JPH06345731A - ２−〔２−（インドール−３−イル）エチルアミノ〕−１−フェニルエタノール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 下記化１で表される２−〔２−（インドール
−３−イル）エチルアミノ〕−１−フェニルエタノール
誘導体及びその製薬学的に許容される酸付加塩類。 【化１】 （式中、Ｒ₁ はハロゲン原子又はトリフルオロメチル基
を意味し、Ｒ₂ は、水素原子、低級アルキル基又はフル
オロ低級アルキル基を意味し、Ｒ₃ は水素原子、ハロゲ
ン原子、トリフルオロメチル基、ニトロ基又はシアノ基
を意味する。） 【効果】 上記化１の化合物は、β₃ アドレナリン受容
体に選択性の高いβ₃ アドレナリン受容体刺激作用を有
し、糖尿病、肥満、過敏性腸症候群、急性若しくは慢性
下痢等の予防及び治療薬として、また、消化性潰瘍、胃
炎等に伴う腹痛、悪心、嘔吐、上腹部不快感等の症状改
善のためにも使用できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、β₃ アドレナリン受容
体に選択性が高く、β₃ アドレナリン受容体刺激作用を
有する新規な２−〔２−（インドール−３−イル）エチ
ルアミノ〕−１−フェニルエタノール誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】交感神経のβ受容体にはβ₁ 及びβ₂ の
２つのサブタイプが存在し、前者は主に心臓に存在し、
後者は気管支や血管の平滑筋に存在すると古くから考え
られている〔Lands, A. M.ら：Nature, 214, 597-598
(1967)〕。現在、β₁ アドレナリン受容体作動薬は心機
能亢進剤又は昇圧剤として、β₂ アドレナリン受容体作
動薬は気管支拡張剤としてそれぞれ臨床上使用されてい
る。

【０００３】最近、上述した２つのサブタイプとは異な
った第３のサブタイプとしてβ₃ アドレナリン受容体が
単離された〔Emorine, L. J.ら: Science, 245, 1118-1
121(1989)〕。このβ₃ アドレナリン受容体は消化管、
脂肪組織及び骨格筋に存在し、脂肪分解に基づくエネル
ギー消費、グリコーゲンの分解促進、腸管平滑筋の弛緩
に関与すると考えられている。β₃ アドレナリン受容体
に選択的に作動する薬物として、例えばＳＲ−５８６１
１Ａ〔（Ｒ,Ｓ）−Ｎ−（７−エトキシカルボニルメト
キシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イ
ル）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエ
タンアミン塩酸塩；特開昭６４−６６１５２号公報及び
欧州特許出願公開第２５５４１５号明細書〕及びＢＲＬ
３５１３５〔（Ｒ^*,Ｒ^*）−（±）−〔４−〔２−〔２
−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミ
ノ〕プロピル〕フェノキシ〕酢酸メチルエステル臭化水
素酸塩；特公昭６３−２６７４４号公報及び欧州特許第
２３３８５号明細書〕が知られている。ＳＲ−５８６１
１Ａは、摘出ラット結腸の自発性運動に対して優れた抑
制作用を有すること〔Brit. J. Pharmacol., 100, 831-
839 (1990)〕が、また、ＢＲＬ３５１３５は、経口投与
により抗肥満作用及び血糖低下作用を有すること〔Drug
s of the Future, 16, 797-800 (1991)〕が報告されて
いる。

【０００４】一方、２−〔２−（インドール−３−イ
ル）エチルアミノ〕−１−フェニルエタノール誘導体は
いくつか知られている。Jackman, G. B.らは、２−〔２
−（５−クロロインドール−３−イル）エチルアミノ〕
−１−フェニルエタノール〔J.Pharm. Pharmacol., 17,
742-746 (1965)〕を、さらに、Biniecki, S.らは、２
−〔２−（インドール−３−イル）エチルアミノ〕−１
−フェニルエタノール〔Acta Polon. Pharm., 38, 407-
410 (1981)(Chem. Abstr., 96, 142543k (1982))〕をそ
れぞれ開示しているが、その薬理効果に関しては何ら述
べていない。

【０００５】また、英国特許第８６１４２８号明細書に
は、下記化２で表されるインドール誘導体及びその製薬
学的に許容される非毒性酸付加塩類が、気管支拡張作用
を有すると共に、中枢神経系に対して価値ある効果（制
吐作用及び催眠増強作用）を示すと開示されている。本
明細書は、最も好適な化合物として３−〔２−〔２−ヒ
ドロキシ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチ
ルアミノ〕プロピル〕インドールを挙げている。

【０００６】

【化２】

【０００７】（式中、Alk は炭素原子数２〜４の直鎖又
は分枝鎖アルキレン基を意味し、Alk′は炭素原子数２
〜４の直鎖又は分枝鎖アルキレン基又はヒドロキシアル
キレン基を意味し、Ｘは水素原子又はヒドロキシル基を
意味し、Ｙはヒドロキシル基又はメトキシ基を意味す
る。）

【０００８】さらに、Sarkisyan, A. B.らは、下記化３
で表されるＮ−インドリルアルキルアミノ−１−アリー
ル置換アルカノール誘導体が中程度のα及びβアドレナ
リン受容体遮断作用を有すると開示している〔Chem. Ab
str., 109, 128763n (1988)〕。

【０００９】

【化３】

【００１０】（式中、Ｒはフェニル基、ｍ−ニトロフェ
ニル基又はｐ−ニトロフェニル基を意味し、Ｒ¹ は水素
原子又はメチル基を意味する。）

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】β₃ アドレナリン受容
体に選択的に作動する薬物は、抗肥満剤、糖尿病治療
剤、過敏性腸症候群治療剤等として有用であり、一方で
は肥満、糖尿病、過敏性腸症候群に苦しむ患者数が増加
してきているので、既存のβ₃ アドレナリン受容体作動
薬とは異なる新しい化学構造を有し更に有効な化合物の
開発が望まれている。

【００１２】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、選択的で
強いβ₃ アドレナリン受容体刺激作用を有し、かつ毒性
の低い化合物を得るべく鋭意研究を重ねた結果、特定の
化学構造を有する２−〔２−（インドール−３−イル）
エチルアミノ〕−１−フェニルエタノール誘導体がその
要件を満たすことを見出し、本発明を完成した。

【００１３】本発明によれば、下記化４で表される２−
〔２−（インドール−３−イル）エチルアミノ〕−１−
フェニルエタノール誘導体及びその製薬学的に許容され
る酸付加塩類が提供される。

【００１４】

【化４】

【００１５】（式中、Ｒ₁ はハロゲン原子又はトリフル
オロメチル基を意味し、Ｒ₂ は、水素原子、低級アルキ
ル基又はフルオロ低級アルキル基を意味し、Ｒ₃ は水素
原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ニトロ基
又はシアノ基を意味する。）

【００１６】前記化４で表される化合物の製薬学的に許
容される酸付加塩類としては、例えば塩酸塩、臭化水素
酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩
及びシュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、
リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メタ
ンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。化４で表さ
れる化合物及びその製薬学的に許容される酸付加塩は、
水和物又は溶媒和物の形で存在することもあるので、こ
れらの水和物、溶媒和物もまた本発明の化合物に包含さ
れる。

【００１７】前記化４で表される化合物は少なくとも１
個の不斉炭素原子、すなわち化４においてヒドロキシル
基が結合している炭素原子を有する。さらに、Ｒ₂ が低
級アルキル基又はフルオロ低級アルキル基のときは、こ
の基が結合している炭素原子もまた不斉炭素原子であ
る。したがって、化４においてＲ₂ が水素原子のときは
２種の立体異性体が、また、Ｒ₂ が低級アルキル基又は
フルオロ低級アルキル基のときは４種の立体異性体が存
在しうる。これらの立体異性体、それらの混合物及びラ
セミ体は本発明の化合物に包含される。

【００１８】本明細書における用語を以下に説明する。
「低級アルキル基」とは炭素原子数１〜３のものを意味
し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルが含まれ
るが、メチルが特に好ましい。「フルオロ低級アルキル
基」とは炭素原子数１〜３のアルキル基の水素原子がフ
ッ素原子で置換されたものを意味し、例えばフルオロメ
チル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチルが挙げ
られるが、フルオロメチルが特に好ましい。「ハロゲン
原子」とはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味するが、
フッ素、塩素、臭素が好ましく、特にフッ素、塩素が好
ましい。Ｒ₃ が水素原子以外の原子又は基であるとき、
Ｒ₃の結合位置はインドール環の４，５，６，７位のい
ずれでもよいが、特に６位が好ましい。

【００１９】本発明の化合物のうちで好適なものは、前
記化４においてＲ₁ が塩素原子であり、Ｒ₂ が水素原
子、メチル基又はフルオロメチル基であり、Ｒ₃ が水素
原子、ハロゲン原子又はトリフルオロメチル基である化
合物及びその製薬学的に許容される酸付加塩類である。

【００２０】更に好適な化合物は、前記化４においてＲ
₁ が塩素原子であり、Ｒ₂ が水素原子又はメチル基であ
り、Ｒ₃ が水素原子又は６位のフッ素原子若しくは塩素
原子である化合物及びその製薬学的に許容される酸付加
塩類である。

【００２１】特に好適な化合物は、前記化４においてＲ
₁ が塩素原子であり、Ｒ₂ がメチル基であり、Ｒ₃ が水
素原子又は６位のフッ素原子若しくは塩素原子である化
合物及びその製薬学的に許容される酸付加塩類である。

【００２２】前記化４においてＲ₂ が水素原子以外の基
である化合物は２個の不斉炭素原子を有するので４種の
立体異性体が存在するが、（Ｒ，Ｒ）の立体配置が好ま
しい。

【００２３】特に好適な化合物として、例えば次の化合
物及びその製薬学的に許容される酸付加塩類である。 ２−〔（１Ｒ）−２−（インドール−３−イル）−１−
メチルエチルアミノ〕−（１Ｒ）−１−（３−クロロフ
ェニル）エタノール

【００２４】本発明に含まれる化合物の具体例として、
後記実施例の化合物に加えて次の化合物及びそれらの立
体異性体並びにその製薬学的に許容される酸付加塩類が
挙げられる。

【００２５】２−〔２−（６−フルオロインドール−３
−イル）エチルアミノ〕−１−（３−トリフルオロメチ
ルフェニル）エタノール、２−〔２−（６−フルオロイ
ンドール−３−イル）−１−メチルエチルアミノ〕−１
−（３−トリフルオロメチルフェニル）エタノール、２
−〔２−（６−クロロインドール−３−イル）エチルア
ミノ〕−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エタ
ノール、２−〔２−（６−クロロインドール−３−イ
ル）−１−メチルエチルアミノ〕−１−（３−トリフル
オロメチルフェニル）エタノール、２−〔２−（インド
ール−３−イル）エチルアミノ〕−１−（３−トリフル
オロメチルフェニル）エタノール、２−〔２−（インド
ール−３−イル）−１−メチルエチルアミノ〕−１−
（３−トリフルオロメチルフェニル）エタノール、２−
〔２−（４−クロロインドール−３−イル）−１−メチ
ルエチルアミノ〕−１−（３−クロロフェニル）エタノ
ール、２−〔２−（６−トリフルオロメチルインドール
−３−イル）エチルアミノ〕−１−（３−クロロフェニ
ル）エタノール、２−〔２−（６−トリフルオロメチル
インドール−３−イル）−１−メチルエチルアミノ〕−
１−（３−クロロフェニル）エタノール、２−〔２−
（６−シアノインドール−３−イル）エチルアミノ〕−
１−（３−クロロフェニル）エタノール、２−〔２−
（６−シアノインドール−３−イル）−１−メチルエチ
ルアミノ〕−１−（３−クロロフェニル）エタノール、
２−〔２−（６−ニトロインドール−３−イル）エチル
アミノ〕−１−（３−クロロフェニル）エタノール、２
−〔２−（６−ニトロインドール−３−イル）−１−メ
チルエチルアミノ〕−１−（３−クロロフェニル）エタ
ノール、２−〔２−（６−フルオロインドール−３−イ
ル）−１−フルオロメチルエチルアミノ〕−１−（３−
クロロフェニル）エタノール、２−〔２−（６−クロロ
インドール−３−イル）−１−フルオロメチルエチルア
ミノ〕−１−（３−クロロフェニル）エタノール、及び
２−〔２−（インドール−３−イル）−１−フルオロメ
チルエチルアミノ〕−１−（３−クロロフェニル）エタ
ノール

【００２６】本発明の化合物は例えば以下の方法により
製造することができる。

【００２７】製法（ａ）：前記化４で表される本発明の
化合物は、下記化５

【００２８】

【化５】

【００２９】（式中、Ｒ₁ は前掲に同じものを意味す
る。）で表される化合物と下記化６

【００３０】

【化６】

【００３１】（式中、Ｒ₂ 及びＲ₃ は前掲に同じものを
意味する。）で表される化合物とを反応させることによ
り製造することができる。

【００３２】前記化５で表される化合物と化６で表され
る化合物との反応は適当な溶媒中又は無溶媒下で行われ
る。使用する溶媒は原料化合物の種類等に従って適宜選
択されるべきであるが、例えばメタノール、エタノー
ル、イソプロピルアルコールのようなアルコール類、ア
セトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、塩化メ
チレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンの
ようなエーテル類、ベンゼン、トルエンのような芳香族
炭化水素類、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、これらの溶媒
は単独であるいは２種以上混合して用いられる。なお、
前記化６の化合物は酸付加塩の形でも使用することがで
き、これらの酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩
等の無機酸塩及びシュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸
塩等の有機酸塩が挙げられる。このような酸付加塩を用
いる場合には、本反応は塩基の存在下に行われ、塩基の
具体例としては、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムの
ような重炭酸アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
のような炭酸アルカリあるいはトリエチルアミン、トリ
ブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチ
ルモルホリンのような有機塩基が挙げられる。反応温度
は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約20
℃ないし約150℃、好ましくは約25℃ないし約100 ℃で
ある。

【００３３】本製法において、原料化合物が不斉炭素原
子を有するとき、その不斉炭素原子に関する立体配置
は、生成物である前記化４の化合物において保持されて
いる。

【００３４】例えば、ラセミ体である化５の化合物と、
Ｒ₂ が水素原子である化６の化合物からはラセミ体であ
る化４の化合物が得られ、Ｒ₂ が水素原子以外の基であ
る化６の化合物からはジアステレオマー混合物である化
４の化合物が得られる。

【００３５】また、特定の立体配置を有する化５の化合
物と化６の化合物からは、同じ立体配置を有する化４の
化合物が得られる。

【００３６】前記化５の化合物のエナンチオマーは、例
えば Bloom, J. D. らの方法〔J. Med. Chem., 35, 308
1-3084 (1992)〕あるいは Eliel, E. L. 及び Delmont
e, D.W. の方法〔J. Org. Chem., 21, 596-597 (195
6)〕に準じて製造することができる。前記化６において
Ｒ₂ が水素原子以外の基である化合物のエナンチオマー
は、例えば Repke, D. B. 及び Ferguson, W. J.の方法
〔J. Heterocycl. Chem., 13, 775-778 (1976)〕に準じ
て製造することができる。

【００３７】製法（ｂ）：前記化４においてＲ₃ が水素
原子、ハロゲン原子又はトリフルオロメチル基である化
合物は、下記化７

【００３８】

【化７】

【００３９】（式中、Ｒ₁ は前掲に同じものを意味す
る。）で表される化合物と下記化８

【００４０】

【化８】

【００４１】（式中、Ｒ₂ は前掲に同じものを意味し、
Ｒ_3aは水素原子、ハロゲン原子又はトリフルオロメチル
基を意味する。）で表される化合物とを還元条件下に反
応させることにより製造することができる。

【００４２】本製法における還元条件下とは、カルボニ
ル基に影響を及ぼすことなく、イミン部分を還元し得る
還元剤の存在下あるいは接触還元条件下を意味する。

【００４３】カルボニル基に影響を及ぼすことなく、イ
ミン部分を還元し得る還元剤としては、例えば水素化シ
アノホウ素ナトリウムが挙げられる。本反応は適当な溶
媒中で行われ、好適な溶媒としては、メタノール、エタ
ノール等のアルコール類が挙げられる。反応温度は通常
約20℃ないし約80℃である。

【００４４】本製法を接触還元条件下に行う場合、触媒
として、パラジウム、酸化白金等が用いられる。好まし
い溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコー
ル類が挙げられ、反応温度は通常約10℃ないし約25℃で
ある。

【００４５】前記化７の化合物と化８の化合物とを還元
条件下に反応させる代わりに、両化合物に触媒量の酸を
加え、ディーンスタークのような器具で、生成する水を
除きながら反応させることにより、下記化９

【００４６】

【化９】

【００４７】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 及びＲ_3aは前掲に同じ
ものを意味する。）で表される化合物を生成させた後、
該生成物を還元することによっても製造することができ
る。

【００４８】前記化９の化合物を製造する工程は、適当
な溶媒中で行われ、酸としてはｐ−トルエンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩などが用いられ
る。溶媒としては、ベンゼン、トルエンのような芳香族
炭化水素類が好ましく、反応温度は通常、約80℃ないし
約150 ℃である。

【００４９】前記化９の化合物を還元する工程は、イミ
ン部分の還元に適した条件下に行われ、上述した前記化
７の化合物と化８の化合物との反応時の還元条件をその
まま採用することができる。本還元工程はまた、還元剤
として水素化ホウ素ナトリウムを使用しても好適に行わ
れ、好ましい溶媒としては、メタノール、エタノール等
のアルコール類が挙げられ、反応温度は通常、約10℃な
いし約25℃である。

【００５０】製法（ｃ）：前記化４においてＲ₃ が水素
原子、ハロゲン原子又はトリフルオロメチル基である化
合物はまた、下記化１０

【００５１】

【化１０】

【００５２】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 及びＲ_3aは前掲に同じ
ものを意味する。）で表される化合物を適当な還元剤と
反応させることによっても製造することができる。

【００５３】使用する還元剤としては、ジボラン、水素
化アルミニウムリチウム及びそのアルコキシ錯体又は遷
移金属塩、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素、オキシ
塩化リンあるいはカルボン酸（例えば酢酸、トリフルオ
ロ酢酸）を添加した水素化ホウ素ナトリウム等が挙げら
れる。本還元反応はジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジグライムのよ
うなエーテル溶媒中で行われ、反応温度は還元剤の種類
等により異なるが、通常、約０℃ないし約160℃であ
る。

【００５４】本製法において、原料化合物である前記化
１０の化合物の不斉炭素原子に関する立体配置は生成物
において保持されている。

【００５５】前記化１０で表される原料化合物は新規物
質で、例えば下記化１１

【００５６】

【化１１】

【００５７】（式中、Ｒ₁ は前掲に同じものを意味す
る。）で表される化合物と下記化１２

【００５８】

【化１２】

【００５９】（式中、Ｒ₂ 及びＲ_3aは前掲に同じものを
意味する。）で表される化合物とを反応させることによ
り製造することができる。

【００６０】前記化１１の化合物と化１２の化合物との
反応は、ベンゾトリアゾール−Ｎ−オキシトリス（ジメ
チルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロフォスフェー
ト、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３
−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸
塩、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール、１−エトキ
シカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリ
ンのような縮合剤の存在下に反応させることができる。
本反応は適当な溶媒中で行われ、使用する溶媒は製法
（ａ）で述べた具体例をそのまま挙げることができる。
また、前記化１２の化合物は製法（ａ）で述べたのと同
様に酸付加塩の形でも使用でき、この場合の反応は、ト
リエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基の
存在下で行われる。反応温度は通常約２０℃ないし約５
０℃である。

【００６１】前記化１１の化合物及び化１２の化合物に
おける不斉炭素原子に関する立体配置は、製法（ａ）で
化５の化合物と化６の化合物との反応について述べたと
同様に、生成物（化１０の化合物）において保持されて
いる。

【００６２】前記化１１の化合物のエナンチオマーは、
例えば Collet, A. 及び Jacques,J.の方法〔Bull. So
c. Chim. France, 3330-3334 (1973) 〕あるいは後記参
考例１及び２に記載の方法に準じて製造することができ
る。参考例１及び２における（＋）−又は（−）−α−
フェネチルアミンの代わりに、（Ｓ）−（＋）−又は
（Ｒ）−（−）−１，２−ジフェニルエチルアミン等の
光学分割剤として常用される光学活性アミンを用いるこ
ともできる。

【００６３】前記化１２においてＲ₂ が水素原子以外の
基である化合物のエナンチオマーは、例えば特開昭６３
−２２５５９号公報に記載の方法に準じて製造すること
ができる。

【００６４】前記各製法によって得られる生成物は、ク
ロマトグラフィー、再結晶、再沈殿等の常法によって単
離・精製することができる。

【００６５】前記各製法によって得られる本発明の化合
物あるいは原料化合物がラセミ体又はジアステレオマー
混合物である場合には、常法、例えば欧州特許出願公開
第４５５００６号明細書に記載の方法に従って各立体異
性体に分離することができる。

【００６６】

【作用】以下に、本発明の代表的化合物並びに既存のβ
アドレナリン受容体作動薬についての薬理試験結果を示
し、本発明の化合物の作用の特徴について説明する。既
存のβアドレナリン受容体作動薬としては、非選択的作
動薬としてＬ−イソプロテレノール及びβ₂ 選択的作動
薬としてサルブタモールを用いた。試験例１〜３は、Bi
anchetti, A.及び Manara, L. の方法〔Brit. J. Pharm
acol., 100, 831-839 (1990)〕に準拠して実施した。

【００６７】試験例１ β₃ アドレナリン受容体刺激作
用：摘出ラット結腸の自発性収縮に対する抑制作用：―
―体重３５０〜４００ｇのＳＤ系雄性ラットより近位結
腸を摘出し、長さ2.5 〜3 cmの標本を作製した。標本
は、フェントラミン（10μM ）、デスメチルイミプラミ
ン（0.5 μM ）及びヒドロコルチゾン（30μM ）を含む
クレブス−ヘンゼライト（Krebs-Henseleit ：118 mM N
aCl, 4.75 mM KCl, 2.5 mM CaCl₂, 1.2 mM KH₂PO₄, 1.2
mM MgSO₄, 25 mM NaHCO₃, 10 mM グルコース）液を満
たしたマグヌス管（10 ml ）内に懸垂し、95％Ｏ₂ −５
％ＣＯ₂ の混合ガスを通気しながら37℃で保温した。静
止張力１ｇを負荷し、自発性収縮が安定した後、試験化
合物を累積的に添加した。試験化合物非添加時の自発性
収縮高を１００％として、その自発性収縮を５０％抑制
する濃度（ＩＣ₅₀値）を用量−作用曲線から最小二乗法
により算出した。結果を表１に示す。

【００６８】

【表１】

【００６９】試験例２ β₂ アドレナリン受容体刺激作
用：摘出ラット子宮の自発性収縮に対する抑制作用：―
―非妊娠Wistar系雌性ラットより子宮を摘出し、常法に
より標本を作製した。標本は、フェノキシベンザミン
（12μM ）を含むロック（Locke ：157 mM NaCl, 5.6 m
M KCl, 2.2 mM CaCl₂, 18 mM NaHCO₃, 5.6 mM グルコー
ス）液を満たしたマグヌス管（20 ml ）内に懸垂し、95
％Ｏ₂ −５％ＣＯ₂ の混合ガスを通気しながら37℃で保
温した。静止張力１ｇを負荷し、自発性収縮が安定した
後、試験化合物を累積的に添加した。試験化合物のＩＣ
₅₀値は試験例１と同様の方法により算出した。実施例１
〜４及び実施例８の化合物のＩＣ₅₀値は１０^-7Ｍないし
それ以上であり、その効果はβ₃アドレナリン受容体刺
激作用に比べて極めて弱いものであった。特に、実施例
２及び実施例８の化合物のβ₃ 受容体刺激作用はβ₂ 受
容体刺激作用に比べて約100 倍選択的であった。

【００７０】試験例３ β₁ アドレナリン受容体刺激作
用：摘出ラット右心房の律動数増加作用：――ｄｄＹ系
雄性モルモットから常法によりペースメーカー付き摘出
右心房標本を作製した。標本は、フェノキシベンザミン
（12μM ）を含む改変クレブス（Krebs ：122.2 mM NaC
l, 4.2 mM KCl, 2.5 mM CaCl₂, 1 mM MgCl₂, 1.2 mM Na
H₂PO₄,15.5 mM NaHCO₃, 11.5 mM グルコース）液を満た
したマグヌス管（20 ml）内に懸垂し、95％Ｏ₂ −５％
ＣＯ₂ の混合ガスを通気しながら37℃で保温した。静止
張力１ｇを負荷し、30分後に試験化合物を累積的に添加
した。試験化合物による右心房律動数の最大増加を１０
０％として、その５０％を示す濃度（ＥＣ₅₀値）を用量
−作用曲線から最小二乗法により算出した。実施例１〜
４及び実施例８〜10の化合物のいずれも１０^-5Ｍの高濃
度でも効果は認められず、これらの化合物のβ₃ アドレ
ナリン受容体刺激作用は、β₁ アドレナリン受容体刺激
作用に比べて200 倍ないしそれ以上強く、β₃ アドレナ
リン受容体に選択性が高かった。

【００７１】試験例４ マウス小腸炭末輸送能抑制作用
（in vivo 小腸運動抑制作用）：――１８時間絶食マウ
ス（１群７〜１１匹）を用い、試験化合物を経口投与し
た。１時間後、10％アラビアゴム水溶液に懸濁した５％
炭末懸濁液をマウス１匹当たり0.2 ml経口投与し、その
20分後に胃腸管を摘出した。小腸全長に対する炭末先端
部の移行率を算出した。実施例２の化合物は、１mg/kg
の投与量で炭末輸送に対して有意な抑制作用を示した。

【００７２】以上の試験結果から明らかなように、本発
明の化合物は選択性に優れたβ₃ アドレナリン受容体刺
激作用を有する。したがって、本発明の化合物はβ₃ ア
ドレナリン受容体作動薬として肥満、糖尿病、過敏性腸
症候群、急性若しくは慢性下痢等の予防及び治療剤とし
て有用である。また、消化性潰瘍、急性若しくは慢性胃
炎、胆道ジスキネジアー、胆のう炎等に伴う腹痛、悪
心、嘔吐、上腹部不快感などの症状の改善に対しても本
発明の化合物を使用することができる。

【００７３】前記化４で表される本発明の化合物及びそ
の製薬学的に許容される酸付加塩類をβ₃ アドレナリン
受容体作動薬として使用する場合は、経口投与、非経口
投与あるいは直腸内投与のいずれでもよいが、経口投与
が好ましい。投与量としては、投与方法、患者の症状・
年齢、処置形式（予防又は治療）等により異なるが、通
常0.01〜20 mg/kg/日、好ましくは0.1 〜10mg/kg/日で
ある。

【００７４】本発明の化合物は通常、製剤用担体と混合
して調製した製剤の形で投与される。製剤用担体として
は、製剤分野において常用され、かつ本発明の化合物と
反応しない物質が用いられる。具体的には、例えば乳
糖、ブドウ糖、マンニット、デキストリン、デンプン、
白糖、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸
アルミニウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセル
ロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カル
ボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、
メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、ヒドロキ
シプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ
ビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、軽質無水ケ
イ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、カルボキシ
ビニルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステ
ル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリ
セリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポ
リソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、非イオン
界面活性剤、プロピレングリコール、水等が挙げられ
る。

【００７５】剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、坐剤、ゲル剤、注射剤
等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製され
る。なお、液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当
な媒体に溶解又は懸濁する形であってもよい。また錠
剤、顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。注
射剤の場合には、前記化４で表される化合物の製薬学的
に許容される酸付加塩を水に溶解させて調製されるが、
必要に応じて等張化剤に溶解させてもよく、またpH調節
剤、緩衝剤や保存剤を添加してもよい。

【００７６】これらの製剤は、本発明の化合物を0.01％
以上、好ましくは0.05〜70％の割合で含有することがで
きる。これらの製剤はまた、治療上有効な他の成分を含
有していてもよい。

【００７７】

【実施例】以下に参考例、実施例及び製剤例を挙げて本
発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例等に
限定されるものではない。なお、化合物の同定は元素分
析値、マススペクトル、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペク
トル等により行った。

【００７８】参考例１―― （Ｒ）−（−）−３−クロロマンデル酸の製造：―

【００７９】３−クロロマンデル酸28ｇをアセトン 100
mlに溶解し、これに（＋）−α−フェネチルアミン18.6
ｇのアセトン（20ml）溶液を加えて３日間20℃で放置し
た。析出した固体を瀘取し、エタノールから２回再結晶
をして（Ｒ）−（−）−３−クロロマンデル酸の（＋）
−α−フェネチルアミン塩 9.9ｇを得た。この塩 9.6ｇ
に10％塩酸25mlを加え、ジエチルエーテルで抽出した。
ジエチルエーテル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去して
（Ｒ）−（−）−３−クロロマンデル酸5.95ｇを得た。
〔α〕_D ²⁷＝−116.4°（ｃ＝１，アセトン）

【００８０】参考例２―― （Ｓ）−（＋）−３−クロロマンデル酸の製造：―

【００８１】参考例１の母液より回収した粗（Ｓ）−
（＋）−３−クロロマンデル酸10.2ｇと（−）−α−フ
ェネチルアミン6.78ｇを用い、参考例１と同様の操作を
行うことにより、純品の（Ｓ）−（＋）−３−クロロマ
ンデル酸 3.9ｇを得た。〔α〕_D ²⁷＝＋115.5 °（ｃ＝
１，アセトン）

【００８２】実施例１―― ２−〔２−（６−フルオロインドール−３−イル）エチ
ルアミノ〕−１−（３−クロロフェニル）エタノールの
製造：―

【００８３】メタノール15mlに、（３−クロロフェニ
ル）オキシラン0.54ｇ、３−（２−アミノエチル）−６
−フルオロインドール塩酸塩1.5 ｇ及びトリエチルアミ
ン1.9mlを加え、20℃で42時間攪拌した。溶媒を減圧留
去した後、残渣にクロロホルムを加え、飽和重炭酸ナト
リウム水、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム
−メタノール（15：1 ）で溶出し、目的物を含む画分を
減圧濃縮して１ｇの油状物を得た。これにジエチルエー
テルを加え、固化させた後、エタノールより再結晶して
目的物0.25ｇを得た。融点１３７〜１３９℃

【００８４】¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃, δpp
m）：1.95(2H,br, HO-CHCH₂NH), 2.67(1H,dd,J=12Hz,9H
z), 2.84 〜3.13(5H,m), 4.63(1H,dd,J=9Hz,4Hz,CHOH),
6.82 〜6.95(1H,m), 6.97〜7.11(2H,m), 7.36(1H,s,イン
ト゛ール2-H), 7.42〜7.56(1H,m), 7.97(1H,s,イント゛ールNH)

【００８５】実施例２〜６：――実施例１における３−
（２−アミノエチル）−６−フルオロインドールの代わ
りに、対応するインドール類を用いて、実施例１と同様
に反応・処理し、生成物を適当な溶媒から再結晶して、
表２に示す化合物を得た。再結晶溶媒は実施例４の化合
物についてはエタノールであり、残りの化合物について
は全てエタノール−ジエチルエーテルであった。

【００８６】

【化１３】

【００８７】

【表２】

【００８８】実施例７―― ２−〔１−エチル−２−（インドール−３−イル）エチ
ルアミノ〕−１−（３−クロロフェニル）エタノールの
製造：―

【００８９】（３−クロロフェニル）オキシラン0.62ｇ
及び３−（２−アミノブチル）インドール1.5 ｇのメタ
ノール10ml溶液を20℃で42時間攪拌した。溶媒を減圧留
去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、クロロホルム−メタノール（12：1 ）で溶出
し、目的物を含む画分を減圧濃縮して目的物0.76ｇを油
状物として得た。液体二次イオン質量分析（ＳＩＭＳ）
ｍ／ｚ：３４３（MH⁺）

【００９０】実施例８―― ２−〔（１Ｒ）−２−（インドール−３−イル）−１−
メチルエチルアミノ〕−（１Ｒ）−１−（３−クロロフ
ェニル）エタノールの製造：―

【００９１】第一工程：―特開昭６３−２２５５９号公
報に記載された方法により製造した（Ｒ）−３−（２−
アミノプロピル）インドール3.73ｇ及び（Ｒ）−（−）
−３−クロロマンデル酸3.48ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（40ml）溶液にベンゾトリアゾール−Ｎ−オキ
シトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオ
ロフォスフェート8.84ｇを加えた後、トリエチルアミン
4.9mlを滴下した。20℃で２時間攪拌し、反応液に酢酸
エチルを加え、水、１Ｎ塩酸、水、２Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液、水、飽和食塩水の順に洗浄した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して、Ｎ
−〔（１Ｒ）−２−（インドール−３−イル）−１−メ
チルエチル〕−（Ｒ）−３−クロロマンデル酸アミド
7.9ｇを黄色固体として得た。融点１２６〜１２９℃
（酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶）。〔α〕_D ²⁸
＝−26.3°（ｃ＝ 0.5，メタノール）

【００９２】第二工程：―１Ｍボラン−テトラヒドロフ
ラン錯体20ml溶液に20℃で、第一工程で得たアミド体
1.2ｇのテトラヒドロフラン（30ml）溶液を滴下した。
反応液を４時間加熱還流した後、氷冷下にメタノール10
mlを滴下した。１時間還流して過剰のボランを分解した
後、減圧下に溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルを加
え、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去した後、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタ
ノール（１２：１）で溶出し、目的物0.67ｇを固体とし
て得た。融点１１３〜１１５℃（含水イソプロピルアル
コールから再結晶）。〔α〕_D ²⁸＝−46.4°（ｃ＝ 0.
5，メタノール）

【００９３】当該生成物の光学純度は、以下の条件で高
速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の検定を行った
結果、９９％ e.e. 以上であった（保持時間：14.7
分）。 ＨＰＬＣの測定条件：― １．カラム：ULTRON ES-OVM（4.6 mmφ×150 mm；信和
化工）、 ２．移動層：20 mM KH₂PO₄水溶液（ｐＨ3.6 ）／（メタ
ノール：アセトニトリル＝３：１）＝９２：８、 ３．流速：1.0 ml／分、 ４．検出波長：220 ｎｍ。

【００９４】¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃, δpp
m）：1.15(3H,d,J=6Hz,CH₃), 2.5(2H,br,OH,NH), 2.64
(1H,dd,J=12Hz,6Hz), 2.85(2H,d,J=6Hz), 2.88(1H,dd,J
=12Hz,4Hz), 2.98 〜3.11(1H,m), 4.51(1H,dd,J=9Hz, 4
Hz,CHOH), 7.0〜7.62(9H,m,Ar-H), 8.04(1H,s,イント゛ールN
H)

【００９５】実施例９〜１１：――３−（２−アミノプ
ロピル）インドール及び３−クロロマンデル酸の特定の
立体配置を有する原料化合物を用いて実施例８と同様に
反応・処理することにより、以下の化合物を得た。な
お、実施例化合物の光学純度は実施例８で述べた方法に
従って測定した。

【００９６】（実施例９）― ２−〔（１Ｓ）−２−（インドール−３−イル）−１−
メチルエチルアミノ〕−（１Ｒ）−１−（３−クロロフ
ェニル）エタノール； 光学純度：９９％ e.e. 以上（保持時間：27.7 分）

【００９７】（実施例１０）― ２−〔（１Ｒ）−２−（インドール−３−イル）−１−
メチルエチルアミノ〕−（１Ｓ）−１−（３−クロロフ
ェニル）エタノール； 光学純度：９９％ e.e. 以上（保持時間：16.4 分）

【００９８】（実施例１１）― ２−〔（１Ｓ）−２−（インドール−３−イル）−１−
メチルエチルアミノ〕−（１Ｓ）−１−（３−クロロフ
ェニル）エタノール； 光学純度：９９％ e.e. 以上（保持時間：18.3 分）

【００９９】製剤例―― 錠剤：―２−〔２−（インドール−３−イル）−１−メ
チルエチルアミノ〕−１−（３−クロロフェニル）エタ
ノール・シュウ酸塩（５ｇ）、トウモロコシデンプン
（２５ｇ）、乳糖（５４ｇ）、結晶セルロース（１１
ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（３ｇ）、軽質無
水ケイ酸（１ｇ）、ステアリン酸マグネシウム（１
ｇ）。

【０１００】常法に従って、上記各成分を混和し、顆粒
状とし、圧縮成型して、１錠100 mgの錠剤１０００錠を
調製する。

【０１０１】

【発明の効果】以上説明したように、本発明の化合物
は、β₃ アドレナリン受容体に選択性の高いβ₃ アドレ
ナリン受容体刺激作用を有するので、糖尿病、肥満、過
敏性腸症候群、急性若しくは慢性下痢等の予防及び治療
剤として使用することができる。また、消化性潰瘍、急
性若しくは慢性胃炎、胆道ジスキネジアー、胆のう炎等
に伴う腹痛、悪心、嘔吐、上腹部不快感等の症状の改善
に対しても本発明の化合物を使用することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＤＰ 9454−4Ｃ

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記化１で表される２−〔２−（インド
   ール−３−イル）エチルアミノ〕−１−フェニルエタノ
   ール誘導体及びその製薬学的に許容される酸付加塩類。 【化１】 （式中、Ｒ₁ はハロゲン原子又はトリフルオロメチル基
   を意味し、Ｒ₂ は、水素原子、低級アルキル基又はフル
   オロ低級アルキル基を意味し、Ｒ₃ は水素原子、ハロゲ
   ン原子、トリフルオロメチル基、ニトロ基又はシアノ基
   を意味する。）
2. 【請求項２】 Ｒ₁ が塩素原子であり、Ｒ₂ が水素原
   子、メチル基又はフルオロメチル基であり、Ｒ₃ が水素
   原子又は６位のフッ素原子若しくは塩素原子である請求
   項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ₂ がメチル基であり、Ｒ₃ が水素原子
   又は６位のフッ素原子若しくは塩素原子である請求項２
   記載の化合物。
4. 【請求項４】 ２−〔（１Ｒ）−２−（インドール−３
   −イル）−１−メチルエチルアミノ〕−（１Ｒ）−１−
   （３−クロロフェニル）エタノール及びその製薬学的に
   許容される酸付加塩類。