JP3100165B2 - インドール誘導体 - Google Patents
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Description
容体刺激作用を有する新規なインドール誘導体に関す
る。
ブタイプが存在することが知られている。現在、β1ア
ドレナリン受容体刺激薬は心機能亢進剤または昇圧剤と
して、β2アドレナリン受容体刺激薬は気管支拡張剤と
してそれぞれ臨床上使用されている。
タイプとしてβ3アドレナリン受容体が単離された〔Em
orine,L.J.ら:Science,245,1118−1121(1989)〕。こ
のβ3アドレナリン受容体は褐色脂肪細胞に存在し、皮
下や内臓などに付着した白色脂肪組織の脂質を分解する
ことによって熱産生能を高める機能を有すると考えられ
ており、肥満症の原因の1つとしてβ3アドレナリン受
容体との関連性が示唆されている。また、インスリン非
依存性糖尿病の発病とβ3アドレナリン受容体との関連
性も報告されている。
レナリン受容体サブタイプにも作用するとき、副作用と
して心機能亢進または手足の振顫などが起こりうる。従
って、β3アドレナリン受容体刺激作用が強力であると
ともに、β1およびβ2アドレナリン受容体を刺激しな
いか、あるいはこれら受容体の刺激の程度が低い化合物
の開発が望まれている。なお、本明細書では、このよう
な化合物を「選択性に優れた化合物」と表現することも
ある。
ばBRL35135〔(R*,R*)−(±)−〔4−〔2−〔2
−(3−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミ
ノ〕プロピル〕フェノキシ〕酢酸メチルエステル臭化水
素酸塩;日本特許公告公報63−26744号および欧州特許
第23385号明細書〕およびSR−58611A〔(R.S)−N−
(7−エトキシカルボニルメトキシ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロナフト−2−イル)−2−(3−クロロフェニ
ル)−2−ヒドロキシエタンアミン塩酸塩;日本特許公
開公報64−66152号および欧州特許出願公開第255415号
明細書〕等が知られている。しかし、これらのBRL35135
およびSR−58611Aはインドール誘導体でない点におい
て、後述する本発明化合物とは異なる。
いる。
の置換基を有する点およびインドール環上に置換基を持
たない点で、後述の本発明化合物とは異なった化学構造
を有している。しかも、これらの先行文献のいずれにも
β3アドレナリン受容体刺激作用を示唆するような開示
はなされていない。
する化学構造を有する化合物としては、以下のものが知
られている。
は次の化合物Aが記載されている。
m.Abstr.,96,142543k(1982))には次の化合物Bが記
載されている。
持たない点および後述の本発明化合物における置換基R5
を持たない点において、本発明化合物とは異なった化学
構造を有している。しかも、これらの文献には、化合物
AおよびBの薬理効果に関して何ら言及されていない。
式〔VIII〕で表されるN−インドリルアルキルアミノ−
1−アリール置換アルカノール誘導体が記載されてい
る。
ニル基等であり、R1は水素原子またはメチル基である〕 この化合物はベンゼン環上の置換基がニトロ基である
点およびインドール環上に置換基を持たない点で後述の
本発明化合物とは異なった化学構造を有している。前記
式〔VIII〕には、次の化合物Cが具体的に包含されてい
る。
後記試験例に示されるように、β3アドレナリン受容体
刺激薬としてはるかに優れている。
いβ3アドレナリン受容体刺激作用を有する新規インド
ール誘導体およびその塩を提供することである。
およびその塩に関する。
級アルキル基、フェニルスルホニルアミノ基、低級アル
キルスルホニルアミノ基、モノ若しくはジ低級アルキル
アミノスルホニル基、または下記の(a)〜(d)から
選ばれる基を意味するか、R2とともにメチレンジオキシ
基を形成し、該メチレンジオキシ基はカルボキシル基ま
たは低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよ
い。
は低級アルキル基である。但し、XがSのとき、Raは低
級アルキル基である) (b) 式 で表される基 (ここにおいて、Rbは水素原子、低級アルキル基、低級
アルコキシカルボニル基またはカルボキシル基、Rbbは
低級アルコキシカルボニル基またはカルボキシル基、m
は0〜3の整数、nは0または1の整数である) (c) 式 −O(CH2)p−Rcで表される基 (ここにおいて、Rcは低級アルカノイル基、ヒドロキシ
ル基、シアノ基、フェニル基、モノ若しくはジ低級アル
キルアミノカルボニル基、または下記式 (ここにおいて、RAは水素原子または低級アルキル基で
ある) で表される基であり、pは1〜4の整数である) (d) 式 −Y−(CH2)q−Rdで表される基 (ここにおいて、YはNHまたはS、Rdはカルボキシル基
または低級アルコキシカルボニル基、qは1〜4の整数
である) R2は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基で置換
されていてもよい低級アルキル基、ヒドロキシル基、低
級アルコキシ基、または前記(b)若しくは(c)と同
じ基を意味するか、あるいは前記のとおりR1とともにメ
チレンジオキシ基を形成し、該メチレンジオキシ基はカ
ルボキシル基または低級アルコキシカルボニル基で置換
されていてもよく、 R3は水素原子または低級アルキル基を意味し、 Wは一般式〔I〕のインドール環の2位または3位に
結合している下記式〔II〕 (ここにおいて、R4はハロゲン原子またはトリフルオロ
メチル基であり、R5は低級アルキル基である) で表される基を意味する〕 本発明化合物の構造上の特徴は、一般式〔I〕におい
て、 置換基Wにおけるベンゼン環の3位に特定の原子また
は基を有すること 置換基R5が低級アルキル基であること インドール環の4〜7位に特定の置換基R1およびR2を
有すること 置換基Wのインドール環への結合位置が2位または3
位であることである。
刺激作用および優れた選択性はこれらの構造上の組み合
わせに基づいている。
素原子を有することを意味する。「低級アルキル基」の
具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチ
ルなどが挙げられるが、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピルが好ましい。「ヒドロキシル基で置換された
低級アルキル基」の具体例としては、ヒドロキシメチ
ル、2−ヒドロキシエチルなどが挙げられる。「低級ア
ルキルスルホニルアミノ基」の具体例としては、メチル
スルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノなどが挙げ
られる。「モノ若しくはジ低級アルキルアミノスルホニ
ル基」の具体例としては、モノメチルスルホニル、ジメ
チルアミノスルホニル、モノエチルアミノスルホニル、
ジエチルアミノスルホニルなどが挙げられる。「低級ア
ルコキシカルボニル基」の具体例としては、メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニルなどが挙げられる。「低級アル
カノイル基」の具体例としては、アセチル、プロピオニ
ルなどが挙げられる。「モノ若しくはジ低級アルキルア
ミノカルボニル基」の具体例としては、メチルアミノカ
ルボニル、ジメチルアミノカルボニル、メチルエチルア
ミノカルボニルなどが挙げられる。「ハロゲン原子」と
はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味し、好ましくはフ
ッ素、塩素、臭素であり、特にフッ素、塩素が好適であ
る。「低級アルコキシ基」の具体例としてはメトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イ
ソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシなどが挙
げられる。「低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ
基」の具体例としては、メトキシカルボニルメトキシ、
1−メトキシカルボニルエトキシ、2−メトキシカルボ
ニルエトキシ、1−メトキシカルボニルプロポキシ、3
−メトキシカルボニルプロポキシなどが挙げられる。
「カルボキシ低級アルコキシ基」の具体例としては、カ
ルボキシメトキシ、1−カルボキシエトキシ、2−カル
ボキシエトキシ、1−カルボキシプロポキシ、3−カル
ボキシプロポキシなどが挙げられる。「フェニル低級ア
ルコキシ基」の具体例としては、ベンジルオキシ、フェ
ネチルオキシなどが挙げられる。
加塩があり、特に生理的に許容される酸付加塩が好まし
い。該酸付加塩の具体例としては、例えば塩酸、臭化水
素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩お
よびシュウ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ
酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、メタンスルホン酸等
の有機酸との塩が挙げられる。また、本発明の化合物の
中で置換基R1またはR2の定義にカルボキシル基を含むも
のは、アルカリ金属塩または有機塩基との塩としても存
在する。このような塩としては、ナトリウム、カリウム
などのアルカリ金属との塩、またはトリエチルアミン、
トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−
メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミンの如き有機
塩基との塩が挙げられる。
塩は水和物または溶媒和物の形で存在することもあり、
これらもまた本発明の化合物に包含される。
炭素を有する。すなわち式〔II〕においてヒドロキシル
基が結合している炭素原子およびR5が結合している炭素
原子が不斉炭素である。したがって、本発明の化合物に
は4種の立体異性体が存在しうる。これら光学活性体、
ラセミ体およびそれらの混合物も本発明化合物に包含さ
れる。
ンドール環の3位に結合した下記一般式〔I−a〕 〔式中、R1、R2、R3、R4およびR5は前記と同じ〕 で表される化合物およびその塩である。その中でも、式
〔I−a〕において、R1がインドール環の5、6若しく
は7位に結合しており、R2が水素原子である化合物およ
びその塩、あるいは式〔I−a〕において、R2が水素原
子以外の基であって、R1またはR2の一方がインドール環
の6位に結合しており、他方が7位に結合している化合
物およびその塩がより好ましい。
て、R1がヒドロキシル基で置換された低級アルキル基、
フェニルスルホニルアミノ基、低級アルキルスルホニル
アミノ基、ジ低級アルキルアミノスルホニル基、または
下記の(a)、(b−1)、(c−1)および(d) (a) 式 −X−Raで表される基 (ここにおいて、XおよびRaは前記と同じ) (b−1) 式 で表される基 (ここにおいて、Rb−1は水素原子または低級アルキル
基であり、Rbb、mおよびnは前記と同じ) (c−1) 式 −O(CH2)p−Rc−1で表される基 (ここにおいて、Rc−1は低級アルカノイル基、フェニ
ル基またはモノ低級アルキルアミノカルボニル基であ
り、pは前記と同じ) (d) 式 −Y−(CH2)q−Rdで表される基 (ここにおいて、Y、Rdおよびqは前記と同じ) から選ばれる基であり、R2が水素原子、ハロゲン原子、
ヒドロキシル基で置換されていてもよい低級アルキル
基、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基、または上記の
(b−1)若しくは(c−1)と同じ基であるインドー
ル誘導体およびその塩である。その中でも、式〔I−
a〕において、R1が低級アルコキシ基、低級アルキル
基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカル
ボニル低級アルコキシ基、カルボキシ低級アルコキシ
基、フェニル低級アルコキシ基またはジ低級アルキルア
ミノスルホニル基であり、R2が水素原子、ハロゲン原
子、低級アルコキシ基、低級アルキル基、低級アルコキ
シカルボニル基、低級アルコキシカルボニル低級アルコ
キシ基、カルボキシ低級アルコキシ基またはフェニル低
級アルコキシ基であり、R3が水素原子であり、R4がハロ
ゲン原子であり、R5がメチル基であるインドール誘導体
およびその塩がより好ましい。
て、R1がメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソ
プロポキシ基、メチル基、メトキシカルボニル基、メト
キシカルボニルメトキシ基、カルボキシメトキシ基、ベ
ンジルオキシ基、またはジメチルアミノスルホニル基で
あり、R2が水素原子またはメトキシ基であり、R3が水素
原子であり、R4が塩素原子であり、R5がメチル基である
インドール誘導体およびその塩である。
て、R1がインドール環の6位または7位に結合している
メトキシ基、エトキシ基、メトキシカルボニル基、メト
キシカルボニルメトキシ基またはカルボキシメトキシ基
であり、R2およびR3が水素原子であり、R4が塩素原子で
あり、R5がメチル基であるインドール誘導体およびその
塩である。
2−プロピルアミノ〕−1−(3−クロロフェニル)エ
タノール 2−〔3−(7−エトキシインドール−3−イル)−
2−プロピルアミノ〕−1−(3−クロロフェニル)エ
タノール 2−〔3−(7−メトキシカルボニルメトキシインド
ール−3−イル)−2−プロピルアミノ〕−1−(3−
クロロフェニル)エタノール 2−〔3−(7−カルボキシメトキシインドール−3
−イル)−2−プロピルアミノ〕−1−(3−クロロフ
ェニル)エタノール およびこれらの光学異性体や塩が挙げられる。
表3および表4の化合物およびその塩が挙げられる。
とができる。
I〕 〔式中、R4は前記と同じ〕 で表される化合物を下記式〔IV〕 〔式中、R1、R2、R3およびR5は前記と同じ〕 で表される化合物またはその塩と反応させることにより
製造することができる。
用する溶媒は原料化合物の種類等に従って適宜選択され
るべきであり、例えばメタノール、エタノール、イソプ
ロピルアルコールのようなアルコール類、アセトン、メ
チルエチルケトンのようなケトン類、塩化メチレン、ク
ロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエー
テル類、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素
類、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド等が挙げられ、これらの溶媒は単独であ
るいは2種以上混合して用いられる。なお、化合物〔I
V〕が塩酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩およびシュウ
酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩等の有機酸塩のような
酸付加塩の形である場合には、本反応は塩基の存在下に
行われる。塩基の具体例としては、重炭酸ナトリウム、
重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリあるいはトリエ
チルアミン、トルブチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン、N−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げ
られる。また、置換基R1またはR2にカルボキシル基が含
まれるときにも、前述の様な塩基の存在下で行われる。
が、通常、室温ないし約150℃、好ましくは約25℃ない
し約100℃である。
よび化合物〔IV〕はいずれも不斉炭素を有しており、そ
の不斉炭素に関する立体配置は、生成物である式〔I〕
の化合物において保持されている。すなわち、例えば、
R体である式〔III〕の化合物と、R体である式〔IV〕
の化合物からは(R,R)の立体配置を有する本発明化合
物が得られる。
m,J.D.らの方法〔J.Med.Chem.,35,3081−3084(199
2)〕あるいはEliel.E.L.およびDelmonte,D.W.の方法
〔J.Org.Chem.,21,596−597(1956)〕に準じて製造す
ることができる。前記式〔IV〕の化合物の光学活性体
は、例えばRepke,D.B.およびFerguson,W.J.の方法〔J.H
eterocycl.Chem.,13,775−778(1976)〕に準じて製造
することができる。
Chem.,25,1548−1558(1960)に記載の方法に従って製
造することができる。
合物はJ.Org.Chem.,51,4294−4295(1986)に記載の方
法に従って製造することができる。
り限定された基R1′である化合物、すなわち、下記式
〔I−b〕 〔式中、R1′は、ヒドロキシル基で置換されていてもよ
い低級アルキル基、フェニルスルホニルアミノ基、低級
アルキルスルホニルアミノ基、モノ若しくはジ低級アル
キルアミノスルホニル基、または下記(a)′、
(b)、(c)および(d)′から選ばれる基を意味す
るか、R2とともにメチレンジオキシ基を形成してもよ
く、該メチレンジオキシ基はカルボキシル基または低級
アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい。
同じ。但し、X′がSのとき、Raは低級アルキル基であ
る) (b) 式 で表される基 (ここにおいて、Rb、Rbb、mおよびnは前記と同じ) (c) 式 −O(CH2)p−Rcで表される基 (ここにおいて、Rcおよびpは前記と同じ) (d)′ 式 −Y′−(CH2)q−Rdで表される基 (ここにおいて、Y′はSであり、Rdおよびqは前記と
同じ) R2、R3、R4およびR5は前記と同じ〕 で表される化合物は、下記式〔V〕 〔式中、R4は前掲と同じ〕 で表される化合物を下記式〔VI〕 〔式中、R1′、R2、R3およびR5は前記と同じ〕 で表される化合物と還元条件下に反応させることにより
製造することができる。
ルボニル基に影響を及ぼすことなく、反応の途中で形成
されるイミン部分のみを還元し得る還元剤の存在下ある
いは接触還元触媒の存在下に式〔V〕の化合物と式〔V
I〕の化合物を反応させることを意味する。
ノホウ素ナトリウムが挙げられ、接触還元触媒として
は、例えばパラジウム、酸化白金等が用いられる。
な溶媒中で行われる。溶媒としては、メタノール、エタ
ノール等のアルコール類が好適である。反応温度は、還
元剤を用いるときは通常約20〜約80℃の範囲から選ば
れ、接触還元触媒を用いるときは、通常約10℃〜約25℃
の範囲である。
基またはシアノ基を含まない化合物、すなわち、下記式
〔I−c〕 〔式中、R1″は、ヒドロキシル基で置換されていてもよ
い低級アルキル基、フェニルスルホニルアミノ基、低級
アルキルスルホニルアミノ基、モノ若しくはジ低級アル
キルアミノスルホニル基、または下記(a)若しくは
(c)″から選ばれる基を意味するか、R2″とともにメ
チレンジオキシ基を形成してもよい。
または下記式 (ここにおいて、RAは水素原子または低級アルキル基で
ある)で表される基を意味し、pは前記と同じ) R2″は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基で置換
されていてもよい低級アルキル基、ヒドロキシル基、低
級アルコキシ基、または上記の(c)″で表される基を
意味するか、あるいはR1″とともにメチレンジオキシ基
を形成してもよい。
ができる。
こで使用し得る還元剤としては、例えばジボラン、水素
化アルミニウムリチウムおよびそのアルコキシ錯体また
は遷移金属塩、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素、オ
キシ塩化リンあるいはカルボン酸(例えば酢酸、トリフ
ルオロ酢酸)を添加した水素化ホウ素ナトリウム等が挙
げられる。溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジグライム
のようなエーテル類が挙げられる。反応温度は還元剤の
種類等により異なるが、通常、約0℃ないし約160℃で
ある。
素に関する立体配置は生成物において保持されている。
〔IX〕 〔式中、R4は前記と同じ〕 で表される化合物を下記式〔X〕 (式中、R1″、R2″、R3およびR5は前記と同じ) で表される化合物またはその塩と反応させることにより
製造することができる。
シクロヘキシルカルボジイミド、1−エチル−3−(3
−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、N,
N′−カルボニルジイミダゾール、N,N′−カルボニルジ
コハク酸イミド、1−エトキシカルボニル−2−エトキ
シ−1,2−ジヒドロキノリン、ジフェニルホスホリルア
ミド、プロパンホスホン酸無水物のような縮合剤の存在
下に実施することができる。縮合剤としてN,N′−ジシ
クロヘキシルカルボジイミドまたは1−エチル−3−
(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
を用いる場合には、N−ヒドロキシコハク酸イミド、1
−ヒドロキシベンゾトリアゾール等を添加して反応させ
てもよい。
えば製法(a)で述べた溶媒が挙げられる。また、化合
物〔X〕は製法(a)で述べたのと同様に酸付加塩の形
でも使用でき、この場合の反応は、トリエチルアミン、
トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−
メチルモルホリンのような有機塩基の存在下で行われ
る。反応温度は、通常約20℃ないし約50℃である。
関する立体配置は、生成物(化合物〔VII〕)において
保持されている。
びJacques,J.の方法〔Bull.Soc.Chim.France,3330−333
4(1973)〕に記載の方法に準じて製造することができ
る。
許公開公報63−22559号に記載の方法に準じて製造する
ことができる。
マトグラフィー、再結晶、再沈殿等の常法によって単離
・精製することができる。
条件により酸付加塩または遊離塩基の形をとる。これら
の生成物は常法により所望の酸付加塩または遊離塩基の
形に変換することができる。
はR2がアミノ基または下記式 で表される基で置換された低級アルコキシ基であるか、
あるいは置換基R1またはR2にカルボキシル基またはヒド
ロキシル基が含まれるときは、あらかじめ該置換基を通
常用いられる保護基で保護した状態で反応を行った後、
保護基を脱離させることにより所望の目的化合物を効率
的に製造することができる。
原料化合物がラセミ体またはジアステレオマー混合物で
ある場合には、常法、例えば欧州特許出願公開第455006
号明細書に記載の方法に従って各立体異性体に分離する
ことができる。
発現細胞株の調製方法について記載し、次いでそれらを
用いた試験例を示す。
法−− (1)発現ベクターの作製:−− 動物細胞用発現ベクターpKCRH2[Mishinaら,Nature30
7:604−608(1984)]を制限酵素Sal Iで消化し、DNA B
lunting Kit(宝酒造)により平滑末端にした。次に、
別の動物細胞用発現ベクターpSV2−neo[SouthernとBer
g,J.Mol.Appl.Genet.1:327−341(1982)]を制限酵素
Acc IおよびAat IIで消化し、DNA Blunting Kitにより
平滑末端にした。これらをDNA Ligation Kit(宝酒造)
を用いて結合し、常法により大腸菌HB101に導入した
後、形質転換体を選択した。この形質転換体からプラス
ミドDNAを抽出し、制限酵素Pst Iで消化した後、約3.8k
bp、2.2kbp、1.4kbpおよび0.9kbpの断片の得られるクロ
ーンを選択し、pKCN0とした。このプラスミドpKCN0を制
限酵素Hind IIIで切断し、下記の合成アダプター1(配
列番号1)とDNA Ligation Kitを用いて結合した。
質転換体からプラスミドDNAを抽出した。このプラスミ
ドDNAを制限酵素Dra IとHind IIIで消化した後、約430b
pの断片の得られるクローンを選択し、このプラスミドD
NAを発現ベクターpKCN1とした。
法によりRNAを抽出し、SuperScript Systems(Life Tec
hnologies)を用いてcDNAを合成した。下記のオリゴヌ
クレオチド1(配列番号2)および2(配列番号3)を
プライマーとして用いGeneAmp PCR Kit(Perkin−Elme
r)により、このcDNAを増幅した。PCR反応を行う際に
は、反応液に10%のジメチルスルホキシドを添加した。
電気泳動により約1.3kbpの断片を単離した。この断片と
制限酵素Sse8387IおよびEcoR Vで消化した発現ベクター
pKCN1を結合させ、常法により大腸菌HB101に導入し、選
択した形質転換からプラスミドDNAを抽出した。このプ
ラスミドDNAを制限酵素Sse8387IおよびXho Iで消化して
得られる約1.3kbpの断片の塩基配列を調べた結果、この
配列はLeliasら[FEBS Lett.324:127−130(1994)]に
より報告されているヒトβ3アドレナリン受容体cDNAの
配列に一致した。このヒトβ3アドレナリン受容体発現
プラスミドをpKREX10とした。
をリン酸カルシウム法によりチャイニーズハムスター卵
巣細胞CHO−K1(ATCCCCL61)に導入し、形質転換体を60
0μg/mlのG−418(Life Technologies)を含むMEM−Du
lbecco培地(ICN Biomedicals)で選択した。培地には1
0%ウシ胎児血清と11.5μg/mlのプロリンを添加した。6
9個のG−418 耐性クローンについて培地を除去後0.5m
Mエチレンジアミン四酢酸(EDTA)を含むリン酸緩衝化
生理食塩水中で37℃で10分間静置することによって細胞
を剥がした。遠心分離により細胞を集め、1mM EDTAを含
む10mM Tris−HCl緩衝液(pH7.5)中に約5×106細胞/m
lになるように懸濁した。この懸濁液20μlと1.5nM
(−)3−[125I]iodocyanopindolol(Amersham)を
1%ウシ血清アルブミン、0.1%NaN3および20mM HEPES
緩衝液(pH7.4)を含むRPMI−1640培地(ICN Biomedica
ls)200μl中で混合し、4℃で2時間静置した。バイ
オドット装置(Bio−Rad Laboratories)を用い、あら
かじめ0.3%ポリエチレンイミンに浸したガラスフィル
ターGF/C(Whatman)により濾過洗浄し、フィルター上
の放射活性をγ線計測器を用いて計測した。放射活性の
最も高いクローンを選びこれをヒトβ3アドレナリン受
容体高度発現細胞株CHO/pKREX10−36とした。
法:−− ヒト脳由来Poly(A)+RNA(Clontech社;商品番号:C
L6516−1)からSuperScript Systems(Life Technolog
ies)を用いてcDNAを合成した。以下に示すオリゴヌク
レオチド3(配列番号4)および4(配列番号5)をプ
ライマーとして用いGeneAmp PCR Kit(Perkin−Elmer)
により、このcDNAを増幅した。
し、電気泳動により約1.4kbpの断片を単離した。この断
片と制限酵素Sse8387IおよびHind IIIで消化した発現ベ
クターpKCN1を結合させ、常法により大腸菌HB101に導入
し、選択した形質転換からプラスミドDNAを抽出した。
このプラスミドDNAを制限酵素Sse8387IおよびHind III
で消化して得られる約1.4kbpの断片の塩基配列を調べた
結果、この配列はKobilka,B.K.ら[Proc.Natl.Acad.Sc
i.USA,84,46−50(1987)]により報告されているヒト
β2アドレナリン受容体cDNAの配列に一致した。このヒ
トβ2アドレナリン受容体発現プラスミドをpKREX21と
し、ヒトβ3アドレナリン受容体高度発現細胞株の作製
方法と同様にしてCHO−K1細胞に導入し、ヒトβ2アド
レナリン受容体高度発現細胞株CHO/pKREX21−8を得
た。
REX10−36を10%ウシ胎児血清、11.5μg/mlのプロリ
ン、および200μg/mlのG−418を含むMEM−Dulbecco培
地で3日間培養し、培地を除去後0.5mM EDTAを含むリン
酸緩衝化生理食塩水中で37℃で10分間静置することによ
って細胞を剥がした。遠心分離によりCHO/pKREX10−36
細胞を集め、1mMアスコルビン酸および1mMの3−イソブ
チル−1−メチルキサンチンを含むHanks'平衡塩液(IC
N Biomedicals)中に約2×106細胞/mlになるように懸
濁した。懸濁液100μlと、試験化合物を同平衡塩液500
μl中で混合し、37℃で30分間反応させた後、5分間の
煮沸により反応を停止した。反応液を遠心分離した後、
上清中のサイクリックAMP量をcAMP EIA System(Amersh
am)を用いて測定した。
CHO/pKREX10−36の代わりに、ヒトβ2アドレナリン受
容体の高度発現細胞株CHO/pKREX21−8を用いて同様の
操作を行い、サイクリックAMP量を測定した。
添加時のサイクリックAMP量をそれぞれ100%、0%と
し、本発明化合物の最大のサイクリックAMP蓄積効果を
相対的%〔I.A.(%)〕として算出した。
り50%のサイクリックAMP蓄積を引き起こす濃度(E
C50)も算出した。
て、冒頭に挙げた化合物A,BおよびCを用いた。
またはβ2アドレナリン受容体刺激作用が強いと評価さ
れる。従って、表5に示すように、本発明化合物、特に
実施例1、1−A、1−A−b、2、2−Aおよび14の
化合物はヒトβ3アドレナリン受容体に対して強い刺激
作用を有していることが判る。また、本発明化合物のヒ
トβ3アドレナリン受容体刺激作用はヒトβ2アドレナ
リン受容体刺激作用よりも明らかに強いものである。特
に、実施例1、1−A、1−A−b、2、2−Aおよび
14の化合物はヒトβ3アドレナリン受容体に対して優れ
た選択性を有している。
およびCのヒトβ3アドレナリン受容体刺激作用は、本
発明化合物よりもかなり弱い。
本発明化合物のヒトβ1アドレナリン受容体刺激作用に
ついて検討したところ、その作用はほとんど認められな
かった。
β3アドレナリン受容体刺激薬であると言える。
食下のddY雄性マウス(20〜30g)に経口投与し、投与前
および投与3時間後に採血した。採取した血液試料中の
血糖値をKunst.A.らの方法(Hexokinase/G6PDH法)〔Be
rgmeyer,H.U.(eds.),Methods in Enzymology,Vol.VI,
3rd Edition,Verlag Chemie GmbH,Weinheim・Deerfield
Beach,Florida・Basel,163−172(1984)〕により測定
した。試験化合物の血糖降下作用は、当該化合物の投与
前の血糖値を25%低下させる投与量(ED25)を指標とし
て表示した。対照化合物として市販の糖尿病治療薬たる
Gliclazideを用いた。結果を表6に示す。
満性糖尿病マウス(KK−Ay−Ta Jcl.female;50〜60g:日
本クレア)に3mg/kg/日の用量で3週間経口投与し、3
週間後に後腹腔脂肪組織および肩甲骨間脂肪組織を摘出
し、それぞれ白色脂肪組織および褐色脂肪組織としてそ
の重量を測定した。結果を表7に示す。
スを用いた急性毒性試験において、実施例1−Aの化合
物は、300mg/kg(体重)の経口投与で何ら毒性を示さな
かった。従って、薬効用量を考慮すると本発明の化合物
の生体に対する安全性には問題はない。
容体刺激薬であり、ヒトを含む哺乳動物の肥満症および
糖尿病の予防および治療剤として有用である。また、過
敏性腸症候群、急性または慢性下痢の治療や消化性潰
瘍、急性または慢性胃炎、胆道ジスキネジアー、胆のう
炎等に伴う腹痛、悪心、嘔吐、上腹部不快感などの症状
の改善に対しても本発明の化合物を使用することができ
る。
に許容される塩をβ3アドレナリン受容体刺激薬として
使用する場合の投与経路は、経口投与、非経口投与ある
いは直腸内投与のいずれでもよいが、経口投与が好まし
い。投与量としては、投与方法、患者の症状・年齢、処
置形式(予防または治療)等により異なるが、通常0.01
〜20mg/kg/日、好ましくは0.05〜10mg/kg/日である。
体と混合して調製した製剤(薬学的組成物)の形で投与
される。該製剤担体としては、製剤分野において常用さ
れ、かつ本発明の化合物と反応しない物質が用いられ
る。具体的には、例えば乳糖、ブドウ糖、マンニット、
デキストリン、デンプン、白糖、メタケイ酸アルミン酸
マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキ
シプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカル
シウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチ
ン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、低
置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビ
ニルアルコール、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク、カルボキシビニルポリマー、酸化チタ
ン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノ
リン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴー
ル、植物油、ロウ、非イオン界面活性剤、プロピレング
リコール、水等が挙げられる。
ロップ剤、懸濁剤、坐剤、ゲル剤、注射剤等が挙げられ
る。これらの製剤は上法に従って調製される。なお、液
体製剤にあっては、用時、水または他の適当な媒体に溶
解または懸濁する形であってもよい。また錠剤、顆粒剤
は周知の方法でコーティングしてもよい。注射剤の場合
には、式〔I〕で表される化合物の生理的に許容される
酸付加塩を水に溶解させて調製するのが有利であるが、
必要に応じて糖張化剤に溶解させてもよく、またpH調節
剤、緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
%、好ましくは0.05〜70%の割合で含有することができ
る。また、これらの製剤は治療上有効な他の成分を含有
していてもよい。
説明するが、本発明はこれら実施例等に限定されるもの
ではない。
トル、NMRスペクトル等により行った。
に示すような略号を使用することもある。
の製造:− 標記参考例の化合物は、英国特許第974,893号公報に
記載の方法に従って、下記に示す方法により製造でき
る。
氷浴にて冷却し、オキシ塩化リン5mlを滴下して10分間
撹拌する。Heterocycles,16,1119−1124(1981)に記載
の方法に準じて、3−メチル−2−ニトロアニソールよ
り合成した7−メトキシインドール6.5gのDMF溶液16ml
を滴下した後、室温にて2時間撹拌する。氷冷下で30%
水酸化ナトリウム水溶液30mlを加え、湯浴中にて約80℃
で5分間加熱した後、放冷する。析出物を濾取し、水洗
した後、これを乾燥することによって、粗7−メトキシ
インドール−3−アルデヒド4.6gを得る。
3.2mlからなる混合物を50℃で20分間加熱撹拌後、上記
(1)の生成物4.5g、酢酸19.2ml、およびニトロエタン
16mlを加える。100℃に昇温し、酢酸ナトリウム2.25gを
加えた後、無水酢酸3.2mlをゆっくり滴下しながら2時
間加熱還流する。放冷後、水を加えることにより析出し
た固体を濾取し、水洗した後、乾燥して粗1−(7−メ
トキシインドール−3−イル)−2−ニトロプロペン3.
35gを得る。
ロフラン溶液60mlを氷冷下で水素化アルミニウムリチウ
ム3.2gのジエチルエーテル懸濁液60mlに滴下後、5.5時
間加熱還流する。氷冷下で反応液に酒石酸ナトリウムカ
リウムの飽和水溶液を滴下し、不溶物を濾去後、濾液を
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留去
し、目的物(油状)3.2gを粗生成物として得る。この目
的物を後記実施例1において原料化合物として用いる。
メトキシインドールの製造:− (1)6−ヒドロキシインドール2.9g、クロロ酢酸メチ
ル2.7g、炭酸カリウム5.5gおよびヨウ化カリウム0.2gを
アセトン100mlに加え、8時間加熱還流する。反応液を
室温まで冷却後、不溶物を濾去し、濾液を減圧下で留去
する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルムで溶出することにより6−メトキシカ
ルボニルメトキシインドール2.83gを得る。
4.67(2H,s,OCH2),6.49(1H,m),6.83(1H,m),6.88
(1H,s),7.11(1H,m),7.53(1H,m),8.2(1H,s,NH) (2)上記生成物2.77gを含むベンゼン溶液50mlに2−
ニトロプロペン3.56gを含むベンゼン溶液17.8mlを加え
た後、15時間加熱還流する。溶媒を減圧下で留去した
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルムで溶出することにより3−(2−ニト
ロプロピル)−6−メトキシカルボニルメトキシインド
ール(油状)2.15gを得る。
H3),3.10〜3.48(2H,m,CH2CHNO2),3.77(3H,s,COOC
H3),4.64(2H,s,OCH2),4.92(1H,m,CHNO2),6.76〜7.
05(3H,m),7.48(1H,m),8.08(1H,s,NH) (3)上記生成物2.1gをエタノール50mlに溶解し、ラネ
ーニッケルを加え、50℃にて常圧還元を行う。理論量の
水素が吸収された後、ラネーニッケルを濾去して、濾液
を減圧下で留去し、粗3−(2−アミノプロピル)−6
−メトキシカルボニルメトキシインドール(油状)1.98
gを得る。この化合物は後記実施例7において原料化合
物として使用する。
により、下記表8に示す原料化合物を得る。
−プロピルアミノ〕−1−(3−クロロフェニル)エタ
ノールの製造:− 製法(a):− メタノール20mlに、(3−クロロフェニル)オキシラ
ン0.77gおよび3−(2−アミノプロピル)−7−メト
キシインドール2.16gを加え、室温で64時間撹拌する。
溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール(12:
1)で溶出し、目的物を含む画分を減圧濃縮して1.06gの
油状物を得る。
H3),2.61(1H,m),2.78〜2.86(2H,m),2.88〜3.12(2
H,m),3.95(3H,s,OCH3),4.56(1H,m,CHOH),6.65(1
H,m),6.93〜7.09(2H,m),7.11〜7.29(4H,m),7.33
(1H,m),8.25(1H,s,インドールNH) また、この油状物0.3gをフマル酸で処理することによ
り目的物のフマル酸塩0.15gを得る(実施例1の化合物
のフマル酸塩)。
再結晶) 製法(b):− 英国特許第974,893号公報に記載の方法に従って合成
した7−メトキシインドール−3−アセトン0.4gおよび
2−(3−クロロフェニル)エタノールアミン塩酸塩0.
45gをメタノール10mlに加え、氷冷下で水素化シアノホ
ウ素ナトリウム0.2gを加えて5分間撹拌した後、室温に
おいて18時間撹拌する。溶媒を減圧下で留去し、残渣に
飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出し
た後、水,飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を減圧下で留去した後、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−
メタノール(15:1)で溶出して目的物(油状)0.58gを
得る。
ドール12.24gおよび3−クロロマンデル酸7.46gを含むD
MF溶液80mlに、ベンゾトリアゾール−N−オキシトリス
(ジメチルアミノ)スルホニウムヘキサフルオロフォス
フェート17.68gを加えた後、トリエチルアミン9.8mlを
滴下する。室温で5時間撹拌した後、反応液に酢酸エチ
ルを加え、水、10%クエン酸水溶液、水、飽和炭酸水素
ナトリウム水、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下で留去した後、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢
酸エチル/n−ヘキサン(1:1→2:1)で溶出し、N−〔3
−(7−メトキシインドール−3−イル)−2−プロピ
ル〕−3−クロロマンデル酸アミド(油状)14.02gを得
る。
z,CHCH3),2.82〜2.95(2H,m,CH2CH),3.97(3H,s,OC
H3),4.33(1H,m,CHCH3),4.85(1H,s,CHOH),6.65(1
H,m),6.86〜7.37(7H,m),8.26(1H,d,J=13Hz,CONH) (2)上記アミド化合物13.4gを含むテトラヒドロフラ
ン溶液144mlを1Mボラン−テトラヒドロフラン錯体溶液1
44mlに20℃において滴下し、4時間加熱還流した後、氷
冷下、メタノール150mlを滴下する。1時間還流して過
剰のボランを分解した後、溶媒を減圧下で留去する。残
渣にクロロホルムを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水,
飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶媒を減圧下で留去した後、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノ
ール(20:1→10:1)で溶出して目的物(油状)7.35gを
得る。
−プロピルアミノ〕−(1R)−1−(3−クロロフェニ
ル)エタノールの製造:− 実施例1における(3−クロロフェニル)オキシラン
の代わりに、(R)−(3−クロロフェニル)オキシラ
ン(SEPRACOR社製;光学純度:99.2%e.e.)を用いて、
実施例1の製法(a)と同様に反応・処理することによ
り目的物(油状)を得る。
−3−イル)−2−プロピルアミノ〕−(1R)−1−
(3−クロロフェニル)エタノールおよび2−〔(2Sま
たは2R)−3−(7−メトキシインドール−3−イル)
−2−プロピルアミノ〕−(1R)−1−(3−クロロフ
ェニル)エタノールの製造:− 実施例1−Aにおいて得られた2種のジアステレオマ
ー混合物である2−〔3−(7−メトキシインドール−
3−イル)−2−プロピルアミノ〕−(1R)−1−(3
−クロロフェニル)エタノールの3.0gをカラムクロマト
グラフィーを用いて分離し、低極性部分に溶出する化合
物(1−A−a)の0.82gおよび高極性部分に溶出する
化合物(1−A−b)の1.12gをそれぞれ得る。
間:20.3分(光学純度:>99%d.e.) HPLCの分離条件: 1.カラム:CHIRALPAK AD(4.6mmφ×250mm:ダイセル化学
工業) 2.移動相:n−ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン=
85/15/0.1 3.流速:0.4ml/分 4.温度:40℃ 5.検出波長:254nm 融点:129〜130℃(酢酸エチル−n−ヘキサンから再
結晶) 1H−NMRスペクトル(CDCl3):1.12(3H,t,J=7Hz,CHC
H3),2.57(1H,dd,J=12.7Hz),2.81(2H,d,J=7Hz,CH2
CH),2.91〜3.09(2H,m),3.95(3H,s,OCH3),4.59(1
H,dd,J=8,4Hz,CHOH),6.64(1H,d,J=8Hz),6.95(1H,
d,J=2Hz),7.03(1H,t,J=8Hz),7.10〜7.24(4H,m),
7.32(1H,m),8.25(1H,s,インドールNH) 化合物(1−A−b): HPLCにおける保持時間:24.5分(光学純度:>99%d.
e.) HPLCの分離条件:1−A−aの化合物の分離条件と同
じ。
晶) 1H−NMRスペクトル(CDCl3):1.12(3H,d,J=7Hz,CHC
H3),2.62(1H,dd,J=12.9Hz),2.82(2H,d,J=7Hz,CH2
CH),2.87(1H,dd,J=12.4Hz),3.05(1H,m,CHCH3),3.
96(3H,s,OCH3),4.49(1H,dd,J=9.4Hz,CHOH),6.65
(1H,d,J=8Hz),6.99(1H,d,J=2Hz),7.04(1H,t,J=
8Hz),7.12〜7.25(4H,m),7.33(1H,m),8.26(1H,s,
インドールNH) 実施例2:−− 2−〔3−(7−エトキシインドール−3−イル)−2
−プロピルアミノ〕−1−(3−クロロフェニル)エタ
ノールの製造:− (3−クロロフェニル)オキシラン0.92gと3−(2
−アミノプロピル)−7−エトキシインドール2.18gを
用いて、実施例1の製法(a)と同様に反応・処理し、
目的物(油状)1.16gを得る。
H3),1.48(3H,t,J=7Hz,CH2CH3),2.4(2H,br,NH,O
H),2.60(1H,d,t,J=12.8Hz),2.77〜2.96(3H,m),3.
04(1H,m),4.20(2H,q,J=7Hz,CH2CH3),4.55(1H,dd,
J=9.4Hz,CHOH),6.63(1H,d,J=7Hz),6.91〜7.06(2
H,m),7.10〜7.25(4H,m),7.32(1H,m),8.27(1H,s,
インドールNH) 実施例2−A:−− 2−〔3−(7−エトキシインドール−3−イル)−2
−プロピルアミノ〕−(1R)−1−(3−クロロフェニ
ル)エタノールの製造:− (R)−(3−クロロフェニル)オキシランおよび前
記参考例3で得た3−(2−アミノプロピル)−7−エ
トキシインドールを用いて、実施例1−Aと同様に反応
・処理することにより目的物(油状)を得る。
メトキシインドールの代わりに、参考例2および4〜12
で製造した対応するインドール類を用いて、実施例1の
製法(a)と同様に反応・処理し、表9に示す化合物を
得る。
イル)−2−プロピルアミノ〕−1−(3−クロロフェ
ニル)エタノールナトリウム塩の製造:− 実施例7の化合物0.42gと水酸化ナトリウム0.3gをメ
タノール水溶液(メタノール:水=2:1)9mlに加えた
後、4時間加熱還流を行う。次いで、0℃で2時間放置
後、析出物を濾取し、目的物0.24gを1/2水和物として得
る。
ル−3−イル)−2−プロピルアミノ〕−(1R)−1−
(3−クロロフェニル)エタノールの製造:− (R)−(3−クロロフェニル)オキシランおよび前
記参考例13で得た3−(2−アミノプロピル)−7−メ
トキシカルボニルメトキシインドールを用いて、実施例
1−Aと同様に反応・処理することにより目的物(油
状)を得る。
H3),2.62(1H,dt,J=12.8Hz),2.77〜3.13(4H,m),3.
81(3H,s,CO2CH3),4.47〜4.68(1H,m,CHOH),4.75(2
H,s,OCH2),6.57(1H,d,J=8Hz),6.92〜7.06(2H,m),
7.11〜7.36(5H,m),8.77(1H,s,インドールNH) 実施例15:−− 2−〔3−(7−カルボキシメトキシインドール−3−
イル)−2−プロピルアミノ〕−(1R)−1−(3−ク
ロロフェニル)エタノールの製造:− 実施例14の化合物と水酸化ナトリウムをメタノール水
溶液(メタノール:水=2:1)に加えて、実施例13と同
様に反応・処理することにより、目的物を得る。
縮成型して、1錠100mgの錠剤1000錠を調製する。
β3アドレナリン受容体刺激薬として有用であり、糖尿
病や肥満症などの処置に適用される。
Claims (18)
- 【請求項1】下記一般式[I]で表されるインドール誘
導体またはその塩。 [式中、R1はヒドロキシル基で置換されていてもよい低
級アルキル基、フェニルスルホニルアミノ基、低級アル
キルスルホニルアミノ基、モノ若しくはジ低級アルキル
アミノスルホニル基、または下記の(a)〜(d)から
選ばれる基を意味するか、R2とともにメチレンジオキシ
基を形成し、該メチレンジオキシ基はカルボキシル基ま
たは低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよ
い。 (a) 式 −X−Raで表される基 (ここにおいて、XはO、SまたはNH、Raは水素原子ま
たは低級アルキル基である。但し、XがSのとき、Raは
低級アルキル基である) (b) 式 で表される基 (ここにおいて、Rbは水素原子、低級アルキル基、低級
アルコキシカルボニル基またはカルボキシル基、Rbbは
低級アルコキシカルボニル基またはカルボキシル基、m
は0〜3の整数、nは0または1の整数である) (c) 式 −O(CH2)p−Rcで表される基 (ここにおいて、Rcは低級アルカノイル基、ヒドロキシ
ル基、シアノ基、フェニル基、モノ若しくはジ低級アル
キルアミノカルボニル基、または下記式 (ここにおいて、RAは水素原子または低級アルキル基で
ある) で表される基、pは1〜4の整数である) (d) 式 −Y−(CH2)q−Rdで表される基 (ここにおいて、YはNHまたはS、Rdはカルボキシル基
または低級アルコキシカルボニル基、qは1〜4の整数
である) R2は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基で置換さ
れていてもよい低級アルキル基、ヒドロキシル基、低級
アルコキシ基、または前記(b)若しくは(c)と同じ
基を意味するか、あるいはR1とともに前記メチレンジオ
キシ基を形成し、該メチレンジオキシ基はカルボキシル
基または低級アルコキシカルボニル基で置換されていて
もよく、 R3は水素原子または低級アルキル基を意味し、 Wは一般式[I]のインドール環の2位または3位に結
合している下記式[II] (ここにおいて、R4はハロゲン原子またはトリフルオロ
メチル基、R5は低級アルキル基である) で表される基を意味する〕 - 【請求項2】下記一般式[I−a] (式中、R1、R2、R3、R4およびR5は請求項1記載と同
じ) で表されるインドール誘導体またはその塩。 - 【請求項3】R1がインドール環の5、6若しくは7位に
結合しており、R2が水素原子である請求項2記載のイン
ドール誘導体またはその塩。 - 【請求項4】R2が水素原子以外の基であって、R1または
R2の一方がインドール環の6位に結合しており、他方が
7位に結合している請求項2記載のインドール誘導体ま
たはその塩。 - 【請求項5】R1がヒドロキシル基で置換された低級アル
キル基、フェニルスルホニルアミノ基、低級アルキルス
ルホニルアミノ基、ジ低級アルキルアミノスルホニル
基、または下記の(a)、(b−1)、(c−1)およ
び(d) (a) 式 −X−Raで表される基 (ここにおいて、XおよびRaは請求項1記載と同じ) (b−1) 式 で表される基 (ここにおいて、Rb−1は水素原子または低級アルキル
基であり、Rbb、mおよびnは請求項1記載と同じ) (c−1) 式 −O(CH2)p−Rc−1で表される基 (ここにおいて、Rc−1は低級アルカノイル基、フェニ
ル基またはモノ低級アルキルアミノカルボニル基であ
り、pは請求項1記載と同じ) (d) 式 −Y−(CH2)q−Rdで表される基 (ここにおいて、Y、Rdおよびqは請求項1記載と同
じ) から選ばれる基であり、 R2が水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基で置換さ
れていてもよい低級アルキル基、ヒドロキシル基、低級
アルコキシ基、または上記の(b−1)若しくは(c−
1)と同じ基であり、 R3、R4、R5が請求項1記載と同じものである請求項2記
載のインドール誘導体またはその塩。 - 【請求項6】R1が低級アルコキシ基、低級アルキル基、
低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニ
ル低級アルコキシ基、カルボキシ低級アルコキシ基、フ
ェニル低級アルコキシ基またはジ低級アルキルアミノス
ルホニル基、R2が水素原子、ハロゲン原子、低級アルコ
キシ基、低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル
基、低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基、カル
ボキシ低級アルコキシ基またはフェニル低級アルコキシ
基、R3が水素原子、R4がハロゲン原子、R5がメチル基で
ある請求項2記載のインドール誘導体またはその塩。 - 【請求項7】R1がメトキシ基、エトキシ基、メチル基、
メトキシカルボニル基、メトキシカルボニルメトキシ
基、カルボキシメトキシ基、ベンジルオキシ基、または
ジメチルアミノスルホニル基、R2が水素原子またはメト
キシ基、R3が水素原子、R4が塩素原子、R5がメチル基で
ある請求項6記載のインドール誘導体またはその塩。 - 【請求項8】R1がインドール環の6位または7位と結合
しているメトキシ基、エトキシ基、メトキシカルボニル
基、メトキシカルボニルメトキシ基またはカルボキシメ
トキシ基、R2およびR3が水素原子、R4が塩素原子、R5が
メチル基である請求項7記載のインドール誘導体または
その塩。 - 【請求項9】2−[3−(7−メトキシインドール−3
−イル)−2−プロピルアミノ]−1−(3−クロロフ
ェニル)エタノールまたはその塩、 2−[3−(7−メトキシインドール−3−イル)−2
−プロピルアミノ]−1−(3−クロロフェニル)エタ
ノールの光学異性体またはその塩、 2−[3−(7−エトキシインドール−3−イル)−2
−プロピルアミノ]−1−(3−クロロフェニル)エタ
ノールまたはその塩、 2−[3−(7−エトキシインドール−3−イル)−2
−プロピルアミノ]−1−(3−クロロフェニル)エタ
ノールの光学異性体またはその塩、 2−[3−(7−メトキシカルボニルメトキシインドー
ル−3−イル)−2−プロピルアミノ]−1−(3−ク
ロロフェニル)エタノールまたはその塩、 2−[3−(7−メトキシカルボニルメトキシインドー
ル−3−イル)−2−プロピルアミノ]−1−(3−ク
ロロフェニル)エタノールの光学異性体またはその塩、 2−[3−(7−カルボキシメトキシインドール−3−
イル)−2−プロピルアミノ]−1−(3−クロロフェ
ニル)エタノールまたはその塩、 2−[3−(7−カルボキシメトキシインドール−3−
イル)−2−プロピルアミノ]−1−(3−クロロフェ
ニル)エタノールの光学異性体またはその塩から選ばれ
るいずれか一つの化合物。 - 【請求項10】2−[3−(7−カルボキシメトキシイ
ンドール−3−イル)−2−プロピルアミノ]−1−
(3−クロロフェニル)エタノールまたはその塩。 - 【請求項11】2−[3−(7−カルボキシメトキシイ
ンドール−3−イル)−2−プロピルアミノ]−1−
(3−クロロフェニル)エタノールの光学異性体または
その塩。 - 【請求項12】請求項1記載のインドール誘導体または
これらの生理的に許容される塩を有効成分として含有す
ることを特徴とするβ3アドレナリン受容体刺激薬。 - 【請求項13】請求項1記載のインドール誘導体または
これらの生理的に許容される塩を有効成分として含有す
ることを特徴とする糖尿病治療剤。 - 【請求項14】請求項1記載のインドール誘導体または
これらの生理的に許容される塩を有効成分として含有す
ることを特徴とする肥満症治療剤。 - 【請求項15】請求項1記載のインドール誘導体または
これらの生理的に許容される塩と薬学的に許容しうる製
剤用担体からなる薬学的組成物。 - 【請求項16】請求項1記載の式[I]で表されるイン
ドール誘導体またはその塩の製造方法であって、下記式
[III] [式中、R4は請求項1記載と同じ] で表される化合物を下記式[IV] [式中、R1、R2、R3およびR5は請求項1記載と同じ] で表される化合物またはその塩と反応させることを特徴
とする方法。 - 【請求項17】下記式[I−b] [式中、R1′は、ヒドロキシル基で置換されていてもよ
い低級アルキル基、フェニルスルホニルアミノ基、低級
アルキルスルホニルアミノ基、モノ若しくはジ低級アル
キルアミノスルホニル基、または下記(a)′、
(b)、(c)および(d)′から選ばれる基を意味す
るか、R2とともにメチレンジオキシ基を形成してもよ
く、該メチレンジオキシ基はカルボキシル基または低級
アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい。 (a)′ 式 −X′−Raで表される基 (ここにおいて、X′はOまたはS、Raは請求項1記載
と同じ。但し、X′がSのとき、Raは低級アルキル基で
ある) (b) 式 で表される基 (ここにおいて、Rb、Rbb、mおよびnは請求項1記載
と同じ) (c) 式 −O(CH2)p−Rcで表される基 (ここにおいて、Rcおよびpは請求項1記載と同じ) (d)′ 式 −Y′−(CH2)q−Rdで表される基 (ここにおいて、Y′はS、Rdおよびqは請求項1記載
と同じ) R2、R3、R4およびR5は請求項1記載と同じ] で表される化合物またはその塩の製造方法であって、下
記式[V] [式中、R4は請求項1記載と同じ] で表される化合物を下記式[VI] [式中、R1′は前記と同じ、R2、R3およびR5は請求項1
記載と同じ] で表される化合物と還元条件下に反応させることを特徴
とする方法。 - 【請求項18】下記式[I−c] [式中、R1″は、ヒドロキシル基で置換されていてもよ
い低級アルキル基、フェニルスルホニルアミノ基、低級
アルキルスルホニルアミノ基、モノ若しくはジ低級アル
キルアミノスルホニル基、または下記(a)若しくは
(c)″から選ばれる基を意味するか、R2″とともにメ
チレンジオキシ基を形成してもよい。 (a) 式 −X−Raで表される基 (ここにおいて、XおよびRaは請求項1記載と同じ) (c)″ 式 −O(CH2)p−Rc″で表される基 (ここにおいて、Rc″はヒドロキシル基、フェニル基、
または下記式 (ここにおいて、RAは水素原子または低級アルキル基で
ある)で表される基を意味し、pは請求項1記載と同
じ) R2″は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基で置換
されていてもよい低級アルキル基、ヒドロキシル基、低
級アルコキシ基、または上記の(c)″で表される基を
意味するか、あるいはR1″とともにメチレンジオキシ基
を形成してもよい。R3、R4およびR5は請求項1記載と同
じ] で表される化合物またはその塩の製造方法であって、下
記式[VII] [式中、R1″およびR2″は前記と同じ、R3、R4およびR5
は請求項1記載と同じ] で表される化合物を還元することを特徴とする方法。
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