WO2004089936A1 - ヘテロアリールスルホン酸アニリド誘導体及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

ヘテロアリールスルホン酸アニリド誘導体及びそれを含有する医薬組成物 Download PDF

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WO2004089936A1
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acceptable salt
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Hiroshi Harada
Masaaki Sawa
Kazuhiro Mizuno
Hirotaka Tateishi
Shiro Kato
Mayumi Oue
Hiroshi Tsujiuchi
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Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07D515/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D515/06—Peri-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a medicament, particularly a novel heteroaryl sulfonic acid anilide derivative having a 3- adrenergic receptor stimulating action, a pharmaceutical composition containing the same, and a medicinal use thereof.
  • Adorenarin receptor agonists are useful as cardiac function enhancers or elevated pressure agent; 3 2 Adorenarin receptor agonists are useful as bronchodilator, are currently used, respectively clinical.
  • 3 3 adrenergic receptor isolated as a third subtype different from these two subtypes [Emorine et al. (Emorine, LJ), "Science;” 1989, Vol. 245, p. 1118-1121], which exists in adipocytes, degrades neutral fat in white adipose tissue attached to the skin and internal organs, and has the function of producing heat in brown adipose tissue. It is considered. Therefore,] 3 3 hypofunction of adrenergic receptors are related is suggested with obesity because it is believed to cause the accumulation of body fat, also with the development of non-insulin dependent diabetes mellitus (type 2 diabetes) Is also reported. For these reasons, 3- adrenergic receptor agonists are expected to prevent and treat obesity and diabetes.
  • ⁇ -receptors are present in bladder smooth muscle, and during urine storage, the bladder relaxes via J3 receptors stimulated by sympathetic nerves.
  • human bladder was found to relax mainly through the 33 receptor among the 3 receptors [Yamaguchi, "Perology (Urology) j, 2002, Vol. 59, Supplement 5A, p. 25-29], 3 adrenergic receptor agonists urinary frequency, is also expected as an agent for the prophylaxis or treatment of urinary incontinence. Further, 3 Adorenari 5056
  • Binary receptor agonists are also said to be useful as prophylactic and therapeutic agents for hyperlipidemia, irritable bowel syndrome, acute or chronic diarrhea, urolithiasis, and depression.
  • WO96 / 16938 puffer has a 2- (3- (7-methoxyindole-13-yl) _ represented by the following formula (1): 2 Puropiruamino] one 1 one (3-black port Hue - Le) ethanol and the like are described, these compounds are described as having a beta 3 Adorenarin receptor stimulation work.
  • the compound described in WO 96/16938 pavement has a structural difference between the structure of the compound of the present invention and the substituent on the benzene ring bonded to the position 1 of the ethanol moiety.
  • the structure is completely different from the heteroarylsulfonic acid amide structure which is the feature.
  • DE 3, 4 0 7, 8 and 6 to 1 Pat describes a compound B, etc., these compounds have been described as having / 3 2 Adorenarin receptor stimulating effect . And power, and, in DE-A 3, 4 0 7, 8 6 1 Pat) 3 3 so as to suggest Adorenarin receptor stimulating effects disclosure is not made.
  • R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl group or the like;
  • R 3 is a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted lower alkyl group, or R 1 and R 3 are represented by the formula:
  • R 4 , R 5 , R 6 , and R 7 are each a hydrogen atom or an optionally substituted lower alkynole group
  • R 8 is a hydrogen atom, a halogen atom, a trifluoromethyl group, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a substituted or unsubstituted lower alkylsulfonyl group, a substituted or unsubstituted lower alkylsulfonylamino group, A substituted or unsubstituted benzenesulfonylamino group;
  • Oyopi 1 1 ° is a hydrogen atom, a halogen atom, a substituted or unsubstituted lower alk - Kill group or the like;
  • Adorenarin receptors compounds of the one general formula C irritation to have an effect has already been reported, does not contain Heteroa aryl group as a substituent of the sulfonamide listed in R 8, the The structure is completely different from the heterosulfonic acid amide structure which is a structural feature of the compound of the present invention.
  • beta 3 Adorenarin to develop receptor agonist is 3 receptor stimulating effect is powerful, yet, 3 1 ⁇ Pi 2 receptor stimulation or Nai, stimulated even its activity But Low compounds are desired. In this specification, such receptor stimulating effect is strong, and a compound having a large nature of divergence between stimulation of i or 0 2 receptor is expressed as "a compound having excellent selectivity" Sometimes.
  • beta 3 Adorenarin receptor agonist When using a beta 3 Adorenarin receptor agonist as an agent for preventing or treating various diseases, but not in satisfactory only excellent selectivity. Further, since the beta 3 easy versatile oral formulation taken as Adorena phosphorus receptor agonist it is most useful, compounds administered orally show a good plasma kinetics are highly desirable. Good plasma kinetics at oral administration include, for example, high bioavailability (bioavailability, ⁇ ⁇ ), ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ being less susceptible to diet, and moderate elimination half-life. Is long. Factors that indicate high BA include good absorption efficiency in the intestinal tract and poor hepatic first-pass effect.
  • the drug's membrane permeability is particularly important, and is affected by the drug's physicochemical properties such as molecular size, water solubility, fat solubility, etc., and therefore compounds having physicochemical properties suitable for membrane permeation Is easily absorbed from the intestinal tract and is suitable for oral administration. If the BA of a drug is low, the dose at which the drug is effective may increase, or the drug effect may fluctuate.If the drug disappears very quickly, the drug may be taken several times a day. Must be done, leading to reduced compliance.
  • a compound having a property of exhibiting good plasma kinetics upon oral administration and a compound having high membrane permeability upon intestinal absorption may be referred to as “a compound having excellent pharmacokinetics”.
  • the problem to be solved by the present invention is to provide a novel 3- adrenergic receptor agonist having a strong 3- receptor stimulating action, excellent selectivity, and excellent pharmacokinetics.
  • R 1 represents an optionally substituted heteroaryl group
  • R 2 and R 3 are the same or different and represent a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • W represents a group represented by the following general formula [I 1] or general formula [1I I]:
  • R 4a represents a hydrogen atom or a lower alkyl group which may be substituted
  • R 5 a is a lower alkyl group which may be substituted, cyclic lower alkyl group, an optionally substituted naphthyl group, an optionally substituted phenyl group, Teroariru group to an optionally substituted, mono- or di Means a substituted lower alkylamino group or a cyclic amino group (however, when R 5a is a cyclic amino group, its nitrogen atom is bonded to a sulfur atom);
  • R 4a and R 5a may together form a linear or branched lower alkylene moiety
  • R 6 a hydrogen atom, a halogen atom, means a lower alkyl group or a lower alkoxy group
  • One OS 0 2 - R 5 a and R 6 a is 4-position of the indole ring, 5-position, that binds to either the 6 or 7 position. However, if the R 4a and R 5a forms a lower ⁇ alkylene portion together such connection straight or branched chain, mono- OSO 2 - R 5 a is attached to the 7-position of the indole ring)
  • R 4b represents a hydrogen atom or an optionally substituted lower alkyl group
  • R 5b represents a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, Cyclic lower alkyl group, cyclic ether group, lower alkanoyl group, carbamoyl group, mono- or di-substituted lower alkylaminocarbol group, cyclic aminocarbonyl group, optionally substituted phenyl group, A good naphthyl group, a substituted or unsubstituted heteroaryl group, a cyano group, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group,
  • R 4b and R 5b may be taken together to form a linear or branched lower alkylene moiety
  • R 6b represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group
  • A is a single bond, a linear or branched lower alkylene moiety optionally substituted with a fluorine atom, a linear or branched lower alkenylene moiety optionally substituted with a fluorine atom, or a fluorine atom. Substituted, straight or branched lower alkynylene moiety,
  • X represents a single bond, an oxygen atom or a sulfur atom
  • R 5b and R 6b bind to any of the 4-, 5-, 6- or 7-positions of the indole ring.
  • R 5 b is a cyano group, a carboxyl group or a lower alkoxycarboyl group
  • X is a single bond
  • A is a single bond
  • X is a single bond
  • A— X— R 5 b binds to position 7 of the indole ring
  • R 6 a ⁇ Pi R 6 b is a compound or a physiologically acceptable salt thereof according to [1] is a hydrogen atom.
  • R 5 a is a lower alkyl group, a compound or a physiologically acceptable salt thereof according to [6] is a heteroaryl group which may be a good phenyl group or a substituted or optionally substituted.
  • R 5b is a hydrogen atom or a lower alkyl group which may be substituted, A is ethylene which may be substituted, X is an oxygen atom, and O—A—X
  • A is ethylene which may be substituted
  • X is an oxygen atom
  • O—A—X The compound of the above-mentioned [13], wherein one R 5b is bonded to the 7-position of the indole ring, or a physiologically acceptable salt thereof.
  • R 5 b is lower alkyl which may be substituted, the substituent is halo gen atom, the compounds of Ki ⁇ above [14] is a lower alkoxy group or a cyclic lower alkyl group or a physiologically Acceptable salts.
  • R 5 b Gaha 'mouth Gen atom or compound, or a physiologically acceptable salt thereof according to [15] is a lower ⁇ Rukinore group substituted with a cyclic lower alkyl group.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of the above-mentioned [1 ;! to [19] or a physiologically acceptable salt thereof.
  • a 3- adrenergic receptor agonist comprising, as an active ingredient, the compound according to any one of [1] to [19] or a physiologically acceptable salt thereof.
  • Obesity, diabetes, hyperlipidemia, irritable bowel syndrome, acute or chronic diarrhea comprising the compound according to any one of the above [1] to [19] or a physiologically acceptable salt thereof as an active ingredient
  • An agent for preventing and treating urinary frequency, urinary incontinence, urolithiasis or depression comprising the compound according to any one of the above [1] to [19] or a physiologically acceptable salt thereof as an active ingredient
  • Preferred compounds of the invention are the above formula (I) in which R 1 is 2-thienyl or 3 one pyridyl, hydrogen atom or a methyl group der R 2 and R 3 are the same or different and Ri, R 6 a ⁇ Pi A compound or a physiologically acceptable salt thereof, wherein R 6b is a hydrogen atom.
  • R 1 in the formula (I) is 2-chyl or 3-pyridyl
  • R 2 and R 3 are the same or different and are a hydrogen atom or a methyl group
  • R 6a is a hydrogen atom
  • R 5a is a lower alkyl group, substituted to an optionally also good Fueeru group or a substituted a Teroariru group one OS0 2 - or R 5a is attached to position 6 or - 7-position of the indole ring,
  • R 6b is a hydrogen atom
  • R 5 b is lower alkyl which may optionally be a hydrogen atom or a substituent, A is an optionally ethylene optionally substituted, X is an oxygen atom, one O-A- X- R 5b indole Attached to position 7 of the ring,
  • A is a lower alkylene moiety, or a lower Arukeyuren portion of linear or branched, R 4 b and R 5 b are taken together to form a lower alkylene moiety of straight or branched chain, the compound or a physiologically It is a salt acceptable for.
  • a particularly preferred compound is a compound wherein R 1 in the above formula (I) is 2-thienyl or 3-pyridyl, and R 2 and R 3 are the same or different and are a hydrogen atom or a methyl group,
  • R 6a is a hydrogen atom
  • R ba is a lower alkyl group
  • _ OSO 2 - force R 5 a is bonded to the 7-position of the indole ring R 4a and R 5a together form an optionally substituted ethylene
  • R 6 b is a hydrogen atom
  • R 5 b is a substituted optionally may be lower alkyl, the substituent is a halogen atom, a lower alkoxy group, a cyclic lower alkyl group, a hydroxyl group, a mono- or di-substituted lower ⁇ Rukiruamino group, cyclic amino group, Shiano group, Carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, carbamoyl group, mono- or di-substituted lower alkylaminocarbonyl group, cyclic aminocarbonyl group, lower alkylaminoamino group, benzoylamino group, lower alkylsulfonylamino group or benzenesulfonylamino A group, preferably a halogen atom, a lower alkoxy group or a cyclic lower alkyl group, A is ethylene which may be substituted, X is an oxygen atom, and one O—A—
  • A is a linear or branched lower alkylene moiety or lower alkylene moiety, and R 4b and R 5b are taken together to form a methylene or ethylene which may be substituted with a methyl group;
  • X I is a single bond,
  • a compound or a physiologically acceptable salt thereof is provided.
  • the R 5 b is Yo be substituted, Ore when a lower alkyl group Te, particularly preferred ⁇ substituent is a halogen atom or a cyclic lower alkyl group.
  • particularly preferred compounds include the following compounds or physiologically acceptable salts thereof.
  • Physiologically acceptable salts means physiologically acceptable acid addition salts, alkali metal salts, alkaline earth metal salts or salts with organic bases.
  • the acid addition salts include, for example, 5 inorganic salts and oxalates such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, and phosphate, and maleic acid Organic salts such as salts, fumarate, malonate, lactate, malate, citrate, tartrate, benzoate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, dalconate, etc.
  • Alkali metal salts include, for example, inorganic alkali salts such as sodium salts and potassium salts, and alkaline earth metal salts include, for example, calcium salts and magnesium salts 10, and organic bases.
  • alkali metal salts include salts with ammonia, methyl-lamine, triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, and dicyclohexylamine.
  • the compound represented by the formula [I] has one or more asymmetric carbon atoms.
  • the carbon atom to which the hydroxyl group is bonded is an asymmetric carbon
  • R 3 and R 4 are different groups
  • the carbon atom to which these groups are bonded is an asymmetric carbon.
  • an asymmetric carbon may be present in W.
  • These stereogenic 1 "organisms and mixtures thereof are also included in the compounds of the present invention.
  • the stereochemistry of the carbon atom to which the hydroxyl group is bonded is preferably in the R configuration.
  • lower alkyl group and the “lower alkyl” portion mean a linear or • 25 branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, and specific examples thereof include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, and isobutyl. , Sec-butyl and tert-butyl.
  • Cyclic lower alkyl group means a cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms, and specific examples thereof include cyclopropinole, cyclobutinole, cyclopentinole, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. 2004/005056
  • lower alkoxy group and the “lower alkoxy” portion mean a straight-chain or branched-chain alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and specific examples thereof include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy and tert-butoxy.
  • Cyclic ether group means a 3- to 8-membered cyclic ether group containing at least one oxygen atom, and specific examples thereof include ethylene oxide, 2-tetrahydrofurfuryl, and 4-tetrahydrofurovylane. Nole, 4-hexahydrodoxepinyl and 2- (1,4-oxazininole).
  • “Lower alkyl group” means a carbon chain in which at least one carbon-carbon single bond of a “lower alkyl group” having 2 to 8 carbon atoms has been replaced with at least one double bond, and as a specific example, , Buhl, Aryl, 3-Ptul, Isobutul, 1, 41
  • “Lower alkynyl group” means a carbon chain in which at least one of carbon-carbon single bonds of a “lower alkyl group” having 2 to 8 carbon atoms has been replaced with a triple bond, and specific examples thereof include acetylene, Propargyl, 2-butynyl, 3-butynyl,
  • the “lower alkylene” moiety means a divalent carbon chain composed of a carbon-carbon single bond having 1 to 8 carbon atoms, and specific examples include methylene and ethylene.
  • lower alkenylene moiety means a carbon chain in which at least one carbon single carbon bond of a lower alkylene having 2 to 8 carbon atoms is replaced with a double bond, and specific examples thereof include ethene and propene. No.
  • lower alkynylene moiety means a carbon chain in which at least one of carbon-carbon single bonds of a lower alkylene having 2 to 8 carbon atoms is replaced by a triple bond, and specific examples include acetylene and propyne.
  • Halogen atom means fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
  • Cyclic amino and “Cyclic amino” moieties are fused to a 4- to 7-membered cyclic amine or benzene ring containing at least one nitrogen atom and optionally containing oxygen and sulfur atoms
  • Examples include azetidine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, hexahydroazepine, tetrahydroquinoline, tetrahydroisoquinoline, indoline, isoindolin, 1-oxoisoindolin, and 1,3-dioxoisoindolin. .
  • lower alkanoyl group and the “lower alkanoyl” portion mean a straight-chain or branched-chain alkynyl group having 1 to 5 carbon atoms, and specific examples thereof include formyl, acetyl, propionyl, butyryl, and isoptyryl. , Valeryl, and viva mouth inolare.
  • a “heteroaryl group” is an oxygen atom fused to a 5- or 6-membered unsaturated heterocyclic or benzene ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen.
  • the "optionally substituted lower alkyl group” includes a halogen atom, a lower alkoxy group, a cyclic lower alkyl group, a hydroxyl group, an amino group, a mono- or di-substituted lower alkylamino group, a cyclic amino group, a nitro group, a cyano group, Carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, carbamoyl group, mono- or di-substituted lower alkylaminocarbonyl group, cyclic aminocarbol group, lower alkanoylamino group, benzoylamino group, lower alkylsulfonylamino group, benzenesulfonyl Amino group, lower alkoxycarboamino group, carbamoylamino group, mono- or di-substituted lower alkylaminocarboamino group, cyclic aminocarbamino group, phenyl group which may be substitute
  • the “optionally substituted phenyl group” includes a halogen atom, a lower alkyl group, a phenyl group, a lower alkoxy group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, a lower alkylthio group, a hydroxyl group, a hydroxy lower alkyl group, and a nitro group.
  • Cyano group carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, carbamoyl group, mono- or di-substituted lower alkylaminocarboyl group, cyclic aminocarboyl group, amino group, mono- or di-substituted lower alkyl Lamino group, cyclic amino group, lower alkylsulfonylamino group, benzenesulfonylamino group, lower alkanoylamino group, benzoylamino group, lower alkoxycarbo-lamino group, carbamoylamino group, mono- or di-substituted lower alkylaminocarbo Nylamino group, cyclic amino; a phenylamino group, a sulfamoyl group, a mono- or di-substituted lower alkylaminosulfonyl group and a cyclic aminosulfoyl group,
  • the “optionally substituted naphthyl group” refers to a naphthyl group which may be substituted with 1 to 7 substituents selected from the substituents described in the above-mentioned “optionally substituted phenyl group”.
  • teloaryl group means, for example, chenyl, furyl, benzo cheninole, pyridinole, quinolinole, indolinole, 2-chloro-3-cheninole, 3-methyl-2-phenyl, 2-methyl-13-indolyl, 4-methylamino 1-3-pyridyl and 6-cyano-12-isoquinolinyl.
  • phenolic hydroxyl-protecting group, hydroxyl-protecting group, amino-protecting group, and sulfonamide-protecting group are commonly used in the field of organic synthesis, and are easily eliminated by reduction or hydrolysis. In addition to possible substituents, it refers to substituents that can be removed enzymatically or non-enzymatically in vivo.
  • Examples of the “protecting group for a phenolic hydroxyl group” include a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a tert-butyl group, an aryl group, a benzyl group, a diphenylmethyl group, a triphenylmethyl group, a methoxymethyl group, and a methoxyethoxymethyl group.
  • Tetrahydrobiral phenacyl, acetyl, propioel, vivalyl, benzoyl, carbamoyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, ryloroxycarbonyl And tert-butoxycarbonyl and benzyloxycarbonyl groups.
  • Examples of the "protecting group for an amino group” include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group, Bonyl, aryloxycarbonyl, tert-butoxycarboyl, benzyloxycarbol, vinyloxycarbol, 9-fluoroenylmethoxycarbonyl, formyl, acetyl, propionyl, benzoyl , Trifluoroacetinole group, p-toluenesolephonyl group, benzenesnolephoninole group, methanesulfonyl group, benzyl group, diphenylmethyl group, triphenylmethyl group, bivaloyloxymethyl group, azetoxymethyl group, acetomethoxymethoxylponyl And a 1-acetoxetoxycarbonyl group and a diananyl group.
  • hydroxyl-protecting group examples include, in addition to the aforementioned “phenolic hydroxyl-protecting group”, silyl-based protecting groups such as a tert-butyldimesylyl group, a tert-butyldiphenylsilyl group, and a triethylsilyl group.
  • the “reactive ester residue of alcohol” examples include, for example, a halogen atom, a lower alkylsulfonyloxy group such as methanesulfoninoleoxy and ethanesulfoninoleoxy, and benzenesulfonyloxy, p-toluenes / levoni / reoxy and the like.
  • the reelsulfonyloxy group is fisted.
  • the compound of the present invention is a compound of the formula [I], wherein R 2 and R 3 are the same or different and are a hydrogen atom or a methyl group, and W is represented by the formula [II] In the case where R 6a is a hydrogen atom and W is represented by the formula [III],
  • R 6 b is a hydrogen atom or a physiologically acceptable salt thereof.
  • More preferred compounds are those in which R 2 and R 3 are the same or different and are a hydrogen atom or a methyl group, and when W is represented by the formula [II], the sulfonic ester group is at the 6-position or 7-position of the indole ring.
  • R 5 a is a lower alkyl group, but it may also be substituted phenyl group, substituted a heteroaryl group to a good force
  • R 4 a and R 5 a is Natsuta straight together chain or branched even if Yo Le, lower alkylene
  • R 6 a is water atom, if W is represented by the formula [III], O- A_ X _ R 5 b Indian Lumpur ring of bonded to the 6-position or 7-position, a is a linear or branched lower alkylene der Luca, a is a straight or branched lower alkylene or a linear or branched lower ⁇ Luque two alkylene, R 4 b and R 5 b has formed a good low grade alkylene moiety be linear or branched taken together, R 6 b is a hydrogen atom Certain compounds and their physiologically It is an acceptable salt.
  • Particularly preferred compounds are those wherein when R 1 is 3-pyridyl or 2-thenyl, R 2 and R 3 are the same or different and are a hydrogen atom or a methyl group, and W is represented by the formula [II], R 4 a is a lower alkyl group which may be substituted, a sulfonic acid ester group is bonded to the 7-position of the indole ring, or R 5 a is a lower alkyl group, and R 4a
  • R 5 a is Ri Contact together such connexion to form a straight-chain or branched may be lower alkylene
  • R 6a is a hydrogen atom
  • W is represented by the formula [III] is, O-A- X—R 5 b is bonded to the 7-position of the indole ring
  • A is an ethylene which may be substituted with a methyl group
  • X is an oxygen atom
  • R 5 a is a lower alkyl group which may be substituted
  • A is a linear or branched lower alkylene or a linear or branched lower alkylene diene
  • X is a bond
  • R 4b and R 5b are joined together.
  • a compound which forms a lower alkylene moiety which may be branched and wherein R 6b is a hydrogen atom, or a physiologically acceptable salt thereof.
  • R 1 is 2-cheel
  • R 2 is a hydrogen atom or a methyl group
  • R 3 is a hydrogen atom
  • W is represented by the formula [II].
  • group is bonded to the 7-position of the indole ring
  • R 4 a ⁇ Pi R 5 a are the same or different connexion methyl, or a Echiru group or an isopropyl group
  • R 4a and R 5a is a connexion ethylene such together forming and which, R 6 a is a hydrogen atom
  • W is represented by the formula [III]
  • O- A- X- R 5 b are bonded to the 7-position of the indole ring
  • a is Echire down in it
  • X is an oxygen atom
  • R 5 a is a lower alkyl group der be substituted Luca
  • a is methylene, ethylene, propylene or propenyl Ellen
  • X is binding
  • R 4b And R 5b are together
  • the method for producing the compound of the present invention is described below.
  • the compound of the present invention represented by the formula [I] can be produced, for example, by the following production methods 1 to 4.
  • the protecting group P 1 is preferably a group that can be easily and selectively removed, and examples thereof include silyl-based protecting groups such as tert-butyldimesylsilyl group, tert-butyldiphenylsilyl group, and triethylsilyl group, and tert-butyl group. Examples include the tetrahydrovinyl group. These protecting groups are easily removed by acids such as formic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid and trifluoroacetic acid. Further, in the case of a silyl-based protecting group, it can be easily removed by fluorinated cation generated from tetra-n-butylammonium fluoride, sodium fluoride or the like.
  • silyl-based protecting groups such as tert-butyldimesylsilyl group, tert-butyldiphenylsilyl group, and triethylsilyl group, and tert-butyl group
  • the reaction between the compound represented by the formula [IV] and the compound represented by the formula [V] is carried out in a suitable solvent or in the absence of a solvent.
  • the solvent to be used is appropriately selected according to the type of the starting compounds, etc., but alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; and halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform.
  • Ethers such as dimethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; ethyl acetate, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, and 1-methyl-2-pyrrolidone; These solvents are used alone or as a mixture of two or more.
  • This reaction is carried out in the presence of a base.
  • a base sodium hydroxide, sodium bicarbonate, heavy carbon 4 005056
  • Alkali bicarbonate such as acid lime, sodium carbonate such as sodium lime, or organic base such as triethylamine, tributylamine, disopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine
  • organic base such as triethylamine, tributylamine, disopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine
  • Y 1 is chlorine, bromine or arylsulfonoleoxy group
  • the reaction proceeds smoothly by adding an alkali metal iodide such as sodium iodide or potassium iodide. Proceed to.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the starting compound used, but is usually about 20 ° C to about 200 ° C.
  • the compound of the formula [V] used in this reaction may be used in the form of an acid addition salt.
  • the base added to the reaction is added in an amount for returning the compound of the formula [V] to free amine.
  • the acid addition salt include inorganic acid salts such as hydrochloride and hydrobromide and organic acid salts such as oxalate, maleate and fumarate.
  • the compound 5 wherein Y 1 is chlorine or bromine can be produced, for example, by the following production method (1A) or (1B).
  • Y 2 means chlorine or bromine, and R 1 and ⁇ 1 are the same as described above.
  • reaction leading to compound 2 from compound 1 in the production method (1) and the reaction leading to compound 5 from compound 10 in the production method (1) are carried out in the same manner as described in production method 2 described below, respectively.
  • Compound 3 and compound 7 can be synthesized by chlorinating or brominating the a-position of the carbonyl group of compound 2 and compound 6, respectively.
  • the chlorinating agent include chlorine, chlorosuccinimide, sulfuryl chloride, and cupric salt.
  • the brominating agent include bromine, bromo-succinimide, phenyltrimethylammonium-dimethyltripromide, pyridinium hydrobromide dipromide, 2-pyrrolidone hydrotribromide, and cupric bromochloride.
  • Compounds 4 and 8 can be synthesized by reducing the carbonyl group of Compounds 3 and 7, respectively.
  • the reducing agent to be used include diborane, sodium borohydride, lithium aluminum hydride and its alkoxy complex or transition metal salt, and trialkylsilane.
  • optical isomers of compound 4 and compound 8 are (+)-or (-)-chlorodiisopinocamphenylborane ⁇ , (R)-or (S) -—- diisopinocamphen Lou 9
  • a chiral reducing agent such as 1-borabicyclo [3,3,1] nonane, or (R) — or (S) —tetrahydro-1-methyl-3,3-diphenyl- 1H, 3 ⁇ — It can be synthesized by reduction of porane in the presence of an asymmetric catalyst such as a pyroport [1,2-c] [l, 3,2] oxazaborole. 5056
  • optical isomer of compound 5 can be synthesized from the corresponding optical isomer of compound 4 or compound 8.
  • Compound 9 in the preparation method Compound 5 and preparations in (1 A) (IB) can be synthetic by introducing a protecting group P 1 by a conventional method into a hydroxyl group of each of compound 4 and compound 8.
  • Compound 10 in production method (1B) can be synthesized by reducing the nitro group of compound 9.
  • the method for reducing the nitro group include a method using a reducing agent such as zinc dust, reduced iron, tin powder, stannous chloride, and titanium chloride, a catalytic reduction using Sanigata platinum and Raney nickel as a catalyst, or A method in which a hydrogen donor such as hydrazine coexists in the presence of Raney nickel is exemplified.
  • R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group, R 2 , R 3 , R 5a , R 5b , A and X are the same as described above)
  • R 4c represents an optionally substituted lower alkyl group, and R 2 , R 3 , R 5 and R 6 are the same as described above)
  • the NH 2 group of the compound of the formula [Va] is protected with a protecting group P 2 for an amino group, the R 4c group is introduced at the indole 1 position, and then P 2 is eliminated.
  • the protective group P 2 groups that can easily and selectively removed are preferred, for example, tert- Putokishikarubo - Honoré group Ya Asechiru group and the like. These protecting groups are easily removed by acids such as formic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid and trifluoroacetic acid.
  • the compound of formula [V] has one asymmetric carbon when R 2 and R 3 are different groups.
  • the enantiomer can be produced, for example, by applying a method described in JP-A-2000-319256 or JP-A-11-255743.
  • the compound of the present invention represented by the formula [I] is, for example, a compound represented by the following formula [VI]
  • the reaction between compound [VI] and compound [VII] is carried out in a suitable solvent or in the absence of a solvent.
  • Solvents used are ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; ethers such as dimethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; and aromatics such as benzene and toluene. Examples thereof include hydrocarbons, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetate, pyridine and the like. These solvents are used alone or as a mixture of two or more. This reaction is preferably performed in the presence of a base.
  • Examples of the base include sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium bicarbonate such as sodium bicarbonate and potassium bicarbonate, and the like.
  • Examples thereof include alkali carbonates such as potassium carbonate and organic bases such as triethylamine, triptylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, and pyridine.
  • pyridine is used as a solvent, a new base is not required since pyridine also serves as a base.
  • the reaction temperature is usually from about 120 ° C to about 100 ° C.
  • the compound of the formula [VI] can be produced, for example, by the following production method (2A). Manufacturing method (2 A)
  • Compound 11 is obtained by combining the above-mentioned compound 8 with a sodium hydroxide, a sodium hydroxide or a sodium bicarbonate such as a sodium hydroxide or a sodium bicarbonate. It can be synthesized by reacting.
  • the solvent include alcohols such as methanol and ethanol, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, water, dimethinoleformamide, dimethyl sulfoxide, and 1-methyl-2-pyrrolidone. Used alone or as a mixture of two or more.
  • the reaction temperature is usually about 0 ° C. to about 150 ° C. (preferably, about 20 ° C. to about 80 ° C.)
  • the reaction from compound 11 and compound 12 to compound 13 is appropriate.
  • Solvents include alcohols such as methanol and ethanol, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, and solvents.
  • Ethers such as tyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; ethyl acetate; dimethylformamide; dimethyl sulfoxide; acetonitrile; 1-methyl-12-pyrrolidone;
  • the reaction temperature is usually about 0 ° C. to about 200 ° C., preferably about 20 ° C. to about 120 ° C.
  • Trimethylsilyl ⁇ Seth amide in the reaction may be added Vist-trimethyl silyl ⁇ Seto amide.
  • Compound [VI] can be synthesized by introducing a protecting group P 2 into the secondary amino group of compound 13 and then reducing the nitro group.
  • Nitro groups can be reduced by using a reducing agent such as zinc powder, reduced iron, tin powder, stannous chloride, or titanium chloride; by using a hydrogen donor such as hydrazine in the presence of nickel; Examples include catalytic hydrogen reduction or catalytic hydrogen transfer reduction in the presence of a catalyst such as nickel, palladium carbon, palladium hydroxide, and platinum oxide.
  • the compound represented by may be prepared by removing the protecting group P 2.
  • the reaction between the compound of the formula [IX] and the compound of the formula [X] is carried out in a suitable solvent, and the solvent used is a ketone such as acetone or methyl ethyl ketone or a halogen such as dichloromethane or chloroform.
  • These solvents are used alone or in combination of two or more. This reaction is preferably carried out in the presence of a base.
  • Examples of the base include sodium hydroxide, sodium hydroxide and bicarbonate such as sodium bicarbonate and bicarbonate. And organic bases such as sodium carbonate, sodium carbonate, and the like, or triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine and the like. When pyridine is used as a solvent, a new base is not required because pyridine also serves as a base.
  • the reaction temperature is usually about -20 ° C to about 100 ° C.
  • the compound represented by the formula [IX] is, for example, a compound represented by the above formula [IV] and a compound represented by the following formula [XI]
  • the reaction for obtaining the compound represented by the formula [XIV] from the compound represented by the formula [XIII] is carried out under conditions in which sulfonation proceeds selectively without reacting the aniline moiety of the compound represented by the formula [XIII]. It is performed in.
  • Solvents used are ketones such as acetone and methionoleethyl ketone; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chlorophonolem; ethers such as getyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; and aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene. , Ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile and the like.
  • This reaction is performed in the presence of a base, and the base is preferably triethylamine, tributylamine or diisopropylethylamine. Reaction temperatures are usually from about 120 ° C to about 50 ° C.
  • the compound represented by the formula [XIII] can be produced, for example, by the following production method (4A).
  • the target compound [I] can be efficiently produced by using a compound in which the relevant site is protected with an appropriate protecting group and then performing a deprotection reaction in the final step or an intermediate step.
  • the protecting group to be used is appropriately selected depending on the type of the functional group to be protected, the production method, and the combination with the protecting group used in other places.
  • the compounds produced in Production Methods 1 to 4 can be isolated and purified by conventional methods such as chromatography, recrystallization, and reprecipitation.
  • the compounds of the present invention produced by the production methods 1 to 4 can be obtained in the form of salts, free acids or free bases depending on the reaction conditions. Can be converted to
  • the compound of the present invention or the starting compound produced by Production Methods 1 to 4 is a racemate or a diastereomer mixture
  • the respective stereoisomers can be obtained by applying a method such as fractional crystallization and column chromatography. The body can be separated.
  • i3 3 adrenergic receptor is mainly low expressed in white adipose tissue
  • i3 i adrenergic receptor is mainly high expressed in heart
  • i3 2 adrenergic receptor is mainly It is presumed to be highly expressed in skeletal muscle.
  • the purpose of this study was to establish an expression cell line that reflects the expression ratio of each receptor in human tissues.
  • the cell line expressing human 3 adrenergic receptor was a cell line with a low expression level, CHO / pKREX 10 -24- 1 A (13,000 receptor ell), human i3 adrenergic receptor expressing cell line is a high expressing cell line CHO / pKREX 23-30-2 C (320, 000 receptor / cell), human j8
  • As a cell line expressing 2 adrenergic receptor a cell line with a high expression level, CHOZ pKREX21-109-3 (600,000 receptor / cell), was selected and used in the following tests.
  • A was cultured for 2 to 3 days at 37 ° C. in the presence of 5% CO 2 in MEM—Du 1 becco medium containing 10% fetal bovine serum and 200 ⁇ g / ml of G—418. After removing the medium, the cells are washed once with a phosphate buffered saline (containing no calcium or magnesium), and the phosphate buffered saline containing 0.5 mM EDTA is used.
  • MEM—Du 1 becco medium containing 10% fetal bovine serum and 200 ⁇ g / ml of G—418. After removing the medium, the cells are washed once with a phosphate buffered saline (containing no calcium or magnesium), and the phosphate buffered saline containing 0.5 mM EDTA is used.
  • the relative amount of the cyclic AMP when the compound of the present invention was added was calculated as the intrinsic activity (IA.), With the MP amounts being 100% and 0%, respectively.
  • the concentration (EC 50 ) that caused 50% accumulation of citalic AMP was also calculated from the concentration-response curve of each compound by the least squares method. Table 1 shows the test results.
  • the compounds of the invention have been shown to be an excellent human i3 3 adrenergic receptor agonist selectivity.
  • Test example 2 Oral administration of mice to lower blood glucose and lipolysis
  • Example 30 (Wako Pure Chemical) and NEF AC-Test Co. (Wako Pure Chemical), respectively.
  • the compound of Example 30 and the compound of Example 66 reduced the blood glucose level 1 hour after oral administration by 28% and 32%, respectively, compared to immediately before administration, and further reduced the free fatty acid concentration immediately after administration 1 hour after administration. They increased by 130% and 97%, respectively.
  • Representative compounds of the present invention were evaluated for Caco-2 cell monolayer permeability, which is useful for predicting oral absorption in humans.
  • Human colon adenocarcinoma cells (Caco-12 cells) were cultured in MEM—Du 1 becco medium containing 10% fetal calf serum at 37 ° C. in the presence of 5% CO 2 . After removing the medium, the cells were washed once with phosphate-buffered saline (containing no calcium and magnesium), and the cells were detached by trypsin-ZEDTA treatment. The cells were collected by centrifugation, and suspended in MEM-Du 1 becco medium to a concentration of about 1 ⁇ 10 5 cells / ml.
  • the apical side is in Hanks' balanced salt solution (pH 6.0) containing 25 mM glucose and 25 mM MES, and the basal side is 25 mM glucose, 10 mM HEPES and 4.5% serum. It was replaced with Hanks' balanced salt solution (pH 7.4) containing albumin. After preincubation at 37 ° C for 20 minutes, the apical solution was replaced with the same buffer ( ⁇ 6.0) containing 10 to 100 test compounds. 37. After incubation with C, the buffer solution was collected from the Basal side, and after removing protein, the amount of permeated compound was quantified by high performance liquid chromatography (HPLC).
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • HPLC measurement was performed using a Shimadzu LC-1OA VP or LC-2010C system, measuring wavelength: 27 Onm, power column: Jsphere OD S-H80 (manufactured by JM Cineine Earth), column temperature: 40 ° C Injection volume: 50 ⁇ l, flow rate: 1.0 ml / min, mobile phase: 0.1% trifluoroacetic acid / acetonitrile (80: 20 to 30: 70, linear gradient).
  • the apparent permeability coefficient (Papp) was calculated from the permeation amount per unit time, the concentration of the added compound, and the membrane surface area, and the membrane permeability was compared with that of athenol, which has a gastrointestinal absorption rate of about 50% in humans. Table 2 shows the test results.
  • Test Example 4 Oral administration of plasma to beagle dogs
  • a test compound (the compound of Examples 30 and 66) was orally administered to a male beadal dog at 1 mg / kg, and blood was collected from the cephalic vein of the forelimb 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, and 24 hours after administration .
  • the collected blood was centrifuged, and plasma was collected.
  • the plasma concentration was measured by the following method.
  • the solution obtained by adding the internal standard solution and water to the sample plasma and stirring the solution is passed through a pretreatment column (Oasis HLB, manufactured by Waters), washed with water and a 10% methanol solution, and washed with 0.1% formic acid Zacetonitrile (30:70). Elution was performed.
  • the eluate was evaporated to dryness under reduced pressure and dissolved in 0.1% formic acid Z-acetonitrile (85:15).
  • the concentration of the test compound in this solution was measured using LCZMSZMS to calculate pharmacokinetic parameters.
  • the compound of Example 32 was used as the above-mentioned internal standard substance, and its methanol solution (0.2 / gZml) was used as an internal standard solution.
  • the compound of the present invention shows good plasma kinetics when administered orally to beagle dogs Was confirmed.
  • Test Example 5 Plasma pharmacokinetics by oral administration to rats
  • test compound (the compound of Example 30) was intravenously administered at 1 mg / kg or 5 mg / kg orally to male fasted Wistar rats for 5 minutes (intravenous administration only), 15 minutes ( Blood was collected from the venous vein at 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, and 24 hours.
  • the plasma concentration of the test compound was measured by the method described in Test Example 4, and the pharmacokinetic parameters were calculated.
  • Test Example 6 Toxicity test by oral administration to rats
  • test compound (the compound of Example 66) was orally administered to 6-week-old Crj: CD (SD) IGS male rats at 50 Omg / kg / day for 14 days. No deaths were observed in all of the five animals, indicating that the compound of the present invention had low toxicity.
  • the compound of the present invention was found to be an excellent human 3- adrenergic receptor agonist with excellent selectivity, excellent pharmacokinetics during oral administration, and excellent overall judgment. Proven.
  • the compound of the present invention is used as a 3 adrenergic receptor agonist to prevent obesity, diabetes, hyperlipidemia, irritable bowel syndrome, acute or chronic diarrhea, pollakiuria, urinary incontinence, urolithiasis, depression and the like. Useful as a therapeutic.
  • the compound of the present invention is also useful as an agent for improving symptoms such as abdominal pain, nausea, vomiting, and upper abdominal discomfort associated with peptic ulcer, acute or chronic gastritis, biliary dyskinesia, cholecystitis, and the like.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is used as a 3- adrenergic receptor agonist, it may be administered orally, parenterally or rectally, but oral administration is preferred.
  • the dosage varies depending on the administration method, the patient's symptoms and age, the type of treatment (prevention or treatment), etc., but is usually 1 ng / kg / day to 1 Omg / kg / day, preferably 0.1 ⁇ g. / kg / day to 1 mg / kg / day, more preferably 1 g / kg / day to 20 g / kg / day.
  • the compound of the present invention is usually administered in the form of a preparation prepared by mixing with a preparation carrier.
  • the pharmaceutical carrier a substance that is commonly used in the pharmaceutical field and does not react with the compound of the present invention is used. Specifically, for example, lactose, glucose, , Dextrin, starch, sucrose, magnesium aluminate metasilicate, synthetic aluminum silicate, crystalline cellulose, carboxymethylcellulose sodium, hydroxypropinolate starch, force / repoxymethinoreseno-relocene resin, ion Exchange resin, methylcellulose, gelatin, arabia gum, hydroxypropyl cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polybutylpyrrolidone, polybutyl alcohol, light anhydrous silicic acid, magnesium stearate, talc, carboxybutyl polymer , Titanium oxide, sorbitan fatty acid ester, sodium lauryl sulfate, glycerin, fatty acid glycerin ester, purified lanolin, glycerinated gelatin
  • Dosage forms include tablets, capsules, granules, powders, syrups, suspensions, suppositories, gels, injections and the like. These preparations are prepared according to a conventional method. In the case of liquid preparations, they may be in the form of being dissolved or suspended in water or other suitable medium at the time of use. Tablets and granules may be coated by well-known methods. In the case of injections, it is prepared by dissolving a physiologically acceptable salt of the compound represented by the formula [I] in water, but may be dissolved in an isotonic agent if necessary. Alternatively, a pH regulator, a buffer or a preservative may be added.
  • compositions can contain the compound of the present invention in an amount of 0.01% or more, preferably 0.05 to 70%. These formulations may also contain other therapeutically active ingredients.
  • Tables 13 to 26 show the hydrogen nuclear magnetic resonance absorption spectrum (NMR) and the mass spectrum (MS) of the compounds obtained in the examples.
  • (R) -3- (2-Aminopropyl) -17-getylaminocarboylmethoxy-1H-indole can be prepared by the method described in JP-A-11-2555743.
  • 4- (2-hydroxyethyl) tetrahydropyran is described in Justus Liebigs Ann. Chem., 532, 69-82 (1937).
  • 3-Chloro-2,2-difluoropropanol was synthesized by the method described in New. J. Chem., 26, 1768-1773 (2002), respectively.
  • the H was adjusted to 5 to 6 and extracted with toluene.
  • the extract was washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline in this order, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to give 7-benzyloxy 3- (2-tro-2-methylpropyl). 7.2 g of 1 H-indole were obtained as a solid.
  • the product of the first step was reacted and treated in the same manner as in the second step of Reference Example 4, to obtain 2.3 g of the title compound as an amorphous solid.
  • the product of the first step was reacted and treated in the same manner as in the second step of Reference Example 4 to obtain the title compound as an amorphous solid.
  • the product of the second step was reacted and treated in the same manner as in the second step of Reference Example 4 to obtain the title compound as an amorphous solid.
  • the product of the third step was reacted and treated in the same manner as in the second step of Reference Example 4, to obtain the title compound as an amorphous solid.
  • the product of the third step was reacted and treated in the same manner as in the second step of Reference Example 4, to obtain the title compound as an amorphous solid.
  • the product of the fifth step was reacted and treated in the same manner as in the second step of Reference Example 4 to obtain the title compound as an amorphous solid.
  • the product of the first step 1 After lg was dissolved in 2 ml of dioxane, 0.15 ml of a 40% methanol solution of triton was added under ice cooling and stirring. After stirring at room temperature for 1 hour, ethyl acetate was added to the reaction solution, and the mixture was washed with saturated saline.
  • the product of the third step was subjected to silica gel column chromatography, and the crude product was subjected to chromatography with methanol / methanol (100: 1, 100: 1, V: V), and 17.6 g of the title compound was obtained as an amorphous solid.
  • Example 2 In the same manner as in Example 1 except that the corresponding tryptamine derivative (free base or hydrochloride) was used in place of (R) _3- (2-aminopropyl) -17-benzyloxy 1 H-indone in Example 1, The reaction was performed to obtain the compounds shown in Tables 8 to 9. When a tryptamine derivative as a hydrochloride was used in the first step, the reaction was carried out by adding 1 equivalent excess of diisopropylethylamine.
  • Example 68 3-[(2R) -2-[[(2R) -2-hydroxy-1-2- [3-1-[(2-thiophene) sulfonylamino] phenyl] ethyl] amino] propyl] 7 —Methanesulfo-roxy 1 H-indole production
  • Example 68 3-[(2R)-2- [N-[(2R)-2- (3-aminophenyl)-12-hydroxyxeno]]-N_ (tert-butoxycarbol) amino] pill in Example 68 —
  • Example 68 using the corresponding a-line derivative Z or various sulfonyl chloride instead of 7-methanesulfonyloxy-1-H-indole and / or 2-thiophenesulfonyl chloride.
  • the compound shown in Table 10 was obtained as an amorphous solid.
  • Example 76 3 — [(2R) —2 _ [[(2R) —2—hydroxy_2 2 _ [3 — [(2-thiophene) sulfonylamino] phenyl-ethyl] amino] propyl] _
  • Example 76 Mouth pill] -1 7-Hydroxy-1H-indole Z or 3-pyridine chloride, 2- (thiophene-sulfoyl) instead of (R) -7-hydroxy 3- [2- [N- [ 2-hydroxy-2- (3-aminophenyl) ethyl] -1-N- (tert-butoxycarbonyl) amino] ethyl] -1H-indole and / or various sulfonyl chlorides were reacted and treated in the same manner as in Example 76.
  • the compounds shown in Table 11 were obtained as an amorphous solid.
  • Example 88 7-carboxymethoxy-1-[[(2R) -2-[[(2R) -2-hydroxy-2-] [3-[(2-thiophene) sulfo-lamino] phenyl] ethyl] amino Propyl] — 1 H—Indole Production
  • Example 8 9 7- (4 lipoxyl benzene) sulfo-roxy 3-[(2R)-2-[[(2R)-2-hydroxy 2-[3-[(2-thiophene) sulfo Production of 2-amino [phenyl] ethyl] amino] propyl] -1-Hf
  • Example 90 7- (2-aminoethoxy) -1-[(2R) -2 _ [[(2R) —2-hydroxy 2_ [3 _ [(2-thiophene) sulfonylamino] phenyl] ethyl Production of [1] H-indole
  • ⁇ -9 ⁇ ⁇ ' ⁇ ZZ' f '( ⁇ ' ⁇ ) 66 ' ⁇ ' ( ⁇ ' ⁇ ) 86-S8' ⁇
  • the compound of the present invention has a strong 3- adrenoceptor stimulating action, is excellent in selectivity, and is also excellent in pharmacokinetics, so that obesity, diabetes, hyperlipidemia, irritable bowel syndrome, acute or chronic diarrhea It is useful as an agent for preventing and treating urinary frequency, urinary incontinence, urolithiasis, depression and the like.

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Description

明 細 書 ヘテロァリールスルホン酸ァニリ ド誘導体
及びそれを含有する医薬組成物 技術分野
本発明は、 医薬、 特に 3ァドレナリン受容体刺激作用を有する新規なへテ ロアリ一ルスルホン酸ァニリ ド誘導体、 それを含有する医薬組成物及びその医 薬用途に関する。 背景技術
交感神経の ]3アドレナリン受容体には j8 iと β 2の 2つのサブタイプが存在す る'ことが知られている。 β ァドレナリン受容体作動薬は心機能亢進剤又は昇 圧剤として有用であり、 ；3 2ァドレナリン受容体作動薬は気管支拡張剤として 有用であり、 現在それぞれ臨床上使用されている。
これらの 2つのサブタイプとは異なった第 3のサブタイプとして単離された /3 3アドレナリン受容体（ 3受容体） [ェモリンら（Emorine, L. J. )著、 「サイ エンス（Science；)」 、 1989年、 第 245卷、 p. 1118- 1121]は脂肪細胞に存在し、 皮 下や内臓等に付着した白色脂肪組織の中性脂肪を分解し、 褐色脂肪組織では熱 産生する機能を有すると考えられている。 従って、 ]3 3アドレナリン受容体の 機能低下は体脂肪の蓄積を引き起こすと考えられることから肥満症との関連性 が示唆されており、 また、 インスリン非依存性糖尿病（ 2型糖尿病）の発症との 関連性も報告されている。 このようなことから、 3アドレナリン受容体作動 薬は肥満、 糖尿病の予防 ·治療剤として期待されている。
また、 膀胱平滑筋には β受容体が存在し、 蓄尿時には交感神経刺激による J3 受容体を介して膀胱が弛緩する。 最近になって、 ヒ ト膀胱は ]3受容体の中でも 主に 3 3受容体を介し弛緩する事が判明し [山口著、 「ゥロロジィ (Urology) j 、 2002年、 第 59巻、 Supplement 5A、 p. 25- 29]、 3アドレナリン受容体作動薬は 頻尿、 尿失禁の予防 ·治療剤としても期待されている。 また、 3アドレナリ 5056
2 ン受容体作動薬は高脂血症、 過敏性腸症候群、 急性又は慢性下痢、 尿路結石、 うつ病の予防 ·治療剤としても有用であるとされている。
β 3ァドレナリン受容体刺激作用を有する化合物として、 国際公開第 9 6 / 1 6 9 3 8号パンフレツトには下記式 Αで示される 2— [ 3— ( 7—メトキシィ ンドール一 3—ィル）_ 2—プロピルァミノ]一 1一（3—クロ口フエ-ル）エタ ノール等が記載されており、 これらの化合物が β 3ァドレナリン受容体刺激作 用を有すると記載されている。
式 A
Figure imgf000004_0001
しかし国際公開第 9 6 / 1 6 9 3 8号パンフレツトに記載されている化合物 は、 、ずれもェタノール部分 1位に結合しているベンゼン環上の置換基に関し て、 本発明の化合物の構造的特徴であるへテロアリールスルホン酸アミド構造 とは構造が全く異なる。
また、 独国特許出願公開第 3 , 4 0 7 , 8 6 1号明細書に化合物 B等が記載さ れており、 これらの化合物が /3 2ァドレナリン受容体刺激作用を有すると記載 されている。 し力、し、 独国特許出願公開第 3， 4 0 7 , 8 6 1号明細書では )3 3 ァドレナリン受容体刺激作用を示唆するような開示はなされていない。
化合物 B
Figure imgf000004_0002
また、 国際公.開第 0 3 / 1 0 6 4 1 8号パンフレツトには下記一般式 Cで示 される化合物が記载されている。
一般式 C
Figure imgf000005_0001
[式中、 R1は置換もしくは無置換の低級アルキル基、 または式：- X— Rle— C (=0)NRl aRlb等（Xは単結合または式：—O—、 一 S—、 一 N(Rl c)—、 一 N(Rlc)C(=0)—、 — C(=0)N(Rl c)—、 一 N(Rlc)S02—、 =SO 2N(Rl c)—、 または一 C(=0)NHS02—で表される基） ；
R 2は水素原子、 ハロゲン原子、 置換もしくは無置換の低級アルキル基等； R 3は水素原子または置換もしくは無置換の低級アルキル基、 または R1と R 3がー緖になって式：一 X— Rle— C(=0)—で表される 2価の基を表す；
R4、 R5、 R6、 および R 7は水素原子または置換されていてもよい低級アル キノレ基；
R 8は水素原子、 ハロゲン原子、 トリフルォロメチル基、 置換もしくは無置 + 換の低級アルキル基、 置換もしくは無置換の低級アルキルスルホ二 ル基、 置換もしくは無置換の低級アルキルスルホニルァミノ基、 ま たは置換もしくは無置換のベンゼンスルホニルァミノ基；
1 9ぉょぴ1 1°は水素原子、 ハロゲン原子、 置換もしくは無置換の低級アル - キル基等；
R8、 R9、 および R 10のうち 2つが一緒になつてメチレンジォキシ基、 式： ーNR8aC(=0)CR8b = CR8c—で表される基を形成してぃてもょぃ] β 3ァドレナリン受容体刺激作用を有することが既に報告されている上記一 般式 Cの化合物は、 R 8に挙げられているスルホンアミドの置換基にヘテロァ リール基が含まれておらず、 本発明の化合物の構造的特徴であるへテロァリ一 ルスルホン酸アミド構造とは構造が全く異なる。
3アドレナリン受容体作動薬は、 又は ]32受容体刺激作用との乖離が不 十分であると、 副作用として頻脈又は手足の振戦等が発現する可能性があるの ύ、
で、 β 3ァドレナリン受容体作動薬を開発するためには] 33受容体刺激作用が強 力であり、 しかも、 31及ぴ 2受容体を刺激しなぃか、 刺激してもその活性が 低い化合物が望まれている。 本明細書では、 このように 3受容体刺激作用が 強く、 かつ、 i又は 0 2受容体の刺激作用との乖離の大きい性質を有する化合 物を、 「選択性に優れた化合物」 と表現することもある。
β 3ァドレナリン受容体作動薬を各種疾患の予防 ·治療剤として用いる場合、 選択性に優れているだけでは満足できるものではない。 さらに、 β 3ァドレナ リン受容体作動薬としては服用が容易で汎用性の高い経口剤が最も有用である ことから、 経口投与で良好な血漿中動態を示す化合物が大いに望まれている。 経口投与時の良好な血漿中動態とは、 例えば、 生物学的利用率 (バイオアべィ ラビリティー、 Β Α)が高いことや、 Β Αが食事の影響を受けにくいこと、 消 失半減期が適度に長いこと等が挙げられる。 高い B Aを示す要因としては、 腸 管での吸収効率が良いことや、 肝初回通過効果を受けにくいこと等が挙げられ る。 腸管吸収においては薬物の膜透過性が特に重要であり、 分子の大きさや水 溶性、 脂溶性等、 薬物の物理化学的性質の影響を受けるので、 膜透過に適した 物理化学的性質を有する化合物は腸管から吸収されやすく、 経口剤に適してい る。 薬物の B Aが低い場合は、 薬効を示す用量が高くなつたり、 薬効にばらつ きが生じたりすることがあり、 また、 薬物の消失速度が非常に速い場合には、 日に何回も服薬しなければならなくなり、 コンプライアンスの低下を招く。 た とえ 3受容体刺激作用が強く、 選択性に優れた化合物であっても、 経口投与 時の血漿中動態が良くなければ経口剤には不向きであるので、 薬理活性面と薬 物動態面の両面が優れた 3ァドレナリン受容体作動薬の開発が望まれている。 本明細書では、 経口投与により良好な血漿中動態を示す性質を有する化合物お よび腸管吸収時の膜透過性が高い化合物を、 「薬物動態に優れた化合物」 と表 現することもある。
本発明が解決しょうとする課題は、 強い 3受容体刺激作用を有し、 選択性 に優れ、 なおかつ薬物動態にも優れた新規な 3アドレナリン受容体作動薬を 提供することにある。 しかも、 どれか格段に優れてレ、ればよいというものでは なく、 総合的に判断して優れた新規な 3ァドレナリン受容体作動薬を提供す ることが望まれている。
本発明者らは上記の課題を解決するため種々の化合物を合成し、 それらの薬 JP2004/005056
5 理活性と薬物動態について鋭意研究した結果、 下記一般式 [ I ]で表される新規 なへテロァリ一ルスルホン酸ァ二リ ド誘導体が、 強い； 8 3受容体刺激作.用を有 し、 選択性に優れ、 なおかつ薬物動態にも優れた、 総合的に判断して優れた化 合物であることを見出し、 本発明を完成するに至った。 発明の開示
即ち、 本発明は以下に記載するものである。
[ 1 ] 下記一般式 [ I ]で表されるヘテロァリ一ルスルホン酸ァ二リド誘導体又 はその生理的に許容される塩。
Figure imgf000007_0001
[式中、 R 1は置換されていてもよいへテロアリール基を葸味し、
R 2及び R 3は同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基を意味し、
Wは下記一般式 [ I 1 ]又はー般式[ 1 I I ]で表される基を意味する：
〖"〗
Figure imgf000007_0002
(式中、 R 4 aは水素原子又は置換されていてもよい低級アルキル基を意味し、
R 5 aは置換されていてもよい低級アルキル基、 環状低級アルキル基、 置換され ていてもよいナフチル基、 置換されていてもよいフエニル基、 置換されていて もよいへテロァリール基、 モノもしくはジ置換低級アルキルアミノ基又は環状 アミノ基を意味し（ただし、 R 5 aが環状アミノ基の場合、 その窒素原子が硫黄 原子と結合する）、
あるいは、 R 4 aと R 5 aが一緒になって直鎖又は分枝鎖の低級アルキレン部分を 形成してもよく、
R 6 aは水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基又は低級アルコキシ基を意味 一 OS 02— R 5 a及び R 6 aはインドール環の 4位、 5位、 6位又は 7位のいず れかに結合する。 ただし、 R4aと R5aが一緒になつて直鎖又は分枝鎖の低級ァ ルキレン部分を形成する場合、 一 O S O 2— R 5 aはインドール環の 7位に結合 する)
Figure imgf000008_0001
(式中、 R 4 bは水素原子又は置換されていてもよレ、低級アルキル基を意味し、 R5bは水素原子、 置換されていてもよい低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 環状低級アルキル基、 環状エーテル基、 低級アルカノィル 基、 力ルバモイル基、 モノもしくはジ置換低級アルキルアミノカルボ-ル基、 環状アミノカルボニル基、 置換されていてもよいフエ-ル基、 置換されていて もよいナフチル基、 置換されていてもよいへテロアリール基、 シァノ基、 カル ボキシル基、 低級アルコキシカルボ二ル基を意味し、
あるいは、 R4bと R5bが一緒になつて直鎖又は分枝鎖の低級アルキレン部分を 形成してもよく、
R6bは水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基又は低級アルコキシ基を意味 し、
Aは単結合、 フッ素原子で置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖の低級アルキ レン部分、 フッ素原子で置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖の低級アルケニ レン部分又はフッ素原子で置換されていてもょレ、直鎖又は分枝鎖の低級アルキ 二レン部分を意味し、
Xは単結合、 酸素原子又は硫黄原子を意味し、
— O— A— X— R5b及ぴ R6bはインドール環の 4位、 5位、 6位又は 7位のい ずれかに結合する。
ただし、 R 5 bがシァノ基、 力ルポキシル基又は低級アルコキシカルボエル基の 場合、 Xは単結合であり、 Aが単結合の場合、 Xは単結合である。 R4bと R5b がー緒になつて直鎖又は分枝鎖の低級アルキレン部分を形成する場合、 一 o—
A— X— R 5 bはインドール環の 7位に結合する） ]
[2] R 6 a及ぴ R 6 bが水素原子である上記 [ 1 ]に記載の化合物又はその生理的 に許容される塩。
[3] R 1が 2—チェニル又は 3—ピリジルである上記 [ 2 ]に記載の化合物又 はその生理的に許容される塩。 '
[4] R 2及ぴ R 3が同一又は異なつて水素原子又はメチル基である上記 [3]に 記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
[5] R1が 2—チェニルであり、 Wが一般式 [I I]で表される基である上記 [4]に記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
[6] 一 OSO2— R5aがインドール環の 6位又は 7位に結合している上記 [ 5 ]に記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
[7] R 5 aが低級アルキル基、 置換されていてもよいフエニル基又は置換され ていてもよいへテロアリール基である上記 [ 6 ]に記載の化合物又はその生理的 に許容される塩。
[8] R 5 a力 氐級アルキル基であり、 一 OS〇2_R5aがインドール環の 7位 に結合している上記 [ 7 ]に記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
[9] . R4aと R5aがー緖になって直鎖又は分枝鎖の低級アルキレン部分を形成 する上記 [ 5 ]に記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
[10] R4aと R5aが一緒になつて置換されていてもよいエチレンを形成する 上記 [ 9 ]に記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
[1 1] R1が 2—チェニルであり、 Wが一般式 [I I I]で表される基である 上記 [ 4 ]に記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
[12] — O— A— X— R5bがインドール環の 6位又は 7位に結合している上 記 [11 ]に記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
[13] Aが直鎖又は分枝鎖の低級アルキレン部分である上記 [ 12]に記載の 化合物又はその生理的に許容される塩。
[14] R5bが水素原子又は置換されていてもよい低級アルキル基であり、 A が置換されていてもよいエチレンであり、 Xが酸素原子であり、 一 O— A— X 一 R 5 bがインドール環の 7位に結合している上記 [ 13 ]に記載の化合物又はそ の生理的に許容される塩。
[15] R 5 bが置換されていてもよい低級アルキル基であり、 該置換基がハロ ゲン原子、 低級アルコキシ基又は環状低級アルキル基である上記 [ 14 ]に記载 の化合物又はその生理的に許容される塩。
[16] R 5 bがハ '口ゲン原子又は環状低級アルキル基で置換されている低級ァ ルキノレ基である上記 [ 15 ]に記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
[17] Aが直鎖又は分枝鎖の低級アルキレン部分又は低級アルケニレン部分 であり、 R4bと R5bが一緒になって直鎖又は分枝鎖の低級アルキレン部分を形 成する上記 [11]に記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
[18] R4bと R5bが一緒になつてメチル基が置換されていてもよいメチレン 又はエチレンを形成し、 Xが単結合である上記 [17]に記載の化合物又はその 生理的に許容される塩。
[19] 化合物が次の群から選ばれる化合物である上記 [1]〜[4]に記載のへ テロァリ一ルスルホン酸ァニリ ド誘導体又はその生理的に許容される塩：
3— [(2 R)— 2— [[(2 R)— 2—ヒ ドロキシ一 2— [ 3— [( 2—チォフェン) スルホニルァミノ]フエニル]ェチル]ァミノ]プロピル]ー7_(2—メ トキシェ トキシ）一 1 H—インドール、
3— [(2 R)— 2— [[(2 R)— 2—ヒ ドロキシー 2— [ 3— [( 2—チォフェン） スルホ -ルァミノ]フエニル]ェチル]ァミノ]プロピル]— 7— (2—ィソプロボ キシエトキシ）一 1 H—インドール、
3— [(2 R)— 2— [[(2 R)— 2—ヒ ドロキシ一 2— [ 3— [( 2—チォフェン) スルホ -ルァミノ ]フエ-ル]ェチル]ァミノ]プロピル]一 7—（ 2—ェトキシェ トキシ）一 1 H—インドール、
3— [(2R)— 2— [[(2R)—2—ヒ ドロキシー 2— [ 3— [( 2—チォフェン） スルホニルァミノ]フエ二ノレ]ェチル]ァミノ]プロピル ]ー 7_[2—（2, 2, 2 一トリフルォロェトキシ）エトキシ]一 1 H—インドール、
3— [(2 R)— 2— [[(2 R)— 2—ヒ ドロキシー 2— [3— [(2—チォフエン） スルホニルァミノ ]フエニル]ェチル]ァミノ]プロピル]一 7—メ トキ ー 1一 05056
9 メチ /レー 1 H—インドーノレ、
3— [(2 R)— 2— [[(2 R)— 2—ヒドロキシ一 2— [3— [(2—チォフェン） スノレホニゾレアミノ]フエニル]ェチル]ァミノ]プロピル]― 7—メタンス/レホニ ルォキシ一 1ーメチルー 1 H—インドール、
6— [(2 R)— 2— [[(2 R)— 2—ヒドロキシー 2— [ 3— [( 2—チォフェン） スルホニルァミノ]フエニル]ェチル]ァミノ]プロピル ]ー 2， 3—ジヒ ドロピロ 口 [1， 2， 3— d e]- 1, 4一べンズォキサジン、
8— [(2 R)— 2— [[(2 R)— 2—ヒドロキシ一 2— [ 3— [( 2—チォフェン） スノレホニゾレァミノ]フエ二ノレ]ェチル]ァミノ]プロピノレ]一 5， 6—ジヒドロー 2 H—ピロ口 [1， 2, 3— f g]— 1, 6—べンズォキサゾシン、
7— [(2 R)— 2— [[(2 R)— 2—ヒドロキシ一 2— [3— [(2—チォフエン） スルホ二ノレアミノ]フエニル]ェチル]アミノ]プロピノレ]一 4， 5—ジヒドロ一 2, 2—ジォキソ一 3H—ピロ口 [1， 2, 3— e f ]— 1， 2, 5—ベンズォキサチア ゼピン、
7—ジフルォロメ トキシー 3— [(2R)— 2— [[(2R)— 2—ヒドロキシー 2
—[3— [(2—チォフェン）スルホニルァミノ]フエニル]ェチノレ]ァミノ]プロピ ル]— 1 H—インドール
[20] 上記 [1；!〜 [19]のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容ざ れる塩を含有する医薬組成物。
[21] 上記 [1]〜[19]のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容さ れる塩を有効成分とする 3ァドレナリン受容体作動薬。
[22] 上記 [1]〜[19]のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容さ れる塩を有効成分とする肥満、 糖尿病、 高脂血症、 過敏性腸症候群、 急性又は 慢性下痢、 頻尿、 尿失禁、 尿路結石又はうつ病の予防 ·治療剤。
[23] β 3ァドレナリン受容体作動薬を製造するための上記 [1]〜[： 19]の レ、ずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩の使用。
[24] 肥満、 糖尿病、 高脂血症、 過敏性腸症候群、 急性又は慢性下痢、 頻尿、 尿失禁、 尿路結石又はうつ病の予防 ·治療剤を製造するための上記 [1：]〜 [1
9 ]のいずれかに記載の化合物又はその生理的に許容される塩の使用。 [25] 上記 [1]〜！: 19]のいず—れかに記載の化合物又はその生理的に許容さ れる塩を、 それを必要とする患者に投与することを特徴とする、 肥満、 糖尿病、 高脂血症、 過敏性腸症候群、 急性又は慢性下痢、 頻尿、 尿失禁、 尿路結石又は うつ病の予防または治療方法。
本発明の好ましい化合物は、 上記式（ I )において R 1が 2—チェニル又は 3 一ピリジルであり、 R 2及び R 3が同一又は異なって水素原子又はメチル基であ り、 R 6 a及ぴ R 6 bが水素原子である化合物又はその生理的に許容される塩であ る。
さらに好ましい化合物は、 上記式（ I )において R1が 2—チェ-ル又は 3— ピリジルであり、 R2及び R 3が同一又は異なって水素原子又はメチル基である 化合物であって、
Wが一般式 [ I I ]で表される基である場合は R 6 aが水素原子であり、
R5aが低級アルキル基、 置換されていてもよいフエエル基又は置換されていて もよいへテロァリール基であり、 一 OS02— R5aがインドール環の 6位又は · 7位に結合しているか、
R 4 aと R 5 aが一緒になつて直鎖又は分枝鎖の低級アルキレン部分を形成し、
Wが一般式 [I I I]で表される基である場合は R6bが水素原子であり、
R 5 bが水素原子又は置換されていてもよい低級アルキル基であり、 Aが置換さ れていてもよいエチレンであり、 Xが酸素原子であり、 一 O— A— X— R5bが インドール環の 7位に結合しているか、
Aが直鎖又は分枝鎖の低級アルキレン部分又は低級アルケュレン部分であり、 R 4 bと R 5 bが一緒になって直鎖又は分枝鎖の低級アルキレン部分を形成する、 化合物又はその生理的に許容される塩である。
特に好ましい化合物は、 上記式（ I )において R 1が 2—チェニル又は 3—ピ リジルであり、 R 2及び R 3が同一又は異なって水素原子又はメチル基である化 合物であって、
Wが一般式 [ I I]で表される基である場合は R 6 aが水素原子であり、
R b aが低級アルキル基であり、 _ O S O 2— R 5 aがインドール環の 7位に結合 している力 R4aと R5aが一緒になつて置換されていてもよいエチレンを形成し、
Wが一般式 [I I I]で表される基である場合は R 6 bが水素原子であり、
R 5 bが置換されていてもよい低級アルキル基であり、 該置換基がハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 環状低級アルキル基、 水酸基、 モノもしくはジ置換低級ァ ルキルァミノ基、 環状アミノ基、 シァノ基、 カルボキシル基、 低級アルコキシ カルボニル基、 力ルバモイル基、 モノもしくはジ置換低級アルキルァミノカル ボニル基、 環状アミノカルボニル基、 低級アル力ノィルァミノ基、 ベンゾィル アミノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基又はベンゼンスルホニルァミノ基、 好ましくはハ口ゲン原子、 低級アルコキシ基又は環状低級アルキル基であり、 Aが置換されていてもよいエチレンであり、 Xが酸素原子であり、 一O— A—
X— R 5 bがインドール環の 7位に結合しているか、
Aが直鎖又は分枝鎖の低級アルキレン部分又は低級ァルケ-レン部分であり、 R4bと R5bが一緒になつてメチル基が置換されていてもよいメチレン又はェチ レンを形成し、 Xが単結合である、
化合物又はその生理的に許容される塩である。
上記 R 5 bが置換されていてもょレ、低級アルキル基である場合にぉレ、て、 該置 換基として特に好ましいものは、 ハロゲン原子又は環状低級アルキル基である。 特に好ましい化合物の具体例としては、 次の化合物またはその生理的に許容 される塩が挙げられる。
3— [(2R)— 2— [[(2R)— 2—ヒドロキシー 2— [ 3— [( 2—チォフェン） スルホニルァミノ]フエニル]ェチル]ァミノ]プロピル]一 7—（2—メ トキシェ トキシ）一 1 H—インドール、
3— [(2 R)— 2— [[(2 R)— 2—ヒドロキシ一 2— [ 3— [( 2—チォフェン） スルホニルァミノ]フエニル]ェチル]ァミノ]プロピル ]ー 7—（2—ィソプロボ キシェトキシ）一 1 H—インドール、
3— [ ( 2 R)— 2— [ [ (·2 R)— 2—ヒドロキシー 2— [ 3— [( 2—チォフェン) スルホ二ルァミノ ]フエエル]ェチル]ァミノ]プロピル]— 7—（2ーェトキシェ トキシ）一 1 Η—インドール、
3— [(2R)_2— [[(2R)— 2—ヒドロキシー 2— [ 3— [ ( 2—チオフヱン） スルホ -ルァミノ]フエニル]ェチノレ]ァミノ]プロピル]一 7— [2—（2, 2, 2
—トリフルォロェトキシ）エトキシ]一 1 H—インドール、
3— [(2 R)— 2— [[(2 R)— 2—ヒ ドロキシー 2— [ 3— [( 2—チォフェン) スルホニルァミノ]フエニル]ェチル]ァミノ]プロピル]一ァーメ トキシー 1一 メチルー 1 H一^ ンドール、
3— [(2 R)— 2— [[(2 R)— 2—ヒ ドロキシー 2— [ 3— [( 2—チォフェン） スノレホニノレアミノ ]フエ二ノレ]ェチル]ァミノ]プロピル]— 7—メタンスノレホニ ノレォキシ一 1ーメチルー 1 H—ィンドール、
6— [(2 R)— 2— [[(2 R)— 2—ヒ ドロキシー 2— [3— [(2—チオフェン） スルホ -ルァミノ]フエニル]ェチル]ァミノ]プロピル]一 2， 3—ジヒ ドロピロ n[l， 2， 3— d e]—l, 4—べンズォキサジン、
8— [(2 R)— 2— [[(2 R)— 2—ヒ ドロキシ一 2— [ 3— [( 2—チォフェン） スルホュルァミノ]フ 二ノレ]ェチル]ァミノ]プロピル]—5, 6—ジヒ ドロー 2 H—ピロ口 [1， 2, 3— f g]— 1， 6—べンズォキサゾシン、
7— [(2R)— 2— [[(2R)— 2—ヒ ドロキシ一 2— [ 3— [( 2—チォフェン） スルホ -ルァミノ]フエニル]ェチノレ]アミノ]プロピル]一 4, 5—ジヒ ドロー 2 2—ジォキソ _ 3H—ピロ口 [1, 2， 3- e f ]- 1, 2, 5—べンズォキサチア ゼピン、
7—ジフルォロメ トキシー 3— [(2R)— 2_[[(2R)— 2—ヒ ドロキシ一 2 一 [ 3— [ ( 2—チオフェン）スルホエルァミノ]フエニル]ェチル]ァミノ]プロピ ル ]ー 1 H—インドール。
最も好ましい化合物の具体例としては、 次の化合物またはその生理的に許容 される塩が挙げられる。
3— [(2 R)— 2— [[(2 R)— 2—ヒ ドロキシー 2— [ 3—[( 2—チォフェン） スルホニルァミノ]フヱニル]ェチル]ァミノ]プロピル]一 7— [2— (2， 2， 2 一トリフルォロエトキシ）ェトキシ]一 1 H—ィンドール、
7— [(2 R)— 2— [[(2 R)— 2—ヒ ドロキシ一 2— [ 3— [( 2—チォフェン） スルホニルァミノ]フエ-ル]ェチル]ァミノ]プロピル ]ー4， 5—ジヒ ドロー 2
• 2—ジォキソー 3 H—ピロ口 [1, 2, 3 - e f ]- 1, 2, 5一べンズォキサチア ゼピン。
生理的に許容される塩とは生理的に許容される酸付加塩、 アル力リ金属塩、 アルカリ土類金属塩又は有機塩基との塩を意味する。 具体的には、 酸付加塩と しては、 例えば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ョゥ化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩等 5 の無機酸塩及ぴシユウ酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 マロン酸塩、 乳酸塩、 リンゴ酸塩、 クェン酸塩、 酒石酸塩、 安息香酸塩、 メタンスルホン酸塩、 p— トルエンスルホン酸塩、 ダルコン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。 アルカリ金 属塩としては、 例えば、 ナトリゥム塩、 力リゥム塩等の無機アルカリ塩が挙げ られ、 アルカリ土類金属塩としては、 例えば、 カルシウム塩、 マグネシウム塩 10 が挙げられ、.また、 有機塩基としての塩としては、 例えば、 アンモニア、 メチ - ルァミン、 トリェチルァミン、 トリブチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミ ン、 N—メチルモルホリン、 ジシクロへキシルァミンとの塩が挙げられる。
式 [ I ]で表される化合物及びその生理的に許容される塩は水和物及び/又は 溶媒和物の形で存在することもあるので、 これらの水和物、 溶媒和物もまた本
15 発明の化合物に包含される。
また、 式 [ I ]で表される化合物は 1個以上の不斉炭素を有する。 すなわち水 酸基が結合している炭素原子が不斉炭素であり、 さらに、 R 3と R 4が互いに異 なる基のときは、 これらの基が結合している炭素原子が不斉炭素となる。 加え て Wに不斉炭素が存在する場合もある。 従って、 式 [ I ]において 2種以上の立 20 体異性体が存在しうる。 これらの立体異 1"生体及びその混合物もまた本願-発明の 化合物に包含される。 水酸基が結合している炭素原子の立体は R配置であるほ うが好ましい。
本明細書における用語を以下に説明する。
「低級アルキル基」 及び 「低級アルキル」 部分は、 炭素数 1〜 8の直鎖又は •25 分枝鎖のアルキル基を意味し、 具体例としては、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 sec -プチル、 tert -ブチルが挙げられる。
「環状低級アルキル基」 は、 炭素数 3〜 8の環状のアルキル基を意味し、 具 体例としては、 シクロプロピノレ、 シクロプチノレ、 シク口ペンチノレ、 シクロへキ シル、 シクロへプチル、 シクロォクチルが挙げられる。 2004/005056
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「低級アルコキシ基」 及び 「低級アルコキシ」 部分は、 炭素数 1〜 6の直鎖 又は分枝鎖のアルコキシ基を意味し、 具体例としては、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 ィソブトキシ、 sec-ブトキシ、 tert-ブトキシが挙げられる。
「環状エーテノレ基」 は、 酸素原子を少なくとも 1個含みむ 3員環から 8員環 の環状のエーテル基を意味し、 具体例としては、 エチレンォキシド、 2—テト ラヒ ドロフリル、 4ーテトラヒ ドロビラ二ノレ、 4一へキサヒ ドロォキセピニル、 2—（1 , 4ーォキサジニノレ）が挙げられる。
「低級ァルケ-ル基」 は、 炭素数 2〜8の 「低級アルキル基」 の有する炭素 一炭素単結合のうち、 少なくとも 1箇所を二重結合に換えた炭素鎖を意味し、 具体例としては、 ビュル、 ァリル、 3—プテュル、 イソブテュル、 1、 4一へ プタジェエルが挙げられる。
「低級アルキニル基」 は、 炭素数 2〜 8の 「低級アルキル基」 の有する炭素 一炭素単結合のうち、 少なくとも 1箇所を三重結合に換えた炭素鎖を意味し、 具体例としては、 アセチレン、 プロパルギル、 2—ブチニル、 3—ブチニル、
4一へプチエルが挙げられる。
「低級アルキレン」 部分は、 炭素数 1〜 8の炭素一炭素単結合からなる二価 の炭素鎖を意味し、 具体例としては、 メチレン、 エチレンが挙げられる。
「低級アルケニレン」 部分は、 炭素数 2〜 8の低級アルキレンの有する炭素 一炭素単結合のうち、 少なくとも 1箇所を二重結合に換えた炭素鎖を意味し、 具体例としては、 ェテン、 プロペンが挙げられる。
「低級アルキニレン」 部分は、 炭素数 2〜 8の低級アルキレンの有する炭素 一炭素単結合のうち、 少なくとも 1箇所を三重結合に換えた炭素鎖を意味し、 具体例としては、 アセチレン、 プロピンが挙げられる。
「ハロゲン原子」 とはフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素を意味する。
「環状ァミノ基」 及び 「環状ァミノ」 部分は、 窒素原子を少なくとも 1個含 み、 酸素原子及ぴ硫黄原子を含んでいてもよい 4員環から 7員環の環状アミン 又はベンゼン環に縮合した窒素原子を少なくとも 1個含み、 酸素原子及び硫黄 原子を含んでいてもよい 4員環から 7員環の環状ァミンを意味し、 具体例とし ては、 ァゼチジン、 ピロリジン、 ピぺリジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 へキサヒドロアゼピン、 テトラヒ ドロキノリン、 テトラヒ ドロイソキノリン、 インドリン、 イソインドリン、 1ーォキソィソインドリン、 1 , 3—ジォキソ ィソインドリンが挙げられる。
「低級アルカノィル基」 及び 「低級アルカノィル」 部分は、 炭素数 1〜 5個 の直鎖又は分枝鎖アル力ノィル基を意味し、 具体例としては、 ホルミル、 ァセ チル、 プロピオニル、 プチリル、 イソプチリル、 バレリル、 ビバ口ィノレが挙げ られる。
「ヘテロァリール基」 は、 酸素原子、 硫黄原子及び窒素原子から選ばれた 1 個から 4個のへテロ原子を含む 5員環もしくは 6員環の不飽和複素環又はベン ゼン環に縮合した酸素原子、 硫黄原子及ぴ窒素原子から選ばれた 1個から 4個 のへテロ原子を含む 5員環もしくは 6員環の不飽和複素環を意味し、 例えば、 チェニル、 フリル、 イミダゾリル、 ォキサゾリル、 チアゾリル、 ォキサジァゾ リル、 ピリジル、 ピラジル、 インドリル、 ベンゾフラニル、 ベンゾチェ二ル、 ベンゾチアゾリル、 キノリ二ノレ、 イソキノリエルが挙げられる。
「置換されていてもよい低級アルキル基」 は、 ハロゲン原子、 低級アルコキ シ基、 環状低級アルキル基、 水酸基、 アミノ基、 モノもしくはジ置換低級アル キルアミノ基、 環状アミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 カルボキシル基、 低級ァ ルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 モノもしくはジ置換低級アルキルァ ミノカルボニル基、 環状アミノカルボ-ル基、 低級アルカノィルァミノ基、 ベ ンゾィルァミノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 ベンゼンスルホニルァ ミノ基、 低級アルコキシカルボ-ルァミノ基、 力ルバモイルァミノ基、 モノも しくはジ置換低級アルキルァミノカルボ-ルァミノ基、 環状ァミノカルボ-ル アミノ基、 置換されていてもよいフエニル基、 置換されていてもよいナフチル 基又は置換されていてもよいへテロアリール基から選ばれる 1個〜 5個の置換 基で置換されていてもよい低級アルキル基を意味し、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピノレ、 プチル、 ィソプチル、 sec -プチ/レ、 tert-ブチル、 クロロメチノレ、 メ トキシメチノレ、 2—メ トキシェチノレ、 シクロプロピノレメチノレ、 ベンジル、 ジフエニノレメチノレ、 フエネチル、 3—フエニルプロピル、 4—フエ ニノレブチノレ、 ヒドロキシメチノレ、 メ トキシカノレポニノレメチノレ、 ヒドロキシカノレ ボニノレメチノレ、 カノレバモイノレメチノレ、 2—クロロェチノレ、 2ーブロモェチノレ、 2 , 2—ジクロロェチル、 2， 2 , 2—トリフノレォロェチル、 2—アミノエチ /レ、
3—クロ口プロピル、 3—二トロプロピル、 3 -シァノプロピル、 3—（メチ /レアミノ )プロピル、 3—（ジメチルァミノ）プロピル、 3—（ 1一ピロリジル） プロピルが挙げられる。
「置換されていてもよいフエニル基」 は、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 フエニル基、 低級アルコキシ基、 トリフルォロメチル基、 トリフルォロメ トキ シ基、 低級アルキルチオ基、 水酸基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 ニトロ基、 シァノ基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 ベンジルォキシカ ルポ-ル基、 力ルバモイル基、 モノもしくはジ置換低級アルキルァミノカルボ -ル基、 環状アミノカルボ-ル基、 アミノ基、 モノもしくはジ置換低級アルキ ルァミノ基、 環状アミノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 ベンゼンスル ホニルァミノ基、 低級アルカノィルァミノ基、 ベンゾィルァミノ基、 低級アル コキシカルボ-ルァミノ基、 力ルバモイルァミノ基、 モノもしくはジ置換低級 アルキルァミノカルボニルァミノ基、 環状アミノ.カルボニルァミノ基、 スルフ ァモイル基、 モノもしくはジ置換低級アルキルアミノスルホニル基および環状 アミノスルホ -ル基から選ばれる 1個〜 5個の置換基で置換されてもよいフエ -ル基を意味し、 例えば、 ブェニル、 2—、 3—又は 4一クロ口フエ-ル、 2 ―、 3—又は 4 _ブロモフエェノレ、 2—、 3—又は 4—フノレオロフエニスレ、 2 ,
4—ジクロロフエ二ノレ、 2， 3—ジプロモフエ-ノレ、 2， 4ージフノレオロフェ- ル、 2—、 3—又は 4一メチルフエニル、 2 _、 3—又は 4ーメ トキシフエ二 ル、 2—、 3—又は 4ーァミノフエニル、 4ーメチルァミノフエニル、 4ート リフルォロメチルフエニル、 3 -ジメチルァミノフエニル、 2―、 3一又は 4 一シァノフエ二ノレ、 2—、 3一又は 4一二 トロフエ二ノレ、 4ービフエ二ノレ、 2
—トリフノレオロメ トキシフエ二ノレ、 4ーェチノレチオフヱ二ノレ、 2—、 3一又は 4―ヒ ドロキシフエ二ノレ、 4―ヒ ドロキシメチノレフエ二ノレ、 4一力ノレボシキノレ フエニル、 4ーメ トキシカルボエルフェニル、 2— (メタンスルホ二/レアミノ） フエ二ノレ、 4— (ベンゼンスノレホニノレアミノ）フエ二ノレ、 2—、 3—又は 4一 T JP2004/005056
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(ァセチルァミノ）フエニル、 4一（ベンゾィルァミノ）フエ-ル、 4一（ェトキ シカルボニルァミノ）フエュルが挙げられる。
「置換されていてもよいナフチル基」 は、 上述の 「置換されていてもよいフ ヱニル基」 で述べられた置換から選ばれる 1個〜 7個の置換基で置換されても よいナフチル基を意味し、 例えば、 ナフタレン、 2—、 3—、 4一、 5—、 6 一、 7—又は 8—クロロナフチノレ、 2—、 3—、 4一、 5—、 6 _、 7—又は 8—メチゾレナフチノレ、 2—、 3—、 4一、 5—、 6—、 7—又は 8—メ トキシ ナフチ /レ、 6， 7—ジブ口モー 2—ナフチノレ、 3—ァセチノレアミノ _ 1一ナフ チルが挙げられる。
「置換されていてもよいへテロアリール基」 とは、 上述の 「置換されていて もよいフエニル基」 で述べられた置換から選ばれる 1個〜.5個の置換基で置換 されてもよいへテロアリール基を意味し、 例えば、 チェニル、 フリル、 ベンゾ チェ二ノレ、 ピリジノレ、 キノリニノレ、 インドリノレ、 2—クロロー 3—チェ二ノレ、 3—メチルー 2—チェニル、 2—メチル一3—インドリル、 4一メチルァミノ 一 3—ピリジル、 6 _シァノ一2—イソキノリニルが挙げられる。
「フエノール性水酸基の保護基、 水酸基の保護基、 ァミノ基の保護基及ぴス ルホンアミ ドの保護基」 としては、 有機合成分野で通常用いられる、 還元、 又 は加水分解等により容易に脱離可能な置換基に加えて、 生体内で酵素的あるい は非酵素的に脱離可能な置換基を意味する。
「フエノール性水酸基の保護基」 としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 ィ ソプロピル基、 tert—プチル基、 ァリル基、 ベンジル基、 ジフエニルメチル基、 トリフエニルメチル基、 メ トキシメチル基、 メ トキシエトキシメチル基、 テト ラヒドロビラエル基、 フエナシル基、 ァセチル基、 プロピオエル基、 ビバロイ ル基、 ベンゾィル基、 力ルバモイル基、 メ トキシカルボニル基、 エトキシカル ボニル基、 2， 2， 2—トリクロロェトキシカルボニル基、 了リルォキシカルポ ニル基、 イソプトキシカルボニル基、 tert—ブトキシカルボ-ル基及ぴベンジ ルォキシカルポニル基が挙げられる。
「ァミノ基の保護基」 としては、 例えばメ トキシカルボニル基、 エトキシカ ルポ-ル基、 2 , 2 , 2—トリクロ口.ェトキシカルボニル基、 イソプトキシ力/レ ボニル基、 ァリルォキシカルボニル基、 tert—ブトキシカルポエル基、 ベンジ ルォキシカルボ-ル基、 ビニルォキシカルボ-ル基、 9一フルォレニルメ トキ シカルボニル基、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 ベンゾィル基、 トリフルォロアセチノレ基、 p—トルエンスノレホニル基、 ベンゼンスノレホニノレ基、 メタンスルホニル基、 ベンジル基、 ジフエニルメチル基、 トリフエニルメチル 基、 ビバロイルォキシメチル基、 ァゼトキシメチル基、 ァセトキシメ トキシカ ルポニル基、 1—ァセトキシェトキシカルボニル基及ぴァラニル基が挙げられ る。
「水酸基の保護基」 としては、 例えば前述の 「フヱノール性水酸基の保護 基」 に加え、 tert-ブチルジメシル リル基、 tert-プチルジフエニルシリル基、 トリェチルシリル基等のシリル系保護基が挙げられる。
「アルコールの反応性エステル残基」 としては、 例えばハロゲン原子、 メタ ンスルホニノレオキシ、 エタンスルホニノレオキシ等の低級アルキルスルホ -ルォ キシ基及ぴベンゼンスルホ -ルォキシ、 p—トルエンス/レホニ /レオキシ等のァ ' リールスルホニルォキシ基が拳げられる。
本発明の他の好ましい態様においては、 本発明の化合物は、 式 [ I ]において、 R 2及び R 3が同一又は異なって水素原子又はメチル基であり、 Wが式 [ I I ]で 表される場合は、 R 6 aが水素原子であり、 Wが式 [ I I I ]で表される場合は、
R 6 bが水素原子である化合物及ぴその生理学的に許容される塩である。
より好適な化合物は、 R 2及ぴ R 3が同一又は異なって水素原子又はメチル基 であり、 Wが式 [ I I ]で表される場合は、 スルホン酸エステル基がインドール 環の 6位か 7位に結合しており、 R 5 aは低級アルキル基、 置換されていてもよ いフエニル基、 置換されていてもよいへテロアリール基である力 R 4 aと R 5 a が一緒になつた直鎖又は枝分かれしてもょレ、低級アルキレンであり、 R 6 aが水 素原子であり、 Wが式 [ I I I ]で表される場合は、 O— A_ X _ R 5 bがインド ール環の 6位か 7位に結合して、 Aが直鎖又は枝分かれの低級アルキレンであ るか、 Aが直鎖又は枝分かれの低級アルキレン又は直鎖又は枝分かれの低級ァ ルケ二レンであり、 R 4 bと R 5 bが一緒になった直鎖又は枝分かれしてもよい低 級アルキレン部分を形成ており、 R 6 bが水素原子である化合物及びその生理学 的に許容される塩である。
特に好適な化合物は、 R 1が 3—ピリジル又は 2一チェニルであり、 R 2及び R 3が同一又は異なって水素原子又はメチル基であり、 Wが式 [I I]で表され る場合は、 R 4 aが置換してもよい低級アルキル基であり、 スルホン酸エステル 基がインドール環の 7位に結合して、 R 5 aが低級アルキル基であるか、 R4aと
R 5 aが一緒になつて直鎖又は枝分かれしてもよい低級アルキレンを形成してお り、 R6aが水素原子であり、 Wが式 [I I I]で表される場合は、 O— A— X— R 5 bがインドール環の 7位に結合して、 Aがメチル基が置換してもよいェチレ ンであり、 Xが酸素原子であり、 R 5 aが置換されてもよい低級アルキル基であ る力、 Aが直鎖又は枝分かれの低級アルキレン又は直鎖又は枝分力れの低級ァ ルケ二レンであり、 Xが結合であり、 R4bと R5bが一緒になつた直鎮又は枝分 かれしてもよい低級アルキレン部分を形成ており、 R6bが水素原子である化合 物又はその生理的に許容される塩である。
最も好適な化合物は、 R1が 2—チェエルであり、 R 2が水素原子又はメチル 基であり、 R3が水素原子であり、 Wが式 [I I]で表される場合は、 スルホン 酸エステル基がインドール環の 7位に結合して、 R 4 a及ぴ R 5 aが同一又は異な つてメチル基、 ェチル基又はイソプロピル基であるか、 R4aと R5aが一緒にな つてエチレンを形成しており、 R 6 aが水素原子であり、 Wが式 [I I I]で表さ れる場合は、 O— A— X— R 5 bがインドール環の 7位に結合して、 Aがェチレ ンであり、 Xが酸素原子であり、 R 5 aが置換されてもよい低級アルキル基であ るか、 Aがメチレン、 エチレン、 プロピレン又はプロぺエレンであり、 Xが結 合であり、 R4bと R5bが一緒になつたメチレン又はエチレンであり、 R6bが 水素原子である化合物又はその生理的に許容される塩である。
本発明の化合物の製造法について以下に述べる。 式 [ I]で表される本発明の 化合物は、 例えば下記の製造法 1〜 4により製造することができる。
製造法 1 ：
式 [ I ]で表される本発明の化合物は、 下記式 [ I V]
Figure imgf000022_0001
(式中、 P 1は水酸基の保護基を意味し、 Y 1はアルコールの反応性エステル残 基を意味し、 R 1は前掲に同じ） ' で表される化合物と下記式 [ V ] [V]
Figure imgf000022_0002
(式中、 R 2、 R 3及ぴ Wは前掲に同じ）
で表される化合物と反応させた後に、 保護基 P 1を除去することにより製造す ることができる。
保護基 P 1は、 容易にかつ選択的に除去できる基が好ましく、 例えば、 tert - プチルジメシルシリル基、 tert -プチルジフェニルシリル基、 トリェチルシリ ル基等のシリル系保護基や tert—プチル基およびテトラヒドロビラ -ル基が挙 げられる。 これらの保護基は、 ギ酸、 塩酸、 臭化水素酸、 トリフルォロ酢酸等 の酸により容易に除去される。 さらに、 シリル系保護基の場合は、 テトラー n 一プチルアンモニゥムフルオリ ド、 フッ化ナトリウム等から発生す ¾フッ素ァ 二オンによっても容易に除去される。
式 [ I V]で表される化合物と式 [V]で表される化合物との反応は、 適当な溶 媒中又は無溶媒下で行われる。 使用する溶媒は原料化合物の種類等に従って適 宜選択されるが、 メタノール、 エタノール、.イソプロパノール等のアルコール 類、 アセトン、 メチルェチルケトン等のケトン類、 ジクロロメタン、 クロロホ ルム等のハロゲン化炭化水素類、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジ ォキサン等のエーテル類、 ベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素類、 酢酸ェ チル、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 ァセトニトリル、 1一 メチルー 2—ピロリ ドン等が拳げられ、 これらの溶媒は単独であるいは 2種以 上混合して用いられる。 本反応は塩基の存在下で行なわれ、 塩基として、 水酸 ィ匕ナトリウム、 水酸化力リゥム等の水酸ィ匕アル力リ、 重炭酸ナトリウム、 重炭 4 005056
21 酸力リゥム等の重炭酸アル力リ、 炭酸ナトリゥム、 炭酸力リゥム等の炭酸アル 力リあるいはトリェチルァミン、 トリブチルァミン、 ジィソプロピルェチルァ ミン、 N—メチルモルホリン、 ピリジン等の有機塩基が挙げられるが、 式 [ I V ]の化合物に対して過剰量の式 [ V ]の化合物を使用することでも可能である。 また、 式 [ I V]の化合物において、 Y 1が塩素、 臭素又はァリ一ルスルホェノレ ォキシ基である化合物を用いる場合は、 ヨウ化ナトリウム、 ヨウ化カリゥム等 のアルカリ金属ヨウ化物を添加すると反応は円滑に進行する。 反応温度は用い る原料化合物の種類によって異なるが、 通常約 2 0 °C〜約 2 0 0 °Cである。 本 反応に用いる式 [V]の化合物は酸付加塩の形で使用することもでき、 この場合、 反応に添加する塩基は式 [ V ]の化合物をフリーのァミンに戻すための量が加算 されなければならなレ、。 酸付加塩としては、 塩酸塩、 臭化水素酸塩等の無機酸 塩及びシユウ酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩等の有機酸塩が挙げられる。
式 [ I V]において、 Y 1が塩素又は臭素である化合物 5は、 例えば下記製法 ( 1 A)又は（ 1 B)により製造することができる。
製法 （1 A )
Figure imgf000023_0001
製法 （1 B)
Figure imgf000024_0001
(式中、 Y 2は塩素又は臭素を意味し、 R 1及び Ρ 1は前掲に同じ)
製法（ 1 Α)の化合物 1から化合物 2に導く反応及び製法（ 1 Β )における化合 物 1 0から化合物 5に導く反応は、 それぞれ後述の製造法 2に記載と同様の方 法により、 アミノ基をスルホン化することにより行われる。
化合物 3及ぴ化合物 7はそれぞれ化合物 2及ぴ化合物 6のカルボニル基の a 位を塩素化又は臭素化することにより合成できる。 塩素化剤としては、 例えば、 塩素、 Ν—クロロコハク酸イミド、 塩化スルフリル、 塩ィ匕第二銅が挙げられる。 臭素化剤としては、 例えば、 臭素、 Ν—プロモコハク酸イミド、 フエニルトリ メチルアンモ -ゥム トリプロミド、 ピリジニゥム ヒドロプロミド ジプロミ ド、 2—ピロリ ドン ヒドロトリブロミド、 臭塩化第二銅が挙げられる。
.化合物 4及ぴ化合物 8はそれぞれ化合物 3及ぴ化合物 7のカルボ二ル基を還 元することにより合成できる。 使用する還元剤としては、 ジボラン、 水素化ホ ゥ素ナトリウム、 水素化アルミニウムリチウム及ぴそのアルコキシ錯体又は遷 移金属塩、 トリアルキルシラン等が挙げられる。 また、 化合物 4、 化合物 8の 光学異性体は、 （+)—又は（一）一 Β—クロロジイソピノカンフエニルボランゃ、 (R)—又は（S )— Β—ジイソピノカンフエ二ルー 9一ボラビシクロ [ 3， 3 , 1 ] ノナン等の不斉還元剤を使用するか、 (R)—又は（S )—テトラヒドロー 1ーメ チルー 3 , 3—ジフエ-ルー 1 H, 3 Η—ピロ口 [ 1， 2— c ] [ l， 3 , 2 ]ォキサ ザボロール等の不斉触媒存在下でのポラン還元により合成することができる。 5056
23 化合物 5の光学異性体は、 化合物 4又は化合物 8の対応する光学異性体から合 成できる。
製法（1 A)における化合物 5及び製法 ( I B)における化合物 9はそれぞれ化 合物 4及び化合物 8の水酸基に常法により保護基 P 1を導入することにより合 成できる。
製法（1 B)における化合物 10は化合物 9のニトロ基を還元することにより 合成できる。 ニトロ基の還元方法としては、 亜鉛末、 還元鉄、 錫末、 塩化第 1 錫、 塩化チタン等の還元剤を用いる方法、 酸ィ匕白金ゃラネーニッケルを触媒と して用いた接触還元、 あるいは、 ラネーニッケル存在下にヒドラジン等の水素 供与体を共存させる方法などが挙げられる。
式 [V]の化合物のうち、 Wに含まれるィンドール環の 1位置換基が水素原子 である下記式 [V a]
Figure imgf000025_0001
(式中、 尺5は0—302—尺53又は0— ー ー1 515で表される基を意味し、 R 6は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基又は低級アルコキシ基を意味 し、 R2、 R3、 R5a、 R5b、 A及び Xは前掲に同じ）
で表される化合物は、 例えば下記式 [Vb]
Figure imgf000025_0002
(式中、 R 5及び R 6は前掲に同じ）
で表される化合物のィンドール環の 3位に、 一 CH2— C(R2) (R3)— NH2基 (式中、 R 2及び R 3は前掲に同じ）を導入することにより製造することができる。 その— CH2—C(R2) (R3)—NH2基の導入は、 例えば J. Org. Chem. , 25, 1548-1558 (1960)、 J. Org. Chem. , 51, 4294-4295 (1986)、 特開平 1 1-2 55743号公報、 又は国際公開第 2000/44721号パンフレツトに記 載の方法を適用することにより行うことができる。 また、 式 [V]の化合物のうち、 Wに含まれるインドール環の 1位置換基が置 換されていてもょレ、低級アルキル基である下記式 [ V c ]
Figure imgf000026_0001
(式中、 R4cは置換されていてもよい低級アルキル基を意味し、 R2、 R3、 R5 及ぴ R 6は前掲に同じ）
で表される化合物は、 例えば前記式 [Va]の化合物の NH2基をァミノ基の保護 基 P2で保護し、 インドール 1位に R4c基を導入した後に、 P2を脱離すること により製造す'ることができる。 保護基 P 2としては、 容易にかつ選択的に除去 できる基が好ましく、 例えば、 tert-プトキシカルボ-ノレ基ゃァセチル基等が 挙げられる。 これらの保護基は、 ギ酸、 塩酸、 臭化水素酸、 トリフルォロ酢酸 等の酸により容易に除去される。
式 [V]の化合物は、 R2と R3が互いに異なる基である場合、 1個の不斉炭素 を有する。 そのェナンチォマ一は、 例えば特開 2000— 319256号公報、 又は特開平 1 1一 255743号公報に記載の方法を適用することで製造する ことができる。
製造法 2 ：
式 [ I ]で表される本発明の化合物は、 例えば下記式 [V I ]
Figure imgf000026_0002
(式中、 P 2はァミノ基の保護基を意味し、 R2、 R3、 及び Wは前掲に同じ） で表される化合物を下記式 [V I I ]
CI02S - R1 [VII]
(式中、 R1は前掲に同じ）
で表される化合物と反応させたのち、 保護基 P 2を除去することにより製造す ることができる。
化合物 [V I ]と化合物 [V I I ]との反応は、 適当な溶媒中又は無 媒下で行 われる。 使用する溶媒はァセトン、 メチルェチルケトン等のケトン類、 ジク口 ロメタン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類、 ジェチルエーテル、 テト ラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類、 ベンゼン、 トルエン等の芳香族 炭化水素類、 酢酸ェチル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ァ セトュトリル、 ピリジン等が挙げられ、 これらの溶媒は単独であるいは 2種以 上混合して用いられる。 本反応は塩基の存在下に行うのが好ましく、 塩基とし て、 水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥム等の水酸化アル力リ、 重炭酸ナトリウ ム、 重炭酸カリウム等の重炭酸アルカリ、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等の 炭酸アルカリあるいはトリェチルァミン、 トリプチルァミン、 ジイソプロピル ェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ピリジン等の有機塩基が挙げられる。 なおピリジンを溶媒として用いる場合にはピリジンが塩基を兼ねるため、 新た な塩基は必要ない。 反応温度は通常、 約一 2 0 °C〜約 1 0 0 °Cである。
式 [V I ]の化合物は、 例えば下記製法（ 2 A)により製造することができる。 製法 （2 A )
Figure imgf000027_0001
(式中、 R 2、 R 3、 W、 Y 2及ぴ P 2は前掲に同じ）
化合物 1 1は、 前述の化合物 8を水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥム等の水 酸化アル力リ、 又は重炭酸ナトリウム、 重炭酸力リゥム等の重炭酸アル力リと 反応させることにより合成することができる。 溶媒としては、 メタノール、 ェ タノール等のアルコール類、 ァセトン、 メチルェチルケトン等のケトン類、 水、 ジメチノレホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 1ーメチルー 2—ピロリ ドン 等が挙げられ、 これらの溶媒は単独であるいは 2種以上混合して用いられる。 反応温度は、 通常約 0 °C〜約 1 5 0 ° (、 好ましくは約 2 0 °C〜約 8 0 °Cである。 化合物 1 1と化合物 1 2から化合物 1 3への反応は、 適当な溶媒'中又は無溶 媒下で行われる。 溶媒としては、 メタノール、 エタノール等のアルコール類、 ァセトン、 メチルェチルケトン等のケトン類、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム 等のハロゲン化炭化水素類、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキ サン等のエーテル類、 ベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素類、 酢酸ェチル、 ジメチルホルムァミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ァセトニトリル、 1ーメチル 一 2—ピロリ ドン等が挙げられ、 これらの溶媒は単独であるいは 2種以上混合 して用いられる。 反応温度は、 通常約 0 °C〜約 2 0 0 °C、 好ましくは約 2 0 °C 〜約 1 2 0 °Cである。 また、 本反応にトリメチルシリルァセトアミド、 ビスト · リメチルシリルァセトアミドを添加してもよい。
化合物 1 3の 2級ァミノ基に保護基 P 2を導入した後に、 ニトロ基を還元す ることにより化合物 [V I ]が合成できる。 ニトロ基の還元方法としては、 亜鉛 末、 還元鉄、 錫末、 塩化第 1錫、 塩化チタンなどの還元剤を用いる方法、 ラネ 一ニッケル存在下にヒドラジンなどの水素供与体を用いる方法、 ラネ一二ッケ ル、 パラジウム炭素、 水酸化パラジウム、 酸化白金等の触媒の存在下での接触 水素還元又は接触水素移動還元などが挙げられる。
製造法 3 ··
本発明化合物のうち、 式 [ I ]における Wがより限定された基である下記式
[V I I I ]
Figure imgf000028_0001
(式中、 R 1 R 2、 R 3、 R 4 a、 R 5 a及び R 6 aは前掲に同じ) で表される化合物は、 下記式 [IX]
[i ]
Figure imgf000029_0001
(式中、 R 1 R 2、 R 3、 R 4 a、 R 6 a及び P 2は前掲に同じ）
で表される化合物と式 [X]
CI02S-R5a [X]
(式中、 R 5 aは前掲に同じ）
で表される化合物を反応させた後、 保護基 P 2を除去することにより製造する ことができる。
式 [ I X]の化合物と式 [X]の化合物との反応は、 適当な溶媒中で行われ、 使 用する溶媒はアセトン、 メチルェチルケトン等のケトン類、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフ ラン、 ジォキサン等のエーテル類、 ベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素類、 酢酸ェチノレ、 ジメチルホルムァミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ァセトニトリル、 ピリジン等が挙げられ、 これらの溶媒は単独であるいは 2種以上混合して用い られる。 本反応は塩基の存在下に行うのが好ましく、 塩基として、 水酸化ナト リゥム、 水酸化力リゥム等の水酸化アル力リ、 重炭酸ナトリウム、 重炭酸力リ ゥム等の重炭酸アル力リ、 炭酸ナトリゥム、 炭酸力リゥム等の炭酸アル力リあ るいはトリエチルァミン、 トリブチルァミン、 ジィソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ピリジン等の有機塩基が挙げられる。 なおピリジンを 溶媒として用いる場合にはピリジンが塩基を兼ねるため、 新たな塩基は必要な い。 反応温度は通常、 約 _ 2 0 °C〜約 1 0 0 °Cである。
式 [ I X]で表される化合物は、 例えば前述の式 [ I V]で表される化合物と、 下記式 [X I ]
Figure imgf000030_0001
(式中、 P 3はフエノール性水酸基の保護基を意味し、 R2、 R3、 R4a及ぴ R6 aは前掲に同じ）
で表される化合物を製造法 1に記載と同様の方法により反応させ、 水酸基の保 護基を除去した後に、 2級ァミノ基に保護基 P2を新たに導入することにより 下記式 [X I I]
Figure imgf000030_0002
(式中、 R R2、 R3、 R4a、 R6a、 P2及び P3は前掲に同じ）
で表される化合物を合成し、 最後に式 [XI I]で表される化合物の保護基 P 3 を除去することにより製造することができる。 フエノール性水酸基の保護基 P 3とァミノ基の保護基 P 2の組み合わせは、 最終工程で保護基 P 3を選択的に除 去できるように適宜選択される。
製造法 4 ：
[V I I I]で表される化合物は、 前述の式 [X]で表される化合物と下記式
[X I I I]
Figure imgf000030_0003
(式中、 R2、 R3、 R4a、 R6a及び P2は前掲に同じ)
で表される化合物との反応により下記式 [X I V]
Figure imgf000031_0001
(式中、 R2、 R3、 R4a、 R5a、 R6a及ぴ P2は前掲に同じ）
で表される化合物を得、 製造法 2に記載の方法によりスルホンァミ 'ド化合物に 導き、 ついで保護基 P 2を除去することにより製造することができる。
式 [X I I I ]で表される化合物から式 [X I V ]で表される化合物を得る反応 は、 式 [X I I I ]の化合物のァニリン部分を反応させることなく選択的にスル ホン酸エステル化が進行する条件で行なわれる。 使用する溶媒はアセトン、 メ チノレエチルケトン等のケトン類、 ジクロロメタン、 クロロホノレム等のハロゲン 化炭化水素類、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエー テル類、 ベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素類、 酢酸ェチル、 ジメチルホ ルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 ァセトニトリル等が挙げられ、 これらの 溶媒は単独であるいは 2種以上混合して用いられる。 本反応は塩基の存在下に 行なわれ、 塩基としてはトリェチルァミン、 トリブチルァミン、 ジイソプロピ ルェチルァミンが好ましい。 反応温度は通常、 約一 20°C〜約 50°Cである。 式 [X I I I]で表される化合物は、 例えば下記製法（4 A)により製造するこ とができる。
製法 （4A)
Figure imgf000031_0002
2004/005056
30
(式中、 R2、 R3、 R4a、 R6a、 P2及び P3は前掲に同じ）
化合物 1 1と化合物 14から製法（2 A)に記載と同様の方法により化合物 1 5を得、 ついで該化合物 1 5の 2級ァミノ基に保護基 P 2を導入した後、 ニト 口基を還元し、 最後にフヱノール性水酸基の保護基 P 3を除去することにより 化合物 [X I I I]を合成できる。
記製造法 1〜4において、 式 [I]中、 R1又は Wのいずれかにカルボキシル 基、 水酸基、 アミノ基、 モノ置換低級アルキルァミノ基又はそれらを含む基が 存在する化合物を製造する場合には、 該当箇所を適当な保護基で保護した化合 物を用いた後、 最終工程もしくは途中の工程で脱保護反応を行うことにより、 効率良く目的の化合物 [I]を製造することができる。 使用する保護基は、 保護 する官能基の種類、 製造方法及ぴ他の箇所に使用されている'保護基との兼ね合 いにより、 適宜、 選択される。 - 上記製造法 1〜 4において使用するカルボキシル基、 フエノール性水酸基、 水酸基、 アミノ基等の保護基の導入と脱保護は、 例えば、 T. W. Green, P. G. M. Muts著 「Protective Groups in Organic oynthesisj Jhon Wiley & Sons,
Inc, Second Edition, 1991. の該当箇所に記載されている方法等により容易 に行うことができる。
製造法 1〜4において製造される化合物は、 クロマトグラフィー、 再結晶、 再沈殿等の常法によつて単離 ·精製することができる。
また、 製造法 1〜4によって製造される本発明の化合物は、 反応条件により 塩、 遊離酸又は遊離塩基の形で得られるが、 これらの化合物は常法により所望 の塩、 遊離酸又は遊離塩基の形に変換することができる。
製造法 1〜4において、 式 [I V]、 [V]、 [VI], [I X], [X I], [X I I]、 [X I I I]又は [X I V]で表される原料ィ匕合物が不斉炭素を有するとき は、 その不斉炭素に関する立体配置は、 生成物である式 [I]の化合物において も保持されている。 例えば、 製造法 1において、 ラセミ体である式 [I V]の化 合物と、 R 3及び R 4が同一の基である式 [V]の化合物からはラセミ体である式 [ I ]の化合物が得られ、 R3と R4が互いに異なる基である式 [V]の化合物から はジァステレオマー混合物である式 [I]の化合物が得られる。 また、 特定の立 体配置を有する式 [I V]の化合物及ぴ式 [V]の化合物からは、 立体配置が保持 された式 [ I ]の化合物が得られる。
また、 製造法 1〜4によって製造される本発明の化合物又は原料化合物がラ セミ体又はジァステレオマー混合物である場合には、 分別晶折ゃカラムクロマ トグラフィ一等の方法を適用することでそれぞれの立体異性体を分離すること ができる。 '
試験例 1 ： ヒ ト ]3アドレナリン受容体の刺激作用
本発明の代表的化合物についてヒ ト /3ァドレナリン受容体に対する作用を調 ベた。
ヒト )83及ぴヒト 2ァドレナリ.ン受容体発現細胞株の作製方法は、 国際公開 第 96/16938号パンフレツトに、 ヒ ト ]3 アドレナリン受容体発現細胞 株の作製方法は、 国際公開第 2000/44721号パンフレツトに従って調 製した。
ヒトにおける各 /3アドレナリン受容体の発現量に関して、 i33アドレナリン 受容体は主に白色脂肪組織において低発現、 i3 iアドレナリン受容体は主に心 臓において高発現、 i32アドレナリン受容体は主に骨格筋において高発現であ ることが推測されている。 そこで本試験ではヒ ト組織における各受容体発現量 比を反映した発現細胞株を樹立することを目的とするため、 ヒト 3アドレナ リン受容体発現細胞株は発現量の低い細胞株 CHO/pKREX 10-24- 1 A (13, 000 receptorん ell)、 ヒト i3 アドレナリン受容体発現細胞株は発現 量の高い細胞株 CHO/pKREX 23- 30- 2 C (320, 000 receptor/ cell), ヒ ト j82ァドレナリン受容体発現細胞株は発現量の高い細胞株 CHOZ pKREX21- 109-3 (600， 000 receptor/cell)を選択し、 以下の試験 に使用した。
ヒ ト ] 33アドレナリン受容体発現細胞株 CHOZpKREX 10— 24—1
Aを 10%ゥシ胎児血清、 及ぴ 200 u g/m 1の G— 418を含む MEM— Du 1 b e c c o培地で 2〜 3日間 37 °C、 5 % C O 2存在下において培養し た。 培地を除去した後、 リン酸緩衝化生理食塩水（カルシウム、 マグネシウム 不含）を用いて一度洗浄し、 0.5mM EDT Aを含むリン酸緩衝ィ匕生理食塩 004/005056
32 水中（カルシウム、 マグネシウム不含）で 37°C、 5%C02存在下 5分間静置 することによって細胞を剥がした。 遠心分離により CHOZpKREX 10— 24— 1A細胞を集め、 20mM HEPES、 1 mM ァスコルビン酸及ぴ 0 5 mM 3—ィソプチルー 1一メチルキサンチンを含むハンクス平衡塩液中に 約 5 X 105細胞 Zm 1になるように懸濁した。 この懸濁液 100 μ 1と、 試 験化合物を同平衡塩液中 500 1中で混合し、 37°C、 30分間反応させた 後、 5分間の煮沸により反応を停止した。 反応液を遠心分離した後、 上清中の サイクリック AMP量を c AMP E I A Sy s t em (Bioscience社製）を 用いて測定した。
また、 ヒ ト ] 33アドレナリン受容体発現細胞株 CHOZpKREX 10— 2
4一 1 Aの代わりにヒ ト iアドレナリン受容体発現細胞株 CHO/pKRE 23— 30— 2( もしくはヒ ト jS 2アドレナリン受容体発現細胞株 CHOZ PKREX21-109一 3を用いて同様の操作を行い、 サイタリック AMP 量を測定した。
10一6 M (—）ーィソプロテレノールを添カ卩時又は非添カ卩時のサイクリック A
MP量をそれぞれ 100 %、 0 %とし、 本発明化合物添カ卩時のサイクリツク A MP量の相対値を内因活性（ I . A. )として算出した。 30 %以上の I . A.値を 示した化合物について、 各化合物の濃度反応曲線から最小二乗法により 50% のサイタリック AMP蓄積をひき起こす濃度（EC50)も算出した。 試験結果を 表 1に示す。
Figure imgf000035_0001
**： 実施例 2の化合物を意味する
***： 内因性活性が低いため算出不能 ****： (一)一イソプロテレノーノレ 4005056
34 本試験では EC 5。値が低く、 かつ、 I. A.値が高い化合物は、 その受容体に 対する刺激作用が強いと評価される。 逆に EC50値が高いか、 I.A.値が低い 化合物は、 その受容体に対する刺激作用が弱いと評価される。 従って、 表 1か ら明らかなように、 本発明化合物はヒト 3アドレナリン受容体に対して強い 刺激作用が認められるが、 ヒト ]3 及びヒト] 32ァドレナリン受容体に対する刺 激作用は非常に弱いものであった。
一方、 本明細書の冒頭に記載した比較対照化合物 Bは、 ヒ ト 33アドレナリ ン受容体刺激作用が認められるが、 ヒト 32ァドレナリン受容体に対する刺激 作用が非常に強いので選択性が劣っていた。 従って、 本発明の化合物は化合物 Bに比べ明らかに選択性に優れていた。
以上の結果から、 本発明の化合物は選択性に優れたヒト i33アドレナリン受 容体作動薬であることが示された。
試験例 2 ：マウス経口投与による血糖低下作用およぴ脂肪分解作用'
試験化合物（実施例 30の化合物及ぴ実施例 66の化合物）を 1 mgあたり 10 μ 1の DM S Oにて溶解後、 0. 5 %トラガント溶液にて 100倍希釈し、 最終 濃度 1 mg/ml溶液を調製した。 この溶液を絶食下の ddY雄性マゥス（体重 33〜 35 g)に体重 10 gあたり 0. lml(l Omg/kg)を経口投与し、 投与直前およ ぴ投与 1時間後に眼底静脈叢より採血した。 採血後直ちに血漿を遠心分離し、 得られた血漿について血糖値ならびに遊離脂肪酸濃度をそれぞれグルコース C I I _テストヮコー（和光純薬社製）ならびに NEF A C—テストヮコー（和 光純薬社製）を用いて測定した。 実施例 30の化合物及び実施例 66の化合物 は、 経口投与により 1時間後の血糖値を投与直前に比べ各々 28 %、 32 %低 下させ、 さらに、 1時間後の遊離脂肪酸濃度を投与直前に比べ各々 130%、 97%上昇させた。
以上の結果から、 本発明の化合物は経口投与によっても優れた薬効を発現す ることが示された。
試験例 3 ： Ca c o-2細胞単層膜透過性
本発明の代表的化合物について、 ヒトでの経口吸収性を予測するのに有用で ある C a c o— 2細胞単層膜透過性を評価した。 ヒト結腸腺ガン細胞（C a c o一 2細胞）を 10 %ゥシ胎児血清を含む MEM — Du 1 b e c c o培地で 37°C、 5 % C O 2存在下において培養した。 培地 を除去した後、 リン酸緩衝化生理食塩水（カルシウム、 マグネシウム不含）を用 いて一度洗浄し、 トリプシン ZED T A処理によって細胞を剥がした。 遠心分 離により細胞を集め、 約 1 X 105細胞/ mlになるよう MEM— Du 1 b e c c o培地に懸濁した。 懸濁液を HTSマルチゥヱルインサートシステム (BECTON DICKINSON社製）に 0 · 15 mlZwellで播種後、 37。Cヽ 5%C02存 在下において 15〜18日間培養し、 腠抵抗値が 250 Ω · cm2以上のものを使 用した。
マルチウエルの MEM— Du 1 b e c c o培地を除去後、 Apical側を 25mM グルコースおよび 25mM ME Sを含むハンクス平衡塩溶液（pH 6.0)に、 Basal側を 25 mMグルコース、 10 mM H E P E Sおよび 4.5 %ゥシ血清アル ブミンを含むハンクス平衡塩溶液 (pH7.4)に置換した。 37 °Cで 20分間 プレインキュベーシヨン後、 Apical側溶液を試験化合物 10〜 100 を含 む同緩衝液（ρΗ 6.0)に置換した。 37。Cでインキュベーションし、 Basal側 から緩衝液を採取し、 除タンパク後、 高速液体クロマトグラフィー（H PLC) にて透過化合物量を定量した。 HPLCでの測定は、 島津製作所社製 LC一 1 OA VPまたは LC— 2010 Cシステムを用い、 測定波長： 27 Onm、 力 ラム： Jsphere OD S— H 80 (ヮイエムシイネ土製）、 カラム温度： 40°C、 注 入量： 50 μ 1、 流速 1.0 ml/分、 移動相： 0. 1 %トリフルォロ酢酸/ァセ トニトリノレ（80 ： 20〜30 ： 70、 線形グラジェント）にて行った。
単位時間当たりの透過量、 添加した化合物濃度および膜表面積からみかけの 透過係数 (Papp)を算出し、 ヒトにおける消化管吸収率が約 50%であるァテノ 口ールと膜透過性を比較した。 試験結果を表 2に示す。
、 表 2
Figure imgf000038_0001
表註) *：実施例 23の化合物を意味する
表 2から明らかなように、 本発明化合物はァテノロールより C a c o— 2細 胞単層膜透過性が高く、 ヒトで良好な経口吸収が期待出来ることが確認された。 試験例 4 ： ビーグル犬経口投与による血漿中動態
雄性ビーダル犬に試験化合物（実施例 30、 66の化合物） 1 mg/kgを経口投 与し、 投与後 0.5、 1、 2、 4、 6、 8、 24時間に前肢橈側皮静脈より採 血した。 採取した血液は各々遠心分離し、 血漿を分取した。 血漿中濃度の測定 は以下の方法により行った。 試料血漿に内標準溶液及び水を加え攪拌した液を 前処理カラム（Oasis HLB、 Waters社製）に通した後、 水及び 10%メタノール 溶液で洗浄し、 0.1%ギ酸 Zァセトニトリル（30 ： 70)で溶出を行つた。 この溶出液を減圧乾固した後、 0.1 %ギ酸 Zァセトニトリル（85 ： 15)に 溶解した。 この溶液中の試験ィ匕合物の濃度を、 LCZMSZMSを用いて測定 し、 薬物動態学的パラメータを算出した。 なお前述の内標準物質として実施例 32の化合物を用い、 そのメタノール溶液（0.2 / gZml)を内標準溶液とした。
LC /MS /MSでの測定は、 HPし C： Waters社製 2690、 MS/MS： Micromass社 製 QUATTR0— Ultimaを用い、 イオン化モード： E S I positive, カラム： YM C-P a c k p r o C 18 (ヮイエムシイネ土製）、 カラム温度： 40°C、 注入 量： 20 μ1、 流速 0.2mlZ分、 移動相： 0.1%ギ酸/ァセトニトリル（8 0 ： 20〜 30 : 70、 線形グラジェント）にて行った。
本発明の化合物は、 ビーグル犬経口投与により良好な血漿中動態を示すこと が確認された。
試験例 5 ：ラット経口投与による血漿中動態
試験化合物（実施例 3 0の化合物)を絶食下の雄性 Wister系ラットに 1 mg/kg 静脈内投与または 5 mg/kg経口投与し、 投与後 5分 (静脈内投与のみ)、 1 5分 (静脈内投与のみ）、 0 . 5、 1、 2、 4、 6、 8、 2 4時間に類静脈より採血 した。 試験例 4に記載の方法により試験化合物の血漿中濃度を測定し、 薬物動 態学的パラメータを算出した。
本発明の化合物は、 ラット経口投与により良好な血漿中動態を示すことが確 認された。
試験例 6 ：ラット経口投与による毒性試験
6週齢の C r j ： C D ( S D) I G S雄性ラットに試験ィヒ合物（実施例 6 6の 化合物）を 5 0 O mg/kg/day、 1 4日間、 経口投与した。 5匹中全例に死亡例は 認められず、 本発明の化合物の毒性が低いことが示された。
試験 1〜試験 6の結果から、 本発明の化合物は選択性に優れ、 なおかつ経口 ' 投与時の体内動態に優れた、 総合的に判断して優れたヒト 3ァドレナリン受 容体作動薬であることが証明された。
本発明の化合物は、 3アドレナリン受容体作動薬として、 肥満、 糖尿病、 高脂血症、 過敏性腸症候群、 急性又は慢性下痢、 頻尿、 尿失禁、 尿路結石、 う つ病等の予防及び治療剤として有用である。 また、 本発明の化合物は消化性潰 瘍、 急性又は慢性胃炎、 胆道ジスキネジァ一、 胆嚢炎等に伴う腹痛、 悪心、 嘔 吐、 上腹部不快感等の症状の改善薬としても有用である。
本発明の化合物は 3ァドレナリン受容体作動薬として使用する場合、 経口 投与、 非経口投与あるいは直腸内投与のいずれでもよいが、 経口投与が好まし レ、。 投与量としては、 投与方法、 患者の症状 ·年齢、 処置形式 (予防又は治療） 等により異なるが、 通常 1 O ng/kg/日〜 1 O mg/kg/日、 好ましくは 0. 1 μ g/kg/日〜 1 mg/kg/日、 さらに好ましくは 1 g/kg/日〜 2 0 g/kg/日である。 本発明の化合物は通常、 製剤用担体と混合して調製した製剤の形で投与され る。 製剤用担体としては、 製剤分野において常用され、 かつ本発明の化合物と 反応しない物質が用いられる。 具体的には、 例えば乳糖、 ブドウ糖、 マンニッ ト、 デキストリン、 デンプン、 白糖、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、 合 成ケィ酸アルミニウム、 結晶セルロース、 カルボキシメチルセルロースナトリ ゥム、 ヒ ドロキシプロピノレデンプン、 力/レポキシメチノレセノレロースカノレシゥム、 イオン交換樹脂、 メチルセルロース、 ゼラチン、 ァラビアゴム、 ヒドロキシプ 口ピルセルロース、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロ ピルメチルセルロース、 ポリビュルピロリ ドン、 ポリビュルアルコール、 軽質 無水ケィ酸、 ステアリン酸マグネシウム、 タルク、 カルボキシビュルポリマー、 酸化チタン、 ソルビタン脂肪酸エステル、 ラウリル硫酸ナトリウム、 グリセリ ン、 脂肪酸グリセリンエステル、 精製ラノリン、 グリセ口ゼラチン、 ポリソル ペート、 マクロゴール、 植物油、 ロウ、 非イオン界面活性剤、 プロピレングリ コール、 水等が挙げられる。
剤型としては、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 シロップ剤、 懸濁剤、 坐 剤、 ゲル剤、 注射剤等が挙げられる。 これらの製剤は常法に従って調製される。 なお、 液体製剤にあっては、 用時、 水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁する 形であってもよい。 また錠剤、 顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよレ、。 注射剤の場合には、 式 [ I ]で表される化合物の生理的に許容される塩を水に溶 解させて調製されるが、 必要に応じて等張化剤にを溶解させてもよく、 また p H調節剤、 緩衝剤や保存剤を添カ卩してもよい。
これらの製剤は、 本発明の化合物を 0 . 0 1 %以上、 好ましくは 0 . 0 5〜7 0 %の割合で含有することができる。 これらの製剤はまた、 治療上有効な他の 成分を含有していてもよい。 発明を実施するための最良の形態
以下に実施例および参考例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、 本発 明はこれらに限定されるものではない。 化合物の同定は水素核磁気共鳴吸収ス ぺクトル (^ H— NMR)、 マススぺクトル（M S )等により行った。
実施例で得た化合物の水素核磁気共鳴吸収スぺクトル — NMR)、 マス スぺクトル (M S )は表 1 3〜表 2 6に示す。
以下において、 本明細書の記載を簡略ィ匕するために次に示すような略号を使 用することもある c
M e メチル、
E t ェチル、
P r ィソプロピル、
P r ノノレマノレプロピノレ.
c P r シクロプロピノレ、
P h フエニル、
ί B u tert—プチノレ
B u
. B o c tert—ブトキシカノレボニノレ
P t h N—フタルイミジル、
TH F テトラヒドロフラン、
DMF ジメチルホルムアミ ド、
DM S O ジメチノレスノレホキシド、
J 結合定数、
s 単一線、
d
d d 二個の二重線、
t 三重線、
d t 二個の三重線、
q 四重線、
b r ブロード、
m
参考例および実施例において原料化合物として使用した、 (R)— 3—（2— ァミノプロピル） - 7一ベンジルォキシー 1 H—インドールは、 特開 2 0 0 0 - 3 1 9 2 5 6号公報に記載の方法により、 （R)— 3—（2—ァミノプロピル) 一 7—ジェチルァミノカルボエルメトキシー 1 H—インドールは、 特開平 1 1 - 2 5 5 7 4 3号公報に記載の方法により、 4一（ 2—ヒドロキシェチル）テト ラヒドロピランは、 Justus Liebigs Ann. Chem. , 532, 69-82 (1937) に記載 の方法により、 3—クロロー 2， 2—ジフロロプロパノールは、 New. J. Chem. , 26, 1768-1773 (2002) に記載の方法によりそれぞれ合成した。
参考例 1 ： 3— (2—ァミノ一 2—メチルプロピル）一 7一ベンジルォキシー 1 Η—インドールの製造
(第 1工程)
酢酸 100 ml、 ジォキサン 10 Oml、 ホルマリン 8ml、 25%ジメチルァミ ン水溶液 22mlの混液に氷冷攪拌下で 7—ベンジルォキシ— 1 H—ィンドール 22.3 gのジォキサン 10 Oml溶液をゆつくりと滴下した。 氷冷下で 2時間、 さらに室温で 14時間攪拌した。 反応液に水 100 Omlと活性炭を入れ攪拌、 不溶物を濾去後、 濾液に 5%水酸化ナトリウム水溶液を氷冷下で加えた。 析出 固体を濾取し、 水洗、 乾燥して 7—ベンジルォキシー 3—（ジメチルァミノメ チル）一 1 H—インドール 27.4 gを得た。
(第 2工程）
第 1工程の生成物 19. 7gに 2—二トロプロパン 42g、 水酸化ナトリウム 2.8 gをカロえ、 4時間加熱還流した。 反応液を室温まで放冷後、 酢酸を加え p
Hを 5〜 6としトルエンで抽出した。 抽出液を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液、 飽和食塩水の順で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧 留去し、 7—ベンジルォキシー 3— (2—-トロー 2—メチルプロピル）一 1 H 一インドール 7.2gを固体として得た。
(第 3工程）
還元鉄 8g、 塩ィ匕アンモニゥム 2g、 エタノール 10 Oml、 水 5 Omlからなる 混合物に、 第 2工程の生成物 6. 5 gを加え、 2時間加熱還流した。 反応液を室 温まで放冷後、 不溶物を濾去し、 濾液のエタノールを減圧留去した。 得られた 水溶液中に 5 %水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした後、 クロ口ホル ムで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 残渣をエタノールから再結晶して、 標記化合物 4. 2gを得 た。 融点 168〜170°C
.'、
'H-NMR (DMSO— d6, δ ppm) ： 1.03 (6H, s), 1.82 (2H, s)， 2.67 (2H, s)， 5.24 (2H, s)， 6.70 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 7.7, 7.4 Hz), 7.04 (1H, d， J" = 2.2 Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.32-7.46 (3H, m)， 7.52-7.61 (2H， m), 11.00 (1H, br).
参考例 2 ： (R)— 3— [ 2— (tert—ブトキシカルボニルァミノ）プロピル]一 7 一ヒドロキシー 1 H—ィンドールの製造
(第 1工程） .
(R) _ 3—（ 2—ァミノプロピル） - 7—ベンジルォキシー 1 H— ンドール 1 12 gを酢酸ェチル 80 Omlに溶解後、 二炭酸ジ— tert—プチル 105gの酢 酸ェチル 20 Oml溶液を加え、 室温で 3時間撹拌した。 溶媒を減圧留去後、 残 渣にへキサン 40 Omlを加え、 不溶固体を濾取、 乾燥して（R)— 7—ベンジル ォキシ一 3— [ 2—（tert—ブトキシカルボニルァミノ）プロピル]一 1 H—イン ドール 146 gを得た。 - (第 2工程）
第 1工程の生成物 6 Ogにメタノーノレ 50 Omlと 5%パラジウム炭素 (約 5 0%の水分含有） 6 gを加え、 室温、 常圧で 3時間水素添加した。 触媒を濾去後、' 溶媒を減圧留去し、 残渣にへキサン 25 Omlを加え、 不溶固体を濾取、 乾燥し て標記化合物 46 gを結晶として得た。 融点 164〜 166 °C
'H-NMR (Me0H-d4, δ ppm) ： 1.08 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.40 (9H, s), 2.73 (1H, dd, J = 13.9, 7.5 Hz), 2.88 (1H, m), 3.89 (1H, m), 6.49 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.80 (1H, t， J = 7.7 Hz), 6.98 (1H, s), 7.08 (1H, d, J = 7.7 Hz). .
参考例 3 ： 3— [2— (tert—ブトキシカルボニルァミノ）ェチル ]ー 7—ヒドロ キシー 1 H—インドールの製造
参考例 2における（R)— 3— ( 2—ァミノプロピル）一 7一ベンジルォキシー 1 H—インドールの代わりに、 3—（2—ァミノェチル）一 7一べンジルォキシ 一 1H—インドールを用いて参考例 2と同様に反応 ·処理し、 標記化合物を結 晶として得た。 融点 143〜； 145 °C
参考例 4 ： (R)— 3—（2—ァミノプロピル）一 7—メタンスルホニルォキシー 1H—インドールの製造
(第 1工程） (R)— 3— [ 2—（tert—プトキシカルボニノレアミノ）プロピル]一 7—ヒドロ ■ キシ— 1 H—インドールを酢酸ェチル 15 Omlに溶解後、 トリェチルァミン 1 3. 3 mlを加え、 氷冷攪拌下に塩化メタンスルホニル 6.5 mlを滴下した。 室温 で 1.5時間撹拌後、 反応液を水、 10%クェン酸水溶液、 水、 10%炭酸力 リウム水溶液、 飽和食塩水の順で洗浄した。 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 ク ロロホルム一メタノール（100 : 1、 V ： V)で溶出して、 (R)— 3— [2— (tert—ブトキシカルボニルァミノ）プロピル ]一 7—メタンスルホ二/レオキシ 一 1H—インドール 23.6 gをアモルファス固体として得た。
(第 2工程）
第 1工程の生成物にエタノール 35 mlを加えた後、 4mol/l塩化水素一酢酸 ェチル溶液 7 Omlを氷冷下で滴下した。 室温で 1. 5時間撹拌後、 溶媒を減圧 留去し、 残渣に酢酸ェチル 20 Omlと 10%炭酸力リゥム水溶液 10 Omlを加 え攪拌した。 酢酸ェチル層を分取後、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 標記化合物 16. 3gを結晶として得た。 融点 135〜137°C
'H-NMR (DMSO— d6， δ ppm) ： 0.99 (3H, d， J = 6.2 Hz), 1.80 (2H， br), 2.65 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.09 (1H, m)， 3.40 (3H, s)， 6.99-7.09 (2H, m), 7.22 (1H, s)， 7.52 (1H, d, J = 8.1 Hz), 11.25 (1H, s).
参考例 5 ： 3— (2—アミノエチル）_ 7—メタンスルホニルォキシー 1H—ィ ンドールの製造
参考例 4における（R)— 3— [2— (tert—プトキシカルボニルァミノ）プロ ピノレ]一 7—ヒドロキシー 1 H—インドーノレの代わりに、 3— [ 2—（tert—プ トキシカルボニルァミノ）ェチル ]ー 7—ヒドロキシー 1 H—インドールを用い て参考例 2と同様に反応 ·処理し、 標記化合物 16. 3 gを結晶として得た。 融 点 91〜 93 °C
参考例 6 ： (R)— 3—（ 2—ァミノプロピル）一 7—イソプロポキシ一 1 H—ィ ンドールの製造
(第 1工程） (R)— 3—[2—（tert—ブトキシカルボニルァミノ）プロピル]一 7—ヒドロ キシー 1 H—インドール 2. 9gをアセトン 3 Omlに溶解後、 炭酸カリゥム 2. 7 6 g、 ョゥ化ィソプロピル 3. 4 gを加え、 6時間加熱還流した。 反応液にョ ゥ化ィソプロピル 1. 7 gを追加し、 更に 1 4時間加熱還流した。 反応液を室温 まで放冷後、 溶媒を減圧留去し、 残渣を酢酸ェチル 3 Omlに溶解、 水、 飽和食 塩水の順で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧 ¾去した。 残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン Z酢酸ェチル (4 ： 1、 V ： V)で溶出して（R)— 3— [2—（tert—ブトキシカルボニルアミ ノ）プロピル] - 7- ソプロポキシ一 1 H—ィンドール 2.75gを油状物として 得た。
(第 2工程）
第 1工程の生成物を参考例.4の第 2工程と同様に反応 ·処理し、 標記化合物 2. 3gをアモルファス固体として得た。
'H-NMR (DMS0 - d6， δ ppm) ： 1.14 (3H， d, J = 6.1 Hz), 1.34 (6H, d， J = 5.3 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 14.1， 8.2 Hz), 2.98 (1H， dd, J = 14.1, 5.3 Hz),
3.40 (1H, m) , 4.71 (1H, m)， 6.66 (1H, d, J = 7.7 Hz) , 6.91 (1H, t, J = 7.7 Hz) , 7.11 (1H， s)， 7.13 (1H, d, J = 7.7 Hz), 10.89 (1H, s).
参考例 7〜 1 4 ：
参考例 6の第 1工程における（R)— 3— [2— (tert—ブトキシカルボニルァ ミノ）プロピル]一 7—ヒドロキシー 1 H—インドールおよび/又はヨウ化イソ プロピルの代わりに、 3— [ 2—（tert—ブトキシカルボニルァミノ）ェチル]一 7—ヒドロキシー 1 H—ィンドールおよび/又はョゥ化アルキル、 臭化べンジ ル体、 又はク口口酢酸ァミド体 (触媒量のヨウ化力リゥム共存）を用いて参考例 6と同様に反応 ·処理し、 表 3に示す化合物を得た。
Figure imgf000046_0001
参考例 15 ： 3—（2—アミノー 2—メチルプロピル）一 7—メ トキシー 1H— ィンドールの製造
(第 1工程）
参考例 1の第 2工程で得られる 7一ベンジルォキシー 3—（2—エトロ一 2 一メチルプロピル）一 1 H—ィンドール 3 gにメタノール 3 Omlと 5 %パラジゥ ム炭素（約 50%の水分含有） 0.45gを加え、 室温、 常圧で 2. 5時間水素添 加した。 触媒を濾去後、 溶媒を減圧留去し、 粗製の 7—ヒドロキシー 3—（2 一二トロー 2—メチルプロピル）一 1 H—ィンドールを得、 精製することなく 第 2工程に用いた。
(第 2工程）
第 1工程の生成物をァセトン 30 mlに溶解後、 炭酸力リウム 2. 55 g、 ヨウ 化メチノレ 1. 15 mlを加え、 50 °Cで 18時間攪拌した。 反応液を室温まで放 冷後、 溶媒を減圧留去し、 残渣を酢酸ェチル 3 Omlに溶解、 水、 飽和食塩水の 順で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン/酢酸ェチル（4 ： 1、 V ： V)で溶出して 7—メ トキシー .3—（2—-トロ一 2—メチルプロピル）一 1H—インドール 0.4 lgを油状物として得た。
'H-NMR (CDC13, δρρπι) ： 1.61 (6Η, s), 3.36 (2H, s)， 3.95 (3H， s)， 6.64 (1H, d, J = 7.5 Hz)， 6.96 (1H, d, J = 2.6 Hz)， 7.05 (1H, dd, J = 8.1, 7.5 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.33 (1H, s).
(第 3工程）
第 2工程の生成物を参考例 1の第 3工程と同様に反応 ·処理し、 標記化合物 を油状物として得た。
参考例 16 ： (R)— 3— (2—ァミノプロピル）一 7—ジフルォロメトキシー 1 H—インドールの製造
(第 1工程）
(R)— 3— [ 2—（tert—ブトキシカルボニルァミノ）プロピル]— 7—ヒドロ キシー 1H—インドール 2.9 gをメチルェチルケトン 8 Omlに溶解後、 炭酸力 リウム 2. 1 g、 プロモジフロロ酢酸ェチノレ 3.8ml、 ヨウィ匕カリウム 3.3 gを '加え、 16時間加熱還流した。 反応液を室温まで放冷後、 溶媒を減圧留去し、 残渣に酢酸ェチル 10 Omlを加え、 希塩酸、 飽和食塩水の順で洗浄した。 無水 硫酸マグネシゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一に付し、 へキサン Z酢酸ェチル（4 ： 1、 V ： V)で溶出して (R)— 3— [ 2 _ (tert—ブトキシカルボニルァミノ）プロピル]一 7—ジフルォ ロメ トキシ一 1H—インドール 1.66 gを油状物として得た。
^-NMR (CDCI3, Sppm) ： 1.12 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.42 (9H, s)， 2.84 (1H, dd, J = 14.3, 7.0 Hz), 2.96 (1H, dd, J = 14.3， 4.6 Hz), 4.01 (1H, br), 4.43 (1H, br), 6.62 (1H, t, J = 74.3 Hz), 6.93 (1H, d， J = 7.7 Hz), 7.06-7.12 (2H, m)， 7.50 (1H， d, J = 7.9 Hz)， 8.31 (1H, s).
(第 2工程）
第 1工程の生成物を参考例 4の第 2工程と同様に反応 ·処理し、 標記化合物 を結晶として得た。 融点 96〜 98 °C
参考例 17 ： (R)— 3— (2—ァミノプロピル）_ 7— [2—（N—フタルイミジ ル）エトキシ]— 1 H—インドールの製造
(第 1工程） (R)— 3— [ 2—（tert—ブトキシカルボニルァミノ）プロピル]一 7—ヒドロ キシー 1 H—インドーノレ 2.0g、 トリフエ二ノレホスフィン 2.0g、 N—ヒ ドロ キシェチルフタルイミド 1. 5gの THF 5 Oml溶液中に、 氷冷撐拌下ジェチル ァゾジカルボキシレート 1. 3 gを滴下した。 室温で 18時間攪拌後、 溶媒を減 圧留去し、 残渣を酢酸ェチルに溶解した。 この溶液を水、 飽和食塩水の順で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルムで溶出して（R)— 3— [ 2 - (tert—ブトキシカルボニルァミノ）プロピル]— 7— [2—（N—フタルイミ ジル）エトキシ]一 1H—インドール 0. 9 lgをアモルファス固体として得た。 (第 2工程）
第 1工程の生成物を参考例 4の第 2工程と同様に反応 ·処理し、 標記化合物 をアモルファス固体として得た。
XH-NMR (DMSO— d6， δ ppm) ： 0.97 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.61 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.07 (1H， m)， 4.03 (2H， t， J = 6.3 Hz), 4.37 (2H, t， J = 6.3 Hz), 6.67 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.86 (1H, t， J = 7.8 Hz), 7.02 (1H, s)， 7.12
(1H, d, J = 7.8 Hz) , 7.83—7.91 (4H， m)， 10.65 (1H, s).
参考例 18 ： 2—（2， 2， 2—トリフルォロエトキシ）エタノールの製造
DMF 4 Omlに氷冷攪拌下、 60 %水素化ナトリゥム（鉱油含有） 2. 64g を加えた後、 2， 2， 2—トリフルォロエタノール 4.8 lmlを滴下した。 さら に 5分撹拌した後、 ブロモ酢酸ェチル 6. 66mlを滴下した。 室温で 1時間撹 拌した後、 反応液を氷水に注ぎジイソプロピルエーテルで抽出した。 有機層を 10%クェン酸水溶液、 水、 飽和食塩水の順で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 2—（2， 2， 2_トリフルォロエトキシ)酢酸 ェチルを含む残渣を THF 10 Omlに溶解し、 氷冷攪拌下で水素化リチウム アルミニウム 4.44gを数回に分けて加えた。 反応液を室温で 16時間撹拌し た後、 氷冷攪拌下で酒石酸ナトリゥムカリゥムの飽和水溶液を発泡しなくなる までゆっくりと加えた。 ジイソプロピルエーテルと無水硫酸マグネシゥムを加 えて 10分間撹拌した後、 不溶物を濾去し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルムノメタノール（20 ： 1、 v : v )で溶出して標記化合物 3 . l gを油状物として得た。
XH-NMR (CDC13, δ ppm) ： 2. 01 (1H， m) , 3. 72-3. 83 (4H, m) , 3. 90 (2H, q, J =
8. 6 Hz) .
参考例 1 9 ： 2― (シク口プロピルメトキシ）ェタノールの製造
参考例 1 8の第 1工程における 2， 2， 2—トリフルォロエタノールの代わり に、 シクロプロピルメタノールを用いて参考例 1 8と同様に反応 · '処理し、 標 記化合物を油状物として得た。
参考例 2 0〜 3 8 ：
参考例 1 7の第 1工程における（R)— 3— [ 2— (tert—ブトキシカルボ二ノレ ァミノ）プロピル]一 7—ヒドロキシー 1 H—インドールおよび/又は N—（ 2 -ヒドロキシェチル）フタルイミ ドの代わりに、 3— [ 2—（tert—ブトキシカ ルボニルァミノ）ェチル]一 6—ヒドロキシ一 1 H—インドールおよび/又は対 応するアルコール体を用いて参考例 1 7と同様に反応 ·処理し、 表 4に示す化 合物を得た。
Figure imgf000050_0001
参考例 39 ： (R)— 3 _( 2—ァミノプロピル） _ 7 _ ( 2—ヒドロキシェトキ シ）一 1 H—インドールの製造
参考例 20の化合物である (R)— 3— ( 2—ァミノプロピル）一 7—（ 2—ベ ンジルォキシエトキシ）一 1H—インドール 1. lgにエタノール 3 Omlと 2 0%水酸ィヒパラジウム 1. lgを加え、 50°C、 常圧で 3時間水素添加した。 触 媒を濾去後、 溶媒を減圧留去し、 標記化合物 0. 8gをアモルファス固体として 得た。
'H-NMR (CD30D, δ ppm) ： 1.31 (3H， d, J = 6.6 Hz), 2.98 (1H, dd, J = 14.6, 7.5 Hz), 3.06 (1H， dd, J = 14, 6, 6.6 Hz), 3.59 (1H, m), 3.95 (2H, t, J = 4.7 Hz), 4.19 (2H, t， J = 4.7 Hz), 6.67 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.96
(1H, t， J = 7.9 Hz), 7.14 (1H, s)， 7.17 (1H， d, J = 7.9 Hz). '
参考例 40 ： 3—（ 2—ァミノェチル）一 7—（2—ヒ ドロキシェトキシ）一 1 H 一インドーノレの製造
参考例 39における（R)— 3—（2—ァミノプロピル）一 7—（2—ベンジル ォキシェトキシ）一 1 H—ィンドールの代わりに、 参考例 38の化合物である
3—（ 2—アミノエチル）一 7—（ 2—べンジルォキシエトキシ）一 1 H—インド ールを用いて参考例 3 9と同様に反応 ·処理し、 標記化合物をアモルファス固 体として得た。
参考例 4 1 ： (R)— 3—（ 2—ァミノプロピル）一 7—メタンスルホニルォキシ 一 1一メチル一 1H—インドール塩酸塩の製造
(第 1工程）
参考例 4の第 1工程で得られる（R)— 3— [ 2—（tert—ブトキシカルボニル ァミノ）プロピル ]_ 7—メタンスルホニルォキシー 1 H—ィンドール 36 8mg を THF 5 mlに溶解後、 氷冷攪拌下で 6 0 %水素化ナトリゥム（鉱油含有） 44 mgとョゥ化メチル 6 8 Z 1をカロえ、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に 60 %水 素化ナトリウム（鉱油含有） 2 Omgとヨウ化メチル 3 1 1を追加し、 更に室温 で 1時間攪拌した。 反応液を氷冷し、 2規定塩酸を加えた後、 酢酸ェチルで抽 出、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去 した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一に付し、 へキサン Ζ酢酸ェ チル（3 ： 1、 V ： V)で溶出して（R)— 3— [2—（tert—ブトキシカルポニル 了ミノ）プロピル]— 7—メタンスノレホニノレォキシ一 1ーメチノレー 1 H—インド ール 1 92mgを結晶として得た。 融点 1 56〜 1 5 7。C
(第 2工程）
第 1工程の生成物 1 90 mgに 4 mol/1塩化水素一酢酸ェチル溶液 5 mlを氷冷 下で滴下後、 室温で 3時間撹拌した。 溶媒を減圧留去し、 残渣に酢酸ェチル 2 mlを加え、 不溶固体を濾取、 乾燥して、 標記化合物 15 Omgを得た。 融点 25 5〜 257。C
^-NMR (DMS0_d6， δ ppm)： 1.18 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.83 (1H, dd, J = 14.3, 8.3 Hz), 3.06 (1H, dd, J = 14.3, 5.3 Hz), 3.39 (1H, m), 3.56 (3H: s), 3.95 (3H， s), 7.07 (1H, dd, J = 7.9, 7.7 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.27 (1H, s), 7.60 (1H, d， J = 7.9Hz) , 8.03 (3H， s).
参考例 42〜 53 ：
参考例 41の第 1工程における（R)— 3— [ 2—（tert—ブトキシカルボュル ァミノ）プロピル]一 7—メタンスルホニルォキシー 1 H—ィンドールおょぴ Z 又はョゥ化メチルの代わりに、 対応する（R)— 7一置換一 3— [ 2— (tert—ブ トキシカルボ-ルァミノ）プロピル] _ 1 H—ィンドールおょぴノ又はョゥ化ァ ルキル、 臭化ベンジル、 臭化シク口プロピルメチル又は塩化メ トキシェチルを 用いて参考例 41と同様に反応 ·処理し、 表 5に示す化合物を得た。
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000053_0002
参考例 54 ： (R)— 6— (2—ァミノプロピル）一 2， 3—ジヒ ドロピロ口 [1， 2, 3— d e]— 1， 4一べンズォキサジンの製造
(第 1工程）
(R)— 3— [ 2—（tert—ブトキシカルボニルァミノ）プロピル]一 7—ヒ ドロ キシー 1 H—インドール 4.4g、 トリフエ二ノレホスフィン 5. 9g、 2—プロモ エタノール 1.6mlの THF 8 Oml溶液中に、 氷冷攪拌下ジェチルァゾジカル ボキシレート 3.9 gを滴下した。 室温で 18時間攪拌後、 溶媒を減圧留去し、 残渣を酢酸ェチルに溶解した。 この溶液を水、 飽和食塩水の順で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣を中圧シリカ ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン/酢酸ェチル（10 ： 1、 V ： V)で溶出して、 (R)— 3— [ 2 _ (tert—ブトキシカルボニルァミノ）プロ ピル]一 7—（2—プロモエトキシ）一 1H—インドール 5. 93gを油状物とし て得た。
(第 2工程）
第 1工程の生成物 1. 3gを DMF 15 mlに溶解し、 氷冷攪拌下で 60 %水素 化ナトリウム（鉱油含有） 0.39gを加えた。 室温で 18時間攪拌後、 反応液に 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロ マトグラフィ一に付し、 へキサン/酢酸ェチル（4 ： 1、 V ： V)で溶出して、 (R)— 6— [2— (tert—プトキシカルボニルァミノ )プロピル]— 2， 3—ジヒ ドロピロ口 [1, 2， 3 - d e]- 1, 4一べンズォキサジン 0.8 gをァモルファ ス固体として得た。 .
ー丽 R (CDClg, δρρπι) ： 1.13 (3Η, d， J = 6.6 Hz), 1.43 (9H， s)， 2.84 (1H， dd, J = 14.3, 6.8 Hz), 2.92 (1H, dd, J = 14.3, 5.1 Hz), 4.00 (1H, m), 4.22 (2H, t， J = 4.7 Hz), 4.46 (1H, br)， 4.51 (2H， t, J = 4.7 Hz), 6.64 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.89 (1H， s)， 6.97 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.18 (1H， d, J = 7.8 Hz) .
(第 3工程）
第 2工程の生成物を参考例 4の第 2工程と同様に反応 ·処理し、 標記化合物 をアモルファス固体として得た。
^-NMR (CD30D, 5ppm) ： 1.11 (3Η, d, J = 6.4 Hz), .2.68 (1H， dd, J = 13.9, 7.5 Hz) , 2.79 (1H， dd, J = 13.9, 5.9 Hz)， 3.18 (1H， m), 4.20 (2H, m),
4.43 (2H， m)， 6.54 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.86 (1H, t, J = 7.9 Hz), 6.98
(1H， s)， 7.09 (1H， d, J = 7.9 Hz).
参考例 55〜 60 ：
参考例 54の第 1工程における (R)— 3— [2— (tert—ブトキシカルボ-ル ァミノ）プロピル]一 7—ヒドロキシー 1 H一^ {ンドールおよび/又は 2—プロ モエタノールの代わりに、 3— [2— (tert—プトキシカルボニルァミノ )ェチ ノレ]一 6—ヒドロキシー 1 H—インドールおよび Z又は対応するクロ口アルコ 一ル体を用いて参考例 54と同様に反応 '処理し、 表 6に示す化合物を得た。 T/JP2004/005056
53
BocHN
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000055_0002
参考例 6 1 ： (R)— S— ( 2—ァミノプロピル）一 5， 6—ジヒドロー 2 H—ピ ロロ [ 1， 2， 3 - f g ]—l， 6—ベンズォキサゾシンの製造
(第 1工程）
(R)— 3— [ 2—（tert—プトキシカルボニルァミノ）プロピル]一 7—ヒドロ キシー 1 H—インドール 1 . 4 5 gをァセトン 4 O mlに溶解後、 炭酸カリゥム 0 7 6 g、 ョゥ化ァリノレ 0 . 9 1 mlを加え、 4 0時間加熱還流した。 反応液を室温 まで放冷後、 溶媒を減圧留去し、 残渣を酢酸ェチル 3 0 mlに溶解、 水、 飽和食 塩水の順で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン Z酢酸ェチ ル（6 ： 1、 V ： V )で溶出して（R)— 7—ァリルォキシ一 3— [ 2—（tert—ブ トキシカルボニルァミノ）プロピル]一 1 H—インドール 1 . 3 6 gを油状物とし て得た。
(第 2工程）
第 1工程の生成物 1 . 3 6 gを DMF 1 5 mlに溶解し、 氷冷攪拌下で 6 0 % 水素化ナトリウム（鉱油） 0 . 3 9 gとヨウィ匕ァリル 0 . 4 5 mlをカ卩えた。 室温で 2時間攪拌後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣を中 圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン Z酢酸ェチル（1 2004/005056
54
0 : 1、 v ： v)で溶出して、 （R)— 1ーァリル一 7—ァリルォキシ一 3— [2 一（tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）プロピル]一 1 H—ィンドール 1. 26 g を油状物として得た。
(第 3工程）
第 2工程の生成物 1. 26 gを塩化メチレン 100mlに溶解し、 トリシクロへ キシルホスフィン [1， 3—ビス（2, 4， 6—トリメチルフエニル）一 4， 5—ジ ヒ ドロイミダゾ一/レー 2—ィリデン] [ベンジリデン]ルテニゥム（ I V)ジクロ リ ド 0. 14 gカ卩ぇ 1時間加熱還流した。 溶媒を減圧留去し、 残渣を中圧シリカ ゲル力ラムクロマトグラフィ一に付し、 へキサン Z酢酸ェチル（6 ： 1、 V ： V )で溶出して（R)— 8— [ 2— (tert—ブトキシカルボニルァミノ）プロピル] 一 5, 6—ジヒドロー 2 H—ピロ口 [1， 2， 3 - f g]— 1, 6 _ベンズォキサゾ シン 6 gをアモルファス固体として得た。
'H-NMR (CDC13, 6ppm) ： 1.12 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.80 (1H, dd， J = 14.1, 6.6 Hz), 2.90 (1H, dd, J = 14.1, 5.3 Hz), 3.97 (1H， m), 4.42 (1H, br), 4.85 (2H, m)， 4.90 (2H, d, J = 8.3 Hz), 5.64 (1H, ra)，
6.03 (1H, m)， 6.83 (1H, s)， 6.88 (1H， dd, J = 7.8, 0.8 Hz), 7.00 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 7.8, 0.8 Hz).
(第 4工程）
第 3工程の生成物を参考例 4の第 2工程と同様に反応 ·処理し、 標記化合物 をアモルファス固体として得た。
参考例 62 ： (R)— 6— (2—ァミノプロピル）一 2， 3—ジヒドロー 2—メチ ルビロロ [1, 2, 3— d e]— 1， 4一べンズォキサジンの製造
(第 1工程）
(R)一 7一ベンジルォキシー 3—[2— (tert—プトキシカルボニノレアミノ） プロピル ]_ 1 H {ンドール 3.04gの THF 2 Oml溶液中にプロピレンォ キサイド 2 Omlと tert—ブトキシカリウム 1.08 gを加えた後、 室温で 18時 間攪拌した。 反応液に 1規定塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した後、 飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去後、 得られた 残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン Z酢酸ェチ ル（3 ： 1、 v : V )で溶出して、 （R)— 7—べンジルォキシ一3— [2— (tert 一ブトキシカルボニルァミノ）プロピル]― 1一（2—ヒドロキシプロピル）一 1 H—インドール 1.5 gを油状物として得た。
(第 2工程）
第 1工程の生成物 1.5 gをエタノール 20 mlに溶解後、 20 %水酸化パラジ ゥム炭素 0.3gを加え、 室温、 常圧で 2時間水素添加した。 触媒を濾去後、 溶 媒を減圧留去し、 残馇を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 へ キサン/酢酸ェチル（3 ： 1、 V ： V)で溶出して、 (R)— 3— [2—（tert—ブ トキシカルボニルァミノ）プロピル]— 7—ヒドロキシー 1一（2—ヒドロキシ プロピル）一 1H—インドール 0.99 gをアモルファス固体として得た。
(第 3工程）
第 2工程の生成物 0.99gを THF 20mlに溶解後、 トリフエ-ルホスフィ ン 0.97 gをカ卩え、 氷冷攪拌下ジェチルァゾジカルボキシレート 0.64gを滴 下した。 室温で 18時間攪拌後、 溶媒を減圧留去し、 残渣を酢酸ェチルに溶解 した。 この溶液を水、 飽和食塩水の順で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラ フィ一に付し、 へキサン/酢酸ェチル（10 : 1、 V ： V )で溶出して、 （R)— 6— [2—（tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）プロピル]一 2， 3—ジヒドロー 2—Λチルピロ口 [1, 2， 3_d e]— 1， 4一べンズォキサジン 0.77gを油 状物として得た。
- NMR (CDC13， δρρηι) ： 1.13 (3Η, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 1.55 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.80-2.96 (2H, m)， 3.88 (1H， dd, J = 12.1, 9.2 Hz), 4.00 (1H, m), 4.18 (1H, dd, J = 12.1, 3.0 Hz)， 4.35-4.56 (2H， m), 6.63 (1H， d, J = 7.5 Hz), 6.86 (1H, s), 6.96 (1H, dd, J = 8.1, 7.5 Hz) , 7.17 (1H, d, J = 8.1 Hz).
(第 4工程）
第 3工程の生成物を参考例 4の第 2工程と同様に反応 ·処理し、 標記化合物 をアモルファス固体として得た。
参考例 63 ： (R)— 6—（2—ァミノプロピル）一 2， 3—ジヒドロー 3—メチ 6
56 ルビロロ [1, 2， 3 - d e]- 1, 4一べンズォキサジンの製造]
(第 1工程）
(R)— 7一ベンジルォキシー 3— [2— (tert—ブトキシカルボニルァミノ） プロピル]一 1 H—^ fンドール 1.52 gを DMF 15 mlに溶解し、 氷冷攪拌下 で 60 %水素化ナトリウム（鉱油含有） 0. 19 gと 2—臭化プロピオン酸メチル 0. 54mlを加えた。 室温で 18時間攪拌後、 反応液に 1規定塩酸を加え、 酢 酸ェチルで抽出した。 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣を中圧シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ 一に付し、 へキサン/酢酸ェチル（4 ： 1、 V ： V)で溶出して、 （R)—7—べ ンジルォキシ一 3— [ 2—（tert—ブトキシカルボニルァミノ）プロピル]一 1一
[1一（メトキシカルボ-ル）ェチル]一 1H—インドールを含む油状物 2. Ogを 得た。
(第 2工程）
第 1工程の生成物 1.87 gをメタノール 15 mlに溶解し、 1規定水酸化ナト リゥム水溶液 15mlを加え、 室温で 18時間攪拌した。 溶媒を減圧留去し、 残 渣に 1規定塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣を中圧シリカゲ ルカラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン Z酢酸ェチル（1 : 1、 V ： V) で溶出して、 (R)一 7一ベンジルォキシー 3— [ 2— (tert—ブトキシカルボ二 ルァミノ）プロピル]一 1一 [ 1一（ヒドロキシカルボ-ル）ェチル]— 1 H—イン ドール 74 gをアモルファス固体として得た。
(第 3工程）
第 2工程の生成物 0. 74gを THF 1 Omlに溶解後、 ボラン一 THF錯体の 1モル THF溶液 10mlをゆっくり滴下した。 室温で 1時間攪拌後、 氷冷下で 飽和塩ィヒアンモニゥム水溶液を滴下し、 THFを減圧留去した。 得られた水溶 液を酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 溶媒を減圧留去後、 残渣を中圧シリカゲル力ラムクロマトダラ フィ一に付し、 へキサン Z酢酸ェチル（4 ： 1、 V ： V)で溶出して、 （R)— 7 —ベンジルォキシー 3— [ 2—（tert—ブトキシカルボニルァミノ）プロピル]一 1一（2—ヒ ドロキシー 1—メチル）ェチルー 1 H—インドール 0. 74gをァモ ルファス固体として得た。
(第 4工程、 第 5工程）
第 3工程の生成物を用いて参考例 6 2の第 2工程おょぴ第 3工程と同様に反 応 ·処理し、 (R)— 6— [2—（tert—ブトキシカルボニルァミノ）プロピル]一 2, 3—ジヒ ドロー 3—メチルピロ口 [1， 2， 3 _ d e]— 1， 4一べンズォキサ ジン 4 2 gをアモルファス固体として得た。
XH-NMR (CDC13, δρριη) ： 1.13-1.15 (3Η, m), 1.43 (9H， s), 1.51 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.80-2.98 (2H, m), 4.01 (1H, m)， 4.09 (1H, dd, J = 11.0, 7.1 Hz) , 4.30-4.49 (3H, m)， 6.64 (1H， d, J = 7.3 Hz)， 6.94-7.00 (2H， m) ,
7.18 (1H， d, J = 8.0 Hz) .
(第 6工程）
第 5工程の生成物を参考例 4の第 2工程と同様に反応 ·処理し、 標記化合物 をアモルファス固体として得た。
参考例 6 4 ： (R)— 7— (2—ァミノプロピル）一 3, 3—ジフロロ一 3, 4—ジ ヒドロー 2 H—ピロ口 [ 1， 2， 3 - e f ]一 1, 5—べンズォキサゼピンの製造 (第 1工程）
3—クロロー 2， 2—ジフロロプロパノール 1. 04gのトルエン 3 Oml溶液 中に（R)— 3— [ 2—（tert—プトキシカルボ-ルァミノ）プロピル]一 7—ヒド 口キシー 1 H—ィンド—ノレ 1 · 1 6 gとシァノメチレン一 n—プチルホスホラン
1. 9 3 gを加えた後、 1 8時間加熱還流した。 反応液を減圧留去し、 得られた 残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン Z酢酸ェチ ル（4 ： 1、 V ： V)で溶出して、 （R)— 3— [2—（tert—ブトキシカルボニル ァミノ）プロピル]一 7— (3—クロロー 2， 2—ジフロロ）プロポキシ一 1 H— インドールを含む油状物を得た。
(第 2工程）
第 1工程の生成物 1. 6 7 gを DM SO 2 Omlに溶解後、 水酸化力リウム 0. y
2 5gを加え 1 0 0°Cで 3時間攪拌した。 反応液を室温まで放冷後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣を中圧シリカゲル力ラムクロマトグラフィ 一に付し、 へキサン/酢酸ェチル（8 ： 1、 V ： V)で溶出して、 （R)—7—
[ 2一（tert—ブトキシカノレポニルァミノ )プロピル] -3, 3ージフロロ一 3， 4 —ジヒドロ一 2H—ピロ口 [1， 2， 3— e f ]- 1, 5—ベンズォキサゼピン 0· 66 gをアモルファス固体として得た。
-腿 R (CDC13, 5 pm) ： 1.13 (3H， d, J = 6.6 Hz), 1.43 (9H, s)，' 2.78 (1H, dd， J = 14, 5, 6.8 Hz), 2.88 (1H, m), 4.00 (1H， m), 4.43 (1H, br), 4.52 (2H, t. J = 12.7 Hz)， 4.53 (2H， t. J = 12.6 Hz)， 6.80-6.84 (2H, m) , 7.00 (1H, t， J = 7.9 Hz), 7.33 (1H, d, J = 7.9 Hz).
(第 3工程）
第 2工程の生成物を参考 4の第 2工程と同様に反応 ·処理し、 標記化合物 をァモノレファス固体として得た。
参考例 65 ： (R)— 7—（2—ァミノプロピル）一 4， 5—ジヒドロー 2, 2—ジ ォキソ一3 H—ピロ口 [1， 2, 3- e f ]一 1, 2, 5—べンズォキサチアゼピン 塩酸塩の製造
(第 1工程）
(R)— 3 _ [ 2— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ )プロピル] _ 7—ヒドロ キシー 1H—インドール 1. Ogを THF 2 Omlに溶解後、 トリエチルァミン 0.54 mlを加え、 氷冷攪拌下に塩ィヒ 2—クロ口エタンスルホニル 0.4 mlを滴 下した。 室温で 18時間撹拌後、 反応液に酢酸ェチルを加え、 水、 2規定塩酸、 飽和重曹水、 飽和食塩水の順で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶 媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 へキ サン Z酢酸ェチル（3 ： 1、 V ： V)で溶出して、 （R)— 3— [2—（tert—ブト キシカルボニルァミノ）プロピル]一 7ーェチレンスルホニルォキシ _ 1 H—ィ ンドール 1. 1 gを固体として得た。
(第 2工程）
第 1工程の生成物 1. lgをジォキサン 2 Omlに溶解後、 氷冷 ί覺拌下でトリ ト ン Βの 40%メタノール溶液 0.15mlを加えた。 室温で 1時間攪拌後、 反応 液に酢酸ェチルを加え、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 溶媒を減圧留去し、 （R)— 7— [2—（tert—プトキシカルボ-ルァミノ） プロピル]一 4， 5—ジヒドロー 2 , 2—ジォキソー 3H—ピロ口 [1, 2， 3— e f ]一 1， 2, 5—ベンズォキサチアゼピン 1.05 gを結晶として得た。
"H-NMR (CDC13， δ ppm) ： 1.13 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.42 (9H, s)， 2.76-2.95 (2H, m), 3.95-4.01 (3H, m), 4.38 (1H， br)， 4.53-4.57 (2H， m), 6.88 (1H, s)， 7.06-7.14 (2H, m)， 7.52 (1H， m).
(第 3工程）
第 2工程の生成物を参考例 41の第 2工程と同様に反応 ·処理し、 標記化合 物を結晶として得た。 融点 282〜286°C (分解）
XH-NMR (DMS0-d6, δ ppm) ： 1.20 (3H, d， J = 6.4 Hz), 2.86 (1H, dd, J =
14.3, 7.9 Hz) , 3.06 (1H, dd, J = 14.3, 6.0 Hz) , 3.41 (1H, m)， 4.36— 4.40 (2H， m)， 4.55-4.62 (2H， m)， 7.04—7.143 (2H, m)， 7.38 (1H， s), 7.60 (1H， dd, J = 7.5， 1.3 Hz), 8.06 (3H， br).
参考例 66 ： (R)—N_[3— [2—プロモー 1一（tert—ブチルジメチルシリ ルォキシ）ェチル]フエ-ル] _(2—チォフェン）スルホンアミ ドの製造
(第 1工程）
臭化一 3—-トロフエナシル 24.4 gおよび（R)—テトラヒドロー 1ーメチ ルー 3， 3—ジフエ二ルー 1H， 311—ピロロ[1, 2— c][l, 3, 2]ォキサザ ボロール 4. 2gの THF 2 O Oml溶液中に、 室温攪拌下でボラン一 TH F錯 体の 1モル T H F溶液をゆっくり滴下した。 1時間攪拌後、 氷冷下で飽和塩化 アンモ-ゥム水溶液 20 Omlを滴下し、 T H Fを減圧留去した。 得られた水溶 液を酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 溶媒を減圧留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一に付し、 クロロホルムで溶出して得られた結晶にへキサン Zジィソプロピル エーテル（3 : 2、 V ： v) 10 Omlを加え攪拌した。 不溶の結晶を濾取後、 乾 燥して（R)— 3—ニトロ一（2—ブロモー 1ーヒ ドロキシェチル）ベンゼン 18. を得た。
'H-NMR (CDC13， δ ρπι) ： 2.83 (1H, d， J = 3.7 Hz), 3.56 (1H, dd, J = 10.5， 8.5 Hz), 3.70 (1H, dd, J = 10.5， 3.7 Hz), 5.06 (1H, m), 7.57 (1H, m)， 7.75 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.29 (1H, s).
(第 2工程）
第 1工程の生成物 18. 7 gおよびィミダゾール 15. 5gの DMF 25 Oml溶 液中に、 氷冷攪拌下で塩化 tert—ブチルジメチルシラン 17.2 gをゆつくりカロ えた。 室温で 15時間攪拌後、 酢酸ェチルと水を加えて分液、 酢酸ェチル層を 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減'圧留去した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン/酢酸ェチル (30 : 1、 V ： V)で溶出して（R)— 3—二トロー [2—ブロモー 1— (tert— ブチノレジメチルシリルォキシ）ェチル]ベンゼン 23.8 gをアモルファス固体と して得た。
(第 3工程）
第 2工程の生成物を参考例 1の第 3工程と同様に反応 ·処理し、 （R)— 3— アミノー [2—プロモー 1 - (tert—プチルジメチルシリルォキシ）ェチノレ]ベン ゼンを油状物として得た。 .
(第 4工程）
第 3工程の生成物 3.3 gおよぴピリジン 1. 2 gのジクロロメタン 5 Oml溶液 中に、 氷冷攪拌下、 塩ィ匕 2—チオフェンスルホエル 1. 9 gを滴下した。 室温で 15時間攪拌後、 反応液を 1規定塩酸、 飽和食塩水の順で洗浄した。 無水硫酸 マグネシゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグ ラフィ一に付し、 へキサン Z酢酸ェチル（10 ： 1、 V ： V)で溶出して標記化 合物 4.8 gを油状物として得た。 . ^-NMR (CDC13, 5ppm) :—0.15 (3H, s)， 0.07 (3H, s)， 0.86 (9H, s)， 3.32- 3.50 (2H， m), 4.78 (1H, dd， J = 7.2, 4.8 Hz), 6.74 (1H, s), 6.99 (1H, dd， J = 5.2， 3.7 Hz), 7.08—7.16 (3H, m), 7.26 (1H, t， J = 8.1 Hz), 7.47 (1H, dd， J = 3.9, 1.3 Hz), 7.52 (1H， dd, J = 5.0, 1.3 Hz).
参考例 67 ： 3— [(2R)— 2— [N_[(2R)— 2—（3—ァミノフエ二ル）一 2—ヒ ドロキシェチル]一 N— (tert—ブトキシカルボエル）ァミノ]プロピル] 一 7—メタンスルホニルォキシー 1 H—ィンドールの製造
(第 1工程） 2004/005056
61 参考例 6 6の第 1工程で得られた（R)— 3—-トロー（2—ブロモー 1ーヒ ドロキシェチル)ベンゼン 1 2. Ogの THF 49 ml溶液に、 2規定水酸化ナト リウム水溶液 9 8 mlを加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチル 70 0mlを加え分液後、 有機層を水、 飽和食塩水の順で洗浄した。 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 粗生の（R)— ( 3—ニトロフエ-ル）ォキ シラン 8. 2gを油状物として得、 精製することなく次の反応に用いた。
(第 2工程）
第 1工程の生成物 8· 2gの DMF 6 5 ml溶液に（R)— 3—（2—ァミノプロ ピル）一 7—メタンスルホ-ルォキシ一 1H—インドール 1 7. Ogを加え、 9 0 で 1 6時間攪拌した。 反応液を室温まで放冷後、 酢酸ェチル 600 mlを加 え、 水、 飽和食塩水の順で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を 減圧留去し、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホル ム Zメタノール（40 ： 1、 V ： V)で溶出して、 7一メタンスルホニルォキシ 一 3— [(2 R)— 2— [[(2 R)— 2—（3—ニトロフエ-ル）一 2—ヒドロキシ ェチノレ]ァミノ]プロピル]一 1 H—インドール 1 8. l gをアモルファス固体と して得た。
(第 3工程）
第 2工程の生成物 1 8. lgのクロ口ホルム 3 5 Oml溶液中に、 二炭酸ジー tert—ブチル 1 0. 9gを加え、 室温で 1 6時間撹拌した。 反応液を減圧下に溶 媒留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルム Zメタノール（6 0 ： 1、 V ： V)で溶出して、 7一メタンスルホニルォキシー 3— [(2 R)— 2 _[N— [(2 R)— 2—（3—二トロ.フエエル）一 2—ヒドロキ シェチル]一 N— (tert-プトキシカルボニル）ァミノ]プロピル]一 1 H—インド ール 20. 5 gをアモルファス固体として得た。
(第 4工程)
第 3工程の生成物を参考例 1の第 3工程と同様の方法によりニト口基を還元 後、 粗生成物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルム/ メタノール（1 00 : 1、 V ： V)で溶出して、 標記化合物 1 7. 6 gをァモルフ ァス固体として得た。 'H-NMR (CDCI3, 5ppm) ： 1.20 (9H, s)， 1.27 (3H， d, J = 6.8 Hz), 2.68-2.90 (2H, m), 3.10-3.19 (4H, m), 3.35-3.98 (3H， m), 4.27 (1H， m), 4.59 (1H, m), 6.53-6.76 (3H, m)， 6.85-7.14 (4H, m), 7.51 (1H, m), 8.82 (1H, s). 参考例 68〜 70 ：
参考例 67の第 2工程における (R)— 3— ( 2—ァミノプロピル）一 7—メタ ンスルホニルォキシ一 1 H—ィンドールの代わりに、 対応するトリ'プタミン誘 導体を用いて参考例 67と同様に反応 ·処理し、 表 7に示す化合物を得た。
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000064_0002
参考例 Ί 1 ： 7—ヒドロキシー 3— [(2 R)— 2— [Ν— [(2 R)— 2—ヒドロ キシー 2— (3—ァミノフエニル）ェチル]— N—（tert—ブトキシカルポニル） ァミノ]プロピル]— 1 H—インドールの製造
7一ベンジルォキシー 3— [(2 R)— 2— [N— [(2 R)— 2—ヒ ドロキシー 2— (3—ァミノフエ二ノレ） ]ェチル]一 N— (tert—ブトキシカルボニル）了ミ ノ]プロピル]— 1H—インドール 0. 5gをメタノール 2 Omlに溶解し、 ギ酸ァ ンモニゥム 0. 3g、 5%パラジウム炭素 0. 05gを加え、 3時間加熱還流した。 触媒を濾去後、 濾液を減圧濃縮した。 得られた残渣を酢酸ェチルに溶解し、 水、 飽和食塩水の順に洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。 溶媒を減圧留去 し、 標記化合物 0.47 gをアモルファス固体として得た。
XH-NMR (CDCI3, δ ριτι) ： 1.23-1.30 (12H, m), 2.75-2· 99 (2H, ni), 3.05 (1H, m), 3.61 (1H， m)， 4.22 (1H， m), 4.45 (1H， m), 5.35 (1H， br)， 6.56-6.59 (3H， m), 6.66 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.86 (1H, s)， 6.94 (1H, t， J = 7.7 Hz), 7.07-7.17 (2H， m), 8.39 (1H, s).
参考例 72 ： (R)— 7—ヒ ドロキシー 3— [2— [N— [2—ヒドロキシ _ 2— (3—ァミノフエ二ノレ）ェチル]—N—（tert—ブトキシカルボニル）ァミノ]ェチ ル]一 1 H—インドールの製造
参考例 71における 7—ベンジルォキシー 3— [ ( 2 R)— 2— [N— [ ( 2 R) — 2—ヒ ドロキシ一 2—（ 3—アミノフエエル）]ェチル]— N— (tert—ブトキ シカルボニル）ァミノ]プロピル]一 1 H—インドールの代わりに、 （R)— 7— ベンジルォキシ一 3— [2— [N— [2—ヒ ドロキシ一 2— (3—ァミノフエ二 ル） ]ェチル]一 N—（tert—ブトキシカルボニル）ァミノ]ェチル]一 1 H—イン ドールを用いて参考例 71と同様に反応 ·処理し、 標記化合物を得た。
実施例 1 ： 7—ベンジルォキシ一 3— [(2 R)— 2— [[(2 R)— 2—ヒドロキ シ一 2— [3— [(2—チォフェン）スルホニルァミノ]フエ-ル]ェチル]ァミノ] プロピル]一 1 H—インドールの製造
Figure imgf000065_0001
(第 1工程）
(R)— N— [3— [2—プロモー 1一（tert—ブチルジメチルシリルォキシ）ェ チル]フエニル]一（2—チォフェン）スルホンアミ ド 3. 8 lgに（R)— 3— (2 —ァミノプロピル）一 7一ベンジルォキシー 1 H—インドール 4.48 g、 ジィ ソプロピルェチルァミン 2.07 gおよびァセトェトリル 40 mlを加えた後、 2 0時間加熱還流した。 室温に冷却後、 溶媒を減圧留去し、 残渣を酢酸ェチル 3 Omlに溶解して、 水、 飽和食塩水の順で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 - 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン/酢酸ェチル（2 ： 1、 V ： V)で溶出して、 7—ベンジルォキシ一 3 _[(2R)— 2— [[(2R)— 2— (tert—プチルジメチルシリルォキシ）一 2—
[3— [(2—チォフェン）スルホニルァミノ]フヱ-ル]ェチル]ァミノ]プロピ ノレ]— 1 H—インドール 4 gをアモルファス固体として得た。
(第 2工程）
第 1工程の生成物 3 . 9 7 gのエタノール 6 ml溶液中に、 4 mol/l塩化水素一 酢酸ェチル溶液 1 8 mlを氷冷下で滴下した。 室温で 2時間撹拌後、 溶媒を減圧 留去し、 残渣に酢酸ェチル 4 O mlと 1 0 %炭酸力リゥム水溶液 2 0 mlを加え攪 拌した。 分液後、 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ ネシウム で乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー に付し、 クロ口ホルム Zメタノール（1 0 ： 1、 V ： V )で溶出して、 標記化合 物 3 . 5 gをァモノレファス固体として得た。
実施例 2〜 6 7 ：
実施例 1における（R) _ 3—（ 2—ァミノプロピル）一 7一ベンジルォキシー 1 H—ィンドーノレの代わりに、 対応するトリプタミン誘導体（フリ一ベースま たは塩酸塩）を用いて実施例 1と同様に反応 '処理し、 表 8〜表 9に示す化合 物を得た。 なお、 第 1工程で塩酸塩であるトリプタミン誘導体を使用した際に は、 ジイソプロピルェチルァミンを 1当量過剰に加えて反応を行なった。
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65
Figure imgf000067_0001
表 8
Figure imgf000067_0002
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66
(表 8のつづき）
Figure imgf000068_0001
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67
Figure imgf000069_0001
表 9
Figure imgf000069_0002
実施例 68 ： 3— [(2 R)— 2— [[(2 R)— 2—ヒドロキシ一 2— [3一 [(2 - チォフェン）スルホニルァミノ]フエニル]ェチル]ァミノ]プロピル]一 7—メタ ンスルホ -ルォキシー 1 H—ィンドールの製造
(第 1工程） 3— [(2 R)— 2— [N— [(2 R)— 2— (3—ァミノフエ-ル）一 2—ヒドロ キシェチル]一 N— (tert—ブトキシカルポニル）ァミノ]プロピル]一 7—メタ ンスルホニルォキシ一 1 H—インドール 0. 5 gおよびピリジン 0. 12gのジク ロロメタン 1 Oral溶液中に、 塩ィ匕 2—チオフェンスルホニル 0. 19gのジクロ ロメタン 5 ml溶液を滴下した。 室温で 18時間攪拌後、 反応液を 1規定塩酸、 続いて飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去 した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルム Zメ タノ一ノレ（50 : 1、 V ： V)で溶出して、 3— [(2 R)— 2— [N— [(2 R)— 2—ヒ ドロキシー 2— [3— [(2—チォフェン）スルホ -ルァミノ]フエニル]ェ チノレ]—N—（tert—ブトキシカルボエル）ァミノ]プロピル]一 7—メタンスル ホニノレオキシ一 1 H—インドール 0. 7 gをアモルファス固体として得た。 (第 2工程）
第 1工程の生成物 0.7 gを 4 molZl塩化水素一酢酸ェチル溶液 10 mlに溶解 し室温で 2時間攪持した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えてァ ルカリ性とし、 有機層を分取、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシゥムで乾 燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付 し、 クロ口ホルム Zメタノール（50 ： 1〜6 ： 1、 V ： V)で溶出して、 標記 化合物 0.45 gをアモルファス固体として得た。
実施例 69〜 75 ：
実施例 68における 3— [(2R)— 2— [N—[(2R)— 2—（3—ァミノフエ ニル）一 2—ヒ ドロキシェチノレ]—N_ (tert—プトキシカルボ-ル）ァミノ]プ 口ピル]— 7—メタンスルホニルォキシ一 1 H—インドールおよび/又は塩化 2—チオフェンスルホニルの代わりに、 対応するァ-リン誘導体おょぴ Z又は 各種スルホ二ルク口リドを用いて実施例 68と同様に反応 '処理し、 表 10に 示す化合物をアモルファス固体として得た。
Figure imgf000071_0001
表 10
Figure imgf000071_0002
実施例 76 : 3— [(2R)— 2_[[(2R)— 2.—ヒドロキシ _ 2 _ [ 3— [ ( 2— チオフ工ン）スルホニルァミノ]フエ -ル]ェチル]ァミノ]プロピル] _ 7—（3 —ピリジン）スルホニルォキシ一 1 H—インドールの製造
(第 1工程）
3 _ [(2 R)— 2— [N— [(2R)— 2— (3—ァミノフエエル）一 2—ヒドロ キシェチル]— N_(tert—ブトキシカルボニル）ァミノ]プロピル]— 7—ヒド 口キシー 1 H—ィンドール 504mgをジクロロメタン 2 Omlに溶解し、 塩ィ匕 3 一ピリジンスルホニル 1 9 Omgおよびトリェチルァミン 0.403 mlを加えて、 室温で一晩撹拌した。 溶媒を減圧留去後、 残渣を酢酸ェチルに溶解し、 水、 飽 和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水の順に洗浄後、 無水硫酸ナトリウム で乾燥させた。 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマト グラフィ一に付し、 へキサン/酢酸ェチル（1 ： 1、 V ： V)で溶出して、 3— [(2 R)— 2— [N— [(2 R)— 2—（3—ァミノフエ二ル）一 2—ヒドロキシェ チル]— N—（tert—ブトキシカルボニル）ァミノ]プロピル]一 7—（ 3—ピリジ ン）スルホニルォキシー 1 H—インドール 478 mgをアモルファス固体として (第 2工程）
第 1工程の生成物 30 Omgをジクロロメタン 1 Omlに溶解し、 塩ィ匕 2—チォ フェンスノレホニノレ 106mgおよぴピリジン 0.085 mlを加えて、 室温で一晚 撹拌した。 溶媒を減圧留去後、 残渣を酢酸ェチルに溶解し、 水、 飽和炭酸水素 ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水の順に洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥させ た。 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (溶出液；酢酸ェチル /へキサン、 1 ： 2〜1 ： 1、 V ： V)を用いて精製し、 3— [(2R)— 2— [N— [(2R)— 2—ヒドロキシー 2— [ 3— [( 2—チォフエ ン）スノレホニノレアミノ]フエ二ノレ]ェチノレ]一 N— (tertーブトキシカルボニノレ）了 ミノ]プロピル]一 7—（ 3—ピリジン）スルホ -ルォキシー 1 H— ^ ンドール 3
05mgを得た。
(第 3工程）
第 2工程の生成物 305 mgを実施例 68の第 2工程と同様に反応 ·処理して 脱 Bo c化を行なった後、 粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液；クロ口ホルム メタノール、 10 : 1、 V ： V)を用いて精製して標 記化合物 22 lmgをアモルファス固体として得た。
実施例 77〜 86 ：
実施例 76における 3— [(2 R)— 2— [N— [(2 R)— 2— (3—ァミノフエ ニル）一 2—ヒドロキシェチル]—N—（tert—ブトキシカルボニル）ァミノ]プ 口ピル]一 7—ヒドロキシー 1 H—インドールおょぴ Z又は塩化 3—ピリジン スルホエル、 塩化 2—チオフェンスルホエルの代わりに、 （R)— 7—ヒ ドロキ シー 3— [2— [N— [2—ヒドロキシー 2—（3—ァミノフエニル）ェチル]一 N 一 (tert—ブトキシカルボニル）ァミノ]ェチル]一 1 H—インドールおよび/又 は各種塩化スルホニルを用いて実施例 76と同様に反応 ·処理し、 表 11に示 す化合物をアモルファス固体として得た。
Figure imgf000073_0001
表 11
Figure imgf000073_0002
実施例 87 ： (R)— 3—[ 2— [[2— [3— [(3—ァミノ一 2—クロロチォフエ ンー 5—ィル）スルホニルァミノ ]フエ-ル]— 2—ヒドロキシェチル]ァミノ] ェチル]— 7—メタンスルホニルォキシ一 1 H—ィンドールの製造
(第 1工程）
(R)— 3— [2— [N—[2—（3—ァミノフエニル）ー2—ヒドロキシェチル] 一 N_(tert—ブトキシカルボニル）ァミノ]ェチル ]ー 7—メタンスルホニルォ キシ一 1 H—ィンドールと塩ィ匕 2—クロロー 3—二トロチォフェン一 5—スル ホニルから実施例 68の第 1工程と同様に反応 ·処理して得た（R)— 3— [2 — [N— [2— [3— [(2—クロロー 3—二トロチォフェン一 5—ィノレ）スノレホニ ルァミノ]フエニル]一 2—ヒドロキシェチル]一 N— (tert—ブトキシカルボ二 ル）ァミノ]ェチノレ]一 7—メタンスルホニルォキシー 1 H—ィンドーノレ 230 mgをエタノール 3 mlに溶解後、 還元鉄 73mg、 塩ィヒアンモニゥム 34mg、 水 1 5mlを加え 1時間加熱還流した。 反応液を室温まで放冷後、 不溶物を濾去し、 濾液のエタノールを減圧留去した。 得られた水溶液中に飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液を加え塩基性とした後、 酢酸ェチルで抽出した。 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲル力ラム クロマトグラフィーに付し、 へキサン Z酢酸ェチル（1 ： 2、 V ： V)で溶出し て、 (R)— 3— [2 _[N— [ 2 _[ 3— [(3—アミノー 2—クロロチォフェン一
5一ィル）スノレホニ ノアミノ]フエ二ノレ] - 2—ヒ ドロキシェチ /レ]一 N— (tert ープトキシカノレポ二ル）ァミノ]ェチル]一 7—メタンスノレホニ/レオキシー 1 H —インドールト 44mgをアモルファス固体として得た。
(第 2工程）
第 1工程の生成物 44 mgを実施例 6 8の第 2工程と同様に反応 ·処理して脱 B o c化を行なった後、 粗生成物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (溶 出液；クロ口ホルム Zメタノール、 1 0 : 1、 V ： V)を用いて精製して標記 化合物 2 7mgをアモルファス固体として得た。
実施例 88 ： 7 _カルボキシメ トキシ一 3— [(2R)— 2— [[(2R)— 2—ヒ ドロキシー 2— [3— [(2—チォフェン）スルホ -ルァミノ]フエニル]ェチル] ァミノ]プロピル]— 1 H—インドールの製造
実施例 4の化合物 1 1 7 mgのエタノール 0 · 5 ml溶液中に、 2規定水酸化ナ トリウム水溶液 0. 5mlを加え、 3時間加熱還流した。 室温まで放冷後、 酢酸
0. 06 9 mlを加え、 溶媒を減圧留去した。 残渣をハイポーラススチレン樹脂 (三菱化学社製、 CHP— 20 P)を用いたカラムクロマトグラフィーにより精 製し、 水、 メタノールの順で溶出して標記化合物 75 mgを結晶として得た。 融 点 1 70〜1 73°C
実施例 8 9 ： 7—（4一力ルポキシルベンゼン）スルホ -ルォキシー 3— [(2 R)— 2— [[(2R)— 2—ヒ ドロキシー 2— [3— [(2—チォフェン）スルホ二 ルァミノ]フエニル]ェチル]ァミノ]プロピル]一 1 H f ンドールの製造
実施例 8 0の化合物 0. 25 gのエタノール 4 ml溶液中に、 2規定塩酸 8 mlを 加え 2日間加熱還流した。 反応液を放冷後、 1規定水酸化ナトリウム水溶液を 力!]えて中和した。 減圧下エタノールを留去した後、 酢酸ェチルで抽出、 有機層 を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した 後、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルム Zメタ ノール（20 ： 1〜6 ： 1、 V ： V)で溶出して、 標記化合物 0. lgをァモルフ ァス固体として得た。
実施例 90 ： 7—（2—アミノエトキシ）一 3— [(2R)— 2_[[(2R)— 2— ヒ ドロキシー 2_[3_[(2—チオフェン）スルホニルァミノ]フエ -ル]ェチ ル]ァミノ]プロピル]一 1 H—インドールの製造
実施例 13の化合物 40 Omgのメタノール 10ml溶液中に、 ヒドラジン 1水 和物 5 Omgを加え 1時間還流した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に酢酸ェチルと 1規定塩酸を加え、 不溶物を濾別した。 濾液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 を加え、 有機層を分取、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留 ¾した後、 残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルム メタノール（20 ： 1〜5 ： 1、 V ： V)で溶出し、 標記化合物 8 Omgをアモルファス固体として得た。
(厕） 98
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= Γ 'ΡΡ 'ΗΙ) 69 'Ζ '(ΖΗ 2*9 = Γ 'Ρ ¾S) II ： (εΐθαθ) _ I
( ζ / ） s M/m ) 「radd 8 ] H N-Hx
s τ挲 00/l700Zdf/X3d 9C6680請 OAV (表 12のつづき)
(DMS0-d6)： 2.60-3.00 (6H, m), 3.75 (3H, s)， 4.62 (1H， m), 5.50 (IH, br), 6.70 (IH, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 6.97 - 7.00 (3H， m)， 7.04-7.09 (2H, m), 7.14-7.23 (3H, m), 7. 8 (1H， dd, J = 3.7, 1.3 Hz), 7.82 (1H， dd, J = 5.0， 1.3 Hz)， 10.65 (IH, s) 1472 (MH+)
(DMSO- d6) ： 2.70-3.05 (6H, ra), 3.74 (3H, s), 4.71 (IH, m), 5.80 (IH, br), 6.64 (IH, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 6.83 (IH, d， J = 2.3 Hz)， 7.00-7.05 (3H, m), 7.07 (IH, dd, J = 4.8, 3.7 Hz), 7.18-7.24 (2H, m), 7.40 (1H， d, J = 8.6 Hz), 7.51 (IH, dd, J = 3.8, 1.3 Hz), 7.85 (IH, dd, J = 5.0， 1.3 Hz), 10.65 (1H， s) / 472 (MH+)
(DMSO-d6) ： 2.60-2.72 (2H, m) , 2.79-2.89 (4H， m) , 3.89 (3H， s), 4.59 (IH, dd, J = 9.0， 4.1 Hz), 6.63 (1H， d， J = 7.7 Hz), 6.90 (1H， t， J = 7.7 Hz), 6.97-7.20 (7H, m), 7.48 (IH, d, J = 3.7 Hz), 7.81 (1H， d， J = 4.9 Hz), 10.90 (1H， s) 1472 (MH+)
(DMS0-d6) ： 0.98 (3H, s)， 1.02 (3H, s), 2.58-2.82 (4H, m), 4.52 (IH, m)， 5.24 (2H, s), 6.70 (1H， d, J = 7.7 Hz), 6.87 (IH, t， J = 7.7 Hz) , 6.95-7.23 (7H, m) , 7.28-7.61 (6H, m), 7.77 (IH, d， J = 5.0 Hz), 11.03 (IH, s) / 576 (MH+)
(DMS0-d6) ： 1.01 (3H, s), 1.06 (3H, s), 2.62-2.85 (4H, m), 3.00—3.90 (2H, br), 3.95 (3H， s), 4.55 (IH, m), 6.66 (IH, d, J = 7.7 Hz)， 6.94 (IH, t， J = 7.9 Hz) , 7.00—7.28 (7H, m), 7.52 (IH, d, J = 3.7 Hz), 7.83 (IH, d, J = 5.0 Hz), 11.02 (IH, s) 1500 (MH+)
(CDC13) ： 1.10 (3H， d, J = 6.2 Hz), 2.62 (1H， dd, J = 13.2, 8.8 Hz)， 2.76—2.82 (3H, m)， 3.04 (2H, m), 4.19 (2H, t, J = 4.9 Hz)， 4.35 (2H， t， J = 4.9 Hz), 4.55 (IH, dd, J = 9.6， 3.7 Hz), 6.58 (1H， d, J = 7.5 Hz), 6.89- 6.98 (4H, ra), 7.03-7.20 (4H, m), 7.39—7.45 (2H， ra), 7.71 (2H, dd, J = 6.0, 3.0 Hz), 7.86 (2H， dd, J = 6.1， 1.7 Hz) , 8.55 (IH, s) 1645 (MH+)
(CDCI3) ： 1.14 (3H, d， J = 6.2 Hz), 1.48 (3H, t, J = 7.0 Hz) , 2.60-2.86 (4H, m) , 3.08 (IH, m) , 4.20 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.56 (1H， m)， 6.64 (IH, d, J = 7.5 Hz), 6.91- 7.10 (6H， m)， 7.16-7.22 (2H, ra), 7.41-7.47 (2H， m), 8.33 (IH, s) 1500 (MH+) (M) 969 I (ω ¾S) S3 ' 6 ' S) 6S ' L- Z Ί ' (™
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(Μ) 969 I (s 'Ηΐ)
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Ζ 'L-Of Ί 'Ο" 'ΗΖ) LI 'Z-96 *9 '(ΖΗ 'L = ί ΐ) 88 ·9
' (ΖΗ 9 'Ζ = Γ 'Ρ 'ΗΤ) 01 ·9 ' (s 'Ηΐ) 93 ·9 ' (s 'Η2) 9Ζ 'S
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( ¾S) ε "2-03 'Ζ '( 0·9 = Γ 'Ρ ¾ε) 96 ： ( -OSM)
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'(ω 'HS) SZ '2 '(ΖΗ 0 "9 = Γ 'Ρ ¾S) 86 ·0： (9P_0SMI)
(Μ) 9 9 I (s 'Ηΐ) 6Ζ '01 ' (ω 'Ηΐ)
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Γ 4 'Η ΖΤ ·£ '( 'ΗΤ) 00 Έ '(ω 'Ηΐ) S8 "S '(ω 'ΕΖ) £1 'Ζ
-99 'Ζ ' (ω 'Ηΐ) 89 ·Ζ ' ( 0 ·9 = Γ 'Ρ 'HS) 96 ： (9Ρ - OSM)
(Μ) fl I (s 'Ηΐ) 69 Τ ' (ΖΗ
9 · = Γ 'Ρ 'Ηΐ) 8Ζ -L '(ΖΗ 6 Ύ = ϊ 'Ρ 'Ηΐ) 9f Ί 'ΗΖ)
ΖΖ 'Ζ-ΐ6 ·9 ' (ΖΗ Ζ ·Ζ = Γ 'Ηΐ) 38 ·9 ' (¾Η 9 "Ζ = Γ 'Ρ 'Ηΐ)
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9L
00/l700idf/X3d 9C6680/1-00Z ΟΜ. (表 2のつづき）
Figure imgf000079_0001
(表 12のつづき）
(CDC13) ： 0.35-0.40 (2H, m) , 0.62—0.68 (2H， m) , 1.13 (3H， d， J = 6.2 Hz), 1.33 (1H， m) , 2.63 (1H， dd， J = 12.1， 8.6 Hz), 2.79-2.85 (3H， m) , 3.08 (IH, m) , 3.96 (2H， d, J = 7.0 Hz), 4.55 (IH, dd, J = 8.6, 3.7 Hz), 6.61 (IH, d, J = 7.5 Hz), 6.90-6.93 (2H, m), 6.97-7.02 (2H， m) , 7.03-7.10 (2H, tn) , 7.17 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.18 (IH, d, J = 7.7 Hz), 7.43 (2H， d, J = 4.4 Hz), 8.40 (IH, s) I 526 (MH+)
(DMSO-d6) ： 0.99 (3H， d, J = 6.2 Hz), 1.14 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.58-2.79 (3H, m), 2.93 (IH, m), 3.07 (IH, m)， 3.54 (2H, q, J = 6.9 Hz)， 3.78 (2H, t, J = 4.7 Hz) , 4.24 (2H, t, J = 4.7 Hz), 4.62 (IH, m), 6.64 (1H， d， J = 7.7 Hz), 6.88 (1H， t, J = 7.9- Hz), 7.00-7.13 (5H, m) , ' 7.16-7.23 (2H, m)， 7.50 (IH, dd, J = 3.7, 1.3 Hz), 7.84 (1H， dd, 4.9， 1.3 Hz), 10.86 (IH, s) I 544 (MH+)、
(DMS0-d6) ： 0.99 (3H， d， J = 6.2 Hz)， 2.57—2.82 (3H， m)， 2.92 (IH, m) , 3.05 (IH, m) , 4.02 (2H， t, J = 43 Hz) , 4.22 (2H, q, J = 9.4 Hz), 4.28 (2H, t， J - 4.3 Hz), 4.62 (1H， m), 6.64 (IH, d, J = 7.5 Hz), 6.89 (1H， t, J = 7.8 Hz), 7.00-7.09 ( H, ra), 7.11-7.24 (3H， m)， 7.50 (1H， dd, J = 3.7 , 1.3 Hz), 7.83 (IH, dd, J = 4.9， 1.3 Hz), 10.88 (IH, s) I 598 (MH+)
(CDC13) ： 0.16 - 0.30 (2H， m), 0.49-0.64 (2H, m), 1.03-1. 19 (4H, m)， 2.61-2.88 (4H, m), 3.06 (1H， m), 3.40 (2H， d, J = 6.3 Hz), 3.87 (2H, t, J = 4.2 Hz), 4.28 (2H， t, J = 4.2 Hz)， 4.35-4.62 (3H， m) , 6.64 (IH, d， J = 7.7 Hz)， 6.81-7.20 (8H， m), 7.32-7.45 (2H, m) , 8.92 (IH, s) I 570 (MH+)
(CDCI3) ： 2.61 (IH, m), 2.71-3.02 (5H, m), 3. 4 (3H, s), 3.73-3.86 (2H, m), 4.00-4.45 (4H, m), 4.60 (IH, m)， 6.62 (1H， d， J = 7.5 Hz) , 6.78-7.19 (8H, m) , 7.30-7.45 (2H， m) , 8.73 (IH, s) / 516 (MH+)
(CDCI3) ： 2.61 (IH, m), 2.71-3.02 (5H, m) ,- 3.87-4.08 (4H, m)， 4.10-4.47 (4H, m), 4.60 (IH, m), 6.61 (IH, m)， 6.80— 7.21 (8H， m), 7.30-7. 1 (2H， ra) , 8.54 (IH, s) / 584 (MH+)
(CDCI3) ： 1.19 (6H, d, J = 6.2 Hz), 2.57-3.00 (6H， m)， 3.68 (IH, m)， 3.75-3.83 (2H, m), 4.16—4.23 (2H， m), 4.70 (1H， in), 4.80-5.20 (2H, br), 6.60 (1H， d, J = 7.7 Hz), 6.76 (IH, m), 6.83 (IH, m), 6.86-6.99 (3H， ra), 7.03-7.13 (3H， m)， 7.25 (IH, m)， 7.37 (IH, m), 8.90 (IH, s) I 544 (腿 +) (表 12のつづき）
(CDC13) ： 1.06—1.15 (3H， m)， 2.60 (1H, m), 2.70—2.84 (3H， m), 2.98 (1H, m), 3.06-3.38 (2H, br), 3.47 (3H, s)， 3.78-3.90 (2H, m)， 4.01 (3H， s), 4.20-4.32 (2H， m)， 4.49 (IH, m) , 6.60 (1H, d, J = 6.8 Hz)， 6.70 (1H， s) , 6.87- 7.33 (7H， ra)， 7.38—7· 50 (2H， m) I 544 (MH+)
(CDC13) ： 1.09 (3H， d, J = 5.9 Hz), 2.59 (IH, m), 2.69 - 2.85 (3H， m), 3.00 (1H， m), 3.35 (3H， s), 3.53-3.65 (2H， m), 3.68-3.98 (2H, br), 4.08-4.20 (2H， m)， 4.48 (IH, m), 5.57 (1H， d, J = 15.8 Hz), 5.65 (1H， d, J = 15.8 Hz), 6.61 (IH, d, J = 7.3 Hz) , 6.92-7.31 (13H, m), 7.36-7· 46 (2H, m) I 620 (MH+)
(CDCI3) ： 1.13 (3H, d, J = 6.2 Hz)， 2.62 (1H， m)， 2.75 - 2.89 (3H, m), 3.05 (IH, m)， 3.92 (2H， t, J = 4.7 Hz), 4.33 (2H， t, J = 4.7 Hz), 4.51 (1H， dd, J = 8.2, 4.0 Hz), 4.67 (2H, s), 6.67 (IH, d, J = 7.7 Hz), 6.91-7.46 (15H， m), 8.58 (IH, s) I 606 (MH+)
(DMS0-d6) ： 1.03 (3H， d, J = 5.9 Hz) , 2.65-3.30 (5H， m)， 3.80 (2H， dt, J = 10.3, 5.1 Hz), 4.13 (2H， t, J = 5.1 Hz), 4.68 (IH, m)， 4.81 (IH, t, J = 5.7 Hz), 6.63 (IH, d, J = 7.5 Hz), 6.89 (1H， t, J = 7.9 Hz), 7.02-7.25 (7H， m), 7.52 (1H， dd, J = 3.8, 1.4 Hz), 7.86 (IH, dd, J = 5.0， 1.3 Hz), 10.87 (1H， s) I 516 (MH+)
(CDCI3) ： 2.03 (1H， t, J = 2.6 Hz)， 2.52-3.00 (8H, m) , 4.19 (2H， t， J = 6.8 Hz) , 4.30—4.60 (2H, br)， 4.66 (IH, m), 6.59 (1H， d, J = 7.7 Hz), 6.75-6.99 (5H， m), 7.03- 7.15 (3H, m) , 7.30 (IH, m), 7.38 (1H， m), 8.44 (IH, s) 510 (MH+)
(CDCI3) ： 1.10 (3H, d， J = 6.2 Hz), 2.55 (IH, dd, J = 12.1， 8.8 Hz), 2.74-2.83 (3H, m), 3.00 (1H， m), 3.85 (3H， s), 4.47 (IH, dd, J = 8.3， 4.0 Hz), 5.56 (IH, d, J = 15.7 Hz), 5.62 (IH, d, J = 15.7 Hz), 6.65 (IH, d, J = 7.7 Hz), 6.83-7.30 (13H, m), 7.41-7.47 (2H, m) I 576 (MH+)
(CDCI3) ： 1.11 (3H, d， J = 6.2 Hz), 2.57 (IH, dd, J = 12.1， 8.6 Hz) , 2.67-2.84 (3H, ra)， 3.00 (1H， m) , 3.93 (3H， s), 4.00 (3H, s)， 4.50 (1H， dd, J = 8.6, 3.7 Hz), 6.63 (IH, d, J = 7.3 Hz), 6.72 (1H， s), 6.93-7.25 (7H， m)， 7.43-7. 7 (2H， ra) I 500 (MH+) (+服) 883 I (n 'ΉΖ) Lf ' -εε Ί '(m ¾8)
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ΖΖ ' - 66 ·9 ' (ΖΗ 6 ' = Γ ¾Τ) 88 ·9 ' ( S ·Ζ = Γ 'Ρ 'ΗΤ)
Ζ9 '9 ' q ¾Τ) 99 'S '(ΖΗ 9Έ 'S ·8 = Γ 'ΡΡ 'HI) S9 ' '(ΖΗ
ε·9 = Γ 'Η 9ΐ -f ' (ΖΗ S '9 = Γ ^ 'Η2) 99 Έ '(S ¾S)
92 ·ε ' C" ¾9) ΐ6 -Ψ9 'Ζ ' (ω ¾Ζ) 90 ·ΐ： (9P-OSM)
(Μ) f09 I (ΖΗ Ι Ί =
Γ 'Ρ 'Ηΐ) 29 'Ζ '(ΖΗ 8·ε 'ε'ΐ = Γ 'ΡΡ 'ΗΤ) QfL '(ΖΗ
6 ' '9 'ΐ = Γ 'ΡΡ 'ΗΤ) 6S 'ί 'Ο" 'ΗΖ) 6ΐ· - 96·9 ' (ΖΗ
0 '9 '8 'ε = f 'ΡΡ 'ΗΤ) 88 ·9 '(ω 'ΗΙ) 68 ' (^Η 0 'L
'ε · = Γ 'ΡΡ 'Ηΐ) 8ΐ 'f '(ΖΗ 0 Ί 'ε· ΐ = Γ 'ΡΡ 'ΗΌ
ΖΙ 'ΗΤ) 62 ·ε '(s ¾ε) ζ *ε '(™ ¾τ) ει ·ε 'θ»
¾ε) 66 τ-βι 'Ζ 'Ηΐ) ΖΖ Ί '(ΖΗ 2 "9 = I 'Ρ Ήε)
ΖΙ "I 'Ο" 'ΗΖ) 89 Ό-Ζ9 Ό '(ιι 'ΗΖ) 9S 'O-TS Ό： (εΤθαθ)
(Μ) 089 I (ΖΗ S "I Ό "9 = Γ 'ΡΡ 'ΗΤ) ^8 'ί
'(ΖΗ ε ·ΐ 'ζ'ε = Γ 'ΡΡ 'Ηΐ) Τ9 ' '(™ 'ΗΖ) fZ -i-si -L
'(»· 'HS) ΐΐ 7-00 'Ζ '(ΖΗ Ζ 'Ζ = Γ 'Ηΐ) Ζ8 '9 ' (^Η
9 'Ζ = Γ 'Ρ 'ΗΤ) 09 ·9 'Ηΐ) 99 · ' (^Η 0 'Ζ = Γ 'Ρ
Ήζ) ιζ '(ΖΗ 01= Γ 'ρ 'ηζ) 6·ε s) οε·ε
-89 'τ '(ω 'ΗΖ) OS Ί-9Ζ Ί '(^H 2 "9 = Γ 'Ρ 'ΗΕ) ΐθ ·ΐ
'(m 'Η2) 29 *0-Ζ3 "0 '(m ¾9) Z "O-SS *0： (9P-OSMQ)
(M) ZZ9 I (s 'Ηΐ) ·8 '(ω
'HS) f Ί-l "Ζ 'ΗΙ) 6Τ 'I '(ω 'Η9) ΖΟ 'L-ZO 'ί '(ω ' Ζ)
96 ·9一 ΐ6 ·9 ' (ΖΗ Z-fL = £ 'Ηΐ) 99 ·9 ' ( Ζ "S '9 ·8 = Γ
'ΡΡ 'ΗΤ) 63· '（ω 'Ηΐ) 80 'S '( ¾S) 98 *2 '(ΖΗ Τ
'8·8 = Γ 'ΡΡ 'Ηΐ) Ζ9 'S ' (ΖΗ 2 '9 = Γ 'Ρ ¾S) W ·ΐ： (ST3Q0)
(+ΗΜ) 0½ I (ΖΗ S ·ΐ '8 ·ε
= ί 'ΡΡ ¾Τ) '(ΖΗ G ·ΐ '6 = Γ 'ΡΡ 'Ηΐ) "Ζ
'(ra 'Η ） ΤΖ Ά-ΖΟ ·Ζ '(ω 'HS) 66·9 - 88·9 '(s Ήΐ) ΖΖ "9
'(ΖΗ 9 "Ζ = Γ 'Ρ 'Ηΐ) 99 ·9 ' 'Ηΐ) ' '（s 'HS)
SO 'f ' (ΖΗ 8 ·9 = Γ 'Ρ 'ΗΖ) S6 '£ ' (ω 'ΗΙ) 81 'S ' (ra
'Η ) 96·Ζ— 9·2 '(ω 'HI) SS 'Τ £(ΖΗ 2 "9 = I 'Ρ 'Η£)
81 Ί '(∞ 'Η2) Ζ9·0 - 19·0 ' (ω ' Ζ) Of Ό- ε "0： (sTOQO)
18
00/l700Zdf/I3d 9£6680請 OAV (表 1 2のつづき)
Figure imgf000084_0001
2のつづき）
(DMS0-d6) ： 0.97 (3H, d， J = 6.2 Hz), 2.56 (IH, dd， J = 13.9, 7.8 Hz) , 2.64-2.76 (2H， m)， 2.82 (1H， dd， J = 13.9， 4.6 Hz)， 2.96 (1H， m) , 4.57 (IH, dd, J = 7.3, 5.0 Hz), 4.78 (2H, s)， 4.85 (2H, d, J = 8.0 Hz), 5.67 (IH, m)， 5.99 (IH, m)， 6.80 (IH, d, J = 7.3 Hz) , 6.93 (IH, t, J = 7.7 Hz)， 6.99-7.07 (4H， m), 7.14-7.21 (2H, m), 7.29 (IH, d， J = 7.7 Hz), 7.49 (IH, dd, J = 3.7, 1.3 Hz), 7.82 (IH, dd, J = 5.0, 1.3 Hz) I 524 (MH+)
(CD30D) ： 1.11 (3H， d, J = 6.0 Hz), 2.68 (1H， dd, J = 12.1， 4.9 Hz) , 2.74-2.86 (3H, m)， 3.02 (IH, m)， 3.74 (2H, m), 3.84 (2H, m)， 3.92-4.42 (4H, m), 4.60 (IH, dd, J = 7.9, 5.0 Hz)， 6.77 (1H， d, J = 7.0 Hz) , 6.83 (1H， s)， 6.89-6.98 (3H， m), 7.03 (IH, m)， 7.07-7.16 (2H, m)， 7.43 (IH, dd, J = 3.8， 1.3 Hz), 7.57 (IH, dd, J = 5.1， 1.3 Hz) I 542 (MH+)
(DMS0-d6) ： 0.97 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.45 (3H, d， J = 6.2 Hz), 2.58 (1H， m), 2.68 (2H, d, J = 6.4 Hz)， 2.82 (IH, m)， 2.95 (1H， m), 3.80 (IH, m), 4.32 (IH, m), 4.43 (IH, m), 4.54 (1H， m), 6.48-6.52 (1H， m), 6.81-6.87 (1H， m), 6.97-7.07 (5H, m), 7.13— 7.20 (2H, m)， 7.47 (1H， m), 7.81 (IH, m) / 512 (MH+)
(DMS0-d6) ： 0.98 (3H, d, J = 5.9 Hz), 1.41 (3H, d， J = 6.4 Hz), 2.59 (IH, m), 2.68 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.83 (IH, m)， 2.96 (1H， m), 4.05 (IH, m), 4.35 (IH, m), 4.46 (IH, dd, J = 11.2， 3.1 Hz), 4.54 (IH, m)， 6.51 (1H， d, J = 7.5 Hz), 6.84 (IH, t， J = 7.8 Hz), 6.98—7.08 (4H， m), 7.14-7.20 (3H, m), 7.47 (IH, m), 7.81 (1H， m) / 512 (MH+)
(DMSO— d6) ： 1.00 (3H， d, J = 6.1 Hz), 2.59—2.75 (3H， m), 2.90 (IH, m)， 3.01 (IH, m), 4.35-4.39 (2H, ra)， 4.51—4.55 (2H, m), 4.61 (1H， m), 7.00— 7.10 (5H, m), 7.16—7.24 (3H， m)， 7.49-7.52 (2H, m), 7.84 (IH, dd, J = 5.0， 1.5 Hz) I 562 (MH+)
(DMSO- d6) ： 0.97 (3H, d, J = 6.2 Hz)， 2. 55 (IH, dd, J = 13.9, 7.7 Hz)， 2.61—2.73 (2H， m), 2.80 (1H， dd, J = 13.9， 5.1 Hz)， 2.94 (1H， ra) , 4.54 (1H， m)， 4.58 (2H, t, J = 12.6 Hz), 4.70 (2H, t, J - 13.1 Hz 6.76 (1H， d, J = 7.6 Hz) , 6.92-7.02 (3H, m)， 7.06 (IH dd, J = 5.0, 3.7 Hz), 7.11-7.21 (3H， m), 7.26 (IH, d， J = 7.7 Hz)， 7.48 (IH, dd, J = 3.9， 1.4 Hz), 7.82 (1H， d I, J = 5.0, 1.3 Hz) I 548 (MH+) (表 12のつづき）
(DMS0-d6)： 0.93 (3H， d, J = 6.0 Hz), 2.56—2.72 (3H, m), 2.83-2.98 (2H, m), 3.40 (3H， s), 4.52 (1H， m), 6.97—7.22 (8H, m), 7.47-7.52 (2H， ra)， 7.81 (IH, d， J = 4.9 Hz)，
11.26 (lH，_s) I 550 (MH+) _
(DMS0-d6)： 1.03 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.65-3.07 ( H, ra), 3.25 (IH, m), 4.73 (1H， m), 5.24 (2H， s)， 6.72 (1H， d， J = 7.5 Hz) , 6.88 (1H， d, J = 7.5 Hz)， 6.79-7.10 (2H，. m) , 7.13-7.25 (3H, m), 7.30-7.45 (3H, m), 7.53-7.57 (3H， m), 8.05-8.17 (2H, m)， 8.74 (IH, d, J = 3.3 Hz), 8.86 (1H， d, J = 2.0 Hz), 11.02 (1H， s) I 557 (■+)
(DMS0-d6) ： 1.00 (3H, d, J = 6.2 Hz), 2.62-2.79 (3H， m), 2.97 (1H， m), 3.07 (1H， m)， 3.40 (3H， s)， 4.62 (IH, ra), 6.95-7.20 (6H， m)， 7.24 (IH, d， J = 2.2 Hz)， 7.52-7.57 (2H, m)， 8.09 (IH, d, J = 8.3 Hz), 8.72 (IH, d, J = 4.6 Hz), 8.85 (IH, d， J = 2.2 Hz), 11.31 (1H， s) I 545 (MH+)
(DMS0-d6) ： 0.95 (3H, d, J = 6.2 Hz) , 2.50-2.72 (3H， m) , 2.77-2.98 (2H, m), 3.40 (3H, s)， 4.50 (IH, m), 6.93-7.21 (7H， m)， 7.49 (IH, d, J = 7.5 Hz), 7.60 (1H， dd, J = 8.1， 3.3 Hz), 7.93-8.01 (2H, m), 8.68 (IH, d, J" = 5.3 Hz), 11.25 (IH, s) I 545 (MH+)
(DMSO-d6) ： 0.99 (3H， d, J = 6.2 Hz), 2.57-2.77 (3H， ra), 2.85-3.09 (2H， m), 3.40 (3H, s)， 4.58 (IH, m), 6.98- 7.10 (4H, m), 7.15-7.24 (4H, m)， 7.52 (IH, d， J = 7.5 Hz), 7.66 (IH, dd, J = 5.5, 3.2 Hz), 8.12 (1H， d， J = 1.8 Hz), 11.28 (1H， s) I 550 (MH+)
(DMSO - d6)： 2.80-3.20 (6H, m)， 3.41 (3H， s), 4.70 (1H， m),
6.77 (IH, d， J = 7.3 Hz), 6.89 (1H， d， J = 7.9 Hz),
6.96-7.15 (4H, m), 7.21-7.33 (2H， m), 7.57 (1H， d， J = 7.7 Hz), 11.35 (IH, s) I 604 (MH+)
(DMS0-d6) ： 2.71-2.83 (2H， m) , 2.87—3.04 (4H, m)， 3.40 (3H， s), 4.62 (IH, m), 6.86-7.31 (9H， m), 7.54 (1H， d, J = 7.5 Hz), 11.28 (IH, s) I 614 (MH+)
(CDCI3) 2.45 (1H， dd, J = 12 3.8 Hz) , 2.68 (IH, dd, J = 12.∑ 3.7 Hz) , 2.72-2.89 (4H m), 3.16 (3H, s)， 4.4 (1H， dd, J = 8.8, 3.7 Hz), 6.77- 04 (7H, m), 7.37-7.53 (3H， m), 7.87 (IH, dd, J = 8.2, 3 Hz), 8.15 (IH, dd, J = 8.4, ] 6 Hz) 2 (IH, dd, J = 8 (1H， s), 9. (IH J = 4.4, 8 Hz) (表 12のつづき）
76 (DMS0-de) ： 0.91 (3H, d, J = 6.1 Hz), 2.50—2.71 (3H, m), 2.83 (IH, m), 2.96 (IH, m), 4.54 (1H， m), 5.43 (IH, br), 6.78 (IH, d, J = 7.9 Hz), 6.92 (IH, t, J = 7.9 Hz), 6.98-7.18 (6H, m), 7.44-7.49 (2H， m)， 7.61 (1H， dd, J = 8.2, 4.2 Hz) , 7.82 (IH, d, J = 5.0 Hz) , 8.28 (IH, m)， 8.87 (1H， d, J = 4.8 Hz), 8.99 (IH, d， J = 1.1 Hz), 11.19 (IH, s) I 613 (MH+)
77 (DMSO- d6) ： 0.92 (3H， d, J = 6.1 Hz), 2.50— 3.05 (5H， m)， 4.53 (IH, m) , 6.78 (IH, d, J = 7.8 Hz) , 6.92-6.99 (3H， m), 7.11—7.16 (3H， m), 7.46 (IH, d， J = 7.8 Hz), 7.54 (1H， dd, J = 8.0, 5.0 Hz) , 7.62 (1H， dd, J = 8.0， 5.0 Hz), 8. Q8 (1H， d, J = 8.2 Hz), 8.27 (IH, d, J = 8.2 Hz)， 8.71 (1H， d, J = 4.7 Hz), 8.84-8.88 (2H, m)， 8.99 (1H， m), 11.20 (1H， s) I 608 (MH+)
78 (DMSO- d6) ： 0.93 (3H， d, J = 6.2 Hz)， 2.55-2.75 (3H， m) , 2.88 (IH, m), 3.00 (IH, m)， 4.57 (IH, m), 6.62 (IH, d, J = 7.9 Hz), 6.86 (IH, t, J = 7.9 Hz), 6.93-6.99 (2H, m), 7.06-7.18 (3H， m)， 7.43 (IH, d, J = 7.9 Hz), 7.53 (IH,
H 5
dd, J = 8.1， 4.8 Hz), 7.57-7.62 (2H， m), 7.75 (IH, m)， 7.91 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.08 (1H， d, J = 8.0 Hz) , 8.71 (IH, dd, J = 4.7， 1.5 Hz), 8.85 (IH, m), 11.17 (1H， s) I 607 (MH+)
79 (DMS0-d6) ： 0.92 (3H, d， J = 6.2 H), 2.52-2.74 (3H, m), 2.84 (IH, m), 2.96 (IH, m), 4.55 (IH, m), 6.66 (IH, d， J = 7.9 Hz), 6.89 (IH, t, J = 7.9 Hz), 6.97-6.99 (2H, m), 7.04 (IH, dd, J = 4.9, 3.7 Hz), 7.11-7.22 (4H, m), 7.45 (IH, d， J = 7.9 Hz), 7.48 (IH, dd, J = 3.7, 1.4 Hz), 7.79-7.84 (2H, ra), 8.11 (IH, dd, J = 4.9, 1.3 Hz), 11.16 (IH, s) I 618 (MH+)
80 (CDC13) ： 1.12 (3H, d， J = 6.2 Hz), 1.42 (3H, t, J - 7.1 Hz), 2.63 (1H， dd, J = 13.0， 9.0 Hz), 2.79-2.83 (3H, m), 3.01 (IH, m), 4.43 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.52 (IH, m), 6.62 (1H， d, J = 7.7 Hz), 6.88 (IH, t, J = 8.0 Hz), 6.93 (IH, m), 7.03-7.09 (3H, m), 7.17—7.27 (2H, ra), 7.42—7.47 (3H, m), 7.92 (2H, dd, J = 9. , 1.5 Hz), 8.15 (2H, dd, J = 9.4， 1.5 Hz) , 8.65 (IH, s) I 684 (而 +)
81 (DMS0-d6) ： 0.92 (3H, d, J = 6.0 Hz) , 2.53-2.72 (3H， m) , 2.85 (1H， m), 2.97 (IH, m)， 4.55 (IH, m), 6.66 (IH, d, J = 7.9 Hz), 6.86-6.98 (3H， m), 7.10—7.15 (3H， ra), 7.21 (IH, dd, J = 5.0, 4.0 Hz), 7. 5 (IH, d , J = i. y ΆΖ) , 7.53 (IH, dd, J = 8.0, 4.8 Hz), 7.83 ( IH, d， J = 5.0 Hz), 8.07 (1H， d， J = 8.0 Hz), 8.11 (1 dd, J = 5.0, 1.1 Hz), 8.70 (IH, d， J = 4.6 Hz)， 8.8 (1H， d， T = 2.2 Hz), 11.73 (IH, s) I 613 (MH+) (表 1 2のつづき）
(DMS0-d6) ： 2.56-2.70 (2H， m), 2.76-2.90 (4H, m), 4.57 (1H, dd， J = 7.7, 4.6 Hz), 6.66 (1H， d， J = 7.8 Hz), 6.91 (1H， t， J = 7.8 Hz) , 6.94-7.02 (2H, m), 7.05 (1H， t, J = 4.4 Hz)， 7.10-7.22 (3H， ra)， 7.23 (1H, t, 1 = 4.4 Hz), 7. 3-7.52 (2H, m)， 7.77-7.87 (2H, m)， 8.13 (1H， d， J = 5.1 Hz) , 11.17 (1H, s) I 604 (MH+)
(DMS0-d6) ： 0.93 (3H, d, J = 6.0 Hz), 2.50-2.74 (3H，. m)， 2.83 (1H， dd, J = 14.1， 5.1 Hz), 2.94 (1H, m), 4.55 (1H, ra)， 6.63 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 6.86 (1H, t， J = 7.8 Hz) , 6.98-7.20 (6H, ra)， 7.42 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 7.48 (1H, d: J = 3.5 Hz)， 7.61 (2H, t, J = 7.8 Hz) , 7.76 (IH, t, J = 6.9 Hz) , 7.82 (IH, d, J = 5.0 Hz), 7.93 (2H， d， J = 7.9 Hz), 11.14 (1H， s) I 612 (MH+)
(DMS0-d5) ： 0.97 (3H, d, J = 6.0 Hz) , 1.46 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.57-2.74 (3H， m), 2.88 (IH, dd, J = 13.9, 4.8 Hz), 2.99 (IH, m)， 3.89 (IH, m)， 4.56 (1H， m), 6.70-7.08 (5H, m), 7.14-7.22 (3H, m), 7.47-7.49 (2H, m), 7.82 (IH, d， J = 4.2 Hz), 11.08 (1H， s) I 578 (MH+)
(DMS0-d6) ： 0.88 (3H, t, J = 7.4 Hz) , 0.97 (3H， d, J = 6. 2 Hz), 1.37-1.49 (2H， ra), 1.74-1.84 (2H, m)， 2.57-2.71 (3H， m)， 2.87 (1H， dd, J = 14.1， 5.0 Hz), 2.97 (IH, m)， 3.59 (2H, t, J = 7.7 Hz) , 4.55 (IH, dd, J = 7.5， 4.1 Hz), 6.98-7.08 (5H, m), 7.15-7.22 (3H， m), 7.48-7.51 (2H， m), 7.82 (1H， dd, J = 5.0， 1.3 Hz), 11.22 (IH, s) 592 (MH+)
(DMS0-d6) ： 0.85 (3H， t, J = 6.4 Hz) , 0.97 (3H， d, J = 6.2 Hz), 1.15-1.30 (8H， m), 1.39 (2H， m)， 1.78 (2H, m), 2.56-2.73 (3H， in) , 2.87 (IH, dd, J = 13.9, 4.9 Hz) , 2.97 (1H， m), 3.58 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.55 (1H， m)， 6.98- 7.08 (5H, m)， 7.15-7.22 (3H， m), 7.48—7.50 (2H, m), 7.82 (IH, dd, J = 4.9, 1.4 Hz), 11.20 (IH, s) / 648 (MH+)
(CD30D) ： 2.77-2.87 (2H, m), 2.97-3.11 (4H, m), 3.30 (3H， s)， 4.76 (IH, ra) , 6.95-7.28 (8H， m) , 7.58 (IH, m) I 585 (MH+)
(DMS0-d6) ： 0.94 (3H, d, J = 6.0 Hz), 2.60 (1H， m), 2.78 (IH, m), 2.90-3.07 (2H, m), 3.16 (1H， ra), 4.51 (2H, s)， 4.85 (1H， m), 6.47 (1H， d, J = 7· 7 Hz), 6.75 (IH, t, J = 7.7 Hz) , 6.87-7.12 (5H, m) , 7.15—7.28 (2H, ra)， 7.53 (IH, d, J = 3.5 Hz), 7.84 (1H， d, J = 5.0 Hz), 11.04 (IH, s) I 530 (MH+) 2004/005056
87
2のつづき）
89 (CD30D) ： 1.19 (3H, d, J = 6.6 Hz)， 2.88 (1H, dd, J =
15.9， 9.0 Hz), 2.99-3.20 (3H, m), 3.56 (1H, m)， 4.89
(1H， ra), 6.78 (1H, d， J = 7.7 Hz), 6.87 (1H, t, J = 7.7
Hz) , 6.98 (1H， dd, J = 5.5, 3.9 Hz) , 7.05-7.12 (3H， m) ,
7.20-7.27 (2H， m), 7.43-7.48 (2H, m)， 7.64 (1H, dd, J =
5.7， 1.3 Hz), 7.77 (2H, d， J = 8.5 Hz), 7.96 (2H， d, J =
8.5 Hz) I 656 (MH+)
90 (CD3OD) ： 1.12 (3H, d， J = 6.2 Hz), 2.61 (1H， dd, J =
13.0， 5.3 Hz), 2.72-2.85 (4H, ra), 2.98-3.15 (4H, m)，
4.18 (2H， t, J = 5.1 Hz), 4.58 (1H, m), 6.63 (1H， d, J 7.5 Hz) , 6.85-6.94 (4H, m), 7.01 (2H, d, J = 4.6 Hz),
7.08-7.13 (2H， ra), 7.37 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.54 (1H, d， J = 3.7 Hz) I 515 (MH+) 産業上の利用可能性
本発明の化合物は、 強い 3アドレナリン受容体刺激作用を有し、 選択性に 優れ、 なおかつ薬物動態にも優れているので、 肥満、 糖尿病、 高脂血症、 過敏 性腸症候群、 急性又は慢性下痢、 頻尿、 尿失禁、 尿路結石、 うつ病等の予防及 び治療剤として有用である。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 下記一般式 [ I ]で表されるヘテロァリ一ルスルホン酸ァユリド誘導体又 はその生理的に許容される塩。
Figure imgf000090_0001
[式中、 R 1は置換されていてもよいへテロアリ一ル基を意味し、
R 2及び R 3は同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基を意味し、
Wは下記一般式 [ I 1 ]又はー般式[ 1 I I ]で表される基を意味する：
Figure imgf000090_0002
(式中、 R 4 aは水素原子又は置換されていてもよい低級アルキル基を意味し、 R 5 aは置換されていてもよい低級アルキル基、 環状低級アルキル基、 置換され ていてもよいナフチル基、 置換されていてもよいフエ-ル基、 置換されていて もよいへテロァリール基、 モノもしくはジ置換低級アルキルアミノ基又は環状 アミノ基を意味し（ただし、 R 5 aが環状アミノ基の場合、 その窒素原子が硫黄 原子と結合する）、
あるいは、 R 4 aと R 5 aが一緒になつて直鎖又は分枝鎖の低級アルキレン部分を 形成してもよく、
R 6 aは水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基又は低級アルコキシ基を意味 し、
一 O S O 2— R 5 a及び R 6 aはィンドール環の 4位、 5位、 6位又は 7位のいず れかに結合する。 ただし、 R 4 aと R 5 aが一緒になって直鎖又は分枝鎖の低級ァ ルキレン部分を形成する場合、 一 O S O 2— R 5 aはインドール環の 7位に結合 する)
Figure imgf000091_0001
(式中、 R 4 bは水素原子又は置換されていてもよい低級アルキル基を意味し、
R5bは水素原子、 置換されていてもよい低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 環状低級アルキル基、 環状エーテル基、 低級アルカノィル 基、 力ルバモイル基、 モノもしくはジ置換低級アルキルァミノカルボニル基、 環状アミノカルボ二ル基、 置換されていてもよいフエニル基、 置換されていて もよいナフチル基、 置換されていてもよいへテロアリール基、 シァノ基、 カル ボキシル基、 低級 T レコキシカルボ二ル基を意味し、
あるいは、 R 4 bと R 5 bが一緒になつて直鎖又は分枝鎖の低級アルキレン部分を 形成してもよく、
R6bは水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基又は低級アルコキシ基を意味 し、
Aは単結合、 フッ素原子で置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖の低級アルキ レン部分、 フッ素原子で置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖の低級アルケニ レン部分又はフッ素原子で置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖の低級アルキ 二レン部分を意味し、
Xは単結合、 酸素原子又は硫黄原子を意味し、
— O— A— X— R5b及び R6bはインドール環の 4位、 5位、 6位又は 7位のい ずれかに結合する。
ただし、 R 5 bがシァノ基、 カルボキシル基又は低級アルコキシカルボ-ル基の 場合、 Xは単結合であり、 Aが単結合の場合、 Xは単結合である。 R4bと R5b が一緒になつて直鎖又は分枝鎖の低級アルキレン部分を形成する場合、 -0- A— X_R5bはインドール環の 7位に結合する ) ]
2. R 6 a及び R6bが水素原子である請求の範囲 1項に記載の化合物又はその 生理的に許容される塩。
3. R1が 2—チェニル又は 3—ピリジルである請求の範囲 2項に記載の化 合物又はその生理的に許容される塩。
4. R 2及び R 3が同一又は異なって水素原子又はメチル基である請求の範囲 3項に記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
5. R1が 2—チェニルであり、 Wが一般式 [ I 1 ]で表される基である請求 の範囲 4項に記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
6. 一 OS 02— R 5 aがインドール環の 6位又は 7位に結合している請求の 範囲 5項に記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
7. R 5 aが低級アルキル基、 置換されていてもよいフエ-ル基又は置換され ていてもよいへテロアリール基である請求の範囲 6項に記載の化合物又はその 生理的に許容される塩。
8. R 5 aが低級アルキル基であり、 一 OS02— R5aがインドール環の 7位 に結合している請求の範囲 7項に記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
9. R 4 aと R 5 aが一緒になつて直鎖又は分枝鎖の低級アルキレン部分を形成 する請求の範囲 5項に記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
10. R4aと R5aが一緒になつて置換されていてもよいエチレンを形成する 請求の範囲 9項に記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
11. R1が 2—チェエルであり、 Wが一般式 [I I I]で表される基である 請求の範囲 4項に記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
12. — 0— A— X— R5bがインドール環の 6位又は 7位に結合している請 求の範囲 1 1項に記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
13. Aが直鎖又は分枝鎖の低級アルキレン部分である請求の範囲 12項に 記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
14. R5bが水素原子又は置換されていてもよい低級アルキル基であり、 A が置換されていてもよいエチレンであり、 Xが酸素原子であり、 -0-A-X —R5bがインドール環の 7位に結合している請求の範囲 13項に記載の化合物 又はその生理的に許容される塩。
15. R 5 bが置換されていてもよい低級アルキル基であり、 該置換基がハロ ゲン原子、 低級アルコキシ基又は環状低級アルキル基である請求の範囲 14項 に記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
1 6. R 5 bがハロゲン原子又は環状低級アルキル基で置換されている低級ァ ルキル基である請求の範囲 1 5項に記載の化合物又はその生理的に許容される
1 7. Αが直鎖又は分枝鎖の低級アルキレン部分又は低級アルケニレン部分 であり、 R4bと R5bが一緒になつて直鎖又は分枝鎖の低級アルキレン部分を形 成する請求の範囲 1 1項に記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
1 8. R4bと R5bが一緒になつてメチル基が置換されていてもよいメチレン 又はエチレンを形成し、 Xが単結合である請求の範囲 1 7項に記載の化合物又 はその生理的に許容される塩。
1 9. 化合物が次の群から選ばれる化合物である請求の範囲 1項〜 4項のい ずれか一項に記載のへテロアリ一ルスルホン酸ァ二リ ド誘導体又はその生理的 に許容される塩：
3— [(2 R)— 2— [[(2 R)— 2—ヒ ドロキシ一 2— [ 3— [( 2—チォフェン） スルホニルァミノ]フエニル]ェチル]ァミノ]プロピル]— 7—（2—メ トキシェ トキシ）一 1H—インドール、
3_[(2R)— 2— [[(2R)— 2—ヒ ドロキシ一 2— [ 3— [( 2—チォフェン） スルホニルァミノ]フエニル]ェチル]ァミノ]プロピル ]一 7— (2—ィソプロボ キシェトキシ）一 1 H—インドール、
3— [(2 R)— 2— [[(2 R)— 2—ヒ ドロキシ一 2— [ 3 _[( 2—チォフェン） スルホ -ルァミノ]フエニル]ェチル]ァミノ]プロピル ]ー 7—（2—エトキシェ トキシ）一 1 H—インドール、
3— [(2 R)— 2— [[(2 R)— 2—ヒ ドロキシ一 2 _[ 3— [( 2—チォフェン） スルホ -ルァミノ]フエニル]ェチル]ァミノ]プロピル]— 7— [2—（2， 2， 2 —トリフノレォロェトキシ）ェトキシ]— 1 H—インドーノレ、
3— [(2 R)— 2— [[(2 R)— 2—ヒ ドロキシ一 2— [ 3— [ ( 2—チォフェン) スルホニルァミノ]フエ-ル]ェチル]ァミノ]プロピル] _ 7—メ トキシー 1一 メチル一 1 H—インドール、
3— [(2 R)— 2— [[(2 R)— 2—ヒ ドロキシ一 2 _ [ 3— [ ( 2—チォフェン） スルホニルァミノ]フエニル]ェチル]ァミノ]プロピル] _ 7—メタンスルホニ ノレォキシ一 1ーメチノレー 1 H—ィンドーノレ、
6— [(2 R)— 2— [[(2 R)— 2—ヒドロキシ一 2— [ 3— [( 2—チォフェン） スノレホニノレアミノ]フエニル]ェチノレ]ァミノ]プロピノレ]一 2， 3—ジヒドロピロ 口 [1， 2, 3 - d e]- 1, 4一べンズォキサジン、
8— [(2 R)— 2— [[(2 R)— 2—ヒ ドロキシ一 2— [ 3— [( 2—チォフェン) スノレホニノレアミノ]フエ二ノレ]ェチノレ]アミノ]プロピノレ]一 5, 6ージヒ ドロー 2 H—ピロ口 [1， 2， 3一 f g]— 1, 6—べンズォキサゾシン、
7— [(2 R)— 2— [[(2 R)— 2—ヒドロキシー 2— [ 3— [( 2—チォフェン) スルホエルァミノ]フエニル]ェチル]ァミノ]プロピル]一 4， 5—ジヒ ドロー 2, 2—ジォキソー 3 H—ピロ口 [1， 2, 3 - e f ]- 1, 2, 5—ベンズォキサチア ゼピン、
7—ジフルォロメ トキシ一 3— [(2R)— 2— [[(2R)— 2—ヒドロキシー2 一 [3—[(2—チォフェン）スルホニルァミノ]フエニル]ェチル]ァミノ]プロピ ル]一 1H— ^ f ンドール
20. 請求の範囲 1項〜 19項のいずれか一項に記載の化合物又はその生理 的に許容される塩を含有する医薬組成物。
21. 請求の範囲 1項〜 19項のいずれか一項に記載の化合物又はその生理 的に許容される塩を有効成分とする β 3ァドレナリン受容体作動薬。
22. 請求の範囲 1項〜 19項のいずれか一項に記載の化合物又はその生理 的に許容される塩を有効成分とする肥満、 糖尿病、 高脂血症、 過敏性腸症候群、 急性又は慢性下痢、 頻尿、 尿失禁、 尿路結石又はうつ病の予防'治療剤。
23. 03アドレナリン受容体作動薬を製造するための請求の範囲 1項〜 1
9項のいずれか一項に記載の化合物又はその生理的に許容される塩の使用。
24. 肥満、 糖尿病、 高脂血症、 過敏性腸症候群、 急性又は慢性下痢、 頻尿、 尿失禁、 尿路結石又はうつ病の予防 ·治療剤を製造するための請求の範囲 1項
〜 19項のいずれか一項に記載の化合物又はその生理的に許容される塩の使用。
25. 請求の範囲 1項〜 19項のいずれか一項に記載の化合物又はその生理 的に許容される塩を、 それを必要とする患者に投与することを特徴とする、 肥 満、 糖尿病、 高脂血症、 過敏性腸症候群、 急性又は慢性下痢、 頻尿、 尿失禁、 尿路結石又はうつ病の予防または治療方法。
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