KR20080004460A - 광학 활성인 테트라히드로나프탈렌 유도체 - Google Patents

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KR20080004460A
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미츠하루 나카무라
세이고 이시부치
다츠유키 오츠카
히로시 스미치카
스미에 세키구치
다카유키 이시게
나오코 우에다
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미츠비시 웰파마 가부시키가이샤
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Abstract

그 라세미체에 비하여 C5a 수용체 길항 활성뿐만 아니라 생물학적 이용률에 있어서도 고활성을 나타내는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물.
화학식 1

Description

광학 활성인 테트라히드로나프탈렌 유도체{OPTICALLY ACTIVE TETRAHYDRONAPHTHALENE DERIVATIVE}
본 발명은 신규한 N-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드의 광학 활성체 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물(이하, 본 발명 화합물이라고 하는 경우가 있음), 그 의약 용도 및 그 제조 중간체에 관한 것이다.
보체계(補體系)가 활성화되면, 보체계 단백질이 효소 분해되어 여러 가지 생리 활성을 갖는 단편(斷片)이 생성된다. 그 하나인 보체 성분 C5a는 74개의 아미노산으로 구성되는 분자량 약 11,000의 당단백으로서, 강력한 염증 유발 작용을 갖고 있다. C5a는 평활근 수축, 혈관 투과성 항진, 백혈구 유주(遊走), 백혈구의 탈과립, 활성산소종 생성, 항체 생성의 증강 및 시토킨이나 TNF(tumor necrosis factor), 류코트리엔의 생성 유도 등, 다방면에 걸친 작용을 갖고 있고, 류머티즘이나 전신성 에리테마토데스 등의 자기면역질환, 패혈증, 성인호흡궁박증후군, 만성폐색성폐질환, 천식 등의 알레르기성질환, 죽상동맥경화증, 심근경색, 뇌경색, 건선, 알츠하이머병 및 허혈재관류나 외상, 화상, 외과 침습 등에 기인한 백혈구 활성화에 따른 중요 장기 손상증(예컨대 폐렴, 신장염, 간염, 췌장염 등) 등의 질 환의 원인 물질이라고 일컬어지고 있다[Annu. Rev. Immunol., 제12권, 775-808페이지(1994년)(비특허 문헌 1), Immunopharmacology, 제38권, 3-15페이지(1997년)(비특허 문헌 2), Curr. Pharm. Des., 제5권, 737-755페이지(1999년)(비특허 문헌 3) 및 IDrugs, 제2권, 686-693페이지(1999년)(비특허 문헌 4)].
따라서, C5a 수용체 길항 작용을 갖는 화합물은 비스테로이드형의 신규한 항염증약으로서 기대할 수 있다. 또한, C5a 수용체를 통해 침입하는 세균이나 바이러스에 의한 감염증의 예방 및 치료약으로서도 기대할 수 있다.
C5a 길항제에 대해서 여러 가지 특허 출원이 공개되어 있다. 그 중, WO02/22556호 팜플렛에는 N-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드의 라세미체가 개시되어 있지만(특허 문헌 1, 실시예 89), 광학 활성체에 관한 기재는 없다.
비특허 문헌 1: Annu. Rev. Immunol., 제12권, 775-808페이지(1994년)
비특허 문헌 2: Immunopharmacology, 제38권, 3-15페이지(1997년)
비특허 문헌 3: Curr. Pharm. Des., 제5권, 737-755페이지(1999년)
비특허 문헌 4: IDrugs, 제2권, 686-693페이지(1999년)
특허 문헌 1: WO02/22556호 팜플렛
발명의 개요
본 발명은 지금까지 알려져 있는 N-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(특허 문헌 1, 실시예 89)와 비교하여 C5a 수용체 길항 활성이 우수하고, 또한 생물학 적 이용률이 우수한 신규 화합물 및 그 제조 중간체를 제공하는 것을 과제로 하고 있다.
본 발명자들은 상기 과제를 감안하여 예의 연구를 거듭한 결과, (1S)-(-)-N-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드가 그 라세미체에 비하여 C5a 수용체 길항 활성이 우수하고, 또한, 생물학적 이용률이 우수한 화합물인 것을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 다음과 같다.
(1) 하기 화학식 1로 표시되는 (1S)-(-)-N-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물.
화학식 1
Figure 112007063718499-PCT00001
(2) (1S)-(-)-N-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물의 결정.
(3) (1S)-(-)-N-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드의 결정인 (2)에 기재 한 결정.
(4) 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 2θ로 표시되는 회절 각도로서 14.6°(±0.2°) 부근에 피크를 나타내는 (2) 또는 (3)에 기재한 결정.
(5) 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 2θ로 표시되는 회절 각도로서 10.0°(±0.2°) 부근에 피크를 나타내는 (2) 내지 (4) 중 어느 하나에 기재한 결정.
(6) 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 2θ로 표시되는 회절 각도로서 8.5°(±0.2°) 부근에 피크를 나타내는 (2) 내지 (5) 중 어느 하나에 기재한 결정.
(7) 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 2θ로 표시되는 회절 각도로서 20.1° 및 23.2°(각각 ±0.2°) 부근에 피크를 나타내는 (2) 내지 (6) 중 어느 하나에 기재한 결정.
(8) 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 2θ로 표시되는 회절 각도로서 8.5°, 10.0°, 14.6°, 20.1° 및 23.2°(각각 ±0.2°) 부근에 특유의 피크를 나타내는 (2) 내지 (7) 중 어느 하나에 기재한 결정.
(9) 융점(보외 개시 온도)이 약 171℃∼약 176℃인 (2) 내지 (8) 중 어느 하나에 기재한 결정.
(10) 융점(보외 개시 온도)이 약 176℃인 (2) 내지 (9) 중 어느 하나에 기재한 결정.
(11) 하기의 A 및/또는 B로 표시되는 물리 화학적 성질을 갖는 것을 특징으로 하는 (2) 내지 (10) 중 어느 하나에 기재한 결정.
A: 도 1에 도시된 분말 X선 회절 패턴을 갖는다.
B: 도 2에 도시된 시차 주사 열분석 곡선을 갖는다.
(12) 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 2θ로 표시되는 회절 각도로서 5.9°(±0.2°) 부근에 피크를 나타내는 (2) 또는 (3)에 기재한 결정.
(13) 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 2θ로 표시되는 회절 각도로서 15.6°(±0.2°) 부근에 피크를 나타내는 (2), (3) 또는 (12) 중 어느 하나에 기재한 결정.
(14) 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 2θ로 표시되는 회절 각도로서 11.9°(±0.2°) 부근에 피크를 나타내는 (2), (3), (12) 또는 (13) 중 어느 하나에 기재한 결정.
(15) 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 2θ로 표시되는 회절 각도로서 21.3°(±0.2°) 부근에 피크를 나타내는 (2), (3), (12), (13) 또는 (14) 중 어느 하나에 기재한 결정.
(16) 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 2θ로 표시되는 회절 각도로서 5.9°, 11.9°, 15.6° 및 21.3°(각각 ±0.2°) 부근에 특유의 피크를 나타내는 (2), (3), (12), (13), (14) 또는 (15) 중 어느 하나에 기재한 결정.
(17) 융점(보외 개시 온도)이 약 96℃인 (2), (3), (12), (13), (14), (15) 또는 (16) 중 어느 하나에 기재한 결정.
(18) 하기의 C 및/또는 D로 표시되는 물리 화학적 성질을 갖는 것을 특징으로 하는 (2), (3), (12), (13), (14), (15), (16) 또는 (17) 중 어느 하나에 기재한 결정.
C: 도 3에 도시된 분말 X선 회절 패턴을 갖는다.
D: 도 4에 도시된 시차 주사 열분석 곡선을 갖는다.
(19) (1S)-(-)-N-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물의 비정질체.
(20) (1S)-(-)-N-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드의 비정질체인 (19)에 기재한 비정질체.
(21) 하기의 E로 표시되는 물리 화학적 성질을 갖는 것을 특징으로 하는 (19) 또는 (20)에 기재한 비정질체.
E: 도 5에 도시된 분말 X선 회절 패턴을 갖는다.
(22) 약리학적으로 허용되는 염이 염산염인 (1)에 기재한 (1S)-(-)-N-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물.
(23) 약리학적으로 허용되는 염이 1염산염인 (1) 또는 (22)에 기재한 (1S)-(-)-N-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물.
(24) 약리학적으로 허용되는 염이 브롬화수소산염인 (1)에 기재한 (1S)-(-)- N-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물.
(25) 약리학적으로 허용되는 염이 1브롬화수소산염인 (1) 또는 (24)에 기재한 (1S)-(-)-N-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물.
(26) (1) 내지 (25) 중 어느 하나에 기재한 화합물을 함유하는 의약.
(27) (1) 내지 (25) 중 어느 하나에 기재한 화합물과 제약상 허용되는 첨가제를 함유하는 의약 조성물.
(28) (1) 내지 (25) 중 어느 하나에 기재한 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 C5a가 C5a 수용체와 결합하는 것에 기인한 질환의 예방 및/또는 치료약.
(29) C5a가 C5a 수용체와 결합하는 것에 기인한 질환이 자기면역질환, 패혈증, 성인호흡궁박증후군, 만성폐색성폐질환, 알레르기성질환, 죽상동맥경화증, 심근경색, 뇌경색, 건선, 알츠하이머병 또는 허혈재관류, 외상, 화상 혹은 외과 침습에 기인한 백혈구 활성화에 따른 장기 손상증인 (28)에 기재한 예방 및/또는 치료약.
(30) (1) 내지 (25) 중 어느 하나에 기재한 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 항염증약.
(31) (1) 내지 (25) 중 어느 하나에 기재한 화합물을 유효 성분으로서 함유 하는 C5a 수용체 길항제.
(32) C5a 수용체를 통해 침입하는 세균이나 바이러스에 의한 감염증의 예방약 및/또는 치료약인 (31)에 기재한 C5a 수용체 길항제.
(33) (1S)-(-)-N-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는 관절 류머티즘의 예방 및/또는 치료약.
(34) 유효 성분이 (1S)-(-)-N-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드인 것을 특징으로 하는 (33)에 기재한 관절 류머티즘의 예방 및/또는 치료약.
(35) 유효 성분이 (1S)-(-)-N-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드의 결정인 것을 특징으로 하는 (33) 또는 (34)에 기재한 관절 류머티즘의 예방 및/또는 치료약.
(36) 유효 성분이 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 2θ로 표시되는 회절 각도로서 8.5°, 10.0°, 14.6°, 20.1° 및 23.2°(각각 ±0.2°) 부근에 특유의 피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 (33) 내지 (35) 중 어느 하나에 기재한 관절 류머티즘의 예방 및/또는 치료약.
(37) 유효 성분이 융점(보외 개시 온도) 약 176℃인 것을 특징으로 하는 (33) 내지 (36) 중 어느 하나에 기재한 관절 류머티즘의 예방 및/또는 치료약.
(38) 하기 화학식 2로 표시되는 1-에틸-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드 또는 N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1-비닐-1H-피라졸-4-카르복사미드.
화학식 2
Figure 112007063718499-PCT00002
상기 식에서 R은 에틸 또는 비닐을 나타낸다.
(39) 하기 화학식 3으로 표시되는 [(1-에틸-1H-피라졸4-일)메틸](6-이소프로필피리딘-3-일)아민 또는 (6-이소프로필피리딘-3-일)[(1-비닐-1H-피라졸-4-일)메틸]아민.
화학식 3
Figure 112007063718499-PCT00003
상기 식에서 R은 에틸 또는 비닐을 나타낸다.
(40) 하기 화학식 4로 표시되는 1-에틸-1H-피라졸 화합물.
화학식 4
Figure 112007063718499-PCT00004
상기 식에서 Ra는 히드록시메틸 또는 포르밀을 나타낸다.
(41) 하기 화학식 5로 표시되는 1-(2-클로로에틸)-1H-피라졸-4-카르복실산에틸.
화학식 5
Figure 112007063718499-PCT00005
(42) 하기 화학식 6으로 표시되는 1-비닐-1H-피라졸 화합물.
화학식 6
Figure 112007063718499-PCT00006
상기 식에서 Rb는 에톡시카르보닐, 히드록시카르보닐, 히드록시메틸 또는 포르밀을 나타낸다.
(43) 용매화물이 메탄올화물인 (1)에 기재한 (1S)-(-)-N-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물.
(44) 용매화물이 1메탄올화물인 (1) 또는 (43)에 기재한 (1S)-(-)-N-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물.
본 발명 화합물인 (1S)-(-)-N-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물은 그 라세미체에 비하여 C5a 수용체 길항 활성뿐만 아니라 생물학적 이용률에 있어서도 고활성을 나타내는 화합물이다.
도 1은 유리체·I형 결정의 XRD 패턴을 도시한 도면.
도 2는 유리체·I형 결정의 DSC 곡선을 도시한 도면.
도 3은 실시예 22에서 얻어진 화합물의 XRD 패턴을 도시한 도면.
도 4는 실시예 22에서 얻어진 화합물의 DSC 곡선을 도시한 도면.
도 5는 실시예 23에서 얻어진 화합물의 XRD 패턴을 도시한 도면.
도 6은 실시예 23에서 얻어진 화합물의 DSC 곡선을 도시한 도면.
도 7은 실시예 24에서 얻어진 화합물의 DSC 곡선을 도시한 도면.
도 8은 실시예 25에서 얻어진 화합물의 DSC 곡선을 도시한 도면.
도 9는 실시예 26에서 얻어진 화합물의 XRD 패턴을 도시한 도면.
도 10은 실시예 26에서 얻어진 화합물을 40℃에서 35분간 감압 건조시킨 후의 XRD 패턴을 도시한 도면.
도 11은 용출 시험의 결과를 도시한 도면.
본 발명의 요지는 상기 화학식 1로 표시되는 N-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드의 (S) 이성체 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물 및 이들을 유효 성분으로서 함유하는 의약 및 N-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드의 (S) 이성체, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물의 제조 중간체에 있다.
본 발명 화합물의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 예컨대 이하에 나타내는 방법이나 후술하는 실시예에 나타내는 바와 같은 방법 등에 따라 제조할 수 있지만, 이들 제조 방법은 일례로서, 이들에 한정되지 않는다. 이하에 예시하는 제조 방법은 단독이어도 좋고, 조합하여도 좋으며, 추가로 종래의 방법을 조합하여도 좋다. 또한, 필요에 따라, 각 화합물은 통상적인 방법에 의해 보호나 탈보호를 행한다. 이하의 각 공정에서 얻어진 생성물은 통상적인 방법에 의해 단리 및 생성할 수 있다.
방법 1: 화합물 III'의 제법 1
화학식 7
Figure 112007063718499-PCT00007
상기 식에서 R1은 치환기를 가져도 좋은 에틸기, 치환기를 가져도 좋은 비닐기, 치환기를 가져도 좋은 에티닐기 또는 질소 원자의 보호기를 나타낸다.
화합물 VII 또는 그의 염과 화합물 IIX 또는 그 반응성 유도체를 무용매 혹은 적절한 용매 중에서 반응시킴으로써, 화합물 II'로 하고, 계속해서 적절한 용매 중에서 환원제와 반응시킴으로써, 화합물 III'를 제조할 수 있다(공정 1, 2).
공정 1은 공지의 아미드화법 혹은 펩티드 합성법 등을 준용할 수 있고, 예컨대, 축합제(카르보디이미드류(N,N-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 등), 디페닐포스포릴아지드, 카르보닐디이미다졸, 1-벤조트리아졸릴옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄·헥사플루오로포스페이트(Bop 시약), 2-클로로-N-메틸피리디늄요오드화물트리부틸아민계(향산법), N-시클로헥실카르보디이미드-N'-메틸폴리스티렌 등)의 존재하, 불활성 용매 중 또는 무용매에서 바람직하게는 -78℃∼80℃로 행할 수 있다. 또한, 공정 1은 염기{예컨대, 유기 염기(트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 디메틸아닐린, 4-디메틸아미노피리딘 등), 무기염기(탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨), n-부틸리튬, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등)} 등이 존재하여도 좋다. 통상, 공정 1의 반응은 24시간 이내에 종료된다.
또한, 화합물 IIX를 다른 반응성 유도체로 변화시킴으로써도 제조할 수 있다. 화합물 IIX의 반응성 유도체가 산할로겐화물(예컨대, 산염화물, 산브롬화물 등) 또는 산무수물(예컨대, 대칭 산무수물, 저급알킬탄산 혼합산무수물, 알킬인산 혼합산무수물 등)의 경우, 화합물 VII와의 반응은 통상 불활성 용매 중 또는 무용매에서 -78℃∼용매의 환류 온도로 행할 수 있다.
또한, 화합물 IIX의 반응성 유도체로서 소위 활성 에스테르(4-니트로페닐에스테르, 4-클로로벤질에스테르, 4-클로로페닐에스테르, 펜타플루오로페닐에스테르, 호박산이미드에스테르, 벤조트리아졸에스테르, 4-디메틸설포늄페닐에스테르 등)를 이용하는 경우, 반응은 통상 불활성 용매 중 또는 무용매에서 -78℃∼용매의 환류 온도로 행할 수 있다.
이상으로 설명한 아미드화 반응에 이용되는 불활성 용매로서는, 헥산, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류, 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄 등의 할로겐화탄화수소류, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 아세트산에스테르류, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤류, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올 등의 알코올류, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세타미드 등의 아미드류, 아세토니트릴, 디메틸설폭시드, 물 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
공정 2에서의 환원 반응에 이용되는 환원제는 예컨대 수소화리튬알루미늄, 보란, 수소화 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄나트륨, 수소화붕소나트륨 등을 들 수 있다. 또한, 첨가제로서 요오드, 루이스산(예컨대, 염화알루미늄, 3불화붕소디에틸에테르 착체 등), 황산 등을 사용하여도 좋다. 환원 반응에 이용되는 용매는 예컨대 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 헥산, 톨루엔 등을 들 수 있고, 이들의 혼합 용매라도 좋다. 반응 온도는 용매에 따라 다르지만, 통상 -78℃∼용매의 환류 온도이다. 반응 시간은 반응 온도에 따라 다르지만, 통상 1시간∼24시간이다.
방법 2: 화합물 III'의 제법 2
화학식 8
Figure 112007063718499-PCT00008
상기 식에서 R1은 상기와 동일하다.
화합물 VII과 화합물 IV'를 무용매 혹은 적절한 용매 중에서 탈수 축합시켜 화합물 VIII로 하고, 계속해서 적절한 용매 중에서 환원제와 반응시킴으로써, 화합물 III'를 제조할 수 있다(공정 3, 4).
공정 3의 화합물 VII과 화합물 IV'의 탈수 축합 반응은 탈수제 존재 하 또는 생성되는 물을 Dean-Stark 장치에 의해 반응계에서 제거함으로써 행할 수 있다.
본 반응에 사용하는 탈수제는 통상의 탈수제를 이용할 수 있다. 탈수제로서는, 예컨대, 무수 황산마그네슘, 분자체 등을 들 수 있다. 반응에 이용되는 용매로서는 예컨대 염화메틸렌, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등을 들 수 있다. 반응 온도는 용매에 따라 다르지만, 통상, 0℃∼용매의 환류 온도이다. 반응 시간은 반응 온도에 따라 다르지만, 통상 1시간∼24시간이다.
공정 3에서 이용하는 화합물 IV'의 R1이 치환기를 가져도 좋은 비닐인 화합물은 예컨대 실시예 6 내지 실시예 10의 방법에 준하여 화합물 V 및 VI을 거쳐 합성할 수 있다.
공정 4에 이용되는 환원제는 수소화붕소나트륨, 트리아세톡시수소화붕소나트륨, 시안화수소화붕소나트륨, 포름산, 포름산나트륨 등을 들 수 있다. 또한, 환원제로서 트리아세톡시수소화붕소나트륨, 시안화수소화붕소나트륨을 이용하는 경우, 공정 3의 탈수제 또는 Dean-Stark 장치에 의한 물의 제거는 생략할 수 있다. 반응에 이용되는 용매는 예컨대 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 테트라히드로푸란, 디옥산, 염화메틸렌, 클로로포름, 디클로로에탄, 아세트산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등을 들 수 있고, 또는 이들의 혼합 용매라도 좋다. 반응 온도는 용매에 따라 다르지만, 통상, 0℃∼150℃이다. 반응 시간은 반응 온도에 따라 다르지만, 통상 1시간∼24시간이다.
방법 3: 화합물 I의 제법
화학식 9
Figure 112007063718499-PCT00009
상기 식에서 R2는 수산기의 보호기, R3은 치환기를 가져도 좋은 에틸기, 치환기를 가져도 좋은 비닐기 또는 치환기를 가져도 좋은 에티닐기를 나타낸다.
상기한 방법 1 또는 2에 의해 얻어진 화합물 III''와 화합물 IX를 적절한 조건으로 반응시켜 화합물 X로 하고, 계속해서 보호기를 제거 및 필요에 따라 환원함으로써, 화합물 I를 제조할 수 있다(공정 5, 6).
공정 5에 있어서의 화합물 IX 또는 그 반응성 유도체와 화합물 III'' 또는 그의 염과의 반응은 공정 1과 동일하게 하여 행할 수 있다.
공정 6의 보호기 R2의 제거는 보호기의 종류에 따라 가수분해, 산처리, 금속 촉매(팔라듐탄소, 라니-니켈 등)를 이용한 접촉 수소 첨가 등의 통상의 방법에 의해 행할 수 있다.
또한, R3의 에틸기로의 반환은 R3의 종류에 따라 가수분해, 산처리, 테트라부틸암모늄플루오라이드(TBAF), 수소화리튬알루미늄, 리튬/액체 암모니아, 금속 촉매(팔라듐탄소, 라니-니켈 등)를 이용한 접촉 수소 첨가 등의 통상의 방법에 의해 행할 수 있다. 이 반응은 수산기의 탈보호 반응(R2의 제거)과 동시에 행하여도 좋거나 혹은 탈보호 반응 전 혹은 반응 후에 행하여도 좋다.
방법 4: 화합물 X의 제법
화학식 10
Figure 112007063718499-PCT00010
상기 식에서 R2, R3은 상기와 동일하며, R4는 질소 원자의 보호기를 나타내고, L은 할로겐 원자, 메탄설포닐옥시 또는 파라톨루엔설포닐옥시 등의 이탈기를 나타낸다.
상기한 방법 1 또는 2에 의해 얻어진 화합물 III'''으로부터 공정 7 내지 공정 9를 거쳐 화합물 X를 제조할 수도 있다. 얻어진 화합물 X는 상기 방법 3의 공정 6에 의해 화합물 I로 변환할 수 있다.
공정 7에 있어서의 화합물 IX 또는 그 반응성 유도체와 화합물 III''' 또는 그의 염과의 반응은 공정 1과 동일하게 하여 행할 수 있다.
공정 8의 보호기 R4의 제거는 보호기의 종류에 따라 가수분해, 산처리, 금속 촉매(팔라듐탄소, 라니-니켈 등)를 이용한 접촉 수소 첨가 등의 통상의 방법에 의해 행할 수 있다.
공정 9의 반응은 반응을 저해하지 않는 용매 중에서 혹은 무용매에서 필요에 따라 염기{예컨대, 유기 염기(트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 디메틸아닐린, 4-디메틸아미노피리딘 등), 무기 염기(수소화나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 인산칼륨, 수산화나트륨), n-부틸리튬, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등}나 금속 촉매(팔라듐, 구리, 요오드화구리, 시안화구리 등) 등의 존재 하에서 행할 수 있다. 공정 9에 이용되는 용매로서는 헥산, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류, 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄 등의 할로겐화탄화수소류, 디에틸에테르, THF, 디옥산 등의 에테르류, 아세트산에스테르 등의 에스테르류, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤류, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올 등의 알코올류, DMF, DMA 등의 아미드류, 아세토니트릴, DMSO 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
방법 5: 화합물 XV의 제법 1
화학식 11
Figure 112007063718499-PCT00011
상기 식에서 R1, R2, L은 상기와 동일하다.
화합물 IX와 화합물 VII을 반응시켜 화합물 XIII으로 하고, 계속해서 화합물 XIV와 적절한 조건으로 반응시킴으로써, 화합물 XV를 제조할 수 있다(공정 10, 11).
공정 10에 있어서의 화합물 IX 또는 그 반응성 유도체와 화합물 VII 또는 그의 염과의 반응은 공정 1과 동일하게 하여 행할 수 있다.
공정 11은 반응을 저해하지 않는 용매 중, 염기{예컨대, 유기 염기(트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 디메틸아닐린, 4-디메틸아미노피리딘 등), 무기 염기(수소화나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨), n-부틸리튬, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 리튬디이소프로필아미드 등} 등의 존재 하에서 -78℃∼용매의 환류 온도로 행해진다. 공정 11에 이용되는 용매로서는 헥산, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류, 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄 등의 할로겐화탄화수소류, 디에틸에테르, THF, 디옥산 등의 에테르류, 아세트산에스테르 등의 에스테르류, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤류, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올 등의 알코올류, DMF, DMA 등의 아미드류, 아세토니트릴, DMSO 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
방법 6: 화합물 XV의 제법 2
화학식 12
Figure 112007063718499-PCT00012
상기 식에서 R1, R2는 상기와 동일하며, Y는 할로겐 원자, 트리플루오로메탄설포닐옥시 등을 나타낸다.
화합물 IX와 화합물 XVI을 반응시켜 화합물 XVII로 하고, 계속해서 화합물 XVIII과 적절한 조건으로 반응시킴으로써, 화합물 XV를 제조할 수 있다(공정 10, 11).
공정 12에서의 화합물 IX 또는 그 반응성 유도체와 화합물 XVI 또는 그의 염과의 반응은 공정 1과 동일하게 하여 행할 수 있다.
공정 13은 반응을 저해하지 않는 용매 중, 염기, 예컨대, 유기 염기(트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 디메틸아닐린, 4-디메틸아미노피리딘 등), 무기 염기(수소화나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 인산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨 등), 또한 필요에 따라서 구리, 시안화구리, 요오드화구리 등의 촉매나 1,2-디아민 배위자(에틸렌디아민, N,N'-디메틸에틸렌디아민, 1,2-디아미노시클로헥센 등)의 존재 하에서 -20℃∼용매의 환류 온도로 행해진다. 공정 13에 이용되는 용매로서는 헥산, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류, 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄 등의 할로겐화탄화수소류, 디에틸에테르, THF, 디옥산 등의 에테르류, 아세트산에스테르 등의 에스테르류, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤류, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올 등의 알코올류, DMF, DMA 등의 아미드류, 니트로벤젠, 아세토니트릴, DMSO, 물 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 또한, 공정 13은 문헌(J. AM. CHEM. SOC. 2002, 124, 7421-7428)에 기재한 방법에 준해서도 행할 수 있다.
방법 5나 6에 의해 얻어진 화합물 XV는 방법 3, 4에 따라 화합물 I로 변환할 수 있다.
또한, 이미 설명한 화학식 2, 3, 4, 5 및 6으로 표시되는 화합물은 신규의 화합물로서, 예컨대, 후술하는 실시예에 기재한 방법에 의해 제조할 수 있다. 또한, 이들 화합물은 후술하는 실시예나 조정예에 기재한 방법에 따라 화합물 I로 유도할 수 있기 때문에, 화합물 I의 제조 중간체로서 유용한 화합물이다. 또한 (1S)-(-)-N-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드의 메탄올화물은 신규의 화합물로서, 건조시키면 (1S)-(-)-N-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드가 되기 때문에, 화합물 I의 제조 중간체로서도 유용한 화합물이다.
본 발명에 있어서, 「치환기를 가져도 좋은」에 있어서의 치환기로서는 할로겐 원자, 트리알킬실릴기, 보호기를 가져도 좋은 수산기 등을 들 수 있다. 질소 원자의 보호기로서는 예컨대 벤질, 치환 벤질, 벤질옥시카르보닐, tert-부틸옥시카르보닐 등을 들 수 있다. 수산기의 보호기로서는 예컨대 메틸, 벤질, 치환 벤질, 벤질옥시카르보닐 등을 들 수 있다. 할로겐 원자로서는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 불소 원자 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 약리학적으로 허용되는 염으로서는, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산 등의 무기산과의 염, 아세트산, 프로피온산, 호박산, 글리콜산, 젖산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 말레산, 푸마르산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 캄파설폰산 또는 아스코르빈산 등의 유기산과의 염, 알칼리 금속(리튬, 나트륨, 칼륨 등)과의 염, 알칼리 토류 금속(칼슘, 마그네슘 등)과의 염, 알루미늄 등의 금속과의 염, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민 등의 유기 염기와의 염을 들 수 있다. 이들은 필요에 따라 적절한 용매(메탄올, 에탄올 등) 중, 전술한 산, 알칼리 금속, 알칼리 토류 금속, 금속 또는 유기 염기와 처리함으로써 얻을 수 있다. 또한, 얻어진 화합물이 수화물 또는 용매화물이 아닌 경우, 물, 함수 용매 또는 그 밖의 용매와 처리함으로써, 수화물 또는 용매화물로 할 수 있다.
본 발명 화합물의 바람직한 형태로서 (1S)-(-)-N-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물의 결정을 들 수 있고, 보다 바람직한 형태로서는 (1S)-(-)-N-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드의 결정을 들 수 있다. 이 결정은 도 1에 도시되는 분말 X선 회절 패턴 및/또는 도 2에 도시되는 시차 주사 열분석(DSC) 곡선을 갖는 것이 바람직하다. 여기서, 분말 X선 회절 패턴에 있어서의 특징적인 피크는 2θ로 표시되는 회절 각도로서 8.5°, 10.0°, 14.6°, 20.1° 및/또는 23.2°(각각 ±0.2°)를 들 수 있다. 또한, DSC에 의한 융점(보외 개시 온도)은 약 171℃∼약 176℃, 바람직하게는 약176℃를 들 수 있다. 다른 바람직한 결정으로서는 도 3에 도시된 분말 X선 회절 패턴 및/또는 도 4에 도시된 DSC 곡선을 갖는 것을 들 수 있다. 여기서, 분말 X선 회절 패턴에 있어서의 특징적인 피크는 2θ로 표시되는 회절 각도로서 5.9°, 11.9°, 15.6° 및/또는 21.3°(각각 ±0.2°)를 들 수 있다. 또한, DSC에 의한 융점(보외 개시 온도)은 약 96℃를 들 수 있다.
본 발명 화합물의 다른 바람직한 형태로서 (1S)-(-)-N-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물의 비정질체를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 (1S)-(-)-N-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드의 비정질체이다.
본 발명 화합물의 또 다른 바람직한 형태로서 (1S)-(-)-N-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드의 염산염 또는 브롬화수소산염을 들 수 있고, 보다 바람직한 형태로서 1염산염 또는 1브롬화수소산염을 들 수 있다. 여기서, DSC에 의한 융해 및/또는 분해 피크의 보외 개시 온도는 1염산염이 약 172℃, 1브롬화수소산염이 약 189℃이다.
본 발명에 있어서, 본 발명 화합물에는 생체 내에서 대사되어 상기 화학식 1의 화합물로 변환되는 프로드러그 또는 화학식 1의 화합물의 활성 대사물도 포함하는 것이다.
본 명세서에 있어서 사용하는 몇 개의 용어에 대해서 다음과 같이 정의한다.
「예방약」이란 질환을 발증하지 않는 건강한 성인에 대하여 투여하는 약으로서, 예컨대, 질환의 발증을 방지할 목적으로 투여하는 약을 말한다.
「치료약」이란 의사에 의해 질환을 발증하고 있다는 진단을 받은 사람(환자)에 대하여 투여하는 약으로서, 예컨대, 질환이나 증상의 경감 또는 건강을 회복하는 것을 목적으로서 투여하는 약이다. 또한, 투여의 목적이 질환이나 증상의 악화 방지 또는 발작의 방지라도 투여 받는 것이 환자라면 치료약이다.
「C5a 수용체와 결합하는 물질」이란 C5a 및 C5a의 분해물(예컨대 C5a의 카르복시 말단의 아르기닌이 결손한 C5a desArg)이며, 나아가서는 C5a 이외의 기지 혹은 미지의 C5a 수용체에 친화성을 갖는 물질이다.
「C5a 수용체 길항제」란 C5a 수용체와 「C5a 수용체와 결합하는 물질」과의 결합을 저해하는 물질이다.
「C5a 수용체 길항 작용」이란 「C5a 수용체와 결합하는 물질」이 C5a 수용체를 발현한 세포와 C5a 수용체를 통해 결합하고, 어떠한 생리적 변화(예컨대 세포내 Ca2+의 증가 등)를 일으키는 반응을 저해하는 작용이다.
본 발명 화합물은 C5a 수용체 길항 작용을 나타내고, C5a가 C5a 수용체와 결합하는 것에 기인하는 질환, 예컨대, 관절 류머티즘이나 전신성 에리테마토데스 등의 자기면역질환; 패혈증; 성인호흡궁박증후군; 만성폐색성폐질환; 천식 등의 알레르기성질환; 죽상동맥경화증; 심근경색; 뇌경색; 건선; 알츠하이머병; 허혈재관류, 외상, 화상 또는 외과 침습 등에 기인한 백혈구 활성화에 따른 중요 장기 손상증(예컨대, 폐렴, 신장염, 간염, 췌장염 등) 등의 예방 및/또는 치료약으로서 유용하다. 여기서, 자기면역질환의 바람직한 예로서는 관절 류머티즘을 들 수 있다. 또한, C5a는 강력한 염증 야기 작용을 갖고 있기 때문에, 본 발명 화합물은 항염증약으로서, 또한, C5a 수용체를 통해 침입하는 세균이나 바이러스에 의한 감염증의 예방 및/또는 치료약으로서 유용하다.
본 발명 화합물을 상기한 예방 및/또는 치료약으로서 사용하는 경우, 통상, 전신적 또는 국소적으로, 경구 또는 비경구의 형태로 투여한다. 환자에 대한 투여량은 연령, 체중, 성별, 일반적 건강 상태, 치료 효과, 식사, 투여 시간, 투여 방법, 배설 속도, 약물의 조합, 치료를 행하고 있는 병세의 정도 등에 따라 다르다. 통상, 성인 1인당, 1회에 대해 0.1 ㎎∼500 ㎎의 범위에서 1일 1회∼수회 경구 투여하거나 또는 성인 1인당, 1회에 대해 0.01 ㎎∼200 ㎎의 범위에서 1일 1회∼수회 비경구 투여(바람직하게는 정맥내 투여)하는 것이 바람직하지만, 환자의 상태에 맞추어 적절하게 증감을 행하는 것이 보다 바람직하다.
본 발명 화합물은 경구적 또는 비경구적으로(예컨대 흡입법, 직장 투입 혹은 국소 투여 등)을 사용할 수 있고, 의약 조성물 혹은 제제(예컨대, 분말, 과립제, 정제, 환제, 캡슐제, 시럽제, 엘릭시르제, 현탁제, 용액제 등)로서 사용할 수 있으며, 이들은 적어도 하나의 본 발명 화합물을 단독으로, 혹은 의약으로서 허용되는 담체(부형제, 결합제, 붕괴제, 교미제, 교취제, 유화제, 희석제 및/또는 용해 보조제 등)와 혼합하여 이용할 수 있다.
의약 조성물은 통상의 방법에 따라 제제화할 수 있다. 본 명세서에 있어서 비경구란 피하 주사, 정맥내 주사, 근육내 주사, 복강내 주사 혹은 점적법 등을 포함하는 것이다. 주사용 조성물, 예컨대 무균 주사용 현탁물 혹은 유성 현탁물은 적당한 분산화제, 습화제(濕化劑) 또는 현탁화제를 이용하여 그 분야에서 알려진 방법에 의해 조제할 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 조성물로서는 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 과립제 등을 들 수 있다. 상기 고체 조성물에 있어서, 1 또는 그 이상의 활성 화합물은 적어도 1의 첨가물과 혼합할 수 있다.
또한, 상기한 조성물은 첨가물을 더 함유할 수 있고, 예컨대 윤활제, 보존제, 항산화제, 붕괴제, 안정화제, 용해 보조제, 결합제, 증점제, 감미 부가제, 풍미 부가제, 방향제 등을 함유하고 있어도 좋다.
정제 또는 환제는 필요에 따라 위용성 혹은 장용성 물질의 필름으로 피막하여도 좋고, 또한 2이상의 층으로 피막하여도 좋다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은 약제적으로 허용되는 용액제, 유탁제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 포함하며, 일반적으로 이용되는 불활성 희석제를 함유하고 있어도 좋다. 이 조성물은 불활성 희석제 이외에 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유하고 있어도 좋다. 그 밖의 경구 투여 조성물로서는 1 또는 그 이상의 활성 물질을 함유하며, 그 자체 공지의 방법에 의해 처방되는 스프레이제를 들 수 있다.
비경구 투여를 위한 주사용 조성물은 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제, 유탁제를 함유하고 있어도 좋다. 상기 조성물은 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 용해 보조제와 같은 보조제를 더 함유하고 있어도 좋다. 이들은 예컨대 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다.
또한, 주사용 조성물은 무균의 고체 조성물을 제조하고, 예컨대 동결 건조품을 사용하기 전에 무균화수 또는 무균의 주사용 용매에 용해하여 사용할 수도 있다.
그 밖의 비경구 투여 조성물로서는 1 또는 그 이상의 활성 물질을 함유하며, 통상의 방법에 의해 처방되는 외용 용액, 연고제, 도포제, 좌제 등이 포함된다.
직장 투여용 좌제는 그 약물과 적절한 비자극성의 보형제, 예컨대, 상온에서는 고체이지만 장관의 온도에서는 액체의 물성을 나타내고, 직장 내에서 용해됨으로써 약물을 방출시키는 성질의 물질과 혼합하여 제조할 수 있다.
이하, 실시예 등으로 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해 전혀 한정되지 않는다.
또한, 1H-NMR의 화학적 이동값은 내부 표준으로서 테트라메틸실란(TMS)을 이용하고, 상대적인 델타(δ)값을 파트 퍼 밀리언(ppm)으로 나타내었다. 커플링 정수는 자명한 다중도를 헤르츠(Hz)로 나타내고, s(싱글릿), d(더블릿), t(트리플릿), q(쿼텟), sept(셉텟), m(멀티플릿), dd(더블 더블릿), brs(브로드 싱글릿) 등으로 표기하였다.
박층 크로마토그래피는 멜크사에서 제조된 것을 이용하고, 칼럼 크로마토그래피는 후지실리시아 카가꾸사에서 제조한 실리카겔을 이용하여 행하였다.
조제예 1
화학식 13
Figure 112007063718499-PCT00013
5-벤질옥시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복실산 178 g과 (3S)-(-)-3-아미노피롤리딘 54.3 g을 메탄올 700 ㎖에 용해시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 조결정(粗結晶) 229.6 g을 얻었다. 이것을 THF와 물의 혼합 용매로 재결정화하고, 백색 결정 86 g을 얻었다. 이 결정 48 g을 1 mol/ℓ-염산에 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거함으로써, (1S)-(-)-5-벤질옥시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복실 산 36.8 g을 얻었다.
[α]D -51.8°(24℃, c=1.0, 메탄올)
실시예 1
화학식 14
Figure 112007063718499-PCT00014
1-에틸-1H-피라졸-4-카르복실산 9.80 g의 1,2-디클로로에탄(50 ㎖) 용액에 염화티오닐 7.66 ㎖를 첨가하여 60℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물에 톨루엔을 첨가하여 다시 감압 농축하였다. 이 잔류물의 1,2-디클로로에탄(25 ㎖) 용액을, 3-아미노-6-이소프로필피리딘 9.52 g의 1,2-디클로로에탄(100 ㎖) 용액에 빙냉 하에서 첨가하였다. 실온까지 승온시켜 동 온도에서 2시간 교반하였다. 반응액을 포화 중조수에 부어 클로로포름으로 분액 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물의 고형물을 이소프로필에테르로 현탁시킨 후, 여과하여 취함으로써, 1-에틸-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드 11.4 g을 갈색 분말 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.27(6H, d, J=6.9Hz), 1.46(3H, t, J=7.2Hz), 3.02(1H, sept, J=6.9Hz), 4.14(2H, q, J=7.2Hz), 7.13(1H, d, J=8.6Hz), 7.93(1H, s), 7.98(1H, s), 8.12(1H, dd, J=2.6, 8.6Hz), 8.53-8.57(2H, m)
실시예 2
화학식 15
Figure 112007063718499-PCT00015
1-에틸-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드 11.4 g을 보란·THF 착체/1 mol/ℓ-THF 용액(BH3·THF 착체/1M THF 용액) 100 ㎖에 용해하여 4시간 가열 환류하였다. 반응액을 냉각시킨 후, 1 mol/ℓ-염산에 첨가하여 이 혼합 용액을 수분간 가열 환류하였다. 반응액을 냉각시킨 후, 포화 중조수에 부어 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, [(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸](6-이소프로필피리딘-3-일)아민 9.86 g을 담황색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.27(6H, d, J=6.9Hz), 1.46(3H, t, J=7.2Hz), 2.96(1H, sept, J=6.9Hz), 3.77-3.90(1H, brs), 4.08-4.20(4H, m), 6.89(1H, dd, J=2.6, 8.6Hz), 6.98(1H, d, J=8.6Hz), 7.37(1H, s), 7.47(1H, s), 8.01(1H, d, J=2.6Hz)
실시예 3
화학식 16
Figure 112007063718499-PCT00016
(1S)-(-)-5-벤질옥시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복실산 1.98 g의 염화메틸렌(15 ㎖) 용액에 염화티오닐 0.77 ㎖ 및 촉매량의 디메틸포름아미드를 첨가하여 교반 하에 1.5시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물에 톨루엔을 첨가하여 다시 감압 농축하였다. 이 잔류물의 1,2-디클로로에탄(15 ㎖) 용액을 [(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸](6-이소프로필피리딘-3-일)아민 1.71 g, 피리딘 1.13 ㎖ 및 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 8.6 ㎎의 1,2-디클로로에탄(15 ㎖) 용액에 빙냉 하에서 첨가하여 실온까지 승온시키고, 동 온도에서 16시간 교반하였다. 반응액을 4% 탄산수소나트륨 수용액에 부어 클로로포름으로 분액 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 정제함으로써, (1S)-5-벤질옥시-N-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 2.86 g을 백색 무정형 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.31(6H, d, J=6.9Hz), 1.45(3H, t, J=7.3Hz), 1.40-1.57(1H, m), 1.75-2.07(3H, m), 2.65-2.77(2H, m), 2.72(1H, sept, J=6.9Hz), 3.64(1H, t, J=6.2Hz), 4.14(2H, q, J=7.3Hz), 4.61(1H, d, J=13.9Hz), 4.85(1H, d, J=13.9Hz), 5.03(2H, s), 6.53(1H, d, J=7.7Hz), 6.72(1H, d, J=7.7Hz), 7.03(1H, t, J=7.7Hz), 7.24-7.43(9H, m), 8.39(1H, d, J=1.5Hz)
상기 조작으로 얻어진 아미드체 2.86 g의 메탄올 용액(30 ㎖)에 질소 분위기 하 10% 팔라듐탄소 300 ㎎, 포름산암모늄 1.78 g을 첨가하여 실온에서 3일간 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 용매를 증류 제거하고, 잔류물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 아세트산에틸과 헥산의 혼합 용매로 재결정함으로써, (1S)-(-)-N-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 1.27 g을 백색 분말 결정으로서 얻었다(이하, 이 결정과 동일한 물리 화학적 성질을 갖는 (1S)-(-)-N-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드의 결정을 유리체·I형 결정이라 부르는 경우가 있음).
광학 순도 99.9% e.e.
분석 조건
칼럼: 키랄셀 OD(0.46 Φ×25 ㎝, 다이셀카가꾸 고교)
전개 용매: 헥산/이소프로판올=85/15
유속: 1.0 ㎖/분
칼럼 오븐 온도: 40℃
UV 검출: 254 ㎚
유지 시간: 18.5분
유리체·I형 결정의 비선광도
[α]D -93.0°(21℃, c=1.0, 메탄올)
유리체·I형 결정의 분말 X선 회절(XRD) 분석
이하의 조건으로 XRD 패턴을 측정하였다.
장치: RINT2200/Ultima+(리가꾸 가부시키가이샤)
조건:
X선 관구: Cu Kα1
관전류: 40 mA
관전압: 40 kV
조작 속도: 1°∼4°/min
조작 범위: 2θ＝2°∼40°
분말 X선 회절 패턴을 도 1에 나타내었다.
결정의 특징적인 피크는 2θ로 표시되는 회절 각도로서 8.5°, 10.0°, 14.6°, 20.1° 및 23.2°(각각 ±0.2°)였다.
유리체·I형 결정의 시차 주사 열분석(DSC)
얻어진 화합물 3 ㎎을 시차 주사 열측정 장치 DSC821e(메틀러·토레도 가부시키가이샤)에 얹어 승온 속도 10℃/min(25∼200℃, 질소 40 ㎖/min)로 측정하였다. 그 결과, 융점(보외 개시 온도)은 176℃로 확인되었다. DSC 곡선을 도 2에 나 타내었다.
실시예 4
화학식 17
Figure 112007063718499-PCT00017
1-에틸-1H-피라졸-4-카르복실산 9.44 g의 테트라히드로푸란(10 ㎖) 용액에 보란·테트라히드로푸란 착체/1 mol/ℓ-테트라히드로푸란 용액(BH3·THF 착체/1M THF 용액) 100 ㎖를 첨가하여 실온에서 밤새도록 교반하였다. 1 mol/ℓ의 염산 150 ㎖를 첨가하여 30분간 가열 환류하였다. 반응액을 냉각시킨 후, 포화 중조수에 부어 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거함으로써, (1-에틸-1H-피라졸-4-일)메탄올 2.84 g을 담황색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.48(3H, t, J=7.5Hz), 4.16(2H, q, J=7.5Hz), 4.59(2H, s), 7.42(1H, s), 7.49(1H, s).
실시예 5
화학식 18
Figure 112007063718499-PCT00018
(1-에틸-1H-피라졸-4-일) 메탄올 2.84 g에 염화메틸렌 124 ㎖, 이산화망간 13.5 g, 무수 황산마그네슘 3.7 g을 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응 종료를 확인한 후, 반응 용액을 여과하고, 그 용매를 증류 제거함으로써, (1-에틸-1H-피라졸-4-일)카르발데히드 2.61 g을 담황색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.54(3H, t, J=7.4Hz), 4.23(2H, q, J=7.4Hz), 7.95(1H, s), 7.97(1H, s), 9.85(1H, s).
실시예 6
화학식 19
Figure 112007063718499-PCT00019
1H-피라졸-4-카르복실산에틸 0.46 g의 디클로로에탄(50 ㎖) 용액에 황산수소테트라 n-부틸암모늄 0.24 g, 50%(W/W) 수산화나트륨 수용액 15 ㎖를 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응 종료를 확인한 후, 반응액을 물과 클로로포름으로 분배하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거함으로써, 1-(2-클로로에틸)-1H-피라졸-4-카르복실산에틸 0.72 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.35(3H, t, J=7.2Hz), 3.91(2H, t, J=5.7Hz), 4.30(2H, q, J=7.2Hz), 4.44(2H, t, J=5.7Hz), 7.96(1H, s), 7.99(1H, S)
MS(ESI)m/z:203[MH]+.
실시예 7
화학식 20
Figure 112007063718499-PCT00020
1-(2-클로로에틸)-1H-피라졸-4-카르복실산에틸 0.72 g에 디메틸설폭시드 40 ㎖, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 2 g을 첨가하여 80℃에서 가열 교반하였다. 반응 종료를 확인한 후, 반응액을 물에 부어 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 1-비닐-1H-피라졸-4-카르복실산에틸 0.344 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.36(3H, t, J=7.2Hz), 4.31(2H, q, J=7.2Hz), 5.00(1H, dd, J=1.2, 9.0Hz), 5.66(1H, dd, J=1.2, 15.9Hz), 7.03(1H, dd, J=9.0, 15.9Hz), 7.99(1H, s), 8.08(1H, s).
실시예 8
화학식 21
Figure 112007063718499-PCT00021
1-비닐-1H-피라졸-4-카르복실산에틸 0.344 g에 에탄올 5 ㎖, 1 mol/ℓ의 수산화나트륨 수용액 2.5 ㎖를 첨가하여 50℃에서 가열 교반하였다. 반응 종료를 확 인한 후, 반응액을 1 mol/ℓ의 염산에 의해 산성으로 한 후, 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거함으로써, 1-비닐-1H-피라졸-4-카르복실산 0.253 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 5.00(1H, d, J=8.7Hz), 5.74(1H, d, J=15.6Hz), 7.27(1H, dd, J=8.7, 15.6Hz), 7.96(1H, s), 8.57(1H, s), 12.59(1H, brs).
실시예 9
화학식 22
Figure 112007063718499-PCT00022
1-비닐-1H-피라졸-4-카르복실산에틸 2.0 g을 디에틸에테르 51 ㎖에 용해시키고, 질소 기류 중, -78℃에서 교반 하에 1 mol/ℓ 디이소부틸알루미늄하이드라이드/톨루엔 용액(DIBAL) 26 ㎖를 적하하였다. 반응 온도를 실온까지 승온시키고, 동 온도에서 3시간 교반한 후, 빙냉 하, 메탄올 1.9 ㎖, 디에틸에테르 3.2 ㎖, 타르타르산나트륨칼륨4수화물(로셸 염) 포화 수용액 12.8 ㎖를 순차적으로 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반한 후, 반응액을 여과하고, 여과액을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, (1-비닐-1H-피라졸-4-일)메탄올 1.04 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.64(1H, t, J=5.4Hz), 4.62(2H, d, J=5.4Hz), 4.84(1H, d, J=9.0Hz), 5.48(1H, d, J=16.2Hz), 7.02(1H, dd, J=9.0, 16.2Hz), 7.61(1H, s), 7.63(1H, s).
실시예 10
화학식 23
Figure 112007063718499-PCT00023
(1-비닐-1H-피라졸-4-일)메탄올 1.04 g에 염화메틸렌 47 ㎖, 이산화망간 5.03 g, 무수 황산마그네슘 1.39 g을 첨가하여 실온에서 교반하였다.
반응 종료를 확인한 후, 반응 용액을 여과하고, 그 용매를 증류 제거함으로써, 1-비닐-1H-피라졸-4-카르발데히드 0.83 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 5.08(1H, dd, J=1.5, 8.7Hz), 5.75(1H, dd, J=15, 15.6Hz), 7.06(1H, dd, J=8.7, 15.6Hz), 8.07(1H, s), 8.10(1H, s), 9.91(1H, s).
조제예 2
화학식 24
Figure 112007063718499-PCT00024
1H-피라졸-4-카르복실산에틸 14.3 g, 4-디메틸아미노피리딘 40 ㎎을 테트라히드로푸란 80 ㎖에 용해시키고, 실온에서 이탄산 디-tert-부틸 23.0 g의 테트라히드로푸란(20 ㎖) 용액을 첨가하여 동 온도에서 7시간 교반하였다. 반응액을 감압 증류 제거하고, 그 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 1- tert-부틸 4-에틸 1H-피라졸-1,4-디카르복실레이트 28.9 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.37(3H, t, J=7.2Hz), 1.67(9H, s), 4.33(2H, q, J=7.2Hz), 8.06(1H, s), 8.55(1H, s).
조제예 3
화학식 25
Figure 112007063718499-PCT00025
1-tert-부틸 4-에틸 1H-피라졸-1,4-디카르복실레이트 11.3 g을 디에틸에테르 200 ㎖에 용해시키고, 질소 기류 중, -78℃에서 교반 하에 1 mol/ℓ 디이소부틸알루미늄하이드라이드/톨루엔 용액(DIBAL) 100 ㎖를 적하하였다. 반응 온도를 실온까지 승온시키고, 동 온도에서 2시간 교반한 후, 빙냉 하에서, 메탄올 7.5 ㎖, 디에틸에테르 12.5 ㎖, 타르타르산나트륨칼륨4수화물(로셸 염) 포화 수용액 50 ㎖를 순차적으로 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반한 후, 반응액을 여과하고, 여과액을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, tert-부틸 4-(히드록시메틸)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 3.55 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.65(9H, s), 1.89(1H, brs), 4.63(2H, s), 7.72(1H, s), 8.06(1H, s).
조제예 4
화학식 26
Figure 112007063718499-PCT00026
tert-부틸 4-(히드록시메틸)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 3.55 g에 염화메틸렌 100 ㎖, 이산화망간 10.76 g, 무수 황산마그네슘 2.97 g을 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응 종료를 확인한 후, 반응 용액을 여과하고, 그 용매를 증류 제거함으로써, tert-부틸 4-포르밀-1H-피라졸-1-카르복실레이트 3.6 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.68(9H, s), 8.13(1H, s), 8.62(1H, s), 9.97(1H, s).
실시예 11
화학식 27
Figure 112007063718499-PCT00027
(1-에틸-1H-피라졸-4-일)카르발데히드 0.091 g, (6-이소프로필피리딘-3-일)아민 0.1 g을 1,2-디클로로에탄 4 ㎖에 용해시킨 후, 아세트산 0.04 ㎖, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 0.311 g을 첨가하여 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응액을 포화 중조수에 부어 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류 물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, [(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸](6-이소프로필피리딘-3-일) 아민 0.174 g을 담황색 오일로서 얻었다.
MS(ESI)m/z: 245[MH]+.
실시예 12
화학식 28
Figure 112007063718499-PCT00028
1-비닐-1H-피라졸-4-카르복실산 0.767 g, (6-이소프로필피리딘-3-일)아민 0.756 g을 디메틸포름아미드 30 ㎖에 용해시킨 후, N-히드록시벤조트리아졸 0.748 g, 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 1.07 g을 첨가하여 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응액을 물에 부어 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1-비닐-1H-피라졸-4-카르복사미드 1.28 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.29(6H, d, J=6.9Hz), 3.06(1H, sept, J=6.9Hz), 5.02(1H, dd, J=1.3, 8.8Hz), 5.67(1H, dd, J=1.3, 15.7Hz), 7.04(1H, dd, J=8.8, 15.7Hz), 7.20(1H, d, J=8.6Hz), 7.86(1H, brs), 800(1H, s), 8.15(1H, d, J=2.5Hz), 8.18(1H, s), 8.54(1H, d, J=2.3Hz).
MS(ESI)m/z:257[MH]+.
실시예 13
화학식 29
Figure 112007063718499-PCT00029
N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1-비닐-1H-피라졸-4-카르복사미드 1.54 g을 톨루엔 15 ㎖에 현탁하고, 65℃에서 가열 교반 하에 수소화 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄나트륨·톨루엔 용액(65＋wt.%)(Red-Al) 6.0 ㎖를 천천히 첨가하여 동 온도에서 40분간 가열 교반하였다. 반응액을 빙냉시킨 후, 아세트산에틸 100 ㎖를 첨가하여 10분간 교반하였다. 빙냉 하 반응액에 4N-수산화나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 2회 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, (6-이소프로필피리딘-3-일)[(1-비닐-1H-피라졸-4-일)메틸]아민 1.11 g을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.25(6H, d, J=6.9Hz), 2.96(1H, sept, J=6.9Hz), 3.85(1H, brs), 4.22(2H, d, J=3.6Hz), 4.82(1H, d, J=9.3Hz), 5.46(1H, d, J=15.9Hz), 6.89(1H, dd, J=3.0, 8.4Hz), 6.96-7.04(2H, m), 7.58(2H, s), 8.02(1H, d, J=2.7Hz)
MS(ESI)m/z:243[MH]+.
실시예 14
화학식 30
Figure 112007063718499-PCT00030
1-비닐-1H-피라졸-4-카르발데히드 0.3 g, (6-이소프로필피리딘-3-일)아민 0.335 g을 1,2-디클로로에탄 12 ㎖에 용해시킨 후, 아세트산 0.14 ㎖, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 1.04 g을 첨가하여 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응액을 포화 중조수에 부어 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, (6-이소프로필피리딘-3-일)[(1-비닐-1H-피라졸-4-일)메틸]아민 0.574 g을 얻었다.
MS(ESI)m/z:243[MH]+.
실시예 15
화학식 31
Figure 112007063718499-PCT00031
tert-부틸 4-포르밀-1H-피라졸-1-카르복실레이트 1.0 g, (6-이소프로필피리딘-3-일)아민 0.694 g을 1,2-디클로로에탄 25 ㎖에 용해시킨 후, 아세트산 0.29 ㎖, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 2.16 g을 첨가하여 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응액을 포화 중조수에 부어 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, tert-부틸 4-{[(6-이소프로필피리딘-3-일)아미노]메틸}-1H-피라졸-1-카르복실레이트 1.46 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.26(6H, d, J=6.9Hz), 1.65(9H, s), 2.96(1H, sept, J=6.9Hz), 3.80-3.90(1H, m), 4.23(2H, d, J=6.0Hz), 6.88(1H, dd, J=3.0, 8.4Hz), 6.99(1H, d, J=8.4Hz), 7.70(1H, s), 8.01(1H, d, J=3.0Hz), 8.04(1H, s).
실시예 16
화학식 32
Figure 112007063718499-PCT00032
(1S)-(-)-5-벤질옥시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복실산 1.14 g의 염화메틸렌(10 ㎖) 용액에 염화티오닐 0.59 ㎖ 및 촉매량의 디메틸포름아미드를 첨가하여 교반 하에 2시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물에 톨루엔을 첨가하여 다시 감압 농축하였다. 이 잔류물의 1,2-디클로로에탄(5 ㎖) 용액을 (6-이소프로필피리딘-3-일)[(1-비닐-1H-피라졸-4-일)메틸]아민 0.98 g, 피리딘 0.64 g의 1,2-디클로로에탄(10 ㎖) 용액에 빙냉 하에서 첨가하여 실온까지 승온시키고, 동 온도에서 5시간 교반하였다. 반응액을 4% 탄산수소나트륨 수용액에 부어 클로로포름으로 분액 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, (1S)-5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(1-비닐-1H-피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 1.57 g을 갈색 무정형 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.31(6H, d, J=6.9Hz), 1.41-1.60(1H, m), 1.75-2.08(3H, m), 2.63-2.83(2H, m), 3.09(1H, sept, J=6.9Hz), 3.66(1H, t, J=6.2Hz), 4.65(1H, d, J=14.4Hz), 4.81-4.93(2H, m), 5.03(2H, s), 5.43(1H, d, J=15.6Hz), 6.54(1H, d, J=7.8Hz), 6.72(1H, d, J=8.1Hz), 6.92-7.10(2H, m), 7.20(1H, d, J=8.1Hz), 7.26-7.42(6H, m), 7.48(1H, s), 7.60(1H, s), 8.42(1H, d, J=2.4Hz)
MS(ESI)m/z:507[MH]+
광학 순도 91% e.e.
분석 조건
칼럼: 키랄셀 OD(0.46 Φ×25 cm, 다이셀카가꾸 고교)
전개 용매: 헥산/이소프로판올＝85/15
유속: 1.0 ㎖/분
온도: 40℃
UV 검출: 254 ㎚
유지 시간: 15.9분
실시예 17
화학식 33
Figure 112007063718499-PCT00033
실시예 16에서 얻어진 (1S)-5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(1-비닐-1H-피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 1.55 g의 에탄올 용액(30 ㎖)에 10% 팔라듐탄소 0.4 g을 첨가하여 수소 분위기 하 40℃에서 4시간 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, (1S)-(-)-N-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 1.27 g을 백색 분말 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.31(6H, d, J=6.9Hz), 1.35-1.55(1H, m), 1.46(3H, t, J=6.9Hz), 1.75-2.10(3H, m), 2.52-2.75(2H, m), 3.10(1H, sept, J=6.9Hz), 3.63(1H, t, J=7.2Hz), 4.14(2H, q, J=6.9Hz), 4.68(1H, d, J=14.4Hz), 4.83(1H, d, J=14.4Hz), 6.32(1H, d, J=78Hz), 6.39(1H, d, J=7.5Hz), 6.76(1H, t, J=7.7Hz), 6.86(1H, s), 7.21(1H, d, J=8.4Hz), 7.26-7.41(3H, m), 8.40(1H, d, J=2.4Hz)
MS(ESI) m/z:419[MH]+
광학 순도 93% e.e.(분석 조건: 실시예 3과 동일).
실시예 18
화학식 34
Figure 112007063718499-PCT00034
(1S)-(-)-5-벤질옥시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복실산 0.427 g의 염화메틸렌(5 ㎖) 용액에 염화티오닐 0.12 ㎖를 첨가하여 교반 하에 2시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물의 염화메틸렌(2 ㎖) 용액을 tert-부틸 4-{[(6-이소프로필피리딘-3-일)아미노]메틸}-1H-피라졸-1-카르복실레이트 0.5 g, 피리딘 0.18 ㎖ 및 4-디메틸아미노피리딘 4.4 ㎎의 염화메틸렌(2 ㎖) 용액에 빙냉 하에서 첨가하여 실온까지 승온시키고, 동 온도에서 밤새도록 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 부어 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, tert-부틸 4-{[{[(1S)-5-벤질옥시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]카르보닐}(6-이소프로필피리딘-3-일)아미노]메틸}-1H-피라졸-1-카르복실레이트 0.673 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.31(6H, d, J=6.9Hz), 1.40-1.70(1H, m), 1.65(9H, s), 1.75-2.10(3H, m), 2.60-2.80(2H, m), 3.10(1H, sept, J=6.9Hz), 3.60-3.70(1H, m), 4.69(1H, d, J=15.0Hz), 4.84(1H, d, J=15.0Hz), 5.03(2H, s), 6.56(1H, d, J=7.8Hz), 6.73(1H, d, J=7.8Hz), 7.06(1H, t, J=7.8Hz), 7.21(1H, d, J=8.4Hz), 7.25-7.45(6H, m), 7.67(1H, s), 7.96(1H, s), 8.41(1H, d, J=2.4Hz).
상기 조작으로 얻어진 tert-부틸 4-{[{[(1S)-5-벤질옥시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]카르보닐}(6-이소프로필피리딘-3-일)아미노]메틸}-1H-피라졸-1-카르복실레이트 0.673 g의 디옥산(2 ㎖) 용액에 4 mol/ℓ HCl/디옥산 5.6 ㎖를 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응 종료를 확인한 후, 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 부어 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, (1S)-5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(1H-피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 0.52 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.31(6H, d, J=6.9Hz), 1.40-1.60(1H, m), 1.75-2.10(3H, m), 2.60-2.80(2H, m), 3.09(1H, sept, J=6.9Hz), 3.60-3.70(1H, m), 4.71(1H, d, J=14.4Hz), 4.88(1H, d, J=14.4Hz), 5.03(2H, s), 6.55(1H, d, J=7.8Hz), 6.72(1H, d, J=8.4Hz), 7.04(1H, t, J=7.8Hz), 7.20(1H, d, J=8.4Hz), 7.25-7.45(6H, m), 7.51(2H, s), 8.38(1H, d, J=2.1Hz)
MS(ESI)m/z:481[MH]+
광학 순도 84% e.e.
분석 조건
칼럼: 키랄셀 OD(0.46 Φ×25 ㎝, 다이셀카가꾸 고교)
전개 용매: 헥산/이소프로판올＝85/15
유속: 1.0 ㎖/분
칼럼 오븐 온도: 40℃
UV 검출: 254 ㎚
유지 시간: 16.6분
실시예 19
화학식 35
Figure 112007063718499-PCT00035
실시예 18에서 얻어진 (1S)-5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(1H-피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 0.52 g에 디메틸포름아미드 2 ㎖, 톨루엔 2 ㎖, 요오드화에틸 0.1 ㎖, 탄산칼륨 0.297 g을 첨가하여 50℃에서 8시간 가열 교반하였다. 반응액을 물에 부어 아세트산에틸로 분 액 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, (1S)-5-벤질옥시-N-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 0.287 g을 얻었다.
MS(ESI) m/z:509[MH]+
광학 순도 81% e.e.(분석 조건: 실시예 3과 동일)
실시예 20
화학식 36
Figure 112007063718499-PCT00036
실시예 19에서 얻어진 (1S)-5-벤질옥시-N-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 0.287 g에 트리플루오로아세트산 1.2 ㎖, 티오아니솔 0.2 ㎖를 첨가하여 실온에서 6시간 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 부어 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, (1S)-(-)-N-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 0.213 g을 얻었다.
MS(ESI)m/z:419[MH]+
광학 순도 83% e.e.(분석 조건: 실시예 3과 동일)
실시예 21
화학식 37
Figure 112007063718499-PCT00037
(1S)-5-벤질옥시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-N-[(1H-피라졸-4-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드(82% e.e.) 0.152 g에 염화메틸렌 1.3 ㎖, 1 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액 0.63 ㎖, 요오드화에틸 0.05 ㎖, 황산수소테트라 n-부틸암모늄 0.107 g을 첨가하여 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응액을 물에 부어 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, (1S)-5-벤질옥시-N-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 0.157 g을 얻었다.
MS(ESI)m/z:509[MH]+
광학 순도 81% e.e.(분석 조건: 실시예 3과 동일)
실시예 22
유리체·I형 결정 2.0 g에 메탄올 6.5 ㎖를 첨가하여 가열 환류하여 완전히 용해시켰다. 이 용액을 실온까지 방냉시키고, 종정(種晶)을 소량 첨가하면 결정성의 백색 침전이 생겼다. 냉장고에서 밤새 더 방치한 후에 침전물을 여과하여 취하고, 25℃에서 4.5시간 감압 건조시켜 1.67 g의 백색 고체를 얻었다.
유리체·I형 결정과 동 조건으로 XRD 분석을 행하였다. XRD 패턴을 도 3에 나타내었다. 결정의 특징적인 피크는 2θ로 표시되는 회절 각도로서 5.9°, 11.9°, 15.6° 및 21.3°(각각 ±0.2°)였다.
유리체·I형 결정과 동 조건으로 DSC 측정을 행하였다. 그 결과, 융점(보외 개시 온도)은 96℃로 확인되었다. DSC 곡선을 도 4에 나타내었다(유리체·I형 결정으로의 결정화에 따른 발열 피크가 보외 개시 온도 127℃ 및 유리체·I형 결정의 융해 피크가 보외 개시 온도 173℃로 확인됨).
실시예 23
유리체·I형 결정 300 ㎎에 아세토니트릴 2 ㎖를 첨가하여 약 20분간 가열 환류하여 완전히 용해시켰다. 이 용액을 실온까지 방냉시킨 후, 40℃에서 증발시켜 용매를 제거하면, 투명한 조청 형상 물질이 되어 가지플라스크의 벽에 부착되었다. 실온에서 30분 더 감압 건조시키면, 백색 거품형의 고체를 얻을 수 있었다. 이 고체 부분을 모아 178 ㎎의 백색 고체((1S)-(-)-N-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드의 비정질체)를 얻었다.
유리체·I형 결정과 동 조건으로 XRD 분석을 행하였다. XRD 패턴을 도 5에 나타내었다.
유리체·I형 결정과 동 조건으로 DSC 측정을 행하였다. 그 결과, 유리체·I형 결정으로의 결정화에 따른 발열 피크가 보외 개시 온도 102℃로 확인되고, 유리체·I형 결정의 융해에 따른 흡열 피크가 보외 개시 온도 171℃로 확인되었다. DSC 곡선을 도 6에 나타내었다.
실시예 24
유리체·I형 결정 4.0 g에 n-프로판올 20 ㎖를 첨가하여 오일 배스에서 가열 환류하여 완전히 용해시켰다. 이 용액을 실온까지 방냉시켜 교반하면서 2 mol/ℓ의 염산/에탄올 용액 5.7 ㎖를 적하하였다. 종정(種晶)을 소량 첨가하여 빙냉한 결과, 결정성의 백색 침전이 생겼다. 냉장고에서 밤새 더 방치한 후에 침전물을 여과하여 취하고, 40℃에서 4시간 감압 건조시켜 3.80 g의 백색 고체((1S)-(-)-N-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드1염산염)를 얻었다.
이 고체에 대한 원소 분석 결과는 C: 65.76, H: 6.86, N: 12.14, C1: 7.57%(이론값; C: 65.99, H: 6.87, N: 12.31, Cl: 7.79%)였다.
유리체·I형 결정과 동 조건으로 DSC 측정을 행하였다. 그 결과, 융해 및/또는 분해 피크가(보외 개시 온도 172℃로 확인되었다. DSC 곡선을 도 7에 나타내었다.
실시예 25
유리체·I형 결정 2.01 g에 아세톤 7 ㎖를 첨가하여 오일 배스에서 가열 환 류하여 완전히 용해시켰다. 이 용액을 실온까지 방냉시켜 교반하면서 2 mol/ℓ 브롬화수소산염/에탄올 용액 2.4 ㎖(1.2당량)를 적하하였다. 종정을 소량 첨가하여 빙냉한 결과, 결정성의 백색 침전이 생겼다. 냉장고에서 밤새 더 방치한 후에 침전물을 여과하여 취하고, 40℃에서 2시간 감압 건조시켜 1.59 g의 백색 고체((1S)-(-)-N-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드1브롬화수소산염)를 얻었다. 여기서 얻어진 화합물의 XRD의 결과는 실시예 27에서 얻어진 것과 일치하였다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.15-1.50(10H, m), 1.70-2.00(3H, m), 2.35-2.60(2H, m), 3.15(1H, brs), 3.51(1H, brs), 4.06(2H, q, J=73Hz), 4.60-4.85(2H, m), 6.45(1H, d, J=7.7Hz), 6.61(1H, d, J=7.9Hz), 6.88(1H, t, J=7.8Hz), 7.24(1H, brs), 7.45-7.70(2H, m), 7.91(1H, brs), 8.58(1H, brs)
유리체·I형 결정과 동 조건으로 DSC 측정을 행하였다. 그 결과, 융해 및/또는 분해 피크가 보외 개시 온도 189℃로 확인되었다. DSC 곡선을 도 8에 나타내었다.
실시예 26
유리체·I형 결정 2.00 g에 메탄올 6.5 ㎖를 첨가하여 가열 환류하여 완전히 용해시켰다. 이 용액을 실온까지 방냉시키고, 종정을 소량 첨가한 결과, 결정성의 백색 침전이 생겼다. 냉장고에서 밤새 더 방치한 후에 침전물((1S)-(-)-N-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히 드로나프탈렌-1-카르복사미드1메탄올화물)을 여과하여 취하였다. 소량의 고체를 채취하고, 여과지로 액분을 가볍게 흡수하여 아직 습기가 남은 상태에서 유리체·I형 결정과 동 조건으로 XRD 분석을 실시하였다. 그 결과, 실시예 22에서 얻어진 화합물의 XRD 패턴과 근사한 패턴을 얻을 수 있었다. 도 9에 XRD 패턴을 나타내었다. 결정의 특징적인 피크는 2θ로 표시되는 회절 각도로서 6.0°, 12.0°, 18.0° 및 21.9°(각각 ±0.2°)였다. 실시예 22에서 얻어진 화합물의 XRD 패턴과의 차이로서는 1메탄올화물은 21.9°에 피크가 존재하는 것을 들 수 있다. 이 밖의 차이로서는 1메탄올화물은 20.7°∼20.9°(각각 ±0.2°) 부근의 피크가 넓은 데 반하여, 실시예 22의 화합물은 21.3°(±0.2°)에 피크를 갖는 것을 들 수 있다.
[NMR 측정용 샘플의 조정]
실시예 22에서 얻어진 화합물을 40℃에서 35분간 더 감압 건조시키고, 약 30 ㎎을 덮개가 없는 칭량병에 평평하게 넣어 메탄올 데시케이터(갈색) 중에서 실온 보존하였다. 보존 8일 후에 꺼내어 NMR 측정을 실시하였다. 메탄올에서 유래된다고 생각되는 피크가 3.17 및 4.10 ppm으로 확인되었다. 또한, 40℃에서 35분간 감압 건조시킨 후의 샘플에 대해서 유리체·I형 결정과 동 조건으로 XRD 분석을 실시한 결과, 실시예 22의 화합물의 XRD 패턴과 일치하였다. 결과를 도 10에 나타내었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.22(6H, d, J=6.9Hz), 1.25-1.45(1H, m), 1.30(3H, t, J=7.3Hz), 1.70-2.00(3H, m), 2.35-2.55(2H, m), 3.03(1H, sept, J=6.9Hz), 3.17(3H, d, J=5.3Hz), 3.46(1H, t, J=6.8Hz), 4.06(2H, q, J=7.3Hz), 4.10(1H, q, J=5.3Hz), 4.66(1H, d, J=14.8Hz), 4.71(1H, d, J=14.8Hz), 6.42(1H, d, J=7.6Hz), 6.60(1H, d, J=7.9Hz), 6.88(1H, t, J=7.8Hz), 7.21(1H, s), 7.36(1H, d, J=8.2Hz), 7.51(1H, s), 7.63(1H, dd, J=2.2Hz, 8.2Hz), 8.38(1H, d, J=2.2Hz), 9.22(1H, s).
실시예 27
유리체·I형 결정 100 ㎎에 2 mol/1브롬화수소산/에탄올 용액 143 ㎕(1.2 당량)를 적하하였다. 초음파로 분산시킨 후 60℃로 가열하고, 아세톤 1 ㎖를 적하하였다. 이것에 종정을 소량 첨가하여 실온에서 방치하면, 백색 고체가 석출되었다. 실온에서 약 4.5시간 방치하고, 냉장고에서 밤새 더 보관한 후에 침전물을 여과하여 취하여 40℃에서 약 3시간 감압 건조시키면, 62 ㎎의 백색 고체((1S)-(-)-N-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드1브롬화수소산염)를 얻을 수 있었다. 이 고체에 대해서 원소 분석을 실시한 결과, C: 59.99, H: 6.14, N: 10.96, Br: 15.74(이론값; C: 60.12, H: 6.26, N: 11.22, Br: 16.00%)였다.
조제예 5
5-벤질옥시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복실산 230.0 g과 (R)-(+)-1-페닐에틸아민 98.7 g을 THF 575 ㎖에 용해시킨 후, 10℃ 이하까지 냉각시킨 후, 조결정 138.9 g을 얻었다. 이것을 THF로 재결정화하고, (R)-(+)-1-페닐에틸암모늄 (1S)-(-)-5-벤질옥시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복실산염 105.0 g을 백색 결정으로서 얻었다. 이 결정 100 g을 에탄올 200 ㎖, 물 50.0 ㎖로 용해시키고, 진한 염산 56.8 g과 물 350 ㎖로 조정한 염산물을 첨가하여 결정을 여과하여 취함으로써 (1S)-(-)-5-벤질옥시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복실산 60.4 g을 담황갈색 결정으로서 얻었다.
조제예 6
1-에틸-1H-피라졸-4-카르복실산 12.68 g에 톨루엔 56.0 ㎖, 디메틸포름아미드 112 ㎕를 첨가하여 62℃까지 승온시키고, 염화티오닐 9.90 ㎖를 적하하였다. 66℃에서 1.5시간 교반을 행한 후에 농축을 행하고, 증류 정제에 의해 1-에틸-1H-피라졸-4-카르복실산 염화물 12.57 g을 무색 투명 오일로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.55(3H, t, J=7.3Hz), 4.22(2H, q, J=7.4Hz), 7.99(1H, s), 8.02(1H, s)
조제예 7
(1S)-(-)-5-벤질옥시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복실산 1.00 g에 톨루엔 5.0 ㎖, 디메틸포름아미드 0.01 ㎖를 첨가하고, 염화티오닐 0.31 ㎖를 적하하였다. 45℃에서 1시간 교반을 행한 후에 농축을 행하고, (1S)-(-)-5-벤질옥시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복실산 염화물 1.10 g을 담갈색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.81-1.95(2H, m), 2.09-2.18(1H, m), 2.31-2.39(1H, m), 2.78(2H, dtd, J=5.9, 12.2, 44.6Hz), 4.25(1H, t, J=6.0Hz), 5.07(2H, s), 6.82(2H, dd, J=7.9, 21.8Hz), 7.13-7.44(6H, m).
조제예 8
2-히드록시-6-이소프로필니코티노니트릴 264 g과 옥시염화인 500 g의 현탁 용액을 교반 하에 가열 용해하여 2시간 환류하였다. 반응 용액을 냉각시킨 후 얼음물 3 ℓ에 부어 잠시동안 교반한 후, 톨루엔으로 분액 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 2-클로로-6-이소프로필니코티노니트릴 313.6 g을 갈색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.32(6H, d, J=6.9Hz), 3.12(1H, sept, J=6.9Hz), 7.28(1H, d, J=8.1Hz), 7.94(1H, d, J=8.1Hz).
조제예 9
2-클로로-6-이소프로필니코티노니트릴 313.6 g과 75% 황산 800 ㎖를 내부 온도 110℃에서 2.5시간 교반하였다. 반응 용액을 냉각시킨 후, 얼음물 4 ℓ에 부어 잠시동안 교반한 후, 톨루엔으로 분액 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 접종 후 석출된 고형물을 헥산과 소량의 IPE로 현탁한 후 여과하여 취함으로써 2-클로로-6-이소프로필니코틴산 285 g을 갈색 분말 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.31(6H, d, J=6.9Hz), 3.13(1H, sept, J=6.9Hz), 7.20(1H, d, J=8.1Hz), 8.29(1H, d, J=8.1Hz), 12.40(1H, brs).
조제예 10
2-클로로-6-이소프로필니코틴산 312 g, 팔라듐탄소(10%) 16.0 g, 에탄올-물(6:1) 2000 ㎖를 수소 분위기 하, 실온에서 3일간 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 잔류물에 아세트산에틸과 소량의 에탄올을 첨가하여 석출된 고형물을 여과하여 취하였다. 이 고형물을 냉각시킨 1N-수산화나트륨 수용액 1130 ㎖에 첨가하여 용해시킨 후 석출된 고형물을 여과하여 취하고, 이것을 클로로포름에 용해시킨 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물의 고형물을 헥산으로써 현탁한 후 여과하여 취하고, 6-이소프로필니코틴산 152 g을 백색 분말 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.37(6H, d, J=6.9Hz), 3.29(1H, sept, J=6.9Hz), 7.38(1H, d, J=8.1Hz), 8.40(1H, dd, J=2.1, 8.1Hz), 9.33(1H, d, J=2.1Hz).
조제예 11
6-이소프로필니코틴산 148 g 및 트리에틸아민 250 ㎖의 tert-부탄올(1800 ㎖) 용액에 아지드화디페닐포스포릴 212 ㎖를 실온에서 적하하고, 교반 하에 2시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 분액 추출하였다. 유기층을 감압 농축하고, 잔류물의 고형물에 물을 첨가하여 현탁한 후 여과하여 취함으로써, tert-부틸(6-이소프로필피리딘-3-일)카바메이트 137 g을 담황색 분말 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.27(6H, d, J=6.9Hz), 1.51(9H, s), 3.03(1H, sept, J=6.9Hz), 6.90-7.03(1H, m), 7.12(1H, d, J=8.4Hz), 7.85-8.01(1H, brs), 8.35(1H, d, J=2.4Hz).
조제예 12
tert-부틸(6-이소프로필피리딘-3-일)카바메이트 50.0 g에 4 mol/ℓ-염산/디옥산 432 ㎖를 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 고형물이 석출된 반응액에 디에틸에테르 500 ㎖를 첨가하여 여과하여 취하였다. 이 고형물을 탄산수소나트륨 수용액에 첨가하여 디에틸에테르로 분액 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거함으로써, 6-이소프로필피리딘-3-아민 26.4 g을 갈색 오일로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.26(6H, d, J=6.9Hz), 2.96(1H, sept, J=6.9Hz), 3.35-3.68(2H, brs), 6.95(2H, m), 8.03(1H, m)
이하의 시험예 1 내지 시험예 3 및 시험예 5에 있어서의 「실시예 3의 화합물의 라세미체」 및 시험예 4에 있어서의 「라세미체」는 WO02/22556호 팜플렛의 실시예 89에 준한 방법에 의해 얻어진 것을 사용하였다.
시험예 1: C5a 수용체 결합 시험
C5a와 시험 화합물의 C5a 수용체 결합 저해 작용은 C5a 수용체를 발현하고 있는 인간 말초혈 호중구와 [125I]-인간 C5a(아마샴 파마시아 바이오텍)를 멀티스크 린(MILLIPORE) 중에서 반응시키는 수용체 결합 시험에 의해 평가하였다. 우선, 인간 말초 정맥혈로부터 Lympholyte-poly(Cedarlane)를 이용하여 호중구 분획을 분취하고, Binding buffer[50 mM HEPES, 1 mM CaCl2, 5 mM MgCl2, 0.5% bovine albumin(BSA, 시그마), 0.02% NaN3(pH 7.2)]에 현탁하였다. 결합 시험은 1×105개/50 ㎕의 호중구 현탁액, 25 ㎕의 시험 화합물 용액(시험 화합물을 N,N-디메틸포름아미드에 종농도 10 mmol/ℓ로 용해시키고, Binding Buffer로 희석함) 및 25 ㎕의 [125I]-C5a 용액(종농도 200 pM)을 멀티스크린의 각 웰에 첨가하여 시작하였다. 특이적 결합 산출을 위해서, 시험 화합물 용액으로 바꾸어 비표지 C5a(종농도 20 nM) 혹은 Binding Buffer를 첨가한 웰을 준비하였다. 4℃에서 2시간, 인큐베이트한 후, 흡인 여과 및 300 ㎕의 Binding buffer의 첨가를 4회 반복함으로써, 비결합분을 제거하였다. 멀티스크린을 건조시킨 후, 필터 상의 방사 활성을 감마 카운터로 측정하였다.
시험 화합물의 C5a 결합 저해율(% 저해)의 산출은 시험 화합물 미첨가시에 있어서의 카운트값을 Total, 비표지 C5a를 첨가했을 때의 카운트값을 Non, 시험 화합물 첨가시의 카운트값을 Test로 하여 이하의 식에 의해 행하였다.
% 저해＝100－[(Test－Non)/(Total－Non)]×100
또한, [125I]-인간 C5a의 결합을 50% 저해하는 시험 화합물의 농도(IC50값)를 2점 보간법에 의해 산출하였다. 이 평가계에 있어서, 실시예 3의 화합물의 IC50값은 10 nmol/ℓ, 실시예 3의 화합물의 라세미체의 IC50값은 23 nmol/ℓ였다.
시험예 2: C5a 자극 호중구의 활성 산소종 생성에 대한 작용
인간 말초 정맥혈로부터 Lympholyte-poly(Cedarlane)를 이용하여 호중구 분획을 분취하고, 1%의 Fetal bovine serum(FBS) 및 1 mmol/ℓ의 루미놀(와코쥰야쿠 고교)을 첨가한 Hank's Balanced Salt Solution(HBSS, GIBCO BRL)에 현탁하였다. 활성 산소종의 측정은 96웰 플레이트 대응의 루미노미터(MicroLumat, 베르톨드)를 사용하였다. 즉, 1×105개/150 ㎕의 호중구 현탁액 및 25 ㎕의 시험 화합물 용액(시험 화합물을 N,N-디메틸포름아미드에 종농도 10 mmol/ℓ로 용해시킨 후, 1% FBS를 첨가한 HBSS로 희석함)을 웰에 첨가하고, 37℃로 설정한 MicroLumat에 세팅하여 약 5분간 방치하였다. 계속해서, 25 ㎕의 C5a(종농도 3 nmol/ℓ)를 첨가한 후, 루미놀과 활성 산소종의 반응에 의해 생기는 발광을 15분간, 시간이 경과함에 따라 측정하였다. 시험 화합물에 의한 C5a 자극 호중구에 있어서의 활성 산소종 생성의 저해율(% 저해)의 산출은 시험 화합물 미첨가시에 있어서 C5a에 의해 유도되는 활성 산소종 생성의 피크값을 Max, 시험 화합물 미첨가이면서 C5a 미자극시에 있어서의 활성 산소종 생성의 피크값을 Min, 시험 화합물 첨가시에 있어서 C5a에 의해 유도되는 활성 산소종 생성의 피크값을 Test로 하여 이하의 식에 의해 행하였다.
% 저해＝100－[(Test－Min)/(Max－Min)]×100
또한, C5a 자극 호중구에 있어서의 활성 산소종 생성을 50% 저해하는 시험 화합물의 농도(IC50값)를 2점 보간법에 의해 산출하였다.
실시예 3의 화합물의 IC50값은 2.8 nmol/ℓ, 실시예 3의 화합물의 라세미체의 IC50값은 5.9 nmol/ℓ였다.
시험예 3: 원숭이·콜라겐 관절염에 대한 작용
게잡이 원숭이의 등 부분에 소에서 유래된 타입 II 콜라겐(콜라겐 기술연수회로부터 구입)으로 완전 프로인트 아쥬반트(Complete Freund's Adjuvant) H37Rv(벡톤디킨슨으로부터 구입)의 에멀젼을 시험 첫날(0일째)과 21일째의 2회, 피내 접종하였다. 관절염을 발증한 원숭이를 선별한 후, 10마리씩의 군으로 분류하여 36일째부터 50일째까지 시험 화합물 혹은 대조용 매체를 경구 투여하였다. 관절염은 관절 종창 스코어에 의해 평가하였다. 즉, 손가락 관절(56손가락 관절/원숭이), 팔꿈치, 무릎, 손목 및 발목의 각 관절(전 64관절/원숭이)에 대해서 종창의 정도를 스코어화(0∼3)하여 원숭이마다 스코어의 합계를 계산하여 각 원숭이의 관절 종창 스코어로 하였다. 또한, 스코어는 이하와 같이 정의하였다.
스코어 0: 정상
스코어 1: 촉진(palpation)에 의해 종창을 확인할 수 있음
스코어 2: 육안에 의한 관찰로 종창이 의심되고, 촉진하여 종창을 확인할 수 있음
스코어 3: 육안에 의한 관찰만으로 종창을 확인할 수 있음
관절 종창 스코어의 투여전 값은 대조군: 평균 49, 실시예 3의 화합물군: 평균 49이며, 2군간에 차는 없었다. 그러나, 투여 14일째의 관절 종창 스코어는 대조 군: 평균 82, 실시예 3의 화합물군: 평균 61이며, 실시예 3의 화합물은 두드러지게 관절염의 증가 악화를 억제하였다.
시험예 4: 래트에 있어서의 생물학적 이용률(생물학적 이용 가능성: Bioavailability)의 평가 시험 전날부터 절식시킨 암컷의 SD 래트에게 유리체·I형 결정을 투여하여 혈장중 농도를 이하의 조건으로 측정하였다. 그 결과, 정맥내 투여 및 경구 투여시의 약물 혈중 농도-시간 곡선 하면적(AUC)은 표 1에 나타내는 바와 같았다. 생물학적 이용률(%)을 AUC(경구)/AUC(정맥내)×투여량(경구)×투여량(정맥내)×100에 기초하여 산출한 결과 62%였다.
AUC(ng·h/mL)
정맥내 투여(1 mg/kg) 263.97
경구 투여(10 mg/kg) 1641.43
I. 약물 투여
1) 정맥내 투여
투여액: 0.5 ㎎/㎖의 생리식염수 용액
투여량: 1 ㎎/2 ㎖/㎏
투여 방법: 미정맥으로부터 급속 투여
혈액 시료의 채취: 투여 후 3분, 10분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간 및 6시간에 경정맥으로부터 혈액을 약 0.1∼0.2 ㎖ 채취하였다. 혈액을 원심하여 혈장을 분취하였다.
2) 경구 투여
투여액: 마노로 제조된 유발로 잘 으깬 본 발명 화합물에 히드록시프로필메틸셀룰로오스 수용액을 서서히 첨가하여 조정한 2 ㎎/㎖의 현탁액
투여량: 10 ㎎/5 ㎖/㎏
투여 방법: 위 내에 강제적으로 투여
혈액 시료의 채취: 혈액 시료의 채취: 투여 후 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간 및 24시간에 경정맥으로부터 혈액을 약 0.1∼0.2 ㎖ 채취하였다. 혈액을 원심하여 혈장을 분취하였다.
II. 농도 측정
혈장중의 투여한 화합물 농도를 LC-MS/MS에 의해 측정하였다.
LC 조건
칼럼: Capcellpak C18 UG-120(2.0 Φ㎜×50 ㎜, S-5 ㎛, 시세이도)
이동상: 아세토니트릴
유속: 0.25 ㎖/min
칼럼 온도: 실온
오토샘플러 온도 설정: 25℃
구배 설정:
0 min→0.6 min: 25%→25%
0.6 min→3.6 min: 25%→75%
3.6 min→6 min: 75%→75%
6 min→6.1 min: 75%→25%
6.1 min→9.5 min: 25%→25%
MS/MS 조건
이온화 방법: ESI
모세관 온도: 350℃
시스 가스압: 80 psi
스프레이 전압: 4.5 kV
동일한 방법으로 라세미체에 대한 혈장 중 농도를 측정하고, 생물학적 이용률을 산출한 결과 20%였다. 라세미체의 AUC를 표 2에 나타낸다.
AUC(ng·h/mL)
정맥내 투여(1 mg/kg) 288.6
경구 투여(10 mg/kg) 572.4
시험예 5: 용출 시험
실시예 22, 실시예 24 및 실시예 25에서 얻어진 화합물, 유리체·I형 결정 및 실시예 3의 화합물의 라세미체에 대해서 용출 시험을 행하여 용출 속도를 비교하였다. 이 시험법에서는, 시험액으로의 각 화합물의 투입량에 대한 용해량을 용출률(%)로 표시하고, 이것을 시간이 경과함에 따라 측정하였다.
각 화합물의 투입 방법은 정밀하게 잰 각 화합물(유리체 환산으로 약 10 ㎎)을 용기에 직접 투입하였다. 시험액으로서 일본약국방 제2액 900 ㎖를 이용하여 용출 시험법 제2법(패들법)에 준하여 매분 50회전으로 시험을 행하였다. 시험 온도는 37℃로 하였다. 시험 개시 후, 적시에 용해액 10 ㎖를 채취하고, 즉시 37℃로 가온한 시험액 10 ㎖를 주의하여 보충하였다. 채취한 용해액은 필터(DISMIC 13HP PTFE(0.45 ㎛); Toyo Roshi Kaisha)로 여과하였다. 처음 여과액 5 ㎖를 제거하고, 다음 여과액 500 ㎕를 정확히 재어 희석액(물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 혼액＝500:500:1) 500 ㎕를 정확히 첨가하여 시료 용액으로 하였다.
별도로, 유리체·I형 결정 약 10 ㎎을 정밀하게 재어 희석액(물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 혼액＝500:500:1)을 첨가하여 정확히 50 ㎖로 하였다. 이 액 2.5 ㎖를 정확히 재어 희석액(물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 혼액＝500:500:1)을 첨가하여 정확히 50 ㎖로 하고, 이것을 유리체·I형 결정의 표준 용액으로 하였다(10 ㎍/㎖). 시료 용액 및 표준 용액에 대해서 이하에 나타낸 HPLC 조건으로 측정을 행하고, 각각의 액의 유리체·I형 결정의 피크 면적 AT 및 AS를 측정하여, 용출률을 이하의 식에 따라 구하였다. 결과를 도 11에 나타내었다.
용출 속도는 라세미체가 가장 느리고, 다음에 유리체·I형 결정, 실시예 25, 실시예 24, 실시예 22의 화합물의 순서였다. 이 결과로부터 실시예 22, 실시예 24 및 실시예 25의 화합물은 유리체·I형 결정보다도 용출 속도가 빠르고, 생체 내에서 신속하게 용해 및 흡수된다고 생각되기 때문에, 실시예 22, 실시예 24 및 실시예 25의 화합물의 생물학적 이용률은 유리체·I형 결정보다도 높은 값을 나타낸다고 생각된다.
[용출률의 산출 방법]
유리체·I형 결정의 n번째의 용출률(%)＝Wn/W100%×100
W1: 유리체·I형 결정의 첫 번째의 용해량(㎎)
＝(900×AT1)×WS/AS/1000
W100%: 유리체·I형 결정의 n번째(n＞1)의 용해량(㎎)
＝{900×ATn＋10×(AT1＋AT2···＋ATn-1)}×WS/AS/1000
W100%: 원약(原藥)의 투입량(㎎)
WS: 유리체·I형 결정 표준품의 채취량(㎎)
AS: 표준 용액의 유리체·I형 결정의 피크 면적
AT1: 첫 번째 샘플링의 시료 용액의 유리체·I형 결정의 피크 면적
ATn: n번째 샘플링의 시료 용액의 유리체·I형 결정의 피크 면적
라세미체에 대해서는 S체와 R체의 합계값에 기초하여 산출하였다.
[HPLC 조건]
검출 파장: 221 ㎚
칼럼: Inertsil ODS-3V(4.6 ㎜Φ×150 ㎜)
칼럼 온도: 40℃
이동상: A; 0.1% 트리플루오로아세트산 용액
B; 0.1% 트리플루오로아세트산/아세토니트릴 용액
A:B＝72:27(정 조성 용리)
유속: 1.0 ㎖/분
시험예 6: 용해도 시험
시료를 적당량 채취하여 각각 시험액(일본약국방 제2액)을 약 1 ㎎/㎖의 농도가 되도록 첨가하였다. 초음파를 2분 걸어 시료를 분산시킨 후, 37℃에서 30분간 진탕(振湯)하고, 이들 액을 DISMIC13HP(0.45 ㎜)를 이용하여 필터 여과하였다. 처음 여과액 3 ㎖를 제거하고, 다음 여과액 500 ㎕를 정확히 재어 희석액(물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 혼액＝500:500:1) 500 ㎕를 정확히 첨가하여 시료 용액으로 하였다. 시료 용액 및 시험예 5에서 조정한 표준 용액에 대해서 시험예 5와 동일한 HPLC 조건으로 측정을 행하였다.
30분 후의 용해도는 실시예 23에서 얻어진 화합물 165 ㎍/㎖, 유리체·I형 결정 66 ㎍/㎖ 및 실시예 3의 화합물의 라세미체 31 ㎍/㎖였다.
실시예 23에서 얻어진 화합물(비정질체)의 용해도는 유리체·I형 결정의 2.5배, 라세미체의 약 5배로서 의약품 원약으로서 우수하다고 생각된다.
본 발명 화합물인 (1S)-(-)-N-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물은 그 라세미체에 비하여 C5a 수용체 길항 활성뿐만 아니라 생물학적 이용률에 있어서도 고활성을 나타 내는 화합물이다.
또한, 본 출원은 일본 특허 출원 특원 제2005-29907호를 우선권 주장하여 출원된 것이다.

Claims (44)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 (1S)-(-)-N-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물.
    화학식 1
    Figure 112007063718499-PCT00038
  2. (1S)-(-)-N-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물의 결정.
  3. 제2항에 있어서, (1S)-(-)-N-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드의 결정인 결정.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 2θ로 표시되는 회절 각도로서 14.6°(±0.2°) 부근에 피크를 나타내는 것인 결정.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 2θ로 표시되는 회절 각도로서 10.0°(±0.2°) 부근에 피크를 나타내는 것인 결정.
  6. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 2θ로 표시되는 회절 각도로서 8.5°(±0.2°) 부근에 피크를 나타내는 것인 결정.
  7. 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 2θ로 표시되는 회절 각도로서 20.1° 및 23.2°(각각 ±0.2°) 부근에 피크를 나타내는 것인 결정.
  8. 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 2θ로 표시되는 회절 각도로서 8.5°, 10.0°, 14.6°, 20.1° 및 23.2°(각각 ±0.2°) 부근에 특유의 피크를 나타내는 것인 결정.
  9. 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 융점(보외 개시 온도)이 약 171℃∼약 176℃인 결정.
  10. 제2항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 융점(보외 개시 온도)이 약 176℃인 결정.
  11. 제2항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 하기의 A 및/또는 B로 표시되는 물리 화학적 성질을 갖는 것을 특징으로 하는 결정:
    A: 도 1에 도시된 분말 X선 회절 패턴을 갖는다;
    B: 도 2에 도시된 시차 주사 열분석 곡선을 갖는다.
  12. 제2항 또는 제3항에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 2θ로 표시되는 회절 각도로서 5.9°(±0.2°) 부근에 피크를 나타내는 것인 결정.
  13. 제2항, 제3항 또는 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 2θ로 표시되는 회절 각도로서 15.6°(±0.2°) 부근에 피크를 나타내는 것인 결정.
  14. 제2항, 제3항, 제12항 또는 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 2θ로 표시되는 회절 각도로서 11.9°(±0.2°) 부근에 피크를 나타내는 것인 결정.
  15. 제2항, 제3항, 제12항, 제13항 또는 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 분말 X 선 회절 스펙트럼에 있어서, 2θ로 표시되는 회절 각도로서 21.3°(±0.2°) 부근에 피크를 나타내는 것인 결정.
  16. 제2항, 제3항, 제12항, 제13항, 제14항 또는 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 2θ로 표시되는 회절 각도로서 5.9°, 11.9°, 15.6° 및 21.3°(각각 ±0.2°) 부근에 특유의 피크를 나타내는 것인 결정.
  17. 제2항, 제3항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항 또는 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 융점(보외 개시 온도)이 약 96℃인 결정.
  18. 제2항, 제3항, 제12항, 제13항, 제14항, 제15항, 제16항 또는 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 하기의 C 및/또는 D로 표시되는 물리 화학적 성질을 갖는 것을 특징으로 하는 결정:
    C: 도 3에 도시된 분말 X선 회절 패턴을 갖는다;
    D: 도 4에 도시된 시차 주사 열분석 곡선을 갖는다.
  19. (1S)-(-)-N-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물의 비정질체.
  20. 제19항에 있어서, (1S)-(-)-N-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드의 비정질체인 비정질체.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 하기의 E로 표시되는 물리 화학적 성질을 갖는 것을 특징으로 하는 비정질체:
    E: 도 5에 도시된 분말 X선 회절 패턴을 갖는다.
  22. 제1항에 있어서, 약리학적으로 허용되는 염이 염산염인 (1S)-(-)-N-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물.
  23. 제1항 또는 제22항에 있어서, 약리학적으로 허용되는 염이 1염산염인 (1S)-(-)-N-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물.
  24. 제1항에 있어서, 약리학적으로 허용되는 염이 브롬화수소산염인 (1S)-(-)-N-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물.
  25. 제1항 또는 제24항에 있어서, 약리학적으로 허용되는 염이 1브롬화수소산염인 (1S)-(-)-N-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 기재한 화합물을 함유하는 의약.
  27. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 기재한 화합물과 제약상 허용되는 첨가제를 함유하는 의약 조성물.
  28. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 기재한 화합물을 유효 성분으로서 함유하는, C5a가 C5a 수용체와 결합하는 것에 기인한 질환의 예방 및/또는 치료약.
  29. 제28항에 있어서, C5a가 C5a 수용체와 결합하는 것에 기인한 질환이 자기면역질환, 패혈증, 성인호흡궁박증후군, 만성폐색성폐질환, 알레르기성질환, 죽상동맥경화증, 심근경색, 뇌경색, 건선, 알츠하이머병 또는 허혈재관류, 외상, 화상 혹은 외과 침습에 기인한 백혈구 활성화에 따른 장기 손상증인 예방 및/또는 치료약.
  30. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 기재한 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 항염증약.
  31. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 기재한 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 C5a 수용체 길항제.
  32. 제31항에 있어서, C5a 수용체를 통해 침입하는 세균이나 바이러스에 의한 감염증의 예방약 및/또는 치료약인 C5a 수용체 길항제.
  33. (1S)-(-)-N-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는 관절 류머티즘의 예방 및/또는 치료약.
  34. 제33항에 있어서, 유효 성분이 (1S)-(-)-N-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드인 것을 특징으로 하는 관절 류머티즘의 예방 및/또는 치료약.
  35. 제33항 또는 제34항에 있어서, 유효 성분이 (1S)-(-)-N-[(1-에틸-1H-피라졸- 4-일)메틸]-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드의 결정인 것을 특징으로 하는 관절 류머티즘의 예방 및/또는 치료약.
  36. 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 유효 성분이 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 2θ로 표시되는 회절 각도로서 8.5°, 10.0°, 14.6°, 20.1° 및 23.2°(각각 ±0.2°) 부근에 특유의 피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 관절 류머티즘의 예방 및/또는 치료약.
  37. 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 유효 성분이 융점(보외 개시 온도) 약 176℃인 것을 특징으로 하는 관절 류머티즘의 예방 및/또는 치료약.
  38. 하기 화학식 2로 표시되는 1-에틸-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-카르복사미드 또는 N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1-비닐-1H-피라졸-4-카르복사미드.
    화학식 2
    Figure 112007063718499-PCT00039
    [상기 식에서 R은 에틸 또는 비닐을 나타냄]
  39. 하기 화학식 3으로 표시되는 [(1-에틸-1H-피라졸4-일)메틸](6-이소프로필피리딘-3-일)아민 또는 (6-이소프로필피리딘-3-일)[(1-비닐-1H-피라졸-4-일)메틸]아민.
    화학식 3
    Figure 112007063718499-PCT00040
    [상기 식에서 R은 에틸 또는 비닐을 나타냄]
  40. 하기 화학식 4로 표시되는 1-에틸-1H-피라졸 화합물.
    화학식 4
    Figure 112007063718499-PCT00041
    [상기 식에서 Ra는 히드록시메틸 또는 포르밀을 나타냄]
  41. 하기 화학식 5로 표시되는 1-(2-클로로에틸)-1H-피라졸-4-카르복실산에틸.
    화학식 5
    Figure 112007063718499-PCT00042
  42. 하기 화학식 6으로 표시되는 1-비닐-1H-피라졸 화합물.
    화학식 6
    Figure 112007063718499-PCT00043
    [상기 식에서 Rb는 에톡시카르보닐, 히드록시카르보닐, 히드록시메틸 또는 포르밀을 나타냄]
  43. 제1항에 있어서, 용매화물이 메탄올화물인 (1S)-(-)-N-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물.
  44. 제1항 또는 제43항에 있어서, 용매화물이 1메탄올화물인 (1S)-(-)-N-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-5-히드록시-N-(6-이소프로필피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르복사미드 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물 혹은 용매화물.
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