PL186396B1 - Pochodne N-benzenosulfonylo-L-proliny będące antagonistami bradykininy B, sposób otrzymywania pochodnych N-benzenosulfonylo-L-proliny i kompozycje farmaceutyczne zawierające pochodne N-benzenosulfonylo-L-proliny - Google Patents

Abstract

1 Zwiazek bedacy pochodna N-benzenosulfonylo-L-proliny, znam ienny tym, ze jest wybrany z grupy zwiazków o wzorze (I), w którym. X 1 i X2 oznaczaja niezaleznie od siebie atom chloru, R 1 oznacza atom wodoru, lub grupe aikilowa C 1 -C3 o prostym lub rozgalezionym lancuchu weglowo- dorowym, R2 oznacza atom wodoru, A oznacza grupe · NR3 -(CH2 )n -, B oznacza pojedyncze wiazanie, -CO-, -CO-CH2 -, lub -CO-CH2-O-, m oznacza 2, PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest związek będący pochodną N-benzenosulfonylo-L-proliny wybrany z grupy związków o wzorze: (I),

w którym:

Xt i X2 oznaczają niezależnie od siebie atom chloru,

R1 oznacza atom wodoru, lub grupę alkilową C1-C3 o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu węglowodorowym,

R2 oznacza atom wodoru,

A oznacza grupę: NR3-(CH2)_n-, / \ —^lub

-NH-(CH₂)_n

N—

186 396

B oznacza pojedyncze wiązanie, -CO-, -CO-CH2-, lub -CO-CH2-O-, m oznacza 2, n oznacza 0, 1,2, lub 3,

R3 oznacza atom wodoru lub grupę metylową.

W oznacza CH i grupa amidynowa C(=NR2)NH2 jest podstawiona do pierścienia aromatycznego w pozycji 2-, 3- lub 4oraz soli addycyjnych z kwasem nieorganicznym lub organicznym, związku o wzorze I. W innej odmianie przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania związku o wzorze I, w którym (1°) prowadzi się reakcję kwasu o wzorze (II),

(II) w którym

R1 oznacza atom wodoru, grupę alkilową C1-C3 o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu węglowodorowym,

Χ1 i Χ2 oznaczają niezależnie od siebie atom chloru, z aminą o wzorze (III),

HN(R₃)-(CH₂)_n-^ ,

W—' (III) gdzie R3 oznacza atom wodoru lub grupę metylową, n oznacza 0, 1, 2, lub 3; a W oznacza CH;

w roztworze, w obecności aktywatorów ogólnie stosowanych w procesie tworzenia wiązań typu peptydowego, w temperaturze zbliżonej do temperatury pokojowej, gdzie jako rozpuszczalnik stosuje się dichlorometan lub dimetyloformamid, a jako aktywator stosuje się połączenie chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (EDCI) i 1-hydroksy-7-azabenzotriazolu (HOAT), i temperatura jest w zakresie od 10 do 35°C, przez 2 do 50 godzin, otrzymując związek o wzorze (IV)

R

186 396 gdzie Rj, R3, Xj, X₂, n i W określono powyżej;

(2°) prowadzi się reakcję otrzymanego związku o wzorze IV, z nadmiarem siarkowodoru, w bezwodnej pirydynie, w obecności trietyloaminy, w temperaturze pomiędzy 0°C a 40°C, przez 2 do 40 godzin, otrzymując związek o wzorze (V)

gdzie R1, R3, X1, X₂, n i W określono powyżej;

(3°) prowadzi się reakcję otrzymanego związku o wzorze V z nadmiarem jodku metylu, w acetonie, w temperaturze bliskiej temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, ewentualnie pod ciśnieniem wyższym, niż ciśnienie atmosferyczne, przez 1 do 5 godzin, otrzymując związek o wzorze (VI)

lub jedną z jego soli addycyjnych, gdzie R1, R3, Xt, X2, n i W określono powyżej;

(4°) prowadzi się reakcję otrzymanego związku o wzorze VI z octanem amonu w etanolu, w temperaturze pomiędzy temperaturą pokojową a 100°C, przez 1 do 10 godzin, otrzymując związek o wzorze (I)

186 396

w którym

Ri oznacza atom wodoru, grupę alkilową C1-C3 o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu węglowodorowym,

Xi i Χ2 oznaczają niezależnie od siebie atom chloru,

A oznacza grupę: -N(R3)-(CH2)n-,

B oznacza pojedyncze wiązanie,

W oznacza CH

R2 oznacza atom wodoru,

R3 oznacza H lub CH3, n oznacza 0, 12, lub 3, (5°) ewentualnie, prowadzi się reakcję otrzymanego związku o wzorze I, w postaci wolnej zasady, z nieorganicznym lub organicznym kwasem, otrzymując odpowiednią kwasową sól addycyjną.

W innym rozwiązaniu przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania związku o wzorze I, w którym (1°) prowadzi się reakcję związku o wzorze (VII)

w którym

R, oznacza atom wodoru, lub grupę aikilową C1-C3 o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu węglowodorowym,

X, i Χ2 oznaczają niezależnie od siebie atom chloru,

A oznacza grupę:

186 396 / \ —/^Ν__lub (^CH2k

-NH-(CH₂)_n

Ν— w której n oznacza 0, 1,2, lub 3, a m oznacza 2, ze związkiem o wzorze (VIII)

w którym B oznacza -CO-, -CO-CH2-, lub -CO-CH2-O-, w roztworze, w obecności aktywatorów ogólnie stosowanych w procesie tworzenia wiązań typu peptydowego, w temperaturze zbliżonej do temperatury pokojowej, gdzie jako rozpuszczalnik stosuje się dichlorometan lub dimetyloformamid, a jako aktywator stosuje się połączenie chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (EDCI) i 1-hydroksy-7-azabenzotriazolu (HOAT), i temperatura jest w zakresie od 10 do 35°C, przez 2 do 50 godzin, otrzymując związek o wzorze (I) w którym, R1, Χ1, X₂, określono powyżej,

A oznacza grupę:

/ \ —^N—lub -NH~(CH₂)_n

N—

B oznacza -CO-, -CO-CH2, lub -CO-CH2-O-, m oznacza 2, n oznacza 0, 1,2, lub 3,

W oznacza CH i

R1 oznacza atom wodoru oraz (2°) ewentualnie, prowadzi się reakcję otrzymanego związku o wzorze I z kwasem otrzymując odpowiednią kwasową sól addycyjną.

W kolejnym rozwiązaniu przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania związku o wzorze I, w którym (1°) prowadzi się reakcję związku o wzorze (VII)

186 396 w którym

R1 oznacza atom wodoru, lub grupę alkilową C1-C3 o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu węglowodorowym,

X1 i X2 oznaczają niezależnie od siebie, atom chloru,

A oznacza grupę:

/ \ —^N—lub -NH-(CH₂)_n <^CH2k w której m oznacza 2, a n oznacza 0, 1,2, lub 3; ze związkiem o wzorze (IX)

Z=\,CN

HO' (IX) w którym B oznacza -CO-, -CO-CH2-, lub -CO-CH2-O-, a W oznacza CH, w roztworze, w obecności aktywatorów ogólnie stosowanych w procesie tworzenia wiązań typu peptydowego, w temperaturze zbliżonej do temperatury pokojowej, gdzie jako rozpuszczalnik stosuje się dichlorometan lub dimetyloformamid, a jako aktywator stosuje się połączenie chlorowodorku 1-(3-dimtteloaminopropelo)-3-etelokarnodiimidu (EDCI) i 1-hedroąse-7-azabtnzotriazolu (HOAT), i temperatura jest w zakresie od 10 do 35°C, przez 2 do 50 godzin, otrzymując związek o wzorze (X),

w którym R1, X|, X2, A, B i W określono w związkach wyjściowych;

(2°) prowadzi się reakcję otrzymanego związku o wzorze X z hydroksyloaminą, w rozpuszczalniku, przy czym jako rozpuszczalnik stosuje się DMSO (dimetylosulOotlenek) w temperaturze pokojowej, przez 1 do 12 godzin, otrzymując związek o wzorze (XI),

186 396

w którym R1, X1, X2, A, B i W są identyczne jak określono w związkach wyjściowych; (3°) prowadzi się reakcję otrzymanego związku o wzorze XI z bezwodnikiem octowym, korzystnie w dichlorometanie, w temperaturze pokojowej, przez 1 do 8 godzin, otrzymując związek o wzorze (XII),

R

w którym R1, X|, X₂, A, B i W określono w związkach wyjściowych;

(4°) przeprowadza się redukcję otrzymanego związku o wzorze XII na drodze katalitycznego uwodornienia w obecności katalizatora Lindlara w metanolu, w atmosferze wodoru o ciśnieniu około 10⁵ do 10⁶ Pa, w temperaturze pokojowej, co prowadzi do otrzymania związku o wzorze (I),

R

186 396 w którym R,, X,, Χ2, A, B i W są identyczne jak określono w związkach wyjściowych a R2 oznacza atom wodoru; oraz (5°) ewentualnie, otrzymuje się sole addycyjne otrzymanego związku o wzorze I stosując reakcję z odpowiednim kwasem.

Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja terapeutyczna, która jako substancję czynną zawiera związek wybrany z grupy związków o wzorze I jak zdefiniowano powyżej i ich soli addycyjnych z nieorganicznymi i organicznymi kwasami, łącznie z fizjologicznie dopuszczalną zaróbką.

Kolejną odmianą wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze I jak zdefiniowano w zastrzeżeniu , lub jego soli addycyjnych do otrzymywania środków medycznych do leczenia stanów patologicznych, w których bierze udział bradykina lub jej homologi, korzystnie leczenia stanów bólowych lub zapalnych.

W związku o wzorze I, pierścień azotowy, zbudowany z heteroatomów, mający strukturę pirolidyny, zawiera jeden niesymetryczny atom węgla Według opisu wynalazku, węgiel ten ma konfigurację S, która odpowiada konfiguracji L-pirolidyny

Zrozumiałe jest, ze termin „sole addycyjne” oznacza kwasowe sole addycyjne otrzymywane w reakcji związku o wzorze I z kwasem nieorganicznym lub organicznym. Korzystnymi kwasami nieorganicznymi służącymi do przeprowadzania podstawowego związku o wzorze I w sól są: kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, fosforowy i siarkowy. Korzystnymi kwasami organicznymi służącymi do przeprowadzania podstawowego związku o wzorze I w sól są: kwas metanosulfonowy, benzenosulfonowy, maleinowy, fumarowy, szczawiowy, cytrynowy, mlekowy i trifluorooctowy.

Przedstawione poniżej przykłady otrzymywania oraz wyniki badań farmakologicznych przeprowadzonych z użyciem związków będących przedmiotem niniejszego wynalazku, pozwolą na znacznie łatwiejsze jego zrozumienie. W przypadku związków, które mają jeden asymetryczny węgiel w swojej strukturze, brak odpowiedniego określenia lub zapisu (R, S) oznacza, ze związki te są racematami; w przypadku związków, które wykazują chiralność, określenie to jest zamieszczone po liczbie określającej miejsce podstawienia chiralnego węgla; symbol (R) lub (S) jest zatem stosowany zgodnie z zasadami Cahn-Ingold-Prelog. Nomenklatura używana w przykładach jest zalecana przez Abstrakty Chemiczne (Chemical Abstracts), zatem po przeprowadzeniu reakcji reszty kwasowej z aminą niektóre pochodne L-proliny mogą zostać nazwane pochodnymi pirolidynokarboksyamidowymi.

W części doświadczalnej, określenie „Otrzymywanie” odnosi się do związków pośrednich, a „Przykład” odnosi się do produktów będących przedmiotem wynalazku.

Temperatury topnienia (t.t.) wyszczególnione poniżej ogólnie są mierzone przy użyciu urządzenia Kofflera i nie są poddane korekcie, zatem podane wartości odpowiadają chwilowym temperaturom topnienia.

Badając charakterystykę widmową wykonaną przy użyciu jądrowego rezonansu magnetycznego (NMR) otrzymywano sygnały dla wodoru (TH) lub dla izotopu węgla C13, (^RC); przesunięcie chemiczne było określane względem sygnału otrzymanego dla tetrametylosilanu i jest podane w nawiasach, po określeniu kształtu sygnału (s - singlet, d - dublet, t - triplet, q kwadruplet, m - multiplet, bs - szeroki sygnał) i liczby protonów odpowiadające sygnałowi. W celu oznaczenia, widma ^[H NMR wykonywane były przy 300 MHz.

Otrzymywanie I

1-[[3-[(2,4-Dimetylochlnolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-N-[(3-cyjanofenylo)metylo]-2-(S)-pirolidynokarboksyamid

Przygotowano roztwór 4 g (7,85 x K0^J mola) N-[[3-[(2,4-dimetylochinolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-L-proliny w 40 ml dichlorometanu i dodano 15 g (7,85 x ,0*3 mola) chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylu)-3-etylokarbodilmldu (EdCI); 107 g (7,85 x Kl mola) f-hydroksy-7-azabenzotriazolu (HOAT) a następnie ,,,4 g (8,63 x W-³ mola) 3-(aminometylo)benzonitrylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej 05-25°C) przez 2 godziny. Następnie dodano ,0 ml ,M roztworu wodorotlenku sodowego, po czym fazę organiczną zdekantowano Fazę wodną ekstrahowano dichlorometanem i połączone fazy organiczne kolejno przemywano wodą do osiągnięcia odczynu

186 396 obojętnego roztworu przemywającego, wysuszono w obecności siarczanu sodu, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, stosując jako płynu wymywającego, mieszaninę dichlorometan/metanol (98/2, v/v), otrzymując 2,6 g żądanego produktu w postaci białego ciała stałego (wydajność = 55%).

T.t. = 94 - 98°C [α]₀2³ = -51°C (c = 0,32; CHCla)

Otrzymywanie Ii

1-[[3-[(2,4-Dimetylochinolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-N-[(3-aminotioksometylo)fenylometylo]-2-(S)-pirolidynokarboksyamid

Przygotowano roztwór 2,1 g (3,36 x 10'³ mola) związku otrzymanego według przedstawionego powyżej Otrzymywania II, w 30 ml pirydyny i 3 ml trietyloaminy. Siarkowodór przepuszczono poprzez roztwór w postaci pęcherzyków w ciągu 0,5 godziny, w temperaturze pokojowej, a następnie pozostawiono mieszaninę przez 24 godziny w temperaturze pokojowej aby umożliwić zajście reakcji. Następnie dodawano wodę, po czym mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem. Fazę organiczną przemyto wodą, suszono w obecności siarczanu sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany surowy produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym przy użyciu jako płynu wymywającego, mieszaniny dichlorometan/octan etylu (1/1, v/v), otrzymując 0,8 g żądanego produktu w postaci żółtego ciała stałego (wydajność = 35%).

T.t. = 116- 118°C [α]₀28 = -51°C (c = 0,3; CHCty)

Otrzymywanie III

Jodowodorek 1-[[3-[(2,4-dimetylochinolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-N-[(3-(imino)(metylotio)metylo)fenylometylo]-2-(S)-pirolidynokarboksyamidu

Przygotowano roztwór 0,6 g (0,9 x 10‘³ mola) związku otrzymanego według opisu Otrzymywania II, w 20 ml acetonu i dodano 1,94 g (13,6 x 10'⁶ mola) jodometylu. Mieszaninę reakcyjną poddano łagodnej deflegmacji przez 2 godziny, a następnie zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,72 g żądanego produktu w postaci żółtego ciała stałego (wydajność 100%).

T.t. = 146 - 148°C [α]ο28 = -10°C (c - 0,3; CH3OH)

Przykład 1

1-[[3-[(2,4-Dimetylochinolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-N-[(3-aminoiminometylo)fenylometylo]-2-(S)-pirolidynokarboksyamid

Roztwór 0,72 g (0,9 x 10'³ mola) związku otrzymanego według opisu w punkcie Otrzymywanie III i 0,21 g (2,7 x 10'3 mola) poddano deflegmacji przez 2 godziny. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano 10 ml (?) N roztworu wodorotlenku sodowego i mieszaninę przemywano wodą, suszono w obecności siarczanu sodu, a następnie zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym zaszczepionym grupami NH2 (Lichroprep® NH2 sprzedawany przez firmę Merck) stosując jako płynu wymywającego mieszaniny dichlorometan/metanol (92/2, v/v), otrzymując 0,19 g żądanego produktu w postaci ciała stałego (wydajność = 30%).

Przykład 2

1-[[3-[(2,4-Dimetylochinolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-N-[(3-aminotioksometylo)fenylometylo]-2-(S)-pirolidynokarboksyamid

Rozpuszczono 0,19 g (0,28 x 10'3 mola) związku otrzymanego według opisu w przykładzie 1, w 1 ml 1N kwasu solnego, a następnie roztwór ten liofilizowano, otrzymując 0,2 g żądanego produktu w postaci blado żółtego ciała stałego.

Tt. = 194 - 196°C [a]_D23 = 22°C (c = 0,34, CH3OH)

Otrzymywanie IV

186 396 l-[[3-[(2,4-Dimetylochinolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-N-metylo-N-(4-cyjanofenylometylo]-2-(S)-pirOlidynokarboksyamid

Żądany produkt otrzymywano w postaci żółtego ciała stałego (wydajność = 80%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w punkcie Otrzymywanie I, wychodząc z 4-[(N-metylo)aminometylo]benzonitrylu.

T.t. = 64°C [α]ο²3 = -39°C (c = 0,55; CH3OH)

Otrzymywanie V l-[[3-[(2,4-Dimetylochinolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-Nmetylo-N-(4-cyjanofenylometylo]-2-(S)-pirolidynokarboksyamid

Żądany produkt otrzymywano (wydajność = 60%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w punkcie Otrzymywanie II, wychodząc ze związku otrzymanego według opisu w punkcie Otrzymywanie IV.

T.t = 50°C [a]_D ²3 = -44°C (c = 0,36, CH3OH)

Otrzymywanie VI

1-[[3-[(2,4-dimetylochinolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-N-metylo-N-[(3-(imino)(metylotio)metylo)fenylometylo]-2-(S)-pirolidynokarboksyamid

Żądany produkt otrzymano (wydajność = 97%) stosując tryb postępowania, analogiczny do opisanego w punkcie Otrzymywanie III, wychodząc ze związku otrzymanego według opisu w punkcie Otrzymywanie V.

T.t. = 53°C [«]d²3 = -7°C (c = 0,34; CH3OH)

Przykład 3

1-[[3-[(2,4-dimetylochinolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-N-metylo-N-[4-(aminoiminometylo)fenylometylo]-2-(S)-pirolidynokarboksyamid

Żądany produkt otrzymano w postaci białego ciała stałego (wydajność = 50%), stosując procedurę, analogiczną jak opisano w przykładzie 1, wychodząc ze związku otrzymanego według opisu w punkcie Otrzymywanie VI.

T.t. = 100°C [u]d²3 = -42°C (c = 0,31; CH3OH)

Przykład 4

Dwuchlorowodorek 1-[[3-[(2,4-dimetylochinolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-N-metyIo-N-[4-(aminoiminometylo)fenylometylo]-2-(S)-pirolidynokarboksyamidu

Żądany produkt otrzymano w postaci blado żółtego ciała stałego (wydajność = 70%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w przykładzie 2, wychodząc ze związku otrzymanego według opisu w przykładzie 3.

T.t. = 205°C [u]d23 = 16°C (c = 0,30; CH3OH)

Otrzymywanie VII

1-[[3-[(2,4-dimetylochinolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-N-(4-cyjanofenylometylo)-2-(S)-pirolidynokarboksyamid

Żądany produkt otrzymywano (wydajność = 65%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w punkcie Otrzymywanie I, wychodząc z 4-(aminometylo)benzonitrylu.

T.t. = 96 - 98°C [q]d29 = -56°C (c = 0,32; CHCF)

Otrzymywanie VIII l-[[3-[(2,4-dimetylochinolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-N-[4-(aminotioksometylo)fenylometylo]-2-(S)-pirolidynokarboksyamid

Żądany produkt otrzymywano (wydajność = 35%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w punkcie Otrzymywanie II, wychodząc ze związku otrzymanego według opisu w punkcie Otrzymywanie VII.

T.t. = 106- 110°C

186 396 [α]₀29 = +21°C (c = 0,28; CHClj)

Otrzymywanie IX

1-[[3-[(2,4-dimetylochinolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-N-[4-(imino)(metylotio)metylo)fenylometylo]-2-(S)-pirolidynokarboksyamid

Żądany produkt otrzymywano (wydajność = 65%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w punkcie Otrzymywanie III, wychodząc ze związku otrzymanego według opisu w punkcie Otrzymywanie VIII.

T.t.= 150- 152°C [α]₀2³ = -10°C (c = 0,30; CH3OH)

Przykład 5

1-[[3-[(2,4-dimetylochinolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-N-[4-(aminoiminometylo)fenylometylo]-2-(S)-pirolidynokarboksyamid

Żądany produkt otrzymywano w postaci białego ciała stałego (wydajność = 57%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w przykładzie 1, wychodząc ze związku otrzymanego według opisu w punkcie Otrzymywanie IX.

T.t. = 115 - 118°C [αν⁵ = -42°C (c = 0,29; CH3OH)

Przykład 6

Bis(metanosulfonian)1-[[3-[(2,4-dimetylochinolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo] sulfonylo] -N - [4-(aminoiminometylo)fenylometylo] -2-(S)-pirolidynokarboksyamidu

Przygotowano roztwór 160 mg (0,25 x 10'³ mola) związku otrzymanego według opisu w przykładzie 5, w 5 ml etanolu i dodano roztwór 50,4 mg (0,525 x 10- mola) kwasu metanosulfonowego w 2 ml etanolu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 0,5 godziny w temperaturze pokojowej, a następnie przelano powoli do 50 ml eteru etylowego. Tworzący się osad odsączono po około 0,5 godzinie. Ciało stałe przemywano eterem, a następnie rozpuszczono ponownie w 20 ml destylowanej wody. Otrzymany roztwór poddano liofilizacji, otrzymując 210 mg żądanego produktu w postaci białego ciała stałego (wydajność 86%).

T.t. = 180°C [a]_D25 = -25°C (c = 0,32; CH3OH)

Otrzymywanie X

1-[[3-[(2-metylochinolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-N-(4-cyjanofenylometylo]-2-(S)-pirolidynokarboksyamid

Żądany produkt otrzymywano w postaci białego ciała stałego (wydajność = 76%) stosując tryb postępowania analogiczny jak opisano w punkcie Otrzymywanie VII, wychodząc z: N-[[3-[2-metylochinolino-8-yl)-oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-L-proliny.

T.t. = 86 - 90°C [a]o³1 = -46°C (c = 0,31; CH3OH)

Otrzymywanie XI

1-[[3-[(2-metylochinolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-N-[4-(aminotioksymetylo)fenylometylo]-2-(S)-pirolidynokarboksyamid

Żądany produkt otrzymywano (wydajność = 47%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w punkcie Otrzymywanie II, wychodząc ze związku otrzymanego według opisu w punkcie Otrzymywanie X.

T.t. = 130- 132°C [a]_D31 = +24°C (c - 0,30; CHCf)

Otrzymywanie XII

1-[[3-[(2-metylochinolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-N-[4[(imino)(metylotio)metylo]fenylometylo]-2-(S)-pirolidynokarboksyamid

Żądany produkt otrzymywano (wydajność = 99%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w punkcie Otrzymywanie III, wychodząc ze związku otrzymanego według opisu w punkcie Otrzymywanie XI.

T.t. = 160- 162°C [a]D³1 = -20°C (c = 0,30; CH3OH)

186 396

Przykład 7

1-[[3-[(2-metelochiyolmo-8-el)oąsemttelo]-2,4-dichloroOenylo]sulOonylo]-N-[4-(aminoiminomttylo)Oene'loy^t't.ylo]-2-(S)-pir^oli-lynoątIrnoąse'amid

Żądany produkt otrzymywano w postaci białego ciała stałego (wydajność = 35%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w przykładzie 1, wychodząc ze związku otrzymanego według opisu w punkcie Otrzymywanie XII.

Przykład 8 l-[[3-[(2-metelochinolino-8-yl)oąsymttelo]-2,4-dichloroOenylo]sulOonylo]-N-[4-(aminoimiyometelo)fenelometelo]-2-(S)-pirolidynokarbokseamid

Żądany produkt otrzymywano w postaci blado żółtego ciała stałego (wydajność = 98%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w przykładzie 2, wychodząc ze związku otrzymanego według opisu w przykładzie 7.

T.t. = 178 - 180°C [a]_D ²² = -35°C (c = 0,35; CH3OH)

Otrzymywanie XIII

1- [ [3 - [(2-metelochinolino-8-el)oąsemetelo] -2,4-dichloroOenylo] sulOonylo] -N-(3 -cyjanoOtyylo)-2-(S)-pirolidyyoąarnokseamid

Żądany produkt otrzymywano (wydajność = 75%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w punkcie Otrzymywanie X, wychodząc z 3-aminobenzoyitrylu.

T.t. = 112- 114°C [a]o²‘ = -53°C (c = 0,32; CH3OH)

Otrzymywanie XIV

1-[[3-[(2-mttelochiyolino-8-el)oksemetelo]-2,4-dich]oroOenylo]sulOonyło]-N-[3-(aIyinotioąsemetylo)Otnylo]-2-(S)-pirolidynokarnoąseamid

Żądany produkt otrzymywano (wydajność = 50%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w punkcie Otrzymywanie II, wychodząc ze związku otrzymanego według opisu w punkcie Otrzymywanie XIII.

T.t. = 134 - 136°C [a]_D ²² = -130°C (c = 0,32; CHCh)

Otrzymywanie XV

1-[[3-[(2-mttelochinolino-8-yl)oksemetylo]-2,4-dichloroOenylo]sulOonylo]-N-[3-[(imiyo)(metylotio)metylo]ft'nylo]-2-(S)-pir^olidyyυąarnoąseamid

Żądany produkt otrzymywano (wydajność = 95%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w przykładzie III, wychodząc ze związku otrzymanego według opisu w punkcie Otrzymywanie XIV.

T.t. = 160- 164°C [a]D²² = -42°C (c = 0,32; CH3OH)

Przykład 9

1-[[3-[(2-metelochiyolino-8-yl)oąsemetelo]-2,4-dichloroOenylo]sulOoyylo]-N-[3-(aminoiminometelo)Oeyelo]-2-(S)-pirolidynoąarnoąseamid

Żądany produkt otrzymywano w postaci białego ciała stałego (wydajność = 11%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w przykładzie 1, wychodząc ze związku otrzymanego według opisu w punkcie Otrzymywanie XV.

‘HNMR (DMSO)

1,90 - 2,02 (m, 3H); 2,27 (m, 1H); 2,60 (s, 3H); 3,37 - 3,40 (m, 1H); 3,58 (m, 1H); 4,57 - 4,59 (m, 1H); 5,52 (m, 2H); 6,47 (szerokie m, 3H); 7,29 - 7,56 (m, 7H); 7,65 - 7,67 (d, 1H); 7,76 - 7,78 (d, 1H); 8,10 - 8,13 (d, 1H); 8,20 - 8,23 (d, 1H)

Przykład 10

Dwuchlorowodorek 1-[[3-[(2-metelochmoliyo-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichloroOenelo]sulOonelo]-N-[3-(amiyoiminometelo)Otyelo]-2-(S)-pirolideyokarnoąsyamidu

Żądany produkt otrzymywano w postaci blado żółtego ciała stałego (wydajność = 99%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w pizykładzie 2, wychodząc ze związku otrzymanego według opisu w przykładzie 9

T.t. = 192 - 195°C

186 396 [α]₀22 = -37°C (c = 0,31; CH3OH)

Otrzymywanie XVI

1-[[3-[(2,4-dimetylochinolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-2(S)[pipe razyno-1 -yl)karbonylo]pirolidyna

Żądany produkt otrzymywano w reakcji z roztworem wodnym wodorotlenku sodu, z soli addycyjnych tego produktu z kwasem trifluorooctowym, ekstrahując octanem etylu i usuwając rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem.

T.t. = 169°C [a]D²⁵ = -2,7°C (c = 0,44; CH3OH)

Przykład 11

1-[[3-[(2,4-dimetylochinolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-2(S)-[[4-[4-(aminoiminometylo)benzoilo]piperazyno-1-yl]karbonylo]pirolidyna

Przygotowano zawiesinę 0,261 g (1,3 x 103 mola) chlorowodorku kwasu

4-(aminoiminometylo)benzoesowego w 10 ml dimetyloformamidu i dodano 0,182 g (0,95 x 10’3 mola) EDCI i 0,13 g (0,95 x 10’3 mola) HOBT. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut i dodano 0,5 g (0,86 x 10⁰ mola) związku otrzymanego według opisu w punkcie Otrzymywanie IX. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej, a następnie przelano do wody schłodzonej lodem, 1N roztwór wodorotlenku sodu dodawano powoli, tak aby uzyskać pH = 8 i mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem kilka razy. Połączone fazy organiczne przemyto wodą, wysuszono w obecności siarczanu sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym szczepionym grupami NH2 (Lichroprep® NH2), używając jako rozpuszczalnika wymywającego mieszaniny dichlorometan/metanol (95/5, v/v), otrzymując 0,4 g żądanego produktu w postaci białego ciała stałego (wydajność = 64%).

T.t. = 139°C [a]_D ²² = -31°C (c = 0,33; CH3OH)

Przykład 12

Dwuchlorowodorek 1-[[3-[(2,4-dimetylochinolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-2(S)-[[4-[4-(aminoiminometylo)benzoilo]piperazyno-1-yl]karbonylo]pirolidyny

Przygotowano roztwór 0,35 g (0,48 x 10³ mola) związku otrzymanego według opisu w przykładzie 11, w 8 ml octanu etylu i 2 ml etanolu. Dodano 0,5 ml nasyconego roztworu wodorotlenku w eterze etylowym. Powstające kryształy wyodrębniono przez sączenie i przemyto eterem etylowym, a następnie ponownie rozpuszczono w 20 ml 10 destylowanej wody. Po liofilizacji tego roztworu otrzymano 0,35 g żądanego produktu w postaci blado żółtego ciała stałego (wydajność = 90%)

T t. = 211°C [a]22 = -11°C (c = 0,34; CH3OH)

Przykład 13

1-[[3-[(2,4-dimetylochinolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-2(S)-[[4-[2-[4-(aminoiminometylo)fenylo]-1-oksyetylo]piperazyno-1-yl]-karbonylo]pirolidyna

Żądany produkt otrzymywano w postaci białego ciała stałego (wydajność = 74%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w przykładzie 11, wychodząc z chlorowodorku kwasu 4-(aminoimmometylo)fenylooctowego.

T.t. = 126°C [a]D2⁷ = -32°C (c = 0,32; CH3OH)

Przykład 14

Dwuchlorowodorek 1-[[3-[(2,4-dimetylochinolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichloiOfenylo]sulfonylo]-2(S)-[[4-[2-[4-(aminoiminometylo)fenylo]-1-oksyetylo]piperazyno-1-yl]-karbonylo]pirolidyny

Żądany produkt otrzymywano w postaci białego bezpostaciowego ciała stałego (wydajność = 88%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w przykładzie 12, wychodząc ze związku otrzymanego według opisu w przykładzie 13.

186 396

T.t. = 200°C [α]_ο2⁷ = +20°C (c - 0,35; CH₃OH)

Przykład 15

1-[[3-[(2,4-dimetylochinolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-2(S)-[[4-[2-[4-(aminoiminometylo)fenylo] -1 -oksyetylo]piperazyno-1 -yl] -karbonylo]pirolidyny

Żądany produkt otrzymywano w postaci beżowego ciała stałego (wydajność = 77%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w przykładzie 11, wychodząc z chlorowodorku kwasu 4-(aminoiminometylo)fenoksyoctowego.

T.t. = 128°C [α^7 = -32°C (c = 0,35; CH3OH)

Przykład 16

Dwuchlorowodorek 1 - [[3- [(2,4-dimetylochinolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-2(S)-[[4-[2-[4-(aminoiminometylo)fenylo]-1-oksyetylo]piperazyno-1-yl]-karbonylo]pirolidyny

Żądany produkt otrzymywano w postaci ciała stałego o barwie kremowej (wydajność = 95%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w przykładzie 12, wychodząc ze związku otrzymanego według opisu w przykładzie 15.

T.t. = 213°C [a]_D27 = +22°C (c = 0,37; CH3OH)

Przykład 17 l-[[33-[(2-metylochinolino-8-yl)ciksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-2(S)-[[4-['4-(aminoiminometylo)benzoilo]piperazyno-1-yl]karbonylo]pirolidyna

Żądany produkt otrzymywano w postaci białego ciała stałego (wydajność = 52%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w przykładzie 11, wychodząc z 1-[[3-[(2-metylcchinollnc-8-yl)oksymety]o]-2,4-dlchlorofenylo]sulfonylo]-2(S)-[(plperazyno-1-yl]karbcnylo]pπΌlldyny.

T.t. = 152°C [a]_D ²8 = -37°C (c = 0,32; CH3OH)

Przykład 18

Dwuchlorowodorek 1-[[3-[(2-metylochinclino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylc]sulfonylo]-2(S)-[[4-[4-(aminclminometylo)benzoilc]piperazyno-1-yl]karbonylc]pirolldyny

Żądany produkt otrzymywano w postaci kremowo-białego ciała stałego (wydajność = 95%) stosując tryb postępowania analogiczny jak opisano w przykładzie 12, wychodząc ze związku otrzymanego według opisu w przykładzie 17.

T.t. = 208°C [a]D28 = 10°C (c = 0,37; CH3OH)

Przykład 19 l-[[3-[(2-metylcchmollnc-8-yl)oksymetylc]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylc]-2(S)-[[4-[2-[4-(aminoimincmetylo)fenykc|-1-oksyctylc'|piperjzyn(c-1-yl]kjrbonylo'|pirolldyna

Żądany produkt otrzymywano w postaci białego ciała stałego (wydajność = 86%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w przykładzie 17, wychodząc z chlorowodorku kwasu 4-(aminolmincmetylc)fenylooctcwego.

T.t. = 155°C [a]D28 = +0,6°C (c = 0,35; DMSO)

Przykład 20

Dwuchlorcwcdorek 1-[[3-[(2-metylcchinolinc-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichlorσfenylo]sulfonyloj-2(S)-[[4-[2-[4-(jmlnciminometylc)fenylo]-1 -cksyetylc]plperazyno-1 -yl]karbcnylo]pirolidyny

Żądany produkt otrzymano w postaci ciała' stałego o barwie kremowej (wydajność = 90%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w przykładzie 12, wychodząc ze związku otrzymanego według opisu w przykładzie 19.

' T.t. = 188°C [a^ = +12°C (c = 0,36; CH3OH)

186 396

Przykład 2, l[[3-[(2-metylochinolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-2(S)-[[4-[2-[4-(aminoiminometylo)fenoksy]-1 -oksyetylo]piperazyno-1 -y ł ]karbony 1 o']pi rolidyna

Żądany produkt otrzymywano w postaci białego ciała stałego (wydajność = 60%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w przykładzie Π, wychodząc z chlorowodorku kwasu 4-(aminoiminometylo)fenoksyOctowego.

T.t. = D0°C [q]d3° = -32,5°C (c = 0,36; DMSO)

Przykład 22

Dwuchlorowodorek 1-[[3-[(2-metylochinolmo-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-2(S)-[[4-[2-[4-(amlnolminometylo)fenoksy]-1-oksyetylo]piperazyno-1-yl]karbonylo]pirolidyny

Żądany produkt otrzymywano w postaci ciała stałego o barwie blado beżowej (wydajność = 86%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w przykładzie U, wychodząc ze związku otrzymanego według opisu w przykładzie 2,.

T.t. = 2,5°C [u]d28 = +n°C (c = 0,4; CH3OH)

Przykład 23 ,- [[3 - [(2-metylochinolino-8-yl)oksymetylo] -2,4-dichlorofenylo] sulfonylo] -N- [ , [4-(ami noiminometylo)benzoilo]piperydyno-4-yl]-2(S)-pirolidynokarboksyamid

Przygotowano roztwór 0,48 g (2,39 x ,0-3 mola) kwasu 4-aminoiminometylobenzoesowego w 40 ml dimetyloformamidu i dodano 0,5 g (2,63 x M mola) EDCI i 0,36 g (2,63 x ,0-3 mola) HOAT. Następnie mieszaninę tę mieszano przez jedną godzinę w temperaturze pokojowej, po czym dodano dwuchlorowodorek ,-[[3-[(2-metylochinolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-N-[piperydyno-4-yl]-2(S)-pirolidynokarboksyamidu i 0,5 g (5,5 x ,0-3 mola) N-metylomorfoliny i środowisko, w którym zachodzi reakcja mieszano przez , godzinę. Następnie zatężono je pod zmniejszonm ciśnieniem, rozpuszczono w 200 ml 3N roztworu wodorotlenku sodu i ekstrahowano dichlorometanem. Fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono w obecności siarczanu sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym, szczepionym NH2, używając jako płynu wymywającego mieszaniny dichlorometan/etanol (95/5, v/v), otrzymując 0,33 g, żądanego produktu w postaci białych kryształów (wydajność =,9%).

Ή NMR (DMSO)

136 (m, 2H); ,,70 (m, ,H); 184 (m, 3H); 199 (m, ,H); 2,,3 (m, ,H); 2,60 (s, 3H); 3,02 (m, ,H); 3J2 (m, LH); 3,34 (m, 2H); 3,53 (m, ,H); 3,74 (m, ,H); 4,25 (m, LH); 4,34 (m, ,H); 5,53 (s, 2H); 7,44 (m, 4H); 7,56 (d, 2H); 7,85 (m, 3H); 7,99 (d, ,H); 8J0 (d, ,H); 8,22 (d, UH); 8,09 (szerokie s, 3H)

Przykład 24

Bis(metanosulfonian) ,-[[3-[(2-metylochinolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-N-[l-[4-(aminoiminometylo)benzoilo]piperydyno-4-yl]-2(S)-pirolidynokarboksyamidu

Żądany produkt otrzymywano w postaci białego proszku (wydajność = 66%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w przykładzie 6, wychodząc ze związku otrzymanego według opisu w przykładzie 23.

T.t. = ,84 - ,88°C [αΜ = -6,7°C (c = 0,67; CH3OH)

Otrzymywanie XVII

Dwuchlorowodorek 1-[[3-[(2,4-dimetylochlnolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo] sulfonylo] -N - [piperydyno-4-yl]-2(S)-pirolidynokarboksyamidu

Związek ten otrzymywano (wydajność = 52%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak w przypadku syntezy dwuchlorowodorku 1-[[3-[(2-metylochinollno-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-N-piperydyny-4-yl]-2(S)-pirolidynokarboksyamidu opisanego powyżej, przy czym 8-hydroksy-2-metylochinolinę zastąpiono 8-hydroksy-2,4-dimetylochinoniną.

186 396

T.t. = 184-186°C [α]π²⁵ = -14,2°C (c = 0,56; CH3OH)

Otrzymywanie XVIII

Dwuchlorowodorek 1-[[3-[(2,4-dimetylochinolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo] sulfonylo] -N- [(piperydyno-4-yl)metylo] -2(S)-piroli<dynokarboksyamidu

Związek ten otrzymywano (wydajność = 52%) stosując tryb postępowania analogiczny jak opisano w punkcie Otrzymywanie XVII, lecz zastępując zabezpieczoną pochodną 4-aminopiperydyny przez zabezpieczoną pochodną 4-(aminometylo)piperydyny.

T.t. = 195°C [a]_D ²⁵ = -32,1°C (c = 1; CH3OH)

Przykład 25

1-[[3-[(2,4-dimetylochinolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-N-[1-[4-(aminoimionometylo)benzoilo]piperydyno-4-yl]-2(S)-pirolidynokarboksyamid

Żądany produkt otrzymywano (wydajność = 36%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w przykładzie 23, wychodząc ze związku otrzymanego według opisu w Otrzymywaniem XVII.

‘H NMR (DMSO)

1,30 (m, 2H); 1,70 (m, 1H); 1,84 (m, 3H); 1,98 (m, 1H); 2,11 (m, 1H); 2,55 (s, 3H); 2,62 (s, 3H); 3,02 (m, 2H); 3,40 (m, 2H); 3,56 (m, 1H); 3,75 (m, 1H); 4,33 (m, 2H); 5,52 (s, 2H); 6,53 (szerokie m, 3H); 7,28 (s, 1H); 7,37 (d, 3H); 7,48 (t, 1H); 7,66 (d, 1H); 7,81 (m, 3H); 7,96 (d, 1H); 8,09 (d, 1H)

Przykład 26

Bis(metanosulfonian) 1-[[3-[(2,4-dimetylochinolino-8-yl)oksymet^lo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-N-[1-[4-(aminoimionometylo)benzoilo]piperydyno-4-yl]-2(S)-pirolidynokarboksyamidu

Żądany produkt otrzymywano w postaci białych kryształów (wydajność = 78%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w przykładzie 6.

T.t.= 186- 188°C [a]_D ²⁴ = -9°C (c = 0,79; CH3OH)

Przykład 27

1-[[3-[(2,4-dimetylochinolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-N-[1-[2[4-(aminoimionometylo)fenoksy]-1-oksyetylo]piperydyno-4-yl]-2(S)-pirolidynokarboksyamid

Żądany produkt otrzymywano (wydajność = 47%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w przykładzie 23, przeprowadzono reakcję produktu otrzymanego według opisu w punkcie Otrzymywanie XVII z kwasem 4-(aminoiminometylo)fenoksyoctowym.

'H NMR (DMSO)

1,25 (m, 2H); 1,71 (m, 2H); 1,84 (m, 2H); 2,12 (m, 2H); 2,55 (s, 3H); 2,62 (s, 3H); 2,80 (m, 1H); 3,13 (m, 2H); 3,40 (m, 1H); 3,53 (m, 1H); 3,73 (m, 2H); 4,10 (m, 1H); 4,33 (m, 1H); 4,86 (m, 2H); 5,53 (s, 2H); 6,45 (szerokie m, 3H); 6,90 (d, 2H); 7,28 (s, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,48 (t, 1H); 7,68 (t, 3H); 7,81 (d, 1H); 7,96 (d, 1H); 8,10 (d, 1H)

Przykład! 28

Bis(metylosulfonian) 1-[[3-[(2,4-dimetylochinolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-N-[l-[2-[4-(aminoimionometylo)fenoksy]-l-oksyetylo]piperydyno-4-yl]-2(S)-pirolidynokarboksyamidu

Żądany produkt otrzymywano w postaci białych kryształów (wydajność = 72%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w przykładzie 6

T.t. = 170°C [a]_D ²1 = -4,2°C (c = 0,93; CH3OH)

Przykład 29

1-[[3-[(2,4-dinu'tyyochinolino-8-yy)oksynu'tyyo]-2,4-diclhorofenyyo']]ulionyk)l-\-| 1-|2-[4-(aminoimionometylo)fenoksy]-1-oksyetylo]piperydyno-4-yl]-2(S)-pnOlidynokarboksyamid

Żądany produkt otrzymywano w postaci białych kryształów (wydajność = 42%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w przykładzie 27, wychodząc ze związku otrzymanego według opisu w punkcie Otrzymywanie XVIII.

186 396 'HNMR (DMSO)

1,10 (m, 2H); 1,64 (m, 3H); 1,86 (m, 2H); 2,05 (m, 1H) 2,14 (m, 1H); 2,56 (s, 3H); 2,64 (s, 3H); 2,97 (m, 3H); 3,39 (m, 2H); 3,56 (m, 1H); 3,85 (m, 1H); 4,29 (m, 1H), 4,36 (m, 1H); 4,85 (s, 2H); 5,55 (s, 2H); 6,60 (szerokie m, 3H); 6,92 (d, 2H); 7,30 (s, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,50 (t, 1H) 7,69 (t, 3H); 7,84 (d, 1H); 8,05 (m, 1H); 8,12 (d, 1H)

Przykład 30

Bis(metylosulfonian) l-[[33-|(2,4-dimetylochinolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichlorofeny lo|sulfonylo]-N-[l-[2-[4-(aiminoimionometylo)fenoksy|-1-oksyetylo]piperydyno-4-yl|-2(S)-pirolidynokarboksyamidu

Żądany produkt otrzymywano w postaci białych kryształów (wydajność 70%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w przykładzie 6, wychodząc ze związku otrzymanego według opisu w przykładzie 29.

T.t. = 170°C [u]d21 = -19°C (c = 0,91; CH3OH)

Przykład 31

1-[[3-[(2,4-dimetylochinolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-N-[1-[2-[4-(aminoimionometylo)fenylo]-1-oksyetylo]piperydyno-4-yl]-2(S)-pirolidynokarboksyamid

Żądany produkt otrzymywano w postaci blado żółtych kryształów (wydajność = 44%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w przykładzie 23, wychodząc ze związku otrzymanego według opisu w punkcie Otrzymywanie XVII i chlorowodorku kwasu 4-(aminoiminometylo)fenylooctowego.

T.t. = 130-132°C [u]d²⁰ = -28°C (c = 0,90; CH3OH)

Przykład 32

Dwuchlorowodorek 1-[[3-[(2,4-dimetylochinolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-N-[1-[2-[4-(aminoimionometylo)fenylo]-1-oksyetylo]piperydyno-4-yl]-2(S)-piro lidynokarboksyamidu

Żądany produkt otrzymywano w postaci białych kryształów (wydajność = 77%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w przykładzie 12, wychodząc ze związku otrzymanego według opisu w przykładzie 31.

T.t. = 210 - 214°C [u]d²⁴ = -17,5°C (c = 0,75; CH3OH)

Przykład 33

1-[[3-[(2,4-dimetylochinolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-N-[1-[2-[4-(aminoimionometylo)benzoilo]piperydyno-4-yl]metylo]-2(S)-pirolidynokarboksyamid

Żądany produkt otrzymywano w postaci szarawobiałego ciała stałego (wydajność = 59%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w przykładzie 31, wychodząc z chlorowodorku kwasu 4-(aminoiminometylo)benzoesowego

Przykład 34

Dwuchlorowodorek 1-[[3-[(2,4-dimetylochinolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-N-[1-[2-[4-(aminoimionometylo)benzoilo]piperydyno-4-yl]metylo-2(S)-pirolidynokarboksyarnidu

Żądany produkt otrzymywano w postaci białych kryształów (wydajność = 77%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w przykładzie 12, wychodząc ze związku otrzymanego według opisu w przykładzie 33.

T.t. = 18(6- 190°C [q]d²5 = -19°C (c = 1,05; CH3OH)

Przykład 35

Dwuchlorowodorek 1-[[3-[(2-metylochinolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-N-[[1-[4-(aminoimionometylo)benzoilo]piperydyno-4-yl]metylo]-2(S)-pirolidynokarboksyamidu

Żądany produkt otrzymywano w postaci proszku ciała stałego (wydajność = 39%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w przykładzie 23, wychodząc z chlorowodorku kwasu 4-(aminoiminometylo)benzoesowego i dwuchlorowodorku 1-[[3-[(2-metylochi

186 396 nolino-8-el)oąsymttelo]-2,4-dichloroOenelo]sulOonylo]-N-[(piperedyno-4-yl)metelo]-2(S)-pirolidynokarbonamidu, po oczyszczeniu techniką chromatografii odwróconej Oazy na żelu krzemionkowym szczepionym RP18, stosując jako roztwór wymywający mieszaninę woda/acetonitrel/ąwas solny (63/32/1; v/v/v).

T.t. = 210°C [a]D²⁶ = -28°C (c = 0,98; CH3OH)

Przykład 36

1-[[3-[(2-metelochinolino-8-el)oąsemetylo]-2,4-dlchlorofenylo]sulOonylo]-N-[[1-[2-[4-(amiyoimionometelo)Oenylo]-1-oksyttelo]piptrydyno-4-yl]metyl^o]-2(S)-pirolideyoąarboąsyamid

Żądany produkt otrzymywano w postaci żółtych kryształów (wydajność = 36%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w przykładzie 23, wychodząc z chlorowodorku kwasu 4-(aminoiminometylo)benzoesowtgo i chlorowodorku 1-[[3-[(2-metylochinolino-8-el)oąsymttylo]-2,4-dichloroOtnylo]sulOonelo]-N-[(piptredyno-4-el)mttylo]-2(S)-pirolideyokarbonamidu.

T.t. = 120 - 126°C [a]D²6 = -33°C (c = 0,95; CH3OH)

Przykład 37

Dwuchlorowodorek 1-[[3-[(2-mttelochinolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dlchloroOenylo]sulOonylo]-N-[[1-[2-[4-(aminoimionomttylo)Oeyylo]-1-oąsyetylo]piperydyno-4-yl]mttelo]-2(S)-pirohdenoąarnokseamidu

Żądany produkt otrzymywano w postaci białych kryształów (wydajność = 77%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w przykładzie 12, wychodząc ze związku otrzymanego według opisu w przykładzie 36.

T.t. = 186 - 190°C [a]D²6 = -19°C (c = 1,05; CH3OH)

Przykład 38

1-[[3-[(2-metelochiyolino-8-yl)oąsemetylo]-2,4-dichloroOenylo]sulOonylo]-N-[[1-[2-[4-(amiyoimionometelo)Oenylo]-1-okseetylo]piperydeno-4-yl]metylo]-2(S)-pirolideyoąarnoąsyamid

Żądany produkt otrzymywano w postaci żółtych kryształów (wydajność = 73%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w przykładzie 31, wychodząc z chlorowodorku kwasu 4-(aminoiminomttelo)Oenoksyoctowego.

T.t. = 134 - 138°C [a]D²⁵ = -29°C (c =1,05; C₂H₅OH)

Przykład 39

Dwuchlorowodorek l-[[3-[(2-metelochmohno-8-el)oąsemetyło]-2,4-dichloroOenelo]sulOonylo]-N-[[1-[2-[4-(aminoimionomttylo)Oeyoksy]-1-oksyetylo]piperydyno-4-yl]metelo]-2(S)-pirolidynoąarnokseamidu

Żądany produkt otrzymywano w postaci jasno żółtych kryształów (wydajność = 79%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w przykładzie 12, wychodząc ze związku otrzymanego według opisu w przykładzie 38.

T.t. = 197 - 200°C [a]D²⁴ = -22°C (c = 0,95; CH3OH)

Przykład 40

1- [ [3 - [(2-mttelochinolino-8-yl)oąsemttelo] -2,4-dichloroOenylo] sulOonylo] -N- [ [ 1-[2- [4-(aminoimioyomttylo)feyylo]-1-oąsyttylo]piperedyno-4-yl]-2(S)-pirolidenoąarbokseamid

Żądany produkt otrzymywano w postaci blado żółtych kryształów (wydajność = 50%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w przykładzie 31, wychodząc ze związku otrzymanego według opisu w punkcie Otrzymywanie XVII.

Przykład 41

Dwuchlorowodorek l-[[3-[(2-metelochiyolmo-8-el)oąsemttelo]-2,4-dichloroOenelo]sulfonelo]-N-[[1-[2-[4-(ammoimionometelo)Otnelo]-1-oąsyetylo]piperydyno-4-yl]-2(S)-pirolldynokarnokseamidu

186 396

Żądany produkt otrzymywano w postaci białych kryształów (wydajność = 82%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w przykładzie 12, wychodząc ze związku otrzymanego według opisu w przykładzie 40.

T.t. = 205°C [a]D21 = -7,7°C (c =1,10; CH3OH)

Przykład 42

1-[[3-[(2-metylochinolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dicłdorofenylo]sulfonylo]-N-[[1-[2-[4-(aminoimionometylo)fenylo]-1-oksyetylo]piperydyno-4-yl]-2(S)-pirolidynokarboksyamidu

Żądany produkt otrzymywano w postaci żółtych kryształów (wydajność = 52%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w przykładzie 23, wychodząc z chlorowodorku kwasu 4-(aminoiminometylo)ienylooctow'ego.

T.t. = 11^4- 120°C [aV⁶ = -29°C (c = 0,95; CH3OH)

Przykład 43

Dwuchlorowodorek 1-[[3-[(2-metylochinolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-N-[[1-[2-[4-(aminoimionometylo)fenylo]-1-oksyetylo]piperydyno-4-yl]-2(S)-pirolidynokarboksyamidu

Żądany produkt otrzymywano w postaci białych kryształów (wydajność = 77%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w przykładzie 12, wychodząc ze związku otrzymanego według opisu w przykładzie 42.

T.t. = 189- 191°C [a]D26 = -10°C (c = 0,95; CH3OH)

Przykład 44

1-[[3-[(2-metylochinolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sułfonylo]-N-[[1-[2-[4-(aminoimionometylo)fenoksy]-1-oksyetylo]piperydyno-4-yl]-2(S)-pirolidynokarboksyamidu

Żądany produkt otrzymywano w postaci żółtych kryształów (wydajność = 59%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w przykładzie 42, wychodząc z chlorowodorku kwasu 4-(aminoiminometylo)fenoksyoctowego.

T.t. = 13^4- 138°C [aV⁴ = -27°C (c = 0,95; CH3OH)

Przykład 45

Dwuchlorowodorek 1- [ [3 - [(2-metylochinolino-8-yl)oksyme1ylo] -2,4-dichlorofenylo] sulfonylo] -N-[[ 1 - [2-[4-(aminoimionometylo)fenoksy] -1 -oksyetylo]piperydyno-4-yl]metylo] -2-(S)-pirolidynokarboksyamidu

Żądany produkt otrzymywano w postaci białych kryształów (wydajność = 78%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w przykładzie 12, wychodząc ze związku otrzymanego według opisu w przykładzie 34.

T.t. = 195 -200°C [aV⁴ = -9°C (c = 1,00; CH3OH)

Otrzymywanie XIX

1-[[3-[(2-metylochinolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-2(S)-[4-(cyjanobenzoilo)piperazyno-1 -yl]karbonylo]pirolidyna

Żądany produkt otrzymywano w postaci proszku białego ciała stałego (wydajność = 86%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w przykładzie 11, wychodząc z kwasu cyjanobenzoesowego.

T.t. = 131°C [a]D2³ = -13°C (c = 0,45; CHO3)

Przykład 46

1-[[3-[(2,4-dimetylochinolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-2(S)-[[4-[3-[(amino)(hydroksyimino)metylo]benzoilo]piperazyno-1-yl]karbonylo]pirolidyna

Przygotowano roztwór 1,02 g (1,44 x 10'3 mola) związku otrzymanego według opisu w punkcie Otrzymywanie XIX, w 16 ml sulfotlenku dimetylu, dodano 0,16 g (2,3 x 10- mola) chlorowodorku hydroksyloaminy, a następnie 0,48 g (4,76 x 10^_3 mola) trietyloaminy Po mieszaniu przez 4 godziny w temperaturze pokojowej, ponownie dodano te same ilości chloro186 396 wodorku hydroksyloaminy i trietyloaminy i kontynuowano mieszanie przez ,2 godzin. Mieszaninę reakcyjną przelano następnie do 200 ml wody. Wytrącony osad przesączono, a następnie suszono w próżni, otrzymując 0,7 g żądanego produktu w postaci drobnego białego ciała stałego (wydajność = 66%).

T.t. = ,60°C 30 [aV³ = -4°C (c = 0,50; CHCh)

Otrzymywanie XX

1-[[3-[(2,4-dimetylochinolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-2(S)-[[4-[3-[(acetoksymlno)(amlno)metylo]benzoilo]piperazyno-1-yl]karbonylo]pirolldyna

Dodano 90 mg (0,88 x ,0-³ mola) bezwodnika octowego do roztworu 0,62 g (0,84 x ,0-³ mola) związku otrzymanego według opisu w przykładzie 46 w 6 ml tetrahydrofuranu i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Następnie dodano 50 ml dichlorometanu i przemyto wodą tą fazę organiczną. do momentu, gdy woda osiągnęła pH obojętne. Fazę organiczną suszono w obecności siarczanu magnezu a następnie zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,65 g żądanego produktu w postaci białego ciała stałego.

T.t. = B0°C [αΜ = -8°C (c = 0,25; CHCh)

Przykład 47

HP-^^-dimetylochinolino^-yloksymetyloj^Adichlorofenylo^ulfonylo]^^)-^-[3-[(aminoiminometylo]benzoilo]piperazyno-1-yl]karbonylo]pirolldyna

Przygotowano roztwór 0,6 g (0,76 x W-³ mola) związku otrzymanego według opisu w punkcie Otrzymywanie XX, w W ml metanolu, dodano 30 mg katalizatora Lindlara (zawierającego 5% palladu) i tę mieszaninę mieszano pod wodorem, pod ciśnieniem atmosferycznym i w temperaturze pokojowej przez 6 godzin. Po usunięciu katalizatora poprzez filtrację, roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany surowy produkt oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym szczepionym-NH2 (Lichroprep® NH2) przy użyciu jako płynu wymywającego mieszaniny dichloromctan/metanol (97/3, v/v), otrzymując 0,47 g żądanego produktu w postaci bladożółtego ciała stałego (wydajność = 85%).

T.t. = ,58°C [a]D22 = +,0°C (c = 0,50; CHCh)

Przykład 48

Dwuchlorowodorek 1-[[3-[(2,4-dimetylochlnolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-2(S)-[[4-[3-[(aminoiminometylo]benzoilo]piperazyno-1-yl]karbonylo]pirolidyny

Przygotowano roztwór 380 mg (0,52 x W-³ mola) związku otrzymanego według opisu w przykładzie 47 w 4 ml dichlorometanu i dodano , ml nasyconego roztworu chlorowodoru w eterze etylowym. Po mieszaniu mieszaniny przez 30 minut, wytrącony osad przesączono i przemyto małą ilością eteru etylowego. Po wysuszeniu, produkt ponownie rozpuszczono w 6 ml wody i roztwór przefiltrowano i liofilizowano, otrzymując 389 mg żądanego produktu w postaci białego ciała stałego.

T.t. = 2W°C [αΜ = +22°C (c = 0,65; CH3OH)

Przykład 49 ,-[[3-[(2,4-dimetylochinolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-N-[3-[4-(aminoiminometylo]fenylo]propylo]-2(S)-pirolidynokarboksyamid

Przygotowano roztwór , g (h96 x ,0^ mola) ,[[3-[2,4-dimetylochinolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-L-proliny w ,0 ml DMf i dodano 0,4, g (2J6 x ,0-3 mola) EDCI i 0,29 g (2J6 x W-³ mola) HOAT. Po mieszaniu przez 30 minut w temperaturze pokojowej, do mieszaniny reakcyjnej dodano roztwór 0,54 g (2,, 6 x ,0-3 mola) dwuchlorowodorku 3-[4-(aminoiminometylo)fenylo]propanoaminy w 7 ml DMF i 0,22 g (2J6 x ,0-3 mola) N-metylomorfoliny. Po mieszaniu przez ,4 godzin w pokojowej temperaturze, mieszaninę reakcyjną przelano do ,50 ml wodą schłodzoną lodem i ,0 ml IN roztworu wodorotlenku sodu. Produkt, który wytrąca się z mieszaniny przesączono i ponownie rozpuszczono w dichlorometanie. Roztwór przemyto wodą a następnie wysuszono w obecności

186 396 siarczanu magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym szczepionym NH2 używając jako płynu wymywającego mieszaniny dichlorometanol/etanol (96/4; v/v) otrzymując 500 mg żądanego produktu w postaci krystalicznego białego ciała stałego (wydajność = 39%).

T.t. = 130- 134°C [a]_D ²⁴ = -42°C (c = 0,33; CHCty)

Przykład 50

Dwuchlorowodorek 1-[[3-[(2,4-dimetylochinolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-N-[3-[4-(aminoiminometylo]fenylo]propylo]-2(S)-pirohdynokarboksyamidu

Przygotowano roztwór 230 mg (0,34 x 10'3mola) związku otrzymanego według opisu w przykładzie 49, w 5 ml metanolu i dodano 0,5 ml 4N roztworu wodorotlenku chlorowodoru w eterze etylowym. Po mieszaniu przez 15 minut, mieszanina reakcyjna jest zatężana pod zmniejszonym ciśnieniem, osad rozpuszczono ponownie w wodzie i roztwór ten liofilizowano, otrzymując 250 mg żądanego produktu w postacie jasno żółtych kryształów (wydajność = 98%).

T.t. = 188- 190°C [a]D²⁵ = -37°C (c = 0,31; CH3OH)

Przykład 51

Dwuchlorowodorek 1-[[3-[(2,4-dimetylochinolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo] sul fonylo] -N- [2- [4-(aminoiminometylo] fenylo]etylo] -2(S)-pirolidynokarboksyamid

Żądany produkt otrzymywano w postaci białych kryształów (wydajność = 30%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w przykładzie 49 i 50, wychodząc z dwuchlorowodorku 2-[4-aminoiminometylo)fenylo]etanoaminy.

T.t = 190- 194°C [a]D²⁴ = -22°C (c = 0,36; CH3OH)

Otrzymywanie XXI

1-[[3-[(2,4-dimetylochinolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-2(S)-[[4(1,1 -dimetyloetoksykarbonylo)heksahydro-1,4-diazepino-1 -yl]karbonylo]pirolidyna

Żądany produkt otrzymywano w postaci białego ciała stałego (wydajność = 79%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w punkcie Otrzymywanie I, wychodząc z 1-(1,1-dimetyloetoksykarbonylo)heksahydro-1,4-dioazepiny (lub N-Boc-homopiperazyny).

T.t. = 60°C [a]D²⁴ = -17°C (c = 0,34; CH3OH)

Otrzymywanie XXII

1-[[3-[(2,4-dimetylochinolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-2(S)-[(heksahydro-1,4-di azepi no-1 -yl)karbonylo]pirolidyna

Przygotowano roztwór 2,05 g (2,96 x 103 mola) związku otrzymanego według opisu w punkcie Otrzymywanie XXI, w 20 ml dichlorometanu. Następnie roztwór ten schłodzono do temperatury 0°C i dodano 0,32 g (2,96 x 10’3 mola) metyoksybenzenu i 5 ml kwasu trifluorooctowego Mieszaninę reagującą mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 0°C i 1 godzinę w temperaturze pokojowej, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, osad rozpuszczono w wodzie i dodano 1N roztwór wodorotlenku sodu, w ilości wystarczającej, aby doprowadzić pH roztworu do 12. Tę fazę wodną ekstrahowano octanem etylu i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 1,68 g żądanego produktu w postaci białego ciała stałego (wydajność = 95%).

T.t. = 65°C [a]D²5 = -27°C (c = 0,34; CH3OH)

Przykład 52

1-[[3-[(2,4-dimetylochinolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-2(S)-[[4-[4-(aminoimionometylo)benzoilo]heksahydro-1,4-diazepino-1-yl]karbonylo]pirolidyna

Żądany produkt otrzymywano w postaci szarawobiałego ciała stałego (wydajność = 32%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w przykładzie 11, wychodząc ze związku otrzymanego według opisu w punkcie Otrzymywanie XXII.

T.t. = 180°C

186 396

Md²⁴ = -35°C (c = 0,30; CH3OH)

Przykład 53 .

Dwuchlorowodorek l-[[3-[(2,4-dimetylochinolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-2(S)-[[4-[4-(aminoimionometylo)benzoilo]heksahydro-1,4-diazepino-1-yl]karbonylo]pirolidyny

Żądany produkt otrzymywano w postaci szarawobiałego ciała stałego (wydajność = 78%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w przykładzie 12, wychodząc ze związku otrzymanego według opisu w przykładzie 51.

T.t. = 200°C [(x]d²6 = -5,5°C (c = 0,31; CH3OH)

Otrzymywanie XXIII

1-[[3-[(2,4-dimetylochinolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-2(S)-[[4-[3-(4-cyjanofenylo)-1-okso-2(E)-propenylo]piperazyno-1-yl]karbonylo]pyrolidyna

Żądany produkt otrzymywano w postaci białych kryształów (wydajność = 79%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w przykładzie 11, wychodząc z kwasu 4-cyjanocynamonowego (w syntezie tej zamiast HOBT użyto HOAT).

T.t. = 118°C [x]d²6 = -12°C (c = 0,50; CHCb)

Przykład 54

1-[[3-[(2,4-dimetylochinolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-2(S)-[[4-[3-[4-(amino)(hydroksyimino)metylo]fenylo]-1-okso-2(E)-propenylo]piperazyno-1-yl]karbonylo]pirolidyna

Żądany produkt otrzymywano w postaci białego ciała stałego (wydajność = 94%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w przykładzie 46, wychodząc ze związku otrzymanego według opisu w punkcie Otrzymywanie XXIII.

T.t. = 186°C [x]d²5 = +17,5°C (c = 0,39; CH3OH)

Otrzymywanie XXIV

1-[[3-[(2,4-dimetyk>chinolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-2(S)-[[4-[3 - [4-(acetoksyimino)(amino)metylo] fenylo] -1 -okso-2(E)-propenylo]piperazyno-1 -yl] karbonylo]pirolidyna

Żądany produkt otrzymywano w postaci białych kryształów (wydajność = 87%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w punkcie Otrzymywanie XX, wychodząc ze związku otrzymanego według opisu w przykładzie 54.

T.t. = 134°C [x]d²5 = -16°C (c = 0,32; CH3OH)

Przykład 55

1-[[3-[(2,4-dimetylochinolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-2(S)-[[4-[3-[4-(aminoiminometylo]fenylo]-1-okso-2(E)-propenylo]piperazyno-1-yl]karbonylo]pirolidyna

Żądany produkt otrzymywano w postaci białych kryształów (wydajność = 96%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w przykładzie 47, wychodząc ze związku otrzymanego według opisu w punkcie Otrzymywanie XXIV.

T.t. = 155°C [x]d²5 = -13°C (c = 0,50; CH3OH)

Otrzymywanie XXV

Chlorowodorek 3-amino-6-chloro-2-metoksytoluenu

Przygotowano roztwór 32,57 g (0,16 mola) 6-chloro-2-metoksy-3-nitrotoluenu w 230 ml octanu etylu i 25 ml etanolu, oraz dodawano powoli 182,25 g (0,8 mola) chlorku cynowego (dwuhydrat) w temperaturze pokojowej, ciągle mieszając. Środowisko reakcji poddano przepływowi przez 2 godziny, a następnie schłodzono i przelano do wody. Dodano 1N roztwór wodorotlenku sodu, tak aby doprowadzić pH roztworu do 13 i mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem. Fazę organiczną przemyto wodą, osuszono w obecności siarczanu sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Lepki osad rozpuszczono ponownie w eterze etylowym i dodano 167 ml 1N roztworu chlorowodorku w eterze etylowym. Wytrącającą się sól

186 396 odsączono, przemyto eterem etylowym i wysuszono, otrzymując 24,5 g żądanego produktu w postaci fioletowych kryształów (wydajność = 78%).

T.t. = 162-168°C

Otrzymywanie XXVI

Chlorek 4-chloro-2-metoksy-3 -metylobenzenosulonylu

Przygotowano roztwór 10,46 g (0,05 mola) związku otrzymanego według opisu w punkcie Otrzymywanie XXV, w 21 ml stężonego kwasu solnego i 6,5 ml kwasu octowego. Roztwór następnie schłodzono do temperatury -10°C i dodawano powoli roztwór 3,76 g (0,054 mola) azotynu sodowego w 5,5 ml wody. Roztwór ten, soli dwuazoniowej, dodawano powoli do mieszaniny, trzymanej w temperaturze 10°C, zawierającej 74 ml kwasu octowego nasyconego dwutlenkiem siarki i 1,62 g chlorkiem miedzi. Po mieszaniu przez 30 minut w temperaturze 10-15°C, mieszaninę reakcyjną przelano do wody i ekstrahowano dwa razy octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemyto roztworem kwaśnego węglanu sodowego, wodą i nasyconym roztworem chlorku sodowego, a następnie osuszono w obecności siarczanu sodowego i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Osad oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym stosując jako płynu wymywającego mieszaniny cykloheksan/octan etylu (95/5, v/v), otrzymując 3,6 g żądanego produktu w postaci żółtych kryształów (wydajność = 62%).

T.t. = 88 - 92°C

Otrzymywanie XXVII

Chlorek 3-bromometylo-4-chloro-2-metoksybenzenosulfonylu

Przygotowano roztwór 4,4 g (0,017 mola) związku otrzymanego według opisu w punkcie Otrzymywanie XXVI, w 20 ml 1,1,2,2-tetrachloroetanu i dodano 9,21 g (0,052 moli) N-bromosukcynoamidu oraz 0,209 g (0,8 x 10'³ mola) nadtlenku benzoilu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 135°C przez 3 godziny, mieszając, a następnie schłodzono i przelano do 250 ml wody. Mieszaninę ekstrahowano dichloroetanem i fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono w obecności siarczanu sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany surowy produkt oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, stosując jako płynu wymywającego mieszaniny cykloheksan/octan etylu (95/5, v/v), otrzymując 3,6 g żądanego produktu w postaci żółtych kryształów (wydajność = 62%).

T.t. = 88 - 92°C

Otrzymywanie XXVIII

Ester metylo 1 -[(3-bromometylo-4-chłoro-2-metoksyfenylo)sulfonylo]-L-prolinowy

Przygotowano roztwór 1,7 g (0,01 mola) chlorowodorku estru metylo L-prolinowego i 1,6 g kwaśnego węglanu potasowego w 5 ml wody i roztwór ten dodawano powoli, ciągle mieszając, do roztworu 3,5 g (0,01 mola) związku otrzymanego według opisu w punkcie Otrzymywanie XXVII w 20 ml acetonitrylu. Po czym dodawano kolejną porcję, 1,6 g kwaśnego węglanu potasowego rozpuszczonego w 5 ml wody. Po ukończeniu mieszania przez 1 godzinę w pokojowej temperaturze, mieszaninę reakcyjną przelano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono w obecności siarczanu sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 4,13 g żądanego produktu w postaci pomarańczowo-żółtej żywicy.

ła^⁵ = -33,5°C (c = 0,75; CHCb)

Ή NMR (CDCl·,)

1,8-2,1 (m, 4H); 3,35 (m, 1H); 3,56 (m, 1H); 3,68 (s, 3H); 4,12 (s, 3H); 4,6 (d, 1H); 4,68 (d, 1H); 7,31 (d, 1H); 7,85 (d, 1H)

Otrzymywanie XXIX

Ester metylo 1-[[3-[(2,4-dimetylochinolino-8-yl)oksymetylo]-4-chloro-2-metoksyfenylo] sulfonylo]-L-prolinowy

Przygotowano roztwór 1,62 g (9,4 x 10'³ mola) 2,4-dimetylo-8-hydroksychinoliny w 10 ml DMF i dodano 0,281 g (9,4 x 10’3) wodorku sodu (80% dyspersja w oleju). Po mieszaniu mieszaniny przez jedną godzinę w pokojowej temperaturze, dodawano po kropli roztwór 4 g (9,4 x 10’³ mola) związku otrzymanego według opisu w punkcie Otrzymywanie XXVIII w 30 ml DMF. Ośrodek w którym zachodzi reakcja mieszano przez 5 godzin w temperaturze pokojo186 396 wej, a następnie przelano do 400 ml zimnej wody. Utworzony osad odsączono, przemyto wodą na sączku i wysuszono w próżni, otrzymując 3,8 g żądanego produktu w postaci szarych kryształów (wydajność = 78%).

T.t. = 66 - 70°C [a]D²⁵ = -8,5°C (c = 0,95; CHC1)

Otrzymywanie XXX

1-[[3-[(2,4-dimetylcchmolinc-8-yl)oksymetylo]-4-chloro-2-metoksyfenylc]sulfonylc]-L-prolina

Do roztworu 3,76 g (7,2 x 10-3 mola) związku otrzymanego według opisu w punkcie Otrzymywanie XXIX, w 35 ml metanolu i 35 ml wody dodawano powoli 8 ml 1N roztworu wodorotlenku sodu. Po mieszaniu przez noc w pokojowej temperaturze, mieszaninę reakcyjną przelano do 200 ml wody i zakwaszono 1N kwasem solnym. Mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem i otrzymaną fazę organiczną przemyto wodą, wysuszoną w obecności siarczanu sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym stosując jako płynu wymywającego mieszaniny octan etylu/etanol (9/1, v/v), otrzymując 1,73 g żądanego produktu w postaci beżowych kryształów (wydajność = 47%).

T.t. = 134 - 138°C [a]D2⁶= +83°C (c = 0,98; CHC1)

Otrzymywanie XXXI

1-[[3-[(2,4-dimetylochmolino-8-yl)cksymetylo]-4-chloro-2-metoksyfenylo]sulfonylo]-2(S)-[[4-(4-cyjancbeznoilo)piperazyno-1-yl]karbcnylc]pirolidyna

Żądany produkt otrzymywano w postaci białych kryształów (wydajność = 96%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w przykładzie 49, wychodząc ze związku kwasowego otrzymanego według opisu w punkcie Otrzymywanie XXX i chlorowodorku 1 -(4-cyjancbenzoilo)plperazyny.

T.t. = 139- 141°C [a]D2⁶ = -4,6°C (c = 0,98; CHCfi)

Przykład 56

1-[[3-[(2,4-dimetylochinolino-8-yl)oksymetylo]-4-chloro-2-metoksyfenylc]sulfonylo]-2(S)-[[4-[4-[(amino)(hydroksyimino)metylc]beznoilo]piperazyno-1-yl]karbonylc]plrolidyna

Żądany produkt otrzymywano w postaci żółtych kryształów (wydajność = 86%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w przykładzie 46, wychodząc ze związku otrzymanego według opisu w punkcie Otrzymywanie XXXI.

T.t. = 152- 154°C [a]D²6 = -2,7°C (c = 1,00; DMSO)

Otrzymywanie XXXII

1- [[3 - [(2,4-dimetylochinclinc-8-yl)oksymetylo]-4-chloro-2-metoksyfenylo] sulfonylo] -2(S)-[[4-[4-[(acetcksyimino)(amino)metylo]beznoilc]piperazyno-l-yl]karbonylo]pirolidyna

Żądany produkt otrzymywano w postaci białych kryształów (wydajność = 98%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w punkcie Otrzymywanie XX, wychodząc ze związku otrzymanego według opisu w przykładzie 56.

T.t. = 110-112°C [a]D26 = -4,7°C (c = 1,00; CHCh)

Przykład 57

1-[[3-[(2,4-dimcąYlochinolirK)-8-Yl)oksymetyloj-4-chloro-2-metoksYlenYloJsulfonYlo]-2(S)-[[4-[4-(aminclminometylc)beznollc]plperazync-1-yl]karbonylo]pirolldyna

Żądany produkt otrzymywano w postaci żółtych kryształów (wydajność = 71%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w przykładzie 47, wychodząc ze związku otrzymanego według opisu w punkcie Otrzymywanie XXXII.

T.t. = 147- 150°C [a]D26 = -3,7°C (c = 0,75; CHCh)

186 396

Przykład 58

Dwuchlorowodorek 1-[[3-[(2,4-dimttelochinolino-8-el)oąsemetylo]-4-chloro-2-metoąseOtnylo]sulfonylo]-2(S)-[[4-[4-(aminoiminometylo)beznoilo]piperazyno-1-el]ąarbonylo]pirolidyna.

Żądany produkt otrzymywano w postaci białych kryształów (wydajność = 89%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w przykładzie 12, wychodząc ze związku otrzymanego według opisu w przykładzie 57.

T.t. = 196- 198°C [q]d²³ = -21°C (c = 0,85; CH3OH)

Otrzymywanie XXXII

4-(2-metoksyOenyloimino)-2-okso-1,1,1 -triOluoropentan

Mieszaninę 28,4 g (0,23 mola) o-anizydyny i 43,18 g (0,28 mola) 1,1,1-triOluoro-2,4-pentenodion podgrzano w temperaturze 100 - 105°C przez jedną godzinę, a następnie schłodzono i ośrodek, w którym zachodzi reakcja rozpuszczono w eterze etylowym. Dodano 10 ml 1N roztworu kwasu solnego. Mieszaninę przesączono, aby usunąć nierozpuszczalny produkt i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując żądany produkt w postaci beżowego ciała stałego (wydajność = 98%).

T.t. = 40 - 45°C

Otrzymywanie XXXIII

8-metoąse-2-metylo-4-triO[uorolyttylochinolma

Przygotowano mieszaninę 400 g kwasu polifosOorowego i 140 ml toluenu, a następnie dodawano po kropli roztwór 33,03 g (0,127 mola) związku otrzymanego według Otrzymywania XXXII w 180 ml toluenu. Mieszaninę reakcyjną poddano łagodnej deOlegmacji przez 17 godzin, ciągle mieszając. Mieszaninę tę schłodzono i dodano wodę schłodzoną lodem. Mieszaninę zdekantowano i ekstrahowano kilka razy toluenem. Połączone Oazy organiczne przemyto wodą wysuszono w obecności siarczanu sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 14,7 g żądanego produktu w postaci białych kryształów (wydajność = 48%).

T.t. = 112- 113°C

Otrzymywanie XXXIV

-hydroksy-2 -metylo-4-triO1uorometylochiyolina

Roztwór 11 g (45,6 x 10’³ mola) 8-mttoąsy-2-metelo-4-ΐrifluorometylochinoliya w 360 ml chlorometanu schłodzono do temperatury -60°C i dodawano po kropli 228 ml 1M roztwór trójbromek boru w dichlorometanie. Ośrodek, w którym zachodzi reakcja mieszano następnie przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, po czym powoli dodawano 250 ml metanolu, i kontynuowano mieszanie jeszcze przez 2 godziny. Dodano 250 ml dichlorometanu i kwaśny węglan sodowy, aby ośrodek uzyskał odczyn zasadowy. Fazę organiczną oddzielono, przemyto wodą wysuszono w obecności siarczanu sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 8,25 g żądanego produktu w postaci brązowych kryształów (wydajność = 79,5%).

T.t. = 60-61°C

Otrzymywanie XXXV

Ester metylo 1-[[3-[(2-metelo-3-trifluorometelochinollyo-8-el)oąsemetelo]-2,4-dichlorofenelo]sulOonelo]-L-proliyowy

Stosując tryb postępowania analogiczny do opisanego w punkcie Otrzymywanie XXIX, wychodząc ze związku otrzymanego według Otrzymania XXXIV, żądany produkt otrzymano w postaci beżowych kryształów (wydajność = 88%) po oczyszczaniu chromatograficznem na żelu krzemionkowym.

T.t. = 165 - 167°C

Otrzymywanie XXXVI

1-[[3-[(2-mttelo-3-triOluorometylochiyoliyo-8-el)oksemttelo]-2,4-dichloroOenylo]sulOonylo]-L-prolma

Żądany produkt otrzymywano (po zatężeniu Oaz organicznych po ekstrakcji) (wydajność = 86%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w punkcie Otrzymywanie XXX, wychodząc ze związku otrzymanego według Otrzymywania XXXV

Tt. = 120 - 125°C

186 396

Otrzymywanie XXXVII

1-[[3-[(2-metylo-3-trifluorometylochinollno-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-2(S)-[[4-(4-cyjanobenzoilo)piperazyno-1-yl]karbonyło]pirolldyna

Żądany produkt otrzymywano (wydajność = 55%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w punkcie Otrzymywanie XXXI, wychodząc ze związku otrzymanego według Otrzymywania XXXVI.

T.t. = ΠΟ- T72°C

Przykład 59 ,-[[3-[(2-metylo-4-trifluorometylochinolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-2(S)-[[4-(4-(ammo)(hydroksyimino)metylo]benzoilo]piperazyno-1-yl]karbonylo]plrolldyna

Żądany produkt otrzymywano w postaci kremowo-białego proszku (wydajność = 79%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w przykład 46, wychodząc ze związku otrzymanego według Otrzymywania XXXVII.

T.t. = 228 - 230°C [αΜ = +2,5°C (c = 0,75; DMSO)

Otrzymywanie XXXVIII

1-[[3-[(2-metylo-4-trifluorometylochinolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-2(S)-[[4-[4-[(acetoksylmino)(amlno)metylo]benzollo]piperazyno-1-yl]karbonylo]pirolidyna

Żądany produkt otrzymywano w postaci białych kryształów (wydajność = 97%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w punkcie Otrzymywanie XX, wychodząc ze związku otrzymanego według przykładu 59.

T.t. = 244 - 246°C [α^⁵ = +5°C (c = 105; DMSO)

Przykład 60

1-[[3-[(2-metylo-4-triίΊuorometylochinolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfbnylo]-2(S)-[[4-[4-(aminoiminometylo)benzoilo]piperazyno-1-yl]karbonylo]pirolidyna

Żądany produkt otrzymywano w postaci kremowo-białego ciała stałego (wydajność = 68%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w przykładzie 47, wychodząc ze związku otrzymanego według sposobu Otrzymywania XXXVIII.

T.t. = no - ,55°C (dec.) [αΜ = -0,, °C (c = 0,85; CH2CI)

Przykład 6,

Bis(metanosulfonian) l-[[3-[(2-metylo-4-trifluorometyłochinolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo|sιllfonyyo]-2(S)-[[4-[4-(ammoimmom¢tylo)benzυilo'|piperazyIlo-1-ył]karbonylo^irolidyna

Żądany produkt otrzymywano w postaci białych kryształów (wydajność = 97%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w przykładzie 6, wychodząc ze związku otrzymanego według przykładu 60.

T.t. = ,32 - B5°C [αΜ = +,9°C (c = 100; CH3OH)

Otrzymywanie XXXIX

1-[[3-[(2,4-dimetylochlnołino-8-ył)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-2(S)-[[4-[(4-cyjanofenylo)sulfonylo]piperazyno-1-yl]karbonyło]pirołldyna

Przygotowano zawiesinę 4 g (6,08 x W-³ mola) związku otrzymanego według opisu Otrzymywania XVII w 50 ml dichlorometanu, dodano 2,46 g (24,3 x W-³ mola) trietyloaminy i mieszaninę schłodzono do temperatury 0°C. Następnie dodano po kropli ,,47 g (7,3 x ,0-³ mola) chlorku 4-cyjanobenzenosulfonyłu, ciągle mieszając, a następnie ośrodek w którym zachodzi reakcja mieszano przez jedną godzinę w temperaturze pokojowej. Dodano W0 ml dichlorometanu i mieszaninę reakcyjną przelano do wody. Po dekantacji, fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono w obecności siarczanu sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Osad oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, stosując jako płyn

186 396 wymywający mieszaninę dichlorometan/etanol (95/5, v/v), otrzymując 2,9 g żądanego produktu w postaci ciała stałego barwy beżowej (wydajność = 64%).

T.t.= 156 - 158°C [a]D²⁴ = -10,5°C (c = 0,6; CHCty)

Przykład 62

1-[[3-[(2,4-dimetylochinolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-2(S)-[[4- [ [4- [(amino)(hydroksyimino)metylo] fenylo] sulfonylo] piperazyno-1 -yl] karbonylo]pirolidyna

Żądany produkt otrzymywano w postaci białego ciała stałego (wydajność = 52%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w przykładzie 46 (trietyloaminę zastąpiono potasowym tlenkiem t-butylu), wychodząc ze związku otrzymanego według opisu Otrzymywania XXXIX.

T.t. = 154 - 156°C [a]D²6 = +46,5°C (c= 1,10; CHCty)

Otrzymywanie XL

1-[[3-[(2,4-dimetylochinolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-2(S)-[[4-[[4-[(acetoksyimino)(amino)metylo]fenylo]sulfonylo]piperazyno-1-yl]karbonylo]pirolidyna

Żądany produkt otrzymywano w postaci beżowych kryształów (wydajność = 98%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w punkcie Otrzymywanie XX, wychodząc ze związku otrzymanego według przykładu 62.

T.t. = 134 - 136°C [a]D²6 = +40°C (c = 0,85; CHCty)

Przykład 63 l-[[3-[(2,4-dimetylochinolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-2(S)-[[4- [ [4-(aminoiminometylo)fenylo]sulfonylo]piperazyno-1 -yl] karbonylo]pirolidyna

Żądany produkt otrzymywano w postaci białych kryształów (wydajność = 49%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w przykładzie 47, wychodząc ze związku otrzymanego według opisu Otrzymywania Xl.

T.t. = 146 - 150°C [a]D²6 = +26°C (c = 0,6; CHCty)

Przykład 64

Dwuchlorowodorek 1-[[3-[(2,4-dimetylochinolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo] sulfonylo]-2(S)-[[4-[[4-(ammoiminometylo)fenylo]sulfonylo]piperazyno-1-yl]karbonylo]pπΌlidyny

Żądany produkt otrzymywano w postaci białego ciała stałego (wydajność = 90%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w przykładzie 12, wychodząc ze związku otrzymanego według przykładu 63

T.t. = 152 - 155°C [a]D²⁷ = 28,5°C (c = 0,85; C2H5OH)

Otrzymywanie XLI

Ester bis(1,1-dimetyloetylowy) kwasu N-[[3-cyjanopirydyno-2-yl]metylo]iminodikarboksylowego

Przygotowano roztwór 3,8 g (17,5 x 10‘3 mola)di-t-butylo iminodikarboksylan w 25 ml THF i dodano 0,525 g (17,5 x 10*3 mola) wodorku sodu (jako 80% dyspersja woleju). Po mieszaniu przez 15 minut w temperaturze pokojowej, dodano kroplami roztwór 3,45 g (17,5 x 10’³ mola) 6-bromometylo-3-cyjanopirydyny w, 50 ml THF. Po mieszaniu przez 30 minut w temperaturze pokojowej, mieszanina jest zatężana pod zmniejszonym ciśnieniem, a osad oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym używając jako płynu wymywającego dichlorometanu, otrzymując 4 g żądanego produktu w postaci białych kryształów (wydajność = 68,5%).

T.t. = 65 - 70°C

Otrzymywanie XLII

Ester bis(1,1-dimetyloetylowy) kwasu N-[[3-[(amino)(hydroksyimino)metylo]pirydyno-2-yl]metylo]iminodikarboksylowego

186 396

Żądany produkt otrzymywano w postaci białych kryształów (wydajność = 54%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w przykładzie 62, wychodząc ze związku otrzymanego według opisu Otrzymywania XLI.

T.t. = 178 - 180°C

Otrzymywanie XLIII

Trójchlorowodrek 2-aminometylo-5-(aminoiminometylo)pirydyny

Przygotowano roztwór 1,7 g (4,6 x 10’3 mola) związku otrzymanego według opisu Otrzymywania XLII w 12 ml kwasu octowego i 0,87 ml bezwodnika octowego. Dodano 245 mg 10% palladu na węglu drzewnym i mieszaninę mieszano pod wodorem, pod ciśnieniem atmosferycznym i w pokojowej temperaturze przez 2 godziny. Po usunięciu katalizatora przez odsączenie, dodano 18,6 ml 5 N kwasu solnego i mieszaninę mieszano przez 12 godzin. Następnie dodano 100 ml 2-propanolu i 200 ml eteru etylowego. Utworzony osad odsączono, przemyto eterem etylowym i wysuszono w próżni, otrzymując 720 mg żądanego produktu w postaci szarawobiałych kryształów (wydajność = 60%).

T.t. = 275 - 280°C

Przykład 65

1-[[3-[(2,4-dimetylochinolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-N-[[5-(aminoiminometylo)pirydyno-2-yl]metylo]-2(S)-pirolidynokarboksamid

Żądany produkt otrzymywano w postaci białych kryształów (wydajność = 26%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w przykładzie 49, wychodząc ze związku otrzymanego według opisu Otrzymywania XLIII.

T.t. = 128 - 130°C [a^¹ = -36°C (c = 1,00; CHCb)

Przykład 66

Dwuchlorowodorek 1-[[3-[(2,4-dimetylochinolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo] sulfonylo]-N-[[5-(aminoiminometylo)pirydyno-2-yl]metylo]-2(S)-pirolidynokarboksamidu

Żądany produkt otrzymywano w postaci białych drobnych kryształów (wydajność = 76%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w przykładzie 12, wychodząc ze związku otrzymanego według przykładu 65.

T.t. = 202 - 204°C (dec.) [a]D23 = -49°C (c = 1,00; C2H5OH)

Otrzymywanie XLIV

1-[[3-[(2,4-dimetylochinolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-2(S)-[[4- [[5-(cyj anopirydyno-2-yl)karbonylo]piperazyno-1 -yl]karbonylo]pirolidyna

Żądany produkt otrzymywano w postaci bladożółtego ciała stałego (wydajność = 44%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w punkcie Otrzymywanie XXIII, wychodząc z chlorowodorku kwasu cyjanopikolinowego.

T.t. = 125 - 128°C [a^ = -12,5°C (c = 1,00; CHO3)

Przykład 67

1-[[3-[(2,4-dimetylochinolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-2(S)-[[4-[[5-[(amino)(hydroksyimino)metylo)]pirydyno-2-yl]kiubonylo]piperazyno-1-yl]karbonylo]pirolidyna

Żądany produkt otrzymywano w postaci beżowych kryształów (wydajność = 45%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w przykładzie 62, wychodząc ze związku otrzymanego według opisu Otrzymywania XLIV.

T.t. = 148 - 150°C [a^ = +4,5°C (c = 1,05, CHO3)

Otrzymywanie XLV

1-[[3-[(2,4-dimetylochinolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-2(S)-[[4-[[5-[(acetoksyimmo)(amino)metylo]pirydyno-2-yl]karbonylo]piperazyno-1-yl]karbonylo]pirolidyna

186 396

Żądany produkt otrzymywano w postaci jasnożółtego ciała stałego (wydajność = 92%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w punkcie Otrzymywanie XX, wychodząc ze związku otrzymanego według przykładu 67.

T.t. = 145 - 147°C [a^ = -4,4°C (c =1,05; CHCŁ)

Przykład 68

1-[[3-[(2,4-dimetylochinolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-2(S)-[[4-[[5-(aminoiminometylo)]pirydyno-2-yl]karbonylo]piperazyno-1-yl]karbonylo]pirolidyna

Żądany produkt otrzymywano w postaci jasno żółtego ciała stałego (wydajność = 58%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w przykładzie 47, wychodząc ze związku otrzymanego według opisu Otrzymywania XLV.

T.t. = 150 - 155°C [a]D20 = -40,5°C (c = 0,95; CH3OH)

Przykład 69

Metasulfonian 1-[[3-[(2,4-dimetylochinolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-2(S)-[[4-[[5-(aminoiminometylo)pirydyno-2-yl]karbonylo]piperazyno-1-yl]karbonylo]pirolidyny

Żądany produkt otrzymywano w postaci bladożółtego ciała stałego (wydajność = 91%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w przykładzie 6, wychodząc ze związku otrzymanego według przykładu 68.

T.t. = 176- 180°C [a]D22 = -32°C (c = 0,95; CH3OH)

Otrzymywanie XLVI

1-[[3-[(2,4-dimetylochinolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-2(S)-[[4-(4-cyjanobenzoilo)piperazyno-1 -yl]karbonylo]pirolidyna

Żądany produkt otrzymywano w postaci bezbarwnego oleju (wydajność = 83%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w punkcie Otrzymywanie XXIII, wychodząc z kwasu 4-cyjanobenzoesowego.

Przykład 70

1'[[3-[(2,4-dimetylochinolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-2(S)-[[4-[4-[(amino)(hydroksyimino)metylo]beznoilo]piperazyno-1-yl]karbonylo]pirolidyna

Żądany produkt otrzymywano w postaci białych kryształów (wydajność = 34%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w przykładzie 62, wychodząc ze związku otrzymanego według opisu Otrzymywania XLVI.

T.t. = 161°C [a]D2⁴ = -15°C (c = 0,55; CHCl₃)

Otrzymywanie XLVII

Chlorek 2,4-dimetoksy-3 -metyłobenzenosulfonylu

Przygotowano roztwór 15,22 g (0,1 mola) 2,6-dimetoksytoluenu w 50 ml dichlorometanu i dodano 20 ml (0,3 mola) kwasu chlorosulfonowego w temperaturze 0°C. Środowisko, w którym zachodzi reakcja mieszano przez 1 godzinę w pokojowej temperaturze, a następnie przelano do 300 ml wody schłodzonej lodem. Produkt ekstrahowano eterem diizopropylowym i fazy organiczne przemyto wodą, wysuszono w obecności siarczanu magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 15,2 g żądanego produktu w postaci krystalicznego ciała stałego o barwie jasnożółtej (wydajność = 61%).

T.t. = 60°C

Otrzymywanie XLVIII

Chlorek 2,4-dimetoksy-3-(bromometylo)benzenosulfonowy

Żądany produkt otrzymywano w postaci jasnobrązowego ciała stałego (wydajność = 44%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w punkcie Otrzymywanie XXVII, wychodząc ze związku otrzymanego według opisu Otrzymywania XLVII.

T.t. = 82°C

Otrzymywanie IL

Ester 1-[(bromometylo-2.4-dimetoksyfenylo)sulfonylo]-L-prolinometylowy

186 396

Żądany produkt otrzymywano w postaci żółtego oleju (wydajność = 69%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w punkcie Otrzymywanie XXVIII, wychodząc ze związku otrzymanego według opisu Otrzymywania XLVIII.

*H NMR (CDCI3)

1,73 - 1,79 (m, 1H); 1,92 - 2,11 (m, 3H); 3,28 - 3,36 (m, 1H); 3,50 - 3,58 (m, 1H); 3,69 (s, 3H); 3,96 (s, 3H); 4,07 (s, 3H); 4,53 - 4,59 (m, 1H); 4,65 - 4,73 (dd, 2H); 6,74 - 6,77 (d, 1H); 7,91 - 7,94 (d, 1H)

Otrzymywanie L

Ester 1- [[3 - [(2,4-dimetylochinolino-8-yl)oksymetylo] -2,4-dimetoksyfenylo)sulfonylo] -L-prolinometylowy

Żądany produkt otrzymywano w postaci białego proszku (wydajność = 78%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w punkcie Otrzymywanie XXIX, wychodząc ze związku otrzymanego według opisu Otrzymywania IL.

T.t. = 186°C

Otrzymywanie LI

1-[[3-[(2,4-dimetylochmolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dimetoksyfenylo)sulfonylo]-L-prohna

Żądany produkt otrzymywano w postaci ciała stałego o barwie kremowo białej (wydajność = 97%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w punkcie Otrzymywanie XXX, wychodząc ze związku otrzymanego według opisu Otrzymywania L.

T.t. = 130°C

Otrzymywanie LII

1-[[3-[(2,4-dimetylochinolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dimetoksyfenylo)sulfonylo]-2(S)-[[4-(4-cyjanobenzoilo)piperazyno-1 -yl]karbonylo]pyrolidyna

Żądany produkt otrzymywano w postaci białych kryształów (wydajność = 71%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w punkcie Otrzymywanie XXXI, wychodząc ze związku otrzymanego według opisu Otrzymywania LI.

T.t. = 118-122°C

Przykład 71

- [[3 - [(2, 4-dimetylochtyo)ino-8lyl)oksymetylo]-2,4-dimetoksyftnylyfsnlfonylof-nySj] -[[4-[4-(amino)(hydroksyloimino)metylo]benzoilo]piperazyno-1-yl]karbonylo]pyrolidyna

Żądany produkt otrzymywano w postaci białych kryształów (wydajność = 79%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w przykładzie 56, wychodząc ze związku otrzymanego według opisu Otrzymywania LII.

T.t. = 160-164°C

Otrzymywanie LIII

1-[[3-[(2,4-dimetylochinolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dimetoksyfenylo)sulfonylo]-2(S)[[4-[4-[(acetoksyimino)(amino)metylo]benzoilojpiperazyno-1-yl]karbonyło]pyrolidyna

Żądany produkt otrzymywano w postaci białych kryształów (wydajność = 88%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w punkcie Otrzymywanie XXXII, wychodząc ze związku otrzymanego według przykładu 71.

T.t. = 152°C

Przykład 72

1-[[3-[(2,4-dimetylochinolino-8-yl)oksymetylo]-2,4-dimetoksyfenylo)sulfonylo]-2(S) [ [4- [4-(aminoiminometylo)benzoilo]pipera;zyno-1 -yl]karbonylo]pyrolidyna

Żądany produkt otrzymywano w postaci białych kryształów (wydajność = 42%) stosując tryb postępowania, analogiczny jak opisano w przykładzie 57, wychodząc ze związku otrzymanego według opisu Otrzymywania LIII.

T.t. = 136°C

Przykład 73

Aktywność nowych pochodnych N-benzenosulfonylo-L-proliny według wynalazku została określona na podstawie ich zdolności do wiązania się z receptorami bradykininy. Kininy, których bradykinina jest głównym reprezentantem, należą do grupy peptydów o małych masach cząsteczkowych. Związki te stanowią bardzo ważny element odpowiedzi zapalnej i dlatego uważa się, iż mają one znaczenie w patofizjologii i zapaleniach. Ponadto, bradykini40

186 396 na jest jednym z najbardziej skutecznych, znanych leków znoszących ból. Kininy aktywują dwa typy receptorów, nazwanych B1 i B₂. Receptor B₂ należy do dużej grupy receptorów, mających siedem domen transWonowych, związanych z białkami G. W niniejszym wynalazku opisujemy związki, które wiążą się z receptorami B₂ i dzięki temu hamują wiązanie nradykinine.

W wynalazku zastosowano następujące badanie Oarmakologiczne: fragmenty krętnicy wyodrębniono z samca świnki morskiej [szczepu Dunkin-Hartley (IOOa Credo, 1’Arbresle, Francja)] i zmielono w buOorze TES: 25 mM TES; 1 mM 1,10-Otnantrolina (pH 6,8); 140 pg/ml bacytracyna; 1 gjl BSA. Następnie otrzymano preparat błonowy stosując wirowanie (18.000 rpm; 20 minut; 4°C). Badania wiązania przeprowadzono w buOorze TES, używając [^JH]-bradeąinlny (120 pM) i 50 pg białka błonowego na próbę (końcowa objętość próby wynosiła 500 pl), po 90 minutach w 20°C osiągano stan równowagi Następnie określano procent hamowania wiązania [³H]-nradykiylne w obecności jednego ze związków będących przedmiotem wynalazku, o stężeniu 10‘6 M.

Wyniki otrzymane na podstawie tych badań (przedstawione jako „aktywność”) zestawiono poniżej, w tabeli I, z odpowiadającymi im przykładami przedstawionymi w opisie.

Nowe pochodne N-neyzenosulίbnylo-L-proline według wynalazku hamują wiązanie [³H]-nradeąinine z receptorem B2 świnki morskiej (patrz tabela I), wiążą się także z ludzkim receptorem B₂, którego gen sklonowano i przeprowadzono transOekcję tego genu w ustalonych warunkach do komórek CHO (komórki jajowe chomika syryjskiego). Podsumowując, stosując opisane powyżej warunki doświadczeń stwierdzono, iż związki według wynalazku (podane w stężeniu 10 pM) hamują wiązanie [³H]-nradyąinlny z receptorem B2 przynajmniej buOorze 95%.

Nowe pochodne N-ntnzenosulOonelo-L-pooline według wynalazku są użyteczne w leczeniu bólu, a szczególnie w leczeniu szeregu stanów patologicznych, w których bierze udział nradeąiniya lub jej homologi. Stany patologiczne wymienione powyżej obejmują: szok posocznicowy i szok krwotoczny, reakcje anaOilaktyczne, choroby zwyrodnieniowe stawów, reumatoidalne zapalenie wielu stawów, zapalenie śluzówki nosa, astmę, choroby zapalne przewodu żołądkowo-jelitowego (na przykład zapalenie okrężnicy i zapalenie odbytnicy, chorobę Crohna) zapalenie trzustki, pewne rodzaje raka, dziedziczny obrzęk naczyniowo-ruchowy, migreny, zapalenie mózgu i rdzenia, zapalenie opon mózgowych, komplikacje naczyniowo mózgowe (zwłaszcza te, które są spowodowane mózgowym szokiem pourazowym), niektóre zaburzenia neurologiczne, naczyniowe stany zapalne (na przykład miażdżyca tętnic i zapalenie tętnicy w kończynach dolnych), stany bólowe (na przykład bóle głowy, bóle zęba, bóle menstruacyjne), przedwczesne skurcze macicy, zapalenia pęcherza i oparzenia. Nowe pochodne N-beyzenosulfonelo-L-proliny według wynalazku są także stosowane w celu wzmocnienia działania czynników przeciwwirusowych.

Kompozycje terapeutyczne zawierające jako substancję aktywną związek będący pochodną N-btnzenosulfonylo-L-proliny wybrany z grupy związków o wzorze I oraz ich soli z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, łącznie z dopuszczalną Oarmakologicznie zaróbką, są podawane pacjentom w celach leczniczych, w dawkach około 1 do 1000 mg/dzień substancji aktywnej. Kompozycje te są podawane doustnie, przez zastrzyki dożylne, domięśniowe lub podskórne, dostarczane przezskórnie, w postaci aerozoli lub w postaci czopków oraz miejscowo, na przykład w postaci żelu lub maści.

Nowe pochodne N-benzenosulOoyylo-L-prollny według wynalazku są także użyteczne jako odczynniki Oarmakologiczne, zwłaszcza w celu badania oddziaływań hormon - receptor. Zastosowanie ich jako odczynniki Oarmaąologiczyt, może wymagać utworzenia jednego z nich pochodnej, znakowanej izotopem radioaktywnym (na przykład trytonem [³H] łub siarką [^J3S)) , ίΛο ού^η^ό radiaąkeγwey iignnd , piteynaczyeo do badaó koofojmaeynyych eceeptora bradykininy B2 lub do badania wiązania, w którym bierze udział ten rodzaj receptora, na przykład w celu określenia aktywności nowych związków, które mogą wykazywać powinowactwo z receptorem brrdeąinine B2.

Departament Wydawnictw UP RP Nakład 70 egz Cena 6,00 zł

Claims (8)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Związek będący pochoPnąN-nenzeneszlfonylo-L-prolinp, znamienny tym, że jest wybrany z grupy związków o wzorze (I), p

   w którym:

   Xi i X2 oznaczają niezależnie od siebie atom chloru,

   R1 oznacza atom wodoru, lub grupę alkilową C1-C3 o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu węglowodorowym,

   R2 oznacza atom wodoru,

   A oznacza grupę: NR3-(CH2)n-,

   -KH-(CH₂)_n <3B oznacza pojedyncze wiązanie, -CO-, -CO-CH2-, lub -CO-CH2-O-, m oznacza 2, n oznacza 0, 1, 2, lub 3,

   R3 oznacza atom wodoru lub grupę metylową,

   W oznacza CH i grupa amidynowa C(=NR2)NH? jest podstawiona do pierścienia aromatycznego w pozycji 2-, 3- lub 4oraz soli addycyjnych z kwasem nieorganicznym lub organicznym, związku o wzorze I.
2. 2. Sposób otrzymywania związku o wzorze I, znamienny tym, ze

   186 396 (1°) prowadzi się reakcję kwasu o wzorze (II), w którym

   R1 oznacza atom wodoru, grupę alkilową C1-C3 o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu węglowodorowym,

   X1 i X₂ oznaczają niezależnie od siebie atom chloru, z aminą o wzorze (III), ,CN

   HN (R₃) ~ (CH₂) _n (III) gdzie R3 oznacza atom wodoru lub grupę metylową, n oznacza 0, 1, 2, lub 3; a W oznacza CH;

   w roztworze, w obecności aktywatorów ogólnie stosowanych w procesie tworzenia wiązań typu peptydowego, w temperaturze zbliżonej do temperatury pokojowej, gdzie jako rozpuszczalnik stosuje się dichlorometan lub dimetyloformamid, a jako aktywator stosuje się połączenie chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (EDCI) i 1-hydroksy-7-azabenzotriazolu (HOAT), i temperatura jest w zakresie od 10 do 35°C, przez 2 do 50 godzin, otrzymując związek o wzorze (IV) gdzie R1, R3, X1, X₂, n i W określono powyżej;

   186 396 (2°) prowadzi się reakcję otrzymanego związku o wzorze IV, z nadmiarem siarkowodoru, w bezwodnej pirydynie, w obecności trietyloaminy, w temperaturze pomiędzy 0°C a 40°C, przez 2 do 40 godzin, otrzymując związek o wzorze (V) gdzie R(, R3, X1, X₂, n i W określono powyżej;

   (3°) prowadzi się reakcję otrzymanego związku o wzorze V z nadmiarem jodku metylu, w acetonie, w temperaturze bliskiej temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, ewentualnie pod ciśnieniem wyższym, niż ciśnienie atmosferyczne, przez 1 do 5 godzin, otrzymując związek o wzorze (VI) lub jedną z jego soli addycyjnych, gdzie R1, R3, X|, X₂, n i W określono powyżej;

   (4°) prowadzi się reakcję otrzymanego związku o wzorze VI z octanem amonu w etanolu, w temperaturze pomiędzy temperaturą pokojową a 100°C, przez 1 do 10 godzin, otrzymując związek o wzorze (I) w którym

   R1 oznacza atom wodoru, grupę alkilową C1-C3 o prostym lub rozgałęzionym

   186 396 łańcuchu węglowodorowym,

   Xii Χ2 oznaczająniezaleznie od siebie atom chloru,

   A oznacza grupę: -N(R;,)-(CH₂)„-.

   B oznacza pojedyncze wiązanie,

   W oznacza CH

   R.2 oznacza atom wodoru,

   R; oznacza H lub CH3 n oznacza 0, 1,2, lub 3, (5°) jeśli jest to konieczne, prowadzi się reakcję otrzymanego związku o wzorze I, w postaci wolnej zasady, z nieorganicznym lub organicznym kwasem, otrzymując odpowiednią kwasową sól addycyjną.
3. 3. Sposób otrzymywania związku o wzorze I, znamienny tym, ze (1°) prowadzi się reakcję związku o wzorze (VII) w którym

   Ri oznacza atom wodoru, lub grupę alkilową C1-C3 o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu węglowodorowym,

   Xi i Χ2 ozna(^:^zy^niezalezne od siebie atom chloru,

   A oznacza grupę:

   / \ —lub -NH-(CH₂)_n

   N— w której n oznacza 0, 12, lub 3, a m oznacza 2, ze związkiem o wzorze (VIII)

   HO-B

   NH

   OT·· w—'_ (VIII) w którym B oznacza -CO-, -CO-CH2-, lub -CO-CH2-O-, w roztworze, w obecności aktywatorów ogólnie stosowanych w procesie tworzenia wiązań typu peptydowego, w temperaturze zbliżonej do temperatury pokojowej, gdzie jako rozpuszczalnik stosuje się dichlorometan lub dimetyloformamid, a jako aktywator stosuje się

   186 396 połączenie chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (EDCI) i 1-hydroksy-7-azabenzotriazolu (HOAT), i temperatura jest w zakresie od 10 do 35°C, przez 2 do 50 godzin, otrzymując związek o wzorze (I)

   TJ w którym R_b X_t, X2, określono powyżej,

   A oznacza grupę:

   / \ —^zN—lub “NH- (CH₂)_n

   B oznacza -CO-, -CO-CH₂-, lub -CO-CH2-O-. m oznacza 2, n oznacza 0, 1,2, lub 3,

   W oznacza CH i

   R2 oznacza atom wodoru oraz (2°) ewentualnie, prowadzi się reakcję otrzymanego związku o wzorze I z kwasem otrzymując odpowiednią kwasową sól addycyjną.
4. 4. Sposób otrzymywania związku o wzorze I, znamienny tym, ze (1°) prowadzi się reakcję związku o wzorze (VII)

   186 396 w którym

   R1 oznacza atom wodoru, lub grupę alkilową C1-C3 o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu węglowodorowym,

   X1 i X2 oznaczają niezależnie od siebie, atom chloru,

   A oznacza grupę:

   / \ —«X, lub -NH- (CH₂)_n (^CHA w której m oznacza 2, a n oznacza 0, 1,2, lub 3; ze związkiem o wzorze (IX)

   HO-B--

   CN (IX) w którym B oznacza -CO-, -CO-CH2-, lub -CO-CH2-O-, a W oznacza CH, w roztworze, w obecności aktywatorów ogólnie stosowanych w procesie tworzenia wiązań typu peptydowego, w temperaturze zbliżonej do temperatury pokojowej, gdzie jako rozpuszczalnik stosuje się dichlorometan lub dimetyloformamid, a jako aktywator stosuje się połączenie chlorowodorku l-(3-dimetyloaminopropylo)-3-ttylokarnodiimidu (EDCI) i 1-hydroksy-7-azabenzotriazolu (HOAT), i temperatura jest w zakresie od 10 do 35°C, przez 2 do 50 godzin, otrzymując związek o wzorze (X), w którym R1, X), X2, A, B i W określono w związkach wyjściowych;

   (2°) prowadzi się reakcję otrzymanego związku o wzorze X z hydroksyloaminą w rozpuszczalniku, przy czym jako rozpuszczalnik stosuje się DMSO (dimetylosulOotlenek) w temperaturze pokojowej, przez 1 do 12 godzin, otrzymując związek o wzorze (XI),

   186 396 w którym Ri, Χι, X₂, A, B i W są identyczne jak określono w związkach wyjściowych; (3°) prowadzi się reakcję otrzymanego związku o wzorze XI z bezwodnikiem octowym, korzystnie w dichlorometanie, w temperaturze pokojowej, przez 1 do 8 godzin, otrzymując związek o wzorze (XII), w którym Rj, Xj, X₂, A, B i W określono w związkach wyjściowych;

   (4°) przeprowadza się redukcję otrzymanego związku o wzorze XII na drodze katalitycznego uwodornienia w obecności katalizatora Lindlara w metanolu, w atmosferze wodoru o ciśnieniu około 10⁵ do 10⁶ Pa, w temperaturze pokojowej, co prowadzi do otrzymania związku o wzorze (I),

   186 396

   Ρ w którym R1, X_b X2, A, B i W są identyczne jak określono w związkach wyjściowych a R2 oznacza atom wodoru; oraz (5°) ewentualnie, otrzymuje się sole addycyjne otrzymanego związku o wzorze I stosując reakcję z odpowiednim kwasem.
5. 5. Kompozycja terapeutyczna obejmująca fizjologicznie dopuszczalną zaróbkę, znamienna tym, ze jako substancję aktywną zawiera związek wybrany z grupy związków o wzorze I jak zdefiniowano w zastrzeżeniu 1 i ich soli addycyjnych z nieorganicznymi i organicznymi kwasami, łącznie z zaróbką.
6. 6. Zastosowanie związku o wzorze I jak zdefiniowano w zastrzeżeniu 1 lub jego soli addycyjnych do otrzymywania środków medycznych do leczenia stanów patologicznych, w których bierze udział bradykina lub jej homologi.
7. 7. Zastosowanie według zastrz. 6 do leczenia stanów bólowych.
8. 8. Zastosowanie według zastrz. 6 do leczenia stanów zapalnych.

   Niniejszy wynalazek dotyczy nowych związków, będących pochodnymi N-benzenosulfonylo-L-proliny i sposobu ich otrzymywania oraz kompozycji farmaceutycznych zawierających te związki.

   Nowe związki będące przedmiotem wynalazku, wykazują działanie hamujące aktywność bradykininy i mają zastosowanie farmaceutyczne, zwłaszcza w leczeniu bólu oraz stanów zapalnych: szczególnie w leczeniu astmy, mózgowego szoku pourazowego i zapalenia śluzówki nosa na tle alergicznym.

   Wiadomo, iż jeden z możliwych sposobów leczenia niektórych stanów patologicznych, charakteryzujących się bólem i/lub stanami zapalnymi (takimi jak astma, zapalenie śluzówki nosa, szok posocznicowy, ból zęba, itp.), polega na hamowaniu aktywności pewnych hormonów, takich jak bradykinina lub kalidyna. Opisane powyżej hormony peptydowe biorą udział w wielu procesach fizjologicznych, niektóre z tych procesów są blisko związane ze stanami patologicznymi.

   Mimo, iż żaden produkt działający w sposób opisany powyżej nie został jeszcze udostępniony w handlu, podjęto szereg badań w celu stworzenia związków będących antagonistami receptorów bradykininy. Bradykinina jest hormonem peptydowym składającym się z 9 aminokwasów (Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg), natomiast kalidyna jest hormonem peptydowym (Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg), który w porównaniu z bradykininą. zawiera jeden dodatkowy aminokwas (Lys). Wiadomo, ze wcześniejsze badania umożliwiły otrzymanie peptydów, które oddziałują z receptorami bradykininy. Niektóre z tych pep10

   186 396 tydów, takie jak bradycor (CP.0127; Cortech), icatibant (HOE140; Hoest) [„bradykor” i „icatibant” są międzynarodowymi nazwami niewłasnościowymi (INN)**] lub NCP 17761 (Scios-Nova), wykazują działanie hamujące wiązanie bradykininy z jej receptorem B2. Niedawno przedstawiono (przede wszystkim w EP-A-0596406 i EP-A-0622361) związki nie będące peptydami, które mogą być antagonistami wiązania bradykininy z jej receptorem B2. Wiadomo także, ze opisano juz (zwłaszcza w DE-A-3617183 i EP-A-0261539) pewne związki, o strukturze podobnej do związków zacytowanych w dwóch zgłoszeniach patentowych opisanych powyżej, które prawdopodobnie mają właściwości przeciwzakrzepowe.

   U ssaków, a zwłaszcza u człowieka, istnieje potrzeba zmniejszania lub eliminowania bólu i stanów zapalnych.

   Aby sprostać temu zapotrzebowaniu poszukuje się nowych rozwiązań technicznych, które będą skuteczne w leczeniu stanów zapalnych i bólu (niezależnie od przyczyny i pochodzenia tych objawów), szczególnie w leczeniu bólu związanego z procesami zapalnymi.

   Według wynalazku, proponuje się zastosowanie nowych rozwiązań technicznych, które opierają się na zjawisku współzawodnictwa pomiędzy (i) bradykininą i hormonami do niej podobnymi lub analogami tego hormonu, a (ii) ich antagonistą, w wiązaniu z receptorem bradykininy B2. W niniejszym wynalazku stosuje się związki benzenosulfonamidowe, różniące się pod względem strukturalnym, od znanych, wymienionych powyżej produktów, które zmniejszają lub zasadniczo hamują wiązanie bradykininy i jej analogów z receptorem B2.

   Zgodnie z powyższym, nowe rozwiązanie techniczne według wynalazku obejmuje dostarczenie nowych produktów przemysłowych: związków będących pochodnymi N-benzeno-L-sulfonylo-L-proliny; sposobu otrzymywania tych związków i sposobów zastosowania tych związków zwłaszcza do produkcji leków znoszących ból i leków przeciwzapalnych.