JP2650117B2 - Ｎ−複素環式アルコール誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はＮ−複素環式アルコール誘導体、更に詳しく
は、レニンの抑制剤であって、心臓血管剤として有用な
新規化合物に関する。

発明の構成と効果 本発明に係る新規化合物は、下記式〔Ｉ〕で示され、
その医薬的に許容しうる塩をも包含する。

R₆−（CH₂）_ｍ−Ａ−Ｓ−、R₆−（CH₂）_ｍ−Ａ−SO
−、R₆−（CH₂）_ｍ−Ａ−SO₂−、 または である。

R₁は完全飽和、部分飽和または不飽和の、少なくとも
１個のＮ原子を有する５員もしくは６員のモノ環式Ｎ−
複素環基または該Ｎ−複素環基がベンゼン環に縮合され
たジ環式Ｎ−複素環基であつて、ここで、Ｎ−複素環基
はＯ原子もしくはＳ原子または３個以下のＮ原子を有す
ることができ、またＮ−複素環基の構成Ｎ原子はＮ−保
護基、たとえば −2,4−ジニトロフェニル、−低級アルキル、 もしくは−（CH₂）_ｎ−シクロアルキルで置換されてい
てもよく、モノ環式Ｎ−複素環基のまたはジ環式Ｎ−複
素環基のベンゼン環の構成炭素原子は低級アルキル、 もしくは−（CH₂）_ｎ−シクロアルキルで置換されてい
てもよく、そしてＮ−複素環基がその構成炭素原子を介
して に結合している。

好ましいR₁は、 である。

R₂は 2,4−ジニトロフェニル、水素、低級アルキル、 または−（CH₂）_ｎ−シクロアルキルである。

の複素環基であつて、ＹはCH₂、Ｏ、ＳまたはＮ−P₉、
ａは１〜４の整数、ｂは１〜４の整数、但し、ａとｂの
合計が２〜５の整数で、かつ該複素環基の１個の炭素原
子は低級アルキル置換基を有する。

R₃およびR₅はそれぞれ独立して、水素、低級アルキ
ル、ハロ置換低級アルキル、 −（CH₂）_ｎ−アリール、−（CH₂）_ｎ−複素環基、 −（CH₂）_ｎ−OH、−（CH₂）_ｎ−Ｏ−低級アルキル、 −（CH₂）_ｎ−NH₂、−（CH₂）_ｎ−SH、 −（CH₂）_ｎ−Ｓ−低級アルキル、 −（CH₂）_ｎ−Ｏ−（CH₂）_ｇ−OH、 −（CH₂）_ｎ−Ｏ−（CH₂）_ｇ−NH₂、 −（CH₂）_ｎ−Ｓ−（CH₂）_ｇ−OH、 または−（CH₂）_ｎ−シクロアルキルである。

R₄は水素、低級アルキル、ハロ置換低級アルキル、−
（CH₂）_ｎ−アリール、 −（CH₂）_ｎ−ヘテロシクロ−、−（CH₂）_ｎ−OH、 −（CH₂）_ｎ−Ｏ−低級アルキル、−（CH₂）_ｎ−NH₂、 −（CH₂）_ｎ−Ｓ−低級アルキル、 −（CH₂）_ｎ−Ｏ−（CH₂）_ｇ−OH、 −（CH₂）_ｎ−Ｏ−（CH₂）_ｇ−NH₂、 −（CH₂）_ｎ−Ｓ−（CH₂）_ｇ−NH₂、 −（CH₂）_ｎ−シクロアルキル、 である。

R₆,R₆′およびR₆″はそれぞれ独立して、水素、アル
キル、アリール、ピリジルもしくはシクロアルキル、ま
たはR₆とR₆′はそれらが結合する原子と合して炭素数３
〜５の環式基である。

m,m′およびｍ″は０または１〜５の整数、 ｎは１〜５の整数、 ｐおよびｐ′０または１、 ｇは２〜５の整数である。

R₇は R₈は2,4−ジニトロフエニル、 または R₉は水素、低級アルキル、 または−（CH₂）_ｎ−シクロアルキル、 R10は−（CH₂）_ｍ′−R₆′である。

ＡおよびＡ′は単結合または である。

本発明はその最も広い観点から、上記化合物〔Ｉ〕、
該化合物を含む医薬組成物および血圧降下剤としての使
用方法に関連するものである。

本明細書において各種記号の定義に用いる語句の意義
は、以下の通りである。

「低級アルキル」とは、炭素数７以下の直鎖もしくは
分枝鎖基を指称する。同様に、「低級アルコキシ」およ
び「低級アルキルチオ」とは、上記低級アルキルが酸素
または硫黄に結合したものを指称する。好ましい低級ア
ルキルは炭素数１〜５の直鎖もしくは分枝鎖基である。

「シクロアルキル」とは、炭素数４〜７の飽和環式基
を指称し、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが最も
好ましい。

「ハロゲン」とは、クロロ、ブロモおよびフルオロを
指称する。

「ハロ置換低級アルキル」とは、上記低級アルキルの
１個以上の水素がクロロ、ブロモまたはフルオロで置換
されたものを指称し、たとえばトリフルオロメチル（こ
れが好ましい）、ペンタフルオロエチル、2,2,2−トリ
クロロエチル、クロロメチル、ブロモメチル等が挙げら
れる。

「アリール」とは、フエニル、１−ナフチル、２−ナ
フチル、モノ置換されたフエニル、１−ナフチルもしく
は２−ナフチル〔ここで置換基としては炭素数１〜４の
低級アルキル、炭素数１〜４の低級アルキルチオ、炭素
数１〜４の低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキ、アミ
ノ、−NH−アルキル（アルキルの炭素数１〜４）、また
は−Ｎ（アルキル）_２（アルキルの炭素数１〜４）が挙
げられる〕、またはジもしくはトリ置換されたフエニ
ル,1−ナフチルもしくは２−ナフチル〔ここで置換基と
してはメチル、メトキシ、メチルチオ、ハロゲンおよび
ヒドロキシから選ばれる〕を指称する。

「複素環基」とは、１個または２個のＯ原子およびＳ
原子および／または１〜４個のＮ原子を有し、但し、こ
れらヘテロ原子の合計数が４以下である５員または６員
の完全飽和もしくは不飽環式基を指称する。かかる複素
環基はその構成炭素原子を介して結合する。好ましい複
素環基としては、２−チアゾリル、２−および４−イミ
ダゾリル、２−および３−チエニル、２−および３−フ
リル、２−、３−および４−ピリジルが挙げられる。ま
た「複素環基」とは、上述のＯ、ＳおよびＮ原子を有す
る５員もしくは６員環式基がベンゼン環に縮合したジ環
式基をも包含する。好ましいジ環式基はベンズイミダゾ
リルである。

本発明化合物〔Ｉ〕は、式： のアミンをジメチルホルムアミドなどの溶媒中、ジシク
ロヘキシルカルボジイミドなどのカツプリング剤の存在
下、式： の化合物とカツプリング反応させることにより、製造さ
れる。

上記アミン〔II〕を製造するには、出発物質（Ｈ−
R₁）をｎ−ブチルリチウムで処理して、式： Li−R₁ 〔IV〕 の化合物を得る。次いで、化合物〔IV〕を式： （式中Prosはｔ−ブトキシカルボニルなどのアミノ保護
基である） のアルデヒドと反応させて、式： の保護されたアミンを得る。

このアミン〔VI〕を酢酸エチルなどの溶媒中、公知の
方法で、たとえば塩化水素で処理して脱保護することに
より、式： のアミンを得ることができる。

なお、上記アミン〔II〕は、脱保護したアミン〔VI
I〕をジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカツプリ
ング剤の存在下で、式： のＮ−保護されたアミノ酸と反応させ、次いで公知の方
法で、たとえばｔ−ブトキシカルボニル保護基の場合塩
化水素で処理して、保護基を脱離することにより、製造
することができる。

である本発明化合物〔Ｉ〕は、以下の手順で製造され
る。すなわち、式； の化合物（該化合物の製法は、たとえばテトラヘドロ
レターズ（Tetrahedron Letters），26,5611〜5615
頁、1970年に記載されている）を、テトラヒドロフラン
などの溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下
で、式： のジエチルマロネート誘導体とカツプリング反応させ
て、式： の化合物を得る。

化合物〔XI〕を水性エタノールなどの溶媒中、水素化
ナトリウムなどの強塩基で処理し、次いで塩酸と共に加
熱処理して、Ｘが である化合物〔III〕を得る。これを上記化合物〔II〕
と反応させて、対応する本発明化合物〔Ｉ〕を得る。

または R₅が−（CH₂）_ｎ−アリールおよびｎが１である本発
明化合物〔Ｉ〕は、以下の手順で製造される。すなわ
ち、式： の化合物（該化合物の製法は、J.Amer.Chem.Soc.,90、3
495頁、1968年に記載されている）を、パラジウム／炭
素触媒の存在下で水素添加して、式： の化合物を得る。

化合物〔XII〕をヒドロキシベンゾトリアゾールなど
の触媒およびジシクロヘキシルカルボジイミドの存在
下、式： または の化合物と反応させて、式： のエチルエステルを得る。

化合物〔XVI〕または〔XVII〕を水性エタノールなど
の溶媒中、水酸化ナトリウムなどの強塩基で処理して、
Ｘが R₅が−（CH₂）_ｎ−アリールおよびｎが１である化合物
〔III〕を得る。これを上記化合物〔II〕と反応させ
て、対応する本発明化合物〔Ｉ〕を得る。

別法として、Ｘが または R₅が−（CH₂）_ｎ−アリールおよびｎが１〜５である本
発明化合物〔Ｉ〕は、以下の手順で製造される。すなわ
ち、式： のジアルキルマロネートをテトラヒドロフランなどの溶
媒中、水素化ナトリウムで処理した後、式： R₅−ClまたはR₅−Br 〔XIX〕 の化合物と反応させて、式： の化合物を得る。

化合物〔XX〕を水性エタノールなどの溶媒中、水酸化
ナトリウムなどの強塩基、次いで塩酸で処理して、式： の化合物を得る。

化合物〔XXI〕を塩化メチレンなどの溶媒中、ジシク
ロヘキシルカルボジイミドの存在下で、ベンジルアルコ
ールおよび４−ジメチルアミノピリジンで処理して、
式： のエステルを得、これをテトラヒドロフランなどの溶媒
中、ジイソプロピルアミンおよびｎ−ブチルリチウムで
処理した後、ｔ−ブチルブロモアセテートと反応させ
て、式： を化合物を得る。

化合物〔XXIII〕を塩化メチレンなどの溶媒中、トリ
フルオロ酢酸などの強酸で処理して、式： の化合物を得る。

化合物〔XXIV〕をテトラヒドロフランなどの溶媒中、
ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはジメチルアミノピ
リジンなどの触媒、およびジシクロヘキシカルボジイミ
ドの存在下で、 またはR₆−（CH₂）_ｍ−Ａ−OHとカツプリング反応させ
て、Ｘが または R₅が−（CH₂）−アリールおよびｎが１〜５である化
合物〔III〕を得る。これを上記化合物〔II〕と反応さ
せて、対応する本発明化合物〔Ｉ〕を得る。

ＸがR₆−（CH₂）_ｍ−Ａ−Ｓ−である本発明化合物
〔Ｉ〕は、以下の手順で製造される。すなわち、式： の化合物をホルムアルデヒドの存在下、ジメチルアミン
と反応させて、式： の化合物を得る。

化合物〔XXVI〕を加熱して、式： のアクリル酸化合物を得る。

化合物〔XXVII〕をピペリジンなどの溶媒中、式： R₆−（CH₂）_ｍ−Ａ−SH 〔XXVIII〕 の化合物と反応させて、式： の化合物、すなわち、ＸがR₆−（CH₂）_ｍ−Ａ−Ｓ−で
ある化合物〔III〕を得る。これを上記化合物〔II〕と
反応させて、対応する本発明化合物〔Ｉ〕を得る。

別法として、化合物〔XXVII〕をジシクロヘキシルカ
ルボジイミド、およびジメチルアミノピリジンなどの触
媒の存在下で、エタノールと反応させてエステル化を行
い、式： の化合物を得てもよい。

化合物〔XXVII a〕をエタノールなどの溶媒中、ナト
リウムエトキシドなどの塩基の存在下で化合物〔XXVII
I〕と反応させて、式： の化合物を得る。

化合物〔XXIX a〕を水酸化ナトリウムで処理して、化
合物〔XXIX〕を得る。

ＸがR₆−（CH₂）_ｍ−Ａ−SO−の場合、化合物〔XXI
X〕をメタノールなどの溶媒中、過酸化水素で処理す
る。ＸがR₆−（CH₂）_ｍ−Ａ−SO−の場合、化合物〔XXI
X〕をメタノールなどの溶媒中、モノ過酸化カリウムで
処理する。それぞれ得られる化合物〔III〕を上記化合
物〔II〕と反応させて、ＸがR₆−（CH₂）_ｍ−Ａ−SO−
またはR₆−（CH₂）_ｍ−Ａ−SO₂である本発明化合物
〔Ｉ〕を得ることができる。

ｐおよびｐ′が１である本発明化合物〔Ｉ〕は、以下
の手順で製造される。すなわち、式： の化合物をジクロロメタン中、ビス（トリメチルシリ
ル）アセトアミドの存在下、上記アクリル酸化合物〔XX
VII〕と反応させて、Ｘが である化合物〔III〕を得る。これを上記化合物〔II〕
と反応させて、対応する本発明化合物〔Ｉ〕を得る。

ｐおよび／またはｐ′が０である本発明化合物〔Ｉ〕
は、以下の手順で製造される。すなわち、ｐおよびｐ′
が１である化合物〔XXX〕を、式： R₆−（CH₂）_ｍ−Ａ−MgBr 〔XXXI〕 の化合物と反応させ、得られる化合物をアクリル酸化合
物〔XXVII〕と反応させ、Ｘが ｐもしくはｐ′の一方または両方が０である化合物〔II
I〕を得る。これを上記化合物〔II〕と反応させて、対
応する本発明化合物〔Ｉ〕を得る。

である本発明化合物〔Ｉ〕は、以下の手順で製造され
る。すなわち、式： の化合物をアクリル酸化合物〔XXVII〕と反応させて、
式： の化合物を得る。これを上記化合物〔II〕と反応させ
て、対応する本発明化合物〔Ｉ〕を得る。

ＸがHSである本発明化合物〔Ｉ〕を製造するには、 である本発明化合物〔Ｉ〕を水酸化アンモニウム溶液で
処理する。

である本発明化合物〔Ｉ〕は、以下の手順で製造され
る。すなわち、化合物〔XXXIII〕を水酸化アンモニウム
溶液で処理して、式： の化合物を得る。化合物〔XXXIV〕をたとえば、ジメチ
ルアミノピリジンなどの触媒の存在下、エタノールおよ
びジシクロヘキシカルボジイミドで処理してエステル化
を行い、式： の化合物を得る。化合物〔XXXV〕を水性酢酸などの溶媒
中、塩素ガスで処理して、式： の化合物を得、これを式： のアミンと反応させて、式： の化合物を得る。

化合物〔XXXVIII〕を水酸化ナトリウムなどの強塩基
でケン化して、式： の化合物を得る。これを上記化合物〔II〕と反応させ
て、対応する本発明化合物〔Ｉ〕を得る。

上述の各種反応において、R₃,R₄およびR₅のいずれか
が−（CH₂）_ｎ−アリール（ここで、アリールは１個以
上のヒドロキシまたはアミノ基で置換されたフエニル,1
−ナフチル,2−ナフチルである）、−（CH₂）_ｎ−複素
環基（ここで、複素環基はイミダゾリルである）、−
（CH₂）_ｎ−NH₂、−（CH₂）_ｎ−SH、−（CH₂）_ｎ−OH、 である場合、反応中にヒドロキシル、アミノ、イミダゾ
リル、メルカプタン、カルボキシルまたはグアニジニル
の官能基を保護すべきである。適当な保護基としては、
ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、
べンジル、ベンズヒドリル、トリチル、トシル等、並び
にグアニジニルの場合にニトロが挙げられる。水素添
加、酸処理または他の公知の方法で保護基を脱離して、
反応を終了する。

上記反応操作に用いる各種のペプチド中間体化合物
は、文献記載の公知のものか、あるいは通常の方法で容
易に製造しうるものである。たとえば、ザ・ペプチドズ
（the Peptides）,Voiume １、“ペプチド結合生成の
主要方法",アカデミツク・プレス（1979年）を参照。

本発明化合物〔Ｉ〕にあつて、Ｘが R₃が炭素数３〜５の直鎖もしくは分枝鎖低級アルキ
ル、−（CH₂）_ｎ−シクロペンチル、−（CH₂）_ｎ−シク
ロヘキシルまたは で、ｎが１〜３の整数、 R₄が水素、炭素数５以下の直鎖もしくは分枝鎖低級ア
ルキル、−（CH₂）_４−NH₂、 または および R₅が炭素数５以下の直鎖もしくは分枝鎖低級アルキ
ル、 −CH₂−（α−ナフチル）、−CH₂−（β−ナフチル）、 −CH₂−シクロペンチル、−CH₂−シクロヘキシル、 である化合物が好ましい。

また本発明化合物〔Ｉ〕にあつて、R₆がシクロアルキ
ル、モルホリニル、エチルまたはエトキシ、 である化合物が最も好ましい。

本発明化合物〔Ｉ〕は、各種の無機および有機酸と共
に塩を形成する。非毒性の医薬的に許容しうる塩が好ま
しいが、他の塩も目的物の単離または精製に有用であ
る。上記医薬的に許容しうる塩としては、塩酸、メタン
スルホン酸、硫酸、酢酸、マレイン酸などとの塩が挙げ
られる。生成物を塩が析出する媒体中で、当量の酸と反
応させることにより、塩が得られる。

本発明化合物〔Ｉ〕は、R₃,R₄およびR₅のいずれかま
たは全部が水素以外である場合およびOH基が結合する炭
素に不斉中心を有する。従つて、本発明化合物〔Ｉ〕は
ジアステレオマー体またはそれらの混合物で存在しう
る。上述の反応工程において、出発物質としてラセミ化
合物、エナンチオマーまたはジアステレオマーを用いる
ことができる。ジアステレオマーを製造する場合、それ
らを通常のクロマトグラフイーまたは分別結晶法で分離
することができる。

本発明化合物〔Ｉ〕およびそれらの医薬的に許容しう
る塩は、血圧降下剤である。これらはアンギオテンシノ
ーゲンのアンギオテンシンＩへの変換を抑制し、このた
め、アンギオテンシン関連高血圧症の低減または緩和に
有用である。血漿中のプソイドグロブリンのアンギオテ
ンシノーゲンに対する酵素レニンの作用によつて、アン
ギオテンシンＩを産生する。アンギオテンシンＩは、ア
ンギオテンシン変換酵素（ACE）によつてアンギオテン
シンIIに変換される。後者のアンギオテンシンIIは活性
な血圧上昇物質であつて、哺乳動物（たとえばヒト）の
種々の高血圧症状の原因物質としてかかわり合う。本発
明化合物〔Ｉ〕は、レニンを抑制し、血圧上昇物質のア
ンギオテンシンIIの形成を低減または排除することによ
り、アンギオテンシノーゲン→（レニン）→アンギオテ
ンシンＩ→（ACE）→アンギオテンシンIIの連鎖を干渉
する。すなわち、本発明化合物〔Ｉ〕の１種（または混
合物）を含む組成物を、アンギオテンシン依存高血圧症
に苦しむ哺乳動物（たとえばヒト）に投与することによ
り、かかる高血圧症が軽減される。血圧を下げるには、
１日当り約100〜1000mg、好ましくは約250〜500mg/体重
（Kg）の用量に基づき、１回投与または好ましくは２〜
４回の分割投与が適当である。有効物質は経口投与が好
ましいが、皮下注射、筋肉注射、静脈注射または腹膜注
射などの非経口投与も使用できる。

また本発明化合物〔Ｉ〕は、高血圧症の治療用利尿薬
と組合せて調合することができる。

本発明化合物〔Ｉ〕と利尿薬からなる調合剤は、哺乳
動物に対し、１日総量として約1000〜6000mg、好ましく
は約3000〜4000mgの本発明化合物〔Ｉ〕と、約15〜300m
g、好ましくは約15〜200mgの利尿薬の有効量で投与する
ことができる。本発明化合物〔Ｉ〕と組合せて用いる利
尿薬の具体例は、チアジド利尿薬（たとえばクロロチア
ジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロ
フルメチアジド、べンドロフルメチアジド、メチクロチ
アジド、トリクロロチアジド、ポリチアジドまたはベン
ズチアジド）並びにエタクリン酸、トリクリナフエン、
クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニ
ド、トリアムテレン、アミロリド、スピロノラクトンお
よびこれらの塩である。

本発明化合物〔Ｉ〕は、血圧降下用途として、経口投
与の場合錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤の製剤、
または非経口投与の場合殺菌溶液もしくは懸濁液で調合
することができる。約100〜500mgの本発明化合物〔Ｉ〕
を、医薬実務で要求される単位剤形において、生理学的
に許容しうるビヒタル、担体、賦形剤、結合剤、保存
剤、安定化剤、フレーバーなどど配合する。これらの製
剤もしくは配合物における有効物質の量は、上記範囲内
の適当用量が得られるように選定する。

次に実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこ
れらに限定されるものではない。

実施例１ Ｎ−〔（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−〔（Ｒ）−
ヒドロキシ（1H−イミダゾール−２−イル）メチル〕エ
チル〕−N₂−〔４−（４−モルホリニル）−1,4−ジオ
キソ−２−（フエニルメチル）ブチル〕−Ｌ−ヒスチジ
ンアミド（異性体Ｂ）・ジ塩酸塩の製造：− A.（フエニルメチル）ブタン酸１−エチルエステル 無水エタノール（250ml）中のα−エチル−α−ベン
ザルスクシネート（16.3g、70ミリモル、コーエンおよ
びミロバノビツク,J.Amer.Chem.Soc.,90,3495頁、1968
年の記載に準じて製造）および10％パラジウム／炭素
（1.2g）の混合物を、パール（Parr）装置にて30psiで2
4時間水素添加した後、過および濃縮する。残渣をエ
ーテルに溶解し、ジシクロヘキシルアミン（70ミリモ
ル）を加え、混合物を過する。液にヘキサンを加
え、−30℃に冷却し、生成する結晶を集める。固形物を
酢酸エチルより再結晶して、標記Ａ化合物のジシクロヘ
キシルアンモニウム塩（10.7g）を得る。この塩を酢酸
エチルに溶解し、1N−塩酸で洗う。酢酸エチル層を乾燥
し、濃縮する。残渣をエーテルに溶解し、重炭酸ナトリ
ウム溶液で抽出する。コンバインした水性層に濃塩酸を
加えて酸性化し、酢酸エチルで抽出する。抽出物を無水
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して標記Ａ化合物を
淡黄色油状物で得、これを一夜静置せしめて固化せしめ
る（6.2g、収率38％）。

B.α−（フエニルメチル）γ−オキソ−モルホリンブタ
ン酸エチルエステル テトラヒドロフラン（50mg）およびジメチルホルムア
ミド（5ml）中の上記Ａ化合物（30.5g、15ミリモル）お
よびモルホリン（1.3ml、15ミリモル）の混合物に、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（2.1g、15ミリ
モル）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（3.1g、
15ミリモル）を加える。混合物を25℃で16時間撹拌後、
過および濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、1N−
塩酸および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で連続して洗
い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。残渣
（3.6g）をメルクシリカゲル（180g）にて、ヘキサン／
酢酸エチル（1:1）で溶離するフラツシユクロマトグラ
フイーに付し、標記Ｂ化合物を無色透明油状物（3.4g、
75％）で得る。Rf0.25。

C.α−（フエニルメチル）−γ−オキソ−４−モルホリ
ンブタン酸 無水エタノール（11ml）中の上記Ｂ化合物（3.3g、1
0.8ミリモル）および1N−水酸化ナトリウム（11ml、11
ミリモル）の混合物を、25℃で22時間撹拌した後、減圧
濃縮する。残渣を水に溶解し、エーテルで洗い、1N−塩
酸（50ml）を加えて酸性化し、酢酸エチルで３回抽出す
る。コンバインした抽出物を無水硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濃縮し、残渣を酢酸エチル／ヘキサンより結晶
化して、標記Ｃ化合物を白色固体（2g、67％）で得る。
m.p133〜134℃。

D.（Ｓ）−２−〔〔（1,1−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル〕アミノ〕−２−フエニルメチル−１−エタノール ジメチルホルムアミド（40ml）中のＮ−〔（1.1−ジ
メチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フエニルアラニン
（10g、37.7ミリモル）の溶液に、重炭酸ナトリウム固
体（4.75g、56.6ミリモル）およびヨードメタン（16g、
113ミリモル）を加える。混合物をアルゴン下40℃で12
時間加熱し、次いで冷却し、反応混合物を水（150ml）
とエーテル（250ml）間に分配する。有機層を２％水性
重炭酸ナトリウム（100ml×２）、２％水性重亜硫酸ナ
トリウム（100ml）、水（100ml×２）および塩水でリン
スし、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮して10.5
gのＮ−〔（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ
−フエニルアラニン・メチルエステルを油状物で得る。

Ｎ−〔（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ
−フエニルアラニン・メチルエステル（10g、35.8ミリ
モル）をテトラヒドロフラン（190ml）および無水エタ
ノール（190ml）の混合物に溶解した溶液に、塩化リチ
ウム（6.09g、143.2ミリモル）を加える。得られる均質
溶液をホウ素ナトリウム（5.42g、143.2ミリモル）で処
理し、反応液をアルゴン下室温で24時間撹拌する。反応
混合物をエーテル（700ml以下）を用いて過し、フイ
ルターケーキをリンスする。得られる液を水（200ml
×３）および塩水（200ml）でリンスし、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、減圧濃縮して9gの粗生成物を得る。エ
ーテル／ヘキサンより再結晶して、7.59gの標記Ｄ化合
物を得る。m.p.94〜96℃。

元素分析（C₁₄H₂₁NO₃として） 計算値:C66.90、H8.42、N5.57 実測値:C66.80、H8.57、N5.38 E.〔（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（ヒドロキシメ
チル）エチル〕カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエス
テル メタノール（70ml）中の上記Ｄ化合物（7g、27.8ミリ
モル）の溶液をパールシエーカー（Parr Shaker）に
て、触媒として５％ロジウム／アルミナ（500mg）を用
い、55psiで水素添加する。17時間後、反応混合物を
過し、減圧濃縮して7.36gの標記Ｅ化合物を油状物で得
る。

元素分析（C₁₄H₂₇NO₃として） 計算値:C66.33、H10.57、N5.44 実測値:C64.94、H10.55、N5.23 F.（Ｓ）−（２−シクロヘキシル−１−ホルミルエチ
ル）カルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステル 塩化メチレン（70ml）中のデス−マーチン（Dess−Ma
rtin）パーヨージナン（periodinane）試薬（8g、19ミ
リモル）〔デスら,J.Org.Chem.,Vol.48、4155頁、1983
年の記載に準じた製造〕およびｎ−ブタノール（1.5g、
19ミリモル）の混合物を室温で撹拌した後、塩化メチレ
ン（40ml）中の上記Ｅ化合物（4.6g、17.9ミリモル）の
溶液を加える。少し発熱が起きる（32℃）。30分後、反
応混合物をエーテル（800ml）に入れて反応を抑え、白
色固体を分離せしめる。撹拌下、飽和重炭酸ナトリウム
溶液（200ml）中のチオ硫酸ナトリウム・５水和物（31.
3g,126ミリモル）の混合物を加える。得られる二相混合
物を分離し、有機相を水、飽和重炭酸ナトリウム（100m
l×２）、水および塩水洗い、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、減圧濃縮して3.8gの標記Ｆ化合物を無色油状物で
得る。

G.〔（1S）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒド
ロキシ−２−〔１−〔（フエニルメトキシ）メチル〕−
1H−イミダゾール−２−イル〕エチル〕カルバミン酸1,
1−ジメチルエチルエステル テトラヒドロフラン（90ml）中の１−〔（フエニルメ
トキシ）メチル〕−1H−イミダゾール（5.3g、28ミリモ
ル）の溶液に、アルゴン下−70℃で、ｎ−ブチルリチウ
ムの2.5Mヘキサン溶液（12ml、31ミリモル）を加える。
15分間撹拌後、−65〜−70℃の反応温度で上記Ｆ化合物
（3.6g、14ミリモル）／テトラヒドロフラン（36ml）を
５分にわたつて滴下する。−70℃で２時間後、浴を０℃
まで加温し、飽和塩化アンモニウム（25ml）を加えた
後、エーテル（300ml）、水（50ml×２）および塩水を
加え、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮する。得
られる粗生成物（8.4g）をアセトン／石油エーテル（1:
4）で溶離するフラツシユクロマトグラフイーに付し、5
80mgの標記Ｇ化合物（フアスト移動異性体）、370mgの
混合画分および2gのスロー移動異性体を得る。

H.〔Ｒ−（Ｒ^＊,S^＊）〕−α−（１−アミノ−２−シク
ロヘキシルエチル）−１−〔（フエニルメトキシ）メチ
ル〕−1H−イミダゾール−２−メタノール 酢酸エチル（200ml）中の上記Ｇ化合物（3.92g、8.83
ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、溶液に塩化水素ガス
を30分間吹き込む。次いで、室温まで加温しながら3.5
時間撹拌した後、減圧濃縮して標記Ｈ化合物を白色粉末
で得る（3.56g,97％）。

I.L−ヒスチジン・メチルエステル・ジ塩酸塩 メタノール（500ml）中のＬ−ヒスチジン（38.75g、2
40ミリモル）の撹拌溶液（氷浴）に、塩化チオニル（2
7.2ml、375ミリモル）を滴下する。15分後氷浴を取外
し、反応混合物を室温で１時間撹拌する。次いで48時間
還流後、減圧濃縮する。分離した結晶を、洗浄液として
メタノールを用いて過する（48.93g）。メタノール溶
液をエーテルで希釈して、10gの標記Ｉ化合物を得る。
m.p.208〜209℃。

J.N,1−ビス〔（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル〕
−Ｌ−ヒスチジン・メチルエステルメタノール（80ml）
の中の上記Ｉ化合物（24.2g、100ミリモル）の懸濁液
に、トリエチルアミン（28ml、200ミリモル）および重
炭酸ジ−ｔ−ブチル（48g、220ミリモル）を加える。3.
5時間後に、これを過し、メタノール溶液を減圧濃縮
する。残渣をクロロホルムに溶かし、10％クエン酸で洗
う。粗生成物をイソプロピルエーテルより結晶化して、
23.1gを標記Ｊ化合物（m.p.88〜95℃）を得る。母液（1
5.75g）を蒸発およびメタノール（50ml）に再溶解した
後、重炭酸ジ−ｔ−ブチル）10g、45.9ミリモル）を加
える。反応混合物を一夜撹拌後、蒸発し、クロロホルム
に溶かし、10％クエン酸で洗う。残渣をシリカゲルにて
クロマトグラフイーに付し、6.4gの均質な標記Ｊ化合物
を得る。

K.N−〔（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−３−
〔（フエニルメトキシ）メチル〕−Ｌ−ヒスチジン・メ
チルエステル・モノ塩酸塩 乾燥塩化メチレン（156ml）中の上記Ｊ化合物（24.7
g、66.9ミリモル）の溶液に、ベンゼジルクロロメチル
エーテル（11.6ml、88.6ミリモル）を加え、反応混合物
を室温で５時間撹拌する。減圧濃縮および酢酸エチル
（100ml）に再溶解した後、標記Ｋ化合物を析出せしめ
る（17.85g、65％）。m.p.152〜153℃。

L.N−〔（1.1−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−３−
〔（フエニルメトキシ）メチル〕−Ｌ−ヒスチジン 上記Ｋ化合物（18.66g、43.8ミリモル）をメタノール
（50ml）に溶解する。1N−水酸化ナトリウム（92ml）、
次いで水（83ml）を加える。反応混合物を室温で90分間
保持した後、さらに水（650ml）を加えて希釈し、塩酸
でpH4.5に酸性化する。この水溶液をクロロホルムで抽
出する。クロロホルム溶液を蒸発し、残渣を酢酸エチル
より結晶化する（15.13g、92％、m.p.155〜157℃）。

M.〔（1,1−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｎ−
〔（1S,2R）−１（シクロヘキシルメチル）−２−ヒド
ロキシ−２−〔１−〔（フエニルメトキシ）メチル〕−
1H−イミダゾール−２−イル〕エチル〕−３−〔（フエ
ニルメトキシ）メチル〕−Ｌ−ヒスチジンアミド テトラヒドロフラン（20ml）中の上記Ｈ化合物（3.06
g、7.35ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル水和物（1.13g、7.35ミリモル）および上記Ｌ化合物
（2.76g、7.35ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン
（2.06ml、14.7ミリモル）およびジシクロヘキシルカル
ボジイミド（1.52g、73.5ミリモル）を加える。混合物
を25℃で18時間撹拌した後、過する。液を酢酸エチ
ルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗い、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。残渣（4.92g）
をメルクシリカゲルにて酢酸エチル／ピリジン／酢酸／
水（80:20:6:11）で溶離するクロマトグラフイーに付
し、標記Ｍ化合物を主要生成物として得る（3.98g、77
％）。

N.N−〔（1S,2R）−１−（シクロヘキシルメチル）−２
−ヒドロキシ−２−〔１−〔（フエニルメトキシ）メチ
ル〕−1H−イミダゾール−２−イル〕エチル〕−３−
（フエニルメトキシ）メチル〕−Ｌ−ヒスチジンアミド 酢酸エチル（200ml）中の上記Ｍ化合物（3.88g、5.53
ミリモル）の溶液を、氷浴で０℃に冷却し、溶液に塩化
水素ガスを30分間吹き込む。得られる混合物を25℃に加
温しながら2.5時間撹拌した後、小容量に濃縮する。得
られる白色沈殿物をPTFEフイルター上に集め、上記Ｎ化
合物を白色粉末（3.33g、85％）で得る。m.p.143〜157
℃。

O.〔４−（４−モルホリニル）−1,4−ジオキソ−２−
（フエニルメチル）ブチル〕−Ｎ−〔（1S,2R）−１−
（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−２−〔１
−〔（フエニルメトキシ）メチル〕−1H−イミダゾール
−２−イル〔エチル〕−３−〔（フエニルメトキシ）メ
チル〕−Ｌ−ヒチジンアミド（異性体Ｂ） テトラヒドロフラン（8ml）中の上記Ｃ化合物（610m
g、2.2ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
水和物（337mg、2.2ミリモル（および上記Ｎ化合物（1
4.7g、２ミリモル）の混合物に０℃で、トリエチルアミ
ン（0.84ml、６ミリモル）、次いでジシクロヘキシカル
ボイジミド（453ml、2.2ミリモル）を加える。得られる
混合物を25℃に加温しながら、18時間撹拌した後、過
する。液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮
する。混合物（1.64g）をメルクシリカゲル（165g）に
て、酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水（80:20:6:11）で
溶離するクロマトグラフイーに付し、標記Ｏ化合物の異
性体Ａ（550mg、32％）および標記Ｏ化合物の異性体Ｂ
を得る。この異性体ＢをプレパラテイブHPLCでさらに精
製して、580mgの標記Ｏ化合物を得る。

P.N−〔（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−〔（Ｒ）−
ヒドロキシ（1H−イミダゾール−２−イル）メチル〕エ
チル〕−N2−〔４−（４−モルホリニル）−1,4−ジオ
キソ−２−（フエニルメチル）ブチル〕−Ｌ−ヒスチジ
ンアミド（異性体Ｂ）・ジ塩酸塩 メタノール（15ml）中の上記Ｏ化合物（異性体Ｂ）
（580mg、0.53ミリモル）、20％水酸化パラジウム／炭
素（120mg）、および1N塩酸（1.17ml、1.17ミリモル）
の混合物を、スロー水素流下で19時間水素添加する。場
合物を過し、濃縮乾固する。残渣（350mg）を1N−塩
酸（10ml）に溶解し、減圧濃縮乾固する。残渣を1N−塩
酸に再溶解し、再度濃縮乾固し、次いで水に溶解し、ミ
リポア過し、凍結乾燥して標記Ｐ化合物を毛羽立ち白
色固体で得る（330mg、90％）。

実施例２ 〔４−（４−モルホリニル）−1,4−ジオキソ−２−
（１−ナフタレニルメチル）ブチル〕−Ｎ−〔（1S,2
R）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ
−２−（1H−イミダゾール−２−イル）エチル〕−Ｌ−
ヒスチジンアミド（異性体Ｂ）・ジ塩酸塩の製造：− A.（１−ナフタレニルメチル）プロパンジ酸ジエチルエ
ステル テトラヒドロフラン（200ml）中の水素下ナトリウ
ム）60％鉱油分散体、8g、200ミリモル）の懸濁液に、
ジエチルマロネート（30.5ml、200ミリモル）を15分に
わたつて滴下すると、ガスの発生が見られる。滴下終了
時、混合物を25℃で10分間撹拌する。テトラヒドロフラ
ン（20ml）中の１−クロロメチルナフタレン（35.5g、2
00ミリモル）の溶液を15分にわたつて滴下した後、混合
物をアルゴン下で18時間加熱還流する。次いで過剰の1N
−塩酸を加え、混合物をエーテルで抽出する。抽出物を
飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、減圧濃縮する。残渣を真空蒸留ヘツド
を持つフラスコに移す。未反応のジエチルマロネート
（b.p.45〜55℃/0.2トル）および１−クロロメチルナフ
タレン（b.p.120〜130℃）を留去し、残渣を25℃に再冷
却する。蒸留残渣（43.5g）を石油エーテルより−30℃
で結晶化して、標記Ａ化合物を低融点（m.p.約30℃）固
体で得る（27.3g、46％）。

B.1−ナフタレンプロパン酸 エタノール（70ml）および1N−水酸化ナトリウム水溶
液（70ml、70ミリモル）中の上記Ａ化合物（10g、33.3
ミリモル）の溶液を、25℃で２時間、次いで還流温度で
２時間撹拌する。エタノールを減圧除去し、残つた水性
混合物を水で希釈し、エーテルで洗う。水性層に1N−塩
酸（100ml）を加えて酸性化する。次に溶解のためジオ
キサン（100ml）を加え、混合物を18時間加熱還流した
後、減圧濃縮する。残渣に水および酢酸エチルを加え、
混合物を酢酸エチルで３回抽出する。抽出物を1N−塩酸
で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。
残渣をエーテルと共にトリチユレートして、標記Ｂ化合
物を白色固体（4.6g、60％）で得るm.p.151〜153℃。

C.2−ナフタレンプロパン酸フエニルメチルエステル 塩化メチレン（175ml）中の上記Ｂ化合物（7g、35ミ
リモル）、ベンジルアルコール（3.8ml、37ミリモル）
および４−ジメチルアミノピリジン（420ml、3.5ミリモ
ル）の溶液に０℃で、ジシクロヘキシルカルボジイミド
（7.6g、37ミリモル）を加える。得られる混合物を０℃
で２時間、次いで25℃で18時間撹拌した後、過する。
液を水および塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濃縮する。残渣（10.9g）をベンゼンに溶解
し、粗シリカゲル（180g）のパツドで過する。液を
濃縮して、標記Ｃ化合物を無色透明油状物で得る（9.66
g、95％）。

D.（２−ナフタレニルメチル）ブタンジ酸４−（1,1−
ジメチルエチル）,1−フエニルメチル）エステル テトラヒドロフラン（58ml）中にジイソプロピルアミ
ン（4,4ml）の溶液にアルゴン下−10℃で、ｎ−ブチル
リチウムの2.6Mヘキサン溶液（11.3ml）を加える。混合
物を−10℃で15分間撹拌し、次いで−78℃に冷却する。
この冷溶液に、テトラヒドロフラン（10ml）中の上記Ｃ
化合物（8.5g、29ミリモル）の溶液を滴下した後、溶液
を−78℃で15分間撹拌する。次いでｔ−ブチルブロモア
セテート（5.2ml、32ミリモル）を加え、混合物を−78
℃で15分間撹拌し、次いでゆつくり25℃に加温しながら
２時間撹拌する。混合物を過剰の1N−塩酸に注ぎ、酢酸
エチルで抽出する。抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液
および塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濃縮する。残渣（8.06g）をシリカゲル（500g）でのフ
ラツシユクロマトグラフイーに付し、先ずベンゼン／へ
キサン（2:1）で溶離して黄色バンド（band）を除去
し、次いでベンゼン、最後にベンゼン／酢酸エチル（4:
1）で溶離して、標記Ｄ化合物を無色油状物で得、静置
させて結晶化する（6.62g、56％）。m.p.64〜66℃。

E.（２−ナフタレニルメチル）ブタンジ酸１−（フエニ
ルメチル）エステル 塩化メチレン（50ml）中の上記Ｄ化合物（9.5g、23.5
ミリモル）の溶液に０℃で、トリフルオロ酢酸（50ml）
を加える。混合物を０℃で２時間撹拌した後、濃縮乾固
する。残渣はアセトニトリルより結晶化して、標記Ｅ化
合物を得る（6.89g、84％）。m.p.124〜126℃。

F.（２−ナフタレニルメチル）ブタンジ酸１−（フエニ
ルメチル）エステル，（＋）−異性体 上記Ｅ化合物（5.8g、16.6ミリモル）をエーテル（10
0ml）に溶解し、（−）−エフエドリン（27.5g、16.6ミ
リモル）を加える。次いで混合物を−30℃で３日間貯蔵
してワツクス状固体を生成せしめ、これを集める。かか
る固体を35mlの酢酸エチルおよび165mlのエーテルより
２回再結晶し、さらに50mlの酢酸エチルおよび150mlの
エーテルより２回再結晶して、一定の融点および比旋光
度を持つ固体を生成する（3.0g、m.p.114.5〜115.5℃、
〔α〕_Ｄ＝＋31.7゜）。結晶固体を酢酸エチルと1N−塩
酸間に分配し、酢酸エチルで抽出する。抽出物を乾燥
し、濃縮して標記Ｆ化合物を得る（1.89g）。〔α〕_Ｄ
＝＋54.8゜（メタノール）。

G.α−（２−ナフタレニルメチル）−γ−オキソ−４−
モルホリンブタン酸フエニルメチルエステル，（＋）−
異性体 テトラヒドロフラン（15ml）中の上記Ｆ化合物（18.9
g、5.4ミリモル、α〕_Ｄ＝＋54.8゜）モルホリン（0.52
5ml、６ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール（730mg、5.4ミリモル）の混合物に、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド（1.1g、5.4ミリモル）を加え
る。得られる混合物を25℃で20時間撹拌した後、過す
る。液を酢酸エチルで希釈し、1N−塩酸および飽和重
炭酸ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濃縮して標記Ｇ化合物を得る（2.1g、9.3
％）。〔α〕_Ｄ＝＋32.1゜（Ｃ＝４、メタノール）。

H.α−（２−ナフタレニルメチル）−γ−オキソ−４−
モルホリンブタン酸，（−）−異性体 ジオキサン（10ml）中の上記Ｇ化合物（2.1g、５ミリ
モル）および1N−水酸化ナトリウム溶液（5ml）の混合
物を25℃で16時間撹拌した後、水で希釈し、エーテルで
洗う。水性層をHClで酸性化し、酢酸エチルで３回抽出
する。抽出物を無水硫酸マグネシムウ上で乾燥し、濃縮
して、標記Ｈ化合物を無色ガラス状物で得る（1.58g、9
7％）。

I.〔Ｒ−（Ｒ^＊,S^＊）〕−Ｎ−〔１−（シクロヘキシル
メチル）−２−ヒドロキシ−２−（1H−イミダゾール−
２−イル）エチル〕−Ｌ−ヒスチジンアミド メタノール（15ml）中の実施例1/M化合物（1.46g、２
ミリモル）、20％水酸化パラジウム／炭素（350mg、ア
ルドリツチ）、および1N−塩酸（4ml、４ミリモル）の
混合物を、スロー水素流下25℃で20時間水素添加した
後、過し（PTFEフイルター使用）、濃縮乾固する。残
渣（1.1g）を酢酸（30ml）に溶解し、溶液に25℃で乾燥
塩化水素ガスを30分間吹き込む。次いで混合物を25℃で
２時間撹拌した後、減圧濃縮する。残渣はアセトニトリ
ルと共にトリチユレートして、白色固体（833mg）を得
る。固体を過剰の1N−塩酸に溶解し、濃縮乾固する。こ
の操作を合計３回繰返して、標記Ｉ化合物を白色固体で
得る。

J.〔４−（４−モルホリニル）−1,4−ジオキソ−２−
（ナフタレニルメチル）ブチル〕−Ｎ−〔（1S,2R）−
１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−２−
（1H−イミダゾール−２−イル）エチル〕−Ｌ−ヒスチ
ジンアミド（異性体Ｂ）・ジ塩酸塩 ジメチルホルムアミド（2.5ml）中の上記Ｈ化合物（1
64mg、0.5ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール水和物（84mg、0.55ミリモル）および上記Ｉ化合物
（276mg、0.55ミリモル）の溶液に０℃で、トリエチル
アミン（0.24ml、1.65ミリモル）およびジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（113mg、0.55ミリモル）を加える。
得られる混合物を25℃に加温しながら18時間撹拌した
後、混合物を減圧濃縮乾固する。残渣をメタノール（3m
l）および1N−塩酸（2ml）の混合物に溶解し、過し、
濃縮する。残渣（814mg）をメルクシリカゲルにて、酢
酸エチル／ピリジン／酢酸／水（50:20:6:11）で溶離す
るクロマトグラフイーに付す。主要生成物を含む画分
（Rf0.25）をコンバインし、濃縮する。残渣を過剰の1N
−塩酸に溶解し、３回濃縮乾固する。赤味がかつた残渣
（295mg、74％）HP−20にて、0.11N−塩酸からメタノー
ル性塩化水素酸（0.01N）の勾配で溶離するクロマトグ
ラフイーに付す。主要生成物を含む画分をコンパイン
し、一部濃縮し、次いで凍結乾燥する。残渣を再度水よ
り凍結乾燥して、標記Ｊ化合物を毛羽立ち白色固体で得
る（120mg、29％）。

実施例３ 〔４−シクロヘキシル−1,4−ジオキソ−２−（フエ
ニルメチル）ブチル〕−Ｎ−〔（2S,3R）−１−（シク
ロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−２−（1H−イミ
ダゾール−２−イル）エチル〕−Ｌ−ヒスチジンアミド
（異性体Ｂ）・ジ塩酸塩の製造：− A.（２−シクロヘキシル−２−オキソエチル）（フエニ
ルメチル）プロパンジ酸ジエチルエスチル テトラヒドロフラン（200ml）中の水素化ナトリウム
（8g、0.2モル）の懸濁液にアルゴン下、ジエチルベン
ジルマロネート（50g、0.2モル）を加える。添加終了後
に混合物を25℃で30分間撹拌して、均質溶液を得る。次
いで10分にわたって、ブロモメチルシクロヘキシルケト
ン（20.5g、0.1モル、Tetrahedron Letters,26,5611〜5
615頁、1970年の基準に準じ製造）を加えた後、混合物
を50℃に加温し、同温度で16時間撹拌する。次いで混合
物を過剰の1N−塩酸に注ぎ、得られる混合物をエーテル
で抽出する。抽出物を1N−塩酸で１回、炭酸水素ナトリ
ウムで２回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濃縮して黄色油状物とする。この油状物を蒸留し、残渣
を段階勾配溶離でシリカゲルのシヨートカラムに通す。
溶離はヘキサン／酢酸エチル（1:1）で行い、標記Ｂ化
合物を黄味がかつた油状物で得る（28g、75％）。

B.α−（フエニルメチル）−γ−オキソシクロヘキサン
ブタン酸 エタノール（150ml）中の上記Ａ化合物（28g、0.075
ミリモル）および1N−水酸化ナトリウム溶液（150ml、
0.15モル）の混合物を75℃で15時間撹拌した後、水（50
0ml）で希釈し、エーテルで洗う。水溶液を濃塩酸で酸
性化し、酢酸エチルで２回抽出する。抽出物を乾燥し、
濃縮して黄色油状物とする（18g）。この残渣をジオキ
サン（180ml）に溶解し、濃塩酸（1ml）を加え、混合物
を100℃で22時間撹拌する。次いで混合物を濃縮して、
オレンジ色油状物とする。油状物を1N−水酸化ナトリウ
ム溶液（125ml）に溶解し、混合物を75℃で18時間撹拌
した後、水で希釈し、エーテで洗う。水溶液を塩酸で酸
性とし、エーテルで２回抽出する。抽出物を無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、濃縮して黄色油状物を得る（12
g）。25℃で１週間静置後、化合物を晶出する。結晶を
石油エーテルと共にトリチユレートして、標記Ｂ化合物
を白色粉末で得る（8.4g、41％）。m.p.71〜73℃。

C.〔４−シクロヘキシル−1,4−ジオキソ−２−（フエ
ニルメチル）ブチル〕−Ｎ−〔（2S,3R）−１−（シク
ロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−２−（1H−イミ
ダゾール−２−イル）エチル〕−Ｌ−ヒスチジンアミド
（異性体Ｂ）・ジ塩酸塩 ジメチルホルムアミド（7ml）中の実施例2/I化合物
（754mg、1.5ミリオル）、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール水和物（230mg、1.5ミリモル）、および上記Ｂ化
合物（230mg、1.5ミリモル）の溶液に０℃で、トリエチ
ルアミン（0.68ml、4.9ミリモル）およびジシクロヘキ
シルカルボジイミド（309mg、1.50ミリモル）を加え
る。得られる混合物を25℃で18時間撹拌した後、濃縮乾
固する。残渣にメタノール（9ml）および1N−塩酸（6m
l）を加える。得られる溶液を過し、液を濃縮乾固
する。残渣（2.56g）をメルカシリカゲルにてクロマト
グラフイーに付す。主要生成物を含む画分（Rf0.2）を
集め、濃縮する。残渣（640mg）をプレパラテイブHPLC
でさらに精製する。２つの主要画分（異性体Ａおよび異
性体Ｂ）を別々に集め、濃縮する。生成するトリフルオ
ロアセテート塩は水に溶けないので、残渣を別々に、過
剰の1N−塩酸に溶解し、３回濃縮して、可溶塩酸塩に変
換する。次いで残渣を水に溶解し、活性炭で過し、凍
結乾燥して標記Ｃ化合物の異性体Ａ（162mg、16％）お
よび異性体Ｂ（134mg、13％）を得る。

実施例４ 〔３−〔（シクロヘキシルチオ）メチル〕−１−オキ
ソ−３−フエニルプロピル〕−Ｎ−〔（1S,2R）−１−
（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−２−（1H
−イミダゾール−２−イル）エチル〕−Ｌ−ヒスチジン
アミド・ジ塩酸塩の製造：− A.α−メチレンベンゼンプロパン酸 ベンジルマロン酸（13g、0.067モル）を水（150ml）
中の水性ジメチルアミン（7.6g、0.068モル、40％）お
よびホルマリン（5.4g、0.068モル、37％）と共に混合
する。15分内で形成する多量の固体を過し、２時間後
に水洗し、一部風乾して20.8gを得る。この固体を170℃
油浴で溶融し、10分の加熱を行うと、アミノの発生が止
まり、かつ起泡が実質的におさまる。冷却した流動液の
生成物を10％流酸水素カリウムで酸性化し、ヘキサンで
抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して6.3gの固
体を得る。マンニツヒ（Mannich）反応からの水性液
を一夜静置せしめ、次いでスチームコーンにて100℃
で、起泡がおさまるまで加熱する。上記冷却、酸性化お
よび抽出を行い、別途1.2gの固体を得、トータル量7.5g
の標記Ａ化合物（別名：ベンジルアクリル酸）を得る。

B.α−〔（シクロヘキシルチオ）メチル〕べンゼンプロ
パン酸 ピペリジン（16ml）中の上記Ａ化合物（8.1g、50ミリ
モル）の溶液にアルゴン下、シクロヘキシルメルカプタ
ン（6ml、50ミリモル）を加える。混合物をアルゴン下1
00℃で24時間撹拌した後、25℃に冷却し、濃塩酸を加え
て酸性化する。次いで混合物を塩化ナトリウムで飽和に
し、エーテルで２回抽出する。エーテル抽出物をコンバ
インし、1N−水酸化ナトリウム溶液で抽出する。塩基性
水性抽出物に濃塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽
出する。抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃
縮する。残渣をシリカゲルにて、酢酸エチル／ヘキサン
（1:1）で溶離するフラツシユクロマトグラフイーに付
して精製を行い、標記Ｂ化合物を無色油状物で得る。

C.〔３−〔（シクロヘキシルチオ）メチル〕−１−オキ
ソ−３−フエニルプロピル〕−ｎ−〔（1S,2R−１−
（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−２−（1H
−イミダゾール−２−イル）エチル〕−Ｌ−ヒスチジン
アミン・ジ塩酸塩 ジメチルホルムアミド（8ml）中の上記Ｂ化合物557m
g、２ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
水和物（337mg、2.2ミリモル）および実施例2/I（1.1
g、2.2ミリモル）の溶液に０℃で、トリエチルアミン
（0.92ml、2.2ミリモル）およびジシクロヘキシルカル
ボジイミド（453mg、2.2ミリモル）を加える。得られる
混合物を25℃で18時間撹拌した後、濃縮乾固する。残渣
をメタノール（9ml）および1N−塩酸（6ml）の混合物に
溶解し、過し、液を濃縮乾固する。残渣（3.68g）
をシリカゲルにて、酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水
（80:20:6:11）で溶離するフラツシユクロマトグラフイ
ーに付し、Rt−0.31の主要画分（940mg）を得る。この
ピンク色がかつた物質をさらにHP−20（400mg）にて、
0.01N−塩酸から0.01N−塩酸／メタノールの勾配で溶離
するクロマトグラフイーに付して精製を行う。画分をHP
LC分析で監視する。所望生成物を含む画分（7.1分およ
び8.3分、YMC Ｓ−ODSカラム、4.6×150mm、0.01％リ
ン酸含有66％水性メタノールの1.0ml/分、λ＝220nm）
をコンバインし、一部減圧濃縮してメタノールを除去
し、次いで凍結乾燥する。残渣を水より再凍結乾燥し
て、標記Ｃ化合物で毛羽立ちオフホワイト（ピンク色が
かつた）固体で得る（386mg、28％）。

実施例５ 〔２−〔（シクロヘキシルフイニル）メチル〕−１−オ
キソ−３−フエニルプロピル〕−Ｎ−〔（1S,2R）−１
−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−２−
（1H−イミダゾール−２−イル）エチル〕−Ｌ−ヒスチ
ジンアミド（異性体2B）・トリフルオロアセテート塩
（1:2）の製造： A.α−〔（シクロヘキシルスルフイニル）メチル〕ベン
ゼンプロパン酸，異性体１および２ メタノール（35ml）中の実施例4/B化合物（19.5g、７
ミリモル）および過酸化水素（4.76ml、42ミリモル）の
溶液を25℃で２時間撹拌した後、さらに過酸化水素（0.
45ml）を加える。混合物をさらに1.5時間（トータル3.5
時間）撹拌し、硫酸（35ml）を加えて酸性とする。殿粉
−ヨウ素試験紙（陽性指示薬）を用いて、混合物に過酸
化物が存在するかをチエツクする。陽性過酸化物検出が
見られなくなるまで、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液が
加える。次いで、混合物を同量の酢酸エチルで希釈し、
10分間撹拌した後、過し、酢酸エチルで抽出する。抽
出物をコンバインし、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濃縮する。残渣（2.3g）を95％エタノールより結晶
化して、標記Ａ化合物の異性体１を得る（670mg、32
％、m.p.153〜154℃）。母液をエーテルで希釈し、冷却
して白色固体（m.p.118〜120℃）を得、これをエタノー
ルより再結晶して、標記Ａ化合物の異性体２を得る（35
6mg、18％、m.p.123〜124℃）。

B.〔２−〔（シクロヘキシルスルフイニル）メチル〕−
１−オキソ−３−フエニルプロピル〕−Ｎ−〔（1S,2
R）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ
−２−（1H−イミダゾール−２−イル）エチル〕−Ｌ−
ヒスチジンアミド（異性体2B）・トリフルオロアセテー
ト塩（1:2） ジメチルホルムアミド（7ml）中の上記Ａ化合物の異
性体２（553mg、1.83ミリモル）、１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール水和物（306mg、２ミリモル）、および
実施例2/I化合物（998mg、２ミリモル）の溶液に０℃
で、トリエチルアミン（0.85ml、６ミリモル）およびジ
シクロヘキシルカルボジイミド（412mg、２ミリモル）
を加える。得られる混合物を25℃で19時間撹拌した後、
濃縮乾固する。残渣をメタノール（10ml）および1N−塩
酸（7ml）の混合物に溶解し、過し、濃縮する。残渣
（3.6g）をシリカゲルにて、酢酸エチル／ピリジン／酢
酸：水＝20:6:11）＝2/1で溶離するフラツシユクロマト
グラフイーに付す。主要生成物を有する画分（Rt0.30）
をコンバインし、濃縮して異性体混合物を得る（720m
g）。これらをプレパラテイブHPLCで分離して、標記Ｂ
化合物の異性体2A（280mg、31％）および標記Ｂ化合物
の異性体2B（150mg、17％）を得る。

実施例６ 〔２−〔（シクロヘキシルスルホニル）メチル〕−１−
オキソ−３−フエニルプロピル〕−Ｎ−〔（1S,2R）−
１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−２−
（1H−イミダゾール−２−イル）エチル〕−Ｌ−ヒスチ
ジンアミド（異性体Ｂ）・トリフルオロアセテート塩
（1:2）の製造：− A.α−〔（シクロヘキシルスルホニル）メチル〕ベンゼ
ンプロパン酸 メタノール（40ml）中の実施例4B化合物（2.78g、10
ミリモル）の溶液に０℃で、水（40ml）中のモノ過硫酸
カリウム（9.21g、30ミリモル）の溶液を加える。得ら
れる混合物を25℃に加温しながら２時間撹拌した後、ク
ロロホルムで抽出する。抽出物を無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濃縮する。残渣（30.2g）を酢酸エチル／
ヘキサンより結晶化して、標記Ａ化合物を得る（2.90
g、94％）。m.p.109〜111℃。

B.〔２−〔（シクロヘキシルスルホニル）メチル〕−１
−オキソ−３−フエニルプロピル〕−Ｎ−〔（1S,2R）
−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−２
−（1H−イミダゾール−２−イル）エチル〕−Ｌ−ヒス
チジンアミド（異性体Ｂ）・トリフルオロアセテート塩
（1:2）： ジメチルホルムアミド（15ml）中の上記Ａ化合物（1.
24g、４ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル水和物（612mg、４ミリモル）および実施例2/I化合物
（2g、４ミリモル）の溶液に０℃で、トリエチルアミン
（1.76ml、12.6ミリモル）およびジシクロヘキシルカル
ボジイミド（824mg、４ミリモル）を加える。25℃で18
時間撹拌後、混合物を濃縮乾固する。残渣にメタノール
（20ml）および1N−塩酸（14ml）を加える。混合物を
過し、液を濃縮乾固する。残渣をシリカゲルにてクロ
マトグラフイーに付し、異性体混合物（Rf0.28、1.54
g）を得る。これらをプレパラテイプHPLCで分離する。
個々の異性体を含む画分を部分濃縮し、凍結乾燥する。
残渣を水より再度凍結乾燥して、標記Ｂ化合物の異性体
Ａ（730mg、21％）および標記Ｂ化合物の異性体Ｂ（520
mg、15％）を得る。

実施例７ 〔２−〔（ジエトキシホスフイニル）メチル〕−１−オ
キソ−３−フエニルプロピル〕−Ｎ−〔（2S,3R）−１
−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−２−
（1H−イミダゾール−２−イル）エチル〕−Ｌ−ヒスチ
ジンアミド（異性体Ｂ）・トリフルオロアセテート塩
（1:2）の製造：− A.α−〔（ジエトキシホスフイニル）メチル〕ベンゼン
プロパン酸 ジクロロメタン（30ml）中のベンジルアクリル酸（2
g、0.012モル）およびジエチルホスフアイト（3.3g、0.
024モル）の溶液に、室温でビス（トリメチルシリル）
アセトアミド（5g、0.024モル、6ml）を加える。混合物
を周囲温度で30分間撹拌し、室温で減圧濃縮し、残渣を
100〜110℃の浴温で16時間加熱する。無色油状の反応混
合物を酢酸エチルに溶解し、５％重炭酸ナトリウムで抽
出する）（pH9〜10）。このアルカリ性水溶液をエーテ
ルで洗い、濃塩酸でpH1〜２に酸性化する。分離した無
色油状物を酢酸エチルに抽出し、塩水で洗い、無水硫酸
マグネシムウ上で乾燥し、減圧濃縮して無色油状物を得
る（3.6g）。

B.〔２−〔（ジエトキシホスフイニル）メチル〕−１−
オキソ−３−フエニルプロピル〕−Ｎ−〔（1S,2R）−
１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−２−
〔１−〔（フエニルメトキシ）〕メチル〕−1H−イミダ
ゾール−２−イル〕エチル〕−３−〔（フエニルメトキ
シ）メチル〕−Ｌ−ヒスチジンアミド，異性体Ａおよび
Ｂ テトラヒドロフラン（8ml）中の実施例1/J化合物（1.
46g、2.0ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル水和物（337mg、2.20ミリモル）、および上記Ａ化合
物（600mg、2.20ミリモル）の溶液に０℃で、トリエチ
ルアミン（0.92ml、6.6ミリモル）およびジシクロヘキ
シルカルボジイミド（453mg、2.20ミリモル）を加え
る。得られる混合物を25℃で18時間撹拌し、過する。
液に酢酸エチルを加え、得られる溶液を飽和重炭酸ナ
トリウム溶液で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濃縮する。残渣（1.75g）をメルクシリカゲルに
て、酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水（100:20:6:11）
で溶離するフラツシユクロマトグラフイーに付し、標記
Ｂ化合物の異性体Ａ（680mg、38％）および標記Ｂ化合
物の異性体Ｂ（620mg、35％）を得る。

C.〔２−〔（ジエトキシホスフイニル）メチル〕−１−
オキソ−３−フエニルプロピル〕−Ｎ−〔（2S,3R）−
１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−２−
（1H−イミダゾール−２−イル）エチル〕−Ｌ−ヒスチ
ジンアミドい異性体Ｂ）・トリフルオロアセテート塩
（1:2） メタノール（15ml）中の上記Ｂ化合物の異性体Ｂ（60
0mg、0.68mg、0.68ミリモル）、20％水酸化パラジウム
／炭酸（150mg）、および1N−塩酸（1.5ml、1.5ミリモ
ル）の混合物を、スロー水素流下で25℃にて18時間水素
添加した後、過し、濃縮乾固する。残渣（470mg）を
メルクシリカゲルにて、クロロホルム／メタノール／水
酸化アンモニウム（100:25:1.25）で溶離するフラツシ
ユクロマトグラフイーに付す。主要成分を含む画分をコ
ンバインし、濃縮する。残渣（300mg）を過剰の１％ト
リフルオロ酢酸水溶液に溶解し、再度濃縮する。次い
で、残渣を水（50ml）に溶解し、活性炭で処理し、ミリ
ポア過し、凍結乾燥して標記Ｃ化合物を毛羽立ち白色
固体で得る（320mg、66％）。

実施例８ 〔（Ｓ）−２−〔（ベンゾイルチオ）メチル〕−１−オ
キソ−３−フエニルプロピル〕−Ｎ−〔（1S、2R）−１
−（シクロヘキシルメチル−２−ヒドロキシ−２−（1H
−イミダゾール−２−イル）エチル〕−Ｌ−ヒスチジン
アミド・トリ塩酸塩の製造：− A.α−〔（ベンゾイルチオ）メチル〕ベンゼンプロパン
酸 塩化メチレン（170ml）中の実施例4/A化合物（13.7
g、85ミリモル）およびチオ安息香酸（15mg、127ミリモ
ル）の混合物を、アルゴン下還流温度で３日間撹拌した
後、減圧濃縮する。残渣をエーテル／ヘキサンより結晶
化して、13.7gの標記Ａ化合物を無色固体で得る。m.p.9
9〜100℃。

B.（Ｓ）−α−〔（ベンゾイルチオ）メチル〕ベンゼン
プロパン酸 エーテル（250ml）中の上記Ａ化合物（14.5g、48.0ミ
リモル）および（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルア
ミン（6.25ml、48ミリモル）の溶液を−４℃で２日間貯
蔵し、ゴム状固体を得る。溶媒をデカントし、固体をヘ
キサン／塩化メチレン（1:1）より３回、次いでイソプ
ロパノールより２回再結晶して、1:1の塩を得る（m.p.1
31〜132℃、〔α〕_Ｄ＝−25.0゜（Ｃ＝１、CHCl₃））。
この塩を酢酸エチルに溶解し、1.0N−塩酸で洗う。有機
層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して1.57g
の標記Ｂ化合物を白色固体で得る（m.p.65〜66℃、
〔α〕_Ｄ＝−53.3゜（Ｃ＝１、CHCl₃））。

C.〔（Ｓ）−２−〔（ベンゾイルチオ）メチル〕−１−
オキソ−３−フエニルプロピル〕−Ｎ−〔（1S,2R）−
１−（シクロヘキシルメチル−２−ヒドロキシ−２−
（1H−イミダゾール−２−イル）エチル〕−Ｌ−ヒスチ
ジンアミド・トリ塩酸塩 ジメチルホルムアミド（29ml）中の上記Ｂ化合物（1.
42g、4.73ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール水和物（724mg、4.73ミリモル）および実施例2/I化
合物（2.22g）の溶液に０℃で、トリエチルアミン（2.2
ml、16ミリモル）およびジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（975ml、4.73ミリモル）を加える。得られる混合物
を25℃で18時間撹拌した後、過し、濃縮する。残渣を
シリカゲルにて、酢酸エチル／（ピリジン：酢酸：水＝
20:6:11）＝2/1で溶離するクロマトグラフイーに付す。
主要生成物を含む画分をコンパクトし、濃縮する。残渣
を過剰の1N−塩酸に溶解し、減圧濃縮する。次いで残渣
を水より凍結乾燥して、標記Ｃ化合物を毛羽立ち白色固
体で得る。

実施例９ 〔（Ｓ）−２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−３
−フエニルプロピル〕−Ｎ−〔（1S,2S）−１−（シク
ロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−２−（1H−イミ
ダゾール−２−イル）エチル〕−Ｌ−ヒスチジンアミド
・トリフルオロアセテート塩（1:2）の製造：− メタノール（5ml中）の〔（Ｓ）−２−〔（ベンゾイ
ルチオ）メチル〕−１−オキソ−３−フエニルプロピ
ル〕−Ｎ−〔（1S,2R）−１−（シクロヘキシルメチル
−２−ヒドロキシ−２−（1H−イミダゾール−２−イ
ル）エチル〕−Ｌ−ヒスチジンアミド・トリ塩酸塩（27
0ml、0.35ミリモル）および濃水酸化アンモニウム溶液
（1ml）の混合物を、50℃で７日間撹拌する（なお、２
日と６日後に追加の水酸化アンモニウム（2ml）を加え
る。７日後、混合物を減圧濃縮し、残渣をプレパラテイ
ブHPLCで精製する。主要生成物を含む画分を減圧濃縮す
る。残渣を水に溶解し、凍結乾燥して45mgの標記化合物
を毛羽立ち白色粉末で得る。

実施例10〜30 実施例１〜９に記載の操作に従つて、下記式で示され
る本発明の技術的範囲に属する他の化合物を製造するこ
とができる。なお、式中の各置換基の内容は以下の通り
である。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/44 Ａ６１Ｋ 31/44 Ｃ０７Ｄ 207/48 Ｃ０７Ｄ 207/48 213/30 213/30 213/42 213/42 231/12 231/12 233/24 233/24 233/26 233/26 233/64 １０５ 233/64 １０５ １０６ １０６ 263/14 263/14 263/32 263/32 263/56 263/56 277/28 277/28 277/30 277/30 401/12 ２３３ 401/12 ２３３ 401/14 ２０９ 401/14 ２０９ 403/12 ２０７ 403/12 ２０７ 403/14 ２０９ 403/14 ２０９ 413/12 ２３３ 413/12 ２３３ 417/12 ２３３ 417/12 ２３３ Ｃ０７Ｆ 9/32 Ｃ０７Ｆ 9/32 9/40 9/40 9/53 9/53 9/6506 9/6506 (56)参考文献 特開 平１−221357（ＪＰ，Ａ)

Claims (20)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式、 R₆−（CH₂）_ｍ−Ａ−Ｓ−、R₆−（CH₂）_ｍ−Ａ−SO−、
   R₆−（CH₂）_ｍ−Ａ−SO₂−、 R₁は完全飽和、部分飽和または不飽和の、少なくとも１
   個のＮ原子を有する５員もしくは６員のモノ環式Ｎ−複
   素環基または該Ｎ−複素環基がベンゼン環に縮合された
   ジ環式Ｎ−複素環基であつて、ここで、Ｎ−複素環基は
   Ｏ原子もしくはＳ原子または３個以下のＮ原子を有する
   ことができ、またＮ−複素環基の構成Ｎ原子は −2,4−ジニトロフェニル、−低級アルキル、 もしくは−（CH₂）_ｎ−シクロアルキルで置換されてい
   てもよく、モノ環式Ｎ−複素環基のまたはジ環式Ｎ−複
   素環基のベンゼン環の構成炭素原子は低級アルキル、 もしくは−（CH₂）_ｎ−シクロアルキルで置換されてい
   てもよく、そしてＮ−複素環基がその構成炭素原子を介
   して に結合し、 の複素環基であつて、ＹはCH₂、Ｏ、ＳまたはＮ−P₉、
   ａは１〜４の整数、ｂは１〜４の整数、但し、ａとｂの
   合計が２〜５の整数で、かつ該複素環基の１個の炭素原
   子は低級アルキル置換基を有し、 R₃およびR₅はそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、
   ハロ置換低級アルキル、 −（CH₂）_ｎ−アリール、−（CH₂）_ｎ−複素環基、 −（CH₂）_ｎ−OH、−（CH₂）_ｎ−Ｏ−低級アルキル、 −（CH₂）_ｎ−NH₂、−（CH₂）_ｎ−SH、 −（CH₂）_ｎ−Ｓ−低級アルキル、 −（CH₂）_ｎ−Ｏ−（CH₂）_ｇ−OH、 −（CH₂）_ｎ−Ｏ−（CH₂）_ｇ−NH₂、 −（CH₂）_ｎ−Ｓ−（CH₂）_ｇ−OH、 または−（CH₂）_ｎ−シクロアルキル、 R₄は水素、低級アルキル、ハロ置換低級アルキル、−
   （CH₂）_ｎ−アリール、 −（CH₂）_ｎ−ヘテロシクロ−、−（CH₂）_ｎ−OH、−
   （CH₂）_ｎ−Ｏ−低級アルキル、−（CH₂）_ｎ−NH₂、−
   （CH₂）_ｎ−SH、−（CH₂）_ｎ−Ｓ−低級アルキル、−
   （CH₂）_ｎ−Ｏ−（CH₂）_ｇ−OH、−（CH₂）_ｎ−Ｏ−（C
   H₂）_ｇ−NH₂、 −（CH₂）_ｎ−Ｓ−（CH₂）_ｇ−NH₂、 R₆,R′_６およびR₆″はそれぞれ独立して、水素、アルキ
   ル、アリール、ピリジルもしくはシクロアルキル、また
   はR₆とR₆′はそれらが結合する原子と合して炭素数３〜
   ５の環式基、 m,m′およびｍ″は０または１〜５の整数、 ｎは１〜５の整数、 ｐおよびｐ′０または１、 ｇは２〜５の整数、 R₈は2,4−ジニトロフェニル、 R₉は水素、低級アルキル、 または−（CH₂）_ｎ−シクロアルキル、 R₁₀は−（CH₂）_ｍ′−R₆′、 ＡおよびＡ′は単結合または で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
2. 【請求項２】R₁が ここで、R₂は 2,4−ジニトロフエニル、水素、低級アルキル、 または−（CH₂）_ｎ−シクロアルキル である請求項１項記載の化合物。
3. 【請求項３】Ｘが R₃が炭素数３〜５の直鎖もしくは分枝鎖低級アルキル、
   −（CH₂）_ｎ−シクロペンチル、 −（CH₂）_ｎ−シクロヘキシルまたは で、ｎが１〜３の整数、 R₄が水素、炭素数５以下の直鎖もしくは分枝鎖低級アル
   キル、−（CH₂）_４−NH₂、 R₅が炭素数５以下の直鎖もしくは分枝鎖低級アルキル、 −CH₂−（α−ナフチル）、−CH₂−（β−ナフチル）、 −CH₂−シクロペンチル、−CH₂−シクロヘキシル、 である請求項第１項記載の化合物。
4. 【請求項４】R₆がシクロアルキル、モルホリニル、エチ
   ルまたはエトキシ、 である請求項第１項記載の化合物。
5. 【請求項５】 およびｐが１である請求項第１項記載の化合物。
6. 【請求項６】 およびｐが１である請求項第１項記載の化合物。
7. 【請求項７】 およびｐが１である請求項第１項記載の化合物。
8. 【請求項８】 およびｐが１である請求項第１項記載の化合物。
9. 【請求項９】 およびｐが１である請求項第１項記載の化合物。
10. 【請求項１０】 およびｐが１である請求項第１項記載の化合物。
11. 【請求項１１】 およびｐが１である請求項第１項記載の化合物。
12. 【請求項１２】〔４−（４−モルホリニル）−1,4−ジ
    オキソ−２−（１−ナフタレニルメチル）ブチル〕−Ｎ
    −〔（1S,2R）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−
    ヒドロキシ−２−（1H−イミダゾール−２−イル）エチ
    ル〕−Ｌ−ヒスチジンアミド（異性体Ｂ）・ジ塩酸塩で
    ある請求項１項記載の化合物。
13. 【請求項１３】Ｎ−〔（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１
    −〔（Ｒ）−ヒドロキシ−（1H−イミダゾール−２−イ
    ル）メチル〕エチル〕−N2−〕−N2−〔４−（４−モル
    ホリニル）−1,4−ジオキソ−２−（フエニルメチ
    ル）〕ブチル〕−Ｌ−ヒスチジンアミド（異性体Ｂ）・
    ジ塩酸塩である請求項第１項記載の化合物。
14. 【請求項１４】〔４−シクロヘキシル−1,4−ジオキソ
    −２−（フエニルメチル）ブチル〕−Ｎ−〔（2S,3R）
    −１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−２
    −（1H−イミダゾール−２−イル）エチル〕−Ｌ−ヒス
    チジンアミド（異性体Ｂ）・ジ塩酸塩である請求項第１
    項記載の化合物。
15. 【請求項１５】〔３−〔（シクロヘキシルチオ）メチ
    ル〕−１−オキソ−３−フエニルプロピル〕−Ｎ−
    〔（1S,2R）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒ
    ドロキ−２−（1H−イミダゾール−２−イル）エチル〕
    −Ｌ−ヒスチジンアミド・ジ塩酸塩である請求項第１項
    記載の化合物。
16. 【請求項１６】〔２−〔（シクロヘキシルスルフイニ
    ル）メチル〕−１−オキソ−３−フエニルプロピル〕−
    Ｎ−〔（1S,2R）−１−（シクロヘキシルメチル）−２
    −ヒドロキシ−２−ヒドロキシ−２−（1H−イミダゾー
    ル−２−イル）エチル〕−Ｌ−ヒスチジンアミド（異性
    体2B）・トリフルオロアセテート塩（1:2）である請求
    項第１項記載の化合物。
17. 【請求項１７】〔２−〔（シクロヘキシルスルホニル）
    メチル〕−１−オキソ−３−フエニルプロピル〕−Ｎ−
    〔（1S,2R）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒ
    ドロキシ−２−（1H−イミダゾール−２−イル）エチ
    ル〕−Ｌ−ヒスチジンアミド（異性体Ｂ）・トリフルオ
    ロアセテート塩（1:2）である請求項第１項記載の化合
    物。
18. 【請求項１８】〔２−〔（ジエトキシホスフイニル）メ
    チル〕−１−オキソ−３−フエニルプロピル〕−Ｎ−
    〔（2S,3R）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒ
    ドロキシ−２−（1H−イミダゾール−２−イル）エチ
    ル〕−Ｌ−ヒスチジンアミド（異性体Ｂ）・トリフルオ
    ロアセテート塩（1:2）である請求項第１項記載の化合
    物。
19. 【請求項１９】〔（Ｓ）−２−〔（ベンゾイルチオ）メ
    チル〕−１−オキソ−３−フエニルプロピル〕−Ｎ−
    〔（1S,2R）−１−（シクロヘキシルメチル−２−ヒド
    ロキシ−２−（1H−イミダゾール−２−イル）エチル〕
    −Ｌ−ヒスチジンアミド・トリ塩酸塩である請求項第１
    項記載の化合物。
20. 【請求項２０】〔（Ｓ）−２−（メルカプトメチル）−
    １−オキソ−３−フエニルプロピル〕−Ｎ−〔（1S,2
    R）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ
    −２−（1H−イミダゾール−２−イル）エチル〕−Ｌ−
    ヒスチジンアミド・トリフルオロアセテート塩（1:2）
    である請求項第１項記載の化合物。