JPH01165571A - Ｎ−複素環式アルコール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はＮ−複素環式アルコール誘導体、更に詳しくは
、レニンの抑制剤であって、心臓血管剤として有用な新
規化合物に関する。

本発明に係る新規化合物は、下記式Ｃ１，）で示され、
その医薬的に許容しうる塩をも包含する。

Ｘ−ＣＨ２−ＣＨ−Ｃ−■−ＣＨ−Ｃ−甜−ＣＨ−ＣＨ
−Ｒ，ＣＩ　：１（）　ＯＨ Ｒ６−（ＣＨ２）ｍ−Ａ−３−、Ｒ６−（ＣＨ２）ｍ−
Ａ−８Ｏ−１Ｒ６−（ＣＨ２）ｍ−Ａ−８０２−１０Ｒ
１０゜ Ｒｏは完全飽和、部分飽和または不飽和の、少なくとも
１個のＮ原子を有する５員もしくは６員のモノ環式Ｎ−
複素環基または該Ｎ−複素環基がベンゼン環に縮合され
たジ環式Ｎ−複素環基であって、ここで、Ｎ−複素環基
は０原子もしくはＳ原子または３個以下のＮ原子を有す
ることができ、−２，４−ジニトロフェニル、−低級ア
ルキル、ルキルで置換されていてもよく、モノ環式Ｎ−
複モＬ、＜Ｇ１−（ＣＨ２）。−シクロアルキルで置換
されていてもよく、そしてＮ−複素環基がその構成炭素
原子を介して−ＣＨ−に結合している。

ＯＨ 好ましいＲｏ　は、 である。

、２．４−ジニトロフェニル、水素、低級アルキルルで
ある。

の複素環基であって、ＹはＣＨ２，０、ＳまたはＮ−Ｒ
ｇ　、ａは１〜４の整数、ｂは１〜４の整数、但し、ａ
とｂの合計が２〜５の整数で、かつ該複素環基の１個の
炭素原子は低級アルキル置換基を有する。

Ｒ３およびＲ５はそれぞれ独立して、水素、低級アルキ
ル、ハロ置換低級アルキル、 −（ＣＨ２）ｎ−了り−ル、−（ＣＨ２）ｎ−複素環基
、−（ＣＨ２）、１−ＯＨ，−（ＣＨ２）ｎ−０−低級
アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）。−
３Ｈ１−（ＣＨ２）ｎ−５−低級アルキル、 −（ＣＨ２）ｎ−０−（ＣＨ２）ｇ−○Ｈ１−（ＣＨ２
）ｎ−０−（ＣＨ２）、−Ｎ）１２、−（ＣＨ２）。−
５−（ＣＨ２）ｇ−ＯＨ１または−（ＣＨ２）ｎ−シク
ロアルキルでアル。

Ｒ４は水素、低級アルキル、ハロ置換低級アルキル、−
（ＣＨ２）。−アリーノペ −（ＣＨ２）ｎ−へテロシクロ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ
、−（ＣＨ２）。−０−低級７／Ｌ／キル、−（ＣＨ２
）。−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ
−３−低級アルキル、−（ＣＨ２）。−〇−（ＣＨ２）
、−０Ｈ１、−（ＣＨ２）ｎ−３−（ＣＨ２）ｇ−ＮＨ
２、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、 である。

Ｒ６，Ｒ６′およびＲ６″はそれぞれ独立して、水素、
アルキル、アリール、ピリジルもしくはシクロアルキル
、またはＲ６とＲ６′はそれらが結合する原子と合して
炭素数３〜５の環式基である。

ｍ　、ｍ’およびｍ″はＯまたは１〜５の整数、ｎは１
〜５の整数、 ｐおよびｐ′は０または１、 ｇは２〜５の整数である。

Ｒ８は２．４−ジニトロフェニル、 または−（ＣＨ２）。−シクロアルキル、Ｒｌｏは−（
ＣＨ２）ｍｌ−Ｒ６′である。

本発明はその最も広い観点から、上記化合物〔■〕、該
化合物を含む医薬組成物および血圧降下剤としての使用
方法に関連するものである。

本明細書において各種記号の定義に用いる語句の意義は
、以下の通りである。

「低級アルキル」とは、炭素数７以下の直鎖もしくは分
枝鎖基を指称する。同様に、「低級アルコキシ」および
「低級アルキルチオ」とは、上記低級アルキルが酸素ま
たは硫黄に結合したものを指称する。好ましい低級アル
キルは炭素数１〜５の直鎖もしくは分枝鎖基である。

「シクロアルキル」とは、炭素数４〜７の飽和環式基を
指称し、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが最も好
ましい。

「ハロゲン」トは、クロロ、ブロモおよびフルオロを指
称する。

「ハロ置換低級アルキル」とは、上記低級アルキルの１
個以上の水素がクロロ、ブロモまたはフルオロで置換さ
れたものを指称し、たとえばトリフルオロメチル（これ
が好ましい）、ペンタフルオロエチル、２，２．２−ト
ＩＪクロロエチル、クロロメチル、ブロモメチル等が挙
げられる。

「アリール」トは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフ
チル、モノ置換されたフェニル、１−す７チルもしくは
２−ナフチル〔ここで置換基としては炭素数１〜４の低
級アルキル、炭素数１〜４の低級アルキルチす、炭素数
１〜４の低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミ
ノ、−ＮＨ−アルキル（アルキルの炭素数１〜４）、ま
たは−Ｎ（アルキル）２　（アルキルの炭素数１〜４）
が挙げられる〕、またはジもしくはトリ置換されたフ工
＝ル、１−ｆ７ｆルモシくは２−ナフチル〔ここで置換
基としてはメチル、メトキシ、メチルチオ、ハロゲンお
よびヒドロキシから選ばれる〕を指称する。

「複素環基」とは、１個または２個のＯ原子およびＳ原
子および／または１〜４個のＮ原子を有し、但し、これ
らへテロ原子の合計数が４以下である５員または６員の
完全飽和もしくは不離環式基を指称する。かかる複素環
基はその構成炭素原子を介して結合する。好ましい複索
環基としては、２−チアゾリル、２−および４−イミダ
ゾリル、２−および３−チエニル、２−および３−フリ
ル、２−１３−および４−ピリジルが挙げられる。また
「複素環基」とは、上述のＯｌＳおよびＮ原子を有する
５員もしくは６員環式基がベンゼン環に縮合したジ環式
基をも包含する。好ましいジ環式基はベンズイミダゾリ
ルである。

本発明化合物［Ｉ）は、式： のアミンをジメチルホルムアミドなどの溶媒中、ジシク
ロへ千ジルカルボジイミドなどのカップリング剤の存在
下、式： ％式％［） の化合物とカップリング反応させることにより、製造さ
れる。

上記アミン［ＩＩ）を製造するには、出発物質（Ｈ−Ｒ
，）をｎ−ブチルリチウムで処理して、式：％式％［） の化合物を得る。次いで、化合物［［Ｖ）を式：（式中
、Ｐｒｏｔ　　はｔ−ブトキシカルボニルなどのアミノ
保護基である） のアルデヒドと反応させて、式： ％式％［） の保護されたアミンを得る。

このアミン〔■〕を酢酸エチルなどの溶媒中、公知の方
法で、たとえば塩化水素で処理して脱保護することによ
り、式： ％式％［ のアミンを得ることができる。

なお、上記アミン［ＩＩ］は、脱保護したアミン〔■〕
をジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカップリング
剤の存在下で、式： ％式％ のＮ−保護されたアミノ酸と反応させ、次いで公知の方
法で、たとえばｔ−ブトキシカルボニル保護基の場合塩
化水素で処理して、保護基を脱離することにより、製造
することができる。

ＸがＲ６−（ＣＨ２）ｍ−Ａ−Ｃ−である本発明化合物
ＣＩ’）は、以下の手順で製造される。すなわち、式”
　　　　　　　　Ｏ Ｒ６−（ＣＨ２）ｍ−Ａ−Ｃ−ＣＨ２Ｂｒ　　　（ＩＸ
）の化合物（該化合物の製法は、たとえばテトラヘドロ
ン　レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌｅｔｔｅ
ｒｓ　　）　、２６．５６１１〜５６１５頁、１９７０
年に記載されている）を、テトラヒドロフランなどの溶
媒中、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で、式：％
式％ のジエチルマロネート誘導体とカップリング反応させて
、式： ％式％［］ の化合物を得る。

化合物［Ｘ［）を水性エタノールなどの溶媒中、水酸化
す）　ＩＪウムなどの強塩基で処理し、次いで塩酸と共
に加熱処理して、Ｘが Ｒ６−（ＣＨ２）ｍ−Ａ−Ｃ−である化合物〔■〕を得
る。これを上記化合物（ｎ）と反応させて、対応する本
発明化合物［Ｉ］を得る。

ＸがＲ６−（ＣＨ２）ｍ−Ａ−Ｎ−Ｃまたはｎが１であ
る本発明化合物〔工〕は、以下の手順で製造される。す
なわち、式： の化合物（該化合物の製法は、Ｊ、Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅ
ｍ。

Ｓｏｃ、、９０．３４９５頁、１９６８年に記載されて
いる）を、パラジウム／炭素触媒の存在下で水素添加し
て、式： の化合物を得る。

化合物（ｘｍ）をヒドロキシベンゾトリアゾールなどの
触媒およびジシクロへキシルカルボジイミドの存在下、
式： の化合物と反応させて、式： Ｒｌｏ〔Ｘ■〕 のエチルエステルを得る。

化合物〔Ｘ■〕または〔Ｘ■〕を水性エタノールなどの
溶媒中、水酸化ナトリウムなどの強塩基で処理して、Ｘ
が 、Ｒ５が−（ＣＨ２）ｎ−アリールおよびｎが１である
化合物ＣＩ［］を得る。これを上記化合物ＣＩ［）と反
応させて、対応する本発明化合物［Ｉ）を得る。

別法として、Ｘが ＯＯ Ｒ６−（ＣＨ２）ｍ−Ａ−０−Ｃ−、Ｒ５が−（ＣＨ２
）ｎ−アリールおよびｎが１〜５である本発明化合物〔
■〕は、以下の手順で製造される。すなわち、式：％式
％ ［ のジアルキルマロネートをテトラヒドロフランなどの溶
媒中、水素化すＩ−１ウムで処理した後、式：％式％ の化合物と反応させて、式： Ｒ５゜ ｌ　　　　　ＩＩ ＣＨ−Ｃ−０・アルキル Ｉ　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＣＸＸ〕Ｃ＝
Ｏ ０・アルキル の化合物を得る。

化合物（ＸＸ）を水性エタノールなどの溶媒中、水酸化
ナトリウムなどの強塩基、次いで塩酸で処理して、式： ％式％［］ の化合物を得る。

化合物［ＸＸＩ］を塩化メチレンなどの溶媒中、ジシク
ロへキシルカルボジイミドの存在下で、ベンジルアルコ
ールおよび４−ジメチルアミノピリジンで処理して、式
： のエステルを得、これをテトラヒドロフランなどの溶媒
中、ジイソプロピルアミンおよびｎ−ブチルリチウムで
処理した後、ｔ−ブチルブロモアセテートと反応させて
、式： ％式％［） の化合物を得る。

化合物（ｘｘｍ）を塩化メチレンなどの溶媒中、トリフ
ルオロ酢酸などの強酸で処理して、式：の化合物を得る
。

化合物［ＸＸＩＶ）をテトラヒドロフランなどの溶媒中
、ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはジメチルアミノ
ピリジンなどの触媒、およびジシクロヘキシルカルボジ
イミドの存在下で、 Ｒ６−（ＣＨ２＞ｍ−Ａ−ＯＨとカップリング反応させ
て、Ｘが Ｒ６−（ＣＨ２）ｍ−Ａ−０−Ｃ−、Ｒ５が−（ＣＨ２
）−アリールおよびｎが１〜５である化合物［Ｉ［）を
得る。

これを上記化合物（ＩＩ）と反応させて、対応する本発
明化合物ＣＩ）を得る。

ＸがＲ６−（ＣＨ２）ｍ−Ａ−８−である本発明化合物
［Ｉ）は、以下の手頃で製造される。すなわち、式％式
％（ の化合物をホルムアルデヒドの存在下、ジメチルアミン
と反応させて、式： ％式％ の化合物を得る。

化合物［：ＸＸＶＩ）を加熱して、式：％式％ ［ のアクリル酸化合物を得る。

化合物［ＸＸ■〕をピペリジンなどの溶媒中、式％式％
［ の化合物と反応させて、式： Ｒ６−（ＣＨ２）ｍ−Ａ−３−ＣＨ２−Ｃ）ｔ−Ｃ−Ｏ
Ｈ〔ＸＸ■〕 の化合物、すなわち、ＸがＲ６−（ＣＨ２嘉−Ａ−Ｓ−
である化合物［Ｉ）を得る。これを上記化合物［ＩＩ）
と反応させて、対応する本発明化合物〔■〕を得る。

別法として、化合物〔ＸＸ■〕をジシクロへキシルカル
ボジイミド、およびジメチルアミノピリジンなどの触媒
の存在下で、エタノールと反応させてエステル化を行い
、式： ％式％［ の化合物を得てもよい。

化合物［ＸＸＶＩＩａ）　　をエタノールなどの溶媒中
、ナトリウムエトキシドなどの塩基の存在下で化合物［
ＸＸ■〕と反応させて、式： ％式％ の化合物を得る。

化合物［ＸＸＩＸａ］　　を水酸化ナトリウムで処理し
て、化合物［ＸＸ］を得る。

ＸがＲ６−（ＣＨ２）ｍ−Ａ−３ｏ−の場合、化合物〔
ＸＸＩＸ）をメタノールなどの溶媒中、過酸化水素で処
理する。ＸがＲ６−（ＣＨ２）ｍ−Ａ−８Ｏ３−の場合
、化合物［ＸＸＩＸ］をメタノールなどの溶媒中、モノ
過硫酸カリウムで処理する。それぞれ得られる化合物［
Ｉ［］を上記化合物［Ｉ［）と反応させて、ＸがＲ６−
（ＣＨ２）ｍ　−Ａ　−Ｓ　Ｏ−またはＲ６−（ＣＨ２
）ｍ−Ａｍ５０２−である本発明化合物ＣＩ）を得るこ
とができる。

Ａ′ （ＣＨ２）ｍ’ 九′ ｐおよびｐ′が１である本発明化合物［Ｉ）は、以下の
手頃で製造される。すなわち、式： ％式％（２） の化合物をジクロロメタン中、ビス（トリメチルシリル
）アセトアミドの存在下、上記アクリル酸化合物〔ＸＸ
■〕と反応させて、Ｘが ＩＩ Ａ′ （ＣＨ２）ｍ’ Ｒ６′ である化合物［１１１）を得る。これを上記化合物〔■
〕と反応させて、対応する本発明化合物ＣＩ）を得る。

Ａ′ （ＣＨ２）ｒｎ’ Ｒ６′ 、ｐおよび／またはｐ′が０である本発明化合物〔■〕
は、以下の手順で製造される。すなわち、ｐおよびｐ′
が１である化合物（ＸＸＸ）を、式：％式％］ の化合物と反応させ、得られる化合物をアクリル酸化合
物［ＸＸＶｆｌ〕と反応させ、ＸがＡ′ （ＣＨ２）ｍ’ Ｒ６′ 、ｐもしくはｐ′の一方または両方が０である化合物［
１１［〕を得る。これを上記化合物Ｃｌ１ｌと反応させ
て、対応する本発明化合物〔■〕を得る。

ＸがＲ６−（ＣＨ２）ｍ−Ａ−Ｃ−５−である本発明化
合物ＣＩ）は、以下の手順で製造される。すなわち、酸
二　　　　　　〇 Ｒ６−（ＣＨ２）ｍ−Ａ−Ｃ−３Ｈ［ＸＸＸＩＩ）の化
合物をアクリル酸化合物〔ＸＸ■〕と反応させ〔ＸＸＸ
Ｉ［〕 の化合物を得る。これを上記化合物［ＩＩ）と反応させ
て、対応する本発明化合物［Ｉ］を得る。

ＸがＲ３である本発明化合物ＣＩ）を製造するには、Ｘ
が　　　　　　　。

Ｒ６−（ＣＨ２）ｍ−Ａ−Ｃ−３である本発明化合物〔
工〕を水酸化アンモニウム溶液で処理する。

ＸがＲ６−（ＣＨ２）ｍ−Ａ−Ｎ−３Ｏ２−である本発
明化合物〔■〕は、以下の手順で製造される。すなゎち
、化合物〔ＸＸＸＩＩＩ〕を水酸化アンモニウム溶液で
処理して、式： ％式％） の化合物を得る。化合物［Ｘｘｘｒｖ］　　をたとえば
、ジメチルアミノピリジンなどの触媒の存在下、エタノ
ールおよびジシクロへキシルカルボジイミドで処理して
エステル化を行い、式： ％式％］ の化合物を得る。化合物ＣＸＸＸＶＩ　　を水性酢酸な
どの溶媒中、塩素ガスで処理して、式：％式％ の化合物を得、これを式： Ｒ６−（ＣＨ２）ｍ−Ａ−ＮＨ〔ｘＸＸ■］のアミンと
反応させて、式： ％式％ の化合物を得る。

化合物（ｘｘｘｖｍ）を水酸化ナトリウムなどの強塩基
でケン化して、式： ％式％ の化合物を得る。これを上記化合物（ｎ）と反応させて
、対応する本発明化合物ＣＩ）を得る。

上述の各種反応において、Ｒ３，Ｒ４およびＲ５のいず
れかが−（ＣＨ２）ｎ−アリール（ここで、アリールは
１個以上のヒドロキシまたはアミン基で置換サレタフェ
ニル、１−ナフチル、２−ナフチルである）、−（ＣＨ
２）。−複素環基（ここで、複素環基はイミダゾリルで
ある）、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−８
Ｈ１−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ１である場合、反応中にヒド
ロキシル、アミン、イミダゾリル、メルカプタン、カル
ボキシルまたはグアニジニルの官能基を保護すべきであ
る。適当な保護基としては、ベンジルオキシカルボニル
、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル、ベンズヒドリル
、トリチル、トシル等、並びにグアニジニルの場合にニ
トロが挙げられる。水素添加、酸処理または他の公知の
方法で保護基を脱離して、反応を終了する。

上記反応操作に用いる各種のペプチド中間体化合物は、
文献記載の公知のものか、あるいは通常の方法で容易に
製造しうるものである。たとえば、ザ・ペプチドズ（ｔ
ｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　）　、　Ｖｏｌｕｍｅ　１．
１ペプチド結合生成の主要方法１．アカデミツク・プレ
ス（１９７９年）を参照。　　。

本発明化合物［Ｉ）にあって、Ｘが Ｒ３が炭素数３〜５の直鎖もしくは分枝鎖低級アルキル
、−（ＣＨ２）。−シクロペンチル、−（ＣＨ２）ｎ−
シクロヘキシルまたは−（ＣＨ２）１〆ｇ）で、ｎが１
〜３の整数、 Ｒ４が水素、炭素数５以下の直鎖もしくは分枝または　
−ＣＯ２Ｖ　Ｎ　　　　、およびツ Ｏ２ −ＣＨ２−シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロヘキシで
ある化合物が好ましい。

また本発明化合物ＣＩ）にあって、Ｒ６がシクロアルキ
ル、モルホリニル、エチルまたはエトキシ、である化合
物が最も好ましい。

本発明化合物ＣＩ）は、各種の無機および有機酸と共に
塩を形成する。非毒性の医薬的に許容しつる塩が好まし
いが、他の塩も目的物の単離または精製に有用である。

上記医薬的に許容しうる塩としては、塩酸、メタンスル
ホン酸、硫酸、酢酸、マレイン酸ｔ；どとの塩が挙げら
れる。生成物を塩が析出する媒体中で、当量の酸と反応
させることにより、塩が得られる。

本発明化合物ＣＩ）は、Ｒ３，Ｒ４およびＲ５のいずれ
かまたは全部が水素以外である場合および○Ｈ基が結合
する炭素に不斉中心を有する。従って、本発明化合物（
Ｉ）はジアステレオマ一体またはそれらの混合物で存在
しつる。上述の反応工程において、出発物質としてラセ
ミ化合物、エナンチオマーまたはジアステレオマーを用
いることができる。ジアステレオマーを製造する場合、
それらを通常のクロマトグラフィーまたは分別結晶法で
分離することができる。

本発明化合物（Ｉ）およびそれらの医薬的に許容しうる
塩は、血圧降下剤である。これらはアンギオテンシノー
ゲンのアンギオテンシン■への変換を抑制し、このため
、アンギオテンシン関連高血圧症の低減または緩和に有
用である。血漿中のプソイドグロブリンのアンギオテン
シノーゲシに対する酵素レニンの作用によって、アンギ
オテンシン■を産生する。アンギオテンシン■は、アン
ギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によってアンギオテン
シン■に変換される。後者のアンギオテンシン■は活性
な血圧上昇物質であって、哨乳動物（たとえばヒト）の
種々の高血圧症状の原因物質としてかかわり合う。本発
明化合物ＣＩ）は、レニンを抑制し、血圧上昇物質のア
ンギオテンシン■の形成を低減または排除することによ
り、アンギオテンシノーゲン→（レニン）→アンギオテ
ンシンＩ　→（ＡＣＥ）　　→アンギオテンシン■の連
鎖を干渉する。すなわち、本発明化合物ＣＩ）の１種（
または混合物）を含む組成物を、アンギオテンシン依存
高血圧症に苦しむ哺乳動物（たとえばヒト）に投与する
ことにより、かかる高血圧症が軽減される。血圧を下げ
るには、１日当り約１００〜１０００■、好ましくは約
２５０〜５００Ｍｇ／体重（ｋＱ　）の用量に基づき、
１回投与または好ましくは２〜４回の分割投与が適当で
ある。有効物質は経口投与が好ましいが、皮下注射、筋
肉注射、静脈注射または腹膜注射などの非経口投与も使
用できる。

また本発明化合物〔１〕は、高血圧症の治療用利尿薬と
組合せて調合することができる。

本発明化合物［Ｉ）と利尿薬からなる調合剤は、哨乳動
物に対し、１日総量として約１０００〜６０００１ｑ、
好ましくは約３０００〜４０００習の本発明化合物ＣＩ
）と、約１５〜３００■、好ましくは約１５〜２００Ｉ
ｎｇの利尿薬の有効量で投与することができる。本発明
化合物〔工〕と組合せて用いる利尿薬の具体例は、チア
ジド利尿薬（たとえばクロロチアジド、ヒドロクロロチ
アジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ペン
ドロフルメチアジド、メチクロチアジド、トリクロロチ
アジド、ポリチアジドまたはベンズチアジド）並びにエ
タクリン酸、トリクリナフエン、クロルタリドン、フロ
セミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムテレン、ア
ミロリド、スピロノラクトンおよびこれらの塩である。

本発明化合物〔Ｉ〕は、血圧降下用途として、経口投与
の場合錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤の製剤、ま
たは非経口投与の場合殺菌溶液もしくは懸濁液で調合す
ることができる。約１００〜ｓｏｏＭｇの本発明化合物
ＣＩ）を、医薬実務で要求される単位剤形において、生
理学的に許容しつるビヒクル、担体、賦形剤、結合剤、
保存剤、安定化剤、フレーバーなどと配合する。これら
の製剤もしくは配合物における有効物質の量は、上記範
囲内の適当用量が得られるように選定する。

次に実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれ
らに限定されるものではない。

実施例Ｉ Ｎ−〔（Ｓ）−２−シクロへキシル−１−［：　（Ｒ）
−ヒドロキシ（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル
〕エチル：１−Ｎ２−　［４−（４−モルホリニル）−
１，４−ジオキソ−２−（フェニルメチル）ブチル）−
Ｌ−ヒスチジンアミド（異性体Ｂ）・ジ塩酸塩の製造ニ
ー Ａ、（フェニルメチル）フタンＬ１１１−エチルエステ
ル 無水エタノール（２５０ｍｅ　）中（７）α−エチル−
α−ベンザルスクシネート（１６，３ｙ、７０ミリモル
、ニーエンおよびミロバノビック＋　Ｊ　、　Ａｍｅ　
ｒ、Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　、　９０　、３４９５頁、
１９６８弔の記載に準じて製造）および１０％パラジウ
ム／炭素（１，２ｙ）の混合物を、パー／Ｌ／　（Ｐａ
ｒｒ）ｄ置にて３０　ｐｓｉで２４時間水素添加した後
、濾過および濃縮する。残渣をエーテルに溶解し、ジシ
クロヘキシルアミン（７０ミリモル）を加え、混き物を
濾過する。Ｐ液にヘキサンを加え、−３０℃に冷却し、
生成する′＠晶を集める。固形物を酢浚工チルより再結
晶して、標記Ａ化合物のジシクロヘキシルアンモニウム
塩（１０，７ｙ）を得る。この逼を酢酸エチルに溶解し
、ｌＮ−１酸で洗う。酢酸エチル層を乾燥し、濃縮する
。残渣をエーテルに溶解し、重炭酸ナトリウム溶液で抽
出する。コンバインした水性層にａ糎酸を加えて酸性化
し、酢酸エチルで抽出する。抽出物を無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、濃縮して標記Ａ化合物を淡黄色油状物
で得、これを−夜装置せしめて固化せしめる（６．２ｙ
、収率３８％）。

Ｂ、　　α−（フェニルメチル）−γ−オキソ−４−モ
ルホリンブタン酸エチルエステル テトラヒドロフラン（５０ｍ、ｅ　）およびジメチルホ
ルムアミド（５ｍｅ　）中の上記Ａ化合物（３，０５ｙ
、１５ミリモル）およびモルホリン（１，３１ｎＩ！、
１５ミリモル）の混合物に、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール水和物（２，１ｙ、１５ミリモル）オヨヒジシ
クロへキシルカルボジイミド（３，１ｇｌ、１５ミリモ
ル）を加える。混合物を２５℃で１６時間攪拌後、濾過
および濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、ｌＮ−１
４酸および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で連続して洗い
、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。残１（
３，６ｙ）をメルクシリカゲル（１８０ｙ）にて、ヘキ
サン／酢酸エチル（１：１）で溶離するフラッシュクロ
マトグラフィーに付し、標記Ｂ化合物を無色透明油状物
（３ｉ、４　ｙ、７５％）で得る。Ｒｆ　Ｏ，２５゜Ｃ
０α−（フェニルメチル）−γ−オキソ−４−モルホリ
ンブタン酸 無水エタノール（ｌ１ｍｆ’）中の上記Ｂ化合物（３，
３７，１０，８ミリモル）およびＩＮ−水酸化ナトリウ
ム（１１ｒｎｅ、１１ミリモル）の混合物を、２５℃で
２２時間攪拌した後、減圧濃縮する。残渣を水に溶解し
、エーテルで洗い、ＩＮ−温酸（５０ｍｅ）を加えて酸
ヰ化し、酢酸エチルで３回抽出する。コンバインした抽
出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、残渣
を酢酸エチル層体（２２，６７％）で得る。ｍ、ｐ１３
３〜１３４℃。

Ｄ、　　（Ｓ）−２−［［：　（１，１−ジメチルエト
キシ）カルボニル〕アミン〕−２−フェニルメチル−１
−エタノール ジメチルホルムアミド（４０＋＋＋ｅ）中のＮ−［’（
１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−フェニ
ルアラニン（１０ｙ、３７．７ミリモル）の溶液に、重
炭酸ナトリウム固体（４，７５ｙ、５６．６ミリモル）
およびヨードメタン（１６ｐ、１１３ミリモル）を加え
る。混合物をアルゴン下４０℃で１２時間加熱し、次い
で冷却し、反応混合物を水（１５０ｍｌ’）とエーテル
（２５０ｍｅ　）間に分配する。有機層を２％水性市炭
酸ナトリウム（１００ｍｆ’Ｘ２）、２％水水性並亜硫
酸ナトリウム１００　ｍｅ　）　、水（１００ｍｔ’Ｘ
２）および塩水でリンスし、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、減圧濃縮して１０．５ｙのＮ−（（１，１−ジメチ
ルエトキシ）カルホニル］−Ｌ−フェニルアラニン・メ
チルエステルを油状物で得る。

Ｎ−［（１，１−’；メチルエトキシ）カルボニル］−
Ｌ−フｘニルアラニン・メチルエステル（１０り、３５
．８ミリモル）をテトラヒドロフラン（１９０ｍｅ　）
および無水エタノール（１９０ｍｅ）の混合物に溶解し
た溶液に、塩化リチウム（６，０，９ｙ、１４３．２ミ
リモル）を加、える。得られる均質溶液をホウ水素化ナ
トリウム（５，４２ｙ、１４３゜２ミリモル）で処理し
、反応液をアルゴン下室温で２４時間攪拌する。反応混
合′吻をエーテル（７ｏｏｒｎｅｙＦ）を用いて濾過し
、フィルターケーキをリンスする。得られるＰ液を水（
２ｏｏｒｎｅ×３）および塩水（２００ｒｎ１．）でリ
ンスし、硫酸マグネシウム上で・芝燥し、減圧濃縮して
９ｙの徂生戎物を得る。エーテル／ヘキサンより再結晶
して、７．５９９の標記り化合物を得る。ｍ、ｐ、９４
〜９６℃。

元素分析（Ｃ１４Ｈ２□Ｎ０３　として）計算値：Ｃ６
６，９０、Ｈ８，４２、Ｈ５，５７実伸］１直　：Ｃ６
６，８０、Ｈ８，５７、Ｈ５，３８Ｅ、　　〔（Ｓ）−
２−シクロへキシル−１−（ヒドロキシメチル）エチル
］カルバミン＄１．１−ジメチルエチルエステル メタノール（７０ｍｅ　）中の上記り化合物（７９、２
７．８ミｌＪモル）の溶液をパールシェーカー（Ｐａｒ
ｒ　５ｈａｋｅｒ　）にて、触媒として５％ロジウム／
アルミナ（５００ｍ９）を用い、５５　ｐｓｉで水素添
加する。１７時間後、反応混合物を濾過し、減圧濃縮し
て７．３６７の標記Ｅ化合物を油状物で得る。

元素分析（Ｃ工４Ｈ２７Ｎ０３　　として）計算値：　
Ｃ６５，３３、Ｈｌ　Ｏ，５７、Ｎ５．４４実測値：Ｃ
６４，９４、Ｈｌ　Ｏ，５５，Ｎ５．２３Ｆ、　　（Ｓ
）−（２−シクロへキシル−１−ホルミルエチル）カル
バミン酸ｉ、ｔ−’；メチルエチルエステル 塩化メチレン（７０ｍｔ’）中のデスー？−ｆン（Ｄｅ
ｓｓ　−Ｍａｒｔ　ｉｎ　）パーヨーシナン（ｐｅｒｉ
ｏｄｉｎａｎｅ）試薬（８ｙ、１９ミリモル）〔デスら
、　Ｊ、Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、　、　Ｖｏｌ　、　　４８．４１５５頁、１
９８３手の記載に準じ製造〕およびｎ−ブタノール（１
，５ｙ、１９ミリモル）の混合物を室温で攪拌した後、
塩化メチレン（４０ｍｅ）中の上記Ｅ化合物（４，６ｙ
、１７．９ミＩＪモル）の溶液を加える。少し発熱が起
る（３２℃に）。３０分後、反応混合物をエーテル（８
００＋＋＋ｆ’）に入れて反応を抑え、白色固体を分離
せしめる。攪拌下、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２００
ｍｆり中のチオ硫酸ナトリウム・５水和吻（３１，３ｐ
、１２６ミリモル）の混合物を加える。得られる二相混
合物を分離し、有機相を水、飽和重炭酸ナトリウム（１
００＋＋＋ｅＸ２）、水および温水で洗い、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、減圧濃縮して３．８ｙのＰｓ七Ｆ化
合物を肌色油状物で得る。

Ｇ、［（Ｉｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−
ヒドロキシ−２−１：１−（（フェニルメトキシ）メチ
ル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］エチル〕カルバ
ミン設置、１−ジメチルエチルエステル テトラヒドロフラン（９０ｍｅ）中の１−（（フェニル
メトキシ）メチル〕−１Ｈ−イミダゾール（５，３ｐ、
２８ミリモル）の溶液に、アルゴン丁−７０℃で、ｎ−
ブチルリチウムの２．５Ｍヘキサン溶液（１２ｍｅ、３
１ミリモル）を加える。１５分間攪拌後、−６５〜−７
０℃の反応温度で上記Ｆ化合物（３，６ｙ、１４ミリモ
ル）／テトラヒドロフラン（３６ｍｅ）を５分にわたっ
て滴下する。

−７０℃で２時間後、浴を０℃まで加温し、飽和塩化ア
ンモニウム（２５ｍｅ）を加えた後、エーテル（３００
ｍｅ）、水（５０ｍｅＸ２ルぢよび塩水を加え、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、１域圧濃縮ｒる。得られる徂生
成物（８，４ｙ）をアセトン／石油エーテル（１：４）
で溶離するフラッシュクロマトグラフィーに付し、５８
０ｍＬｉの標記Ｇ、（ヒ合物（ファスト移動異性体）、
３７０ｗ１Ｌ）混合画分および２ｙのスロー移動異性体
を得る。

Ｈ，ＣＲ−（Ｒ＊、Ｓ＊）］−α−（１−アミノ−２−
シクロヘキシルエチル）−１−（（フェニルメトキシ）
メチル〕−１Ｈ−イミダゾールー２−メタノール 酢酸エチル（２００ｍｅ　）中の上記Ｇ化合物（３゜９
２り、８．８３ミｌＪモル）の溶液を０℃に冷却し、溶
液に糠化水素ガスを３０分間吹き込む。次いで、室温ま
で加温しながら３．５時間攪拌した後、減圧濃縮して標
記Ｈ化合物を白色粉末で得る（３．５６ｙ、９７％）。

１、　　Ｌ−ヒスチジン・メチルエステル・ジ塩酸塩 メタノール（５００ｒｎｅ）中の１５−ヒスチジン（３
８，７５ｙ、２４０ミリモル）の攪拌溶液（水浴）に、
塩化チオニル（２７，２ｍｅ、３７５ミリモル）を滴ド
する。１５分浸水浴を取外し、反応混合物を室温で１時
間攪拌する。次いで４８時間還流後、減圧濃縮する。分
離した結晶を、洗浄液としてメタノールを用いて濾過す
る（４８．９３Ｆ）。

メタノール溶液をエーテルで希釈して、１０ｙの標記Ｉ
化合物を得る。ｍ、ｐ、２０８〜２０９℃。

Ｊ、　　Ｎ、１−ビス（（１，１−ジメチルエトキシ）
カルボニル〕−Ｌ−ヒスチジン・メチルエステルメタノ
ール（８０ｍｅ）中の上記Ｉ化合物（２４゜２ｙ、１０
０　ミＩＪモル）の懸濁液に、トリエチルアミン（２８
ｍｅ、２００ミリモル）および咀炭ノジーｔ−ブチル（
４８９，２２０ミリモル）を加える。３．５時間後、こ
れを濾過し、メタノール溶液を減圧濃縮する。残渣をク
ロロホルムに溶かし、１０％クエン酸で洗う。粗生成物
をイソプロピルエーテルより結晶化して、２３．１ｐの
標記Ｊ化合物（ｍ、ｐ、８８〜９５℃）を叫る。母液（
１５，７５ｙ）を蒸発およびメタノール（５０ｍｉ’）
に再溶解した後、重炭酸ジ−ｔ−ブチル（１０ｙ、４５
．９ミリモル）を加える。反応混合物を一夜攪拌後、蒸
発し、クロロホルムに溶かし、１０％クエン酸で洗う。

残渣をシリカゲルにてクロマトグラフィーに付し、６．
４ｙの均質な標記Ｊ化合物を得る。

Ｋ、Ｎ−（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］
−３−［（フェニルメトキシ）メチル〕−Ｌ−ヒスチジ
ン・メチルエステル・、モノ塩酸塩乾燥塩化メチレン（
１５６＋＋＋ｅ）中の上記Ｊ化合物（２４，７ｙ、６６
．９ミリモル）の溶液に、ベンジルクロロメチルエーテ
ル（１１，６ｍｅ、８８．６ミリモル）を加え、反応混
合物を室温で５時間攪拌する。減圧濃縮および酢酸エチ
ル（１００ｍｆ’）に再溶解した後、標記に化合物を析
出せしめる（１７．８５ｐ、６５％）。ｍ、ｐ、１５２
〜１５３℃。

Ｌ、Ｎ−１：（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル
］−３−（（フェニルメトキシ）メチル１−Ｌ−ヒスチ
ジン 上記に化合物（１８，６６ｙ、４３．８ミリモル）をメ
タノール（５０ｍ＋’）に溶解する。ＩＮ−水酸化ナト
リウム（９２ｒｎｌ）、次いで水（８３ｍｅ）を加える
。反応混合物を室温で９０分間保持した後、さらに水（
６５０ｍｌ’）を加えて希釈し、塩酸でｐＨ４，５に酸
性化する。この水溶液をクロロホルムで抽出する。クロ
ロホルム溶液を蒸発し、残渣を酢酸エチルより結晶化す
る（１５．１３ｙ、９２％、ｍ、ｐ、１５５〜１５７℃
）。

Ｍ、（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ
−［（ＩＳ、２Ｒ）−’１−（シクロヘキシルメチル）
−２−ヒドロキシ−２−［１−［（フェニルメトキシ）
メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル）−
３−［（フェニルメトキシ）メチル〕−Ｌ−ヒスチジン
アミド テトラヒドロフラン（２０ｍｅ）中の上記Ｎ化合物（３
，０６７，７，３５ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール水和物（１，１３ｙ、７．３５ミリモル）
および上記し化合物（２，７６ｙ、７．３５ミリモル）
の溶液に、トリエチルアミン（２，０６ｍｅ、１４．７
ミリモル）およびジシクロへキシルカルボジイミド（１
，５２ｙ、７．３５ミリモル）を加える。混合物を２５
℃で１８時間攪拌した後、濾過する。涙液を酢酸エチル
で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸
マグネシウム上で乾燥し、ａ礫する。残渣（４，９２ｙ
）をメルクシリカゲルにて酢酸エチル／ピリジン／酢酸
／水（８０：２０：６：１１）で溶離するクロマトグラ
フィーに付し、標記Ｍ化合・物を主要生成物として得る
（３．９８ｙ、７７％）。

Ｎ、Ｎ−［（ＩＳ、２Ｒ）−１−（シクロヘキシルメチ
ル）−２−ヒドロキシ−２−（１＜（フェニルメトキシ
）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］エチル］
−３−［（フェニルメトキシ）メチル］−Ｌ−ヒスチジ
ンアミド酢酸エチル（２００＋＋＋ｌ’）中の上記Ｍ化
合物（３゜８８７．５．５３ミＩＪモル）の溶液を、水
浴で０℃に冷却し、溶液に塩化水素ガスを３０分間吹き
込む。得られる混合物を２５℃に加湿しながら２．５時
間攪拌した後、小？Ｈｉｔに濃縮する。得らｎる白色沈
殿物をＰＴＦＥフィルター上に集め、上記Ｎ化合物を白
色粉末（３，３３ｙ、８５％）で得る。

ｍ、ｐ、１４３〜１５７℃。

０、（４−（４−モルホリニル）−１，４−ジオキソ−
２−（フェニルメチル）ブチル］−Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ
）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−
２−４１−（（フェニルメトキシ）メチル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−２−イル〕エチル］−３−［（フェニルメ
トキシ）メチル］−Ｌ−ヒスチジンアミド（異性体Ｂ）
テトラヒドロフラン（８ｍｅ）中の上記Ｃ化合物（６１
０ｆｆ＋９．２．２ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール水和物（３３７ｒｑ、２．２ミリモル）お
よび上記Ｎ化合物（１，４７ｙ、２ミリモル）の混合物
に０℃で、トリエチルアミン（０，８４ｍｅ、６ミリモ
ル）、次いでジシクロへキシルカルボジイミド（４５３
＝、２．２ミリモル）を加える。

得られる混合物を２５℃に加温しながら、１８時間攪拌
した後、濾過する。ｐ液を酢酸エチルで希釈し、飽和重
炭酸ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濃縮する。混合物（１，６４ｙ）をメルクシリ
カゲル（１６５ｙ）にて、酢酸エチル／ピリジン／酢酸
／水（８０：２０：６：１１）で溶離するクロマトグラ
フィーに付し、標記０化合物の異性体Ａ（５５０■、３
２％）および標記０化合物の異性体Ｂを得る。この異性
体ＢをプレパラテイブＨＰＬＣでさらに精製して、５８
０〜の膿、記Ｏ化合物を得る。

Ｐ、　　Ｎ−〔（Ｓ）−２−シクロへキシル−１−〔（
Ｒ）−ヒドロキシ（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メ
チルエスル］−Ｎ２−［４−（４−モルホリニル）−１
，４−ジオキソ−２−（フェニルメチル）ブチル）−Ｌ
−ヒスチジンアミド（異性体Ｂ）・ジ塩酸櫃 メタノール（１５ｄ）中の上記Ｏ化合物（異性体Ｂ）（
５８０ｍ９．０．５３ミリモル）、２０％水酸化パラジ
ウム／炭素（１２０■）、およびＩＮ−塩酸（１，１７
ｍｅ、１，１７ミリモル）の混合物を、スロー水素流下
で１９時間水素添加する。混合物を濾過し、濃縮乾固す
る。残渣（３５０■）をＩＮ’Ｊｉ酸（１０ｍｌ’）に
溶解し、減圧ａ咄乾固する。残渣をＩＮｉ酸に再溶解し
、再度農縮乾固し、次いで水に溶解し、ミリボア濾過し
、凍結乾燥して標記Ｐ化合物を毛羽立ち白色固体で得る
（３３０ｒＩＮＩ、９０％）。

実施例２ （４−（４−モルホリニル）−１，４−ジオキソ−２−
（１−ナフタレニルメチル）ブチル］−Ｎ−〔（ＩＳ、
２Ｒ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキ
シ−２−（１［（−イミダゾール−２−イル）エチル）
−Ｌ−ヒスチジンアミド（異性体Ｂ）・ジＩＡ酸塩の製
造ニー Ａ、（１−ナフタレニルメチル）プロパンジ酸ジエチル
エステル テトラヒドロフラン（２００ｍｆｌ’）中の水素化ナト
リウム（６０％鉱油分散体、８ｙ、２００ミリモル）の
懸濁液に、ジエチルマロネ−１−（３０，５ｍｅ、２０
０ミリモル）を１５分にわたって滴下すると、ガスの発
生が見られる。滴下終ｒ時、混合物を２５℃で１０分間
攪拌する。テトラヒドロフラン（２０ｍｌ’）中の１−
クロロメチルナフタレン（３５，５ｐ、２００ミリモル
）の溶液を１５分にわたって滴下した後、混合物をアル
ゴン下で１８時間加熱還流する。次いで過剰のＩＮ−塩
酸を加え、混合物をエーテルで抽出する。抽出物を飽和
重炭酸ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、減圧ａ縮する。残渣を真空蒸留ヘッドを持
つフラスコに移す。未反応のジエチルマロネート（ｂ、
ｐ、４５〜５５℃１０．２１−ル）および１−クロロメ
チルナフタレン（ｂ、ｐ、１２０〜１３０℃）を留去し
、残渣を２５℃に再冷却する。蒸留残渣（４３，５ｙ）
を石油エーテルより一３０℃で結晶化して、標記Ａ化合
物を低融点（ｍ。

ｐ、約３０℃）固体で得る（２７．３ｐ、４６％）。

８、　１−ナフタレンプロパン酸 エタノ−”（７０＋ｒ＋ｅ）およびＩＮ−水酸化ナトリ
ウム水溶液（７０ｍｅ、７０ミリモル）中の上記Ａ化合
物（１０ｙ、３３．３ミリモル）の溶液を、２５℃で２
時間、次いで還流温度で２時間禮拌する。エタノールを
減圧除去し、残った水性混合物を水で希釈し、エーテル
で洗う。水性層にＩＮ−塩酸（１００ｍｅ）を加えて酸
性化する。次°に溶解のためジオキサン（１００ｒｎｅ
）を加え、混合物を１８時間加熱還流した後、減圧濃縮
する。残渣に水および酢酸エチルを加え、混合物を酢酸
エチルで３回抽出する。抽出物をＩＮ−塩酸で洗い、哄
水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。残渣をエー
テルと共にトリチュレートして、標記Ｂ化合物を白色固
体（４，６ｙ、６０％）で得る。ｍ、ｐ。

１５１〜１５３℃。

Ｃ，２−ナフタレンプロパン酸フェニルメチルエステル 塩化メチレン（１７５ｍｌ？）中の上記Ｂ化合□吻（７
ｉ３５ミ１モル）、ベンジルアルコール（３゜８ｍｅ、
３７ミリモル）お、上び４−ジメチルアミノピリジン（
４２０■、３．５ミリモル）の溶ｌ夜に０℃で、ジシク
ロへキシルカルボジイミド（７，４５！；’、３７ミリ
モル）を加える。得られる混合物を０℃で２時間、次い
で２５℃で１８時間攪拌した後、濾過する。涙液を水お
よび温水で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃
縮する。残渣（１ｏ。

９り）をベンゼンに溶解し、徂シリカゲル（１８０ｙ）
のパッドで濾過する。Ｆ液を４縮して、標記Ｃ化合物を
無色透明油状物で得る（９．６６ｙ、９５％）。

Ｄ、（２−ナフタレニルメチル）ブタンジ酸４−（１，
１−ジメチルエチル）、１−（フェニルメチル）エステ
ル テトラヒドロフラン（５８ｒｎｅ）中のジイソプロピル
アミン（４，４ｍｅ）の溶液にアルゴン下−１０℃で、
ｎ−ブチルリチウムの２．６Ｍヘキサン溶液（１１，３
＋＋＋ｔりを加える。混合物を一１０℃で１５分間攪拌
し、次いで一７８℃に冷却する。この冷溶液に、テトラ
ヒドロフラン（１０ｍｅ）中の上記Ｃ化合物（８，５ｙ
、２９ミリモル）の溶液を滴ドした後、溶液を一７８℃
で１５分間攪拌する。次いでｔ−ブチルブロモアセテー
ト（５，２ｍｅ、３２ミリモル）を加え、混合物を一７
８℃で１５分間攪拌し、次いでゆっくり２５℃に加湿し
ながら２時間攪拌する。混合物を過剰のＩ　Ｎ　−＋ｉ
　酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出物を飽相屯炭
酸ナトリウム溶液および温水で洗い、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、濃縮する。残渣（８，０６ｙ）をシリ
カゲル（５００Ｆ）でのフラッシュクロマトグラフィー
に付し、先ずベンゼン／ヘキサン（２：１）で溶離して
黄色バンド（ｂａｎｄ）を除去し、次いでベンゼン、最
後にベンゼン／酢酸：ｒ−ｆル（４：１）で溶離して、
標記り化合物を無色油状物で得、静置させて結晶化する
（６．６２ｙ、５６％）。ｍ、ｐ、６４〜６６℃。

Ｅ、（２−ナフタレニルメチル）ブタンジ酸１−（フェ
ニルメチル）エステル 温化メチレン（５０ｍｆ’）中の上記り化合物（９゜５
ｙ、２３．５ミｌＪモル）の溶液に０℃で、トリフルオ
ロ酸ｒｌＮ　（５０ｒｎｅ　）を加える。混合物を０℃
で２時間量′半した後、濃・宿乾固する。残渣をアセト
ニトリルより結晶化して、標記Ｅ化合物を得る（６．８
９Ｐ、８４％）。ｍ、ｐ、１２４〜１２６℃。

Ｆ、（２−ナフタレニルメチル）ブタンジ酸１−（フェ
ニルメチル）エステル、（＋）−異性体上記Ｅ化合物（
ｓ、ｓｙ、１６．６ミリモル）をエーテル（１００ｍｅ
）に溶解し、（−）−エフェドリン（２，７５７，１６
，６ミリモル）を加える。次いで混合物を一３０℃で３
日間貯蔵してワックス状固体を生成せしめ、これを集め
る。かかる固体を３５ｍｅの酢酸エチルおよび１６５ｍ
＋’のエーテルより２回再結晶し、さらに５０ｍｅの酢
酸エチルおよび１５０ｒｎｅのエーテルより２回再結晶
して、一定の、蝕点および比旋光度を持つ固体を生成す
る（３゜０ｙ、　ｍ、ｐ、　　１１４．５〜１１５．５
℃、〔σ〕、＝＋３１．７°）。結晶固体を酢酸エチル
とＩＮ−櫃酸間に分配し、酢酸エチルで抽出する。抽出
物を乾嘩し、濃縮して標記Ｆ化合物を得る（１．８９り
）。

（α）Ｄ＝＋５４．８°（メタノール）。

Ｇ、α−（２−ナフタレニルメチル）−γ−オキソ−４
−モルホリンブタン酸フェニルメチルエステル、（＋）
−異性体 テトラヒドロフラン（１５＋＋＋ｌ’）中の上記Ｆ化合
物（１，８９ｙ、５．４ミリモル、〔α）、＝＋５４．
８゜）、モルホリン（０，５２５ｍｅ、　６ミリモル）
および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７３０ｍ！
Ｆ、５．４ミリモル）の混合吻に、ジシクロへキシルカ
ルボジイミド（１ｙＢ、５．４ミリモル）を加える。得
られる混合物を２５℃で２０時間攪拌した後、濾過する
。ｅ液を酢酸エチルで希＋ＲＬ、ＩＮ’Ｅｌ酸および飽
和唄炭凍ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濃縮して標記Ｃ化合物を得る（２．ｘｐ、
９３％）。〔α〕Ｄ＝＋３２．１’（Ｃ＝４、メタノー
ル）。

Ｈ２Ｃ−（２−ナフタレニルメチル）−γ−オキソ−４
−モルホリンブタン酸、（−）−異性体ジオキサン（１
０＋＋＋ｅ）中の上記Ｃ化合物（２，１ｙ、５ミリモル
）およびＩＮ−水酸化ナトリウム溶液（５ｍｅ　）の混
合物を２５℃で１６時間Ｐ７拌した後、水で希釈し、エ
ーテルで洗う。水性層をＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル
で３回抽出する。抽出物を４水硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濃縮して、標記Ｈ化合物を無色ガラス状物で得る
（１．５８ｙ、９７％）。

１、　　［Ｒ−（Ｒ、Ｓ　　））−Ｎ−ｆ：１−（シク
ロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−イ
ミダゾール−２−イル）エチル）−Ｌ−ヒスチジンアミ
ド メタノール（１５ｍ／）中の実施例１７Ｍ化合物（１，
４６ｙ、２ミリモル）、２０％水酸化パラジウム／炭素
（３５０〜、アルドリッチ）、およびＩＮｌＮ−４７（
４！’、４ミリモル）の混合物を、スロー水素流下２５
℃で２０時間水素添加した後、濾過しくＰＴＦＥフィル
ター使用）、濃縮乾固すす る。残渣（１，１ｇＩ）Ａ酢酸（３０ｍｔ’）に溶解し
、溶液に２５℃で乾燥塩化水素ガスを３０分間吹き込む
。次いで混合物を２５℃で２時間攪拌した後、減圧、ａ
縮する。残渣をアセトニトリルと共にトリチュレートし
て、白色固体（８３３■）を得る。

固体を過剰のＩＮ−塩酸に溶解し、濃縮乾固する。この
操作を合計３回畷返して、標記Ｉ化合物を白色固体で得
る。

Ｊ、［４−（４−モルホリニル）−１，４−ジオキソ−
２−（１−ナフタレニルメチル）ブチル１−Ｎ−〔（Ｉ
Ｓ、２Ｒ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒド
ロキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル
］−Ｌ−ヒスチジンｒミド（異性体Ｂ）・ジ塩酸塩 ジメチルホルムアミド（２，５＋＋＋ｔ’）中の上記Ｈ
化合物（１６４η、０．５ミリモル）、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール水和物（８４■、０．５５ミリモル
）および上記Ｉ化合物（２７６〜、０．５５ミリモル）
の溶液に０℃で、トリエチルアミン（０、２４ｍｅ、１
．６５ミリモル）およびジシクロへキシルカルボジイミ
ド（１１３ｒｎ９．０．５５ミリモル）を加える。得ら
れる混合物を２５℃に加湿しながら１８時間攪拌した後
、混合物を減圧濃縮記固する。残渣をメタノール（３ｍ
ｅ）およびＩ　Ｎ　−ｒｉ酸（２ｍｅ）の混合物に溶解
し、濾過し、濃縮する。残渣（８１４η）をメルクシリ
カゲルにて、酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水（５０：
２０：６：１１）で溶離するクロマトグラフィーに付す
。

主要生成物を含む両分（Ｒｆｏ、２５）をコンバインし
、濃縮する。残渣を過剰のＩＮ−塩酸に溶解し、３回濃
縮乾固する。赤味がかった残渣（２９５■、７４％）を
ＨＰ−２０にて、０．０１Ｎ−塩酸からメタノール性塩
化水素酸（０，０ＩＮ）の勾配で溶離するクロマトグラ
フィーに付す。主要生成物を含む両分をコンバインし、
一部濃縮し、次いで凍結乾燥する。残渣を再度水より凍
結乾燥して、檀記Ｊ化合物を毛羽立ち白色固体で得る（
１２０〜．２９％）。

実施例３ 〔４−シクロへキシル−１，４−ジオキソ−２−（フェ
ニルメチル）ブチル］　−Ｎ−〔（２Ｓ，３Ｒ）−１−
（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−２−（１
Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］−Ｌ−ヒスチジ
ンアミド（異性体Ｂ）・ジ塩酸塩の製造ニー Ａ、（２−シクロへキシル−２−オキソエチル）（フェ
ニルメチル）プロパンジ酸ジエチルエステル テトラヒドロフラン（２００ｒｎｌ）中の水素化ナトリ
ウム（８ｙ、０．２モル）の懸濁液にアルゴン下、ジエ
チルベンジルマロネート（５０ｙ、　０．２モル）を加
える。添加終了後に混合物を２５℃で３０分間攪拌して
、均質溶液を得る。次いで１０分にわたって、ブロモメ
チルシクロへキシルケトン（２０，５ｙ、　０．１モル
、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、２６．５
６１１〜５６１５頁、１９７０手の記載に準じ製造）を
加えた後、混合物を５０℃に加温し、同温度で１６時間
攪拌する。次いで混合物を過剰のｌＮ−４酸に注き、得
られる混合物をエーテルで抽出する。抽出物をｌＮ−４
酸で１回、炭酸水素す）　ＩＪウムで２回洗い、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して凌色油状物とする
。

この油状物を蒸留し、残渣を段階勾配溶離でシリカゲル
のショートカラムに通す。溶離はヘキサン／酢酸エチル
（１：１）で行い、標記Ｂ化合物を面味がかった油状物
で得る（２８ｙ、７５％）。

Ｂ、α−（フェニルメチル）−γ−オキソシクロヘキサ
ンブタン酸 エタノール（１５０ｍｔ’）中の上記Ａ化合物（２８ｙ
、０．０７５ミリモル）およびＩＮ−水酸化ナトリウム
溶液（１５０ｍｔ’、０．１５モル）の混合物を７５℃
で１５時間攪拌した後、水（５００ｍｅ）で希釈し、エ
ーテルで洗う。水溶液をａ塩酸で酸性化し、酢酸エチル
で２回抽出する。抽出物を乾燥し、濃縮して凌色油状物
とする（１８ｙ）。この残渣をジオキサン（１８０ｍ／
）に溶解し、ａ塩酸（１ｍｅ　）を加え、混合物を１０
０℃で２２時間攪拌する。次いで混合物を濃縮して、オ
レンジ色油伏物とする。油状物をＩＮ−水酸化ナトリウ
ム溶液（１２５ｍｌ’）に溶解し、混合物を７５℃で１
８時間攪拌した後、水で希釈し、エーテルで洗う。水溶
液を塩酸で酸性とし、エーテルで２回抽出する。抽出物
を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して黄色油状
物を得る（１２ｙ）。２５℃で１週間静置後、化合物が
晶出する。結晶を石油エーテルと共にトリチュレートし
て、標記Ｂ化合物を白色粉末で得る（８．４ｙ、４１％
）。ｍ、ｐ。

７１〜７３℃。

Ｃ０〔４−シクロへキシル−１，４−ジオキソ−２−（
フェニルメチル）ブチル］　−Ｎ−［（２Ｓ。

３Ｒ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキ
シ−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］−
Ｌ−ヒスチジンアミド（異性体Ｂ）・ジ塩酸塩 ジメチルホルムアミド（７＋＋＋ｔ’）中の実施例２／
Ｉ化合物（７５４〜、１．５ミリモル）、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール水和物（２３０ｍ９．１゜５ミリ
モル）、および上記Ｂ化合物（２３０ｍ９．１．５ミリ
モル）の溶液に０℃で、トリエチルアミン（０，６８ｒ
ｎｌ、４．９ミリモル）およびジシクロへキシルカルボ
ジイミド（３０９ｒＮｉ、１．５０ミリモル）を加える
。碍られる混合物を２５℃で１８時間攪拌した後、濃縮
乾固する。残渣にメタノール（９ｍｅ　）およびｌＮ−
４酸（６ｍｔりを加える。得られる溶液を濾過し、Ｐ液
を濃縮乾固する。残渣（２，５６１）をメルクシリカゲ
ルにてクロマトグラフィーに付す。主要生成物を含む画
分（Ｒｆｏ。

２）を集め、濃縮する。残渣（６４０Ｔｎ９）をプレパ
ラテイブＨＰＬＣでさらに精製する。２つの主要画分（
異性体Ａおよび異性体Ｂ）を別々に集め、濃縮する。生
成するトリフルオロアセテート項は水に溶けないので、
残渣を別々に、過剰のＩＮ−塩酸に溶解し、３回濃縮し
て、町溶糎酸温に変換する。次いで残渣を水に溶解し、
活性炭で濾過し、凍結乾燥して標記Ｃ化合物の異性体Ａ
（１６２〜、１６％）および異性体Ｂ（１３４〜、１３
％）を得る。

実施例４ （３−［（シクロへキシルチオ）メチル〕−１−オキソ
−３−フェニルプロピル］−Ｎ−［（ＩＳ、２Ｒ）−１
−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−２−（
１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）−Ｌ−ヒスチ
ジンアミド・ジ楓酸塩の製造ニー Ａ、α−メチレンベンゼンプロパン酸 ベンジルマロン酸（１３２，０，０６７モル）を水（１
５０ｍｉ’）中の水性ジメチルアミン（７，６ｙ、０．
０６８モル、４０％）およびホルマリン（５゜４ｙ、０
．０６８モル、３７％）と共に混合する。

１５分内で形成する多量の固体を濾過し、２時間後に水
洗し、一部風乾して２０．８ｙを得る。この固体を１７
０℃泊浴で溶融し、１０分の加熱を行うと、アミノの発
生が止まり、かつ起泡が実質的におさまる。冷却した流
動液の生成物を１０％硫酸水素カリウムで酸性化し、ヘ
キサンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して
６．３２の固体を得る。マンニッヒ（Ｍａｎｎｉｃｈ　
）反応からの水性ｐ液を一夜静置せしめ、次いでスチー
ムコーンにて１００℃で、起泡がおさまるまで加熱する
。上記冷却、酸性化および抽出を行い、別途１．２２の
固体を得、トータルｌ１１７．５ｙの標記Ａ化合物（別
名：ベンジルアクリル酸）を得る。

Ｂ、α−〔（シクロへキシルチオ）メチル〕ベンゼンプ
ロパン酸 ピペリジン（１６＋ｒ＋ｅ）中の上記Ａ化合物（８，１
ｙ、５０ミリモル）の溶液にアルゴン下、シクロへキシ
ルメルカプタン（６ｍｅ、５０ミリモル）を加える。混
合物をアルゴン下１００℃で２４時間攪拌した後、２５
℃に冷却し、濃塩酸を加えて酸性化する。次いで混合物
を塩化すｌ−ＩＪウムで飽和にし、エーテルで２回抽出
する。エーテル抽出物をコンバインし、ＩＮ−水酸化ナ
トリウム溶液で抽出する。塩基性水性抽出物にａ４酸を
加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出する。抽出物を無水
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。残渣をシリカ
ゲルにて、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶離する
フラッシュクロマトグラフィーに付して精製を行い、標
記Ｂ化合物を無色油状物で得る。

Ｃ，［３−（（シクロへキシルチオ）メチル〕−１−オ
キソ−３−フェニルプロピル］−ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）
−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−２
−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］−Ｌ−ヒ
スチジンアミド・ジ塩酸糎 ジメチルホルムアミド（８ｍｅ　）中の上記Ｂ化合物（
ｓ　ｓ　７■、２ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール水和物（３３７η、２．２ミリモル）および
実施例２／Ｉ化合物（１，１ｐ、２．２ミリモル）の溶
液に０℃で、トリエチルアミン（０゜９２ｍ１．２．２
　ミリモル）およびジシクロへキシルカルボジイミド（
４５３ｒｎ９．２．２ミリモル）を加える。得られる混
合物を２５℃で１８時間攪拌した後、濃縮乾固する。残
滓をメタノール（９ｍｅ　）およびＩＮ−塩酸（６ｒｎ
ｌ）の混合物に溶解し、濾過し、Ｐ液を濃縮乾固する。

残渣（３，６８ｐ）をシリカゲルにて、酢酸エチル／ピ
リジン／酢酸／水（８０：２０：６：１１）で溶離する
フラッシュクロマトグラフィーに付し、Ｒｆ＝０．３１
の主要画分（９４０７９）を得る。このピンク色がかっ
た物質をさらにＨＰ−２０（４００ｍｌ’）にて、０゜
０１Ｎ−塩酸から０．０ＩＮ−塩酸／メタノールの勾配
で溶離するクロマトグラフィーに付して精製を行う。−
分をＨＰ　Ｌ　Ｃ分析で監視する。所望生成物を含む画
分（７，１分および８．３分、ＹＭＣ３−ＯＤＳカラム
、４．６Ｘ１５０羽、０．０１％リン酸含有６６％水性
メタノールの１．０　ｍｅ　／分、λ＝２２０　ｎｍ　
）をコンバインし、一部減圧、ｅ４縮してメタノールを
除去し、次いで凍結転像する。残渣を水より再凍結乾燥
して、標記Ｃ化合物を毛羽立ちオフホワイト（ピンク色
がかった）固体で得る（３８６η、２８％）。

実施例５ ［２−［：（シクロへキシルスルフィニル）メチル］−
１−オキソ−３−フェニルプロピル］−Ｎ−［（ＩＳ　
、２Ｒ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロ
キシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］
−Ｌ−ヒスチジンアミド（異性体２Ｂ）・トリフルオロ
アセテート塩（１：２）の製造ニー Ａ、α−〔（シクロへキシルスルフィニル）メチル〕ベ
ンゼンプロパン酸、異性体１および２メタノール（３５
ｍｅ）中の実施例４／Ｂ化合物（１，９５ｙ、７ミリモ
ル）および過酸化水素（４゜７６ｍｅ、４２ミリモル）
の溶液を２５℃で２時間攪拌した後、さらに過酸化水素
（０，４５ｍｔ’）を加える。混合物をさらに１．５時
間（トータル３．５時間）攪拌し、硫酸（３５ｒｎｅ）
を加えて酸性とする。、・設扮−ヨウ素試険紙（陽性指
示薬）を用いて、混合物に過酸化物が（≠在するかをチ
エツクする。

陽性過酸化物検出が見られなくなるまで、飽和チオ硫酸
ナトリウム水溶液を加える。次いで、混合物を同量の酢
酸エチルで希釈し、１０分間攪拌した後、濾過し、酢酸
エチルで抽出する。抽出物をコンバインし、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、濃縮する。残ｎｃ２．３？）を
９５％エタノールより結晶化して、標記Ａ化合物の異性
体１を得る（　６７０”？、３２％、ｍ、ｐ、１５３〜
１５４℃）。母液をエーテルで希釈し、冷却して白色固
体（ｍ、ｐ、　　１１８〜１２０℃）を得、これをエタ
ノールより再結晶して、標記Ａ化合物の異性体２を得る
（３６５■、１８％、ｍ、ｐ、１２３〜１２４℃）。

Ｂ、［２−（（シクロへキシルスルフィニル）メチル〕
−１−オキソ−３−フェニルプロピル１−Ｎ−（（Ｉｓ
、２Ｒ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロ
キシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル〕
−Ｌ−ヒスチジンアミド（異性体２Ｂ）・トリフルオロ
アセテート塩（１＝２） ジメチルホルムアミド（７ｍｅ　）中の上記Ａ化合物の
異性体２（５３９■、１．８３ミリモル）、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール水和物（３０６〜、２ミリモル
）、および実施例２／１化合物（９９８ｗ９．２ミリモ
ル）の溶液に０℃で、トリエチルアミン（０，８５ｍｅ
、６ミリモル）およびジシクロへキシルカルボジイミド
（４１２■、２ミリモル）を加える。得られる混合物を
２５℃で１９時間攪拌した後、濃縮乾固する。残渣をメ
タノール（１０ｍｅ）およびＩＮｌＮ−４ｄ（７’）の
混合物に溶解し、濾過し、濃縮する。残渣（３，６ｙ）
をシリカゲルにて、酢酸エチル／（ピリジン：酢酸：水
＝２０：６：１１）＝２７１で溶離するフラッシュクロ
マトグラフィーに付す。主要生成物を有する両分（Ｒｆ
ｏ、３０）をコンバインし、濃縮して異性体混合物を得
る（７２０■）。これらをプレパラテイブＨＰＬＣで分
離して、標記Ｂ化合物の異性体２Ａ（２８０η、３１％
）および標記Ｂ化合物の異性体２Ｂ（１５（ｌｌｌｉ’
、１７％）を碍る。

実施例６ （２−（（シクロヘキシルスルホニル）メチル〕−１−
オキソ−３−フェニルプロピル１−Ｎ−［（Ｉｓ、２Ｒ
）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−
２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］−Ｌ−
ヒスチジンアミド（異性体Ｂ）・トリフルオロアセテー
ト塩（１：２）の製造ニー Ａ、α−〔（シクロヘキシルスルホニル）メチル〕ベン
ゼンプロパン酸 メタノール（４０＋ｎｅ）中の実施例４Ｂ化合物（２，
７８ｙ、１０ミリモル）の溶液に０℃で、水（４０ｍｅ
　）中のモノ過硫酸カリウム（９，２１ｙ、３０ミリモ
ル）の溶液を加える。得られる混合物を２５℃に加温し
ながら２時間攪拌した後、クロロホルムで抽出する。抽
出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。残
渣（３，０２ｐ）を酢酸エチル／ヘキサンより結晶化し
て、標記Ａ化合物を得る（２．９０ｙ、９４％）。ｍ、
ｐ、１０９〜１１１℃。

Ｂ、　　［２−（（シクロヘキシルスルホニル）メチル
］−１−４キソー３−フェニルプロピル〕−Ｎ−［（Ｉ
Ｓ、２Ｒ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒド
ロキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル
］−Ｌ−ヒスチジンアミド（異性体Ｂ）・トリフルオロ
アセテート塩（１：２） ジメチルホルムアミド（１５ｍｔ’）中の上記Ａ化合物
（１，２４ｐ、４ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール水和物（６１２ｍ９．４ミリモル）および実
施例２／Ｉ化合物（２２，４ミリモル）の溶液に０℃で
、トリエチルアミン（１，７６ｍｅ、１２．６ミリモル
）およびジシクロへキシルカルボジイミド（８２４ｍ９
．４ミリモル）を加える。２５℃で１８時間攪拌後、混
合物を濃縮乾固する。残渣にメタノール（２０ｍｅ）ｂ
よびＩＮ−Ｗ酸（１４ｍｅ　）を加える。混合物を濾過
し、ｐ液を濃縮乾固する。残渣をシリカゲルにてクロマ
トグラフィーに付し、異性体混合物（Ｒｆｏ、２８．１
゜５４ｙ）を得る。これらをプレパラテイブＨＰＬＣで
分離する。個々の異性体を含む両分を部分濃縮し、凍結
乾燥する。残渣を水より再度凍結乾燥して、標記Ｂ化合
物の異性体Ａ（７３０１ｎ９．２１％）および標記Ｂ化
合物の異性体Ｂ　（５２０ｍ？、１５％）を得る。

実施例７ ［２−（（ジェトキシホスフィニル）メチル］−１−オ
キソ−３−フェニルプロピル］−Ｎ−［：（２Ｓ　、３
Ｒ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ
−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル−Ｌ−
ヒスチジンアミド（異性体Ｂ）・トリフルオロアセテー
ト４（１：２）・の製造ニー Ａ、α−〔（ジェトキシホスフィニル）メチル〕ベンゼ
ンプロパン酸 ジクロロメタン（３０ｍｅ）中のベンジルアクリルｄｌ
ｃ２９．０．０１２モル）およびジエチルホスファイト
（３，３ｙ、０．０２４モル）の溶液に、室温でビス（
トリメチルシリル）アセトアミド（５ｙ、０．０２４モ
ル、６ｍｅ）を加える。混合物を周囲湿度で３０分間攪
拌し、室温で減圧濃縮し、残渣を１００〜１１０℃の浴
温で１６時間加熱する。無色油状の反応混合物を酢酸エ
チルに溶解し、５％市炭酸ナトリウムで抽出する（ｐＨ
９〜１゜）。このアルカリ性水溶液をエーテルで洗い、
濃塩酸でｐＨ１〜２に酸性化する。分離した無色油状物
を酢酸エチルに抽出し、塩水で洗い、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、減圧濃縮して無色油状物を得る（３．
６１゜ Ｂ、　　［２−（（ジェトキシホスフィニル）メチル〕
−１−オキソ−３−７エニルブロピル〕−Ｎ−４（Ｉｓ
、２Ｒ）−１−（シクロへ牛シルメチル）−２−ヒドロ
キシ−２−（１−〔（フェニルメトキシ）メチル］−１
Ｈ−イミダゾール−２−イル〕エチル］−３−［（フェ
ニルメトキシ）メチル］−Ｌ−ヒスチジンアミド、異性
体Ａおよびテトラヒドロフラン（８ｒｎｅ）中の実施例
１／Ｊ化合物（１，４６ｙ、２、Ｏミリモル）、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール水和物（３３７７ｎ９．２
．２０ミリモル）、および上記Ａ化合物（６００η、２
．２０ミリモル）の溶液に０℃で、トリエチルアミン（
０，９２ｍ１’、６．６ミリモル）およびジシクロへキ
シルカルボジイミド（４５３■、２．２０ミリモル）を
加える。得られる混合物を２５℃で１８時間攪拌し、濾
過する。ｐ液に酢酸エチルを加え、得られる溶液を飽和
重炭酸すｌ−ＩＪウム溶液で洗い、無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、ａ＠する。残１（１，７５ｙ）をメルク
シリカゲルにて、酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水（１
００：２０：６：１１）で溶離するフラッシュクロマト
グラフィーに付し、標記Ｂ化合物の異性体Ａ（６８０η
、３８％）および標記Ｂ化合物の異性体Ｂ（６２０〜、
３５％）を得る。

Ｃ，［２−（（ジェトキシホスフィニル）メチル］−１
−、ｔキソー３−フェニルプロピル〕−Ｎ−〔（２Ｓ，
３Ｒ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキ
シ−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル−Ｌ
−ヒスチジンアミド（異性体Ｂ）・トリフルオロアセテ
ートｆｆ１（１：２メタノール（１５＋＋＋ｔ’）中の
上記Ｂ化合物の異性体Ｂ（６００ｍ９．０．６８ミリモ
ル）、２０％水酸化パラジウム／炭素（１５０η）、お
よびＩＮ−頃酸（１，５ｍｅ、１．５ミＩＪモル）の混
合物を、スロー水素流下で２５℃にて１８時間水素添加
した後、濾過し、ａ４乾固する。残渣（４７０りをメル
クシリカゲルにて、クロロホルム／メタノール／水酸化
アンモニウム（１００：２５：１．２５）で溶離するフ
ラッシュクロマトグラフィーに付す。主要成分を含む画
分をコンバインし、ａ縮する。残？！　（３００■）を
過剰の１％トリフルオロ酢峻水溶液に溶解し、再度濃縮
する。次いで、残渣を水（５０ｍｅ）に溶解し、活性炭
で処理し、ミリボア濾過し、凍結・〃燥して標記Ｃ化合
物を毛羽立ち白色固体で得る（３２０ｍ９．６６％）。

実施例８ 〔（Ｓ）　−２−〔（ベンゾイルチオ）メチル〕−１−
オキソ−３−フェニルプロピル］　−Ｎ−［（Ｉｓ、２
Ｒ）−１−（シクロヘキシルメチル−２−ヒドロキシ−
２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］−Ｌ−
ヒスチジンアミド・トリ槻ａ糎の製造ニー Ａ、α−〔（ベンゾイルチオ）メチル〕ベンゼンプロパ
ン酸 塩化メチレン（１７０ｍ／）中の実施例４／Ａ化合物（
１３，７ｙ、８５ミリモル）およびチオ安、１香酸（１
５ｍｅ、１２７ミリモル）の混合物を、アルゴン下還流
濡度で３日間攪拌した後、減圧濃縮する。残渣をエーテ
ル／ヘキサンより結晶化して、１３．７ｙの標記Ａ化合
物を無色固体で碍る。ｍ。

ｐ、９９．〜１００℃。

Ｂ、　　（Ｓ）−α−〔（ベンゾイルチオ）メチル〕ベ
ンゼンプロパン酸 エーテル（２５０ｍｅ）中の上記Ａ化合物（１４゜５ｙ
、４８．０ミリモル）および（Ｒ）−（＋）　　−α−
メチルベンジルアミン（６，２５ｍ乙４８ミリモル）の
溶液を一４℃で２日間貯蔵し、ゴム状固体を得る。溶媒
をデカントし、固体をヘキサン／厘化メチレン（１：１
）より３回、次いでインプロパツールより２回再結晶し
て、１：１の塩を得る（ｍ、ｐ、　　１３１〜１３２℃
、（５！ＩＤ　＝　−２５，０’（Ｃ＝１、ＣＨＣｌ３
））。この項を酢酸エチルに溶解し、１．ＯＮ−塩酸で
洗う。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮
してＬ５７ｆｉ！の標記Ｂ化合物を白色固体で碍る（ｍ
、ｐ、６５〜６６℃、〔α］Ｄ＝−５３，３°（Ｃ＝１
、ＣＨＣｌ！３））。

ｃ、　　〔（Ｓ）−２−（（ベンゾイルチオ）メチル〕
−１−オキソ−３−フェニルプロピル〕−Ｎ−［（Ｉｓ
、２Ｒ）−１−（シクロヘキシルメチル−２−ヒドロキ
シ−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］−
Ｌ−ヒスチジンアミド・トリ塩酸塩 ジメチルホルムアミド（２０ｍｅ）中の上記Ｂ化合物（
１，４２ｙ、４．７３ミリモル）、１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール水和物（７２４η、４．７３ミリモル）
および実施例２／Ｉ化合物（２，２２ｙ）の溶液に０℃
で、トリエチルアミン（２，２ｍｅ、１６ミリモル）お
よびジシクロへキシルカルボジイミド（９７５■、４．
７３ミリモル）を加える。得られる混合物を２５℃で１
８時間攪拌した後、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲ
ルにて、酢酸エチル／（ピリジン：酢酸：水＝２０：６
：１１）＝２／１で溶離するクロマトグラフィーに付す
。主要生成物を含む両分をコンバインし、濃縮する。残
渣を過剰のｌＮ−１ｆｉ酸に溶解し、減圧濃縮する。次
いで残渣を水より凍結乾燥して、標記Ｃ化合物を毛羽立
ち白色固体で得る。

実施例９ 〔（Ｓ）　−２−（メルカプトメチル）−１−オキソ−
３−フェニルプロピル］−Ｎ−（（Ｉｓ、２Ｒ）−１−
（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−２−（１
Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル〕−Ｌ−ヒスチジ
ンアミド・トリフルオロアセテ−ト塙（１：２）の製造
ニー メタ／−ル（５ｍｅ）中の［：（Ｓ）−２−［（ベンゾ
イルチオ）メチル］−１−オキソ−３−フェニルプロピ
ル］−Ｎ−［（Ｉｓ、２Ｒ）−１−（シクロヘキシルメ
チル−２−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−２
−イル）エチル］−Ｌ−ヒスチジンアミド・トリ塩酸４
（２７０η、０．３５ミリモル）および濃水酸化アンモ
ニウム溶液（１ｍｅ　）の混合物を、５０℃で７日間攪
拌する（なお、２日と６日後に追加の水酸化アンモニウ
ム（２ｍｅ　）を加える）。７日後、混合物を威圧濃縮
し、残渣をプレパラテイブＨＰＬＣで潰裂する。主要生
成物を含む画分を減圧濃縮する。残渣を水に溶解し、凍
結乾燥して４５〜の標記化合物を毛羽立ち白色粉末で得
る。

実施例１０〜３０ 実施例１〜９に記載の操作に従って、下記式で示される
本発明の技術的範囲に属する他の化合物を製造すること
ができる。なお、式中の各！置換基の内容は以下の肖り
である。

Ｈ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘは▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼ 、Ｒ＿６−（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ａ−Ｓ−、Ｒ＿６−（Ｃ
   Ｈ＿２）＿ｍ−Ａ−ＳＯ−、Ｒ＿６−（ＣＨ＿２）＿ｍ
   −Ａ−ＳＯ＿２−、▲数式、化学式、表等があります▼
   、▲数式、化学式、表等があります▼ 、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化
   学式、表等があります▼、 Ｒ＿１は完全飽和、部分飽和または不飽和の、少なくと
   も１個のＮ原子を有する５員もしくは６員のモノ環式Ｎ
   −複素環基または該Ｎ−複素環基がベンゼン環に縮合さ
   れたジ環式Ｎ−複素環基であつて、ここで、Ｎ−複素環
   基はＯ原子もしくはＳ原子または３個以下のＮ原子を有
   することができ、またＮ−複素環基の構成Ｎ原子は−Ｃ
   Ｈ＿２−Ｏ−▲数式、化学式、表等があります▼、▲数
   式、化学式、表等があります▼、−２，４−ジニト ロフェニル、−低級アルキル、▲数式、化学式、表等が
   あります▼ もしくは−（ＣＨ＿２）＿ｎ−シクロアルキルで置換さ
   れていてもよく、モノ環式Ｎ−複素環基のまたはジ環式
   Ｎ−複素環基のベンゼン環の構成炭素原子は低級アルキ
   ル、▲数式、化学式、表等があります▼もしくは −（ＣＨ＿２）＿ｎ−シクロアルキルで置換されていて
   もよく、そしてＮ−複素環基がその構成炭素原子を介し
   て▲数式、化学式、表等があります▼に結合し、 ▲数式、化学式、表等があります▼は式：▲数式、化学
   式、表等があります▼ の複素環基であつて、ＹはＣＨ＿２、Ｏ、ＳまたはＮ−
   Ｒ＿９、ａは１〜４の整数、ｂは１〜４の整数、但し、
   ａとｂの合計が２〜５の整数で、かつ該複素環基の１個
   の炭素原子は低級アルキル置換基を有し、 Ｒ＿３およびＲ＿５はそれぞれ独立して、水素、低級ア
   ルキル、ハロ置換低級アルキル、 −（ＣＨ＿２）＿ｎ−アリール、−（ＣＨ＿２）＿ｎ−
   複素環基、−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ＿２）
   ＿ｎ−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＮＨ＿
   ２、−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＳＨ、−（ＣＨ＿２）＿ｎ−
   Ｓ−低級アルキル、 −（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｏ−（ＣＨ＿２）＿ｇ−ＯＨ、−
   （ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｏ−（ＣＨ＿２）＿ｇ−ＮＨ＿２、
   −（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｓ−（ＣＨ＿２）＿ｇ−ＯＨ▲数
   式、化学式、表等があります▼、−（ＣＨ＿２）＿ｎ−
   Ｓ−（ＣＨ＿２）＿ｇ−ＮＨ＿２、▲数式、化学式、表
   等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ 、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式
   、表等があります▼ または−（ＣＨ＿２）＿ｎ−シクロアルキル、Ｒ＿４は
   水素、低級アルキル、ハロ置換低級アルキル、−（ＣＨ
   ＿２）＿ｎ−アリール、 −（ＣＨ＿２）＿ｎ−ヘテロシクロ、−（ＣＨ＿２）＿
   ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｏ−低級アルキル、−
   （ＣＨ＿２）＿ｎ−ＮＨ＿２、−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｓ
   Ｈ、−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｓ−低級アルキル、−（ＣＨ
   ＿２）＿ｎ−Ｏ−（ＣＨ＿２）＿ｇ−ＯＨ、−（ＣＨ＿
   ２）＿ｎ−Ｏ−（ＣＨ＿２）＿ｇ−ＮＨ＿２、−（ＣＨ
   ＿２）＿ｎ−Ｓ−（ＣＨ＿２）＿ｇ−ＯＨ、▲数式、化
   学式、表等があります▼、−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｓ−（
   ＣＨ＿２）＿ｇ−ＮＨ＿２、▲数式、化学式、表等があ
   ります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ 、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式
   、表等があります▼、 −（ＣＨ＿２）＿ｎ−シクロアルキル、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼、 Ｒ＿６、Ｒ′＿６およびＲ＿６”はそれぞれ独立して、
   水素、アルキル、アリール、ピリジルもしくはシクロア
   ルキル、またはＲ＿６とＲ＿６′はそれらが結合する原
   子と合して炭素数３〜５の環式基、 ｍ、ｍ′およびｍ”は０または１〜５の整数、ｎは１〜
   ５の整数、 ｐおよびｐ′は０または１、 ｇは２〜５の整数、 Ｒ＿７は▲数式、化学式、表等があります▼または▲数
   式、化学式、表等があります▼ Ｒ＿８は２，４−ジニトロフエニル、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＿９は水素、低級アルキル、▲数式、化学式、表等が
   あります▼ または−（ＣＨ＿２）＿ｎ−シクロアルキル、Ｒ＿１＿
   ０は−（ＣＨ＿２）＿ｍ＿′−Ｒ＿６′、ＡおよびＡ′
   は単結合または−（ＣＨ）−（ＣＨ＿２）＿ｍ＿″−−
   Ｒ＿６”である〕 で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。 ２、Ｒ＿１が ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ である請求項第１項記載の化合物。 ３、Ｘが ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ Ｒ＿１が▲数式、化学式、表等があります▼または▲数
   式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿３が炭素数３〜５の直鎖もしくは分枝鎖低級アルキ
   ル、−（ＣＨ＿２）＿ｎ−シクロペンチル、−（ＣＨ＿
   ２）＿ｎ−シクロヘキシルまたは▲数式、化学式、表等
   があります▼で、ｎが１〜３の整数、 Ｒ＿４が水素、炭素数５以下の直鎖もしくは分枝鎖低級
   アルキル、−（ＣＨ＿２）＿４−ＮＨ＿２、▲数式、化
   学式、表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼、および Ｒ＿５が炭素数５以下の直鎖もしくは分枝鎖低級アルキ
   ル、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
   式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、−ＣＨ＿２−（α
   −ナフチル）、 −ＣＨ＿２−（β−ナフチル）、▲数式、化学式、表等
   があります▼、 −ＣＨ＿２−シクロペンチル、−ＣＨ＿２−シクロヘキ
   シル、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ である請求項第１項記載の化合物。 ４、Ｒ＿６がシクロアルキル、モルホリニル、エチルま
   たはエトキシ、 Ｒ＿１が▲数式、化学式、表等があります▼または▲数
   式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿３が▲数式、化学式、表等があります▼または▲数
   式、化学式、表等があります▼ Ｒ＿４が▲数式、化学式、表等があります▼または▲数
   式、化学式、表等があります▼ および Ｒ＿５が▲数式、化学式、表等があります▼または▲数
   式、化学式、表等があります▼ である請求項第１項記載の化合物。 ５、Ｒ＿１が▲数式、化学式、表等があります▼、Ｒ＿
   ３が▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿４が▲数式、化学式、表等があります▼、Ｒ＿５が
   ▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼、およびｐが１
   である請求項第 １項記載の化合物。 ６、Ｒ＿１が▲数式、化学式、表等があります▼、Ｒ＿
   ３が▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿４が▲数式、化学式、表等があります▼、Ｒ＿５が
   ▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼、およびｐが１
   である請求項第 １項記載の化合物。 ７、Ｒ＿１が▲数式、化学式、表等があります▼、Ｒ＿
   ３が▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿４が▲数式、化学式、表等があります▼、Ｒ＿５が
   ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼、およびｐが１
   である請求項第１項記載の化合物。 ８、Ｒ＿１が▲数式、化学式、表等があります▼、Ｒ＿
   ３が▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＿４が▲数式、化学式、表等があります▼、Ｒ＿５が
   ▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼、およびｐが１
   である請求項第１項記載の化合物。 ９、Ｒ＿１が▲数式、化学式、表等があります▼、Ｒ＿
   ３が▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿４が▲数式、化学式、表等があります▼、Ｒ＿５が
   ▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼、およびｐが１
   である請求項第１項記載の化合物。 １０、 Ｒ＿１が▲数式、化学式、表等があります▼、Ｒ＿３が
   ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＿４が▲数式、化学式、表等があります▼、Ｒ＿５が
   ▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼、およびｐが１
   である請求項第 １項記載の化合物。 １１、 Ｒ＿１が▲数式、化学式、表等があります▼、Ｒ＿３が
   ▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿４▲数式、化学式、表等があります▼、Ｒ＿５が▲
   数式、化学式、表等があります▼、 Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼、およびｐが１
   である請求 項第１項記載の化合物。 １２、〔４−（４−モルホリニル）−１，４−ジオキソ
   −２−（１−ナフタレニルメチル）ブチル〕−Ｎ−〔（
   １Ｓ，２Ｒ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒ
   ドロキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチ
   ル〕−Ｌ−ヒスチジンアミド（異性体Ｂ）・ジ塩酸塩で
   ある請求項第１項記載の化合物。 １３、Ｎ−〔（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−〔（Ｒ
   ）−ヒドロキシ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メ
   チル〕エチル〕−Ｎ２−〔４−（４−モルホリニル）−
   １，４−ジオキソ−２−（フエニルメチル）ブチル〕−
   Ｌ−ヒスチジンアミド（異性体Ｂ）・ジ塩酸塩である請
   求項第１項記載の化合物。 １４、〔４−シクロヘキシル−１，４−ジオキソ−２−
   （フェニルメチル）ブチル〕−Ｎ−〔（２Ｓ，３Ｒ）−
   １−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−２−
   （１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル〕−Ｌ−ヒス
   チジンアミド（異性体Ｂ）・ジ塩酸塩である請求項第１
   項記載の化合物。 １５、〔３−〔（シクロヘキシルチオ）メチル〕−１−
   オキソ−３−フェニルプロピル〕−Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ
   ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−
   ２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル〕−Ｌ−
   ヒスチジンアミド・ジ塩酸塩である請求項第１項記載の
   化合物。 １６、〔２−〔（シクロヘキシルスルフィニル）メチル
   〕−１−オキソ−３−フェニルプロピル〕−Ｎ−〔（１
   Ｓ，２Ｒ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒド
   ロキシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル
   〕−Ｌ−ヒスチジンアミド（異性体２Ｂ）・トリフルオ
   ロアセテート塩（１：２）である請求項第１項記載の化
   合物。 １７、〔２−〔（シクロヘキシルスルホニル）メチル〕
   −１−オキソ−３−フェニルプロピル〕−Ｎ−〔（１Ｓ
   ，２Ｒ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロ
   キシ−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル〕
   −Ｌ−ヒスチジンアミド（異性体Ｂ）・トリフルオロア
   セテート塩（１：２）である請求項第１項記載の化合物
   。 １８、〔２−〔（ジエトキシホスフイニル）メチル〕−
   １−オキソ−３−フェニルプロピル〕−Ｎ−〔（２Ｓ，
   ３Ｒ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキ
   シ−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル〕−
   Ｌ−ヒスチジンアミド（異性体Ｂ）・トリフルオロアセ
   テート塩（１：２）である請求項第１項記載の化合物。 １９、〔（Ｓ）−２−〔（ベンゾイルチオ）メチル〕−
   １−オキソ−３−フェニルプロピル〕−Ｎ−〔（１Ｓ，
   ２Ｒ）−１−（シクロヘキシルメチル−２−ヒドロキシ
   −２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル〕−Ｌ
   −ヒスチジンアミド・トリ塩酸塩である請求項第１項記
   載の化合物。 ２０、〔（Ｓ）−２−（メルカプトメチル）−１−オキ
   ソ−３−フェニルプロピル〕−Ｎ−〔（１Ｓ，２Ｒ）−
   １−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−２−
   （１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル〕−Ｌ−ヒス
   チジンアミド・トリフルオロアセテ−ト塩（１：２）で
   ある請求項第１項記載の化合物。 ２１、請求項第１項記載の化合物および医薬的に許容し
   うる担体から成る哺乳動物の高血圧症治療用組成物。