KR19990082639A - 당뇨병 치료제 - Google Patents

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히사시 신카이
히데카즈 오제키
노보루 후루카와
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미즈노 마사루
니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤
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Abstract

다음 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 그의 수화물 및 용매화물을 포함하는, 당뇨병 치료제:
[화학식 I]
상기식에서,
X는 다음 식의 기이며:
여기서,
R4및 R5는 같거나 서로 다르며 각각 수소원자, 탄소원자수 1 내지 5개인 임의로 치환된 알킬 등이며, R6는 수소원자 또는 아미노-보호기이고; R1은 탄소원자수 1 내지 5개인 임의로 치환된 알킬, 탄소원자수 2 내지 6개인 임의로 치환된 알켄일 등이며, R2는 수소원자, 탄소원자수 1 내지 5개인 임의로 치환된 알킬 등이며, R2'는 수소원자이고, R3는 탄소원자수 1 내지 5개인 임의로 치환된 알킬 등이다.
본 발명의 화합물은 고혈당증 상태에 대해 우수한 혈당 감소 작용을 보여주지만, 정상 범위 또는 저혈당성 상태에 있을 때 혈당에 영향이 없으며, 이것은 저혈당증과 같은 심각한 부작용이 없다는 것을 의미한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 당뇨병 치료제 약물로서 유용하며 또한 당뇨병의 만성 합병증의 예방제로서 유용하다.

Description

당뇨병 치료제
당뇨병은 인슐린 결핍에 의해 야기된 만성 질환이며 글루코스, 지질 및 아미노산의 비정상적인 대사작용을 특징으로 한다. 치료하지 않으면, 지속성 고혈당증과 당뇨의 발생을 나타낸다. 당뇨병은 인슐린-의존 형과 인슐린 비의존형으로 분류되며, 당뇨병 환자의 약 90 %가 인슐린 비의존형에 속한다.
인슐린-의존 진성 당뇨병은 인슐린 분비 기능의 소멸로 인해 케톤혈증과 산혈증을 발현하는 경향이 있으며, 치료하지 않고 방치하면, 궁극적으로는 당뇨병성 혼수를 유발한다. 이 질병은 인슐린으로만 치료될 수 있으므로, 식이 요법 또는 경구 저혈당제의 투여에 의해 어떠한 치료 효과도 예상될 수 없다.
비교하여, 인슐린 비의존성 진성 당뇨병에서, 인슐린의 작용이 충분하지 않지만, 인슐린이 치료에 반드시 필요하지는 않다. 그 이유는 케톤혈증과 산혈증 경향이 적기 때문이다.
인슐린 비의존성 진성 당뇨병이 있는 환자에서 발견된 고혈당증의 원인 몇가지는 비정상적인 글루코스 자극 인슐린 분비와 표적 세포의 인슐린 내성 증가인 것으로 생각되고 있다. 인슐린의 비정상적인 분비는 그 상세한 기구가 아직 밝혀진 바 없지만, 췌장 β 세포에서 혈당 농도를 검측하고 검측된 농도에 따라 인슐린을 분비하는 기능의 비정상에 기인하는 것으로 생각되고 있다. 비정상적인 인슐린 분비는 인슐린 분비의 결핍 뿐만아니라 초기 상태에서 분비 소멸과 지연분비를 포함하며, 그 결과 고혈당증이 유발된다. 인슐린 내성은 인슐린 작용의 감소 또는 인슐린에 의한 세포의 글루코스 흡수 감소를 의미한다. 이러한 점에서, 인슐린 자체의 비정상성, 표적 세포에서 인슐린 수용체의 비정상성, 및 세포에서 신호-형질도입 시스템의 비정상성이 질병 원인인 듯하다. 그러나, 인슐린의 내성을 일으키는 것은 추가 설명이 기대되고 있다(Chiryogaku, 29 (4), pp. 378-381 (1995)).
현재, 고혈당증을 치료하기 위한 인슐린 제제, 술포닐우레아제, 비구나이드제 (biguanide agents), 인슐린 내성을 개선하는 당뇨병 치료제, α-글루코시다제 억제제 등이 존재한다. 인슐린 제제는 인슐린-의존 진성 당뇨병을 치료하는데 사용되며, 혈당 수준을 확실히 감소시킨다. 이들 제제는 아직 주사제에 의해서만 투여될 수 있으며, 저혈당증 유발 가능성과 관련되어 있다. 술포닐우레아제는 췌장 β 세포를 자극하며 내인성 인슐린 분비를 촉진하며, 여기서 분비된 인슐린의 분비 시기와 양은 혈당 수준과 관계없이, 약물 투여 시기와 투여량에 따른다. 따라서, 약물의 오랜 작용에 의해 야기된 저혈당증이 부작용으로 관찰된다. 이에 더하여, 식욕 부진과 같은 소화 증상이 나타난다. 술포닐우레아제는 위험한 케토시스(ketosis) 또는 간 또는 신장 기능장애가 있는 환자는 피해야 한다. 비구아니드 약물은 췌장 β 세포-자극 작용이 없으며, 건강한 사람 및 당뇨병 환자 모두에 단일 투여에 의해 저혈당증을 야기시키지 않는다. 그의 작용 기구는 혐기성 글리콜리시스, 글리코게네시스의 억제, 글루코스의 내장 흡수 억제 등에 의해 글루코스의 사용 증가에 기초하는 것으로 생각되고 있다. 비교적 심각한 락트산혈증이 부작용으로서 발생되는 경향이 있다. 인슐린 내성을 증가시키는 의약 제제는 티아졸리딘 유도체를 포함한다. 티아졸리딘 유도체는 인슐린 분비를 촉진하지 않으나, 인슐린 활성을 증가시키고, 인슐린 수용체 키나제를 활성화하고, 말초 조직의 글루코스 흡수를 촉진하며, 간에서 과량의 슈가 생성을 억제한다. 이들은 또한 부작용으로서 소화기간 장애, 부종 등을 야기시킨다. 이에 더하여, 이들은 적혈구 계수, 헤마토크릿(hematocrit) 치 및 헤모글로빈 농도를 감소시키고, LDH를 증가시킨다(Atarashii Tonyobyo Chiryogaku, pp. 90-99 (1994), Pharmaceutical Journal Corp.).
한편, 당뇨병의 다른 치료 약물이 존재하며, 이것은 α-글루코시다제를 억제한다. α-글루코시다제 억제제는 소화관에서 글루코스의 소화와 흡수를 지연시키고 혈당 수준에서 식후 증가를 억제한다. 그러나, 동시에, 이들은 포만감, 꾸르륵 소리, 설사 등과 같은 부작용을 야기시킨다(JOSLIN'S DIABETES MELLITS 13Th Edition 521-522). 또한, 일본특허 공개번호 제 54321/1988 호에서는 급성 및 일시적 인슐린 분비를 나타내는 경구 저혈당제를 기재하고 있으며 이것은 신속 단기 작용 형이다. 이것은 혈당 수준에 따라 인슐린을 분비하지 않으며 그의 작용은 약물 투여의 투여량과 시기에 따르기 때문에, 혈당이 이 약물에 의해 쉽게 조절될 수 없으며 약물의 오용은 저혈당증을 초래할 수 있다. 이에 더하여, 일본특허 공개번호 제 128266/1992 호에서는 알도스 환원효소 억제제가 또한 글루코스 농도-의존 인슐린 분비-자극 작용이 있다고 교시하고 있다. 이러한 억제제는 보다 많은 양으로 투여할 필요가 있으며, 혈당이 만족스럽게 조절될 수 없다. 따라서, 혈당 수준만 저하시키지 않으나 혈당 수준을 정상 범위로 조절할 수 있는 의약 제제에 대한 필요성이 있다.
발명된 당뇨병 의약 제제에서 활성 성분으로 사용된 화합물이 알려져 있다. 그러나, 이전에 이러한 효과를 암시하는 데이터는 차지하고, 이러한 화합물이 우수한 당뇨병 치료 약물로서 효과가 있다는 공지 공보는 개시된 바 없다. 이하, 이러한 공지 화합물의 구조식, 공보 명칭[Registry Number (R.N.), 특허공보 번호 또는 공보의 명칭] 및 여기서 개시된 주요 용도가 표 1 내지 8에 요약된다.
당뇨병에 대한 공보
화합물 공보
JP58-183676 항당뇨병 약물의 출발물질
JP3-63218 제형에 대한 공보. 이 제형이 적용될 수 있는 약물 치료로서 치료될 수 있는 증상으로서 당뇨 개시JP61-106521 당뇨병 환자의 일정 퍼센트가 안구 모세혈관의 비정상적 증식을 나타낸다. 따라서, 활성 성분으로서 항염증 작용이 있는 물질을 함유한 혈관 증식 억제제가 치료에 사용된다. 당뇨병 합병증을 개시하고 있다.JP57-32218 당뇨병 합병증으로서 모세 혈관의 질병을 치료하는데 사용된 약물 치료에 사용됨.
JP5-186431 당뇨병성 망막증의 약물 치료용 중간체JP49-42633 고질혈증 효과가 있음.
JP62-175458 항고혈당 작용이 있는 화합물의 출발물질
JP5-279319 항당뇨병성 신장증 작용이 있는 화합물용 중간체
공지 화합물에 대한 종래 용도
화합물/R.N. 공보
JP58-183676 항당뇨병성 약물의 출발물질JP53-65845 콜레스테롤-저하제US5308852 류코트리엔 합성 억제제(중간체 화합물)
Chem. Pharm. Bull. 36(6)2050-60(1988): 항류마티즘제
Chem. Pharm. Bull 36(6)2050-60(1988): 항류마티즘제US3947460 진정제
DE441750: 방부제WO9300334: 정신치료제
용도 개시안됨
Chem. Pharm. Bull. 36(6)2050-60(1988): 15 가지 다른 것들과 함께 항류마티즘제
용도 개시안됨
화합물/R.N. 공보
WO9300334: 퇴행성 질병 치료제
공지 화합물의 종래 용도
화합물/R.N. 공보
Chem. Pharm. Bull. 36(6)2050-60(1988): 21개 다른 것들과 함께 항류마티즘제
EP327306: LTB 4 길항근EP251466: 항균제(중간체 화합물)
JP5-25078: 혈소판 응고 억제Collect. Czech. Commum. 53(8)1862- 1872(1988): 10개 다른 것들과 함께 항염증제
EP347123: 항히스타민제EP251466: 17개 다른 것들과 함께 항균제
JP7-223942: 항염증제·진통제JP61-106521: 당뇨병성 합병증 치료제JP57-32218: 278개 다른 것들과 함께 당뇨병성 합병증 치료제
화합물/R.N. 공보
공보 없음
US4219668: 3개 다른 것들과 함께 항혈전 활성·항염증제
EP519831: 엔지오텐신 II 수용체 길항근(중간체 화합물)Chem. Pharm. Bull. 36(6)2050-60(1988): 항류마티즘제JP49-42633: 고지혈증 치료제
공지 화합물의 종래 용도
화합물/R.N. 공보
공보 없음
공보 없음
화합물/R.N. 공보
Collect. Czech. Commum. 53(8)1862- 1872(1988): 4개 다른 것들과 함께 항염증제
EP512352: 항빈혈증제·항천식제Arch. Pharm. 322(5)281-284(1989)US4435329: 15개 다른 것들과 함께 항고혈압제
15개 다른 것들과 함께 당뇨병에 대해 개시되지 않음
102개 다른 것들과 함께 당뇨병에 대해 개시되지 않음
6개 다른 것들과 함께 당뇨병에 대해 개시되지 않음
J. Med. Chem. 33(1)21-31(1990): 2개 다른 것들과 함께 진통제·항염증제(중간체 화합물)
공지 화합물의 종래 용도
화합물/R.N. 공보
J. Med. Chem. 33(1)21-31(1990): 콜레스테롤 합성 억제제(중간체 화합물)
J. Med. Chem. 33(1)21-31(1990): 콜레스테롤 합성 억제제(중간체 화합물)
1개 다른 것과 함께 당뇨병에 대해 개시되지 않음
2개 다른 것들과 함께 당뇨병에 대해 개시되지 않음
1개 다른 것과 함께 당뇨병에 대해 개시되지 않음
2개 다른 것과 함께 당뇨병에 대해 개시되지 않음
6개 다른 것과 함께 당뇨병에 대해 개시되지 않음
화합물/R.N. 공보
WO9414749: 항생제 작용HU63142: 저산소증 치료제WO9312079: 항궤양제
공지 화합물의 종래 용도
화합물/R.N. 공보
Agents Actions 32(1-2)70-72(1991): PLA 2 억제제J. Chem. Res. Synop(12)2801-2830 (1990): 항생제 작용Eur. J. Med. Chem. 23(1)45-52(1988): 28개 다른 것과 함께 항궤양제
DE2047806: 항염증제·진해제
DE2047806: 항염증제·진해제
J. Chem. Rse. Synop(12)2801-2830 (1990): 항생제 작용
화합물/R.N. 공보
WO9313076: 항궤양제Chem. Pharm. Bull. 37(5)1260-1267 (1989): 항고지혈증제(중간체 화합물)EP64385: 항고혈압제J. Chem. Res. (19)8(1979): 6개 다른 것들과 함께 항생제 작용
16개 다른 것들과 함께 당뇨병에 대해 개시되지 않음
JP58-38202: 항진균제
공지 화합물의 종래 용도
화합물/R.N. 공보
J. Org. Chem. 59(18)5466-5467(1994): Z·E 화합물의 합성 방법
Agrokimiya(4)116-122(1967): 7개 다른 것들과 함께 성장 활성
Arch. Farmacol. Toxicol. 11(2)99- 108(1985): 7개 다른 것들과 함께 진통제·항염증제
화합물/R.N. 공보
JP54-79271: 1개 다른 것과 함께 항궤양제·항고혈압제
WO8802251: 2개 다른 것들과 함께 일광차단제
J. Chromatogr. (353)379-387(1986): 6개 다른 것들과 함께 테스토스테론에 대한 작용
Eur. J. Med. Chem. 22(1)45-57(1987): 1개 다른 것과 함께 콜레스테롤 감소 작용
Agrokhimiya(4)116-122(1967): 2개 다른 것들과 함께 성장 작용
공지 화합물에 대한 종래 용도
화합물/R.N. 공보
Actual. Chim. Ther. (16)269-277(1989): 트롬복산 A2·프로스타사이클린 합성US4226775: 17개 다른 것들과 함께 ACE 억제제
화합물/R.N. 공보
Farmaco, Ed. Sci 39(6)524-537(1984): 1개 다른 것과 함께
3개 다른 것과 함께 당뇨병에 대해 개시되지 않음
Collect. Czech. Chem. Commun. 53(8) 1862-1872(1988): 항염증제Arch. Pharmacol. Res 10(1)50-59(1987): MOA 억제제Collect. Czech. Chem. Commun. 51(11) 2617-2625(1986): 26개 다른 것들과 함께 혈소판 응고 억제제
J. Med. Chem. 33(1)21-31(1990): 6개 다른 것들과 함께 콜레스테롤 합성 억제제
1개 다른 것과 함께 당뇨병에 대해 개시되지 않음
1개 다른 것과 함께 당뇨병에 대해 개시되지 않음
2개 다른 것과 함께 당뇨병에 대해 개시되지 않음
[발명의 개시]
본 발명은 고혈당증의 증상에 대해 혈당 저하 작용이 있고 저혈당증 등과 같은 부작용이 없는 의약 제제를 제공하는 것이다. 본 발명자들은 예의 연구를 수행하여 저혈당증과 같은 투여후 심각한 부작용을 야기시키지 않고, 단지 고혈당증에만 효과를 나타내며, 당뇨병에 대한 치료 약물 및 당뇨병의 만성 합병증의 예방 약물로서 유용한 의약 제제를 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 다음 (1) 내지 (11)에서 제시된 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 그의 수화물 또는 용매화물을 함유한 당뇨병 치료제, 다음 (12) 내지 (28)에 제시된 신규 화합물, 그의 활성 대사산물을 포함하여, 그의 전구약물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 그의 수화물 및 그의 용매화물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 (29) 내지 (32)의 의약 제제와 조성물, 및 (33)의 당뇨병 치료제에 관한 것이다.
(1) 다음 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 그의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 당뇨병 치료제:
상기식에서,
X는 다음 식의 기이며:
여기서,
R4및 R5는 같거나 서로 다르며 각각 수소원자, 탄소원자수 1 내지 5개인 임의로 치환된 알킬, 탄소원자수 2 내지 6개인 임의로 치환된 알켄일, 임의로 치환된 아릴, 탄소원자수 2 내지 5개인 임의로 치환된 아실, 카르복시 또는 탄소원자수 2 내지 5개인 임의로 치환된 알콕시카르보닐이며, R6는 수소원자 또는 아미노-보호기이며;
R1은 탄소원자수 1 내지 5개인 임의로 치환된 알킬, 탄소원자수 2 내지 6개인 임의로 치환된 알켄일, 임의로 치환된 아릴, 적어도 한 개의 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 가진 임의로 치환된 헤테로사이클기, 탄소원자수 3 내지 7개인 임의로 치환된 시클로알킬, 고리내에 적어도 한 개의 이중 결합을 가진 탄수원자수 5 내지 7개인 시클로알켄일, 임의로 치환된 아다만틸, 임의로 치환된 인다닐, 임의로 치환된 플루오레닐, 또는 다음식의 기이며;
R2는 수소원자, 탄소원자수 1 내지 5개인 임의로 치환된 알킬, 탄소원자수 2 내지 6개인 임의로 치환된 알켄일, 임의로 치환된 아릴, 탄소원자수 2 내지 5개인 임의로 치환된 아실, 카르복시 또는 탄소원자수 2 내지 5개인 임의로 치환된 알콕시카르보닐이며;
R2'는 수소원자이며;
R3는 탄소원자수 1 내지 5개인 임의로 치환된 알킬, 탄소원자수 1 내지 4개인 임의로 치환된 알콕시, 히드록시, 임의로 치환된 아릴, 탄소원자수 3 내지 7개인 임의로 치환된 시클로알킬 또는 아미노이며;
R2및 R7은 결합하여 다음 식의 기를 형성하며:
-CH2- 또는 -(CH2)2-;
R2와 R5는 임의로 결합하여 결합을 형성하거나, 다음 식의 기를 형성하며:
-CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3- 또는 -(CH2)4-;
R2, R2', R4및 R5는 임의로 결합하여 다음 식의 기를 형성하며:
=CH-CH=CH-CH=;
R3와 R5는 임의로 결합하여 다음 식의 기를 형성하고;
R2'및 R3는 임의로 결합하여 다음 식의 기를 형성하며:
여기서,
R8및 R9는 같거나 서로 다르며 각각 수소원자, 탄소원자수 1 내지 5개인 임의로 치환된 알킬, 탄소원자수 1 내지 4개인 임의로 치환된 알콕시, 탄소원자수 2 내지 5개인 임의로 치환된 알콕시카르보닐 또는 탄소원자수 2 내지 5개인 임의로 치환된 아실옥시이다.
(2) 상기 (1)의 화학식 I에서,
X가 다음 식의 기이며:
여기서,
R4는 수소원자, 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 아릴, 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시에 의해 임의로 치환되는 탄소원자수 2 내지 5개인 아실, 카르복시 또는 탄소원자수 2 내지 5개인 알콕시카르보닐이며, R5는 수소원자 또는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬이며, R6는 수소원자 또는 탄소원자수 2 내지 5개인 아실이며;
R1이 탄소원자수 3 내지 7개인 시클로알킬 또는 아릴에 의해 임의로 치환되는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소워자수 3 내지 7개인 시클로알킬 또는 아릴에 의해 임의로 치환되는 탄소원자수 2 내지 6개인 알켄일, 페닐, 비페닐, 나프틸 및 테르페닐 중에서 선택된 아릴(이들 아릴기는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 히드록시에 의해 치환되는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시에 의해 치환되는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소원자수 2 내지 6개인 알켄일, 탄소원자수 1 내지 5개인 아실, 카르복시, 탄소원자수 2 내지 5개인 알콕시카르보닐, 히드록시, 탄소원자수 3 내지 7개인 시클로알킬, 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시, 아미노, 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬-치환 아미노, C1-C5알킬-이치환 아미노, 탄소워자수 2 내지 5개인 아실-치환 아미노, C2-C5아실-이치환 아미노, 헤테로사이클기 및 할로겐원자 중에서 선택된 한가지 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다), 푸릴, 티엔일, 피리딜, 벤조티엔일 및 벤조푸릴 중에서 선택된 헤테로사이클기(이들 헤테로사이클기는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 히드록시에 의해 치환되는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시에 의해 치환되는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소원자수 2 내지 6개인 알켄일, 탄소원자수 1 내지 5개인 아실, 카르복시, 탄소원자수 2 내지 5개인 알콕시카르보닐, 히드록시, 탄소원자수 3 내지 7개인 시클로알킬, 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시, 아미노, 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬-치환 아미노, C1-C5알킬-이치환 아미노, 탄소원자수 2 내지 5개인 아실-치환 아미노, C2-C5아실-이치환 아미노 및 할로겐원자에 의해 임의로 치환된다), 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 치환되는 탄소원자수 3 내지 7개인 시클로알킬, 고리내에 적어도 한 개의 이중 결합을 가진 탄소원자수 5 내지 7개인 시클로알켄일, 아다만틸, 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 치환되는 인다닐, 플루오레닐, 또는 다음 식의 기이며:
R2는 수소원자 또는 아릴 또는 카르복시에 의해 임의로 치환되는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬이며;
R2'는 수소원자이며;
R3는 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시 또는 아릴에 의해 임의로 치환되는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시, 히드록시, 페닐, 비페닐, 나프틸 및 테르페닐 중에서 선택된 아릴, 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬에 의해 임의로 치환되는 탄소원자수 3 내지 7개인 시클로알킬 또는 아미노이며;
R2와 R7은 결합하여 다음 식의 기를 형성하며:
-CH2- 또는 -(CH2)2-;
R2와 R5는 임의로 결합하여 결합을 형성하거나, 다음 식의 기를 형성하며:
-CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3- 또는 -(CH2)4-;
R2, R2', R4및 R5는 임의로 결합하여 다음 식의 기를 형성하며:
=CH-CH=CH-CH=;
R3와 R5는 임의로 결합하여 다음 식의 기를 형성하고;
R2'및 R3는 임의로 결합하여 다음 식의 기를 형성하며:
여기서,
R8및 R9는 같거나 서로 다르며 각각 수소원자, 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시, 탄소원자수 2 내지 5개인 알콕시카르보닐 또는 탄소원자수 2 내지 5개인 아실옥시인 당뇨병 치료제.
(3) 상기 (1)의 화학식 I에서,
X가 다음 식의 기이며:
여기서,
R4는 수소원자, 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 페닐, 탄소원자수 2 내지 5개인 아실, 카르복시 또는 탄소원자수 2 내지 5개인 알콕시카르보닐이며, R5는 수소원자 또는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬이며, R6는 수소원자 또는 탄소원자수 2 내지 5개인 아실이며;
R1이 탄소원자수 3 내지 7개인 시클로알킬 또는 아릴에 의해 임의로 치환되는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 페닐, 비페닐, 나프틸 및 테르페닐 중에서 선택된 아릴(이들 아릴기는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 히드록시에 의해 치환되는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시에 의해 치환되는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소원자수 2 내지 6개인 알켄일, 탄소원자수 1 내지 5개인 아실, 카르복시, 탄소원자수 3 내지 7개인 시클로알킬, 헤테로사이클기 및 히드록시 중에서 선택된 한 개 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다), 푸릴, 티엔일, 벤조티엔일 및 피리딜 중에서 선택된 헤테로사이클기(이들 헤테로사이클기는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 히드록시에 의해 치환되는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소원자수 2 내지 6개인 알켄일, 탄소원자수 1 내지 5개인 아실, 카르복시, 탄소원자수 3 내지 7개인 시클로알킬 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된다), 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 치환되는 탄소원자수 3 내지 7개인 시클로알킬, 아다만틸, 인다닐, 플루오레닐, 또는 다음 식의 기이며:
R2는 수소원자 또는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬이며;
R2'는 수소원자이며;
R3는 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시 또는 아릴에 의해 임의로 치환되는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시, 히드록시, 페닐, 비페닐, 나프틸 및 테르페닐 중에서 선택된 아릴 또는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬에 의해 임의로 치환되는 탄소원자수 3 내지 7개인 시클로알킬이며;
R2와 R7은 결합하여 다음 식의 기를 형성하며:
-CH2- 또는 -(CH2)2-;
R2와 R5는 임의로 결합하여 결합을 형성하거나, 다음 식의 기를 형성하며:
-CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3- 또는 -(CH2)4-;
R2, R2', R4및 R5는 임의로 결합하여 다음 식의 기를 형성하며:
=CH-CH=CH-CH=;
R3와 R5는 임의로 결합하여 다음 식의 기를 형성하고;
R2'및 R3는 임의로 결합하여 다음 식의 기를 형성하며:
여기서,
R8및 R9는 같거나 서로 다르며 각각 수소원자, 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시, 탄소원자수 2 내지 5개인 알콕시카르보닐 또는 탄소원자수 2 내지 5개인 아실옥시인 당뇨병 치료제.
(4) 상기 (1)의 화학식 I에서,
X가 다음 식의 기이며:
여기서,
R4는 수소원자, 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소원자수 2 내지 5개인 아실, 카르복시 또는 탄소원자수 2 내지 5개인 알콕시카르보닐이며, R5는 수소원자 또는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬이며, R6는 수소원자이며;
R1이 탄소원자수 3 내지 7개인 시클로알킬 또는 아릴에 의해 임의로 치환되는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 페닐, 비페닐, 나프틸 및 테르페닐 중에서 선택된 아릴(이들 아릴기는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 히드록시에 의해 치환되는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시에 의해 치환되는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소원자수 2 내지 6개인 알켄일, 탄소원자수 1 내지 5개인 아실, 카르복시, 탄소원자수 3 내지 7개인 시클로알킬, 헤테로사이클기 및 히드록시 중에서 선택된 한 개 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다), 푸릴, 티엔일, 벤조티엔일 및 피리딜 중에서 선택된 헤테로사이클기, 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 치환되는 탄소원자수 3 내지 7개인 시클로알킬, 아다만틸, 인다닐, 플루오레닐, 또는 다음 식의 기이며:
R2는 수소원자 또는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬이며;
R2'는 수소원자이며;
R3는 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시 또는 아릴에 의해 임의로 치환되는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시, 히드록시 또는 페닐, 비페닐, 나프틸 및 테르페닐 중에서 선택된 아릴이며;
R2와 R7은 결합하여 다음 식의 기를 형성하며:
-(CH2)2-;
R2와 R5는 임의로 결합하여 결합을 형성하거나, 다음 식의 기를 형성하며:
-CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3- 또는 -(CH2)4-;
R2, R2', R4및 R5는 임의로 결합하여 다음 식의 기를 형성하며:
=CH-CH=CH-CH=;
R2'및 R3는 임의로 결합하여 다음 식의 기를 형성하며:
여기서,
R8및 R9는 각각 수소원자인 당뇨병 치료제.
(5) 상기 (1)의 화학식 I에서,
X가 다음 식의 기이며:
여기서,
R4는 수소원자, 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소원자수 2 내지 5개인 아실, 카르복시 또는 탄소원자수 2 내지 5개인 알콕시카르보닐이며, R5는 수소원자 또는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬이며, R6는 수소원자이며;
R1이 탄소원자수 3 내지 7개인 시클로알킬 또는 아릴에 의해 임의로 치환되는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 페닐, 비페닐, 나프틸 및 테르페닐 중에서 선택된 아릴(이들 아릴기는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 히드록시에 의해 치환되는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시에 의해 치환되는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소원자수 2 내지 6개인 알켄일, 탄소원자수 1 내지 5개인 아실, 카르복시, 탄소원자수 3 내지 7개인 시클로알킬, 헤테로사이클기 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된다), 푸릴, 티엔일, 벤조티엔일 및 피리딜 중에서 선택된 헤테로사이클기, 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 치환되는 탄소원자수 3 내지 7개인 시클로알킬, 아다만틸, 인다닐 또는 플루오레닐이며:
R2는 수소원자 또는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬이며;
R2'는 수소원자이며;
R3는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 히드록시 또는 페닐, 비페닐, 나프틸 및 테르페닐 중에서 선택된 아릴이며;
R2와 R5는 임의로 다같이 결합 또는 다음 식의 기를 형성하며:
-(CH2)3- 또는 -(CH2)4-;
R2'및 R3는 임의로 결합하여 다음 식의 기를 형성하며:
여기서,
R8및 R9는 각각 수소원자인 당뇨병 치료제.
(6) 상기 (1)의 화학식 I에서,
X가 다음 식의 기이며:
여기서,
R4는 수소원자, 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소원자수 2 내지 5개인 아실, 카르복시 또는 탄소원자수 2 내지 5개인 알콕시카르보닐이며, R5는 수소원자 또는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬이며, R6는 수소원자이며;
R1이 탄소원자수 3 내지 7개인 시클로알킬 또는 아릴에 의해 임의로 치환되는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 페닐, 비페닐, 나프틸 및 테르페닐 중에서 선택된 아릴(이들 아릴기는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 히드록시에 의해 치환되는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시에 의해 치환되는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소원자수 2 내지 6개인 알켄일, 탄소원자수 1 내지 5개인 아실, 카르복시, 탄소원자수 3 내지 7개인 시클로알킬, 헤테로사이클기 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된다), 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 치환되는 탄소원자수 3 내지 7개인 시클로알킬, 아다만틸, 인다닐 또는 플루오레닐이며:
R2는 수소원자이며;
R2'는 수소원자이며;
R3는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시 또는 히드록시이며;
R2와 R5는 임의로 결합하여 결합을 나타내며;
R2'및 R3는 임의로 결합하여 다음 식의 기를 형성하며:
여기서,
R8및 R9는 각각 수소원자인 당뇨병 치료제.
(7) 상기 (1)의 화학식 I에서,
X가 다음 식의 기이며:
여기서,
R4는 수소원자, 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소원자수 2 내지 5개인 아실, 카르복시 또는 탄소원자수 2 내지 5개인 알콕시카르보닐이며, R5는 수소원자 또는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬이며, R6는 수소원자이며;
R1이 탄소원자수 3 내지 7개인 시클로알킬 또는 아릴에 의해 임의로 치환되는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 페닐, 비페닐, 나프틸 및 테르페닐 중에서 선택된 아릴(이들 아릴기는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 히드록시에 의해 치환되는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시에 의해 치환되는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소원자수 2 내지 6개인 알켄일, 탄소원자수 1 내지 5개인 아실, 카르복시, 탄소원자수 3 내지 7개인 시클로알킬, 헤테로사이클기 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된다), 또는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 치환되는 탄소원자수 3 내지 7개인 시클로알킬이며:
R2는 수소원자이며;
R2'는 수소원자이며;
R3는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시 또는 히드록시이며;
R2'및 R3는 임의로 결합하여 다음 식의 기를 형성하며:
여기서,
R8및 R9는 각각 수소원자인 당뇨병 치료제.
(8) 상기 (1)의 화학식 I에서,
X가 다음 식의 기이며:
여기서,
R4는 수소원자, 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소원자수 2 내지 5개인 아실, 카르복시 또는 탄소원자수 2 내지 5개인 알콕시카르보닐이며, R5는 수소원자 또는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬이며, R6는 수소원자이며;
R1이 페닐, 비페닐, 나프틸 및 테르페닐 중에서 선택된 아릴(이들 아릴기는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 히드록시에 의해 치환되는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시에 의해 치환되는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소원자수 2 내지 6개인 알켄일, 탄소원자수 1 내지 5개인 아실, 카르복시, 탄소원자수 3 내지 7개인 시클로알킬, 헤테로사이클기 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된다), 또는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 치환되는 탄소원자수 3 내지 7개인 시클로알킬이며:
R2는 수소원자이며;
R2'는 수소원자이며;
R3는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시 또는 히드록시인 당뇨병 치료제.
(9) 상기 (1)의 화학식 I에서,
X가 다음 식의 기이며:
여기서,
R4는 수소원자, 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소원자수 2 내지 5개인 아실, 카르복시 또는 탄소원자수 2 내지 5개인 알콕시카르보닐이며, R5는 수소원자 또는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬이며;
R1이 페닐, 비페닐, 나프틸 및 테르페닐 중에서 선택된 아릴(이들 아릴기는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 히드록시에 의해 치환되는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시에 의해 치환되는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소원자수 2 내지 6개인 알켄일, 탄소원자수 1 내지 5개인 아실, 카르복시, 탄소원자수 3 내지 7개인 시클로알킬, 헤테로사이클기 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된다), 또는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 치환되는 탄소원자수 3 내지 7개인 시클로알킬이며:
R2는 수소원자이며;
R2'는 수소원자이며;
R3는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시 또는 히드록시인 당뇨병 치료제.
(10) 상기 (1)의 화학식 I에서,
X가 다음 식의 기이며:
여기서,
R4와 R5는 각각 수소원자이며;
R1이 페닐, 비페닐, 나프틸 및 테르페닐 중에서 선택된 아릴(이들 아릴기는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 히드록시에 의해 치환되는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시에 의해 치환되는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소원자수 2 내지 6개인 알켄일, 탄소원자수 1 내지 5개인 아실, 카르복시, 탄소원자수 3 내지 7개인 시클로알킬, 헤테로사이클기 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된다), 또는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 치환되는 탄소원자수 3 내지 7개인 시클로알킬이며:
R2는 수소원자이며;
R2'는 수소원자이며;
R3는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시 또는 히드록시인 당뇨병 치료제.
(11) 상기 (1)의 화학식 I에서,
X가 다음 식의 기이며:
여기서,
R4와 R5는 각각 수소원자이며;
R1이 페닐, 비페닐, 나프틸 및 테르페닐 중에서 선택된 아릴(이들 아릴기는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 히드록시에 의해 치환되는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시에 의해 치환되는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소원자수 2 내지 6개인 알켄일, 탄소원자수 1 내지 5개인 아실, 카르복시, 탄소원자수 3 내지 7개인 시클로알킬, 헤테로사이클기 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된다), 또는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 치환되는 탄소원자수 3 내지 7개인 시클로알킬이며:
R2는 수소원자이며;
R2'는 수소원자이며;
R3는 히드록시인 당뇨병 치료제.
(12) 다음 화학식 II의 화합물, 그의 전구약물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 그의 수화물 또는 용매화물:
상기식에서,
R3"가 히드록시일 때,
R4"는 수소원자, 탄소원자수 2 내지 5개인 아실, 카르복시 또는 탄소원자수 2 내지 5개인 알콕시카르보닐이며,
R1"는 탄소원자수 1 내지 4개인 알킬, 히드록시, 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시, 아릴, 탄소원자수 2 내지 5개인 아실, 아미노, 카르복시 및 탄소원자수 2 내지 5개인 알콕시카르보닐 중에서 선택된 치환체에 의해 일치환되는 탄소원자수 3 내지 7개인 시클로알킬이며;
R3"가 탄소원자수 1 내지 4개인 알킬 또는 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시일 때,
R4"는 탄소원자수 2 내지 5개인 아실, 카르복시 또는 탄소원자수 2 내지 5개인 알콕시카르보닐이며,
R1"은 탄소원자수 1 내지 4개인 알킬, 히드록시, 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시, 아릴, 탄소원자수 2 내지 5개인 아실, 아미노, 카르복시 및 탄소원자수 2 내지 5개인 알콕시카르보닐 중에서 선택된 치환체에 의해 일치환되는 탄소원자수 3 내지 7개인 시클로알킬이다.
(13) 상기 (12)에서,
R3"가 수소원자인 화합물, 그의 전구약물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 그의 수화물 및 용매화물.
(14) 상기 (12) 또는 (13)에서,
R4"가 수소원자인 화합물, 그의 전구약물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 그의 수화물 및 용매화물.
(15) 상기 (12) 내지 (14)의 어느 하나에서,
R1"이 탄소원자수 1 내지 4개인 알킬에 의해 일치환되는 탄소원자수 3 내지 7개인 시클로알킬인 화합물, 그의 전구약물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 그의 수화물 및 용매화물.
(16) 상기 (12) 내지 (15) 중 어느 하나에서,
R1"이 메틸에 의해 일치환되는 탄소원자수 3 내지 7개인 시클로알킬인 화합물, 그의 전구약물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 그의 수화물 및 용매화물.
(17) 상기 (12) 내지 (16) 중 어느 하나에서,
1) 4-(1-메틸시클로헥실)-4-옥소부탄산,
2) 트란스-4-(4-메틸시클로헥실)-4-옥소부탄산,
3) 트란스-4-(4-에틸시클로헥실)-4-옥소부탄산,
4) 트란스-4-(4-이소프로필시클로헥실)-4-옥소부탄산,
5) 트란스-4-(4-tert-부틸시클로헥실)-4-옥소부탄산.
6) 트란스-4-(4-페닐시클로헥실)-4-옥소부탄산,
7) 시스-4-(4-메틸시클로헥실)-4-옥소부탄산,
8) 4-(3-메틸시클로헥실)-4-옥소부탄산,
9) 디메틸 2-[2-(1-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸]프로펜디오에이트 및
10) 메틸 2-아세틸-4-(1-메틸시클로헥실)-4-옥소부타노에이트 중에서 선택된 화합물, 그의 전구약물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 그의 수화물 및 용매화물.
(18) 상기 (12) 내지 (17) 중 어느 하나에서,
1) 4-(1-메틸시클로헥실)-4-옥소부탄산,
2) 트란스-4-(4-메틸시클로헥실)-4-옥소부탄산,
3) 트란스-4-(4-에틸시클로헥실)-4-옥소부탄산,
4) 트란스-4-(4-이소프로필시클로헥실)-4-옥소부탄산,
5) 트란스-4-(4-tert-부틸시클로헥실)-4-옥소부탄산,
6) 트란스-4-(4-페닐시클로헥실)-4-옥소부탄산,
7) 시스-4-(4-메틸시클로헥실)-4-옥소부탄산 및
8) 4-(3-메틸시클로헥실)-4-옥소부탄산 중에서 선택된 화합물, 그의 전구약물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 그의 수화물 및 용매화물.
(19) 다음 화학식 III의 화합물, 그의 전구약물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 그의 수화물 및 용매화물:
상기식에서,
R3'''이 히드록시일 때,
R4'''는 수소원자, 탄소원자수 1 내지 4개인 알킬, 탄소원자수 2 내지 5개인 아실, 카르복시 또는 탄소원자수 2 내지 5개인 알콕시카르보닐이며,
R5'''는 수소원자, 탄소원자수 1 내지 4개인 알킬, 탄소원자수 2 내지 5개인 아실, 카르복시 또는 탄소원자수 2 내지 5개인 알콕시카르보닐이며,
R101은 히드록시에 의해 치환되는 탄소원자수 1 내지 4개인 알킬이고;
R3'''가 탄소원자수 1 내지 4개인 알킬일 때,
R4'''는 수소원자, 탄소원자수 1 내지 4개인 알킬, 탄소원자수 2 내지 5개인 아실, 카르복시 또는 탄소원자수 2 내지 5개인 알콕시카르보닐이며,
R5'''는 수소원자, 탄소원자수 1 내지 4개인 알킬, 탄소원자수 2 내지 5개인 아실, 카르복시 또는 탄소원자수 2 내지 5개인 알콕시카르보닐이며,
R101은 히드록시에 의해 치환되는 탄소원자수 1 내지 4개인 알킬 또는 카르복시, 탄소원자수 2 내지 5개인 알콕시카르보닐, 히드록시, 탄소원자수 1 내지 4개인 알킬, 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시, 아릴, 탄소원자수 2 내지 5개인 아실 및 아미노 중에서 선택된 치환체에 의해 치환된 아릴이고;
R3'''가 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시일 때,
R4'''는 수소원자, 탄소원자수 1 내지 4개인 알킬, 탄소원자수 2 내지 5개인 아실, 카르복시 또는 탄소원자수 2 내지 5개인 알콕시카르보닐이며,
R5'''는 수소원자, 탄소원자수 1 내지 4개인 알킬, 탄소원자수 2 내지 5개인 아실, 카르복시 또는 탄소원자수 2 내지 5개인 알콕시카르보닐이고,
R101은 히드록시에 의해 치환되는 탄소원자수 1 내지 4개인 알킬 또는 카르복시, 탄소원자수 2 내지 5개인 알콕시카르보닐, 히드록시, 아릴, 탄소원자수 2 내지 5개인 아실 및 아미노 중에서 선택된 치환체에 의해 치환되는 아릴이다.
(20) 상기 (19)에서,
R3'''이 히드록시인 화합물, 그의 전구약물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 그의 수화물 및 용매화물.
(21) 상기 (19) 또는 (20)에서,
R4'''또는 R5'''가 수소원자인 화합물, 그의 전구약물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 그의 수화물 및 용매화물.
(22) 상기 (19) 내지 (21) 중 어느 하나에서,
R4'''및 R5'''가 각각 수소원자인 화합물, 그의 전구약물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 그의 수화물 및 용매화물.
(23) 상기 (19) 내지 (22) 중 어느 하나에서,
R101이 히드록시에 의해 치환되는 탄소원자수 1 내지 4개인 알킬인 화합물, 그의 전구약물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 그의 수화물 및 용매화물.
(24) 상기 (19) 내지 (23) 중 어느 하나에서,
1) 4-[4-(히드록시메틸)페닐]-4-옥소부탄산,
2) 1-(4-히드록시메틸페닐)-1,4-펜탄디온,
3) 1-[4-(1-히드록시에틸)페닐]-1,4-펜탄디온 및
4) 1-[4-(2-히드록시에틸)페닐]-1,4-펜탄디온 중에서 선택되는 화합물, 그의 전구약물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 그의 수화물 및 용매화물.
(25) 다음 화학식 IV의 화합물, 그의 전구약물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 그의 수화물 및 용매화물:
상기식에서,
A와 B는 같거나 서로 다르며 각각 C, NH 또는 O이며;
R2'''는 수소원자일 때,
R101'이 히드록시에 의해 치환되는 탄소원자수 1 내지 4개인 알킬 또는 임의로 치환된 아릴이며;
R2'''가 탄소원자수 1 내지 4개인 알킬일 때,
R101'이 수소원자, 히드록시에 의해 치환되는 탄소원자수 1 내지 4개인 알킬 또는 임의로 치환된 아릴이다.
(26) 상기 (25)에서,
R2'''가 탄소원자수 1 내지 4개인 알킬인 화합물, 그의 전구약물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 그의 수화물 및 용매화물.
(27) 상기 (25) 또는 (26)에서,
R2'''이 메틸인 화합물, 그의 전구약물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 그의 수화물 및 용매화물.
(28) 상기 (25) 내지 (27) 중 어느 하나에서,
1) (±)-3-벤조일-3-메틸-1-시클로펜타논
2) (±)-디히드로-4-(4'-페닐벤조일)-2(3H)-푸라논
3) (±)-디히드로-4-메틸-4-(4'-페닐벤조일)-2(3H)-푸라논
4) (±)-디히드로-4-(4'-히드록시메틸벤조일)-2(3H)-푸라논
5) (±)-디히드로-5-(4'-페닐벤조일)-2(3H)-푸라논
6) (±)-디히드로-5-(4'-히드록시메틸벤조일)-2(3H)-푸라논
7) (±)-디히드로-5-(4'-히드록시메틸벤조일)-5-메틸-2(3H)-푸라논
8) (-)-디히드로-5-메틸-5-(4'-페닐벤조일)-2(3H)-푸라논
9) (+)-디히드로-5-메틸-5-(4'-페닐벤조일)-2(3H)-푸라논
10) (S)-(-)-5-(4'-페닐벤조일)-2-피롤리디논 및
11) (±)-4-(4'-히드록시메틸벤조일)-2-피롤리디논 중에서 선택되는 화합물, 그의 전구약물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 그의 수화물 및 용매화물.
(29) 상기 (12) 내지 (16), (19) 내지 (23) 및 (25) 내지 (27) 중 어느 하나의 화합물, 그의 전구약물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 그의 수화물 또는 용매화물을 포함한 의약 제제.
(30) 상기 (12) 내지 (16), (19) 내지 (23) 및 (25) 내지 (27) 중 어느 하나의 화합물, 그의 전구약물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 그의 수화물 또는 용매화물을 포함한 약제 조성물.
(31) 상기 (17), (18), (24) 및 (28) 중 어느 하나의 화합물, 그의 전구약물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 그의 수화물 또는 용매화물을 포함한 의약 제제.
(32) 상기 (17), (18), (24) 및 (28) 중 어느 하나의 화합물, 그의 전구약물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 그의 수화물 또는 용매화물을 포함한 약제 조성물.
(33) 상기 (17), (18), (24) 및 (28) 중 어느 하나의 화합물, 그의 전구약물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 그의 수화물 또는 용매화물을 포함한 당뇨병 치료제.
본 발명은 당뇨병을 치료하기 위한 신규 치료 약물에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 디카르보닐 구조를 가진 화합물, 그의 전구약물(prodrug) 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 그의 수화물 또는 용매화물을 함유한 당뇨병을 치료하기 위한 신규 치료 약물에 관한 것이며, 이 약물은 저혈당증과 같은 심각한 부작용이 없으며 고혈당증만을 개선하는 우수한 약리 활성을 가지고 있다.
도 1은 본 발명의 화합물(실시예 93)과 카르복시메틸셀룰로스(대조예)를 글루코스 첨가후 경구투여하였을 때 혈당(세로좌표)과 시간 경과(가로좌표)에서 변화를 도시한 그래프,
도 2는 본 발명의 화합물(실시예 65)을 다양한 양으로 또는 카르복시메틸셀룰로스(대조예)를 글루코스 첨가후 경구투여하였을 때 혈당(세로좌표)과 시간 경과(가로좌표)에서 변화를 도시한 그래프,
도 3은 톨부타미드(tolbutamide) 또는 카르복시메틸셀룰로스(대조예)를 글루코스 첨가후 경구투여하였을 때 혈당(세로좌표)과 시간 경과(가로좌표)의 변화를 도시한 그래프,
도 4는 본 발명의 화합물(실시예 93), 톨부타미드 또는 카르복시메틸셀룰로스(대조예)를 글루코스 첨가후 경구투여하였을 때 단식 혈당(세로좌표)과 시간 경과(가로좌표)에서 변화를 도시한 그래프.
본 발명에서, 탄소원자수 1 내지 5개인 임의로 치환된 알킬에서 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬은 탄소원자수 1 내지 5개인 직쇄 또는 측쇄 알킬이며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec- 부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, Tert-펜틸 등에 의해 구체화된다. R1에서 탄소원자수 1 내지 5개인 바람직한 알킬은 예를들어, 이소프로필, tert-부틸, 3-펜틸이며, R2, R3, R4, R5, R8및 R9에서 탄소원자수 1 내지 5개인 바람직한 알킬은 예를들어 메틸과 에틸이다. 치환체는 페닐, 나프틸, 비페닐, 테르페닐 등과 같은 아릴; 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등과 같은 시클로알킬; 히드록시; 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 등과 같은 알콕시; 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴 등과 같은 아실; 카르복시; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐 등과 같은 알콕시카르보닐; 에테닐, 프로펜일, 부텐일, 펜텐일 등과 같은 알켄일; 티엔일, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸일, 피라졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 티오피란일, 벤조티엔일, 벤조푸릴 등과 같은 헤테로사이클 기; 아미노; 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 부틸아미노 등과 같은 알킬아미노; 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디부틸아미노 등과 같은 디알킬아미노; 포리밀아미노, 아세틸아미노, 프로피온일아미노, 부티릴아미노, 발레릴아미노 등과 같은 아실아미노; 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요드원자 등과 같은 할로겐 원자; 등에 의해 구체화된다. 이들 치환체는 상기에 언급된 것 외에 다른 치환체에 의해 치환될 수 있다. R1에서 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬의 바람직한 치환체는 아릴, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 아미노 및 할로겐 원자를 들 수 있으며, 특히 바람직한 것은 아릴과 시클로알킬이다. R2, R3, R4, R5, R8및 R9에서 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬의 바람직한 치환체는 아실, 히드록시, 알콕시 및 카르복시를 들 수 있으며, 특히 바람직한 것은 카르복시이다. R3에서 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬의 바람직한 치환체는 아릴, 시클로알킬 및 알콕시를 들 수 있다.
본 발명에서 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬은 탄소원자수 1 내지 5개인 직쇄 또는 측쇄 알킬이며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, tert-펜틸 등에 의해 구체화된다.
탄소원자수 1 내지 4개인 알킬은 탄소원자수 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 알킬이며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec- 부틸, tert-부틸 등에 의해 구체화된다. R1"에서 탄소원자수 1 내지 4개인 알킬은 바람직하게는 메틸 및 에틸이며, 특히 바람직하게는 메틸이다. R3"에서 탄소원자수 1 내지 4개인 바람직한 알킬은 메틸 및 에틸이며, 특히 메틸이다. R4'''에서 탄소원자수 1 내지 4개인 알킬은 바람직하게는 메틸 및 에틸이며, 특히 바람직하게는 메틸이다. R5'''에서 탄소원자수 1 내지 4개인 알킬은 바람직하게는 메틸 및 에틸이며, 특히 바람직하게는 메틸이다. R101에서 탄소원자수 1 내지 4개인 알킬은 바람직하게는 메틸 및 에틸이며, 특히 바람직하게는 메틸이다. R3'''에서 탄소원자수 1 내지 4개인 알킬은 바람직하게는 메틸 및 에틸이며, 특히 바람직하게는 메틸이다. R101'에서 탄소원자수 1 내지 4개인 알킬은 바람직하게는 메틸 및 에틸이며, 특히 바람직하게는 메틸이다. R2'''에서 탄소원자수 1 내지 4개인 알킬은 바람직하게는 메틸 및 에틸이며, 특히 바람직하게는 메틸이다.
탄소원자수 2 내지 6개인 임의로 치환된 알켄일에서 탄소원자수 2 내지 6개인 알켄일은 탄소원자수 2 내지 6개인 직쇄 또는 측쇄 알켄일이며, 에텐일, 프로펜일, 부텐일, 펜텐일, 헥센일 등에 의해 구체화된다. R1, R2, R4또는 R5에서 탄소원자수 2 내지 6개인 알켄일은 바람직하게는 에텐일 또는 프로펜일이다. 치환체는 페닐, 나프틸, 비페닐, 테르페닐 등과 같은 아릴; 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등과 같은 시클로알킬; 히드록시; 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 등과 깥은 알콕시; 포르밀, 아세틸, 프로피온일, 부티릴, 발레릴 등과 같은 아실; 카르복시; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐 등과 같은 알콕시카르보닐; 티엔일, 푸릴, 피롤일, 이미다졸일, 피라졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 모르폴리노, 피페라진일, 피페리딘일, 피란일, 피리딜, 티오피란일, 벤조티엔일, 벤조푸릴 등과 같은 헤테로사이클 기; 아미노; 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 부틸아미노 등과 같은 알킬아미노; 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디부틸아미노 등과 같은 디알킬아미노; 포르밀아미노, 아세틸아미노, 프로피온일아미노, 부티릴아미노, 발레릴아미노 등과 같은 아실아미노; 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요드원자 등과 같은 할로겐 원자; 등에 의해 구체화된다. 이들 치환체는 상기에 언급된 것외에도 다른 치환체에 의해 치환될 수 있다. R1에서 탄소원자수 2 내지 6개인 알켄일의 치환체는 바람직하게는 아릴, 시클로알킬 및 알콕시이며, 특히 바람직하게는 아릴 및 시클로알킬이다. R2, R4, 및 R5에서 탄소원자수 2 내지 6개인 알켄일의 치환체는 바람직하게는 아릴, 시클로알킬 및 알콕시이며, 특히 바람직하게는 아릴 및 시클로알킬이다.
본 발명에서 탄소원자수 2 내지 6개인 알켄일은 탄소원자수 2 내지 6개인 직쇄 또는 측쇄 알켄일이며, 에텐일, 프로펜일, 부텐일, 펜텐일, 헥센일 등에 의해 구체화된다.
임의로 치환된 아릴에서 아릴은 구체적으로 페닐, 비페닐, 나프틸, 테르페닐 등이다. R1, R2, R3, R4, 및 R5에서 바람직한 아릴은 페닐, 비페닐 및 나프틸이며, 특히 바람직하게는 페닐 및 비페닐이다. 치환체는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, tert-펜틸 등과 같은 알킬; 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 히드록시부틸, 히드록시펜틸 등과 같은 히드록시알킬; 에텐일, 프로펜일, 부텐일, 펜텐일, 헥센일 등과 같은 알켄일; 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등과 같은 시클로알킬; 히드록시; 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 등과 같은 알콕시; 포르밀, 아세틸, 프로피온일, 부티릴, 발레릴 등과 같은 아실; 카르복시; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐 등과 같은 알콕시카르보닐; 티엔일, 푸릴, 피롤일, 이미다졸일, 피라졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 모르폴리노, 피페라진일, 피페리딘일, 피란일, 피리딜, 티오피란일, 벤조티엔일, 벤조푸릴 등과 같은 헤테로사이클기; 아미노; 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 부틸아마노 등과 같은 알킬아미노; 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디부틸아미노 등과 같은 디알킬아미노; 포르밀아미노, 아세틸아미노, 프로피온일아미노, 부티릴아미노, 발레릴아미노 등과 같은 아실아미노; 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요드원자 등과 같은 할로겐원자; 등에 의해 구체화된다. 이들 치환체는 상기에 언급된 것외에도 다른 치환체에 의해 치환될 수 있다. R1에서 아릴의 치환체는 바람직하게는 알킬, 히드록시알킬, 알켄일, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 아실, 아미노, 아실아미노 및 할로겐원자이며, 특히 바람직하게는 알킬, 히드록시알킬 및 히드록시이고 가장 바람직하게는 히드록시메틸이다. R2, R3, R4, R5및 R6에서 아릴의 치환체는 바람직하게는 알킬 및 히드록시알킬이다.
본 발명에서 아릴은 페닐, 비페닐, 나프틸, 테르페닐 등에 의해 구체화되며, R1"에서 아릴은 바람직하게는 페닐 및 비페닐이며, 특히 바람직하게는 페닐이다. R101에서 아릴은 바람직하게는 페닐 및 비페닐이며, 특히 바람직하게는 페닐이다. R101'에서 아릴은 바람직하게는 페닐 및 비페닐이며, 특히 바람직하게는 페닐이다.
임의로 치환된 헤테로사이클기에서 헤테로사이클기는 고리를 구성한 원자로서 탄소원자 외에도, 질소원자, 산소원자 및 황원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유한 방향족 헤테로사이클 고리 또는 포화 헤테로사이클 고리이다. 그의 구체적인 예는 티엔일, 푸릴, 피롤일, 이미다졸일, 피라졸릴, 티아졸일, 이소티아졸일, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 모르폴리노, 피페라진일, 피페리딘일, 피란일, 피리딜, 티오피란일, 벤조티엔일, 벤조푸릴 등을 포함한다. R1에서 헤테로사이클기는 바람직하게는 피페라진일, 피리딜, 벤조티엔일 및 벤조푸릴이며, 특히 바람직하게는 피리딜, 벤조티엔일 및 벤조푸릴이다. 치환체로서, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, tert-펜틸 등과 같은 알킬; 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 히드록시부틸, 히드록시펜틸 등과 같은 히드록시알킬; 에텐일, 프로펜일, 부텐일, 펜텐일, 헥센일 등과 같은 알켄일; 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등과 같은 시클로알킬; 히드록시; 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 등과 같은 알콕시; 포르밀, 아세틸, 프로피온일, 부티릴, 발레릴 등과 같은 아실; 카르복시; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐 등과 같은 알콕시카르보닐; 아미노; 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 부틸아마노 등과 같은 알킬아미노; 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디부틸아미노 등과 같은 디알킬아미노; 포르밀아미노, 아세틸아미노, 프로피온일아미노, 부티릴아미노, 발레릴아미노 등과 같은 아실아미노; 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요드원자 등과 같은 할로겐원자; 등에 의해 구체화된다. 이들 치환체는 상기에 언급된 것 외에 다른 치환체에 의해 치환될 수 있다.
R1에서 헤테로사이클기의 바람직한 치환체는 예를들어 알킬, 히드록시알킬, 알켄일, 시클로알킬, 히드록시, 알콕시, 아실, 아미노, 아실아미노 및 할로겐원자이며, 특히 바람직하게는 알킬, 히드록시알킬 및 히드록시이다.
탄소원자수 3 내지 7개인 임의로 치환된 시클로알킬의 탄소원자수 3 내지 7개인 시클로알킬은 구체적으로 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이며, R1과 R3에서 탄소원자수 3 내지 7개인 시클로알킬은 바람직하게는 시클로펜틸 및 시클로헥실이다. 치환체로서, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, tert-펜틸 등과 같은 알킬; 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 히드록시부틸, 히드록시펜틸 등과 같은 히드록시알킬; 에텐일, 프로펜일, 부텐일, 펜텐일, 헥센일 등과 같은 알켄일; 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등과 같은 시클로알킬; 히드록시; 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 등과 같은 알콕시; 포르밀, 아세틸, 프로피온일, 부티릴, 발레릴 등과 같은 아실; 페닐, 나프틸, 비페닐, 테르페닐 등과 같은 아릴; 티엔일, 푸릴, 피롤일, 이미다졸일, 피라졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 모르폴리노, 피페라진일, 피페리딘일, 피란일, 피리딜, 티오피란일, 벤조티엔일, 벤조푸릴 등과 같은 헤테로사이클기; 카르복시; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐 등과 같은 알콕시카르보닐; 아미노; 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 부틸아마노 등과 같은 알킬아미노; 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디부틸아미노 등과 같은 디알킬아미노; 포르밀아미노, 아세틸아미노, 프로피온일아미노, 부티릴아미노, 발레릴아미노 등과 같은 아실아미노; 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요드원자 등과 같은 할로겐원자; 등에 의해 구체화된다. 이들 치환체는 상기에 언급된 것 외에 다른 치환체에 의해 치환될 수 있다. R1에서 탄소원자수 3 내지 7개인 시클로알킬의 치환체는 바람직하게는 알킬, 히드록시알킬 및 아릴이며, 특히 바람직하게는 알킬 및 아릴이고 가장 바람직하게는 알킬이다. R3에서 탄소원자수 3 내지 7개인 시클로알킬의 치환체는 바람직하게는 알킬 및 아릴이며, 특히 바람직하게는 알킬이다.
본 발명에서 탄소원자수 3 내지 7개인 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등에 의해 구체화된다. R1, R3, 및 R1"에서 탄소원자수 3 내지 7개인 시클로알킬은 바람직하게는 시클로펜틸 또는 시클로헥실이며, 특히 바람직하게는 시클로헥실이다.
탄소원자수 5 내지 7개인 임의로 치환된 시클로알켄일의 탄소원자수 5 내지 7개인 시클로알켄일은 구체적으로 시클로펜텐일, 시클로헥센일 및 시클로헵텐일이며, 치환체는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, tert-펜틸 등과 같은 알킬; 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 히드록시부틸, 히드록시펜틸 등과 같은 히드록시알킬; 에텐일, 프로펜일, 부텐일, 펜텐일, 헥센일 등과 같은 알켄일; 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등과 같은 시클로알킬; 히드록시; 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 등과 같은 알콕시; 포르밀, 아세틸, 프로피온일, 부티릴, 발레릴 등과 같은 아실; 페닐, 나프틸, 비페닐, 테르페닐 등과 같은 아릴; 티엔일, 푸릴, 피롤일, 이미다졸일, 피라졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 모르폴리노, 피페라진일, 피페리딘일, 피란일, 피리딜, 티오피란일, 벤조티엔일, 벤조푸릴 등과 같은 헤테로사이클기; 카르복시; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐 등과 같은 알콕시카르보닐; 아미노; 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 부틸아마노 등과 같은 알킬아미노; 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디부틸아미노 등과 같은 디알킬아미노; 포르밀아미노, 아세틸아미노, 프로피온일아미노, 부티릴아미노, 발레릴아미노 등과 같은 아실아미노; 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요드원자 등과 같은 할로겐원자; 등에 의해 구체화된다. 이들 치환체는 상기에 언급된 것 외에 다른 치환체에 의해 치환될 수 있다. R1에서 탄소원자수 5 내지 7개인 시클로알켄일의 치환체는 바람직하게는 알킬, 히드록시알킬, 아릴 및 할로겐 원자이며, 특히 바람직하게는 알킬 및 아릴이다.
탄소원자수 1 내지 4개인 임의로 치환된 알콕시의 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시는 구체적으로 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시이며, R3, R8및 R9에서 탄소원자수 1 내지 4개인 바람직한 알콕시는 메톡시 또는 에톡시이며, 특히 바람직하게는 메톡시이다. 치환체는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등과 같은 시클로알킬; 히드록시; 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 등과 같은 알콕시; 포르밀, 아세틸, 프로피온일, 부티릴, 발레릴 등과 같은 아실; 페닐, 나프틸, 비페닐, 테르페닐 등과 같은 아릴; 티엔일, 푸릴, 피롤일, 이미다졸일, 피라졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 모르폴리노, 피페라진일, 피페리딘일, 피란일, 피리딜, 티오피란일, 벤조티엔일, 벤조푸릴 등과 같은 헤테로사이클기; 카르복시; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐 등과 같은 알콕시카르보닐; 아미노; 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 부틸아마노 등과 같은 알킬아미노; 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디부틸아미노 등과 같은 디알킬아미노; 포르밀아미노, 아세틸아미노, 프로피온일아미노, 부티릴아미노, 발레릴아미노 등과 같은 아실아미노; 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요드원자 등과 같은 할로겐원자; 등에 의해 구체화된다. 이들 치환체는 상기에 언급된 것 외에 다른 치환체에 의해 치환될 수 있다. R3에서 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시의 치환체는 바람직하게는 시클로알킬 또는 아릴이며, R8및 R9에서 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시의 치환체는 바람직하게는 히드록시, 알콕시 또는 아미노이다.
본 발명의 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시로서, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등이 구체화된다. R1"에서 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시는 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시이며, 특히 바람직하게는 메톡시이다. R3"에서 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시는 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시이며, 특히 바람직하게는 메톡시이다. R101에서 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시는 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시이고, 특히 바람직하게는 메톡시이다.
탄소원자수 2 내지 5개인 임의로 치환된 알콕시카르보닐의 탄소원자수 2 내지 5개인 알콕시카르보닐은 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐 및 tert-부톡시카르보닐에 의해 구체화되며, R2, R4, R5, R8및 R9에서 탄소원자수 2 내지 5개인 알콕시카르보닐은 바람직하게는 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐이며, 특히 바람직하게는 메톡시카르보닐이다. 치환체는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등과 같은 시클로알킬; 히드록시; 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 등과 같은 알콕시; 포르밀, 아세틸, 프로피온일, 부티릴, 발레릴 등과 같은 아실; 페닐, 나프틸, 비페닐 테르페닐 등과 같은 아릴; 티엔일, 푸릴, 피롤일, 이미다졸일, 피라졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 모르폴리노, 피페라진일, 피페리딘일, 피란일, 피리딜, 티오피란일, 벤조티엔일, 벤조푸릴 등과 같은 헤테로사이클기; 카르복시; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐 등과 같은 알콕시카르보닐; 아미노; 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 부틸아마노 등과 같은 알킬아미노; 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디부틸아미노 등과 같은 디알킬아미노; 포르밀아미노, 아세틸아미노, 프로피온일아미노, 부티릴아미노, 발레릴아미노 등과 같은 아실아미노; 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요드원자 등과 같은 할로겐원자; 등에 의해 구체화된다. 이들 치환체는 상기에 언급된 것 외에 다른 치환체에 의해 치환될 수 있다. R2, R4, R5, R8및 R9에서 탄소원자수 2 내지 5개인 알콕시카르보닐의 치환체는 바람직하게는 히드록시, 알콕시, 할로겐원자, 아실, 아릴 또는 아미노이다.
본 발명에서 탄소원자수 2 내지 5개인 알콕시카르보닐은 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등에 의해 구체화되며, R4"에서 탄소원자수 2 내지 5개인 알콕시카르보닐은 바람직하게는 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐이며, 특히 바람직하게는 메톡시카르보닐이다. R1"에서 탄소원자수 2 내지 5개인 알콕시카르보닐은 바람직하게는 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐이며, 특히 바람직하게는 메톡시카르보닐이다. R4'''에서 탄소원자수 2 내지 5개인 알콕시카르보닐은 바람직하게는 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐이며, 특히 바람직하게는 메톡시카르보닐이다. R5'''에서 탄소원자수 2 내지 5개인 알콕시카르보닐은 바람직하게는 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐이며, 특히 바람직하게는 메톡시카르보닐이다. R101에서 탄소원자수 2 내지 5개인 알콕시카르보닐은 바람직하게는 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐이며, 특히 바람직하게는 메톡시카르보닐이다.
탄소원자수 2 내지 5개인 임의로 치환된 아실옥시의 탄소원자수 2 내지 5개인 아실옥시는 아세틸옥시, 프로피온일옥시 및 부티릴옥시에 의해 구체화되며, R8및 R9에서 탄소원자수 2 내지 5개인 아실옥시는 바람직하게는 아세틸옥시 및 프로피온일옥시이다. 치환체는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등과 같은 시클로알킬; 히드록시; 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 등과 같은 알콕시; 포르밀, 아세틸, 프로피온일, 부티릴, 발레릴 등과 같은 아실; 페닐, 나프틸, 비페닐, 테르페닐 등과 같은 아릴; 티엔일, 푸릴, 피롤일, 이미다졸일, 피라졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 모르폴리노, 피페라진일, 피페리딘일, 피란일, 피리딜, 티오피란일, 벤조티엔일, 벤조푸릴 등과 같은 헤테로사이클기; 카르복시; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐 등과 같은 알콕시카르보닐; 아미노; 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 부틸아마노 등과 같은 알킬아미노; 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디부틸아미노 등과 같은 디알킬아미노; 포르밀아미노, 아세틸아미노, 프로피온일아미노, 부티릴아미노, 발레릴아미노 등과 같은 아실아미노; 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요드원자 등과 같은 할로겐원자; 등에 의해 구체화된다. 이들 치환체는 상기에 언급된 것 외에 다른 치환체에 의해 추가로 치환될 수 있다. R8및 R9에서 탄소원자수 2 내지 5개인 아실옥시의 치환체는 바람직하게는 히드록시, 아릴 또는 아미노이다.
임의로 치환된 아다만틸의 치환체 일예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, tert-펜틸 등과 같은 알킬; 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 히드록시부틸, 히드록시펜틸 등과 같은 히드록시알킬; 에텐일, 프로펜일, 부텐일, 펜텐일, 헥센일 등과 같은 알켄일; 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등과 같은 시클로알킬; 히드록시; 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 등과 같은 알콕시; 포르밀, 아세틸, 프로피온일, 부티릴, 발레릴 등과 같은 아실; 페닐, 나프틸, 비페닐, 테르페닐 등과 같은 아릴; 티엔일, 푸릴, 피롤일, 이미다졸일, 피라졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 모르폴리노, 피페라진일, 피페리딘일, 피란일, 피리딜, 티오피란일, 벤조티엔일, 벤조푸릴 등과 같은 헤테로사이클기; 카르복시; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐 등과 같은 알콕시카르보닐; 아미노; 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 부틸아마노 등과 같은 알킬아미노; 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디부틸아미노 등과 같은 디알킬아미노; 포르밀아미노, 아세틸아미노, 프로피온일아미노, 부티릴아미노, 발레릴아미노 등과 같은 아실아미노; 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요드원자 등과 같은 할로겐원자; 등을 포함한다. 이들 치환체는 상기에 언급된 것 외에 다른 치환체에 의해 추가로 치환될 수 있다. R1에서 아다만틸의 치환체는 바람직하게는 알킬, 히드록시알킬 또는 할로겐원자이며, 특히 바람직하게는 알킬이다.
임의로 치환된 인다닐의 치환체 일예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, tert-펜틸 등과 같은 알킬; 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 히드록시부틸, 히드록시펜틸 등과 같은 히드록시알킬; 에텐일, 프로펜일, 부텐일, 펜텐일, 헥센일 등과 같은 알켄일; 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등과 같은 시클로알킬; 히드록시; 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 등과 같은 알콕시; 포르밀, 아세틸, 프로피온일, 부티릴, 발레릴 등과 같은 아실; 페닐, 나프틸, 비페닐, 테르페닐 등과 같은 아릴; 티엔일, 푸릴, 피롤일, 이미다졸일, 피라졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 모르폴리노, 피페라진일, 피페리딘일, 피란일, 피리딜, 티오피란일, 벤조티엔일, 벤조푸릴 등과 같은 헤테로사이클기; 카르복시; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐 등과 같은 알콕시카르보닐; 아미노; 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 부틸아마노 등과 같은 알킬아미노; 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디부틸아미노 등과 같은 디알킬아미노; 포르밀아미노, 아세틸아미노, 프로피온일아미노, 부티릴아미노, 발레릴아미노 등과 같은 아실아미노; 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요드원자 등과 같은 할로겐원자; 등을 포함한다. 이들 치환체는 상기에 언급된 것 외에 다른 치환체에 의해 추가로 치환될 수 있다. R1에서 인다닐의 치환체는 바람직하게는 알킬, 히드록시알킬 또는 할로겐 원자이며, 특히 바람직하게는 알킬이다.
임의로 치환된 플루오렌일의 치환체 일예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 3-펜틸, tert-펜틸 등과 같은 알킬; 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 히드록시부틸, 히드록시펜틸 등과 같은 히드록시알킬; 에텐일, 프로펜일, 부텐일, 펜텐일, 헥센일 등과 같은 알켄일; 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등과 같은 시클로알킬; 히드록시; 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 등과 같은 알콕시; 포르밀, 아세틸, 프로피온일, 부티릴, 발레릴 등과 같은 아실; 페닐, 나프틸, 비페닐, 테르페닐 등과 같은 아릴; 티엔일, 푸릴, 피롤일, 이미다졸일, 피라졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 모르폴리노, 피페라진일, 피페리딘일, 피란일, 피리딜, 티오피란일, 벤조티엔일, 벤조푸릴 등과 같은 헤테로사이클기; 카르복시; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐 등과 같은 알콕시카르보닐; 아미노; 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 부틸아마노 등과 같은 알킬아미노; 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디부틸아미노 등과 같은 디알킬아미노; 포르밀아미노, 아세틸아미노, 프로피온일아미노, 부티릴아미노, 발레릴아미노 등과 같은 아실아미노; 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요드원자 등과 같은 할로겐원자; 등을 포함한다. 이들 치환체는 상기에 언급된 것 외에 다른 치환체에 의해 추가로 치환될 수 있다. R1에서 플루오렌일의 치환체는 바람직하게는 알킬, 히드록시알킬 또는 할로겐원자이며, 특히 바람직하게는 알킬이다.
탄소원자수 2 내지 5개인 임의로 치환된 아실의 탄소원자수 2 내지 5개인 아실은 아세틸, 프로피온일, 부티릴, 발레릴 등에 의해 구체화되며 R2, R4및 R5에서 탄소원자수 2 내지 5개인 아실은 바람직하게는 아세틸 또는 프로피온일이며, 특히 바람직하게는 아세틸이다. 치환체의 일예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등과 같은 시클로알킬; 히드록시; 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 등과 같은 알콕시; 포르밀, 아세틸, 프로피온일, 부티릴, 발레릴 등과 같은 아실; 페닐, 나프틸, 비페닐, 테르페닐 등과 같은 아릴; 티엔일, 푸릴, 피롤일, 이미다졸일, 피라졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 모르폴리노, 피페라진일, 피페리딘일, 피란일, 피리딜, 티오피란일, 벤조티엔일, 벤조푸릴 등과 같은 헤테로사이클기; 카르복시; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐 등과 같은 알콕시카르보닐; 아미노; 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 부틸아마노 등과 같은 알킬아미노; 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디부틸아미노 등과 같은 디알킬아미노; 포르밀아미노, 아세틸아미노, 프로피온일아미노, 부티릴아미노, 발레릴아미노 등과 같은 아실아미노; 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요드원자 등과 같은 할로겐원자; 등을 포함한다. 이들 치환체는 상기에 언급된 것 외에 다른 치환체에 의해 추가로 치환될 수 있다. R2, R4및 R5에서 탄소원자수 2 내지 5개인 아실의 치환체는 바람직하게는 히드록시, 알콕시 또는 할로겐 원자이며, 특히 바람직하게는 알콕시이다.
본 발명에서 탄소원자수 2 내지 5개인 아실은 구체적으로 아세틸, 프로피온일, 부티릴, 발레릴 등에 의해 구체화되며, R6에서 탄소원자수 2 내지 5개인 아실은 바람직하게는 아세틸 또는 프로피온일이며, 특히 바람직하게는 아세틸이다. R4"에서 탄소원자수 2 내지 5개인 아실은 바람직하게는 아세틸 및 프로피온일이며, 특히 바람직하게는 아세틸이다. R1"에서 탄소원자수 2 내지 5개인 아실은 바람직하게는 아세틸 또는 프로피온일이며, 특히 바람직하게는 아세틸이다. R4'''에서 탄소원자수 2 내지 5개인 아실은 바람직하게는 아세틸 또는 프로피온일이며, 특히 바람직하게는 아세틸이다. R5'''에서 탄소원자수 2 내지 5개인 아실은 바람직하게는 아세틸 또는 프로피온일이며, 특히 바람직하게는 아세틸이다. R101에서 탄소원자수 2 내지 5개인 아실은 바람직하게는 아세틸 또는 프로피온일이며, 특히 바람직하게는 아세틸이다.
본 발명에서 탄소원자수 1 내지 5개인 아실은 포르밀, 아세틸, 프로피온일, 부티릴, 발레릴 등에 의해 구체화된다. 아릴의 치환체는 바람직하게는 포르밀 또는 아세틸이다.
아미노-보호기는 유기 합성에서 종래에 사용된 것이며, 이를테면 벤질, 3,4-디메톡시벤질, 1-페닐에틸, 비페닐메틸, 비스(4-메톡시페닐)메틸, 2-니트로벤질, 트리페닐메틸, 펜아실, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤질옥시카르보닐, tert- 부톡시카르보닐 등이다.
전구약물은 약물 분자를 화학적으로 변형시켜 얻어진 유도체이며, 그 자체로서 생리활성을 나타내지 않는다. 이것은 투여 후에, 체내에서 초기 약물 분자로 복원되어 약제 효과를 나타낸다.
활성 대사산물은 약물 대사산물 효소에 의해 그 작용을 증가시키거나 유발하는 물질이다.
약제학적으로 허용되는 염은 나트륨염 및 칼륨염과 같은 여러 가지 알칼리 금속염; 마그네슘염 및 칼슘염과 같은 여러 가지 알칼리토금속염; 알루미늄염; 암모늄염; 등을 포함하나 이들에 국한하지는 않는다. 본 발명의 화합물은 비대칭 탄소를 포함할 수 있으며, 이 경우에 광학적으로 순수한 에난시오머, 그의 라세메이트, 및 임의 조합과 비율을 가진 혼합물이 존재한다. 본 발명은 이러한 이성체를 포함한 당뇨병 치료 약물을 포함한다. 더구나, 라세메이트의 경우에, 필요하다면, 광학 분할은 광학적으로 활성인 화합물 중 어느 하나를 제공한다. 비대칭 합성은 바로 광학적으로 활성인 화합물만 제공한다. 이에 더하여, 본 발명의 화합물은 필요한 경우에 따라 수화물 또는 용매화물의 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물을 함유한 의약 제제는 화합물을 약리학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제, 증량제, 붕해제, 안정화제, 방부제, 완충액, 유화제, 방향족 화합물, 착색제, 감미제, 증점제, 향료, 가용화제 및 자체 공지된 다른 첨가제, 이를테면 물, 식물성유, 에탄올, 벤질 알코올 및 히드록시 프로필 알코올과 같은 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 락토스 및 전분과 같은 카르보히드레이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 라놀린, 와셀린, 슈크로스, 글루코스, 만니트, 소르비트, 결정 셀룰로스, 아카시아, 덱스트린, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 마크로골(macrogol), 카나우바 왁스, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌, 글리콜, 카카오 버터, 라우르산, 레시틴, 글리세린, 나트륨 파라히드록시벤조에이트, 나트륨 벤조에이트, 살리실산, 칼륨 소르베이트 등과 혼합하여 배합함으로써 경구 또는 비경구로 투여될 수 있는 정제, 알약, 분제, 입제, 좌약, 주사액, 액제, 캡슐, 트로치 등을 제공할 수 있다. 투여량은 질병의 단계, 투여될 화합물, 투여 경로, 및 환자의 연령, 성별, 체중 등에 다라 다르지만, 본 발명의 화합물 0.001 내지 1,000 mg, 특히 0.1 내지 100 mg가 일반적으로 성인에게 1 일 투여된다.
본 발명을 디카르보닐 화합물의 제조방법에 관련하에 보다 상세히 기술하면 다음과 같으나, 본 발명의 화합물을 제조하는 방법이 이에 국한하지 않는다.
이후 합성 방법에 따라, 본 발명을 보다 상세히 설명하면 다음과 같다.
이전 페이지의 반응 플루우는 일반 제조방법 1을 개략적으로 보여주며, 여기서 R1, R2, R3, R4및 R5는 본 발명의 화합물에서 사용된 기호의 일반적 의미내에서 사용된다. 동일 기호는 일반적으로 모든 화학식을 통해 동일 의미를 나타내지만, 각 기호에 의해 제시된 범위가 상응하는 기호로부터 각 반응에 따라 다른 경우가 발생할 수 있다.
일반 제조방법 1을 각 단게에 따라 상세히 기술하면 다음과 같다.
일반 제조방법 1-1
상기식에서, R1, R2, R3, R4및 R5는 상기에 정의한 바와 같으며, X1은 염소원자, 브롬원자, 요드원자 등과 같은 할로겐원자이며, R10은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등과 같은 저급 알킬이거나 두 개의 R10이 결합하여 에틸렌, 트리메틸렌 등과 같은 저급 알킬렌을 나타내며, R11은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등과 같은 저급 알킬이거나, 두 개의 R11이 결합하여 에틸렌, 트리메틸렌 등과 같은 저급 알킬렌을 나타낸다.
단계 1
염산, 황산, 브롬화수소산과 같은 무기산 또는 p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 등과 같은 유기산의 존재하에 가열하면서, 바람직하게는 가열 환류하에 화합물 1을 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 에틸렌 글리콜, 트리메틸렌 글리콜 등과 같은 알코올과 벤젠, 툴루엔, 크실렌, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 용매 또는 이들의 혼합 용매 또는 용매 없이 반응시켜 화합물 2를 제공한다.
단계 2
여러 가지 에테르(예, 에틸 에테르, 테트라히드로푸란 등), 벤젠, 툴루엔, n-헥산, 시클로헥산 등과 같은 용매 또는 이들의 혼합 용매에서 마그네슘을 화합물 2와 반응시킨다. 그후, 아세트알데히드, 프로피온알데히드, 벤즈알데히드 등과 같은 알데히드를 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 냉각하에 가열하면서 반응시킨다. 이 반응은 때로 메틸 요다이드, 에틸 요다이드, 1,2-디브로모에탄, 1,2-디요도에탄 등과 같은 저급 알킬 또는 요드를 마그네슘과 함께 사용할 때 바람직한 결과를 나타낸다. 얻어진 생성물을 염산, 황산, 브롬화수소산 등과 같은 무기산 또는 트리플루오로아세트산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 등과 같은 유기산과 물 또는 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 에탄올 또는 클로로포름, 또는 메틸렌 클로라이드 및 물의 혼합 용매에서 냉각하에 가열하면서, 바람직하게는 상온에서 가열하면서 반응시켜 화합물 3을 제공한다.
단계 2의 별도 방법에서, 여러 가지 에테르(예, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등), 벤젠, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등과 같은 용매 또는 이들의 혼합 용매에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 트란스-벤질(클로로)비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 등의 존재하에 냉각하에서 가열하면서, 바람직하게는 상온에서 가열하면서 화합물 2를 비닐트리부틸틴과 반응시키고; 얻어진 생성물을 여러 가지 에테르(예, 에틸 에테르, 디글림(diglyme), 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등), 벤젠, 톨루엔, n-헥산, 시클로헥산 등과 같은 용매 또는 이들의 혼합 용매에서 디보란, 보란-디메틸 술피드 복합체, 보란-테트라히드로푸란 복합체, 9-보란비시클로[3,3,1]노난, 2,3-디메틸-2-부틸보란, 비스(1,2-디메틸프로필)보란, 보란 복합체 등과 같은 치환 보란과 반응시키고 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 마그네슘, 수산화 칼슘 등과 같은 염기 수용액과 과산화수소 수용액을 이 반응 혼합물에 첨가한다음, 얻어진 생성물을 물 또는 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 에탄올, 클로로포름 또는 메틸렌 클로라이드와 물의 혼합 용매에서 냉각하에서 가열하면서, 바람직하게는 상온에서 가열하면서 무기산(예, 염산, 황산, 브롬화수소산, 등) 또는 유기산(예, 트리플루오로아세트산, 포름산, 아세트산, 등)과 반응시켜 화합물 3을 제공한다. 단계 2를 사용할 때, 화합물 3의 R1은 히드록시알킬에 의해 치환된 페닐이다.
단계 3
여러 가지 에테르(예, 에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등), 벤젠, 톨루엔, n-헥산, 시클로헥산, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 등과 같은 용매 또는 이들의 혼합 용매에서 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린 등과 같은 유기 염기의 존재하에 화합물 4를 메틸 클로로포르메이트, 메틸 브로모포르메이트, 에틸 클로로포르메이트, 에틸 브로모포르메이트, 프로필 클로로포르메이트, 프로필 브로모포르메이트, 이소프로필 클로로포르메이트, 이소프로필 브로모포르메이트 등과 같은 저급 알킬 포르메이트 할라이드 또는 토실 클로라이드, 피발로일 클로라이드 등과 같은 산 할라이드와 반응시키고 이 반응 혼합물에 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등에서 리튬 보로히드리드, 나트륨 보로히드리드, 칼륨 보로히드리드의 용액을 냉각하에서 가열하면서, 바람직하게는 냉각하에서 상온으로 하여 첨가하였다. 얻어진 생성물을 디메틸 술폭시드 또는 디메틸 술폭시드와 메틸렌 클로라이드의 혼합 용매에 용해시키고, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 등과 같은 유기 염기를 삼산화황-피리딘 복합체 또는 옥살일 클로라이드 등의 존재하에 냉각하에서 가열하면서, 바람직하게는 냉각하에서 상온으로 하여 반응 혼합물에 첨가하여 화합물 3을 제공하였다.
단계 4
화합물 5를 물, 여러 가지 알코올(예, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등) 등과 같은 용매, 또는 이들의 혼합 용매에서 냉각 중에 가열하면서, 바람직하게는 냉각 중에 상온에서 리튬 보로히드리드, 나트륨 보로히드리드, 칼륨 보로히드리드 등과 반응시킨다. 그후 얻어진 생성물을 물 또는 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 메탄올, 에탄올, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 등과 물의 혼합 용매에서 염산, 황산, 브롬화수소산 등과 같은 무기산 또는 p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 트리플루오로에세트산, 포름산, 아세트산 등과 같은 유기산과 반응시켜 화합물 3을 제공한다. 단계 4를 사용할 때, 화합물 3의 R1은 히드록시알킬에 의해 치환된 페닐이다.
단계 5
트리에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린 등과 같은 염기의 존재하에 여러 가지 에테르(예, 에틸 에테르, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 등), 벤젠, 톨루엔, n-헥산, 시클로헥산, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 등과 같은 용매, 또는 이들의 혼합 용매에서 화합물 6을 멜드럼 산(Meldrum's acid)과 반응시켜 화합물 7을 제공한다.
단계 6
염산, 황산, 브롬화수소산 등과 같은 무기산 또는 p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 등과 같은 유기산의 존재하에 벤젠, 톨루엔 등과 같은 용매 또는 이들의 혼합 용매에서 또는 용매 없이 냉각 중에 가열하면서, 바람직하게는 환류 온도에서 화합물 7을 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 같은 저급 알코올과 반응시키고; 얻어진 생성물을 디메틸 술폭시드 수용액 또는 N,N-디메틸포름아미드 수용액에서 염화 리튬, 염화 나트륨, 염화 칼륨 등과 같은 알칼리 금속 할라이드의 존재하에 냉각 중에 가열하면서, 바람직하게는 환류 온도에서 반응시킨다. 얻어진 생성물을 여러 가지 에테르(예, 에틸 에테르, 테트라히드로푸란 등), 벤젠, 톨루엔, n-헥산, 시클로헥산 등과 같은 용매, 또는 이들의 혼합 용매에서 냉각 중에 가열하면서, 바람직하게는 냉각하에 디이소부틸알루미늄 히드리드 등과 같은 디알킬알루미늄, 리튬 트리메틸알루미늄 히드리드 등과 같은 리튬 트리알킬알루미늄 히드리드 또는 리튬 트리-tert-부톡시알루미늄 히드리드와 같은 리튬 트리알콕시알루미늄 히드리드와 반응시켜 화합물 3을 제공한다. 단계 6을 사용할 때, 화합물 3의 R1은 인다닐이다.
단계 7
화합물 3을 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸-1,3-티아졸륨 클로라이드, 3-에틸-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸-1,3-티아졸륨 브로마이드, 5-(2-히드록시에틸)-3,4-디메틸티아졸륨 요다이드 등과 같은 사차 티아졸륨 염 또는 시안화 나트륨, 시안화 칼륨 등과 같은 시아나이드의 존재하에 여러 가지 알코올(예, 메탄올, 에탄올 등), N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 등과 같은 용매 또는 이들의 혼합 용매에서 냉각 중에 가열하면서, 바람직하게는 상온에서 가열하면서 메틸 비닐 케톤, 에틸 비닐 케톤, 프로필 비닐 케톤, 페닐 비닐 케톤, 비페닐 비닐 케톤 등과 반응시켜 화합물 [I]-1을 제공한다.
일반 제조방법 1-2
상기식에서, R1은 상기에 정의된 것과 같으며, R2, R4및 R5가 수소원자이며, R3가 메틸이고, R12가 메톡시메틸, tert-부틸디메틸실릴 또는 tert-부틸이며, R13이 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등과 같은 저급 알킬이거나, 두 개의 R13이 결합하여 에틸렌, 트리메틸렌 등과 같은 저급 알킬렌을 형성한다.
단계 8
R12가 메톡시메틸 또는 tert-부틸디메틸실릴일 때: 화합물 8을 여러 가지 에테르(예, 에틸 에테르, 테트라히드로푸란 등), 벤젠, 톨루엔, n-헥산, 시클로헥산, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 아세톤, 아세토니트릴 등과 같은 용매, 또는 이들의 혼합 용매에서 수소화 나트륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산수소 나트륨, 탄산수소 칼륨, 트리에틸아미노, N-메틸모르폴린, 피리딘, 이미다졸, tert-부틸 클로라이드, 2-메톡시에톡시메틸 클로라이드, 탄산 칼륨 등과 같은 염기의 존재하에, 냉각 중에 가열하면서, 바람직하게는 상온에서 가열하면서 클로로메틸메틸 에테르, tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 등과 같은 히드록시-보호 시약과 반응시켜 화합물 9를 제공한다.
R12가 tert-부틸일 때: 화합물 8을 여러 가지 에테르(예, 에틸 에테르, 테트라히드로푸란 등), 벤젠, 톨루엔, n-헥산, 시클로헥산 등과 같은 용매, 또는 이들의 혼합 용매에서 염산, 황산, 브롬화수소산 등과 같은 무기산 또는 p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 등과 같은 유기산의 존재하에 이소부텐과 반응시켜 화합물 9을 제공한다.
단계 9
마그네슘을 여러 가지 에테르(예, 에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등), 벤젠, 톨루엔, n-헥산, 시클로헥산 등과 같은 용매, 또는 이들의 혼합 용매에서 2-(브로모에틸)-2-메틸-1,3-디옥솔란과 반응시킨다음, 화합물 9를 냉각 중에 가열하면서, 바람직하게는 냉각 중에 이 반응 혼합물에 첨가하여 화합물 10을 제공한다. 이 반응은 때로 요드 또는 1,2-디브로모에탄을 마그네슘과 함께 사용할 때 바람직한 결과를 나타낸다.
단계 10
화합물 10을 삼산화황-피리딘 복합체 또는 옥살일 클로라이드 등의 존재하에 디메틸 술폭사이드 또는 디메틸 술폭사이드와 메틸렌 클로라이드의 혼합 용매에 첨가하고, 추가로 냉각 중에 가열하면서, 바람직하게는 상온에서 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 등과 같은 유기 염기와 반응시켜 화합물 11을 제공한다.
단계 11
화합물 11을 물 또는 여러 가지 에테르(예, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등), 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 여러 가지 알코올(예, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 등)과 같은 용매, 또는 물과 이들의 혼합 용매에서 냉각 중에 가열하면서, 바람직하게는 상온에서 가열하면서 염산, 황산, 브롬화수소산 등과 같은 무기산, 또는 p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 등과 같은 유기산과 반응시켜 화합물 [I]-1을 제공한다.
단계 11을 사용할 때, 화합물 [I]-1의 R1은 히드록시에 의해 치환된 페닐이다.
일반 제조방법 1-3
상기식에서, R1과 R3는 상기에 정의한 바와 같으며, R2, R4및 R5는 각각 수소원자이다.
단계 12
화합물 12를 여러 가지 에테르(예, 에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등), 벤젠, 톨루엔, n-헥산, 시클로헥산, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 등과 같은 용매, 또는 혼합 용매에 용해시킨다. 화합물 12를 리튬 디이소프로필아미드, 나트륨 헥사메틸디실라지드 등과 같은 염기의 존재하에 냉각 중에 가열하면서, 바람직하게는 상온에서 가열하면서, 그리고 냉각하면서 염화 구리, 브롬화 구리, 요드화 구리 등과 같은 할로겐화 구리, 구리 아세테이트, 산화은 등과 반응시켜 R1과 R3가 동일기인 화합물 [I]-1을 제공한다.
일반 제조방법 1-4
상기식에서, R1과 R4는 상기에 정의한 바와 같으며, R2는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등과 같은 저급 알킬이며, R3는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등과 같은 저급 알킬, 페닐, 벤질 또는 2-페닐에틸이며, R5는 수소원자, 아실, 저급 알킬카르보닐 또는 벤질카르보닐이며, R14는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec- 부틸, tert-부틸 등과 같은 저급 알킬, 또는 벤질이며, X1은 염소원자, 브롬원자 및 요드원자와 같은 할로겐 원자이다.
단계 13
화합물 4를 여러 가지 에테르(예, 에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등), 벤젠, 톨루엔, n-헥산, 시클로헥산, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 등과 같은 용매, 또는 이들의 혼합 용매에서 냉각 중에 가열하면서, 바람직하게는 0 ℃에서 상온으로 하여 메틸리튬, 에틸리튬 등과 같은 저급 알킬리튬과 반응시켜 R2가 저급 알킬인 화합물 13을 제공한다.
단계 14
화합물 13을 여러 가지 에테르(예, 에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등), 벤젠, 톨루엔, n-헥산, 시클로헥산, 메틸렌 클로라이드, 카본 테트라클로라이드, 아세트산, 클로로포름, 여러 가지 알코올(예, 메탄올, 에탄올 등) 등과 같은 용매, 또는 이들의 혼합 용매에서 냉각 중에 가열하면서, 바람직하게는 0 ℃에서 상온으로 하여 염소 및 브롬과 같은 할로겐, 또는 4-(디메틸아미노)피리디늄 브로마이드 퍼브로마이드와 반응시켜 R2가 저급 알킬인 화합물 14를 제공한다. 이 반응은 때로 염산 또는 브롬화수소산을 첨가할 때 바람직한 결과를 나타낸다.
단계 15
화합물 4를 벤젠, 톨루엔, n-헥산, 시클로헥산, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 등과 같은 용매, 또는 이들의 혼합 용매에서, 또는 용매 없이 냉각 중에 가열하면서, 바람직하게는 0 ℃에서 가열하면서 옥살일 클로라이드, 옥살일 브로마이드, 티온일 클로라이드 등 반응시켜 화합물 15를 제공한다. 이 반응은 때로 디메틸프롬아미드 등을 첨가할 때 바람직한 결과를 나타낸다.
단계 16
화합물 15를 여러 가지 에테르(예, 에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등), 벤젠, 툴루엔, n- 헥산, 시클로헥산, 클로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 용매, 또는 이들의 혼합 용매에서 냉각 중에 가열하면서, 바람직하게는 0 ℃에서 상온으로 하여 디아조메탄, 디아조에탄 등과 같은 저급 디아조알킬과 반응시킨다. 얻어진 생성물을 염산 수용액, 브롬화수소산 수용액 또는 아세트산 용액내 브롬화수소와 반응시켜 R2가 저급 알킬기인 화합물 14를 제공한다.
단계 17
화합물 14를 여러 가지 에테르(예, 에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등), 벤젠, 톨루엔, n-헥산, 시클로헥산, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 등과 같은 용매, 또는 이들의 혼합 용매에서 수소화 리튬, 수소화 칼륨, 수소화 나트륨, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 리튬 디이소프로필아미드, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 등과 같은 염기의 존재하에 냉각 중에 가열하면서, 바람직하게는 0 ℃에서 상온으로 하여 화합물 17과 반응시켜 화합물 [I]-2를 제공한다.
단계 18
R14가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 등과 같은 저급 알킬일 때:
화합물 [I]-2를 물 또는 물과 여러 가지 알코올(예, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 등), 또는 여러 가지 에테르(예, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등) 및 물의 혼합 용매에서, 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 칼슘, 수산화 바륨 등과 같은 염기의 존재하에 냉각 중에 가열하면서, 바람직하게는 0 ℃에서 상온으로 하여 탈보호시켜 화합물 [I]-1을 제공한다.
R14가 tert-부틸일 때:
화합물 [I]-2를 벤젠, 톨루엔, n-헥산, 시클로헥산, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 등과 같은 용매, 또는 이들의 혼합 용매에서, 또는 용매 없이, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산 등과 같은 산 촉매의 존재 또는 부존재하에 냉각 중에 가열하면서, 바람직하게는 상온에서 가열하면서 탈보호시켜 화합물 [I]-1을 제공한다. 별도의 방법으로, 화합물 [I]-2를 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸프롬아미드 등과 같은 용매에서 염화 리튬, 염화 나트륨, 염화 칼륨, 등 및 물의 존재하에 냉각 중에 가열하면서, 바람직하게는 환류 온도로 하여 탈보호시켜 화합물 [I]-1을 제공한다.
R14가 벤질일 때:
화합물 [I]-2를 여러 가지 알코올(예, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등), 여러 가지 에테르(예, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등), 에틸 아세테이트 등과 같은 용매, 또는 이들의 혼합 용매에서, 팔라듐-탄소, 팔라듐 블랙 등과 같은 팔라듐 촉매의 존재하에 수소 분위기에서 냉각 중에 가열하면서, 바람직하게는 상온에서 가열하면서 탈보호시켜 화합물 [I]-1을 제공한다. 단계 18을 사용할 때, R2가 저급 알킬이고, R3가 저급 알킬, 페닐, 벤질 또는 2-페닐에틸이며 R5가 수소원자인 화합물 [I]-1을 얻을 수 있다.
단계 19
단계 17과 동일한 방식으로, 화합물 16과 화합물 14로부터 화합물 [I]-1을 얻을 수 있다. 단계 19를 사용할 때, R2가 저급 알킬이고, R3가 저급 알킬, 페닐, 벤질 또는 2-페닐에틸이며 R5가 저급 알킬카르보닐 또는 벤질카르보닐인 화합물 [I]-1을 얻을 수 있다.
일반 제조방법 1-5(R1의 변형)
상기식에서, R1, R2, R3, R4및 R5는 상기에 정의된 바와 같다.
단계 20
R1이 할로겐-치환 아릴일 때, 화합물 [I]-1을 여러 가지 에테르(예, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등), 벤젠, 톨루엔, N,N-디메틸프롬아미드, 아세토니트릴 등과 같은 용매, 또는 이들의 혼합 용매에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 트란스-벤질(클로로)비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 등과 같은 포스핀 팔라듐 촉매의 존재히에 냉각 중에 가열하면서, 바람직하게는 상온에서 가열하면서 비닐 트리부틸틴 또는 이소프로펜일 트리부틸틴과 반응시켜 R1이 변형된 화합물 [I]-3을 제공한다. 별도의 방법으로, 여러 가지 에테르(예, 에틸 에테르, 테트라히드로푸란 등), 벤젠, 톨루엔, n-헥산, 시클로헥산 등과 같은 용매, 또는 이들의 혼합 용매에서, 마그네슘 및 (o-, m-, p-)-클로로-치환 톨루엔, (o-, m-, p-)브로모-치환 톨루엔, (o-, m-, p-)클로로-치환 에틸벤젠, (o-, m-, p-)브로모-치환 에틸벤젠, (o-, m-, p-)클로로-치환 프로필벤젠, (o-, m-, p-)브로모-치환 프로필벤젠 등과 같은 할로겐-치환 저급 알킬아릴 또는 4-클로로비페닐, 4-브로모비페닐, 3-클로로비페닐, 3-브로모비페닐, 2-클로로비페닐, 2-브로모비페닐 등과 같은 비페닐 할라이드로부터 그리냐르 시약을 얻을 수 있다. 화합물 [I]-1을 염화 아연, 브롬화 아연 등과 같은 할로겐화 아연, 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 트란스-벤질(클로로)비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 등과 같은 포스핀 팔라듐 촉매의 존재하에 상기에 언급된 그리냐르 시약과 반응시켜 R1이 변형된 화합물 [I]-3을 제공한다. 단계 20에서 이와 같이 얻어진 화합물 [I]-3의 변형 R1은 저급 알켄일-치환 아릴이다.
단계 21
R1이 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 히드록시이소프로필, 히드록시부틸, 히드록시이소부틸, 히드록시 sec-부틸, 히드록시 tert-부틸 등과 같은 히드록시 저급 알킬에 의해 치환된 아릴일 때:
화합물 [I]-1을 삼산화황-피리딘 복합체 또는 옥살일 클로라이드 등의 존재하에, 디메틸 술폭시드와 같은 용매 또는 디메틸 술폭시드와 메틸렌 클로라이드의 혼합 용매에 첨가하고, 냉각 중에 가열하면서, 바람직하게는 냉각 중에 상온으로 하여 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 등과 같은 유기 염기와 반응시켜 R1이 포르밀, 아세틸, 프로피온일, 부티릴, 발레릴 등과 같은 아실에 의해 치환된 화합물 [I]-4를 제공한다. 별도의 방법으로, 포르밀, 아세틸, 프로피온일, 부티릴, 발레릴 등과 같은 아실에 의해 치환된 이와 같이 얻어진 화합물 [I]-4를 물 또는 아세토니트릴 수용액에서 이나트륨 히드로겐포스페이트의 존재하에 냉각 중에 가열하면서, 바람직하게는 냉각 중에 상온으로 하여 과산화수소 및 아염소산 나트륨, 아염소산 칼륨 등과 같은 산화제와 반응시켜 R1이 변형된 화합물 [I]-4를 제공한다. 단계 21에서 이와 같이 얻어진 화합물 [I]-4의 변형된 R1은 아실, 카르복시, 카르복시메틸, 카르복시에틸, 카르복시프로필 등과 같은 카르복시 저급 알킬에 의해 치환된 아릴이다.
일반 제조방법 1-6
상기식에서, R1, R2, R3및 R4는 상기에 정의된 바와 같으며, R5는 수소원자이다.
단계 22
화합물 [I]-1을 벤젠, 톨루엔, n-헥산, 시클로헥산, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 물, 여러 가지 알코올(예, 메탄올, 에탄올 등), 무수 아세트산 등과 같은 용매, 또는 이들의 혼합 용매에서 또는 용매 없이 염산, 황산, 인산, 폴리인산, 브롬화수소산 등과 같은 무기산, 또는 p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 옥살산 등과 같은 유기산의 존재하에 냉각 중에 가열하면서, 바람직하게는 상온에서 가열하면서 화합물 18로 전환시킨다.
단계 23
화합물 18을 벤젠, 톨루엔, n-헥산, 시클로헥산, 메틸렌 클로라이드, 테트라카본 클로라이드, 클로로포름 등과 같은 용매, 또는 이들의 혼합 용매에서 냉각 중에 가열하면서, 바람직하게는 0 ℃에서 상온으로 하여 n-클로로퍼벤조산, 퍼아세트산 등과 같은 유기 퍼옥사이드와 반응시켜 화합물 [I]-5를 제공한다.
단계 24
화합물 18을 여러 가지 알코올(예, 메탄올, 에탄올 등), 아세톤, 아세토니트릴 등과 같은 용매 수용액, 또는 이들의 혼합 용매에서 냉각 중에 가열하면서, 바람직하게는 냉각하에 염소, 브롬, 요드 등과 같은 할로겐과 반응시켜 화합물 [I]-6을 제공한다.
전 페이지의 반응 플로우는 일반 제조방법 2를 개략적으로 제시한 것이며, 여기서 R1, R2, R3, R4및 R5는 편리하게도 본 발명의 화합물에서 사용된 기호의 일반적 의미내에서 사용된다. 일반적으로 동일 기호는 모든 구조식을 통해 동일한 의미를 나타내지만, 상응하는 기호로부터 각 반응에 따라 각 기호에 의해 제시된 범위가 다른 경우가 발생할 수 있다.
일반 제조방법 2를 상세히 기술하면 다음 단계와 같다.
일반 제조방법 2-1
상기식에서 R1은 상기에 정의한 바와 같으며, R2와 R5는 각각 수소원자이고, R3는 히드록시이며, R4는 수소원자 또는 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸과 같은 저급 알킬이다.
단계 25
화합물 19를 이황화 탄소, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 테트라카본 클로라이드, 테트라클로로에탄, 니트로벤젠 등과 같은 용매, 또는 이들의 혼합 용매에서, 또는 용매 없이 염화 알루미늄, 염화 아연, 삼불화 붕소 등과 같은 루이스산의 존재하에 냉각 중에 가열하면서 무수 숙신산, 무수 말레산, 무수 시트라콘산, 무수 피로타르타르산 등과 같은 산 무수물과 반응시켜 R3가 히드록시인 화합물 [I]-9를 제공한다.
일반 제조방법 2-2
상기식에서, R1, R2및 R5는 상기에 정의한 바와 같으며, R3는 히드록시이고 R4는 수소원자 또는 메틸, 에틸 프로필 및 부틸과 같은 저급 알킬이다.
단계 26
화합물 20을 여러 가지 에테르(예, 에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등), 벤젠, 톨루엔, n-헥산, 시클로헥산 등과 같은 용매, 또는 이들의 혼합 용매에서 냉각 중에 가열하면서 무수 숙신산, 무수 말레산, 무수 시트라콘산, 무수 피로타르타르산, 무수 시스-시클로헥산디카르복실산, 무수 시스-시클로펜탄디카르복실산 등과 같은 무수 숙신산 유도체와 반응시켜 화합물 [I]-9를 제공한다.
일반 제조방법 2-3
상기식에서, R1, R2및 R4는 상기에 정의한 바와 같으며, R3는 히드록시이고, R5는 수소원자이며 R14는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, Tert-부틸 등과 같은 저급 알킬 또는 벤질이며 X1은 염소원자, 브롬원자, 요드원자 등과 같은 할로겐 원자이다.
단계 27
화합물 14를 여러 가지 에테르(예, 에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등), 벤젠, 톨루엔, n-헥산, 시클로헥산, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 물 등과 같은 용매, 또는 이들의 혼합 용매에서 수소화 리튬, 수소화 칼륨, 수소화 나트륨, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 리튬 디이소프로필아민, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 등과 같은 염기의 존재하에 냉각 중에 가열하면서, 바람직하게는 0 ℃에서 상온으로 하여 화합물 21과 반응시켜 화합물 [I]-7을 제공한다.
단계 28
화합물 [I]-7을 물 및 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 등과 같은 물 또는 알코올 용매, 또는 물과 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등과 같은 에테르의 혼합 용매에서 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 칼슘, 수산화 바륨 등과 같은 염기의 존재하에 냉각 중에 가열하면서, 바람직하게는 0 ℃에서 상온으로 하여 탈보호시켜 화합물 [I]-8을 제공한다.
단계 29
화합물 [I]-8을 가열하여 화합물 [I]-9를 얻을 수 있다.
일반 제조방법 2-4
상기식에서, R1, R2, R3, R4및 R5는 상기에 정의한 바와 같으며, 각 단계에서 변형된다.
단계 30
화합물 [I]-9의 R3가 히드록시일 때, 화합물 [I]-9를 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 용매 또는 이들의 혼합 용매에서 또는 용매 없이 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 같은 저급 알코올 및 염산, 황산, 브롬화수소산 등과 같은 무기산, 또는 p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 등과 같은 유기산의 존재하에 냉각 중에 가열하면서, 바람직하게는 환류 온도에서 화합물 [I]-10으로 전환시킨다. 화합물 [I]-10에서, R5는 수소원자이고 R3는 메톡시, 에톡시, 부톡시 등과 같은 저급 알콕시이다.
단계 31
화합물 [I]-10의 R1이 할로겐-치환 아릴일 때, 화합물 [I]-10을 여러 가지 에테르(예, 에틸 에테르, 테트라히드로푸란 등), 벤젠, 톨루엔, n-헥산, 시클로헥산, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 물 등과 같은 용매, 또는 이들의 혼합 용매에서 탄산 리튬, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산수소 나트륨 등과 같은 염기의 존재하에 냉각 중에 가열하면서, 바람직하게는 상온에서 환류 온도로 하여 피리딘-치환 붕산, 티오펜-치환 붕산, 피페라진-치환 붕산, 벤조티오펜-치환 붕산, 벤조푸란-치환 붕산 등과 같은 헤테로사이클-치환 붕산과 반응시켜 R1이 헤테로사이클-치환 아릴인 화합물 [I]-11을 제공한다.
단계 32
화합물 [I]-11의 R3가 메톡시, 에톡시, 부톡시 등과 같은 저급 알콕시일 때, 화합물 [I]-11을 단계 28과 동일한 반응으로 수행하여 R3가 히드록시인 화합물 [I]-9를 제공한다.
단계 33
화합물 [I]-10의 R1이 메틸에 의해 치환된 페닐일 때, 화합물 [I]-10을 광조사 또는 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴), 벤조일 퍼옥사이드 등과 같은 라디칼 개시제의 첨가에 의해, 상온에서 환류 온도로 하여 N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드, N-요도숙신이미드 등과 같은 N-할로겐화 숙신이미드와 반응시킨다음 얻어진 생성물을 탄산 칼슘, 탄산 마그네슘, 탄산 바륨 등과 같은 탄산염의 존재하에 물 또는 물과 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등과 같은 에테르의 혼합 용매에서 가열하면서 화합물 [I]-12로 전환시킨다. 화합물 [I]-12에서, R1은 히드록시메틸에 의해 치환된 페닐이다.
단계 34
화합물 [I]-12의 R3가 메톡시, 에톡시, 부톡시 등과 같은 저급 알콕시일 때, 화합물 [I]-12를 단계 28과 동일한 반응으로 수행하여 R3이 히드록시인 화합물 [I]-9를 제공한다.
일반 제조방법 2-5
상기식에서, R1, R2, R4및 R5는 상기에 정의한 바와 같으며, R3는 히드록시이고, R16은 메틸, 에틸, 프로필 등과 같은 저급 알킬이거나, 두 개의 R16이 결합하여 에틸렌 등과 같은 저급 알킬렌을 나타낸다.
단계 35
화합물 22를 물과 같은 용매에서 또는 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 같은 여러 가지 알코올 또는 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등과 같은 여러 가지 에테르 및 물의 혼합 용매에서 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 바륨, 수산화 칼슘 등과 같은 수산화 금속의 존재하에 냉각 중에 가열하면서, 바람직하게는 상온에서 가열하면서 가수분해시켜 화합물 [I]-9를 제공한다. 단계 35를 사용할 때, 화합물 [I]-9의 R3는 히드록시이다.
단계 36
화합물 22의 R1이 할로겐-치환 아릴(페닐)일 때, 여러 가지 에테르(예, 에틸 에테르, 테트라히드로푸란 등), 벤젠, 톨루엔, n-헥산, 시클로헥산 등과 같은 용매에서, 또는 이들의 혼합 용매에서, 마그네슘과 (o-, m-, p-)클로로-치환 톨루엔, (o-, m-, p-)브로모-치환 톨루엔, (o-, m-, p-)클로로-치환 에틸벤젠, (o-, m-, p-)브로모-치환 에틸벤젠, (o-, m-, p-)클로로-치환 프로필벤젠, (o-, m-, p-)브로모-치환 프로필벤젠 등과 같은 할로겐-치환 저급 알킬아릴, 브로모-치환 메톡시메톡시벤젠, 브로모-치환 에톡시메톡시벤젠, 브로모-치환 프로폭시메톡시벤젠, 브로모-치환 트리메틸실릴옥시벤젠, 브로모-치환 tert-부틸옥시벤젠, 브로모-치환 tert-부틸디메틸실릴옥시벤젠 등과 같은 브로모-치환 저급 알콕시메톡시벤젠으로부터 그리냐르 시약을 얻을 수 있다. 화합물 22를 염화 아연, 브롬화 아연 등과 같은 할로겐화 아연, 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 트란스-벤질(클로로)비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)와 같은 포스핀 팔라듐 촉매의 존재하에 상기에 언급된 그리냐르 시약과 반응시켜 화합물 23을 제공한다. 단계 36을 사용할 때, 화합물 23의 R1은 메틸, 에틸, 프로필 등과 같은 저급 알킬 또는 저급 알킬-치환 실릴옥시에 의해 치환된 아릴(비페닐)이다.
단계 37
화합물 23을 물과 같은 용매에서 또는 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 같은 여러 가지 알코올 또는 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등과 같은 여러 가지 에테르 및 물의 혼합 용매에서 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 바륨, 수산화 칼슘 등과 같은 수산화 금속의 존재하에 냉각 중에 가열하면서, 바람직하게는 상온에서 가열하면서 가수분해시켜 화합물 [I]-9를 제공한다. R1이 보호기를 가진 페놀성 히드록실기일 때, 상기에 언급된 생성물을 염산, 황산, 브롬화수소산 등과 같은 무기산 또는 트리플루오로아세트산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 등과 같은 유기산의 존재하에 물 또는 물과 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 에탄올, 클로로포름 또는 메틸렌 클로라이드의 혼합 용매에서 냉각 중에 가열하면서, 바람직하게는 상온에서 가열하면서 탈보호시켜 화합물 [I]-9를 제공한다. 단계 37을 사용할 때, 화합물 [I]-9의 R3는 히드록시이다.
단계 38
화합물 22를 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 용매 또는 이들의 혼합 용매에서 또는 용매 없이 메탄올, 에탄올, 프로판올, 에틸렌 글리콜 등과 같은 알코올 및 염산, 황산, 브롬화수소산 등과 같은 무기산 또는 p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 등과 같은 유기산의 존재하에 냉각 중에 가열하면서, 바람직하게는 환류 온도에서 화합물 24로 전환시킨다.
단계 39
화합물 24를 물 및 메탄올, 에탄올 등과 같은 여러 가지 알코올과 같은 용매 또는 이들의 혼합 용매에서 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 바륨, 수산화 칼슘 등과 같은 수산화 금속의 존재하에 가수분해시킨다음, 냉각 중에 가열하면서, 바람직하게는 상온에서 가열하면서 반응시키고, 그후 얻어진 생성물을 염산, 황산, 브롬화수소산 등과 같은 무기산 또는 p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 등과 같은 유기산의 존재하에, 냉각 중에 가열하면서, 바람직하게는 0 ℃에서 상온으로 하여 화합물 [I]-9로 전환시킨다. 단계 39를 사용할 때, 화합물 [I]-9의 R3는 히드록시이다.
단계 40
화합물 25를 N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 여러 가지 알코올(예, 메탄올, 에탄올 등) 등과 같은 용매 또는 이들의 혼합 용매에서 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸-1,3-티아졸륨 클로라이드, 3-에틸-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸-1,3-티아졸륨 브로마이드, 5-(2-히드록시에틸)-3,4-디메틸티아졸륨 요다이드 등과 같은 사차 티아졸륨 염과 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 등과 같은 유기 염기 또는 시안화 나트륨, 시안화 칼륨 등과 같은 시아나이드의 존재하에 아크릴로니트릴과 반응시키고 냉각 중에 가열하면서, 바람직하게는 상온에서 가열하면서 반응시켜 화합물 22를 제공한다. 단계 40을 사용할 때, 화합물 22의 R2, R4및 R5는 각각 수소원자이다.
일반 제조방법 2-6
상기식에서, R1은 인다닐이고, R2, R4및 R5는 상기에 정의한 바와 같으며, R3는 히드록시이고, Alk는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등과 같은 저급 알킬이다.
단계 41
화합물 7을 에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등과 같은 여러 가지 에테르의 용매 또는 이들의 혼합 용매에서 물과 염산, 황산, 브롬화수소산 등과 같은 무기산, 또는 p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 등과 같은 유기산의 존재하에 냉각 중에 가열하면서, 바람직하게는 환류 온도에서 이카르복실산으로 전환시키고, 연속적으로 상기 이카르복실산을 가열하여 탈카르복실화시켜 R1이 인다닐인 화합물 4를 제공한다.
단계 42
화합물 4를 벤젠, 톨루엔, n-헥산, 시클로헥산, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 등과 같은 용매, 또는 이들의 혼합 용매에서, 또는 용매 없이 냉각 중에 가열하면서, 바람직하게는 상온에서 가열하면서 티오닐 클로라이드, 옥살일 클로라이드, 옥살일 브로마이드 등과 같은 산 클로라이드와 반응시키고(이 반응은 때로 디메틸포름아미드 등을 첨가할 때 바람직한 결과를 나타낸다), 그후 상기 언급된 얻어진 생성물을 여러 가지 에테르(예, 에틸 에테르, 테트라히드로푸란 등), 벤젠, 톨루엔, n-헥산, 시클로헥산, N,N-디메틸포름아미드 등과 같은 용매, 또는 이들의 혼합 용매에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 트란스-벤질(클로로)비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 등과 같은 포스핀 팔라듐 촉매의 존재하에 냉각 중에 가열하면서, 바람직하게는 상온에서 가열하면서 화합물 26과 반응시켜 R1이 인다닐인 화합물 27을 제공한다.
단계 43
화합물 27을 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 물, 여러 가지 알코올(예, 메탄올, 에탄올 등) 등과 같은 용매 또는 이들의 혼합 용매에서 냉각 중에 가열하면서, 바람직하게는 상온에서 가열하면서 아세트산과 시안화 리튬, 시안화 나트륨, 시안화 칼륨 등과 같은 시아나이드와 반응시켜 R1이 인다닐인 화합물 22를 제공한다.
단계 35에 따라 화합물 22를 반응시켜, R1이 인다닐인 화합물 [I]-9를 얻을 수 있다.
단계 43을 사용할 때, 화합물 [I]-9의 R3가 히드록시이다.
일반 제조방법 3
상기식에서, R1은 상기에 정의한 바와 같으며, X1은 염소원자, 브롬원자, 요드원자 등과 같은 할로겐 원자이며 Alk는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등과 같은 저급 알킬이다.
단계 44
화합물 15를 여러 가지 에테르(예, 에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등), 벤젠, 톨루엔, n-헥산, 시클로헥산, N,N-디메틸포름아미드 등과 같은 용매, 또는 이들의 혼합 용매에서 수소화 리튬, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 리튬 디이소프로필아미드, 부틸리튬 등과 같은 염기의 존재하에 냉각 중에 가열하면서, 바람직하게는 냉각하에 모노벤질 말로네이트 또는 모노-tert-부틸 말로네이트와 반응시킨다음, 얻어진 생성물을 여러 가지 에테르(예, 에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등), 벤젠, 톨루엔, n-헥산, 시클로헥산, N,N-디메틸포름아미드 등과 같은 용매, 또는 이들의 혼합 용매에서 수소화 리튬, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 리튬 디이소프로필아미드, 부틸리튬 등과 같은 염기의 존재하에 냉각 중에 가열하면서, 바람직하게는 냉각하에 메틸 클로로아세테이트, 에틸 클로로아세테이트, 프로필 클로로아세테이트, 메틸 브로모아세테이트, 에틸 브로모아세테이트, 프로필 브로모아세테이트 등과 같은 할로겐화 저급 알킬 아세테이트와 반응시킨다. 얻어진 생성물이 벤질기를 가질 때, 화합물을 에틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등과 같은 용매 또는 이들의 혼합 용매에서 팔라듐-탄소, 팔라듐-블랙 등과 같은 팔라듐 촉매의 존재하에 수소 분위기에서 냉각 중에 가열하면서, 바람직하게는 상온에서 가열하면서 수소와 반응시켜 화합물 [I]-3을 제공한다. 얻어진 생성물이 tert-부틸기를 가질 때, 화합물을 벤젠, 톨루엔 등과 같은 용매 또는 이들의 혼합 용매에서 아세트산, 포름산, p-톨루엔술폰산 등과 같은 유기 산의 존재 또는 부존재하에 냉각 중에 가열하면서, 바람직하게는 상온에서 가열하면서 화합물 [I]-13으로 전환시킨다.
단계 45
화합물 [I]-13을 물과 같은 용매 또는 1,4-디옥산 또는 메탄올, 에탄올 등과 같은 여러 가지 알코올 및 물의 혼합 용매에서 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 마그네슘, 수산화 칼슘, 수산화 바륨 등과 같은 염기의 존재하에 냉각 중에 가열하면서, 바람직하게는 상온에서 가수분해시켜 화합물 [I]-14를 제공한다.
일반 제조방법 4
상기식에서, R1, R3및 R6는 상기에 정의한 바와 같다.
단계 46
화합물 28을 에테르(예, 에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등), 벤젠, 톨루엔, n-헥산, 시클로헥산, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 테트라카본 클로라이드, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭사이드 등과 같은 용매, 또는 이들의 혼합 용매에서 피리딘, 트리에틸아민, n-메틸모르폴린 등과 같은 유기 염기의 존재하에 냉각 중에 가열하면서, 바람직하게는 가열하에 아실 할라이드 또는 카르복시 무수물과 반응시켜 화합물 [I]-15를 제공한다.
일반 제조방법 5
상기식에서, R1과 R2는 상기에 정의한 바와 같으며, R16은 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴 등과 같은 치환 실릴, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시메틸, 에톡시에틸 등과 같은 저급 알콕시알킬과 같은 보호기이며, R17과 R18은 같거나 서로 다르며 각각 수소원자, 메틸, 에틸 등과 같은 저급 알킬, 메톡시, 에톡시 등과 같은 저급 알콕시, 아세틸옥시, 프로피온일옥시 등과 같은 저급 아실옥시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 등과 같은 저급 알콕시카르보닐이며 Y는 탄소원자, 산소원자 또는 질소원자이다.
단계 47
R16이 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴 등과 같은 치환 실릴일 때:
화합물 25를 여러 가지 에테르(예, 에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등), 벤젠, 톨루엔, n-헥산, 시클로헥산, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 등과 같은 용매에서 빙냉 중에 가열하면서, 바람직하게는 빙냉 중에 상온으로 하여 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴 등과 같은 치환 실릴을 가진 치환 실릴니트릴과 반응시켜 화합물 29를 제공한다. 이 반응은 때로 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 2,6-루티딘 등과 같은 유기 염기를 첨가할 때 바람직한 결과를 나타낸다.
R16이 메톡시메틸, 에톡시메틸 등과 같은 저급 알콕시알킬일 때:
화합물 25를 클로로메틸 메틸 에테르, 브로모메틸 메틸 에테르, 클로로메틸 에틸 에테르 등의 존재하에, 여러 가지 알코올(예, 메탄올, 에탄올 등), N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 1,4-디옥산, 물 등과 같은 용매, 또는 이들의 혼합 용매에서 빙냉 중에 가열하면서, 바람직하게는 빙냉 중에 상온으로 하여 시안화 나트륨, 시안화 칼륨, 시안화 은 등과 같은 시아나이드와 반응시켜 화합물 29를 제공한다.
단계 48
화합물 29를 리튬 디이소프로아미드, 나트륨 헥사메틸디실라지드, 나트륨 메톡시드, 칼륨 메톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 트리에틸아민 등과 같은 염기의 존재하에 냉각하에, 바람직하게는 -80 ℃에서 빙냉하면서 화합물 30과 반응시켜 화합물 31을 제공한다.
단계 49
화합물 31을 여러 가지 에테르(예, 에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등), 벤젠, 톨루엔, n-헥산, 시클로헥산, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, N,N-디메틸프롬아미드, 디메틸 술폭시드, 물, 여러 가지 알코올(예, 메탄올, 에탄올 등)과 같은 용매, 또는 이들의 혼합 용매에서 빙냉 중에 가열하면서, 바람직하게는 빙냉 중에 상온으로 하여 화합물 [I]-16으로 전환시킨다. R16이 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴 등과 같은 치환 실릴일 때, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 암모늄 플루오라이드, 불화수소-피리딘, 은 플루오라이드 등과 같은 불소 화합물의 첨가는 때로 바람직한 결과를 나타내며, R16이 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시메틸, 에톡시에틸 등과 같은 저급 알콕시알킬일 때, 염산, 황산, 질산 등과 같은 무기산을 물, 여러 가지 알코올(예, 메탄올, 에탄올 등) 등의 용매에 첨가하면 때로 바람직한 결과를 나타낸다.
일반 제조방법 6
상기식에서, R1과 R2는 상기에 정의한 바와 같으며, R16은 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴 등과 같은 치환 실릴, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시메틸, 에톡시에틸 등과 같은 저급 알콕시알킬과 같은 보호기이며, R19와 R20은 같거나 서로 다르며 각각 수소원자, 메틸, 에틸 등과 같은 저급 알킬, 메톡시, 에톡시 등과 같은 저급 알콕시, 아세틸옥시, 프로피온일옥시 등과 같은 저급 아실옥시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 등과 같은 저급 알콕시카르보닐이며, R21은 수소원자 또는 메틸, 에틸 등과 같은 저급 알킬이다.
단계 50
화합물 29와 화합물 32를 단계 48과 동일한 반응으로 수행하여 화합물 33을 얻을 수 있다.
단계 51
화합물 33을 단계 49와 동일한 반응으로 수행하여 화합물 34를 얻을 수 있다.
단계 52
화합물 34를 염산, 황산, 질산, 브롬화수소산 등과 같은 무기산 또는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산 등과 같은 유기산에서 0 ℃ 내지 환류 온도에서 화합물 [I]-17로 전환시킨다. 별도의 방법으로, 화합물 34를 여러 가지 에테르(예, 에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등), 벤젠, 톨루엔, n-헥산, 시클로헥산, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 물, 여러 가지 알코올(예, 메탄올, 에탄올 등) 등과 같은 용매, 또는 이들의 혼합 용매에서 필요하다면 p-톨루엔술폰산과 같은 유기산의 존재하에 화합물 [I]-7로 전환시킨다.
일반 제조방법 7
상기식에서, R1은 상기에 정의한 바와 같으며, R22, R23및 R24는 같거나 서로 다르며 각각 수소원자, 메틸, 에틸 등과 같은 저급 알킬, 또는 메톡시, 에톡시 등과 같은 저급 알콕시, R25는 카르보벤즈옥시, 카르보-tert-부톡시 등과 같은 아미노-보호기이며, M은 할로겐화 리튬 또는 마그네슘이다.
단계 53
화합물 35를 여러 가지 에테르(예, 에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등), 벤젠, 톨루엔, n-헥산, 시클로헥산, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 등과 같은 용매, 또는 이들의 혼합 용매에서 디시클로헥실카르보디이미드, 1-(3-디메틸아미노프로필일)-3-에틸카르보디이미드 또는 그의 염의 존재하에 빙냉 중에 가열하면서, 바람직하게는 빙냉 중에 상온으로 하여 N,O-디메틸히드록시아민과 반응시켜 화합물 36을 제공한다. 1-히드록시벤조트리아졸, N,N-디메틸아미노피리딘 등의 첨가는 때로 바람직한 결과를 나타낸다.
단계 54
화합물 36을 여러 가지 에테르(예, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등), 물, 여러 가지 알코올(예, 메탄올, 에탄올 등) 등과 같은 용매, 또는 이들의 혼합 용매에서 팔라듐-탄소, 팔라듐 블랙 등과 같은 팔라듐 촉매의 존재하에 수소 분위기하에 상온에서 수소와 반응시켜 화합물 37을 제공한다.
단계 55
화합물 37을 여러 가지 에테르(예, 에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등), 벤젠, 톨루엔, n-헥산 등과 같은 용매, 또는 이들의 혼합 용매에서 냉각 중에 가열하면서, 바람직하게는 -80 ℃에서 빙냉하면서 화합물 38과 반응시켜 화합물 [I]-18을 제공한다.
일반 제조방법 8
상기식에서, R1은 상기에 정의한 바와 같으며, R14는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등과 같은 저급 알킬 또는 벤질이며, X2는 Br 또는 Cl이다.
단계 56
화합물 39를 여러 가지 에테르(예, 에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등), 벤젠, 톨루엔, n-헥산, 시클로헥산, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 등과 같은 용매, 또는 이들의 혼합 용매에서 수소화 리튬, 수소화 나트륨, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 리튬 디이소프로필아미드, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 등과 같은 염기의 존재하에 냉각 중에 가열하면서 화합물 40과 반응시켜 화합물 [I]-19를 제공한다.
단계 57
화합물 [I]-19를 물 또는 물과 알코올(예, 메탄올, 에탄올 등) 또는 사이클릭 에테르(예, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등)의 혼합 용매에서 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수소화 나트륨 등과 같은 알칼리의 존재하에 냉각 중에 가열하면서 탈보호시켜 화합물 [I]-20을 제공한다.
단계 58
탈카르복실화를 위해 화합물 [I]-20을 가열하여 화합물 [I]-21을 얻을 수 있다.
일반 제조방법 9
상기식에서, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등과 같은 저급 알킬에 의해 치환된 시클로헥실이며, R51은 tert-부틸이고, R52는 메틸, 에틸, 프로필 등과 같은 직쇄 저급 알킬이며, R53은 저급 알킬이고, X1은 염소원자, 브롬원자, 요드원자 등과 같은 할로겐 원자이다.
단계 59
화합물 41을 알코올(예, 메탄올, 에탄올 등), 에틸 아세테이트, 아세트산, 1,4-디옥산 등과 같은 용매에서 백금-탄소, 백금-알루미나, 백금 블랙, 산화 백금 등과 같은 백금 촉매를 이용하여 1-5 atm하에 수소 분위기에서 상온에서 가열하면서 수소와 반응시켜 화합물 42를 제공한다.
단계 60
화합물 42를 벤젠, 톨루엔, n-헥산, 시클로헥산, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 등과 같은 용매, 또는 이들의 혼합 용매에서, 또는 용매 없이 냉각 중에 가열하면서, 바람직하게는 0 ℃에서 가열하면서 옥살일 클로라이드, 옥살일 브로마이드, 티온일 클로라이드 등과 반응시켜 화합물 43을 제공한다. 이 반응은 때로 디메틸포름아미드 등을 첨가할 때 바람직한결과를 나타낸다.
단계 61
화합물 43을 에테르(예, 에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등), 벤젠, 톨루엔, n-헥산, 시클로헥산, N,N-디메틸프롬아미드, 디메틸 술폭시드 등과 같은 용매, 또는 이들의 혼합 용매에서, 수소화 리튬, 수소화 나트륨, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 리튬 디이소프로필아미드, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 등과 같은 염기의 존재하에 냉각 중에 가열하면서 화합물 44와 반응시켜 화합물 45를 제공한다.
단계 62
화합물 45를 벤젠, 톨루엔, n-헥산, 시클로헥산, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 등과 같은 용매, 또는 이들의 혼합 용매에서, 또는 용매 없이 포름산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산 등과 같은 산 촉매의 존재하에 냉각 중에 가열하면서, 바람직하게는 상온에서 가열하면서 탈보호시키고 탈카르복실화하여 화합물 [I]-22를 제공한다.
단계 63
화합물 [I]-22를 물 또는 물과 알코올(예, 메탄올, 에탄올 등) 또는 사이클릭 에테르(예, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등)의 혼합 용매에서 수산화 리튬, 수산화 칼륨, 수소화 나트륨 등과 같은 알칼리의 존재하에 냉각 중에 가열하면서 가수분해하여 화합물 [I]-21을 제공한다.
일반 제조방법 10
상기식에서, R1은 상기에 정의한 바와 같으며, R52는 메틸, 에틸, 프로필 등과 같은 저급 알킬이고, X1은 염소원자, 브롬원자, 요드원자 등과 같은 할로겐 원자이다.
단계 64
화합물 43을 에테르(예, 에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등), 벤젠, 톨루엔, n-헥산, 시클로헥산 등과 같은 용매, 또는 이들의 혼합 용매에서, n-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드 등과 같은 염기의 존재하에 냉각 중에 상온으로 하여 화합물 46과 반응시켜 화합물 47을 제공한다.
단계 65
화합물 47을 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드 등과 같은 나트륨 알콕시드의 존재하에 알코올(예, 메탄올, 에탄올 등), 벤젠, 톨루엔, n-헥산, 시클로헥산 등과 같은 용매, 또는 이들의 혼합 용매에서, 냉각 중에 가열하면서, 바람직하게는 가열하에 환류하면서 화합물 48과 반응시켜(R52의 알킬기, 알코올 및 알콕시드는 바람직하게는 동일하다) 화합물 [I}-23을 제공한다.
단계 66
화합물 [I]-23을 물 또는 물과 알코올(예, 메탄올, 에탄올 등) 또는 사이클릭 에테르(예, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등)의 혼합 용매에서 수산화 리튬, 수산화 칼륨, 수소화 나트륨 등과 같은 알칼리의 존재하에 냉각 중에 가열하면서 가수분해시킨다음, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 용매, 또는 이들의 혼합 용매에서, 또는 용매 없이, 포름산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산 등의 존재 또는 부존재하에 냉각 중에 가열하면서, 바람직하게는 상온에서 가열하면서 탈카르복실화하여 화합물 [I]-21을 제공한다.
일반 제조방법 11
상기식에서, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등과 같은 저급 알킬에 의해 치환된 시클로알킬이며, R52는 사용될 알코올에 따라 결정되며, R53은 수소원자 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등과 같은 저급 알킬이다.
단계 67
화합물 49를 이산화탄소, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 테트라클로로에탄, 니트로벤젠 등과 같은 용매, 또는 이들의 혼합 용매에서, 또는 용매 없이 염화 알루미늄, 염화 아연, 삼불화 붕소 등과 같은 루이스 산의 존재하에 냉각 중에 가열하면서 무수 숙신산과 반응시켜 화합물 [I]-24를 제공한다.
단계 68
화합물 [I]-24를 염화수소, 황산 등과 같은 무기산 또는 p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산 등과 같은 산 촉매의 존재하에 냉각 중에 가열하면서, 바람직하게는 상온에서 환류 온도로 하여 에스테르화하여 화합물 [I]-25를 제공한다.
단계 69
화합물 [I]-25를 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 및 트리메틸 오르토포르메이트 및 트리에틸 오르토포르메이트와 같은 오르토포르믹 트리에스테르의 존재하에 상온에서 가열하면서, 바람직하게는 발생된 알코올을 제거하고 가열하면서 에틸렌 글리콜과 반응시켜 화합물 50을 제공한다.
단계 70
화합물 50을 알코올(예, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등), 에틸 아세테이트, 아세트산 등과 같은 용매, 또는 이들의 혼합 용매에서, 백금-탄소, 백금-알루미나, 백금 블랙, 산화 백금 등과 같은 백금 촉매 또는 로듐-탄소, 로듐-알루미나 등과 같은 로듐 촉매의 존재하에 수소 분위기에서 상온에서 가열하면서 수소와 반응시킨다음, 아세트산에서 상온에서 가열하면서, 바람직하게는 가열하면서 화합물 [I]-22로 전환시킨다.
단계 71
화합물 [I]-22를 물 또는 물과 알코올(예, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등) 또는 사이클릭 에테르(예, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등)의 혼합 용매에서 수산화 리튬, 수산화 칼륨, 수소화 나트륨 등과 같은 알칼리의 존재하에 냉각 중에 가열하면서 화합물 [I]-21로 전환시킨다.
일반 제조방법 12
상기식에서, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등과 같은 저급 알킬에 의해 치환된 시클로알킬이며, R52는 사용될 알코올에 따라 결정되며, R53은 저급 알킬이고 n은 2 내지 6의 정수이다.
단계 72
화합물 42를 알코올(예, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등)의 용매에서 염화수소, 황산 등과 같은 무기산 또는 p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산 등과 같은 산 촉매의 존재하에 냉각 중에 가열하면서, 바람직하게는 상온에서 환류 온도로 하여 화합물 51로 전환시킨다.
단계 73
화합물 51을 에테르(예, 에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 등), 벤젠, 톨루엔, n-헥산, 시클로헥산 등과 같은 용매, 또는 이들의 혼합 용매에서, n-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 수산화 나트륨 등과 같은 염기의 존재하에 냉각 중에 가열하면서 무수 숙신산과 반응시켜 화합물 [I]-26을 제공한다.
단계 74
화합물 [I]-26을 물 또는 물과 알코올(예, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등)의 혼합 용매에서 수산화 리튬, 수소화 칼륨, 수소화 나트륨 등과 같은 알칼리의 존재하에 상온에서 가열하면서 화합물 [I]-21로 전환시킨다.
일반 제조방법 13
상기식에서, R1은 상기에 정의한 바와 같으며, X1은 염소원자, 브롬원자, 요드원자 등과 같은 할로겐 원자이다.
단계 75
화합물 52를 헥산, 시클로헥산, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소 등과 같은 용매에서, 또는 용매 없이 냉각 중에 가열하면서, 바람직하게는 냉각하에 티온일 클로라이드, 삼염화 인, 오염화 인, 염화수소 가스, 포스포러스 옥시클로라이드 등과 반응시켜 화합물 61을 제공한다.
단계 76
화합물 61을 에테르(예, 에틸 에테르, 테트라히드로푸란 등)와 같은 용매에서 질소 기류내에 상온에서 가열하면서 마그네슘과 반응시켜 화합물 20'을 제공한다. 반응 시작시 요드의 첨가는 수율을 증가시킬 수 있다.
단계 77
화합물 20'을 에테르(예, 에틸 에테르, 테트라히드로푸란 등)와 같은 용매에서 냉각 중에 가열하면서, 바람직하게는 냉각하에 무수 숙신산과 반응시켜 화합물 [I]-21을 제공한다. 촉매로서 철(III)-아세틸아세토네이트의 첨가는 수율을 증가시킬 수 있다.
일반 제조방법 14
상기식에서, R1은 상기에 정의한 바와 같으며, R51은 tert-부틸이고, X1은 염소원자, 브롬원자, 요드원자 등과 같은 할로겐 원자이다.
단계 78
화합물 43을 여러 가지 에테르(예, 에틸 에테르, 테트라히드로푸란 등), 벤젠, 톨루엔, n-헥산, 시클로헥산 등과 같은 용매, 또는 이들의 혼합 용매에서, 요드화 구리, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 등과 같은 포스핀 팔라듐 촉매, 및 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 등과 같은 유기 염기의 존재하에 냉각 중에 가열하면서, 바람직하게는 상온에서 화합물 53과 반응시켜 화합물 54를 제공한다.
단계 79
화합물 54를 클로로포름, 디클로로메탄, 에틸 에테르 등과 같은 용매에서 또는 용매 없이 바람직하게는 고압하에 가열하면서 부타디엔과 반응시켜 화합물 55를 제공한다.
단계 80
화합물 55를 여러 가지 알코올(예, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등)과 같은 용매에서 팔라듐-탄소, 팔라듐 블랙, 수산화 팔라듐 등과 같은 팔라듐 촉매를 사용하여 1-5 atm하에 수소 분위기에서 상온에 수소와 반응시켜 화합물 [I]-27 및 60을 제공한다.
단계 81
화합물 [I]-27을 포름산과 트리플루오로아세트산과 같은 유기 용매에서 냉각 중에 가열하면서, 바람직하게는 상온에서 화합물 [I]-29로 전환시킨다.
단계 82
화합물 [I]-27을 수산화 리튬, 수산화 칼륨, 수소화 나트륨 등과 같은 염기의 존재하에 여러 가지 알코올(예, 메탄올, 에탄올, 프로판올, tert-부탄올 등)과 같은 용매에서 냉각 중에 가열하면서 화합물 [I]-30으로 전환시킨다.
단계 83
화합물 [I]-30을 단계 81과 동일한 반응으로 수행하여 화합물 [I]-31을 얻을 수 있다.
단계 84
화합물 60을 디메틸 술폭시드 또는 디메틸 술폭시드와 메틸렌 클로라이드의 혼합 용매에서 삼산화황-피리딘 복합체 또는 옥살일 클로라이드 등, 및 트리에틸아민, N-메틸모르폴린과 같은 유기 염기의 존재하에 냉각 중에 가열하면서, 바람직하게는 상온에서 화합물 [I]-32로 전환시킨다.
단계 85
화합물 [I]-32를 단계 81과 동일한 반응으로 수행하여 화합물 [I]-33을 얻을 수 있다.
일반 제조방법 15
상기식에서 R1은 상기에 정의한 바와 같으며, X1은 염소원자, 브롬원자, 요드원자 등과 같은 할로겐 원자이며, R51은 tert-부틸이다.
단계 86
화합물 43을 에테르(예, 에틸 에테르, 테트라히드로푸란 등), 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 등과 같은 용매에서, 냉각 중에 상온으로 하여 디아조메탄과 반응시킨다음, 연속적으로 얻어진 생성물을 에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 헥산, 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 등과 같은 용매에서 또는 용매 없이 가열하에 디아조메탄과 반응시켜 화합물 [I]-34를 제공한다.
단계 87
화합물 [I]-34를 포름산, 트리플루오로아세트산, 브롬화수소-아세트산 용액, 염화수소-디옥산 용액 등과 같은 산성 용매에서 냉각 중에 가열하면서 화합물 [I]-35로 전환시킨다.
단계 88
화합물 [I]-34를 여러 가지 알코올(예, 메탄올, 에탄올, 프로판올, tert-부탄올 등)과 같은 용매에서 냉각 중에 가열하면서 수산화 리튬, 수산화 칼륨, 수소화 나트륨, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등과 같은 염기와 반응시키고, 이어서 얻어진 생성물을 물 또는 물과 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등 중 어느 하나의 혼합 용매에서 상온에서 가열하면서 염산과 반응시켜 화합물 [I]-36을 제공한다.
일반 제조방법 16
상기식에서, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등과 같은 저급 알킬에 의해 치환된 시클로알킬이며, R52는 사용될 알코올에 따라 결정되며, R53은 저급 알코올이고, n은 2 내지 6의 정수이며, X1은 염소원자, 브롬원자, 요드원자 등과 같은 할로겐 원자이다.
단계 89
화합물 51과 무수 글루타르산을 단계 73과 동일한 반응으로 수행하여 화합물 56을 얻을 수 있다.
단계 90
화합물 56을 단계 74와 동일한 반응으로 수행하여 화합물 57을 얻을 수 있다.
단계 91
화합물 57을 에틸 에테르, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올, 벤젠, 톨루엔, n-헥산, 시클로헥산, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 및 아세트산과 같은 용매에서, 냉각 중에 가열하면서, 바람직하게는 0 ℃에서 상온으로 하여 브롬과 반응시켜 화합물 58을 제공한다.
단계 92
화합물 58을 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴 등과 같은 용매에서 탄산수소 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨 등과 같은 무기 염기 또는 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 등과 같은 유기 염기의 존재하에 상온에서 가열하면서 화합물 [I]-37로 전환시킨다.
상기 반응에서, R1이 저급 알킬에 의해 치환된 시클로헥실일 때, 화합물 [I]-21은 시스-트란스 이성체로부터 열역학적으로 안정한 이성제를 나타낸다. 열열학적으로 안정하지 않은 다른 이성체는 시스-트란스 이성체의 혼합물을 에틸 에테르, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 등과 같은 용매에서 황산과 같은 산 촉매의 존재하에 냉각 중에서 상온으로 하여 이소부텐과 반응시켜 tert-부틸 에스테르 화합물을 제공하고, 시스-트란스 이성체를 HPLC에 의해 분리하고 원하는 이성체의 tert-부틸 에스테르 화합물을 포름산 또는 트리플루오로아세트산에서 탈에스테르화함으로써 얻어질 수 있다.
실시예 1. 1-페닐-1,4-펜탄디온
a) 메틸 2-아세틸-4-옥소페닐부타노에이트
테트라히드로푸란(10 ml)내 수소화 나트륨의 현탁액(오일 현탁액에서 60%, 1.05 g)에 0 ℃에서 테트라히드로푸란(10 ml)내 메틸 아세토아세테이트(2.70 ml) 용액을 적가하고, 혼합물을 1 시간 교반하였다. 그후, 테트라히드로푸란(8 ml)내 2-브로모아세토페논(4.99 g)의 용액을 적가하고, 혼합물을 상온에서 2 시간 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로서 추출하였다. 추출물을 황산 마그네슘에서 건조시키고, 농축한다음 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(4.89 g)을 제공하였다.
b) 1-페닐-1,4-펜탄디온
실시예 1 a)에서 얻어진 메틸 2-아세틸-4-옥소페닐부타노에이트(2.35 g)의 테트라히드로푸란(20 ml)내 용액에 상온에서 2N 수산화나트륨 수용액(10.5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 12 시간 교반하였다. 그후, 10% 시트르산 수용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 에틸 아세테이트로서 추출하였다. 추출물을 황산 마그네슘에서 건조시키고, 농축한다음 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(0.96 g)을 제공하였다.
실시예 2. 1-(4-비페닐일)-1,4-펜탄디온
실시예 1과 동일한 방식으로, 표제 화합물을 2-브로모-4'-페닐아세토페논으로부터 얻었다.
실시예 3. 1-(2-나프틸)-1,4-펜탄디온
실시예 1과 동일한 방식으로, 표제 화합물을 2-브로모-2'-아세토나프톤으로부터 얻었다.
실시예 4. 1-(1-나프틸)-1,4-펜탄디온
a) 2-브로모-1'-아세토나프톤
아세트산(200 ml)내 1'-아세토나프톤(15.2 ml)의 용액에 진한 염산(0.2 ml)을 첨가하였다. 그후, 아세트산(20 ml)내 브롬(5.2 ml) 용액을 상온에서 적가하고, 이어서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한다음, 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 증류수, 탄산수소 나트륨 포화수용액, 증류수 및 포화 염수로 연속적으로 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조시킨다음 농축하여 표제 화합물(25.86 g)을 제공하였다.
b) 1-(1-나프틸)-1,4-페탄디온
실시예 1과 동일한 방식으로, 실시예 4 a)에서 얻어진 2-브로모-1'-아세토나프톤으로부터 표제 화합물을 얻었다.
실시예 5. 1-시클로헥실-1,4-펜탄디온
a) 1-시클로헥실-1-에탄온
디에틸 에테르(700 ml)내 시클로헥산카르복실산(12.9 g)의 용액에 0 ℃에서 디에틸 에테르내 메틸리튬의 1.09M 용액(190 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산(250 ml)과 얼음(50 g)의 혼합물에 붓고, 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 디에틸 에테르로서 추출하고, 유기층을 탄산수소 나트륨 포화수용액과 포화 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조시킨다음 농축하여 표제 화합물(9.47 g)을 제공하였다.
b) 2-브로모-1-시클로헥실-1-에탄올
브롬(0.55 ml)을 0 ℃에서 실시예 5 a)에서 얻어진 1-시클로헥실-1-에탄온(1.75 g)의 메탄올(6.0 ml) 용액에 적가하였다. 혼합물을 30분간 교반하였다. 상온에서 증류수를 첨가한다음, 교반하였다. 혼합물을 디에틸 에테르로서 추출하고, 유기층을 탄산수소 나트륨 포화수용액과 증류수로 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조시킨다음 농축하여 표제 화합물(2.40 g)을 제공하였다.
c) 1-시클로헥실-1,4-펜탄디온
실시예 1과 동일한 방식으로, 실시예 5 b)에서 얻어진 2-브로모-1-시클로헥실-1-에탄온으로부터 표제 화합물을 얻었다.
실시예 6. 1-(1-메틸-1-시클로헥실)-1,4-펜탄디온
실시예 5와 동일한 방식으로, 1-메틸-1-시클로헥산카르복실산으로부터 표제 화합물을 얻었다.
실시예 7. 1-시클로펜틸-1,4-펜탄디온
실시예 5와 동일한 방식으로, 시클로펜탄카르복실산으로부터 표제 화합물을 얻었다.
실시예 8. 1-시클로헵틸-1,4-펜탄디온
실시예 5와 동일한 방식으로, 시클로헵탄카르복실산으로부터 표제 화합물을 얻었다.
실시예 9. 1-시클로헥실-2,5-헥산디온
a) 시클로헥실아세틸 클로라이드
디클로로메탄(50 ml)내 시클로헥실아세트산(8.0 g)의 용액에 0 ℃에서 옥살일 클로라이드(5.89 ml)를 적가하였다. 그후, 디메틸포름아미드(0.1 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 상온으로 가열하고 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 표제 화합물(8.43 g)을 제공하였다.
b) 1-브로모-3-시클로헥실-2-프로판온
실시예 9 a)에서 얻어진 시클로헥실아세틸 클로라이드(8.43 g)의 디에틸 에테르(100 ml)의 용액에 디에틸 에테르내 디아조메탄 용액(0.7 M, 350 ml)을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 12 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 아세트산내 25% 브롬화수소의 용액(16.99 ml)을 0 ℃에서 얻어진 잔류물에 차례로 적가하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 디에틸 에테르에 용해시킨다음 포화 염수로 세척하였다. 유기층을 황산 나트륨에서 건조시킨다음 농축하여 표제 화합물(10.19 g)을 제공하였다.
c) 1-시클로헥실-2,5-헥산디온
실시예 1과 동일한 방식으로, 실시예 9 b)에서 얻어진 1-브로모-3-시클로헥실-2-프로판온으로부터 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 10. 1-(2-메틸페닐)-1,4-펜탄디온>
a) 2-브로모-2'-메틸아세토페논
아세트산(93 ml)내 2'-메틸아세토페논(5.0 g)의 용액에 상온에서 4-(디메틸아미노)피리디늄 브로마이드 퍼브로마이드(14.87 g)를 첨가하고, 혼합물을 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 증류수를 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 탄산수소 나트륨 포화수용액과 포화 염수로 연속적으로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조시킨다음 농축하여 표제 화합물(7.94 g)을 제공하였다.
b) tert-부틸 2-아세틸-4-(2-메틸페닐)-4-옥소부타노에이트
실시예 1 a)와 동일한 방식으로, 실시예 10 a)에서 얻어진 2-브로모-2'-메틸아세토페논과 tert-부틸 아세토아세테이트로부터 표제 화합물을 얻었다.
c) 1-(2-메틸페닐)-1,4-펜탄디온
실시예 10 b)에서 얻어진 tert-부틸 2-아세틸-4-(2-메틸페닐)-4-옥소부타노에이트(3.45 g)를 185 ℃에서 2.5 시간 가열하였다. 혼합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(0.912 g)을 제공하였다.
실시예 11. 1-(3-메틸페닐)-1,4-펜탄디온
a) tert-부틸 2-아세틸-4-(3-메틸페닐)-4-옥소부타노에이트
실시예 10 a) 및 b)와 동일한 방식으로, 3'-메틸아세토페논으로부터 표제 화합물을 얻었다.
b) 1-(3-메틸페닐)-1,4-펜탄디온
실시예 11 a)에서 얻어진 tert-부틸 2-아세틸-4-(3-메틸페닐)-4-옥소부타노에이트(4.0 g)의 디메틸 술폭시드(20 ml)내 용액에 증류수(0.27 ml)와 염화 리튬(0.64 g)을 첨가하고, 혼합물을 185 ℃에서 1 시간 교반하였다. 증류수를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 교반한다음 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조시키고, 농축한다음 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(0.50 g)을 제공하였다.
실시예 12. 1-(4-tert-부틸페닐)-1,4-펜탄디온
a) 2-브로모-4'-tert-부틸아세토페논
실시예 4 a)와 동일한 방식으로, 4'-tert-부틸아세토페논으로부터 표제 화합물을 얻었다.
b) tert-부틸 2-아세틸-4-(4-tert-부틸페닐)-4-옥소부타노에이트
실시예 10 b)와 동일한 방식으로, 실시예 12 a)에서 얻어진 2-브로모-4'-tert-부틸아세토페논으로부터 표제 화합물을 얻었다.
c) 1-(4-tert-부틸페닐)-1,4-펜탄디온
실시예 12 b)에서 얻어진 tert-부틸 2-아세틸-4-(4-tert-부틸페닐)-4-옥소부타노에이트(50.1 mg)을 포름산(1.0 ml)에 용해시키고, 혼합물을 상온에서 4 시간 교반한다음, 150 ℃에서 10분간 교반하였다. 혼합물을 농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(26.6 mg)을 제공하였다.
실시예 13. 1-(4-시클로헥실페닐)-1,4-펜탄디온
a) tert-부틸 2-아세틸-4-(4-시클로헥실페닐)-4-옥소부타노에이트
실시예 10 a) 및 b)와 동일한 방식으로, 4'-시클로헥실아세토페논으로부터 표제 화합물을 얻었다.
b) 1-(4-시클로헥힐페닐)-1,4-펜탄디온
실시예 11 b)와 동일한 방식으로, 실시예 13 a)에서 얻어진 tert-부틸 2-아세틸-4-(4-시클로헥실페닐)-4-옥소부타노에이트로부터 표제 화합물을 얻었다.
실시예 14. 2-메틸-4,7-옥탄디온
a) 1-브로모-4-메틸-2-펜탄온
실시예 9 b)와 동일한 방식으로, 이소발레릴 클로라이드로부터 표제 화합물을 얻었다.
b) 2-메틸-4,7-옥탄디온
실시예 10 b) 및 c)와 동일한 방식으로, 실시예 14 a)에서 얻어진 1-브로모-4-메틸-2-펜탄온으로부터 표제 화합물을 얻었다.
실시예 15. 트란스-1-(4-메틸시클로헥실)-1,4-펜탄디온
a) 트란스-2-브로모-1-(4-메틸시클로헥실)-1-에탄온
실시예 9 a) 및 b)와 동일한 방식으로, 4-메틸-1-시클로헥산카르복실산으로부터 표제 화합물을 얻었다.
CDCl3300 MHz
0.90(3H, d, J=6.0Hz), 0.97(2H, dq, J=3.0Hz, 12.0Hz), 1.41(2H, dq, J=3.0Hz, 12.0Hz), 1.26-1.43(1H, m), 1.79(2H, dd, J=3.0Hz, 12.0Hz), 1.90(2H, dd, J=3.0Hz, 12.0Hz), 2.64(1H, tt, J=3.0Hz, 12.0Hz), 3.97(2H,s).
b) 트란스-1-(4-메틸시클로헥실)-1,4-펜탄디온
테트라히드로푸란(60 ml)내 벤질 아세토아세테이트(3.16 g)의 용액에 0 ℃에서 수소화 나트륨(오일 현탁액에서 60%, 0.69 g)를 첨가하고, 혼합물을 30분간 교반하였다. 그후, 실시예 15 a)에서 얻어진 트란스-2-브로모-1-(4-메틸시클로헥실)-1-에탄온(4.0 g)의 테트라히드로푸란(20 ml) 용액을 적가하였다. 혼합물을 상온에서 2 시간 교반하였다. 염화암모늄 포화수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 교반한다음 에틸 아세테이트로서 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조시키고, 농축한다음 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 벤질 트란스-2-아세틸-4-(4-메틸시클로헥실)-4-옥소부타노에이트(3.96 g)를 제공하였다. 얻어진 벤질 트란스-2-아세틸-4-(4-메틸시클로헥실)-4-옥소부타노에이트(3.96 g)를 에탄올(59 ml)에 용해시키고, 10% 팔라듐-탄소(0.791 g)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 수소 분위기하에 1 시간 교반하였다. 10% 팔라듐-탄소를 여과시키고, 농축한다음 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(2.00 g)을 제공하였다.
실시예 16. 1-(1-아다만틸)-1,4-펜탄디온
a) 1-(1-아다만틸)-2-브로모-1-에탄온
실시예 5 a) 및 b)와 동일한 방식으로, 1-아다만탄카르복실산으로부터 표제 화합물을 얻었다.
b) 1-(1-아다만틸)-1,4-펜탄디온
실시예 15 b)와 동일한 방식으로, 실시예 16 a)에서 얻어진 1-(1-아다만틸)-2-브로모-1-에탄온으로부터 표제 화합물을 얻었다.
실시예 17. 트란스-1-(4-페닐시클로헥실)-1,4-펜탄디온
a) 트란스-4-페닐시클로헥산카르복실산
4-페닐벤조산(4.0 g)을 이소아밀 알코올(400 ml)에 첨가하고 혼합물을 130 ℃로 가열하고, 이어서 나트륨(28.0 g)을 부분 첨가하였다. 혼합물을 150 ℃로 가열하고 15 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉하에 염화암모늄 포화수용액에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조시킨다음 농축하여 표제 화합물(4.12 g)을 제공하였다.
CD3OD 300 MHz
1.47-1.70(4H, m), 1.92-1.96(2H, m), 2.09-2.12(2H,m), 2.28(1H, tt, J=3.6Hz, 11.7Hz), 2.55(1H, tt, J=3.0Hz, 11.7Hz), 7.14-7.31(5H, m).
b) 트란스-1-(4-페닐시클로헥실)-1,4-펜탄디온
실시예 15와 동일한 방식으로, 실시예 17 a)에서 얻어진 트란스-4-페닐시클로헥산카르복실산으로부터 표제 화합물을 얻었다.
실시예 18. 1-(2-피리딜)-1,4-펜탄디온
에탄올(30 ml)내 피콜린알데히드(1.5 g)의 용액에 메틸 비닐 케톤(1.71 ml), 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸륨 클로라이드(378 mg) 및 트리에틸아민(0.782 ml)을 상온에서 첨가하고, 혼합물을 12 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 5% 황산수소 칼륨 수용액에 붓고, 수성층을 클로로포름으로 세척하였다. 수성층을 탄산수소 나트륨으로서 pH 8로 조절하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조시키고, 농축한다음 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(329 mg)을 제공하였다.
실시예 19. 1-(3-피리딜)-1,4-펜탄디온
실시예 18과 동일한 방식으로, 니코틴알데히드로부터 표제 화합물을 얻었다.
실시예 20. 1-(4-히드록시메틸페닐)-1,4-펜탄디온
a) 4-히드록시메틸벤즈알데히드
메탄올(400 ml)내 나트륨 보로히드리드(7.26 g)의 용액에 메탄올(20 ml)내 테레프탈알데히드 모노디에틸 아세탈(26.1 ml)의 용액을 적가하고, 혼합물을 상온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 염수를 얻어진 잔류물에 첨가하고, 이어서 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고 황산 마그네슘에서 건조시켰다. 유기층의 농축에 의해 얻어진 잔류물을 클로로포름(80 ml)에 용해시켰다. 50% 트리플루오로아세트산 수용액(40ml)을 0 ℃에서 첨가하고 혼합물을 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소 나트륨으로 중화하고, 클로로포름을 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 증류수로 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조시키고 농축하여 표제 화합물(15.09 g)을 제공하였다.
b) 1-(4-히드록시메틸페닐)-1,4-펜탄디온
실시예 20 a)에서 얻어진 4-히드록시메틸벤즈알데히드(1.94 g)의 에탄올(20 ml)내 용액에 메틸 비닐 케톤(2.5 ml), 트리에틸아민(0.85 ml) 및 3-벤질-5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티아졸륨 클로라이드(0.410 g)을 첨가하고, 혼합물을 8 시간 환류시켰다. 증류수를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘에서 건조시키고, 농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(1.32 g)을 제공하였다.
실시예 21. 1-[4-(1-히드록시에틸)페닐]-1,4-펜탄디온
a) 4-브로모벤즈알데히드 에틸렌 아세탈
벤젠(150 ml)내 4-브로모벤즈알데히드(25.27 g)의 용액에 에틸렌 글리콜(11 ml)과 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트(0.264 g)를 첨가하고, 혼합물을 딘-스탁 트랩(Dean-Stark trap)에서 24 시간 환류시켰다. 반응 혼합물을 탄산 칼륨으로 중화시키고, 유기층을 증류수와 포화 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조시킨다음 농축하여 표제 화합물(30.49 g)을 제공하였다.
b) 4-(1-히드록시에틸)벤즈알데히드
마그네슘(부스러기 2.434 g)과 테트라히드로푸란(10 ml)의 혼합물에 아르곤 분위기하에서, 실시예 21 a)에서 얻어진 4-브로모벤즈알데히드 에틸렌 아세탈(21.83 g)의 테트라히드로푸란(70 ml)내 용액 10 ml을 첨가하고, 1,2-디브로모에탄(0.2 ml)을 가열하면서 첨가하였다. 반응이 시작된 후에, 온화한 환류를 유지하는 속도로 잔류 용액을 적가하였다. 그후, 혼합물을 30분간 환류시키고, 상온으로 냉각하였다. 테트라히드로푸란(40 ml)내 아세트알데히드(5.3 ml)의 용액을 적가하고, 혼합물을 1 시간 교반하였다. 반응이 완료된 후, 염화암모늄 포화수용액을 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 탄산 칼륨에서 건조시키고, 농축한다음 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(1-히드록시에틸)벤즈알데히드 에틸렌 아세탈(7.58 g)을 제공하였다. 테트라히드로푸란(10 ml)내 4-(1-히드록시에틸)벤즈알데히드 에틸렌 아세탈(2.92 g)의 용액에 상온에서 1N 염산(2 ml)을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 증류수로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 증류수, 탄산수소 나트륨 포화수용액 및 포화 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조시킨다음 농축하여 표제 화합물(2.14 g)을 제공하였다.
c) 1-[4-(1-히드록시에틸)페닐]-1,4-펜탄디온
실시예 20 b)와 동일한 방식으로, 실시예 21 b)에서 얻어진 4-(1-히드록시에틸)벤즈알데히드로부터 표제 화합물을 얻었다.
실시예 22. 1-[4-(2-히드록시에틸)페닐]-1,4-펜탄디온
a) 4-비닐벤즈알데히드 에틸렌 아세탈
실시예 21 a)에서 얻어진 4-브로모벤즈알데히드 에틸렌 아세탈(5.455 g)의 톨루엔(10 ml)내 용액에 아르곤 분위기하에서, 비닐트리부틸틴(8.35 g) 및 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0)(0.555 g)을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 환류시켰다. 나트륨 플루오라이드 포화수용액(20 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 상온에서 12 시간 교반하고, 그후 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조시키고, 농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(3.188 g)을 제공하였다.
b) 4-(2-히드록시에틸)벤즈알데히드
실시예 22 a)에서 얻어진 4-비닐벤즈알데히드 에틸렌 아세탈(1.417 g)의 테트라히드로푸란(10 ml)내 용액에 아르곤 분위기하에 0 ℃에서 브론-테트라히드로푸란 복합체(1.0 M, 10 ml)를 적가하고, 혼합물을 1 시간 교반하였다. 4M 수산화 나트륨 수용액(6.0 ml)을 반응 혼합물에 첨가한다음 30% 과산화수소 수용액(10 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고 교반하였다. 염화 나트륨을 반응 혼합물에 첨가하고 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조시키고, 농축하였다. 얻어진 잔류물을 테트라히드로푸란(20 ml)에 용해시키고 1N 염산(5 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 12 시간 교반하고, 농축한다음 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(0.261 g)을 제공하였다.
c) 1-[4-(2-히드록시에틸)페닐]-1,4-펜탄디온
실시예 20 b)와 동일한 방식으로, 실시예 22 b)에서 얻어진 4-(2-히드록시에틸)벤즈알데히드로부터 표제 화합물을 얻었다.
실시예 23. 1-(벤조[b]티오펜-2-일)-1,4-펜탄디온
a) (벤조[b]티오펜-2-일)메탄올
테트라히드로푸란(50 ml)내 벤조[b]티오펜-2-카르복실산(8.925 g)의 용액에 0 ℃에서 트리에틸아민(7.7 ml)을 첨가하였다. 그후 테트라히드로푸란(40 ml)내 이소프로필 클로로포르메이트(6.816 g)의 용액을 적가하고, 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 여과액을 0 ℃에서 물(50 ml)내 나트륨 보로하이드라이드(3.801 g)의 용액에 부었다. 혼합물을 상온에서 1.5 시간 교반하였다. 1N 염산을 0 ℃에서 반응 혼합물에 첨가하여 혼합물을 산성화하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 탄산수소 나트륨 포화수용액과 포화 염수로 연속적으로 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조시키고 농축하여 표제 화합물(7.89 g)을 제공하였다.
b) 벤조[b]티오펜-2-카르브알데히드
실시예 23 a)에서 얻어진 (벤조[b]티오펜-2-일)메탄올(4.94 g)의 디메틸 술폭시드(35 ml)내 용액에 트리에틸아민(29 ml)을 첨가하고, 디메틸 술폭시드(40 ml)내 삼산화황-피리딘 복합체(14.78 g)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 1 시간 교반하였다. 얼음물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 증류수, 1N 염산, 나트륨 하이포클로라이트 수용액, 염화암모늄 포화수용액 및 포화 염수로서 연속적으로 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조시키고, 농축한다음 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(4.41 g)을 제공하였다.
c) 1-(벤조[b]티오펜-2-일)-1,4-펜탄디온
실시예 20 b)와 동일한 방식으로, 실시예 23 b)에서 얻어진 벤조[b]티오펜-2-카르브알데히드로부터 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 24. 1-(인단-2-일)-1,4-펜탄디온>
a) 2,2-디메틸-(스피로[1,3]디옥산-5,2'-인단)-4,6-디온
디메틸 술폭시드(150 ml)내 멜드럼 산(5.78 g)의 용액에 상온에서 트리에틸아민(11.2 ml)을 첨가한다음, 디메틸 술폭시드(50 ml)내 α,α'-디브로모-O-크실렌(10.56 g)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 20 시간 교반하였다. 증류수를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다음 농축하여 표제 화합물(6.56 g)을 제공하였다.
b) 에틸 인단-2-카르복실레이트
실시예 24 a)에서 얻어진 2,2-디메틸-(스피로[1,3]디옥산-5,2'-인단)-4,6-디온(6.56 g)의 에탄올(50 ml)내 용액에 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트(0.232 g)을 첨가하고, 혼합물을 24 시간 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 디메틸 술폭시드(140 ml)에 용해시켰다. 증류수(0.89 ml)와 염화 리튬(1.05 g)을 첨가하고, 혼합물을 150 ℃에서 1 시간 교반하였다. 증류수를 반응 혼합물에 첨가하고, 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조시키고, 농축한다음 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(2.183 g)을 제공하였다.
c) 2-인단카르브알데히드
실시예 24 b)에서 얻어진 에틸 인단-2-카르복실레이트(1.98 g)의 톨루엔(10 ml)내 용액에 아르곤 분위기하에 -72 ℃에서 톨루엔내 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 용액(1.01 M, 12.5 ml)을 적가하였다. 반응 혼합물에 1N 시트르산 수용액을 첨가하고, 혼합물을 교반한다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 증류수로 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조시키고, 농축한다음 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(0.951 g)을 제공하였다.
d) 1-(인단-2-일)-1,4-펜탄디온
실시예 20 b)와 동일한 방식으로, 실시예 24 c)에서 얻어진 2-인단카르브알데히드로부터 표제 화합물을 얻었다.
실시예 25. 1-(4-비닐페닐)-1,4-펜탄디온
a) 1-(4-브로모페닐)-1,4-펜탄디온
실시예 20 b)와 동일한 방식으로, 4-브로모벤즈알데히드로부터 표제 화합물을 얻었다.
b) 1-(4-비닐페닐)-1,4-펜탄디온
톨루엔내 실시예 25 a)에서 얻어진 1-(4-브로모페닐)-1,4-펜탄디온(3.83 g), 비닐트리부틸틴(8.80 ml) 및 테트라키스-(트리페니닐포스핀)팔라듐(0)(0.346 g)의 용액(20 ml)을 아르곤 분위기하에서 1 시간 환류시켰다. 나트륨 플루오라이드 수용액(10 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 상온에서 3 시간 교반한다음 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 에틸 아세테이트를 여과액에 첨가하고, 혼합물을 증류수와 포화 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조시키고, 농축한다음 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(2.26 g)을 제공하였다.
실시예 26. 1-(4-이소프로펜일페닐)-1,4-펜탄디온
a) 이소프로펜일마그네슘 브로마이드
마그네슘(부스러기, 6.33 g)과 테트라히드로푸란(20 ml)의 혼합물에 아르곤 분위기하에서 가열하면서 테트라히드로푸란(230 ml)내 2-브로모프로펜(20 ml)의 용액 10 ml를 적가하였다. 반응을 시작한 후, 환류를 유지하는 속도에서 잔류 용액을 적가하였다. 혼합물을 1 시간 환류시키고, 상온으로 냉각시켜 테트라히드로푸란내 표제 화합물의 용액(0.82 M)을 제공하였다.
b) 이소프로펜일트리부틸틴
실시예 26 a)에서 얻어진 이소프로펜일마그네슘 브로마이드의 테트라히드로푸란내 용액(0.82 M, 170 ml)에 아르곤 분위기하에서 테트라히드로푸란(100 ml)내 트리부틸틴 클로라이드(27.0 ml)의 용액을 적가하고, 혼합물을 12 시간 환류시켰다. 테트라히드로푸란을 반응 혼합물로부터 증발시키고, 잔류물을 증류하여(b.p.1.4 Torr104-108 ℃) 표제 화합물(32.56 g)을 제공하였다.
c) 1-(4-이소프로필페닐)-1,4-펜탄디온
실시예 25 b)와 동일한 방식으로, 실시예 25 a)에서 얻어진 1-(4-브로모페닐)-1,4-펜탄디온과 실시예 26 b)에서 얻어진 이소프로펜일트리부틸틴으로부터 표제 화합물을 얻었다.
실시예 27. 1-(p-테르페닐-4-일)-1,4-펜탄디온
a) 4-비페닐일마그네슘 브로마이드
실시예 26 a)와 동일한 방식으로, 4-브로모비페닐로부터 표제 화합물을 얻었다.
b) 1-(p-테르페닐-4-일)-1,4-펜탄디온
테트라히드로푸란(10 ml)내 브롬화 아연(1.09 g)의 현탁액에 아르곤 분위기하에 0 ℃에서, 실시예 27 a)에서 얻어진 4-비페닐일마그네슘 브로마이드의 테트라히드로푸란내 용액(0.73 M, 6.50 ml)을 적가하였다. 그후, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(56.0 mg)를 첨가하고, 혼합물을 상온에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 시트르산 수용액을 첨가하고, 혼합물을 교반한다음 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 증류수, 탄산수소 나트륨 포화수용액 및 포화 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조시키고, 농축한다음 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(434 mg)을 제공하였다.
실시예 28. 1-(4-포르밀페닐)-1,4-펜탄디온
실시예 20 b)에서 얻어진 1-(4-히드록시메틸페닐)-1,4-펜탄디온(1.05 g)의 디메틸 술폭시드(12 ml)내 용액에 아르곤 분위기하에, 트리에틸아민(4.50 ml)과 디메틸 술폭시드(12 ml)내 삼산화황-피리딘 복합체(2.39 g)의 용액을 적가하고, 혼합물을 상온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 1N 시트르산 수용액(50 ml)을 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 증류수 및 포화 염수로 세척하였다. 황산 마그네슘에서 건조시킨 후, 잔류물을 농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(0.85 g)을 제공하였다.
실시예 29. 4-(1,4-디옥소펜틸)벤조산
실시예 28에서 얻어진 1-(4-포르밀페닐)-1,4-펜탄디온(0.824 g)의 아세토니트릴(8 ml)내 용액에 0 ℃에서 물(1 ml)내 이나트륨 히드로겐포스페이트(94.8 mg)의 용액을 첨가한다음, 30% 과산화수소(0.43 ml)를 첨가하였다. 물(6 ml)내 아염소산 나트륨(0.645 g)의 용액을 적가하고, 혼합물을 3 시간 교반하였다. 10% 티오황산 나트륨(2 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, 1N 염산(6 ml)을 첨가하여 반응 혼합물을 산성화하였다. 증류수를 첨가하고 혼합물을 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 증류수와 포화 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조시킨다음 농축하여 표제 화합물(0.815 g)을 제공하였다.
실시예 30. 1-(4-히드록시페닐)-1,4-펜탄디온
a) 4-(메톡시메톡시)벤즈알데히드
탄산 칼륨(13.81 g)을 0 ℃에서 아세톤(150 ml)내 4-히드록시벤즈알데히드(6.823 g)의 용액에 첨가하고, 클로로메틸 메틸 에테르(5.70 ml)를 적가하였다. 혼합물을 상온에서 10 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 여과액을 농축하여 표제 화합물(9.19 g)을 제공하였다.
b) 마그네슘(부스러기 1.686 g)과 테트라히드로푸란(4 ml)의 혼합물에 아르곤 분위기하에 1,2-디브로모에탄(30 ㎕)을 첨가하였다. 테트라히드로푸란(15 ml)내 2-(브로모에틸)-2-메틸-1,3-디옥솔란(4.503 g)의 용액을 25 ℃에서 반응 혼합물을 유지하는 속도로 적가하였다. 적가 완료 후에, 혼합물을 상온에서 1 시간 교반하였다. 실시예 30 a)에서 얻어진 4-(메톡시메톡시)벤즈알데히드(1.664 g)의 테트라히드로푸란(10 ml)내 용액에 0 ℃에서 아르곤 분위기하에 상기에 언급된 혼합물(10.5 ml)을 적가하였다. 혼합물을 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 염화암모늄 포화수용액을 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산 마그네슘에서 건조시키고, 농축한다음 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(2.068 g)을 제공하였다.
c) 1-[4-(메톡시메톡시)페닐]-4,4-에틸렌디옥시-1-펜탄온
실시예 30 b)에서 얻어진 1-[4-(메톡시메톡시)페닐]-4,4-에틸렌디옥시-1-펜탄올(2.068 g)의 디메틸 술폭시드(10 ml)내 용액에 트리에틸아민(6.6 ml)을 첨가한다음, 디메틸 술폭시드(10 ml)내 삼산화황-피리딘 복합체(3.495 g)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 나트륨 하이포클로라이트 수용액, 1N 시트르산 수용액 및 포화 염수로 연속적으로 세척하였다. 혼합물을 황산 마그네슘에서 건조시키고, 농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(1.493 g)을 제공하였다.
d) 1-(4-히드록시페닐)-1,4-펜탄디온
실시예 30 c)에서 얻어진 1-[4-(메톡시메톡시)페닐]-4,4-에틸렌디옥시-1-펜탄온(1.446 g)을 테트라히드로푸란(4.0 ml)에 용해시켰다. 이소프로판올(4.0 ml)과 진한 염산(2.0 ml)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 12 시간 교반하였다. 증류수를 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화암모늄 포화수용액과 포화 염수로 세척하였다. 혼합물을 황산 마그네슘에서 건조시키고, 농축한다음 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(0.901 g)을 제공하였다.
실시예 31. 1-(4-비페닐)-4-페닐-1,4-부탄디온
a) 에틸 2-벤조일-4-(4-비페닐일)-4-옥소부타노에이트
실시예 1 a)와 동일한 방식으로, 2-브로모-4'-페닐아세토페논과 에틸 벤조일아세테이트로부터 표제 화합물을 얻었다.
b) 1-(4-비페닐일)-4-페닐-1,4-부탄디온
실시예 1 b)와 동일한 방식으로, 실시예 31 a)에서 얻어진 에틸 2-벤조일-4-(4-비페닐일)-4-옥소부타노에이트로부터 표제 화합물을 얻었다.
실시예 32. 1-(4-비페닐일)-4-시클로헥실-1,4-부탄디온
a) 3-디메틸아미노-4'-비페닐프로피오페논 히드로클로라이드
이소아밀 알코올(40 ml)내 4-아세틸비페닐(10 g)의 용액에 파라포름알데히드(2.76 g), 디메틸아민 히드로클로라이드(5.61 g) 및 진한 염산(0.1 ml)를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 환류시켰다. 반응 혼합물을 가열하면서 여과시키고, 아세톤(100 ml)을 여과액에 첨가하였다. 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물(6.51 g)을 제공하였다.
b) 3-(4-비페닐)-3-옥소프로필트리메틸암모늄 요다이드
실시예 32 a)에서 얻어진 3-디메틸아미노-4'-비페닐프로피오페논 히드로클로라이드(6.51 g)를 탄산 칼륨 포화수용액에 용해시키고 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고, 황산 나트륨에서 건조시킨다음, 농축하고, 잔류물을 에탄올(30 ml)에 용해시켰다. 요도메탄(2.24 ml)을 첨가하고 혼합물을 2 시간 환류시켰다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물(8.01 g)을 제공하였다.
c) 4-비페닐 비닐 케톤
실시예 32 b)에서 얻어진 3-(4-비페닐일)-3-옥소프로필트리메틸암모늄 요다이드(8.01 g)를 16% 탄산수소 나트륨 수용액(500 ml)에 용해시키고 용액을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 0.1N 염산으로 세척한다음 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조시키고 농축하여 표제 화합물(1.62 g)을 제공하였다.
d) 1-(4-비페닐일)-4-시클로헥실-1,4-부탄디온
실시예 20 b)와 동일한 방식으로, 실시예 32 c)에서 얻어진 4-비페닐일 비닐 케톤과 시클로헥산카르브알데히드로부터 표제 화합물을 얻었다.
실시예 33. 5-(4-비페닐일)-1-페닐-2,5-펜탄디온
실시예 20 b)와 동일한 방식으로, 페닐아세트알데히드와 실시예 32 c)에서 얻어진 4-비페닐일 비닐 케톤으로부터 표제 화합물을 얻었다.
실시예 34. 1-(4-비페닐)-1,4-헵탄디온
실시예 20 b)와 동일한 방식으로, 1-부탄알과 실시예 32 c)에서 얻어진 4-비페닐일 비닐 케톤으로부터 표제 화합물을 얻었다.
실시예 35. 1-메톡시-5-페닐-2,5-펜탄디온
a) 메틸 2-(메톡시아세틸)-4-옥소-4-페닐부타노에이트
실시예 1 a)와 동일한 방식으로, 2-브로모아세토페논과 메틸 4-메톡시아세토아세테이트로부터 표제 화합물을 얻었다.
b) 1-메톡시-5-페닐-2,5-펜탄디온
실시예 1 b)와 동일한 방식으로, 실시예 35 a)에서 얻어진 메틸 2-(메톡시아세틸)-4-옥소-4-페닐부타노에이트로부터 표제 화합물을 얻었다.
실시예 36. 1,4-디시클로헥실-1,4-펜탄디온
테트라히드로푸란(26.4 ml)내 리튬 디이소프로필아미드(1.35 g)의 용액에 아르곤 분위기하에서 -78 ℃에 테트라히드로푸란(5 ml)내 시클로헥실 메틸 케톤(1.51 g)의 용액을 적가하고, 혼합물을 15 분간 교반하였다. 그후, 테트라히드로푸란(19 ml)내 염화 구리(II)의 0.66 M 용액을 적가하고, 혼합물을 40 분간 교반하였다. 10% 시트르산 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 10% 시트르산 수용액 및 포화 염수로 연속적으로 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조시키고, 농축한다음 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(0.72 g)을 제공하였다.
실시예 37. 1,4-비스(1-메틸시클로헥실)-1,4-펜탄디온
a) 메틸 1-메틸시클로헥실 케톤
실시예 5 a)와 동일한 방식으로, 1-메틸-1-시클로헥산카르보실산으로부터 표제 화합물을 얻었다.
b) 1,4-비스(1-메틸시클로헥실)-1,4-펜탄디온
실시예 36과 동일한 방식으로, 실시예 37 a)에서 얻어진 메틸 1-메틸시클로헥실 케톤으로부터 표제 화합물을 얻었다.
실시예 38. (Z)-1-(4-비페닐일)-2-펜텐-1,4-디온
a) 2-(4-비페닐일)-5-메틸푸란
실시예 2에서 얻어진 1-(4-비페닐일)-1,4-펜탄디온(7.53 g)의 벤젠(100 ml)내 용액에 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트(0.383 g)를 첨가하고, 혼합물을 딘-스탁 트랩에서 2 시간 동안 공비 탈수하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 탄산수소 나트륨 포화수용액과 증류수로 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조시키고, 농축한다음 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(3.19 g)을 제공하였다.
b) (Z)-1-(4-비페닐일)-2-펜텐-1,4-디온
m-클로로퍼벤조산(1.01 g)을 0 ℃에서 실시예 38 a)에서 얻어진 2-(4-비페닐일)-5-메틸푸란(1.00 g)의 디클로로메탄(10 ml)내 용액에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 교반하였다. 탄산수소 나트륨 포화수용액과 10% 티오황산 나트륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가하여 pH 8로 조절하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조시킨다음 농축하여 표제 화합물(1.07 g)을 제공하였다.
실시예 39. (Z)-1-시클로헥실-2-펜텐-1,4-디온
실시예 38과 동일한 방식으로, 실시예 5에서 얻어진 1-시클로헥실-1,4-펜탄디온으로부터 표제 화합물을 얻었다.
실시예 40. (Z)-1-(1-메틸-1-시클로헥실)-2-펜텐-1,4-디온
실시예 38과 동일한 방식으로, 실시예 6에서 얻어진 1-(1-메틸-1-시클로헥힐)-1,4-펜탄디온으로부터 표제 화합물을 얻었다.
실시예 41. (E)-1-(4-비페닐일)-2-펜텐-1,4-디온
실시예 38 a)에서 얻어진 2-(4-비페닐일)-5-메틸푸란(1.0 g)을 아세톤 수용액(아세톤: 증류수 = 85:15, 100 ml)에 용해시키고, -25 ℃에서 염수의 아세톤 수용액(0.65 M, 6.6 ml)을 첨가하고, 이어서 상온에서 1 시간 교반하였다. 탄산수소 나트륨(4.0 g)를 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 증류수에 용해시켰다. 10% 티오황산 나트륨 수용액을 첨가하고, 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 탄산수소 나트륨 포화수용액, 증류수 및 포화 염수로 연속적으로 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조시킨다음 농축하여 표제 화합물(1.12 g)을 제공하였다.
실시예 42. 3-아세틸-1-(4-비페닐일)-1,4-펜탄디온
실시예 1 a)와 동일한 방식으로, 2-브로모-4'-페닐아세토페논 및 2,4-펜탄디온으로부터 표제 화합물을 얻었다.
실시예 43. 3-아세틸-1-(4-비페닐일)-3-메틸-1,4-펜탄디온
실시예 1 a)와 동일한 방식으로, 2-브로모-4'-페닐아세토페논과 3-메틸-2,4-펜탄디온으로부터 표제 화합물을 얻었다.
실시예 44. 3-아세틸-1-(1-메틸-1-시클로헥실)-1,4-펜탄디온
a) 2-브로모-1-(1-메틸-1-시클로헥실)-1-에탄온
실시예 5 b)와 동일한 방식으로, 실시예 37 a)에서 얻어진 메틸 1-메틸시클로헥실 케톤으로부터 표제 화합물을 얻었다.
b) 3-아세틸-1-(1-메틸-1-시클로헥실)-1,4-펜탄디온
실시예 1 a)와 동일한 방식으로, 실시예 44 a)에서 얻어진 2-브로모-1-(1-메틸-1-시클로헥실)-1-에탄온 및 2,4-펜탄디온으로부터 표제 화합물을 얻었다.
실시예 45. 1-아세틸-1-(4-비페닐일)-2-펜텐-1,4-디온
a) 3-아세틸-5-(4-비페닐일)-2-메틸푸란
실시예 38 a)와 동일한 방식으로, 실시예 42에서 얻어진 3-아세틸-1-(4-비페닐일)-1,4-펜탄디온으로부터 표제 화합물을 얻었다.
b) 1-아세틸-1-(4-비페닐일)-2-펜텐-1,4-디온
실시예 41과 동일한 방식으로, 실시예 45 a)에서 얻어진 3-아세틸-5-(4-비페닐일)-2-메틸푸란으로부터 표제 화합물을 얻었다.
실시예 46. 4-옥소-4-페닐부탄산
테트라히드로푸란(25 ml)내 무수 숙신산(2.00 g)의 용액에 아르곤 분위기하에, 테트라히드로푸란내 페닐마그네슘 브로마이드의 용액(1M, 20 ml)을 적가하고 혼합물을 3 시간 환류시켰다. 1N 시트르산 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 교반한다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 얻어진 유기층을 1N 수산화나트륨 수용액으로 추출하고, 1N 시트르산 수용액을 수성층이 산성화될 때까지 첨가하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고 염수로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘에서 건조시키고 농축하여 표제 화합물(3.20 g)을 제공하였다.
실시예 47. 4-(4-비페닐일)-4-옥소부탄산
1,1,2,2-테트라클로로에탄(50 ml)내 비페닐(5.20 g)과 무수 숙신산(3.0 g)의 용액에 0 ℃에서 염화 알루미늄(9.47 g)를 첨가하고, 이어서 상온에서 6 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 진한 염산으로 산성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 1N 수산화나트륨 수용액을 수성층으로 추출을 위해 유기층에 첨가하였다. 얻어진 수성층을 진한 염산으로 산성화하고 다시 에틸 아세테이트로 추출한다음 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조시키고 농축하여 표제 화합물(6.40 g)을 제공하였다.
실시예 48. 4-(2-플루오렌일)-4-옥소부탄산
실시예 47과 동일한 방식으로, 플루오렌으로부터 표제 화합물을 얻었다.
실시예 49. 4-[4-(히드록시메틸)페닐]-4-옥소부탄산
a) 4-(4-메틸페닐)-4-옥소부탄산
1,1,2,2-테트라히드로에탄(40 ml)내 톨루엔(5.52 g)과 무수 숙신산(4.0 g)의 용액에 0 ℃에서 염화 알루미늄(12.78 g)를 첨가하고, 이어서 상온에서 2 시간 교반하였다. 얼음물을 반응 혼합물에 붓고 진한 염산으로 산성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 1N 수산화나트륨 수용액을 수성층으로 추출을 위해 유기층에 첨가하였다. 얻어진 수성층을 진한 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조시키고 농축하여 표제 화합물(7.50 g)을 제공하였다.
b) 메틸 4-(4-메틸페닐)-4-옥소부타노에이트
실시예 49 a)에서 얻어진 4-(4-메틸페닐)-4-옥소부탄산(7.05 g)의 메탄올(140 ml)내 용액에 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트(0.698 g)를 첨가하고 혼합물을 3 시간 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트에 용해시킨다음 탄산수소 나트륨 포화수용액과 포화 염수로 연속적으로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조시키고 농축하여 표제 화합물(6.43 g)을 제공하였다.
c) 메틸 4-[4-(히드록시메틸)]페닐-4-옥소부타노에이트
실시예 49 b)에서 얻어진 메틸 4-(4-메틸페닐)-4-옥소부타노에이트(6.43 g)의 사염화탄소(193 ml)내 용액에 N-브로모숙신이미드(5.30 g)를 첨가하였다. 혼합물을 100W 램프의 조사하에 30 분간 환류시켰다. 불용성 물질을 반응 혼합물로부터 여과시키고, 여과액을 농축하였다. 얻어진 잔류물을 1,4-디옥산(75 ml)에 용해시켰다. 증류수(75 ml)와 탄산칼슘(13.4 g)을 첨가하고 혼합물을 12 시간 환류시켰다. 혼합물을 1N 염산에 붓고 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 탄산수소 나트륨 포화수용액과 포화 염수로 연속적으로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조시키고, 농축한다음 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(3.55 g)을 제공하였다.
d) 4][4-(히드록시메틸)페닐]-4-옥소부탄산
실시예 49 c)에서 얻어진 4-[4-(히드록시메틸)페닐]-4-옥소부타노에이트(3.55 g)의 테트라히드로푸란(35.5 ml)내 용액에 0 ℃에서 1N 수산화나트륨 수용액(33.0 ml)을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산으로 중화시키고, 농축하여 테트라히드로푸란을 제거하였다. 혼합물을 1N 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조시킨다음 농축하여 표제 화합물(2.89 g)을 제공하였다.
실시예 50. (E)-옥소-4-페닐-2-부텐산
벤젠(20 ml)내 무수 말레산(3.43 g)의 용액에 상온에서 염화알루미늄(20.5 g)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 환류시켰다. 증류수를 0 ℃에서 반응 혼합물에 첨가하고 진한 염산을 첨가하였다. 벤젠을 증발시키고 잔류물을 여과시켰다. 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 증류수로 세척하였다. 유기층을 1N 수산화나트륨 수용액으로 추출하고 수성층을 진한 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산 마그네슘에서 건조시키고 농축하여 표제 화합물(5.32 g)을 제공하였다.
실시예 51. 4-(4'-메틸비페닐-4-일)-4-옥소부탄산
a) 4-(4-브로모페닐)-4-옥소부탄니트릴
디메틸포름아미드(50 ml)내 시안화 나트륨(3.36 g)의 용액에 45 ℃에서 디메틸포름아미드(100 ml)내 4-브로모벤즈알데히드(25.57 g)의 용액을 적가한다음, 디메틸포름아미드(100 ml)내 아크릴로니트릴(8.90 ml)의 용액을 적가하고, 이어서 40 ℃에서 2 시간 교반하였다. 얼음물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조시키고 농축하여 표제 화합물(19.29 g)을 제공하였다.
b) 4-(4'-메틸비페닐-4-일)-4-옥소부탄니트릴
마그네슘(부스러기, 2.68 g)과 테트라히드로푸란(10 ml)의 혼합물에, 아르곤 분위가하에 가열하면서, 테트라히드로푸란(75.2 ml)내 4-브로모톨루엔(17.1 g)의 용액 10 ml를 적가하였다. 반응을 시작한 후, 잔류 용액을 온화한 환류를 유지하는 속도로 적가하였다. 적가 완료 후에, 혼합물을 3 시간 환류시켰다. 그후, 브롬화 아연(1.694 g)과 테트라히드로푸란(20 ml)의 혼합물에 아르곤 분위기하에 0 ℃에서 상기에 언급된 혼합물(7.5 ml)을 적가하고, 혼합물을 상온에서 1 시간 교반하였다. 실시예 51 a)에서 얻어진 4-(4-브로모페닐)-4-옥소부탄니트릴(1.19 g)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.119 g)을 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 3 시간 환류시켰다. 반응이 완료된 후, 증류수와 염화암모늄 포화수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산 마그네슘에서 건조시키고, 농축한다음 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(0.740 g)을 제공하였다.
c) 4-(4'-메틸비페닐-4-일)-4-옥소부탄산
실시예 51 b)에서 얻어진 4-(4'-메틸비페닐-4-일)-4-옥소부탄니트릴(0.537 g)의 에탄올(2.0 ml)내 용액에 2N 수산화나트륨 수용액(3.0 ml)을 첨가하고 혼합물을 12 시간 환류시켰다. 1N 염산을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조시키고 농축하여 표제 화합물(0.502 g)을 제공하였다.
실시예 52. 4-(3'-메틸비페닐-4-일)-4-옥소부탄산
실시예 51 b) 및 c)와 동일한 방식으로, 3-브로모톨루엔과 실시예 51 a)에서 얻어진 4-(4-브로모페닐)-4-옥소부탄니트릴로부터 표제 화합물을 얻었다.
실시예 53. 4-(2'-메틸비페닐-4-일)-4-옥소부탄산
실시예 51 b) 및 c)와 동일한 방식으로, 2-브로모톨루엔과 실시예 51 a)에서 얻어진 4-(4-브로모페닐)-4-옥소부탄니트릴로부터 표제 화합물을 얻었다.
실시예 54. 4-(2'-히드록시비페닐-4-일)-4-옥소부탄산
a) 1-브로모-2-(메톡시메톡시)벤젠
아세톤(20 ml)내 2-브로모페놀(17.27 g)의 용액을 0 ℃에서 탄산 칼륨(27.8 g)을 첨가하고, 클로로메틸 메틸 에테르(12.0 ml)를 적가하였다. 혼합물을 상온에서 1 시간 교반하고 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여과액을 농축하여 표제 화합물(20.42 g)을 제공하였다.
b) 4-[2'-(메톡시메톡시)비페닐-4-일]-4-옥소부탄니트릴
마그네슘(부스러기, 1.337 g)과 테트라히드로푸란(5 ml)의 혼합물에 아르곤 분위기하에 가열하면서, 실시예 54 a)에서 얻어진 1-브로모-2-(메톡시메톡시)벤젠(10.86 g)의 테트라히드로푸란(37 ml)내 용액 5 ml를 적가하였다. 반응이 시작된 후, 잔류 용액을 온화한 환류를 유지하는 속도로 적가하였다. 적가 완료 후에, 혼합물을 3 시간 환류시켰다. 그후, 브롬화 아연(2.266 g)과 테트라히드로푸란(10 ml)의 혼합물에 아르곤 분위기하에 0 ℃에서 상기에 언급된 혼합물(9.0 ml)을 적가하고, 혼합물을 상온에서 1 시간 교반하였다. 실시예 51 a)에서 얻어진 4-(4-브로모페닐)-4-옥소부탄니트릴(1.19 g)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.119 g)을 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 3 시간 환류시켰다. 증류수와 염화 암모늄 포화수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산 마그네슘에서 건조시키고, 농축한다음 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(0.761 g)을 제공하였다.
c) 4-(2'-히드록시비페닐-4-일)-4-옥소부탄산
실시예 54 b)에서 얻어진 4-[2'-(메톡시메톡시)비페닐-4-일]-4-옥소부탄니트릴(0.761 g)의 에탄올(3 ml)내 용액에 2N 수산화 나트륨 수용액(4.0 ml)을 첨가하고, 혼합물을 4 시간 환류시켰다. 증류수를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성층을 1N 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염수로 세척한다음 황산 마그네슘에서 건조시키고 농축하였다. 얻어진 잔류물을 테트라히드로푸란(4 ml)에 용해시키고, 여기에 진한 염산(1 ml)을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 12 시간 교반하였다. 테트라히드로푸란을 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조시키고 농축하여 표제 화합물(0.405 g)을 제공하였다.
실시예 55. 4-(3'-히드록시비페닐-4-일)-4-옥소부탄산
실시예 54와 동일한 방식으로, 4-브로모페놀로부터 표제 화합물을 얻었다.
실시예 56. 4-(4'-히드록시비페닐-4-일)-4-옥소부탄산
실시예 54와 동일한 방식으로, 4-브로모페놀로부터 표제 화합물을 얻었다.
실시예 57. 4-옥소-4-[4-(3-티엔일)페닐]부탄산
a) 4-(4-브로모페닐)-4-옥소부탄산
실시예 51 c)와 동일한 방식으로, 실시예 51 a)에서 얻어진 4-(4-브로모페닐)-4-옥소부탄니트릴로부터 표제 화합물을 얻었다.
b) 메틸 4-(4-브로모페닐)-4-옥소부타노에이트
실시예 49 b)와 동일한 방식으로, 실시예 57 a)에서 얻어진 4-(4-브로모페닐)-4-옥소부탄산으로부터 표제 화합물을 얻었다.
c) 메틸 4-옥소-4-[4-(3-티엔일)페닐]부타노에이트
실시예 57 b)에서 얻어진 메틸 4-(4-브로모페닐)-4-옥소부타노에이트(0.542 g)의 벤젠(4 ml)내 용액에, 아르곤 분위기하에, 에탄올(0.5 ml)내 티오펜-3-붕산(0.445 g)과 2M 탄산 나트륨 수용액(2 ml)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 환류시켰다. 디에틸 에테르를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 포화 염수로 세척하였다. 유기층을 황산 나트륨에서 건조시키고 농축하였다. 얻어진 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(0.586 g)을 제공하였다.
d) 4-옥소-4-[4-(3-티엔일)페닐]부탄산
실시예 49 b)와 동일한 방식으로, 실시예 57 c)에서 얻어진 메틸 4-옥소-4-[4-(3-티엔일)페닐]부타노에이트로부터 표제 화합물을 얻었다.
실시예 58. 4-시클로헥실-4-옥소부탄산
a) 디메틸 2-(2-시클로헥실-2-옥소에틸)프로판디오에이트
테트라히드로푸란(60 ml)내 디메틸 말로네이트(2.17 g)의 용액에 0 ℃에서 수소화 나트륨(오일 현탁액에서 60%, 0.69 g)을 첨가하였다. 30 분간 교반한 후, 실시예 5 b)에서 얻어진 2-브로모-1-시클로헥실-1-에탄온(3.75 g)의 테트라히드로푸란(20 ml)내 용액을 적가하였다. 적가 완료 후에, 혼합물을 상온에서 1 시간 교반하였다. 염화 암모늄 포화수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조시키고, 농축한다음 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(3.70 g)을 제공하였다.
b) 2-(2-시클로헥실-2-옥소에틸)프로판디오익 산
실시예 58 a)에서 얻어진 디메틸 2-(2-시클로헥실-2-옥소에틸)프로판디오에이트(2.97 g)의 테트라히드로푸란(30 ml)내 용액에 0 ℃에서 1N 수산화 나트륨 수용액(24.3 ml)을 첨가하고, 혼합물을 4 시간 교반하였다. 테트라히드로푸란을 반응 혼합물로부터 증발시키고 증류수를 첨가하였다. 혼합물을 디에틸 에테르로 세척하고, 수성층을 5% 황산수소 칼륨 수용액으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 황산 나트륨에서 건조시키고 농축하여 표제 화합물(1.94 g)을 제공하였다.
c) 4-시클로헥실-4-옥소부탄산
실시예 58 b)에서 얻어진 2-(2-시클로헥실-2-옥소에틸)프로판디오익 산(1.94 g)을 가열하고 탈카르복실화하여 표제 화합물(1.50 g)을 제공하였다.
실시예 59. 메틸 4-시클로헥실-4-옥소부타노에이트
실시예 58에서 얻어진 4-시클로헥실-4-옥소부탄산(1.22 g)의 메틸렌 클로라이드(20 ml)내 용액에 상온에서 메탄올(12 ml)을 첨가하였다. 그후, 헥산내 (트리메틸실릴)디아조메탄 용액(10%, 14 ml)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(1.19 g)을 제공하였다.
실시예 60. 디메틸 2-[2-(1-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸]프로펜디오에이트
실시예 58 a)와 동일한 방식으로, 실시예 44 a)에서 얻어진 2-브로모-1-(1-메틸-1-시클로헥실)-1-에탄온으로부터 표제 화합물을 얻었다.
실시예 61. 4-(1-메틸시클로헥실)-4-옥소부탄산
실시예 58과 동일한 방식으로, 실시예 44 a)에서 얻어진 2-브로모-1-(1-메틸-1-시클로헥실)-1-에탄온으로부터 표제 화합물을 얻었다.
실시예 62. 메틸 4-(1-메틸시클로헥실)-4-옥소부타노에이트
실시예 59와 동일한 방식으로, 실시예 61에서 얻어진 4-(1-메틸시클로헥실)-4-옥소부탄산으로부터 표제 화합물을 얻었다.
실시예 63. 메틸 2-아세틸-4-(1-메틸시클로헥실)-4-옥소부타노에이트
실시예 1 a)와 동일한 방식으로, 실시예 44 a)에서 얻어진 2-브로모-1-(1-메틸-1-시클로헥실)-1-에탄온으로부터 표제 화합물을 얻었다.
실시예 64. 4-시클로헵틸-4-옥소부탄산
a) 2-브로모-1-시클로헵틸-1-에탄온
실시예 5 a) 및 b)와 동일한 방식으로, 시클로헵탄카르복실산으로부터 표제 화합물을 얻었다.
b) 4-시클로헵틸-4-옥소부탄산
실시예 58과 동일한 방식으로, 실시예 64 a)에서 얻어진 2-브로모-1-시클로헵틸-1-에탄온으로부터 표제 화합물을 얻었다.
실시예 65. 트란스-4-(4-메틸시클로헥실)-4-옥소부탄산
제조 방법 1
a) 디메틸 2-[2-(트란스-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸]프로판디오에이트
테트라히드로푸란(60 ml)내 디메틸 말로네이트(2.17 g)의 용액에 0 ℃에서 수소화 나트륨(오일 현탁액에서 60%, 0.694 g)을 첨가하였다. 30 분간 교반한 후, 실시예 15 a)에서 얻어진 트란스-2-브로모-1-(4-메틸시클로헥실)-1-에탄온(4.00 g)의 테트라히드로푸란(20 ml)내 용액을 적가하였다. 적가 완료 후에, 혼합물을 상온에서 1 시간 교반하였다. 염화 암모늄 포화수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 교반한다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조시키고, 농축한다음 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(3.901 g)을 제공하였다.
b) 2-[2-(트란스-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸]프로판디오익 산
실시예 65, 제조방법 1 a)에서 얻어진 디메틸 2-[2-(트란스-4-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸]프로판디오에이트(3.901 g)의 메탄올(39.0 ml)내 용액에 0 ℃에서 1N 수산화 나트륨 수용액(30.30 ml)을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 5% 황산수소 칼륨 수용액으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출한다음, 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조시키고 농축하여 표제 화합물(3.50 g)을 제공하였다.
c) 트란스-4-(4-메틸시클로헥힐)-4-옥소부탄산
실시예 65, 제조방법 1 b)에서 얻어진 2-[2-(트란스-4-메틸시클로헥힐)-2-옥소에틸]프로판디오익 산(3.50 g)을 2 시간 가열하고 에틸 아세테이트와 헥산으로부터 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물(1.42 g)을 제공하였다.
제조방법 2
a) 4-메틸시클로헥산카르보닐 클로라이드
메틸렌 클로라이드(500 ml)내 4-메틸-1-시클로헥산카르복실산(36.05 g)의 용액에 0 ℃에서 디메틸포름아미드(0.1 ml)와 옥살일 클로라이드(24.33 ml)를 적가하였다. 그후, 혼합물을 상온으로 가열하고, 1 시간 교반한다음 농축하여 표제 화합물(36.30 g)을 제공하였다.
b) 에틸 4-(4-메틸시클로헥실)-4-옥소-3,3-비스(tert-부톡시카르보닐)-부타노에이트
테트라히드로푸란(500 ml)내 수소화 나트륨(오일 현탁액에서 60%, 17.62 g)의 현탁액에 상온에서 테트라히드로푸란(500 ml)내 디-tert-부틸 말로네이트(98.88 ml)의 용액을 적가하고, 혼합물을 2 시간 교반하였다. 테트라히드로푸란(250 ml)내 에틸 브로모아세테이트(37.57 ml)의 용액을 0 ℃에서 적가하고 혼합물을 상온에서 4.5 시간 교반하였다. 염화 암모늄 포화용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 테트라히드로푸란을 감압하에 증발시켰다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조시키고, 농축하고, 감압하에 증류시켜 디-tert-부틸 2-(에톡시카르보닐메틸)-프로판디오에이트(68.32 g)을 제공하였다. 그후, 테트라히드로푸란(100 ml)내 수소화 나트륨(오일 현탁액에서 60%, 9.49 g)의 현탁액에 0 ℃에서 테트라히드로푸란(642 ml)내 디-tert-부틸 2-(에톡시카르보닐메틸)프로판디오에이트(68.32 g)을 적가하고, 혼합물을 상온에서 1 시간 교반한다음, 0 ℃에서 실시예 65, 제조방법 2 a)에서 얻어진 4-메틸시클로헥산카르보닐 클로라이드(36.30 g)의 테트라히드로푸란(180 ml)내 용액을 적가하였다. 그후, 혼합물을 상온에서 2 시간 교반하였다. 염화 암모늄 포화수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 탄산수소 나트륨 포화수용액 및 포화 염수로 연속적으로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조시키고 농축하여 표제 화합물(91.47 g)을 제공하였다.
c) 에틸 트란스-(4-메틸시클로헥실)-4-옥소부타노에이트
실시예 65, 제조방법 2 b)에서 얻어진 에틸 4-(4-메틸시클로헥실)-4-옥소-3,3-비스(tert-부톡시카르보닐)-부타노에이트(91.47 g)의 톨루엔(914 ml)내 용액에 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트(4.08 g)을 첨가하고, 혼합물을 12 시간 환류시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하여 반응 혼합물을 희석하고, 혼합물을 탄산수소 나트륨 포화수용액 및 포화 염수로 연속적으로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조시키고 농축하여 표제 화합물(46.64 g)을 제공하였다.
d) 트란스-4-(4-메틸시클로헥실)-4-옥소부탄산
실시예 65, 제조방법 2 c)에서 얻어진 에틸 트란스-4-(4-메틸시클로헥실)-4-옥소부타노에이트(46.64 g)의 에탄올(500 ml)내 용액에 1N 수산화 리튬 수용액(226.7 ml)을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 12 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 염화 암모늄 포화수용액으로 중화하고 에탄올을 감압하에 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 탄산수소 나트륨 포화수용액에 용해시켰다. 얻어진 수용액을 디에틸 에테르로 세척하였다. 수성층을 황산수소 칼륨으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조시키고, 농축하고 에틸 아세테이트와 헥산으로부터 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물(27.0 g)과 시스-4(4-메틸시클로헥실)-4-옥소부탄산과 트란스-4(4-메틸시클로헥힐)-4-옥소부탄산의 혼합물(8.16 g)을 제공하였다.
제조방법 3
a) 에틸 히드로겐 말로네이트
물(30 ml)내 칼륨 에틸 말로네이트(50 g)의 용액에 5 내지 10 ℃의 온도에서 진한 염산(25 ml)을 적가하였다. 침전된 염화 칼륨을 여과시키고 여과액을 디에틸 에테르로 추출하고, 황산 마그네슘에서 건조시키고 농축하여 표제 화합물(38.8 g)을 제공하였다.
b) 에틸 (4-메틸시클로헥실카르보닐)아세테이트
실시예 65, 제조방법 3 a)에서 얻어진 에틸 히드로겐 말로네이트(3.50 g)의 테트라히드로푸란(80 ml)내 용액에 -78 ℃ 내지 -30 ℃의 온도에서 헥산내 n-부틸리튬의 용액(1.68 M, 31.5 ml)을 적가하였다. 혼합물을 -10 ℃에서 30 분간 교반하였다. 그후, 실시예 65, 제조방법 2 a)에서 얻어진 4-메틸시클로헥산카르보닐 클로라이드(2.0 g)의 테트라히드로푸란(20 ml)내 용액을 -78 ℃에서 적가하였다. 적가 완료 후에, 혼합물을 상온으로 가열하고 1 시간 교반하였다. 5% 황산수소 칼륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고, 탄산수소 나트륨 포화수용액과 포화 염수로 연속적으로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조시키고 농축하여 표제 화합물(2.38 g)을 제공하였다.
c) 디에틸 (4-메틸시클로헥실카르보닐)부탄디오에이트
에탄올(40 ml)내 나트륨 에톡시드(0.321 g)의 용액에 실시예 65, 제조방법 3 b)에서 얻어진 에틸 (4-메틸시클로헥실카르보닐)아세테이트의 에탄올(4.0 ml)의 용액을 상온에서 적가하였다. 그후, 혼합물을 30 분간 환류시키고 에틸 브로모아세테이트(0.522 ml)를 적가하였다. 혼합물을 30 분간 환류시켰다. 반응 혼합물을 염화 암모늄 포화수용액으로 중화시키고 에탄올을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조시킨다음 농축하여 표제 화합물(1.40 g)을 제공하였다.
d) 트란스-4-(4-메틸시클로헥실)-4-옥소부탄산
실시예 65, 제조방법 3 c)에서 얻어진 디에틸 (4-메틸시클로헥실카르보닐)부탄디오에이트(1.40 g)의 에탄올(20 ml)내 용액에 1M 수산화 리튬 수용액 (20 ml)을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 염화 암모늄 포화수용액으로 중화시키고 에탄올을 감압하에 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 디에틸 에테르에 용해시키고 탄산수소 나트륨 포화수용액으로 추출하였다. 수성층을 황산수소 칼륨으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조시킨다음 농축하였다. 잔류물을 톨루엔(30 ml)에 용해시키고, 여기에 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트(80 mg)을 첨가하고 혼합물을 4 시간 환류시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조시키고, 농축하고 에틸 아세테이트로부터 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물(0.612 g)을 제공하였다.
제조방법 4
a) 4-(4-메틸페닐)-4-옥소부탄산
메틸렌 클로라이드(450 ml)내 염화 알루미늄(100 g)의 용액에 톨루엔(44.0 ml)을 첨가하고, 상온에서 무수 숙신산(34.02 g)을 첨가하였다. 그후, 혼합물을 12 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음(650 g)에 붓고, 혼합물을 진한 염산으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조시킨다음 농축하여 표제 화합물(62.1 g)을 제공하였다.
b) 메틸 4-(4-메틸페닐)-4-옥소부타노에이트
실시예 65, 제조방법 4 a)에서 얻어진 4-(4-메틸페닐)-4-옥소부탄산(91.2 g)의 메탄올(760 ml)내 용액에 진한 황산(1.33 ml)을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 환류시켰다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고 메탄올을 감압하에 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물, 탄산수소 나트륨 포화수용액 및 포화 염수로 연속적으로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조시킨다음 농축하여 표제 화합물(99.4 g)을 제공하였다.
c) 메틸 4,4-에틸렌디옥시-4-(4-메틸페닐)부타노에이트
실시예 65, 제조방법 4 b)에서 얻어진 메틸 4-(4-메틸페닐)-4-옥소부타노에이트(20.0 g)의 에틸렌 글리콜(100 ml)내 용액에 피리디늄 p-톨루엔술포네이이트(2.44 g)과 트리메틸 오르토포르메이트(64 ml)를 첨가하고, 발생된 메탄올을 제거하면서 혼합물을 95 ℃에서 30 분간 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고 증류수를 첨가하였다. 혼합물을 톨루엔으로 추출하고, 유기층을 5% 시트르산 수용액, 물, 탄산수소 나트륨 포화수용액, 물 및 포화 염수로 연속적으로 세척하고, 농축하여 표제 화합물(23.5 g)을 제공하였다.
d) 메틸 4-(4-메틸시클로헥실)-4-옥소부타노에이트
실시예 65, 제조방법 4 c)에서 얻어진 메틸 4,4-에틸렌디옥시-4-(4-메틸페닐)-부타노에이트(1.0 g)의 에틸 아세테이트(10.0 ml)내 용액에 5% 로듐-탄소(0.2 g)를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기하에 3 atm에서 상온에 5 시간 교반하였다. 5% 로듐-탄소를 여과시키고, 여과액을 농축하였다. 얻어진 잔류물을 아세트산(8.0 ml)에 용해시키고 물(2.0 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 환류시켰다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 아세트산을 감압하에 증발시켰다. 물을 얻어진 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 톨루엔으로 추출하였다. 유기층을 물, 탄산수소 나트륨 포화수용액, 물 및 포화 염수로 연속적으로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조시키고 농축하여 표제 화합물(0.787 g)을 제공하였다.
e) 트란스-4-(4-메틸시클로헥실)-4-옥소부탄산
실시예 65, 제조방법 4 d)에서 얻어진 메틸 4-(4-메틸시클로헥실)-4-옥소부타노에이트(21.22 g)의 메탄올(15 ml)내 용액에 1N 수산화나트륨 수용액(150 ml)을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 환류시켰다. 반응 혼합물을 빙냉하고 진한 염산으로 산성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조시키고, 농축한다음 에틸 아세테이트와 헥산으로부터 재결정화에 의해 정제하고 에탄올과 물에서 재결정화하여 표제 화합물(10.7 g)을 제공하였다.
제조방법 5
a) 메틸 4-메틸시클로헥산카르복실레이트
메탄올(250 ml)내 4-메틸-1-시클로헥산카르복실산(25 g)의 용액에 진한 황산(0.94 ml)을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 12 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 탄산수소 나트륨 포화수용액과 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조시키고 농축하여 표제 화합물(27.0 g)을 제공하였다.
b) 4-(1-메톡시카르보닐-4-메틸시클로헥실)-4-옥소부탄산
실시예 65, 제조방법 5 a)에서 얻어진 메틸 4-메틸시클로헥산카르복실레이트(11.87 g)의 테트라히드로푸란(15 ml)내 용액에 -5 ℃에서 시클로헥산내 리튬 디이소프로필아미드의 용액(1.5 M, 53.1 ml)을 적가하고, 혼합물을 2 시간 교반하였다. 얻어진 용액을 상온에서 테트라히드로푸란(91 ml)내 무수 숙신산(7.61 g)의 용액에 적가하고, 혼합물을 1 시간 교반하였다. 염화 암모늄 포화수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 테트라히드로푸란을 감압하에 증발시켰다. 반응 혼합물을 진한 염산으로 산성화하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물과 포화 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조시키고 농축하여 표제 화합물(17.55 g)을 제공하였다.
c) 트란스-4-(4-메틸시클로헥실)-4-옥소부탄산
실시예 65, 제조방법 5 b)에서 얻어진 4-(1-메톡시카르보닐-4-메틸시클로헥실)-4-옥소부탄산(17.55 g)을 2N 수산화 나트륨 수용액(120 ml)에 용해시키고, 혼합물을 2 시간 환류시켰다. 반응 혼합물을 빙냉하에 진한 염산으로 산성화하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조시킨다음 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산으로부터 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물(6.50 g)을 제공하였다.
제조방법 6
a) 1-클로로-4-메틸시클로헥산
오염화인(497.07 g)을 헥산(2.43 L)에 현탁시키고, 4-메틸시클로헥산올(248.7 g)을 질소 기류하에 5 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 5N 수산화 나트륨 수용액으로 중화시켰다. 유기층을 증류수로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조시키고, 농축한다음 증류(b.p.40, 70-71 ℃)에 의해 정제하여 표제 화합물(110.65 g)을 제공하였다.
b) 트란스-4-(4-메틸시클로헥실)-4-옥소부탄산
마그네슘(9.27 g)과 테트라히드로푸란(5.0 ml)의 혼합물에 질소 기류하에 실시예 65, 제조방법 6 a)에서 얻어진 1-클로로-4-메틸시클로헥산(1.00 g)을 첨가한다음 요드(50 mg)를 첨가하고, 혼합물을 5 분간 교반하였다. 테트라히드로푸란(150 ml)을 첨가하고, 실시예 65, 제조방법 6 a)에서 얻어진 1-클로로-4-메틸시클로헥산(49.00 g)을 환류하면서 30 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 1 시간 환류시키고 상온으로 냉각하였다. 그후, 무수 숙신산(34.21 g)과 철(III) 아세틸아세토네이트(3.07 g)을 테트라히드로푸란(330 ml)에 용해시키고, 여기에 상기에서 제조된 혼합물(210.86 ml)을 5 ℃에서 적가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 진한 염산(50 ml)을 10 ℃에서 반응 혼합물에 적가하고, 침전된 염을 여과시키고 테트라히드로푸란을 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔에 용해시키고, 물로 세척하였다. 톨루엔을 증발시키고 잔류물을 5N 수산화 나트륨 수용액(100 ml)과 에탄올(50 ml)의 혼합 용액에 용해시켰다. 혼합물을 3 ℃에서 12 시간 교반하였다. 혼합물을 0 ℃에서 진한 염산으로 중화시키고, 침전된 결정을 모와 에탄올과 물로부터 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물(36.68 g)을 제공하였다.
실시예 66. 1,2,3,4-테트라히드로-1-옥소-2-나프탈렌아세트산
a) 2-브로모-3,4-디히드로-1(2H)-나프탈렌온
아세트산(30 ml)내 3,4-디히드로-1(2H)-나프탈렌온(1.99 ml)의 용액에 상온에서 브롬(0.85 ml)을 적가하고, 혼합물을 1 시간 교반하였다. 나트륨 하이포클로라이트 5% 수용액을 빙냉하에 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 그후, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 탄산수소 나트륨 포화 수용액과 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조시키고 농축하여 표제 화합물(3.24 g)을 제공하였다.
b) 1,2,3,4-테트라히드로-1-옥소-2-나프탈렌아세트산
실시예 58과 동일한 방식으로, 실시예 66 a)에서 얻어진 2-브로모-3,4-디히드로-1(2H)-나프탈렌온으로부터 표제 화합물을 얻었다.
실시예 67. 디메틸 2-(3-시클로헥실-2-옥소프로필)프로판디오에이트
실시예 58 a)와 동일한 방식으로, 실시예 9 b)에서 얻어진 1-브로모-3-시클로헥실-2-프로판온으로부터 표제 화합물을 얻었다.
실시예 68. 2-(2-옥소-2-페닐에틸)프로판디오익 산
실시예 58 a) 및 b)와 동일한 방식으로, 2-브로모아세토페논으로부터 표제 화합물을 얻었다.
실시예 69. 2-[2-(4-비페닐)-2-옥소에틸]프로판디오익 산
실시예 58 a) 및 b)와 동일한 방식으로, 2-브로모-4'-페닐아세토페논으로부터 표제 화합물을 얻었다.
실시예 70. 2-[2-(4-비페닐일)-2-옥소에틸]-2-메틸프로판디오익 산
실시예 58 a) 및 b)와 동일한 방식으로, 2-브로모-4'-페닐아세토페논과 디에틸 메틸말로네이트로부터 표제 화합물을 얻었다.
실시예 71. 3-메틸-4-옥소-4-페닐부탄산
a) 2-브로모프로피오페논
실시예 5 b)와 동일한 방식으로, 프로피오페논으로부터 표제 화합물을 얻었다.
b) 디메틸 2-(2-옥소-2-페닐-1-메틸에틸)프로판디오에이트
실시예 58 a)와 동일한 방식으로, 실시예 71 a)에서 얻어진 2-브로모프로피오페논으로부터 표제 화합물을 얻었다.
c) 메틸 3-메틸-4-옥소-4-페닐부타노에이트
실시예 71 b)에서 얻어진 디메틸 2-(2-옥소-2-페닐-1-메틸에틸)-프로판디오에이트(2.64 g)의 디메틸 술폭시드(60 ml)내 용액에 증류수(0.36 ml)와 염화 리튬(0.424 g)을 상온에서 첨가하고, 혼합물을 170 ℃에서 2.5 시간 교반하였다. 증류수를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 교반하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조시키고, 농축한다음 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(1.33 g)을 제공하였다.
d) 3-메틸-4-옥소-4-페닐부탄산
실시예 49 d)와 동일한 방식으로, 실시예 71 c)에서 얻어진 메틸 3-메틸-4-옥소-4-페닐부타노에이트로부터 표제 화합물을 얻었다.
실시예 72. 2-메틸-4-옥소-4-페닐부탄산
a) 2-메틸-2-(2-옥소-2-페닐에틸)프로판디오익 산
실시예 70과 동일한 방식으로, 2-브로모아세토페논으로부터 표제 화합물을 얻었다.
b) 2-메틸-4-옥소-4-페닐부탄산
실시예 58 c)와 동일한 방식으로, 실시예 72 a)에서 얻어진 2-메틸-2-(2-옥소-2-페닐에틸)프로판디오익 산으로부터 표제 화합물을 얻었다.
실시예 73. 4-옥소-2,4-디페닐부탄산
a) 4-옥소-2,4-디페닐부탄니트릴
에탄올(350 ml)내 트란스-칼콘(20.8 g)의 용액에 35 ℃에서 아세트산(5.7 ml)을 첨가하고, 물(30 ml)내 시안화 칼륨(13.0 g)의 용액을 적가하고, 혼합물을 40 ℃에서 4 시간 교반하였다. 그후 혼합물을 0 ℃에서 12 시간 방치하고 침전된 결정을 여과에 의해 모아 표제 화합물(21.0 g)을 제공하였다.
b) 4-옥소-2,4-디페닐부탄산
실시예 51 c)와 동일한 방식으로, 실시예 73 a)에서 얻어진 4-옥소-2,4-디페닐부탄니트릴로부터 표제 화합물을 얻었다.
실시예 74. 4-(2-나프틸)-4-옥소부탄산
a) 4-(2-나프틸)-4-옥소부탄니트릴
실시예 51 a)와 동일한 방식으로, 2-나프트알데히드로부터 표제 화합물을 얻었다.
b) 4-(2-나프틸)-4-옥소부탄산
실시예 51 c)와 동일한 방식으로, 실시예 74 a)에서 얻어진 4-(2-나프틸)-4-옥소부탄니트릴로부터 표제 화합물을 얻었다.
실시예 75. 4-(인단-2-일)-4-옥소부탄산
a) 인단-2-카르복실산
테트라히드로푸란(100 ml)내 2,2-디메틸-(스피로[1,3]디옥산-5,2'-인단)- 4,6-디온(14.1 g)의 용액에 1N 염산(30 ml)을 첨가하고, 혼합물을 4 시간 환류시켰다. 1N 수산화 나트륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척하고 수성층을 진한 염산으로 산성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산 마그네슘에서 건조시키고 농축하였다. 얻어진 잔류물을 170 ℃에서 1 시간 가열하여 표제 화합물(2.53 g)을 제공하였다.
b) 1-(인단-2-일)-2-프로펜-1-온
실시예 75 a)에서 얻어진 인단-2-카르복실산(1.624 g)의 디클로로메탄(20 ml)내 용액에 0 ℃에서 옥살일 클로라이드(2.0 ml)를 첨가하였다. 디메틸포름아미드(0.05 ml)를 첨가하고 혼합물을 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 얻어진 잔류물을 클로로포름(10 ml)에 용해시키고, 여기에 비닐트리부틸틴(3.2 ml)과 트란스-벤질(클로로)비스(트리페닐-포스핀)팔라듐(II)(0.070 g)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 환류시켰다. 나트륨 플루오라이드 포화수용액(10 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 상온에서 12 시간 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산 마그네슘에서 건조시키고, 농축한다음 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(1.186 g)을 제공하였다.
c) 4-(인단-2-일)-4-옥소부탄니트릴
실시예 75 b)에서 얻어진 1-(인단-2-일)-2-프로펜-1-온(1.186 g)의 에탄올(24 ml)내 용액에 아세트산(0.40 ml)을 첨가하고, 물(2.6 ml)내 시안화 나트륨(0.667 g)의 용액을 40 ℃에서 적가하고, 이어서 30 분간 교반하였다. 에탄올을 반응 혼합물로부터 증발시키고, 증류수를 첨가하였다. 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 증류수와 포화 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조시키고, 농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(1.04 g)을 제공하였다.
d) 4,4-에틸렌디옥시-4-(인단-2-일)부탄니트릴
실시예 75 c)에서 얻어진 4-(인단-2-일)-4-옥소부탄니트릴(1.00 g)의 벤젠(5.0 ml)내 용액에 에틸렌 글리콜(0.6 ml)과 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트(0.101 g)를 첨가하고, 혼합물을 딘-스탁 트랩에서 12 시간 환류시켰다. 벤젠을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 탄산수소 나트륨 포화용액과 포화 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조시키고, 농축한다음 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(1.185 g)을 제공하였다.
e) 4-(인단-2-일)-4-옥소부탄산
실시예 75 d)에서 얻어진 4,4-에틸렌디옥시-4-(인단-2-일)부탄니트릴(0.735 g)의 에탄올(3.0 ml)내 용액에 2N 수산화 나트륨 수용액(4.5 ml)을 첨가하고 혼합물을 3 시간 환류시켰다. 반응 혼합물을 1N 염산으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염수로 세척한다음, 황산 마그네슘에서 건조시키고 농축하였다. 얻어진 잔류물을 테트라히드로푸란(4 ml)에 용해시키고, 여기에 진한 염산(1 ml)을 첨가하고 혼합물을 상온에서 12 시간 교반하였다. 테트라히드로푸란을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조시킨다음 농축하여 표제 화합물(0.597 g)을 제공하였다.
실시예 76. (2R*, 3S*)-2,3-디메틸-4-옥소-4-페닐부탄산
a) 2-페닐-2-(트리메틸실릴옥시)에탄니트릴
디클로로메탄(200 ml)내 벤즈알데히드(10.2 ml)의 용액에 트리메틸실릴 시아나이드(13.4 ml)를 첨가하고, 트리에틸아민(1.40 ml)을 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 농축하고 얻어진 잔류물을 감압하에 증류하여(b.p.1.1TOrr 88-97 ℃) 표제 화합물(19.193 g)을 제공하였다.
b) 메틸 2,3-디메틸-4-시아노-4-페닐-4-(트리메틸실릴옥시)부타노에이트
시클로헥산내 리튬 디이소프로필아미드의 용액(1.5 M, 7.5 ml)을 -78 ℃에서 아르곤 분위기하에 테트라히드로푸란(10 ml)으로 희석하였다. 실시예 76 a)에서 얻어진 2-페닐-2-(트리메틸실릴옥시)-에탄니트릴(2.059 g)의 테트라히드로푸란(6.0 ml)내 용액을 적가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 메틸 티글레이트(tiglate)를 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 증류수를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 상온으로 가열하였다. 1N 염산을 첨가하고 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조시킨다음 농축하여 표제 화합물(3.148 g)을 제공하였다.
c) 메틸 (2R*, 3S*)-2,3-디메틸-4-옥소-4-페닐부타노에이트
실시예 76 b)에서 얻어진 메틸 2,3-디메틸-4-시아노-4-페닐-4-(트리메틸실릴옥시)부타노에이트(3.08 g)의 테트라히드로푸란(10 ml)내 용액에 테트라히드로푸란내 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액(1M, 10 ml)을 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 증류수를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고, 포화 염수로 세척한다음 황산 마그네슘에서 건조시키고 농축하였다. 얻어진 잔류물을 메탄올(10 ml)에 용해시키고, 여기에 나트륨 메톡시드(0.227 g)를 첨가하고, 혼합물을 상온에서 1 시간 교반하였다. 염화 암모늄 포화수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 증류수와 포화 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조시키고, 농축한다음 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(0.412 g)을 제공하였다.
d) (2R*, 3S*)-2,3-디메틸-4-옥소-4-페닐부탄산
실시예 76 c)에서 얻어진 메틸 (2R*, 3S*)-2,3-디메틸-4-옥소-4-페닐부타노에이트(0.218 g)의 메탄올(2.0 ml)내 용액에 0 ℃에서 2N 수산화 나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 교반하였다. 1N 시트르산 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 증류수와 포화 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조시킨다음 농축하여 표제 화합물(0.197 g)을 제공하였다.
실시예 77. (1R*, 2S*)-2-벤조일시클로헥산카르복실산
디에틸 에테르(30 ml)내 무수 시스-시클로헥산디카르복실산(1.543 g)의 용액에 아르곤 분위기하에 0 ℃에서 테트라히드로푸란내 페닐마그네슘 브로마이드의 용액(1.0 M, 12.0 ml)을 적가하고, 혼합물을 1.5 시간 교반하였다. 1N 염산을 반응 혼합물에 첨가한다음, 증류수를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 증류수와 포화 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조시키고 농축하여 표제 화합물(2.368 g)을 제공하였다.
실시예 78. (1R*, 2S*)-2-벤조일시클로펜탄카르복실산
a) 1-브로모시클로펜틸 페닐 케톤
실시예 4 a)와 동일한 방식으로, 시클로펜틸 페닐 케톤으로부터 표제 화합물을 얻었다.
b) 1-시클로펜텐일 페닐 케톤
실시예 78 a)에서 얻어진 1-브로모시클로펜틸 페닐 케톤(12.66 g)의 피리딘(20 ml)내 용액을 12 시간 환류시켰다. 반응 혼합물을 빙냉하에 1N 염산에 붓고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 증류수, 탄산수소 나트륨 포화수용액 및 포화 염수로 연속적으로 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조시키고, 농축한다음 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(4.70 g)을 제공하였다.
c) (1R*, 2R*)-2-벤조일시클로펜탄카르복실산
실시예 73과 동일한 방식으로, 실시예 78 b)에서 얻어진 1-시클로펜텐일 페닐 케톤으로부터 표제 화합물을 얻었다.
d) tert-부틸 (1R*, 2R*)-2-벤조일시클로펜탄카르복실레이트
실시예 78 c)에서 얻어진 (1R*, 2R*)-2-벤조일시클로펜탄카르복실산(0.654 g)의 디클로로메탄(10 ml)의 용액에 진한 염산(0.1 ml)을 첨가한다음 이소부텐(3.0 ml)을 -20 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 상온으로 가열한다음 12 시간 교반하였다. 탄산수소 나트륨 포화수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고, 황산 마그네슘에서 건조시키고, 농축한다음 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(0.425 g)을 제공하였다.
e) tert-부틸 (1R*, 2S*)-2-벤조일시클로펜탄카르복실레이트
테트라히드로푸란내 리튬 디이소프로필아미드의 용액(1.5 M, 1.40 ml)을 아르곤 분위기하에 -78 ℃에서 테트라히드로푸란(3.0 ml)으로 희석하고, 실시예 78 d)에서 얻어진 tert-부틸 (1R*, 2R*)-2-벤조일시클로펜탄카르복실레이트(0.277 g)의 테트라히드로푸란(3.0 ml)내 용액을 적가하였다. 혼합물을 2 시간 교반하였다. 염화 암모늄 포화수용액을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 상온으로 가열하고, 1N 시트르산 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고, 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조시키고, 농축한다음 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(0.122 g)을 제공하였다.
f) (1R*, 2S*)-2-벤조일시클로펜탄카르복실산
실시예 78 e)에서 얻어진 tert-부틸 (1R*, 2S*)-2-벤조일시클로펜탄카르복실레이트(94 mg)을 포름산(2 ml)에 용해시키고, 혼합물을 상온에서 1.5 시간 교반하였다. 포름산을 증발시키고 증류수를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 황산 마그네슘에서 건조시키고 농축하여 표제 화합물(74 mg)을 제공하였다.
실시예 79. 3-(4-페닐벤조일)펜탄디오익 산
a) 벤질 수소 말로네이트
벤질 알코올(10 ml)내 디벤질 말로네이트(5.0 ml)의 용액에 상온에서 벤질 알코올(10 ml)내 수산화 칼륨(1.164 g)의 용액을 적가하고, 혼합물을 3 시간 교반하였다. 디에틸 에테르를 반응 혼합물에 첨가하였다. 수성층을 디에틸 에테르로 세척하였다. 수성층을 진한 염산으로 산성화하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조시킨다음 농축하여 표제 화합물(3.296 g)을 제공하였다.
b) 벤질 (4-페닐벤조일)아세테이트
디클로로메탄(200 ml)내 4-페닐벤조산(17.98 g)의 용액에 0 ℃에서 옥살일 클로라이드(12.69 g)을 첨가하였다. 그후, 디메틸포름아미드(0.1 ml)를 첨가하고, 혼합물을 상온에서 1 시간 교반한다음 50 ℃에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 4-페닐벤조일 클로라이드(20.11 g)를 제공하였다. 그후, 실시예 79 a)에서 얻어진 벤질 수소 말로네이트(1.98 g)의 테트라히드로푸란(25 ml)내 용액에 아르곤 분위기하에 -78 ℃에서 헥산내 n-부틸리튬의 용액(1.69 M, 12 ml)을 적가하였다. 혼합물을 30 분간 교반하였다. 그후, 테트라히드로푸란(25 ml)내 4-페닐벤조일 클로라이드(2.178 g)의 용액을 적가하고 혼합물을 30 분간 교반하였다. 1N 염산을 반응 혼합물에 상온에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조시키고, 농축한다음 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(1.285 g)을 제공하였다.
c) 디에틸 3-벤질옥시카르보닐-3-(4-페닐벤조일)펜탄디오에이트
실시예 79 b)에서 얻어진 벤질 (4-페닐벤조일)아세테이트(0.229 g)의 디메틸포름아미드(3.0 ml)내 용액에 상온에서 수소화 나트륨(오일 현탁액에서 60%, 30 mg)을 첨가한다음 에틸 브로모아세테이트(80 ㎕)를 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 수소화 나트륨(오일 현탁액에서 60%, 30 mg)을 추가로 반응 혼합물에 첨가하였다. 에틸 브로모아세테이트(150 ㎕)를 첨가하고, 혼합물을 12 시간 교반하였다. 증류수를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 교반하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 증류수와 포화 염수로 세척하고, 농축한다음 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(0.263 g)을 제공하였다.
d) 디에틸 3-(4-페닐벤조일)펜탄디오에이트
실시예 79 c)에서 얻어진 디에틸 3-벤질옥시카르보닐-3-(4-페닐벤조일)-펜탄디오에이트(0.263 g)의 에틸 아세테이트(6.0 ml)내 용액에 10% 팔라듐-탄소(0.301 g)를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기하에 상온에서 2 시간 교반하였다. 팔라듐-탄소를 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 여과액을 농축한다음 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(0.093 g)을 제공하였다.
e) 3-(4-페닐벤조일)펜탄디오익 산
실시예 79 d)에서 얻어진 디에틸 3-(4-페닐벤조일)펜탄디오에이트(93 mg)의 메탄올(2.5 ml)내 용액에 상온에서 1M 수산화 리튬 수용액(.075 ml)을 첨가하고, 혼합물을 12 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 증류수로 희석하고 1N 염산을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 증류수와 포화 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조시키고 농축하여 표제 화합물(70 mg)을 제공하였다.
실시예 80. 2-아세트아미노아세토페논
피리딘(20 ml)내 2-아미노아세토페논 히드로클로라이드(2.0 g)의 용액에 아세틸 클로라이드(0.829 ml)를 적가하고, 혼합물을 20 분간 환류시켰다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 50% 황산수소 칼륨 수용액, 탄산수소 나트륨 포화수용액 및 포화 염수로 연속적으로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조시킨다음 실라카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(1.180 g)을 제공하였다.
실시예 81. (±)-4-벤조일디히드로-2(3H)-푸라논
a) (±)-2-트리메틸실릴옥시페닐아세토니트릴
메틸렌 클로라이드(200 ml)내 벤즈알데히드(10.2 ml)와 트리메틸실릴니트릴(13.4 ml)의 용액에 트리에틸아민(140 ml)을 적가하고, 혼합물을 상온에서 3 시간 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 증류하여(b.p.1.1Torr 88-97 ℃) 표제 화합물(19.2 g)을 제공하였다.
b) (±)-4-벤조일디히드로-2(3H)-푸라논
테트라히드로푸란(10 ml)내 리튬 디이소프로필아미드(35 ml, 시클로헥산 용액에서 1.5 M)의 용액에 아르곤 분위기하에, 실시예 81 a)에서 얻어진 (±)-2-트리메틸실릴옥시-페닐아세토니트릴(1.02 g)의 테트라히드로푸란(5 ml)내 용액을 적가하고, 혼합물을 -72 ℃에서 30 분간 교반하였다. 그후, 2(5H)-푸라논(0.36 ml)을 적가하고, 혼합물을 1 시간 교반하였다. 반응물을 염화 암모늄 포화수용액으로 급랭하고 반응 혼합물을 상온으로 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 증류수와 염수로 세척하고 황산 마그네슘에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 테트라히드로푸란(5 ml)내 잔류물과 아세트산(0.50 ml)의 용액에 1.0M 테트라히드로부틸암모늄 플루오라이드/테트라히드로푸란 용액(5.5 ml)을 적가하였다. 혼합물을 상온에서 30 분간 교반하였다. 증류수를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 증류수와 포화 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=62:38)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.68 g)을 제공하였다.
실시예 82. (±)-디히드로-4-(4'-페닐벤조일)-2-(3H)-푸라논
a) (±)-2-트리메틸실릴옥시-4'-비페닐아세토니트릴
실시예 81 a)와 동일한 방식으로, 4-페닐벤즈알데히드로부터 표제 화합물을 얻었다.
b) (±)-디히드로-4(4'-페닐벤조일)-2(3H)-푸라논
실시예 81 b)와 동일한 방식으로, 실시예 82 a)에서 얻어진 (±)-2-트리메틸실릴옥시-4'-비페닐아세토니트릴로부터 표제 화합물을 얻었다.
실시예 83. (±)-디히드로-4-메틸-4-(4'-페닐벤조일)-2(3H)-푸라논
실시예 81 b)와 동일한 방식으로, 실시예 82 a)에서 얻어진 (±)-2-트리메틸실릴옥시-4'-비페닐아세토니트릴과 4-메틸-2(5H)-푸라논으로부터 표제 화합물을 얻었다.
실시예 84. (±)-3-벤조일-1-시클로펜탄온
실시예 81 a)에서 얻어진 (±)-2-트리메틸실릴옥시페닐아세토니틀과 2-시클로펜텐-1-온으로부터 표제 화합물을 얻었다.
실시예 85. (±)-3-벤조일-3-메틸-1-시클로펜탄온
실시예 81 b)와 동일한 방식으로, 실시예 81 a)에서 얻어진 (±)-2-트리메틸실릴옥시페닐아세토니트릴과 3-메틸-2-시클로펜텐-1-온으로부터 표제 화합물을 얻었다.
실시예 86. (±)-3-메틸-3(4'-페닐벤조일)-1-시클로펜탄온
실시예 81 b)와 동일한 방식으로, 실시예 82 a)에서 얻어진 (±)-2-트리메틸실릴옥시-4'-비페닐아세토니트릴 및 3-메틸-2-시클로펜텐-1-온으로부터 표제 화합물을 얻었다.
실시예 87. (±)-디히드로-4-(4'-히드록시메틸벤조일)-2(3H)-푸라논
a) 4-히드록시메틸벤즈알데히드
메탄올(500 ml)내 나트륨 테트라히드로보레이트(12.6 g)의 용액에 메탄올(100 ml)내 테레프탈알데히드 모노디에틸 아세탈(60.5 ml)의 용액을 적가하고, 혼합물을 상온에서 4 시간 교반하였다. 메탄올을 증발시키고, 여기에 포화 염수를 첨가하고, 혼합물을 에테르로 추출하였다. 유기층을 물과 포화 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 클로로포름(200 ml)에 용해시킨다음 25% 트리플루오로아세트산 수용액(100 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 2 시간 교반하였다. 유기층을 물과 탄산수소 나트륨 포화수용액으로 세척하고 탄산 칼륨에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 제공하였다.
b) (±)-4'-tert-부틸디메틸실릴옥시메틸-2-트리메틸실릴옥시페닐-아세토니트릴
디메틸포름아미드(200 ml)내 실시예 87 a)에서 얻어진 4-히드록시메틸벤즈알데히드(32.8 g)과 이미다졸(40.9 g)의 용액에 tert-부틸클로로디메틸실란(43.6 g)을 첨가하고 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 혼합물을 에테르로 추출하였다. 유기층을 물과 포화 염수로 세척하고 탄산 칼륨에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실시예 81 a)와 동일한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 제공하였다(b.p.0.29Torr 145-152 ℃).
c) (±)-디히드로-4-(4'-히드록시메틸벤조일)-2(3H)-푸라논
실시예 81 b)와 동일한 방식으로, 실시예 87 b)에서 얻어진 (±)-4'-tert-부틸디메틸실릴옥시메틸-2-트리메틸실릴옥시페닐아세토니트릴로부터 표제 화합물을 얻었다.
실시예 88. (±)-3-(4'-히드록시메틸벤조일)-3-메틸-1-시클로펜타논
실시예 81 b)와 동일한 방식으로, 실시예 87 b)에서 얻어진 (±)-4'-tert-부틸디메틸실릴옥시메틸-2-트리메틸실릴옥시페닐아세토니트릴과 3-메틸-2-시클로펜텐-1-온으로부터 표제 화합물을 얻었다.
실시예 89. (±)-5-벤조일디히드로-2(3H)-푸라논
a) 에틸 (±)-4-벤조일-4-히드록시부티레이트
실시예 81 b)와 동일한 방식으로, 실시예 81 a)에서 얻어진 (±)-2-트리메틸실릴옥시페닐아세토니트릴과 에틸 세미알데히드숙시네이트로부터 표제 화합물을 얻었다.
b) (±)-5-벤조일디히드로-2(3H)-푸라논
(±)-4-벤조일-4-히드록시부티르산(176 mg)을 아세트산(2 ml)에서 2 시간 환류시키고 용매를 증발시켜 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 90. (±)-디히드로-5-(4'-페닐벤조일)-2(3H)-푸라논
실시예 89와 동일한 방식으로, 실시예 82 a)에서 얻어진 (±)-2-트리메틸실릴옥시-4'-비페닐아세토니트릴로부터 표제 화합물을 얻었다.
실시예 91. (±)-디히드로-5-(4'-히드록시메틸벤조일)-2(3H)-푸라논
a) 에틸 (±)-4-히드록시-4-(4'-히드록시메틸벤조일)부티레이트
실시예 89 a)와 동일한 방식으로, 실시예 87 b)에서 얻어진 (±)-4'-tert-부틸디메틸실릴옥시메틸-2-트리메틸실릴옥시페닐아세토니트릴로부터 표제 화합물을 얻었다.
b) (±)-디히드로-5-(4'-히드록시메틸벤조일)-2(3H)-푸라논
벤젠(5 ml)내 실시예 91 a)에서 얻어진 에틸 (±)-4-히드록시-4-(4'-히드록시메틸벤조일)-부티레이트(0.248 g)와 p-톨루엔술폰산 히드레이트(19 mg)의 용액을 3 시간 환류시켰다. 반응 혼합물을 물과 포화 염수로 세척하고 황산 마그네슘에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 92. (±)-디히드로-5-(4'-히드록시메틸벤조일)-5-메틸-2(3H)-푸라논
실시예 91과 동일한 방식으로, 실시예 87 b)에서 얻어진 (±)-4'-tert-부틸디메틸실릴옥시메틸-2-트리메틸실릴옥시페닐아세토니트릴과 에틸 레블리네이트로부터 표제 화합물을 얻었다.
실시예 93. (-)-디히드로-5-메틸-5-(4'-페닐벤조일)-2(3H)-푸라논
a) (±)-4-히드록시-4-(4'-페닐벤조일)발레르산
실시예 82 a)에서 얻어진 (±)-2-트리메틸실릴옥시-4'-비페닐아세토니트릴과 에틸 레블리네이트로부터 실시예 81 b)와 동일한 방식으로 얻어진 에틸 (±)-4-히드록시-4-(4'-페닐벤조일)발레레이트를 메탄올에 용해시켰다. 1M 수산화 리튬 수용액을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 메탄올을 증발시키고 혼합물을 10% 시트르산 수용액으로 산성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 황산 마그네슘에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 제공하였다.
b) (-)-4-히드록시-4-(4'-페닐벤조일)발레르산
실시예 93 a)에서 얻어진 (±)-4-히드록시-4(4'-페닐벤조일)발레르산(0.597 g)과 (S)-(-)-1-페닐에틸아민(0.260 ml)의 혼합물을 메탄올(10 ml)과 디이소프로필 에테르(10 ml)의 혼합 용매로부터 재결정화하였다. 얻어진 결정을 10% 시트르산 수용액에 용해시키고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고 황산 마그네슘에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 제공하였다.
c) (-)-디히드로-5-메틸-5-(4'-페닐벤조일)-2(3H)-푸라논
실시예 93 b)에서 얻어진 (-)-4-히드록시-4-(4'-페닐벤조일)발레르산(77 mg)을 아세트산(1 ml)에서 1.5 시간 환류시켰다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 94. (+)-디히드로-5-메틸-5-(4'-페닐벤조일)-2(3H)-푸라논
실시예 93 b)와 동일한 방식으로, 실시예 93 a)에서 얻어진 (±)-4-히드록시-4-(4'-페닐벤조일)발레르산과 (R)-(+)-1-페닐에틸아민으로부터 표제 화합물을 얻었다.
실시예 95. (R)-(+)-5-벤조일-2-피롤리디논
a) (R)-Nα-카르보벤즈옥시-N-메톡시-N-메틸피로글루타미드
메틸렌 클로라이드(50 ml)내 (R)-(+)-N-카르보벤즈옥시피로글루타민산(10.0 g)과 N,O-디메틸히드록시아민 히드로클로라이드(3.71 g)의 용액에 빙냉하에 트리에틸아민(4.23 g)과 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트(5.65 g)를 첨가하였다. 그후, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(7.65 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온으로 가열하고 2.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(100 ml)로 희석하고, 탄산수소 나트륨 포화수용액, 10% 시트르산 수용액과 포화 염수로서 세척하고, 황산 나트륨에서 건조시키고 용매를 증발시켜 표제 화합물(10.0 g)을 제공하였다.
b) (R)-N-메톡시-N-메틸피로글루타미드
실시예 95 a)에서 얻어진 (R)-Nα-카르보벤즈옥시-N-메톡시-N-메틸피로글루타미드(5.44 g)을 메탄올(100 ml)에 용해시키고 5% 팔라듐-탄소(0.52 g)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기하에 상온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 용매를 증발시켜 표제 화합물(3.61 g)을 제공하였다.
c) (R)-(+)-5-벤조일-2-피롤리디논
실시예 95 b)에서 얻어진 (R)-N-메톡시-N-메틸피로글루타미드(0.850 g)를 건조 테트라히드로푸란(50 ml)에 용해시키고, 1.8M 페닐리튬/시클로헥산 에테르 용액(9.30 ml)을 아르곤 분위기하에 -78 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 -30 ℃로 점차 가열하면서 1 시간 교반하였다. 반응물을 염화 암모늄 수용액과 시트르산 수용액으로 급랭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고 황산 나트륨에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름: 메탄올 = 97:3)에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 96. (S)-(-)-5-벤조일-2-피롤리디논
실시예 95와 동일한 방식으로, (S)-(-)-N-카르보벤즈옥시피로글루타민산을 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 97. (±)-5-벤조일-2-피롤리디논
실시예 95와 동일한 방식으로, (±)-N-카르보벤즈옥시피로글루타민산을 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 98. (S)-(-)-5-(4'-페닐펜조일)-2-피롤리디논
건조 테트라히드로푸란(30 ml)내 4-브로모비페닐(2.55 g)의 용액에 아르곤 분위기하에 -78 ℃에서, 1.6M n-부틸리튬/헥산 용액(6.50 ml)을 적가하였다. 혼합물을 10 분간 교반하고 반응 혼합물을 아르곤 분위기하에 -78 ℃에서 건조 테트라히드로푸란(30 ml)내 (S)-N-메톡시-N-메틸피로글루타미드(0.857 g)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 -40 ℃로 가열하고 1 시간 교반한 후, 이어서 염화 암모늄과 시트르산 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고 황산 나트륨에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 에탄올과 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물(0.465 g)을 제공하였다.
실시예 99. (S)-(-)-5-(4'-히드록시메틸벤조일)-2-피롤리디논
a) 1-브로모-4-tert-부틸디메틸실릴옥시메틸벤젠
N,N-디메틸포름아미드(300 ml)내 4-브로모벤질 알코올(65.6 g)과 이미다졸(55.0 g)의 용액에 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(58.1 g)를 첨가하고 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 혼합물을 에테르로 추출하였다. 유기층을 물과 포화 염수로 세척하고 탄산 칼륨에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 증류하여(b.p.1.5Torr 129-133 ℃) 표제 화합물(101 g)을 제공하였다.
b) (S)-Nα-카르보벤즈옥시-N-메톡시-N-메틸피로글루타미드
메틸렌 클로라이드(500 ml)내 (S)-(-)-N-카르보벤즈옥시피로글루타민산(100 g), N,O-디메틸히드록시아민 히드로클로라이드(37.1 g)의 용액에 빙냉하에 트리에틸아민(42.3 g)과 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트(56.5 g)를 첨가하고, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(76.5 g)을 첨가하였다. 혼합물을 상온으로 가열하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소 나트륨 포화수용액, 5% 황산수소 칼륨 수용액 및 포화 염수로서 세척하고 황산 나트륨에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 표제 화합물(108 g)을 제공하였다.
c) (S)-N-메톡시-N-메틸피로글루타미드
실시예 99 b)에서 얻어진 (S)-Nα-카르보벤즈옥시-N-메톡시-N-메틸피로글루타미드(108 g)를 메탄올(800 ml)에 용해시키고 5% 팔라듐-탄소(10.0 g)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 수소 분위기하에 6.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 용매를 증발시켜 표제 화합물(58.9 g)을 제공하였다.
d) (S)-5-[4'-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)벤조일]-2-피롤리디논
실시예 99 a)에서 얻어진 1-브로모-4-tert-부틸디메틸실릴옥시메틸벤젠(73.5 g)의 건조 테트라히드로푸란(610 ml)내 용액에 -78 ℃에서 아르곤 분위기하에 1.6M n-부틸리튬/헥산 용액(141 ml)을 적가하였다. 혼합물을 1 시간 교반하고, 반응 혼합물을 아르곤 분위기하에 -78 ℃에서 건조 테트라히드로푸란(580 ml)내 (S)-N-메톡시-N-메틸피로글루타미드(20.0 g)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 -40 ℃로 가열하고 1 시간 교반한다음, 이어서 염화 암모늄 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 10% 시트르산 수용액과 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름: 메탄올 = 99:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
e) (S)-5-(4'-히드록시메틸벤조일)-2-피롤리디논
실시예 99 d)에서 얻어진 (S)-5-[4'-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)-벤조일]-2-피롤리디논(0.406 g)의 테트라히드로푸란(1 ml), 증류수(1 ml) 및 아세트산(3 ml)의 혼합 용액을 상온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 헥산/에테르(4 ml/1 ml)의 혼합 용매로서 세척하여 표제 화합물(0.240 g)을 제공하였다.
실시예 100. (±)-4-벤조일-2-피롤리디논
a) 메틸 (±)-2-옥소-4-피롤리딘카르복실레이트
디메틸 이타코네이트(25.0 g)을 상온에서 6.2% 암모니아/메탄올 용액(85 ml)에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름: 메탄올 = 9:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(11.7 g)을 제공하였다.
b) 메틸 (±)-N-카르보벤즈옥시-2-옥소-4-피롤리딘카르복실레이트
실시예 100 a)에서 얻어진 메틸 (±)-2-옥소-4-피롤리딘카르복실레이트(21.9 g)의 건조 테트라히드로푸란(150 ml)내 용액을 0 ℃에서 건조 테트라히드로푸란(150 ml)내 수소화 나트륨(3.6 g)의 현탁액에 적가하였다. 건조 테트라히드로푸란(170 ml)내 벤질 클로로포르메이트(23.8 ml)의 용액을 적가하고, 혼합물을 상온으로 가열하였다. 혼합물을 3.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 증류수와 포화 염수로 세척하고 황산 나트륨에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산: 에틸 아세테이트 = 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(11.5 g)을 제공하였다.
c) (±)-N-카르보벤즈옥시-2-옥소-4-피롤리딘카르복실산
실시예 100 b)에서 얻어진 메틸 (±)-N-카르보벤즈옥시-2-옥소-4-피롤리딘-카르복실레이트(10.3 g)의 메탄올(350 ml)내 용액에 0.1N 탄산 칼륨 수용액(556 ml)을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르로 세척하고, 1N 염산으로 산성화한다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고 황산 나트륨에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 표제 화합물(6.48 g)을 제공하였다.
d) (±)-N-메톡시-N-메틸-2-옥소-4-피롤리딘카르복사미드
실시예 95 a) 및 b)와 동일한 방식으로, 실시예 100 c)에서 얻어진 (±)-N-카르보벤즈옥시-2-옥소-4-피롤리딘카르복실산으로부터 표제 화합물을 얻었다.
e) (±)-4-벤조일-2-피롤리디논
실시예 95 c)와 동일한 방식으로, 실시예 100 d)에서 얻어진 (±)-N-메톡시-N-메틸-2-옥소-4-피롤리딘카르복사미드로부터 표제 화합물을 얻었다.
실시예 101. (±)-4-(4'-히드록시메틸벤조일)-2-피롤리디논
실시예 99 d) 및 e)와 동일한 방식으로, 실시예 100 d)에서 얻어진 (±)-N-메톡시-N-메틸-2-옥소-4-피롤리딘-카르복사미드로부터 표제 화합물을 얻었다.
실시예 102. 트란스-4-(4-에틸시클로헥실)-4-옥소부탄산
a) 4-에틸시클로헥산카르복실산
아세트산(150 ml)내 4-에틸벤조산(10 g)의 용액에 산화 백금(IV)(1.0 g)을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기하에 3 atm, 상온에서 3 시간 교반하였다. 백금 촉매를 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 여과액을 농축하여 표제 화합물(10.0 g)을 제공하였다.
b) 트란스-4-(4-에틸시클로헥실)-4-옥소부탄산
실시예 65, 제조방법 2와 동일한 방식으로, 실시예 102 a)에서 얻어진 4-에틸시클로헥산카르복실산으로부터 표제 화합물을 얻었다.
실시예 103. 트란스-4-(4-이소프로필시클로헥실)-4-옥소부탄산
실시예 102와 동일한 방식으로, 쿠민산으로부터 표제 화합물을 얻었다.
실시예 104. 트란스-4-(4-tert-부틸시클로헥실)-4-옥소부탄산
실시예 65, 제조방법 2와 동일한 방식으로, 4-tert-부틸시클로헥산카르복실산으로부터 표제 화합물을 얻었다.
실시예 105. 트란스-4-(4-페닐시클로헥실)-4-옥소부탄산
실시예 65, 제조방법 2와 동일한 방식으로, 실시예 17 a)에서 얻어진 트란스-4-페닐시클로헥산카르복실산으로부터 표제 화합물을 얻었다.
실시예 106. 시스-4-(4-메틸시클로헥실)-4-옥소부탄산
a) tert-부틸 시스-4-(4-메틸시클로헥실)-4-옥소부타노에이트
메틸렌 클로라이드(20 ml)내 트란스-4-(4-메틸시클로헥실)-4-옥소부탄산과 시스-4-(4-메틸시클로헥실)-4-옥소부탄산의 실시예 65, 제조방법 2 d)에서 얻어진 혼합물 용액에 진한 황산(0.2 ml)을 첨가하고, 이소부텐(5.0 ml)을 -20 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 상온으로 가열하고 12 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소 나트륨 포화수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산 마그네슘에서 건조시키고, 농축한다음 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(0.500 g)을 제공하였다.
b) 시스-4-(4-메틸시클로헥실)-4-옥소부탄산
포름산(5.0 ml)내 실시예 106 a)에서 얻어진 tert-부틸 시스-4-(4-메틸시클로헥실)-4-옥소부타노에이트의 용액을 상온에서 2 시간 교반하고, 포름산을 감압하에 증발시켰다. 증류수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산 마그네슘에서 건조시킨다음 농축하여 표제 화합물(0.355 g)을 제공하였다.
실시예 107. 4-(3-메틸시클로헥실)-4-옥소부탄산
실시예 65, 제조방법 2와 동일한 방식으로, 3-메틸-1-시클로헥산카르복실산으로부터 표제 화합물을 얻었다.
실시예 108. 시스-2-(트란스-4-메틸시클로헥실카르보닐)시클로헥산-카르복실산
a) 트란스-4-메틸시클로헥산카르보닐 클로라이드
메틸렌 클로라이드(50 ml)내 트란스-4-메틸-1-시클로헥산카르복실산(7.12 g)의 용액에 상온에서 옥살일 클로라이드(5.5 ml)와 디메틸포름아미드(0.05 ml)를 적가하고, 혼합물을 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 감압하에 증류시켜 표제 화합물(7.24 g)을 제공하였다.
b) tert-부틸 트란스-4-(4-메틸시클로헥실)-4-옥소-2-부티노에이트
벤젠(20 ml)내 구리(I) 요다이드와 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(38 mg)의 현탁액에 tert-부틸 프로피올레이트(3.30 ml)와 트리에틸아민(3.10 ml)을 첨가하였다. 그후, 벤젠(20 ml)내 실시예 108 a)에서 얻어진 트란스-4-메틸시클로헥산카르보닐 클로라이드(3.21 g)의 용액을 상온에서 적가하고, 혼합물을 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉하고 증류수를 첨가하였다. 혼합물을 헥산으로 추출하고, 증류수와 포화 염수로 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조시키고, 농축한다음 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(3.87 g)을 제공하였다.
c) tert-부틸 2-(트란스-4-메틸시클로헥실카르보닐)-1,4-시클로헥사디엔-1-카르복실레이트
톨루엔(20 ml)내 실시예 108 b)에서 얻어진 tert-부틸 트란스-4-(4-메틸시클로헥실)-4-옥소-2-부티노에이트(3.86 g)의 용액에 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀(0.05 g)을 첨가하고, 1,3-부타디엔(1.0 g)을 반응 혼합물에 넣어 거품을 내었다. 혼합물을 가열하면서 60 ℃에서 12 시간 교반하였다. 1,3-부타디엔(1.0 g)을 다시 넣어 거품을 내고 혼합물을 가열하면서 80 ℃에서 24 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(4.34 g)을 제공하였다.
d) tert-부틸 시스-2-(트란스-4-메틸시클로헥실카르보닐)시클로헥산-카르복실레이트
에탄올(14 ml)내 실시예 108 c)에서 얻어진 tert-부틸 2-(트란스-4-메틸시클로헥실카르보닐)-1,4-시클로헥사디엔-1-카르복실레이트(4.34 g)의 용액에 5% 팔라듐-탄소(0.434 g)를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기하에 1 atm에서 8 시간 교반하였다. 팔라듐-탄소를 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 여과액을 농축한다음 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 2-[1-히드록시-1-(트란스-4-메틸시클로헥실)메틸]벤조에이트(1.26 g)와 표제 화합물(2.42 g)을 제공하였다.
e) 시스-2-(트란스-4-메틸시클로헥실카르보닐)시클로헥산카르복실산
포름산(5.0 ml)내 실시예 108 d)에서 얻어진 tert-부틸 시스-2-(트란스-4-메틸시클로헥실카르보닐)-시클로헥산카르복실레이트(0.623 g)의 용액을 상온에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 얻어진 잔류물을 디에틸 에테르에 용해시켰다. 혼합물을 증류수로 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조시키고, 농축한다음, 디에틸 에테르와 헥산으로부터 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물(0.224 g)을 제공하였다.
실시예 109. 트란스-2-(트란스-4-메틸시클로헥실카르보닐)시클로헥산카르복실산
a) tert-부틸 트란스-2-(트란스-4-메틸시클로헥실카르보닐)시클로헥산카르복실레이트
실시예 108 d)에서 얻어진 tert-부틸 시스-2-(트란스-4-메틸시클로헥실-카르보닐)시클로헥산카르복실레이트(0.626 g)의 tert-부탄올(10 ml)내 용액에 상온에서 칼륨 tert-부톡시드(35 mg)을 첨가하고, 혼합물을 12 시간 교반하였다. 10% 시트르산 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, tert-부탄올을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 추출하고, 물, 탄산수소 나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조시키고, 농축한다음 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(0.526 g)을 제공하였다.
b) 트란스-2-(트란스-4-메틸시클로헥실카르보닐)시클로헥산카르복실산
실시예 109 a)에서 얻어진 tert-부틸 트란스-2-(트란스-4-메틸시클로헥실-카르보닐)시클로헥산카르복실레이트(0.526 g)의 포름산(5.0 ml) 용액을 상온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 에틸 아세테이트와 헥산으로부터 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물(0.181 g)을 제공하였다.
실시예 110. 2-(트란스-4-메틸시클로헥실카르보닐)벤조산
a) tert-부틸 2-(트란스-4-메틸시클로헥실카르보닐)벤조에이트
실시예 108 d)에서 얻어진 tert-부틸 2-[1-히드록시-1-(트란스-4-메틸시클로헥실)메틸]벤조에이트(1.26 g)의 디메틸 술폭시드(5.0 ml) 용액에 트리에틸아민(2.60 ml)을 첨가하고, 삼산화황-피리딘 복합체(1.30 g)의 디메틸 술폭시드(5.0 ml) 용액을 첨가하고, 이어서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 5% 시트르산 수용액, 물, 나트륨 하이포클로라이트 수용액 및 물로 연속적으로 세척하고, 황산 마그네슘에서 건조시키고, 농축한다음 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(0.735 g)을 제공하였다.
b) 2-(트란스-4-메틸시클로헥실카르보닐)벤조산
실시예 110 a)에서 얻어진 tert-부틸 2-(트란스-4-메틸시클로헥실카르보닐)-벤조에이트(0.753 g)의 포름산(5.0 ml)내 용액을 상온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 헥산으로 세척하여 표제 화합물(0.480 g)을 제공하였다.
실시예 111. 트란스-2-(트란스-4-메틸시클로헥실카르보닐)시클로프로판카르복실산
a) tert-부틸 트란스-2-(트란스-4-메틸시클로헥실카르보닐)시클로프로판카르복실레이트
디에틸 에테르내 디아조메탄 용액(1M, 80 ml)에 실시예 108 a)에서 얻어진 트란스-4-메틸시클로헥산카르보닐 클로라이드(3.218 g)의 디에틸 에테르(20 ml)내 용액을 적가하고, 혼합물을 상온에서 12 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 얻어진 잔류물을 tert-부틸 아크릴레이트(30 ml)에 용해시켰다. 용액을 120 ℃에서 1 시간 교반하고 반응 혼합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의헤 정제하여 표제 화합물(0.850 g)을 제공하였다.
b) 트란스-2-(트란스-4-메틸시클로헥실카르보닐)시클로프로판카르복실산
실시예 111 a)에서 얻어진 tert-부틸 트란스-2-(트란스-4-메틸시클로헥실카르보닐)-시클로프로판카르복실레이트(0.538 g)의 포름산(10 ml)내 용액을 상온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 디에틸 에테르와 헥산으로부터 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물(0.360 g)을 제공하였다.
실시예 112. 시스-2(트란스-4-메틸시클로헥실카르보닐)시클로프로판카르복실산
실시예 111 a)에서 얻어진 tert-부틸 트란스-2-(트란스-4-메틸시클로헥실-카르보닐)시클로프로판카르복실레이트(0.238 g)의 메탄올(10 ml)내 용액에 나트륨 메톡시드(0.103 g)를 첨가하고, 혼합물을 4 시간 환류시키고 메탄올을 감압하에 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 테트라히드로푸란(10 ml)에 용해시키고, 여기에 1N 염산(5 ml)을 첨가하고 혼합물을 2 시간 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 탄산수소 나트륨 포화수용액에 용해시켰다. 수성층을 디에틸 에테르로 세척하고, 염산으로 산성화하였다. 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고, 농축한다음 메탄올과 물로부터 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물(0.107 g)을 제공하였다.
실시예 113. 트란스-5-(4-메틸시클로헥실카르보닐)-디히드로-2(3H)-푸라논
a) 5-(1-메톡시카르보닐-4-메틸시클로헥실)-5-옥소펜탄산
시클로헥산내 리튬 디이소프로필아미드의 용액(1.5 M, 100 ml)을 -5 ℃에서 실시예 65, 제조방법 5 a)에서 얻어진 메틸 4-메틸시클로헥산카르복실레이트(22.34 g)의 테트라히드로푸란(40 ml)내 용액에 적가하고, 혼합물을 0 ℃에서 30 분간 교반하였다. 그후, 상기에서 제조된 혼합물을 5 ℃에서 테트라히드로푸란(160 ml)내 무수 글루타르산(16.32 g)의 용액에 적가하고, 혼합물을 상온에서 2 시간 교반하였다. 5% 황산수소 칼륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조시킨다음 농축하여 표제 화합물(28.75 g)을 제공하였다.
b) 트란스-5-(4-메틸시클로헥실)-5-옥소펜탄산
실시예 113 a)에서 얻어진 5-(1-메톡시카르보닐-4-메틸시클로헥실)-5-옥소펜탄산(28.75 g)을 물(230 ml)내 수산화 나트륨(14.83 g)의 용액에 용해시키고, 2 시간 환류시켰다. 진한 염산을 빙냉하에 첨가하여 반응 혼합물을 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조시킨다음 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산으로부터 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물(8.88 g)을 제공하였다.
c) 4-브로모-5-(트란스-4-메틸시클로헥실)-5-옥소펜탄산
아세트산(30 ml)내 실시예 113 b)에서 얻어진 트란스-5-(4-메틸시클로헥실)-5-옥소펜탄산(2.0 g)의 용액에 브롬(0.485 ml)을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨에서 건조시키고 농축하여 표제 화합물(2.70 g)을 제공하였다.
d) 트란스-5-(4-메틸시클로헥실카르보닐)-디히드로-2(3H)-푸라논
디메틸 포름아미드(6.0 ml)내 실시예 113 c)에서 얻어진 4-브로모-5-(트란스-4-메틸시클로헥실)-5-옥소펜탄산(2.70 g)의 용액에 탄산수소 나트륨(1.85 g)을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 2 시간 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산 마트륨에서 건조시킨다음 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산으로부터 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물(1.28 g)을 제공하였다.
실시예의 화합물에 대한 특성을 다음에 제시한다.
<배합예>
본 발명을 제제의 배합예로서 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
제제 배합예
화학식 [I]의 화합물 3.0 mg
결정 셀룰로스 67.0 mg
옥수수 전분 25.0 mg
탈크 4.0 mg
마그네슘 스테아레이트 1.0 mg
상기 성분을 완전히 혼합하고, 과립화하고, 건조시킨다음 타정기에 의해 타정하여 정제당 무게 100 mg인 정제를 제공하였다.
<실험예>
본 발명을 실험예에 의해 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
<실험예 1>
단식시킨 쥐를 사용한 글루코스 내성 시험
체중 약 250 g인 위스타(Wistar) 수컷 쥐(Japan Charles River)를 전날 16 시간 단식시켜 시험하였다. 글루코스(1 g/kg)를 복강내 투여하고 혈액(0.2 ml)을 미정맥으로부터 30, 60 및 120 분에 취하였다. 혈청을 얻은 후, 헥소키나제 방법에 의해 혈당을 측정하였다. 시험 약물을 0.5% 카르복시메틸셀룰로스 또는 옥수수유에 현탁시키고, 글루코스를 투입하기 30 분 전에 경구 투여하였다. 대조로서 카르복시메틸셀룰로스를 사용하였다. 100%로 취한 글루코스 투입 30 분 후에 대조군의 혈당 증가에 대해, 시험 약물로 투입된 군에서 혈당 증가 억제를 억제율(%)로 표시하였다. 120 분 후 혈당을 또한 대조군에 대한 변화율(%)로 제시하였다.
그 결과를 다음 표에 제시한다.
구조식(실시예 번호) 투여량(mg/kg) 30분후 감소율(%) 120분후 감소율(%)
100 14.9 1.1
30 18.9 4.1
10
1
0.1
100 29.7 3.8
30
10
1
0.1
100 21.4 7.3
30
10
1
0.1
100 19.8 15.0
30
10
1
0.1
100
30 21.3 10.7
10
1
0.1
구조식(실시예 번호) 투여량(mg/kg) 30분후 감소율(%) 120분후 감소율(%)
100
30
10 19.8 -7.0
1 22.5 10.3
0.1
100
30 29.1 6.8
10 20.7 4.7
1 26.5 14.7
0.1
100
30
10 25.2 2.2
1
0.1
100
30 26.7 -2.8
10 26.1 4.8
1 12.5 -0.9
0.1
100
30 31.5 -5.7
10
1
0.1
100
30 41.2 10.5
10 31.7 5.0
1
0.1
구조식(실시예 번호) 투여량(mg/kg) 30분후 감소율(%) 120분후 감소율(%)
100
30
10 24.6 3.0
1 22.1 4.9
0.1
100
30
10 21.5 -0.2
1
0.1
100
30
10 12.4 -1.5
1 15.5 -2.4
0.1
100
30
10 20.7 6.0
1 23.7 1.7
0.1
100
30
10
1 24.6 -8.2
0.1
구조식(실시예 번호) 투여량(mg/kg) 30분후 감소율(%) 120분후 감소율(%)
100
30
10 10.7 0
1 8.1 0
0.1
100
30
10 21.1 4.8
1 27.8 -1.5
0.1 14.1 -5.8
100
30
10
1 30.0 -3.0
0.1 15.5 -10.4
100
30
10 18.4 1.8
1 20.7 0.9
0.1
100
30
10 15.9 3.9
1 19.0 5.0
0.1 14.8 -1.0
구조식(실시예 번호) 투여량(mg/kg) 30분후 감소율(%) 120분후 감소율(%)
100
30
10
1 26.4 2.0
0.1
100
30
10 25.6 7.3
1 20.5 2.6
0.1 16.2 7.0
100
30
10
1 28.7 9.8
0.1
100
30
10 24.0 -4.3
1 24.5 5.1
0.1
톨부타미드 50 37.1 63.5
10 12.7 8.6
일 실시예로서, 도 1은 본 발명의 화합물(실시예 93)과 대조군을 경구 투여하였을 때 혈당 수준의 시간-경과 변화를 도시하고 있으며, 도 2는 본 발명의 화합물(실시예 65)와 대조군을 경구 투여하였을 때 혈당 수준의 시간-경과 변화를 도시하고 있다. 도 2에서, 본 발명의 화합물의 투여량을 변화시켜 혈당을 측정하였다. 도 1에 따르면, 본 발명의 화합물은 글루코스 투입 30 분 후에 고혈당증의 혈당이 상당히 감소되었으며, 이에 비해 고혈당증이 관찰되지 않았을 때 120 분 후에 혈당이 불필요하게 저하되지 않았다. 더구나, 도 2에 따르면, 본 발명의 화합물은 그의 투여량에 관게없이, 글루코스 투입 30 분 후에 고혈당증의 혈당 수준을 상당히 감소시키는 경향이 있으며, 이에 비해 고혈당증이 관찰되지 않았을 때 120 분 후에 혈당 수준을 불필요하게 저하시키지 않는다. 다른 실시예의 화합물도 동일한 경향을 나타냈다.
<실험예 2>
단식시킨 쥐에서 톨부타미드에 의해 글루코스 내성
체중 약 250 g인 수컷 위스타 쥐(Japan Charles River)를 전날 16 시간 단식시켜 시험하였다. 글루코스(1 g/kg)를 복강내 투여하고 혈액(0.2 ml)을 미정맥으로부터 30, 60 및 120 분에 취하였다. 혈청을 얻은 후, 헥소키나제 방법에 의해 혈당을 측정하였다. 톨부타미드를 0.5% 카르복시메틸셀룰로스 또는 옥수수유에 현탁시키고, 글루코스를 투입하기 30 분 전에 경구 투여하였다. 대조로서 카르복시메틸셀룰로스를 사용하였다.
톨부타미드와 대조군의 경구 투여 후 혈당 수준의 시간-경과 변화를 도 3에 도시한다. 도 3에 따르면, 톨부타미드는 저혈당증을 야기시키지 않는 투여량에서 고혈당증을 치료하기 위한 당뇨병 치료제로서 효과적인 결과를 나타내지 않았으며, 고혈당증을 치료하는데 효과적인 투여량으로 사용하였을 때, 120 분 후에 저혈당증을 유발시켰다. 다시 말하자면, 당뇨병 치료제로서 효과적인 투여량으로 투여하였을 때, 톨부타미드는 고혈당성 증상 또는 정상 혈당 수준이든지 항상 혈당을 감소시켜 120 분 후에 저혈당성 증상을 초래하였다.
<실험예 3>
단식시킨 쥐의 혈당 수준에 대한 효과
체중 약 250 g인 수컷 위스타 쥐(Japan Charles River)를 전날 16 시간 단식시켜 시험하였다. 시험 약물을 0.5% 카르복시메틸셀룰로스 또는 옥수수유에 현탁시키고, 혈액(0.2 ml)을 미정맥에서 30, 60 및 120 분에 취하였다. 혈청을 얻은 후, 헥소키나제 방법에 의해 혈당을 측정하였다. 대조로서, 카르복시메틸셀룰로스를 사용하였고, 톨부타미드와 본 발명의 화합물의 투여 후 혈당을 측정하였다.
일예로서, 도 4는 본 발명의 화합물(실시예 93), 톨부타미드 및 대조군을 경구 투여하였을 때 혈당 수준의 시간-경과 변화를 도시한다. 도 4에 따르면, 톨부타미드는 단식 혈당을 저하시켰으며, 이에 비해 본 발명의 화합물을 단식 혈당을 저하시키지 않았다. 다른 실시에의 화합물도 동일한 작용을 나타냈다.
본 발명의 화합물은 고혈당증에서 우수한 혈당 감소 작용을 보여주지만 저혈당증과 같은 심각한 부작용을 야기시키지 않는다. 따라서, 본 발명의 화합물은 당뇨병 치료제로서 유용하며 또한 당뇨병의 만성 합병증의 예방제로서 유용하다.
본 출원은 일본에 출원된 출원번호 56883/1996을 기초로 하고 있으며, 그 내용은 본 발명에서 참고자료에 속한다.

Claims (33)

  1. 다음 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 그의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 당뇨병 치료제:
    [화학식 I]
    상기식에서,
    X는 다음 식의 기이며:
    여기서,
    R4및 R5는 같거나 서로 다르며 각각 수소원자, 탄소원자수 1 내지 5개인 임의로 치환된 알킬, 탄소원자수 2 내지 6개인 임의로 치환된 알켄일, 임의로 치환된 아릴, 탄소원자수 2 내지 5개인 임의로 치환된 아실, 카르복시 또는 탄소원자수 2 내지 5개인 임의로 치환된 알콕시카르보닐이며, R6는 수소원자 또는 아미노-보호기이며;
    R1은 탄소원자수 1 내지 5개인 임의로 치환된 알킬, 탄소원자수 2 내지 6개인 임의로 치환된 알켄일, 임의로 치환된 아릴, 적어도 한 개의 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 가진 임의로 치환된 헤테로사이클기, 탄소원자수 3 내지 7개인 임의로 치환된 시클로알킬, 고리내에 적어도 한 개의 이중 결합을 가진 탄수원자수 5 내지 7개인 시클로알켄일, 임의로 치환된 아다만틸, 임의로 치환된 인다닐, 임의로 치환된 플루오레닐, 또는 다음식의 기이며;
    R2는 수소원자, 탄소원자수 1 내지 5개인 임의로 치환된 알킬, 탄소원자수 2 내지 6개인 임의로 치환된 알켄일, 임의로 치환된 아릴, 탄소원자수 2 내지 5개인 임의로 치환된 아실, 카르복시 또는 탄소원자수 2 내지 5개인 임의로 치환된 알콕시카르보닐이며;
    R2'는 수소원자이며;
    R3는 탄소원자수 1 내지 5개인 임의로 치환된 알킬, 탄소원자수 1 내지 4개인 임의로 치환된 알콕시, 히드록시, 임의로 치환된 아릴, 탄소원자수 3 내지 7개인 임의로 치환된 시클로알킬 또는 아미노이며;
    R2및 R7은 결합하여 다음 식의 기를 형성하며:
    -CH2- 또는 -(CH2)2-;
    R2와 R5는 임의로 결합하여 결합을 형성하거나, 다음 식의 기를 형성하며:
    -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3- 또는 -(CH2)4-;
    R2, R2', R4및 R5는 임의로 결합하여 다음 식의 기를 형성하며:
    =CH-CH=CH-CH=;
    R3와 R5는 임의로 결합하여 다음 식의 기를 형성하고;
    R2'및 R3는 임의로 결합하여 다음 식의 기를 형성하며:
    여기서,
    R8및 R9는 같거나 서로 다르며 각각 수소원자, 탄소원자수 1 내지 5개인 임의로 치환된 알킬, 탄소원자수 1 내지 4개인 임의로 치환된 알콕시, 탄소원자수 2 내지 5개인 임의로 치환된 알콕시카르보닐 또는 탄소원자수 2 내지 5개인 임의로 치환된 아실옥시이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식 I에서,
    X가 다음 식의 기이며:
    여기서,
    R4는 수소원자, 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 아릴, 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시에 의해 임의로 치환되는 탄소원자수 2 내지 5개인 아실, 카르복시 또는 탄소원자수 2 내지 5개인 알콕시카르보닐이며, R5는 수소원자 또는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬이며, R6는 수소원자 또는 탄소원자수 2 내지 5개인 아실이며;
    R1이 탄소원자수 3 내지 7개인 시클로알킬 또는 아릴에 의해 임의로 치환되는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소워자수 3 내지 7개인 시클로알킬 또는 아릴에 의해 임의로 치환되는 탄소원자수 2 내지 6개인 알켄일, 페닐, 비페닐, 나프틸 및 테르페닐 중에서 선택된 아릴(이들 아릴기는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 히드록시에 의해 치환되는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시에 의해 치환되는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소원자수 2 내지 6개인 알켄일, 탄소원자수 1 내지 5개인 아실, 카르복시, 탄소원자수 2 내지 5개인 알콕시카르보닐, 히드록시, 탄소원자수 3 내지 7개인 시클로알킬, 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시, 아미노, 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬-치환 아미노, C1-C5알킬-이치환 아미노, 탄소워자수 2 내지 5개인 아실-치환 아미노, C2-C5아실-이치환 아미노, 헤테로사이클기 및 할로겐원자 중에서 선택된 한가지 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다), 푸릴, 티엔일, 피리딜, 벤조티엔일 및 벤조푸릴 중에서 선택된 헤테로사이클기(이들 헤테로사이클기는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 히드록시에 의해 치환되는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시에 의해 치환되는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소원자수 2 내지 6개인 알켄일, 탄소원자수 1 내지 5개인 아실, 카르복시, 탄소원자수 2 내지 5개인 알콕시카르보닐, 히드록시, 탄소원자수 3 내지 7개인 시클로알킬, 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시, 아미노, 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬-치환 아미노, C1-C5알킬-이치환 아미노, 탄소원자수 2 내지 5개인 아실-치환 아미노, C2-C5아실-이치환 아미노 및 할로겐원자에 의해 임의로 치환된다), 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 치환되는 탄소원자수 3 내지 7개인 시클로알킬, 고리내에 적어도 한 개의 이중 결합을 가진 탄소원자수 5 내지 7개인 시클로알켄일, 아다만틸, 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 치환되는 인다닐, 플루오레닐, 또는 다음 식의 기이며:
    R2는 수소원자 또는 아릴 또는 카르복시에 의해 임의로 치환되는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬이며;
    R2'는 수소원자이며;
    R3는 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시 또는 아릴에 의해 임의로 치환되는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시, 히드록시, 페닐, 비페닐, 나프틸 및 테르페닐 중에서 선택된 아릴, 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬에 의해 임의로 치환되는 탄소원자수 3 내지 7개인 시클로알킬 또는 아미노이며;
    R2와 R7은 결합하여 다음 식의 기를 형성하며:
    -CH2- 또는 -(CH2)2-;
    R2와 R5는 임의로 결합하여 결합을 형성하거나, 다음 식의 기를 형성하며:
    -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3- 또는 -(CH2)4-;
    R2, R2', R4및 R5는 임의로 결합하여 다음 식의 기를 형성하며:
    =CH-CH=CH-CH=;
    R3와 R5는 임의로 결합하여 다음 식의 기를 형성하고;
    R2'및 R3는 임의로 결합하여 다음 식의 기를 형성하며:
    여기서,
    R8및 R9는 같거나 서로 다르며 각각 수소원자, 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시, 탄소원자수 2 내지 5개인 알콕시카르보닐 또는 탄소원자수 2 내지 5개인 아실옥시인 당뇨병 치료제.
  3. 제 1 항에 있어서, 화학식 I에서,
    X가 다음 식의 기이며:
    여기서,
    R4는 수소원자, 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 페닐, 탄소원자수 2 내지 5개인 아실, 카르복시 또는 탄소원자수 2 내지 5개인 알콕시카르보닐이며, R5는 수소원자 또는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬이며, R6는 수소원자 또는 탄소원자수 2 내지 5개인 아실이며;
    R1이 탄소원자수 3 내지 7개인 시클로알킬 또는 아릴에 의해 임의로 치환되는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 페닐, 비페닐, 나프틸 및 테르페닐 중에서 선택된 아릴(이들 아릴기는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 히드록시에 의해 치환되는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시에 의해 치환되는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소원자수 2 내지 6개인 알켄일, 탄소원자수 1 내지 5개인 아실, 카르복시, 탄소원자수 3 내지 7개인 시클로알킬, 헤테로사이클기 및 히드록시 중에서 선택된 한 개 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다), 푸릴, 티엔일, 벤조티엔일 및 피리딜 중에서 선택된 헤테로사이클기(이들 헤테로사이클기는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 히드록시에 의해 치환되는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소원자수 2 내지 6개인 알켄일, 탄소원자수 1 내지 5개인 아실, 카르복시, 탄소원자수 3 내지 7개인 시클로알킬 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된다), 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 치환되는 탄소원자수 3 내지 7개인 시클로알킬, 아다만틸, 인다닐, 플루오레닐, 또는 다음 식의 기이며:
    R2는 수소원자 또는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬이며;
    R2'는 수소원자이며;
    R3는 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시 또는 아릴에 의해 임의로 치환되는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시, 히드록시, 페닐, 비페닐, 나프틸 및 테르페닐 중에서 선택된 아릴 또는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬에 의해 임의로 치환되는 탄소원자수 3 내지 7개인 시클로알킬이며;
    R2와 R7은 결합하여 다음 식의 기를 형성하며:
    -CH2- 또는 -(CH2)2-;
    R2와 R5는 임의로 결합하여 결합을 형성하거나, 다음 식의 기를 형성하며:
    -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3- 또는 -(CH2)4-;
    R2, R2', R4및 R5는 임의로 결합하여 다음 식의 기를 형성하며:
    =CH-CH=CH-CH=;
    R3와 R5는 임의로 결합하여 다음 식의 기를 형성하고;
    R2'및 R3는 임의로 결합하여 다음 식의 기를 형성하며:
    여기서,
    R8및 R9는 같거나 서로 다르며 각각 수소원자, 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시, 탄소원자수 2 내지 5개인 알콕시카르보닐 또는 탄소원자수 2 내지 5개인 아실옥시인 당뇨병 치료제.
  4. 제 1 항에 있어서, 화학식 I에서,
    X가 다음 식의 기이며:
    여기서,
    R4는 수소원자, 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소원자수 2 내지 5개인 아실, 카르복시 또는 탄소원자수 2 내지 5개인 알콕시카르보닐이며, R5는 수소원자 또는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬이며, R6는 수소원자이며;
    R1이 탄소원자수 3 내지 7개인 시클로알킬 또는 아릴에 의해 임의로 치환되는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 페닐, 비페닐, 나프틸 및 테르페닐 중에서 선택된 아릴(이들 아릴기는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 히드록시에 의해 치환되는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시에 의해 치환되는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소원자수 2 내지 6개인 알켄일, 탄소원자수 1 내지 5개인 아실, 카르복시, 탄소원자수 3 내지 7개인 시클로알킬, 헤테로사이클기 및 히드록시 중에서 선택된 한 개 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다), 푸릴, 티엔일, 벤조티엔일 및 피리딜 중에서 선택된 헤테로사이클기, 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 치환되는 탄소원자수 3 내지 7개인 시클로알킬, 아다만틸, 인다닐, 플루오레닐, 또는 다음 식의 기이며:
    R2는 수소원자 또는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬이며;
    R2'는 수소원자이며;
    R3는 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시 또는 아릴에 의해 임의로 치환되는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시, 히드록시 또는 페닐, 비페닐, 나프틸 및 테르페닐 중에서 선택된 아릴이며;
    R2와 R7은 결합하여 다음 식의 기를 형성하며:
    -(CH2)2-;
    R2와 R5는 임의로 결합하여 결합을 형성하거나, 다음 식의 기를 형성하며:
    -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3- 또는 -(CH2)4-;
    R2, R2', R4및 R5는 임의로 결합하여 다음 식의 기를 형성하며:
    =CH-CH=CH-CH=;
    R2'및 R3는 임의로 결합하여 다음 식의 기를 형성하며:
    여기서,
    R8및 R9는 각각 수소원자인 당뇨병 치료제.
  5. 제 1 항에 있어서, 화학식 I에서,
    X가 다음 식의 기이며:
    여기서,
    R4는 수소원자, 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소원자수 2 내지 5개인 아실, 카르복시 또는 탄소원자수 2 내지 5개인 알콕시카르보닐이며, R5는 수소원자 또는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬이며, R6는 수소원자이며;
    R1이 탄소원자수 3 내지 7개인 시클로알킬 또는 아릴에 의해 임의로 치환되는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 페닐, 비페닐, 나프틸 및 테르페닐 중에서 선택된 아릴(이들 아릴기는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 히드록시에 의해 치환되는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시에 의해 치환되는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소원자수 2 내지 6개인 알켄일, 탄소원자수 1 내지 5개인 아실, 카르복시, 탄소원자수 3 내지 7개인 시클로알킬, 헤테로사이클기 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된다), 푸릴, 티엔일, 벤조티엔일 및 피리딜 중에서 선택된 헤테로사이클기, 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 치환되는 탄소원자수 3 내지 7개인 시클로알킬, 아다만틸, 인다닐 또는 플루오레닐이며:
    R2는 수소원자 또는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬이며;
    R2'는 수소원자이며;
    R3는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 히드록시 또는 페닐, 비페닐, 나프틸 및 테르페닐 중에서 선택된 아릴이며;
    R2와 R5는 임의로 다같이 결합 또는 다음 식의 기를 형성하며:
    -(CH2)3- 또는 -(CH2)4-;
    R2'및 R3는 임의로 결합하여 다음 식의 기를 형성하며:
    여기서,
    R8및 R9는 각각 수소원자인 당뇨병 치료제.
  6. 제 1 항에 있어서, 화학식 I에서,
    X가 다음 식의 기이며:
    여기서,
    R4는 수소원자, 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소원자수 2 내지 5개인 아실, 카르복시 또는 탄소원자수 2 내지 5개인 알콕시카르보닐이며, R5는 수소원자 또는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬이며, R6는 수소원자이며;
    R1이 탄소원자수 3 내지 7개인 시클로알킬 또는 아릴에 의해 임의로 치환되는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 페닐, 비페닐, 나프틸 및 테르페닐 중에서 선택된 아릴(이들 아릴기는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 히드록시에 의해 치환되는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시에 의해 치환되는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소원자수 2 내지 6개인 알켄일, 탄소원자수 1 내지 5개인 아실, 카르복시, 탄소원자수 3 내지 7개인 시클로알킬, 헤테로사이클기 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된다), 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 치환되는 탄소원자수 3 내지 7개인 시클로알킬, 아다만틸, 인다닐 또는 플루오레닐이며:
    R2는 수소원자이며;
    R2'는 수소원자이며;
    R3는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시 또는 히드록시이며;
    R2와 R5는 임의로 결합하여 결합을 나타내며;
    R2'및 R3는 임의로 결합하여 다음 식의 기를 형성하며:
    여기서,
    R8및 R9는 각각 수소원자인 당뇨병 치료제.
  7. 제 1 항에 있어서, 화학식 I에서,
    X가 다음 식의 기이며:
    여기서,
    R4는 수소원자, 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소원자수 2 내지 5개인 아실, 카르복시 또는 탄소원자수 2 내지 5개인 알콕시카르보닐이며, R5는 수소원자 또는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬이며, R6는 수소원자이며;
    R1이 탄소원자수 3 내지 7개인 시클로알킬 또는 아릴에 의해 임의로 치환되는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 페닐, 비페닐, 나프틸 및 테르페닐 중에서 선택된 아릴(이들 아릴기는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 히드록시에 의해 치환되는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시에 의해 치환되는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소원자수 2 내지 6개인 알켄일, 탄소원자수 1 내지 5개인 아실, 카르복시, 탄소원자수 3 내지 7개인 시클로알킬, 헤테로사이클기 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된다), 또는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 치환되는 탄소원자수 3 내지 7개인 시클로알킬이며:
    R2는 수소원자이며;
    R2'는 수소원자이며;
    R3는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시 또는 히드록시이며;
    R2'및 R3는 임의로 결합하여 다음 식의 기를 형성하며:
    여기서,
    R8및 R9는 각각 수소원자인 당뇨병 치료제.
  8. 제 1 항에 있어서, 화학식 I에서,
    X가 다음 식의 기이며:
    여기서,
    R4는 수소원자, 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소원자수 2 내지 5개인 아실, 카르복시 또는 탄소원자수 2 내지 5개인 알콕시카르보닐이며, R5는 수소원자 또는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬이며, R6는 수소원자이며;
    R1이 페닐, 비페닐, 나프틸 및 테르페닐 중에서 선택된 아릴(이들 아릴기는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 히드록시에 의해 치환되는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시에 의해 치환되는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소원자수 2 내지 6개인 알켄일, 탄소원자수 1 내지 5개인 아실, 카르복시, 탄소원자수 3 내지 7개인 시클로알킬, 헤테로사이클기 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된다), 또는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 치환되는 탄소원자수 3 내지 7개인 시클로알킬이며:
    R2는 수소원자이며;
    R2'는 수소원자이며;
    R3는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시 또는 히드록시인 당뇨병 치료제.
  9. 제 1 항에 있어서, 화학식 I에서,
    X가 다음 식의 기이며:
    여기서,
    R4는 수소원자, 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소원자수 2 내지 5개인 아실, 카르복시 또는 탄소원자수 2 내지 5개인 알콕시카르보닐이며, R5는 수소원자 또는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬이며;
    R1이 페닐, 비페닐, 나프틸 및 테르페닐 중에서 선택된 아릴(이들 아릴기는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 히드록시에 의해 치환되는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시에 의해 치환되는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소원자수 2 내지 6개인 알켄일, 탄소원자수 1 내지 5개인 아실, 카르복시, 탄소원자수 3 내지 7개인 시클로알킬, 헤테로사이클기 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된다), 또는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 치환되는 탄소원자수 3 내지 7개인 시클로알킬이며:
    R2는 수소원자이며;
    R2'는 수소원자이며;
    R3는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시 또는 히드록시인 당뇨병 치료제.
  10. 제 1 항에 있어서, 화학식 I에서,
    X가 다음 식의 기이며:
    여기서,
    R4와 R5는 각각 수소원자이며;
    R1이 페닐, 비페닐, 나프틸 및 테르페닐 중에서 선택된 아릴(이들 아릴기는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 히드록시에 의해 치환되는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시에 의해 치환되는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소원자수 2 내지 6개인 알켄일, 탄소원자수 1 내지 5개인 아실, 카르복시, 탄소원자수 3 내지 7개인 시클로알킬, 헤테로사이클기 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된다), 또는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 치환되는 탄소원자수 3 내지 7개인 시클로알킬이며:
    R2는 수소원자이며;
    R2'는 수소원자이며;
    R3는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시 또는 히드록시인 당뇨병 치료제.
  11. 제 1 항에 있어서, 화학식 I에서,
    X가 다음 식의 기이며:
    여기서,
    R4와 R5는 각각 수소원자이며;
    R1이 페닐, 비페닐, 나프틸 및 테르페닐 중에서 선택된 아릴(이들 아릴기는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 히드록시에 의해 치환되는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시에 의해 치환되는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬, 탄소원자수 2 내지 6개인 알켄일, 탄소원자수 1 내지 5개인 아실, 카르복시, 탄소원자수 3 내지 7개인 시클로알킬, 헤테로사이클기 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된다), 또는 탄소원자수 1 내지 5개인 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 치환되는 탄소원자수 3 내지 7개인 시클로알킬이며:
    R2는 수소원자이며;
    R2'는 수소원자이며;
    R3는 히드록시인 당뇨병 치료제.
  12. 다음 화학식 II의 화합물, 그의 전구약물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 그의 수화물 또는 용매화물:
    [화학식 II]
    상기식에서,
    R3"가 히드록시일 때,
    R4"는 수소원자, 탄소원자수 2 내지 5개인 아실, 카르복시 또는 탄소원자수 2 내지 5개인 알콕시카르보닐이며,
    R1"는 탄소원자수 1 내지 4개인 알킬, 히드록시, 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시, 아릴, 탄소원자수 2 내지 5개인 아실, 아미노, 카르복시 및 탄소원자수 2 내지 5개인 알콕시카르보닐 중에서 선택된 치환체에 의해 일치환되는 탄소원자수 3 내지 7개인 시클로알킬이며;
    R3"가 탄소원자수 1 내지 4개인 알킬 또는 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시일 때,
    R4"는 탄소원자수 2 내지 5개인 아실, 카르복시 또는 탄소원자수 2 내지 5개인 알콕시카르보닐이며,
    R1"은 탄소원자수 1 내지 4개인 알킬, 히드록시, 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시, 아릴, 탄소원자수 2 내지 5개인 아실, 아미노, 카르복시 및 탄소원자수 2 내지 5개인 알콕시카르보닐 중에서 선택된 치환체에 의해 일치환되는 탄소원자수 3 내지 7개인 시클로알킬이다.
  13. 제 12 항에 있어서,
    R3"가 수소원자인 화합물, 그의 전구약물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 그의 수화물 및 용매화물.
  14. 제 12 또는 13 항에 있어서,
    R4"가 수소원자인 화합물, 그의 전구약물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 그의 수화물 및 용매화물.
  15. 제 12 내지 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1"이 탄소원자수 1 내지 4개인 알킬에 의해 일치환되는 탄소원자수 3 내지 7개인 시클로알킬인 화합물, 그의 전구약물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 그의 수화물 및 용매화물.
  16. 제 12 내지 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1"이 메틸에 의해 일치환되는 탄소원자수 3 내지 7개인 시클로알킬인 화합물, 그의 전구약물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 그의 수화물 및 용매화물.
  17. 제 12 내지 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    1) 4-(1-메틸시클로헥실)-4-옥소부탄산,
    2) 트란스-4-(4-메틸시클로헥실)-4-옥소부탄산,
    3) 트란스-4-(4-에틸시클로헥실)-4-옥소부탄산,
    4) 트란스-4-(4-이소프로필시클로헥실)-4-옥소부탄산,
    5) 트란스-4-(4-tert-부틸시클로헥실)-4-옥소부탄산.
    6) 트란스-4-(4-페닐시클로헥실)-4-옥소부탄산,
    7) 시스-4-(4-메틸시클로헥실)-4-옥소부탄산,
    8) 4-(3-메틸시클로헥실)-4-옥소부탄산,
    9) 디메틸 2-[2-(1-메틸시클로헥실)-2-옥소에틸]프로펜디오에이트 및
    10) 메틸 2-아세틸-4-(1-메틸시클로헥실)-4-옥소부타노에이트 중에서 선택된 화합물, 그의 전구약물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 그의 수화물 및 용매화물.
  18. 제 12 내지 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    1) 4-(1-메틸시클로헥실)-4-옥소부탄산,
    2) 트란스-4-(4-메틸시클로헥실)-4-옥소부탄산,
    3) 트란스-4-(4-에틸시클로헥실)-4-옥소부탄산,
    4) 트란스-4-(4-이소프로필시클로헥실)-4-옥소부탄산,
    5) 트란스-4-(4-tert-부틸시클로헥실)-4-옥소부탄산,
    6) 트란스-4-(4-페닐시클로헥실)-4-옥소부탄산,
    7) 시스-4-(4-메틸시클로헥실)-4-옥소부탄산 및
    8) 4-(3-메틸시클로헥실)-4-옥소부탄산 중에서 선택된 화합물, 그의 전구약물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 그의 수화물 및 용매화물.
  19. 다음 화학식 III의 화합물, 그의 전구약물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 그의 수화물 및 용매화물:
    [화학식 III]
    상기식에서,
    R3'''이 히드록시일 때,
    R4'''는 수소원자, 탄소원자수 1 내지 4개인 알킬, 탄소원자수 2 내지 5개인 아실, 카르복시 또는 탄소원자수 2 내지 5개인 알콕시카르보닐이며,
    R5'''는 수소원자, 탄소원자수 1 내지 4개인 알킬, 탄소원자수 2 내지 5개인 아실, 카르복시 또는 탄소원자수 2 내지 5개인 알콕시카르보닐이며,
    R101은 히드록시에 의해 치환되는 탄소원자수 1 내지 4개인 알킬이고;
    R3'''가 탄소원자수 1 내지 4개인 알킬일 때,
    R4'''는 수소원자, 탄소원자수 1 내지 4개인 알킬, 탄소원자수 2 내지 5개인 아실, 카르복시 또는 탄소원자수 2 내지 5개인 알콕시카르보닐이며,
    R5'''는 수소원자, 탄소원자수 1 내지 4개인 알킬, 탄소원자수 2 내지 5개인 아실, 카르복시 또는 탄소원자수 2 내지 5개인 알콕시카르보닐이며,
    R101은 히드록시에 의해 치환되는 탄소원자수 1 내지 4개인 알킬 또는 카르복시, 탄소원자수 2 내지 5개인 알콕시카르보닐, 히드록시, 탄소원자수 1 내지 4개인 알킬, 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시, 아릴, 탄소원자수 2 내지 5개인 아실 및 아미노 중에서 선택된 치환체에 의해 치환된 아릴이고;
    R3'''가 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시일 때,
    R4'''는 수소원자, 탄소원자수 1 내지 4개인 알킬, 탄소원자수 2 내지 5개인 아실, 카르복시 또는 탄소원자수 2 내지 5개인 알콕시카르보닐이며,
    R5'''는 수소원자, 탄소원자수 1 내지 4개인 알킬, 탄소원자수 2 내지 5개인 아실, 카르복시 또는 탄소원자수 2 내지 5개인 알콕시카르보닐이고,
    R101은 히드록시에 의해 치환되는 탄소원자수 1 내지 4개인 알킬 또는 카르복시, 탄소원자수 2 내지 5개인 알콕시카르보닐, 히드록시, 아릴, 탄소원자수 2 내지 5개인 아실 및 아미노 중에서 선택된 치환체에 의해 치환되는 아릴이다.
  20. 제 19 항에 있어서,
    R3'''이 히드록시인 화합물, 그의 전구약물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 그의 수화물 및 용매화물.
  21. 제 19 또는 20 항에 있어서,
    R4'''또는 R5'''가 수소원자인 화합물, 그의 전구약물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 그의 수화물 및 용매화물.
  22. 제 19 내지 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4'''및 R5'''가 각각 수소원자인 화합물, 그의 전구약물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 그의 수화물 및 용매화물.
  23. 제 19 내지 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R101이 히드록시에 의해 치환되는 탄소원자수 1 내지 4개인 알킬인 화합물, 그의 전구약물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 그의 수화물 및 용매화물.
  24. 제 19 내지 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    1) 4-[4-(히드록시메틸)페닐]-4-옥소부탄산,
    2) 1-(4-히드록시메틸페닐)-1,4-펜탄디온,
    3) 1-[4-(1-히드록시에틸)페닐]-1,4-펜탄디온 및
    4) 1-[4-(2-히드록시에틸)페닐]-1,4-펜탄디온 중에서 선택되는 화합물, 그의 전구약물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 그의 수화물 및 용매화물.
  25. 다음 화학식 IV의 화합물, 그의 전구약물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 그의 수화물 및 용매화물:
    [화학식 IV]
    상기식에서,
    A와 B는 같거나 서로 다르며 각각 C, NH 또는 O이며;
    R2'''는 수소원자일 때,
    R101'이 히드록시에 의해 치환되는 탄소원자수 1 내지 4개인 알킬 또는 임의로 치환된 아릴이며;
    R2'''가 탄소원자수 1 내지 4개인 알킬일 때,
    R101'이 수소원자, 히드록시에 의해 치환되는 탄소원자수 1 내지 4개인 알킬 또는 임의로 치환된 아릴이다.
  26. 제 25 항에 있어서,
    R2'''가 탄소원자수 1 내지 4개인 알킬인 화합물, 그의 전구약물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 그의 수화물 및 용매화물.
  27. 제 25 또는 26 항에 있어서,
    R2'''이 메틸인 화합물, 그의 전구약물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 그의 수화물 및 용매화물.
  28. 제 25 내지 27 항 중 어느 한 항에 있어서,
    1) (±)-3-벤조일-3-메틸-1-시클로펜타논
    2) (±)-디히드로-4-(4'-페닐벤조일)-2(3H)-푸라논
    3) (±)-디히드로-4-메틸-4-(4'-페닐벤조일)-2(3H)-푸라논
    4) (±)-디히드로-4-(4'-히드록시메틸벤조일)-2(3H)-푸라논
    5) (±)-디히드로-5-(4'-페닐벤조일)-2(3H)-푸라논
    6) (±)-디히드로-5-(4'-히드록시메틸벤조일)-2(3H)-푸라논
    7) (±)-디히드로-5-(4'-히드록시메틸벤조일)-5-메틸-2(3H)-푸라논
    8) (-)-디히드로-5-메틸-5-(4'-페닐벤조일)-2(3H)-푸라논
    9) (+)-디히드로-5-메틸-5-(4'-페닐벤조일)-2(3H)-푸라논
    10) (S)-(-)-5-(4'-페닐벤조일)-2-피롤리디논 및
    11) (±)-4-(4'-히드록시메틸벤조일)-2-피롤리디논 중에서 선택되는 화합물, 그의 전구약물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 그의 수화물 및 용매화물.
  29. 제 12 내지 16 항, 제 19 내지 23 항 및 제 25 내지 27 항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 전구약물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 그의 수화물 또는 용매화물을 포함한 의약 제제.
  30. 제 12 내지 16 항, 제 19 내지 23 항 및 제 25 내지 27 항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 전구약물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 그의 수화물 또는 용매화물을 포함한 약제 조성물.
  31. 제 17, 18, 24 및 28 항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 전구약물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 그의 수화물 또는 용매화물을 포함한 의약 제제.
  32. 제 17, 18, 24 및 28 항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 전구약물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 그의 수화물 또는 용매화물을 포함한 약제 조성물.
  33. 제 17, 18, 24 및 28 항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 전구약물, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 그의 수화물 또는 용매화물을 포함한 당뇨병 치료제.
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