CN104869997B - 作为二酰基甘油酰基转移酶抑制剂的新型化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新型化合物，其为乙酰辅酶A：二酰基甘油酰基转移酶1(DGAT‑1)的抑制剂；含有它们的药物组合物、它们的制备方法以及它们单独或与体重管理疗法或其他降低甘油三酯疗法的组合在治疗中的用途，以用于预防或治疗与DGAT‑1功能障碍相关的疾病或其中调节DGAT‑1活性可能具有治疗益处的疾病，包括但不限于肥胖、肥胖相关病症、遗传型(1型、5型高脂血症)和获得型高甘油三酯血症或由(但不限于)脂营养不良、甲状腺功能减退、用药(β阻断剂、噻嗪、雌激素、糖皮质激素、移植)和其他因素(怀孕、酒精摄入)所导致的高脂蛋白血症相关的病症；高脂蛋白血症、乳糜微粒血症、血脂异常、非酒精性脂肪性肝炎、糖尿病、胰岛素抗药性、代谢综合征、心血管预后、咽峡炎、过量毛发生长(包括与多毛症相关的综合征)、肾病综合征、纤维症(例如心肌、肾和肝的纤维化)、丙型肝炎病毒感染和痤疮或其他皮肤病。

Description

作为二酰基甘油酰基转移酶抑制剂的新型化合物
技术领域
本发明涉及新型化合物，其是乙酰辅酶A：二酰基甘油酰基转移酶1(DGAT-1)的抑制剂；含有它们的药物组合物、它们的制备方法以及它们单独或与体重管理疗法或其他降低甘油三酯疗法的组合在治疗中的用途，以用于预防或治疗与DGAT-1功能障碍相关的疾病或其中调节DGAT-1活性可能具有治疗益处的疾病，包括但不限于肥胖、肥胖相关病症、遗传型(1型、5型高脂血症)和获得型高甘油三酯血症或由(但不限于)脂营养不良、甲状腺功能减退、用药(β阻断剂、噻嗪、雌激素、糖皮质激素、移植)和其他因素(怀孕、酒精摄入)所导致的高脂蛋白血症相关的病症；高脂蛋白血症、乳糜微粒血症、血脂异常、非酒精性脂肪性肝炎、糖尿病、胰岛素抗药性、代谢综合征、心血管预后(cardiovascular outcomes)、咽峡炎、过量毛发生长(包括与多毛症相关的综合征)、肾病综合征、纤维症(例如心肌、肾和肝的纤维化)、丙型肝炎病毒感染和痤疮或其他皮肤病。
背景技术
肥胖是一种医学病症，其在全世界各国人中达到流行病比例。它也是与其他疾病或病症相关或诱导其他疾病或病症的一种病症，所述其他疾病或病症扰乱生命活动和生活方式。肥胖被认为是其他疾病和病症(例如糖尿病、高血压和动脉硬化)的严重风险因素。还已知，由于肥胖导致的体重增加可造成关节(例如膝关节)的负担，从而引起关节炎、疼痛和僵硬。
由于暴食和肥胖已经成为一般人群中常见问题，因此现在许多人对减肥、减重和维持健康体重和理想的生活方式感兴趣。一种治疗肥胖的方法是减少食物摄取和/或高脂血症。已经提出，被研发以预防甘油三酯的蓄积的分子将不仅能减少肥胖，而且还具有降低胰岛素抗药性的额外治疗益处，所述胰岛素抗药性是导致糖尿病发展的主要因素。
乙酰辅酶A：二酰基甘油酰基转移酶1(DGAT-1)是两种已知的DGAT酶之一，所述DGAT酶催化哺乳动物甘油三酯合成的最后一步。DGAT-1是涉及糖尿病和胰岛素抗药性的发展的酶。DGAT-1缺陷小鼠的研究表明，DGAT-1缺陷防治胰岛素抗药性和肥胖，参见Chen，H.C.等人，J Clin Invest.，109(8)，1049-1055(2002)。因此，DGAT-1抑制剂应用于代谢性疾病(例如肥胖、2型糖尿病和胰岛素抗药性综合征(或代谢综合征)和其他相关或有关的疾病和病症的治疗。
发明内容
本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
A代表
各X独立地为CH、CR2或N，前提是至少一个X为CH且最多两个X为N；
Y是O、S或NR6；
各Z独立地为CH、CR2或N；
R1是苯基或5-或6-元杂芳基，其任选地被-O(C1-C2)烷基O-取代或任选地被一至三个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氰基、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C4)烷基、氰基(C1-C4)烷基、-C(O)OR6、-C(O)R6和-OR6；
各R2独立地选自：卤素、氰基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基和-OR6；
R3为(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、羟基或(C1-C4)烷氧基；
R4为-CH2C(O)OH或-C(O)OR6；
各R5独立地为氢或-CH3；和
各R6独立地为氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、苯基或5-或6-元杂芳基。
本发明还涉及药物组合物，其包含式(I)化合物和药学上可接受的赋形剂。
本发明还涉及治疗肥胖的方法，其包括向有此需要的人给药有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
发明详述
本发明涉及上文定义的式(I)化合物。
在另一实施方案中，本发明还涉及式(II)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
A代表
各X独立地为CH、CR2或N，前提是至少一个X为CH且最多两个X为N；
Y是O、S或NR6；
各Z独立地为CH、CR2或N；
R1是苯基或5-或6-元杂芳基，其任选地被-O(C1-C2)烷基O-取代或任选地被一至三个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氰基、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C4)烷基、氰基(C1-C4)烷基、-C(O)OR6、-C(O)R6和-OR6；
各R2独立地选自：卤素、氰基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基和-OR6；
R3为(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、羟基或(C1-C4)烷氧基；和
各R6独立地为氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、苯基或5-或6-元杂芳基。
在另一实施方案中，本发明还涉及式(III)化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
A代表
各X独立地为CH、CR2或N，前提是至少一个X为CH且最多两个X为N；
Y是O、S或NR6；
各Z独立地为CH、CR2或N；
R1是苯基或5-或6-元杂芳基，其任选地被-O(C1-C2)烷基O-取代或任选地被一至三个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氰基、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C4)烷基、氰基(C1-C4)烷基、-C(O)OR6，-C(O)R6和-OR6；
各R2独立地选自：卤素、氰基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基和-OR6；
R3为(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、羟基或(C1-C4)烷氧基；和
各R6独立地为氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、苯基或5-或6-元杂芳基。
在另一实施方案中，本发明还涉及式(IV)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
A代表
各X独立地为CH、CR2或N，前提是至少一个X为CH且最多两个X为N；
Y是O、S或NR6；
各Z独立地为CH，CR2或N；
R1是苯基或5-或6-元杂芳基，其任选地被-O(C1-C2)烷基O-取代或任选地被一至三个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氰基、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C4)烷基、氰基(C1-C4)烷基、-C(O)OR6、-C(O)R6和-OR6；
各R2独立地选自：卤素、氰基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基和-OR6；
R3为(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、羟基或(C1-C4)烷氧基；和
各R6独立地为氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、苯基或5-或6-元杂芳基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，其中A代表且各X独立地为CH、CR2或N，前提是至少一个X是CH且最多两个X为N。在另一实施方案中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，其中A代表且各X独立地为CH或N，前提是最多两个X为N。在另一实施方案中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，其中A代表且两个X各自独立地为CH且剩余的两个X各自独立地为N。在另一实施方案中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，其中A代表在另一实施方案中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，其中A代表在另一实施方案中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，其中A代表且三个X各自独立地为CH且剩余的X为N。在另一实施方案中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，其中A代表
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，其中A代表且各X独立地为CH或CR2，前提是至少一个X为CH。在另一实施方案中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，其中A代表
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，其中A代表Y是O、S或NR6；且各Z独立地为CH、CR2或N。在另一实施方案中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，其中A代表Y是O、S或NR6；且各Z独立地为CH、CR2或N。在另一实施方案中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，其中A代表Y是O、S或NH；且各Z独立地为CH或N。在另一实施方案中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，其中A代表Y是O、S或NH；且各Z独立地为CH或N。在另一实施方案中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，其中A代表
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，其中各R2独立地选自：F、Cl、-CH3、-CF3和-OCH3。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，其中R3为(C1-C4)烷基或卤代(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，其中R3为(C1-C4)烷基。在具体实施方案中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，其中R3为-CH2CH3。在另一实施方案中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，其中R3为卤代(C1-C4)烷基。在另一具体实施方案中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，其中R3为-CH2CF3。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，其中R1是苯基，其任选地被-O(C1-C2)烷基O-取代或任选地被一至三个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氰基、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C4)烷基、氰基(C1-C4)烷基、-C(O)OR6、-C(O)R6和-OR6。在另一实施方案中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，其中R1是苯基，其任选地被-O(C1-C2)烷基O-取代或被一或两个独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、羟基和(C1-C4)烷氧基。在另一实施方案中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，其中R1是苯基，其任选地被-O(C1-C2)烷基O-取代或被一或两个独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C4)烷基和卤代(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，其中R1是苯基，其任选地被-OCH2O-取代或被一或两个独立地选自以下的取代基取代：氟、氯、甲基和三氟甲基。在具体实施方案中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，其中R1是3-氯苯基、4-氯苯基、3,4-二氟苯基、4-甲基苯基或苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，其中R1为5-或6-元杂芳基，其任选地被一至三个独立地选自以下的取代基取代：卤素、氰基、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C4)烷基、氰基(C1-C4)烷基、-C(O)OR6、-C(O)R6和-OR6。在另一实施方案中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，其中R1是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基或三嗪基，其任选地被一或两个独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、羟基和(C1-C4)烷氧基。在另一实施方案中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，其中R1为呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基或噻二唑基，其任选地被一或两个独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、羟基和(C1-C4)烷氧基。在具体实施方案中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，其中R1是5-甲基噻唑-2-基。在另一实施方案中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，其中R1是吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基或三嗪基，其任选地被一或两个独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、羟基和(C1-C4)烷氧基。在另一实施方案中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，其中R1是吡啶基，其任选地被一或两个独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C4)烷基和卤代(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，其中R1是吡啶基，其任选地被一或两个独立地选自以下的取代基取代：氟、氯、甲基和三氟甲基。在另一具体实施方案中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，其中R1是5-氯吡啶-2-基、5-甲基吡啶-2-基、6-甲基吡啶-3-基或6-(三氟甲基)吡啶-3-基。
在具体实施方案中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，其中：
A代表
各X独立地为CH或N，前提是最多两个X为N；
R1是苯基或5-或6-元杂芳基，其任选地被-O(C1-C2)烷基O-取代或任选地被一或两个独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C4)烷基和卤代(C1-C4)烷基；和
R3为(C1-C4)烷基或卤代(C1-C4)烷基。
在另一具体实施方案中，本发明涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，其中：
A代表
各X独立地为CH或N，前提是最多两个X为N；
R1是苯基或吡啶基、其任选地被-O(C1-C2)烷基O-取代或任选地被一或两个独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C4)烷基和卤代(C1-C4)烷基；和
R3为(C1-C4)烷基或卤代(C1-C4)烷基。
本发明还涉及在实验部分示例的化合物。
本发明具体化合物包括：
2-(1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-6-(5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基氨基)吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸(对映体-1)；
2-(6-(5-(4-氯苯基氨基)吡啶-2-基)-1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸(对映体-1)；
2-(2-甲基-1-氧代-6-(5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基氨基)吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸(对映体-1)；
2-(2-乙基-1-氧代-6-(5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基氨基)吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸(对映体-1)；
2-(2-乙基-1-氧代-6-(5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基氨基)吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸(对映体-2)；
2-(6-(5-(4-氯苯基氨基)吡啶-2-基)-1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸(对映体-2)；
2-(6-(5-(5-氯吡啶-2-基氨基)吡啶-2-基)-1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸(对映体-1)；
2-(6-(5-(5-氯吡啶-2-基氨基)吡啶-2-基)-1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸(对映体-2)；
2-(1-氧代-6-(5-(对甲苯基氨基)吡啶-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸(对映体-1)；
2-(6-(5-(3,4-二氟苯基氨基)吡啶-2-基)-1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸(对映体-1)；
2-(6-(5-(3-氯苯基氨基)吡啶-2-基)-1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸(对映体-1)；
2-(6-(5-(5-甲基吡啶-2-基氨基)吡啶-2-基)-1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸(对映体-1)；
2-(6-(5-(5-甲基吡啶-2-基氨基)吡啶-2-基)-1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸(对映体-2)；
2-(1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-6-(5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基氨基)吡嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸(对映体-2)；
2-(1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-6-(5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基氨基)吡嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸(对映体-1)；
2-(6-(5-(5-甲基吡啶-2-基氨基)吡嗪-2-基)-1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸(对映体-1)；
2-(6-(5-(5-氯吡啶-2-基氨基)吡嗪-2-基)-1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸(对映体-1)；
2-(6-(5-(5-氯吡啶-2-基氨基)吡嗪-2-基)-1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸(对映体-2)；
2-(6-(5-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基氨基)吡嗪-2-基)-1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸(对映体-2)；
2-(6-(5-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基氨基)吡嗪-2-基)-1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸(对映体-1)；
2-(6-(6-(3-氯苯基氨基)哒嗪-3-基)-1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸(对映体-1)；
2-(6-(6-(6-甲基吡啶-3-基氨基)哒嗪-3-基)-1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸(对映体-1)；
2-(1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-6-(6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基氨基)哒嗪-3-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸(对映体-1)；
2-(1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-6-(6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基氨基)哒嗪-3-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸(对映体-2)；
2-(6-(6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)哒嗪-3-基)-1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸(对映体-1)；
2-(6-(2-(3-氯苯基氨基)噻唑-5-基)-1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸(对映体-2)；
2-(1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-6-(2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基氨基)噻唑-5-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸(对映体-1)；和
2-(1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-6-(2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基氨基)噻唑-5-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸(对映体-2)；
或其药学上可接受的盐。
本领域一般技术人员将认识到，当使用不同的命名软件时，本发明化合物可具有可替换名称。
本发明还涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)的化合物或任意示例性化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。尤其是用于治疗乙酰辅酶A:二酰基甘油酰基转移酶1(DGAT-1)介导的疾病，例如肥胖、肥胖相关病症、遗传型(1型、5型高脂血症)和获得型高甘油三酯血症或高脂蛋白血症相关的病症、高脂蛋白血症、乳糜微粒血症、血脂异常、非酒精性脂肪性肝炎、糖尿病、胰岛素抗药性、代谢综合征、心血管预后、咽峡炎、过量毛发生长(包括与多毛症有关的综合征)、肾病综合征、纤维症(例如心肌、肾和肝的纤维化)、丙型肝炎病毒感染和痤疮或其他皮肤病。尤其是，本发明涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)化合物或任意示例性化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗肥胖。
本发明还涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)化合物或任意示例性化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。本发明还涉及在制备用于治疗肥胖的药物中的式(I)、(II)、(III)、(IV)化合物或任意示例性化合物或其药学上可接受的盐。
通常，但不是绝对地，本发明的盐是药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”所涵盖的盐是指本发明化合物的无毒盐。所公开的含有碱性胺或其他碱性官能团的化合物的盐可通过本领域已知的任意合适的方法制备，包括将游离碱用无机酸或用有机酸处理，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有机酸例如乙酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖基酸(pyranosidyl acid)(如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟酸(如枸橼酸或酒石酸)、氨基酸(如天冬氨酸或谷氨酸)、芳族酸(如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(如对甲苯磺酸、甲磺酸或乙磺酸)等。药学上可接受的盐的实例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、扁桃酸盐和磺酸盐，例如二甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐和萘-2-磺酸盐。
所公开的含有羧酸或其他酸性官能团的化合物的盐可通过与合适的碱反应制备。该药学上可接受的盐可用提供药学上可接受阳离子的碱制成，其包括碱金属盐(尤其是钠和钾盐)、碱土金属盐(尤其是钙和镁盐)、铝盐和铵盐，以及从生理学上可接受的碱制成的盐，所述碱例如三甲胺、三乙胺、吗啉、吡啶、哌啶、甲基吡啶、二环己基胺、N,N’-二苄乙烯二胺、2-羟乙胺、双-(2-羟乙基)胺、三-(2-羟乙基)胺、普鲁卡因、二苄基哌啶、去氢枞胺、N,N’-双去氢枞胺、葡萄糖胺、N-甲基葡糖胺、可力丁、胆碱、奎宁、喹啉和碱性氨基酸，例如赖氨酸和精氨酸。
可不为药学上可接受的其他盐，可用于制备本发明化合物且这些应被认为形成本发明的另一方面。这些盐，例如草酸盐或三氟乙酸盐，尽管本身不是药学上可接受的，但是其可用于制备在获得本发明化合物及其药学上可接受的盐中作为中间体的盐。
本文所用术语“式(I)化合物”是指式(I)的一个或多个化合物。式(I)化合物可以固体或液体形式存在。在固体状态时，它可以结晶或非结晶形式或其混合物存在。本领域技术人员将理解，对于结晶或非结晶化合物，可形成药学上可接受的溶剂合物。在结晶溶剂合物中，溶剂分子在结晶过程中被引入结晶晶格。溶剂合物可包括非水溶剂，例如，但不限于，乙醇、异丙醇、DMSO、乙酸、乙醇胺或乙酸乙酯，或它们可包括水作为被引入该结晶晶格的溶剂。其中水作为被引入结晶晶格的溶剂的溶剂合物通常被称为“水合物”。水合物包括化学计量的水合物以及含有可变量的水的组合物。本发明包括所有这些溶剂合物。
本领域技术人员将进一步理解，以结晶形式存在的本发明的一些化合物，包括其各种溶剂合物，可呈现出多晶型现象(即能够以不同的晶体结构存在)。这些不同的结晶形式通常被称为“多晶型物”。本发明包括所有这样的多晶型物。多晶型物具有相同的化学组成，但是在包装、几何排列和该结晶固态的其他描述性属性中有所不同。因此，多晶型物可具有不同的物理性质，例如形状、密度、硬度、可变形性、稳定性和溶出性质。多晶型物通常呈现出不同的熔点、IR光谱和X射线粉末衍射图，其可用于鉴定。本领域技术人员将理解，不同多晶型物可通过以下产生，例如，改变或调整在制备该化合物中所用的反应条件或试剂。例如，温度、压力或溶剂的改变可导致多晶型物。此外，在一些条件下，一种多晶型物可自发地转变成另一种多晶型物。
式(I)化合物或其盐可存在立体异构体形式(例如，其含有一个或多个不对称碳原子)。单一立体异构体(对映体和非对映异构体)和这些的混合物包括在本发明的范围内。同样地，应理解，式(I)化合物或盐除了式中所示，可存在互变异构体形式且这些也包括在本发明的范围内。应理解，本发明包括上文所定义的具体基团的全部组合和子集。本发明的范围包括立体异构体的混合物以及纯的对映体或对映体/非对映异构体富集的混合物。应理解，本发明包括上文定义的具体基团的所有组合和子集。
本发明还包括同位素标记的化合物，其与式(I)及以下所述的那些相同，但是其一个或多个原子被具有与自然界常见的原子质量或原子数不同的原子质量或原子数的原子所代替。可引入本发明化合物及其药学上可接受的盐的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。
含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明化合物和所述化合物的药学上可接受的盐在本发明的范围内。同位素标记的本发明化合物，例如放射性同位素(3H或14C)被引入的那些，用于药物和/或底物组织分布测试。氚化(即，3H)和碳-14(即，14C)同位素，由于其易于制备和检测，因此是特别优选的。11C和18F同位素尤其用于PET(正电子发射断层扫描)，且125I同位素尤其用于SPECT(单光子发射型计算机断层扫描)，其全部用于脑成像。此外，使用较重同位素(例如氘，即，2H)的取代，由于更好的代谢稳定性，可提供一些治疗优势，例如延长的体内半衰期或降低的剂量需求，并因此在一些情况下是优选的。同位素标记的式(I)化合物和本发明下列化合物通常可通过以下方式制备：进行下列反应式和/或实施例所公开的操作、用易得的同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂。
定义
术语是在其可接受的含义范围内使用的。下列定义旨在阐明而非限定所定义的术语。
本文所用术语“烷基”代表具有指定碳原子数的饱和、直链或支链烃部分。术语“(C1-C6)烷基”是指含有1-6个碳原子的烷基部分。示例性的烷基包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基及其支链类似物。
当术语“烷基”与其他取代基组合使用时，例如“卤代(C1-C4)烷基”、“羟基(C1-C4)烷基”或“氰基(C1-C4)烷基”，术语“烷基”旨在涵盖二价直链或支链烃基，其中该连接点是通过烷基部分。“卤代(C1-C4)烷基”是指在含有1-4个碳原子的烷基部分(其为直链或支链碳基团)的一个或多个碳原子上，具有一个或多个可相同或不同的卤素原子的基团。用于本发明的“卤代(C1-C4)烷基”基团的实例包括，但不限于，-CF3(三氟甲基)、-CCl3(三氯甲基)、1,1-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基和六氟异丙基。用于本发明的“羟基(C1-C4)烷基”基团的实例包括，但不限于，羟甲基、羟乙基和羟基异丙基。用于本发明的“氰基(C1-C4)烷基”基团的实例包括，但不限于，氰基甲基、1-氰基乙基、2-氰基乙基和1-氰基-1-甲基乙基。
“烷氧基”是指含有上文所定义的烷基的基团，其通过氧连接原子连接。术语“(C1-C4)烷氧基”是指通过氧连接原子连接的具有至少1个且至多4个碳原子的直链或支链烃基。用于本发明的示例性“(C1-C4)烷氧基”基团包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。
本文所用“卤素”或“卤代”是指F、Cl、Br或I。“羟基”是指基团-OH。本文所用术语“氰基”是指基团-CN。
本文所用“5-或6-元杂芳基”代表包含芳香性的一价单环基团的基团或部分，其含有5或6个环原子，包括至少一个碳原子和1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子。所选的5-元杂芳基含有一个氮、氧或硫环杂原子且任选地含有1、2或3个额外的氮环原子。所选的6-元杂芳基含有1、2或3个氮环杂原子。用于本发明的5-或6-元杂芳基的说明性实例包括，但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基和三嗪基。
本文所用术语“任选地”是指接下来所描述的事件可发生或不发生且包括发生和不发生的事件。
术语“独立地”是指其中超过1个取代基选自若干个可能的取代基，那些取代基可以相同或不同。整个说明书中所提供的式(I)的各基团和取代基的替代定义旨在具体描述本文所公开的各个化合物种类，以及一种或多种化合物种类。本发明的范围包括这些基团或取代基定义的任意组合。
药物组合物
本发明还提供了药物组合物(也称为药物制剂)，其包含式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种赋形剂(在制药领域也称为载体和/或稀释剂)。所述赋形剂在与该制剂的其他成分相容以及对其接受者(即，患者)无毒方面是药学上可接受的。
根据本发明的另一方面，提供了制备药物组合物的方法，其包括将式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其药学上可接受的盐与至少一种赋形剂混合(或掺合)。
药物组合物可以是每单位剂量含有预定量活性成分的单位剂型。该单位可含有治疗有效量的式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其药学上可接受的盐或治疗有效量的部分，使得多个单位剂型可在给定时间内施用以达到所需治疗有效量。优选的单位剂量制剂是上文所述的含有日剂量或亚剂量活性成分的那些或其适当部分。此外，该药物组合物可通过药学领域任意熟知的方法制备。
药物组合物可适用于经任意适当途径的给药，例如，口服(包括口腔或舌下)、直肠、鼻内、局部(包括口腔、舌下或经皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内或皮内)途径。这样的组合物可通过药学领域任何已知的方法制备，例如，通过将活性成分与赋形剂缔合。
当药物组合物适合口服给药时，其可以是离散单元，例如片剂或胶囊剂、粉剂或颗粒剂、水性或非水液体中的溶液或混悬液、可食用泡沫或泡沫状物、水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。本发明化合物或其盐或本发明的药物组合物还可被掺入糖果、华夫饼和/或舌胶带(tongue tape)制剂以作为“快速溶解”药物进行给药。
例如，对于片剂或胶囊形式的口服给药，该活性药物成分可与口服、无毒的药学上可接受的惰性载体组合，例如乙醇、甘油、水等。粉剂或颗粒剂是通过将化合物粉碎成合适的细微尺寸并与经类似研磨的药物载体(例如可食用碳水化合物，如淀粉或甘露醇)混合来制备。调味剂、防腐剂、分散剂和着色剂也可存在。
胶囊剂是通过以下制成的：制备上述粉末混合物并将其填充到成形的明胶或非胶质鞘。在填充操作之前，可将助流剂和润滑剂，例如胶体二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、固体聚乙二醇加至该粉末混合物。还可加入崩解剂或增溶剂，例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠，使得当该胶囊被摄取时，提高该药物的利用率。
此外，当需要或必要时，还可将适当的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入该混合物中。适当的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然或合成树胶(例如阿拉伯胶、西黄蓍胶)、海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。在这些剂型中所使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括，但不限于，淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
片剂是通过如下制备的，例如，制备粉末混合物、制粒或预压、加入润滑剂和崩解剂，以及压制成片。粉末混合物是通过如下制备的，将适当粉碎的化合物与以下物质进行混合：上文所述的稀释剂或碱，以及任选地粘合剂，例如羧甲基纤维素和藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮；溶液延缓剂例如石蜡；吸收促进剂例如季盐；和/或吸收剂例如膨润土、高岭土或磷酸二钙。所述粉末混合物可通过如下制粒，润湿粘合剂，例如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶浆或纤维素或聚合物材料的溶液，并通过筛网。对于制粒的替代方法，可将该粉末混合物在压片机上运行，产生破碎成颗粒的不完全成形的小丸。通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油，可将该颗粒润滑以防止粘连至压片成形模。然后将经润滑的混合物压制成片。还可将本发明的化合物或盐与散粒的惰性载体混合并直接压制成片而无需经历制粒或预压步骤。可提供澄清不透明的保护涂层，其选自：虫胶隔离层、糖或聚合物材料的涂层以及蜡的抛光涂层。可将染料加至这些涂层中以区别不同的剂量。
可以剂量单位形式制备口服液，例如溶液、糖浆和酏剂，使得给定量含有预定量的活性成分。糖浆可通过如下制备，将本发明化合物或其盐溶于适当的调味的水溶液中，而酏剂是使用无毒醇媒介物制备的。混悬液可通过如下配制，将本发明的化合物或盐分散于无毒媒介物中。还可加入增溶剂和乳化剂(例如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚)、防腐剂、调味添加剂(例如薄荷油)、天然甜味剂、糖精或其他人造甜味剂等。
在适当情况下，用于口服给药的剂量单位制剂可被微胶囊化。也可通过，例如将微粒材料涂布或包埋于聚合物、蜡等中来制备该制剂以延长或维持释放。
在本发明中，片剂和胶囊剂优选地用于该递送药物组合物。
本文所用术语“治疗”是指在先前患有或确诊的患者或受试者中，减轻特定病症、消除或减少该病症的一种或多种症状、减缓或消除该病症的进展以及预防或延迟该病症的复发。
本发明提供在患有肥胖、糖尿病、高血压、抑郁症、焦虑症、药物成瘾、物质成瘾或其组合的哺乳动物，尤其是人中的治疗方法。该治疗包括以下步骤：给药治疗有效量的式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其药学上可接受的盐至所述哺乳动物，尤其是人。治疗还可包括以下步骤：给药治疗有效量的含有式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物至所述哺乳动物，尤其是人。
本文所用术语“有效量”是指药物或药剂的量，其将引起组织、系统、动物或人的生物学或医学响应，该量是例如，研究人员或临床医师所探寻的。
术语“治疗有效量”是指任意量，其相比于未接受该量的相应受试者，引起改善的治疗、治愈、预防或改善疾病、障碍或副作用，或降低疾病或障碍的进展速率。该术语在其范围内还包括有效提高正常生理功能的量。对于在治疗中的使用，治疗有效量的式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物及其盐，可以作为未精炼的化学品施用。此外，活性成分可存在于药物组合物。虽然在治疗的使用中，治疗有效量的式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其药学上可接受的盐可以作为未精炼的化学品施用，但通常其作为药物组合物或制剂中的活性成分呈现。
本发明化合物或其盐的准确治疗有效量将取决于许多因素，包括，但不限于，所治疗受试者(患者)的年龄和体重、需要治疗的确切病症及其严重性、药物制剂/组合物的性质和给药途径，并且其最终将由主治医师或兽医判断。通常情况下，式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其药学上可接受的盐，将在每天约0.1-100mg/kg接受者(患者、哺乳动物)体重的范围提供用于治疗，更通常为每天0.1-10mg/kg体重的范围。可接受的日剂量可为约0.1至约1000mg/天且优选地为约1至约100mg/天。这个量可以每天单一剂量或每天若干(例如2、3、4、5或6个)亚剂量给出，使得总的日剂量相同。式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物的盐的有效量可通过式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物本身的有效量的比例确定。类似的剂量应适于本文提及的其他病症的治疗。一般情况下，合适剂量的确定可由药物或制药领域一般技术人员轻松实现。
此外，本发明提供了本发明化合物在与体重控制疗法或其他降低甘油三酯疗法的组合中的用途。具体地，本发明提供了式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物与至少一种其他治疗活性剂的组合，包括另一抗肥胖药物和/或抗糖尿病药物。这样的其他治疗活性剂可包括，例如，二甲双胍CB1受体拮抗剂、GLP-1激动剂、阿片类拮抗剂和神经递质再摄取抑制剂。当本发明化合物与另一抗肥胖药物或抗糖尿病药物组合使用时，本领域一般技术人员应理解，各化合物或该组合的药物的剂量与单独使用该药物或化合物的剂量不同。合适的剂量将很容易地被本领域技术人员理解和确定。将选出式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其药学上可接受的盐和其他治疗活性剂的适当剂量以及给药的相对时间以实现所期望的组合疗效，且该适当剂量以及给药的相对时间是在主治医师或临床医生的专业知识和判断范围内的。
化合物的制备
通用合成反应式
本发明化合物可通过各种方法制备，包括熟知的标准合成方法。说明性的一般合成方法如下阐述，随后将本发明具体化合物按操作实施例进行制备。本领域技术人员将理解，如果本文所述的取代基与本文所述的合成方法不一致，那么可将该取代基用在该反应条件下稳定的合适的保护基进行保护。该保护基可在反应顺序的合适点脱除以提供所需的中间体或目标化合物。在下述全部反应式中，根据合成化学一般原则，在必要时对敏感或反应性基团采用保护基。保护基根据有机合成的标准方法(T.W.Green和P.G.M.Wuts，(1991)Protecting Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，将其引入作为对保护基的参考)进行操作。在化合物合成的适宜阶段，使用本领域技术人员熟知的方法将这些基团脱除。方法和反应条件的选择和它们的实施顺序与本发明化合物的制备相一致。
通式(I)化合物及其药学上可接受的衍生物和其盐的合成可按下述反应式1-4由本领域技术人员完成。在以下描述中，除非另外提及，基团如上文式(I)化合物所定义。起始原料是市售可得的或使用本领域技术人员已知的方法由市售可得的起始原料制备。
式(I)化合物可如反应式1所示制备。使用乙醛酸，然后使用硫酸的二甘醇二甲醚溶液，在加热条件下，可将6-甲氧基四氢萘酮转化成α,β-不饱和羧酸A。在还原剂(例如Zn的AcOH溶液)存在下，烯烃的还原提供中间体B，其可在甲磺酸的存在下，被乙醇酯化成乙酯，得到C。用适当取代的烷基卤化物(R3-X)，例如碘甲烷、碘乙烷或三氟碘乙烷将C烷基化，得到烷基化的中间体D。通过用HBr水溶液加热，将D去甲基化，暴露出所掩蔽的苯酚，但同时水解该乙酯，得到酸E。在标准条件下酯化E，提供苯酚F，将其用碱催化处理，使用三氟醋酐，转化成相应的三氟甲磺酸酯G，然后通过双(频哪醇合)二硼的钯-催化偶联，转化成硼酸酯H。
然后将硼酸酯H在标准Suzuki条件下，与适当的硝基芳基或杂芳基溴化物偶联，得到硝基芳基或杂芳基中间体I。硝基的还原是通过以下实现的：在80℃，在乙醇水溶液中，使用铁和氯化铵，得到相应的苯胺J。在Buchwald条件下，使用适当的卤化物(例如R1-Br)，在试剂(例如双(二亚苄基丙酮)钯)、配体(例如BINAP)和碱(例如碳酸铯)的存在下，在甲苯中，以温度例如80℃，将中间体J偶联至芳基或杂芳基基团，得到相应的双取代的苯胺K，其最初为外消旋混合物。使用适当的手性柱，通过HPLC将该外消旋体K分离成其组分对映体，得到纯的R和S对映体，表示为对映体1a，式(I)化合物。或者，二取代的苯胺K的单一对映体，例如1a，可通过如下制备：首先，使用适当的手性柱，通过HPLC将外消旋苯酚中间体F分离成其组分对映体，得到纯的R和S对映体，表示为对映体F’。F’可按与外消旋中间体F转化成外消旋二取代的苯胺K所采用的相同的5步合成反应(反应式1的步骤g-k)转化成1a。用碱(例如LiOH)水解化合物1a的酯基，得到1b，式(I)的另一化合物。
反应式1.试剂和条件：a)乙醛酸，H2SO4，二甘醇二甲醚，110℃；b)Zn，AcOH，100℃；c)MeSO3H，EtOH，RT；d)R3-X，NaH，DMF，RT；e)HBr水溶液，100℃；f)MeSO3H，EtOH，RT；g)Tf2O，CH2Cl2，Py，RT；h)双(频哪醇合)二硼，PdCl2(dppf)，KOAc，二噁烷，80℃；i)Pd(PPh3)4，Cs2CO3，二噁烷-H2O，80℃；j)Fe-NH4Cl，EtOH-H2O，80℃；k)R1-Br，Pd2(dba)3，BINAP，Cs2CO3，甲苯，80或100℃；l)在使用手性柱的HPLC上，将外消旋体分离成其组分对映体；m)LiOH，EtOH-H2O，RT。
中间体K还可如反应式2所示制备。将适当的芳基或杂芳基胺L与取代的芳基或杂芳基二溴化物反应，得到溴代苯胺M。硼酸酯H，其可通过反应式1所示的顺序合成，可与芳基溴化物M偶联，得到外消旋中间体K。
反应式2.试剂和条件：a)Pd(OAc)2，Xantphos，取代的芳基/杂芳基二溴化物，甲苯，100℃；b)Pd(PPh3)4，Cs2CO3，二噁烷-H2O，80℃。
中间体K还可如反应式3所述制备。硼酸酯H，其可如反应式1所示顺序合成，其在二噁烷中，在高温下，用适当取代的芳基或杂芳基二溴化物在钯催化的Suzuki条件下处理，产生溴化物N。然后在使用Pd2(dba)3和Xantphos的标准Buchwald条件下，将溴化物N用适当的芳基或杂芳基胺(R1-NH2)处理，得到外消旋中间体K。
反应式3。试剂和条件:a)PdCl2(dppf)，取代的芳基/杂芳基二溴化物，Cs2CO3，二噁烷-H2O，80℃；b)R1-NH2，Pd2(dba)3，Xantphos，Cs2CO3，二噁烷，80℃.
式(I)化合物还可如反应式4所述制备。在室温，将适当取代的芳基或杂芳基异硫氰酸酯O经氨的二噁烷溶液处理，转化成相应的硫脲P。然后将中间体P用氯乙醛在高温下处理，得到氨基噻唑Q。在室温，将Q用NBS溴化，得到溴化物R。然后在钯催化的条件下将溴化物R与硼酸酯H偶联，得到胺S，其为外消旋混合物。使用适当的手性柱可将胺S用HPLC分离，得到纯的R和S对映体，其表示为对映体1c，式(I)化合物。或者，代替外消旋的硼酸酯H的是，使用衍生自苯酚中间体F’的对映体纯的硼酸酯可得到对映纯的1c。用碱(例如LiOH)水解化合物1c的酯基，得到1d，式(I)的另一化合物。
反应式4。试剂和条件：a)0.5M NH3，二噁烷，RT；b)ClCH2CHO，EtOH-H2O，60℃；c)NBS，CH2Cl2，RT；d)PdCl2(dppf)-CH2Cl2，Cs2CO3，二噁烷-H2O，80℃；e)使用手性柱，在HPLC上，将外消旋体分离成其组分对映体；f)LiOH，EtOH-H2O，RT。
实验
以下实施例示例说明本发明。这些实施例并非旨在限制本发明的范围，而是为本领域技术人员提供制备和使用本发明化合物、组合物和方法的指导。虽然对本发明具体实施方案进行了描述，本领域技术人员将理解，在不偏离本发明的宗旨和范围内，可进行各种变化和修改。除非另外提及，试剂是市售可得的或根据文献操作制备的。在方法、反应式和实施例中所使用的符号和规定与当前的科学文献中所用的一致，例如，美国化学学会杂志或生物化学杂志。
在该实施例中：
化学位移以百万分率(ppm)单位表示。偶合常数(J)的单位是赫兹(Hz)。裂解方式描述的是表观多样性且被指定为s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、dd(双二重峰)、dt(双三重峰)、dq(双四重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)。
快速柱色谱是在硅胶上进行的。
所用的命名程序是ACDLAB 11.0Namebatch、ACD IUPAC或Chem Draw。
缩写：
Ac 乙酰基
AcOH 乙酸
Aq 水性的
BINAP 2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘
dba 二苄叉丙酮
Cs2CO3 碳酸铯
DCE 二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DEA 二乙胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
dppf 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
ESI-MS 电喷雾电离质谱
EtOH 乙醇
g 克
h 小时
H2O 水
H2SO4 硫酸
HBr 氢溴酸
HPLC 高效液相色谱
KOAc 乙酸钾
LiOH 氢氧化锂
m/z 荷质比
MeOH 甲醇
MeSO3H 甲磺酸
MHz 兆赫
min 分钟
mm 毫米
mmol 毫摩尔
NaCl 氯化钠
NaH 氢化钠
NH4Cl 氯化铵
NMR 核磁共振
Pd(Cl2)dppf [1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
Pd2(dba)3 三(二亚苄丙酮)二钯(0)
Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)钯(0)
Ph 苯基
Py 吡啶
RT 室温
Rt 保留时间
Tf2O 三氟醋酐
Xantphos 4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨
μ 微米
实施例1
试剂和条件：a)乙醛酸，H2SO4，二甘醇二甲醚，110℃，12h；b)Zn，AcOH，100℃，3h；c)MeSO3H，EtOH，RT，16h；d)CF3CH2I，NaH，DMF，RT，3h；e)HBr水溶液，100℃，12h；f)MeSO3H，EtOH，RT，12h；g)Tf2O，CH2Cl2，Py，RT，2h；h)双(频哪醇合)二硼，PdCl2(dppf)，KOAc，二噁烷，80℃，5h；i)Pd(PPh3)4，Cs2CO3，二噁烷-H2O，80℃，6h；j)Fe-NH4Cl，EtOH-H2O，80℃，3h；k)5-溴-(2-三氟甲基)吡啶，Pd2(dba)3，BINAP，Cs2CO3，甲苯，80℃，3h；然后手性分离；l)LiOH，EtOH-H2O，RT，12h
操作
2-(1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-6-(5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基氨基)吡啶-2- 基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸(对映体-1):
2-(6-甲氧基-1-氧代-3,4-二氢萘-2(1H)-亚基)乙酸(1A):
将乙醛酸(190mL，1702mmol)和水(180mL)加至6-甲氧基四氢萘酮(300g，1702mmol)在二甘醇二甲醚(600mL)中的搅拌溶液，然后加入硫酸(80mL，1500mmol)。将该反应混合物加热至110℃过夜。将该反应混合物冷却至0℃并将所得固体过滤出并用水(3x200mL)洗涤，减压干燥，得到标题化合物(350g，88％)，其为固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6):δ12.9(bs，1H)，7.9(d，J＝8.4Hz，1H)，7.0(m，2H)，6.6(s，1H)，3.8(s，3H)，3.3(m，2H)，3.0(m，2H)。ESI-MS m/z:233(M+H)+。
2-(6-甲氧基-1-氧代-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸(1B):
将锌(493g，7536mmol)加至1A(350g，1507mmol)在乙酸-水混合物(1L+420mL)中的溶液中并将该混合物在100℃搅拌3h。然后将该反应混合物经硅藻土垫过滤并将有机层减压除去，得到残余物。将水(5L)加至该残余物中。将所得固体过滤出并真空干燥，得到标题化合物(280g，77％)，其为固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ12.2(bs，1H)，7.8(d，J＝8.4Hz，1H)，6.9(m，2H)，3.8(s，3H)，3.1(m，1H)，3.0-2.8(m，2H)，2.7(m，1H)，2.4(m，1H)，2.2(m，1H)，1.9(m，1H)。ESI-MS m/z:235(M+H)+。
2-(6-甲氧基-1-氧代-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸乙酯(1C):
将甲磺酸(450mL)加至1B(250g，1067mmol)在乙醇(1.5L)中的溶液并将该混合物在室温搅拌16h。在减压下，将乙醇从该反应混合物中除去并将残余物用乙酸乙酯稀释并用盐水溶液萃取。将有机层用硫酸钠干燥并过滤并将该滤液真空浓缩，得到标题化合物(241g，81％)，其为固体。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ7.99(d，J＝8.8Hz，1H)，6.82(dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.8Hz，1H)，6.68(d，J＝2.4Hz，1H)，4.18(q，J＝8.1Hz，2H)，3.8(s，3H)，3.12-2.85(m，4H)，2.39(q，J＝9.0Hz，1H)，2.23(m，1H)，1.94(dq，J1＝4.5Hz，J2＝12.6Hz，1H)，1.28(t，J＝7.5Hz，3H)。ESI-MS m/z:263(M+H)+。
2-(6-甲氧基-1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸乙酯 (1D):
历时30min将1C(25g，95mmol)在DMF(40mL)中的溶液加至NaH(9.53g，238mmol)在DMF(20mL)中的冰冷溶液中，并将该混合物搅拌10min。然后加入三氟碘乙烷(50g，238mmol)并将该混合物在室温搅拌3h。然后将该反应混合物恢复成0℃，将过量的NaH用冰水淬灭并将水层用乙酸乙酯(2x 200mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并过滤并将该滤液真空浓缩，得到标题化合物(16.2g，42％)，其为固体。1H NMR(300MHz，CDCl3):δ8.02(d，J＝9.3Hz，1H)，6.85(dd，J1＝2.7Hz，J2＝9.0Hz，1H)，6.68(d，J＝2.7Hz，1H)，4.1(q，J＝6.9Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.05-2.9(m，4H)，2.6-2.4(m，4H)，1.23(t，J＝6.9Hz，3H)。ESI-MS m/z:345(M+H)+。
2-(6-羟基-1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸(1E)：
将HBr水溶液(100mL)加至1D(10g，29mmol)并将该反应混合物回流过夜。然后将该反应混合物恢复到室温并用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。有机层用硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压除去，得到粗制的化合物(8g)，其为固体，将其用于下一步而无需进一步纯化。1HNMR(400MHz，DMSO-d6):δ12.4(s，1H)，10.4(s，1H)，7.76(d，J＝8.0Hz，1H)，6.75(dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.8Hz，1H)，6.64(d，J＝2.4Hz，1H)，3.0-2.85(m，3H)，2.73(d，J＝16.4Hz，1H)，2.7-2.61(m，1H)，2.48(m，1H)，2.38(m，1H)，2.11(m，1H)。ESI-MS m/z:301(M-H)-。
2-(6-羟基-1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸乙酯(1F):
将甲磺酸(12mL)加至1E(8g，26.5mmol)在乙醇(50mL)中的溶液中并将该混合物在室温搅拌12h。将乙醇从该反应混合物中减压除去并将该残余物用乙酸乙酯稀释并用盐水溶液洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并过滤，并将该滤液减压浓缩。将粗制产物用快速色谱纯化(使用20％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到标题化合物(6g，56％)，其为浆状物。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ7.97(d，J＝9.2Hz，1H)，6.75(dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.8Hz，1H)，6.64(d，J＝2.4Hz，1H)，4.1(q，J＝6.8Hz，2H)，3.0-2.8(m，4H)，2.62-2.5(m，2H)，2.4(m，1H)，2.3(m，1H)，1.23(t，J＝7.2Hz，3H)。ESI-MS m/z:331(M+H)+。
2-(1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-6-(三氟甲基磺酰基氧基)-1,2,3,4-四氢萘-2- 基)乙酸乙酯(1G):
将三氟醋酐(3.68g，21.8mmol)加至1F(6g，18.17mmol)和吡啶(1.76g，21.8mmol)在二氯甲烷(60mL)中的冰冷溶液中，并将该混合物在室温搅拌2h。将该反应混合物用二氯甲烷稀释并用饱和NaCl水溶液(25mL)萃取。将有机层用硫酸钠干燥并过滤，并将该滤液减压浓缩。将该粗制产物用快速色谱纯化(使用5％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到标题化合物(6g，71％)，其为浆状物。1H NMR(300MHz，CDCl3):δ8.16(d，J＝8.7Hz，1H)，7.28-7.18(m，2H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，3.09(t，J＝6.3Hz，2H)，2.96-2.72(m，2H)，2.66-2.45(m，3H)，2.34(m，1H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H)。
2-(1-氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-2-(2,2,2-三氟 乙基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸乙酯(1H):
在氩气氛下，将PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.265g，0.324mmol)加至1G(3g，6.49mmol)在30mL 1,4-二噁烷的溶液中，然后加入乙酸钾(1.91g，19.47mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧硼杂环戊烷)(1.97g，7.79mmol)。将该混合物脱气5min。将该反应混合物回流5h，将其温热至室温并经硅藻土垫过滤。将滤液减压浓缩并将该残余物用快速色谱纯化(使用10％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到标题化合物(2.4g，43％)，其为浆状物。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ8.02(d，J＝7.6Hz，1H)，7.75(d，J＝7.6Hz，1H)，7.70(s，1H)，4.11(q，J＝7.2Hz，2H)，3.06-3.03(m，2H)，2.89-2.82(m，2H)，2.63-2.56(m，2H)，2.42-2.29(m，2H)，1.35(s，12H)，1.22(t，J＝6.8Hz，3H)。ESI-MS m/z:441(M+H)+。
2-(6-(5-硝基吡啶-2-基)-1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基) 乙酸乙酯(1I):
在氩气氛下，将Pd(PPh3)4(0.315g，0.273mmol)加至1H(2.4g，5.45mmol)在25mL 1,4二噁烷-H2O(4:1)的混合物中的溶液中，然后加入碳酸铯(5.33g，16.35mmol)和2-溴-5-硝基吡啶(1.328g，6.54mmol)。将该混合物脱气10min。将该反应混合物回流6h并将溶剂减压除去。将该残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将分离的有机层用硫酸钠干燥并过滤，并将该滤液浓缩。将该粗制产物用快速色谱纯化(使用12％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到标题化合物(1.7g，58％)，其为固体。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ9.53(d，J＝2.6Hz，1H)，8.58(dd，J1＝2.7Hz，J2＝8.7Hz，1H)，8.20(d，J＝8.2Hz，1H)，8.07-7.94(m，3H)，4.14(q，J＝7.2Hz，2H)，3.21-3.12(m，2H)，2.98-2.80(m，2H)，2.66(d，J＝15.6Hz，1H)，2.71(dd，J1＝4.4Hz，J2＝11.2Hz，1H)，2.32(m，2H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H)。ESI-MS m/z:437(M+H)+。
2-(6-(5-氨基吡啶-2-基)-1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基) 乙酸乙酯(1J):
将铁粉(0.218g，3.9mmol)和NH4Cl(0.208g，3.9mmol)加至1I(1.7g，3.9mmol)在15mL乙醇-水(2:1)的混合物中的溶液中。将该反应混合物回流3h并将溶剂减压除去。将该粗制产物用快速色谱纯化(使用25％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到标题化合物(1.2g，53％)，其为固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20(d，J＝2.8Hz，1H)，8.09(d，J＝8.2Hz，1H)，7.88-7.78(m，2H)，7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，7.06(dd，J1＝2.9Hz，J2＝8.5Hz，1H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，3.86(s，2H)，3.20-3.02(m，2H)，2.98-2.81(m，2H)，2.72-2.53(m，2H)，2.51-2.28(m，2H)，1.24(t，J＝7.6Hz，3H)。ESI-MS m/z:407(M+H)+。
2-(1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-6-(5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基氨基)吡啶-2- 基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸乙酯(对映体-1)(1K1):
在氩气氛下，将Pd2(dba)3(0.158g，0.172mmol)和BINAP(0.107g，0.172mmol)加至1J(0.7g，1.72mmol)在10mL甲苯中的溶液中，然后加入碳酸铯(1.68g，5.17mmol)和5-溴-2-(三氟甲基)吡啶(0.389g，1.72mmol)。将该混合物脱气10min。将该反应混合物在80℃搅拌3h并将其温热至室温。将该反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。将分离的有机层用硫酸钠干燥并过滤并将该滤液浓缩。将粗制产物用快速色谱纯化(使用25％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到外消旋化合物1K(0.5g，51％)，其为固体。
使用以下条件，将化合物1K(0.5g)用手性HPLC分离，得到1K1(Rt13.29min)和1K2(Rt 16.33min)。
柱：CHIRAL PAK IA 4.6X 250mm，5μ
柱ID：ANL_CHIRAL IA_152
流动相：D＝正己烷(0.1％DEA)，C＝乙醇；等度比例:60:40；流速：1.0mL/min
化合物1K1的1H NMR(400MHz，CDCl3):δ8.77(d，J＝1.6Hz，1H)，8.55(d，J＝2.0Hz，1H)，8.17(d，J＝8.0Hz，1H)，7.88-7.78(m，4H)，7.64(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58(d，J1＝2.4Hz，J2＝8.4Hz，1H)，7.19(bs，1H)，4.14(q，J＝7.2Hz，2H)，3.20-3.1(m，2H)，2.91-2.85(m，2H)，2.66(d，J＝15.6Hz，1H)，2.57(m，1H)，2.51-2.33(m，2H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)。ESI-MS m/z:552(M+H)+。
2-(1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-6-(5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基氨基)吡啶-2- 基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸(对映体-1)(1):
将氢氧化锂(0.03g，1.27mmol)加至1K1(0.14g，0.254mmol)在4mL乙醇-水(3:1)的混合物中的溶液中并将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该溶剂真空除去后，将该残余物溶于水中并用乙酸乙酯洗涤。将水层通过加入饱和柠檬酸溶液酸化，直至达到pH 3。将所得溶液冷却至0℃并将所得固体过滤出并真空干燥，得到标题化合物(0.12g，89％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.5(s，1H)，9.35(s，1H)，8.6(d，J＝3.2Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.1-8.0(m，3H)，7.96(d，J＝8.8Hz，1H)，7.79(dd，J1＝2.8Hz，J2＝8.8Hz，1H)，7.75-7.69(m，2H)，3.14-2.96(m，3H)，2.81-2.74(m，2H)，2.54-2.4(m，2H)，2.16(m，1H)。ESI-MSm/z:524(M+H)+；HPLC纯度：98％。
实施例2
试剂和条件：a)1-溴-4-氯苯，Pd2(dba)3，BINAP，Cs2CO3，甲苯，120℃，5h；然后手性分离；b)LiOH，二噁烷-H2O，RT，12h。
操作
2-(6-(5-(4-氯苯基氨基)吡啶-2-基)-1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四 氢萘-2-基)乙酸(对映体-1):
2-(6-(5-(4-氯苯基氨基)吡啶-2-基)-1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四 氢萘-2-基)乙酸乙酯(对映体-1)(2A1):
在氩气氛下，将Pd2(dba)3(0.011g，0.123mmol)和BINAP(0.077g，0.123mmol)加至1J(1g，2.46mmol)在15mL甲苯中的溶液中，然后加入碳酸铯(2.4g，7.38mmol)和1-溴-4-氯苯(0.471g，2.46mmol)。将该混合物脱气10min。在密闭管中，将该反应混合物在120℃搅拌5h并温热至室温。将该反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。将该分离的有机层用硫酸钠干燥并过滤，并将该滤液减压浓缩。将该粗制产物用快速色谱纯化(使用10％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到外消旋2A(0.8g，63％)，其为黄色固体。
使用以下条件，将化合物2A(0.8g)用手性HPLC分离，得到2A1(Rt9.068min)和2A2(Rt 10.27min)。
柱：CHIRAL PAK IA 4.6X 250mm，5μ
柱ID：ANL_CHIRAL IA_141
流动相：A＝正己烷(0.1％TFA)，B＝IPA；等度比例:70:30；流速：1.0mL/min
化合物2A1的1H NMR(400MHz，CDCl3):δ9.0(m，1H)。8.20(dd，J1＝4.4Hz，J2＝8.3Hz，1H)，7.95(d，J＝8.8Hz，1H)，7.84(d，J＝8.8Hz，1H)，7.76-7.61(m，2H)，7.41(d，J＝8.8Hz，2H)，7.21(d，J＝8.8Hz，2H)，6.53(s，1H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，3.13(t，J＝5.6Hz，2H)，2.94(d，J＝16.4Hz，1H)，2.84(m，1H)，2.68(d，J＝16.4Hz，1H)，2.58(m，1H)，2.52–2.32(m，2H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H)。ESI-MS m/z:517(M+H)+。
2-(6-(5-(4-氯苯基氨基)吡啶-2-基)-1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四 氢萘-2-基)乙酸(对映体-1)(2):
将氢氧化锂(0.073g，1.74mmol)加至2A1(0.3g，0.58mmol)在7mL 1,4-二噁烷-水(3:1)的混合物中的溶液中并将该混合物在室温搅拌过夜。将该溶剂真空除去后，将该残余物溶于水中并用乙酸乙酯洗涤。将水层通过加入饱和柠檬酸溶液酸化，直到达到pH 5。将所得溶液冷却至0℃并将得到的固体过滤出并真空干燥，得到标题化合物(0.2g，70％)，其为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6):δ12.46(s，1H)，8.77(s，1H)，8.45(d，J＝2.7Hz，1H)，8.03-7.87(m，4H)，7.55(dd，J1＝2.9Hz，J2＝8.7Hz，1H)，7.31(d，J＝9.0Hz，2H)，7.14(d，J＝8.7Hz，2H)，3.22-2.85(m，3H)，2.84-2.61(m，2H)，2.54-2.35(m，2H)，2.14(m，1H)。ESI-MSm/z:489(M+H)+；HPLC纯度：96％
实施例3
试剂和条件：a)MeI，NaH，DMF，RT，6h；b)HBr水溶液，100℃，5h；c)MeSO3H，EtOH，RT，16h；然后手性分离；d)Tf2O，CH2Cl2，Py，RT，0.25h；e)双(频哪醇合)二硼，PdCl2(dppf)，KOAc，二噁烷，80℃，3h；f)Pd(PPh3)4，Cs2CO3，二噁烷-H2O，80℃，3h；g)Fe-NH4Cl，EtOH-H2O，80℃，3h；h)5-溴-(2-三氟甲基)吡啶，Pd2(dba)3，BINAP，Cs2CO3，甲苯，100℃，6h；i)LiOH，EtOH-H2O，RT，5h
操作
2-(2-甲基-1-氧代-6-(5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基氨基)吡啶-2-基)-1,2,3,4- 四氢萘-2-基)乙酸(对映体-1)
2-(6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸乙酯(3A):
历时30min将1C(30g，114mmol)在DMF(100mL)中的溶液加至NaH(11.44g，286mmol)在DMF(100mL)中的冰冷溶液中，并将该混合物搅拌10min。然后加入碘甲烷(21.36mL，343mmol)并将该混合物在室温搅拌6h。然后将该反应混合物恢复至0℃，将过量的NaH用冰水淬灭并将水层用乙酸乙酯(2x 200mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并过滤，并将该滤液真空浓缩，得到标题化合物(30g，81％)，其为固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ7.96(d，J＝8.4Hz，2H)，6.72(dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.4Hz，1H)，6.62(s，1H)，4.09(q，J＝7.2Hz，2H)，3.08-2.80(m，3H)，2.46(d，J＝15.6Hz，1H)，2.39(dd，J1＝4.4Hz，J2＝12.0Hz，1H)，1.90(dt，J1＝14Hz，J2＝4.4Hz，1H)，1.26(s，3H)，1.21(t，J＝7.2Hz，1H)。ESI-MS m/z:277(M+H)+。
2-(6-羟基-2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸(3B):
将HBr水溶液(300mL)加至3A(30g，109mmol)并将该反应混合物回流5h。然后将该反应混合物恢复至室温，用水稀释并用乙酸乙酯(2x 300mL)萃取。将分离的有机层用硫酸钠干燥并过滤并将该滤液减压浓缩。将该粗制产物用快速色谱纯化(使用40％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到标题化合物(22g，73％)，其为固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ12.08(bs，1H)，10.29(s，1H)，7.74(d，J＝8.4Hz，1H)，6.7(m，1H)，6.62(m，1H)，3.0-2.71(m，3H)，2.49-2.33(m，2H)，1.8(m，1H)，1.1(s，3H)。ESI-MS m/z:235(M+H)+。
2-(6-羟基-2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸乙酯(对映体-1)(3C1):
将甲磺酸(30mL)加至3B(22g，94mmol)在乙醇(100mL)中的溶液中并将该混合物在室温搅拌16h。将乙醇从反应混合物中减压除去，并将该残余物用乙酸乙酯稀释并用盐水溶液洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并过滤。将滤液真空浓缩，得到外消旋化合物3C(9g，36.5％)，其为固体。
使用以下条件，将化合物3C(9g)用手性HPLC分离，得到3C1(Rt 4.76min)和3C2(Rt5.43min)。
柱：CHIRAL PAK IA 4.6X 250mm，5μ
流动相：A＝正己烷，B＝乙醇；等度比例:80:20；流速：1.0mL/min
化合物3C1的1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ7.92(d，J＝9.0Hz，1H)，6.72(dd，J1＝2.1Hz，J2＝8.4Hz，1H)，6.63(s，1H)，6.2(bs，1H)，4.1(q，J＝6.9Hz，2H)，3.06-2.8(m，3H)，2.46(d，J＝15.6Hz，1H)，2.39(dd，J1＝4.0Hz，J2＝11.6Hz，1H)，1.90(m，1H)，1.26(s，3H)，1.21(t，J＝7.2Hz，3H)。ESI-MS m/z:263(M+H)+。
2-(2-甲基-1-氧代-6-(三氟甲基磺酰基氧基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸乙酯 (对映体-1)(3D):
将三氟醋酐(1.12mL，6.63mmol)加至3C1(1.45g，5.53mmol)和吡啶(0.53mL，6.63mmol)在二氯甲烷(15mL)中的冰冷溶液中，并将该混合物在10℃搅拌0.25h。将该反应混合物用二氯甲烷(50mL)稀释并用饱和NaCl水溶液萃取。将有机层用硫酸钠干燥并过滤，并将该滤液减压浓缩，得到标题化合物(1.9g，86％)，其为浆状物。1H NMR(300MHz，CDCl3):δ8.16(d，J＝8.8Hz，1H)，7.2(dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.8Hz，1H)，7.16(s，1H)，4.1(q，J＝7.2Hz，2H)，3.2-2.9(m，3H)，2.55-2.4(m，2H)，1.95(dt，J1＝4.4Hz，J2＝13.4Hz，1H)，1.27(s，3H)，1.21(t，J＝7.2Hz，3H)。ESI-MS m/z:395(M+H)+。
2-(2-甲基-1-氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3, 4-四氢萘-2-基)乙酸乙酯(对映体-1)(3E):
在氩气氛下，将PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.197g，0.241mmol)加至3D(1.9g，4.82mmol)在15mL 1,4-二噁烷中的溶液中，然后加入乙酸钾(0.473g，4.82mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧硼杂环戊烷)(1.22g，4.82mmol)，并将该混合物脱气5min。将该反应混合物回流3h，将其温热至室温并经硅藻土垫过滤。将滤液减压浓缩，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥并过滤，并将该滤液减压浓缩，得到标题化合物(1.6g，89％)，其为浆状物。1H NMR(300MHz，CDCl3):δ8.03(d，J＝7.9Hz，1H)，7.73(d，J＝8.1Hz，1H)，7.69(s，1H)，4.09(q，J＝7.5Hz，2H)，3.11-2.97(m，2H)，2.84(d，J＝15.5Hz，1H)，2.49(d，J＝15.5Hz，1H)，2.45-2.3(m，1H)，2.02-1.88(m，1H)，1.38-1.15(m，18H)。ESI-MS m/z:373(M+H)+。
2-(2-甲基-6-(5-硝基吡啶-2-基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸乙酯(对 映体-1)(3F):
在氩气氛下，将Pd(PPh3)4(0.248g，0.215mmol)加至3E(1.6g，4.3mmol)在20mL 1,4二噁烷-H2O(3:1)的混合物中的溶液中，然后加入碳酸铯(4.2g，12.89mmol)和2-溴-5-硝基吡啶(0.872g，4.3mmol)。将该混合物脱气5min。将该反应混合物回流3h并将溶剂减压除去。将该残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将该分离的有机层用硫酸钠干燥并过滤，并将该滤液减压浓缩。将该产物通过在乙醇中研磨纯化，得到标题化合物(1.6g，69％)，其为固体。1HNMR(400MHz，CDCl3):δ9.52(d，J＝2.6Hz，1H)，8.57(dd，J1＝2.6Hz，J2＝8.7Hz，1H)，8.20(d，J＝8.2Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.97(dd，J1＝3.2Hz，J2＝8.0Hz，2H)，4.10(q，J＝7.2Hz，2H)，3.19(m，1H)，3.06(dt，J1＝17.2Hz，J2＝4.4Hz，1H)，2.98(d，J＝15.6Hz，1H)，2.56-2.43(m，2H)，2.00(dt，J1＝13.5Hz，J2＝4.6Hz，1H)，1.31(s，3H)，1.22(t，J＝7.2Hz，3H)。ESI-MS m/z:369(M+H)+。
2-(6-(5-氨基吡啶-2-基)-2-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸乙酯(对 映体-1)(3G):
将铁粉(0.2g，3.58mmol)加至3F(1.32g，3.58mmol)在10mL乙醇-水的混合物(2:1)中的溶液中，然后加入NH4Cl(0.192g，3.58mmol)并将该混合物回流3h。将该溶剂减压除去并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将分离的有机层用硫酸钠干燥并过滤，并将该滤液减压浓缩。将该粗制产物用快速色谱纯化(使用25％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到标题化合物(1.01g，82％)，其为固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6):δ8.05(d，J＝2.7Hz，1H)，7.94-7.86(m，3H)，7.74(d，J＝8.5Hz，1H)，7.00(dd，J1＝2.8Hz，J2＝8.6Hz，1H)，5.67(s，2H)，4.00(q，J＝7.2Hz，2H)，3.18-2.88(m，2H)，2.82(d，J＝15.8Hz，1H)，2.48–2.26(m，2H)，1.90(dt，J1＝13.2Hz，J2＝4.5Hz，1H)，1.17(s，3H)，1.13(t，J＝6.9Hz，3H)。ESI-MS m/z:339(M+H)+。
2-(2-甲基-1-氧代-6-(5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基氨基)吡啶-2-基)-1,2,3,4- 四氢萘-2-基)乙酸乙酯(对映体-1)(3H):
在氩气氛下，将Pd2(dba)3(0.068g，0.074mmol)和BINAP(0.046g，0.074mmol)加至3G(0.5g，1.478mmol)在10mL甲苯中的溶液中，然后加入碳酸铯(1.44g，4.43mmol)和5-溴-2-(三氟甲基)吡啶(0.334g，1.478mmol)。将该混合物脱气10min。将该反应混合物在100℃搅拌6h并将其温热至室温。将该反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。将分离的有机层用硫酸钠干燥并过滤，并将该滤液浓缩。将该粗制产物用快速色谱纯化(使用8％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到标题化合物3H(0.4g，53％)，其为固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6):δ9.34(s，1H)，8.60(d，J＝2.7Hz，1H)，8.51(d，J＝2.2Hz，1H)，8.08-7.91(m，4H)，7.88-7.63(m，3H)，4.01(q，J＝7.1Hz，2H)，3.08(m，2H)，2.85(d，J＝15.9Hz，1H)，2.50-2.29(m，2H)，1.93(m，1H)，1.19(s，3H)，1.13(t，J＝6.9Hz，3H)。ESI-MS m/z:484(M+H)+。
2-(2-甲基-1-氧代-6-(5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基氨基)吡啶-2-基)-1,2,3,4- 四氢萘-2-基)乙酸(对映体-1)(3):
将氢氧化锂(0.174g，4.14mmol)加至3H(0.4g，0.827mmol)在12mL乙醇-水(4:1)的混合物中的溶液中，并将该混合物在室温搅拌5h。将该溶剂真空除去后，将该残余物溶于水中并用乙酸乙酯洗涤。将该水层通过加入2N HCl水溶液酸化，直至达到pH 2。将所得溶液冷却至0℃并将得到的固体过滤出并真空干燥，得到标题化合物(0.1g，26％)，其为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6):δ12.08(s，1H)，9.34(s，1H)，8.60(d，J＝2.7Hz，1H)，8.51(d，J＝2.3Hz，1H)，8.08-7.90(m，4H)，7.83-7.65(m，3H)，3.23-2.94(m，2H)，2.83(d，J＝16.2Hz，1H)，2.48-2.36(m，2H)，2.02-1.85(m，1H)，1.17(s，3H)。ESI-MS m/z:456(M+H)+；HPLC纯度：97％。
实施例4
试剂和条件：a)EtI，NaH，DMF，RT，2h；b)HBr水溶液，100℃，4h；c)MeSO3H，EtOH，RT，16h；d)Tf2O，CH2Cl2，Py，RT，2h；e)双(频哪醇合)二硼，PdCl2(dppf)，KOAc，二噁烷，80℃，4h；f)Pd(PPh3)4，Cs2CO3，甲苯-EtOH-H2O，100℃，48h；g)Fe-NH4Cl，EtOH-H2O，85℃，3h；h)5-溴-(2-三氟甲基)吡啶，Pd2(dba)3，BINAP，Cs2CO3，甲苯，110℃，6h；然后手性分离；i)LiOH，二噁烷-H2O，RT，12h
操作
2-(2-乙基-1-氧代-6-(5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基氨基)吡啶-2-基)-1,2,3,4- 四氢萘-2-基)乙酸(对映体-1):
2-(2-乙基-6-甲氧基-1-氧代-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸乙酯(4A):
历时30min将1C(10g，38.16mmol)在DMF(60mL)中的溶液加至NaH(2.29g，95.41mmol)在DMF(40mL)中的冰冷溶液中，并将该混合物搅拌10min。然后加入碘乙烷(17.86g，114.48mmol)并将该混合物在室温搅拌2h。然后将该反应混合物恢复至0℃，将过量的NaH用冰水淬灭并将该混合物用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并过滤并将该滤液真空浓缩，得到标题化合物(7.0g，64％)，其为固体。1H NMR(300MHz，CDCl3):δ8.03(d，J＝9.0Hz，1H)，6.82(dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.7Hz，1H)，6.6(d，J＝2.1Hz，1H)，4.1(q，J＝7.2Hz，2H)，3.8(s，3H)，3.12-2.9(m，3H)，2.47(d，J＝15.9Hz，1H)，2.42(m，1H)，2.03(dt，J1＝13.5Hz，J2＝4.5Hz，1H)，1.8-1.6(m，2H)，1.21(t，J＝7.2Hz，3H)，0.9(t，J＝7.5Hz，3H)。ESI-MS m/z＝291(M+H)+。
2-(2-乙基-6-羟基-1-氧代-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸(4B):
将HBr水溶液(70mL)加至4A(7g，24.13mmol)并将该反应混合物回流4h。然后将该反应混合物恢复至室温，用水稀释并用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。将有机层用硫酸钠干燥并过滤并将该滤液减压浓缩。将该粗制产物使用快速色谱纯化(使用40％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到标题化合物(5g，83.6％)，其为固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ12.0(s，1H)，10.3(s，1H)，7.8(d，J＝8.4Hz，1H)，6.7(d，J＝7.4Hz，1H)，6.6(s，1H)，3.0(m，1H)，2.7(m，2H)，2.4(m，2H)，1.9(m，1H)，1.7-1.5(m，2H)，0.9(t，J＝7.6Hz，3H)。ESI-MS m/z＝247(M-H)-。
2-(2-乙基-6-羟基-1-氧代-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸乙酯(4C):
将甲磺酸(5mL)加至4B(5g，20.16mmol)在乙醇(50mL)中的溶液中并将该混合物在室温搅拌16h。减压除去乙醇并将该残余物用乙酸乙酯稀释并用饱和NaCl溶液洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并过滤，并将该滤液真空浓缩，得到标题化合物(4g，72％)，其为固体。1HNMR(300MHz，CDCl3):δ7.92(d，J＝8.7Hz，1H)，6.86(bs，1H)，6.7(dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.7Hz，1H)，6.61(d，J＝2.1Hz，1H)，4.08(q，J＝7.2Hz，2H)，3.1-2.9(m，2H)，2.77(dt，J1＝16.9Hz，J2＝4.5Hz，1H)，2.5-2.35(m，2H)，2.02(dt，J1＝13.5Hz，J2＝4.8Hz，1H)，1.8-1.58(m，2H)，1.2(t，J＝7.2Hz，3H)，0.9(t，J＝7.5Hz，3H)。ESI-MS m/z＝275(M-H)-。
2-(2-乙基-1-氧代-6-(三氟甲基磺酰基氧基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸乙酯 (4D):
将三氟醋酐(3.67mL，21.71mmol)加至4C(4g，14.48mmol)和吡啶(1.756mL，21.71mmol)在二氯甲烷(50mL)中的冰冷溶液中，并将该混合物在室温搅拌2h。将该反应混合物用二氯甲烷(100mL)稀释并用饱和NaCl水溶液(75mL)萃取。将有机层用硫酸钠干燥并过滤，并将该滤液真空浓缩。将该粗制产物用快速色谱纯化(使用5％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到标题化合物(4g，67.7％)，其为浆状物。1H NMR(300MHz，CDCl3):δ8.16(d，J＝8.7Hz，1H)，7.23-7.12(m，2H)，4.09(q，J＝7.2Hz，2H)，3.2-2.85(m，3H)，2.58-2.4(m，2H)，2.06(dt，J1＝9.6Hz，J2＝4.2Hz，1H)，1.8-1.55(m，2H)，1.21(t，J＝7.2Hz，3H)，0.92(t，J＝7.5Hz，3H)。ESI-MS m/z＝409(M+H)+。
2-(2-乙基-1-氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3, 4-四氢萘-2-基)乙酸乙酯(4E):
在氩气氛下，将PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.4g，0.49mmol)和dppf(0.271g，0.490mmol)加至4D(4g，9.79mmol)在120mL 1,4-二噁烷中的溶液中，然后加入乙酸钾(2.88g，29.4mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧硼杂环戊烷)(2.74g，10.77mmol)。将该混合物脱气5min。将该反应混合物回流4h，将其温热至室温并经硅藻土垫过滤。将滤液减压浓缩，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥并过滤并将该滤液减压浓缩，得到标题化合物(3.2g，85％)，其为浆状物。1H NMR(300MHz，CDCl3):δ8.02(d，J＝7.5Hz，1H)，7.72(d，J＝8.1Hz，1H)，7.67(s，1H)，4.08(q，J＝7.2Hz，2H)，3.12-2.86(m，3H)，2.50-2.35(m，2H)，2.06(m，1H)，1.78-1.6(m，2H)，1.33(s，12H)，1.24(t，J＝6.3Hz，3H)，0.85(t，J＝8.4Hz，3H)；ESI-MS m/z＝387(M+H)+。
2-(2-乙基-6-(5-硝基吡啶-2-基)-1-氧代-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸乙酯 (4F):
在氩气氛下，将Pd(PPh3)4(0.479g，0.414mmol)加至4E(3.2g，8.28mmol)、2-溴-5-硝基吡啶(1.84g，9.11mmol)和碳酸铯(8.1g，24.85mmol)在乙醇(4mL)、水(4mL)和甲苯(80mL)的混合物中的溶液中。将所得混合物再脱气10min并在100℃搅拌48h。将该溶剂减压除去并将该残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将该分离的有机层用饱和NaCl溶液处理，用硫酸钠干燥并过滤并将该滤液减压浓缩。将该粗制产物在乙醇中研磨，得到标题化合物(2.1g，66％)，其为固体。1H NMR(300MHz，CDCl3):δ9.52(d，J＝2.7Hz，1H)，8.56(dd，J1＝2.1Hz，J2＝8.4Hz，1H)，8.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.97(m，3H)，4.11(q，J＝7.5Hz，2H)，3.23-3.12(m，1H)，3.06-2.93(m，2H)，2.56-2.46(m，2H)，2.14-2.07(m，1H)，1.85-1.61(m，2H)，1.22(t，J＝6.9Hz，3H)，0.94(t，J＝7.8Hz，3H)。ESI-MS m/z＝383(M+H)。
2-(6-(5-氨基吡啶-2-基)-2-乙基-1-氧代-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸乙酯 (4G):
将铁粉(1.533g，27.5mmol)加至4F(2.1g，5.49mmol)在30mL乙醇-水混合物(5:1)中的溶液中，然后加入NH4Cl(0.015g，0.275mmol)并将该混合物回流5h。将该溶剂减压除去并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将该分离的有机层用硫酸钠干燥、过滤并将该滤液真空浓缩。将该粗制产物用快速色谱纯化(使用40％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到标题化合物(1.65g，85％)，其为固体。1H NMR(300MHz，CDCl3):δ8.20(d，J＝2.7Hz，1H)，8.11(d，J＝7.5Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.78(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，7.06(dd，J1＝2.7Hz，J2＝8.4Hz，1H)，4.11(q，J＝5.7Hz，2H)，3.84(bs，2H)，3.23-3.12(m，1H)，3.06-2.93(m，2H)，2.56-2.46(m，2H)，2.14-2.07(m，1H)，1.85-1.61(m，2H)，1.24(t，J＝6.9Hz，3H)，0.92(t，J＝7.8Hz，3H)。ESI-MS m/z＝353(M+H)。
2-(2-乙基-1-氧代-6-(5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基氨基)吡啶-2-基)-1,2,3,4- 四氢萘-2-基)乙酸乙酯(对映体-1)(4H1):
在氩气氛下，将Pd2(dba)3(0.377g，0.411mmol)和BINAP(0.256g，0.411mmol)加至4G(1.45g，4.11mmol)在20mL甲苯中的溶液中，然后加入碳酸铯(4.02g，12.34mmol)和5-溴-2-(三氟甲基)吡啶(1.023g，4.53mmol)。将该混合物脱气10min。将该反应混合物在110℃搅拌6h并温热至室温。将该反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。将该分离的有机层用硫酸钠干燥并过滤并将该滤液减压浓缩。将该粗制产物用快速色谱纯化(使用二氯甲烷)，并将所得固体用乙醇研磨，得到外消旋体4H(0.85g，41％)，其为固体。
使用以下条件，将化合物4H(0.85g)用手性HPLC分离，得到4H1(Rt18.33min)和4H2(Rt 20.53min)。
柱：CHIRAL PAK IA(4.6x250mm)5μ
流动相：A：己烷，B：乙醇；等度比例：70:30；流速：1mL/min。
化合物4H1的1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ9.33(s，1H)，8.60(d，J＝2.4Hz，1H)，8.51(d，J＝1.6Hz，1H)，8.05-7.90(m，4H)，7.80-7.65(m，3H)，4.01(q，J＝6.8Hz，2H)，3.2–2.95(m，2H)，2.82(d，J＝16.0Hz，1H)，2.47(m，1H)，2.39(dt，J1＝4.8Hz，J2＝12.4Hz，1H)，2.01(m，1H)，1.75-1.50(m，2H)，1.14(t，J＝7.2Hz，3H)，0.84(t，J＝7.6Hz，3H)。ESI-MS m/z:498(M+H)+。
2-(2-乙基-1-氧代-6-(5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基氨基)吡啶-2-基)-1,2,3,4- 四氢萘-2-基)乙酸(对映体-1)(4):
将氢氧化锂(0.058g，2.41mmol)加至4H1(0.24g，0.482mmol)在10mL二噁烷-水(3:1)的混合物中的溶液中并将该混合物在室温搅拌过夜。将该溶剂真空除去后，将该残余物溶于水中并用乙酸乙酯洗涤。将水层通过加入饱和柠檬酸溶液进行酸化，直至达到pH 3。将所得溶液冷却至0℃并将得到的固体过滤出并真空干燥，得到标题化合物(0.2g，85％)，其为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.09(bs，1H)，9.35(s，1H)，8.60(d，J＝2.1Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.07-7.84(m，4H)，7.83-7.60(m，3H)，3.20-2.89(m，2H)，2.78(d，J＝16.2Hz，1H)，2.45-2.3(m，2H)，1.99(m，1H)，1.72-1.45(m，2H)，0.84(t，J＝7.3Hz，3H)。ESI-MS m/z:470(M+H)+；HPLC纯度：96.4％。
实施例5–13是用适当的起始原料，使用与实施例1-4中所述类似的操作制备的。
实施例14
试剂和条件：a)Pd(OAc)2，Xantphos，2,5-二溴吡嗪，甲苯，100℃，4h；b)Pd(PPh3)4，Cs2CO3，二噁烷-H2O，80℃，3h；然后手性分离；c)LiOH，EtOH-H2O，RT，5h。
操作
2-(1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-6-(5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基氨基)吡嗪-2- 基)-1,2,3,4-四氢-萘-2-基)乙酸(对映体-2):
5-溴-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-胺(14A):
在氩气氛下，将Pd(OAc)2(0.097g，0.432mmol)和Xantphos(0.25g，0.432mmol)加至2,5-二溴吡嗪(2.05g，8.64mmol)在15mL甲苯中的溶液中，然后加入碳酸铯(8.44g，25.9mmol)和6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(1.4g，8.64mmol)。将该混合物脱气10min。将该反应混合物在100℃搅拌4h，将其温热至室温并用乙酸乙酯和水稀释。将该分离的有机层用硫酸钠干燥并过滤，并将该滤液减压浓缩。将该粗制产物用快速色谱纯化(使用20％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到标题化合物(1g，36％)，其为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.34(s，1H)，8.88(d，J＝2.5Hz，1H)，8.47–8.35(m，2H)，8.17(d，J＝1.4Hz，1H)，7.84(d，J＝8.7Hz，1H)。ESI-MS m/z:319(M+H)+。
2-(1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-6-(5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基氨基)吡嗪-2- 基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸乙酯(对映体-2)(14B2):
在氩气氛下，将Pd(PPh3)4(0.131g，0.114mmol)加至1H(1g，2.27mmol)在16mL 1,4二噁烷-H2O(3:1)混合物中的溶液中，然后加入14A(0.725g，2.27mmol)和碳酸铯(2.22g，6.81mmol)。将该混合物脱气15min。将该反应混合物回流3h并将溶剂减压除去。将该残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将该分离的有机层用硫酸钠干燥并过滤，并将该滤液减压浓缩。将该粗制产物用快速色谱纯化(使用20％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到外消旋化合物14B(0.8g，54％)，其为黄色固体。
使用以下条件，将该化合物14B(0.8g)用手性HPLC分离，得到14B1(Rt7.96min)和14B2(Rt 9.40min)。
柱：CHIRAL PAK IC(4.6X 250mm)，5μ
流动相：A＝正己烷，B＝IPA，C＝DCM；等度比例:60:20:20；流速：1.0mL/min。
化合物14B2的1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.45(s，1H)，8.98(dd，J1＝2.0Hz，J2＝9.1Hz，2H)，8.53(dd，J1＝2.5Hz，J2＝8.7Hz，1H)，8.46(d，J＝1.4Hz，1H)，8.08-8.02(m，2H)，7.98(d，J＝8.8Hz，1H)，7.88(d，J＝8.8Hz，1H)，4.04(q，J＝7.2Hz，2H)，3.25–3.03(m，2H)，3.04–2.94(m，1H)，2.90(d，J＝16.0Hz，1H)，2.82–2.64(m，2H)，2.41(m，1H)，2.19(m，1H)，1.15(t，J＝6.8Hz，3H)。ESI-MS m/z:551(M-H)-。
2-(1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-6-(5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基氨基)吡嗪-2- 基)-1,2,3,4-四氢-萘-2-基)乙酸(对映体-2)(14):
将氢氧化锂(0.114g，2.72mmol)加至14B2(0.3g，0.543mmol)在6mL乙醇-水(3:1)的混合物中的溶液中，并将该混合物在室温搅拌5h。将该溶剂真空除去后，将该残余物用水稀释。将该水层通过加入饱和柠檬酸溶液进行酸化，直至达到pH 3。将所得溶液冷却至0℃并将得到的固体过滤掉并真空干燥，得到标题化合物(0.2g，88％)，其为固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.47(s，1H)，10.47(s，1H)，8.98(dd，J1＝1.9Hz，J2＝7.7Hz，2H)，8.53(dd，J1＝2.1Hz，J2＝8.7Hz，1H)，8.46(s，1H)，8.10-7.93(m，3H)，7.88(d，J＝8.7Hz，1H)，3.26-2.92(m，3H)，2.88-2.64(m，2H)，2.58-2.42(m，2H)，2.17(m，1H)。ESI-MS m/z:525(M+H)+；HPLC纯度：97％。
实施例15–20是用适当的起始原料，使用与实施例14所述类似的操作制备的。
实施例21
试剂和条件：a)催化H2SO4，MeOH，80℃，3h；b)Tf2O，Py，CH2Cl2，RT，3h；c)PdCl2(dppf)-CH2Cl2，KOAc，二噁烷，80℃，5h；d)Pd(PPh3)4，Cs2CO3，二噁烷-H2O，80℃，3h；然后手性分离；c)LiOH，EtOH-H2O，RT，4h。
操作
2-(6-(6-(3-氯苯基氨基)哒嗪-3-基)-1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四 氢萘-2-基)乙酸(对映体-1):
M2-(6-羟基-1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸甲酯 (21A):
将硫酸(2mL)加至1E(8.5g，28.1mmol)在甲醇(80mL)中的溶液中并将该混合物在80℃搅拌3h。将甲醇从反应混合物中减压除去，并将该残余物用乙酸乙酯稀释并用饱和NaHCO3溶液和盐水溶液萃取。将有机层用硫酸钠干燥并过滤，并将该滤液减压浓缩，得到标题化合物(8.5g，91％)，其为浆状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.43(s，1H)，7.77(d，J＝8.6Hz，1H)，6.75(dd，J1＝8.7Hz，J2＝2.4Hz，1H)，6.65(s，1H)，3.57(s，3H)，3.05-2.78(m，4H)，2.73-2.55(m，2H)，2.32(m，1H)，2.09(m，1H)。ESI-MS m/z:317(M+H)+。
M2-(1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-6-(三氟甲基磺酰基氧基)-1,2,3,4-四氢萘- 2-基)乙酸甲酯(21B):
将三氟醋酐(5.45mL，32.3mmol)加至21A(8.5g，26.9mmol)和吡啶(2.61mL，32.3mmol)在二氯甲烷(100mL)中的冰冷溶液中，并将该混合物在室温搅拌3h。将该反应混合物用二氯甲烷稀释并用饱和NaCl水溶液萃取。将有机层用硫酸钠干燥并过滤，并将该滤液减压浓缩，得到标题化合物(9g，74％)，其为浆状物。1H NMR(300MHz，CDCl3):δ8.16(d，J＝8.7Hz，1H)，7.29-7.15(m，2H)，3.68(s，3H)，3.09(t，J＝6.3Hz，2H)，2.98-2.78(m，2H)，2.66(d，J＝16.5Hz，1H)，2.59-2.44(m，2H)，2.36(m，1H)。
M2-(1-氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-2-(2,2,2-三氟 乙基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸甲酯(21C):
在氩气氛下，将PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.114g，0.156mmol)加至21B(1.4g，3.12mmol)在30mL 1,4二噁烷中的溶液中，然后加入乙酸钾(0.919g，9.37mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧硼杂环戊烷)(0.952g，3.75mmol)。将该混合物脱气5min。将该反应混合物回流5h，冷却至室温并经硅藻土垫过滤。将滤液减压浓缩并将该残余物用快速色谱纯化(使用10％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到标题化合物(1.2g，51％)，其为粘稠液。1H NMR(400MHz，CDCl3):δ8.01(d，J＝8.0Hz，1H)，7.75(d，J＝7.6Hz，1H)，7.70(s，1H)，3.66(s，3H)，3.04(t，J＝6.4Hz，2H)，2.88-2.78(m，2H)，2.66-2.55(m，2H)，2.46-2.25(m，2H)，1.24-1.19(m，12H)。ESI-MS m/z:427(M+H)+。
6-溴-N-(3-氯苯基)哒嗪-3-胺(21D)：
将3,6-二溴哒嗪(1g，4.20mmol)加至3-氯苯胺(0.536g，4.20mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中，然后加入4M HCl的1,4-二噁烷(6mL，24mmol)溶液。将该混合物回流3h。将所得浆液过滤并将该粗制产物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物21D(0.3g，23％)，其为固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6):δ9.67(s，1H)，8.09(t，J＝1.8Hz，1H)，7.7(d，J＝9.0Hz，1H)，7.5(dd，J1＝9.0Hz，J2＝0.9Hz，1H)，7.35(t，J＝8.1Hz，1H)，7.12(d，J＝9.6Hz，1H)，7.05(dd，J1＝8.1Hz，J2＝0.9Hz，1H)。ESI-MS m/z:284(M+H)+。
2-(6-(6-((3-氯苯基)氨基)哒嗪-3-基)-1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4- 四氢萘-2-基)乙酸甲酯(对映体-1)(21E1):
在氩气氛下，将Pd(PPh3)4(0.095g，0.082mmol)加至21D(0.7g，1.642mmol)在13mL1,4二噁烷-H2O(3:1)的混合物中的溶液中，然后加入21C(0.374g，1.314mmol)和碳酸铯(1.605g，4.93mmol)。将该混合物脱气15min。将该反应混合物回流3h将该溶剂减压除去。将该残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将该分离的有机层用硫酸钠干燥并过滤，并将该滤液减压浓缩，得到该粗制产物，将其用快速色谱纯化(使用35％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到外消旋21E(0.3g，36％)，其为黄色固体。
使用以下条件，将化合物21E(0.3g)用手性HPLC分离，得到21E1(Rt7.41min)和21E2(Rt 8.31min)。
柱：CHIRAL PAK IA 4.6X 250mm，5μ
流动相：A＝正己烷(0.1％DEA)，B＝乙醇；等度比例:60:40；流速：1.0mL/min
化合物21E1的1H NMR(300MHz，DMSO-d6):δ9.69(s，1H)，8.16(d，J＝1.6Hz，1H)，8.12(d，J＝9.6Hz，1H)，8.05(m，2H)，7.97(d，J＝8.0Hz，1H)，7.54(dd，J1＝8.4Hz，J2＝1.2Hz，1H)，7.33(t，J＝8.0Hz，1H)，7.24(d，J＝9.2Hz，1H)，7.01(dd，J1＝8.0Hz，J2＝1.6Hz，1H)，3.55(s，3H)，3.28–2.89(m，4H)，2.74–2.66(m，2H)，2.40(m，1H)，2.17(m，1H)。ESI-MSm/z:504(M+H)+。
2-(6-(6-((3-氯苯基)氨基)哒嗪-3-基)-1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4- 四氢萘-2-基)乙酸(对映体-1)(21):
将氢氧化锂(0.063g，1.49mmol)加至21E1(0.15g，0.298mmol)在6mL乙醇-水(3:1)的混合物中的溶液中，并将该反应混合物在室温搅拌4h。将该溶剂真空除去后，将该残余物用水稀释。将该水层通过加入饱和柠檬酸溶液酸化，直至达到pH 2。将所得溶液冷却至0℃并将得到的固体过滤出并真空干燥，得到标题化合物21(0.118g，78％)，其为黄色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.6(bs，1H)，9.78(s，1H)，8.19(s，1H)，8.13(d，J＝9.6Hz，1H)，8.07-7.95(m，3H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.36(t，J＝8.0Hz，1H)，7.28(d，J＝9.2Hz，1H)，7.03(d，J＝7.6Hz，1H)，3.24-2.87(m，5H)，2.68(d，J＝15.2Hz，1H)，2.34(d，J＝14.4Hz，1H)，2.14(m，1H)。ESI-MS m/z:490(M+H)+；HPLC纯度：97％。
实施例22
试剂和条件：a)PdCl2(dppf)，3,6-二溴哒嗪，Cs2CO3，二噁烷-H2O，80℃，2h；b)6-甲基吡啶-3-胺，Pd2(dba)3，Xantphos，Cs2CO3，二噁烷，80℃，2h；然后手性分离；c)LiOH，EtOH-H2O，RT，8h。
操作
2-(6-(6-(6-甲基吡啶-3-基氨基)哒嗪-3-基)-1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-1, 2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸(对映体-1):
2-(6-(6-溴哒嗪-3-基)-1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙 酸乙酯(22A)：
在氩气氛下，将Pd(dppf)Cl2(0.154g，0.21mmol)加至3,6-二溴哒嗪(1g，4.2mmol)在16mL 1,4二噁烷-H2O(3:1)的混合物中的溶液中，然后加入碳酸铯(4.11g，12.61mmol)和1H(1.85g，4.2mmol)。将该混合物脱气5min。将该反应混合物回流2h，减压除去溶剂并将该残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将该分离的有机层用硫酸钠干燥并过滤，并将该滤液减压浓缩。将该粗制产物用快速色谱纯化(使用10％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到标题化合物(0.8g，40％)，其为固体。1H NMR(300MHz，CDCl3):δ8.19(d，J＝8.1Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.90(dd，J1＝2.1Hz，J2＝8.7Hz，1H)，7.77(s，2H)，4.14(q，J＝6.9Hz，2H)，3.16(t，J＝6.0Hz，2H)，2.95–2.82(m，2H)，2.69–2.57(m，2H)，2.53–2.32(m，2H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H)。ESI-MS m/z:471(M+H)+。
2-(6-(6-(6-甲基吡啶-3-基氨基)哒嗪-3-基)-1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-1, 2,3,4-四氢-萘-2-基)乙酸乙酯(对映体-1)(22B1):
在氩气氛下，将Pd2(dba)3(0.29g，0.318mmol)和Xantphos(0.184g，0.318mmol)加至22A(1.5g，3.18mmol)在20mL 1,4-二噁烷中的溶液中，然后加入碳酸铯(3.11g，9.55mmol)和6-甲基吡啶-3-胺(0.344g，3.18mmol)。将该混合物脱气10min。在密闭管中，将该反应混合物在80℃搅拌3h，并将其温热至室温。将该反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。将该分离的有机层用硫酸钠干燥并过滤，并将该滤液减压浓缩。将该粗制产物用快速色谱纯化(使用氯仿)，得到外消旋化合物22B(0.38g，24％)，其为固体。
化合物22B(0.37g)是1:1对映体比例的外消旋混合物，并使用以下条件，在手性柱上分离，得到22B1(Rt 8.27min)和22B2(Rt 14.7min)。
柱：CHIRAL PAK IA 4.6X 250mm，5μ
流动相：A＝正己烷(0.1％DEA)，B＝乙醇；等度比例:30:70；流速：1.0mL/min.
化合物22B1的1H NMR(300MHz，DMSO-d6):δ9.58(s，1H)，8.76(d，J＝2.7Hz，1H)，8.22(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.7Hz，1H)，8.12(d，J＝8.7Hz，1H)，8.09–7.97(m，3H)，7.25(d，J＝2.7Hz，1H)，7.23(s，1H)，4.04(q，J＝6.9Hz，2H)，3.15-2.97(m，3H)，2.92(d，J＝15.9Hz，1H)，2.78–2.66(m，2H)，2.44(s，3H)，2.40(m，1H)，2.22(m，1H)，1.15(t，J＝7.2Hz，3H)。ESI-MS m/z:499(M+H)+。
2-(6-(6-(6-甲基吡啶-3-基氨基)哒嗪-3-基)-1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-1, 2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸(对映体-1)(22):
将氢氧化锂(0.042g，1mmol)加至22B1(0.125g，0.25mmol)在6mL乙醇-水(3:1)混合物中的溶液中，并将该反应混合物在室温搅拌8h。将该溶剂真空除去后，将该残余物溶于水。将水层通过加入饱和柠檬酸溶液酸化，直至达到pH 4。将所得溶液冷却至0℃并将得到的固体过滤出并真空干燥，得到标题化合物(0.105g，89％)，其为固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6):δ12.4(bs，1H)，9.59(s，1H)，8.76(d，J＝2.7Hz，1H)，8.22(dd，J1＝2.7Hz，J2＝8.4Hz，1H)，8.11(d，J＝9.6Hz，1H)，8.05–7.97(m，3H)，7.25(d，J＝3.0Hz，1H)，7.23(s，1H)，3.15–2.95(m，3H)，2.84(d，J＝16.2Hz，1H)，2.78–2.65(m，1H)，2.58(d，J＝16.5Hz，1H)，2.46(m，1H)，2.43(s，3H)，2.19(m，1H)。ESI-MS m/z:471(M+H)+；HPLC纯度：98％。
实施例23–25是用适当的起始原料，使用与实施例21-22所述类似的操作制备的。
实施例26
试剂和条件：a)0.5M NH3，二噁烷，RT，0.16h；b)ClCH2CHO，EtOH-H2O，60℃，16h；c)NBS，CH2Cl2，RT，0.16h；d)PdCl2(dppf)-CH2Cl2，Cs2CO3，二噁烷-H2O，80℃，3h；然后手性分离；e)LiOH，EtOH-H2O，RT，1h。
操作
2-(6-(2-(3-氯苯基氨基)噻唑-5-基)-1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四 氢萘-2-基)乙酸(对映体-2):
1-(3-氯苯基)硫脲(26A):
将1-氯-3-异硫氰基苯(15g，88mmol)加至0.5M氨的1,4-二噁烷溶液(80mL)并将该混合物在室温搅拌0.16h。将该反应混合物真空浓缩并分配于乙酸乙酯和水。将该分离的有机层用饱和NaCl溶液洗涤，用硫酸钠干燥并过滤并将该滤液真空浓缩，得到标题化合物(15.5g，89％)，其为固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.80(s，1H)，7.70(s，1H)，7.52(bs，2H)，7.38–7.27(m，2H)，7.15(dt，J1＝7.0Hz，J2＝2.1Hz，1H)。ESI-MS m/z:187(M+H)+。
N-(3-氯苯基)噻唑-2-胺(26B)：
将氯乙醛水溶液(15mL)加至26A(15.5g，80mmol)在乙醇(150mL)中的溶液中并在60℃搅拌16h。将该反应混合物真空浓缩并分配于乙酸乙酯和水。将该分离的有机层用饱和NaCl洗涤，用硫酸钠干燥并过滤并将该滤液真空浓缩。将该粗制产物用快速色谱纯化(使用10％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到标题化合物(15g，81％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ10.39(s，1H)，7.96(t，J＝2.1Hz，1H)，7.45-7.38(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.4Hz，1H)，7.37-7.26(m，2H)，7.02-6.95(m，2H)。ESI-MS m/z:211(M+H)+。
5-溴-N-(3-氯苯基)噻唑-2-胺(26C):
将N-溴琥珀酰亚胺(7.60g，42.7mmol)加至26B(10g，47.5mmol)在二氯甲烷(150mL)中的溶液中并将该混合物在室温搅拌0.16h。将该反应混合物用二氯甲烷和水稀释，将分离的有机层用硫酸钠干燥并过滤，并将该滤液减压浓缩。将该粗制产物用快速色谱纯化(使用15％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到标题化合物(2.54g，18％)，其为淡黄色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6):δ10.54(s，1H)，7.87(t，J＝2.0Hz，1H)，7.41-7.26(m，3H)，7.01(dt，J1＝7.3Hz，J2＝1.8Hz，1H)。ESI-MS m/z:291(M+H)+。
2-(6-(2-(3-氯苯基氨基)噻唑-5-基)-1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四 氢萘-2-基)乙酸甲酯(对映体-2)(26D2):
在氩气氛下，将PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.192g，0.235mmol)加至26C(2g，4.69mmol)在34mL 1,4二噁烷-H2O(3:1)的混合物中的溶液中，然后加入1H(1.22g，4.22mmol)和碳酸铯(2.29g，7.04mmol)。将该反应混合物脱气15min。将该反应混合物回流3h并将溶剂减压除去。将该残余物在乙酸乙酯和水之间分配，将分离的有机层用硫酸钠干燥并过滤，并将该滤液减压浓缩。将该粗制产物用快速色谱纯化(使用25％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到外消旋化合物26D(0.35g，14％)，其为黄色固体。
使用以下条件，将化合物26D(0.35g)用手性HPLC分离，得到26D1(Rt6.1min)和26D2(Rt 7.38min)。
柱：CHIRALCEL OX 4.6X 250mm，5μ
流动相：A＝正己烷(0.1％TFA)，B＝IPA；等度比例:70:30；流速：1.0mL/min。
化合物26D2的1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.02(d，J＝8.3Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.62(s，1H)，7.47(t，J＝2.0Hz，1H)，7.42(dd，J1＝1.6Hz，J2＝8.4Hz，1H)，7.31-7.22(m，3H)，7.07(d，J＝7.6Hz，1H)，3.66(s，3H)，3.04(t，J＝6.4Hz，2H)，2.93-2.76(m，2H)，2.68-2.37(m，3H)，2.31(m，1H)。ESI-MS m/z:509(M+H)+。
2-(6-(2-(3-氯苯基氨基)噻唑-5-基)-1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四 氢萘-2-基)乙酸(对映体-2)(26):
将氢氧化锂(0.05g，1.18mmol)加至26D2(0.12g，0.236mmol)在8mL乙醇-水(3:1)的混合物中的溶液中，并将该反应混合物在室温搅拌1h。将该溶剂真空除去后，将该残余物溶于水。将水层通过加入饱和柠檬酸溶液酸化，直至达到pH 2。将所得溶液冷却至0℃并将得到的固体过滤掉并真空干燥，得到标题化合物(0.07g，59％)，其为黄色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.9(s，1H)，7.95(m，2H)，7.88(d，J＝8.4Hz，1H)，7.56(d，J＝8.1Hz，1H)，7.5(m，2H)，7.35(t，J＝8.1Hz，1H)，7.02(d，J＝8.0Hz，1H)，3.14–2.80(m，4H)，2.69(d，J＝18.4Hz，1H)，2.46–2.31(m，2H)，2.12(m，1H)。ESI-MS m/z:495(M+H)+；HPLC纯度：99％
实施例27–28是用适当的起始原料，使用与实施例26所述类似的操作制备的。
生物测定
体外人DGAT1活性的抑制
人DGAT1使用杆状病毒表达系统表达于Sf9昆虫细胞中。制备微粒体并将其用作以分别测量辅酶A或十三酰甘油产物的产生的两种形式进行体外抑制测试的酶。所有步骤在21-23℃进行。在其中产物形成与反应时间呈线性关系的条件下收集测试化合物对DGAT1抑制的全部数据。
CPM测试：针对抑制CoA产物的形成，将测试化合物在100％DMSO中制备，以100倍稀释于测试缓冲液中并将10uL加至96孔半区域板(Greiner 675076)。加入等体积(10uL)的3X酶的缓冲液并将该组分培养30分钟，预反应培养使得酶和测试化合物达到结合平衡。该3X酶混合物含有30uM{4-[4-(4-氨基-7,7-二甲基-7H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6-基)苯基]环己基}乙酸作为充分抑制的对照孔。一些测试是通过包含二癸酰基甘油的测试化合物和酶的预反应培养进行的。DGAT反应(30uL)通过加入10uL的3X底物溶液起始。最终反应条件包括：20mM HEPES pH 7.5、2mM MgCl2、1mM CHAPS、50uM二癸酰基甘油、3uM癸酰基-CoA、1ug/mL微粒体蛋白和1％DMSO。在60分钟的反应培养之后，将反应终止且CoA产物用30uL的缓冲液衍生，所述缓冲液含有10uM{4-[4-(4-氨基-7,7-二甲基-7H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6-基)苯基]环己基}乙酸和50uM 7-二乙基氨基-3-(4'-马来酰亚氨基苯基)-4-甲基香豆素(CPM)。在加入最终溶液后约30分钟，使用Envision读出装置，在Ex 405nm/Em 480nm处读取荧光。将抑制以含有DMSO或10uM{4-[4-(4-氨基-7,7-二甲基-7H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6-基)苯基]环己基}乙酸的对照为基准。使用GraphPad Prism，将IC50拟合至S型剂量响应。
LE测试：对于抑制三酰基甘油产物的形成，将11uL的反应在白色Polyplate-384(PerkinElmer6007300)上运行，其用5uL 2.2X酶和含有测试化合物或对照化合物(即{4-[4-(4-氨基-7,7-二甲基-7H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6-基)苯基]环己基}乙酸)的1uL的100％DMSO的30分钟预反应培养起始。一些测试是通过包含二癸酰基甘油的测试化合物和酶的预反应培养进行的。通过加入5uL 2.2X底物，在30分钟的预反应培养后将反应起始。最终反应条件包括：50mM HEPES pH 7.5、2mM MgCl2、1mM CHAPS、25uM二癸酰基甘油、0.5uM癸酰基-CoA、0.3nCi/uL[14C]-癸酰基-CoA或0.5nCi/uL[3H]-癸酰基-CoA、0.05-4ug/mL微粒体蛋白和1％DMSO。在60分钟的反应培养之后，将反应用40uL 45％异丙醇和50mM碳酸钠的水溶液终止且混合。三癸酰基甘油产物的萃取是通过加入30uL Microscint-E(PerkinElmer)以及2小时的培养(密封)完成的。将板在Microbeta酶标仪上读取。将抑制以含有DMSO或10uM{4-[4-(4-氨基-7,7-二甲基-7H-嘧啶并[4,5-b][1,4]噁嗪-6-基)苯基]环己基}乙酸的对照为基准。使用GraphPad Prism，将IC50拟合至S型剂量响应。
生物数据
将本发明示例性化合物在上述一种或多种DGAT测试中进行测定并发现其为IC50<10μM的DGAT1抑制剂。在人DGAT1脂质提取(LE)测试中所测定的具体实施例的数据如下表1所列：+＝10μM>IC50>500nM；++＝500nM≥IC50>100nM；+++＝IC50≤100nM。
表1

Claims (21)

1.式(II)化合物：
其中：
A代表
各X独立地为CH、CR2或N，前提是至少一个X为CH且最多两个X为N；
Y是O、S或NR6；
各Z独立地为CH、CR2或N；
R1是苯基或5-或6-元杂芳基，其任选地被-O(C1-C2)烷基O-取代或任选地被一或两个独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C4)烷基和卤代(C1-C4)烷基；
各R2独立地选自：卤素、氰基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基和-OR6；
R3为(C1-C4)烷基或卤代(C1-C4)烷基；和
各R6独立地为氢、(C1-C4)烷基或卤代(C1-C4)烷基，
或药学上可接受的盐。
2.权利要求1的化合物或药学上可接受的盐，其用式(III)表示：
3.权利要求1的化合物或药学上可接受的盐，其用式(IV)表示：
4.根据权利要求1的化合物或药学上可接受的盐，其中A代表
5.根据权利要求2的化合物或药学上可接受的盐，其中A代表
6.根据权利要求3的化合物或药学上可接受的盐，其中A代表
7.权利要求4的化合物或药学上可接受的盐，其中各X独立地为CH或N，前提是最多两个X为N。
8.权利要求5的化合物或药学上可接受的盐，其中各X独立地为CH或N，前提是最多两个X为N。
9.权利要求6的化合物或药学上可接受的盐，其中各X独立地为CH或N，前提是最多两个X为N。
10.根据权利要求1-9中任一项的化合物或药学上可接受的盐，其中R3为卤代(C1-C4)烷基。
11.根据权利要求1-9中任一项的化合物或药学上可接受的盐，其中R1是苯基，其任选地被-O(C1-C2)烷基O-取代或被一或两个独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C4)烷基和卤代(C1-C4)烷基。
12.根据权利要求10的化合物或药学上可接受的盐，其中R1是苯基，其任选地被-O(C1-C2)烷基O-取代或被一或两个独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C4)烷基和卤代(C1-C4)烷基。
13.权利要求1-9中任一项的化合物或药学上可接受的盐，其中R1是吡啶基，其任选地被一或两个独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C4)烷基和卤代(C1-C4)烷基。
14.权利要求10的化合物或药学上可接受的盐，其中R1是吡啶基，其任选地被一或两个独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C4)烷基和卤代(C1-C4)烷基。
15.根据权利要求10的化合物或药学上可接受的盐，其中R3为-CH2CF3。
16.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为：
2-(1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-6-(5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基氨基)吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸；
2-(6-(5-(4-氯苯基氨基)吡啶-2-基)-1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸；
2-(2-甲基-1-氧代-6-(5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基氨基)吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸；
2-(2-乙基-1-氧代-6-(5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基氨基)吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸；
2-(6-(5-(5-氯吡啶-2-基氨基)吡啶-2-基)-1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸；
2-(1-氧代-6-(5-(对甲苯基氨基)吡啶-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸；
2-(6-(5-(3,4-二氟苯基氨基)吡啶-2-基)-1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸；
2-(6-(5-(3-氯苯基氨基)吡啶-2-基)-1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸；
2-(6-(5-(5-甲基吡啶-2-基氨基)吡啶-2-基)-1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸；
2-(1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-6-(5-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基氨基)吡嗪-2-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸；
2-(6-(5-(5-甲基吡啶-2-基氨基)吡嗪-2-基)-1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸；
2-(6-(5-(5-氯吡啶-2-基氨基)吡嗪-2-基)-1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸；
2-(6-(5-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基氨基)吡嗪-2-基)-1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸；
2-(6-(6-(3-氯苯基氨基)哒嗪-3-基)-1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸；
2-(6-(6-(6-甲基吡啶-3-基氨基)哒嗪-3-基)-1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸；
2-(1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-6-(6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基氨基)哒嗪-3-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸；
2-(6-(6-(5-甲基噻唑-2-基氨基)哒嗪-3-基)-1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸；
2-(6-(2-(3-氯苯基氨基)噻唑-5-基)-1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸；或
2-(1-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基)-6-(2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基氨基)噻唑-5-基)-1,2,3,4-四氢萘-2-基)乙酸。
17.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为：
18.权利要求17的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为：
19.权利要求17的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为：
20.药物组合物，其包含权利要求1-19中任一项的化合物或药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
21.权利要求1-19中任一项的化合物或药学上可接受的盐在制备用于治疗痤疮的药物中的用途。
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