JP2015536987A - ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤としての新規化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、アシル補酵素A:ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1(DGAT−1)の阻害剤である新規化合物、それらを含有する医薬組成物、それらの製造のための方法、ならびに限定されるものではないが、肥満症、肥満関連障害、遺伝性(1型、5型高脂血症)および限定されるものではないが、脂肪異栄養症、甲状腺機能低下症、投薬(β遮断薬、チアジド、エストロゲン、グルココルチコイド、移植片)および他の要因(妊娠、アルコール摂取)により引き起こされる後天型の高トリグリセリド血症または高リポタンパク質血症関連障害、高リポタンパク質血症、カイロミクロン血症、異脂肪血症、非アルコール性脂肪性肝炎、糖尿病、インスリン抵抗性、代謝症候群、心血管転帰、アンギナ、毛髪過多症(多毛症に関連する症候群を含む)、ネフローゼ症候群、心筋、腎臓および肝臓線維症などの線維症、C型肝炎ウイルス感染および座瘡またはその他の皮膚障害を含む、DGAT−1機能不全に関連するかまたはDGAT−1活性の調節が治療利益を持ち得る疾患の予防または治療のための療法における、それらの単独使用または体重管理療法もしくは他のトリグリセリド低下療法との併用に関する。
肥満症は、世界中の多くの国々において人々の間で流行的割合に達しつつある病態である。肥満症は、生命活動および生活様式を乱す他の疾患または病態とも関連する、またはそれらを誘発する病態である。肥満症は、糖尿病、高血圧症、および動脈硬化症などの他のおよび病態の重大なリスク因子として認識されている。肥満症のために増加した体重は、膝関節などの関節に負荷をかけ、関節炎、疼痛、および硬直をもたらし得ることが知られている。
Yは、O、S、またはNR6であり、
各Zは独立して、CH、CR2、またはNであり、
R1は、フェニルまたは5員もしくは6員ヘテロアリールであり、これは−O(C1−C2)アルキルO−で置換されていてもよく、またはハロゲン、シアノ、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、シアノ(C1−C4)アルキル、−C(O)OR6、−C(O)R6、および−OR6から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
各R2は、ハロゲン、シアノ、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、および−OR6からなる群から独立して選択され、
R3は、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、ヒドロキシル、または(C1−C4)アルコキシであり、
R4は、−CH2C(O)OHまたは−C(O)OR6であり、
各R5は独立して、水素または−CH3であり、かつ
各R6は独立して、水素、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、フェニル、または5員もしくは6員ヘテロアリールである)。
Yは、O、S、またはNR6であり、
各Zは独立して、CH、CR2、またはNであり、
R1は、フェニルまたは5員もしくは6員ヘテロアリールであり、これは−O(C1−C2)アルキルO−で置換されていてもよく、またはハロゲン、シアノ、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、シアノ(C1−C4)アルキル、−C(O)OR6、−C(O)R6、および−OR6から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
各R2は、ハロゲン、シアノ、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、および−OR6からなる群から独立して選択され、
R3は、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、ヒドロキシル、または(C1−C4)アルコキシであり、かつ
各R6は独立して、水素、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、フェニル、または5員もしくは6員ヘテロアリールである)。
Yは、O、S、またはNR6であり、
各Zは独立して、CH、CR2、またはNであり、
R1は、フェニルまたは5員もしくは6員ヘテロアリールであり、これは−O(C1−C2)アルキルO−で置換されていてもよく、またはハロゲン、シアノ、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、シアノ(C1−C4)アルキル、−C(O)OR6、−C(O)R6、および−OR6から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
各R2は、ハロゲン、シアノ、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、および−OR6からなる群から独立して選択され、
R3は、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、ヒドロキシル、または(C1−C4)アルコキシであり、
各R6は独立して、水素、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、フェニル、または5員もしくは6員ヘテロアリールである)。
Yは、O、S、またはNR6であり、
各Zは独立して、CH、CR2、またはNであり、
R1は、フェニルまたは5員もしくは6員ヘテロアリールであり、これは−O(C1−C2)アルキルO−で置換されていてもよく、またはハロゲン、シアノ、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、シアノ(C1−C4)アルキル、−C(O)OR6、−C(O)R6、および−OR6から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
各R2は、ハロゲン、シアノ、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、および−OR6からなる群から独立して選択され、
R3は、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、ヒドロキシル、または(C1−C4)アルコキシであり、
各R6は独立して、水素、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、フェニル、または5員もしくは6員ヘテロアリールである)。
Aが
各Xが独立してCHまたはNであり、ただし、最大で2個のXがNであり、
R1がフェニルまたは5員もしくは6員ヘテロアリールであり、これは−O(C1−C2)アルキルO−により置換されていてもよく、またはハロゲン、(C1−C4)アルキル、およびハロ(C1−C4)アルキルから独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよく、かつ
R3が(C1−C4)アルキルまたはハロ(C1−C4)アルキルである、
式(I)、(II)、(III)、または(IV)の化合物に関する。
Aが
各Xが独立してCHまたはNであり、ただし、最大で2個のXがNであり、
R1がフェニルまたはピリジニルであり、これは−O(C1−C2)アルキルO−により置換されていてもよく、またはハロゲン、(C1−C4)アルキル、およびハロ(C1−C4)アルキルから独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよく、かつ
R3が(C1−C4)アルキルまたはハロ(C1−C4)アルキルである、
式(I)、(II)、(III)、または(IV)の化合物に関する。
2−(1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6−(5−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸(鏡像異性体−1)、
2−(6−(5−(4−クロロフェニルアミノ)ピリジン−2−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸(鏡像異性体−1)、
2−(2−メチル−1−オキソ−6−(5−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸(鏡像異性体−1)、
2−(2−エチル−1−オキソ−6−(5−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸(鏡像異性体−1)、
2−(2−エチル−1−オキソ−6−(5−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸(鏡像異性体−2)、
2−(6−(5−(4−クロロフェニルアミノ)ピリジン−2−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸(鏡像異性体−2)、
2−(6−(5−(5−クロロピリジン−2−イルアミノ)ピリジン−2−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸(鏡像異性体−1)、
2−(6−(5−(5−クロロピリジン−2−イルアミノ)ピリジン−2−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸(鏡像異性体−2)、
2−(1−オキソ−6−(5−(p−トリルアミノ)ピリジン−2−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸(鏡像異性体−1)、
2−(6−(5−(3,4−ジフルオロフェニルアミノ)ピリジン−2−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸(鏡像異性体−1)、
2−(6−(5−(3−クロロフェニルアミノ)ピリジン−2−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸(鏡像異性体−1)、
2−(6−(5−(5−メチルピリジン−2−イルアミノ)ピリジン−2−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸(鏡像異性体−1)、
2−(6−(5−(5−メチルピリジン−2−イルアミノ)ピリジン−2−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸(鏡像異性体−2)、
2−(1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6−(5−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルアミノ)ピラジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸(鏡像異性体−2)、
2−(1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6−(5−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルアミノ)ピラジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸(鏡像異性体−1)、
2−(6−(5−(5−メチルピリジン−2−イルアミノ)ピラジン−2−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸(鏡像異性体−1)、
2−(6−(5−(5−クロロピリジン−2−イルアミノ)ピラジン−2−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸(鏡像異性体−1)、
2−(6−(5−(5−クロロピリジン−2−イルアミノ)ピラジン−2−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸(鏡像異性体−2)、
2−(6−(5−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルアミノ)ピラジン−2−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸(鏡像異性体−2)、
2−(6−(5−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルアミノ)ピラジン−2−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸(鏡像異性体−1)、
2−(6−(6−(3−クロロフェニルアミノ)ピリダジン−3−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸(鏡像異性体−1)、
2−(6−(6−(6−メチルピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸(鏡像異性体−1)、
2−(1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6−(6−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸(鏡像異性体−1)、
2−(1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6−(6−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸(鏡像異性体−2)、
2−(6−(6−(5−メチルチアゾール−2−イルアミノ)ピリダジン−3−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸(鏡像異性体−1)、
2−(6−(2−(3−クロロフェニルアミノ)チアゾール−5−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸(鏡像異性体−2)、
2−(1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6−(2−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルアミノ)チアゾール−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸(鏡像異性体−1)、および
2−(1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6−(2−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルアミノ)チアゾール−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸(鏡像異性体−2)、
またはその薬学的に許容可能な塩が含まれる。
用語は、それらの認知されている意味の範囲内で使用される。以下の定義は、定義された用語を明確にすることを意図するが制限するものではない。
本発明はさらに、式(I)、(II)、(III)、もしくは(IV)の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩と、1以上の賦形剤(薬学分野において担体および/または希釈剤とも呼ばれる)とを含んでなる医薬組成物(医薬処方物とも呼ばれる)を提供する。賦形剤は、その処方物の他の成分と適合し、かつ、そのレシピエント(すなわち、患者)に有害でないという意味で薬学的に許容可能である。
一般合成スキーム
本発明の化合物は、周知の標準的合成方法を含む種々の方法により作製することができる。例示的一般合成方法を以下に示し、次に、本発明の特定の化合物が実施例で調製される。当業者ならば、本明細書に記載される置換基が本明細書に記載される合成方法と適合しない場合、その置換基は、反応条件に対して安定である適当な保護基で保護されてよいことを認識するであろう。保護基は、一連の反応の適当なところで除去して所望の中間体または目的化合物を提供することができる。下記の総てのスキームにおいて、感受性基または反応性基に対する保護基は、合成化学の一般原理に従って、必要に応じて使用される。保護基は、有機合成の標準的方法(T.W. Green and P.G.M. Wuts, (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons,保護基に関して、引用することにより本明細書の一部とされる)に従って操作される。これらの基は、当業者に容易に明らかとなる方法を用いて、化合物合成の都合のよい段階で除去される。方法ならびに反応条件の選択およびそれらの実行の順序は、本発明の化合物の製造と一致するべきである。
以下の実施例により本発明を例示する。これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではなく、当業者に本発明の化合物、組成物および方法を製造および使用するための指針を提供するものである。本発明の特定の実施態様が記載されるが、当業者ならば、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく種々の変更および改変がなされ得ることを認識するであろう。特に断りのない限り、試薬は市販されているかまたは文献の手順に従って製造される。プロセス、スキーム、および実施例の記載の中で使用される記号および慣例は、最新の科学文献、例えば、the Journal of the American Chemical Society or the Journal of Biological Chemistryにおいて使用されるものと同じである。
化学シフトは百万分の一(ppm)単位で表す。カップリング定数(J)はヘルツ(Hz)の単位である。分裂パターンは、見かけの多重度を記述し、s(一重線)、d(二重線)、t(三重線)、q(四重線)、dd(二重の二重線)、dt(二重の三重線)、m(多重線)、br(幅広)と表示する。
Ac アセチル
AcOH 酢酸
Aq 水溶液
BINAP 2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル
dba ジベンジリデンアセトン
Cs2CO3 炭酸セシウム
DCE ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DEA ジエチルアミン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
dppf 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
ESI−MS エレクトロスプレーイオン化質量分析
EtOH エタノール
g グラム
h 時間
H2O 水
H2SO4 硫酸
HBr 臭化水素酸
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
KOAc 酢酸カリウム
LiOH 水酸化リチウム
m/z 電荷質量比
MeOH メタノール
MeSO3H メタンスルホン酸
MHz メガヘルツ
min 分
mm ミリメートル
mmol ミリモル
NaCl 塩化ナトリウム
NaH 水素化ナトリウム
NH4Cl 塩化アンモニウム
NMR 核磁気共鳴
Pd(Cl2)dppf [1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
Pd2(dba)3 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
Pd(PPh3)4 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
Ph フェニル
Py ピリジン
RT 室温
Rt 保持時間
Tf2O 無水トリフルオロ酢酸
Xantphos 4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン
μ ミクロン
2−(1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6−(5−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸(鏡像異性体−1):
2−(6−メトキシ−1−オキソ−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−イリデン)酢酸(1A):
カラムID: ANL_CHIRAL IA_152
移動相:D=n−ヘキサン(0.1% DEA)、C=エタノール、無勾配:60:40、流速:1.0mL/分
化合物1K1の1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 - 7.78 (m, 4H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J1 = 2.4 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (bs, 1H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.20 - 3.1 (m, 2H), 2.91 - 2.85 (m, 2H), 2.66 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.51 - 2.33 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。ESI-MS m/z: 552 (M+H)+。
2−(6−(5−(4−クロロフェニルアミノ)ピリジン−2−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸(鏡像異性体−1):
2−(6−(5−(4−クロロフェニルアミノ)ピリジン−2−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタル−エン−2−イル)酢酸エチル(鏡像異性体−1)(2A1):
カラムID: ANL_CHIRAL IA_141
移動相: A=n−ヘキサン(0.1%TFA)、B=IPA、無勾配:70:30、流速:1.0mL/分
化合物2A1の1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ9.0 (m, 1H). 8.20 (dd, J1 = 4.4 Hz, J2 = 8.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.76 - 7.61 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.94 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.68 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.52 - 2.32 (m, 2H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。ESI-MS m/z: 517 (M+H)+。
2−(2−メチル−1−オキソ−6−(5−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸(鏡像異性体−1)
2−(6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸エチル(3A):
移動相: A=n−ヘキサン、B=エタノール、無勾配:80:20、流速:1.0mL/分
化合物3C1の1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ7.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.72 (dd, J1 = 2.1 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.2 (bs, 1H), 4.1 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.06 - 2.8 (m, 3H), 2.46 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.39 (dd, J1 = 4.0 Hz, J2 = 11.6 Hz, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。ESI-MS m/z: 263 (M+H)+。
2−(2−エチル−1−オキソ−6−(5−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸(鏡像異性体−1):
2−(2−エチル−6−メトキシ−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸エチル(4A):
移動相: A:ヘキサン、B:エタノール、無勾配:70:30、流速:1mL/分。
化合物4H1の1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ9.33 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.05 - 7.90 (m, 4H), 7.80 - 7.65 (m, 3H), 4.01 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.2 - 2.95 (m, 2H), 2.82 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.39 (dt, J1 = 4.8 Hz, J2 = 12.4 Hz, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.75-1.50 (m, 2H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.84 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。ESI-MS m/z: 498 (M+H)+。
2−(1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6−(5−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルアミノ)ピラジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)酢酸(鏡像異性体−2):
5−ブロモ−N−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)ピラジン−2−アミン(14A):
移動相: A=n−ヘキサン、B=IPA、C=DCM、無勾配:60:20:20、流速:1.0mL/分。
化合物14B2の1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.45 (s, 1H), 8.98 (dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 9.1 Hz, 2H), 8.53 (dd, J1 = 2.5 Hz, J2 = 8.7 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.08 - 8.02 (m, 2H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.25 - 3.03 (m, 2H), 3.04 - 2.94 (m, 1H), 2.90 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.82 - 2.64 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.15 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。ESI-MS m/z: 551 (M-H)-。
2−(6−(6−(3−クロロフェニルアミノ)ピリダジン−3−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸(鏡像異性体−1):
2−(6−ヒドロキシ−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸メチル(21A):
移動相: A=n−ヘキサン(0.1%DEA)、B=エタノール、無勾配:60:40、流速:1.0mL/分
化合物21E1の1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ9.69 (s, 1H), 8.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.01 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.28 - 2.89 (m, 4H), 2.74 - 2.66 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.17 (m, 1H)。ESI-MS m/z: 504 (M+H)+。
2−(6−(6−(6−メチルピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタ−レン−2−イル)酢酸(鏡像異性体−1):
2−(6−(6−ブロモピリダジン−3−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸エチル(22A):
移動相: A=n−ヘキサン(0.1%DEA)、B=エタノール、無勾配:30:70、流速:1.0mL/分。
化合物22B1の1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ9.58 (s, 1H), 8.76 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.22 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 2.7 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.09 - 7.97 (m, 3H), 7.25 (d, J = 2.7Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.04 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.15 - 2.97 (m, 3H), 2.92 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.78 - 2.66 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。ESI-MS m/z: 499 (M+H)+。
2−(6−(2−(3−クロロフェニルアミノ)チアゾール−5−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸(鏡像異性体−2):
1−(3−クロロフェニル)チオ尿素(26A):
移動相: A=n−ヘキサン(0.1%TFA)、B=IPA、無勾配:70:30、流速:1.0mL/分。
化合物26D2の1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d) δ8.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.47 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J1 = 1.6 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 3H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.04 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.93 - 2.76 (m, 2H), 2.68 - 2.37 (m, 3H), 2.31 (m, 1H)。 ESI-MS m/z: 509 (M+H)+。
in vitroにおけるヒトDGAT1活性の阻害
ヒトDGAT1を、バキュロウイルス発現系を用いてSf9昆虫細胞で発現させた。ミクロソームを調製し、それぞれ補酵素Aまたはトリデカノイルグリセロール産物の産生を測定する2つの形式のうちのいずれかにおいて、in vitro阻害試験の酵素として使用した。総ての工程を21〜23℃で行った。試験化合物によるDGAT1阻害に関するデータは総て、生成物の形成が反応時間に対して直線となる条件下で収集した。
例示した本発明の化合物を上記の1以上のDGATアッセイで試験したところ、IC50<10μMであるDGAT1の阻害剤であることが判明した。ヒトDGAT1脂質抽出(LE)アッセイで試験した特定の例のデータを、次の通りに下表1に一覧化する:+=10μM>IC50>500nM、++=500nM≧IC50>100nM、+++=IC50≦100nM。
Claims (20)
- 下記式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩:
Yは、O、S、またはNR6であり、
各Zは独立して、CH、CR2、またはNであり、
R1は、フェニルまたは5員もしくは6員ヘテロアリールであり、これは−O(C1−C2)アルキルO−で置換されていてもよく、またはハロゲン、シアノ、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、シアノ(C1−C4)アルキル、−C(O)OR6、−C(O)R6、および−OR6から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
各R2は、ハロゲン、シアノ、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、および−OR6からなる群から独立して選択され、
R3は、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、ヒドロキシル、または(C1−C4)アルコキシであり、
R4は、−CH2C(O)OHまたは−C(O)OR6であり、
各R5は独立して、水素または−CH3であり、かつ
各R6は独立して、水素、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、フェニル、または5員もしくは6員ヘテロアリールである)。 - 下記式(II)により表される、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩:
Yは、O、S、またはNR6であり、
各Zは独立して、CH、CR2、またはNであり、
R1は、フェニルまたは5員もしくは6員ヘテロアリールであり、これは−O(C1−C2)アルキルO−で置換されていてもよく、またはハロゲン、シアノ、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、シアノ(C1−C4)アルキル、−C(O)OR6、−C(O)R6、および−OR6から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく、
各R2は、ハロゲン、シアノ、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、および−OR6からなる群から独立して選択され、
R3は、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、ヒドロキシル、または(C1−C4)アルコキシであり、かつ
各R6は独立して、水素、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、フェニル、または5員もしくは6員ヘテロアリールである)。 - 各Xが独立してCHまたはNであり、ただし最大で2つのXがNである、請求項5に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
- YがO、S、またはNHであり、かつ各Zが独立してCHまたはNである、請求項7に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
- R3が(C1−C4)アルキルまたはハロ(C1−C4)アルキルである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
- R3がハロ(C1−C4)アルキルである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
- R1が、−O(C1−C2)アルキルO−で、またはハロゲン、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、ヒドロキシル、および(C1−C4)アルコキシから独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
- R1がフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはトリアジニルであり、これはハロゲン、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、ヒドロキシル、および(C1−C4)アルコキシから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよい、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
- R1がフェニルまたは5員もしくは6員ヘテロアリールであり、これは−O(C1−C2)アルキルO−により置換されていてもよく、またはハロゲン、(C1−C4)アルキル、およびハロ(C1−C4)アルキルから独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよく、かつ
R3が(C1−C4)アルキルまたはハロ(C1−C4)アルキルである、
請求項6に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。 - R1が、−O(C1−C2)アルキルO−により置換されていてもよく、またはハロゲン、(C1−C4)アルキル、およびハロ(C1−C4)アルキルから独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項13に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
- R1が、ハロゲン、(C1−C4)アルキル、およびハロ(C1−C4)アルキルから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよいピリジニルである、請求項13に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
- R3が−CH2CF3である、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
- 2−(1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6−(5−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸、
2−(6−(5−(4−クロロフェニルアミノ)ピリジン−2−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸、
2−(2−メチル−1−オキソ−6−(5−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸、
2−(2−エチル−1−オキソ−6−(5−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸、
2−(6−(5−(5−クロロピリジン−2−イルアミノ)ピリジン−2−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸、
2−(1−オキソ−6−(5−(p−トリルアミノ)ピリジン−2−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸、
2−(6−(5−(3,4−ジフルオロフェニルアミノ)ピリジン−2−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸、
2−(6−(5−(3−クロロフェニルアミノ)ピリジン−2−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸、
2−(6−(5−(5−メチルピリジン−2−イルアミノ)ピリジン−2−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸、
2−(1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6−(5−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルアミノ)ピラジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸、
2−(6−(5−(5−メチルピリジン−2−イルアミノ)ピラジン−2−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸、
2−(6−(5−(5−クロロピリジン−2−イルアミノ)ピラジン−2−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸、
2−(6−(5−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルアミノ)ピラジン−2−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸、
2−(6−(6−(3−クロロフェニルアミノ)ピリダジン−3−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸、
2−(6−(6−(6−メチルピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸、
2−(1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6−(6−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸、
2−(6−(6−(5−メチルチアゾール−2−イルアミノ)ピリダジン−3−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸、
2−(6−(2−(3−クロロフェニルアミノ)チアゾール−5−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸、または
2−(1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6−(2−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルアミノ)チアゾール−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸、
である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - 2−(1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6−(5−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸(鏡像異性体−1)、
2−(6−(5−(4−クロロフェニルアミノ)ピリジン−2−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸(鏡像異性体−1)、
2−(2−メチル−1−オキソ−6−(5−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸(鏡像異性体−1)、
2−(2−エチル−1−オキソ−6−(5−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸(鏡像異性体−1)、
2−(2−エチル−1−オキソ−6−(5−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸(鏡像異性体−2)、
2−(6−(5−(4−クロロフェニルアミノ)ピリジン−2−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸(鏡像異性体−2)、
2−(6−(5−(5−クロロピリジン−2−イルアミノ)ピリジン−2−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸(鏡像異性体−1)、
2−(6−(5−(5−クロロピリジン−2−イルアミノ)ピリジン−2−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸(鏡像異性体−2)、
2−(1−オキソ−6−(5−(p−トリルアミノ)ピリジン−2−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸(鏡像異性体−1)、
2−(6−(5−(3,4−ジフルオロフェニルアミノ)ピリジン−2−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸(鏡像異性体−1)、
2−(6−(5−(3−クロロフェニルアミノ)ピリジン−2−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸(鏡像異性体−1)、
2−(6−(5−(5−メチルピリジン−2−イルアミノ)ピリジン−2−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸(鏡像異性体−1)、
2−(6−(5−(5−メチルピリジン−2−イルアミノ)ピリジン−2−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸(鏡像異性体−2)、
2−(1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6−(5−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルアミノ)ピラジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸(鏡像異性体−2)、
2−(1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6−(5−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルアミノ)ピラジン−2−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸(鏡像異性体−1)、
2−(6−(5−(5−メチルピリジン−2−イルアミノ)ピラジン−2−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸(鏡像異性体−1)、
2−(6−(5−(5−クロロピリジン−2−イルアミノ)ピラジン−2−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸(鏡像異性体−1)、
2−(6−(5−(5−クロロピリジン−2−イルアミノ)ピラジン−2−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸(鏡像異性体−2)、
2−(6−(5−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルアミノ)ピラジン−2−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸(鏡像異性体−2)、
2−(6−(5−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルアミノ)ピラジン−2−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸(鏡像異性体−1)、
2−(6−(6−(3−クロロフェニルアミノ)ピリダジン−3−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸(鏡像異性体−1)、
2−(6−(6−(6−メチルピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸(鏡像異性体−1)、
2−(1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6−(6−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸(鏡像異性体−1)、
2−(1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6−(6−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルアミノ)ピリダジン−3−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸(鏡像異性体−2)、
2−(6−(6−(5−メチルチアゾール−2−イルアミノ)ピリダジン−3−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸(鏡像異性体−1)、
2−(6−(2−(3−クロロフェニルアミノ)チアゾール−5−イル)−1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸(鏡像異性体−2)、
2−(1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6−(2−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルアミノ)チアゾール−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸(鏡像異性体−1)、または
2−(1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−6−(2−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イルアミノ)チアゾール−5−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル)酢酸(鏡像異性体−2)、
である請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - 有効量の請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、肥満症を治療する方法。
- 請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
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