MX2013013565A - Compuestos novedosos como inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa. - Google Patents

Compuestos novedosos como inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa.

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Hemant Joshi
Raghuram Tangirala
Siegfried Benjamin Christensen Iv
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Abstract

Esta invención se refiere a compuestos novedosos que son inhibidores de acil coenzima A: diacilglicerol aciltransferasa 1 (DGAT-1), a composiciones farmacéuticas que los contienen, a procedimientos para su preparación, y a su uso en terapia para la prevención o tratamiento de enfermedades relacionadas con disfunción de DGAT-1, o en donde la modulación de la actividad de DGAT-1 puede tener un beneficio terapéutico, que incluyen, sin limitación, obesidad, trastornos relacionados con la obesidad, hipertrigliceridemia, hiperlipoproteinemia, quilomicronemia, dislipidemia, esteatohepatitis no alcohólica, diabetes, resistencia a la insulina, síndrome metabólico, infección por virus de hepatitis C y acné u otros trastornos de la piel.

Description

COMPUESTOS NOVEDOSOS COMO INHIBIDORES DE DIACILGLICEROL ACILTRANSFERASA CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a compuestos novedosos que son inhibidores de acil coenzima A : diacilglicerol aciltransferasa 1 (DGAT-1 ), a composiciones farmacéuticas que los contienen, a procedimientos para su preparación, y a su uso en terapia para la prevención o tratamiento de enfermedades relacionadas con disfunción de DGAT-1 , O en donde la modulación de la actividad de DGAT-1 puede tener un beneficio terapéutico, que incluyen, sin limitación, obesidad, trastornos relacionados con la obesidad, hipertrigliceridemia, hiperlipoproteinemia, quilomicronemia, dislipidemia, esteatohepatitis no alcohólica, diabetes, resistencia a la insulina, síndrome metabólico, infección por virus de hepatitis C y acné u otros trastornos de la piel.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La obesidad es una enfermedad que está alcanzando proporciones epidémicas entre los humanos en varios países de todo el mundo. Es una afección que también está asociada con, o induce, otras enfermedades o afecciones que interrumpen las actividades de la vida y los estilos de vida. La obesidad es reconocida como un factor de riesgo serio para otras enfermedades y afecciones como diabetes, hipertensión y arteriesclerosis. También se sabe que el aumento de peso corporal debido a la obesidad puede poner una carga sobre las articulaciones, como las articulaciones de la rodilla, causando artritis, dolor y rigidez.
Como la sobrealimentación y la obesidad se han convertido en un problema en la población general, ahora muchos individuos están interesados en perder peso, reducir su peso y mantener un peso corporal sano y un estilo de vida conveniente. Una propuesta para tratar la obesidad es reducir la ingestión de alimento y/o la hiperlipidemia. Se ha sugerido que las moléculas que se desarrollan para prevenir la acumulación de triglicéridos no solo reducen la obesidad, sino que también tienen el efecto beneficioso adicional de reducir la resistencia a la insulina, un factor primario que contribuye al desarrollo de la diabetes.
La acil coenzima A : diacilglicerol aciltransferasa 1 (DGAT-1 ) es una de dos enzimas DGAT conocidas que cataliza el paso final de la síntesis de triglicérido en los mamíferos. La DGAT-1 es una enzima que está implicada en el desarrollo tanto de diabetes como de resistencia a la insulina. Los estudios de ratones deficientes en DGAT-1 muestran que la deficiencia en DGAT-1 protege contra la resistencia a la insulina y la obesidad; véase Chen, H.C. et al., J Clin Inves , 109(8), 1049-1055 (2002). Por lo tanto los inhibidores de DGAT-1 serían útiles para el tratamiento de trastornos metabólicos, por ejemplo, la obesidad, diabetes de tipo 2y síndrome de resistencia a la insulina (o síndrome metabólico),y otras enfermedades y afecciones asociadas o relacionadas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a los compuestos de fórmula (I): (I) en donde: Ri es alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C7l arilo o heteroarilo, en donde dichos arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en acilo, alquilo de C-i-C6, alquilsulfonilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, ciano, halógeno, urea, amida, hidroxilo, SF5, oxo y nitro; R2 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de C C6, alcoxi, ciano, halógeno, urea, amida, hidroxilo, oxo y nitro; R es CH2COOH, COOH, éster, o amida; R5 es hidrógeno, hidroxilo, u oxo; cada R7 es independientemente H o alquilo de C C3; cada X es independientemente C o N, siempre que por lo menos dos X sean C; Y es N o CR3, en donde R3 es H, alquilo de Ci-C6, hidroxilo, halógeno, o alcoxi, en donde dicho alquilo de C1-C6 puede estar sustituido adicionalmente con uno a tres grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, alcoxi, COOH, y éster; m es 0-3; n es 0- , con la condición de que cuando n es 0, Y es CR3; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se refiere a un método de tratamiento de la obesidad, que comprende administrar a un humano en necesidad del mismo una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una composición farmacéutica.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) que se define arriba.
Esta invención también se refiere a los compuestos de fórmula (0(A): (?)(?) en donde Ri es alquilo de C-I-C6, cicloalquilo de C3-C7, arilo o heteroarilo, en donde dicho arilo o heteroarilo puede estar sustituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en acilo, alquilo de C1-C6, alquilsulfonilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, ciano, halógeno, urea, amida, hidroxilo, SF5, oxo y nitro; R2 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de ?^?ß, alcoxi, ciano, halógeno, urea, amida, hidroxilo, oxo y nitro; R4 es CH2COOH, COOH, éster, o amida; cada R7 es independientemente H o alquilo de C1-C3; cada X es independientemente C o N, siempre que por lo menos dos X sean C; Y es N o CR3, en donde R3 es H, alquilo de CrC6, hidroxilo, halógeno, o alcoxi, en donde dicho alquilo de C1-C6 puede estar sustituido adicionalmente con uno a tres grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, alcoxi, COOH y éster; m es 0-3; n es 0-1 , con la condición de que cuando n es 0, Y es CR3; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Esta invención también se refiere a los compuestos de fórmula (0(B): (D(B) en donde \ es alquilo de C C6, cicloalquilo de C3-C7, arilo o heteroarilo, en donde dicho arilo o heteroarilo puede estar sustituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en acilo, alquilo de CrC6, alquiisulfonilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, ciano, halógeno, urea, amida, hidroxilo, SF5, oxo y nitro; R2se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de CrC6, alcoxi, ciano, halógeno, urea, amida, hidroxilo, oxo y nitro; R4 es CH2COOH, COOH, éster, o amida; cada R7 es independientemente H o alquilo de C-i-C3; cada X es independientemente C o N, siempre que por lo menos dos X sean C; Y es N o CR3, en donde R3 es H, alquilo de C1-C6, hidroxilo, halógeno, o alcoxi, en donde dicho alquilo de C1-C6 puede estar sustituido adicionalmente con uno a tres grupos seleccionado de halógeno, hidroxilo, alcoxi, COOH y éster; m es 0-3; n es 0-1 , con la condición de que cuando n es 0, Y es CR3; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Esta invención también se refiere a los compuestos de fórmula (|)(C) en donde Ri es alquilo de C^Ce, cicloalquilo de C3-C7, arilo o heteroarilo, en donde dicho arilo o heteroarilo puede estar sustituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en acilo, alquilo de C C6, alquilsulfonilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, ciano, halógeno, urea, amida, hidroxilo, SF5, oxo y nitro; R2 se selecciona del grupo que consiste en H , alquilo de C C6, alcoxi, ciano, halógeno, urea, amida, hidroxilo, oxo y nitro; R4 es CH2COOH, COOH , éster, o amida; R5 es hidrógeno, hidroxilo, u oxo; cada R7 es independientemente H o alquilo de C1-C3; cada X es independientemente C o N , siempre que por lo menos dos X sean C ; Y es N o CR3, en donde R3 es H, alquilo de CrC6, hidroxilo, halógeno, o alcoxi, en donde dicho alquilo de C1-C6 puede estar sustituido adicionalmente con uno a tres grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, alcoxi, COOH y éster; m es 0-3; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Esta invención también se refiere a los compuestos de fórmula (0(D): d)(D) en donde R-t es alquilo de C^Ce, cicloalquilo de C3-C7, arilo o heteroarilo, en donde dicho arilo o heteroanlo puede estar sustituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en acilo, alquilo de CrC6, alquiisulfonilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, ciano, halógeno, urea, amida, hidroxilo, SF5, oxo y nitro; R2 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de CrC6, alcoxi, ciano, halógeno, urea, amida, hidroxilo, oxo y nitro; R4 es CH2COOH, COOH , éster, o amida; R5 es hidrógeno, hidroxilo, u oxo; cada R7 es independientemente H o alquilo de C1-C3; cada X es independientemente C o N, siempre que por lo menos dos X sean C; Y es CR3, en donde R3 es H, alquilo de CrC6, hidroxilo, halógeno, o alcoxi, en donde dicho alquilo de C-i-C6 puede estar sustituido adicionalmente con uno a tres grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, alcoxi, COOH y éster; m es 0-3; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Esta invención también se refiere a los compuestos de fórmula (0(E): (l)(E) en donde Ri es alquilo de ^-C&, cicloalquilo de C3-C7, arilo o heteroarilo, en donde dicho arilo o heteroarilo puede estar sustituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en acilo, alquilo de CrC6, alquilsulfonilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, ciano, halógeno, urea, amida, hidroxilo, SF5, oxo y nitro; R2 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de C C6, alcoxi, ciano, halógeno, urea, amida, hidroxilo, oxo y nitro; R4 es CH2COOH , COOH, éster, o amida; R3 es alquilo de C^Ce, hidroxilo, halógeno, o alcoxi, en donde dicho alquilo de CrC6 puede estar sustituido adicionalmente con uno a tres grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, alcoxi, COOH y éster; m es 0-3; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Esta invención también se refiere a los compuestos de fórmula (0(F): (l)(F) en donde Ri es alquilo de C Ce, cicloalquilo de C3-C7, arilo o heteroarilo, en donde dicho arilo o heteroarilo puede estar sustituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en acilo, alquilo de Ci-C6, alquilsulfonilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, ciano, halógeno, urea, amida, hidroxilo, SF5, oxo y nitro; R2 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de CrC6, alcoxi, ciano, halógeno, urea, amida, hidroxilo, oxo y nitro; R4 es CH2COOH, COOH, éster, o amida; R3 es alquilo de C-|-C6, hidroxilo, halógeno, o alcoxi, en donde dicho alquilo de CrC6 puede estar sustituido adicionalmente con uno a tres grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, alcoxi, COOH y éster; m es 0-3; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Esta invención también se refiere a los compuestos de fórmula (0(G): (l)(G) en donde Ri es alquilo de CrC6, cicloalquilo de C3-C7, arilo o heteroarilo, en donde dicho arilo o heteroarilo puede estar sustituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en acilo, alquilo de C1-C6, alquilsulfonilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, ciano, halógeno, urea, amida, hidroxilo, SF5, oxo y nitro; R2 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de C1-C6, alcoxi, ciano, halógeno, urea, amida, hidroxilo, oxo y nitro; R4 es CH2COOH, COOH, éster, o amida; X es independientemente C o N; R3 es H, alquilo de C C6, hidroxilo, halógeno, o alcoxi, en donde dicho alquilo de C1-C6 puede estar sustituido adicionalmente con uno a tres grupos seleccionado de halógeno, hidroxilo, alcoxi, COOH y éster; m es 0-2; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Esta invención también se refiere a los compuestos de fórmula (?)(?): en donde Ri es alquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C7, arilo o heteroarilo, en donde dicho arilo o heteroarilo puede estar sustituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en acilo, alquilo de C-i-C6, alquiisulfonilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, ciano, halógeno, urea, amida, hidroxilo, SF5, oxo y nitro; R2 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de C1-C6, alcoxi, ciano, halógeno, urea, amida, hidroxilo, oxo y nitro; R4 es CH2COOH, COOH, éster, o amida; X es independientemente C o N; R3 es H, alquilo de C C6, hidroxilo, halógeno, o alcoxi, en donde dicho alquilo de C1-C6 puede estar sustituido adicionalmente con uno a tres grupos seleccionado de halógeno, hidroxilo, alcoxi, COOH y éster; m es 0-2; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Esta invención se refiere a los compuestos de fórmula (l)(K): (?)( ) en donde Ri es cicloalquilo de C3-C7, arilo o heteroarilo, que puede estar sustituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en: acilo, alquilo de C C6, alquilsulfonilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, ciano, halógeno, urea, amida, hidroxilo, SF5, oxo y nitro, y R6 es H o alquilo de C1-C3, o R1 y R6l junto con el N al que están unidos, forman un anillo mono- o bicíclico que puede contener 0-3 heteroátomos y puede estar sustituido con uno a tres halógenos, alquilos de C1-C3, o alcoxi, R2 se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo de C-i-C6, alcoxi, ciano, halógeno, urea, amida, hidroxilo, oxo y nitro, R4 es CH2COOH, COOH, éster, o amida, R5 es hidrógeno, hidroxilo, u oxo, cada R7 es independientemente H o alquilo de Ci-C3l cada X es independientemente C o N, siempre que por lo menos dos X sean C, Y es N o CR3, en donde R3 es H, alquilo de CrC6, hidroxilo, halógeno, o alcoxi, en donde dicho alquilo de C-1-C6 puede estar sustituido adicionalmente con uno a tres grupos seleccionados de: halógeno, hidroxilo, alcoxi, ácido carboxílico y éster, m es 0-3; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Esta invención también se refiere a los compuestos de fórmula (I), en donde R5 es hidroxilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Esta invención también se refiere a los compuestos de fórmula (I), (l)(A), (l)(B), (l)(C), (l)(D), (l)(G) o (l)(H),en donde los X son C, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Esta invención también se refiere a los compuestos de fórmula (I). 0(A), (0(B), (l)(C) o (l)(D), en donde X es independientemente C o N, y dos X son N, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Esta invención también se refiere a los compuestos de fórmula (I), (l)(A), (l)(B), (l)(C), (l)(D), (l)(E), (l)(F), (l)(G) o (l)(H), en donde R, es fenilo que puede estar sustituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en metilo, etilo, OCF3, -OCF2H, trifluorometilo, metoxi, etoxi, ciano, Cl o F, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Esta invención también se refiere a los compuestos de fórmula (I), (l)(A), (l)(B), (l)(C), (l)(D), (IE), (l)(F), (l)(G) o (l)(H), en donde R1 es alquilo de C-i-C6, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Esta invención también se refiere a los compuestos de fórmula (I), (l)(A), (l)(B), (0(C), (0(D), (0(E), (l)(F), (0(G) o (0(H), en donde R2 es alquilo de C1-C3, F, Cl, o CN, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Esta invención también se refiere a los compuestos de fórmula (I), (l)(A), (l)(B), (l)(C), (l)(D), (IE), o (l)(F), (l)(G) o (l)(H), en donde Y es CR3, en donde R3 es H, alquilo de C1-C6, hidroxilo, halógeno, o alcoxi, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Esta invención también se refiere a los compuestos de fórmula (I). (0(A), (0(B), (l)(C) o (l)(D), en donde Y es CR3, en donde R3 es metilo, CH2CF3, CH2OCH3 o etilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Esta invención también se refiere a los compuestos de fórmula (0> (0(A), (l)(B), (l)(C) o (l)(D), en donde Y es N, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Esta invención también se refiere a los compuestos de fórmula (I), (l)(A), (l)(B), (l)(C), (l)(D), (l)(E), (l)(F), (l)(G) o (l)(H), en donde m es 0.
Esta invención también se refiere a los compuestos de fórmula (I), (l)(A), (l)(B), (l)(C), (l)(D), (l)(E), (l)(F), (l)(G) o (l)(H), en donde R4 es CH2COOH o COOH, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Esta invención también se refiere a los compuestos de fórmula (I), (l)(A), (l)(B), (l)(C) o (l)(D), en donde Y es CR3, en donde R3 es H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, hidroxilo, halógeno, alcoximetilo, hidroxialquilo o alcoxi, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Esta invención también se refiere a los compuestos que se ejemplifican en la sección experimental.
Los compuestos específicos de esta invención incluyen: ácido 2-{1-oxo-6-[4-({[3-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinol¡n-2-il}acético; ácido 2-{1-oxo-6-[4-({[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il}acético; ácido 2-[6-(4-{[(3-metilfenil)carbamoil]amino}fenil)-1 -oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il]acético; ácido 2-{1-oxo-6-[4-({[4-(trifluorometoxi)fenil]carbamoil}-amino)fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il}acético; ácido 2-{6-[4-({[3-metil-5-(trifluorometil)fenil]carbamoil}-amino)fenil]-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il}acético; ácido 3-{1-oxo-6-[4-({[3-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il}propanoico; ácido 3-{1-oxo-6-[4-({[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il}propanoico; ácido 3-[6-(4-{[(2-metoxi-5-metilfenil)carbamoil]amino}fenil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il]propanoico; ácido 2-{[6-(4-{[(2-metoxi-5-metilfenil)carbamoil]amino}fenil)-1 -oxo-1 , 2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il]metil}pentanodioico; ácido 2-(6-{4-[(fenilcarbamoil)amino]fenil}-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acético; ácido 2-{6-[2-({[3-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)pirimidin-5-il]-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}acético; ácido 2-[6-(2-{[(3-metilfenil)carbamoil]amino}pirimidin-5-il)-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido 2-{6-[4-({[3-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)fenil]- 1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}acético; ácido 2-{6-[4-({[3,5-bis(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}acético; ácido 2-[6-(4-{[(3-fluorofenil)carbamoil]amino}fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido 2-[6-(4-{[(4-fluorofenil)carbamoil]amino}fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido 2-[6-(4-{[(3-cianofenil)carbamoil]amino}fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido 2-[6-(4-{[(3-nitrofenil)carbamoil]amino}fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético¡ ácido 2-{6-[4-({[2-(trifluorometoxi)fenil]carbamoil}amino)fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}acético¡ ácido 2-{6-[4-({[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]carbamoil}-amino)fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}acético; ácido 2-{6-[4-({[3-(trifluorometoxi)fenil]carbamoil}amino)fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}acético; ácido 2-{6-[4-({[3-(pentafluoro-AD-sulfanil)fenil]carbamo¡l}-am¡no)fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}acético; ácido 2-{6-[4-({[2-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}acético; ácido 2-[6-(4-{[(3-metilfenil)carbamoil]amino}fenil)-1 , 2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido 2-[6-(4-{[(2-metoxi-5-metilfenil)carbamoil]amino}fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido 2-{6-[4-({[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}acético; ácido 2-[6-(4-{[(4-metilfenil)carbamoíl]amino}fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido 2-[6-(4-{[(3-metoxifenil)carbamoil]amino}fenil)-1 , 2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido 2-[6-(4-{[(3-clorofenil)carbamoil]amino}fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido 2-{6-[4-({[3-(difluorometoxi)fenil]carbamoil}amino)fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}acético; ácido rel-2-[(2R)-6-[4-({[3-(trifluorometil)fenil]carbamoil}-amino)feníl]-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético (enantiomero 1); ácido rel-2-[(2R)-6-[4-({[3-(trifluorometil)fenil]carbamoil}-amino)fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético (enantiomero 2); ácido 2-{6-[3-fluoro-4-({[3-(trifluorometil)fenil]carbamoil}- amino)fen¡l]-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}acético; ácido 2-{6-[3-fluoro-4-({[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]carbamoil}-amino)fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}acético; ácido 2-[6-(3-fluoro-4-{[(3-metilfenil)carbamoil]amino}fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido 2-[6-(4-{[(3,5-dimetilfenil)carbamoil]amino}fenil)-1 , 2,3,4-tetrahídronaftalen-2-il]acético; ácido 2-{6-[5-({[3-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)piridin-2-il]-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}acético; ácido 2-{6-[5-({[3-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)pirazin-2-il]- 1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}acético; ácido 2-[6-(5-{[(3-clorofenil)carbamoil]amino}pirazin-2-il)-1 , 2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido 2-{2-hidroxi-6-[4-({[3-(trifluorometil)fenil]carbamoil}-amino)fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}acético; ácido 2-{2-hidroxi-6-[4-({[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil}-amino)fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}acético; ácido 2-{2-etil-1 -oxo-5-[4-({[3-(trifluorometil)fenil]carbamoil}-amino)fenil]-2,3-dihidro-1 H-inden-2-il}acético; ácido 2-{1-oxo-5-[4-({[3-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)fenil]- 2,3-dihidro-1 H-inden-2-il}acético; ácido 2-{1-oxo-5-[4-({[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)fenil]-2,3-dihidro-1 H-inden-2-il}acético; ácido 2-[5-(4-{[(3-metilfenil)carbamoil]amino}fenil)-1-oxo-2,3-dih¡dro-1 H-inden-2-il]acético; ácido 2-[5-(4-{[(3-clorofenil)carbamoil]amino}fenil)-2-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-inden-2-il]acético; ácido 2-{1 -oxo-6-[4-({[3-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)fenil]- 1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}acético; ácido 2-{1 -oxo-6-[4-({[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}acético; ácido 2-{1-oxo-6-[4-({[2-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}acético, ácido 2-[6-(4-{[(3-metilfenil)carbamoil]amino}fenil)-1 -oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido 2-[6-(4-{[(2-metoxi-5-metilfenil)carbamoil]amino}fenil)-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido 2-[6-(4-{[(4-metilfeníl)carbamoil]amino}fenil)- 1-???-1.2, 3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido 2-(1-oxo-6-{4-[(fenilcarbamoil)amino]fenil}-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acético; ácido 2-{1 -oxo-6-[4-({[2-(trifluorometoxi)fenil]carbamoil}-amino)fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}acético; ácido 2-{6-[3-fluoro-4-({[3-(trifluorometil)fenil]carbamoil}-amino)fenil]-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}acético; ácido 2-[6-(3-fluoro-4-{[(3-metilfenil)carbamoil]amino}fenil)-1-oxo- 1 ,2,3,4-tetrah¡dronaftalen-2-il]acét¡co; ácido 2-(6-{3-fluoro-4-[(fenilcarbamoil)amino]fenil}-1 -oxo-1 , 2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acético; ácido 2-[6-(3-fluoro-4-{[(3-fluorofenil)carbamoil]amino}fenil)-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido 2-[6-(4-{[(3-clorofenil)carbamoil]amino}-3-fluorofenil)- 1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido 2-[6-(3-fluoro-4-{[(3-metoxifenil)carbamoil]amino}fenil)-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido 2-[6-(4-{[(3,5-dimetilfenil)carbamoil]amino}-3-fluorofenil)-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido 2-[6-(3-fluoro-4-{[(2-fluoro-5-metilfenil)carbamoil]amino}-fenil)-1 -oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acét¡co; ácido 2-[6-(4-{[(3-cianofenil)carbamoil]amino}-3-fluorofenil)-1 -oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido 2-{6-[2-fluoro-4-({[3-(trifluorometil)fenil]carbamoil}-amino)fenil]-1 -oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}acético; ácido 2-[6-(2-fluoro-4-{[(2-metoxi-5-rnetilfenil)carbamoil]amino}-fenil)-1 -oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético¡ ácido 2-(6-{2-fluoro-4-[(fenilcarbamoil)amino]fenil}-1 -oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acético; ácido 2-{1 -oxo-6-[5-({[3-(trifluorometíl)fenil]carbamoil}-amino)pirimidin-2-il]- ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}acético; ácido 2-{1 -hidroxi-6-[4-({[3-(trifluorometil)fenil]carbamoil}-amino)fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}acético; ácido 3-{1-oxo-6-[4-({[3-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}propanoico; ácido 3-(1-oxo-6-{4-[(fenilcarbamoil)amino]fenil}-1 , 2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)propanoico; ácido 3-[6-(4-{[(2-metoxi-5-metilfenil)carbamoil]amino}fenil)-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]propanoico; ácido 3-[6-(4-{[(3-metilfenil)carbamoil]amino}fenil)-1 -oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]propanoico; ácido 3-{6-[3-fluoro-4-({[3-(trifluorometil)fenil]carbamoil}-amino)fenil]-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}propanoico; ácido 3-[6-(3-fluoro-4-{[(3-metilfenil)carbamoil]amino}fenil)-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]propanoico; ácido 3-[6-(4-{[(3-clorofenil)carbamoil]amino}-3-fluorofenil)-1 -oxo- 1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]propanoico; ácido 2-metil-2-{1-oxo-6-[4-({[3-(trifluorometil)fenil]carbamoil}-amino)fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}propanoico; ácido 2-metil-2-(1-oxo-6-{4-[(fenilcarbamoil)amino]fenil}-1 , 2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)propanoico; ácido 2-[6-(4-{[(3-clorofenil)carbamoil]amino}fenil)- -oxo-1 , 2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]-2-metilpropanoico; ácido 2-{2-metil-1 -oxo-6-[4-({[3-(trifluorometil)fenil]carbamoil}- am¡no)fenil]-1 ,2,3,4-tetrah¡dronaftalen-2-¡l}acético; ácido 2-[2-metil-6-(4-{[(3-metilfenil)carbamoil]amino}fenil)-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido 2-[6-(4-{[(3-clorofenil)carbamoil]amino}fenil)-2-metil-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido 2-(2-metil-1-oxo-6-{4-[(fenilcarbamoil)amino]fenil}-1 , 2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acético; ácido 2-[6-(4-{[(3-metoxifenil)carbamoil]amino}fenil)-2-metil-1-oxo-1 , 2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido 2-[6-(4-{[(3-fluorofenil)carbamoil]amino}fenil)-2-metil-1 -oxo- 1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido 2-[6-(2-fluoro-4-{[(3-metilfenil)carbamoil]amino}fenil)-2-metil-1 -oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido 2-[6-(2-cloro-4-{[(3-clorofenil)carbamoil]amino}fenil)-2-metil-1 -oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido rel-2-[(2R)-2-metil-1-oxo-6-[4-({[3-(trifluorometil)fenil]-carbamoil}amino)fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético (enantiómero 1); ácido rel-2-[(2R)-2-metil-1-oxo-6-[4-({[3-(trifluorometil)fenil]-carbamoil}amino)fenil]- ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético (enantiómero 2); ácido 2-{6-[3-fluoro-4-({[3-(trifluorometil)fenil]carbamoil}-amino)fenil]-2-metil-1 -oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}acético; ácido 2-[6-(4-{[(3-clorofenil)carbamoil]amino}-3-fluorofenil)-2-metil-1 -oxo-1 , 2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido 2-(6-{3-fluoro-4-[(fenilcarbamoil)amino]fenil}-2-metil-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acético; ácido 2-[6-(3-fluoro-4-{[(3-fluorofenil)carbamoil]amino}fenil)-2-metil-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]ac0tico; ácido 2-[6-(3-fluoro-4-{[(3-metoxifenil)carbamoil]amino}fenil)-2-metil-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético¡ ácido 2-{6-[3-cloro-4-({[3-(trifluorometil)fenil]carbamoil}-amino)fenil]-2-metil-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}acético; ácido 2-[6-(4-{[(3-clorofenil)carbamoil]amino}-2,5-difluorofenil)-2-metil-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido 2-(6-{2,5-difluoro-4-[(fenilcarbamoil)amino]fenil}-2-metil-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acético; ácido 2-[6-(4-{[(3-clorofenil)carbamoil]amino}-2-metilfenil)-2-met¡l-1-???-1 , 2, 3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido 2-(2-metil-6-{2-metil-4-[(fenilcarbamoil)amino]fenil}-1-oxo-l ^^^-tetrahidronaftalen^-i acético; ácido 2-[2-metil-6-(2-metil-4-{[(3-metilfenil)carbamoil]amino}fenil)-1 -oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido 2-{2-metil-6-[2-metil-4-({[3-(trifluorometil)fenil]carbamoil}-amino)fenil]-1 -oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}acético; ácido 2-{2-metil-6-[2-metil-4-({[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil}-amino)fenil]-1 -oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}acético¡ ácido 2-[6-(4-{[(4-clorofenil)carbamoil]amino}-2-metilfenil)-2-metil- 1-0X0-1 ,2 3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido 2-{6-[2-fluoro-4-({[3-(trifluorometil)fenil]carbamoil}-amino)fenil]-2-metil-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}ac0tico; ácido 2-[6-(4-{[(3-clorofenil)carbamoil]amino}-2-fluorofenil)-2-metil-1 -oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido 2-{6-[2-cloro-4-({[3-(trifluorometil)fenil]carbamoil}-amino)fenil]-2-metil-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}acético; ácido 2-(6-{2-cloro-4-[(fenilcarbamoil)amino]fenil}-2-metil-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acét¡co; ácido 2-(6-{2-ciano-4-[(fenilcarbamoil)amino]fenil}-2-metil-1-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acético; ácido 2-[6-(5-{[(3-clorofenil)carbamoil]amino}piridin-2-il)-2-metil-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido 2-{2-metil-1 -oxo-6-[5-({[3-(trifluorometil)fenil]carbamoil}-amino)piridin-2-il]-1 ,2,3,4-tetrah¡dronaftalen-2-il}acético; ácido 2-(2-metil-1-oxo-6-{5-[(fenilcarbamoil)amino]piridin-2-il}-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acético¡ ácido 2-{2-metil-1-oxo-6-[5-({[3-(trifluorometil)fenil]carbamoil}-amino)pirazin-2-il]-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}acético¡ ácido 2-[6-(5-{[(3-clorofenil)carbamoil]amino}pirazin-2-il)-2-metil- 1-0X0-1 , 2, 3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido 2-(2-metil-1 -oxo-6-{5-[(fenilcarbamoil)amino]pirimidin-2-il}-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acético; ácido 2-{2-met¡l-1 -oxo-6-[5-({[3-(trifluoromet¡l)fen¡l]carbamo¡l}-am¡no)pirimid¡n-2-il]-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}acético; ácido 2-{2-etil-1-oxo-6-[4-({[3-(trifluorometil)fenil]carbamoil}-amino)fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}acético¡ ácido 2-{2-etil-1 -oxo-6-[4-({[4-(trifluorometil)fen¡l]carbamoil}-amino)fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}acético¡ ácido 2-{2-etil-1-oxo-6-[4-({[2-(trifluorometil)fenil]carbamoil}-amino)fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}acético; ácido 2-(2-etil-1-oxo-6-{4-[(fenilcarbamoil)am¡no]fenil}-1 , 2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acético; ácido 2-[6-(4-{[(3-clorofenil)carbamoil]amino}fenil)-2-etil-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido 2-[2-etil-6-(4-{[(3-metoxifenil)carbamoil]amino}fenil)-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido 2-(6-{4-[(ciclohexilcarbamoil)amino]fenil}-2-etil-1 -oxo- 1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acético; ácido 2-[2-etil-6-(4-{[(3-metilfenil)carbamoil]amino}fenil)-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido 2-[2-etil-6-(4-{[(4-metoxifenil)carbamoil]amino}fenil)-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido 2-[6-(4-{[(4-clorofenil)carbamoil]amino}fenil)-2-etil-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido 2-[2-etil-6-(4-{[(4-metilfenil)carbamoil]amino}fenil)-1-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido 2-[2-etil-6-(4-{[(3-fluorofenil)carbamoil]amino}fenil)-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido 2-[6-(4-{[(3,5-dimetilfenil)carbamoil]amino}fenil)-2-etil-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido 2-[2-etil-6-(4-{[(2-metoxi-5-metilfenil)carbamoil]amino}fenil)-1 -oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético¡ ácido 2-[(2S)-2-etil-1-oxo-6-[4-({[3-(trifluorometil)fenil]carbamoil}-amino)fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido 2-[(2R)-2-etil-1 -oxo-6-[4-({[3-(trifluorometil)fenil]carbamoil}-amino)fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético¡ ácido rel-2-[(2R)-6-(4-{[(4-clorofenil)carbamoil]amino}fenil)-2-et¡l-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético (enantiómero 1 ); ácido rel-2-[(2R)-6-(4-{[(4-clorofenil)carbamoil]amino}fenil)-2-et¡l-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético (enantiómero 2); ácido 2-[6-(2-cloro-4-{[(3-metoxifenil)carbamoil]amino}fenil)-2-etil-1-0X0-1 , 2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido 2-[6-(2-cloro-4-{[(4-clorofenil)carbamoil]amino}fenil)-2-etil-1-0X0-1 , 2, 3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético¡ ácido 2-{6-[2-cloro-4-({[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil}-amino)fenil]-2-etil-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}acético¡ ácido 2-[6-(2-cloro-4-{[(2-metoxi-5-metilfenil)carbamoil]amino}-fenil)-2-etil-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido 2-[6-(2-cloro-4-{[(3,5-dimetilfenil)carbamoil]amino}fenil)-2-etil-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido 2-{6-[2-cloro-4-({[3-(trifluorometil)fenil]carbamoil}-amino)fenil]-2-et¡l-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}acético; ácido 2-[6-(2-cloro-4-{[(3-clorofenil)carbamoil]amino}fenil)-2-etil- 1-???-1 , 2, 3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido 2-(6-{2-cloro-4-[(fenilcarbamoil)amino]fenil}-2-etil-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acético; ácido 2-(2-etil-6-{3-fluoro-4-[(fenilcarbamoil)amino]fenil}-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acético; ácido 2-(6-{4-[(ciclohexilcarbamoil)amino]-3-fluorofenil}-2-etil-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acético; ácido 2-{2-etil-6-[3-fluoro-4-({[3-(trifluorometil)fen¡l]carbamoil}-amino)fenil]-1 -oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}ac0tico; ácido 2-[6-(4-{[(3-clorofenil)carbamoil]amino}-3-fluorofenil)-2-etil- 1-0X0-1 , 2, 3,4-tetrahidronaftalen-2-¡l]acético; ácido 2-[2-etil-6-(3-fluoro-4-{[(3-fluorofenil)carbamoil]amino}fenil)-1-0X0-1 , 2, 3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido 2-[6-(4-{[(4-clorofen¡l)carbamoil]amino}-3-fluorofenil)-2-et¡l-1 -oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido 2-[6-(4-{[(3,5-dimetilfenil)carbamoil]amino}-3-fluorofenil)-2-etil-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido 2-[2-etil-6-(3-fluoro-4-{[(2-metoxi-5-metilfenil)carbamoil]- amino}fenil)-1 -oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido 2-{2-etil-1-oxo-6-[5-({[3-(trifluorometil)fenil]carbamoil}-amino)piridin-2-il]-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}acético¡ ácido 2-[6-(5-{[(3-clorofenil)carbamoil]amino}piridin-2-il)-2-etil-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acét¡co; ácido 2-(2-etil-1-oxo-6-{5-[(fenilcarbamoil)amino]piridin-2-il}-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-¡l)acético; ácido 2-[6-(5-{[(3,5-dimetilfenil)carbamoil]amino}piridin-2-il)-2-etil-1 -oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido 2-[2-etil-6-(5-{[(2-metoxi-5-metilfenil)carbamoil]amino}-piridin-2-il)-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido 2-(2-etil-1-oxo-6-{5-[(fenilcarbamoil)amino]pirazin-2-il}-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acético; ácido 2-{2-etil-1-oxo-6-[5-({[3-(trifluorometil)fenil]carbamoil}-amino)pirazin-2-il]-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}acét¡co; ácido 2-[6-(5-{[(3-clorofenil)carbamoil]amino}pirazin-2-il)-2-etil-1-oxo-1 , 2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido 2-[6-(5-{[(3,5-dimetilfenil)carbamoil]amino}pirazin-2-il)-2-etil-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-¡l]acético¡ ácido 2-[2-etil-6-(5-{[(2-metoxi-5-metilfenil)carbamoil]amino}-pirazin-2-il)-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido 2-{2-etil-1-oxo-6-[6-({[3-(trifluorometil)fenil]carbamoil}-amino)piridazin-3-il]-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}acético¡ ácido 2-[6-(6-{[(3-clorofenil)carbamoil]amino}piridazin-3-il)-2-etil-1-???-1 , 2, 3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acét¡co; ácido 2-{2-etil-1-oxo-6-[6-({[3-(trifluorometil)fenil]carbamoil}-amino)piridin-3-il]-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}acético; ácido 2-[6-(6-{[(3-clorofenil)carbamoil]amino}piridin-3-il)-2-etil-1 -oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético¡ ácido 2-(2-etil-1-oxo-6-{6-[(fenilcarbamoil)amino]piridin-3-il}-1 f2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acético; ácido 2-[(2S)-6-(5-{[(3-clorofenil)carbamoil]amino}piridin-2-il)-2-etil-1 -oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido 2-[(2R)-6-(5-{[(3-clorofenil)carbamoil]amino}piridin-2-il)-2-etil-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acét¡co; ácido rel-2-[(2R)-2-etil-1-oxo-6-[5-({[3-(trifluorometil)fenil]-carbamoil}amino)pirazin-2-il]-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético (enantiómero 1 ); ácido rel-2-[(2R)-2-etil-1-oxo-6-[5-({[3-(trifluorometil)fenil]-carbamo¡l}amino)p¡razin-2-il]-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético (enantiómero 2); ácido 2-(1-oxo-6-{4-[(fenilcarbamoil)amino]fenil}-2-propil-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acético; ácido 2-{1-oxo-2-propil-6-[4-({[3-(trifluorometil)fenil]carbamoil}-amino)fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}acético; ácido 2-[6-(4-{[(3-clorofenil)carbamoil]amino}fenil)-1-oxo-2-propil- 1 ,2,3,4-tetrah¡dronaftalen-2-il]acético; ácido 2-{1-oxo-2-propil-6-[5-({[3-(trifluorometil)fenil]carbamoil}-amino)piridin-2-il]-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}acético; ácido 2-[6-(5-{[(3-clorofenil)carbamoil]amino}piridin-2-il)- -oxo-2-propil-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido rel-2-[(1 R,2S)-2-etíl-1-hidroxi-6-[4-({[3-(trifluorometil)fenil]-carbamoil}amino)fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético¡ ácido rel-2-[(1 R,2S)-2-etil-1-hidroxi-6-[4-({[3-(trifluorometil)fenil]-carbamoil}amino)fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido (2S)-3-metil-2-(2-{1 -oxo-6-[4-({[3-(trifluorometil)fenil]-carbamoil}amino)fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}acetamido)butanoico; ácido 2-(2-{1 -oxo-6-[4-({[3-(trifluorometil)fenil]carbamoil}-amino)fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}acetamido)acético; ácido (2S)-3-metil-2-(2-{6-[4-({[3-(trifluorometil)fenil]carbamoil}-amino)fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}acetamido)butanoico; ácido (2S)-3-metil-2-(2-{6-[4-({[3-(trifluorometil)fenil]carbamoil}-amino)fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}acetamido)pentanoico¡ ácido (2S)-2-{2-[6-(3-fluoro-4-{[(3-metilfenil)carbamoil]amino}-fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acetamido}-3-metilbutanoico; ácido (2S)-2-{2-[6-(3-fluoro-4-{[(3-metilfenil)carbamoil]amino}-fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acetamido}-3-metilpentanoico; ácido 2-{2-[6-(3-fluoro-4-{[(3-metilfenil)carbamoil]amino}fenil)-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acetamido}acético; ácido 2-{2-fluoro-1-oxo-6-[4-({[3-(trifluorometil)fenil]carbamoil}-amino)fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}acético¡ ácido 2-[6-(4-{[(3-clorofenil)carbamoil)amino}fenil)-2-fluoro-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido 2-(2-fluoro-1-oxo-6-{4-[(fenilcarbamoil)amino]fenil}-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acético; ácido 2-{2-hidroxi-1-oxo-6-[4-({[3-(trifluorometil)fenil]carbamoil}-amino)fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}acético; ácido 2-[6-(4-{[(3-clorofenil)carbamoil]amino}fenil)-2-hidroxi-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético¡ ácido 2-[6-(4-{[(2-fluorofenil)carbamoil]amino}fenil)-2-hidroxi-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido 2-[6-(4-{[(4-clorofenil)carbamoil]amino}fenil)-2- idroxi-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido 2-[2-hidroxi-6-(4-{[(3-metilfenil)carbamoil]amino}fenil)-1 -oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido 2-(2-metoxi-1 -oxo-6-{4-[(fenilcarbamoil)amino]fenil}- ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acético; ácido 2-{2-metoxi-1-oxo-6-[4-({[3-(trifluorometil)fenil]carbamoil}-amino)fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}acético; ácido 2-[6-(4-{[(3-clorofenil)carbamoil]amino}fenil)-2-metoxi-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido 2-[6-(4-{[(4-clorofenil)carbamoil]amino}fenil)-2-metoxi-1- oxo-1 ,2,3,4-tetrah¡dronaftalen-2-il]acét¡co; ácido rel-2-[(2R)-6-(4-{[(4-clorofenil)carbamoil]amino}fenil)-2-metoxi- 1-OXO-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético (enantiómero 2); ácido rel-2-[(2R)-6-(4-{[(4-clorofenil)carbamoil]amino}fenil)-2-metoxi-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético (enantiómero 1); ácido 2-[6-(4-{[(3,5-dimetilfenil)carbamoil]amino}fenil)-2-metoxi-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético¡ ácido 2-[2-(metoximetil)-1-oxo-6-[4-({[3-(trifluorometil)fenil]-carbamoil}amino)fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido 2-[6-(4-{[(3-clorofenil)carbamoil]amino}-3-fluorofenil)-2- (hidroximetil)-l -oxo-1 , 2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido 2-[2-(hidroximetil)-1-oxo-6-[4-({[3-(trifluorometil)fenil]-carbamoil}amino)fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético¡ ácido 2-[2-(hidroximetil)-6-(4-{[(3-metilfenil)carbamoil]am¡no}-fenil)-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético¡ ácido 2-(1-oxo-6-{4-[(fenilcarbamoil)amino]fenil}-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acético¡ ácido 2-(1-hidroxi-6-{4-[(fenilcarbamoil)amino]fenil}-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-¡l)acético¡ ácido 2-[6-(4-{[(3,5-dimetilfenil)carbamoil]amino}fenil)-1 -oxo-2- (2l2,2-trifluoroetil)-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido 2-[6-(4-{[(3-metoxifenil)carbamoil]amino}fenil)-1 -oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido 2-[6-(4-{[(3-clorofenil)carbamoil]amino}fenil)-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido 2-[6-(4-{[(3-clorofenil)carbamoil]amino}fenil)-1-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido 2-[6-(4-{[(2-metoxi-5-metilfenil)carbamoil]amino}fenil)-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido 2-{2-etil-1-hidroxi-6-[5-({[3-(trifluorometil)fenil]carbamoil}-amino)piridin-2-il]-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}acético; ácido 2-{2-etil-1-hidroxi-6-[5-({[3-(trifluorometil)fenil]carbamoil}-amino)pirazin-2-il]-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il}acético; ácido 2-[2-(metoximetil)-1-oxo-6-{4-[(fenilcarbamoil)amino]fenil}-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido 2-[6-(4-{[(3-clorofenil)carbamoil]amino}fenil)-2-(metoximetil)-l -oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido rel-2-[(2R)-6-(2-cloro-4-{[(3-clorofenil)carbamoil]amino}-fenil)-2-metil-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido rel-2-[(2R)-6-(2-cloro-4-{[(3-clorofenil)carbamoil]amino}-fenil)-2-etil-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrah¡dronaftalen-2-il]acético; ácido rel-2-[(2R)-6-(4-{[(3-clorofenil)carbamoil]amino}fenil)-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido rel-2-[(2R)-6-(5-{[(3,4-difluorofenil)carbamoil]amino}pirazin-2-il)-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido rel-2-[(2R)-6-{5-[(ciclohexilcarbamoil)amino]pirazin-2-il}-1- oxo-2-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1 ,2,3,4-tetrah¡dronaftalen-2-il]acét¡co; ácido 2-[(2S)-6-(4-{[(3,4-difluorofenil)carbamoil]amino}fenil)-2-etil-1-???-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido rel-2-[(2R)-6-[2-cloro-4-({[3-(trifluorometil)fenil]carbamoil}-amino)fenil]-2-etil-1 -oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido rel-2-[(2R)-1 -oxo-6-(5-{[(pentan-3-il)carbamoil]amino}-p¡razin-2-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido rel-2-[(2R)-6-(5-{[(4-etilfenil)carbamoil]amino}pirazin-2-il)-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,2>3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido rel-2-[(2R)-6-{4-[(butilcarbamoil)amino]fenil}-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido rel-2-[(2R)-1 -oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-6-[4-({[3- (trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido rel-2-[(2R)-6-(5-{[(3-clorofenil)carbamoil]amino}pirazin-2-il)-l-oxo^^^^-trifluoroeti -I ^.S^-tetrahidronaftalen^-illacético; ácido rel-2-[(2R)-6-(4-{[(3,5-diclorofenil)carbamoil]amino}fenil)-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido rel-2-[(2R)-6-(4-{[(4-etilfenil)carbamoil]amino}fenil)-1 -oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]ac0tico; ácido rel-2-[(2R)-6-{4-[(ciclohexilcarbamoil)amino]fenil}-1 -oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido rel-2-[(2R)-6-(2-cloro-4-{[(3-clorofenil)carbamoil]amino}- fenil)-1-oxo-2-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1 ,2,3,4-tetrah¡dronaftalen-2-il]acético; ácido rel-2-[(2R)-2-metoxi-1-oxo-6-[4-({[3-(trifluorometil)fenil]-carbamoil}amíno)fenil]-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido rel-2-[(2R)-6-(4-{[(3-clorofenil)carbamoil]amino}fenil)-2-metoxi-1 -oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético; ácido rel-2-[(2R)-6-{5-[(ciclobutilcarbamoil)amino]pirazin-2-il}-1-oxo-2-(2,2I2-trifluoroetil)-1 ,2l3,4-tetrahidronaftalen-2-il]acético¡ o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Una persona con conocimientos medios en la materia reconoce que los compuestos de la presente invención pueden tener nombres alternativos al usar un software de nomenclatura diferente.
Los siguientes compuestos ejemplificados tienen los nombres químicos alternativos ilustrados en el siguiente cuadro.
Esta invención también se refiere a los compuestos de fórmula (I), (l)(A), (l)(B), (l)(C), (l)(D), (l)(E), (l)(F), (l)(G), (l)(H), (l)(K), o cualquiera de los compuestos ejemplificados, o sus sales farmacéuticamente aceptables, para usarse como un medicamento.
Esta invención también se refiere a los compuestos de fórmula (I), (l)(A), (l)(B), (l)(C), (l)(D), (IE), (l)(F), (l)(G), (l)(H), (l)(K), o cualquiera de los compuestos ejemplificados, o sus sales farmacéuticamente aceptables, para usarse en el tratamiento de la obesidad.
Esta invención también se refiere a los compuestos de fórmula (I), (l)(A), (l)(B), (l)(C), (l)(D), (IE), (l)(F), (l)(G), (l)(H), (l)(K), o cualquiera de los compuestos ejemplificados, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la obesidad.
Típicamente, aunque no absolutamente, las sales de la presente invención son sales farmacéuticamente aceptables. Las sales abarcadas dentro del término "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a sales inocuas de los compuestos de esta invención. Las sales de los compuestos descritos que contienen amina básica u otro grupo funcional básico se pueden preparar mediante cualquier método adecuado conocido, que incluye el tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido maleico, ácido succinico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido piranosidílico como ácido glucorónico o ácido galacturónico, alfa-hidroxiácido como ácido cítrico o ácido tartárico, aminoácido como ácido aspártico o ácido glutámico, ácido aromático como ácido benzoico o ácido cinámico, ácido sulfónico como ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, o similares. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1 ,4-dioatos, hexino-1 ,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxienzoatos, ftalatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, ?-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos mandelatos y sulfonatos tales como xilenosulfonatos, metanosulfonatos, propanosulfonatos, naftaleno-1 -sulfonatos y naftaleno-2-sulfonatos.
Las sales de los compuestos descritos que contienen un ácido carboxílico u otro grupo funcional ácido se pueden preparar haciéndolo reaccionar con una base adecuada. Esta sal farmacéuticamente aceptable se puede hacer con una base que produce un catión farmacéuticamente aceptable, que incluye sales de metal alcalino (especialmente sodio y potasio), sales de metal alcalinotérreo (especialmente calcio y magnesio), sales de aluminio y sales de amonio, y también sales hechas de bases orgánicas fisiológicamente aceptables, tales como trimetilamina, trietilamina, morfolina, piridina, piperidina, picolina, diciclohexilamina, ?,?'-dibenciletilenediamina, 2-hidroxietilamina, bis-(2-h¡droxietil)amina, tri-(2-hidroxietil)amina, procaína, dibencilpiperidina, dehidroabietilamina, ?,?'-bisdehidroabietilamina, glucamina, N-metilglucamina, colidina, colina, quinina, quinolina, y aminoácido básico como lisina y arginina.
Otras sales que no son farmacéuticamente aceptables pueden ser útiles en la preparación de los compuestos de esta invención y se considera que forman un aspecto adicional de la invención. Estas sales, tales como oxálico o trifluoroacetato, aunque por sí solas no son farmacéuticamente aceptables, pueden ser útiles como intermediarios en la preparación de sales útiles para obtener los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Como se usa aquí, el término "un compuesto de fórmula (I)" o "el compuesto de fórmula (I)" se refiere a uno o más compuestos de acuerdo con la fórmula (I). Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en forma sólida o líquida. En estado sólido pueden existir en forma cristalina o no cristalina, o como una mezcla de los mismos. El experto en la materia apreciará que se pueden formar solvatos farmacéuticamente aceptables para compuestos cristalinos o no cristalinos. En los solvatos cristalinos, las moléculas de disolventes se incorporan en la red cristalina durante la cristalización. Los solvatos pueden incluir disolventes no acuosos tales como por ejemplo, sin limitación, etanol, isopropanol, DMSO, ácido acético, etanolamina o acetato de etilo, o pueden incluir agua como el disolvente que se incorpora en la red cristalina. Los solvatos en donde el agua es el disolvente que se incorpora en la red cristalina típicamente son referidos como "hidratos". Los hidratos incluyen hidratos estequiométricos, así como también composiciones que contienen cantidades variables de agua. La invención incluye todos estos solvatos.
El experto en la materia apreciará además que algunos compuestos de la invención que existen en forma cristalina, que incluyen los diversos solvatos de los mismos, pueden exhibir polimorfismo (es decir, la capacidad de ocurrir en diferentes estructuras cristalinas). Estas formas cristalinas diferentes son conocidas típicamente como "polimorfos". La invención incluye todos estos polimorfos. Los polimorfos tienen la misma composición química pero difieren en empaquetamiento, disposición geométrica y otras propiedades descriptivas del estado sólido cristalino. Por lo tanto, los polimorfos pueden tener diferentes propiedades físicas, tales como forma, densidad, dureza, deformabilidad, estabilidad y propiedades de disolución. Típicamente los polimorfos exhiben diferentes puntos de fusión, espectros de IR y patrones de difracción de rayos x en polvo, que se pueden usar para identificación. El experto en la materia apreciará que se pueden producir diferentes polimorfos, por ejemplo cambiando o ajusfando las condiciones de reacción o reactivos usados en la preparación del compuesto. Por ejemplo, los cambios de temperatura, presión o disolvente pueden producir polimorfos. Además, un polimorfo puede convertirse espontáneamente en otro polimorfo bajo algunas condiciones.
El compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo pueden existir en formas estereoisoméricas (por ejemplo, contienen uno o más átomos de carbono asimétricos). Los estereoisómeros individuales (enantiómeros y diasterómeros) y mezclas de estos están incluidos dentro del alcance de la presente invención. Similarmente, se entiende que un compuesto o sal de fórmula (I) puede existir en formas tautoméricas diferentes de las que se muestran en la fórmula, y éstas también se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Se entiende que la presente invención incluye todas las combinaciones y subgrupos de los grupos particulares anteriormente definidos. El alcance de la presente invención incluye mezclas de estereoisómeros y también enantiómeros purificados o mezclas enriquecidas enantioméricamente/diasteroméricamente. Se entiende que la presente invención incluye todas las combinaciones y subgrupos de los grupos particulares definidos aquí anteriormente.
La presente invención también incluye los compuestos marcados con isótopo que son idénticos a los citados en la fórmula (I) y siguientes, excepto por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa encontrado más comúnmente en la naturaleza. Los ejemplos de los isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables, incluyen los isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, yodo y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 170, 180, 31P, 32P, 35S, 18F, 36CI, 123l y 125l.
Los compuestos de la presente invención y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos que contienen los isótopos anteriormente mencionados, u otros isótopos de otros átomos, están dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de la presente invención marcados con isótopo, por ejemplo aquellos en los que se han incorporado isótopos radioactivos tales como 3H o 14C, son útiles en pruebas de distribución de fármaco y/o substrato en el tejido. Los isótopos tritiados, esto es, 3H, y de carbono 14, esto es, 4C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detección. Los isótopos de 11C y 8F son particularmente útiles en la PET (tomografia de emisión de positrones), y los isótopos de 125l son particularmente útiles en la SPECT (tomografia computahzada de emisión de un solo fotón), todos útiles en los estudios de imágenes del cerebro. Además, la sustitución con isótopos más pesados como deuterio, es decir, 2H, puede producir algunas ventajas terapéuticas que se originan de su mayor estabilidad metabólica, por ejemplo mayor vida media in vivo, o reducción de las dosis requeridas, y por lo tanto pueden ser preferidos en algunas circunstancias. Los compuestos de fórmula I y siguientes de esta invención marcados con isótopo generalmente se pueden preparar efectuando los procedimientos descritos en los esquemas y/o los ejemplos que se dan más abajo, sustituyendo un reactivo no marcado con isótopo con un reactivo marcado con isótopo fácilmente disponible.
Definiciones Los términos se usan dentro de sus significados aceptados. Las siguientes definiciones tienen la intención de aclarar, más no de limitar, los términos definidos.
Como se usa en la presente, a menos que se defina de otra manera, el término "alquilo" (o "alquileno") se refiere a un alquilo de cadena recta o ramificada que tiene preferiblemente de uno a doce átomos de carbono, que puede estar saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con múltiples grados de sustitución, preferiblemente una, dos o tres, incluidas en la presente invención. Los sustituyentes adecuados se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, amino, amino sustituido, ciano, hidroxilo, alcoxi, éster, ácido carboxílico y alquiltio. Los ejemplos del "alquilo" usado en la presente incluyen, sin limitación, metilo, trifluorometilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, n-butilo, t-butilo, isopentilo, n-pentilo, etcétera, y también versiones sustituidas de los mismos.
Como se define en la presente, a menos que se defina de otra manera, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo no aromático mono- o policíclico, sustituido o no sustituido, que incluye opcionalmente un enlazador alquileno a través del cual puede estar unido el cicloalquilo. Los grupos "cicloalquilo" ejemplares incluyen, sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, etcétera, y también versiones sustituidas y no sustituidas de los mismos.
Como se usa en la presente, a menos que se defina de otra manera, el término "alcoxi" se refiere al grupo -ORa, en donde Ra es alquilo de C1-C4 o cicloalquilo como se define arriba.
Como se usa en la presente, el término "amida" se refiere al grupo -C(O)NR0Rd, en donde Rc y Rd son, cada uno independientemente, H, alquilo de C -C6, o cicloalquilo de C3-C6, o Rc es la porción restante de un aminoácido natural o no natural.
Como se usa en la presente, el término "heterociclo" o "heterociclilo" se refiere a un sistema de anillo no aromático mono- o policíclico, sustituido o no sustituido, que contiene uno o más heteroátomos. Los heteroátomos preferidos incluyen N, O y S, incluso N-óxidos, óxidos y dióxidos de azufre. Preferiblemente el anillo es de tres a ocho miembros y está completamente saturado o tiene uno o más grados de insaturación. En la presente definición se incluyen grados múltiples de sustitución. Los ejemplos de grupos "heterociclicos" incluyen, sin limitación, tetrahidrofuranilo, piranilo, 1 ,4-dioxanilo, 1 ,3-dioxanilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, azetidinilo, piperazinilo, pirrolidinonilo, piperazinonilo, pirazolidinilo, y sus diversos tautómeros.
Como se usa en la presente, el término "arilo", a menos que se defina de otra manera, significa un sistema de anillo de hidrocarburo aromático. El sistema de anillo puede ser monocíclico o policíclico fusionado (por ejemplo, biciclico, tricíclico, etc.), sustituido o no sustituido. En sus diversas modalidades, el anillo de arilo monocíclico es de C5-C10, o C5-C7, o C5-C6, en donde estos números de carbono se refieren al número de átomos de carbono que forman el sistema de anillo. Un sistema de anillo de C6, es decir, un anillo de fenilo, es un grupo arilo adecuado. En varias modalidades, el anillo policíclico es un grupo arilo biciclico, en donde los grupos arilo bicíclicos adecuados son de C8-C12, o C9-C10. Un anillo de naftilo, que tiene 10 átomos de carbono, es un grupo arilo policíclico adecuado. Los sustituyentes adecuados para arilo se describen más abajo en la definición de "sustituido opcionalmente".
Como se usa en la presente, el término "hete roa rilo", a menos que se defina de otra manera, significa un sistema de anillo aromático que contiene carbono y por lo menos un heteroátomo. El heteroarilo puede ser monociclico o policíclico, sustituido o no sustituido. Un grupo heteroarilo monocíclico puede tener de 1 a 4 heteroátomos en el anillo, mientras que un heteroarilo policíclico puede contener de 1 a 10 heteroátomos. Un anillo de heteroarilo policíclico puede contener uniones de anillo fusionado, espiro o de puente, por ejemplo un heteroarilo bicíclico es un heteroarilo policíclico. Los anillos de heteroarilo bicíclico pueden contener de 8 a 12 átomos miembros. Los anillos de heteroarilo monocíclico pueden contener de 5 a 8 átomos miembros (carbonos y heteroátomos). Los grupos heteroarilo ejemplares incluyen, sin limitación: benzofurano, benzotiofeno, furano, imidazol, indol, isotiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, quinolina, quinazolina, quinoxalina, tiazol y tiofeno. Los sustituyentes adecuados para heteroarilo se describen más abajo en la definición de "sustituido opcionalmente".
Como se usa en la presente, el término "ciano" se refiere al grupo -CN.
Como se usa en la presente, el término "acilo" se refiere al grupo -C(0)Rb, en donde Rb es alquilo, cicloalquilo, o heterociclilo, como se definen en la presente.
Como se usa en la presente, el término "éster" se refiere al grupo -C(0)ORe, en donde Re es alquilo de C-1-C6 o cicloalquilo de C3-C6.
Como se usa en la presente, el término "urea" se refiere al grupo -NRcC(0)NRd, en donde Rc y Rd son, cada uno independientemente H, alquilo de C-1-C6 o cicloalquilo de C3-C6.
Como se usa en la presente, el término "opcionalmente" significa que el evento descrito puede o no ocurrir, e incluye tanto eventos que ocurren como eventos que no ocurren.
Como se usa en la presente, a menos que se defina de otra manera, el término "sustituidoopcionalmente" o variaciones del mismo denotan una sustitución opcional, que incluye múltiples grados de sustitución, con uno o más grupos sustituyentes, preferiblemente uno, dos o tres. El término no se debe considerar como duplicado de las sustituciones aquí descritas y representadas. Los grupos sustituyentes opcionales ejemplares incluyen acilo, alquilo de C -C6, alquilsulfonilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, ciano, halógeno urea, amida, hidroxilo, oxo y nitro.
Composiciones farmacéuticas La invención provee, además, una composición farmacéutica (denominada también formulación farmacéutica) que comprende un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes (denominados también vehículos y/o diluentes en las ciencias farmacéuticas). Los excipientes son aceptables en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación e inocuos para el receptor de los mismos (es decir, el paciente).
De acuerdo con otro aspecto de la invención se provee un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica, que comprende mezclar (o incorporar) un compuesto de fórmula I ó sal del mismo con al menos un excipiente.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de dosis unitarias que contienen una cantidad predeterminada de ingrediente activo por dosis unitaria. Esta unidad puede contener una dosis terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I o una sal del mismo, o una fracción de una dosis terapéuticamente eficaz, de tal manera que se puedan administrar múltiples formas de dosis unitarias en un tiempo dado para obtener la dosis terapéuticamente eficaz deseada. Las formulaciones de dosis unitarias preferidas son las que contienen una dosis o subdosis diaria como se menciona arriba, o una fracción apropiada de la misma, de un ingrediente activo. Además, estas composiciones farmacéuticas se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en las ciencias farmacéuticas.
Las composiciones farmacéuticas pueden ser adaptadas para administración mediante cualquier vía apropiada, por ejemplo, mediante las vías oral (incluyendo bucal o sublingual), rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal, sublingual o transdérmica), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica). Dichas composiciones pueden prepararse mediante cualquier método conocido en la técnica de farmacia, por ejemplo, poniendo en asociación el ingrediente activo con el excipiente o íos excipientes.
Cuando son adaptadas para administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden estar en unidades discretas tales como tabletas o cápsulas; polvos o granulos; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas o batidos comestibles; emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite. El compuesto o sal del mismo de la invención o la composición farmacéutica de la invención puede incorporarse también en un dulce, una oblea, y/o formulación de cinta lingual para administración como un medicamento "de disolución rápida".
Por ejemplo, para administración oral en la forma de una tableta o cápsula, el componente de fármaco activo puede combinarse con un vehículo inerte oral, no tóxico farmacéuticamente aceptable tal como etanol, glicerol, agua, y similares. Polvos o gránulos se preparan triturando el compuesto hasta un tamaño fino apropiado y mezclando con un vehículo farmacéutico triturado de igual manera, tal como un carbohidrato comestible como por ejemplo almidón o manítol. Pueden estar presentes también agentes saborizantes, conservadores, dispersantes y colorantes.
Las cápsulas se obtienen preparando una mezcla de polvo, como se describió anteriormente, y vaciándola en las cubiertas de gelatina o no gelatinosas formadas. Deslizantes y lubricantes tales como sílice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol sólido pueden añadirse a la mezcla de polvo antes de la operación de llenado. Un agente de desintegración o solubilizador tal como agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio puede añadirse también para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando la cápsula es ingerida.
Además, cuando se desee o sea necesario, aglutinantes, lubricantes, agentes de desintegración y agentes colorantes adecuados, pueden incorporarse también en la mezcla. Aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto, alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosis incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, y similares. Los desintegradores incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano, y similares.
Las tabletas se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla de polvo, granulando o formando bolitas, añadiendo un lubricante y desintegrador, y prensando en tabletas. Una mezcla de polvo se prepara mezclando el compuesto, triturado convenientemente con un diluente o base como se describió anteriormente, y opcionalmente, con un aglutinante tal como carboximetilcelulosa y alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardador de solución tal como parafina, un acelerador de resorción tal como una sal cuaternaria, y/o un agente de absorción tal como bentonita, caolín o fosfato dicálcico. La mezcla de polvo puede granularse mojando un aglutinante tal como jarabe, pasta de almidón, mucilago de acacia, o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos y forzando a través de un tamiz. Como una alternativa a la granulación, la mezcla de polvo puede pasar a través de la máquina tableteadora, y el resultado son bolitas imperfectas que se rompen en gránulos. Los gránulos pueden ser lubricados para prevenir que se adhieran a los dados que forman las tabletas por medio de la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral. La mezcla lubricada es comprimida entonces en tabletas. El compuesto o sal de la presente invención puede combinarse también con un vehículo inerte de flujo libre y puede ser comprimido en tabletas directamente, sin pasar a través de los pasos de granulación o formación de bolitas. Puede proveerse también un recubrimiento protector opaco claro que consista de una cubierta de sellado o laca, un recubrimiento de azúcar o material polimérico y un recubrimiento de pulimento de cera. Pueden añadirse colorantes a estos recubrimientos para distinguir diferentes dosificaciones.
Fluidos orales tales como soluciones, jarabes y elíxires pueden prepararse en forma de dosis unitaria, de modo que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada de ingrediente activo. Pueden prepararse jarabes disolviendo el compuesto o sal del mismo de la invención en una solución acuosa convenientemente saborizada, mientras que se preparan elíxires usando un vehículo alcohólico inocuo. Pueden formularse suspensiones dispersando el compuesto o sal de la invención en un vehículo inocuo. Pueden añadirse también solubilizadores y emulsionantes, tales como alcoholes isoestearilicos etoxilados y éteres de polioxietileno sorbitol, conservadores, aditivos de sabor tales como aceite de menta, edulcorantes naturales, sacarina u otros edulcorantes artificiales, y similares.
En donde sea apropiado, pueden microencapsularse formulaciones de dosis unitarias para administración oral. La formulación puede prepararse también para prolongar o sostener la liberación, por ejemplo, recubriendo o incluyendo material de partículas en polímeros, cera, o similares.
En la presente invención se prefieren las tabletas y cápsulas para el suministro de la composición farmacéutica.
Como se usa en la presente, el término "tratamiento" incluye la profilaxis, y se refiere al alivio de la afección especificada, eliminación o reducción de uno o más síntomas de la afección, retardo o eliminación de la progresión de la afección, y prevención o retardo la recidiva de la afección en un paciente o sujeto previamente enfermo o diagnosticado. La profilaxis (o prevención o retardo del inicio de la enfermedad) se logra típicamente administrando un fármaco de la misma manera, o de manera similar, que para un paciente con la enfermedad o afección desarrollada.
La presente invención provee un método de tratamiento de un mamífero, especialmente un humano, que sufre de obesidad, diabetes, hipertensión, depresión, ansiedad, adición a fármacos, adición a sustancias, o una combinación de los mismos. Dicho tratamiento comprende el paso de administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o sal del mismo a dicho mamífero, en particular un humano. El tratamiento puede comprender también el paso de administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que contenga un compuesto de fórmula I o sal del mismo a dicho mamífero, en particular un humano.
Como se usa en la presente, el término "cantidad eficaz" significa aquella cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que inducirá la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o humano que está siendo buscada, por ejemplo, por un investigador o médico clínico.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz" significa cualquier cantidad que, en comparación con un sujeto correspondiente que no ha recibido dicha cantidad, resulta en el tratamiento, curación, mejora o prevención mejorado de una enfermedad, trastorno o efecto secundario, o una disminución en el ritmo de avance de una enfermedad o trastorno. El término incluye también dentro de su alcance cantidades eficaces para mejorar la función fisiológica normal. Para su uso en terapia, las cantidades terapéuticamente eficaces de un compuesto de fórmula I, así como sales del mismo, pueden administrarse como el compuesto químico bruto. Además, el ingrediente activo puede presentarse como una composición farmacéutica.
Aunque es posible que, para su uso en terapia, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o sal del mismo pueda administrarse como el compuesto químico bruto, se presenta típicamente como el ingrediente activo de una composición o formulación farmacéutica.
La cantidad terapéuticamente eficaz precisa de un compuesto o sal del mismo de la invención dependerá de muchos factores que incluyen, sin limitación, la edad y el peso del sujeto (paciente) que está siendo tratado, el trastorno preciso que requiere tratamiento y su severidad, la naturaleza de la formulación/composición farmacéutica, y la vía de administración, y finalmente será a la criterio del médico o veterinario a cargo. Típicamente, un compuesto de fórmula I o sal del mismo se dará para el tratamiento en la escala de aproximadamente 0.1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (paciente, mamífero) por día, y más usualmente en la escala de 0.1 a 10 mg/kg de peso corporal por día. Dosificaciones diarias aceptables pueden ser de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg/día, y de preferencia de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg/día. Esta cantidad puede darse en una sola dosis por día o en muchas (tales como dos, tres, cuatro, cinco o más) subdosis por día, de modo que la dosis diaria total sea la misma. Una cantidad eficaz de una sal del mismo puede determinarse como una proporción de la cantidad eficaz del compuesto de fórmula I per se. Dosificaciones similares deben ser apropiadas para el tratamiento (incluyendo profilaxis) de las otras condiciones referidas en la presente para tratamiento. En general, la determinación de la dosificación apropiada puede ser lograda fácilmente por el experto en medicina o la técnica de farmacia.
Además, la presente invención comprende un compuesto de fórmula I o sal del mismo o una composición farmacéutica del mismo con por lo menos algún otro fármaco antiobesidad y/o por lo menos un fármaco antidiabetes. Dichos fármacos antiobesidad pueden incluir, por ejemplo, metformina (o glucofage), antagonistas de los receptores CB1 , agonistas de GLP-1 , antagonistas de opioides e inhibidores de la reabsorción de neurotransmisores. Cuando un compuesto de la invención se usa en combinación con otro fármaco antiobesidad o fármaco antidiabetes, los expertos en la materia apreciarán que la dosis de cada compuesto o fármaco de la combinación puede diferir de aquella cuando el fármaco o compuesto se usa solo. Las dosis apropiadas serán fácilmente apreciadas y determinadas por los expertos en la materia. Las dosis apropiadas del compuesto de fórmula I o sal del mismo y los otros agentes terapéuticamente activos y las horas de administración relativas, se seleccionarán para lograr el efecto terapéutico combinado deseado, y están dentro de la experiencia y la discreción del médico o médico clínico a cargo.
Preparación de los compuestos Esquemas de síntesis genéricos Los compuestos de esta invención pueden obtenerse mediante una variedad de métodos, que incluyen métodos de síntesis estándar bien conocidos. Métodos de síntesis generales ilustrativos se exponen a continuación, y entonces se preparan compuestos específicos de la invención en los ejemplos de trabajo. El experto en la técnica apreciará que si un sustituyente descrito en la presente no es compatible con los métodos de síntesis descritos en la presente, el sustituyente puede ser protegido con un grupo protector adecuado que sea estable a las condiciones de reacción. El grupo protector puede quitarse en un punto conveniente de la secuencia de reacciones para proveer un compuesto objetivo o intermediario deseado. En todos los esquemas descritos a continuación, se usan grupos protectores para grupos sensibles o reactivos en donde sea necesario de acuerdo con los principios generales de la química de síntesis. Los grupos protectores se manipulan de acuerdo con los métodos estándar de síntesis orgánica (véase T.W. Green y P.G. M. Wuts (1991),"Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, cita incorporada en la presente como referencia con respecto a los grupos protectores). Estos grupos se remueven en una etapa conveniente de la síntesis de los compuestos usando métodos que son fácilmente evidentes para los expertos en la materia. La selección de los procedimientos, así como las condiciones de reacción y el orden de su ejecución, serán consistentes con la preparación de los compuestos de la presente invención.
La síntesis de los compuestos de la fórmula (I) general y derivados farmacéuticamente aceptables y sales de los mismos, puede ser lograda como se esboza a continuación en los esquemas 1 a 15 por los expertos en la materia. En la siguiente descripción, los grupos son como se definieron anteriormente para los compuestos de fórmula (I), a menos que se indique de otra manera. Los materiales de partida están disponibles comercialmente o se obtienen de materiales de partida disponibles comercialmente usando métodos conocidos por los expertos en la materia.
ESQUEMA 1 Reactivos y condiciones: a) NaN3, MeSO3H, CH2CI2, t a.; b) BH3:SMe2, THF, 60°C; c) X-C(R7)(R7) R4, Et3N, CH2CI2, t.a.; d) Pd(PPh3)4, Cs2C03, dioxano-H20, 80°C; e) Pd a 10%/C, EtOH, H2, t.a.; f) F^NCO, Et3N, THF, t.a.; g) LiOH, THF-H20, t.a.
Pueden prepararse compuestos de fórmula (I) como se ¡lustra en el esquema 1. El intermediario A puede obtenerse mediante una reacción de trasposición de 5-bromo-1 -indanona con NaN3 en MeS03H en disolventes tales como CH2CI2. La reducción del intermediario A con un agente reductor tal como BH3:SMe2 en disolventes tales como THF, da el intermediario B (R5=H), el cual puede ser alquilado usando un halogenuro de alquilo apropiadamente sustituido (X-C(R7)(R7)R4) y una base tal como Et3N bajo condiciones estándares conocidas por los expertos en la materia, para formar C. El intermediario A puede ser alquilado también directamente con un halogenuro de alquilo apropiadamente sustituido bajo condiciones similares para formar el intermediario C, en donde R5 es oxo. El acoplamiento de Suzuki catalizado por paladio del intermediario C con un éster o ácido borónico apropiadamente sustituido en presencia de una base tal como CS2CO3 bajo condiciones estándar, da el intermediario D. La reducción del grupo funcional nitro en D bajo condición de reducción e hidrogenación estándar, provee el intermediario de anilina E. El acoplamiento de E con un isocianato apropiadamente sustituido da los compuestos de urea de fórmula (I) (1a, en donde R5 es H). En el compuesto 1a, en donde R4 es -CH2C(0)ORe o -C(0)ORe, la hidrólisis del grupo éster con una base tal como LiOH provee otro compuesto de fórmula (l)(1 b),en donde R4es -CH2C(0)OH o -C(O)OH, respectivamente.
ESQUEMA 2 Reactivos v condiciones: a) Ph3P=CHC02Et, NaH, DMF, t a.; b) Pd(PPh3)4, Cs2CO3, dioxano-H2O, 80°C; c) Pd/C, MeOH, H2, t.a.; d) RiNCO, Et3N, THF, t.a.; e) LiOH, THF-H20, t.a.
Pueden prepararse compuestos de fórmula (I) como se ilustra en el esquema 2. El intermediario F puede prepararse a partir de la 6-bromo-2- tetralona usando condiciones de reacción de Wittig estándar tal como Ph3P=CHC02Et con una base tal como NaH en un disolvente tal como DMF. El acoplamiento de Suzuki catalizado por paladio de F con un éster/ácido borónico apropiadamente sustituido en presencia de una base tal como Cs2C03, da el intermediario nitro G. La reacción de reducción e hidrogenación estándar convierte G hasta la anilina H, la cual puede ser acoplada con un isocianato apropiadamente sustituido (R-|NCO),para formar el compuesto de fórmula (I) (1 c). El éster en 1c puede ser hidrolizado adicionalmente bajo condiciones básicas tales como LiOH en THF-H20 hasta otro compuesto de fórmula (I) (1d).
ESQUEMA 3 Reactivos y condiciones: a) Pd(PPh3)4> Cs2C03, dioxano-H20, 80°C; b) EtOAc, LiHMDS, THF, -78°Chasta t.a.; c) Pd/C, MeOH, H2, t.a.; d) RiNCO, Et3N, THF, t.a.; e) NaOH, MeOH-THF-H20, t.a.
Pueden prepararse compuestos de fórmula (I) como se ilustra en el esquema 3. El acoplamiento de Suzuki catalizado por paladio de la 6- bromo-2-tetralona con un éster/ácido borónico apropiadamente sustituido da el intermediario I, el cual puede ser convertido al intermediario J en presencia de acetato de etilo en Li-HMDS en un disolvente tal como THF. La reducción del grupo nitro en J usando condiciones de hidrogenación estándar provee la anilina K, la cual puede ser acoplada con un isocianato apropiadamente sustituido (R-iNCO),para proveer el compuesto de fórmula (I) (1e).Más hidrólisis del grupo éster en 1e con una base tal como NaOH en un disolvente tal como MeOH-THF-H2O, da otro compuesto de fórmula (I) (1f).
ESQUEMA 4 Reactivos y condiciones: a) CO(OMe)2, NaH, THF, 75°C; b) BrCH2COOEt, THF, 75°C; c) NaH, R'-X, D F, t.a.; d) éster/ácido borónico sustituido, Pd(PPh3)4, Cs2CO3, dioxano-H2O, 80°C; e) Fe/NH4CI, EtOH-H2O, 85°C; f) R^CO, Et3N, THF, t.a.; g) LiOH, dioxano-H2O, t.a.
Pueden prepararse compuestos de fórmula (I) como se ilustra en el esquema 4. La 5-bromo-indanona puede ser convertida al intermediario L en presencia de NaH y carbonato de dimetilo. El intermediario L puede ser convertido al intermediario M con bromoacetato de etilo seguido de condiciones de descarboxilación. La alquilación de M con un agente de alquilación apropiadamente sustituido tal como halogenuro de alquilo (por ejemplo R'-X, en donde R' puede ser alquilo de C C3 sustituido, y X puede ser halógeno tal como yodo), provee el intermediario N, el cual puede ser convertido a los compuestos de fórmula (I) (1g, 1 h) usando acoplamiento de Suzuki, reducción del nitro, formación de urea y/o condiciones de hidrólisis subsiguientes, como se describe en el esquema 1-2. El intermediario M puede sufrir también transformación química similar (acoplamiento de Suzuki, reducción del nitro, formación de urea y/o condición de hidrólisis subsiguiente), para formar compuestos de fórmula (I) (1g, 1 h),en donde R' es H.
ESQUEMA 5 Reactivos y condiciones: a) ácido glioxálico, H2SO4, diglima, 85°C¡ b) Zn, AcOH, 80°C¡ c) HBr acuoso, 100°C; d) MeSO3H, EtOH, t.a.; e) Tf2O, CH2CI2, Et3N, ta.; f) R'-X, NaH, DMF, t.a.; g) éster/ácido borónico sustituido, Pd(PPh3)4, Cs2CO3, dioxano-H2O, 80°C; h) Pd/C, H2, EtOH, t.a.; i) R^CO, Et3N, THF, t.a.; j) LiOH, EtOH-H2O, t.a.
Pueden prepararse compuestos de fórmula (I) como se ilustra en el esquema 5. La 6-metoxitetralona puede ser convertida al intermediario Q usando ácido glioxálico seguido de ácido sulfúrico en diglima bajo condición de calentamiento. La reducción de la olefina en presencia de condición reductora tal como Zn en AcOH da el intermediario R, el cual puede ser desmetilado usando HBr acuoso, para proveer el compuesto de fenol S. La esterificación de S bajo condiciones estándar provee el éster T, en donde el grupo funcional fenol puede ser protegido como el triflato U usando anhídrido de triflato bajo condiciones básicas. La alquilación de U con un halogenuro de alquilo apropiadamente sustituido (R'-X) tal como yoduro de metilo, yoduro de etilo, yoduro de propilo o yoduro de trifluoroetilo provee el intermediario V, el cual puede ser convertido a los compuestos de fórmula (I) (1 i, 1j) usando acoplamiento de Suzuki, reducción del nitro, formación de urea y/o condiciones de hidrólisis subsiguientes como se describe en el esquema 1-2. El intermediario U puede sufrir también transformación química similar (acoplamiento de Suzuki, reducción del nitro, formación de urea y/o condición de hidrólisis subsiguiente), para formar compuestos de fórmula (I) (1 i, 1j), en donde R' es H.
ESQUEMA 6 Reactivos y condiciones: a) 4,4,4',4',5,5,5\5'-octametil-2,2'- b¡(1 ,3,2-dioxaborolano, PdCI2(dppf), KOAc, dioxano, 100°C¡ b) Pd(PPh3)4, Cs2C03, d¡oxano-H20, 80°C; c) LiOH, EtOH-H20, ta.
En forma alternativa, pueden prepararse compuestos de fórmula (I) como se ¡lustra en el esquema 6. El intermediario V puede ser convertido a éster borónico, el cual puede sufrir entonces reacción de Suzuki catalizada por paladio con el halogenuro de arilo o heteroarilo apropiadamente sustituido, para formar compuestos de fórmula (I) (1 i). Pueden prepararse halogenuros de arilo o heteroarilo apropiadamente sustituidos usando condiciones de reacción conocidas por los expertos en la materia, por ejemplo, mediante el acoplamiento de aminas apropiadamente sustituidas con isocianatos apropiadamente sustituidos. El compuesto 1 i puede ser convertido posteriormente hasta otros compuestos de fórmula (I) (1j) mediante condiciones de hidrólisis estándar.
ESQUEMA 7 En forma alternativa, pueden prepararse compuestos de fórmula (I) como se ilustra en el esquema 7, invirtiendo los miembros de acoplamiento como en el esquema 6. El intermediario V puede ser acoplado con el éster borónico Z apropiadamente sustituido, para formar compuestos de fórmula (I) (1 i) usando condiciones de acoplamiento de Suzuki catalizado por paladio. El éster borónico Z apropiadamente sustituido puede prepararse usando condiciones de reacción conocidas por los expertos en la materia, por ejemplo, convirtiendo los halogenuros de arilo o heteroarilo apropiadamente sustituidos hasta ésteres borónicos usando bis-pinacolato diborano en presencia de KOAc y una cantidad catalítica de PdCI2(dppf) en un disolvente tal como DMF bajo condiciones calentadas.
ESQUEMA 8 Reactivos y condiciones: a) MeS03H, EtOH, t.a.; b) R'-X, NaH, DMF, t.a.; c) HBr acuoso, 100°C; d) MeS03H, EtOH, t.a.; e) Tf2O, CH2CI2, Et3N, t.a.
El intermediario V puede prepararse también como se ilustra en el esquema 8. La esterificación de R provee el éster AA, el cual puede ser alquilado con un halogenuro de alquilo apropiadamente sustituido (R'-X) tal como Mel, Etl y yoduro de trifluoroetilo, para dar el intermediario AB. La desmetilación de AB provee el fenol AC, el cual puede ser esterificado para dar AD. El grupo fenol puede ser protegido entonces como triflato para formar el intermediario V. El intermediario V puede ser convertido a compuestos de fórmula (I) usando los esquemas 5 a 7 descritos anteriormente.
Pueden obtenerse compuestos enantioméricos enriquecidos mediante la separación quiral de intermediarios o compuestos de fórmula (I) apropiados. Por ejemplo, para la mezcla racémica de los compuestos 1 i, pueden separarse enantiómeros puros en la columna quiral usando columnas quirales tales como CHIRAL PAKIA (4.6x250 mm) 5 µ y fases móviles apropiadas, para dar los compuestos de 1 i enantioméricos enriquecidos. Los compuestos enantioméricos enriquecidos de 1 i pueden sufrir entonces una transformación química adicional tal como hidrólisis del éster, para proveer los compuestos enantioméricos enriquecidos de 1j.
ESQUEMA 9 AC enantiomérico enriquecido Reactivos y condiciones, a) cinconidina, IPA-H20, 80°C - t.a. 24h, luego HCI6N.
En forma alternativa, pueden obtenerse compuestos enantioméricos enriquecidos mediante la resolución química de una mezcla de compuestos racémicos. Por ejemplo, como se muestra en el esquema 9, el intermediario racémico AC puede ser resuelto hasta el AC puro enantiomérico usando cinconidina en presencia de disolventes tales como IPA-H2O. El intermediario AC enantiomérico enriquecido puede ser convertido entonces hasta los compuestos enantioméricos enriquecidos de fórmula (I) (1 ¡, 1j), usando reacciones de igual manera que las descritas en los esquemas 5 a 8.
ESQUEMA 10 Reactivos y condiciones: a) HATU, THF, éster metílico de aminoácido (NH2-CH(R")CO2Me), t.a.; b) LiOH, THF-H2O, t.a.
El compuesto de fórmula (I) puede ser convertido a otro compuesto de fórmula (I) usando una transformación química conocida por los expertos en la materia. Por ejemplo, como se muestra en el esquema 10, el compuesto de fórmula (I) (1 k) puede ser acoplado con éster metílico de aminoácido (NH2-CH(R")C02Me) bajo condiciones de acoplamiento conocidas por los expertos en la materia, hasta otro compuesto de formula I (11), el cual puede ser hidrolizado entonces para formar el compuesto de fórmula (I) (1 m).
ESQUEMA 11 Reactivos y condiciones: a) HBr acuoso, reflujo; b) Tf20, DMAP, Py, t.a.¡ c) éster o ácido aril/heteroaril borónico sustituido, Pd(PPh3)4, Cs2C03, dioxano-H20, 80°C; d) SelectFIuor, MeOH, 80°C; e) bromuro de alilo, TBAI, KOH, t.a.¡ f) Fe/NH4CI, EtOH, H20, reflujo; g) RiNCO, Et3N, THF, ta.; h) KMn04, Nal0 , acetona-H2O, t.a.
Pueden prepararse compuestos de fórmula (I) como se ilustra en el esquema 11. La 6-metoxi-1 -tetra lona puede ser desmetilada para dar el fenol AE, el cual es protegido entonces como el triflato AF. El acoplamiento de Suzuki catalizado por paladio de AF con un éster o ácido aril/heteroaril borónico apropiadamente sustituido da AG, el cual puede ser fluorado para dar AH. La alquilación con bromuro de alilo provee Al, el cual puede ser reducido mediante condiciones de hidrogenación para proveer AJ. El acoplamiento de AJ con un isocianato apropiadamente sustituido da AK. La oxidación de AK con agentes oxidantes tales como KMn04 y Nal04 en disolventes tales como acetona-agua, provee el compuesto de fórmula (I) (1 n).
ESQUEMA 12 Reactivos y condiciones: a) Phl(OAc)2, KOH, MeOH, t.a.; b) dicromato de piridinio, AcOH, CH2CI2, t.a.; c) LiHMDS, EtOAc, THF, 0°C hasta t.a.; d) HCI 3N, MeOH, t.a.; e) Pd/C, H2, EtOH, t a.; f) PMNCO, Et3N, THF, t.a.; g) LiOH, MeOH-THF-H20, t.a.
Pueden prepararse compuestos de fórmula (I) como se ilustra en el esquema 12. La hidroxilación de AG provee AL, el cual puede ser oxidado hasta la cetona AM. La adición de EtOAc en LiHMDS a la cetona AM da AN, el cual reacciona entonces con HCI 3N para proveer AO. La hidrogenación del grupo nitro en AO da la anilina AP, la cual puede reaccionar con un isocianato apropiadamente sustituido para proveer el compuesto de urea de fórmula (I) (1o). La hidrólisis de 1 o provee otro compuesto de fórmula (I) (1 p).
ESQUEMA 13 Reactivos y condiciones: a) NaH, Mel, THF, t.a.; b) HCI 3N, EtOH, t.a.; c) bromuro de alilo, TBAI, KOH, tolueno, t.a.; d) KMnO4, NalO4, t.a.; e) MeS03H, EtOH, t.a.; f) Fe-NH4CI, EtOH-H2O, 90°C; g) F^NCO, Et3N, THF, t.a.; h) LiOH, THF-H2O, t.a., 12h.
Pueden prepararse compuestos de fórmula (I) como se ¡lustra en el esquema 13. La alquilación del intermediario AL con un agente de alquilación tal como Mel bajo condición básica provee AQ, el cual reacciona entonces con HCI para proveer la cetona AR. La alquilación de AR con bromuro de alilo da AS, el cual puede ser oxidado hasta el ácido AT. La esterificación de AT provee AL), el cual sufre entonces reducción y formación de urea para formar el compuesto de fórmula (I) (1q). La hidrólisis subsiguiente de 1q provee otro compuesto de fórmula (I) (1 r).
ESQUEMA 14 Reactivos y condiciones: a) bromuro de alilo, KOtBu, THF, t.a.; b) BBr3, CH2CI2, t.a.; c) Tf20, Py, CH2CI2, t.a.¡ d) éster/ácido aril/heteroaril borónico sustituido, Pd(PPh3)4, Cs2C03, dioxano-H20, 80°C; e) HCHO, NaOH 2N, THF, t.a.; f) NaH, Mel, THF, t.a.; g) Fe-NH4CI, EtOH-H20, 90°C; h) PM NCO, Et3N, THF, t.a.; i) KMn04, Nal04, acetona-H20, t a.
Pueden prepararse compuestos de fórmula (I) como se ilustra en el esquema 14. La alquilación de la 6-metoxi-1-tetralona con bromuro de alilo bajo condición básica, da AW. La desmetilación de AW da el fenol AX, el cual forma el triflato AY usando condiciones estándar conocidas por los expertos en la materia. El acoplamiento Suzuki de AY con un éster o ácido borónico apropiadamente sustituido provee el intermediario nitro AZ, el cual reacciona entonces con formaldehído para formar el alcohol BA. La alquilación del alcohol con un agente de alquilación tal como yoduro de metilo, provee BB. La hidrogenación del grupo nitro en BB da la anilina BC, la cual puede reaccionar entonces con un isocianato apropiadamente sustituido, para formar el compuesto de urea BD. La oxidación de la olefina en BC provee el compuesto de fórmula (I) (1 s).
ESQUEMA 15 Reactivos v condiciones: a) HCHO, NaOH 2N, THF, t a.; b) HBr acuoso, 100°C; c) Tf20, Py, CH2CI2, t.a.; d) Pd(PPh3)4, Cs2C03, dioxano-H20, 80°C; e) F^NCO, Et3N, THF, t.a.; f) LiOH, THF-H20, t.a.
Pueden prepararse compuestos de fórmula (I) como se ¡lustra en el esquema 15. El éster cíclico BE puede formarse a partir del intermediario AA usando formaldehído en NaOH y THF como disolvente. La desmetilación de BE con HBr acuoso da el fenol BF, el cual puede ser convertido al triflato BG usando anhídrido de triflato y piridina. El acoplamiento de Suzuki de BG con un éster o ácido borónico apropiadamente sustituido, da la anilina BH. El acoplamiento de BH con un isocianato apropiadamente sustituido provee la urea Bl, la cual puede ser hidrolizada para formar el compuesto de fórmula (I) (1t).
ESQUEMA 16 Reactivos y condiciones: a) NaBH4, MeOH, t a.
El compuesto de fórmula (I) puede ser convertido a otro compuesto de fórmula (I). Por ejemplo, como se ilustra en el esquema 16, el compuesto de fórmula (I) (1 u) puede ser reducido bajo condiciones de reducción estándar conocidas por los expertos en la materia, hasta el alcohol como en el compuesto 1v.
SECCIÓN EXPERIMENTAL Los siguientes ejemplos ilustran la invención. No se pretende que estos ejemplos limiten el alcance de la presente invención, sino más bien provean una guía para los expertos en la materia para preparar y usar los compuestos, composiciones y métodos de la presente invención. Mientras que se describen modalidades particulares de la presente invención, los expertos en la materia apreciarán que pueden hacerse varios cambios y modificaciones sin que se aparten del espíritu y alcance de la invención. A menos que se indique de otra manera, los reactivos están disponibles comercialmente o se preparan de acuerdo con los procedimientos en la literatura. Los símbolos y convenciones usados en la descripción de los procedimientos, esquemas y ejemplos son consistentes con los usados en la literatura científica contemporánea, por ejemplo, TheJournal of the American Chemical Society o The Journal of Biológica! Chemistry.
En los ejemplos: Los desplazamientos químicos se expresan en unidades de partes por millón (ppm). Las constantes de acoplamiento (J) están en unidades de hertz (Hz). Los patrones de desdoblamiento describen multiplicidades evidentes y se designan como s (singulete), d (doblete), t (triplete), q (cuarteto), dd (doble doblete), dt (doble triplete), m (banda múltiple) y br (ancha).
Se llevó a cabo cromatografía en columna de vaporización instantánea sobre gel de sílice.
Los programas de nomenclatura usados son ACDLABs 1 1.0 Namebatch, ACD IUPAC o Chem Draw.
Abreviaturas BH3:SMe2 borano: sulfuro de dimetilo CH2CI2 diclorometano CHCI3 cloroformo CS2CO3 carbonato de cesio DMAP 4-(dimetilamino)piridina DMF /S/,A/-dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetilo Et3N trietilamina EtOAc acetato de etilo EtOH etanol Fe fierro h horas H2 hidrógeno gaseoso H20 agua HATU hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)- N, N, ?', N -tetra metí I u ron io HBr ácido bromhídrico HCI ácido clorhídrico KOH hidróxido de potasio KMn04 permanganato de potasio LiHMDS hexametildisilazida de litio LiOH hidróxido de litio NaH hidruro de sodio Nal04 peryodato de sodio NaN3 azida de sodio NH4CI cloruro de amonio Mel yoduro de metilo MeOH metanol MeS03H ácido metanosulfónico Pd/C paladio sobre carbón Pd(PPh3)4 tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) Py piridina t.a. temperatura ambiente TBAI yoduro de tetrabutilamonio THF tetrahidrofurano Tf20 anhídrido tríflico EJEMPLO 1 Reactivos y condiciones: a) NaN3, MeSO3H, CH2CI2, t.a., 8h; b) BrCH2C02Et, NaH, THF, t.a., 3h¡ c) Pd(PPh3)4, Cs2C03, dioxano-H20, 80°C, 5h; d) Pdal 10%/C, EtOH, H2, t.a., 4h; e) 3-CF3PhNCO, Et3N, THF, t.a., 12h; f) LiOH, THF-H20, t.a., 14h.
Procedimientos Ácido 2-(1-oxo-6-(4-(3-(3-(trifluorometinfenil ureido fenin-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)acético 6-Bromo-3,4-dihidroisoquinolin-1 (2H)-ona (1 A): Se añadió NaN3 (6.2 g, 94.78 mmol) a una solución de 5-bromo-1-indanona (10 g, 47.39 mmol) en 40 ml_ de una mezcla de ácido metanosulfónico y diclorometano (1 :1) en porciones a 0°C-5°C. La mezcla resultante se agitó por 8 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C en un baño de hielo, se neutralizó con NaOH acuoso al 5%, y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (2x100 mL). La capa orgánica combinada se lavó con solución de salmuera y agua, se secó sobre Na2S04 y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea de gel de sílice, usando acetato de etilo al 30% en hexano, para dar el compuesto del título como un sólido (6.4 g, 60%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.5 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.4 (s, 1 H), 6.1 (bs, 1 H), 3.6 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3 (t, J = 6.4 Hz, 2H). 2-(6-Bromo-1-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-¡l)acetato de etilo ÜBli Se añadió NaH (0.42 g, 17.7 mmol) a una solución enfriada en hielo del producto del ejemplo 1A (2 g, 8.8 mmol) en THF (40 mi) en porciones, y la mezcla se agitó por 15 minutos. Entonces se añadió bromoacetato de etilo (2.2 g, 13.2 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. La mezcla de reacción se extinguió con agua enfriada en hielo y se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04y se filtró. El filtrado se concentró al vacío, para dar el compuesto del título como un sólido (3.3 g, 80%).
H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.36 (s, 2H), 4.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 2-(6-(4-Nitrofenil)-1-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-2( H)-il)acetato de etilo (1 C): Se añadió Pd(PPh3)4 (0.133 g, 0.1 15 mmol) a una solución del producto del ejemplo 1 B (3 g, 9.6 mmol) en 35 mL de una mezcla de 1 ,4 dioxano-hbO (5:1) bajo una atmósfera de argón, seguido de carbonato de cesio (9.38 g, 28.7 mmol) y ácido 4-nitrofenilborónico (1.6 g, 9.6 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 minutos. La mezcla de reacción se puso entonces a reflujo por 5 horas, y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y se purificó por cromatografía de vaporización instantánea, usando acetato de etilo al30% en hexano, para dar el compuesto del título como un sólido (2 g, 64%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 8.33-8.3 (m, 2H), 8.2 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.79-7.75 (m, 2H), 7.61 (dd, J1 = 2.1 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 4.39 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.3 (t, J = 6.9 Hz, 3H). 2-(6-(4-Aminofenil)-1-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)acetato de etilo (1 D): Se añadió exceso de Pd al 10%/C (0.5 g) a una solución del producto del ejemplo 1C (1.1 g, 3.09 mmol) en 20 ml_ de etanol, y la mezcla se agitó bajo atmósfera de H2 a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró sobre un lecho de celite y el filtrado se separó bajo presión reducida y se trituró con éter dietílico y pentano, para dar el compuesto del título como un sólido (0.97 g, 97%).
H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.02 ( d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.43 (dd J1 = 1.6 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.27 (s, 1 H), 6.7 (m, 2H), 4.28 ( 2H), 4.15 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.69 (bs, 2H), 3.61 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.03 (t, J 6.8 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 2-(1-Oxo-6-(4-(3-(3-(tr¡fluorometil)fen¡l)ureido)fenil)-3.4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)acetato de etilo (1 E): Se añadió isocianato de 3-(trifluorometil)fenilo (0.14 g, 0.769 mmol) a una solución del producto del ejemplo 1 D(0.25 g, 0.76 mmol) y trietilamina (0.23 g, 2.3 mmol) en THF (10 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el producto se trituró con éter dietílico y pentano, para dar el compuesto del título como un sólido (0.26 g, 66%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 9.1 (bs, 1 H), 8.97 (bs, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.9 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.71-7.5 (m, 8H), 7.34 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.31 (s, 2H), 4.17 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 6.9 Hz, 3H). Ácido 2-(1-oxo-6-(4-(3-(3-(trifluorometil)fenil)ureido)fen¡n-3.4- dihidroisoquinol¡n-2(1 H)-il)acético (1 ): Se añadió hidróxido de litio (0.054 g, 1.17 mmol) a una solución del producto del ejemplo 1 E(0.2 g, 0.39 mmol) en 10 mL de una mezcla de THF-agua (4: 1 ), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de que el disolvente se eliminó en vacío, el residuo se disolvió en agua y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó agregando una solución acuosa de HCI 2N hasta que se alcanzara un pH de 2. La solución resultante se enfrió hasta 0°C y el sólido se recogió por filtración y se secó al vacío, para dar el compuesto del título como un sólido (0.15 g, 79%).
H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 9.2 (bs, 1 H), 9.0 (bs, 1 H), 8.05 (bs, 1 H), 7.9 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.68 (m, 3H), 7.64-7.58 (m, 4H), 7.52 (m, 1 H), 7.0 (m, 1 H), 4.2 (s, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.05 (m, 2H); ESI-MS m/z = 482 (M-H); pureza HPLC: 96%.
Los ejemplos 2-9 se prepararon usando procedimientos análogos a los que se describen en el ejemplo 1 , con los materiales iniciales apropiados.
EJEMPLO 10 Reactivos y condiciones: a) Ph3P=CHC02Et, NaH, DMF, t.a., h; b) Pd(PPh3)4, Cs2C03, dioxano-H20, 80 °C, 6h; c) Pd/C, MeOH, H2, t.a., h; d) PhNCO, Et3N, THF, t.a., 12h; e) LiOH, THF-H20, t.a., 12h.
Procedimiento: Acido 2-(6-(4-(3-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)ureido)fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-¡l)acét¡co 2-(6-Bromo-3,4-dihidronaftalen-2(1 /-/)-iliden)acetato de etilo (10A): A una solución enfriada en hielo de 6-bromo-2-tetralona (5.0 g, 22.22 mmol) y NaH (0.69 g, 28.88 mmol) en DMF (40 mL), se le agregó Ph3P=CHC02Et (5 g, 22.22 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con éter dietílico (2X100 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se eliminó bajo presión reducida para dar un producto crudo que se purificó por cromatografía de vaporización instantánea, usando acetato de etilo al 2% en hexano, para producir el compuesto del título como un sólido (4.0 g, 61 %). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 67.28 (m, 2H), 6.96 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 4.07 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.22 (s, 2H), 2.74 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.21 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESI-MS m/z = 297 (M+H)+. 2-(6-(4-Nitrofenil)-3,4-dihidronaftalen-2(1 /-/)-iliden)acetato de etilo (10B): A una solución del producto del ejemplo 10A (4.0 g, 13.55 mmol) en 80 mL de una mezcla de 1 ,4-dioxano-H20 (3:1 ), bajo una atmósfera de argón, se le agregó Pd(PPh3)4 (0.18 g, 0.16 mmol), seguido por carbonato de cesio (8.8 g, 27.1 1 mmol) y ácido 4-nitrofenil-borónico (2.25 g, 13.55 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó durante 5 min. La mezcla de reacción se puso a reflujo por 6 h y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se eliminó bajo presión reducida. El producto se purificó por cromatografía de vaporización instantánea usando acetato de etilo al 12% en hexano para producir el compuesto del título como un sólido (4.0 g, 87%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 8.28 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 4.19 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 3.25 (s, 2H), 2.93 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 6.9 Hz, 3H). 2-(6-(4-Aminofenil)-1.2.3.4-tetrahidronaftalen-2-iOacetato de etilo A una solución del producto del ejemplo 10B (4.0 g, 1 1.86 mmol) en 30 ml_ de etanol se le agregó un exceso de Pd 10% /C (1.0 g). La mezcla se agitó bajo una atmósfera de H2 a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró sobre una almohadilla de celite, el filtrado se separó bajo presión reducida, y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se separó al vacío. El producto crudo se lavó con éter dietílico y pentano para producir el compuesto del título como un sólido (3.2 g, 87%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO- efe): 57.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.86-2.78 (m, 3H), 2.50-2.35 (m, 3H), 2.12 (m, 1 H), 1.90 (m, 1 H), 1.42 (m, 1 H), 1.20 (t, J = 6.8 Hz, 3H). ESI-MS m/z = 310 (M+H) +. 2-(6-(4-(3-Fenilureido)fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acetato de etilo (10D): A una solución del producto del ejemplo 10C(0.2 g, 0.64 mmol) y trietilamina (0.098 g, 0.96 mmol) en THF (10 ml_)se le agregó isocianato de fenilo (0.084 g, 0.71 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el producto se purificó por cromatografía de vaporización instantánea usando metanol al 1 % en cloroformo para producir el compuesto del título como un sólido (0.14 g, 50%).
H-RMN (300 MHz, CDCI3): 68.75 (bs, 1 H), 8.65 (bs, 1 H), 7.60- 7.40 (m, 6H), 7.3-7.21 (m, 4H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.95 (m, 1 H), 4.12 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.9 (m, 3H), 2.45 (m, 3H), 2.15 (m, 1 H), 1.90 (m, 1 H), 1.45 (m, 1 H), .2 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESI-MS m/z = 429 (M+H)+.
Acido 2-(6-(4-(3-fenilureido)fenil)-1.2,3.4-tetrahidronaftalen-2- iQacético (10): A una solución del producto del ejemplo 10D(0.14 g, 0.327 mmol) en 10 mL de THF-agua (3.1)se le agregó hidróxido de litio (0.068 g, 1.62 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de que el disolvente se separó al vacío, el residuo se disolvió en agua y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó agregando una solución acuosa de HCI 2N hasta obtener un pH de 2. La solución resultante se enfrió a 0 °C y el sólido se recogió por filtración y se secó al vacío, para producir el compuesto del título como un sólido blanco (0.1 g, 76%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 612.13 (bs, 1 H), 7.56-7.42 (m, 6H), 7.40-7.24 (m, 4H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.0-6.94 (m, 1 H), 2.90-2.71 (m, 3H), 2.45 (m, 1 H), 2.29 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.10 (m, 1 H), 1.91 (m, 1 H), 1 .42 (m, 1 H); ESI-MS m/z = 401 (M+H) +¡ pureza HPLC: 90%.
Los ejemplos 1 1-39 se prepararon mediante procedimientos análogos a los que se describen en el ejemplo 10, usando los materiales iniciales apropiados. Los compuestos quirales se separaron usando procedimientos análogos a los que se describen en el ejemplo 129.
EJEMPLO 40 Reactivos y condiciones: a) Pd(PPh3)4, Cs2CO3, dioxano-H2O, 0 °C, 4h; b) EtOAc, LiHMDS, THF, -78 °C a t.a., 4h; c) Pd/C, MeOH, H2, t.a., h; d) 3-CF3PhNCO, Et3N, THF, t.a., 12h; e) NaOH, MeOH-THF-H20, t.a., 2h.
Procedimiento: Acido 2-(2-hidroxi-6-(4-(3-(3-(trifluorometil)fenil)ureido)fenil)-,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acético: 6-(4-Nitrofenil)-3,4-dihidronaftalen-2(1 H)-ona (40A): A una solución de 6-bromo-2-tetralona (1.5 g, 6.66 mmol) en 50 mL de una mezcla de 1 ,4-dioxano-H20 (3:1 ), ajo una atmósfera de argón, se le agregó Pd(PPh3)4(0.0736 g, 0.06 mmol), seguido por carbonato de cesio (6.49 g, 19.99 mmol) y ácido 4-nitrofenil-borónico (1.32 g, 7.99 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó durante 5 min. La mezcla de reacción se puso a reflujo por 4 h y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se eliminó bajo presión reducida. El producto se purificó por cromatografía de vaporización instantánea usando acetato de etilo al 18% en hexano para producir el compuesto del título como un sólido (0.9 g, 50%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 58.31 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.5 (m, 2H), 7.27 (s, 1 H), 3.66 (s, 2H), 3.16 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 6.9 Hz, 2H). 2-(2-Hidroxi-6-(4-nitrofenin-1.2.3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acetato de etilo (40B): A una solución de Li-HMDS (0.83 g, 5.05 mmol) en 20 mL de THF a -78 °C se le agregó acetato de etilo (0.44 g, 5.05 mmol). La mezcla se agitó durante 15 min, seguido por la adición del producto del ejemplo 40A (0.4 g, 3.37 mmol). La mezcla de reacción se llevó entonces a temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se apagó con HCI 1 N. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se eliminó bajo presión reducida. El producto se purificó por cromatografía de vaporización instantánea usando acetato de etilo al 30% en hexano para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (0.35 g, 66%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.8 (bs, 1H), 3.16 (m, 1 H), 3.0 (d, J = 16.8 Hz, 1 H), 2.92-2.83 (m, 2H), 2.62 (s, 2H), 2.04 (m, 1 H), 1.86 (m, 1 H), 1.31 (t, J = 8.0 Hz, 3H). ESI-MS m/z = 356 (M+H)+. 2-(6-(4-Aminofenil)-2-hidroxi-1 ,2,3.4-tetrahidronaftalen-2- iDacetato de etilo (40C): A una solución del producto del ejemplo 40B (0.35 g, 0.98 mmol) en 10 mL de etanol se le agregó un exceso de Pd 10% /C (0.15 g). La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de H2 a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró sobre una almohadilla de celite, el filtrado se separó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se separó al vacío. El producto crudo se lavó con éter dietílico y pentano para producir el compuesto del título como un sólido (0.26 g, 81 %). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.38 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.24 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.80 (bs, 2H), 3.10 (m, 1 H), 2.99-2.79 (m, 3H), 2.62 (s, 2H), 2.01 (m, 1 H), 1.83 (m, 1 H), 1.29 (t, J = QA Hz, 3H). ESI-MS m/z = 326 (M+H)+. 2-(2-Hidroxi-6-(4-(3-(3-(trifluorometil)fenil)ureido)fenil)-1 , 2.3.4- tetrah¡dronaftalen-2-il)-acetato de etilo (40D) A una solución del producto del ejemplo 40C (0.13 g, 0.40 mmol) y trietilamina (0.12 g, 1.20 mmol) en THF (10 ml_)se le agregó isocianato de 3- (trifluorometil)fenilo (0.082 g, 0.44 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el producto se purificó por cromatografía de vaporización instantánea, usando acetato de etilo al 20% en hexano, para producir el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (0.1 g, 50%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 89.05 (s, 1 H), 8.86 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H ), 7.62-7.50 (m, 6H), 7.35-7.25 (m, 3H), 7.08 (m, 1 H), 4.7 (s, 1 H), 4.07 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.5 (s, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.8 Hz, 3H). ESI-MS m/z = 513 (M+H)+.
Acido 2-(2-hidroxi-6-(4-(3-(3-(trifluorometil)fenil)ureido)fenil)- 1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acetico (40): A una solución del producto del ejemplo 40D(0.1 g, 0.19 mmol) en 15 mL de una mezcla de THF-metanol-agua (2:1 :1 ) se le agregó hidróxido de sodio (0.023 g, 0.58 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de que el disolvente se separó al vacío, el residuo se disolvió en agua y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó agregando una solución acuosa de HCI 2N hasta obtener un pH de 2. La solución resultante se enfrió a 0 °C y el sólido se recogió por filtración y se secó al vacío para producir el compuesto del título como un sólido pardo (0.06 g, 63%).
H-RMN (300 MHz, DMSO-cf6): 612.2 (bs, 1H), 9.1 (s, 1 H), 8.9 (s 1 H), 8.03 (S, 1 H ), 7.65-7.45 (m, 6H), 7.4-7.35 (m, 3H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.8 (bs, 1 H), 3.05-2.95 (m. 2H), 2.8 (m, 2H), 2.5 (s, 2H), 1.85 (m, 2H); ESI-MS m/z = 485 (M+H)+.
El ejemplo 41 se preparó mediante procedimientos análogos a los que se describen en el ejemplo 40, usando los materiales iniciales apropiados.
EJEMPLO 42 Reactivos y condiciones: a) CO(OMe)2, NaH, THF, 75 °C, 16h¡ b) BrCH2COOEt, THF, 75 °C, 5h¡ c) NaH, Etl, DMF, t.a., 4h; d)Pd(PPh3)4l Cs2C03, dioxano-H20, 80 °C, 5h; e) Fe/NH4CI, EtOH-H20, 85 °C, 3h; f) 3-CF3P NCO, Et3N, THF, t.a., 12h; g) LiOH, dioxano-H20, t.a., 12h.
Procedimiento Acido 2-(2-etil-1-oxo-5-(4-(3-(3-(trifluorometil)fenil)ureido)-fenil)-2,3-dihidro-1 H-inden-2-il)acético (5-Bromo-2-(metoxicarbonil)-1 -oxo-2, 3-dihidro-1 H-inden-2-il) sodio (42A): A una solución enfriada en hielo de hidruro de sodio (2.72 g, 1 13.3 mmol) en THF (100 mL)se le agregó5-bromo-indanona (8 g, 37.9 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Después se le agregó carbonato de dimetilo (17.25 g, 189.56 mmol) y la mezcla se puso a reflujo por 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vació en agua de hielo. El pH de la solución se hizo básico usando una solución acuosa saturada de NaOH, y se extrajo dos veces con acetato de etilo y se concentró al vacio. El residuo obtenido se disolvió en éter dietilico y se enfrió a 0°C. Se le agregó una solución acuosa saturada de NaOH (10 ml_) con agitación. La sal de sodio resultante se recogió por filtración y se secó al vacío para producir el compuesto del título crudo como un sólido (7 g). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 67.52 (s, 1 H), 7.40 (m, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 3.52 (s, 3H), 3.3 (s, 2H).
Acido 2-(5-bromo-1-oxo-2.3-dihidro-1 H-inden-2-il)acético (42B): A una solución del producto del ejemplo 42A(7 g, 24 mmol) en THF (50 ml_)se le agregó bromoacetato de etilo (10.08 g, 60 mmol). La mezcla de reacción se puso a reflujo por 5 h. La mezcla de reacción se enfrió y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica separada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. Al residuo se le agregó una mezcla de HCI-ácido acético 1 :1 (40 mL) y se puso a reflujo por 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y el sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para producir el compuesto del título como un sólido (6 g, 60%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 67.84 (s, 1 H), 7.62-7.56 (m, 2H), 3.4-3.3 (m, 1 H), 3.0-2.84 (m, 2H), 2.8-2.6 (m, 2H). 2-(5-Bromo-2-etil-1 -oxo-2, 3-dihidro-1 H-inden-2-il)acetato de etilo A una solución enfriada en hielo de NaH (2 g, 50 mmol) en DMF (50 mL)se le agregó una solución del producto del ejemplo 42B (4.5 g, 16.8 mmol) en DMF (30 mL) durante un periodo de 30 min. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min. Después se le agregó yoduro de etilo (13.1 g, 84.2 mmol) y la mezcla se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. La reacción se llevó entonces a 0 °C; el exceso de NaH se apagó con agua de hielo, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x100 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se separó al vacio para dar el compuesto del titulo crudo como un sólido (1 g, 18%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 67.64-7.6 (m, 2H), 7.5 (m, 1 H), 4.0 (m, 2H), 3.18 (d, J = 17.2 Hz, 1 H), 3.01 (d, J = 17.2 Hz, 1 H), 2.86 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 2.66 (d, J = 16.8 Hz, 1 H), 1.6 (m, 2H), 1.1 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.75 (t, J = 7.6 Hz, 3H). 2-(2-Etil-5-(4-nitrofenil)-1-oxo-2.3-dihidro-1 H-inden-2-il)acetato de etilo (42D): A una solución del producto del ejemplo 42C (0.87 g, 2.7 mmol) en 20 mL de una mezcla de 1 ,4-dioxano-H20 (3:1 ) bajo una atmósfera de argón, se le agregó Pd(PPh3)4 (0.037 g, 0.032 mmol), seguido por carbonato de cesio (2.6 g, 8.1 mmol) y ácido 4-nitrofenil-borónico (0.497 g, 2.9 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 min. La mezcla de reacción se puso a reflujo por 5 h y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se separó bajo presión reducida. El producto se purificó por cromatografía de vaporización instantánea, eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexano, para producir el compuesto del título como un sólido (0.8 g, 90%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 8.4-8.3 (m, 2H), 7.86 (m, 1 H), 7.76 (m, 2H), 7.7-7.6 (m, 2H), 4.0 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 3.28 (d, J = 17.7 Hz, 1 H), 3.11 (d, J = 17.4 Hz, 1 H), 2.92 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 2.7 (d, J = 16.8 Hz, 1 H), 1.8-1.6 (m, 2H), 1.1 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.8 (t, J = 6.9 Hz, 3H). 2-(5-(4-Aminofenil)-2-etil-1-oxo-2,3-dihidro-1 H-inden-2-il)acetato de etilo (42E): A una solución del producto del ejemplo 42D (0.8 g, 2.17 mmol) en 15 mL de una mezcla de etanol-agua (2:1 )se le agregó polvo de fierro (0.36 g, 6.5 mmol), seguido por NH4CI (0.058 g, 1.08 mmol). La mezcla de reacción se puso a reflujo por 3 h. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se separó al vacío para dar el compuesto del título(0.65 g, 88%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.5-7.44 (m, 2H), 6.8-6.76 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 3.2 (d, J = 17.4 Hz, 1 H), 3.05 (d, J = 16.8 Hz, 1 H), 2.84 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 2.66 (d, J = 16.8 1 H), 1.8-1.6 (m, 2H), 1.05(m, 3H), 0.8 (m, 3H). 2-(2-Etil-1-oxo-5-(4-(3-(3-(trifluorometil)feninureido)fenil)-2,3-dihidro-1 H-inden-2-il)acetato de etilo (42F): A una solución del producto del ejemplo 42E(0.22 g, 0.65 mmol) y trietilamina (0.2 g, 1 .95 mmol) en THF (10 ml_)se le agregó isocianato de 3-(trifluorometil)fenilo (0.12 g, 0.65 mmol),y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el producto se trituró con éter dietílico y pentano para producir el compuesto del título como un sólido (0.21 g, 54%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.78-7.7 (m, 2H), 7.68-7.62 (m, 1 H), 7.54 (m, 1 H), 7.44-7.36 (m, 4H), 7.34 (m, 1 H), 7.28 (m, 2H), 4.0 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.2 (d, J = 17.4 Hz, 1 H), 3.1 (d, J = 17.4 Hz, 1 H), 3.0 (d, J = 16.5 Hz, 1 H), 2.7 (d, J = 16.8 Hz, 1 H), 1.7 (m, 2H), 1.1 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.8 (t, J = 7.8 Hz, 3H).
Acido 2-(2-etil-1-oxo-5-(4-(3-(3-(trifluorometil)fenil)ureido)fenil)-2,3-dihidro-1 H-inden-2-il)acético (42): A una solución del producto del ejemplo 42F (0.2 g, 0.38 mmol) en 4 ml_ de una mezcla de 1 ,4-dioxano-agua (3:1 ) se le agregó idróxido de litio (0.048 g, 1.1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de que el disolvente se separó al vacío, el residuo se disolvió en agua y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó agregando una solución acuosa de HCI 2N hasta obtener un pH de 2. La solución resultante se enfrió a 0 °C y el sólido se recogió por filtración y se secó al vacio para producir el compuesto del título como un sólido (0.15 g, 79%). 1H-RMN (400 MHz, D SO-d6): d 8.1 (s, 1 H), 7.8-7.6 (m, 4H), 7.46-7.4 (m, 3H), 7.3-7.2 (m, 3H), 3.2 (d, J = 17.2 Hz, 1 H), 3.0 (d, J = 17.2 Hz, 1 H), 2.7 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 2.5 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 1 .5 (m, 2H), 0.7 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESI-MS m/z: 497 (M+H); pureza HPLC: 95.6%.
Los ejemplos 43-46 se prepararon mediante procedimientos análogos a los que se describen en el ejemplo 42, usando los materiales iniciales apropiados, excepto que en los ejemplos 43-45 no se hizo el paso de alquilación con yoduro de etilo en presencia de NaH como en el ejemplo 42.
EJEMPLO 47 Reactivos y condiciones: a) n-BuLi, i-Pr2NH2,-60 °C, 16 h; b) HBr acuoso, 100 °C, 16 h; c) MeS03H, EtOH, t.a., 5h; d) Tf2O, CH2CI2, Et3N, t a., 2h; e) Pd(PPh3)4, Cs2CO3, dioxano-H2O, 80 °C, 2h; f) Pd/C, H2, EtOH, t.a., 3h; g) 3-CF3PhNCO, Et3N, THF, t a., 12h; h) LiOH, EtOH-H2O, ta., 12h.
Procedimientos Acido 2-(1-oxo-6-(4-(3-(3-(trifluoromet¡nfenil)ureido)fenil)- 1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acético Acido 2-(6-metoxi-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acético A una solución de diisopropilamina (6.88 g, 68.11 mmol) en THF (50 mL) a -60 °C, se le agregó n-butil-litio (3.27 g, 51.04 mmol) y la mezclase agitó durante 0.5 h. A la mezcla de reacción se le agregó lentamente 6-metoxi-1 -tetralona (6 g, 34.09 mmol) en THF (10 mL), la mezclase agitó durante 45 min y se le agregó bromoacetato de etilo (1 1.9 g, 71.25 mmol).
Luego, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se apagó con solución saturada de NH4CI. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (X2), la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró, para dar 5.3 g del compuesto del titulo.
Alternativamente, el ejemplo 47A se puede obtener usando procedimientos similares a los que se describen en el ejemplo 79C.
Acido 2-(6-hidrox¡-1 -oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acético Al producto del ejemplo 47A (5 g, 19.08 mmol)se le agregó HBr acuoso (75 mL) y la mezcla de reacción se puso a reflujo por 16 h. La mezcla de reacción se llevó entonces a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (2X100 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se eliminó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea, usando acetato de etilo al 25% en éter de petróleo, para producir el compuesto del título como un sólido (3 g, 71 %).
H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 812.07 (bs, 1 H), 10.3 (bs, 1 H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.7 (m, 1 H), 6.6 (m, 1 H), 3.3-2.93 (m, 2H), 2.84-2.77 (m, 1 H), 2.68 (m, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 2.1 (m, 1 H), 1.85 (m, 1 H). 2-(6-Hidroxi-1-oxo-1.2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acetato de etilo A una solución del ejemplo 47B (2 g, 9.09 mmol) en etanol (30 mL)se le agregó ácido metanosulfónico (5 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. El etanol se separó de la mezcla de reacción bajo presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución de salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se separó al vacío para producir el compuesto del titulo como un sólido (2.15 g, 97%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 57.94 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.26 (bs, 1 H), 4.2 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.1-2.85 (m, 4H), 2.4 (m, 1 H), 2.2 (m, 1 H), 1.95 (m, 1 H), 0.8 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 2-(1-Oxo-6-(trifluorometilsulfoniloxi)-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2- ¡Dacetato de etilo (47D): A una solución enfriada en hielo del producto del ejemplo 47C (3 g, 12.09 mmol) y piridina (1.05 g, 13.29 mmol) en diclorometano (50 ml_)se le agregó anhídrido tríflico (3.41 g, 12.09 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (50 mL) y se lavó con una solución acuosa saturada de NaCI (50 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se separó bajo presión reducida. El producto se purificó por cromatografía de vaporización instantánea, usando acetato de etilo al 5% en éter de petróleo, para dar el compuesto del título como un sólido (2.8 g, 62%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 68.12 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.24-7.12 (m, 2H), 4.2 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.2 (m, 1 H), 3.1-2.9 (m, 3H), 2.5 (m, 1 H), 2.3 (m, 1 H), 2.0 (m, 1 H), 1.2 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 2-(6-(4-Nitrofenil)-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acetato de etilo (47E): A una solución del producto del ejemplo 47D (4.8 g, 12.6 mmol) en 26 mL de una mezcla de 1 ,4-d¡oxano-H20 (4: 1), bajo una atmósfera de argón, se le agregó Pd(PPh3)4 (0.174 g, 0.15 mmol), seguido por carbonato de cesio (1 1.73 g, 36 mmol) y ácido 4-nitrofenil-borónico (2.3 g, 13.8 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó durante 5 min. La mezcla de reacción se puso a reflujo por 2 h y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar un producto crudo, que se purificó por cromatografía de vaporización instantánea para producir el compuesto del título como un sólido (2.2 g, 59%).
H-RMN (400 MHz, CDCI3): 58.4 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.5 (s, 1 H), 4.2 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.3-3.0 (m, 4H), 2.5 (m, 1 H), 2.3 (m, 1 H), 2.05 (m, 1 H), 1.3 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 2-(6-(4-Aminofenil)-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acetato de etilo (47F): A una solución del producto del ejemplo 47E (1.1 g, 3.11 mmol) en 30 mL de etanol, se le agregó un exceso de Pd 10% /C (0.2 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró sobre una almohadilla de celite, el filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacio. El producto crudo se lavó con éter dietílico y pentano para producir el compuesto del título como un sólido (0.8 g, 80%).
H-RMN (400 MHz, CDCI3): 88.04 (m, 1 H), 7.46-7.39 (m, 4H), 6.75 (m, 2H), 4.19 (m, 2H), 3.8 (bs, 2H), 3.14-3.04 (m, 4H), 2.42 (m, 1 H), 2.26 (m ,1 H), 2.0 (m, 1 H), 1.29 (m, 3H). 2-(1-Qxo-6-(4-(3-(3-(trifluorometil)fenil)ureido)fenil)-1 .2.3.4-tetrahidronaftalen-2-il)acetato de etilo (47G): A una solución del producto del ejemplo 47F(0.26 g, 0.18 mmol) y trietilamina (0.656 g, 0.55 mmol) en THF (5 ml_)se le agregó isocianato de 3- (trifluorometil)fenilo(0.234 g, 0.18 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el producto se purificó por cromatografía de vaporización instantánea, usando acetato de etilo al 20% en hexano, para producir el compuesto del titulo como un sólido (0.1 g, 31 %). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 69.3 (bs, 1 H), 9.0 (bs, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.9 (m, 1 H), 7.79-7.46 (m, 8H), 7.34 (m, 1 H), 4.1 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.2-2.9 (m, 3H), 2.75 (m, 2H), 2.2 (m, 1 H), 1.2 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
Acido 2-(1-oxo-6-(4-(3-(3-(trifluorometil)fenil)ureido)fenil)-1 , 2,3,4- tetrahidronaftalen-2-il)acético (47): A una solución del producto del ejemplo 47H(0.06 g, 0.1 mmol) en 4 mL de una mezcla de etanol-agua (3:1 ) se le agregó hidróxido de litio (0.015 g, 0.35 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de que el disolvente se separó al vacio, el residuo se disolvió en agua y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó agregando una solución acuosa de HCI 2N hasta obtener un pH de 2. La solución resultante se enfrió a 0 °C, y el sólido se recogió por filtración y se secó al vacío para producir el compuesto del título como un sólido blanco (0.042 g, 75%). 1H-RMN (300 MHz, D SO-d6): 612.0 (bs, 1H), 9.4 -9.0 (bs, 2H), 8.0 (m, 1 H), 7.9 (m, 1 H), 7.7 -7.54 (m, 7H), 7.46 (m, 1 H), 7.3 (m, 1 H), 3.2 -3.0 (m, 2H), 2.8 (m, 1 H), 2.5 (m, 2H), 2.2 (m, 1 H), 2.0 (m, 1 H); ESI-MS m/z = 483 (M+H)+; pureza HPLC: 92.5%.
Los ejemplos 48-67 se prepararon mediante procedimientos análogos a los que se describen para el ejemplo 47, usando los materiales iniciales apropiados. Los ácidos borónicos requeridos (y las versiones con grupos funcionales adecuadamente protegidos de los mismos) aquí utilizados se compraron en caso de estar disponibles comercialmente, o se sintetizaron como se describe en la literatura o por medio de modificaciones rutinarias conocidas para los expertos en la materia, o se sintetizaron mediante procedimientos alternos conocidos por los expertos en la materia.
EJEMPLO 68 Reactivos y condiciones: a) NaBH4, MeOH, t a., 16h.
Procedimientos Acido 2-(1-hidroxi-6-(4-(3-(3-ftrifluorometil)fenil ureido)fenil)- 1.2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acético (68) A una solución enfriada en hielo del producto del ejemplo 47 (0 08 g, 0 16 mmol) en metanol (5 ml_)se le agregó en porciones borohidruro de sodio (0.025 g, 0.66 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se diluyó agua. El sólido resultante se filtró y se trituró con éter dietílico y n-pentano para producir el compuesto del título como un sólido (0.068 g, 85%). 1H-RMN (400 Hz, DMSO-cfe): 612.0 (bs, 1 H), 9.4 (bs, 1 H), 9.0 (bs, 1 H), 8.1 (s, 1 H), 7.7 (m, 1 H), 7.6-7.44 (m, 6H), 7.4-7.2 (m, 4H), 4.6 (m, 1 H), 4.3 (m, 1 H), 2.8 (m, 2H), 2.2 (m, 1 H), 2.0 (m, 1 H), 1.7 (m, 1 H), 1.2 (m, EJEMPLO 69 Reactivos y condiciones: a) LDA, bromopropionato de etilo, THF, -78 °C-t.a., 10 h; b) HBr acuoso, 100 °C, 12 h; c) MeS03H, EtOH, t.a., 18 h; d) Tf20, CH2CI2, Py, t.a., 2 h; e) Pd(PPh3)4 , Cs2C03, dioxano-H20, 80 °C, 3 h; f) Pd/C, H2, EtOH, ta., 1 h; g) 3-CF3PhNCO, Et3N, THF, t.a., 12 h; h) LiOH, THF-H2O, t.a., 12 h.
Procedimientos Acido 3-(1-oxo-6-(4-(3-(3-(trifluorometinfenil)ureido)fenil)-l ^^^-tetrahidronaftalen^-iDpropanoico 3-(6-Metoxi-1 -oxo-1 ,2,3,4-tetrah¡dronaftalen-2-il)propanoato de etilo (69A): A una solución enfriada previamente durante un periodo de 15 min a -78 °C de 6-metoxi-1-tetralona (4 g, 22.0 mmol) en THF (30 mL), se le agregó LDA 1.8M recién preparado (24.4 mL, 44.0 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a -78 °C. Se le agregó bromopropionato de etilo (4.4 mL, 39.37 mmol) durante un periodo de10 min a -78 °C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 h. La mezcla de reacción se vació entonces en solución saturada de NH4CI (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2x100 mL). La capa orgánica combinada se lavó con agua, seguido por solución de salmuera, se secó sobre Na2S04 y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para producir el compuesto del título crudo como un líquido (4.5 g, 69 %).
Acido 3-(6-hidroxi-1 -oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-propanoico (69B): Al producto del ejemplo 69A (4.5 g, 16.0 mmol)se le agregó HBr acuoso (50 mL), y la mezcla de reacción se puso a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se llevó entonces a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (2X100 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se separó bajo presión reducida. El producto se purificó por cromatografía de vaporización instantánea, usando acetato de etilo al 40% en hexano, para producir el compuesto del título como un sólido (0.85 g, 24%). 1H-RMN (300MHz, DMSO-d6): d 12.01 (bs, 1 H), 10.27 (s, 1 H), 7.74 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.70 (dd, J1 = 2.1 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 2.86 (m, 2H), 2.43 (m, 1 H), 2.31 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.12-1.98 (m, 2H), 1.78-1.69 (m, 1 H), 1.65-1.53 (m, 1 H). 3-(6-Hidroxi-1 -oxo-1 , 2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)propanoato de etilo (69C): A una solución del producto del ejemplo 69B (0.85 g, 3.63 mmol) en etanol (20 ml_)se le agregó ácido metanosulfónico(0.3 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El etanol se separó de la mezcla de reacción bajo presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución de salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y se purificó por cromatografía de vaporización instantánea, usando acetato de etilo al 20% en hexano, para producir el compuesto del título como un sólido (0.9 g, 24%).
H-RMN (300MHz, DMSO-d6): d 10.27 (s, 1 H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.70 (dd, J1 = 2.1 Hz, J2 = 9.0 Hz, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 4.05 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.43 (m, 1 H), 2.31 (t, J = 7.5 Hz, 2H) 2.13-1.98 (m, 2H), 1.77-1.57 (m, 2H), 1.17 (t, J = 6.9 Hz, 3H). 3-(1 -Oxo-6-(trifluorometilsulfoniloxi)-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-iDpropanoato de etilo (69D): A una solución enfriada en hielo del producto del ejemplo 69C (0.9 g, 3.43 mmol) y piridina (0.325 g, 4.12 mmol) en diclorometano (30 mL), se le agregó anhídrido triflico (1.16 g, 4.12 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (50 mL) y se lavó con una solución acuosa saturada de NaCI (50 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y se purificó por cromatografía de vaporización instantánea, usando acetato de etilo al 5% en hexano, para producir el compuesto del título como un sólido (0.95 g, 70%). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6): d 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.45 (dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1 H), 4.05 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.68-2.61 (m, 1 H), 2.42 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.20-2.06 (m, 2H), 1.89-1.80 (m, 1 H), 1.78-1.63 (m, 1 H), 1.18 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 3-(6-(4-Nitrofenil)-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)propanoato de etilo (69E): A una solución del producto del ejemplo 69D (0.95 g, 2.41 mmol) en 30 mL de una mezcla de 1 ,4-dioxano-H20 (4: 1) bajo una atmósfera de argón, se le agregó Pd(PPh3)4 (0.034 g, 0.028 mmol), seguido por carbonato de cesio (1.95 g, 6.02 mmol) y ácido 4-nitro-fenil-borónico (0.48 g, 2.89 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó durante 15 min. Luego, la mezcla de reacción se puso a reflujo por 3 h, y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica separada se secó sobre Na2S04 y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía de vaporización instantánea, usando acetato de etilo al 10% en hexano, para dar el compuesto del título como un sólido (0.7 g, 79%). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6): d 8.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.78-7.74 (m, 2H), 4.05 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.66-2.59 (m, 1 H), 2.43 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.23-2.11 (m, 2H), 2.1 1-1.81 (m, 1 H), 1.72-1.67 (m, 1 H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 2-(6-(4-Aminofenil)-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)- propanoato de etilo (69F): A una solución del producto del ejemplo 69E (0.7 g, 1.90 mmol) en 20 ml_ de etanol se le agregó un exceso de Pd 10% /C (0.2 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró sobre una almohadilla de celite, el filtrado se separó bajo presión reducida, y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica separada se secó sobre Na2S04l se filtró y se separó al vacio. El producto crudo se lavó con Et20 y pentano para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (0.61 g, 95%).
H-RMN (300MHz, DMSO-d6): d 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.53- 7.44 (m, 4H), 6.64 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.41 (bs, 2H), 4.06 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.0 (m, 2H), 2.44 (m, 3H), 2.15-2.10 (m, 2H), 1.90-1.66 (m, 2H), 1 .18 (t, J = 6.9 Hz, 3H). 3-(1-Oxo-6-(4-(3-(3-(trifluorometil)fenil)ureido)fenil)-1 , 2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il) propanoato de etilo (69G): A una solución del producto del ejemplo 69F (0.18 g, 0.534 mmol) y trietilamina (0.065 g, 0.64 mmol) en THF (5 ml_)se le agregó isocianato de 3-(trifluorometil)fenilo(0.1 g, 0.534 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el producto se purificó por cromatografía de vaporización instantánea, usando acetato de etilo al 20% en hexano, para producir el compuesto del título como un sólido (0.1 g, 35%).
H-RMN (300MHz, DMSO-d6): d 9.10 (s, 1H), 8.98 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.72-7.69 (m, 2H), 7.62-7.49 (m, 6H), 7.31 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.06 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.43 (m, 3H), 2.19-2.11 (m, 2H), 1.82-1.65 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.8 Hz, 3H).
Acido 3-(1-oxo-6-(4-(3-(3-(trifluorometil)fen¡nureido)fenil)-1 , 2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)propanoico (69): A una solución del producto del ejemplo 69G (0.1 g, 0.19 mmol) en 20 mL de una mezcla de THF-agua (2:1 ) se le agregó hidróxido de litio (0.024 g, 0.572 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de que el disolvente se separó al vacío, el residuo se disolvió en agua y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó agregando una solución acuosa de HCI 2N hasta obtener un pH de 2. La solución resultante se enfrió a 0 °C, y el sólido se recogió por filtración y se secó al vacío para producir el compuesto del título como un sólido blanco (0.060 g, 63%). 1H-RMN (300 MHz, D SO-d6): 512.0 (bs, 1 H), 9.20 (bs, 1 H), 9.12 (bs, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 9.0 Hz, 1 H) 7.72-7.68 (m, 2H),7.65-7.49 (m, 6H), 7.32 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 3.06-3.02 (m, 2H), 2.56-2.50 (m, 1 H), 2.35 (t, J = 7.5 Hz, 2H) 2.27-2.08 (m, 2H), 1.82-1.63 (m, 2H). ESI-MS m/z = 496 (M+H)+¡ pureza HPLC: 99.22 %.
Los ejemplos 70-75 se prepararon mediante procedimientos análogos a los que se describen en el ejemplo 69, usando los materiales iniciales apropiados. Los ácidos borónicos requeridos (y las versiones con grupos funcionales adecuadamente protegidos de los mismos) aquí utilizados se compraron en caso de estar disponibles comercialmente, o se sintetizaron como se describe en la literatura o por medio de modificaciones rutinarias conocidas para los expertos en la materia, o se sintetizaron mediante procedimientos alternos conocidos por los expertos en la materia.
EJEMPLO 76 Reactivos y condiciones: a) a-bromo-isobutirato de etilo, NaH, THF, t.a.; b) HBr acuoso, 100 °C; c) MeS03H, EtOH, t.a.; d) Tf20, CH2CI2, Et3N, t.a.; e) Pd(PPh3)4, Cs2C03, dioxano-H20, 80 °C; f) Pd/C, H2. EtOH, t.a.; g) 3-CF3PhNCO, Et3N, THF, t a.; h) LiOH, THF-H2O, t a.
Procedimientos Acido 2-metil-2-(1-oxo-6-(4-(3-(3-(trifluorometil)fenil)ureido)-fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)propanoico (76) 2-(6-Metoxi-1-oxo-1.2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-metilpropanoato de etilo (76A): A una solución enfriada en hielo de 6-metoxi-1-tetralona (8 g, 136 mmol) en THF (90 mL)se le agregó hidruro de sodio (2.18 g, 90.9 mmol), y la mezclase agitó durante 10 min. Se le agregó a-bromo-isobutiratode etilo (17.7 g, 90.9 mmol) y la mezclase agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se apagó con agua enfriada en hielo y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para producir el compuesto del título como un sólido( 3 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.8 (m, 1 H), 6.68 (m, 1 H), 4.2 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.15-3.0 (m, 3H), 2.2 (m, 1 H), 1.9 (m, 1 H), 1.25 (m, 6H), 1.2 (s, 3H).
Acido 2-(6-hidrox¡-1 -oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-metilpropanoico (76B): Al producto del ejemplo 76A (13 g, 44.8 mmol)se le agregó HBr acuoso (190 mL) y la mezcla de reacción se puso a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se llevó entonces a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (2X100 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para producir el compuesto del título como un sólido (1 1 g). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe): d 10.2 (bs, 1 H), 7.7 (m, 1 H), 6.7 (m, 1 H), 6.6 (s, 1 H), 3.1-2.8 (m, 3H), 2.15 (m, 1 H), 1.7 (m, 1 H), 1.15 (s, 3H), 1.0 (s, 3H). 2-(6-Hidroxi-1 -oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-metil-propanoato de etilo (76C): A una solución del producto del ejemplo 76B (1 1 g, 44.3 mmol) en etanol (150 ml_) se le agregó ácido metanosulfónico(20 ml_), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. El etanol se separó de la mezcla de reacción bajo presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04 y se filtró. El filtrado se concentró al vacio para producir el compuesto del título como un sólido (6.4 g, 51 %) . 1H-RMN (300 MHz, CDCI3). d 7.84 (m, 1 H), 6.74 (m, 1 H), 6.66 (bs, 1 H), 4.2 (m, 2H), 3.1-2.8 (m, 3H), 2.1 (m, 1 H), 1.95 (m, 1 H), 1.3 (m, 6H), 1.15 (s, 3H). 2-Metil-2-(1-oxo-6-(trifluorometilsulfoniloxi)-1.2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)propanoato de etilo (76D): A una solución enfriada en hielo del producto del ejemplo 76C (6.4 g, 23.1 mmol) y piridina (2.01 g, 25.44 mmol) en diclorometano (75 ml_)se le agregó anhídrido tríflico (6.53 g, 23.15 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (100 mL) y se lavó con una solución acuosa saturada de NaCI (75 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y se purificó por cromatografía de vaporización instantánea, usando acetato de etilo al 5% en hexano, para producir el compuesto del título como un sólido (3.8 g, 40%). 1H-R N (300 MHz, CDCI3): d 8.08 (m, 1 H), 7.18 (m, 2H), 4.2 (m, 2H), 3.2-3.0 (m, 3H), 2.3 (m, 1 H), 2.0 (m, 1 H), 1.25 (m, 6H), 1.2 (s, 3H). 2-Metil-2-(6-(4-nitrofenil)-1-oxo-1.2.3.4-tetrahidronaftalen-2-il)-propanoato de etilo (76E): A una solución del producto del ejemplo 76D (3.8 g, 9.3 mmol) en 35 mL de una mezcla de 1 ,4-dioxano-H20 (3: 1) bajo una atmósfera de argón, se le agregó Pd(PPh3)4(0.129 g, 0.1 1 mmol), seguido por carbonato de cesio (9.1 g, 27.9 mmol) y ácido 4-nitrofenil-borónico (1.71 g, 10.23 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó durante 5 min. Luego, la mezcla de reacción se puso a reflujo por 5 h y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica separada se secó sobre Na2S04 y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida y se purificó por cromatografía de vaporización instantánea para producir el compuesto del título como un sólido (2.5 g, 71 %). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.0 (m, 1 H), 7.5-7.3 (m, 4H), 6.75 (m, 2H), 4.2 (m, 2H), 3.2-3.0 (m, 3H), 2.2 (m, 1 H), 2.0 (m, 1 H), 1.25 (m, 6H), 1.2 (s, 3H). 2-(6-(4-Aminofenil)-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2-metilpropanoato de etilo (76F): A una solución del producto del ejemplo 76E (1.5 g, 3.93 mmol) en 15 mL de una mezcla de etanol-agua (2:1 )se le agregó polvo de fierro (0.66 g, 11.81 mmol), seguido por NH4CI (0.106 g, 1.96 mmol). La mezcla se puso a reflujo por 3 h. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica separada se secó sobre Na2S04, se filtró y se separó al vacío para producir el compuesto del título(1.3 g, 95%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.6 (m, 2H), 8.2 (m, 1 H), 7.55 (m, 2H), 7.51 (m, 1 H), 7.5 (s, 1 H), 4.2 (m, 2H), 3.2-3.0 (m, 3H), 2.3 (m, 1 H), 2.0 (m, 1 H), 1.25 (m, 6H), 1 .2 (s, 3H). 2-Metil-2-(1-oxo-6-(4-(3-(3-(trifluorometinfenil)ureido)fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)propanoato de etilo (76G): A una solución del producto del ejemplo 76F(0.25 g, 0.71 mmol) y trietilamina (0.28 g, 2.85 mmol) en THF (10 ml_)se le agregó isocianato de 3-(trifluorometil)fenilo (0.18 g, 0.997 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el producto se trituró con éter dietilico y pentano para producir el compuesto del titulo como un sólido (0.2 g, 59%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.86 (m, 1 H), 7.74-7.6 (m, 4H), 7.44-7.28 (m, 8H), 4.2 (m, 2H), 3.15-3.0 (m, 3H), 2.26 (m, 1 H), 1.9 (m, 1 H), 1.3 (m, 6H), 1.2 (s, 3H).
Acido 2-metil-2-(1-oxo-6-(4-(3-(3-(trifluorometil)fenil)ureido)fenil)- .2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)propanoico (76): A una solución del producto del ejemplo 76G (0.2 g, 0.37 mmol) en 4 mL de una mezcla de dioxano-agua (3:1)se le agregó hidróxido de litio (0.062 g, 1.48 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de que el disolvente se separó al vacio, el residuo se disolvió en agua y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó agregando una solución acuosa de HCI 2N hasta obtener un pH de 2. La solución resultante se enfrió a 0 °C y el sólido se recogió por filtración y se secó al vacio, para producir el compuesto del titulo como un sólido (0.075 g, 40%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 9.1 (bs, 1H), 9.0 (bs, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.7 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.68-7.58 (m, 5H), 7.52 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.3 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 3.2-3.0 (m, 3H), 2.25 (m, 1 H), 1.8 (m, 1 H), 1.2 (s, 3H), 1.05 (s, 3H). ESI-MS m/z = 51 1 (M+H)+, pureza HPLC: 90%.
Los ejemplos 77-78 se prepararon mediante procedimientos análogos a los que se describen arriba para el ejemplo 76, usando los materiales iniciales apropiados.
EJEMPLO 79 Reactivos y condiciones: a) Acido glioxálico, H2S04, diglima, 85 °C, 12h; b) Zn, AcOH, 80 X, 2h; c) MeS03H, EtOH, t.a., 5h; d) Mel, NaH, DMF, t.a., 4h; e) HBr acuoso, 100 °C, 12h; f) MeS03H, EtOH, t.a., 5h; g) Tf2O, CH2CI2, Et3N, t.a., 1 h; h) Pd(PPh3)4, Cs2CO3, dioxano-H2O, 80 °C, 5h; i) Fe-NH4CI, EtOH-H2O, 85 °C, 3h, j) 3-CF3PhNCO, Et3N, THF, t.a.,12h; k) LiOH, EtOH-H20, t.a., 12h.
Procedimiento Acido 2-(2-metil-1 -oxo-6-(4-(3-(3-(trifluorometil)fenil)ureido)-fenil)-1 ,2.3,4-tetrahidronaftalen-2-¡l)acético Acido 2-(6-metoxi-1-oxo-3,4-dihidronaftalen-2(1 H)-iliden)acético A una solución agitada de 6-metoxi-tetralona (25 g, 141 mmol) en diglima (50 ml_)se le agregó ácido glioxálico (30 mL, 303 mmol) y agua (14 mL), seguidos por ácido sulfúrico (6.5 mL, 35 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y el sólido resultante se filtró y se lavó con agua (3x25 mL), y se secó bajo presión reducida para producir el compuesto del título como un sólido (28 g, 85%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d12.9 (bs, 1 H), 7.9 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.0 (m, 2H), 6.6 (s, 1 H), 3.8 (s, 3H), 3.3 (m, 2H), 3.0 (m, 2H). ESI- S m/z: 233 (M+H) +.
Acido 2-(6-metoxi-1 -oxo-1 ^.S tetrahidronaftalen^-iQacetico A una solución del producto del ejemplo 79A (28 g, 120 mmol) en una mezcla de ácido acético-agua (224 mL+84 mL), se le agregó zinc (19.6 g, 300 mmol) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 2 h. Luego, la mezcla de reacción se filtró sobre una almohadilla de celite y la capa orgánica se eliminó bajo presión reducida. Al residuo se le agregó agua (50 mL). El sólido resultante se recogió por filtración y se secó al vacío para producir el compuesto del titulo como un sólido (27 g, 95%).
H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 512.2 (bs, 1 H), 7.8 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.9 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.1 (m, 1 H), 3.0-2.8 (m, 2H), 2.7 (m, 1 H), 2.4 (m, 1 H), 2.2 (m, 1 H), 1.9 (m, 1 H). 2-(6-Metoxi-1 -oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acetato de etilo (79C): A una solución del producto del ejemplo 79B (20 g, 47 mmol) en etanol (150 ml_)se le agregó ácido metanosulfónico (20 ml_), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. El etanol se separó de la mezcla de reacción bajo presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con solución de salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se separó al vacío para producir el compuesto del título como un sólido (10 g, 71 %).
H-R N (400 MHz, CDCI3): d 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.82 (dd, Jí= 2.4 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1 H), 4.2 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.12-2.89 (m, 4H), 2.4 (m, 1 H), 2.26 (m, 1 H), 1.98 (m, 1 H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
Ruta alterna: A una solución de LDA (4.5g, 42.6 mmol) en THF (45 mL) a -60 °C, se le agregó lentamente 6-metoxi-1-tetralona (5g, 28.4 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 40 min. Después se le agregó bromoacetato de etilo (5.69 g, 34.09 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a t a. durante 5 h. La mezcla de reacción se apagó entonces con una solución saturada de NH4CI y se extrajo con EtOAc varias veces. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró para dar 7g del compuesto del título. 2-(6-Metoxi-2-metil-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acetato de etilo (79D): A una solución enfriada en hielo de NaH (4.58 g, 114 mmol) en DMF (100 mL)se le agregó una solución del producto del ejemplo 79C (10 g, 38 mmol) en DMF (50 mL) durante un periodo de 30 min. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min. Después se le agregó yoduro de metilo (27.08 g, 191 mmol) y la mezclase agitó durante 4 h a temperatura ambiente. La reacción se llevó entonces a 0 °C, el exceso de NaH se apagó con agua de hielo y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2X100 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se separó al vacio para dar el compuesto del título crudo como un sólido (12 g).
H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.7 (dd, J,= 1.6 Hz, J2= 8.4 Hz, 1 H), 6.62 (m, 1 H), 4.0 (m, 2H), 3.0-2.7 (m, 3H), 2.4 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 1.8 (m, 1 H), 1.15 (m, 3H), 1.1 (s, 3H).
Acido 2-(6-hidroxi-2-metil-1 -oxo-1.2.3,4-tetrahidronaftalen-2-iOacético (79E): Al producto del ejemplo 79D (12 g, 43.47 mmol) se le agregó HBr acuoso (180 mL) y la mezcla de reacción se puso a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se llevó entonces a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (2X100 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se separó bajo presión reducida para dar producto crudo, que se purificó usando cromatografía de vaporización instantánea con acetato de etilo al 40% en hexano para producir el compuesto del titulo como un sólido (8.2 g, 80.6%).
H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 12.08 (bs, 1 H), 10.29 (s, 1 H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.7 (m, 1 H), 6.62 (m, 1 H), 3.0-2.71 (m, 3H), 2.49-2.33 (m, 2H), 1.8 (m, 1 H), 1.1 (s, 3H). 2-(6-Hidroxi-2-metil-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-¡l)acetato de etilo (79F): A una solución del producto del ejemplo 79E (8.2 g, 35 mmol) en etanol (100 mL)se le agregó ácido metanosulfónico (15 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. El etanol se separó de la mezcla de reacción bajo presión reducida, y el residuo se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con solución de salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se separó al vacío para producir el compuesto del título como un sólido (7.1 g, 77%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 57.92 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.72 (dd, J1 = 2.1 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 4.1 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.06-2.8 (m, 3H), 2.5-2.33 (m, 2H), 1.9 (m, 1 H), 1.3-1.18 (m, 6H). 2-(2-Metil-1-oxo-6-(trifluorometilsulfoniloxi)-1 , 2.3,4-tetrahidronaftalen-2-iPacetato de etilo (79G): A una solución enfriada en hielo del producto del ejemplo 79F (5 g, 19.08 mmol) y piridina (1.65 g, 20.88 mmol) en diclorometano (40 ml_)se le agregó anhídrido tríflico (5.38 g, 19.08 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (100 mL) y se lavó con una solución acuosa saturada de NaCI (75 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se eliminó bajo presión reducida. El producto se purificó por cromatografía de vaporización instantánea, usando acetato de etilo al 5% en hexano, para dar el compuesto del título como un jarabe (4 g, 53%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 68.16 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.2 (dd, J1 = 2.7 Hz, J2 = 9.0 Hz, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 4.1 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 3.2 -2.9 (m, 3H), 2.52-2.4 (m, 2H), 1 .95 (m, 1 H), 1.3 (s, 3H), 1.2 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 2-(2-Metil-6-(4-nitrofenil)-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronattalen-2-il)- acetato de etilo (79H): A una solución del producto del ejemplo 79G (2.6 g, 6.59 mmol) en 20 mL de una mezcla de 1 ,4-dioxano-H20 (3:1 ) bajo una atmósfera de argón se le agregó Pd(PPh3)4(0.09 g, 0.077 mmol), seguido por carbonato de cesio (6.45 g, 19.78 mmol) y ácido 4-nitro-fenil-borónico (1.21 g, 7.24 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó durante 5 min. La mezcla de reacción se puso a reflujo por 5 h y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se separó bajo presión reducida. El producto se purificó por cromatografía de vaporización instantánea para producir el compuesto del título como un sólido (1.6 g, 69%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 68.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.76 (m, 2H), 7.58 (m, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 4.1 (m, 2H), 3.2-2.95 (m, 3H), 2.5 (m, 2H), 2.0 (m, 1 H), 1.3 (s, 3H), 1.25 (m, 3H). 2-(6-(4-Aminofenil)-2-metil-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-acetato de etilo (79I): A una solución del producto del ejemplo 79H (1.6 g, 4.35 mmol) en 45 mL de una mezcla de etanol-agua (2: 1 )se le agregó polvo de fierro (0.73 g, 13 mmol), seguido por NH4CI (0.1 17 g, 2.16 mmol). La mezcla se puso a reflujo por 3 h. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se separó al vacio para dar el compuesto del título(1.3 g, 88%).
H-RMN (400 MHz, CDCI3): 68.07 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.49-7.46 (m, 3H), 7.37 (s, 1 H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.11 (m, 2H), 3.8 (bs, 2H), 3.11-2.9 (m, 3H), 2.5-2.39 (m, 2H), 1.96 (m, 1 H), 1.29 (s, 3H), 1.2 (m, 3H). 2-(2-Metil-1-oxo-6-(4-(3-(3-(trifluoromet¡l)fenil)ureido)fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acetato de etilo (79J): A una solución del producto del ejemplo 791(0.55 g, 1.63 mmol) y trietilamina (0.49 g, 4.89 mmol) en THF (20 ml_)se le agregó isocianato de 3-(trifluorometil)fenilo (0.45 g, 2.44 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el producto se purificó por cromatografía de vaporización instantánea, usando acetato de etilo al 20% en hexano, para producir el compuesto del título como un sólido (0.45 g, 53%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 8.06 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.7 (s, 1 H), 7.62 (m, 1 H), 7.5-7.42 (m, 2H), 7.4-7.3 (m, 6H), 7.1 (m, 1 H), 4.1 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.2-2.9 (m, 3H), 2.56-2.44 (m, 2H), 1.95 (m, 1 H), 1.3 (s, 3H), 1.2 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Acido 2-(2-metil-1-oxo-6-(4-(3-(3-(trifluorometil)fenil)ureido)fenil)- ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acético (79): A una solución del producto del ejemplo 79J (0.12 g, 0.22 mmol) en 10 mL de una mezcla de etanol-agua (4: 1)se le agregó hidróxido de litio(0.026 g, 0.66 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de que el disolvente se separó al vacio, el residuo se disolvió en agua y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó agregando una solución acuosa de HCI 2N hasta obtener un pH de 2. La solución resultante se enfrió a 0 °C, y el sólido se recogió por filtración y se secó al vacío para producir el compuesto del titulo como un sólido blanco (0.06 g, 54%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 12.0 (bs, 1 H), 9.16 (bs, 1 H), 9.04 (bs, 1 H), 8.04 (m, 1 H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.7 (d, J = 8Hz, 2H), 7.66-7.56 (m, 5H), 7.52 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 3.2-2.9 (m, 2H), 2.6 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 2.4 (m, 2H), 1.9 (m, 1 H), 1.2 (s, 3H); ESI-MS m/z = 497 (M+H)+; pureza LCMS: 98%.
Los ejemplos 80-1 14 se prepararon mediante procedimientos análogos a los que se describen en el ejemplo 79, usando los materiales iniciales apropiados. Los ácidos borónicos requeridos (y las versiones con grupos funcionales adecuadamente protegidos de los mismos) aquí utilizados se compraron en caso de estar disponibles comercialmente, o se sintetizaron como se describe en la literatura o por medio de modificaciones rutinarias conocidas para los expertos en la materia, o se sintetizaron mediante procedimientos alternos conocidos por los expertos en la materia. Los compuestos quirales se obtuvieron usando procedimientos similares a los que se describen en el ejemplo 129.
Reactivos y condiciones: a) EtI, KOH, acetona, t.a., 12 h; b)Fe- NH4CI, EtOH-H20, 85 X, 2h; c) 3-CF3PhNCO, Et3N, THF, t.a., 12h; d) LiOH, THF-H20, t.a., 12h.
Procedimiento Acido 2-(2-etil-1-oxo-6-(4-(3-(3-(trifluorometil fenil)ureido)-fenil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acético 2-(2-Etil-6-(4-nitrofenil)-1-oxo-1.2.3.4-tetrahidronaftalen-2-il)-acetato de etilo (1 15A): A una solución del producto del ejemplo 47E (1.2 g, 3.39 mmol) en acetona (20 ml_) se le agregó hidróxido de potasio (0.57 g, 10.17 mmol), seguido por yoduro de etilo (2.57 g, 16.5 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La acetona se eliminó bajo presión reducida, el residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea, usando acetato de etilo al 15% en éter de petróleo, para producir el compuesto del título como un sólido (0.43 g, 33%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): d8.4 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.2 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.8 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.6 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.5 (s, 1 H), 4.1 (m, 2H), 3.2-2.9 (m, 3H), 2.5 (m, 2H), 2.1 (m, 1 H), 1.8-1.6 (m, 2H), 1.2 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.9 (t, J = 7.6 Hz, 3H). 2-(6-(4-Aminofenil)-2-etil-1-oxo-1.2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-acetato de etilo (1 15B): A una solución del producto del ejemplo 1 5A (0.43 g, 1.12 mmol) en 22 mL de una mezcla de etanol-agua (2:1 ) se le agregó polvo de fierro (0.189 g, 3.37 mmol), seguido por NH4CI (0.030 g, 0.55 mmol), y la mezclase puso a reflujo por 2 h. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró al vacío y se trituró con n-pentano, para dar el compuesto del título (0.35 g, 89%). 1H-RMN (400 MHz, CDC ): 68.1 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.8 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.6-7.3 (m, 4H), 4.1 (m, 2H), 3.8 (bs, 2H), 3.1 (m, 1 H), 3.0-2.8 (m, 2H), 2.6-2.4 (m, 2H), 2.1 (m, 1 H), 1.8-1.6 (m, 2H), 1.3 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.9 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 2-(2-Etil-1-oxo-6-(4-(3-(3-(trifluorometil)fenil)ureido)fenil)-1 , 2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acetato de etilo (115C): A una solución del producto del ejemplo 1 15B(0.2 g, 0.56 mmol) y trietilamina (0.234 mL, 1.70 mmol) en THF (4 mL) se le agregó isocianato de 3-(trifluorometil)fenilo (0.084 mL, 0.56 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el producto se purificó por cromatografía de vaporización instantánea, usando acetato de etilo 25-30% en éter de petróleo, para producir el compuesto del título como un sólido (0.25 g, 81 %). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 58.1 (d, 8.4 Hz, 1 H), 7.7 (m, 1 H), 7.6 (m, 1 H), 7.5-7.3 (m, 9H), 7.1 (s, 1 H), 4.1 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.2-2.8 (m, 3H), 2.5 (m, 2H), 2.1 (m, 1 H), 1.8-1 .6 (m, 2H), 1.4-1.2 (m, 5H), 0.9 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Acido 2-(2-etil-1-oxo-6-(4-(3-(3-(trifluorometi))fenil)ureido)fenil)- ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acético (115): A una solución del producto del ejemplo 1 15C (0.25 g, 0.46 mmol) en 3 mL de una mezcla de etanol-agua (2:1) se le agregó hidróxido de litio (0.054 g, 1.38 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Después de que el disolvente se separó al vacío, el residuo se disolvió en agua y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó agregando una solución acuosa de HCI 2N hasta obtener un pH de 2. El sólido resultante se recogió por filtración, se trituró con n-pentano y éter dietílico y se secó al vacío, para producir el compuesto del título como un sólido blanco (0.15 g, 63%).
H-R N (400 MHz, DMSO-d6): 612.1 (bs, 1 H), 9.3 (bs, 1 H), 9.1 (bs, 1 H), 8.1 (s, 1 H), 7.9 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.7 -7.5 (m, 8H), 7.3 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 3.2-2.8 (m, 3H), 2.4 (m, 2H), 2.0 (m, 1 H), 1.8-1.6 (m, 2H), 0.9 (t, J = 7.8 Hz, 3H)¡ ESI-MS m/z: 51 1 (M+H)+¡ pureza HPLC: 95%.
EJEMPLO 116 Reactivos y condiciones: a) EtI, NaH, DMF, t.a., 5h; b) HBr acuoso, 100 °C, 3h; c) MeS03H, EtOH, t.a., 16h¡ d) Tf2O, CH2CI2, Et3N, t.a., 2h; e) Pd(PPh3)4, Cs2CO3, dioxano-H20, 80 °C, 4h; f) Fe-NH4CI, EtOH-H20, 85 °C, 4h; g) 4-CF3PhNCO, Et3N, THF, t.a., 12h; h) LiOH, THF-H2O, t.a., 12h.
Procedimiento Acido 2-(2-etil-1 -oxo-6-(4-(3-(4-(trifluorometil)fenil)ure¡do)-fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acético 2-(2-Etil-6-metoxi-1 -oxo-1 ^.S Hetrahidronaftalen^-iQacetato de etilo (1 16A): A una solución enfriada en hielo del producto del ejemplo 79C (7 g, 26.8 mmol) en DMF (80 ml_) se le agregó NaH (1.93 g, 80.4 mmol) en porciones, y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min. Después se le agregó yoduro de etilo (20.91 g, 134.03 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vació en agua de hielo y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se separó al vacío para dar el compuesto del título como un sólido (7.8 g).
Acido 2-(2-etil-6-hidroxi-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-iOacético ( 16B): Al producto del ejemplo 1 16A (7.8 g, 26.9 mmol) se le agregó HBr acuoso (120 mL) y la mezcla de reacción se puso a reflujo por 3 h. La mezcla de reacción se llevó entonces a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se eliminó bajo presión reducida, para dar un producto crudo que se purificó por cromatografía de vaporización instantánea, usando acetato de etilo al 30% en éter de petróleo, para producir el compuesto del título como un sólido (3.5 g, 53%).
H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 512.0 (s, 1 H), 10.3 (s, 1 H), 7.8 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.7 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.6 (s, 1 H), 3.0 (m, 1 H), 2.7 (m, 2H), 2.4 (m, 2H), 1.9 (m, 1 H), 1.7-1 .5 (m, 2H), 0.9 (t, J = 7.6 Hz, 3H). 2-(2-Etil-6-hidroxi-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acetato de etilo (1 16C): A una solución del producto del ejemplo 1 16B (3.5 g, 14.17 mmol) en etanol (50 mL) se le agregó ácido metano sulfónico (6 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El etanol se separó de la mezcla de reacción bajo presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución de salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se separó bajo presión reducida para dar un producto crudo que se purificó por cromatografía de vaporización instantánea, usando acetato de etilo al 20% en éter de petróleo, para producir el compuesto del título como un sólido (3.2 g, 82%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 510.2 (s, 1 H), 8.0 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.7 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.6 (s, 1 H), 4.0 (m, 2H), 3.2-2.7 (m, 3H), 2.5-2.3 (m, 2H), 2.2-1.9 (m, 1 H), 1.8-1.6 (m, 2H), 1.2 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.8 (t, J = 7.6 Hz, 3H). 2-(2-Etil-1 -oxo-6-(trifluorometilsulfoniloxi)-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acetato de etilo (1 16D): A una solución enfriada en hielo del producto del ejemplo 1 16C (3.2 g, 1 1.6 mmol) y piridina (1.01 g, 12.7 mmol) en diclorometano (40 ml_) se le agregó anhídrido tríflico (3.28 g, 1 1.6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se extrajo con solución acuosa saturada de NaCI. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se separó bajo presión reducida. El producto se purificó por cromatografía de vaporización instantánea, usando acetato de etilo al 5% en éter de petróleo, para dar el compuesto del título como un jarabe (3 g, 63%).
H-RMN (300 MHz, CDCI3): 58.2 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.3-7.2 (m 2H), 4.2 (m, 2H), 3.2-2.8 (m, 3H), 2.5 (m, 2H), 2.1 (m, 1 H), 1.8-1.6 (m, 2H), 1.2 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.0 (t, J = 7.6 Hz, 3H). 2-(2-Etil-6-(4-nitrofenil)-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)- acetato de etilo (1 6E): A una solución del producto del ejemplo 1 6D (0.6 g, 1.47 mmol) en 14 ml_ de una mezcla de 1 ,4-dioxano-H20 (2: 1), bajo una atmósfera de argón, se le agregó Pd(PPh3)4(0.02 g, 0.017 mmol), seguido por carbonato de cesio (1.44 g, 4.41 mmol) y ácido 4-nitrofenil-borónico (0.246 g, 1.47 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó durante 5 min y se puso a reflujo por 4 h. Después el disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se eliminó bajo presión reducida. El producto se purificó por cromatografía de vaporización instantánea, usando acetato de etilo al 15% en éter de petróleo, para producir el compuesto del titulo como un sólido (0.5 g, 89%).
H-RMN (400 MHz, CDCI3): 68.4 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.2 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.8 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.6 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.5 (s, 1 H), 4.1 (m, 2H), 3.2-2.9 (m, 3H), 2.5 (m, 2H), 2.1 (m, 1 H), 1.8-1.6 (m, 2H), 1.2 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.9 (t, J = 7.6 Hz, 3H). 2-(6-(4-Aminofenin-2-et¡l-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-acetato de etilo (1 16F): A una solución del producto del ejemplo 1 16E (0.55 g, 1.44 mmol) en 30 mL de una mezcla de etanol-agua (2:1 ) se le agregó polvo de fierro (0.24 g, 4.3 mmol), seguido por NH4CI (0.039 g, 0.72 mmol). La mezcla de reacción se agitó y se puso a reflujo por 4 h. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida, se trituró con n-pentano para producir el compuesto del título (0.3 g, 60%).
H-RMN (400 MHz, CDCI3): 58.1 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.8 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.6-7.3 (m, 4H), 4.1 (m, 2H), 3.8 (bs, 2H), 3.1 (m, 1 H), 3.0-2.8 (m, 2H), 2.6-2.4 (m, 2H), 2.1 (m, 1 H), 1.8-1.6 (m, 2H), 1.3 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.9 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 2-(2-Etil-1-oxo-6-(4-(3-(4-(trifluorometil)fenil)ureido)fenil)-1 , 2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acetato de etilo (1 16G): A una solución del producto del ejemplo 1 16F(0.2 g, 0.56 mmol) y trietilamina (0.17 g, 1.68 mmol) en THF (5 ml_)se le agregó isocianato de 4-(trifluorometil)fenilo(0.106 g, 0.57 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el producto se purificó por cromatografía de vaporización instantánea, usando acetato de etilo al 25% en éter de petróleo, para producir el compuesto del título como un sólido (0.18 g, 58%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 8.0 (d, 8.4 Hz, 1 H), 7.7 (bs, 1 H), 7.52-7.42 (m, 5H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.28-7.20 (m, 4H), 4.1 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.14-2.8 (m, 3H), 2.55-2.4 (m, 2H), 2.05 (m, 1 H), 1.8-1.64 (m, 2H), 1.2 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
Acido 2-(2-etil-1-oxo-6-(4-(3-fenilureido)fenil)-1 , 2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acético (1 16): A una solución del producto del ejemplo 1 16G(0.18 g, 0.76 mmol) en 6 ml_ de una mezcla de etanol-agua (2:1 ) se le agregó hidróxido de litio (0.128 g, 2.28 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Después de que el disolvente se separó al vacío, el residuo se disolvió en agua y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó agregando una solución acuosa de HCI 2N hasta obtener un pH de 2. El sólido resultante se recogió por filtración, se trituró con n-pentano y se secó al vacío, para producir el compuesto del título como un sólido blanco (0.1 g, 59%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 12.0 (bs, 1 H), 9.4 (bs, 1 H), 9.2 (bs, 1 H), 7.9 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.8-7.5 (m, 10H), 3.2-2.9 (m, 2H), 2.85-2.7 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 2.4 (m, 2H), 2.0 (m, 1 H), 1 ,8-1.45 (m, 2H), 0.95 (m, 3H); ESI-MS miz: 51 1 (M+H)+; pureza HPLC: 94%.
Los ejemplos 1 17-128 se prepararon mediante procedimientos análogos a los que se describen en el ejemplo 1 16, usando los materiales iniciales apropiados.
EJEMPLO 129 Reactivos y condiciones: a) 3-CF3PhNCO, Et3N, THF, t.a., 6h; b) LiOH, d¡oxano-H20, t.a., 12h.
Procedimientos Acido (S)-2-(2-etil-1-oxo-6-(4-(3-(3-(tr¡fluorometil)fenil)- ureido fenil)-1.2.3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acético (S)-2-(2-Etil-1 -oxo-6-(4-(3-(3-(trifluoromet¡l)fenil)ureido)fenil)- 1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acetato de etilo (1 15C1 ): A una solución del producto del ejemplo 1 15B(0.29 g, 0.82 mmol) y trietilamina (0.25 g, 2.47 mmol) en THF (10 mL) se le agregó isocianato de 3-(trifluorometil)fen¡lo (0.185 g, 0.98 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el producto se purificó por cromatografía de vaporización instantánea, usando acetato de etilo al 20% en éter de petróleo, para producir el ejemplo 115C como un sólido (0.34 g, 77%).
H-RMN (400 MHz, CDCI3): 58.1 (d, 8.4 Hz, 1 H), 7.7 (m, 1 H), 7.6 (m, 1 H), 7.5-7.3 (m, 9H), 7.1 (s, 1 H), 4.1 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.2-2.8 (m, 3H), 2.5 (m, 2H), 2.1 (m, 1 H), 1 .8-1.6 (m, 2H), 1.4-1.2 (m, 5H), 0.9 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
El ejemplo 1 15C (0.5 g, que se derivan de 0.32g obtenidos arriba y otro lote de 180 mg usando procedimientos similares a los que se describen para el ejemplo 1 5C), era una mezcla racémica 1 :1 , y se separó en una columna quiral para obtener los enantiómeros individuales de 1 15C1 (ÍR= 15.67 min) y 1 5C2 (ÍR= 20.16 min) usando las siguientes condiciones.
Columna: CHIRAL PAK ODH (4.6x250 mm) 5 µ Fase móvil: A: hexano, B: etanol A:B(lso) 85:15; velocidad de flujo: 0.8 mL/min 1 15C1 : 0.17 g, tR 15.67 min, rotación óptica +22 (d CHCI3) 1 15C2: 0.168 g, tR 20.16 min, rotación óptica -22 (d CHCI3) Configuraciones absolutas confirmadas por estudios deVCD: La configuración absoluta de 15G1 es S, y la de 115G2 Acido (S)-2-(2-etil-1-oxo-6-(4-(3-(3-(trifluorometil)fenil)ureido)-fenil)-1 ,2,3.4-tetrahidronaftalen-2-il)acético ( 29): A una solución del producto del ejemplo 1 15C1 (0.12 g, 0.22 mmol) en 4 ml_ de una mezcla etanol-agua (3:1 )se le agregó hidróxido de litio (0.028 g, 0.67 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después de que el disolvente se separó al vacío, el residuo se disolvió en agua y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó agregando una solución acuosa de HCI 2N hasta obtener un pH de 2. La solución resultante se enfrió a 0 °C y el sólido se recogió por filtración, se trituró con n-pentano y se secó al vacío, para producir el compuesto del título como un sólido (0.08 g, 72%).
H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 12.0 (s, 1 H), 9.22 (bs, 1 H), 9.09 (bs, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.9 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.6-7.4 (m, 8H), 7.3 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 3.2-2.9 (m, 2H), 2.8 (d, J = 16.8 Hz, 1 H), 2.4 (m, 2H), 2.0 (m, 1 H), .8- .5 (m, 2H), 0.9 (t, J = 5.7 Hz, 3H); ESI-MS m/z: 51 1 (M+H)+.
Síntesis alterna del ejemplo 129 Reactivos y condiciones: a) Cinconidina, IPA-H20, 80 °C - t.a., 24h, luego HCI 6N, t.a.; b) H2S04, MeOH, 70 °C, 12h; c) Tf20, CH2CI2, Et3N, t.a., 1h; d) ácido 4-nitrofenil-borónico, Pd(PPh3)4, Cs2C03, dioxano-H20, 80 °C, 5h; e) Fe-NH4CI, EtOH-H20, 85 °C, 3h; f) 3-CF3PhNCO, Et3N, THF, t a., 12h; g) LiOH, THF-H20, t.a., 12h.
Procedimientos Acido (S)-2-(2-etil-6-hidroxi-1 -oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acético (129A): A una solución del producto del ejemplo 1 16B (10 g, 40.3 mmol) en alcohol isopropilico (64 mL) y agua (16 mL) se le agregó cinconidina (11 .85 g, 40.3 mmol) y la mezclase calentó 4 ha 80 °C. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y la sal se filtró y se lavó con una mezcla de alcohol isopropílico(10 mL) y agua (10 mL).La sal se disolvió en HCI 6N (40 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2x50 mL). La capa orgánica se lavó con agua, solución de salmuera, se secó y se concentró para producir el compuesto del título como un sólido blanco (1.3 g, 26%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 12.0 (bs, 1 H), 10.2 (s, 1 H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.70 (dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1 H), 6.60 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 3.0-2.88 (m, 1 H), 2.77 (m, 1 H), 2.7 (d, J = 16.8 Hz, 1 H), 2.38 (m, 1 H), 2.31 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 1-95-1.85 (m, 1 H), 1 .62 (m, 1 H), 1.48 (m, 1 H), 0.8 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Los ejemplos 129B, 129C, 129D, 129E y 1 15C1 se sintetizaron a partir del compuesto 129A quiral usando procedimientos similares a los que se describen para elejemplo116.
Los ejemplos 130-172 se prepararon mediante procedimientos análogos a los que se describen en los ejemplos 1 16 y 129, usando los materiales iniciales apropiados. Los ácidos borónicos requeridos (y las versiones con grupos funcionales adecuadamente protegidos de los mismos) aquí utilizados se compraron en caso de estar disponibles comercialmente, o se sintetizaron como se describe en la literatura o por medio de modificaciones rutinarias conocidas para los expertos en la materia, o se sintetizaron mediante procedimientos alternos conocidos por los expertos en la materia.
EJEMPLO 173 Reactivos y condiciones: a) NaBH , EtOH, t.a., 5h; b) UOH, d¡oxano-H20, t.a., 8h.
Procedimientos Acido 2-((2S)-2-etil-1-hidroxi-6-(4-(3-(3-(trifluorometil)fenil)-ureido)fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acético 2-((2S)-2-Etil-1-hidroxi-6-(4-(3-(3-(trifluorometil)fenil)ureido)fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-¡nacetato de etilo (173A): A una solución enfriada en hielo del producto del ejemplo 15G1 (0.4 g, 0.74 mmol) en etanol (10 mL) se le agregó en porciones borohidruro de sodio (0.197 g, 5.18 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. El etanol se separó bajo presión reducida y el residuo se diluyó en agua. El sólido resultante se filtró y el producto crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea para producir el compuesto del título como un sólido (0.22 g, 55%). 1H-RMN (300 MHz,CDCI3): d 7.68 (bs, 1 H), 7.57 (m, 1 H), 7.5 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.4 (s, 1 H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.09-7.02 (m, 3H), 4.67 (s, 1 H), 4.15 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.8 (bs, 1 H), 2.78 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.36 (q, J = 14.4 Hz, 2H), 1 .8 (m, 1 H), 1.67-1.6 (m, 2H), 1.45 (m, 1 H), 1.29 (m, 3H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Acido 2-((2S)-2-etil-1-hidroxi-6-(4-(3-(3-(trifluorometil)fenil)- ureido)fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acético (173): A una solución del producto del ejemplo 173A(0.15 g, 0.27 mmol) en 4 mL de una mezcla de dioxano-agua (3:1 )se le agregó hidróxido de litio (0.046 g, 1.09 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 h. Después de que el disolvente se separó al vacío, el residuo se disolvió en agua y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó agregando una solución acuosa de HCI 2N hasta obtener un pH de 2. La solución resultante se enfrió a 0 °C y el sólido se recogió por filtración y se secó al vacío, para producir el compuesto del título como un sólido blanco (0.05 g, 36%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 9.7 (bs, 1 H), 9.46 (bs, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.63 (m, 3H), 7.54-7.4 (m, 4H), 7.36-7.26 (m, 3H), 4.5 (s, 1 H), 2.6 (m, 2H), 2.2 (m, 2H), 1.8-1.55 (m, 3H), 1.3 (m, 1 H), 1.0-0.8 (m, 3H); pureza HPLC: 98%.
El ejemplo 174 se preparó mediante procedimientos análogos a los que se describen en el ejemplo 173, usando los materiales iniciales apropiados.
EJEMPLO 175 Reactivos y condiciones: a) HATU, THF, éster metílico de valina, t.a., 8h¡ b) LiOH, THF-H20, t.a., 12h.
Procedimientos Acido (2S)-3-metil-2-(2-(1 -oxo-6-(4-(3-(3-(trifluorometinfenil)-ureido)fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acetamido)butanoico (2S)-3-Metil-2-(2-(1-oxo-6-(4-(3-(3-(trifluorometinfeninureido)-fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acetamido)butanoato de metilo (175A): A una solución del producto del ejemplo 47A (0.2 g, 0.414 mmol) y N-etil-diisopropilamina (0.16 g, 1.24 mmol) en THF (10 ml_)se le agregó HATU (0.19 g, 0.497 mmol), seguido por éster metílico de valina (0.07 g, 0.413 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 h. La mezcla de reacción se dividió entonces entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con solución saturada de NaCI, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna, usando como eluente acetato de etilo al 25% en hexano, para producir el compuesto del título como un sólido (0.12 g, 49%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 59.09 (bs, 1 H), 8.97 (bs, 1 H), 8.22 (m, 1 H), 8.03 (bs, 1 H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.65-7.58 (m, 5H), 7.5 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.21 (m, 1 H), 3.63 (s, 3H), 3.05-2.8 (m, 2H), 2.4-2.3 (m, 2H), 2.2-1.8 (m, 4H), 0.9 (s, 6H).
Acido (2S)-3-metil-2-(2-(1 -oxo-6-(4-(3-(3-(tr¡fluorometil)fenil)-ureido)fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acetamido)butanoico (175): A una solución del producto del ejemplo 175A(0.1 g, 0.16 mmol) en 4 mL de una mezcla THF-agua (3: 1 )se le agregó hidróxido de litio (0.02 g, 0.5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de que el disolvente se separó al vacío, el residuo se disolvió en agua y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó agregando una solución acuosa de HCI 2N hasta obtener un pH de 2. La solución resultante se enfrió a 0 °C y el sólido se recogió por filtración y se secó al vacío para producir el compuesto del título como un sólido (0.05 g, 51 %). 1H-R N (400 MHz, DMSO-d6): 512.5 (bs, 1 H), 9.18 (bs, 1 H), 9.04 (bs, 1 H), 8.07 ( d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.9 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.7 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66-7.5 (m, 6H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.2 (m, 1 H), 3.1-2.9 (m, 2H), 2.8 (m, 1 H), 2.4 (m, 2H), 2.2-2.0 (m, 2H), 1.9 (m, 1 H), 0.9 (m, 6H); pureza HPLC: 94.8%.
Los ejemplos 176-181 se prepararon mediante procedimientos análogos a los que se describen en el ejemplo 175, o variaciones rutinarias de los mismos, empezando del ácido tetralon-2-acético (por ejemplo, el ejemplo 47) y aminoácido requeridos, o versiones con grupos funcionales adecuadamente protegidos de los mismos, seguido por desprotección mediante los procedimientos bien conocidos de los expertos en la materia.
EJEMPLO 182 Reactivos y condiciones: a) HBr acuoso, reflujo, 12h; b) Tf20, DMAP, Py, ta., 1 h; c) ácido 4-N02fenil-borónico, Pd(PPh3)4, Cs2C03, dioxano-H20, 80 °C, 5h; d) SelectFluor, MeOH, 80 °C, 4h; e) bromuro de alilo, TBAI, KOH, t a., 18h; f) Fe/NH4CI, EtOH, H20, reflujo, 2h; g) 3-CF3-PhNCO, Et3N, THF, ta., 12h; h) LiOH, THF-H20, ta., 12h.
Procedimientos Acido 2-(2-fluoro-1-oxo-6-(4-(3-(3-(trifluorometil)fenil)ureido)-fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acético 6-Hidroxi-3,4-dihidronaftalen-1 (2H)-ona (182A): Se agregó HBr acuoso (100 mL) a 6-metoxi-1-tetralona (10.0 g, 56.8 mmol), y la mezcla de reacción se puso a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se llevó entonces a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (2X100 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se separó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó usando cromatografía de vaporización instantánea, usando acetato de etilo al 40% en hexano, para producir el compuesto del título como un sólido (8.0 g, 86%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 57.99 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 6.23 (bs, 1 H), 2.9 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.1 1 (m, 2H); ESI-MS m/z = 163 (M+H)+.
Trifluorometanosulfonato de 5-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo A una solución enfriada en hielo del producto del ejemplo 182A (8.0 g, 49.3 mmol), DMAP (1 .20 g, 9.83 mmol) y 2,6-lutidina (5.20 g, 49.3 mmol) en diclorometano (15 mL) se le agregó anhídrido tríflico (16.7 g, 59.2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Luego, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (50 mL) y se lavó con solución acuosa saturada de NaCI (50 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se separó bajo presión reducida. El producto se purificó por cromatografía de vaporización instantánea, usando acetato de etilo al 5% en hexano, para dar el compuesto del titulo como un sólido (12 g, 85%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 88.14 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.2 (m, 2H), 3.01 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.18 (m, 2H); ESI-MS miz = 295 (M+H)+. 6-(4-Nitrofenil)-3,4-dihidronaftalen-1 (2H)-ona (182C): A una solución del producto del ejemplo 182B (5.0 g, 16.8 mmol) en 60 mL de una mezcla de 1 ,4-dioxano-H20 (3:1), bajo una atmósfera de argón, se le agregó Pd(PPh3)4 (0.023 g, 0.19 mmol), seguido por carbonato de cesio (13.7g, 42.0 mmol) y ácido 4-nitro-fenil-borónico (2.81 g, 16.8 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó durante 5 min. Después, la mezcla de reacción se puso a reflujo por 5 h y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se separó bajo presión reducida. El producto se purificó por cromatografía de vaporización instantánea para producir el compuesto del título como un sólido (3.5 g, 77%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 58.34-8.30 (m, 2H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.78-7.75 (m, 2H), 7.57-7.51 (m, 2H), 3.06 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.23-2.17 (m, 2H); ESI-MS m/z = 268 (M+H)+. 2-Fluoro-6-(4-nitrofenil)-3,4-dihidronaftalen-1 (2H)-ona (182D): Al producto del ejemplo 182C (0.8 g, 2.99 mmol) en 20 ml_ de metanol se le agregó Select flúor (1.27 g, 3.58 mmol). La mezcla de reacción se puso a reflujo por 4 h y entonces el disolvente se separó al vacío para obtener un residuo. El residuo se disolvió en diclorometano. El material insoluble se filtró y el filtrado se lavó con agua, seguida por solución de salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró, para producir el compuesto del título como un sólido (0.6 g, 70%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 58.35 (m, 2H), 8.20 (d, J = Hz, 1 H), 7.75(m, 2H), 7.65 (m, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 5.30-5.10 (m, 1 H), 3.30 (m, 2H), 2.65 (m, 1 H), 2.40 (m, 1 H); ESI-MS m/z = 286 (M+H)+. 2-AI¡l-2-fluoro-6-(4-nitrofen¡l)-3,4-dihidronaftalen-1 (2H)-ona (182E): A una solución del producto del ejemplo 182D (3.0 g, 10.5 mmol), KOH (1.17 g, 21.0 mmol) y TBAI (0.77 g, 2.00 mmol) en tolueno (120 mL) a 0 °C se le agregó bromuro de alilo (1.89 g, 15.7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Después, la mezcla de reacción se diluyó con agua y acetato de etilo. La capa orgánica separada se lavó con agua, solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto se purificó por cromatografía de vaporización instantánea, usando acetato de etilo al 10% en hexano, para producir el compuesto del título como un sólido (2.5 g, 73%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 8.38-8.32 (m, 2H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.80-7.75 (m, 2H), 7.61 (m, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 5.86 (m, 1 H), 5.23 (d, J =8.4 Hz, 2H), 3.25-3.09 (m, 2H), 2.77-2.25 (m, 4H); ESI-MS m/z = 326 (M+H)+. 2-Alil-6-(4-aminofenil)-2-fluoro-3,4-dihidronaftalen-1 (2H)-ona A una solución del producto del ejemplo 182E (0.51 g, 1.53 mmol) en 25 mL de una mezcla de etanol-agua (2:1 ) se le agregó polvo de fierro (0.214 g, 3.86 mmol) y NH4CI (0.040g, 0.74 mmol). La mezcla de reacción se puso a reflujo por 2 h y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea, usando metanol al 2% en cloroformo, para producir el compuesto del título como un sólido (0.3 g, 66%). 1H-RMN (300MHz, CDCI3): d 8.07 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J1 = 1.2 Hz, J2 = 8.1 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (s, 1 H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.98-5.84 (m, 1 H), 5.29-5.20 (m, 2H), 3.84 (bs, 2H), 3.16-2.97 (m, 2H), 2.80-2.54 (m, 2H), 2.46-2.33 (m, 2H); ESI-MS m/z = 296 (M+H)+. 1-(4-(6-Alil-6-fluoro-5-oxo-5.6.7,8-tetrahidronaftalen-2-il)fenil)-3-((trifluorometil)feniDurea (182G): A una solución del producto del ejemplo 182F (0.25 g, 0.84 mmol) y trietilamina (0.128 g, 1.26 mmol) en THF (15 ml_)se le agregó isocianato de 3-(trifluorometil)fenilo(0.158 g, 0.84 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después, el disolvente se eliminó bajo presión reducida y el producto crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea, usando acetato de etilo al 20% en hexano, para producir el compuesto del título como un sólido (0.2 g, 50%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 8.07 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H ), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.54- 7.44 (m, 5H), 7.40-7.28 (m, 4H), 5.90-5.80 (m, 1 H), 5.29-5.20 (m, 2H), 3.40-2.98 (m, 2H), 2.60-2.50 (m, 2H), 2.48-2.30 (m, 2H); ESI-MS m/z = 483 (M+H)+.
Acido 2-(2-fluoro-1-oxo-6-(4-(3-(3-(trifluorometil)fenil)ureido)fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acético (182): A una solución del producto del ejemplo 182G(0.30 g, 0.62 mmol) y Nal0 (1.33 g, 6.2 mmol) en 30 ml_ de una mezcla de acetona-agua (2:1 )se le agregó KMnO4 (0.196 g, 1.24 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de que el disolvente se separó al vacío, el residuo se disolvió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se eliminó bajo presión reducida para obtener el producto crudo, que se purificó por HPLC preparativa, para producir el compuesto del título como un sólido (0.075 g, 25%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 12.5 (bs, 1 H), 9.11 (bs, 1 H), 9.01 (bs, 1 H), 7.96 (m, 2H), 7.72 (t, J = 8.4 Hz, 4H), 7.62-7.50 (m, 4H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 3.20-3.05 (m, 4H), 2.90 (m, 1 H), 2.66 (m, 1 H); ESI-MS m/z = 501 (M+H)+; pureza HPLC: 96%.
Los ejemplos 183 y 184 se prepararon mediante procedimientos análogos a los que se describen en el ejemplo 182, usando los materiales iniciales apropiados.
EJEMPLO 185 Reactivos y condiciones: a) Phl(OAc)2, AcOH, t a., 16h; b) dicromato de piridinio, acetona, t.a., 18h ; c) LiHMDS, EtOAc, THF, 0 °Cat.a.,4h; d) HCI 3N, MeOH, t.a., 18h; e) Pd/C, H2, EtOH, t.a., 3h; f) 3-CF3PhNCO, Et3N, THF, t a., 12h; g) NaOH, MeOH-THF-H2O, t.a., 18h.
Procedimiento Acido 2-(2-hidroxi-1-oxo-6-(4-(3-(3-(trifluorometil)fenil)-ureido)fenil)-1121314-tetrahidronaftalen-2-il)acético 1 ,1-Dimetoxi-6-(4-nitrofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol A una solución enfriada en hielo del producto del ejemplo 182C (7.0 g, 26.2 mmol) y Phl(OAc)2 (8.44 g,26.2 mmol) en metanol (180 ml)se le agregó KOH (4.40 g, 78.6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El disolvente de la reacción se separó al vacío y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El producto se lavó con pentano para dar el compuesto del título como un sólido (7.0 g, 81 %). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.28 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.75-7.71 (m, 2H), 7.45 (dd, J7= 2.0 Hz, J2= 8.4 Hz, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 4.29 (t, J = 4.0 Hz, 1 H), 3.45 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.0 (m,1 H), 2.83 (m, 1 H), 2.27-2.22 (m, 1 H), 2.16-2.10 (m, 1 H), 1.56 (m, 1 H); ESI-MS m/z = 330 (M+H)+. 1 -Dimetoxi-e-í^nitrofeniQ-S^-dihidronaftalen^fl HVona A una solución del producto del ejemplo 185A (0.2 g, 0.6 mmol) y tamices moleculares (3A, 0.5 g) en 10 ml_ de diclorometano, bajo una atmósfera de argón, se le agregó dicromato de piridinio (0.36 g, 0.97 mmol), seguido por anhídrido acético (0.1 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se lavó con agua. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se eliminó bajo presión reducida. El producto se purificó por cromatografía de vaporización instantánea, usando acetato de etilo al 20% en hexano, para producir el compuesto del título como un sólido (0.12 g, 63%).
H-RMN (300 MHz, CDCI3): 68.31 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.54 (dd, J1 = 1.5 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1H), 3.38 (s, 6H), 3.25 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 6.9 Hz, 2H). ESI-MS m/z = 328 (M+H)+. 2-(2-Hidroxi-1 ,1-dimetoxi-6-(4-nitrofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acetato de etilo (185C): A una solución de LiHMDS (0.63 g, 3.82 mmol) en 10 mL de THF a -78 °C, se le agregó acetato de etilo (0.2 g, 2.29 mmol) y la mezclase agitó durante 15 min. Después se le agregó el producto del ejemplo 185B (0.25 g, 0.76 mmol). La mezcla de reacción se llevó de -78 °C a temperatura ambiente durante 4 h y luego se apagó con HCI 1 N. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se separó bajo presión reducida. El producto se purificó por cromatografía de vaporización instantánea, usando acetato de etilo al 20% en hexano, para producir el compuesto del título como un sólido blanquecino (0.15 g, 48%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 8.31 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.82-7.72 (m, 3H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.4 (s, 1 H), 4.2 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.6 (s, 3H), 3.2 (s,3H), 3.0 (m, 2H), 2.75 (d, J = 14.7 Hz, 1 H), 2.4 (d, J = 14.7 Hz, 1 H), 2.3-2.1 (m, 2H), 1.3 (m, 3H). ESI-MS m/z = 416 (M+H)+. 2-(2-Hidroxi-6-(4-nitrofenil)-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahiclronaftalen-2-il)-acetato de etilo (185D): A una solución del producto del ejemplo 185C (0.15 g, 0.36 mmol) en 5 mL de etanol a 0 °C, se le agregó HCI3N (2 mL) y se agitó durante 18 h a t.a. La mezcla de reacción se apagó con agua y el sólido se recogió por filtración para producir el compuesto del título como un sólido blanco (0.08 g, 61 %).
H-R N (300 MHz, CDCI3): d 8.34 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.98 (s, 1 H), 7.78 (m, 2H), 5.76 (bs, 1 H), 4.02 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 3.2 (m, 1 H), 3.0-2.95 (m, 2H), 2.65 (d, J = 15.3 Hz, 1 H), 2.39 (m, 1 H), 2.16 (m, 1 H), 1.15 (t, J = 6.9 Hz, 3H); ESI-MS m/z = 370 (M+H)+. 2-(6-(4-Aminofenil)-2-hidroxi-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-¡Dacetato de etilo (185E): A una solución del producto del ejemplo 185D (0.08 g, 0.21 mmol) en 5 mL de etanol se le agregó un exceso de Pd 10% /C (0.04 g), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró sobre una almohadilla de celite y el filtrado se separó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se separó al vacío. El producto crudo se lavó con Et20 y pentano para producir el compuesto del título como un sólido blanquecino (0.05 g, 68%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 8.03 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.55-7.35 (m, 4H), 6.75 (m, 1 H), 4.53 (bs, 1 H), 4.2 (m, 2H), 3.83 (bs, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.40 (m, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 1.28 (t, J = 6.9 Hz, 3H); ESI-MS m/z = 340 (M+H)+. 2-(2-Hidroxi-1-oxo-6-(4-(3-(3-(trifluorometil)fenil)ureido)fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acetato de etilo (185F): A una solución del producto del ejemplo 185E(0.2 g, 0.58 mmol) y trietilamina (0.17 g, 1.76 mmol) en THF (10 mL), se le agregó ¡socianato de 3-(trifluorometil)fenilo (0.12 g, 0.64 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el producto se purificó por cromatografía de vaporización instantánea, usando metanol al 1 % en cloroformo, para producir el compuesto del título como un sólido blanco (0.14 g, 45%).
H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 9.2 (bs, 1 H), 9.0 (bs, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75-7.45 (m, 8H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.7 (s, 1 H), 4.0 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.2 (m, 1 H), 2.95 (m, 2H), 2.7 (d, J = 15.3 Hz, 1 H), 2.4 (m, 1 H), 2.2 (m, H), 1.2 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESI-MS m/z =527 (M+H)+.
Acido 2-(2-h¡droxi-1-oxo-6-(4-(3-(3-(trifluorometil)fenil)ureido)-fenil)-1.2.3.4-tetrahidronaftalen-2-il)acético ( 85): A una solución del producto del ejemplo 185F (0.14 g, 0.26 mmol) en 15 mL de una mezcla de THF-metanol (2: 1) se le agregó NaOH 2N (0.031 g, 0.79 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Después de que el disolvente se separó al vacío, el residuo se disolvió en agua y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se neutralizó con HCI ac. 2N. La solución resultante se enfrió a 0 °C y el sólido se recogió por filtración y se secó al vacío, para producir el compuesto del título como un sólido blanco (0.09 g, 69%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 1 1 .4 (bs, 2H), 8.13 (s, 1 H), 7.94 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.5-7.35 (m, 6H), 7.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.0 (bs, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.03 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 2.35 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 2.0 (m, 1H); ESI-MS m/z = 449 (M+H)+;pureza HPLC: 96.49%.
Los ejemplos 186-189 se prepararon mediante procedimientos análogos a los que se describen en el ejemplo 185, usando los materiales iniciales apropiados.
EJEMPLO 190 Reactivos y condiciones: a) NaH, Mel, THF, t.a., 16h; b) HCI 3N, EtOH, t.a., 3h; c) bromuro de alilo, TBAI, KOH, tolueno, t.a., 16h; d) KMn04, Nal04, t.a., 16h; e) MeS03H, EtOH, t.a., 12h; f) Fe-NH4CI, EtOH-H2O, 90 °C, 2h; g) 3-CF3PhNCO, Et3N, THF, t.a., 12h; h) LiOH, THF-H2O, t.a., 12h.
Procedimientos Acido 2-(2-metoxi-1-oxo-6-(4-(3-fenilureido)fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acético 1 ,1 ,2-Trimetoxi-6-(4-nitrofenil)-1 , 2.3.4-tetrahidronaftaleno (190A): A una solución enfriada en hielo del producto del ejemplo 185A (2.0 g, 6.1 mmol) y NaH (0.76 g, 31.91 mmol) en THF (120 ml_), se le agregó yoduro de metilo (15.1 g, 106.1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después, la mezcla de reacción se apagó con agua enfriada en hielo y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre Na2S04, se filtró y se separó bajo presión reducida, para dar el compuesto del titulo como un sólido (6.0 g, 83%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 58.29-8.25 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.73-7.69 (m, 2H), 7.45 (dd, J,= 2.0 Hz, J2= 8.4 Hz, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 3.87 (m, 1 H), 3.42 (s, 6H), 3.07 (s, 3H), 2.95 (m, 1 H), 2.83-2.77 (m, 1 H), 2.28- 2.19 (m, 2H)); ESI-MS m/z = 344 (M+H)+. 2-Metoxi-6-(4-nitrofenil)-3,4-dihidronaftalen-1 (2H)-ona (190B): Se agregó HCI 3N (60 mL) a una solución enfriada en hielo del producto del ejemplo 190A (6.0 g, 17.4mmol) en etanol (150 mL), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y se le agregó agua hasta que el compuesto precipitó. El sólido se recogió por filtración y se secó. El producto se lavó con pentano para dar el compuesto del título como un sólido (5.0 g, 96%). 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3): 68.35 (m, 2H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.75 (m, 2H), 7.55 (m, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 4.00 (m, 1 H), 3.60 (s, 3H), 3.25 (s, 1 H), 3.10 (m, 1 H), 2.40 (m, 1 H), 2.30 (m, 1 H); ESI-MS m/z = 298 (M+H)+ 2-Alil-2-metoxi-6-(4-nitrofenil)-3,4-dih¡dronaftalen-1 (2H)-ona (190C): A una solución enfriada en hielo del producto del ejemplo 190B (6.0 g, 20.2 mmol), KOH (2.82 g, 50.5 mmol) y TBAI (2.98 g, 8.0 mmol) en tolueno (120 mL), se le agregó bromuro de alilo (3.63 g, 30.6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica separada se secó sobre Na2S04, se filtró y se eliminó bajo presión reducida. El producto se purificó por cromatografía de vaporización instantánea, usando acetato de etilo al 10% en hexano, para producir el compuesto del titulo como un sólido (4.46g, 64%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 88.35 (m, 2H), 8.16 (d, J =8.4 Hz, 1 H), 7.75 (m, 2H), 7.55 (dd, J,= 2.0 Hz, J2= 8.4 Hz, 1 H), 7.5 (s, 1 H), 5.83 (m, 1 H), 5.16 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.32 (m, 1 H), 3.24 (s, 3H), 2.95-2.79 (m, 1 H), 2.75 (m, 1 H), 2.52-2.42 (m, 2H), 2.35-2.06 (m, 1 H); ESI-MS m/z = 338 (M+H)+ Acido 2-(2-metoxi-6-(4-nitrofenil)-1-oxo-1 , 2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acético (190D): A una solución enfriada en hielo del producto del ejemplo 190C (0.20 g, 0.59 mmol) y NalO4 (1.26 g, 5.90 mmol) en una mezcla de acetona-agua (2:1 ) se le agregó KMn04 (0.187 g, 1.18 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica separada se secó sobre Na2S04, se filtró y se separó bajo presión reducida, para producir el compuesto del título como un sólido (0.14 g, 69%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-c/6): 512.10 (bs, 1 H), 8.35-8.31 (m, 3H), 8-16-7.99 (m, 3H), 7.77 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.35 (m, 1 H), 3.25 (m, 1 H), 3.19 (s, 3H), 2.92 (m, 1 H), 2.73 (d, J = 16.8 Hz, 1 H), 2.45 (m, 2H); ESI-MS m/z = 356 (M+H)+. 2-(2-Metoxi-6-(4-nitrofenil)-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il) acetato de etilo (190E): A una solución del producto del ejemplo 190D (0.26 g, 0.18 mmol) en etanol (15 mL) se le agregó ácido metanosulfónico (0.5ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el producto se purificó por cromatografía de vaporización instantánea, usando acetato de etilo al 10% en hexano, para producir el compuesto del título como un sólido (0.07 g, 46%). 1H-RMN (300 MHz, D SO-d6): 58.38-8.31 (m, 2H) , 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.80-7.75 (m, 2H), 7.56 (m, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 4.2 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.45 (m, 1 H), 3.25 (s, 3H), 2.95-2.73 (m, 3H), 2.5 (m, 2H), 1.25 (t, J = 6.9 Hz, 3H); ESI-MS m/z = 384 (M+H)+. 2-(6-(4-Aminofenil)-2-metoxi-1-oxo-1 ,2.3,4-tetrahidronaftalen-2-il) acetato de etilo ( 90F): A una solución del producto del ejemplo 190E (0.5 g, 1.30 mmol) en 30 mL de una mezcla de etanol-agua (2:1 ), se le agregó polvo de fierro (0.182 g, 3.26 mmol) y NH4CI (0.034g, 0.65 mmol). La mezcla de reacción se puso a reflujo por 2 h. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el producto se purificó por cromatografía de vaporización instantánea, usando metanol al 2% en cloroformo, para producir el compuesto del título como un sólido (0.4 g, 86%). 1H-RMN (300 Hz, CDCI3): d8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.47-7.43 (m, 3H), 7.38 (s, 1 H), 6.73 (m, 2H), 4.15 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.80 (bs, 2H), 3.42-3.35 (m, 1 H), 3.3 (s, 3H), 2.94-2.79 (m, 3H), 2.53-2.36 (m, 2H), 1.2 (t, J = 6.9 Hz, 3H); ESI-MS m/z = 354 (M+H) +. 2-(2-Metoxi-1-oxo-6-(4-(3-fenilure¡do)fenil)-1 , 2,3,4-tetrahidronaftalen-2-¡l)acetato de etilo ( 90G): A una solución del producto del ejemplo 190F (0.200 g, 0.56 mmol) y trietilamina (0.178 g, 1.68 mmol) en THF (10 ml_)se le agregó isocianato de fenilo (0.067 g, 0.56 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el producto se purificó por cromatografía de vaporización instantánea, usando 10% en hexano para producir el compuesto del título como un sólido (0.2g, 76%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 68.86 (bs, 1 H), 8.72 (bs, 1 H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.69 (m, 2H), 7.64-7.57 (m, 4H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 6.98 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.07 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.23 (m, 1 H), 3.13 (s, 3H), 2.93 (m, 1 H), 2.86 (d, J = 15.3 Hz, 2H), 2.43 (m,2H), 1.18 (t, J = 7.8 Hz,3H); ESI-MS m/z = 473 (M+H)+.
Acido 2-(2-metoxi-1-oxo-6-(4-(3-fenilureido)fenil)-1 , 2.3.4-tetrahidronaftalen-2-il)acético (190): A una solución del producto del ejemplo 190G(0.2 g, 0.42 mmol) en 12 mL de una mezcla de THF-agua (3:1 )se le agregó hidróxido de litio (0.088 g, 2.11 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de que el disolvente se separó al vacío, el residuo se disolvió en agua y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó agregando una solución acuosa de HCI 2N hasta obtener un pH de 2. La solución resultante se enfrió a 0 °C y el sólido se recogió por filtración y se secó al vacío, para producir el compuesto del titulo como un sólido blanco (0.05 g, 26%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 612.0 (bs, 1 H), 8.87 (bs, 1 H), 8.74 (bs, 1 H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1 H ), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.59 (m, 3H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.98 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.23-3.15 (m, 1 H), 3.12 (s, 3H), 2.90 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 2.68 (m,1 H), 2.46 (m, 2H)¡ ESI-MS m/z = 445 (M+H)+; pureza HPLC: 90%.
Los ejemplos 191-196 se prepararon mediante procedimientos análogos a los que se descnben en el ejemplo 190, usando los materiales iniciales apropiados. Los enantiómeros se separaron de las mezclas racémicas usando procedimientos similares a los que se describen en el ejemplo 129.
EJEMPLO 197 Reactivos y condiciones: a) bromuro de alilo, KOtBu, THF, t.a. 18h; b) BBr3, CH2CI2, t.a., 12h; c) Tf20, Py, CH2CI2> t a., 3h; d) Pd(PPh3)4, Cs2C03, dioxano-H2O, 80 °C, 3h; e) HCHO, NaOH 2N, THF, t.a., 3h; f) NaH, Mel, THF, t.a., 18h; g) Fe-NH4CI, EtOH-H20, 90 °C, 2h; h) 3-CF3PhNCO, Et3N, THF, t.a., 12h; i) KMn04) Nal04l acetona-H20, t a., 18h.
Procedimientos Acido 2-(2-(metox¡metil)-1-oxo-6-(4-(3-(3-(trifluorometil)fenil)-ureido)fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acético 2-A)il-6-metoxi-3.4-dihidronaftalen-1 (2H)-ona (197A) : A una solución de 6-metoxi-1-tetralona (10.0 g, 56.0 mmol) y ter-butóxido de potasio en THF (50 mL) se le agregó bromuro de alilo (5.4 g, 45.0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Después, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica separada se lavó con agua, solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se separó bajo presión reducida. El producto se purificó por cromatografía de vaporización instantánea, usando acetato de etilo al 4% en hexano, para producir el compuesto del título como un sólido (2.0 g, 15%).
H-RMN (400 MHz, CDCI3): 68.01 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.80 (dd, J1 = 2.8 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1 H), 6.68 (m, 1 H), 5.89-5.79 (m, 1 H), 5.12 (t, J = 17.2 Hz, 2H) 3.85 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 2.93-2.72 (m, 1 H), 2.53-2.46 (m, 1 H), 2.29-2.17 (m, 2H), 1.89-1.79 (m, 1 H). 2-Alil-6-hidroxi-3,4-dihidronaftalen-1 (2H)-ona (197B): Al producto del ejemplo 197A (2.0 g, 9.00 mmol) a -78 °C en diclorometano (75 mL) se le agregó lentamente, gota a gota, BBr3, y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. Después, la mezcla de reacción se apagó con agua enfriada en hielo y se extrajo con diclorometano (2X100 mL).
La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se separó al vacío.
El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea, usando acetato de etilo al 15% en hexano, para producir el compuesto del título como un líquido (0.9 g, 60%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 67.98 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.76 (dd, J1 = 2.1 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1 H), 6.66 (m, 1 H), 5.90-5.77 (m, 1 H), 5.12-5.04 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.78-2.70 (m, 1 H), 2.56-2.46 (m, 1 H), 2.31 -2.15 (m, 2H), 1 .91-1 .78 (m, 1 H).
Trifluorometanosulfonato de 6-alil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo (197C): A una solución enfriada en hielo del producto del ejemplo 197B (0.9 g, 4.45 mmol) y piridina (0.421 g, 5.34 mmol) en diclorometano (20 ml_)se le agregó anhídrido tríflico (1 .5 g, 5.34 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (50 mL) y se lavó con solución acuosa saturada de NaCI (50 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se separó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea, usando acetato de etilo al 10% en hexano, para dar el compuesto del título como un sólido (1.1 g, 61 %). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 68.12 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.21-7.16 (m, 2H), 5.90-5.75 (m, 1 H), 5.14-5.07 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.79-2.70 (m, 1 H), 2.62-2.52 (m, 1 H), 2.32-2.22 (m, 2H), 1.96-1.82 (m, 1 H). 2-Alil-6-(4-nitrofenil)-3,4-dihidronaftalen-1 (2H)-ona (197D): A una solución del producto del ejemplo 197C (1.0 g, 2.99 mmol) en 20 mL de una mezcla 1 ,4-dioxano-H20 (4:1), bajo una atmósfera de argón, se le agregó Pd(PPh3)4 (0.04 g, 0.035 mmol), seguido por carbonato de cesio (2.42 g, 7.48 mmol) y ácido 4-nitrofenil-borónico (0.6 g, 3.59 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó durante 5 min. Después, la mezcla de reacción se puso a reflujo por 3 h y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se separó bajo presión reducida. El producto se purificó por cromatografía de vaporización instantánea, usando acetato de etilo al 10% en hexano, para dar el compuesto del título como un sólido (0.9 g, 61 %). 1H-RMN (400 Hz, CDCI3): 58.32 (m, 2H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.77 (m, 2H), 7.55 (dd, J1 = 1.6 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 5.91-5.80 (m, 1 H), 5.10 (t, J = 16.0 Hz, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.80-2.75 (m, 1 H), 2.63-2.56 (m, 1 H), 2.34-2.26 (m, 2H), 1.97-1.86 (m, 1 H). 2-Alil-2-(hidroximetil)-6-(4-nitrofenil)-3,4-dihidronaftalen-1 (2H)-ona (197E): A una solución del producto del ejemplo 197D (0.9 g, 2.92 mmol) en 7 mL de THF, bajo una atmósfera de argón, se le agregó una solución de formaldehído al 37% (5 mL), seguido por solución de NaOH 2N (2 mL) a t.a. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se acidificó con HCI 2N y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se separó al vacío para dar un producto crudo que se purificó por cromatografía de vaporización instantánea, usando acetato de etilo al 15% en hexano, para dar el compuesto del título como un sólido (0.62 g, 61%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-cf6): 68.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.06-7.93 (m, 3H), 7.76-7.73 (m, 2H), 5.79-5.65 (m, 1 H), 5.05 (m, 2H), 3.77 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 3.50 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 3.1 1-3.01 (m, 2H), 2.44 (m, 1 H), 2.30-2.14 (m, 2H), 2.03-1.94 (m, 1 H). 2-Alil-2-(metoximetil)-6-(4-nitrofenil)-3.4-dihidronaftalen-1 (2H)-ona (197F): A una solución enfriada en hielo del producto del ejemplo 197E (0.6 g, 1.83 mmol) y NaH (0.146 g, 3.67 mmol) en THF (20 mL), se le agregó yoduro de metilo (1.29 g, 9.15 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 h. Después, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (60 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se separó bajo presión reducida. El producto se purificó por cromatografía de vaporización instantánea, usando acetato de etilo al 10% en hexano, para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.3 g, %). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 58.32 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (dd, J1 = 1.2 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 5.80-5.71 (m, 1 H), 5.13-5.07 (m, 2H), 3.74 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.42 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 3.33 (s, 3H), 3.11-3.05 (m, 2H), 2.53-2.48 (m, 1 H), 2.38 (m, 2H), 2.16-2.10 (m, 1 H). 2-Alil-6-(4-aminofenil)-2-(metoximetil)-3,4-dihidronaftalen-1 (2H)- A una solución de 197F (0.3 g, 0.847 mmol) en 25 mL de una mezcla de etanol-agua (2: 1 ) se le agregó polvo de fierro (0.09g, 1.7 mmol) y NH4CI (0.023 g, 0.427 mmol). La mezcla de reacción se puso a reflujo por 2 h y el disolvente se eliminó bajo presión reducida y se extrajo con acetato de etilo (40 mL). La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se separó bajo presión reducida, para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.22 g, %).
H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 57.83 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.53-7.44 (m, 4H), 6.64 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.75-5.65 (m, 1 H), 5.42 (s, 2H), 5.09-5.03 (m, 2H), 3.62 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.21 (s, 3H), 2.99-2.5 (m, 2H), 2.44-2.27 (m, 1 H), 2.25-2.12 (m, 2H), 2.00-1.94 (m, 2H). 1-(4-(6-Alil-6-(metoximetil)-5-oxo-5.6.7.8-tetrahidronaftalen-2-il)fenil)-3-(3-(trifluorometil)fenil)urea (197H): A una solución del producto del ejemplo 197G (0.26 g, 1.21 mmol) y trietilamina (0.138 g, 1.37 mmol) en THF (5 ml_)se le agregó isocianato de 3-(trifluorometil)fenilo (0.256 g, 1.37 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el producto se purificó por cromatografía de vaporización instantánea, usando metanol al 1 % en cloroformo, para dar el compuesto del título como un sólido (0.46 g, 31 %). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 69.10 (s, 1 H), 8.98 (s, 1 H), 8.03 (S, 1 H), 7.91 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.72-7.69 (m, 2H), 7.64-7.43 (m ,6H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.77-5.68 (m, 1 H), 5.09-5.04 (m, 2H), 3.63 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.33 (m, 1 H), 3.21 (s, 3H), 2.5 (m, 2H), 2.45 -2.38 (m, 1 H), 2.3-2.15 (m, 2H), 2.04-1.95 (m, 1 H).
Acido 2-(2-(metoximetin-1-oxo-6-(4-(3-(3-(trifluorometil)fenil)-ureido)fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acético (197): A una solución del producto del ejemplo 197H(0.45 g, 0.11 mmol) y Nal0 en 15 mL de una mezcla de acetona-agua (3:1 )se le agregó KMn04 (0.015 g, 0.35 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Después de que el disolvente se separó al vacio, el residuo se disolvió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa para producir el compuesto del título (30 mg). 1H-R N (300 MHz, DMSO-cfe): d12.0 (bs, 1 H), 9.12 (s, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.61 -7.49 (m, 6H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 3.61 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.36 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.22 (s, 3H), 3.1 1 (m, 1 H), 2.99 (m, 1 H), 2.88-2.82 (m, 1 H), 2.44 (m, 2H), 2.27-2.18 (m, 1 H); ESI-MS m/z = 527 (M+H)+; pureza HPLC: 98.63 %.
EJEMPLO 198 Reactivos y condiciones: a) HCHO, NaOH 2N, THF, t a., 3h¡ b) HBr acuoso, 100 °C, 1 h; c) Tf2O, Py, CH2CI2, t.a., 3h; d) Pd(PPh3)4. Cs2CO3, dioxano-H2O, 80 °C, 3h; e) 3-CIPhNCO, Et3N, THF, t.a., 4h; f) LiOH, THF-H2O, t a., 4h.
Acido 2-(6-(4-(3-(3-clorofeninureido)-3-fluorofenil -2- (hidroximetil)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acético 6'-Metoxi-3',4,-dihidro-1'H,2H-espirorfuran-3,2'-naftalenl-1',5(4H)- A una solución del producto del ejemplo 79A (2.0 g, 7.0 mmol) en 20 mL de THF, bajo una atmósfera de argón, se le agregó una solución de formaldehído al 37% (15 mL), seguida por solución acuosa de NaOH 2N (0.06 g, 15.0 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h, el disolvente se separó al vacío y el residuo se acidificó con HCl 2N. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró, para producir el compuesto del título crudo como un material gomoso (0.6 g, 31 %). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 67.87 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 4.45 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.25 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3H), 2.98-2.91 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.22 (m, 2H). 6'-Hidroxi-3',4,-dihidro-1'H.2H-espiroffuran-3,2,-naftalen]-r,5(4H)- Al producto del ejemplo 198A (0.6 g, 2.43 mmol) se le agregó HBr acuoso (20 mL) y la mezcla de reacción se puso a reflujo por 1 h. La mezcla de reacción se llevó entonces a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (2X100 mL). La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se eliminó bajo presión reducida, para producir el compuesto del título como un sólido (0.37 g, 65%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 58.01 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 5.51 (s, 1 H), 4.58 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.22 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.1 -2.98 (m, 3H), 2.50-2.46 (m, 1 H), 2.26 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
Trifluorometanosulfonato del'.S-dioxo-S'^^'.S-tetrahidro-l 'H^H-espiro[furan-3,2'-naftalenl-6'-ilo (198C): A una solución enfriada en hielo del producto del ejemplo 198B (0.37 g, 1.59 mmol) y piridina (0.138 g, 1 .75 mmol) en diclorometano (15 mL) se le agregó anhídrido triflico (0.493 g, 1.75 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (50 mL) y se extrajo con solución acuosa saturada de NaCI (50 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se separó bajo presión reducida. El producto se purificó por cromatografía de vaporización instantánea, usando acetato de etilo al 20% en hexano, para dar el compuesto del título como un sólido (0.46 g, 79%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 58.08 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.53 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.25 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.05 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.75 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.29 (m, 2H). 6'-(4-Amino-3-fluorofenil)-3',4'-dihidro-1 'H,2H-espiro[furan-3.2'-naftalenl-1 ',5(4H)-diona (198D): A una solución del producto del ejemplo 198C (0.3 g, 0.824 mmol) en 12 mL de una mezcla de 1 ,4-dioxano-H20 (4:1 ), bajo una atmósfera de argón, se le agregó Pd(PPh3)4(0.011 g, 0.009 mmol), seguido por carbonato de cesio (0.67 g, 2.06 mmol) y ácido 4-amino-2-fluoro-fenil-borónico (0.234 g, 0.989 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó durante 15 min. Después, la mezcla de reacción se puso a reflujo por 3 h y el disolvente se eliminó al vacio. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se separó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea, usando acetato de etilo al 20% en hexano, para producir el compuesto del título como un sólido (1.3 g, 72%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.27 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.48 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2= 8.4 Hz, 1 H), 6.42 (dd, J,= 2.4 Hz, J2= 16.4 Hz, 1 H), 5.74 (s, 2H), 4.50 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.28 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.05 (m, 2H), 2.73 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 2.26 (m, 2H). 3-Cloro-N-(4-(1 ',5-dioxo-3'.4,4'.5-tetrahidro-1 'H,2H-espiro[furan-3,2'-naftalen1-6'-il)-2-fluorofenil)benzamida (198E): A una solución del producto del ejemplo 198D (0.1 g, 0.307 mmol) y trietilamina (0.034 g, 0.338 mmol) en THF (5 ml_)se le agregó isocianato de 3-clorofenilo (0.052 g, 0.338 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el producto se purificó por cromatografía de vaporización instantánea, usando acetato de etilo al 40% en hexano, para producir el compuesto del título como un sólido (0.09 g, 31 %). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 69.31 (s, 1 H), 8.78 (m, 1H), 8.28 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.75-7.71 (m, 4H), 7.63-7.60 (m, 1 H), 7.36-7.23 (m, 2H), 7.07-7.04 (m, 1 H), 4.51 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.3 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.06 (m, 1 H), 2.75 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 2.28 (t, J = 5.7 Hz, 2H).
Acido 2-(6-(4-(3-(3-clorofenil)ureido)-3-fluorofenin-2- (hidroximetil)-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acético (198): A una solución del producto del ejemplo 198E (0.09 g, 0.188 mmol) en 15 mL de una mezcla de THF-agua (2:1 )se le agregó hidróxido de litio (0.023 g, 0.564 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4h. Después de que el disolvente se separó al vacio, el residuo se disolvió en agua y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó agregando una solución acuosa de HCI 2N hasta obtener un pH de 2. La solución resultante se enfrió a 0 °C, el sólido se recogió por filtración y se secó al vacío, para producir el compuesto del título como un sólido blanco (0.05 g, 53%).
H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 512.0 (bs, 1 H), 9.70 (bs, 1 H), 9.1 1 (bs, 1 H), 8.20 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) 7.76 (s, 1 H),7.68-7.64 (m, 3H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 1 H) 7.32-7.28 (m, 2H), 7.03 (m, 1 H), 3.15-2.90 (m, 4H), 2.74-2.67 (m, 1 H), 2.44-2.34 (m, 1 H), 2.28-2.16 (m, 1 H), 2.00 (m, 1 H); ESI-MS m/z = 466 (M-CH2OH).
Los ejemplos 199 y 200 se prepararon mediante procedimientos análogos a los que se describen en el ejemplo 198, usando los materiales iniciales apropiados.
Reactivos y condiciones: a) CF3CH2I, NaH, DMF, t.a., 4h; b) HBr acuoso, 100 °C, 12h¡ c) MeS03H, EtOH, t a., 5h; d) Tf20, CH2CI2> Et3N, t.a., 1 h; e) Pd(PPh3)4, Cs2C03, dioxano-H20, 80 °C, 5h; f) Fe-NH4CI, EtOH-H20, 80 °C, 3h; g) PhNCO, Et3N, THF, t.a., 12h; h) LiOH, THF-H20, t.a., 12h.
Procedimiento Acido 2-(1-oxo-6-(4-f3-fenilureido)fenil)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acético 2-(6-Metoxi-1-oxo-2-(2.2.2-trifluoroetin-1.2.3.4-tetrahidronaftalen-2-il)acetato de etilo (201A): Una solución de 2-(6-metoxi-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acetato de etilo (3 g, 1 1.4 mmol) en DMF (10 ml_) se agregó durante un periodo de 30 min a una solución enfriada en hielo de NaH (1.14 g, 28.5 mmol) en DMF (20 ml_), y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min. Después se agregó yoduro de trifluoroetilo (5.9 g, 28.22 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La reacción se llevó entonces a 0 °C, el exceso de NaH se apagó con agua de hielo y se extrajo con acetato de etilo (2X50 ml_). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se separó al vacio, para dar el compuesto del título como un sólido (1 .5 g, 38%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 58.02 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 6.85 (dd, J1 = 2.7 Hz, J2 = 9.0 Hz, 1 H), 6.68 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 4.1 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.05-2.9 (m, 4H), 2.6-2.4 (m, 4H), 1.23 (t, J = 6.9 Hz, 3H); ESI-MS m/z: 345 (M+H)+ Acido 2-(6-hidroxi-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1.2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acetico (201 B): Al producto del ejemplo 201 A (1.5 g, 4.36 mmol) se le agregó HBr acuoso (15 mL) y la mezcla de reacción se puso a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se llevó entonces a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (2X100 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se separó bajo presión reducida, para producir un compuesto crudo como un sólido (1.2 g)que se llevó al siguiente paso sin más purificación 2-(6-Hidroxi-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,2,3,4-tetráhidronaftalen-2-il)acetato de etilo (201 C): A una solución del producto del ejemplo 201 B (1 .2 g, 3.97 mmol) en etanol (15 mL) se le agregó ácido metanosulfónico (2 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El etanol se separó de la mezcla de reacción bajo presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución de salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea, usando acetato de etilo al 20% en hexano, para dar el compuesto del título como un jarabe (0.9 g, 62%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 57.97 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.75 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1 H), 6.64 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 4.1 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.0-2.8 (m, 4H), 2.62-2.5 (m, 2H), 2.4 (m, 1 H), 2.3 (m, 1 H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESI-MS m/z: 329 (M-H)" 2-(1-Oxo-2-(2,2,2-tr¡fluoroetil)-6-(trifluorometilsulfoniloxi)-1 , 2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acetato de etilo (201 D): A una solución enfriada en hielo del producto del ejemplo 201 C (1.3 g, 3.93 mmol) y piridina (0.34 g, 4.72 mmol) en diclorometano (15 mL) se le agregó anhídrido tríflico (1.33 g, 4.71 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (100 mL) y se lavó con una solución acuosa saturada de NaCI (25 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se separó bajo presión reducida. El producto se purificó por cromatografía de vaporización instantánea, usando acetato de etilo al 5% en hexano, para dar el compuesto del titulo como un jarabe (1.1 g, 61 %). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 58.16 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.28-7.18 (m, 2H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.95-2.8 (m, 2H), 2.66-2.45 (m, 3H), 2.34 (m, 1 H), 1.24 (t, J = 6.9 Hz, 3H). 2-(6-(4-Nitrofenil)-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1 , 2,3,4-tetrah¡dronaftalen-2-il)acetato de etilo (201 E): A una solución del producto del ejemplo 201 D (0.9 g, 1.94 mmol) en 13 mL de una mezcla de 1 ,4-dioxano-H20 (3: 1)se le agregó Pd(PPh3)4 (0.022 g, 0.02 mmol) bajo una atmósfera de argón, seguido por carbonato de cesio (1.9 g, 5.8 mmol) y ácido 4-nitro-fenil-borónico (0.35 g, 2.09 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó durante 5 min. La mezcla de reacción se puso a reflujo por 4 h y luego el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se separó bajo presión reducida. El producto se purificó por cromatografía de vaporización instantánea para producir el compuesto del titulo como un sólido (0.4 g, 47%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 68.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.6 (m, 1 H), 7.5 (s, 1 H), 4.14 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.95-2.85 (m, 2H), 2.7-2.58 (m, 2H), 2.5 (m, 1 H), 2.4 (m, 1 H), 1.25 (t, J = 6.8 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 436 (M+H)+ 2-(6-(4-Aminofenil)-1-oxo-2-(2.2.2-trifluoroetil)-1.2,3.4-tetrahidronaftalen-2-il)acetato de etilo (201 F): A una solución del producto del ejemplo 201 E (0.4 g, 0.9 mmol) en 15 mL de una mezcla de etanol-agua (2:1) se le agregó polvo de fierro (0.12 g, 2.3 mmol), seguido por NH4CI (0.024 g, 0.45 mmol), y la mezcla de reacción se puso a reflujo por 4 h. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se separó al vacio para dar el compuesto del título (0.2 g, 50%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 57.86 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.6-7.45 (m, 4H), 6.65 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.44 (bs, 2H), 4.03 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.1-2.8 (m, 4H), 2.75-2.6 (m, 2H), 2.38 (m, 1 H), 2.15 (m, 1 H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 406 (M+H)+ 2-(1-Oxo-6-(4-(3-fenilureido)fenil)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1 , 2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acetato de etilo (201 G): A una solución del producto del ejemplo 201 F (0.12 g, 0.3 mmol) y trietilamina (0.06 g, 0.6 mmol) en THF (5 mL) se le agregó isocianato de fenilo (0.035 g, 0.3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el producto se purificó por cromatografía de vaporización instantánea, usando acetato de etilo al 20% en hexano, para producir el compuesto del título como un sólido (0.08 g, 66%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 68.1 (d, 8.4 Hz, 1 H), 7.6-7.45 (m, 5H), 7.42-7.35 (m, 5H), 7.19 (m, 1 H), 6.6 (s, 1 H), 6.5 (s, 1 H), 4.1 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.1 (m, 2H), 2.9 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.5-2.3 (m, 2H), 1 .25 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESI-MS m/z: 526 (M+H)+ Acido 2-(1-oxo-6-(4-(3-fenilureido)fenil)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acético (201): A una solución del producto del ejemplo 201 G (0.08 g, 0.15 mmol) en 4 ml_ de una mezcla de THF-agua (3:1 )se le agregó hidróxido de litio (0.025 g, 0.61 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de que el disolvente se separó al vacío, el residuo se disolvió en agua y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó agregando una solución acuosa de HCI 2N hasta obtener un pH de 2. La solución resultante se enfrió a 0 °C, el sólido se recogió por filtración y se secó al vacío para producir el compuesto del título como un sólido blanco (0.05 g, 66%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 612.4 (bs, 1 H), 9.15 (bs, 1 H), 8.95 (bs, 1 H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.7 -7.62 (m, 4H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.97 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.2-2.9 (m, 3H), 2.83-2.67 (m, 2H), 2.6-2.45 (m, 2H), 2.15 (m, 1 H); ESI-MS m/z: 495 (M-H)" ; pureza HPLC: 95%.
Los ejemplos 202-21 1 se prepararon mediante procedimientos análogos a los que se describen en el ejemplos 173, 197 y 201 , usando los materiales iniciales apropiados.
Reactivos y condiciones: a) Pd(PPh3)4, CS2CO3, d¡oxano-H20, 80 X, 5h; b) 3-CIPhNCO, Et3N, THF, t.a., 12h; c) LiOH, THF-H2O, ta., 12h.
Procedimientos Acido 2-(6-(2-cloro-4-(3-(3-clorofenil)ureido)fenil)-2-met¡l-1 -oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acético 2-(6-(4-Amino-2-clorofenil)-2-metil-1 -oxo-1.2.3.4-tetrahidronaftalen-2-il)acetato de etilo (212A): A una solución del producto del ejemplo 79E (2.5 g, 6.34 mmol) en 35 ml_ de una mezcla de 1 ,4-dioxano-H20 (5:1) bajo una atmósfera de argón, se le agregó Pd(PPh3)4(0.088 g, 0.076 mmol), seguido por carbonato de cesio (6.2 g, 19.02 mmol) y ácido 4-amino-2-clorofenil borónico, éster de pinacol (1.607 g, 6.34 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó durante 5 min. La mezcla de reacción se puso a reflujo por 5 h y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se separó bajo presión reducida. El producto se purificó por cromatografía de vaporización instantánea para producir el compuesto del título como un sólido (2 g, 85%). H-RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.38-7.36 (dd, J1 = 1.6 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.1 1 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.78 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.64-6.61 (dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1 H), 4.1 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.8 (bs, 2H), 3.1 (m, 1 H), 2.95 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 1.95 (m, 1 H), 1.3 (s, 3H), 1.25 (m, 3H). 2-(6-(2-Cloro-4-(3-(3-clorofenil)ureido)fenil)-2-metil-1-oxo-1.2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acetato de etilo (2 2B): A una solución del producto del ejemplo 212A(1.8 g, 4.84 mmol) y trietilamina (2.024 g, 14.52 mmol) en THF (25 ml_) se le agregó1 -cloro-3-isocianato benceno (0.892 g, 5.81 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el producto se purificó por cromatografía de vaporización instantánea, usando acetato de etilo al 12% en hexano, para producir el compuesto del título como un sólido (1.2 g, 47.2%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 8.05 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.48 (m, 2H), 7.36 (m, 1 H), 7.29 (m, 1 H), 7.21 (m, 1 H), 7.1 1-7.03 (m, 5H), 4.1 1 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.12-2.89 (m, 3H), 2.44 (m, 2H), 1.95 (m, 1 H), 1.3 (s, 3H), 1.2 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
El compuesto 212B (0.88g) era una mezcla racémica con una relación enantiomérica 1 : 1 , y se separó en una columna quiral para obtener los enantiómeros individuales 212B1 (tR= 17.32 min) y 212B2 (tR= 19.06 min) usando las siguientes condiciones: Columna: CHIRAL PAK IA 4.6 X 250mm, 5 µ ID columna: ANL CHIRAL IA_141 Fase móvil: A= n-hexano, C= etanol; ¡socrática: 90: 10; velocidad de flujo: 1.0 mL/min Acido 2-(6-(2-cloro-4-(3-(3-clorofenil)ureido)fen¡n-2-metil-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acético (2 2): Quiral: enantiómerol A una solución del producto del ejemplo 212B1 (0.25 g, 0.476 mmol) en 10 mL de una mezcla dioxano-agua (4:1) se le agregó hidróxido de litio (0.08 g, 1.903 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de que el disolvente se separó al vacío, el residuo se disolvió en agua y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó agregando una solución acuosa de HCI 2N hasta obtener un pH de 2. La solución resultante se enfrió a 0 °C y el sólido se recogió por filtración y se secó al vacio, para producir el compuesto del título como un sólido blanco (0.19 g, 80%).
H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 12.1 (bs, 1H), 9.1 (bs, 1H), 9.03 (bs, 1H), 7.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.8 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.43- 7.39 (m, 4H), 7.32-7.3 (m, 2H), 7.06-7.03 (m, 1H), 3.11-2.98 (m, 2H), 2.87 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.5 (m, 1H), 2.4 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.2 (s, 3H)¡ ESI-MS m/z = 495 (M-H)"; pureza HPLC: 95%.
EJEMPLO 213 Reactivos y condiciones: a) Pd(PPh3) , CS2CO3, dioxano-H20, 80 °C, 5h¡ b) 3-CIPhNCO, Et3N, THF, t.a., 12h; c) LiOH, THF-H20, t.a., 12h.
Procedimientos Acido 2-(6-(2-cloro-4-(3-(3-clorofenil)ureido)fenil)-2-etil-1 -oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acético 2-(6-(4-Amino-2-clorofenil)-2-etil-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acetato de etilo (213A): A una solución del producto del ejemplo 1 15D (3 g, 7.35 mmol) en 40 ml_ de una mezcla de 1 ,4-dioxano-H20 (3:1 ), bajo una atmósfera de argón, se le agregó Pd(PPh3)4(0.085 g, 0.073 mmol), seguido por carbonato de cesio (7.18 g, 22.04 mmol) y 3-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (1.862 g, 7.35 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó durante 5 min. La mezcla de reacción se puso a reflujo por 3 h y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida, para dar un producto crudo que se purificó por cromatografía de vaporización instantánea para producir el compuesto del título como un sólido (3 g, 58%).
H-RMN (400MHz, DMSO- d6 ): d 8.07 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.36 (dd, Ji = 1.6 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 7.1 1 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.79 (d, J = 2 Hz, 1 H), 6.62 (dd, J, = 2 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1 H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.13-3.07 (m, 1 H), 3.00-2.88 (m, 2H), 2.52-2.38 (m, 2H), 2.09-2.03 (m, 1 H), 1.82-1.6 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.8 Hz, 3H). 2-(6-(2-Cloro-4-(3-(3-clorofenil)ureido)fenil)-2-etil-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acetato de etilo (213B): A una solución del producto del ejemplo 213A (3 g, 7.77 mmol) y trietilamina (2.18 ml_, 15.55 mmol) en THF (10 ml_) se le agregó3-cloro-3-isocianato benceno (0.944 mL, 7.77 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el producto se purificó por cromatografía de vaporización instantánea, usando acetato de etilo al 20% en hexano, para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (1 g, 14%).
H -RMN (300 MHz , DMSO-d6): d 9.13 (s, 1 H), 9.06 (s, 1 H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.46-7.28 (m, 6H), 7.06-7.02 (m, 1 H), 4.02 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.31-2.8 (m, 3H), 2.5-2.34 (m, 2H), 2.03-1.99 (m, 1 H), 1.73-1.53 (m, 2H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.84 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
El compuesto 213B (1 g) era una mezcla racémica con una relación enantiomérica 1 :1 , y se separó en una columna quiral para obtener los enantiómeros individuales 213B1 (tR = 15.15 min) y 213B2 (tR= 16.97 min) usando las siguientes condiciones: Columna: CHIRAL PAK IA 4.6 X 250mm, 5 µ ID columna: ANL CHIRAL IAJ41 Fase móvil: D= n-hexano (0.1 % DEA), C=etanol; Isocrática: 90:10; Velocidad de flujo: 1.0 mL/min.
Acido 2-(6-(2-cloro-4-(3-(3-clorofenil)ureido)feniD-2-etil-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acético (2 3): Quiral: enantiómero 1 A una solución del producto del ejemplo 213B1 (0.35 g, 0.649 mmol) en 12 mL de una mezcla de THF-agua (5:1 ) se le agregó hidróxido de litio (0.136 g, 3.24 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de que el disolvente se separó al vacío, el residuo se disolvió en agua y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó agregando una solución acuosa de HCI 2N hasta obtener un pH de 2. La solución resultante se enfrió a 0 °C, el sólido se recogió por filtración y se secó al vacío, para producir el compuesto del título como un sólido blanco (0.24 g, 71 %). 1H-RMN (300 MHz , D SO-d6): d 12.16 (bs, 1H) , 9.21 (bs, 2H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.41-7.27 (m, 6H), 7.08-7.0 (m, 1H), 3.07-3.03 (m, 1H), 2.94-2.79 (m, 2H), 2.50-2.34 (m, 2H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.72-1.49 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 3H); LC S : 98.6% m/z = 511 (M+H) +; pureza HPLC: 94%.
EJEMPLO 214 Reactivos v condiciones: a) 3-CIPhNCO, Et3N, THF, t a., 12h; b) LiOH, THF-H20, t.a., 12h.
Procedimientos Acido 2-(6-(4-(3-(3-clorofenil)ureido)fenil)-1 -oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-¡l)acét¡co 2-(6-(4-(3-(3-Clorofenil)ureido)fenil)-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,2,3.4-tetrahidronaftalen-2-il)acetato de etilo (214A): A una solución del producto del ejemplo 201 F (1 .6 g, 3.95 mmol) y trietilamina (0.79 g, 7.89 mmol) en THF (10 mL) se le agregó isocianato de 3-clorofenilo (0.604 g, 3.95 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el producto se purificó por cromatografía de vaporización instantánea, usando acetato de etilo al 20% en hexano, para producir el compuesto del título como un sólido (1 .6 g, 64.5%).
H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 8.95 (bs, 2H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.73-7.57 (m, 7H), 7.31-7.29 (m, 2H), 7.05-7.02 (m, 1 H), 4.04 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.91-2.85 (m, 4H), 2.72-2.64 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H). Rendimiento = 64.5%.
El compuesto 214A era una mezcla racémica con una relación enantiomérica 1 :1 , y se separó en una columna quiral para obtener los enantiómeros individuales 214A1 (tR 5.832 min) y 214A2 (tR 6.469 min) usando las siguientes condiciones de preparación: Columna: CHIRAL PAK IA 4.6 X 250mm, 5 µ ID columna: ANL CHIRAL IA_110 Fase móvil: A= n-hexano, C= etanol; ¡socrática: 60:40; Velocidad de flujo: 1.0 mL/min.
Acido 2-(6-(4-(3-(3-clorofenil)ureido)fenil)-1-oxo-2-(2,2,2- trifluoroetil)-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acético (2 ): Quiral: enantiómerol A una solución del producto del ejemplo 214A1 (0.35 g, 0.626 mmol) en 10 ml_ de una mezcla de THF-agua (4: 1 )se le agregó hidróxido de litio (0.131 g, 3.13 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de que el disolvente se separó al vacio, el residuo se disolvió en agua y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó agregando una solución acuosa de HCI 2N hasta obtener un pH de 2. La solución resultante se enfrió a 0 °C, el sólido se recogió por filtración y se secó al vacío para producir el compuesto del título como un sólido blanco (0.22 g, 65%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 1 1.8 (bs, 1 H), 9.8 (bs, 2H), 7.95 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.75 (m, 1 H), 7.7 -7.5 (m, 6H), 7.36-7.26 (m, 2H), 7.0 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.16-2.96 (m, 3H), 2.95-2.78 (m, 2H), 2.54 (m, 1 H), 2.46 (m, 1 H), 2.16-2.12 (m, 1 H); ESI-MS m/z: 495 (M-H)~; pureza HPLC: 95%.
Síntesis alterna del ejemplo 214: Reactivos y condiciones: a) cinconidina, IPA-H20, 80 °C - t.a., 24h,luegoHCI 5N, t.a.; b) H2S04, MeOH, 70 °C, 12h; c) Tf20, CH2CI2l Et3N, t.a., 1 h.
Procedimientos Acido (S)-2-(6-hidroxi-1 -oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1.2.3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acético A una solución del producto del ejemplo 201 B (1 g, 3.31 mmol) en alcohol isopropílico (9 mL) y agua (3 mL) se le agregó cinconidina (0.97 g, 3.31 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C por 4 h. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y la sal se filtró y se lavó con una mezcla de alcohol isopropílico (2 mL) y agua (2 mL). La sal se disolvió en HCI 5N (5 mL), se extrajo con acetato de etilo (25 mL), se secó y se concentró, para producir el compuesto del título como un sólido blanco (0.18 g, 18%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 12.2 (bs, 1 H), 10.4 (s, 1 H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.74 (dd, J, = 2.1 Hz, J2 = 8.1 Hz, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 3.05-2.80 (m, 3H), 2.75-2.60 (m, 2H), 2.45 (m, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 2.15-2.0 (m, 1 H).
Los compuestos 214B, 214C y 214 se pueden sintetizar a partir del compuesto quiral 214A usando procedimientos análogos a los que se describen para los ejemplos 201 y 214.
Reactivos y condiciones: e) PdC ídppf), KOAc, dioxano, 100 °C, 5h; b) 2-amino-4-bromo-pirazina, Et3N, tolueno, 120 °C, 12h; c) Pd(PPh3)4, Cs2C03, dioxano-H20, 80 °C, 5h; d) LiOH, EtOH-H2O, t.a., 12h.
Procedimientos Acido 2-(6-(5-(3-(3,4-d¡fluorofenil)ureido)pirazin-2-il)-1-oxo-2-(2.2.2-trifluoroetil)-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-¡l)acético 1-(5-Bromopirazin-2-il)-3-(3,4-difluorofenil)urea (215A): A una solución de 2-amino-4-bromo-pirazina (9 g, 51.72 mmol) y trietilamina (3.98 mL, 28.4 mmol) en tolueno (100 mL) se le agregó isocianato de 3,4-difluorofenilo (8.8 g, 56.9 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 12 h. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea, eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexano, para producir el compuesto del título como un sólido (10 g, 59%).
H-RMN (300 MHz, DMSO-cfe): d 9.69 (s, H ), 9.46 (s, 1 H ), 8.93 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.52 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.74-7.64 (m, 1 H), 7.46-7.32 (m, 1 H), 7.22-7.14 (m, 1 H). 2-(1-Oxo-6-(4.4,5,5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acetato de etilo (215B): A una solución del ejemplo 201 D (6.6 g, 14.27 mmol) en 50 mide 1 ,4-dioxano en una atmósfera de argón, se le agregó aducto de PdCI2(dppf)-CH2Cl2 (0.58 g, 0.71 mmol), seguido por acetato de potasio(4.19 g, 42.85 mmol) y 4,4,4,,4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1 ,3,2-dioxaborolano) (3.62 g, 14.27 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó durante 5 min. La mezcla de reacción se puso a reflujo por 5 h, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró sobre una almohadilla de celite.EI filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea, usando acetato de etilo al 10% en hexano, para producir el compuesto del título como un líquido viscoso (5.6 g, 89%). 1H-RMN (400MHz, CDCI3):5 8.02 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 4.14-4.09 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.06-3.03 (m, 2H), 2.89-2.82 (m, 2H), 2.63-2.56 (m, 2H), 2.42-2.29 (m, 2H), 1 .35-1.31 (m, 3H), 1.24-1.19 (m, 12H). 2-(6-(5-(3-(3,4-Difluorofenil)ureido)pirazin-2-il)-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acetato de etilo (215C): A una solución del ejemplo 215B (2.3 g, 3.22 mmol) en 60 ml_ de una mezcla de 1 ,4-dioxano-H20 (5: 1 ) bajo una atmósfera de argón, se le agregó Pd(PPh3)4 (0.3 g, 0.26 mmol), seguido por carbonato de cesio (5.1 1 g, 15.67 mmol) y el compuesto 215A (2.063 g, 6.27 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó durante 30 min. La mezcla de reacción se puso a reflujo por 16 h y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua, la capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto se purificó por cromatografía de vaporización instantánea, usando acetato de etilo al 18% en hexano, para producir el compuesto del título como un sólido (1 g, 32%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 9.82 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 9.16 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 9.03 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.10-7.95 (m, 3H), 7.78-7.68 (m, 1 H), 7.48-7.35 (m, 1 H), 7.26-7.18 (m, 1 H), 4.08-3.98 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.26-3.10 (m, 2H), 3.08-2.85 (m, 2H), 2.80-2.64 (m, 2H), 2.48-2.36 (m, 1 H), 2.28-2.15 (m, 1 H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z = 563 (M+1 ).
El compuesto 215Cera una mezcla racémica con una relación enantiomérica 1 :1 , y se separó en una columna quiral para obtener los enantiómeros individuales 215C1 (tR 9.394 min) y 215C2 (tR 12.342 min) usando las siguientes condiciones de preparación: Columna: CHIRAL PAK IA 4.6 X 250mm, 5 µ Fase móvil: A= n-hexano, C=isopropanol; ¡socrática: 70:30; Velocidad de flujo: 1.0 mL/min Acido 2-(6-(5-(3-(3,4-difluorofenil)ureido)pirazin-2-il)-1-oxo-2- (2.2.2-trifluoroetin-1.2.3.4-tetrahidronaftalen-2-¡nacético (215): Quiral: enantiómerol A una solución del producto del ejemplo 215C (0.35 g, 0.62 mmol) en 30 mL de una mezcla de etanol-agua (5: 1 )se le agregó hidróxido de litio (0.075 g, 3.1 1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de que el disolvente se separó al vacío, el residuo se disolvió en agua y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó agregando una solución acuosa de HCI 2N hasta obtener un pH de 2. La solución resultante se enfrió a 0 °C y el sólido se recogió por filtración y se secó al vacío para producir el compuesto del título como un sólido blanco (0.255 g, 76%).
H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 12.42 (bs, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 9.16 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.1-7.94 (m, 3H), 7.78-7.68 (m, 1H), 7.46-7.35 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 3.41-3.35 (m, 1H), 3.20-2.95 (m, 2H), 2.88-2.80 (m, 2H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.50-2.42 (m, 1H), 2.24-2.14 (m, 1H). ESI-MS m/z = 535 {(M+H)+}. pureza HPLC: 98.87%.
EJEMPLO 216 Reactivos y condiciones: a) isocianato de ciciohexilo, Et3N, tolueno, 120 °C, 12h ; b) Pd(PPh3)4, Cs2C03, dioxano-H20, 80 °C, 5h; c) ü'OH, dioxano-H20, t.a., 12h.
Procedimientos Acido 2-(6-(5-(3-ciclohexilureido)pirazin-2-il)-1 -oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1 , 2,3,4-1 tetrahidronaftalen-2-il)acético 1-(5-Bromopiraz¡n-2-il)-3-c¡clohexilurea (216A): A una solución de 2-amino-4-bromo-piraz¡na (3 g, 17.24 mmol) y trietilamina (1 mL, 7.17 mmol) en 20 mL de tolueno se le agregó isocianato ciclohexano (2.158 g, 17.24 mmol)y se agitó a 120 °C durante 5 h. El disolvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea, usando acetato de etilo al 15% en hexano, para producir el compuesto del título como un sólido (1.60 g, 31 %).
H-RMN (300MHz, CDCI3):5 9.6 (bs, 1 H), 8.38 (bs, 1 H), 8.2 (m, 2H), 3.8 (m, 1 H), 2.04-1.95 (m, 2H), 1.75-1.58 (m, 3H), 1 .49-1.13 (m, 5H). 2-(6-(5-(3-C¡clohexilureido)pirazin-2-il)-1-oxo-2-(2.2,2-trifluoroetil)-1 ,2,3,4-¦1tetrahidronaftalen-2-il)acetato de etilo (216B): A una solución del ejemplo 216A (1.50 g, 5.01 mmol) en 15 mL de una mezcla de 1 ,4-dioxano-H20 (3: 1 ) bajo una atmósfera de argón se le agregóPd(Ph3P)4 (0.07 g, 0.06 mmol), seguido por carbonato de cesio(4.90 g, 15.04 mmol) y el ejemplo216B(2.2 g, 5.01 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó durante 5 min. La mezcla de reacción se puso a reflujo por 5 h y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua, la capa orgánica se separó, se secó sobre a2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto se purificó por cromatografía de vaporización instantánea, usando acetato de etilo al 30% en hexano, para producir el compuesto del título como un sólido (0.88 g, 33%). 1H-RMN (300MHz, CDCI3):5 8.8 (bs, 2H), 8.6 (s, 1 H), 8.39 (bs, 1 H), 8.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.9-7.85 (m, 2H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.85 (m, 1 H), 3.13 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.9-2.85 (m, 2H), 2.67-2.60 (m, 2H), 2.4-2.3 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.7-1.6 (m, 3H), 1.4-1.2 (m, 8H).
El compuesto 216B (0.88g) era una mezcla racémíca con una relación enantioménca 1 : 1 , y se separó en una columna quiral para obtener los enantiómeros individuales 216B1 (tR 1 1 .1 min) y 216B2 (ÍR 15.1 min) usando las siguientes condiciones: Columna. Chiralpak IA (4.6X250mm) 5µ Fase móvil D= n-hexano (0.1 %TFA) B= IPA; ¡socrática: D:B = 80:20; Velocidad de flujo: 1 .0 mL/min.
Acido 2-(6-(5-(3-ciclohexilureido)pirazin-2-il)-1 -oxo-2-(2,2.2-trifluoroet¡l)-1 ,2,3.4-tetrah¡dronaftalen-2-il)acético (216): Quiral: enantiómerol A una solución del ejemplo 216B1 (300 mg, 0.563 mmol) en 7 ml_ de una mezcla de 1 ,4-dioxano-H20 (3: 1)se le agregó LiOH (40.5 mg, 1.69 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Después de que el disolvente se separó al vacío, el residuo se disolvió en agua y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó agregando una solución saturada de ácido cítrico hasta obtener un pH de 2. La solución resultante se enfrió a 0 °C, el sólido se recogió por filtración y se secó al vacío para producir el compuesto del título como un sólido blanco (0.220 g, 77%). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6):5 12.4 (bs, 1 H ), 9.56 (bs, 1 H), 9.04 (s, 1 H), 8.9 (s, 1 H), 8.06-7.95 (m, 3H), 7.4 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.56 (m, 1 H), 3.16-2.69 (m, 5H), 2.5-2.37 (m, 2H), 2.13 (m, 1 H), 1.8 (m, 2H), 1.65-1.5 (m, 3H), 1.39-1.2 (m, 5H); LCMS m/z =505(M+H)+; pureza HPLC = 97.8%.
EJEMPLO 217 Reactivos y condiciones: a) 4-bromo anilina, THF, t.a., 12h¡ b) PdC ídppf), bis-pinacolatodiborano, KOAc, DMF, 85 °C, 6h; c) Pd(PPh3)4, Cs2C03, dioxano-H2O, 80 °C, 12h; d) LiOH, dioxano-H20, t.a., 12h.
Procedimientos Acido (S)-2-(6-(4-(3-(3,4-difluorofenil)ureido)fenil)-2-etil-1 - oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acét¡co 1-(4-Bromofenil)-3-(3,4-difluorofen¡nurea (217A): A una solución de 4-bromo-anilina (0.75 g, 4.36 mmol) en THF (20 mL) se le agregó isocianato de 3,4-difluorofenilo (0.74 g, 4.8 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se trituró con cloroformo (60 mL) para producir el compuesto del título como un sólido (0.6 g, 42%). 1H-R N (300 MHz, DMSO-d6):6 8.9 (s, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 7.64 (m, 1 H), 7.47-7.41 (m, 4H), 7.39 (m, 1 H), 7.2 (m, 1 H). 1-(3.4-Difluorofenil)-3-(4-(4,4,5.5-tetrametil-1.3,2-dioxaborolan-2-¡DfeniDurea (217B): A una solución del ejemplo 217A (1.0 g, 3.06 mmol) en 15 ml_ de DMF se le agregó PdCI2(dppf)CH2CI2 (0.125 g, 0.153 mmol), seguido por acetato de potasio (0.6 g, 6.11 mmol) y 4,4,4,,4',5,5,5,,5'-octamet¡l-2,2,-bi(1 ,3,2-dioxaborolano) (0.932 g, 3.67 mmol), y la solución se desgasificó durante 30 min usando argón. La mezcla de reacción se agitó a 85 °C durante 6 h y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida. El producto se purificó por cromatografía de vaporización instantánea, usando acetato de etilo al 15% en DCM, para producir el compuesto del titulo como un sólido (0.6 g, 52%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):6 8.9 (m, 2H), 7.7 (m, 1 H), 7.63- 7.59 (m, 2H), 7.5-7.42 (m, 2H), 7.4-7.3 (m, 1 H), 7.1 (m, 1 H), 1 .3 (s, 12H). ESI-MS m/z = 375 (M+H)+.
(S)-2-(6-(4-(3-(3,4-Difluorofenil)ureido)fen¡n-2-etil-1-oxo- .2.3.4-tetrahidronaftalen-2-il)acetato de metilo (217C): A una solución de (S)-2-(2-etil-1-oxo-6-(trifluorometilsulfoniloxi)-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acetato de etilo (129C, 0.3 g, 0.761 mmol) en 10 ml_ de una mezcla de 1 ,4-dioxano-H20 (4:1), bajo una atmósfera de argón, se le agregóPd(PPh3)4 (0.018 g, 0.015 mmol), seguido por carbonato de cesio (0.74 g, 2.28 mmol) y el ejemplo 217B (0.313 g, 0.837 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó durante 30 min. La mezcla de reacción se puso a reflujo por 12 h y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto se purificó por cromatografía de vaporización instantánea, usando acetato de etilo al 20% en hexano, para producir el compuesto del título como un sólido (0.15 g, 40%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.05 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.44-7.37 (m, 3H), 7.35-7.31 (m, 4H), 7.18 (m, 1 H), 7.08-6.97 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.14 (m, 1 H), 3.04 (d, J = 16 Hz, 1 H), 2.90 (m, 1 H), 2.5 (d, J = 16 Hz, 1 H), 2.45 (m, 1 H), 2.05 (m, 1 H), 1.79-1.6 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.6 Hz, 3H); ESI-MS m/z = 493 (M+H)+.
Acido (S)-2-(6-(4-(3-(3,4-difluorofenil)ureido)fenil)-2-etil-1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acético (217): Quiral A una solución del ejemplo 217C (70 mg, 0.142 mmol) en 5 mide una mezcla de 1 ,4-dioxano-H20 (4:1 ) se le agregó LiOH (17.9 mg, 0.426 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Después de que el disolvente se separó al vacío, el residuo se disolvió en agua y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó agregando una solución saturada de ácido cítrico hasta obtener un pH de 2. La solución resultante se enfrió a 0 °C y el sólido se recogió por filtración y se secó al vacío, para producir el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (0.035 g, 51 %). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6):ó 12.05 ( bs, 1 H ), 8.95 (s, 1 H), 8.9 (s, 1 H), 7.92 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.7-7.65 (m, 3H), 7.63-7.56 (m, 4H), 7.35 (q, J = 8 Hz, 1 H), 7.15 (m, 1 H), 3.07 (m, 1 H), 2.96 (m, 1 H), 2.8 (d, J = 16.8 Hz, 1 H), 2.44 (m, 1 H), 2.4 (d, J = 16 Hz, 1 H), 1.9 (m, 1 H), 1.68 (m, 1 H), 1 .54 (m, 1 H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LCMS m/z =479(M+H)+; pureza = 95%.
Los ejemplos 218-230 se prepararon mediante procedimientos análogos a los que se describen en los ejemplos 190 y 212-217, usando los materiales iniciales apropiados. Los ácidos borónicos requeridos (y las versiones con grupos funcionales adecuadamente protegidos de los mismos) aquí utilizados se compraron en caso de estar disponibles comercialmente, o se sintetizaron como se describe en la literatura o por medio de modificaciones rutinarias conocidas para los expertos en la materia, o se sintetizaron mediante procedimientos alternos conocidos por los expertos en la materia.
Ensayo biológico Inhibición de la actividad de DGAT1 humana in vitro La DGAT1 humana se expresó en células de insecto Sf9 usando un sistema de expresión de baculovirus. Se prepararon microsomas y se usaron como enzima para el análisis de inhibición in vitro en cualquiera de dos formatos que miden la producción de producto de coenzima A o tridecanoil glicerol, respectivamente. Todos los pasos se hicieron a 21-23 °C. Todos los datos de la inhibición de DGAT1 con los compuestos de prueba se recopilaron bajo condiciones en donde la formación de producto fue lineal con el tiempo de reacción.
Para la inhibición de la formación del producto CoA, los compuestos de prueba se prepararon en 100% DMSO, se diluyeron 100 veces en amortiguador de ensayo, y se agregaron 10 uL a placas de media área de 96 pocilios (Greiner 675076). Se agregó un volumen igual (10 uL) de enzima 3X en amortiguador y los componentes se incubaron 30 minutos de incubación previa a la reacción, para dejar que la enzima y el compuesto de prueba lleguen al equilibrio de unión. La mezcla de enzima 3X contenía ácido {4-[4-(4-amino-7,7-dimetil-7H-pirimido[4,5-D][1 ,4]oxazin-6-il)fenil]ciclohexil}-acético 30 uM para los pocilios de control totalmente inhibidos. Algunos ensayos se hicieron con la inclusión de didecanoil glicerol en la incubación previa a la reacción de compuesto de prueba y enzima. Las reacciones de DGAT (30 uL) se iniciaron después de la adición de 10 uL de solución de substrato 3X. Las condiciones de reacción finales consistieron en HEPES 20 mM, pH 7.5, MgCI2 2mM, CHAPS 1 mM, didecanoil glicerol 50 uM, decanoil-CoA 3 uM, proteína microsomal 1 ug/mL, y 1 % de DMSO. Después de una incubación de reacción de 60 minutos, las reacciones se detuvieron y el producto CoA se derivatizó con 30 µ?_ de amortiguador que contenía ácido{4-[4-(4-amino-7,7-dimetil-7H-pirimido[4,5-jb][1 ,4]oxazin-6-il)fenil]ciclohexil}acético 0 uM y 7-d¡etilamino-3-(4'-maleimidilfenil)-4-metilcumarina50 uM (CPM). La fluorescencia se leyó usando una lectora Envision a exc 405 nm / em 480 nm, aproximadamente 30 minutos después de la adición de la solución final. La inhibición se normalizó a los controles que contenían DMSO o ácido {4-[4-(4-amino-7,7-dimetil-7/-/-pirimido[4,5-¿)][ ,4]oxazin-6-il)fenil]ciclohexil}acético 10 uM. Las C ose ajustaron usando GraphPad Prism para una dosis-respuesta sigmoidal.
Para la inhibición de la formación del producto triacil glicerol, se corrieron reacciones de 1 1 uL en placas Polyplate-384 (PerkinElmer6007300), empezando con una incubación previa a la reacción de 30 minutos de 5 uL de enzima 2.2X y 1 uL de DMSO 100%, que contenía compuesto de prueba o compuesto de control, ácido {4-[4-(4-amino-7,7-dimetil-7H-pirimido[4,5-£>][1 ,4]oxazin-6-¡l)fenil]c¡clohexil}acét¡co. Algunos ensayos se hicieron con la inclusión de didecanoil glicerol en la incubación previa a la reacción de compuestos de prueba y enzima. Las reacciones se iniciaron después de 30 minutos de incubación previa a la reacción mediante la adición de 5 uL de substrato 2.2X. Las condiciones de reacción finales consistieron en HEPES 50 mM, pH 7.5, MgCI2 2mM, CHAPS 1 mM, didecanoil glicerol 25 uM, decanoil-CoA0.5 uM, [14C]-decanoil-CoA 0.3 nCi/uL o [3H]-decanoil-CoA 0.5 nCi/uL, proteina microsomal 0.05-4 ug/mL, y 1 % DMSO. Después de 60 minutos de incubación de reacción, las reacciones se detuvieron con 40 uL de isopropanol al 45% y carbonato de sodio 50 mM en agua, y se mezclaron. El producto tridecanoil glicerol se extrajo agregando 30 uL de Microscint-E (Perkin Elmer) y 2 horas de incubación (sellado). Las placas se leyeron en una lectora Microbeta Microplate. La inhibición se normalizó a los controles que contenían DMSO o ácido{4-[4-(4-amino-7,7-dimetil-7/- -pirimido[4,5-t»][1 ,4]oxazin-6-il)fenil]ciclohexil}acético 10 uM. Las CI50 se ajustaron usando GraphPad Prism a una dosis-respuesta sigmoidal.
Datos biológicos Los compuestos ejemplificados de la presente invención se probaron en uno o más de los ensayos de DGAT anteriormente descritos y se encontró que eran inhibidores de DGAT1 , con una Cl5o< 10 uM o % inhibición >50 a 10 uM. A continuación se indican los datos de algunos compuestos específicos probados en el ensayo de fluorescencia (CPM) de DGAT1 humana.

Claims (21)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula (I): (I) en donde Ri es alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C7, arilo o heteroarilo, en donde dicho arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en acilo, alquilo de C1-C6, alquilsulfonilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, ciano, halógeno urea, amida, hidroxilo, SF5, oxo y nitro; R2 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de CrC6, alcoxi, ciano, halógeno urea, amida, hidroxilo, oxo y nitro; R4 es CH2COOH, COOH, éster, o amida; R5 es hidrógeno, hidroxilo, u oxo; cada R7 es independientemente H o alquilo de C-i-C3; cada X es independientemente C o N, siempre que por lo menos dos X sean C; Y es N o CR3, en donde R3 es H, alquilo de C1-C6, hidroxilo, halógeno, o alcoxi, en donde dicho alquilo de C-i-Cepuede estar sustituido adicionalmente con uno a tres grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, alcoxi, COOH y éster; m es 0-3;n es 0-1 , con la condición de que cuando n es 0, Y es CR3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque está representado por la fórmula (l)(A): d)(A) en donde Ri es alquilo de CrC6, cicloalquilo de C3-C7, arilo o heteroarilo, en donde dicho arilo o heteroarilo puede estar sustituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en acilo, alquilo de C C6, alquilsulfonilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, ciano, halógeno, urea, amida, hidroxilo, SF5, oxo y nitro; R2 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de CrC6, alcoxi, ciario, halógeno, urea, amida, hidroxilo, oxo y nitro; R4 es CH2COOH, COOH, éster, o amida; cada R7 es independientemente H o alquilo de C1-C3; cada X es independientemente C o N, siempre que por lo menos dos X sean C; Y es N o CR3, en donde R3 es H, alquilo de C C6, hidroxilo, halógeno, o alcoxi, en donde dicho alquilo de CrC6 puede estar sustituido adicionalmente con uno a tres grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, alcoxi, COOH y éster; m es 0-3; n es 0-1 , con la condición de que cuando n es 0, Y es CR3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque está representado por la fórmula (l)(B): (0(B) en donde Ri es alquilo de d-C6, cicloalquilo de C3-C7, arilo o heteroarilo, en donde dicho arilo o heteroarilo puede estar sustituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en acilo, alquilo de C C6, alquilsulfonilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, ciano, halógeno, urea, amida, hidroxilo, SF5, oxo y nitro; R2 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de Ci-C6, alcoxi, ciano, halógeno, urea, amida, hidroxilo, oxo y nitro; R4 es CH2COOH, COOH, éster, o amida; cada R7 es independientemente H o alquilo de Ci-C3;cada X es independientemente C o N, siempre que por lo menos dos X sean C; Y es N o CR3, en donde R3 es H, alquilo de Ci-C6, hidroxilo, halógeno, o alcoxi, en donde dicho alquilo de Ci-C6 puede estar sustituido adicionalmente con uno a tres grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, alcoxi, COOH y éster; m es 0-3; n es 0-1 , con la condición de que cuando n es 0, Y es CR3;o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque está representado por la fórmula (l)(C): (l)(C) en donde Ri es alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C7, arilo o heteroarilo, en donde dicho arilo o heteroarilo puede estar sustituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en acilo, alquilo de C C6, alquilsulfonilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, ciano, halógeno, urea, amida, hidroxilo, SF5, oxo y nitro; R2 se selecciona del grupo que consiste en H , alquilo de C C6, alcoxi, ciano, halógeno, urea, amida, hidroxilo, oxo y nitro; R4 es CH2COOH, COOH , éster, o amida; R5 es hidrógeno, hidroxilo, u oxo; cada R7 es independientemente H o alquilo de C-i-C3;cada X es independientemente C o N, siempre que por lo menos dos X sean C; Y es N o CR3, en donde R3 es H , alquilo de CrCe, hidroxilo, halógeno, o alcoxi, en donde dicho alquilo de C1-C6 puede estar sustituido adicionalmente con uno a tres grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, alcoxi, COOH y éster; m es 0-3;o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque está representado por la fórmula (l)(D): (0(D) en donde Ri es alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C7, arilo o heteroahlo, en donde dicho arilo o heteroarilo puede estar sustituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en acilo, alquilo de Ci-C6, alquilsulfonilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, ciano, halógeno, urea, amida, hidroxilo, SF5, oxo y nitro; R2 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de CrC6, alcoxi, ciano, halógeno, urea, amida, hidroxilo, oxo y nitro; R4 es CH2COOH, COOH, éster, o amida; R5 es hidrógeno, hidroxilo, u oxo; cada R7 es independientemente H o alquilo de Ci-C3¡cada X es independientemente C o N, siempre que por lo menos dos X sean C; Y es CR3, en donde R3 es H, alquilo de C C6, hidroxilo, halógeno, o alcoxi, en donde dicho alquilo de C C6 puede estar sustituido adicionalmente con uno a tres grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, alcoxi, COOH y éster; m es 0-3;o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque está representado por la fórmula (l)(F): (l)(F) en donde Ri es alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C7, arilo o heteroarilo, en donde dicho arilo o heteroarilo puede estar sustituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en acilo, alquilo de C-|-C6, alquilsulfonilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, ciano, halógeno, urea, amida, hidroxilo, SF5, oxo y nitro; R2 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de C1-C6, alcoxi, ciano, halógeno, urea, amida, hidroxilo, oxo y nitro; R4 es CH2COOH, COOH, éster, o amida; R3 es alquilo de C1-C6, hidroxilo, halógeno, o alcoxi, en donde dicho alquilo de C1-C6 puede estar sustituido adicionalmente con uno a tres grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, alcoxi, COOH y éster; m es 0-3;o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque está representado por la fórmula (l)(H): (0(H) donde R1 es alquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C7, arilo o heteroarilo, donde dicho arilo o heteroarilo puede estar sustituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en acilo, alquilo de Ci-C6, alquilsulfonilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, ciano, halógeno, urea, amida, hidroxilo, SF5, oxo y nitro; R2 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de C C6, alcoxi, ciano, halógeno, urea, amida, hidroxilo, oxo y nitro; R4 es CH2COOH, COOH, éster, o amida; X es independientemente C o N; R3 es H, alquilo de C1-C6, hidroxilo, halógeno, o alcoxi, en donde dicho alquilo de C1-C6 puede estar sustituido adicionalmente con uno a tres grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, alcoxi, COOH y éster; m es 0-2;o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R5 es hidroxilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y 7, caracterizado además porque las X son C, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque R1 es fenilo que puede estar sustituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en metilo, etilo, OCF3, -OCF2H, trifluorometilo, metoxi, etoxi, ciano, Cl, o F, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 1 1. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque R1 es alquilo de C1-C6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 12.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque R2 es alquilo de C1-C3, F, Cl, o CN, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 13.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque Y es CR3, en donde R3 es H, alquilo de Ci-C6, hidroxilo, halógeno, o alcoxi, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 14. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque Y es CR3, en donde R3 es metilo, CH2CF3, CH2OCH3 o etilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 15. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque Y es N, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 16. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque m es 0. 17. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque R4 es -CH2COOH o COOH, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 18. - El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para preparar un medicamento para tratar la obesidad en un humano en necesidad del mismo. 19. - Una composición farmacéutica que comprende u compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 17, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 20. - El compuesto de conformidad con cualquiera de la reivindicaciones 1 a 17. 21. - El compuesto de conformidad con cualquiera de la reivindicaciones 1 a 17, para usarse en el tratamiento de la obesidad.
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