EA023239B1 - Соединения в качестве ингибиторов диацилглицерин ацилтрансферазы - Google Patents

Соединения в качестве ингибиторов диацилглицерин ацилтрансферазы Download PDF

Info

Publication number
EA023239B1
EA023239B1 EA201391724A EA201391724A EA023239B1 EA 023239 B1 EA023239 B1 EA 023239B1 EA 201391724 A EA201391724 A EA 201391724A EA 201391724 A EA201391724 A EA 201391724A EA 023239 B1 EA023239 B1 EA 023239B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenyl
amino
acetic acid
oxo
carbamoyl
Prior art date
Application number
EA201391724A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201391724A1 (ru
Inventor
Дунхой Цинь
Хемант Джоши
Рагхурам Тангирала
Зигфрид Бенджамин Кристенсен IV
Original Assignee
Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти (No.2) Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47217644&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA023239(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти (No.2) Лимитед filed Critical Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти (No.2) Лимитед
Publication of EA201391724A1 publication Critical patent/EA201391724A1/ru
Publication of EA023239B1 publication Critical patent/EA023239B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/18—Aralkyl radicals
    • C07D217/20—Aralkyl radicals with oxygen atoms directly attached to the aromatic ring of said aralkyl radical, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к новым соединениям формулы (I)которые являются ингибиторами ацильного кофермента А: диацилглицеринацилтрансфераза 1 (ДГАТ-1), к фармацевтическим композициям, содержащим их, к способам для их получения и к их применению в терапии для профилактики или лечения заболеваний, связанных с дисфункцией ДГАТ-1 или при которых модулирование активности ДГАТ-1 может оказать терапевтическую пользу, включая, но не ограничиваясь ими, ожирение, связанные с ожирением заболевания, гипертриглицеридемию, гиперлипопротеинемию, хиломикронемию, дислипидемию, неалкогольный стеатогепатит, диабет, резистентность к инсулину, метаболический синдром, инфекцию вирусом гепатита С, акне или другие кожные расстройства.

Description

Данное изобретение относится к новым соединениям, которые являются ингибиторами ацильного кофермента А: диацилглицерин ацилтрансферазы 1 (ДГАТ-1), к содержащим их фармацевтическим композициям, к способам их получения и к их применению в терапии для профилактики или лечения заболеваний, связанных с дисфункцией ДГАТ-1, или при которых модулирование активности ДГАТ-1 может оказывать терапевтическую пользу, включая, но не ограничиваясь ими, ожирение, связанные с ожирением расстройства, гипертриглицеридемию, гиперлипопротеинемию, хиломикронемию, дислипидемию, неалкогольный стеатогепатит, диабет, резистентность к инсулину, метаболический синдром, инфекцию вирусом гепатита С, акне или другие кожные расстройства.
Уровень техники
Ожирение представляет собой медицинское состояние, которое уже достигло эпидемических пределов среди населения во множестве стран по всему миру. Оно является состоянием, которое также связано с или вызывает другие заболевания или состояния, которые нарушают жизненную активность и стиль жизни. Ожирение считается серьезным фактором риска для других заболеваний или состояний, таких как диабет, гипертензия и артериосклероз. Также известно, что повышенная масса тела из-за ожирения может ложиться грузом на суставы, такие как коленные суставы, вызывая артрит, боль и тугоподвижность.
Из-за того что переедание и ожирение становится серьезной проблемой среди населения, многие люди в настоящее время заинтересованы в потере веса, снижении веса и сохранении здоровой массы тела и желаемого стиля жизни. Одним из подходов к лечению ожирения является снижение поглощения пищи и/или гиперлипидемия. Было выдвинуто предположение, что молекулы, которые разработаны для предотвращения аккумуляции триглицеридов, будут не только снижать ожирение, но также оказывать дополнительный благоприятный эффект снижения резистентности к инсулину, первичного фактора, играющего роль в развитии диабета.
Ацильный кофермент А: диацилглицерин ацилтрансферазы 1 (ДГАТ-1) является одним из двух известных ДГАТ ферментов, которые катализируют конечную стадию синтеза триглицерида у млекопитающих. ДГАТ-1 является ферментом, который вовлечен в развитие и диабета, и резистентности к инсулину. Изучения мышей с дефицитом ДГАТ-1 показали, что дефицит ДГАТ-1 защищает от резистентности к инсулину и ожирения, см. СЬеи, Н.С. е! а1., 1 С1т Ιηνβδΐ., 109(8), 1049-1055 (2002). Поэтому ингибиторы ДГАТ-1 могут применяться для лечения метаболических расстройств, например, ожирения, диабета 2 типа и синдрома резистентности к инсулину (или метаболического синдрома) и других ассоциированных или родственных заболеваний и состояний.
Сущность изобретения
Данное изобретение относится к соединениям формулы (I)
где Κι является С -С6алкилом, С3-С7циклоалкилом или фенилом, где указанный фенил может быть замещен от одной до трех группами, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, этила, ОСР3, -ОСР2Н, трифторметила, метокси, этокси, циано, С1 и Р;
К2 выбирают из группы, состоящей из Н, С]-С6алкила. Р, С1 и циано;
К4 является СН2СООН или СООН;
К5 является водородом, гидроксилом или оксо; каждый К7 независимо является Н или С1-С3алкилом;
каждый X независимо является С или Ν, при условии, что по крайней мере два X являются С;
Υ является N или СК3, где К3 является Н, С1-С6алкилом, гидроксилом, галогеном или С1-С4алкокси, где указанный С1-С6алкил может быть дополнительно замещен от одной до трех группами, независимо выбранными из галогена, гидроксила и С1-С4алкокси;
т равно 0-3;
η равно 0-1, при условии, что если η равно 0, Υ является СК3; или его фармацевтически приемлемым солям.
Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения ожирения, содержащей соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель.
Подробное описание изобретения
Данное изобретение относится к соединениям формулы (I), описанным выше.
Данное изобретение также относится к соединениям формулы (1)(А)
- 1 023239
где К! является С1 -С6алкилом, С3-С7циклоалкилом или фенилом, где указанный фенил может быть замещен от одной до трех группами, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, этила, ОСР3, -ОСР2Н, трифторметила, метокси, этокси, циано, С1 и Р;
К2 выбирают из группы, состоящей из Н, С1-Сбалкила, Р, С1 и циано;
Кд является СН2СООН или СООН;
каждый К7 независимо является Н или С1-С3алкилом;
каждый X независимо является С или Ν, при условии, что по крайней мере два X являются С;
Υ является N или СК3, где К3 является Н, С1-С6алкилом, гидроксилом, галогеном или С1-С4алкокси, где указанный С1-С6алкил может быть дополнительно замещен от одной до трех группами, независимо выбранными из галогена, гидроксила и С1-С4алкокси;
т равно 0-3;
η равно 0-1, при условии, что если η равно 0, Υ является СК3; или его фармацевтически приемлемая соль.
Данное изобретение также относится к соединениям формулы (1)(В)
где К1 является С1 -С6алкилом, С3-С7циклоалкилом или фенилом, где указанный фенил может быть замещен от одной до трех группами, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, этила, ОСР3, -ОСР2Н, трифторметила, метокси, этокси, циано, С1 и Р;
К2 выбирают из группы, состоящей из Н, С1-С6алкила, Р, С1 и циано;
Кд является СН2СООН или СООН;
каждый К7 независимо является Н или С1-С3алкилом;
каждый X независимо является С или Ν, при условии, что по крайней мере два X являются С;
Υ является N или СК3, где К3 является Н, С1-С6алкилом, гидроксилом, галогеном или С1-С4алкокси, где указанный С1-С6алкил может быть дополнительно замещен от одной до трех группами, независимо выбранными из галогена, гидроксила и С1-С4алкокси;
т равно 0-3;
η равно 0-1, при условии, что если η равно 0, Υ является СК3; или его фармацевтически приемлемая соль.
Данное изобретение также относится к соединениям формулы (1)(С)
где К1 является С1 -С6алкилом, С3-С7циклоалкилом или фенилом, где указанный фенил может быть замещен от одной до трех группами, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, этила, ОСР3, -ОСР2Н, трифторметила, метокси, этокси, циано, С1 и Р;
К2 выбирают из группы, состоящей из Н, С1-С6алкила, Р, С1 и циано;
К4 является СН2СООН или СООН;
каждый К7 независимо является Н или С1-С3алкилом;
К5 является водородом, гидроксилом или оксо; каждый К7 независимо является Н или С1-С3алкилом;
каждый X независимо является С или Ν, при условии, что по крайней мере два X являются С;
Υ является N или СК3, где К3 является Н, С1-С6алкилом, гидроксилом, галогеном или С1-С4алкокси, где указанный С1-С6алкил может быть дополнительно замещен от одной до трех группами, независимо выбранными из галогена, гидроксила и С1-С4алкокси;
т равно 0-3;
или его фармацевтически приемлемая соль.
Данное изобретение также относится к соединениям формулы (I) (Ό)
- 2 023239
где Κι является С1-С6алкилом, С3-С7циклоалкилом или фенилом, где указанный фенил может быть замещен от одной до трех группами, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, этила, ОСР3, -ОСР2Н, трифторметила, метокси, этокси, циано, С1 и Р;
К2 выбирают из группы, состоящей из Н, С1-С6алкила, Р, С1 и циано;
К4 является СН2СООН или СООН;
К5 является водородом, гидроксилом или оксо; каждый К7 независимо является Н или С1-С3алкилом;
каждый X независимо является С или Ν, при условии, что по крайней мере два X являются С;
Υ является N или СК3, где К3 является Н, С1-С6алкилом, гидроксилом, галогеном или С1-С4алкокси, где указанный С1-Сбалкил может быть дополнительно замещен от одной до трех группами, независимо выбранными из галогена, гидроксила и С1-С4алкокси;
т равно 0-3;
или его фармацевтически приемлемая соль.
Данное изобретение также относится к соединениям формулы (1)(Р)
где Κ1 является С1-С6алкилом, С3-С7циклоалкилом или фенилом, где указанный фенил может быть замещен от одной до трех группами, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, этила, ОСР3, -ОСР2Н, трифторметила, метокси, этокси, циано, С1 и Р;
К2 выбирают из группы, состоящей из Н, С1-С6алкила, Р, С1 и циано;
К4 является СН2СООН или СООН;
К3 является Н, С1-С6алкилом, гидроксилом, галогеном или С1-С4алкокси, где указанный С1-С6алкил может быть дополнительно замещен от одной до трех группами, независимо выбранными из галогена, гидроксила и С1-С4алкокси;
т равно 0-3;
или его фармацевтически приемлемая соль.
Данное изобретение также относится к соединениям формулы (I) (Н)
где Κ1 является С1-С6алкилом, С3-С7циклоалкилом или фенилом, где указанный фенил может быть замещен от одной до трех группами, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, этила, ОСР3, -ОСР2Н, трифторметила, метокси, этокси, циано, С1 и Р;
К2 выбирают из группы, состоящей из Н, С1-С6алкила, Р, С1 и циано;
К4 является СН2СООН или СООН;
X является С или Ν;
К3 является Н, С1-С6алкилом, гидроксилом, галогеном или С1-С4алкокси, где указанный С1-С6алкил может быть дополнительно замещен от одной до трех группами, независимо выбранными из галогена, гидроксила и С1-С4алкокси;
т равно 0-2;
или его фармацевтически приемлемая соль.
Конкретные соединения в соответствии с данным изобретением включают:
- 3 023239
2-{1-оксо-б-[4-(([3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил] 1, 2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил] уксусной кислоты;
2-{1-оксо-б-[4-({[4-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]
1.2.3.4- тетрагидроизохинолин-2-ил} уксусной кислоты;
2-[6-¢4-([(3-метилфенил)карбамоил]амино}фенил)-1-оксо-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-ил] уксусной кислоты;
2-{1-оксо-б-[4-(( [4(трифторметокси)фенил]карбамоил}амино)фенил]-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-ил} уксусной кислоты;
2- {6-[4-({[З-метил-5(трифторметил)фенил]карбамоил]амино)фенил]-1-оксо-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-ил} уксусной кислоты;
3- {1-оксо-б-[4-({[3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]
1.2.3.4- тетрагидроизохинолин-2-ил}пропановой кислоты;
3-{1-оксо-б-[4-({[4-(трифторметил)фенил]карбамоил]амино)фенил]
1.2.3.4- тетрагидроизохинолин-2-ил]пропановой кислоты;
3-(6-(4-([(2-метокси-5-метилфенил)карбамоил]амино]фенил)-1оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил]пропановой кислоты;
2-(6-(4-((фенилкарбамоил)амино]фенил}-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил) уксусной кислоты;
2-{6-[2-({[3-(трифторметил)фенил]карбамоил]амино)пиримидин-5ил]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-(6-(2-([(3-метилфенил)карбамоил]амино]пиримидин-5-ил)1.2.3.4- тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-(6-(4-(([3-(трифторметил)фенил]карбамоил]амино)фенил]1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-(6-(4-(([3,5-бис(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]- 4 023239
1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил} уксусной кислоты;
2-(6-(4-([(3-фторфенил)карбамоил]амино}фенил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-(6-(4-([(4-фторфенил)карбамоил]амино}фенил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-(6-(4-([(3-цианофенил)карбамоил]амино]фенил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-(6-(4-(([2-(трифторметокси)фенил]карбамоил}амино)фенил]1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил} уксусной кислоты;
2-(6-(4-({[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]
1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил} уксусной кислоты;
2-{6-[4-({[3-(трифторметокси)фенил]карбамоил]амино)фенил]1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил} уксусной кислоты;
2-(6-(4-(((2-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]1.2.3.4- тетрагидронафталин-2-ил} уксусной кислоты;
2-(6-(4-([(3-метилфенил)карбамоил]амино(фенил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-(6-(4-([(2-метокси-5-метилфенил)карбамоил]амино}фенил)1.2.3.4- тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-(6-(4-(([4-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]1.2.3.4- тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-(6-(4-(((4-метилфенил)карбамоил]амино}фенил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-(6-(4-(((3-метоксифенил)карбамоил]амино}фенил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-(6-(4-([(3-хлорфенил)карбамоил]амино}фенил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-(6-(4-(([3-(дифторметокси)фенил]карбамоил]амино)фенил]1.2.3.4- тетрагидронафталин-2-ил} уксусной кислоты;
2-(6-(4-(([3-(трифторметил)фенил]карбамоил)амино)фенил]1.2.3.4- тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты (энантиомер-1); 2-(6-(4-(([3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты (энантиомер-2);
2-(6-[З-фтор-4-({[3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]
1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-(6-(З-фтор-4-(([4-фтор-3(трифторметил)фенил]карбамоил]амино)фенил]-1, 2,3,4тетрадидронафталин-2-ил) уксусной кислоты;
2-[6-(З-фтор-4-{[(3-метилфенил)карбамоил]амино}фенил)-1,2,3,4- 5 023239 тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[6- (4-( [(3,5-диметилфенил)карбамоил]амино}фенил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-{6-[5-(((3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)пиридин-2-ил]1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил} уксусной кислоты;
2-(6-(5-(([3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)пиразин-2-ил]1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил} уксусной кислоты;
2-(6-(5-( [(3-хлорфенил)карбамоил]амино}пиразин-2-ил)-1,2,3,4тетрадидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-{2-гидрокси-б-[4-({[3(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил} уксусной кислоты;
2-{2-гидрокси-6-[4 - ( { [4(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил} уксусной кислоты;
2-{2-этил-1-оксо-5-[4- (([3(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил} уксусной кислоты;
2-{1-оксо-5-[4-({[3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил} уксусной кислоты;
2-(1-оксо-5-[4-({[4-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]2.3- дигидро-1Н-инден-2-ил} уксусной кислоты;
2-(5-(4-([(3-метилфенил)карбамоил]амино}фенил)-1-оксо-2,3дигидро-1Н-инден-2-ил] уксусной кислоты;
2-(5-(4-([(3-хлорфенил)карбамоил]амино}фенил)-2-этил-1-оксо2.3- дигидро-1Н-инден-2-ил] уксусной кислоты;
2-{1-оксо-б-[4-{{(3-(трифторметил)фенил]карбамоил]амино)фенил]1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил} уксусной кислоты;
2-(1-оксо-6-[4-({[4-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил} уксусной кислоты;
2-{1-оксо-6-[4-({[2-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил} уксусной кислоты;
2-(6-(4-([(3-метилфенил)карбамоил]амино}фенил)-1-оксо-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-(6-(4-([(2-метокси-5-метилфенил)карбамоил]амино}фенил)-1оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[6-(4-([(4-метилфенил)карбамоил]амино}фенил)-1-оксо-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-(1-оксо-б-(4-[ (фенилкарбамоил)амино]фенил)-1,2,3,4- 6 023239 тетрагидронафталин-2-ил) уксусной кислоты;
2-{1-оксо-б-[4-{{[2(трифторметокси)фенил)карбамоил}амино)фенил]-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил} уксусной кислоты;
2- (6-[3-фтор-4-<{[3 — ΐтрифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил] 1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил} уксусной кислоты;
2-(6-(З-фтор-4-{[(3-метилфенил)карбамоил]амино]фенил)-1-оксо1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-(6-(З-фтор-4-[(фенилкарбамоил)амино]фенил}-1-оксо-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил) уксусной кислоты;
2-(6-(З-фтор-4-{ [ (3-фторфенил)карбамоил]амино}фенил)-1-оксо1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-(6-(4-([(3-хлорфенил)карбамоил]амино}-3-фторфенил)-1-оксо1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[6-(3-фтор-4-{[(3-метоксифенил)карбамоил]амино}фенил)-1-оксо
1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[6-(4-{1(3,5-диметилфенил)карбамоил]амино]-3-фторфенил)-1оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-(6-(З-фтор-4-{[(2-фтор-5-метилфенил)карбамоил]амино}фенил)-1 оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-(6-(4-([(3-цианофенил)карбамоил]амино)-3-фторфенил)-1-оксо1.2.3.4- тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-{6-[2-фтор-4- ({[3—(трифторметил)фенил]карбамоил)амино)фенил]
1- оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил) уксусной кислоты;
2-[6-(2-фтор-4-{[(2-метокси-5метилфенил)карбамоил]амино}фенил)-1-оксо-1,2, 3,4-тетрагидронафталин2- ил} уксусной кислоты;
2-(6-{2-фтор-4-[(фенилкарбамоил)амино]фенил}-1-оксо-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил) уксусной кислоты;
2-{1-оксо-б-[5-{([3- ' (трифторметил)фенил]карбамоил}амино)пиримидин-2-ил]-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2- {1-гидрокси-6-[ 4- ({[3(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил} уксусной кислоты;
3- {1-оксо-6-[4-({[3- (трифторметил)фенил]карбамоил)амино)фенил]
1.2.3.4- тетрагидронафталин-2-ил}пропановой кислоты;
3-(1-оксо-6-ί 4 —[(фенилкарбамоил)амино]фенил}-1,2,3,4тетрагидронафталик-2-ил)пропановой кислоты;
- 7 023239
3-[6-(4-{[(2-метокси-5-метилфенил)карбамоил]амино}фенил)-1оксо-ΐ,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пропановой кислоты;
3-[6-(4-{[(3-метилфенил)карбамоил]амино}фенил)-1-оксо-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил]пропановой кислоты;
- {6-[3-фтор-4-({[ 3 —(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил] 1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил}пропановой кислоты;
3-[6-(З-фтор-4-{[(3-метилфенил)карбамоил]амино}фенил)-1-оксо1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пропановой кислоты;
3-[6-(4-{[(3-хлорфенил)карбамоил]амино}-3-фторфенил)-1-оксо1.2.3.4- тетрагидронафталин-2-ил]пропановой кислоты;
2-метил-2-{1-оксо-б-[4-({(3(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил}пропановой кислоты;
2-метил-2-(1-оксо-б-{4-[(фенилкарбамоил)амино]фенил}-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил)пропановой кислоты;
2-[б-(4-{[(3-хлорфенил)карбамоил]амино}фенил)-1-оксо-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил]-2-метилпропановой кислоты;
2-{2-метил-1-оксо-б-[4-({[ 3(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил} уксусной кислоты;
2-[2-метил-6-(4-{[(3-метилфенил)карбамоил]амино}фенил)-1-оксо1.2.3.4- тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2—[6—(4—{[(3-хлорфенил)карбамоил]амино}фенил)-2-метил-1-оксо1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-(2-метил-1-оксо-б-{4-[(фенилкарбамоил)амино]фенил}-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил) уксусной кислоты;
2-[6-(4-{[(3-метоксифенил)карбамоил]амино}фенил)-2-метил-1оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[б-(4-{[(3-фторфенил)карбамоил]амино}фенил)-2-метил-1-оксо1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[б-(2-фтор-4-{[(3-метилфенил)карбамоил]амино}фенил)-2-метил1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[6-(2-хлор-4-{[(3-хлорфенил)карбамоил]амино}фенил)-2-метил-1 оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[2-метил-1-оксо-б-[4-({[3(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты (энантиомер-1);
2-[2-метил-1-оксо-6-[4-({[3(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-1,2,3,4- 8 023239 тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты (энантиомер-2);
2-(6-[З-фтор-4-({[3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил] 2-метил-1-оксо-1,2,3,4-гетрагидронафталин-2-ил} уксусной кислоты;
2-[б- (4-{ [ (3-хлорфенил)карбамоил]амино}-3-фторфенил)-2-метил-1 оксо-1,2,3, 4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-(б-[3-фтор-4-[(фенилкарбамоил)амино]фенил)-2-метил-1-оксо1,2,3, 4-тетрагидронафталин-2-ил) уксусной кислоты;
2-[б-(З-фтор-4-{[(3-фторфенил)карбамоил]амино)фенил)-2-метил-1 оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[6-(3-фтор-4-{[(3-метоксифенил)карбамоил]амино}фенил)-2метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-{б-[3-хлор-4 -(ИЗ-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил] 2-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил} уксусной кислоты;
2-[6-(4-{[(3-хлорфенил)карбамоил]амино}-2,5-дифторфенил)-2метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-(б-{2,5-дифтор-4- [ (фенилкарбамоил)амино]фенил}-2-метил-1оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил) уксусной кислоты;
2-[б-(4-{[(3-хлорфенил)карбамоил]амино}-2-метилфенил)-2-метил1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-(2-метил-б-{2-метил-4-[(фенилкарбамоил)амино]фенил)-1-оксо1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил) уксусной кислоты;
2-[2-метил-6-(2-метил-4-ί[(3-метилфенил)карбамоил]амино}фенил) 1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-{2-метил-6-[2-метил-4-({[3(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-1-оксо-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил} уксусной кислоты;
2-(2-метил-б-[2-метил-4-({[4(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-1-оксо-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил} уксусной кислоты;
—[6—(4- {[(4-хлорфенил)карбамоил]амино}-2-метилфенил)-2-метил1- оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-{6-[2-фтор-4- ({[3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]
2- метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил} уксусной кислоты;
2—[б— < 4 — {[(3-хлорфенил)карбамоил]амино}-2-фторфенил)-2-метил-1 оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-{6-[2-хлор-4- ({[3 —(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил] 2-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-(6-{2-хлор-4-[(фенилкарбамоил)амино]фенил}-2-метил-1-окео1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил) уксусной кислоты;
- 9 023239
2-(б-{2-циано-4-[(фенилкарбамоил)амино]фенил}-2-метил-1-оксо1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил) уксусной кислоты;
2-I6-(5-{[(З-хлорфенил)карбамоил]амино)пиридин-2-ил)-2-метил-1 оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-{2-метил-1-оксо-б-[5- ({[3(трифторметил)фенил]карбамоил]амино)пиридин-2-ил]-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил} уксусной кислоты;
2-(2-метил-1-оксо-6-{5-[(фенилкарбамоил)амино]пиридин-2-ил)1,2,3, 4-тетрагидронафталин-2-ил) уксусной кислоты;
2-{2-метил-1-оксо-б-[5-({[3(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)пиразин-2-ил]-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил} уксусной кислоты;
2-[6-(5-([(З-хлорфенил)карбамоил]амино}пиразин-2-ил)-2-метил-1 оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-(2-метил-1-оксо-6-{5-[(фенилкарбамоил)амино]пиримидин-2-ил}1.2.3.4- тетрагидронафталин-2-ил) уксусной кислоты;
2-{2-метил-1-оксо-6-[5-({[3(трифторметил)фенил]карбамоил)амино)пиримидин-2-ил]-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил} уксусной кислоты;
2-(2-этил-1-оксо-6-[4-(([3(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил} уксусной кислоты;
2-{2-этил-1-оксо-б-[4-({[4(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил} уксусной кислоты;
2-{2-этил-1-оксо-6-[4-(([2(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил) уксусной кислоты;
2-(2-этил-1-оксо-6-(4-[(фенилкарбамоил)амино]фенил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил) уксусной кислоты; '
2-[6-(4-{[{З-хлорфенил)карбамоил]амино}фенил)-2-этил-1-оксо1,2, 3, 4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-(2-этил-б-(4-([(3-метоксифенил)карбамоил]амино)фенил)-1-оксо
1.2.3.4- тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-(б-{4-[(циклогексилкарбамоил)амино]фенил}-2-этил-1-оксо1.2.3.4- тетрагидронафталин-2-ил) уксусной кислоты;
2-[2-этил-б-(4-{[(3-метилфенил)карбамоил]амино}фенил)-1-оксо1.2.3.4- тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[2-этил-б-(4-{[(4-метоксифенил)карбамоил]амино)фенил)-1-оксо
- 10 023239
1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2— £ б—(4—{[(4-хлорфенил)карбамоил]амино}фенил)-2-этил-1-оксо1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[2-этил-б- ( 4-( [(4-метилфенил)карбамоил]амино)фенил)-1-оксо1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[2-этил-б-ΐ 4 — {[(3-фторфенил)карбамоил]амино)фенил)-1-оксо1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2—[б— <4 — {[(3,5-диметилфенил)карбамоил]амино)фенил)-2-этил-1оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[2-этил-б-(4—{[(2-метокси-5метилфенил)карбамоил]амино}фенил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин2-ил] уксусной кислоты;
2-[ (23)-2-этил-1-оксо-б-[4-{{[3(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[(2К.)-2-этил-1-оксо-б-[4-({[3(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[б-(4-{[(4-хлорфенил)карбамоил] амино}фенил)-2-этил-1-оксо1,2,3,4~тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты (энантиомер-1);
2-[6-(4-([(4-хлорфенил)карбамоил]амино)фенил)-2-этил-1-оксо1.2.3.4- тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты (энантиомер-2);
2-[б-(2-хлор-4-{[(3-метоксифенил)карбамоил]амино)фенил)-2-этил
1- оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[б-(2-хлор-4-{[(4-хлорфенил)карбамоил]амино}фенил)-2-этил-1оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-{6-[2-хлор-4-({[4-(трифторметил)фенил]карбамоил)амино)фенил]
2- этил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил} уксусной кислоты;
2-[6-(2-хлор-4-{[(2-метокси-5метилфенил)карбамоил]амино}фенил)-2-этил-1-оксо-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[б-(2-хлор-4-{ [ (3,5-диметилфенил)карбамоил]амино)фенил)-2этил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-{б-[2-хлор-4-({[3-(трифторметил)фенил]карбамоил)амино)фенил] 2-этил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил) уксусной кислоты;
2-[б-(2-хлор-4-{[(3-хлорфенил)карбамоил]амино)фенил)-2-этил-1оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-(б-{2-хлор-4-[(фенилкарбамоил)амино]фенил)-2-этил-1-оксо1.2.3.4- тетрагидронафталин-2-ил) уксусной кислоты;
- 11 023239
2-(2-этил-6-{З-фтор-4-[(фенилкарбамоил)амино]фенил}-1-оксо1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил) уксусной кислоты;
2-(ё-{4-[(циклогексилкарбамоил)амино]-3-фторфенил}-2-этил-1оксо-1,2,3,4~тетрагидронафталин-2-ил) уксусной кислоты;
2-(2-этил-6-[З-фтор-4-<{{3 — (трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-1-оксо-1,2,3,4— тетрагидронафталин-2-ил} уксусной кислоты;
2-(5-(4-([(3-хлорфенил)карбамоил]амино}-3-фторфенил)-2-ЭТИЛ-1оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[2-этил-6-(З-фтор-4-{[(3-фторфенил)карбамоил]амино}фенил) -1оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-(5-(4-([(4-хлорфенил)карбамоил]амино}-3-фторфенил)-2-этил-1оксо-1,2, 3'4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-(5-(4-([(3,5-диметилфенил)карбамоил]амино}-3-фторфенил)-2этил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[2-этил-б-(3-фтор-4-{[(2-метокси-5метилфенил)карбамоил]амино}фенил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин 2-ил] уксусной кислоты;
2-{2-этил-1-оксо-б-[5-({[3(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)пиридин-2-ил]-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил} уксусной кислоты;
2-(6-(5-([(3-хлорфенил)карбамоил] амино}пиридин-2-ил)-2-этил-1оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-(2-этил-1-оксо-6-{5-[(фенилкарбамоил)амино]пиридин-2-ил}1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил) уксусной кислоты;
2-(6-(5-([(3,5-диметилфенил)карбамоил]амино}пиридин-2-ил)-2ЭТИЛ-1-ОКСО-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[2-этил-б-(5—{[(2-метокси-5метилфенил)карбамоил]амино}пиридин-2-ил)-1-оксо-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-(2-этил-1-оксо-6-{5-[(фенилкарбамоил)амино]пиразин-2-ил)1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил) уксусной кислоты;
2-(2-ЭТИЛ-1-ОКСО-6-[5-({Οί трифторметил) фенил]карбамоил}амино)пиразин-2-ил]-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил} уксусной кислоты;
2-(6-(5-(((3-хлорфенил)карбамоил]амино]пиразин-2-ил)-2-этил-1оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[6-{5-{[(3,5-диметилфенил)карбамоил]амино}пиразин-2-ил)-2ЭТИЛ-1-ОКСО-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
- 12 023239
2-[2-этил-б-(5- { [(2-метскси-5метилфенил)карбамоил]амино)пиразин-2-ил)-1-оксо-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-{2-этил-1-оксо-6-[6-({[3(трифторметил)фенил]карбамоил)амино)пиридазин-3-ил]-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил} уксусной кислоты;
2-[б-(6-{[(3-хлорфенил)карбамоил]амино}пиридазин-3-ил)-2-этил 1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-{2-этил-1-оксо-б-[ 6- ({[3— (трифторметил)фенил]карбамоил)амино)пиридин-3-ил]-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил) уксусной кислоты;
2-[б-{б-{[(3-хлорфенил)карбамоил]амино)пиридин-3-ил)-2-этил-1 оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-(2-этил-1-оксо-б-{б-[(фенилкарбамоил)амино]пиридин-3-ил)1,2,3,4~тетрагидронафталин-2-ил) уксусной кислоты;
2-[(23)-6-(5-{[(3-хлорфенил)карбамоил]амино)пиридин-2-ил)-2этил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[(2К)-б-(5-{[(3-хлорфенил)карбамоил]амино)пиридин-2-ил)-2этил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[2-этил-1-оксо-б-[5-({[3(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)пиразин-2-ил]-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты (энантиомер-1);
2-[2-этил-1-оксо-б-[5-({[3(трифторметил)фенил]карбамоил)амино)пиразин-2-ил]-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты (энантиомер-2);
2-(1-оксо-б-{4-[(фенилкарбамоил)амино]фенил)-2-пропил-1,2,3,4 тетрагидронафталин-2-ил) уксусной кислоты;
2-{1-оксо-2-пропил-б-[4-({[3(трифторметил)фенил]карбамоил)амино)фенил]-1,2, 3,4тетрагидронафталин-2-ил} уксусной кислоты;
2-[6-(4-{[(3-хлорфенил)карбамоил]амино}фенил)-1-оксо-2-пропил
1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-(1-оксо-2-пропил-б-[5-({[3(трифторметил)фенил]карбамоил)амино)пиридин-2-ил]-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил} уксусной кислоты;
- [ б-(5-{[(3-хлорфенил)карбамоил]амино}пиридин-2-ил)-1-оксо-2 пропил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[2-этил-1-гидрокси-б-[4-()[3(трифторметил)фенил]карбамоил)амино)фенил]-1,2,3,4- 13 023239 тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-(2-фтор-1-оксо-6-[4 - ({£3(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил} уксусной кислоты;
2-[6-(4-][(3-хлорфенил)карбамоил]амино]фенил)-2-фтор-1-оксо1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-(2-фтор-1-оксо-б-{4-[(фенилкарбамоил)амино]фенил >-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил) уксусной кислоты;
2-{2-гидрокси-1-оксо-б-[4-({[3(трифторметил)фенил]карбамоил)амино)фенил]-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[б- (4-([(3-хлорфенил)карбамоил]амино]фенил)-2-гидрокси-1оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[б-(4-{[(2-фторфенил)карбамоил]амино]фенил)-2-гидрокси-1оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-16-(4—1[(4-хлорфенил)карбамоил]амино)фенил)-2-гидрокси-1оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[2-гидрокси-6-(4- ( [(3-метилфенил)карбамоил]амино]фенил)-Ιο ксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-(2-метокси-1-оксо-6-(4-[(фенилкарбамоил)амино]фенил}-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил) уксусной кислоты;
2-12-метокси-1-оксо-6-[4-({[3(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил} уксусной кислоты;
2-[б-(4-{[(3-хлорфенил)карбамоил]амино}фенил)-2-метокси-1-оксо1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[6-(4-{[(4-хлорфенил)карбамоил]амино]фенил)-2-метокси-1-оксо1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[б-(4-(Е(4-хлорфенил)карбамоил]амино}фенил)-2-метокси-1-оксо1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты (энантиомер-2);
2-[б-(4 -{[(4-хлорфенил)карбамоил]амино}фенил)-2-метокси-1-оксо1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты (энантиомер-1);
2-[6-(4-([(3,5-диметилфенил)карбамоил]амино}фенил)-2-метокси-1оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[2-(метоксиметил)-1-оксо-б-[4-({[3(трифторметил)фенил]карбамоил]амино)фенил]-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[б-(4-{[(3-хлорфенил)карбамоил]амино)-3-фторфенил)-2(гидроксиметил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной
- 14 023239
КИСЛОТЫ;
2-[2-(гидроксиметил)-1-оксо-б-{4-({[3(трифторметил)фенил]карбамоил)амино)фенил]-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[2-(гидроксиметил)-6-(4~{[(3метилфенил)карбамоил]амино]фенил)-Х-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин2-ил] уксусной кислоты;
2-(1-оксо-б-{4 -[(фенилкарбамоил)амино]фенил}-2-(2,2,2трифторэтил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил) уксусной кислоты;
2-(1-гидрокси-б-{4- [ (фенилкарбамоил) амино]фенил}-2-(2,2,2трифторэтил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил) уксусной кислоты;
2-[б-(4-{[(3,5-диметилфенил)карбамоил]амино]фенил)-1-оксо-2(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2- [ б- (4-{ [(3-метоксифенил)карбамоил]амино]фенил)-1-оксо-2(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[б-(4-{[(3-хлорфенил)карбамоил]амино)фенил)-1-оксо-2-(2,2,2трифторэтил)-1,2, 3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-(6-(4—{[(3-хлорфенил)карбамоил]амино)фенил)-1-гидрокси-2(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил) уксусной кислоты;
2-[6-(4—{[(2-метокси-5-метилфенил)карбамоил]амино]фенил)-1оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-{2-этил-1~гидрокси-6-[5-({(3(трифторметил)фенил]карбамоил]амино)пиридин-2-ил]-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил) уксусной кислоты;
2-{2-этил-1-гидрокси-6-[5-({[3(трифторметил)фенил]карбамоил)амино)пиразин-2-ил]-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-(2-(метоксиметил)-1-оксо-6-{4-[(фенилкарбамоил)амино]фенил}1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[б-(4-{[(3-хлорфенил)карбамоил]амино)фенил)-2-(метоксиыетил)1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[б-(2-хлор-4-([ (3-хлорфенил)карбамоил]амино)фенил)-2-метил-1оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[6-(2-хлор-4-{[(3-хлорфенил)карбамоил]амино)фенил)-2-этил-1оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
- 15 023239
2-(6-(4-(( (3-хлорфенил)карбамоил]амино}фенил)-1-оксо-2-(2,2,2 — трифторэтил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[6-(5— {[(3,4-дифторфенил)карбамоил]амино]пиразин-2-ил)-1оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4 -тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-(6-(5-((циклогексилкарбамоил)амино]пиразин-2-ил}-1-оксо-2(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-((25)-6-(4-(((3,4-дифторфенил)карбамоил]амино}фенил)-2-этил1- оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
-[6-[2-хлор-4 -( { [ 3-(трифторметил)фенил]карбамоил)амино)фенил]2- этил“1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[1-оксо-б-(5-([(пентан-3-ил)карбамоил]амино}пиразин-2-ил)-2(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[6-(5-{[(4-этилфенил)карбамоил]амино)пиразин-2-ил)-1-оксо-2(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-(6-(4-((бутилкарбамоил)амино]фенил]-1-оксо-2-(2,2,2трифторэтил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[1-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-6-(4-(([3(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-(6-(5-(((3-хлорфенил)карбамоил]амино}пиразин-2-ил)-1-оксо-2(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-(6-(4-([(3,5-дихлорфенил)карбамоил]амино]фенил)-1-оксо-2(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-(6-(4-(((4-этилфенил)карбамоил]амино}фенил)-1-оксо-2-(2,2,2— трифторэтил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-(6-(4-((циклогексилкарбамоил)амино]фенил}-1-оксо-2-(2,2,2трифторэтил)-1,2,3,4 -тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[6-(2-хлор-4-( [ (3-хлорфенил)карбамоил]амино)фенил)-1-оксо-2(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[2-метокси-1-оксо-6-[4-(((3(трифторметил)фенил]карбамоил]амино)фенил]-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-(6-(4-([(3-хлорфенил)карбамоил]амино]фенил)-2-метокси-1-оксс1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты; и
2-(6-(5-((циклобутилкарбамоил)амино]пиразин-2-ил}-1-ОКСО-2(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
или его фармацевтически приемлемая соль.
Специалист в данной области техники поймет, что соединения в соответствии с данным изобретением могут иметь альтернативные наименования при применении различных программных средств, которые присваивают имена.
Следующие представленные соединения имеют альтернативные химические наименования, показанные в таблице ниже.
- 16 023239
Пример Химическое наименование Альтернативное химическое наименование
1 2-{1-оксо-б-[4-({[3- (трифторметил)фенил}- карбамоил}амино}фенил]- 1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2- ил}уксусная кислота 2-(1-оксо-б-(4-(3-(3- (трифторметил)фенил)- уреидо)фенил)-3,4- дигидроизохинолин-2(1Н) - ил)уксусная кислота
10 2-(6-(4- ((фенилкарбамоил)амино]- фенил}-1,2,3,4- тетрагидронафталин-2- ил)уксусная кислота 2-(6-(4-(3- фенилуреидо)фенил)- 1,2,3,4- тетрагидронафта лин-Зил) уксусная кислота
40 2-{2-гидрокси-6-[4-({[3- (трифторметил)фенил]- карбамоил}амино)фенил)- 1,2,3,4- тетрагидронафталин-2- ил}уксусная кислота 2-{2-Гидрокси-6-(4-(3- (3-(трифторметил)- фенил)уреидо)фенил)- ί 1,2,3,4- ί тетрагидронафталин-2- ил)уксусная кислота :
42 2-{2-этил-1-оксо“5“[4- ({[3-(трифторметил)- фенил]карбамоил}амино)- фенил]-2,3-дигидро-1Н- инден-2-ил}уксусная кислота 2-(2-ЭТИЛ-1-ОКСО-5-(4- ¢3-(3- (трифторметил)фенил)- уреидо)фенил)-2,3- дигидро-1Н-инден-2- ил)уксусная кислота
47 2-{1-оксо-б-[4-({(3- (трифторметил)фенил]- карбамоил}амино)фенил]- 1,2,3,4- тетрагидронафталин-2- ил}уксусная кислота 2-(1-Оксо-б-(4-С 3 — < 3— (трифторметил)фенил)- уреидо)фенил)-1,2,3,4- тетрагидронафталик-2- ил)уксусная кислота
68 2-{1-гидрокси-6-[4-({[3- (трифторметил)фенил]- карбамоил}амино)фенил]- 1,2,3,4- тетрагидронафталин-2- ил}уксусная кислота 2-(1-гидрокси-6-(4-(3- (3- (трифторметил)- фенил)уреидо)фенил)- 1,2,3,4- тетрагидронафталин-2- ил)уксусная кислота
69 3-{1-оксо-б-[4-({[3- (трифторметил)фенил]- карбамоил}амино)фенил]- 1,2,3,4- тетрагидронафталин-2- ил}пропановая кислота 3- (1-оксо-б-(4-(3-(3- (трифторметил)фенил)- уреидо)фенил)-1,2,3,4- тетрагидронафталин-2- ил)пропановая кислота
76 2-метил-2-{1-оксо-б-[4- ({ [3-(трифторметил)фенил]- карбамоил}амино)фенил]- 1,2,3,4- тетрагидронафталин-2- ил}пропановая кислота 2-Метил-2-(1-оксо-б-(ΙΟ- (3-(трифторметил)- фенил)уреидо)фенил)- 1,2,3,4- тетрагидронафталин-2- ил)пропановая кислота
- 17 023239
79 2-{2-метил-1-оксо-б-[4- ({[3-(трифторметил)фенил]- карбамоил}амино)фенил]- 1,2,3,4- тетрагидронафталин-2- ил}уксусная кислота 2-(2-Метил-1-оксо-6-(4- (3-(3-(трифторметил)- фенил)уреидо)фенил)- 1,2,3,4- тетрагидронафталин-2- ил)уксусная кислота
115 2-{2-этил-1-оксо-6-[4- ({[3-(трифторметил)- фенил]карбамоил}амино)- фенил]-1,2,3,4- тетрагидронафталин-2- ил}уксусная кислота 2-(2-Этил-1-оксо-б-(4- (3-фенилуреидо)фенил)- 1,2,3,4- тетрагидронафталин-2- ил)уксусная кислота
116 2-(2-этил-1-оксо-6-[4- ({[4-(трифторметил)- фенил]карбамоил]амино)- фенил]-1,2,3,4- тетрагидронафталин-2- ил}уксусная кислота 2-(2-Этил-1-оксо-б-(4- (3-(4-(трифторметил)- фенил)уреидо)фенил)- 1,2,3,4- тетрагидронафталин-2- ил)уксусная кислота
129 2-[(25)-2-этил-1-оксо-6- [4-({[3-(трифторметил)- фенил]карбамоил]- амино)фенил]-1,2,3,4- тетрагидронафталин-2- ил]уксусная кислота (5)-2-(2-Этил-1-оксо-б- (4-(3- фенилуреидо)фенил)- 1,2,3,4- тетрагидронафталин-2- ил)уксусная кислота
173 ге1-2 - [ (1К,25)-2-этил-1- гидрокси-6-[4-({[3- (трифторметил)фенил]- карбамоил]амино)фенил]- 1,2,3,4- тетрагидронафталин-2- ил]уксусная кислота 2- ( (25)-2-Этил-1- гидрокси-б-(4-(3-(3- (трифторметил)фенил)- уреидо)фенил)-1,2,3,4- тетрагидронафталин-2- ил)уксусная кислота
175 (25)-З-метил-2-(2-{1-оксо- 6-(4-(([3 - (трифторметил)- фенил]карбамоил]амино)- фенил]-1,2,3,4- тетрагидронафталин-2- ил}ацетамидо)бутановая кислота (25)-З-Метил-2-(2-(1- оксо-б-(4-(3-(3- (трифторметил)фенил)- уреидо)фенил)-1,2,3,4- тетрагидронафталин-2- ил)ацетамидо)бутановая кислота
182 2-{2-фтор-1-оксо-б-[4- (([3-(трифторметил)фенил]- карбамоил}амино)фенил]- 1,2,3,4- тетрагидронафталин-2- ил}уксусная кислота 2-(2-Фтор-1-оксо-б-(4- (3-(3-(трифторметил)- фенил)уреидо)фенил)- 1,2,3,4- тетрагидронафта лин-2- ил)уксусная кислота
185 2-{2-гидрокси-1-оксо-б-[4- ({[3-(трифторметил)фенил]- карбамоил}амино)фенил]- 1,2,3,4- тетрагидронафталин-2- ил}уксусная кислота 2-(2-Гидрокси-1-оксо-б- (4-(3-(3-(трифторметил)- фенил)уреидо)фенил)- 1,2,3,4- тетрагидронафталин-2- ил)уксусная кислота
190 2-(2-метокси-1-оксо-б-{4- [(фенилкарбамоил)амино]- фенил}-1,2,3,4- тетрагидронафталин-2- ил)уксусная кислота 2-(2-Метокси-1-оксо-6- (4-(3-фенилуреидо)- фенил)-1,2,3,4- тетрагидронафталин-2- ил)уксусная кислота
197 2-[2-(метоксиметил)-1- оксо-б-[ 4- ({[3- (трифторметил)фенил]- карбамоил]амино)фенил]- 1,2, 3,4- тетрагидронафталин-2- ил]уксусная кислота 2-(2-(Метоксиметил)-1- оксо-б-(4-(3-(3- (трифторметил)фенил)- уреидо)фенил)-1,2, 3,4- тетрагидронафталин-2- ил)уксусная кислота
- 18 023239
198 2- [6-(4-{[(3-хлорфенил)- карбамоил]амино}-3- фторфенил)-2- (гидроксиметил)-1-оксо- 1,2,3,4- тетрагидронафталин-2- ил]уксусная кислота 2-(6-(4-(3-(3- Хлорфенил)уреидо)-3- фторфенил)-2- (гидроксиметил)-1-оксо- 1,2,3,4- тетрагидронафталин-2- ил)уксусная кислота
201 2-(1-оксо-б-{4 - [(фенилкарбамоил)амино] - фенил )-2-(2,2,2- трифторэтил)-1,2,3,4- тетрагидронафталин-2- ил)уксусная кислота 2-(1-Оксо-б-(4-(3- фенилуреидо)фенил)-2- (2,2,2-трифторэтил)- 1,2,3,4- тетрагидронафталин-2- ил)уксусная кислота
212 ге1-2-[ (2В.) -б- (2-хлор-4- {[(3-хлорфенил>карбамоил]- амино}фенил)-2-метил-1- оксо-1,2,3,4- тетрагидронафталин-2- ил]уксусная кислота 2-(б-(2-Хлор-4-(3-(3- хлорфенил)уреидо)фенил)- 2-метил-1-оксо-1,2,3,4- тетрагидронафталин-2- ил)уксусная кислота
213 ге1-2-[(2В)-б-(2-хлор-4- {ί(3-хлорфенил)карбамоил]- амино)фенил)-2-этил-1- оксо-1,2,3,4- тетрагидронафталин-2- ил]уксусная кислота 2-(6-(2-хлор-4-(3-(3- хлорфенил)уреидо)фенил)- 2-этил-1-оксо-1,2,3,4- тетрагидронафталин-2- ил)уксусная кислота
214 ге1-2-[<2В)-6-(4-{[ (3- хлорфенил)карбамоил]амино} -фенил)-1-ОКСО-2-¢2,2,2- трифторэтил)-1,2,3,4- тетрагидронафталин-2- ил]уксусная кислота 2-(6-(4-(3-(3- Хлорфенил)уреидо)фенил}- 1-оксо-2-(2,2,2- трифторэтил)-1,2,3,4- тетрагидронафталин-2- ил)уксусная кислота
215 ге1-2-[(2В)-6-(5-([(3,4- дифторфенил)карбамоил]- амино)пиразин-2-ил)-1- оксо-2-(2,2,2- трифторэтил)-1,2,3,4- тетрагидронафталин-2- ил]уксусная кислота 2-(6-(5-(3-(3,4- дифторфенил)уреидо)- пиразин-2-ил)-1-оксо-2- (2,2,2-трифторэтил)- 1/ 2,3,4 — тетрагидронафталин-2- ил)уксусная кислота
ге1-2-[(2В)-б-(5- 2- (6-(5-(3-
[(циклогексилкарбамоил)- циклогексилуреидо)-
амино]пиразин-2-ил}-1- пиразин-2-ил)-1-оксо-2-
216 оксо-2-¢2,2,2- (2,2,2-трифторэтил)-
трифторэтил)-1,2,3,4- 1,2,3,4-
тетрагидронафталин-2- тетрагидронафталин-2-
ил]уксусная кислота ил)уксусная кислота
2-[(25)-6-(4-([(3,4- (3)-2-(6-(4-(3-(3,4-
дифторфенил)карбамоил]- Дифторфенил)уреидо)-
217 амино}фенил)-2-зтил-1- фенил)-2-ЭТИЛ-1-ОКСО-
оксо-1,2,3,4- 1/2,3,4-
тетрагидронафталин-2- тетрагидронафталин-2-
ил]уксусная кислота ил)уксусная кислота
Данное изобретение также относится к соединениям формулы (I), (Ι)(Α), (Ι)(Β), (1МС), (Ι)(Ό), (Ι)(Ε), (Ι)(Ρ), (Ι)(Ο), (Ι)(Η), (Ι)(Κ) или к любому из представленных в примерах соединений или их фармацевтически приемлемым солям для применения в качестве лекарственного средства.
Данное изобретение также относится к соединениям формулы (Ι), (Ι)(Α), (Ι)(Β), ДХС), (Ι)(Ό), (Ι)(Ε), (ΙΜΡ), (Ι)(Ο), (Ι)(Η), (Ι)(Κ) или к любому из представленных в примерах соединений или их фармацевтически приемлемым солям для применения в лечении ожирения.
Данное изобретение также относится к соединениям формулы (Ι), (ΙΜΑ), (Ι)(Β), ДХС), (Ι)(Ό), (Ι)(Ε), (Ι)(Ρ), (Ι)(Ο), (Ι)(Η), (Ι)(Κ) или к любому из представленных в примерах соединений или их фармацевтически приемлемым солям, для получения лекарственного средства для лечения ожирения.
- 19 023239
Обычно, но не всегда, соли в соответствии с данным изобретением являются фармацевтически приемлемыми солями. Соли, обозначенные термином фармацевтически приемлемые соли включают нетоксичные соли соединений в соответствии с данным изобретением. Соли описанных соединений, содержащие щелочной амин или другую щелочную функциональную группу, могут быть получены любым подходящим способом, известным в данной области техники, включая обработку свободного основания неорганической кислотой, такой как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и подобные, или органической кислотой, такой как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота, пиранозидиловая кислота, такая как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота, альфа-гидроксикислота, такая как лимонная кислота или винная кислота, аминокислота, такая как аспартиновая кислота или глутаминовая кислота, ароматическая кислота, такая как бензойная кислота или коричная кислота, сульфоновая кислота, такая как п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота или подобные. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, фосфаты, хлориды, бромиды, йодиды, ацетаты, пропионаты, деканоаты, каприлаты, акрилаты, формиаты, изобутираты, капроаты, гептаноаты, пропиолаты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, субераты, себакаты, фумараты, малеаты, бутин1,4-диоаты, гексин-1,6-диоаты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, гидроксибензоаты, метоксибензоаты, фталаты, фенилацетаты, фенилпропионаты, фенилбутираты, цитраты, лактаты, γ-гидроксибутираты, гликоляты, тартраты, миндаляты и сульфонаты, такие как ксилолсульфонаты, метансульфонаты, пропансульфонаты, нафталин-1-сульфонаты и нафталин-2-сульфонаты.
Соли описанных соединений, содержащие группу карбоновой кислоты или другую кислотную функциональную группу, могут быть получены взаимодействием с подходящим основанием. Такая фармацевтически приемлемая соль может быть получена с основанием, которое дает фармацевтически приемлемый катион, который включает соли щелочных металлов (особенно натрия и калия), соли щелочноземельных металлов (особенно кальция и магния), алюминиевые соли и аммониевые соли, а также соли, полученные из физиологически приемлемых органических оснований, таких как триметиламин, триэтиламин, морфолин, пиридин, пиперидин, пиколин, дициклогексиламин, ^№-дибензилэтилендиамин, 2гидроксиэтиламин, бис-(2-гидроксиэтил)амин, три-(2-гидроксиэтил)амин, прокаин, дибензилпиперидин, дегидроабиетиламин, ^№-бисдегидроабиетиламин, глюкамин, ^метилглюкамин, коллидин, холин, квинин, хинолин и основные аминокислоты, такие как лизин и аргинин.
Другие соли, которые не являются фармацевтически приемлемыми, могут применяться для получения соединений в соответствии с данным изобретением, и они должны рассматриваться как другой аспект данного изобретения. Эти соли, такие как щавелевый- или трифторацетат, хотя и не являются фармацевтически приемлемыми сами по себе, могут применяться для получения солей, применяемых в качестве промежуточных соединений для получения соединений в соответствии с данным изобретением и их фармацевтически приемлемых солей.
В данном описании термин соединение формулы (I) относится к одному или более соединениям, соответствующим формуле (I). Соединение формулы (I) может существовать в твердой или жидкой форме. В твердом состоянии оно может существовать в кристаллической или не кристаллической форме или в форме их смеси. Специалист в данной области техники поймет, что фармацевтически приемлемые сольваты могут быть образованы для кристаллических и не кристаллических соединений. В кристаллических сольватах молекулы растворителя вводят в кристаллическую матрицу во время кристаллизации. Сольваты могут включать неводные растворители, такие как, но не ограниченные ими, этанол, изопропанол, ДМСО, уксусную кислоту, этаноламин или этилацетат, или они могут включать воду в качестве растворителя, который вводят в кристаллическую решетку. Сольваты, в которых вода является растворителем, введенным в кристаллическую решетку, обычно называют гидраты. Гидраты включают стехиометрические гидраты, а также композиции, содержащие различные количества воды. Изобретение включает все такие сольваты.
Специалист в данной области техники поймет, что определенные соединения в соответствии с данным изобретением, которые существуют в кристаллической форме, включая их различные сольваты, могут обладать полиморфизмом (т.е. способностью существовать в различных кристаллических структурах). Такие различные кристаллические формы обычно известны как полиморфы. Данное изобретение включает все такие полиморфы. Полиморфы имеют одинаковую химическую композицию, но отличаются заполнением, геометрическим расположением и другими описательными свойствами кристаллического твердого состояния. Поэтому полиморфы могут иметь различные физические свойства, такие как форма, плотность, твердость, деформируемость, стабильность и растворимость. Полиморфы обычно имеют различную температуру плавления, ИК-спектр и порошковую рентгеновскую дифрактограмму, которые могут применяться для идентификации. Специалист в данной области техники поймет, что различные полиморфы могут быть получены, например, изменением или корректировкой условий реакции или реагентов, применяемых при получении соединения. Например, изменение температуры, давления или растворителя могут давать полиморфы. Кроме того, один полиморф может спонтанно превращаться
- 20 023239 в другой в определенных условиях.
Соединение формулы (I) или его соль может существовать в стереоизомерных формах (например, оно содержит один или более асимметричных атомов углерода). Отдельные стереоизомеры (энантиомеры и диастереомеры) и их смеси включены в объем данного изобретения. Также понятно, что соединение или соль формулы (I) может существовать в таутомерных формах, отличных от той, которая показана на формуле, и они также включены в объем данного изобретения. Также понятно, что данное изобретение включает все сочетания и подвиды конкретных групп, определенных выше. Объем данного изобретения включает смеси стереоизомеров, а также очищенные энантиомеры или энантиомерно/диастереомерно насыщенные смеси. Также понятно, что данное изобретение включает все сочетания и подвиды конкретных групп, определенных выше.
Данное изобретение также включает изотопно меченные соединения, которые идентичны соединениям формулы (I) и другим, но в которых один или более атомов замещены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличающееся от атомной массы или массового числа, обычно имеющихся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть введены в соединения в соответствии с данным изобретением и их фармацевтически приемлемые соли, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, йода и хлора, такие как 2Н, 3Н, НС, 13С, 14С, 15Ν, 170, 180, 31Р, 32Р, 35δ, 18Р, 36С1, 1231 и 1251.
Соединения в соответствии с данным изобретением и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений, которые содержат указанные выше изотопы и/или другие изотопы других атомов, включены в объем данного изобретения. Изотопно меченные соединения в соответствии с данным изобретением, например такие, в которые введены радиоактивные изотопы, такие как 3Н, 14С, применяют в анализах распределения в тканях лекарственного средства и/или субстрата. Тритированные, т.е. 3Н, и углерод-14, т.е. 14С, изотопы особенно предпочтительны из-за простоты получения и определения. 11С и 18Р изотопы особенно полезны в ПЭТ (позитронно-эмиссионной томографии) и 1251 изотопы особенно полезны в ОФЭКТ (однофотонной эмиссионной компьютерной томографии), которые применяются для получения изображений мозга. Далее, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. 2Н, дает определенные терапевтические преимущества благодаря большей метаболической стабильности, например, повышенному периоду полураспада или пониженной дозировке и, следовательно, могут быть предпочтительны в определенных обстоятельствах. Изотопно меченные соединения формулы I и другие соединения в соответствии с данным изобретением могут быть получены с применением методов, описанных на схемах и/или в примерах ниже, замещением легко доступным изотопно меченным реагентом не изотопно меченного реагента.
Определения
Применяемые термины имеют общепринятое значение. Следующие определения призваны прояснить, но не ограничить, определяемые термины.
В данном описании, если не указано иначе, термин алкил (или алкилен) относится к прямому или разветвленному алкилу, предпочтительно содержащему от одного до двенадцати атомов углерода, которые могут быть не замещены или замещены, насыщены или не насыщены множеством степеней замещения, предпочтительно одной, двумя или тремя, включенными в данное изобретение. Подходящие заместители выбирают из группы, включающей галоген, амино, замещенную амино, циано, гидроксил, алкокси, сложный эфир, карбоновую кислоту и алкилтио. Примеры алкила в данном описании включают, но не ограничены ими, метил, трифторметил, этил, пропил, изопропил, изобутил, н-бутил, третбутил, изопентил, н-пентил и подобные, а также их замещенные варианты.
В данном описании, если не указано иначе, термин циклоалкил относится к незамещенному или замещенному моно- или полициклическому неароматическому насыщенному кольцу, которое необязательно включает алкиленовую связующую группу, к которой может быть присоединен циклоалкил. Примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничены ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и подобные, а также их незамещенные и замещенные варианты.
В данном описании, если не указано иначе, термин алкокси относится к группе -0Ка, где К3 является С1-С4алкилом или циклоалкилом, таким как определен выше.
В данном описании термин амид относится к группе ^0)ΝΚ°Κ<1, где Кс и К'1, каждый независимо, является Н, С1-С6алкилом или С3-С6циклоалкилом, или Кс являются оставшейся частью природной или неприродной аминокислоты.
В данном описании термин гетероцикл или гетероциклил относится к незамещенной или замещенной моно- или полициклической неароматической системе колец, содержащей один или более гетероатомов. Предпочтительные гетероатомы включают Ν, О и 8, включая Ν-оксиды, оксиды и диоксиды серы. Предпочтительно кольцо имеет от трех до восьми членов и либо полностью насыщено, либо имеет одну или более степеней ненасыщенности. Множество степеней замещения включено в данное определение. Примеры гетероциклических групп включают, но не ограничены ими, тетрагидрофуранил, пиранил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксанил, пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, азетидинил, пиперазинил, пирролидинонил, пиперазинонил, пиразолидинил и их различные таутомеры.
В данном описании термин арил, если не определено иначе, означает ароматическую углеводо- 21 023239 родную систему колец. Система колец может быть моноциклическая или конденсированная полициклическая (например, бициклическая, трициклическая и т.д.), замещенная или не замещенная. В различных вариантах моноциклическое арильное кольцо включает С5-С10 или С5-С7 или С5-С6, где количество атомов углерода относится к количеству атомов углерода, которые образуют систему колец. Система колец С6, т.е. фенильное кольцо, является подходящей арильной группой. В различных вариантах полициклическим кольцом является бициклическая арильная группа, где замещаемые бициклические арильные группы включают С8-С,2 или С9-С10. Нафтильное кольцо, которое содержит 10 атомов углерода, является подходящей полициклической арильной группой. Подходящие заместители арила описаны ниже в определении необязательно замещенный.
В данном описании термин гетероарил, если не определено иначе, означает ароматическую систему колец, содержащую атомы углерода и по крайней мере один гетероатом. Гетероарил может быть моноциклическим или полициклическим, замещенным или незамещенным. Моноциклическая гетероарильная группа может иметь от 1 до 4 гетероатомов в кольце, а полициклический гетероарил может содержать от 1 до 10 гетероатомов. Полициклическое гетероарильное кольцо может содержать конденсированные, спиро или мостиковые кольцевые соединения, например, бициклический гетероарил является полициклическим гетероарилом. Бициклические гетероарильные кольца могут содержать от 8 до 12 атомов. Моноциклические гетероарильные кольца могут содержать от 5 до 8 атомов (углерода и гетероатомов). Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничены ими: бензофуран, бензотиофен, фуран, имидазол, индол, изотиазол, оксазол, пиразин, пиразол, пиридазин, пиридин, пиримидин, пиррол, хинолин, хиназолин, хиноксалин, тиазол и тиофен. Подходящие заместители гетероарила описаны ниже в определении необязательно замещенный.
В данном описании термин циано относится к группе -ΟΝ.
В данном описании термин ацил относится к группе С(О)КЬ, где Кь является алкилом, циклоалкилом или гетероциклилом, каждый из которых определен выше.
В данном описании термин сложный эфир относится к группе -С(О)ОКе, где Ке является С1С6алкилом или С3-С6циклоалкилом.
В данном описании термин мочевина относится к группе -ΝΚΑΟ)ΝΚά, где Кс и К4, каждый независимо, является Н, С1-С6алкилом или С3-С6циклоалкилом.
В данном описании термин необязательно означает, что описанное далее событие может случиться или не случиться и включает случившееся событие и не случившееся событие.
В данном описании, если не определено иначе, фраза необязательно замещенный или ее варианты определяют необязательное замещение, включая множество степеней замещения, одной или более замещающими группами, предпочтительно одной, двумя или тремя. Фраза не должна интерпретироваться как дублирующая замещения, описанные и изображенные здесь. Примеры необязательных замещающих групп включают ацил, С1-С6алкил, алкилсульфонил, алкокси, алкоксикарбонил, циано, галоген, мочевину, амид, гидроксил, оксо и нитро.
Фармацевтические композиции
В данном изобретении далее представлена фармацевтическая композиция (также называемая фармацевтическим составом), содержащая соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и один или более наполнителей (также называемых носителями и/или разбавителями в области фармацевтики). Наполнители должны быть приемлемыми в том, чтобы быть совместимыми с другими ингредиентами композиции и не оказывать неблагоприятное действие на реципиента (т.е. пациента).
Согласно другому аспекту данного изобретения представлен способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание (или примешивание) соединения формулы I или его соли по крайней мере с одним наполнителем.
Фармацевтические композиции могут быть в стандартных лекарственных формах, содержащих определенное количество активного ингредиента на единичную дозу. Такая форма может содержать терапевтически эффективную дозу соединения формулы I или его соли или часть терапевтически эффективной дозы, такую, что несколько стандартных лекарственных форм могут вводиться в определенное время для достижения желаемой терапевтически эффективной дозы. Предпочтительные стандартные лекарственные композиции включают такие, которые содержат суточную дозу или субдозу, как указано здесь выше, или ее подходящую часть, активного ингредиента. Далее, такие фармацевтические композиции могут быть получены любыми способами, хорошо известными в области фармацевтики.
Фармацевтические композиции могут быть адаптированы к любому подходящему способу, например, пероральному (включая буккальный или подъязычный), ректальному, назальному, местному (например, буккальному, подъязычному или чрескожному), вагинальному или парентеральному (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный или чрескожный) способам. Такие композиции могут быть получены любым способом, известным в области фармацевтики, например, соединением активного ингредиента с наполнителями.
Если она предназначена для перорального введения, фармацевтическая композиция может быть в виде дискретных форм, таких как таблетки или капсулы; порошков или гранул; растворов или суспензий в водных и неводных жидкостях; съедобных пен или кремов; жидких эмульсий масло в воде или жидких
- 22 023239 эмульсий вода в масле. Соединение или соль в соответствии с данным изобретением или фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением также может вводиться в виде конфет, вафель и/или жевательной резинки для введения в виде быстрорастворимого лекарственного средства.
Например, для перорального введения в виде таблетки или капсулы активный компонент может быть объединен с пероральным нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и подобные. Порошки или гранулы получают измельчением соединения до подходящего размера и смешиванием с так же измельченным фармацевтическим носителем, таким как съедобный углевод, такой как, например, крахмал или маннит. Также могут присутствовать вкусовые добавки, консерванты, диспергирующие и красящие агенты.
Капсулы получают получением порошковой смеси, как описано выше, которую засыпают в желатиновые или нежелатиновые оболочки. Глиданты и смазывающие вещества, такие как коллоидная двуокись кремния, тальк, стеарат магния, стеарат кальция, твердый полиэтиленгликоль, могут быть добавлены в порошковую смесь до засыпания. Разрыхлители или солюбилизирующие агенты, такие как агарагар, карбонат кальция или карбонат натрия, также могут быть добавлены для улучшения доступности лекарственного средства после переваривания капсулы.
Более того, при желании или необходимости, подходящие связующие агенты, смазывающие агенты, разрыхлители и красители также добавляют в смесь. Подходящие связующие агенты включают крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, сахаристые вещества из кукурузы, природные и синтетические камеди, такие как аравийская камедь, трагакант, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, воски и подобные. Смазывающие вещества, применяемые в таких лекарственных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и подобные. Разрыхлители включают, без ограничения, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и подобные.
Таблетки получают, например, получением порошковой смеси, гранулированием или брикетированием, добавлением смазывающего агента и разрыхлителя, и прессованием в таблетки. Порошковую смесь получают смешиванием соединения, подходящим образом измельченного, с разбавителем или основанием, как описано выше, и, необязательно, со связующим агентом, таким как карбоксиметилцеллюлоза и альгинат, желатином или поливинилпирролидоном, замедлителем растворения, таким как парафин, усилителем ресорбции, таким как четвертичная соль, и/или агентом абсорбции, таким как бентонит, каолин или фосфат дикальция. Порошковая смесь может быть гранулирована смачиванием связующим агентом, таким как сироп, крахмальная паста, мазь на основе аравийской камеди или растворы целлюлозных или полимерных материалов, с последующим пропусканием под давлением через сито. Альтернативно гранулированию порошковая смесь может быть пропущена через таблетировочную машину, и полученные неполностью сформированные брикеты разламывают на гранулы. Гранулы могут быть смазаны для предотвращения прилипания к отверстиям для формирования таблеток добавлением стеариновой кислоты, стеарата, талька или минерального масла. Смазанную смесь затем прессуют в таблетки. Соединение или соль в соответствии с данным изобретением также может быть объединено со свободнотекучим инертным носителем и прессовано в таблетки непосредственно, пропуская стадии гранулирования или брикетирования. Может быть нанесено чистое непрозрачное покрытие, состоящее из герметика или шеллака, покрытие из сахарного или полимерного материала и лак, состоящий из воска. В эти покрытия могут быть добавлены красители для обозначения различных лекарственных форм.
Пероральные жидкости, такие как растворы, сиропы и эликсиры, могут быть получены в качестве стандартных лекарственных форм так, чтобы определенный объем содержал определенное количество активного ингредиента. Сиропы могут быть получены растворением соединения или соли в соответствии с данным изобретением в водном растворе с подходящим вкусом, а эликсиры готовят с применением нетоксичного спиртового носителя. Суспензии могут быть составлены диспергированием соединения или соли в соответствии с данным изобретением в нетоксичном носителе. Также могут быть добавлены солюбилизаторы и эмульгаторы, такие как этоксилированные изостеариловые спирты и сложные эфиры полиоксиэтиленсорбита, консерванты, вкусовые добавки, такие как масло мяты перечной, природные подсластители, сахарин или другие искусственные подсластители, и подобные.
Если это возможно, стандартные лекарственные композиции для перорального введения могут быть микроинкапсулированы. Композиция также может быть получена для пролонгированного или замедленного выделения, например, нанесением покрытия или включением порошкового материала в полимеры, воск или подобные.
В данном изобретении таблетки и капсулы предпочтительны для введения фармацевтической композиции.
В данном описании термин лечение включает профилактику и относится к облегчению указанного состояния, устранению или снижению одного или более симптомов состояния, замедлению или остановке развития состояния и профилактике или задержке повторного наступления состояния у ранее пораженного или диагностированного пациента или субъекта. Профилактика (или предотвращение или задержка наступления заболевания) обычно проводится введением лекарственного средства таким же или похожим методом, который применяют у пациента, с уже развившимся заболеванием или состоянием.
- 23 023239
В данном изобретении представлен способ лечения млекопитающих, особенно человека, страдающих от ожирения, диабета, гипертензии, депрессии, тревоги, лекарственного привыкания, наркомании или их сочетания. Такое лечение включает стадии введения терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его соли указанному млекопитающему, особенно человеку. Лечение также включает стадию введения терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащее соединение формулы I или его соль, указанному млекопитающему, особенно человеку.
В данном описании термин эффективное количество означает, что количество лекарственного средства или фармацевтического агента вызывает биологическую или медицинскую реакцию в ткани, системе, у животного или человека, которая ожидается, например, исследователем или клиницистом.
Термин терапевтически эффективное количество означает любое количество, которое, по сравнению с соответствующим субъектом, который не получил такое количество, дает улучшенное лечение, заживление, профилактику или облегчение заболевания, расстройства или побочного эффекта, или снижение скорости развития заболевания или расстройства. Термин также включает количества, эффективные для улучшения обычных физиологических функций. Для применения в терапии фармацевтически эффективные количества соединения формулы I, а также его соли, могут вводиться в виде неочищенного химического соединения. Дополнительно активный ингредиент может быть представлен в виде фармацевтической композиции.
Хотя возможно, чтобы при применении в терапии фармацевтически эффективное количество соединения формулы I или его соли вводилось в виде неочищенного химического соединения, оно обычно присутствует в виде активного ингредиента фармацевтической композиции или состава.
Точное терапевтически эффективное количество соединения или его соли в соответствии с данным изобретением зависит от множества факторов, включая, но не ограничиваясь ими, возраст и массу тела субъекта (пациента), которого лечат, точное расстройство, требующее лечения и его тяжесть, природу фармацевтического состава/композиции и способа введения, и в конечном счете предписывается лечащим врачом или ветеринаром. Обычно соединение формулы I или его соль вводят для лечения в количестве от около 0,1 до 100 мг/кг массы тела получателя (пациента, млекопитающего) в сутки, и более часто в интервале от 0,1 до 10 мг/кг массы тела в сутки. Приемлемые суточные дозы могут составлять от около 1 до около 1000 мг/сутки и, предпочтительно, от около 1 до около 100 мг/сутки. Это количество может даваться одной дозой в сутки или множеством (например, двумя, тремя, четырьмя, пятью или более) субдозами в сутки так, чтобы суточная доза была такой же. Эффективное количество соли может быть определено как доля эффективного количества соединения формулы I как такового. Одинаковые дозы должны подходить для лечения (включая профилактику) других состояний, указанных здесь для лечения. В общем, определение подходящей дозы может легко осуществляться специалистом в области медицины или фармацевтики.
Кроме того, данное изобретение включает соединение формулы I или его соли или его фармацевтическую композицию с по крайней мере одним другим лекарственным средством против ожирения и/или по крайней мере одним противодиабетическим лекарственным средством. Такие лекарственные средства против ожирения могут включать, например, метформин (или глюкофаг), антагонисты рецептора СВ1, агонисты ОЬР-1, опиоидные антагонисты и ингибиторы повторного поглощения нейтротрансмиттера. Если соединение в соответствии с данным изобретением применяют в сочетании с другим лекарственным средством против ожирения или противодиабетическим лекарственным средством, специалист в данной области техники поймет, что доза каждого соединения или лекарственного средства в сочетании может отличаться от той, когда лекарственное средство или соединение применяют по отдельности. Подходящие дозы легко понимаются и определяются специалистом в данной области техники. Подходящая доза соединения формулы I или его соли и другого терапевтически активного агента(ов) и относительное время введения выбирается так, чтобы достигнуть желаемого объединенного терапевтического действия, и определяется и делится наблюдающим врачом или клиницистом.
Получение соединений Общие схемы синтеза
Соединения в соответствии с данным изобретением могут быть получены множеством методов, включая хорошо известные стандартные методы синтеза. Иллюстративные общие методы синтеза представлены ниже, затем представлены конкретные соединения в соответствии с данным изобретением, полученные в рабочих примерах. Специалист в данной области техники поймет, что описанный здесь заместитель не совместим с описанными здесь методами синтеза, заместитель может быть защищен подходящей защитной группой, которая стабильна в условиях реакции. Защитная группа может быть удалена в подходящий момент последовательности реакции для получения желаемого промежуточного соединения или целевого соединения. На всех описанных ниже схемах защитные группы для чувствительных или реакционноспособных групп применяют, при необходимости, в соответствии с общими принципами химического синтеза. Защитные группы применяют в соответствии со стандартными методами органического синтеза (Т.^. Отееи апб Р.О.М. ХУиК (1991) Рто1есйпд Огоирк ίη Отдашс ЗуШНемк. ίοΐιη \¥Пеу & δοηδ, включено сюда в качестве ссылки в том, что касается защитных групп). Эти группы удаляют на удобной стадии синтеза соединения с применением методов, которые очевидны специалистам в данной области техники. Выбор процессов, а также условий реакции и порядка
- 24 023239 области техники. Выбор процессов, а также условий реакции и порядка их проведения должны соответствовать получению соединений в соответствии с данным изобретением.
Синтез соединений общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемых производных и солей может осуществляться, как показано ниже на схемах 1-15, специалистом в данной области техники. В представленном ниже описании группы такие, как определены выше для соединений формулы (I), если не указано иначе. Исходные материалы коммерчески доступны или их получают из коммерчески доступных исходных материалов с применением методов, известных специалисту в данной области техники.
Схема 1. Реагенты и условия: а) ΝαΝ3. Ме§О3Н, СН2С12, КТ; Ь) ВН3:§Ме2, ТГФ, 60°С; с) Х-С(К7)(К7) К4, Εΐ3Ν, СН2С12, КТ; ά) Ρά(ΡΡΕ3)4, С§2СО3, диоксан-Н2О, 80°С; е) 10% Ρά/С, ЕЮН, Н2, КТ; £) КД», Εΐ3Ν, ТГФ, КТ; д) ЬЮН, ТГФ-Н2О, КТ.
Соединения формулы (I) могут быть получены, как показано на схеме 1. Промежуточное соединение А может быть получено реакцией перегруппировки 5-бром-1-инданона с ΝαΝ3 в Ме§О3Н в растворителях, таких как СН2С12. Восстановление промежуточного соединения А восстанавливающим агентом, таким как ВН3:§Ме2 в растворителях, таких как ТГФ, дает промежуточное соединение В (К5=Н), которое может быть алкилировано с применением подходящим образом замещенного алкилгалогенида (XС(К7)(К7)К4) и основания, такого как Εΐ3Ν, в стандартных условиях, известных специалисту в данной области техники, с получением С. Промежуточное соединение А также может быть алкилировано непосредственно подходящим образом замещенным алкилгалогенидом в таких же условиях, с получением промежуточного соединения С, где К5 является оксо. Катализируемое палладием сочетание Сузуки промежуточного соединения С с подходящим образом замещенной бороновой кислотой или сложным эфиром в присутствии основания, такого как С§2СО3, в стандартных условиях дает промежуточное соединение И. Восстановление нитро функциональной группы в Ό в стандартных условиях реакции гидрирования дает анилиновое промежуточное соединение Е. Сочетание Е с подходящим образом замещенным изоцианатом дает соединения мочевины формулы (I) (1а, где К5 является Н). В соединении 1а, где К4 является -СН2С(О)ОКе или -С(О)ОКе, гидролиз группы сложного эфира с основанием, таким как ЬЮН, дает другое соединение формулы (I) (1Ь), где К4 является -СН2С(О)ОН или -С(О)ОН, соответственно.
Схема 2. Реагенты и условия: а) ΡΕ3Ρ=ΟΠ^2Ε1, ЫаН, ДМФ, КТ; Ь) Ρά(ΡΡΕ3)4, С§2СО3, диоксан-Н2О 80°С; с) Ρά/С, МеОН, Н2, КТ; ά) К1ЫСО, Εΐ3Ν, ТГФ, КТ; е) ЬЮН, ТГФ-Н2О, КТ.
Соединения формулы (I) могут быть получены, как показано на схеме 2. Промежуточное соединение Р может быть получено из 6-бром-2-тетралона с применением стандартных условий реакции Виттига, таких как ΡЬ3Ρ=СНСО2Εΐ, с основанием, таким как ЫаН, в растворителе, таком как ДМФ. Катализируемое палладием сочетание Сузуки Р с подходящим образом замещенной бороновой кислотой/сложным эфиром в присутствии основания, такого как С§2СО3, дает нитро промежуточное соединение С. Стандартная реакция восстановления гидрированием превращает С в анилин Н, который может быть сопряжен с подходящим образом замещенным изоцианатом (КтЫСО) с получением соединения формулы (I) (1с). Сложный эфир в 1с может быть далее гидролизован в щелочных условиях, таких как ЬЮН в ТГФН2О, до другого соединения формулы (I) (1ά).
- 25 023239
Схема 3. Реагенты и условия: а) Рб(РРй3)4/С82СО3, диоксан-Н2О, 80°С; Ь) ЕЮАс, ΗΗΜΌδ, ТГФ, -78°С до КТ; с) Рб/С, МеОН, Н2, КТ; ά) И ХСО, Εΐ3Ν, ТГФ, КТ; е) ХаОН, МеОН-ТГФ-Н2О, КТ.
Соединения формулы (I) могут быть получены, как показано на схеме 3. Катализируемое палладием сочетание Сузуки 6-бром-2-тетралона с подходящим образом замещенной бороновой кислотой/сложным эфиром дает промежуточное соединение I, которое может быть превращено в промежуточное соединение 1 в присутствии этилацетата в Ы-ΗΜΌδ в растворителе, таком как ТГФ. Восстановление нитрогруппы в ί с применением стандартных условий гидрирования дает анилин К, который может быть сопряжен с подходящим образом замещенным изоцианатом (РАСО) с получением соединения формулы (I) (1е). Дальнейший гидролиз группы сложного эфира в 1е с основанием, таким как ХаОН, в растворителе, таком как МеОН-ТГФ-Н2О, дает другое соединение формулы (I) (1£).
Схема 4. Реагенты и условия: а) СО(ОМе)2, ХаН, ТГФ, 75°С; Ь) ВтСН2СООЕ1, ТГФ, 75°С; с) ХаН, И'-Х, ДМФ, КТ; ά) замещенная бороновал кислота/сложный эфир, Рб(РРй3)4, С82СО3, диоксан-Н2О, 80°С; е) РеЛХН4С1, ЕЮН-Н2О, 85°С; ί) Н-ХССХ Εΐ3Ν, ТГФ, КТ; д) ПОН, диоксан-Н2О, КТ.
Соединения формулы (I) могут быть получены, как показано на схеме 4. 5-Броминданон может быть превращен в промежуточное соединение Ь в присутствии ХаН и диметилкарбоната. Промежуточное соединение Ь может быть превращено в промежуточное соединение М с этилбромацетатом с последующим помещением в условия декарбоксилирования. Алкилирование М с подходящим образом замещенным алкилирующим агентом, таким как алкилгалогенид (например, И'-Х, где И' может быть замещенным С1-С3алкилом и X может быть галогеном, таким как йод) дает промежуточное соединение Ν, которое может быть превращено в соединения формулы (I) (1д, 1й) с применением сочетания Сузуки, нитро восстановления, образования мочевины и/или последующих условий гидролиза, как описано на схемах 1-2. Промежуточное соединение М также может быть подвергнуто похожему химическому превращению (сочетание Сузуки, нитро восстановление, образование мочевины и/или последующие условия гидролиза) с получением соединений формулы (I) (1д, 1й), где И' является Н.
- 26 023239
Схема 5. Реагенты и условия: а) глиоксиловая кислота, Н28О4, диглим, 85°С; Ь) Ζη, АсОН, 80°С; с) Водн. НВг, 100°С; ά) Ме8О3Н, ЕЮН, КТ; е) ТГ2О, СН2С12, Εΐ3Ν, КТ; £) К'-^ ΝιΙ I. ДМФ, КТ; д) замещенная бороновая кислота/сложный эфир, Рй(РРЬ3)4/ С§2СО3, диоксан-Н2О, 80°С; И) Ρά/С, Н2, ЕЮН, КТ; ί) ΡιΝΤΌ, Εΐ3Ν, ТГФ, КТ; ]) ПОН, ЕЮН-Н2О, КТ.
Соединения формулы (I) могут быть получены как показано на схеме 5. 6-Метокситетралон может быть превращен в промежуточное соединение О с применением глиоксиловой кислоты, затем серной кислоты в диглиме в условиях нагревания. Восстановление олефина в условиях восстановления, таких как Ζη в АсОН, дает промежуточное соединение К, которое может быть деметилировано с применением водного НВг с получением фенольного соединения 8. Этерификация 8 в стандартных условиях дает сложный эфир Т, где фенольная функциональная группа может быть защищена как трифлат и с применением ангидрида трифлата в щелочных условиях. Алкилирование и подходящим образом замещенным алкилгалогенидом (К'^), таким как метилйодид, этилйодид, пропилйодид или трифторэтилйодид, дает промежуточное соединение V, которое может быть превращено в соединения формулы (I) (1ί, 1)) с применением сочетания Сузуки, нитро восстановления, образования мочевины и/или последующих условий гидролиза, как описано на схемах 1-2. Промежуточное соединение и также может быть подвергнуто похожему химическому превращению (сочетание Сузуки, нитро восстановление, образование мочевины и/или последующие условия гидролиза) с получением соединений формулы (I) (1ί, 1)), где К' является Н.
Схема 6. Реагенты и условия: а) 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан, РйС12 (άρρί), КОАс, диоксан, 100°С; Ь) РскРРКК С§2СО3, диоксан-Н2О, 80°С; с) ПОН, ЕЮН-Н2О, КТ.
Альтернативно, соединения формулы (I) могут быть получены как показано на схеме 6. Промежуточное соединение V может быть превращено в бороновый эфир, который затем подвергают катализируемой палладием реакции Сузуки с подходящим образом замещенным арилгалогенидом или гетероарилгалогенидом с получением соединений формулы (I) (1ί). Подходящим образом замещенные арилгалогениды или гетероарилгалогениды могут быть получены в условиях реакции, известных специалисту в данной области техники, например, сочетанием подходящим образом замещенных аминов с подходящим образом замещенными изоцианатами. 1ί может быть далее превращен в другие соединения формулы (I) (1_|) в стандартных условиях гидролиза.
Схема 7. Альтернативно соединения формулы (I) могут быть получены, как показано на схеме 7, реверсированием партнеров сочетания как на схеме 6. Промежуточное соединение V может быть сопряжено с подходящим образом замещенным бороновым эфиром Ζ с получением соединений формулы (I) (1ί) с применением условий катализированного палладием сочетания Сузуки. Подходящим образом замещенный бороновый эфир Ζ может быть получен в условиях реакции, известных специалисту в данной области техники, например, превращением подходящим образом замещенных арилгалогенидов или гетероарилгалогенидов до бороновых эфиров с применением бис-пинаколатодиборана в присутствии КОАс и каталитического количества РйС12 (άρρί) в растворителе, таком как ДМФ, в условиях нагревания.
Схема 8. Реагенты и условия: а) Ме8О3Н, ЕЮН, КТ; Ь) К'^, ΝαΚ ДМФ, КТ; с) Водн. НВг, 100°С; ά) Ме8О3Н, ЕЮН, КТ; е) ТЦО, СН2СЦ Е^, КТ.
Промежуточное соединение V также может быть получено, как показано на схеме 8. Этерификация К дает сложный эфир АА, который может быть алкилирован подходящим образом замещенным алкилгалогенидом (Κ^), таким как Ме! ЕЙ и трифторэтилйодид, с получением промежуточного соединения
- 27 023239
АВ. Деметилирование АВ дает фенол АС, который может быть этерифицирован с получением АО. Фенольная группа затем может быть защищена в виде трифлата с получением промежуточного соединения V. Промежуточное соединение V может быть превращено в соединения формулы (I) с применением схем 5-7, описанных выше.
Энантиомерно насыщенные соединения могут быть получены хиральным разделением подходящих промежуточных соединений формулы (I). Например, для рацемической смеси соединений 1ί, чистые энантиомрые могут быть разделены на хиральной колонке с применением таких хиральных колонок, как СНГКАЕ ΡΑΚΊΑ (4,6 х250 мм) 5 мк, и подходящих подвижных фаз с получением энантиомерно насыщенных соединений 1ί. Энантиомерно насыщенные соединения 1ί затем могут быть подвергнуты дополнительным химическим превращениям, таким как сложноэфирный гидролиз, с получением энантиомерно насыщенных соединений Г).
Схема 9. Реагенты и условия: а) цинхонидин, ИПС-Н2О, 80°С -ΚΤ, 24ч, затем 6н. НС1. Альтернативно, энантиомерно насыщенные соединения могут быть получены химическим разделением рацемической смеси соединений. Например, как показано на схеме 9, рацемическое промежуточное соединение АС может быть разделено до энантиомерно чистого АС с применением цинхонидина в присутствии растворителей, таких как ИПС-Н2О. Энантиомерно насыщенное промежуточное соединение АС затем может быть превращено в энантиомерно насыщенные соединения формулы (I) (1ί, Ц) с применением реакций, таких как описаны на схемах 5-8.
Схема 10. Реагенты и условия: а) ГАТУ, ТГФ, метиловый эфир аминокислоты (ИН2-СН(К)СО2Ме), ΚΤ; Ь) МОН, ТГФ-Н2О, ΚΤ.
Соединение формулы (I) может быть превращено в другое соединение формулы (I) с применением химического превращения, известного специалисту в данной области техники. Например, как показано на схеме 10, соединение формулы (I) (1к) может быть сопряжено с метиловым эфиром аминокислоты (ИН2-СН(К)СО2Ме) в условиях сочетания, известных специалисту в данной области техники, с получением другого соединения формулы I (11), которое затем может быть гидролизовано с получением соединения формулы (I) (1т).
Схема 11. Реагенты и условия: а) Водн. НВг кипение с обратным холодильником; Ь) Т£2О, ДМАП, Ру, ΚΤ; с) замещенная арилом/гетероарилом бороновал кислота или сложный эфир, Ρά(ΡΡΡ3)4, С§2СО3, диоксан-Н2О, 80°С; ά) источник фтора, МеОН, 80°С; е) аллилбромид, ИТБА, 1<ОН. ΚΤ; £) Ре/ИН4С1, ЕЮН, Н2О, кипение с обратным холодильником; д) ΡιΝΤΌ, Εΐ3Ν, ТГФ, ΚΤ; к) ΚΜηО4, КаЮ4, ацетонН2О, ΚΤ.
Соединения формулы (I) могут быть получены как показано на схеме 11. 6-Метокси-1-тетралон может быть деметилирован с получением фенола АЕ, который затем защищают в виде трифлата АР. Катализируемое палладием сочетание Сузуки АР с подходящим образом замещенной арилом/гетероарилом
- 28 023239 бороновой кислотой или сложным эфиром дает АС, которое может быть фторировано с получением АН. Алкилирование аллилбромидом дает ΑΙ, которое может быть восстановлено в условиях гидрирования с получением АГ Сочетание А с подходящим образом замещенным изоцианатом дает АК. Окисление АК окисляющими агентами, такими как КМпО4 и ΝαΙΟ4, в растворителях, таких как ацетон-вода, дает соединение формулы (I) (1п).
Схема 12. Реагенты и условия: а) РЫ(ОАс)2, КОН, МеОН, КТ; Ь) дихромиат пиридиния, АсОН, СН2С12, КТ; с) Ι.ιΙ 1\11А ЕЮАс, ТГФ, 0°С до КТ; ά) 3н. НС1, МеОН, КТ; е) Ρά/С, Н2, ЕЮН, КТ; ί) КДО, Εΐ3Ν, ТГФ, КТ; д) ЬЮН, МеОН-ТГФ-Н2О, КТ.
Соединения формулы (I) могут быть получены как показано на схеме 12. Гидроксилирование АС дает АЬ, которое может быть окислено до кетона АМ. Добавление ЕЮАс в ЬкИМОЗ до кетона АМ дает А^ которое потом взаимодействует с 3н. НС1 с получением АО. Гидрирование нитрогруппы в АО дает анилин АР, который может взаимодействовать с подходящим образом замещенным изоцианатом с получением мочевины формулы (I) (1о). Гидролиз 1о дает другое соединение формулы (I) (1р).
Схема 13. Реагенты и условия: а) ΝαΗ Мек ТГФ, КТ; Ь) 3н. НС1, ЕЮН, КТ; с) аллилбромид, ИТБА, КОН, толуол, КТ; ά) КМпО4, №Ю4, КТ; е) Ме8О3Н, ЕЮН, КТ; ί) Ре^Н4С1, ЕЮН-Н2О, 90°С; д) КЩСО, Ек^, ТГФ, КТ; Ь) ЬЮН, ТГФ-Н2О, КТ, 12 ч.
Соединения формулы (I) могут быть получены как показано на схеме 13. Алкилирование промежуточного соединения АЬ алкилирующим агентом, таким как Мек в щелочных условиях дает Ар, которое затем взаимодействует с НС1 с'получением кетона АК. Алкилирование АК аллилбромидом дает А8, которое может быть окислено до кислоты АТ. Этерификация АТ дает Аи, которое затем претерпевает восстановление и образование мочевины с получением соединения формулы (I) (1д). Последующий гидролиз 1с.] дает другое соединение формулы (I) (1г).
- 29 023239
Схема 14. Реагенты и условия: а) Аллилбромид, КО1Ви, ТГФ, КТ; Ь) ВВг3, СН2С12, КТ; с) Т£2О, Ру, СН2С12, КТ; ά) замещенная арилом/гетероарилом бороновал кислота/сложный эфир, Рб(РРЬ3)4, С52СО3, диоксан-Н2О, 80°С; е) НСНО, 2н. ЫаОН, ТГФ, КТ; £) ЫаН, Ме1, ТГФ, КТ; д) Ре-МН4С1, ЕЮН-Н2О, 90°С; Ь) Н-ХСО. Εΐ3Ν, ТГФ, КТ; ί) КМпО4, Ыа1О4, Ацетон-Н2О, КТ.
Соединения формулы (I) могут быть получены как показано на схеме 14. Алкилирование 6метокси-1-тетралона с аллилбромидом в щелочных условиях дает Λ\ν. Деметилирование Α\ν дает фенол АХ, который образует трифлат ΑΥ в стандартных условиях, известных специалистам в данной области техники. Сочетание Сузуки ΑΥ с подходящим образом замещенной бороновой кислотой или сложным эфиром дает нитро промежуточное соединение ΑΖ, которое затем взаимодействует с формальдегидом с получением спирта ВА. Алкилирование спирта алкилирующим агентом, таким как метилйодид, дает ВВ. Гидрирование нитрогруппы в ВВ дает анилин ВС, который может затем взаимодействовать с подходящим образом замещенным изоцианатом с получением соединения мочевины ΒΌ. Окисление олефина в ВС дает соединение формулы (I) (15).
Схема 15. Реагенты и условия: а) НСНО, 2н. ХаОН, ТГФ, КТ; Ь) Водн. НВг, 100°С; с) Т£2О, Ру, СН2С12, КТ; ά) Рб(РРЬ3)4, С52СО3, диоксан-Н2О, 80°С; е) 1Н ХСО, Εΐ3Ν, ТГФ, КТ; ί) ЫОН, ТГФ-Н2О, КТ.
Соединения формулы (I) могут быть получены как показано на схеме 15. Циклический сложный эфир ВЕ может быть получен из промежуточного соединения АА с применением формальдегида в №ЮН и ТГФ в качестве растворителя. Деметилирование ВЕ с водным НВг дает фенол ВР, который может быть превращен в трифлат ВС с применением ангидрида трифлата и пиридина. Сочетание Сузуки ВС с подходящим образом замещенной бороновой кислотой или сложным эфиром дает анилин ВН. Сочетание ВН с подходящим образом замещенным изоцианатом дает мочевину В1, которая может быть гидролизовала с получением соединения формулы I (1ΐ).
Схема 16. Реагенты и условия: а) ХаВН4, МеОН, КТ.
Соединение формулы (I) может быть превращено в другое соединение формулы (I). Например, как показано на схеме 16, соединение формулы I (1и) может быть восстановлено в стандартных условиях восстановления, известных специалисту в данной области техники, до спирта в виде соединения 1ν.
Экспериментальная часть
Представленные ниже примеры иллюстрируют изобретение. Эти примеры не ограничивают объем данного изобретения, но показывают направление специалисту в данной области техники к получению и применению соединений, композиций и способов в соответствии с данным изобретением. Хотя описаны конкретные варианты данного изобретения, специалист в данной области техники поймет, что различные изменения и модификации могут быть проведены, не выходя за суть и объем данного изобретения. Если не указано иначе, реагенты коммерчески доступны или могут быть получены методами, описанными в
- 30 023239 литературе. Символы и правила, применяемые в описаниях способов, схемах и примерах, соответствуют тем, которые применяются в современной научной литературе, например, в 1оигпа1 оГ (Не Лтспсап СНет1са1 8ос1с1у или 1оигпа1 οί Вю1одюа1 СНетМгу.
В примерах:
Химические сдвиги выражены в частях на миллион (м.д.). Константы сочетания (I) даны в герцах (Гц). Структуры расщепления описывают видимые мультиплетности и обозначены как с (синглет), д (дублет), т (триплет), кв (квартет), дд (дублет дублетов), дт (дублет триплетов), м (мультиплет), ш (широкий).
Флэш-хроматографию на колонке проводят на силикагеле. Применяют следующие программы, присваивающие наименования, ЛСПЬЛВк 11,0 ШтеЬаЮН, ЛСЭ ШРЛС или СНет Ога\у.
Аббревиатуры
ВН3:8Ме2 - боран:диметилсульфид;
СН2С12 - дихлорметан;
СНС13 - хлороформ;
С82С03 - карбонат цезия;
ДМАП - 4-(диметиламино)пиридин;
ДМФ - Ν,Ν-диметилформамид;
ДМСО - диметилсульфоксид;
Εΐ3Ν - триэтиламин;
ЕЮАс - этилацетат;
ЕЮН - этанол;
Ре - железо; ч - час(ы);
Н2 - газообразный водород;
Н20 - вода;
ГАТУ - гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Ы,^№,№-тетраметилурония;
НВг - бромисто-водородная кислота;
НС1 - хлористо-водородная кислота;
К0Н - гидроксид калия;
КМп04 - перманганат калия;
Ь1НМО8 - гексаметилдисилазид лития;
ЬЮН - гидроксид лития;
КаН - гидрид натрия;
№Ю4 - периодат натрия;
ΝαΝ3 - азид натрия;
ИН4С1 - хлорид аммония;
МеI - метилйодид;
МеОН - метанол;
Ме803Н - метансульфоновая кислота;
Р'/С - палладий на угле;
Р'(РРН3)4 - тетракис(трифенилфосфин)палладий(0);
Ру - пиридин;
кт - комнатная температура;
ИТБА - йодид тетрабутиламмония;
ТГФ - тетрагидрофуран;
Τί20 - ангидрид трифлата.
Пример 1
Реагенты и условия: а) ΝαΝ3, Ме803Н, СН2С12, КТ, 8 ч; Ь) ВгСН2С02Е1, Νΐΐ ί ТГФ, КТ, 3 ч; с) Р'(РРН3)4, С52С03, диоксан-Н20, 80°С, 5 ч; ') 10% Рй/С, ЕЮН, Н2, КТ, 4 ч; е) 3-СР3РНЫС0, Εΐ3Ν, ТГФ,
- 31 023239
КТ, 12 ч; ί) ПОН, ТГФ-Н2О, КТ, 14 ч.
Методики:
2-(1-оксо-6-(4-(3-(3-(трифторметил)фенил)уреидо)фенил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил)уксусная кислота:
6-бром-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он (1А)
ΝαΝ3 (6,2 г, 94,78 ммоль) добавляют к раствору 5-бром-1-инданона (10 г, 47,39 ммоль) в 40 мл смеси метансульфоновой кислоты и дихлорметана (1:1) порциями при 0°С-5°С. Полученную смесь перемешивают в течение 8 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждают до 0°С в ледяной бане, нейтрализуют 5% водным ΝαΟΗ и водный слой экстрагируют этилацетатом (2x100 мл). Объединенный органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над Να2δΟ4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем с применением 30% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (6,4 г, 60%) в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭСТ): δ 7,95 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,5 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 6,1 (уш.с, 1Н), 3,6 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 3 (т, 1=6,4 Гц, 2Н).
Этил 2-(6-бром-1-оксо-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)ацетат (1В)
ΝαΗ (0,42 г, 17,7 ммоль) добавляют в ледяной раствор продукта из примера 1А (2 г, 8,8 ммоль) в ТГФ (40 мл) порциями, и смесь перемешивают в течение 15 мин. Этилбромацетат (2,2 г, 13,2 ммоль) затем добавляют к раствору и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь гасят ледяной водой и разбавляют этилацетатом. Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над Иа28О4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (3,3 г, 80%) в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;): δ 7,93 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,36 (с, 2Н), 4,24 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 3,65 (т, 1=12 Гц, 2Н), 3,04 (т, Л=12 Гц, 2Н), 1,28 (т, Л=12 Гц, 3Н).
Этил 2-(6-(4-нитрофенил)-1-оксо-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)ацетат (1С)
Рб(РРЬ3)4 (0,133 г, 0,115 ммоль) добавляют к раствору продукта из примера 1В (3 г, 9,6 ммоль) в 35 мл смеси 1,4-диоксан-Н2О (5:1) в атмосфере аргона, затем добавляют карбонат цезия (9,38 г, 28,7 ммоль) и 4-нитрофенилбороновую кислоту (1,6 г, 9,6 ммоль). Реакционную смесь дегазируют в течение 10 мин. Реакционную смесь затем кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч, и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток разделяют между этилацетатом и водой. Отделенный органический слой сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и очищают флэш-хроматографией с применением 30% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (2 г, 64%) в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СЭСТ): δ 8,33-8,3 (м, 2Н), 8,2 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,79-7,75 (м, 2Н), 7,61 (дд, +=2,1 Гц, +=8,4 Гц, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 4,39 (с, 2Н), 4,25 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 3,72 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), 3,16 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), 1,3 (т, 1=6,9 Гц, 3Н).
Этил 2-(6-(4-аминофенил)-1-оксо-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)ацетат (1Ό)
Избыток 10% Ρά/С (0,5 г) добавляют к раствору продукта из примера 1С (1,1 г, 3,09 ммоль) в 20 мл этанола, и смесь перемешивают в атмосфере Н2 при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтруют над слоем целлита и фильтрат удаляют при пониженном давлении и растирают с диэтиловым эфиром и пентаном с получением указанного в заголовке соединения (0,97 г, 97%) в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,02 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,43 (дд, +=1,6 Гц, +=8,0 Гц, 1Н), 7,39 (м, 2Н), 7,27 (с, 1Н), 6,7 (м, 2Н), 4,28 (с, 2Н), 4,15 (кв., 1=6,8 Гц, 2Н), 3,69 (уш.с, 2Н), 3,61 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,03 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 1,22 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
- 32 023239
Этил ацетат (1Е)
2-(1-оксо-6-(4-(3-(3-(трифторметил)фенил)уреидо)фенил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)
3-(Трифторметил)фенилизоцианат (0,14 г, 0,769 ммоль) добавляют к раствору продукта из примера ГО (0,25 г, 0,76 ммоль) и триэтиламина (0,23 г, 2,3 ммоль) в ТГФ (10 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении, и продукт растирают с диэтиловым эфиром и пентаном с получением указанного в заголовке соединения (0,26 г, 66%) в виде твердого вещества.
'II ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6): δ 9,1 (уш.с, 1Н), 8,97 (уш.с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,9 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,71-7,5 (м, 8Н), 7,34 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 4,31 (с, 2Н), 4,17 (кв., 1=7,5 Гц, 2Н), 3,67 (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 3,07 (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 1,22 (т, 1=6,9 Гц, 3Н).
2-(1-Оксо-6-(4-(3-(3-(трифторметил)фенил)уреидо)фенил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)уксусная кислота (1)
Гидроксид лития (0,054 г, 1,17 ммоль) добавляют к раствору продукта из примера 1Е (0,2 г, 0,39 ммоль) в 10 мл смеси ТГФ-вода (4:1), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После удаления растворителя в вакууме, остаток растворяют в воде и промывают этилацетатом. Водный слой подкисляют добавлением 2н. водного раствора НС1 до рН 2. Полученный раствор охлаждают до 0°С, и твердые вещества собирают фильтрацией и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,15 г, 79%) в виде твердого вещества.
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-46): δ 9,2 (уш.с, 1Н), 9,0 (уш.с, 1Н), 8,05 (уш.с, 1Н), 7,9 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,68 (м, 3Н), 7,64-7,58 (м, 4Н), 7,52 (м, 1Н), 7,0 (м, 1Н), 4,2 (с, 2Н), 3,65 (м, 2Н), 3,05 (м, 2Н); ИЭР-МС т/ζ 482 (М-Н)-; ВЭЖХ чистота: 96%.
Примеры 2-9 получают по методикам, аналогичным той, которая описана в примере 1, с подходящими исходными материалами.
Пр. Структура Данные ХН ЯМР Масса/ чистота
2 О ЯМР (300 МГц, ИЭР-МС
ДМСО-06) δ 10, 6 ш/ζ = 482
Ж 0 х Лк ΛΝ·%^ (уш С, 1Н), 7,9- (М-Н)Э
7,78 (м, 4Н) , 7,6- ВЭЖХ
2,3 (м, 7Н) , 4,0 чистота:
(с, 2Н) , 3, 7 (м, 98,5%.
2Н) , 3,0 (м, 2Н) .
- 33 023239
- 34 023239
- 35 023239
- 36 023239
Пример 10
Реагенты и условия: а) РЬ3Р=СНСО2Е1, ΝαΗ, ДМФ, КТ, 18 ч; Ь) Рб(РРЬ3)4, С§2СО3, диоксан-Н2О, 80°С, 6 ч; с) Рб/С, МеОН, Н2, КТ, 18 ч; ά) РШСО, Εΐ3Ν, ТГФ, КТ, 12 ч; е) ЫОН, ТГФ-Н2О, КТ, 12 ч.
Методика:
2-(6-(4-(3-(3,5-бис-(трифторметил)фенил)уреидо)фенил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил) уксусная кислота:
этил 2-(6-бром-3,4-дигидронафталин-2(1Н)-илиден)ацетат (10А):
ЮА
РЬ3Р=СНСО2Е1 (5 г, 22,22 ммоль) добавляют в ледяной раствор 6-бром-2-тетралона (5,0 г, 22,22 ммоль) и №-)Н (0,69 г, 28,88 ммоль) в ДМФ (40 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляют водой (20 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром (2x100 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и удаляют при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищают флэш-хроматографией с применением 2% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (4,0 г, 61%) в виде твердого вещества.
!Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 7,28 (м, 2Н), 6,96 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 4,07 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 3,22 (с, 2Н), 2,74 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,21 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 1,17 (т, 1=7,2 Гц, 3Н); ИЭР-МС т/ζ 297 (М+Н)+.
Этил 2-(6-(4-нитрофенил)-3,4-дихицронафталин-2(1Н)-илиден)ацетат (10В):
Рб(РРЬ3)4 (0,18 г, 0,16 ммоль) добавляют к раствору продукта из примера 10А (4,0 г, 13,55 ммоль) в 80 мл смеси 1,4-диоксан-Н2О (3:1) в атмосфере аргона, затем добавляют карбонат цезия (8,8 г, 27,11 ммоль) и 4-нитрофенилбороновую кислоту (2,25 г, 13,55 ммоль). Реакционную смесь дегазируют в течение 5 мин. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч, и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток разделяют между этилацетатом и водой. Отделенный органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и удаляют при пониженном давлении. Продукт очищают флэш-хроматографией с применением 12% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (4,0 г, 87%) в виде твердого вещества.
!Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 8,28 (д, 1=9,3 Гц, 2Н), 7,73 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,40 (м, 2Н), 7,12 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 4,19 (кв., 1=7,8 Гц, 2Н), 3,25 (с, 2Н), 2,93 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,41 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 1,28 (т, 1=6,9 Гц, 3Н).
Этил 2-(6-(4-аминофенил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил) ацетат (10С):
Избыток 10% Рб/С (1,0 г) добавляют к раствору продукта из примера 10В (4,0 г, 11,86 ммоль) в 30 мл этанола. Смесь перемешивают в атмосфере Н2 при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтруют над слоем целита, фильтрат удаляют при пониженном давлении и остаток разделяют между этилацетатом и водой. Отделенный органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и удаляют в вакууме. Неочищенный продукт промывают диэтиловым эфиром и пентаном с получением указанного в заголовке соединения (3,2 г, 87%) в виде твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 7,40 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,26 (м, 2Н), 7,05 (д, 1=7,6 Гц, 2Н), 6,80 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 4,10 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 2,86-2,78 (м, 3Н), 2,50-2,35 (м, 3Н), 2,12 (м, 1Н), 1,90 (м, 1Н), 1,42 (м, 1Н), 1,20 (т, 1=6,8 Гц, 3Н), ИЭР-МС т/ζ 3 10 (М+Н)+.
- 37 023239
Этил 2-(6-(4-(3-фенилуреидо)фенил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)ацетат (10Ό)
Фенилизоцианат (0,084 г, 0,71 ммоль) добавляют к раствору продукта из примера 10С (0,2 г, 0,64 ммоль) и триэтиламина (0,098 г, 0,96 ммоль) в ТГФ (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении, и продукт очищают флэш-хроматографией с применением 1% метанола в хлороформе с получением указанного в заголовке соединения (0,14 г, 50%) в виде твердого вещества.
!Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 8,75 (уш.с, 1Н), 8,65 (уш.с, 1Н), 7,60-7,40 (м, 6Н), 7,3-7,21 (м, 4Н), 7,10 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,95 (м, 1Н), 4,12 (кв., 1=6,9 Гц, 2Н), 2,9 (м, 3Н), 2,45 (м, 3Н), 2,15 (м, 1Н), 1,90 (м, 1Н), 1,45 (м, 1Н), 1,2 (т, 1=7,2 Гц, 3Н); ИЭР-МС т/ζ 429 (М+Н)+.
2-(6-(4-(3 -Фенилуреидо)фенил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)уксусная кислота (10):
Гидроксид лития (0,068 г, 1,62 ммоль) добавляют к раствору продукта из примера 10Ό (0,14 г, 0,327 ммоль) в 10 мл ТГФ-воды (3:1). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После удаления растворителя в вакууме, остаток растворяют в воде и промывают этилацетатом. Водный слой подкисляют добавлением 2н. водного раствора НС1 до рН 2. Полученный раствор охлаждают до 0°С и твердые вещества собирают фильтрацией и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,1 г, 76%) в виде твердого вещества белого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСОД6): δ 12,13 (уш.с, 1Н), 7,56-7,42 (м, 6Н), 7,40-7,24 (м, 4Н), 7,10 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,0-6,94 (м, 1Н), 2,90-2,71 (м, 3Н), 2,45 (м, 1Н), 2,29 (д, 1=6, 9 Гц, 2Н), 2,10 (м, 1Н), 1,91 (м, 1Н), 1,42 (м, 1Н); ИЭР-МС т/ζ 401 (М+Н)+; ВЭЖХ чистота: 90%.
Примеры 11-39 получают аналогично методике, описанной для примера 10, применяя подходящие исходные материалы. Хиральные соединения разделяют с применением методики, аналогичной той, которая описана в примере 129.
Пр. Структура Данные ХН ЯМР Масса/ чистота
11 сгэ Γ^γ^γ^οοοΗ ЯМР (400 МГц, ИЭР-МС
(А, о ДМСО -а6) : δ 11,8 (с, т/г=471
н н 1Н), 10,46 (с, 1Н), (М+Н)+;
9, 02 (с, 2Н), 8,09 ВЭЖХ
(С, 1Н) , 7,86 (д, чистота:
3=1, 6 Гц, 1Н), 7,58 92%.
(т, Л=8,4 Гц, 1Н) ,
7,5- 7,45 (м, ЗН) ,
7,2 (д, Л=8,0 Гц,
1Н) , 2,95-2,8 (м.
4Н) , 2,28 (д, ύ =7,2
Гц, 2Н), 2,12 (м,
1Н) , 1,94 (м, 1Н) ,
1,45 (м, 1Н) .
- 38 023239
- 39 023239
- 40 023239
- 41 023239
- 42 023239
- 43 023239
- 44 023239
- 45 023239
- 46 023239
- 47 023239
- 48 023239
- 49 023239
3,11-3,07 (м, ЗН), 2, 92-2,86 (м, 1Н), 2, 68-2, 54 (м, 2Н) , 2,20-2, 07 (м, 2Н) , 1,4 (Μ, 1Н) .
39 С1 (ίΎ'Ύ'ΟΟίΗ (А) О н н Н ЯМР (4 00 МГц, ДМСО-Й6) : δ 12,1 (уш.с, 1Н), 9,8 (с, 1Н), 9,7 (с, 1Н) , 9.1 (с, 1Н) , 8,9 (д, 0=8,0 Гц, 1Н) , 7,8 (м, ЗН) , 7,4-7,3 (м, 2Н) , 7,2 (д, 1=3,0 Гц, 1Н) , 7,1 (м, 1Н), 3-2,8 (м, ЗН), 2,5-2,4 (м, 1Н) , 2,3 (д, И=6,8 Гц, 2Н) , 2.1 (м, 1Н) , 2-1,9 (ω, 1Н) , 1,5-1,4 (м, 1Н) . ИЭР-ЖХМС ш/ζ=4 37 ; чистота: 96%; ВЭЖХ Чистота 96%.
Пример 40
Реагенты и условия: а) Рб(РРЬ3)4, С§2СО3, диоксан-Н2О, 80°С, 4 ч; Ь) ЕЮАс, ЫНМП8, ТГФ, -78°С до КТ, 4 ч; с) Рб/С, МеОН, Н2, КТ, 3 ч; ά) 3-СР3РЬ^О, Ек3Н ТГФ, КТ, 12 ч; е) №ОН, МеОН-ТГФ-Н2О, КТ, 12 ч.
Методика:
2-(2-гидрокси-6-(4-(3-(3-(трифторметил)фенил)уреидо)фенил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2ил)уксусная кислота:
6-(4-нитрофенил)-3,4-дигидронафталин-2(1Н)-он (40А):
Рб(РРЬ3)4 (0,0736 г, 0,06 ммоль) добавляют к раствору 6-бром-2-тетралона (1,5 г, 6,66 ммоль) в 50 мл смеси 1,4-диоксан-Н2О (3:1) в атмосфере аргона, затем добавляют карбонат цезия (6,49 г, 19,99 ммоль) и 4-нитрофенилбороновую кислоту (1,32 г, 7,99 ммоль). Реакционную смесь дегазируют в течение 5 мин. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток разделяют между этилацетатом и водой. Отделенный органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и удаляют при пониженном давлении. Продукт очищают флэш-хроматографией с применением 18% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (0,9 г, 50%) в виде твердого вещества.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 8,31 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,74 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,5 (м, 2Н), 7,27 (с, 1Н), 3,66 (с, 2Н), 3,16 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), 2,61 (т, 1=6,9 Гц, 2Н).
- 50 023239
Этил 2-(2-гидрокси-6-(4-нитрофенил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)ацетат (40В):
он
Этилацетат (0,44 г, 5,05 ммоль) добавляют к раствору Ы-ГМДС (0,83 г, 5,05 ммоль) в 20 мл ТГФ при -78°С. Смесь перемешивают в течение 15 мин, затем добавляют продукт из примера 40А (0,4 г, 3,37 ммоль). Реакционную смесь затем нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 4 ч. Реакционную смесь гасят 1н. НС1. Реакционную смесь разделяют между этилацетатом и водой. Отделенный органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и удаляют при пониженном давлении. Продукт очищают флэш-хроматографией с применением 30% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (0,35 г, 66%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,27 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,70 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,38 (м, 2Н), 7,18 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,24 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 3,8 (уш.с, 1Н), 3,16 (м, 1Н), 3,0 (д, 1=16,8 Гц, 1Н), 2,92-2,83 (м, 2Н), 2,62 (с, 2Н), 2,04 (м, 1Н), 1,86 (м, 1Н), 1,31 (т, 1=8,0 Гц, 3Н), ИЭР-МС тА=356 (М+Н)+.
Этил 2-(6-(4-аминофенил)-2-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)ацетат (40С):
он
Избыток 10% Ρά/С (0,15 г) добавляют к раствору продукта из примера 40В (0,35 г, 0,98 ммоль) в 10 мл этанола. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере Н2 при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтруют над слоем целита, фильтрат удаляют при пониженном давлении и остаток разделяют между этилацетатом и водой. Отделенный органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и удаляют в вакууме. Неочищенный продукт промывают диэтиловым эфиром и пентаном с получением указанного в заголовке соединения (0,26 г, 81%) в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,38 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 7,28 (м, 2Н), 7,08 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,74 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 4,24 (кв., 1=6,8 Гц, 2Н), 3,80 (уш.с, 2Н), 3,10 (м, 1Н), 2,99-2,79 (м, 3Н), 2,62 (с, 2Н), 2,01 (м, 1Н), 1,83 (м, 1Н), 1,29 (т, 1=6,4 Гц, 3Н), ИЭР-МС тА=326 (М+Н)+.
Этил 2-(2-гидрокси-6-(4-(3-(3-(трифторметил)фенил)уреидо)фенил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2ил)ацетат (40Ό):
3-(Трифторметил)фенилизоцианат (0,082 г, 0,44 ммоль) добавляют к раствору продукта из примера 40С (0,13 г, 0,40 ммоль) и триэтиламина (0,12 г, 1,20 ммоль) в ТГФ (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении, и продукт очищают флэш-хроматографией с применением 20% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (0,1 г, 50%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО ά6): δ 9,05 (с, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,62-7,50 (м, 6Н), 7,35-7,25 (м, 3Н), 7,08 (м, 1Н), 4,7 (с, 1Н), 4,07 (кв., 1=6,9 Гц, 2Н), 2,90 (м, 2Н), 2,75 (м, 2Н), 2,5 (с, 2Н), 1,86 (м, 2Н), 1,20 (т, 1=7, 8 Гц, 3Н), ИЭР-МС тА=513 (М+Н)+.
2-(2-Гидрокси-6-(4-(3-(3-(трифторметил)фенил)уреидо)фенил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2ил)уксусная кислота (40):
он
н н
Гидроксид натрия (0,023 г, 0,58 ммоль) добавляют к раствору продукта из примера 40Ό (0,1 г, 0,19 ммоль) в 15 мл смеси ТГФ-метанол-вода (2:1:1). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После удаления растворителя в вакууме, остаток растворяют в воде и промывают этилацетатом. Водный слой подкисляют добавлением 2н. водного раствора НС1 до рН 2. Полученный раствор охлаждают до 0°С, и твердые вещества собирают фильтрацией и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,06 г, 63%) в виде твердого вещества коричневого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6): δ 12,2 (уш.с, 1Н), 9,1 (с, 1Н), 8,9 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,65-7,45 (м, 6Н), 7,4-7,35 (м, 3Н), 7,08 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,8 (уш.с, 1Н), 3,05-2,95 (м, 2Н), 2,8 (м, 2Н), 2,5 (с, 2Н), 1,85 (м, 2Н); ИЭР-МС тА=485 (М+Н)+.
Пример 41 получают по методике, аналогичной той, которая описана в примере 40 с применением подходящих исходных материалов.
- 51 023239
Пример 42
Реагенты и условия: а) СО(ОМе)2, ХаН, ТГФ, 75°С, 16 ч; Ь) ВгСН2СООЕр ТГФ, 75°С, 5 ч; с) ХаН, ЕЙ, ДМФ, КТ, 4 ч; ά) Ра(РРЬ3)4, С§2СО3, диоксан-Н2О, 80°С, 5 ч; е) Ре/ХН4С1, ЕЮН-Н2О, 85°С, 3 ч; ί) 3СР3РРХСО, НА, ТГФ, КТ, 12 ч; д) ПОН, диоксан-Н2О, КТ, 12 ч.
Методика:
2-(2-этил-1-оксо-5-(4-(3-(3-(трифторметил)фенил)уреидо)фенил)-2,3-дигидро-1Н-инден-2ил)уксусная кислота:
(5-Бром-2-(метоксикарбонил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)натрий (42А):
СО2Ме ' Иа
5-Броминданон (8 г, 37,9 ммоль) добавляют в ледяной раствор гидрида натрия (2,72 г, 113,3 ммоль) в ТГФ (100 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляют диметилкарбонат (17,25 г, 189,56 ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в ледяную воду. рН раствора подщелачивают с применением насыщенного водного раствора ХаОН и экстрагируют дважды этилацетатом и концентрируют в вакууме. Полученный остаток растворяют в диэтиловом эфире и охлаждают до 0°С. Добавляют раствор насыщенного водного ХаОН (10 мл) при перемешивании. Полученную натриевую соль собирают фильтрацией и сушат в вакууме с получением неочищенного целевого соединения (7 г) в виде твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά..): δ 7,52 (с, 1Н), 7,40 (м, 1Н), 7,34 (м, 1Н), 3,52 (с, 3Н), 3,3 (с, 2Н).
2-(5-Бром-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)уксусная кислота (42В):
Этилбромацетат (10,08 г, 60 ммоль) добавляют к раствору продукта из примера 42А (7 г, 2 4 ммоль)
- 52 023239 в ТГФ (50 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждают и разделяют между этилацетатом и водой. Отделенный органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. 1:1 смесь НС1-уксусной кислоты (40 мл) добавляют в остаток и кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°С, и твердые вещества собирают фильтрацией, промывают водой и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (б г, 60%) в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά..): δ 7,84 (с, 1Н), 7,62-7,56 (м, 2Н), 3,4-3,3 (м, 1Н), 3,0-2,84 (м, 2Н), 2,82,6 (м, 2Н).
Этил 2-(5-бром-2-этил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)ацетат (42С):
о
42С
Раствор продукта из примера 42В (4,5 г, 16,8 ммоль) в ДМФ (30 мл) добавляют в течение 30 мин к ледяному раствору №-)Н (2 г, 50 ммоль) в ДМФ (50 мл) . Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин. Затем добавляют этилйодид (13,1 г, 84,2 ммоль) и смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакцию нагревают до 0°С, избыток №-)Н гасят ледяной водой и экстрагируют водный слой этилацетатом (2x100 мл). Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия, фильтруют и отделяют в вакууме с получением неочищенного целевого соединения (1 г, 18%) в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;): δ 7,64-7,6 (м, 2Н), 7,5 (м, 1Н), 4,0 (м, 2Н), 3,18 (д, 1=17,2 Гц, 1Н), 3,01 (д, 1=17,2 Гц, 1Н), 2,86 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 2,66 И,1=16,8 Гц, 1Н), 1,6 (м, 2Н), 1,1 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 0,75 (т, 1=7,6 Гц, 3Н).
Этил 2-(2-этил-5-(4-нитрофенил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)ацетат (42Ό):
о
Ρά(ΡΡ1ι3)3 (0,037 г, 0,032 ммоль) добавляют к раствору продукта из примера 42С (0,87 г, 2,7 ммоль) в 20 мл смеси 1,4-диоксан-Н2О (3:1) в атмосфере аргона, затем добавляют карбонат цезия (2,6 г, 8,1 ммоль) и 4-нитрофенилбороновую кислоту (0,497 г, 2,9 ммоль). Реакционную смесь дегазируют в течение 10 мин. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч, и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток разделяют между этилацетатом и водой. Отделенный органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и удаляют при пониженном давлении. Продукт очищают флэш-хроматографией, элюируя 20% этилацетатом в гексане с получением указанного в заголовке соединения (0,8 г, 90%) в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СССР): δ 8,4-8,3 (м, 2Н), 7,86 (м, 1Н), 7,76 (м, 2Н), 7,7-7,6 (м, 2Н), 4,0 (кв., 1=6,3 Гц, 2Н), 3,28 (д, 1=17,7 Гц, 1Н), 3,11 (д, 1=17,4 Гц, 1Н), 2,92 (д, 1=16,2 Гц, 1Н), 2,7 (д, 1=16,8 Гц, 1Н), 1,81,6 (м, 2Н), 1,1 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 0,8 (т, 1=6,9 Гц, 3Н).
Этил 2-(5-(4-аминофенил)-2-этил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)ацетат (42Е):
о
Порошок железа (0,36 г, 6,5 ммоль) добавляют к раствору продукта из примера 42Ό (0,8 г, 2,17 ммоль) в 15 мл смеси этанол-воды (2:1), затем добавляют ИНЯСЬ (0,058 г, 1,08 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток разделяют между этилацетатом и водой. Отделенный органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и отделяют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,65 г, 88%).
Ή ЯМР (300 МГц, СССР): δ 7,76 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,58-7,52 (м, 2Н), 7,5-7,44 (м, 2Н), 6,8-6,76 (м, 2Н), 4,0 (м, 2Н), 3,2 (д, 1=17,4 Гц, 1Н), 3,05 (д, 1=16,8 Гц, 1Н), 2,84 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 2,66 (д, 1=16,8 Гц, 1Н), 1,8-1,6 (м, 2Н), 1, 05 (м, 3Н), 0, 8 (м, 3Н).
Этил 2-(2-этил-1-оксо-5-(4-(3-(3-(трифторметил)фенил)уреидо)фенил)-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил) ацетат (42Р):
3-(Трифторметил)фенилизоцианат (0,12 г, 0,65 ммоль) добавляют к раствору продукта из примера 42Е (0,22 г, 0,65 ммоль) и триэтиламина (0,2 г, 1,95 ммоль) в ТГФ (10 мл) и перемешивают при комнат- 53 023239 ной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении, и продукт растирают с диэтиловым эфиром и пентаном с получением указанного в заголовке соединения (0,21 г, 54%) в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СИС1з): δ 7,78-7,7 (м, 2Н), 7,68-7,62 (м, 1Н), 7,54 (м, 1Н), 7,44-7,36 (м, 4Н), 7,34 (м, 1Н), 7,28 (м, 2Н), 4,0 (кв., 1=6,9 Гц, 2Н), 3,2 (д, 1=17,4 Гц, 1Н), 3,1 (д, 1=17,4 Гц, 1Н), 3,0 (д, 1=16,5 Гц, 1Н), 2,7 (д, 1=16,8 Гц, 1Н), 1,7 (м, 2Н), 1,1 (т, 1=6,9 Гц, 3Н), 0,8 (т, 1=7,8 Гц, 3Н).
2-(2-этил-1-оксо-5-(4-(3-(3-(трифторметил)фенил)уреидо)фенил)-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)уксусная кислота (42):
о
н н
Гидроксид лития (0,048 г, 1,1 ммоль) добавляют к раствору продукта из примера 42Р (0,2 г, 0,38 ммоль) в 4 мл смеси 1,4-диоксан-вода (3:1). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После удаления растворителя в вакууме, остаток растворяют в воде и промывают этилацетатом. Водный слой подкисляют добавлением 2н. водного раствора НС1 до рН 2. Полученный раствор охлаждают до 0°С, и твердые вещества собирают фильтрацией и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,15 г, 79%) в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,1 (с, 1Н), 7,8-7,6 (м, 4Н), 7,46-7,4 (м, 3Н), 7,3-7,2 (м, 3Н), 3,2 (д, 1=17,2 Гц, 1Н), 3,0 (д, 1=17,2 Гц, 1Н), 2,7 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 2,5 (д, 1=16, 4 Гц, 1Н), 1,5 (м, 2Н), 0,7 (т, 1=7,2 Гц, 3Н); ИЭР-МС т/ζ: 497 (М+Н);
ВЭЖХ чистота: 95,6%.
Примеры 43-46 получают по методике, аналогичной той, которая описана в примере 42, применяя подходящие исходные материалы за исключением того, что в примерах 43-45 стадию алкилирования с этилйодидом в присутствии ΝαΗ, как в примере 42, не проводят.
- 54 023239
Пример 47
Реагенты и условия: а) η-ВиП, БРиНН, -60°С, 16 ч; Ь) Водн. НВг, 100°С, 16 ч; с) Ме8О3Н, ЕЮН, КТ, 5 ч; ά) ТГ2О, СН2С12, Е!^, КТ, 2 ч; е) Ρά(ΡΡЬ3)4, С§2СО3, диоксан-Н2О, 80°С, 2 ч; ί) Ρά/С, Н2, ЕЮН, КТ, 3 ч; д) 3-СР3РИИСО, Е!^, ТГФ, КТ, 12 ч; И) ПОН, ЕЮН-Н2О, КТ, 12 ч.
Методики:
2-(1-оксо-6-(4-(3-(3-(трифторметил)фенил)уреидо)фенил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)уксусная кислота:
2-(6-метокси-1 -оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)уксусная кислота (47А):
о
47А η-Бутиллитий (3,27 г, 51,04 ммоль) добавляют к раствору диизопропиламина (6,88 г, 68,11 ммоль) в ТГФ (50 мл) при -60°С, и смесь перемешивают в течение 0,5 ч. 6-Метокси-1-тетралон (6 г, 34,09 ммоль) в ТГФ (10 мл) медленно добавляют в реакционную смесь, смесь перемешивают в течение 45 мин и добавляют этилбромацетат (11,9 г, 71,25 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч и гасят насыщенным раствором ΝΉ40. Реакционную смесь экстрагируют
- 55 023239
ЕЮАс (х2), объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным Ха28О4, фильтруют и концентрируют с получением 5,3 г указанного в заголовке соединения.
Альтернативно, пример 47А может быть получен по методике, описанной и для примера 79С. 2-(6-Гидрокси-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)уксусная кислота (47В):
о
Водный НВг (75 мл) добавляют в продукт из примера 47А (5 г, 19,08 ммоль), и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь затем охлаждают до комнатной температуры и экстрагируют этилацетатом (2х 100 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают флэшхроматографией с применением 25% этилацетата в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (3 г, 71%) в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά..) : δ 12,07 (уш.с, 1Н), 10,3 (уш.с, 1Н), 7,73 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,7 (м, 1Н),
6,6 (м, 1Н), 3,3-2,93 (м, 2Н), 2,84-2,77 (м, 1Н), 2,68 (м, 1Н), 2,35 (м, 1Н), 2,1 (м, 1Н), 1,85 (м, 1Н).
Этил 2-(6-гидрокси-1 -оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)ацетат (47 С):
о
47С
Метансульфоновую кислоту (5 мл) добавляют к раствору примера 47В (2 г, 9,09 ммоль) в этаноле (30 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Этанол удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, и остаток разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным раствором соли.
Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и отделяют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (2,15 г, 97%) в виде твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,94 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,76 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,26 (уш.с, 1Н), 4,2 (кв., 1=6,8 Гц, 2Н), 3,1-2,85 (м, 4Н), 2,4 (м, 1Н), 2,2 (м, 1Н), 1,95 (м, 1Н), 0,8 (т, 1=6,8 Гц, 3Н).
Этил 2-(1 -оксо-6-(трифторметилсульфонилокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)ацетат (47Ό): о
Трифторметансульфоновый ангидрид (3,41 г, 12,09 ммоль) добавляют в ледяной раствор продукта из примера 47С (3 г, 12,09 ммоль) и пиридина (1,05 г, 13,29 ммоль) в дихлорметане (50 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (50 мл) и промывают насыщенным водным раствором ΝηΟ (50 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и удаляют при пониженном давлении. Продукт очищают флэшхроматографией с применением 5% этилацетата в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (2,8 г, 62%) в виде твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,12 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,24-7,12 (м, 2Н), 4,2 (кв., 1=6,8 Гц, 2Н), 3,2 (м, 1Н), 3,1-2,9 (м, 3Н), 2,5 (м, 1Н), 2,3 (м, 1Н), 2,0 (м, 1Н), 1,2 (т, 1=6,8 Гц, 3Н).
Этил 2-(6-(4-нитрофенил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)ацетат (47Е):
Рй(РРЬ3)4 (0,174 г, 0,15 ммоль) добавляют к раствору продукта из примера 47Ό (4,8 г, 12,6 ммоль) в 26 мл смеси 1,4-диоксан-Н2О (4:1) в атмосфере аргона, затем добавляют карбонат цезия (11,73 г, 36 ммоль) и 4-нитрофенилбороновую кислоту (2,3 г, 13,8 ммоль). Реакционную смесь дегазируют в течение 5 мин. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток разделяют между этилацетатом и водой. Отделенный органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищают флэш-хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (2,2 г, 59%) в виде твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,4 (д, 1=7,6 Гц, 2Н), 8,15 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,78 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 7,58 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,5 (с, 1Н), 4,2 (кв., 1=6,8 Гц, 2Н), 3,3-3,0 (м, 4Н), 2,5 (м, 1Н), 2,3 (м, 1Н), 2,05 (м, 1Н), 1,3 (т, 1=6,8 Гц, 3Н).
Этил 2-(6-(4-аминофенил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)ацетат (47Р):
- 56 023239
Избыток 10% Ρά/С (0,2 г) добавляют к раствору продукта из примера 47Е (1,1 г, 3,11 ммоль) в 30 мл этанола и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтруют над слоем целита, фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток разделяют между этилацетатом и водой. Отделенный органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт промывают диэтиловым эфиром и пентаном с получением указанного в заголовке соединения (0,8 г, 80%) в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,04 (м, 1Н), 7,46-7,39 (м, 4Н), 6,75 (м, 2Н), 4,19 (м, 2Н), 3,8 (уш.с, 2Н), 3,14-3,04 (м, 4Н), 2,42 (м, 1Н), 2,26 (м ,1Н), 2,0 (м, 1Н), 1,29 (м, 3Н).
Этил 2-(1-оксо-6-(4-(3-(3-(трифторметил)фенил)уреидо)фенил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил) ацетат (470):
3-(Трифторметил)фенилизоцианат (0,234 г, 0,18 ммоль) добавляют к раствору продукта из примера 47Р (0,26 г, 0,18 ммоль) и триэтил амина (0,656 г, 0,55 ммоль) в ТГФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении и продукт очищают флэш-хроматографией с применением 20% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (0,1 г, 31%) в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСОД6): δ 9,3 (уш.с, 1Н), 9,0 (уш.с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,9 (м, 1Н), 7,79-7,46 (м, 8Н), 7,34 (м, 1Н), 4,1 (кв., 1=6,8 Гц, 2Н), 3,2-2,9 (м, 3Н), 2,75 (м, 2Н), 2,2 (м, 1Н), 1,2 (т, 1=6,8 Гц, 3Н).
2-(1-Оксо-6-(4-(3-(3-(трифторметил)фенил)уреидо)фенил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)уксусная кислота (47):
Гидроксид лития (0,015 г, 0,35 ммоль) добавляют к раствору продукта из примера 47Н (0,06 г, 0,11 ммоль) в 4 мл смеси этанола-воды (3:1). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После удаления растворителя в вакууме, остаток растворяют в воде и промывают этилацетатом. Водный слой подкисляют добавлением 2н. водного раствора НС1 до рН 2. Полученный раствор охлаждают до 0°С, и твердые вещества собирают фильтрацией и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,042 г, 75%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСОД6): δ 12,0 (уш.с, 1Н), 9,4-9,0 (уш.с, 2Н), 8,0 (м, 1Н), 7,9 (м, 1Н), 7,7-7,54 (м, 7Н), 7,46 (м, 1Н), 7,3 (м, 1Н), 3,2-3,0 (м, 2Н), 2,8 (м, 1Н), 2,5 (м, 2Н), 2,2 (м, 1Н), 2,0 (м, 1Н); ИЭР-МС т/ζ 483 (М+Н)+; ВЭЖХ чистота: 92,5%.
Примеры 48-67 получают по методикам, аналогичным тем, которые описаны выше для примера 47, применяя подходящие исходные материалы. Необходимые бороновые кислоты (и их варианты с подходящим образом замещенной функциональной группой), применяемые здесь, покупают, если они доступны коммерчески, синтезируют, как описано в литературе или применяя модификации, известные специалисту в данной области техники, или синтезируют альтернативными методами, известными специалисту в данной области техники.
- 57 023239
- 58 023239
- 59 023239
(τ, Д=8,8 Гц, ΙΗ), 7,9 (д, 3=8,4 Гц, ΙΗ) , 7,7 (μ, 3Η), 7,6 (д, Д=8,8 Гц, ΙΗ), 7,32 (с, ΙΗ), 7,25 (д, Д=8,0 Гц, ΙΗ), 7,18 (т,Д=7,6 Гц, ΙΗ), 6,8 (д, σ=7,2 Гц, ΙΗ), 3,2-2,9 (μ, 3Η), 2,75 {Μ, ΙΗ), 2,45 (μ, ΙΗ), 2,3 (с, 3Η), 2,2 (μ, ΙΗ), 2,0 (Μ, ΙΗ). 94,65%.
57 0 С1 л Н Н р ΧΗ ЯМР (300 МГц, ДМСО-сЦ) : δ 12,1 (уш.с, ΙΗ), 9,2 (с, ΙΗ), 8,7 (с, ΙΗ), 8,3 (τ, σ=8,4 Гц, ΙΗ), 7, 9 (д, σ=9,0 Гц, ΙΗ), 7,7 (μ, 3Η), 7, 6 (д, σ=8,1 Гц, ΙΗ), 7,5 (д, 3=8,4 Гц, 2Η), 7,3 (τ, σ=7,5 Гц, 2Η) , 7,0 (τ, σ=7,8 Гц, ΙΗ) , 3,2-2,9 (Μ, 3Η) , 2,75 (Μ, ΙΗ), 2,45 (μ, ΙΗ), 2,2 (Μ, ΙΗ) , 2,0 (μ, ΙΗ) . ИЭР-МС γπ/ζ=4 33 (Μ+Η)+, ВЭЖХ чистота: 95,40%.
58 О Η Η Ρ ΧΗ ЯМР (400 МГц, ДМСО-Н6) : δ 12,2 (уш.с, ΙΗ), 9, 35 (с, ΙΗ), 8,75 (с, ΙΗ) , 8,3 (τ, 3=8,4 Гц, ΙΗ), 7, 9 (д, 3=8,0 Гц, ΙΗ), 7,7 (μ, 3Η), 7,6 (д, 3=8,8 Гц, ΙΗ), 7,5 (д, з=и,б Гц, ίη), 7,3 (Μ, ΙΗ), 7,1 (д, Д=8,0 Гц, ΙΗ), 6,82 (Μ, ΙΗ) , 3,2-2,9 (ω, 3Η) , 2,75 (μ, ΙΗ), 2,45 (μ, ΙΗ), 2,2 (μ, ΙΗ), 2,0 (Μ, ΙΗ). ИЭР-МС Л1/д=449 (Μ-Η)', ЖХМС чистота: 90,46%.
59 ο Η Η { гН ЯМР (400 МГц, ДМСО-Х) : δ 12,1 (уш.с, ΙΗ) , 9,3 (с, ΙΗ), 8,8 (с, ΙΗ), 8,3 (τ, 3=8,4 Гц, ΙΗ), 7,9 (д, σ=8,4 Гц, ΙΗ) 7,7 (μ, 4Η) , 7,6 (д, 3=8,4 Гц, ΙΗ), 7,35-7,2 (μ, 2Η), 7,05 (д, 3=7,6 Гц, ΙΗ) , 3,2-2,9 (μ, 3Η) , 2,75 (μ, ΙΗ), 2,45 (μ, ΙΗ), 2,2 (μ, ΙΗ) , 2,0 (μ, ИЭР-МС т/ζ=4 67 (М+Н)+, ВЭЖХ чистота: 96,38%.
- 60 023239
ΙΗ) .
60 0 'ο ν^Αγ^οο^Η όχΝχ^ Η Η ΛΗ ЯМР (400 МГц, ДМСО-а5) : δ 12,1 (уш.с, ΙΗ) , 9,25 (с, ΙΗ), 8,8 (с, ΙΗ), 8,3 (τ, σ=8,4 Гц, ΙΗ) , 7,9 (д, σ=9,0 Гц, ΙΗ), 7,7 (Μ, 3Η), 7, 6 (д, σ=9,0 Гц, ΙΗ), 7,2 (μ, 2Η), 6,95 (д, Γ=8,4 Гц, ΙΗ), 6,6 (д, σ=6,3 гц, ιη) , 3.75 (с, ЗН), 3,2-2,9 (μ, 3Η), 2.75 (μ, ΙΗ), 2,45 (μ, ΓΗ), 2,2 (μ, ΙΗ), 2,0 (μ, ΙΗ) . ИЭР-МС γπ/ζ=463 (Μ+Η)\ ВЭЖХ чистота: 97,89%.
61 0 I РР0С°2Н Η Η ρ ΧΗ ЯМР (4 00 МГц, ДМСО-Х) : δ 12,1 (уш.с, ΙΗ), 9,0 (с, ΙΗ) , 8,7 (с, ΙΗ), 8,3 (τ, σ=8,4 Гц, ΙΗ), 7,9 (д, Д=8,4 Гц, ΙΗ) 7,7 (Μ, 3Η) , 7,6 (Д, σ=8,4 Гц, ΙΗ), 7,1 (с, 2Η), 6,65 (с, ΙΗ), 3,2-2,9 (μ, 3Η) , 2,75 (Μ, ΙΗ), 2,45 (μ, ΙΗ), 2,25 (с, 6Η), ИЭР-МС ίτι/ζ = 4 61 (Μ+Η) +, ВЭЖХ чистота: 93,13%.
2,18 (μ, ΙΗ), 2,0 (μ, ΙΗ) .
62 0 ι ΓΥι со,н 4Η ЯМР (300 МГц, ДМСО-сЦ) : δ 12,1 (уш.с, ΙΗ), 9,2 (с, ΙΗ), 9,05 (с, ΙΗ), 8,35 (τ, σ=8,4 Гц, ΙΗ), 8,0 (д, σ=β,9 Гц, ΙΗ) 7,9 (Д, σ=8,4 Гц, ΙΗ) , 7,75- 7, 65 (Μ, 3Η) , 7,6 (д, Д=8,1 Гц, ΙΗ), 7,1 (Μ, ΙΗ), 6,83 (ω, ΙΗ), 3,2-2,9 (μ, 3Η) , 2,75 (Μ, ΙΗ), 2,45 (μ, ΙΗ) , 2,3 (с, 3Η) , 2,2 (μ, ΙΗ), 2,0 (μ, ΙΗ). ИЭР-МС ιπ/ζ=465 (Μ+Η) +, ВЭЖХ чистота: 90,7%.
63 0 ΟΝ /у^СОгИ άΑχ^ Η Η Ρ ΈΗ ЯМР (400 МГц, ДМСО-сЦ) : δ 12,1 (уш.с, ΙΗ) , 9,4 5 (с, ΙΗ), 8,85 (с, ΙΗ), 8,25 (τ, σ=8,8 Гц, ΙΗ), 8,0 (с, ΙΗ), 7,9 (д, σ=8,ο гц, ΙΗ), 7,75-7,65 (μ, 4Η) , 7,6 (д, σ=8,8 Гц, ΙΗ), 7,55-7,45 (Μ, 2Η) , 3,2-2,9 (μ, 3Η) , 2,75 (μ, ΙΗ) , 2,45 (Μ, ИЭР-МС т/г=458 (Μ+Η) *, ВЭЖХ чистота: 94,94%.
- 61 023239
- 62 023239
Пример 68
Реагенты и условия: а) 'аВН4, МеОН, КТ, 16 ч.
Методики:
2-(1-гидрокси-6-(4-(3-(3-(трифторметил)фенил)уреидо)фенил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2ил)уксусная кислота (68) он
Боргидрид натрия (0,025 г, 0,66 ммоль) добавляют порциями в ледяной раствор продукта из примера 47 (0,08 г, 0,16 ммоль) в метаноле (5 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и разбавляют водой. Полученные твердые вещества фильтруют и растирают с диэтиловым эфиром и н-пентаном с получением указанного в заголовке соединения (0,068 г, 85%) в виде твердого вещества.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά..): δ 12,0 (уш.с, 1Н), 9,4 (уш.с, 1Н), 9,0 (уш.с, 1Н), 8,1 (с, 1Н), 7,7 (м, 1Н), 7,6-7,44 (м, 6Н), 7,4-7,2 (м, 4Н), 4,6 (м, 1Н), 4,3 (м, 1Н), 2,8 (м, 2Н), 2,2 (м, 1Н), 2,0 (м, 1Н), 1,7 (м, 1Н), 1,2 (м, 1Н).
Пример 69
Реагенты и условия: а) ЛДА, этилбромпропионат, ТГФ, -78°С, КТ, 10 ч; Ь) Водн. НВг, 100°С, 12 ч; с) Ме8О3Н, ЕЮН, КТ, 18 ч; ά) ТГ2О, СН2С12, Ру, КТ, 2 ч; е) Рб(РРЬ3)4, С52СО3, диоксан-Н2О, 80°С, 3 ч; ί) Рб/С, Н2, ЕЮН, КТ, 1 ч; д) 3-СР3РЬХСО, Е!3', ТГФ, КТ, 12 ч; Ь) ПОН, ТГФ-Н2О, КТ, 12 ч.
Методики:
3-(1-оксо-6-(4-(3-(3-(трифторметил)фенил)уреидо)фенил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропановая кислота:
этил-3-(6-метокси-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропаноат (69А)
Свежеприготовленный 1,8М ЛДА (24,4 мл, 44,0 ммоль) добавляют в предварительно охлажденный раствор 6-метокси-1-тетралона (4 г, 22,0 ммоль) в ТГФ (30 мл) в течение 15 мин при -78°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при -78°С. Этилбромпропионат (4,4 мл, 39,37 ммоль) добавляют в течение 10 мин при -78°С, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 ч. Реакционную смесь затем выливают в насыщенный раствор ХН.4С1 (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (2x100 мл). Объединенные органические слои промывают водой, затем насыщенным раствором соли, сушат над 'а28О4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного указанного в заголовке соединения (4,5 г, 69%) в виде жидкости.
3-(6-Гидрокси-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропановая кислота (69В)
СООН
68В
Водный НВг (50 мл) добавляют в продукт из примера 69А (4,5 г, 16,0 ммоль) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь затем доводят до комнатной температуры и экстрагируют этилацетатом (2x100 мл). Органический слой сушат над 'а28О4 и удаляют
- 63 023239 при пониженном давлении. Продукт очищают флэш-хроматографией с применением 40% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (0,85 г, 24%) в виде твердого вещества.
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 12,01 (уш.с, 1Н), 10,27 (с, 1Н), 7,74 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,70 (дд, Э1=2, 1 Гц, 12=8,4 Гц, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 2,86 (м, 2Н), 2,43 (м, 1Н), 2,31 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,12-1,98 (м, 2Н), 1,781,69 (м, 1Н), 1,65-1,53 (м, 1Н).
Этил 3-(6-гидрокси-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропаноат (69С) о /х 11^х.СООЕ1
Метансульфоновую кислоту (0,3 мл) добавляют к раствору продукта из примера 69В (0,85 г, 3,63 ммоль) в этаноле (20 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Этанол удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, и остаток разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над №28О4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и очищают флэш-хроматографией с применением 20% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (0,9 г, 24%) в виде твердого вещества.
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 10,27 (с, 1Н), 7,73 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,70 (дд, Э1=2,1 Гц, 12=9,0 Гц, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 4,05 (кв., 1=6,9 Гц, 2Н), 2,86 (м, 2Н), 2,43 (м, 1Н), 2,31 (т, 1=7,5 Гц, 2Н) 2,13-1,98 (м, 2Н), 1,77-1,57 (м, 2Н), 1,17 (т, 1=6,9 Гц, 3Н).
Этил 3-(1 -оксо-6-(трифторметилсульфонилокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропаноат (69Ό) о л X. .СООЕ;
Трифторсульфоновый ангидрид (1,16 г, 4,12 ммоль) добавляют в ледяной раствор продукта из примера 69С (0,9 г, 3,43 ммоль) и пиридина (0,325 г, 4,12 ммоль) в дихлорметане (30 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (50 мл) и промывают насыщенным водным раствором ΝαΟ (50 мл). Органический слой сушат над №28О4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и очищают флэш-хроматографией с применением 5% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (0,95 г, 70%) в виде твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,02 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,45 (дд, 11=2,0 Гц, 12=8,8 Гц, 1Н), 4,05 (кв., 1=6,9 Гц, 2Н), 3,04 (м, 2Н), 2,68-2,61 (м, 1Н), 2,42 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,20-2,06 (м, 2Н), 1,891,80 (м, 1Н), 1,78-1,63 (м, 1Н), 1,18 (т, 1=6, 8 Гц, 3Н).
Этил 3 -(6-(4-нитрофенил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафаталин-2-ил)пропаноат (69Е) о
Рб(РРЬ3)4 (0,034 г, 0,028 ммоль) добавляют к раствору продукта из примера 69Ό (0,95 г, 2,41 ммоль) в 30 мл смеси 1,4-диоксан-Н2О (4:1) в атмосфере аргона, затем добавляют карбонат цезия (1,95 г, 6,02 ммоль) и 4-нитрофенилбороновую кислоту (0,48 г, 2,89 ммоль). Реакционную смесь дегазируют в течение 15 мин. Реакционную смесь затем кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток разделяют между этилацетатом и водой. Отделенный органический слой сушат над №28О4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют и очищают флэшхроматографией с применением 10% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (0,7 г, 79%) в виде твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,33 (д,1=8,4 Гц, 2Н), 8,03 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,98 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,78-7,74 (м, 2Н), 4,05 (кВ., 1=7,2 Гц, 2Н), 3,08 (м, 2Н), 2,66-2,59 (м, 1Н), 2,43 (т, 1=8,0 Гц, 2Н), 2,23-2,11 (м, 2Н), 2,11-1,81 (м, 1Н), 1,72-1,67 (м, 1Н), 1,19 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
Этил 2-(6-(4-аминофенил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропаноат (69Р)
Избыток 10% Рб/С (0,2 г) добавляют к раствору продукта из примера 69Е (0,7 г, 1,90 ммоль) в 20 мл этанола, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтруют над слоем целита, фильтрат удаляют при пониженном давлении и остаток разделяют между этилацетатом и водой. Отделенный органический слой сушат над №28О4, фильтруют и отделяют в вакууме. Неочищенный продукт промывают Е12О и пентаном с получением указанного в заголовке соединения (0,61 г, 95%) в виде твердого вещества желтого цвета.
- 64 023239
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 7,83 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,53-7,44 (м, 4Н), 6,64 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 5,41 (уш.с, 2Н), 4,06 (кв., 1=6,9 Гц, 2Н), 3,0 (м, 2Н), 2,44 (м, 3Н), 2,15-2,10 (м, 2Н), 1,90-1,66 (м, 2Н), 1,18 (т, 1=6,9 Гц, 3Н).
Этил 3-(1-оксо-6-(4-(3-(3-(трифторметил)фенил)уреидо)фенил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил) пропаноат(69О)
3-(Трифторметил) фенилизоцианат (0,1 г, 0,534 ммоль) добавляют к раствору продукта из примера 69Р (0,18 г, 0,534 ммоль) и триэтиламина (0,065 г, 0,64 ммоль) в ТГФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении и продукт очищают флэш-хроматографией с применением 20% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (0,1 г, 35%) в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 9,10 (с, 1Н), 8,98 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,91 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 1,121,69 (м, 2Н), 7,62-7,49 (м, 6Н), 7,31 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 4,06 (кв., 1=6,9 Гц, 2Н), 3,05 (м, 2Н), 2,43 (м, 3Н), 2,19-2,11 (м, 2Н), 1,82-1,65 (м, 2Н), 1,18 (т, 1=7,8 Гц, 3Н).
3-(1-оксо-6-(4-(3-(3-(трифторметил)фенил)уреидо)фенил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропановая кислота (69) о
н н
Гидроксид лития (0,024 г, 0,572 ммоль) добавляют к раствору продукта из примера 6 9О (0,1 г, 0,19 ммоль) в 20 мл смеси ТГФ-вода (2:1), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После удаления растворителя в вакууме, остаток растворяют в воде и промывают этилацетатом. Водный слой подкисляют добавлением 2н. водного раствора НС1 до рН 2. Полученный раствор охлаждают до 0°С, и твердые вещества собирают фильтрацией и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,060 г, 63%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 12,0 (уш.с, 1Н), 9,20 (уш.с, 1Н), 9,12 (уш.с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,91 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,72-7,68 (м, 2Н), 7,65-7,49 (м, 6Н), 7,32 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 3,06-3,02 (м, 2Н), 2,56-2,50 (м, 1Н), 2,35 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,27-2,08 (м, 2Н), 1,82-1,63 (м, 2Н), ИЭР-МС т^=496 (М+Н)+; ВЭЖХ чистота: 99,22%.
Примеры 70-75 получают по методике, аналогичной той, которая описана для примера 69, применяя подходящие исходные материалы. Необходимые бороновые кислоты (и их варианты с подходящим образом замещенной функциональной группой), применяемые здесь, покупают, если они доступны коммерчески, синтезируют, как описано в литературе, или применяя модификации, известные специалисту в данной области техники, или синтезируют альтернативными методами, известными специалисту в данной области техники.
- 65 023239
- 66 023239
- 67 023239
Пример 76
- 68 023239
Реагенты и условия:
а) этил α-бромизобутират, №-)Н. ТГФ, КТ; Ь) Водн. НВг, 100°С; с) Ме8О3Н, ЕЮН, КТ; ά) Т£2О, СН2С12, Εΐ3Ν, КТ; е) ΡίΗΡΡΚΚ С52СО3, диоксан-Ι ΙΤλ 80°С; ί) Ρά/С, Н2, ЕЮН, КТ; д) 3-СР3Р^СО, Εΐ3Ν, ТГФ, КТ; Ь) ЫОН, ТГФ-Н2О, КТ.
Методики:
2-метил-2-(1-оксл-6-(4-(3-(3-(трифторметил)фенил)уреидо)фенил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2ил)пропановая кислота (76):
этил 2-(6-метокси-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-метилпропаноат (76А)
Гидрид натрия (2,18 г, 90,9 ммоль) добавляют в ледяной раствор 6-метокси-1-тетралона (8 г, 136 ммоль) в ТГФ (90 мл), и смесь перемешивают в течение 10 мин. Добавляют этил α-бромизобутират (17,7 г, 90,9 ммоль), и смесь перемешивают в течение 3 ч. Реакционную смесь гасят ледяной водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над №28О4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (13 г) в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,96 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 6,8 (м, 1Н), 6,68 (м, 1Н), 4,2 (м, 2Н), 3,8 (с, 3Н), 3,15-3,0 (м, 3Н), 2,2 (м, 1Н), 1,9 (м, 1Н), 1,25 (м, 6Н), 1,2 (с, 3Н).
2-(6-Гидрокси-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-метилпропановая кислота (76В)
Водный НВг (190 мл) добавляют в продукт из примера 76А (13 г, 4 4,8 ммоль), и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь затем доводят до комнатной температуры и экстрагируют этилацетатом (2x100 мл). Органический слой сушат над №ь8О4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (11 г) в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά..): δ 10,2 (уш.с, 1Н), 7,7 (м, 1Н), 6,7 (м, 1Н), 6,6 (с, 1Н), 3,1-2,8 (м, 3Н), 2,15 (м, 1Н), 1,7 (м, 1Н), 1,15 (с, 3Н), 1,0 (с, 3Н).
Этил 2-(6-гидрокси-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-метилпропаноат (76С)
Метансульфоновую кислоту (20 мл) добавляют к раствору продукта из примера 76В (11 г, 44,3 ммоль) в этаноле (150 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Этанол удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, и остаток разбавляют этилацетатом и водой. Органический слой отделяют, сушат над №28О4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (6,4 г, 51%) в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): α 7,84 (м, 1Н), 6,74 (м, 1Н), 6,66 (уш.с, 1Н), 4,2 (м, 2Н), 3,1-2,8 (м, 3Н), 2,1 (м, 1Н), 1,95 (м, 1Н), 1,3 (м, 6Н), 1,15 (с, 3Н).
Этил 2-метил-2-(1-оксо-6-(трифторметилсульфонилокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропаноат (76Ό)
Трифторсульфоновый ангидрид (6,53 г, 23,15 ммоль) добавляют в ледяной раствор продукта из примера 76С (6,4 г, 23,1 ммоль) и пиридина (2,01 г, 25,44 ммоль) в дихлорметане (75 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (100 мл) и промывают насыщенным водным раствором ΝαΤΊ (75 мл). Органический слой сушат над №28О4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и очищают флэшхроматографией с применением 5% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (3,8 г, 40%) в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 8,08 (м, 1Н), 7,18 (м, 2Н), 4,2 (м, 2Н), 3,2-3,0 (м, 3Н), 2,3 (м, 1Н), 2,0 (м, 1Н), 1,25 (м, 6Н), 1,2 (с, 3Н).
Этил 2-метил-2-(6-(4-нитрофенил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропаноат (76Е)
- 69 023239
Ра(РРЬз)4 (0,129 г, 0,11 ммоль) добавляют к раствору продукта из примера 76Ό (3,8 г, 9,3 ммоль) в 35 мл смеси 1,4-диоксан-Н2О (3:1) в атмосфере аргона, затем добавляют карбонат цезия (9,1 г, 27,9 ммоль) и 4-нитрофенилбороновую кислоту (1,71 г, 10,23 ммоль). Реакционную смесь дегазируют в течение 5 мин. Реакционную смесь затем кипятят с обратным холодильником в течение 5ч, и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток разделяют между этилацетатом и водой. Отделенный органический слой сушат над №ь8О4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и очищают флэш-хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (2,5 г, 71%) в виде твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,0 (м, 1Н), 7,5-7,3 (м, 4Н), 6,75 (м, 2Н), 4,2 (м, 2Н), 3,2-3,0 (м, 3Н), 2,2 (м, 1Н), 2,0 (м, 1Н), 1,25 (м, 6Н), 1,2 (с, 3Н).
Этил 2-(6-(4-аминофенил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)-2-метилпропаноат (76Р)
Порошок железа (0,66 г, 11,81 ммоль) добавляют к раствору продукта из примера 76Е (1,5 г, 3,93 ммоль) в 15 мл смеси этанол-вода (2:1), затем добавляют ΝΗ4Ο (0,106 г, 1,96 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении, и остаток разделяют между этилацетатом и водой. Отделенный органический слой сушат над №28О4, фильтруют и отделяют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,3 г, 95%).
'II ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,6 (м, 2Н), 8,2 (м, 1Н), 7,55 (м, 2Н), 7,51 (м, 1Н), 7,5 (с, 1Н), 4,2 (м, 2Н), 3,2-3,0 (м, 3Н), 2,3 (м, 1Н), 2,0 (м, 1Н), 1,25 (м, 6Н), 1,2 (с, 3Н).
Этил 2-метил-2-( 1 -оксо-6-(4-(3 -(3 -(трифторметил)фенил)уреидо)фенил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропаноат (760)
3-(Трифторметил)фенилизоцианат (0,18 г, 0,997 ммоль) добавляют к раствору продукта из примера 76Р (0,25 г, 0,71 ммоль) и триэтил амина (0,28 г, 2,85 ммоль) в ТГФ (10 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении, и продукт растирают с диэтиловым эфиром и пентаном с получением указанного в заголовке соединения (0,2 г, 59%) в виде твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,86 (м, 1Н), 7,74-7,6 (м, 4Н), 7,44-7,28 (м, 8Н), 4,2 (м, 2Н), 3,15-3,0 (м, 3Н), 2,26 (м, 1Н), 1,9 (м, 1Н), 1,3 (м, 6Н), 1,2 (с, 3Н).
2-Метил-2-(1-оксо-6-(4-(3-(3-(трифторметил)фенил)уреидо)фенил)-1,2,3,4-тетрагидронафшалин-2ил)пропановая кислота (76)
Гидроксид лития (0,0 62 г, 1,4 8 ммоль) добавляют к раствору продукта из примера 760 (0,2 г, 0,37 ммоль) в 4 мл смеси диоксан-вода (3:1) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После удаления растворителя в вакууме, остаток растворяют в воде и промывают этилацетатом. Водный слой подкисляют добавлением 2н. водного раствора НС1 до рН 2. Полученный раствор охлаждают до 0°С, и твердые вещества собирают фильтрацией и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,075 г, 40%) в виде твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 9,1 (уш.с, 1Н), 9,0 (уш.с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,86 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,7 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,68-7,58 (м, 5Н), 7,52 (т, 1=8 Гц, 1Н), 7,3 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 3,2-3,0 (м, 3Н), 2,25 (м, 1Н), 1,8 (м, 1Н), 1,2 (с, 3Н), 1,05 (с, 3Н), ИЭР-МС ω/ζ=511 (М+Н)+; ВЭЖХ чистота: 90%.
Примеры 77-78 получают по методикам, аналогичным тем, которые описаны выше для примера 76, применяя подходящие исходные материалы.
- 70 023239
Пр Структура Данные !Н ЯМР Масса/ чистота
77 О Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО- ИЭР-МС
ΓίΥ ЮО2Н <3б) = 811,9 (уш.с, 1Н) , га/ ζ=443
а о лк 3^ 8,85 (уш.с, 1Н) , 8, 72 (М+Н)+;
N N Н Н (уш.с, 1Н), 7,87 (д, ВЭЖХ
Ц=3 Гц, 1Н) , 7,7 (д, чистота
7=8,8, 1Н), 7,64- 7, 56 : 97%.
(м, 5Н) , 7,46 (д, σ=8
Гц, 2Н), 7,3 (Т,
σ=7,6 Гц, 2Н), б, 98
(т, г=7,2 Гц, 1Н),
3,2-3,02 (м, ЗН) ,
2,23-2 г2 (м, 1Н) ,
1,9-1,8 (м, 1Н), 1,2
(с, ЗН), 1,06 (с,
ЗН) .
78 О Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ИЭР-МС
С1 1 '''ΌΟίΗ сЦ): δ 9,0 (уш.с, 1Н) , т/г=477
о гГ'+'Р
к! Л« и 7,9 (д, Д=8,4 Гц, (М+Н)+;
Н Н 1Н), 7,75-7,65 (м, ВЭЖХ
ЗН), 7,64-7,55 (м, чистота
4Н) , 7,3 (ы, 2Н), 7,0 : 95%,
(м, 1Н), 3,1 (м, ЗН) ,
2,3 (м, 1Н), 1,8 (м,
1Н) , 1,2 (с, ЗН) ,
1,06 (с, ЗН).
Реагенты и условия: а) глиоксиловая кислота, Н2§О4, диглим, 85°С, 12 ч; Ь) Ζη, АсОН, 80°С, 2 ч; с) Ме8О3Н, ЕЮН, КТ, 5 ч; ά) Ме1, ЫаН, ДМФ, КТ, 4 ч; е) Водн. НВг, 100°С, 12 ч; ί) Ме8О3Н, ЕЮН, КТ, 5 ч; д) Т+О, СН2С12, Εί3Ν, КТ, 1 ч; Ь) Ρά(ΡΡΒ3),. СП'СР диоксан-ΙΙΌ. 80°С, 5 ч; ί) Ре-ЫЩа, ЕЮН-Н2О, 85°С, 3 ч; + 3-СР3РЬЫСО, Εί3Ν, ТГФ, КТ, 12 ч; к) ПОН, ЕЮН-Н2О, КТ, 12 ч.
- 71 023239
Методика:
2-(2-метил-1-оксо-6-(4-(3-(3-(трифторметил)фенил)уреидо)фенил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2ил)уксусная кислота:
2-(6-метокси-1 -оксо-3,4-дигидронафталин-2(1Н)илиден)уксусная кислота (79А):
Глиоксиловую кислоту (30 мл, 303 ммоль) в воде (14 мл) добавляют к перемешиваемому раствору 6-метокситетралона (25 г, 141 ммоль) в диглиме (50 мл), затем добавляют серную кислоту (6,5 мл, 35 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 85°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и полученные твердые вещества отфильтровывают и промывают водой (3x25 мл), сушат при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (28 г, 85%) в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6): δ 12,9 (уш.с, 1Н), 7,9 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,0 (м, 2Н), 6,6 (с, 1Н), 3,8 (с, 3Н), 3,3 (м, 2Н), 3,0 (м, 2Н), ИЭР-МС т/ζ: 233 (М+Н)+.
2-(6-Метокси-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)уксусная кислота (79В)
Цинк (19,6 г, 300 ммоль) добавляют к раствору продукта из примера 79А (28 г, 120 ммоль) в смеси уксусной кислоты-воды (224 мл+84 мл), и смесь перемешивают при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь затем фильтруют над слоем целлита, и органический слой удаляют при пониженном давлении. Воду (50 мл) добавляют в остаток. Полученные твердые вещества собирают фильтрацией и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (27 г, 95%) в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 12,2 (уш.с, 1Н), 7,8 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,9 (м, 2Н), 3,8 (с, 3Н), 3,1 (м, 1Н), 3,0-2,8 (м, 2Н), 2,7 (м, 1Н), 2,4 (м, 1Н), 2,2 (м, 1Н), 1,9 (м, 1Н).
Этил 2-(6-метокси-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)ацетат (79С)
Метансульфоновую кислоту (20 мл) добавляют к раствору продукта из примера 79В (20 г, 47 ммоль) в этаноле (150 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Этанол удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, и остаток разбавляют этилацетатом и экстрагируют насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и отделяют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (10 г, 71%) в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, С1ХТ): δ 7,99 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,82 (дд, ^=2,4 Гц, 12=8,8 Гц, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 4,2 (м, 2Н), 3,8 (с, 3Н), 3,12-2,89 (м, 4Н), 2,4 (м, 1Н), 2,26 (м, 1Н), 1,98 (м, 1Н), 1,28 (т, 1=7,6 Гц, 3Н).
Альтернативный метод:
К раствору ДАЛ (4,5 г, 42,6 ммоль) в ТГФ (45 мл) при -60°С, медленно добавляют 6-метокси-1тетралон (5 г, 28,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 40 мин. Затем добавляют этилбромацетат (5,69 г, 34,09 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 5 ч. Реакционную смесь затем гасят насыщенным раствором МН4С1 и экстрагируют ЕЮАс несколько раз. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным Ыа28О4, фильтруют и концентрируют с получением 7 г указанного в заголовке соединения.
Этил 2- (6-меаюкси-2-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)ацетат (79Ό)
Раствор продукта из примера 79С (10 г, 38 ммоль) в ДМФ (50 мл) добавляют в течение 30 мин к ледяному раствору МН (4,58 г, 114 ммоль) в ДМФ (100 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин. Метил йодид (27,08 г, 191 ммоль) затем добавляют и смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь затем доводят до 0°С, избыток ЫаН гасят ледяной водой и водный слой экстрагируют этилацетатом (2x100 мл). Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия, фильтруют и отделяют в вакууме с получением неочищенного целевого соединения (12 г) в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 7,75 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,7 (дд, ^=1,6 Гц, 12=8,4 Гц, 1Н), 6,62 (м, 1Н), 4,0 (м, 2Н), 3,0-2,7 (м, 3Н), 2,4 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 2,25 (м, 1Н), 1,8 (м, 1Н), 1,15 (м, 3Н), 1,1 (с, 3Н).
2-(6-Гидрокси-2-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)уксусная кислота (79Е)
- 72 023239
Водный НВг (180 мл) добавляют в продукт из примера 79Ό (12 г, 43,47 ммоль) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь затем доводят до комнатной температуры и экстрагируют этилацетатом (2x100 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и удаляют при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищают с применением флэш-хроматографии с 40% этилацетатом в гексане с получением указанного в заголовке соединения (8,2 г, 80,6%) в виде твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСОО: δ 12,08 (уш.с, 1Н), 10,29 (с, 1Н), 7,74 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,7 (м, 1Н), 6,62 (м, 1Н), 3,0-2,71 (м, 3Н), 2,49-2,33 (м, 2Н), 1,8 (м, 1Н), 1,1 (с, 3Н).
Этил 2-(6-гидрокси-2-метил-1 -оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)ацетат (79Р)
Метансульфоновую кислоту (15 мл) добавляют к раствору продукта из примера 79Е (8,2 г, 35 ммоль) в этаноле (100 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Этанол удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, и остаток разбавляют этилацетатом и экстрагируют насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и отделяют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (7,1 г, 77%) в виде твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСОО: δ 7,92 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,72 (дд, Д1=2,1 Гц, 12=8,4 Гц, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 4,1 (кв., 1=6, 9 Гц, 2Н), 3,06-2,8 (м, 3Н), 2,5-2,33 (м, 2Н), 1,9 (м, 1Н), 1,3-1,18 (м, 6Н).
Этил 2-(2-метил-1 -оксо-6-(трифторметилсульфонилокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)ацетат (79С)
'СО2Е1 тго 79Θ
Трифторсульфоновый ангидрид (5,38 г, 19,08 ммоль) добавляют в ледяной раствор продукта из примера 79Р (5 г, 19,08 ммоль) и пиридина (1,65 г, 20,88 ммоль) в дихлорметане (40 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (100 мл) и промывают насыщенным водным раствором ЫаС1 (75 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и удаляют при пониженном давлении. Продукт очищают флэшхроматографией с применением 5% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (4 г, 53%) в виде сиропа.
!Н ЯМР (300 МГц, СИС13) : δ 8,16 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,2 (дд, 11=2,7 Гц, 12=9,0 Гц, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 4,1 (кв., 1=7,8 Гц, 2Н), 3,2-2,9 (м, 3Н), 2,52-2,4 (м, 2Н), 1,95 (м, 1Н), 1,3 (с, 3Н), 1,2 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
Этил 2-(2-метил-6-(4-нитрофенил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)ацетат (79Н):
Ρά(ΡΡΗ3)4 (0,09 г, 0,077 ммоль) добавляют к раствору продукта из примера 79С (2,6 г, 6,59 ммоль) в 20 мл смеси 1,4-диоксан-Н2О (3:1) в атмосфере аргона, затем добавляют карбонат цезия (6,45 г, 19,78 ммоль) и 4-нитрофенилбороновую кислоту (1,21 г, 7,24 ммоль). Реакционную смесь дегазируют в течение 5 мин. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч, и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток разделяют между этилацетатом и водой. Отделенный органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и удаляют при пониженном давлении. Продукт очищают флэш-хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (1,6 г, 69%) в виде твердого вещества.
!Н ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 8,32 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 8,18 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,76 (м, 2Н), 7,58 (м, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 4,1 (м, 2Н), 3,2-2,95 (м, 3Н), 2,5 (м, 2Н), 2,0 (м, 1Н), 1,3 (с, 3Н), 1,25 (м, 3Н).
Этил 2-(6-(4-аминофенил)-2-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил) ацетат (791):
- 73 023239
Порошок железа (0,73 г, 13 ммоль) добавляют к раствору продукта из примера 79Н (1,6 г, 4,35 ммоль) в 45 мл смеси этанол-вода (2:1), затем добавляют ХН4С1 (0,117 г, 2,16 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении, и остаток разделяют между этилацетатом и водой. Отделенный органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и отделяют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,3 г, 88%).
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,07 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,49-7,46 (м, 3Н), 7,37 (с, 1Н), 6,75 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 4,11 (м, 2Н), 3,8 (уш.с, 2Н), 3,11-2,9 (м, 3Н), 2,5-2,39 (м, 2Н), 1,96 (м, 1Н), 1,29 (с, 3Н), 1,2 (м, 3Н).
Этил 2-(2-метил-1 -оксо-6-(4-(3 -(3 -(трифторметил)фенил)уреидо)фенил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)ацетат (791)
3-(Трифторметил)фенилизоцианат (0,45 г, 2,44 ммоль) добавляют к раствору продукта из примера 791 (0,55 г, 1,63 ммоль) и триэтиламина (0,49 г, 4,89 ммоль) в ТГФ (20 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении и продукт очищают флэш-хроматографией с применением 20% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (0,45 г, 53%) в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, СИСЬ) : δ 8,06 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,7 (с, 1Н), 7,62 (м, 1Н), 7,5-7,42 (м, 2Н), 7,4-7,3 (м, 6Н), 7,1 (м, 1Н), 4,1 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 3,2-2,9 (м, 3Н), 2,56-2,44 (м, 2Н), 1,95 (м, 1Н), 1,3 (с, 3Н), 1,2 (т, 1=12 Гц, 3Н).
2-(2-Метил-1-оксо-6-(4-(3 -(3 -(трифторметил)фенил)уреидо)фенил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2ил)уксусная кислота (79)
Гидроксид лития (0,026 г, 0,66 ммоль) добавляют к раствору продукта из примера 791 (0,12 г, 0,22 ммоль) в 10 мл смеси этанол-вода (4:1). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После удаления растворителя в вакууме, остаток растворяют в воде и промывают этилацетатом. Водный слой подкисляют добавлением 2н. водного раствора НС1 до рН 2. Полученный раствор охлаждают до 0°С, и твердые вещества собирают фильтрацией и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,06 г, 54%) в виде твердого вещества белого цвета.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 12,0 (уш.с, 1Н), 9,16 (уш.с, 1Н), 9,04 (уш.с, 1Н), 8,04 (м, 1Н), 7,92 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,7 (д, 1=8 Гц, 2Н), 7,66-7,56 (м, 5Н), 7,52 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,32 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 3,2-2,9 (м, 2Н), 2,6 (д, 1=15, 6 Гц, 1Н), 2,4 (м, 2Н), 1,9 (м, 1Н), 1,2 (с, 3Н); ИЭР-МС т/ζ 497 (М+Н)+ ЖХМС Чистота: 98%.
Примеры 80-114 получают по методике, аналогичной той, которая описана в примере 79, применяя подходящие исходные материалы. Необходимые бороновые кислоты (и их варианты с подходящим образом замещенной функциональной группой), применяемые здесь, покупают, если они доступны коммерчески, синтезируют, как описано в литературе, или применяя модификации, известные специалисту в данной области техники, или синтезируют альтернативными методами, известными специалисту в данной области техники. Хиральные соединения получают с применением той же методики, которая описана в примере 129.
- 74 023239
- 75 023239
- 76 023239
85 0 ζχ л Η Η 7Η ЯМР (300 МГц, ДМСО-сЩ : δ 12,2 (с, ΙΗ) , 7,9 (д, 7=8,4 Гц, ΙΗ), 7,8-7,7 (д, 7=14,4 Гц, ΙΗ), 7,58-7,3 (м, бН), 7,18-7,08 (т, 7=7,8 Гц, ΙΗ), б,7б (д, Д=б,9 Гц, ΙΗ), 3,2-2,8 (μ, 3Η), 2,6 (μ, 2Η), 2,3 (с, 3Η), 1,8 (μ, ΙΗ), 1,2 (с, 3Η) . ВЭЖХ Чистота: 98%.
86 0 οι 0.л£ГХГ Η Η ’н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) : δ 12,1 (уш.с, ΙΗ), 9,2 (2с, 2Η) , 7,9 (д, σ=8,4 Гц, ΙΗ), 7,8 (Μ, ΙΗ), 7,7 (уш.с, ΙΗ), 7, 43- 7,26 (μ, 6Η), 7,05 (μ, ΙΗ), 3,2-2,8 (μ, 3Η) , 2,35 (μ, 2Η), 1,9 (ω, ΙΗ), 1,25 (с, 3Η) . ВЭЖХ Чистота: 95%
87 0 СРЭ ρίί:>γΛχρ^002Η άχιτ^ Η Η Хиральный энантиомер 1 ιΗ ЯМР (300 МГц, ДМСО-йб) : δ 12,2 (с, ΙΗ), 9,12 (уш.с, ΙΗ), 9,0 (уш.с, ΙΗ), 8,02 (С, ΙΗ) , 7,93 (д, σ=8,4 Гц, ΙΗ) , 7,75-7,5 (μ, ©Η), 7,3 (д, 7=7,3 Гц, ВЭЖХ Чистота: 98%; Хиральная ВЭЖХ Чистота: 99%.
- 77 023239
- 78 023239
- 79 023239
- 80 023239
- 81 023239
- 82 023239
- 83 023239
- 84 023239
- 85 023239
- 86 023239
- 87 023239
- 88 023239
Реагенты и условия: а) ЕЙ, КОН, ацетон, КТ, 12 ч; Ь) Ре-ХН4С1, ЕЮН-Н2О, 85°С, 2 ч; с) 3СР3РЬХСО, ЕМ, ТГФ, КТ, 12 ч; ά) ПОН, ТГФ-Н2О, КТ, 12 ч.
Методика:
2-(2-этил-1 -оксо-6-(4-(3 -(3 -(трифторметил)фенил)уреидо)фенил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2ил)уксусная кислота:
этил 2-(2-этил-6-(4-нитрофенил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)ацетат (115А)
Гидроксид калия (0,57 г, 10,17 ммоль) добавляют к раствору продукта из примера 47Е (1,2 г, 3,39 ммоль) в ацетоне (20 мл), затем добавляют этилйодид (2,57 г, 16,5 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Ацетон удаляют при пониженном давлении, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают флэшхроматографией с применением 15% этилацетата в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (0,43 г, 33%) в виде твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,4 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 8,2 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,8 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,6 (д,
- 89 023239
1=7,6 Гц, 1Н), 7,5 (с, 1Н), 4,1 (м, 2Н), 3,2-2,9 (м, 3Н), 2,5 (м, 2Н), 2,1 (м, 1Н), 1,8-1,6 (м, 2Н), 1,2 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 0,9 (т, 1=7,6 Гц, 3Н).
Этил 2-(6-(4-аминофенил)-2-зтил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)ацетат (115В)
Порошок железа (0,189 г, 3,37 ммоль) добавляют к раствору продукта из примера 115А (0,43 г, 1,12 ммоль) в 22 мл смеси этанол-вода (2:1), затем добавляют ПН4С1 (0,030 г, 0,55 ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток разделяют между этилацетатом и водой. Отделенный органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют в вакууме и растирают с н-пентаном с получением указанного в заголовке соединения (0,35 г, 89%).
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,1 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,8 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,6-7,3 (м, 4Н), 4,1 (м, 2Н), 3,8 (уш., с, 2Н), 3,1 (м, 1Н), 3,0-2,8 (м, 2Н), 2,6-2,4 (м, 2Н), 2,1 (м, 1Н), 1,8-1,6 (м, 2Н), 1,3 (т, 1=7,6 Гц, 3Н), 0,9 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
Этил 2-(2-этил-1-оксо-6-(4-(3-(3-(трифторметил)фенил)уреидо)фенил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин2-ил)ацетат (115С):
3-(Трифторметил)фенилизоцианат (0,084 мл, 0,56 ммоль) добавляют к раствору продукта из примера 115В (0,2 г, 0,56 ммоль) и триэтиламина (0,234 мл, 1,70 ммоль) в ТГФ (4 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении, и продукт очищают флэш-хроматографией с применением 25-30% этилацетата в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (0,25 г, 81%) в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,1 (д, 8,4 Гц, 1Н), 7,7 (м, 1Н), 7,6 (м, 1Н), 7,5-7,3 (м, 9Н), 7,1 (с, 1Н), 4,1 (кв., 1=6,9 Гц, 2Н), 3,2-2,8 (м, 3Н), 2,5 (м, 2Н), 2,1 (м, 1Н), 1,8-1,6 (м, 2Н), 1,4-1,2 (м, 5Н), 0,9 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
2-(2-этил-1 -оксо-6-(4-(3 -(3 -(трифторметил)фенил)уреидо)фенил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2ил)уксусная кислота (115)
Гидроксид лития (0,054 г, 1,38 ммоль) добавляют к раствору продукта из примера 115С (0,25 г, 0,46 ммоль) в 3 мл смеси этанол-вода (2:1). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. После удаления растворителя в вакууме, остаток растворяют в воде и промывают этилацетатом. Водный слой подкисляют добавлением 2н. водного раствора НС1 до рН 2, Полученные твердые вещества собирают фильтрацией, растирают с н-пентаном и диэтиловым эфиром, и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,15 г, 63%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 12,1 (уш.с, 1Н), 9,3 (уш.с, 1Н), 9,1 (уш.с, 1Н), 8,1 (с, 1Н), 7,9 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,7-7,5 (м, 8Н), 7,3 (д, 1=6,9 Гц, 1Н), 3,2-2,8 (м, 3Н), 2,4 (м, 2Н), 2,0 (м, 1Н), 1,8-1,6 (м, 2Н), 0,9 (т, 1=7,8 Гц, 3Н); ИЭР-МС т/ζ: 511 (М+Н)+; НРЬС Чистота: 95%.
Пример 116
- 90 023239
Реагенты и условия: а) ЕИ, NаН, ДМФ, КТ, 5 ч; Ь) Водн. НВг, 100°С, 3 ч; с) Ме8О3Н, ЕЮН, КТ, 16 ч; ά) ТГ2О, СН2С12, Ек3Н КТ, 2 ч; е) Рй(РРЬ3)4, С§2СО3, диоксан-Н2О, 80°С, 4 ч; ί) Ре-1МН4С1, ЕкОН-Н2О, 85°С, 4 ч; д) 4-СР3РЬ^О, Ек3Н ТГФ, КТ, 12 ч; Ь) ЬЮН, ТГФ-Н2О, КТ, 12 ч.
Методика:
2-(2-этил-1 -оксо-6-(4-(3 -(4-(трифторметил)фенил)уреидо)фенил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2ил)уксусная кислота:
этил 2-(2-этил-6-метокси-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)ацетат (116А):
К ледяному раствору продукта из примера 79С (7 г, 26,8 ммоль) в ДМФ (80 мл) порциями добавляют №-)Н (1,93 г, 80,4 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин. Затем добавляют этилйодид (20,91 г, 134,03 ммоль) и смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в ледяную воду, и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия, фильтруют и отделяют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (7,8 г) в виде твердого вещества.
2-(2-Этил-6-гидрокси-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)уксусная кислота (116В):
Водный НВг (120 мл) добавляют в продукт из примера 116А (7,8 г, 26,9 ммоль), и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь затем доводят до комнатной температуры и экстрагируют этилацетатом. Органические слои сушат над сульфатом натрия, фильтруют и удаляют при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищают флэшхроматографией с применением 30% этилацетата в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (3,5 г, 53%) в виде твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 12,0 (с, 1Н), 10,3 (с, 1Н), 7,8 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,7 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 6,6 (с, 1Н), 3,0 (м, 1Н), 2,7 (м, 2Н), 2,4 (м, 2Н), 1,9 (м, 1Н), 1,7-1,5 (м, 2Н), 0, 9 (т, 1=7,6 Гц, 3Н).
Этил 2-(2-этил-6-гидрокси-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)ацетат (116С)
116С
Метансульфоновую кислоту (6 мл) добавляют к раствору продукта из примера 116В (3,5 г, 14,17 ммоль) в этаноле (50 мл), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Этанол удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, и остаток разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и удаляют при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищают флэшхроматографией с применением 20% этилацетата в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (3,2 г, 82%) в виде твердого вещества.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 10,2 (с, 1Н), 8,0 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,7 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 6,6 (с, 1Н), 4,0
- 91 023239 (м, 2Н), 3,2-2,7 (м, 3Н), 2,5-2,3 (м, 2Н), 2,2-1,9 (м, 1Н), 1,8-1,6 (м, 2Н), 1,2 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 0,8 (т, 1=7,6 Гц, 3Н).
Этил 2-(2-этил-1 -оксо-6-(трифторметилсульфонилокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)ацетат (116Ό)
116Ц
Трифторсульфоновый ангидрид (3,28 г, 11,6 ммоль) добавляют в ледяной раствор продукта из примера 116С (3,2 г, 11,6 ммоль) и пиридина (1,01 г, 12,7 ммоль) в дихлорметане (40 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и экстрагируют насыщенным водным раствором ЫаС1. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и удаляют при пониженном давлении. Продукт очищают флэш-хроматографией с применением 5% этилацетата в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (3 г, 63%) в виде сиропа.
'Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 8,2 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,3-7,2 (м, 2Н), 4,2 (м, 2Н), 3,2-2,8 (м, 3Н), 2,5 (м, 2Н), 2,1 (м, 1Н), 1,8-1,6 (м, 2Н), 1,2 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,0 (т, 1=7,6 Гц, 3Н).
Этил 2-(2-этил-6-(4-нитрофенил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)ацетат (116Е):
Рй(РРЬ3)4 (0,02 г, 0,017 ммоль) добавляют к раствору продукта из примера 116Ό (0,6 г, 1,47 ммоль) в 14 мл смеси 1,4-диоксан-Н2О (2:1) в атмосфере аргона, затем добавляют карбонат цезия (1,44 г, 4,41 ммоль) и 4-нитрофенилбороновую кислоту (0,246 г, 1,47 ммоль). Реакционную смесь дегазируют в течение 5 мин и кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Затем растворитель удаляют при пониженном давлении, и остаток разделяют между этилацетатом и водой. Отделенный органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и удаляют при пониженном давлении. Продукт очищают флэшхроматографией с применением 15% этилацетата в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (0,5 г, 89%) в виде твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,4 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 8,2 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,8 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,6 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,5 (с, 1Н), 4,1 (м, 2Н), 3,2-2,9 (м, 3Н), 2,5 (м, 2Н), 2,1 (м, 1Н), 1,8-1,6 (м, 2Н), 1,2 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 0,9 (т, 1=7,6 Гц, 3Н).
Этил 2-(6-(4-аминофенил)-2-этил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)ацетат (116Р)
Порошок железа (0,24 г, 4,3 ммоль) добавляют к раствору продукта из примера 116Е (0,55 г, 1,44 ммоль) в 30 мл смеси этанол-вода (2:1), затем добавляют МН4С1 (0,039 г, 0,72 ммоль). Реакционную смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении, и остаток разделяют между этилацетатом и водой. Отделенный органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, растирают с н-пентаном с получением указанного в заголовке соединения (0,3 г, 60%).
'II ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8,1 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,8 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,6-7,3 (м, 4Н), 4,1 (м, 2Н), 3,8 (уш.с, 2Н), 3,1 (м, 1Н), 3,0-2,8 (м, 2Н), 2,6-2,4 (м, 2Н), 2,1 (м, 1Н), 1,8-1,6 (м, 2Н), 1,3 (т, 1=7,6 Гц, 3Н), 0,9 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
Этил 2-(2-этил-1-оксо-6-(4-(3-(4-(трифторметил)фенил)уреидо)фенил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин2-ил)ацетат (1160)
4-(Трифторметил)фенилизоцианат (0,106 г, 0,57 ммоль) добавляют к раствору продукта из примера 116Р (0,2 г, 0,56 ммоль) и триэтиламина (0,17 г, 1,68 ммоль) в ТГФ (5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении, и продукт очищают флэш-хроматографией с применением 25% этилацетата в петролейном эфире с получением указанного в заголовке соединения (0,18 г, 58%) в виде твердого вещества.
- 92 023239 'ΐ I ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 8,0 (д, 8,4 Гц, 1Н), 7,7 (уш.с, 1Н), 7,52-7,42 (м, 5Н), 7,38-7,32 (м, 2Н), 7,28-7,20 (м, 4Н), 4,1 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 3,14-2,8 (м, 3Н), 2,55-2,4 (м, 2Н), 2,05 (м, 1Н), 1,8-1,64 (м, 2Н), 1,2 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 0,94 (т, 1=7,5 Гц, 3Н).
2-(2-Этил-1-оксо-6-(4-(3-фенилуреидо)фенил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)уксусная кислота (116)
Гидроксид лития (0,128 г, 2,28 ммоль) добавляют к раствору продукта из примера 1160 (0,18 г, 0,76 ммоль) в 6 мл смеси этанол-вода (2:1). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. После удаления растворителя в вакууме, остаток растворяют в воде и промывают этилацетатом. Водный слой подкисляют добавлением 2н. водного раствора НС1 до рН 2, Полученные твердые вещества собирают фильтрацией, растирают с н-пентаном и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,1 г, 59%) в виде твердого вещества белого цвета.
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6): δ 12,0 (уш.с, 1Н), 9,4 (уш.с, 1Н), 9,2 (уш.с, 1Н), 7,9 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,8-7,5 (м, 10Н), 3,2-2,9 (м, 2Н), 2,85-2,7 (д, 1=15,9 Гц, 1Н), 2,4 (м, 2Н), 2,0 (м, 1Н), 1,8-1,45 (м, 2Н), 0,95 (м, 3Н); ИЭР-МС т/ζ: 511 (М+Н)+; ВЭЖХ Чистота: 94%.
Примеры 117-128 получают по методике, аналогичной той, которая описана в примере, применяя подходящие исходные материалы.
- 93 023239
120
СО2Н
121
СО2Н
2,7 (м, ЗН), 2,4 (м
2Н), 2,0 (м, 1Н)
1,75· -1,45 (м, 2Н)
0,9 (т, 1=7,5 Гц
ЗН) .
Щ ЯМР (300 МГц, ДМСО-с16) : 6 12,0 (уш.с, 1Н) , 9,6-9,0 (уш.с, 2Н), 7,96 (д, л=з, ‘
7,48 (с,
1=8, ‘ (д, б, 56 (с, ЗН), 3,2-2,9 (м,
2Н) , 2,8 (д, 1=16,4
Гц, 1Н) , 7,66-
(м, 6Н) , 7,26
1Н) , 7, 16 (т.
Гц, 1Н>, 7,0
1=-8,4 Гц, 1Н) ,
(м, 1Н) , 3,8
ИЭР-МС τη/ζ=4 7 3 (М+Н)*; ВЭЖХ
Чистота:
90%
Гц,
1Н) , 2,4 (м,
1Н) , 2,3 (д, 1=16,2
Гц,
1Н) ,
1Н), 2,0 (м,
1,78-1,5 (м,
2Н) , 0,35 (т, 1=6,9
Гц, ЗН).
ЯМР (300 МГц,
ДМСО -ά6) : δ 12,0 (с,
1Н), 8,8 (уш- , с,
1Н), 7,9 (Л, 1 =8,4
Гц, 1Н) , 7, 65- 7,52
ВЭЖХ
(м, 4Н) , 7,45 (Д,
Чистота:
1=8, 4 Гц, 2Н) , 6,4
90%
(уш. Г С ί 1Н) , 3,5
(с, 1Н) , 3,2-2,8 (м,
2Н) , 2, 6 (Д, 1=16
Гц, 1Н) , 2, 35 (д,
1=16 Гц, 1Н) , 2,0
- 94 023239
- 95 023239
- 96 023239
Пример 129
- 97 023239
Реагенты и условия: а) 3^Ρ3ΡΗΝ^, Εΐ3Ν, ТГФ, КТ, 6 ч; Ь) ЫОН, диоксан-Н2О, КТ, 12 ч.
Методики:
(§)-2-(2-этил-1-оксо-6-(4-(3-(3-(трифторметил)фенил)уреидо)фенил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2ил)уксусная кислота:
(§)-этил 2-(2-этил-1-оксо-6-(4-(3-(3-(трифторметил)фенил)уреидо)фенил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)ацетат (115С1):
3-(Трифторметил)фенилизоцианат (0,185 г, 0,98 ммоль) добавляют к раствору продукта из примера 115В (0,29 г, 0,82 ммоль) и триэтиламина (0,25 г, 2,47 ммоль) в ТГФ (10 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и продукт очищают флэш-хроматографией с применением 20% этилацетата в петролейном эфире с получением примера 115С (0,34 г, 77%) в виде твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,1 (д, 8,4 Гц, 1Н), 7,7 (м, 1Н), 7,6 (м, 1Н), 7,5-7,3 (м, 9Н), 7,1 (с, 1Н), 4,1 (кв., 1=6,9 Гц, 2Н), 3,2-2,8 (м, 3Н), 2,5 (м, 2Н), 2,1 (м, 1Н), 1,8-1,6 (м, 2Н), 1,4-1,2 (м, 5Н), 0,9 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
Пример 115С (0,5 г, которые получают из 0,32 г, полученных выше и другой партии 180 мг с применением методики, описанной для примера 115С) является рацемической смесью с энантиомерным отношением 1:1, и ее разделяют на хиральной колонке с получением отдельных энантиомеров 115С1 (Κί 15,67 мин) и 115С2 (Κί 20,16 мин) с применением следующих условий.
Колонка: СШКЛЬ ЕЛИ ОЭН (4,6x250 мм) 5 μ.
Подвижная фаза: А: гексан, В: этанол.
А: В(Изо) 85:15; Скорость потока: 0,8 мл/мин 115С1: 0,17 г, 15,67 мин КТ, оптическое вращение +22 (с1 СНС13).
115С2: 0,168 г, 20,16 мин КТ, оптическое вращение -22 (с1 СНС13).
Абсолютные конфигурации подтверждены УСЭ исследованиями: Абсолютная конфигурация 115С1 является § и 115С2 является К.
(§)-2-(2-Этил-1-оксо-6-(4-(3-(3-(трифагарметил)фенил)уреидо)фенил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин2-ил)уксусная кислота (129)
Гидроксид лития (0,028 г, 0,67 ммоль) добавляют к раствору продукта из примера 115С1 (0,12 г, 0,22 ммоль) в 4 мл смеси этанол-вода (3:1) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. После удаления растворителя в вакууме, остаток растворяют в воде и промывают этилацетатом. Водный слой подкисляют добавлением 2н. водного раствора НС1 до рН 2. Полученный раствор охлаждают до 0°С, и твердые вещества собирают фильтрацией, растирают с н-пентаном и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,08 г, 72%) в виде твердого вещества.
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСОД6): δ 12,0 (с, 1Н), 9,22 (уш.с, 1Н), 9,09 (уш.с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,9 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,6-7,4 (м, 8Н), 7,3 (д, 1=6,9 Гц, 1Н), 3,2-2,9 (м, 2Н), 2,8 (д, 1=16,8 Гц, 1Н), 2,4 (м, 2Н), 2,0 (м, 1Н), 1,8-1,5 (м, 2Н), 0,9 (т, 1=5,7 Гц, 3Н); ИЭР-МС т/ζ: 511 (М+Н)+.
Альтернативный синтез примера 129:
Реагенты и условия: а) цинхонидин, ИПС-Н2О, 80°С - КТ, 24 ч, затем 6н. НС1, КТ; Ь) Н2§О4, МеОН, 70°С, 12 ч; с) ТГ2О, СН2С12, Εΐ3Ν, КТ, 1 ч; ά) 4-нитрофенилбороновая кислота, Ρά(ΡΡΗ3)4, С§2СО3, диоксан-Н2О, 80°С, 5 ч; е) Ре-ЫН4С1, ΕΐОН-Н2О, 85°С, 3 ч; Г) Э-СР^^СО, Εΐ3Ν, ТГФ, КТ, 12 ч; д) МОН, ТГФ-Н2О, КТ, 12 ч.
- 98 023239
Методики:
(8)-2-(2-этил-6-гидрокси-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)уксусная кислота (129А) „-са™
129А
Цинхонидин (11,85 г, 40,3 ммоль) добавляют к раствору продукта из примера 116В (10 г, 40,3 ммоль) в изопропиловом спирте (64 мл) и воде (16 мл), и смесь нагревают до 80°С 4 ч.
Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, и соль фильтруют и промывают смесью изопропилового спирта (10 мл) и воды (10 мл). Соль растворяют в 6н. НС1 (40 мл) и экстрагируют этилацетатом (2x50 мл). Органические слои промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (1,3 г, 26%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 12,0 (уш.с, 1Н), 10,2 (с, 1Н), 7,74 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,70 (дд, 11=2, 0 Гц, 12=8,4 Гц, 1Н), 6,60 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 3,0-2,88 (м, 1Н), 2,77 (м, 1Н), 2,7 (д, 1=16,8 Гц, 1Н), 2,38 (м, 1Н), 2,31 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 1,95-1,85 (м, 1Н), 1,62 (м, 1Н), 1,48 (м, 1Н), 0,8 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
Примеры 129В, 129С, 129Ό, 129Е и 115С1 синтезируют из хирального соединения 129А с применением методики, описанной для примера 116.
Примеры 130-172 получают по методике, аналогичной той, которая описана в примере 116 и 129, применяя подходящие исходные материалы. Необходимые бороновые кислоты (и их варианты с подходящим образом замещенной функциональной группой), применяемые здесь, покупают, если они доступны коммерчески, синтезируют, как описано в литературе, или применяя модификации, известные специалисту в данной области техники, или синтезируют альтернативными методами, известными специалисту в данной области техники.
Пр. Структура Данные ХН ЯМР Масса/ чистота
130 9 ГН ЯМР (300 МГц, ВЭЖХ
Г ДМСО-сЦ) : δ 12, 0 Чистота:
001 н н (с, 1Н), 9,22 97%.
0 (уш.с, 1Н) , 9, 09
Хиральный (уш,с, 1Н){ 8, 05
(с, 1Н), 7,9 (д.
3=8,4 Гц, ίη) ,
7,6-7,4 (м, 8Н) ,
7,3 (д, Д=6,9 Гц,
1Н), 3,2-2,9 (м,
2Н) , 2,8 (Дг
д—16,8 гц. 1Н),
2,4 (м, 2Н), 2,0
{м, 1Н) , 1 ί -1,5
(Μ, 2Н), 0,9 (Т,
3=5,7 Гц, ЗН).
131 о М ЯМР (400 МГц, ВЭЖХ
ДМСО-сЦ) : δ 12,0 Чистота:
010- θτχτ (с, 1Н), 9,1 99%.
н н (уш.с, 2Н), 7,84
Хиральный энантиомер 1 (д, Л=8,0 Гц, 1Н) ,
7,7-7,54 (м, бН) ,
7,5 (д, Д=8,8 Гц,
2Н), 7,34 (д,
Д=8,8 Гц, 2Н) ,
3,2-2,9 (м, 2Н) ,
2,79 (д, Д= -16, 8
Гц, 1Н), 2,45 (м.
1Н), 2,41 (Д/
Д=16,4 Гц, 1Н),
2,0 (м, 1Н), 1,7-
1,5 (м, 2Н) , 0, 8
(т, σ=7,2 Гц, ЗН) .
- 99 023239
- 100 023239
- 101 023239
- 102 023239
- 103 023239
141 О (Р^у^со2н н н -’Й ЯМР (300 МГц, ДМСО-сЦ) : δ 12,1 (уш.с, 1Н), 9,6 (уш.с, 1Н) , 9,0 (уш.с, 1Н), 8,2 (м, 1Н), 7,9 (д, Я=8,1 Гц, 1Н), 7,7-7,4 (ω, 6Н), 7,3 (т, 0=7,5 Гц, 2Н), 7,0 (т, 0=6,9 Гц, 1Н), 3,2-2,9 (м, 2Н) , 2,8 (м, 1Н), 2,3 (м, 2Н), 2,0 (м, 1Н), 1,81,5 (м, 2Н>, 0,9 (м, ЗН) . ИЭР-МС ш/г=461 (М+Н)+; ВЭЖХ Чистота: 90%.
142 0 сил^ н н Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) : δ 8,3 6 (С, 1Н), 3,28 (т, σ=9 Гц, 1Н), 7,9 (д, 0=3,1 Гц, 1Н), 7,7-7,6 (м, ЗН), 7,5 (д, σ=9,9 Гц, 1Н) , 6,7 (д, Д=6,9 Гц, 1Н), 3,6-3,4 (м, 1Н), 3,2-2,8 (м, ЗН) , .2,57 (д, 0=16,2 Гц, 1Н), 2,4 (м, 2Ή), 2,0 (Μ, 1Н), 1,8-1,5 (м, 4Н), 1,4-1,2 (м, 7Н) , 0,85 (т, 0=6,9 Гц, ЗН). ВЭЖХ Чистота: 97%.
- 104 023239
- 105 023239
- 106 023239
- 107 023239
- 108 023239
- 109 023239
- 110 023239
- 111 023239
158 2 г ζ·* Ό ямр (зоо МГц, ВЭЖХ
ο «Ύ со ^СОгН ДМСО-ώβ) : δ (с, 1Н) , 12,05 10,29 Чистота: 95,39%.
Η Μ (уш.с, 1Н), 9, 94
(уш.с, 1Н) , 9,0
(с, 2Н), 8,04 -7, 98
(м, 4Н) , 6,93 (д,
0=7,8 Гц, 1Н> ,
6,82 (д, Д=7, 8 Гц,
1Н), 3,89 (с, ЗН) ,
3,2-2,95 (м, 2Н) ,
2,8 (д, 0=16, 2 Гц,
1Н), 2,5-2,3 (м,
2Н), 2,24 (с, ЗН) ,
2,02-1,98 (м, 1Н) ,
1,70-1,52 (м, 2Н),
0,84 (т, 0=7, 5 Гц,
ЗН) .
159 0 ”0 ЯМР (300 МГц, ИЭР-МС
Λ 0 1 Си -СОгН ДМСО-бе) : δ 12,05 т/г=513
кА Η Η X Ϊ.Ν Ν (уш.с, 1Н), 10,29 (м, 2Н) , 8,32 (д, (М+Н)+ ; ВЭЖХ
0=7,2 Гц, 1Н), Чистота:
8,25 (м, 1Н), 98,83%.
8,07-7,98 (м, 4Н) ,
7,64-7,57 (м, 2Н) ,
7,40 (д, 0=7, 8 Гц,
1Н), 3,2-2,95 (м,
2Н), 2,8 (д,
0=15,9 Гц, 1Н) ,
2,5-2,3 (м, 2Н) ,
2,02-1,98 (м, 1Н) ,
1,70-1,52 (м, 2Н) ,
0,84 (т, 0=7, 8 Гц,
ЗН) .
- 112 023239
- 113 023239
162 0 ' С1 кт т'СОгН >ΆλνΑ н н ΧΗ ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) ; δ 12,0 (уш.с, 1Н), 11,45 (с, 1Н) , 8,35 (с, 1Н), 7,91 (д, 7=7,8 Гц, 1Н), 7,83-7,8 (м, 2Н) , 7,65-7,5 (м, 4Н) , 7,25 (т, 7=8,0 Гц, 1Н), 6,95 (д, 7=7,8 Гц, 1Н), 3,15-2,75 (м, 4Н), 2,1 (д, σ=15,6 Гц, 1Н), 1,84 (м, 1Н), 1,7-1,45 (м, 2Н), 0,88 (т, 7=7,8 Гц, ЗН) . ИЭР-МС πι/ζ=478 (М+Н)+. ВЭЖХ Чистота: 96,3%.
163 о СХ л ХАЛЛ/ Η Η Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-сЩ : δ 10,4 (с, 1Н), 9,9 (с, 1Н) , 8,7 (с, 1Н), 8,19 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,96 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,8-7,65 (м, ЗН), 7,5 (д, 7=7,8 Гц, 2Н), 7,33 (т, 7=7,8 Гц, 2Н) , 7,03 (т, σ=β,9 Гц, 1Н), 3,2-2,9 (м, 2Н), 2,76 (д, 7=16,8 Гц, 1Н), 2,50-2,35 (м, 2Н), 2,0 (м, 1Н) , 1,75- 1,45 (м, 2Н), 0,84 ИЭР-МС πι/ζ=444 (М+Н)+ . ВЭЖХ Чистота: 92,7%.
- 114 023239
- 115 023239
166 0 Е ΑΪ ЯМР (300 МГц, ИЭР-МС
СР3 ^гхТ с°гн ДМСО-бб) : δ 12, 08 πι/ζ=513
Ι^ιΙ
О 'νΑμ-'^'4 (с, 1Н), 10, 0 (М+Н)+;
Η Η (уш.с, 1Н) , 9, 93 ВЭЖХ
Хиральный энантиомер 1 (уш.с, 1Н), 9,17 Чистота;
(с, 1Н), 9,02 (с, 98%.
ΙΗ), 8,1-7,9 (м,
4Н), 7,68 (д.
0=7,5 Гц, 1Н),
7,57 (τ, σ=7. 5 Гц,
1Н), 7,4 (Л, 0=6, 3
Гц, 1Н), 3, 2-3, 0
(м, 2Н), 2,8 (Д,
σ—15,9 Гц, 1Н) ,
2,5-2,3 (м, 2Н) ,
2,02-1,98 (м, 1Н) ,
1,68-1,55 (м, 2Н) ,
0,84 (м, ЗН) .
167 и < Ήϊ ЯМР (300 МГц, ИЭР-МС
Г РХ/Ан ДМСО-де) : δ 12,08 ш/г=513
ά ·νΑν^ν (с, 1Н), 10,0 (М+Н)+;
н н (уш.с, 1Н> , 9, 93 ВЭЖХ
Хиральный энантиомер 2 (уш.с, 1Н) , 9, 17 Чистота:
(с, 1Н), 9,02 (с. 97,5%.
1Н), 8,1-7,9 (м,
4Н) , 7,68 (Дг
Д=7,5 Гц, 1Н) ,
7,57 (т, 0=7, 5 Гц,
1Н), 7,4 (д, 0=6, 3
Гц, 1Н>, 3, 2-3,0
(м, 2Н), 2,8 (д,
0=15,9 Гц, ίη) ,
2, 5-2,3 (м. 2Н) ,
2,02-1,98 (м. 1Н),
1,68-1,55 (м, 2Н) ,
- 116 023239
- 117 023239
- 118 023239
Пример 173
Реагенты и условия: а) ΝπΒ^, ЕкОН, КТ, 5 ч; Ь) ЫОН, диоксан-Н2О, КТ, 8 ч.
Методики:
2-((28)-2-этил-1-гидрокси-6-(4-(3-(3-(трифторметил)фенил)уреидо)фенил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил)уксусная кислота:
этил 2-((28)-2-этил-1-гидрокси-6-(4-(3 -(3 -(трифторметил)фенил)уреидо)фенил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)ацетат (173А)
Боргидрид натрия (0,197 г, 5,18 ммоль) добавляют порциями в ледяной раствор продукта из примера 115С1 (0,4 г, 0,74 ммоль) в этаноле (10 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Этанол концентрируют при пониженном давлении и разбавляют водой. Полученные твердые вещества фильтруют, и неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (0,22 г, 55%) в виде твердого вещества.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,68 (уш.с, 1Н), 7,57 (м, 1Н), 7,5 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 7,32-7,27 (м, 2Н), 7,23 (м, 2Н), 7,09-7,02 (м, 3Н), 4,67 (с, 1Н), 4,15 (кв., 1=6,9 Гц, 2Н), 3,8 (уш.с, 1Н), 2,78 (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 2,36 (кв., 1=14,4 Гц, 2Н), 1,8 (м, 1Н), 1,67-1,6 (м, 2Н), 1,45 (м, 1Н), 1,29 (м, 3Н), 0,92 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
2-((28)-2-Этил-1-гидрокси-6-(4-(3-(3-(трифторметил)фенил)уреидо)фенил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)уксусная кислота (173)
Гидроксид лития (0,046 г, 1,09 ммоль) добавляют к раствору продукта из примера 173А (0,15 г, 0,27 ммоль) в 4 мл смеси диоксан-вода (3:1), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч. После удаления растворителя в вакууме, остаток растворяют в воде и промывают этилацетатом. Водный слой подкисляют добавлением 2н. водного раствора НС1 до рН 2. Полученный раствор охлаждают до 0°С, и твердые вещества собирают фильтрацией и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,05 г, 36%) в виде твердого вещества белого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 9,7 (уш.с, 1Н), 9,46 (уш.с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,63 (м, 3Н), 7,54-7,4 (м, 4Н), 7,36-7,26 (м, 3Н), 4,5 (с, 1Н), 2,6 (м, 2Н), 2,2 (м, 2Н), 1,8-1,55 (м, 3Н), 1,3 (м, 1Н), 1,0-0,8 (м, 3Н). ВЭЖХ Чистота: 98%.
Пример 174 получают по методике, аналогичной той, которая описана в примере 173, применяя подходящие исходные материалы.
- 119 023239
Пример 175
Реагенты и условия: а) ГАТУ, ТГФ, валинметиловый эфир, КТ, 8 ч; Ь) ЫОН, ТГФ-Н2О, КТ, 12 ч. Методики: (28)-3-Метил-2-(2-(1-оксо-6-(4-(3-(3-(трифторметил)фенил)уреидо)фенил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)ацетамидо)бутановая кислота:
(28)-метил 3-метил-2-(2-(1-оксо-6-(4-(3-(3-(трифторметил)фенил)уреидо)фенил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)ацетамидо)бутаноат (175А)
ГАТУ (0,19 г, 0,497 ммоль) добавляют к раствору продукта из примера 4 7А (0,2 г, 0,414 ммоль) и Ν-этилдиизопропиламина (0,16 г, 1,24 ммоль) в ТГФ (10 мл), затем добавляют валинметиловый эфир (0,07 г, 0,413 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч. Реакционную смесь затем разделяют между этилацетатом и водой. Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором №С1, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с применением 25% этилацетата в гексане в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (0,12 г, 49%) в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Ф6): δ 9,09 (уш.с, 1Н), 8,97 (уш.с, 1Н), 8,22 (м, 1Н), 8,03 (уш.с, 1Н), 7,91 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,65-7,58 (м, 5Н), 7,5 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,32 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 4,21 (м, 1Н), 3,63 (с, 3Н), 3,05-2,8 (м, 2Н), 2,4-2,3 (м, 2Н), 2,2-1,8 (м, 4Н), 0,9 (с, 6Н).
(28)-3-Метил-2-(2-(1-оксо-6-(4-(3-(3-(трифторметил)фенил)уреидо)фенил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)ацетамидо)бутановая кислота (175)
Гидроксид лития (0,02 г, 0,5 ммоль) добавляют к раствору продукта из примера 175 А (0,1 г, 0,16 ммоль) в 4 мл смеси ТГФ-вода (3:1), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После удаления растворителя в вакууме, остаток растворяют в воде и промывают этилацетатом. Водный слой подкисляют добавлением 2н. водного раствора НС1 до рН2. Полученный раствор охлаждают до 0°С и твердые вещества собирают фильтрацией и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,05 г, 51%) в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) : δ 12,5 (уш.с, 1Н), 9,18 (уш.с, 1Н), 9,04 (уш.с, 1Н), 8,07 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,9 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,7 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,66-7,5 (м, 6Н), 7,32 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,2 (м, 1Н), 3,1-2,9 (м, 2Н), 2,8 (м, 1Н), 2,4 (м, 2Н), 2,2-2,0 (м, 2Н), 1,9 (м, 1Н), 0,9 (м, 6Н); ВЭЖХ Чистота: 94,8%.
Примеры 176-181 получают по методике, аналогичной той, которая описана в примере 175 или ее обычными вариантами, начиная с необходимой тетралон-2-уксусной кислоты (например, пример 47) и аминокислоты или ее вариантов, с подходящим образом защищенной функциональной группой, затем добавляют снятие защиты методами, хорошо известными специалисту в данной области техники.
пр. Структура Аналитические данные (Μ+Η)ψ
176 ЯМР (400 МГц, ВЭЖХ
ДМСО -ά6) : δ 12,5 Чистота:
(уш. с, 1Н), 3,17 (с, 96,06%.
1Н) , 8,11 - (м, ίη) ,
7,94 (Д, Л-8,0 Гц,
ср, лО®0’ 1Н), 7,86-7,76 (м,
ο.χχοχα 4Н) , 7,74-7,64 (м,
н н ЗН) , 7,46 (т, ΰ =7, 6
Гц, 1Н) , 7,24 (д,
σ=7, 6 Гц, ГН), 3,85
(м, 2Н), 3,4 (м,
1Н), 3,1-2,8 (м,
- 120 023239
- 121 023239
- 122 023239
Пример 182
Реагенты и условия: а) Ας НВг кипение с обратным холодильником, 12 ч; Ь) Т£2О, ДМАП, Ру, КТ, 1 ч; с) 4-ΝΟ2 фенилбороновая кислота, Рй(РРЬ3)4, С§2СО3, диоксан-Н2О, 80°С, 5 ч; ά) источник фтора, МеОН, 80°С, 4 ч; е) аллилбромид, ИТБА, КОН, КТ, 18 ч; ί) Εο/ΝΗ.-ιΟ, ЕЮН, Н2О, кипение с обратным холодильником, 2 ч; д) 3-СР3-Р^СО, Εΐ3Ν, ТГФ, КТ, 12 ч; Б) ЬЮН, ТГФ-Н2О, КТ, 12 ч.
Методики:
2-(2-фтор-1-оксо-6-(4-(3-(3-(трифторметил)фенил)уреидо)фенил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2ил)уксусная кислота:
6-гидрокси-3,4-дигидронафталин-1 (2Н)-он (182А)
- 123 023239 „Х0.
Водный НВг (100 мл) добавляют в 6-метокси-1-тетралон (10,0 г, 56,8 ммоль), и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь затем доводят до комнатной температуры и экстрагируют этилацетатом (2x100 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают с применением флэш-хроматографии с применением 40% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (8,0 г, 8 6%) в виде твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;): δ 7,99 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,78 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 6,23 (уш.с, 1Н), 2,9 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,62 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,11 (м, 2Н); ИЭР-МС т/ζ = 163 (М+Н)+.
Трифторметансульфонат 5-оксо-5,6,7,в-тетрагидронафталин-2-ила (182В):
Трифторсульфоновый ангидрид (16,7 г, 59,2 ммоль) добавляют в ледяной раствор продукта из примера 182А (8,0 г, 49,3 ммоль), ДМАП (1,20 г, 9,83 ммоль) и 2,6-лутидина (5,20 г, 49,3 ммоль) в дихлорметане (15 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь затем разбавляют дихлорметаном (50 мл) и промывают насыщенным водным раствором ЫаС1 (50 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и удаляют при пониженном давлении. Продукт очищают флэш-хроматографией с применением 5% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (12 г, 85%) в виде твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;): δ 8,14 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,2 (м, 2Н), 3,01 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 2,68 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,18 (м, 2Н); ИЭР-МС тА=295 (М+Н)+.
6-(4-Нитрофенил-3,4-дигидронафталин-1 (2Н)-он (182С):
Рб(РРй3)4 (0,023 г, 0,19 ммоль) добавляют к раствору продукта из примера 182В (5,0 г, 16,8 ммоль) в 60 мл смеси 1,4-диоксан-Н2О (3:1) в атмосфере аргона, затем добавляют карбонат цезия (13,7 г, 42,0 ммоль) и 4-нитрофенилбороновую кислоту (2,81 г, 16,8 ммоль). Реакционную смесь дегазируют в течение 5 мин. Реакционную смесь затем кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч, и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток разделяют между этилацетатом и водой. Отделенный органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и удаляют при пониженном давлении. Продукт очищают флэш-хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (3,5 г, 77%) в виде твердого вещества.
'Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;): δ 8,34-8,30 (м, 2Н), 8,15 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,78-7,75 (м, 2Н), 7,57-7,51 (м, 2Н), 3,06 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,71 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,23-2,17 (м, 2Н); ИЭР-МС тА=268 (М+Н)+.
2-Фтор-6-(4-нитрофенил)-3,4-дигидронафталин-1(2Н)-он (182Ό)
Источник фтора (1,27 г, 3,58 ммоль) добавляют в продукт из примера 182С (0,8 г, 2,99 ммоль) в 20 мл метанола. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, и растворитель затем отделяют в вакууме с получением остатка. Остаток растворяют в дихлорметане. Нерастворимые продукты фильтруют, и фильтрат промывают водой, затем добавляют насыщенный раствор соли. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (0,6 г, 70%) в виде твердого вещества.
'Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;): δ 8,35 (м, 2Н), 8,20 (д, 1= Гц, 1Н), 7,75 (м, 2Н), 7,65 (м, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 5,30-5,10 (м, 1Н), 3,30 (м, 2Н), 2,65 (м, 1Н), 2,40 (м, 1Н); ИЭР-МС тА=286 (М+Н)+.
2-Аллил-2-фтор-6-(4-нитрофенил)-3,4-дигидронафталин-1 (2Н)-он (182Е)
Аллилбромид (1,89 г, 15,7 ммоль) добавляют к раствору продукта из примера 182Ό (3,0 г, 10,5 ммоль), КОН (1,17 г, 21,0 ммоль) и ИТВА (0,77 г, 2,00 ммоль) в толуоле (120 мл) при 0°С. Реакционную
- 124 023239 смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь затем разбавляют водой и этилацетатом. Отделенный органический слой промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Продукт очищают флэш-хроматографией с применением 10% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (2,5 г, 73%) в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 8,38-8,32 (м, 2Н), 8,18 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,80-7,75 (м, 2Н), 7,61 (м, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 5,86 (м, 1Н), 5,23 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 3,25-3,09 (м, 2Н), 2,77-2,25 (м, 4Н); ИЭР-МС щ//=326 (Μ+Η)+.
2-Аллил-6-(4-аминофенил)-2-фтор-3,4-дигидронафталин-1 (2Н)-он (182Р)
Порошок железа (0,214 г, 3,86 ммоль) и ΝΗ.·|ί'.Έ (0,040 г, 0,74 ммоль) добавляют к раствору продукта из примера 182Е (0,51 г, 1,53 ммоль) в 25 мл смеси этанол-вода (2:1). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией с применением 2% метанола в хлороформе с получением указанного в заголовке соединения (0,3 г, 66%) в виде твердого вещества.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 8,07 (д, 1=7, 5 Гц, 1Н), 7,53 (дд, ^=1,2 Гц, 12=8,1 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,39 (с, 1Н), 6,75 (д, 1=8,4 Гц, 2Η), 5,98-5,84 (м, 1Н), 5,29-5,20 (м, 2Н), 3,84 (уш.с, 2Н), 3,16-2,97 (м, 2Н), 2,80-2,54 (м, 2Н), 2,46-2,33 (м, 2Н); ИЭР-МС тУ=296 (Μ+Η)+.
1-(4-(6-Аллил-6-фтор-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)фенил)-3-((трифторметил)фенил) мочевина (1820):
3-(Трифторметил)фенилизоцианат (0,158 г, 0,84 ммоль) добавляют к раствору продукта из примера 182Р (0,25 г, 0,84 ммоль) и триэтиламина (0,128 г, 1,26 ммоль) в ТГФ (15 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем растворитель удаляют при пониженном давлении, и неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией с применением 20% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (0,2 г, 50%) в виде твердого вещества.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 8,07 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,62 (д, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,54-7,44 (м, 5Н), 7,40-7,28 (м, 4Н), 5,90-5,80 (м, 1Н), 5,29-5,20 (м, 2Н), 3,40-2,98 (м, 2Н), 2,60-2,50 (м, 2Н), 2,48-2,30 (м, 2Н); ИЭР-МС тУ=483 (Μ+Η)+.
2-(2-Фтор-1-оксо-6-(4-(3 -(3 -(трифторметил)фенил)уреидо)фенил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2ил)уксусная кислота (182):
ΚΜηΟ4 (0,196 г, 1,24 ммоль) добавляют к раствору продукта из примера 1820 (0,30 г, 0,62 ммоль) и №ιΙΟ( (1,33 г, 6,2 ммоль) в 30 мл смеси ацетон-вода (2:1). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После удаления растворителя в вакууме, остаток растворяют в воде и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и удаляют при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищают препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (0,075 г, 25%) в виде твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 12,5 (уш.с, 1Н), 9,11 (уш.с, 1Н), 9,01 (уш.с, 1Н), 7,96 (м, 2Н), 7,72 (т, 1=8,4 Гц, 4Н), 7,62-7,50 (м, 4Н), 7,32 (д, 1=7, 6 Гц, 1Н), 3,20-3,05 (м, 4Н), 2,90 (м, 1Н), 2,66 (м, 1Н); ИЭРМС ш//=501 (Μ+Η)+; ВЭЖХ Чистота: 96%.
Примеры 183-184 получают по методике, аналогичной той, которая описана выше в примере 182, применяя подходящие исходные материалы.
- 125 023239
Реагенты и условия: а) РЫ(ОЛс)2, АсОН, КТ, 16 ч; Ь) дихромиат пиридиния, ацетон, КТ, 18 ч; с) Ы ГМДС, ЕЮАс, ТГФ, 0°С до КТ ,4 ч; й) 3н. НС1, МеОН, КТ, 18 ч; е) Рй/С, Н2, ЕЮН, КТ, 3 ч; ί) 3СР3РЫХСО, Εΐ3Ν, ТГФ, КТ, 12 ч; д) ХаОН. МеОН-ТГФ-Н2О, КТ, 18 ч.
Методика:
- 126 023239
2-(2-Гидрокси-1-оксо-6-(4-(3-(3-(трифторметил)фенил)уреидо)фенил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин2-ил)уксусная кислота:
1,1-Диметокси-6-(4-нитрофенил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ол (185А):
КОН (4,40 г, 78,6 ммоль) добавляют в ледяной раствор продукта из примера 182С (7,0 г, 26,2 ммоль) и РЫ(ОАс)2 (8,44 г, 2 6,2 ммоль) в метаноле (180 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционный растворитель отделяют в вакууме, и остаток разделяют между этилацетатом и водой. Отделенный органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Продукт промывают пентаном с получением указанного в заголовке соединения (7,0 г, 81%) в виде твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,28 (м, 2Н), 7,78 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,75-7,71 (м, 2Н), 7,45 (дд, 0=2, 0 Гц, 0=8,4 Гц, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 4,29 (т, 1=4,0 Гц, 1Н), 3,45 (с, 3Н), 3,12 (с, 3Н), 3,0 (м, 1Н), 2,83 (м, 1Н), 2,27-2,22 (м, 1Н), 2,16-2,10 (м, 1Н), 1,56 (м, 1Н); ИЭР-МС т/ζ 330 (М+Н)+.
1,1-Диметокси-6-(4-нитрофенил)-3,4-дигидронафталин-2(1Н)-он (185В):
Дихромиат пиридиния (0,36 г, 0,97 ммоль) добавляют к раствору продукта из примера 185А (0,2 г, 0,6 ммоль) и молекулярных сит (3А, 0,5 г) в 10 мл дихлорметана в атмосфере аргона, затем добавляют уксусный ангидрид (0,1 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь затем фильтруют, и фильтрат промывают водой. Отделенный органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и удаляют при пониженном давлении. Продукт очищают флэш-хроматографией с применением 20% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (0,12 г, 63%) в виде твердого вещества.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 8,31 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,82 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,75 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,54 (дд, 0=1,5 Гц, 0=8,4 Гц, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 3,38 (с, 6Н), 3,25 (т, 1=6, 0 Гц, 2Н), 2,75 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), ИЭРМС т/ζ 328 (М+Н)+.
Этил 2-(2-гидрокси-1,1 -диметокси-6-(4-нитрофенил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)ацетат (185С):
Этилацетат (0,2 г, 2,29 ммоль) добавляют к раствору Ы ГМДС (0,63 г, 3,82 ммоль) в 10 мл ТГФ при -78°С, и смесь перемешивают в течение 15 мин. Затем добавляют продукт из примера 185В (0,25 г, 0,7 6 ммоль). Реакционную смесь доводят от -78°С до комнатной температуры в течение 4 ч и заем гасят 1н. НС1. Реакционную смесь разделяют между зтилацетатом и водой. Отделенный органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и удаляют при пониженном давлении. Продукт очищают флэшхроматографией с применением 20% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (0,15 г, 48%) в виде беловатого твердого вещества.
!Н ЯМР (300 МГц, СОСЪ) : δ 8,31 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,82-7,72 (м, 3Н), 7,46 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,4 (с, 1Н), 4,2 (кв., 1=6,9 Гц, 2Н), 3,6 (с, 3Н), 3,2 (с, 3Н), 3,0 (м, 2Н), 2,75 (д, 1=14,7 Гц, 1Н), 2,4 (д, 1=14,7 Гц, 1Н), 2,3-2,1 (м, 2Н), 1,3 (м, 3Н), ИЭР-МС т/ζ 416 (М+Н)+.
Этил 2-(2-гидрокси-6-(4-нитрофенил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)ацетат (185Ό):
3н НС1 (2 мл) добавляют к раствору продукта из примера 185С (0,15 г, 0,36 ммоль) в 5 мл этанола при 0°С, и перемешивают в течение 18 ч при КТ. Реакционную смесь гасят водой, и твердое вещество собирают фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения (0,08 г, 61%) в виде твердого вещества белого цвета.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 8,34 (д, 1=9,3 Гц, 2Н), 8,04 (д, 1=9,3 Гц, 2Н), 7,98 (с, 1Н), 7,78 (м, 2Н),
- 127 023239
5,76 (уш.с, 1Н), 4,02 (кв., 1=7,8 Гц, 2Н), 3,2 (м, 1Н), 3,0-2,95 (м, 2Н), 2,65 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 2,39 (м, 1Н),
2,16 (м, 1Н), 1,15 (т, 1=6,9 Гц, 3Н); ИЭР-МС т^=370 (М+Н)+.
Этил 2-(6-(4-аминофенил)-2-гидрокси-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил) ацетат (185Е):
Избыток 10% Рй/С (0,04 г) добавляют к раствору продукта из примера 185Ό (0,08 г, 0,21 ммоль) в 5 мл этанола, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтруют над слоем целлита, и фильтрат удаляют при пониженном давлении. Остаток разделяют между этилацетатом и водой. Отделенный органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и удаляют в вакууме. Неочищенный продукт промывают Е12О и пентаном с получением указанного в заголовке соединения (0,05 г, 68%) в виде беловатого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 8,03 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,55-7,35 (м, 4Н), 6,75 (м, 1Н), 4,53 (уш.с, 1Н), 4,2 (м, 2Н), 3,83 (уш.с, 2Н), 3,18 (м, 2Н), 2,67 (м, 2Н), 2,40 (м, 1Н), 2,25 (м, 1Н), 1,28 (т, 1=6,9 Гц, 3Н); ИЭР-МС т^=340 (М+Н)+.
Этил-2-(2-гидрокси-1-оксо-6-(4-(3-(3-(трифторметил)фенил)уреидо)фенил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)ацетат (185Р)
3-(Трифторметил)фенилизоцианат (0,12 г, 0,64 ммоль) добавляют к раствору продукта из примера 185Е (0,2 г, 0,58 ммоль) и триэтиламина (0,17 г, 1,76 ммоль) в ТГФ (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении, и продукт очищают флэш-хроматографией с применением 1% метанола в хлороформе с получением указанного в заголовке соединения (0,14 г, 45%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δ 9,2 (уш.с, 1Н), 9,0 (уш.с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,95 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,75-7,45 (м, 8Н), 7,35 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 5,7 (с, 1Н), 4,0 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 3,2 (м, 1Н), 2,95 (м, 2Н), 2,7 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 2,4 (м, 1Н), 2,2 (м, 1Н), 1,2 (т, 1=7,2 Гц, 3Н); ИЭР-МС т/ζ =527 (М+Н)+.
2-(2-Гидрокси-1-оксо-6-(4-(3-(3-(трифторметил)фенил)уреидо)фенил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин2-ил)уксусная кислота (185):
2н. №ЮН (0,031 г, 0,79 ммоль) добавляют к раствору продукта из примера 185Р (0,14 г, 0,26 ммоль) в 15 мл смеси ТГФ-метанол (2:1), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем растворитель отделяют в вакууме, остаток растворяют в воде и промывают этилацетатом. Водный слой нейтрализуют 2н. водным НС1. Полученный раствор охлаждают до 0°С и твердые вещества собирают фильтрацией и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,09 г, 69%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 11,4 (уш.с, 2Н), 8,13 (с, 1Н), 7,94 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,75 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 7,5-7,35 (м, 6Н), 7,22 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 6,0 (уш.с, 1Н), 3,15 (м, 1Н), 3,03 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 2,85 (м, 1Н), 2,5 (м, 1Н), 2,35 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 2,0 (м, 1Н); ИЭР-МС т^=449 (М+Н)+, ВЭЖХ Чистота:96,49%.
Примеры 186-189 получают по методике, аналогичной той, которая описана в примере 185, применяя подходящие исходные материалы.
- 128 023239
- 129 023239
Реагенты и условия: а) МН, Мек ТГФ, КТ, 16 ч; Ь) 3н НС1, ΕίΘΕ, КТ, 3 ч; с) аллилбромид, ИТБА, КОН, толуол, КТ, 16 ч; ά) КМпО4, ЫаЮ4, КТ, 16 ч; е) Ме§О3Н, Εω^ КТ, 12 ч; Г) Ре-МН4С1, ΕΐОН-Н2О, 90°С, 2 ч; д) 3^Ρ3ΡΗΝΟΤ, Εΐ3Ν, ТГФ, КТ, 12 ч; Б) ЫОН, ТГФ-Н2О, КТ, 12 ч.
Методики:
2-(2-метокси-1-оксо-6-(4-(3-фенилуреидо)фенил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)уксусная кислота:
1,1,2-триметокси-6-(4-нитрофенил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин (190А):
Метилйодид (15,1 г, 106,1 ммоль) добавляют в ледяной раствор продукта из примера 185А (2,0 г, 6,1 ммоль) и ЫаН (0,76 г, 31,91 ммоль) в ТГФ (120 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь затем гасят ледяной водой и экстрагируют этилацетатом. Отделенный органический слой сушат над Ыа2§О4, фильтруют и удаляют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (6,0 г, 83%) в виде твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,29-8,25 (м, 2Н), 7,80 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,73-7,69 (м, 2Н), 7,45 (дд, Д1=2, 0 Гц, 12=8,4 Гц, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 3,87 (м, 1Н), 3,42 (с, 6Н), 3,07 (с, 3Н), 2,95 (м, 1Н), 2,83-2,77 (м, 1Н), 2,28-2,19 (м, 2Н) ); ИЭР-МС т^=344 (М+Н)+.
2-Метокси-6-(4-нитрофенил)-3,4-дигидронафталин-1(2Н)-он (190В):
о
3н. НС1 (60 мл) добавляют в ледяной раствор продукта из примера 190А (6,0 г, 17,4 ммоль) в этаноле (150 мл), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Остаток разделяют между этилацетатом и водой. Растворитель удаляют при пониженном давлении, и воду добавляют до тех пор, пока соединение не выпадет в осадок. Твердое вещество собирают фильтрацией и сушат. Продукт промывают пентаном с получением указанного в заголовке соединения (5,0 г, 96%) в виде твердого вещества.
!Н ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 8,35 (м, 2Н), 8,15 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,75 (м, 2Н), 7,55 (м, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 4,00 (м, 1Н), 3,60 (с, 3Н), 3,25 (с, 1Н), 3,10 (м, 1Н), 2,40 (м, 1Н), 2,30 (м, 1Н); ИЭР-МС т^=298 (М+Н)+.
2-Аллил-2-метокси-6-(4-нитрофенил)-3,4-дигидронафталин-1(2Н)-он (190С):
Аллилбромид (3,63 г, 30,6 ммоль) добавляют в ледяной раствор продукта из примера 190В (6,0 г, 20,2 ммоль), КОН (2,82 г, 50,5 ммоль) и ИТБА (2,98 г, 8,0 ммоль) в толуоле (120 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Остаток разделяют между этилацетатом и водой. Отделенный органический слой сушат над Ыа2§О4, фильтруют и удаляют при пониженном давлении. Продукт очищают флэш-хроматографией с применением 10% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (4,46 г, 64%) в виде твердого вещества.
!Н ЯМР (300 МГц, СОСИ : δ 8,35 (м, 2Н), 8,16 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,75 (м, 2Н), 7,55 (дд, 11=2,0 Гц, 12=8,4 Гц, 1Н), 7,5 (с, 1Н), 5,83 (м, 1Н), 5,16 (д, 1=12,0 Гц, 2Н), 3,32 (м, 1Н), 3,24 (с, 3Н), 2,95-2,79 (м, 1Н),
- 130 023239
2,75 (м, 1Н), 2,52-2,42 (м, 2Н), 2,35-2,06 (м, 1Н); ИЭР-МС ш//=338 (М+Н)+.
2-(2-Метокси-6-(4-нитрофенил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)уксусная кислота (190Ό):
КМпО4 (0,187 г, 1,18 ммоль) добавляют в ледяной раствор продукта из примера 190С (0,20 г, 0,59 ммоль) и №-11О.-| (1,26 г, 5,90 ммоль) в смеси ацетон-вода (2:1). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Остаток разделяют между этилацетатом и водой. Отделенный органический слой сушат над №28О4, фильтруют и удаляют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,14 г, 69%) в виде твердого вещества.
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 12,10 (уш.с, 1Н), 8,35-8,31 (м, 3Н), 8,16-7,99 (м, 3Н), 7,77 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 3,35 (м, 1Н), 3,25 (м, 1Н), 3,19 (с, 3Н), 2,92 (м, 1Н), 2,73 (д, 1=16,8 Гц, 1Н), 2,45 (м, 2Н); ИЭР-МС ω/ζ=356 (М+Н)+.
Этил 2-(2-метокси-6-(4-нитрофенил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)ацетат (190Е):
Метансульфоновую кислоту (0,5 мл) добавляют к раствору продукта из примера 190Ό (0,26 г, 0,18 ммоль) в этаноле (15 мл), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении, и продукт очищают флэш-хроматографией с применением 10% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (0,07 г, 46%) в виде твердого вещества.
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 8,38-8,31 (м, 2Н), 8,16 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,80-7,75 (м, 2Н), 7,56 (м, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 4,2 (кв., 1=7,5 Гц, 2Н), 3,45 (м, 1Н), 3,25 (с, 3Н), 2,95-2,73 (м, 3Н), 2,5 (м, 2Н), 1,25 (т, 1=6,9 Гц, 3Н); ИЭР-МС ш/ζτ=384 (М+Н)+.
Этил 2-(6-(4-аминофенил)-2-мешокси-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил) ацетат (190Р):
Порошок железа (0,182 г, 3,26 ммоль) и ΝΠ4Ο1 (0,034 г, 0,65 ммоль) добавляют к раствору продукта из примера 190Е (0,5 г, 1,30 ммоль) в 30 мл смеси этанол-вода (2:1). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и продукт очищают флэш-хроматографией с применением 2% метанола в хлороформе с получением указанного в заголовке соединения (0,4 г, 86%) в виде твердого вещества.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 8,06 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,47-7,43 (м, 3Н), 7,38 (с, 1Н), 6,73 (м, 2Н), 4,15 (кв., 1=7,5 Гц, 2Н), 3,80 (уш.с, 2Н), 3,42-3,35 (м, 1Н), 3,3 (с, 3Н), 2,94-2,79 (м, 3Н), 2,53-2,36 (м, 2Н), 1,2 (т, 1=6, 9 Гц, 3Н); ИЭР-МС ω/ζ==354 (М+Н)+.
Этил 2-(2-метокси-1-оксо-6-(4-(3-фенилуреидо)фенил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)ацетат (1900):
Фенилизоцианат (0,0 67 г, 0,5 6 ммоль) добавляют к раствору продукта из примера 190Р (0,200 г, 0,56 ммоль) и триэтиламина (0,178 г, 1,68 ммоль) в ТГФ (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении, и продукт очищают флэш-хроматографией с применением 10% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (0,2 г, 76%) в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 8,86 (уш.с, 1Н), 8,72 (уш.с, 1Н), 7,95 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,69 (м, 2Н), 7,64-7,57 (м, 4Н), 7,46 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,29 (т, 1=6, 9 Гц, 2Н), 6,98 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 4,07 (кв., 1=6,9 Гц, 2Н), 3,23 (м, 1Н), 3,13 (с, 3Н), 2,93 (м, 1Н), 2,86 (д, 1=15,3 Гц, 2Н), 2,43 (м, 2Н), 1,18 (т, 1=7,8 Гц, 3Н); ИЭР-МС т/ζ 473 (М+Н)+.
2-(2-Метокси-1-оксо-6-(4-(3-фенилуреидо)фенил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)уксусная кислота (190)
- 131 023239
Гидроксид лития (0,088 г, 2,11 ммоль) добавляют к раствору продукта из примера 1900 (0,2 г, 0,42 ммоль) в 12 мл смеси ТГФ-вода (3:1). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После удаления растворителя в вакууме, остаток растворяют в воде и промывают этилацетатом. Водный слой подкисляют добавлением 2н. водного раствора НС1 до рН 2. Полученный раствор охлаждают до 0°С, и твердые вещества собирают фильтрацией и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,05 г, 26%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 12,0 (уш.с, 1Н), 8,87 (уш.с, 1Н), 8,74 (уш.с, 1Н), 7,94 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,65 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,59 (м, 3Н), 7,47 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,29 (т, 1=8,0 Гц, 2Н), 6,98 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 3,23-3,15 (м, 1Н), 3,12 (с, 3Н), 2,90 (д, 1=15,2 Гц, 2Н), 2,68 (м, 1Н), 2,46 (м, 2Н); ИЭР-МС т/ζ 445 (М+Н)+; ВЭЖХ Чистота: 90%.
Примеры 191-196 получают по методике, аналогичной той, которая описана в примере 190, применяя подходящие исходные материалы. Энантиомеры отделяют из рацемических смесей с применением таких методик, как описаны в примере 129.
- 132 023239
- 133 023239
Реагенты и условия: а) аллилбромид, КО1Ви, ТГФ, КТ, 18 ч; Ь) ВВг3, СН2С12, КТ, 12 ч; с) Т+О, Ру, СН2С12, КТ, 3 ч; ά) Рй(РРЬ3)4, С§2СО3, диоксан-Н2О, 80°С, 3 ч; е) НСНО, 2н ЫаОН, ТГФ, КТ, 3 ч; ί) ЫаН, Ме1, ТГФ, КТ, 18 ч; д) Ре-МН4С1, ЕЮН-Н2О, 90°С, 2 ч; Ь) 3-СР3РЬЫСО, Εί3Ν, ТГФ, КТ, 12 ч; ί) КМпО4, ЫаЮ4, ацетон-Н2О, КТ, 18 ч.
Методики:
2-(2-(метоксиметил)-1-оксо-6-(4-(3-(3-(трифторметил)фенил)уреидо)фенил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)уксусная кислота:
2-аллил-6-метокси-3,4-дигидронафталин-1(2Н)-он (197А):
- 134 023239
Аллилбромид (5,4 г, 45,0 ммоль) добавляют к раствору 6-метокси-1-тетралона (10,0 г, 56,0 ммоль) и трет-бутоксида калия в ТГФ (50 мл), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь затем разбавляют этилацетатом. Отделенный органический слой промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и удаляют при пониженном давлении. Продукт очищают флэш-хроматографией с применением 4% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (2,0 г, 15%) в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ13): δ 8,01 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,80 (дд, 11=2,8 Гц, ί2=8,8 Гц, 1Н), 6,68 (м, 1Н),
5,89-5,79 (м, 1Н), 5,12 (т, 1=17,2 Гц, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 2,95 (м, 2Н), 2,93-2,72 (м, 1Н), 2,53-2,46 (м, 1Н), 2,29-2,17 (м, 2Н), 1,89-1,79 (м, 1Н).
2-Аллил-6-гидрокси-3,4-дигидронафталин-1(2Н)-он (197В):
О
ВВг3 медленно по каплям добавляют к продукту из примера 197А (2,0 г, 9,00 ммоль) при -78°С в дихлорметане (75 мл), и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь затем гасят ледяной водой и экстрагируют дихлорметаном (2x100 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и отделяют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией с применением 15% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (0,9 г, 60%) в виде жидкости.
Ή ЯМР (300 МГц, ΟΌΟ13): δ 7,98 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,76 (дд, ί1=2,1 Гц, Г=8,4 Гц, 1Н), 6,66 (м, 1Н),
5.90- 5,77 (м, 1Н), 5,12-5,04 (м, 2Н), 2,92 (м, 2Н), 2,78-2,70 (м, 1Н), 2,56-2,46 (м, 1Н), 2,31-2,15 (м, 2Н),
1.91- 1,78 (м, 1Н).
Трифторметансульфонат 6-аллил-5 -оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ила (197С):
Трифторсульфоновый ангидрид (1,5 г, 5,34 ммоль) добавляют в ледяной раствор продукта из примера 197В (0,9 г, 4,45 ммоль) и пиридина (0,421 г, 5,34 ммоль) в дихлорметане (20 мл), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь затем разбавляют дихлорметаном (50 мл) и промывают насыщенным водным раствором ЫаС1 (50 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и отделяют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией с применением 10% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г, 61%) в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 8,12 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,21-7,16 (м, 2Н), 5,90-5,75 (м, 1Н), 5,14-5,07 (м, 2Н), 3,04 (м, 2Н), 2,79-2,70 (м, 1Н), 2,62-2,52 (м, 1Н), 2,32-2,22 (м, 2Н), 1,96-1,82 (м, 1Н).
2-Аллил-6-(4-нитрофенил)-3,4-дигидронафталин-1(2Н)-он (197Ό):
Рй(РРЬ3)4 (0,04 г, 0,035 ммоль) добавляют к раствору продукта из примера 197С (1,0 г, 2,99 ммоль) в 20 мл смеси 1,4-диоксан-Н2О (4:1) в атмосфере аргона, затем добавляют карбонат цезия (2,42 г, 7,48 ммоль) и 4-нитрофенилбороновую кислоту (0,6 г, 3,59 ммоль). Реакционную смесь дегазируют в течение 5 мин. Реакционную смесь затем кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток разделяют между этилацетатом и водой. Отделенный органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и удаляют при пониженном давлении. Продукт очищают флэш-хроматографией с применением 10% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (0,9 г, 61%) в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,32 (м, 2Н), 8,14 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,77 (м, 2Н), 7,55 (дд, ίχ=1,6 Гц, Т=8.4 Гц, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 5,91-5,80 (м, 1Н), 5,10 (т, 1=16,0 Гц, 2Н), 3,07 (м, 2Н), 2,80-2,75 (м, 1Н), 2,632,56 (м, 1Н), 2,34-2,26 (м, 2Н), 1,97-1,86 (м, 1Н).
2-Аллил-2-(гидроксиметил)-6-(4-нитрофенил)-3,4-дигидронафталин-1(2Н)-он (197Е)
- 135 023239
37% Раствор формальдегида (5 мл) добавляют к раствору продукта из примера 197Ό (0,9 г, 2,92 ммоль) в 7 мл ТГФ в атмосфере аргона, затем добавляют 2н. раствор №ЮН (2 мл) при КТ. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч, и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток подкисляют 2н. НС1 и разделяют между этилацетатом и водой. Отделенный органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и отделяют в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищают флэш-хроматографией с применением 15% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (0,62 г, 61%) в виде твердого вещества.
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 8,33 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 8,06-7,93 (м, 3Н), 7,76-7,73 (м, 2Н), 5,79-5,65 (м, 1Н), 5,05 (м, 2Н), 3,77 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 3,50 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 3,11-3,01 (м, 2Н), 2,44 (м, 1Н), 2,30-2,14 (м, 2Н), 2,03-1,94 (м, 1Н).
2-Аллил-2-(метоксиметил)-6-(4-нитрофенил-3,4-дигидронафталин-1(2Н)-он (197Р):
Метилйодид (1,29 г, 9,15 ммоль) добавляют в ледяной раствор продукта из примера 197Е (0,6 г, 1,83 ммоль) и №-)Н (0,146 г, 3,67 ммоль) в ТГФ (20 мл), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь затем разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом (60 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и удаляют при пониженном давлении. Продукт очищают флэш-хроматографией с применением 10% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (0,3 г, %) в виде твердого вещества белого цвета.
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,32 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 8,15 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,76 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,55 (дд, 11=1,2 Гц, 12=8,0 Гц, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 5,80-5,71 (м, 1Н), 5,13-5,07 (м, 2Н), 3,74 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 3,42 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 3,33 (с, 3Н), 3,11-3,05 (м, 2Н), 2,53-2,48 (м, 1Н), 2,38 (м, 2Н), 2,16-2, 10 (м, 1Н).
2-Аллил-6-(4-аминофенил)-2-(метоксиметил)-3,4-дигидронафталин-1 (2Н)-он (1970):
Порошок железа (0,09 г, 1,7 ммоль) и ΝΉ40 (0,023 г, 0,427 ммоль) добавляют к раствору 197Р (0,3 г, 0,847 ммоль) в 25 мл смеси этанол-вода (2:1). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, и растворитель удаляют при пониженном давлении и экстрагируют этилацетатом (40 мл). Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и удаляют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,22 г, %) в виде желтого твердого вещества.
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 7,83 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,53-7,44 (м, 4Н), 6,64 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 5,755,65 (м, 1Н), 5,42 (с, 2Н), 5,09-5,03 (м, 2Н), 3,62 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 3,21 (с, 3Н), 2,99-2,5 (м, 2Н), 2,44-2,27 (м, 1Н), 2,25-2,12 (м, 2Н), 2,00-1,94 (м, 2Н).
1-(4-(6-аллил-6-(метоксиметил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)фенил)-3-(3-(трифторметил)фенил)мочевина (197Н):
3-(Трифторметил)фенилизоцианат (0,256 г, 1,37 ммоль) добавляют к раствору продукта из примера 1970 (0,26 г, 1,21 ммоль) и триэтиламина (0,138 г, 1,37 ммоль) в ТГФ (5 мл), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении, и продукт очищают флэш-хроматографией с применением 1% метанола в хлороформе с получением указанного в заголовке соединения (0,46 г, 31%) в виде твердого вещества.
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) : δ 9,10 (с, 1Н), 8,98 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,91 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,727,69 (м, 2Н), 7,64-7,43 (м, 6Н), 7,32 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 5,77-5,68 (м, 1Н), 5,09-5,04 (м, 2Н), 3,63 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 3,33 (м, 1Н), 3,21 (с, 3Н), 2,5 (м, 2Н), 2,45-2,38 (м, 1Н), 2,3-2,15 (м, 2Н), 2,04-1,95 (м, 1Н).
2-(2-(Метоксиметил)-1-оксо-6-(4-(3-(3-(трифторметил)фенил)уреидо)фенил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)уксусная кислота (197):
- 136
ΚΜηΟ4 (0,015 г, 0,35 ммоль) добавляют к раствору продукта из примера 197Н (0,45 г, 0,11 ммоль) и ΝαΙΟ.·ι в 15 мл смеси ацетон-вода (3:1). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. После удаления растворителя в вакууме, остаток растворяют в воде и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (30 мг).
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6): δ 12,0 (уш.с, 1Н), 9,12 (с, 1Н), 9,00 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,90 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,72-7,68 (м, 2Н), 7,61-7,49 (м, 6Н), 7,32 (д, 1=7, 8 Гц, 1Н), 3,61 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 3,36 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 3,22 (с, 3Н), 3,11 (м, 1Н), 2,99 (м, 1Н), 2,88-2,82 (м, 1Н), 2,44 (м, 2Н), 2,27-2,18 (м, 1Н); ИЭР-МС т// 527 (М+Н)+; ВЭЖХ Чистота: 98,63%.
Реагенты и условия: а) НСНО, 2н. ΝαΟΗ, ТГФ, ΚΤ, 3 ч; Ь) Водн. ΗΒγ, 100°С, 1 ч; с) Τί2Ο, Ру, ϋΗ2α2, ΚΤ, 3 ч; а) Ра(РРЬ3)4, диоксан-ΧΟ, 80°С, 3 ч; е) 3-('1Ρ1ιΝ(Ό. Εί3Ν, ТГФ, ΚΤ, 4 ч; ί) Ι.ιΟΙ Р
ТГФ-Н2О, ΚΤ, 4 ч.
2-(6-(4-(3-(3-Хлорфенил)уреидо)-3-фторфенил)-2-(гидроксиметил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)уксусная кислота:
6'-Метокси-3',4'-дигидро-1'Н,2Н-спиро[фуран-3,2'-нафталин]-1',5(4Н)-дион (198А) :
37% Раствор формальдегида (15 мл) добавляют к раствору продукта из примера 79А (2,0 г, 7,0 ммоль) в 20 мл ТГФ в атмосфере аргона, затем добавляют 2н. водный раствор ΝαΟΗ (0,06 г, 15,0 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч, растворитель отделяют в вакууме и остаток подкисляют 2н. ΗΟ. Водный слой экстрагируют этилацетатом, и отделенный органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют с получением неочищенного целевого соединения (0,6 г, 31%) в виде вязкого материала.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 7,87 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,93 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 4,45 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 4,25 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 3,83 (с, 3Н), 2,98-2,91 (м, 2Н), 2,70 (м, 2Н), 2,22 (м, 2Н).
6'-Гидрокси-3',4'-дигидро-1'Н,2Н-спиро[фуран-3,2'-нафталине]-1',5(4Н)-дион (198В):
Водный ΗΒγ (20 мл) добавляют в продукт из примера 198А (0,6 г, 2,43 ммоль), и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь затем доводят до комнатной температуры и экстрагируют этилацетатом (2x100 мл). Отделенный органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и удаляют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,37 г, 65%) в виде твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,01 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,79 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 5,51 (с, 1Н), 4,58 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 4,22 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 3,1-2,98 (м, 3Н), 2,50-2,46 (м, 1Н), 2,26 (т, 1=6,4 Гц, 2Н).
Трифторметансульфонат 1',5-диоксо-3',4,4',5-тетрагидро-1'Н,2Н-спиро[фуран-3,2'-нафталин]-6'-ила (198С):
Трифторсульфоновый ангидрид (0,493 г, 1,7 5 ммоль) добавляют в ледяной раствор продукта из примера 198В (0,37 г, 1,59 ммоль) и пиридина (0,138 г, 1,75 ммоль) в дихлорметане (15 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (50 мл) и экстрагируют насыщенным водным раствором №С1 (50 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и удаляют при пониженном давлении. Продукт очищают флэшхроматографией с применением 20% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (0,46 г, 79%) в виде твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,08 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,51 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 4,53 (д,
- 137 023239
1=8,8 Гц, 1Н), 4,25 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 3,05 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,75 (д, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,29 (м, 2Н).
6'-(4-Амино-3 -фторфенил)-3 ',4'-дигидро-1 'Н,2Н-спиро [фуран-3,2'-нафталин]-1',5(4Н)-дион (198Ό):
Рй(РРЬ3)4 (0,011 г, 0,009 ммоль) добавляют к раствору продукта из примера 198С (0,3 г, 0,824 ммоль) в 12 мл смеси 1,4-диоксан-Н2О (4:1) в атмосфере аргона, затем добавляют карбонат цезия (0,67 г, 2,06 ммоль) и 4-амино-2-фторфенилбороновую кислоту (0,234 г, 0,989 ммоль). Реакционную смесь дегазируют в течение 15 мин. Реакционную смесь затем кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, и растворитель отделяют в вакууме. Остаток разделяют между этилацетатом и водой. Отделенный органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией с применением 20% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (1,3 г, 72%) в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ 7,92 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,48-7,43 (м, 2Н), 7,27 (т, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,48 (дд, 1ι=2,4 Гц, 12=8,4 Гц, 1Н), 6,42 (дд, ^=2,4 Гц, 12=16,4 Гц, 1Н), 5,74 (с, 2Н), 4,50 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 4,28 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 3,05 (м, 2Н), 2,73 (д, 1=9,6 Гц, 2Н), 2,26 (м, 2Н).
3-Хлор^-(4-(Г,5-диоксо-3',4,4',5-тетрагидро-ГН,2Н-спиро[фуран-3,2'-нафталин]-6'-ил)-2-фторфенил)бензамид (198Е):
3-Хлорфенилизоцианат (0,052 г, 0,338 ммоль) добавляют к раствору продукта из примера 198Ό (0,1 г, 0,307 ммоль) и триэтиламина (0,034 г, 0,338 ммоль) в ТГФ (5 мл), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении, и продукт очищают флэш-хроматографией с применением 40% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (0,09 г, 31%) в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δ 9,31 (с, 1Н), 8,78 (м, 1Н), 8,28 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,98 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 7,75-7,71 (м, 4Н), 7,63-7,60 (м, 1Н), 7,36-7,23 (м, 2Н), 7,07-7,04 (м, 1Н), 4,51 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 4,3 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 3,16 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 3,06 (м, 1Н), 2,75 (д, 1=4,2 Гц, 2Н), 2,28 (т, 1=5,7 Гц, 2Н).
2-(6-(4-(3-(3-Хлорфенил)уреидо)-3-фторфенил)-2-(гидроксиметил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил) уксусная кислота (198):
Гидроксид лития (0,023 г, 0,564 ммоль) добавляют к раствору продукта из примера 198Е (0,09 г, 0,188 ммоль) в 15 мл смеси ТГФ-вода (2:1), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. После удаления растворителя в вакууме, остаток растворяют в воде и промывают этилацетатом. Водный слой подкисляют добавлением 2н. водного раствора НС1 до рН 2. Полученный раствор охлаждают до 0°С, твердые вещества собирают фильтрацией и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,05 г, 53%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δ 12,0 (уш.с, 1Н), 9,70 (уш.с, 1Н), 9,11 (уш.с, 1Н), 8,20 (т, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,91 (д, 1=8,4 Гц, 1Н) 7,76 (с, 1Н), 7,68-7,64 (м, 3Н), 7,57 (д, 1=9,0 Гц, 1Н) 7,32-7,28 (м, 2Н), 7,03 (м, 1Н), 3,15-2,90 (м, 4Н), 2,74-2,67 (м, 1Н), 2,44-2,34 (м, 1Н), 2,28-2,16 (м, 1Н), 2,00 (м, 1Н); ИЭР-МС ιη/ζ=466 (М-СН2ОН) .
Примеры 199-200 получают по методике, аналогичной той, которая описана в примере 198, применяя подходящие исходные материалы.
- 138 023239
Пример 201
- 139 023239
Реагенты и условия: а) СР3СН21, Ν;ιΙ Е ДМФ, КТ, 4 ч; Ь) Водн. НВг, 100°С, 12 ч; с) Ме8О3Н, ЕЮН, КТ, 5 ч; ά) ТЦО, СН2СЦ Е1Д КТ, 1 ч; е) Ρά(ΡΡЬ3)4, С52СО3, диоксан-Н2О, 80°С, 5 ч; ί) Ρο-ΝΚ,α, Е1ОНН2О, 80°С, 3 ч; д) РШСО, Е!^, ТГФ, КТ, 12 ч; И) ПОН, ТГФ-Н2О, КТ, 12 ч.
Методика:
2-(1-оксо-6-(4-(3-фенилуреидо)фенил)-2-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2ил)уксусная кислота:
этил 2-(6-метокси-1-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)ацетат (201А)
Раствор этил 2-(6-метокси-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)ацетата (3 г, 11,4 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляют в течение 30 мин в ледяной раствор НН (1,14 г, 28,5 ммоль) в ДМФ (20 мл), и реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин. Затем добавляют йодид трифторэтила (5,9 г, 28,22 ммоль) и смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь затем доводят до 0°С, избыток №-)Н гасят ледяной водой и экстрагируют этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия, фильтруют и отделяют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,5 г, 38%) в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 8,02 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 6,85 (дд, 1ι=2,7 Гц, ί2=9,0 Гц, 1Н), 6,68 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 4,1 (кв., 1=6,9 Гц, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 3,05-2,9 (м, 4Н), 2,6-2,4 (м, 4Н), 1,23 (т, 1=6,9 Гц, 3Н); ИЭРМС т/ζ: 345 (М+Н)+.
2-(6-Гидрокси-1-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)уксусная кислота (201В)
О .,Сгэ
ЛХС02Н
Водный НВг (15 мл) добавляют в продукт из примера 201А (1,5 г, 4,36 ммоль), и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь затем доводят до комнатной температуры и экстрагируют этилацетатом (2x100 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и удаляют при пониженном давлении с получением неочищенного соединения (1,2 г) в виде твердого вещества, которое переносят на следующую стадию без дальнейшей очистки.
Этил 2-(6-гидрокси-1 -оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)ацетат (201 С)
Метансульфоновую кислоту (2 мл) добавляют к раствору продукта из примера 201В (1,2 г, 3,97 ммоль) в этаноле (15 мл), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Этанол удаляют из реакционной смеси при пониженном давлении, и остаток разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают флэшхроматографией с применением 20% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (0,9 г, 62%) в виде сиропа.
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 7,97 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 6,75 (дд, 1ι=2,4 Гц, ί2=8,8 Гц, 1Н), 6,64 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 4,1 (кв., 1=6,8 Гц, 2Н), 3,0-2,8 (м, 4Н), 2,62-2,5 (м, 2Н), 2,4 (м, 1Н), 2,3 (м, 1Н), 1,23 (т, 1=7,2 Гц, 3Н); ИЭР-МС т/ζ: 329 (М-Н)-.
Этил 2-(1-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-6-(трифторметилсульфонилокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин2-ил)ацетат (201Ό)
Трифторсульфоновый ангидрид (1,33 г, 4,71 ммоль) добавляют в ледяной раствор продукта из примера 201С (1,3 г, 3,93 ммоль) и пиридина (0,34 г, 4,72 ммоль) в дихлорметане (15 мл), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (100 мл) и промывают насыщенным водным раствором ΝαΟ (25 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и удаляют при пониженном давлении. Продукт очищают флэшхроматографией с применением 5% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г, 61%) в виде сиропа.
Ή ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 8,16 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,28-7,18 (м, 2Н), 4,12 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 3,09 (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 2,95-2,8 (м, 2Н), 2,66-2,45 (м, 3Н), 2,34 (м, 1Н), 1,24 (т, 1=6,9 Гц, 3Н).
Этил 2-(6-(4-нитрофенил)-1 -оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)ацетат (201Е)
- 140 023239 ο2ν
Ρά(ΡΡ1ι3,).·ι (0,022 г, 0,02 ммоль) добавляют к раствору продукта из примера 201Ό (0,9 г, 1,94 ммоль) в 13 мл смеси 1,4-диоксан-Н2О (3:1) в атмосфере аргона, затем добавляют карбонат цезия (1,9 г, 5,8 ммоль) и 4-нитрофенилбороновую кислоту (0,35 г, 2,09 ммоль). Реакционную смесь дегазируют в течение 5 мин. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, и растворитель затем удаляют при пониженном давлении. Остаток разделяют между этилацетатом и водой. Отделенный органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и удаляют при пониженном давлении. Продукт очищают флэшхроматографией с получением указанного в заголовке соединения (0,4 г, 47%) в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,33 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 8,17 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,76 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,6 (м, 1Н), 7,5 (с, 1Н), 4,14 (кв., 1=6,8 Гц, 2Н), 3,13 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,95-2,85 (м, 2Н), 2,7-2,58 (м, 2Н), 2,5 (м, 1Н), 2,4 (м, 1Н), 1,25 (т, 1=6,8 Гц, 3Н), ИЭР-МС т/ζ: 436 (М+Н)+.
Этил 2-(6-(4-аминофенил)-1-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)ацетат (201Р)
Порошок железа (0,12 г, 2,3 ммоль) добавляют к раствору продукта из примера 201Е (0,4 г, 0,9 ммоль) в 15 мл смеси этанол-вода (2:1), затем добавляют ΝΉ^Ο (0,024 г, 0,45 ммоль), и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении, и остаток разделяют между этилацетатом и водой. Отделенный органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и отделяют в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,2 г, 50%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6): δ 7,86 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,6-7,45 (м, 4Н), 6,65 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 5,44 (уш.с, 2Н), 4,03 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 3,1-2,8 (м, 4Н), 2,75-2,6 (м, 2Н), 2,38 (м, 1Н), 2,15 (м, 1Н), 1,14 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), ИЭР-МС т/ζ: 406 (М+Н)+.
Этил 2-(1-оксо-6-(4-(3-фенилуреидо)фенил)-2-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2ил)ацетат (2010)
Фенилизоцианат (0,035 г, 0,3 ммоль) добавляют к раствору продукта из примера 201Р (0,12 г, 0,3 ммоль) и триэтиламина (0,06 г, 0,6 ммоль) в ТГФ (5 мл), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении, и продукт очищают флэш-хроматографией с применением 20% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (0,08 г, 66%) в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,1 (д, 8,4 Гц, 1Н), 7,6-7,45 (м, 5Н), 7,42-7,35 (м, 5Н), 7,19 (м, 1Н), 6,6 (с, 1Н), 6,5 (с, 1Н), 4,1 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 3,1 (м, 2Н), 2,9 (м, 2Н), 2,63 (м, 2Н), 2,5-2,3 (м, 2Н), 1,25 (т, 1=7,2 Гц, 3Н); ИЭР-МС т/ζ: 526 (М+Н)+.
2-(1-Оксо-6-(4-(3-фенилуреидо)фенил)-2-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2ил)уксусная кислота (201)
Гидроксид лития (0,025 г, 0,61 ммоль) добавляют к раствору продукта из примера 2010 (0,08 г, 0,15 ммоль) в 4 мл смеси ТГФ-вода (3:1), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После удаления растворителя в вакууме, остаток растворяют в воде и промывают этилацетатом. Водный слой подкисляют добавлением 2н. водного раствора НС1 до рН 2. Полученный раствор охлаждают до 0°С, твердые вещества собирают фильтрацией и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,05 г, 66%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 12,4 (уш.с, 1Н), 9,15 (уш.с, 1Н), 8,95 (уш.с, 1Н), 7,93 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,7-7,62 (м, 4Н), 7,57 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,48 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,28 (т, 1=8,0 Гц, 2Н), 6,97 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 3,2-2,9 (м, 3Н), 2,83-2,67 (м, 2Н), 2,6-2,45 (м, 2Н), 2,15 (м, 1Н); ИЭР-МС т/ζ: 495 (М-Н)-; ВЭЖХ Чистота: 95%.
Примеры 202-211 получают по методике, аналогичной той, которая описана в примерах 173, 197 и 201, применяя подходящие исходные материалы.
- 141 023239
Пр. Структура Аналитические данные (М+Н)+
202 ГН ЯМР (300 МГц, ИЭР-МС
ДМСО-аб) : δ 12,2 т/ζ: 499
(уш.с, 1Н) , 8,78 (М+Н) +;
(с, 1Н) , 8,7 (с, ВЭЖХ
1Н) , 7,6-7,52 (м, Чистота:
ОН Др3 0уусогн 4Н) , 7,5-7,4 ЗН), 7,38- (м, 7,26 99%.
н н (ω, 4Н) , 6,97 (т.
Д=7,5 Гц, 1Н) ,
5,5 (д, σ=6,3 гц.
1Н), 4,5 (д,
Л=5,4 Гц, 1Н) ,
2,9-2,55 (м, 4Н) ,
2,4-2,2 (м. 2Н) ,
1, 94 (м, 2Н) .
203 У л х н н о 0 οό '^'СО2Н 1Н ЯМР (400 ДМСО-с16) : б (уш.с, 1Н), (уш.с, 1Н) , (уш.с, 1Н), (Д, 0=8,4 1Н) , 7,7-7,55 6Н), 7,1 (с, 6,6 (с, 1Н), 2,9 (м, 2,84-2,7 (м, 2,55 (м, 2,45 (м, 2,24 (с, 2,16 (м, 1Н) . МГц, 12,1 9, 16 8,9 7,93 Гц, (м, 2Н) , 3,2- ЗН) , 2Н) , 1Н) , 1Н) , 6Н) , ИЭР-МС
т/ζ: (М+Н)+; ВЭЖХ Чистота 97% . 525
204 1Н ЯМР (300 МГц, ИЭР-МС
ДМСО-άβ) : 3 12,2 т/ζ: 525
(уш.с, 1Н), 8, 9 (М-Н)
(уш.с, 1Н, , 8, 8 ВЭЖХ
(уш,с, 1Н) , 7,93 Чистота
(Д, 0=7,5 Гц, 98%.
1Н) , 7,72- 7,55
0 (м, 6Н) , 7 ,24-
0 10 ^СОгН 7,16 (м. 2Н) ,
Ж ΆίΑ
О -А? 6,95 (д, ц. г=7,8
н н Гц, 1Н) , 6,56 (д,
Д=6,3 Гц, 1Н) ,
3,74 (с. ЗН) ,
3,2-2,9 (м. ЗН) ,
2,85-2,65 (м,
ЗН) , 2,55 (м,
1Н) , 2,17 (м,
1Н) .
- 142 023239
- 143 023239
- 144 023239
ΙΗ), 1,4 (μ, ΙΗ), 0,9 (τ, 0=6,8 Гц, ЗН) .
209 Η ЯМР (400 МГц, ИЭР-МС
ДМСО-Й6) : δ 12,0 ш/ζ: 513
(УШ.С, 1Н), 10,0 (М+Н)+ ;
(уш.с, 1Н), 9,8 ЖХМС
(уш.с, 1Н) , 9,1 чистота:
(с, 1Н) / 3 г ί С г 90% .
1Н) , 8,05 (с,
1Н) , 7,84 (д,
0=7,6 Гц, 1Н),
7,8 (с, 1Н}, 7,67
Л[ % (д, о=8 ГЦ, 1Н),
СР3 ά 0 Ν'<ν ОТ Λ^Ν от СО2Н 7,54 Гц, 1Н) (т, 0=7,6 , 7,45 (д,
Η Η о=8, о Гц, 1Н),
7, 39 (Д, 0=7,2
Гц, 1Н) , 4,5 (с,
1Н) , 2,81 (м,
2Н), 2,26 (м,
2Н), 1,85 (м,
1Н), 1, 7 <м, 1Н),
1,6 (м, ГН), 1,45
(м, 1Н), 0,9 (т,
0=7,2 Гц, ЗН).
210 *Н ЯМР (300 МГц, ВЭЖХ
ДМСО-άΡ : δ 12,05 Чистота:
1 (УШ.С, 1Н), 8,85 92%.
0 ,.0 (с, 1Н) , 8,7 (с,
α ο ιΓ χ Λ οό ''СОзН 1Н) , 0=7,5 7,9 (д, Гц, 1Н),
Η Η 7,7 (д, 0=3,4 Гц,
2Н) , 7,65-7,55
<м, 4Н) , 7,45 (д,
- 145 023239
Пример 212
Реагенты и условия: а) Рй(РРЬ3)4, С82СО3, диоксан-Н2О, 80°С, 5 ч; Ь) 3-С1РШСО, Εΐ3Ν, ТГФ, КТ, 12 ч; с) ПОН, ТТФ-Н2О, КТ, 12 ч.
Методики:
2-(6-(2-хлор-4-(3-(3-хлорфенил)уреидо)фенил)-2-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил) уксусная кислота:
этил 2-(6-(4-амино-2-хлорфенил)-2-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)ацетат (212А):
- 146 023239
Ρά(ΡΡ1ι3,).·ι (0,088 г, 0,076 ммоль) добавляют к раствору продукта из примера 79Е (2,5 г, 6,34 ммоль) в 35 мл смеси 1,4-диоксан-Н2О (5:1) в атмосфере аргона, затем добавляют карбонат цезия (6,2 г, 19,02 ммоль) и 4-амино-2-хлорфенилбороновую кислоту, пинаколовый эфир (1,607 г, 6,34 ммоль). Реакционную смесь дегазируют в течение 5 мин. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5ч, и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток разделяют между этилацетатом и водой. Отделенный органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и удаляют при пониженном давлении. Продукт очищают флэш-хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (2 г, 85%) в виде твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8,07 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,38-7,36 (дд, 11=1,6 Гц, 12=8,0 Гц, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,11 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,78 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,64-6,61 (дд, 11=2,0 Гц, 12=8,0 Гц, 1Н), 4,1 (кв., 1=6,8 Гц, 2Н), 3,8 (уш.с, 2Н), 3,1 (м, 1Н), 2,95 (м, 2Н), 2,5 (м, 2Н), 1,95 (м, 1Н), 1,3 (с, 3Н), 1,25 (м, 3Н).
Этил 2-(6-(2-хлор-4-(3-(3-хлорфенил)уреидо)фенил)-2-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2ил)ацетат (212В):
о
1- Хлор-3-изоцианатобензол (0,892 г, 5,81 ммоль) добавляют к раствору продукта из примера 212А (1,8 г, 4,84 ммоль) и триэтиламина (2,024 г, 14,52 ммоль) в ТГФ (25 мл), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении, и продукт очищают флэш-хроматографией с применением 12% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г, 47,2%) в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 8,05 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,48 (м, 2Н), 7,36 (м, 1Н), 7,29 (м, 1Н), 7,21 (м, 1Н), 7,11-7,03 (м, 5Н), 4,11 (кв., 1=7,5 Гц, 2Н), 3,12-2,89 (м, 3Н), 2,44 (м, 2Н), 1,95 (м, 1Н), 1,3 (с, 3Н), 1,2 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
Соединение 212В (0,88 г) является рацемической смесью с 1:1 энантиомерным отношением, и ее разделяют на хиральной колонке с получением отдельных энантиомеров 212В1 (К 17,32 мин) и 212В2 (Κί 19,06 мин) с применением следующих условий:
Колонка: СИКЛЬ ΡΑК !А 4,6x250 мм, 5 μ,
II) колонки: ЛМЬ-СШКЛЬЦА-Ш.
Подвижная фаза: А=н-гексан, С=этанол; изократная: 90:10; скорость потока: 1,0 мл/мин.
2- (6-(2-хлор-4-(3-(3-хлорфенил)уреидо)фенил)-2-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил) уксусная кислота (212)
Гидроксид лития (0,08 г, 1,903 ммоль) добавляют к раствору продукта из примера 212В1 (0,25 г, 0,476 ммоль) в 10 мл смеси диоксан-вода (4:1), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После удаления растворителя в вакууме, остаток растворяют в воде и промывают этилацетатом. Водный слой подкисляют добавлением 2н. водного раствора НС1 до рН 2. Полученный раствор охлаждают до 0°С, и твердые вещества собирают фильтрацией и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,19 г, 80%) в виде твердого вещества белого цвета.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6): δ 12,1 (уш.с, 1Н), 9,1 (уш.с, 1Н), 9,03 (уш.с, 1Н), 7,94 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,8 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,7 (м, 1Н), 7,43-7,39 (м, 4Н), 7,32-7,3 (м, 2Н), 7,06-7,03 (м, 1Н), 3,11-2,98 (м, 2Н), 2,87 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 2,5 (м, 1Н), 2,4 (д, 1=16,5 Гц, 1Н), 1,87 (м, 1Н), 1,2 (с, 3Н); ИЭР-МС т^=495 (М-Н)-; ВЭЖХ Чистота: 95%.
Пример 213
- 147 023239
Реагенты и условия: а) Ρά(ΡΡЬ3)4/ С82СО3, диоксан-Н2О, 80°С, 5 ч; Ь) 3-С1РЬЫСО, Е13Ы, ТГФ, КТ, 12 ч; с) ПОН, ТГФ-Н2О, КТ, 12 ч.
Методики:
2-(6-(2-хлор-4-(3 -(3 -хлорфенил)уреидо)фенил)-2-этил-1 -оксо-1,2,3, 4-тетрагидронафталин-2-ил) уксусная кислота:
этил 2-(6-(4-амино-2-хлорфенил)-2-этил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)ацетат (213А):
Ρά(ΡΡЬ3)4 (0,085 г, 0,073 ммоль) добавляют к раствору продукта из примера 115Ό (3 г, 7,35 ммоль) в 40 мл смеси 1,4-диоксан-Н2О (3:1) в атмосфере аргона, затем добавляют карбонат цезия (7,18 г, 22,04 ммоль) и 3-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин (1,862 г, 7,35 ммоль). Реакционную смесь дегазируют в течение 5 мин. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток разделяют между этилацетатом и водой. Отделенный органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищают флэш-хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (3 г, 58%) в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^): δ 8,07 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,36 (дд, +=1,6 Гц, +=8,4 Гц, 1Н), 7,26 (м, 1Н), 7,11 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,79 (д, 1=2 Гц, 1Н), 6,62 (дд, +=2 Гц, +=8,4 Гц, 1Н), 4,12 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 3,13-3,07 (м, 1Н), 3,00-2,88 (м, 2Н), 2,52-2,38 (м, 2Н), 2,09-2,03 (м, 1Н), 1,82-1,6 (м, 2Н), 1,23 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 0,92 (т, 1=7,8 Гц, 3Н).
Этил 2-(6-(2-хлор-4-(3-(3-хлорфенил)уреидо)фенил)-2-этил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2ил)ацетат (213В):
3-Хлор-3-изоцианатобензол (0,944 мл, 7,77 ммоль) добавляют к раствору продукта из примера 213А (3 г, 7,77 ммоль) и триэтиламина (2,18 мл, 15,55 ммоль) в ТГФ (10 мл), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении, и продукт очищают флэш-хроматографией с применением 20% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (1 г, 14%) в виде твердого вещества желтого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά^): δ 9,13 (с, 1Н), 9,06 (с, 1Н), 7,93 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,84 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,46-7,28 (м, 6Н), 7,06-7,02 (м, 1Н), 4,02 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 3,31-2,8 (м, 3Н), 2,5-2,34 (м, 2Н), 2,03-1,99 (м, 1Н), 1,73-1,53 (м, 2Н), 1,14 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 0,84 (т, 1=7,5 Гц, 3Н).
Соединение 213В (1 г) является рацемической смесью с энантиомерным отношением 1:1, которую разделяют на хиральной колонке с получением отдельных энантиомеров 213В1 (Р, 15,15 мин) и 213В2 (Ю 16,97 мин) с применением следующих условий:
Колонка: СН1КАЬ РАК ΙΑ 4,6x250 мм, 5 μ,
ΙΌ колонки: АКЬ_СН1КАЬ_1А_141.
Подвижная фаза: Э=Н-гексан (0,1% ЭЕА), С=этанол; изократная: 90:10; скорость потока: 1,0 мл/мин.
2-(6-(2-хлор-4-(3-(3-хлорфенил)уреидо)фенил)-2-этил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил) уксусная кислота (213):
Гидроксид лития (0,13 6 г, 3,24 ммоль) добавляют к раствору продукта из примера 213В1 (0,35 г, 0,649 ммоль) в 12 мл смеси ТГФ-вода (5:1), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После удаления растворителя в вакууме, остаток растворяют в воде и промывают этилацетатом. Водный слой подкисляют добавлением 2н. водного раствора НС1 до рН 2. Полученный раствор охлаждают до 0°С, твердые вещества собирают фильтрацией и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,24 г, 71%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСОЦ6): δ 12,16 (уш.с, 1Н), 9,21 (уш.с, 2Н), 7,93 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,41-7,27 (м, 6Н), 7,08-7,0 (м, 1Н), 3,07-3,03 (м, 1Н), 2,94-2,79 (м, 2Н), 2,50-2,34 (м, 2Н), 2,001,95 (м, 1Н), 1,72-1,49 (м, 2Н), 0,85 (т, 1=7,5 Гц, 3Н); ЖХМС: 98,6% μ/ζ=511 (М+Н)+; ВЭЖХ Чистота: 94%.
- 148 023239
Пример 214
Реагенты и условия: а) 3-С1РШСО, Εΐ3Ν, ТГФ, КТ, 12 ч; Ь) МОН, ТГФ-Н2О, КТ, 12 ч.
Методики:
2-(6-(4-(3-(3-Хлорфенил)уреидо)фенил)-1-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин2-ил)уксусная кислота:
этил 2-(6-(4-(3-(3-хлорфенил)уреидо)фенил)-1-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)ацетат (214А):
3-Хлорфенилизоцианат (0,604 г, 3,95 ммоль) добавляют к раствору продукта из примера 201Р (1,6 г, 3,95 ммоль) и триэтиламина (0,79 г, 7,89 ммоль) в ТГФ (10 мл), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении, и продукт очищают флэш-хроматографией с применением 20% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (1,6 г, 64,5%) в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6): δ 8,95 (уш.с, 2Н), 7,93 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,73-7,57 (м, 7Н), 7,31-7,29 (м, 2Н), 7,05-7,02 (м, 1Н), 4,04 (кв., 1=7,3 Гц, 2Н), 2,91-2,85 (м, 4Н), 2,72-2,64 (м, 2Н), 2,39 (м, 2Н), 1,15 (т, 1=7,2 Гц, 3Н). Выход = 64,5%.
Соединение 214А является рацемической смесью с энантиомерным отношением 1:1 и ее разделяют на хиральной колонке с получением отдельных энантиомеров 214А1 (Р, 5,832 мин) и 214А2 (Р, 6,4 69 мин) с применением следующих условий:
Колонка: СН1РАЬ РАК ΙΑ 4,6x250 мм, 5 μ,
ΙΌ колонки: А^_СН1КАЬ_1А_110.
Подвижная фаза: А=н-гексан, С=этанол; изократная: 60:40; скорость потока: 1,0 мл/мин.
2-(6-(4-(3-(3-Хлорфенил)уреидо)фенил)-1-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин2-ил)уксусная кислота (214):
Гидроксид лития (0,131 г, 3,13 ммоль) добавляют к раствору продукта из примера 214А1 (0,35 г, 0,626 ммоль) в 10 мл смеси ТГФ-вода (4:1), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После удаления растворителя в вакууме, остаток растворяют в воде и промывают этилацетатом. Водный слой подкисляют добавлением 2н. водного раствора НС1 до рН 2. Полученный раствор охлаждают до 0°С, твердые вещества собирают фильтрацией и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,22 г, 65%) в виде твердого вещества белого цвета.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 11,8 (уш.с, 1Н), 9,8 (уш.с, 2Н), 7,95 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,75 (м, 1Н), 7,77,5 (м, 6Н), 7,36-7,26 (м, 2Н), 7,0 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 3,16-2,96 (м, 3Н), 2,95-2,78 (м, 2Н), 2,54 (м, 1Н), 2,46 (м, 1Н), 2,16-2,12 (м, 1Н); ИЭР-МС т/ζ: 495 (М-Н)-; ВЭЖХ Чистота: 95%.
Альтернативный синтез примера 214:
Реагенты и условия: а) цинхонидин, ИПС-Н2О, 8 0°С - КТ, 24 ч, затем 5н. НС1, КТ; Ь) Н2§О4, МеОН, 70°С, 12 ч; с) ТГ2О, СН2С12, Εΐ3Ν, КТ, 1ч.
- 149 023239
Методики:
(8)-2-(6-гидрокси-1-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)уксусная кислота: ^СРз Όο2η
214А
Цинхонидин (0,97 г, 3,31 ммоль) добавляют к раствору продукта из примера 201В (1 г, 3,31 ммоль) в изопропиловом спирте (9 мл) и воде (3 мл), и реакционную смесь нагревают до 80°С 4 ч. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч и соль фильтруют и промывают смесью изопропилового спирта (2 мл) и воды (2 мл). Соль растворяют в 5н НС1 (5 мл), экстрагируют этилацетатом (25 мл), сушат и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (0,18 г, 18%) в виде твердого вещества белого цвета.
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6): δ 12,2 (уш.с, 1Н), 10,4 (с, 1Н), 7,75 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,74 (дд, Д1=2, 1 Гц, 12=8,1 Гц, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 3,05-2,80 (м, 3Н), 2,75-2,60 (м, 2Н), 2,45 (м, 1Н), 2,35 (м, 1Н), 2,15-2,0 (м, 1Н).
Соединения 214В, 214С и 214 могут быть синтезированы из хирального соединения 214А с применением методики, аналогичной той, которая описана для примера 201 и 214.
Пример 215
Реагенты и условия: е) РаС12(арр1), КОАс, диоксан, 100°С, 5 ч; Ь) 2-амино-4-Бромпиразин, Εΐ3Ν, толуол, 120°С, 12 ч; с) Ра(РРЬ3)4, С§2СО3, диоксан-Н2О, 80°С, 5 ч; а) ПОН, ЕЮН-Н2О, КТ, 12 ч.
Методики:
2-(6-(5-(3-(3,4-дифторфенил)уреидо)пиразин-2-ил)-1-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил)уксусная кислота:
-(5-бромпиразин-2-ил)-3 -(3,4-дифторфенил)мочевина (215А):
3,4-Дифторфенилизоцианат (8,8 г, 56,9 ммоль) добавляют к раствору 2-амино-4-Бромпиразина (9 г, 51,72 ммоль) и триэтиламина (3,98 мл, 28,4 ммоль) в толуоле (100 мл), и реакционную смесь перемешивают при 120°С в течение 12 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают флэш-хроматографией, элюируя 20% этилацетатом в гексане с получением указанного в заголовке соединения (10 г, 59%) в виде твердого вещества.
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) : δ 9,69 (с, 1Н), 9,46 (с, 1Н), 8,93 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 8,52 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,74-7,64 (м, 1Н), 7,46-7,32 (м, 1Н), 7,22-7,14 (м, 1Н).
Этил 2-(1-оксо-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)ацетат (215В)
РаС12(аррЦ-СН2С12 аддукт (0,58 г, 0,71 ммоль) добавляют к раствору примера 201Ό (6,6 г, 14,27 ммоль) в 50 мл 1,4-диоксана в атмосфере аргона, затем добавляют ацетат калия (4,19 г, 42,85 ммоль) и 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (3,62 г, 14,27 ммоль). Реакционную смесь дегазируют в течение 5 мин. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч, охлаждают до комнатной температуры и фильтруют над слоем целита. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают флэш-хроматографией с применением 10% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (5,6 г, 89%) в виде вязкой жидкости.
11 ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,02 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,75 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 4,14-4,09 (кв.,
- 150 023239
1=7,2 Гц, 2Н), 3,06-3,03 (м, 2Н), 2,89-2,82 (м, 2Н), 2,63-2,56 (м, 2Н), 2,42-2,29 (м, 2Н), 1,35-1,31 (м, 3Н), 1,24-1,19 (м, 12Н).
Этил 2-(6-(5-(3-(3,4-дифторфенил)уреидо)пиразин-2-ил)-1-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)ацетат (215С):
Ра(РРк3)4 (0,3 г, 0,2 6 ммоль) добавляют к раствору примера 215В (2,3 г, 3,22 ммоль) в 60 мл смеси
1,4-диоксан-Н2О (5:1) в атмосфере аргона, затем добавляют карбонат цезия (5,11 г, 15,67 ммоль) и соединение 215А (2,063 г, 6,27 ммоль). Реакционную смесь дегазируют в течение 30 мин. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч, и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток разделяют между этилацетатом и водой, органический слой отделяют, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Продукт очищают флэш-хроматографией с применением 18% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (1 г, 32%) в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6): δ 9,82 (с, 1Н), 9,75 (с, 1Н), 9,16 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 9,03 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,10-7,95 (м, 3Н), 7,78-7,68 (м, 1Н), 7,48-7,35 (м, 1Н), 7,26-7,18 (м, 1Н), 4,08-3,98 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 3,26-3,10 (м, 2Н), 3,08-2,85 (м, 2Н), 2,80-2,64 (м, 2Н), 2,48-2,36 (м, 1Н), 2,28-2,15 (м, 1Н), 1,14 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), ИЭР-МС ιη/ζ=563 (М+1).
Соединение 215С является рацемической смесью с энантиомерным отношением 1:1 и ее разделяют на хиральной колонке с получением отдельных энантиомеров 215С1 (Р, 9,394 мин) и 215С2 (Р, 12,342 мин) с применением следующих препаративных условий:
колонка: СНГОАЬ РАК 1А 4,6x250 мм, 5μ, подвижная фаза: А=н-гексан, С=изопропанол; изократная: 70:30; скорость потока: 1,0 мл/мин.
2-(6-(5-(3-(3,4-Дифторфенил)уреидо)пиразин-2-ил)-1-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил)уксусная кислота (215)
Гидроксид лития (0,075 г, 3,11 ммоль) добавляют к раствору продукта из примера 215С (0,35 г, 0,62 ммоль) в 30 мл смеси этанол-вода (5:1), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После удаления растворителя в вакууме, остаток растворяют в воде и промывают этилацетатом. Водный слой подкисляют добавлением 2н. водного раствора НС1 до рН 2. Полученный раствор охлаждают до 0°С, и твердые вещества собирают фильтрацией и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,255 г, 76%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6): δ 12,42 (уш.с, 1Н), 9,83 (с, 1Н), 9,77 (с, 1Н), 9,16 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 9,02 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,1-7,94 (м, 3Н), 7,78-7,68 (м, 1Н), 7,46-7,35 (м, 1Н), 7,24 (м, 1Н), 3,41-3,35 (м, 1Н), 3,20-2,95 (м, 2Н), 2,88-2,80 (м, 2Н), 2,65-2,55 (м, 1Н), 2,50-2,42 (м, 1Н), 2,24-2,14 (м, 1Н), ИЭР-МС т^=535 {(М+Н)+}, ВЭЖХ Чистота: 98,87%.
Пример 216
Реагенты и условия: а) циклогексилизоцианат, Εΐ3Ν, толуол, 120°С, 12 ч; Ь) Ра(РРЬ3)4, С82СО3, диоксан-Н2О, 80°С, 5 ч; с) ЫОН, диоксан-Н2О, КТ, 12 ч.
Методики:
2-(6-(5-(3-циклогексилуреидо)пиразин-2-ил)-1-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил)уксусная кислота:
1-(5 -бромпиразин-2-ил) -3 -циклогексилмочевина (216А)
- 151 023239
Изоцианатоциклогексан (2,158 г, 17,24 ммоль) добавляют к раствору 2-амино-4-Бромпиразина (3 г, 17,24 ммоль) и триэтиламина (1 мл, 7,17 ммоль) в 20 мл толуола и перемешивают при 120°С в течение 5 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают флэш-хроматографией с применением 15% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (1,60 г, 31%) в виде твердого вещества.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 9,6 (уш.с, 1Н), 8,38 (уш.с, 1Н), 8,2 (м, 2Н), 3,8 (м, 1Н), 2,04-1,95 (м, 2Н), 1,75-1,58 (м, 3Н), 1,49-1,13 (м, 5Н).
Этил 2-(6-(5-(3-циклогексилуреидо)пиразин-2-ил)-1-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)ацетат (216В):
Рб(РЬ3Р)4 (0,07 г, 0,06 ммоль) добавляют к раствору примера 216А (1,50 г, 5,01 ммоль) в 15 мл смеси 1,4-диоксан-Н2О (3:1) в атмосфере аргона, затем добавляют карбонат цезия (4,90 г, 15,04 ммоль) и пример 216В (2,2 г, 5,01 ммоль). Реакционную смесь дегазируют в течение 5 мин. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч, и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток разделяют между этилацетатом и водой, органический слой отделяют, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Продукт очищают флэш-хроматографией с применением 30% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (0,88 г, 33%) в виде твердого вещества.
!Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 8,8 (уш.с, 2Н), 8,6 (с, 1Н), 8,39 (уш.с, 1Н), 8,15 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,97,85 (м, 2Н), 4,13 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 3,85 (м, 1Н), 3,13 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 2,9-2,85 (м, 2Н), 2,67-2,60 (м, 2Н),
2,4-2,3 (м, 2Н), 2,0 (м, 2Н), 1,7-1,6 (м, 3Н), 1,4-1,2 (м, 8Н).
Соединение 216В (0,88 г) является рацемической смесью с энантиомерным отношением 1:1 и ее разделяют на хиральной колонке с получением отдельных энантиомеров 216В1 (К, 11,1 мин) и 216В2 (К, 15,1 мин) с применением следующих условий:
колонка: СЫга1рак ΙΑ (4,6x250 мм) 5μ, подвижная фаза О=н-гексан (0,1% ТФК) В=ИПС; изократная: Ό:Β=80:20; скорость потока: 1,0 мл/мин.
2-(6-(5-(3-циклогексилуреидо)пиразин-2-ил)-1-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4-тетрагидронафаталин-2-ил) уксусная кислота (216):
ЫОН (40,5 мг, 1,69 ммоль) добавляют к раствору примера 216В1 (300 мг, 0,563 ммоль) в 7 мл смеси
1,4-диоксан-Н2О (3:1), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. После удаления растворителя в вакууме, остаток растворяют в воде и промывают этилацетатом. Водный слой подкисляют добавлением насыщенного раствора лимонной кислоты до рН 2. Полученный раствор охлаждают до 0°С, твердые вещества собирают фильтрацией и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,220 г, 77%) в виде твердого вещества белого цвета.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ 12,4 (уш.с, 1Н ), 9,56 (уш.с, 1Н), 9,04 (с, 1Н), 8,9 (с, 1Н), 8,06-7,95 (м, 3Н), 7,4 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 3,56 (м, 1Н), 3,16-2,69 (м, 5Н), 2,5-2,37 (м, 2Н), 2,13 (м, 1Н), 1,8 (м, 2Н), 1,651,5 (м, 3Н), 1,39-1,2 (м, 5Н); ЖХМС т/ζ 505 (М+Н)+; ВЭЖХ чистота = 97,8%.
Пример 217
- 152 023239
Реагенты и условия: а) 4-броманилин, ТГФ, КТ, 12 ч; Ь) РаС12 (άρρΓ). бис-пинаколатодиборан, КОАс, ДМФ, 85°С, 6 ч; с) Ра(РРЬ3)4, С§2СО3, диоксан-Н2О, 80°С, 12 ч; ά) МОН, диоксан-Н2О, КТ, 12 ч.
Методики:
(8)-2-(6-(4-(3-(3,4-дифторфенил)уреидо)фенил)-2-этил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2ил)уксусная кислота:
-(4-бромфенил)-3 -(3,4-дифторфенил)мочевина (217А):
217А
3,4-Дифторфенилизоцианат (0,74 г, 4,8 ммоль) добавляют к раствору 4-броманилина (0,75 г, 4,36 ммоль) в ТГФ (20 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток растирают с хлороформом (60 мл) с получением указанного в заголовке соединения (0,6 г, 42%) в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) : δ 8,9 (с, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 7,64 (м, 1Н), 7,47-7,41 (м, 4Н), 7,39 (м, 1Н), 7,2 (м, 1Н).
1-(3,4-Дифторфенил)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)мочевина (217В):
РаС12(аррГ)СН2С12 (0,125 г, 0,153 ммоль) добавляют к раствору примера 217А (1,0 г, 3,06 ммоль) в 15 мл ДМФ, затем добавляют ацетат калия (0,6 г, 6,11 ммоль) и 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2диоксаборолан) (0,932 г, 3,67 ммоль), и раствор дегазируют в течение 30 мин с применением аргона. Реакционную смесь перемешивают при 85°С в течение б ч и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток разделяют между этилацетатом и водой. Органический слой отделяют, сушат над Ыа28О4 и концентрируют при пониженном давлении. Продукт очищают флэш-хроматографией с применением 15% этилацетата в ДХМ с получением указанного в заголовке соединения (0,6 г, 52%) в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 8,9 (м, 2Н), 7,7 (м, 1Н), 7,63-7,59 (м, 2Н), 7,5-7,42 (м, 2Н), 7,4-7,3 (м, 1Н), 7,1 (м, 1Н), 1,3 (с, 12Н), ИЭР-МС т/ζ 375 (М+Н)+.
Ацетат (§)-метил 2-(6-(4-(3-(3,4-дифторфенил)уреидо)фенил)-2-этил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил) (217С):
Ра(РРЬ3)4 (0,018 г, 0,015 ммоль) добавляют к раствору (8)-этил 2-(2-этил-1-оксо-6(трифторметилсульфонилокси)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)ацетата (129С, 0,3 г, 0,761 ммоль) в 10 мл смеси 1,4 диоксан-Н2О (4:1) в атмосфере аргона, затем добавляют карбонат цезия (0,74 г, 2,28 ммоль) и пример 217В (0,313 г, 0,837 ммоль). Реакционную смесь дегазируют в течение 30 мин. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч, и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток разделяют между этилацетатом и водой. Органический слой отделяют, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Продукт очищают флэш-хроматографией с применением 20% этилацетата в гексане с получением указанного в заголовке соединения (0,15 г, 40%) в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, С1ХТ) : δ 8,05 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,44-7,37 (м, 3Н), 7,35-7,31 (м, 4Н), 7,18 (м, 1Н), 7,08-6,97 (м, 2Н), 3,67 (с, 3Н), 3,14 (м, 1Н), 3,04 (д, ΐ=16 Гц, 1Н), 2,90 (м, 1Н), 2,5 (д, ΐ=16 Гц, 1Н), 2,45 (м, 1Н), 2,05 (м, 1Н), 1,79-1,6 (м, 2Н), 0,94 (т, >7,6 Гц, 3Н); ИЭР-МС т/ζ 493 (М+Н)+.
(8)-2-(6-(4-(3-(3,4-Дифторфенил)уреидо)фенил)-2-этил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил) уксусная кислота (217)
ЫОН (17,9 мг, 0,426 ммоль) добавляют к раствору примера 217С (70 мг, 0,142 ммоль) в 5 мл смеси
1,4-диоксан-Н2О (4:1), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. После удаления растворителя в вакууме, остаток растворяют в воде и промывают этилацетатом. Водный
- 153 023239 слой подкисляют добавлением насыщенного раствора лимонной кислоты до рН 2. Полученный раствор охлаждают до 0°С, и твердые вещества собирают фильтрацией и сушат в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,035 г, 51%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ 12,05 (уш.с, 1Н), 8,95 (с, 1Н), 8,9 (с, 1Н), 7,92 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,77,65 (м, 3Н), 7,63-7,56 (м, 4Н), 7,35 (кв., 1=8 Гц, 1Н), 7,15 (м, 1Н), 3,07 (м, 1Н), 2,96 (м, 1Н), 2,8 (д, 1=16,8 Гц, 1Н), 2,44 (м, 1Н), 2,4 (д, 1=16 Гц, 1Н), 1,9 (м, 1Н), 1,68 (м, 1Н), 1,54 (м, 1Н), 0,84 (т, 1=7,2 Гц, 3Н); ЖХМС т^=479 (М+Н)+; чистота = 95%.
Примеры 218-230 получают по методикам, аналогичным тем, которые описаны в примерах 190 и 212-217, применяя подходящие исходные материалы. Необходимые бороновые кислоты (и их варианты с подходящим образом замещенной функциональной группой), применяемые здесь, покупают, если они доступны коммерчески, синтезируют, как описано в литературе, или применяя модификации, известные специалисту в данной области техники, или синтезируют альтернативными методами, известными специалисту в данной области техники.
- 154 023239
- 155 023239
- 156 023239
- 157 023239
- 158 023239
229 А ЯМР (400 МГц, ИЭР-МС
ДМСО-сЦ): δ 12,2 га/ζ: 479
(уш.с, 1Н) , 3,95 (с, (М+Н)+;
2Н), 7,95 (д, Д=3,0 ВЭЖХ
С1 (Г 7 Т « Гц, 1Н), 7,73-7,56 (м, 7Н), 7,32-7,28 Чистота: 99%.
с ι а ХУ н н (м, 2Н), 7,05-7,01
(га , 1Н) , 3,23-3,15
Хиральный энантиомер 1 (м, 1Н), 3,13 (С,
ЗН) , 2, 94-2,36 (м,
2Н), 2,71 (д, 0=16
Гц, 1Н), 2,48-2,38
(м, 2Н) .
230 1Н ЯМР (400 МГц, ИЭР-МС
ДМСО-йб) : δ 12,4 т/г: 477
(уш.с, 1Н) , 9,51 (М+Н)+;
(уш.с, 1Н), 9,04 (д, ЖХМС
0=1,6 Гц, 1Н), 8,92 чистота:
О ,СР3 (д, 0=1,2 Гц, 1Н), 98%.
νΧΎΟΗ 8,05-7,95 (м, ЗН) ,
Аа„аД 7,23 (д, σ=7,6 Гц,
н н 1Н) , 4,19 (и, 1Н),
Хиральный энантиомер 1 3,13-2,90 (м, ЗН) ,
2,85-2,6 (м, 2Н),
2, 50-2,40 (м, 2Н) ,
2,3-2,1 (м, ЗН), 1,9
(м, 2Н) , 1,65 (ы,
2Н) .
Биологическое исследование Ингибирование активности человеческой ДГАТ1 ίη νίίΓΟ
Человеческую ДГАТ1 экспрессируют в клетках насекомых 8ί9 с применением системы экспрессии бакуловируса. Микросомы получают и применяют в качестве фермента для тестирования ингибирования ίη νίίΓΟ в любом из двух форматов измерения образования кофермента А или продукта тридеканоилглицерина, соответственно.
Все стадии проводят при 21-23°С. Все данные для ингибирования ДГАТ1 тестируемыми соединениями собирают в условиях, при которых образование продукта является линейным ко времени реакции.
Для ингибирования образования продукта СоА тестируемое соединение получают в 100% ДМСО, разводят 100-кратно в буфере для исследований и добавляют 10 мкл в 96-луночные микропланшеты с половинным объемом лунок (Огешег 675076). Добавляют равный объем (10 мкл) 3х фермента в буфере и компоненты инкубируют в течение 30 мин перед реакцией для того, чтобы позволить ферменту и тестируемым соединениям достичь равновесного связывания. 3х ферментная смесь содержит 30 мкМ {4-[4-(4амино-7,7-диметил-7Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]оксазин-6-ил)фенил]циклогексил}уксусной кислоты для полностью ингибированных контрольных лунок. Некоторые исследования проводят с добавлением дидеканоилглицерина во время инкубирования перед реакцией тестируемого соединения и фермента. Реакции ДГАТ (30 мкл) инициируют добавлением 10 мкл 3х раствора субстрата. Конечные условия реакции включают 20 мМ 4ΕΡΕ8 рН 7,5, 2 мМ МдС12, 1 мМ СНΑΡ8, 50 мкМ дидеканоилглицерина, 3 мкМ деканоил-СоА, 1 мкг/мл микросомного белка и 1% ДМСО. Через 60 минут инкубирования реакционной смеси реакции останавливают и продукт СоА дериватизируют с 30 мкл буфера, содержащего 10 мкМ {4-[4- 159 023239 (4-амино-7,7-диметил-7Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]оксазин-6-ил)фенил]циклогексил}уксусной кислоты и 50 мкМ 7-диэтиламино-3-(4'-малеимидилфенил)-4-метилкумарина (СРМ). Флуоресценцию считывают с применением ридера Εηνίδίοη при возбуждении 405 нм/эмиссии 480 нм в течение около 30 минут после добавления конечного раствора. Ингибирование нормализуют до контроля, содержащего ДМСО или 10 мкМ {4-[4-(4-амино-7,7-диметил-7Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]оксазин-6-ил) фенил] циклогексил} уксусной кислоты. 1С50 наносят с применением ОгарБРай Ргып на сигмоидальную кривую доза-ответ.
Для ингибирования образования продукта триацилглицерина, 11 мкл реакции проводят в белом Ро1ур1а1е-384 (Регк1пЕ1тег6007300), начиная с 30 минутным инкубированием перед реакцией 5 мкл 2,2х фермента и 1 мкл 100% ДМСО, содержащего тестируемое соединение или контрольное соединение, {4[4-(4-амино-7,7-диметил-7Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]оксазин-6-ил)фенил]циклогексил}уксусную кислоту. Некоторые исследования проводят с добавлением дидеканоилглицерина на этапе инкубирования перед реакцией тестируемых соединений и фермента. Реакции инициируют через 30 минут инкубирования перед реакцией добавлением 5 мкл 2,2х субстрата. Конечные условия реакции включают 50 мМ НЕРЕ8 рН 7,5, 2 мМ МдС12, 1 мМ СНАР8, 25 мкМ дидеканоилглицерина, 0,5 мкМ деканоил-СоА, 0,3 нКи/мкл [14С]-деканоил-СоА или 0,5 нКи/мкл [3Н]-деканоил-СоА, 0,05-4 мкг/мл микросомного белка и 1% ДМСО. Через 60 мин инкубирования реакционной смеси реакции останавливают 40 мкл 45% изопропанола и 50 мМ карбоната натрия в воде, и перемешивают. Экстрагирование продукта тридеканоилглицерина осуществляют добавлением 30 мкл Мюго8сш1-Е (Регкш Е1тег) и инкубированием в течение 2 ч (герметично закрытым). Планшеты считывают на ридере МюгоЬе1а М|сгор1а1е. Ингибирование нормализуют до контроля, содержащего ДМСО или 10 мкМ {4-[4-(4-амино-7,7-диметил-7Н-пиримидо[4,5-Ь][1,4]оксазин-6ил)фенил]циклогексил}уксусной кислоты. 1С50 наносят с применением ОгарБРай Рпзт на сигмоидальную кривую доза-ответ.
Биологические данные
Представленные в примерах соединения в соответствии с данным изобретением тестируют в одном или более исследованиях ДГАТ, описанных выше, и было обнаружено, что они являются ингибиторами ДГАТ1 с 1С50<10 мкМ или % ингибирования >50 при 10 мкМ. Данные для некоторых конкретных примеров, тестированных на флуоресценцию человеческого ДГАТ1 (СРМ), представлены ниже.
Пример № ЫЭСАТ 1Ся> (иМ) Пример N4 КЦСЛТ1Сет <нМ> Пример № ЬПСАТ ХСа, (нМ)
1 1880.0 143 112 219 5955.0
20 586.0 144 5.8 220 0.3
40 357.0 154 47.8 223 0.7
42 60.0 164 4.5 224 2.8
47 180.5 173 10.8 225 1.2
68 503.0 182 48.0 226 6.1
69 113.6 185 32.0 228 6.9
76 112.0 190 67.6 229 5.2
79 35.4 192 10.6 230 27.5
81 18.8 197 2.3
90 12.0 198 55.0
109 14.2 201 2.6
115 2.9 202 6.5
116 18 205 3.5
129 3.1 212 32.8
130 138.3 213 5.9
131 2.5 214 0.6
139 10.8 215 1.8
140 31.8 216 2.7
141 9.4 218 7.4
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (16)

1. Соединение формулы (I) где Κι является С3 -С6алкилом, С3-С7циклоалкилом или фенилом, где указанный фенил может быть замещен от одной до трех группами, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, этила, ОСР3, -ОСР2Н, трифторметила, метокси, этокси, циано, С1 и Р;
К2 выбирают из группы, состоящей из Н, С3-С6алкила, Р, С1 и циано;
- 160 023239
Кд является СН2СООН или СООН;
К5 является водородом, гидроксилом или оксо; каждый К7 независимо является Н или С1-С3алкилом;
каждый X независимо является С или N при условии, что по крайней мере два X являются С;
Υ является N или СК3, где К3 является Н, С1-С6алкилом, гидроксилом, галогеном или С1-С4алкокси, где указанный С1-С6алкил может быть дополнительно замещен от одной до трех группами, независимо выбранными из галогена, гидроксила и С1-С4алкокси;
т равно 0-3;
η равно 0-1 при условии, что, если η равно 0, Υ является СК3; или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, которое представлено формулой (1)(А) где Κι является С1 -С6алкилом, С3-С7циклоалкилом или фенилом, где указанный фенил может быть замещен от одной до трех группами, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, этила, ОСР3, -ОСР2Н, трифторметила, метокси, этокси, циано, С1 и Р;
К2 выбирают из группы, состоящей из Н, С1-С6алкила, Р, С1 и циано;
Κ4 является СН2СООН или СООН;
каждый Κ7 независимо является Н или С1-С3алкилом;
каждый X независимо является С или N при условии, что по крайней мере два X являются С;
Υ является N или СК3, где К3 является Н, С1-С6алкилом, гидроксилом, галогеном или С1-С4алкокси, где указанный С1-С6алкил может быть дополнительно замещен от одной до трех группами, независимо выбранными из галогена, гидроксила и С1-С4алкокси;
т равно 0-3;
η равно 0-1 при условии, что, если η равно 0, Υ является СК3; или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п.1, представленное формулой (1)(В) где Κ1 является С1-С6алкилом, С3-С7циклоалкилом или фенилом, где указанный фенил может быть замещен от одной до трех группами, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, этила, ОСР3, -ОСР2Н, трифторметила, метокси, этокси, циано, С1 и Р;
Κ2 выбирают из группы, состоящей из Н, С1-С6алкила, Р, С1 и циано;
Κ4 является СН2СООН или СООН;
каждый Κ7 независимо является Н или С1-С3алкилом;
каждый X независимо является С или N при условии, что по крайней мере два X являются С;
Υ является N или СК3, где К3 является Н, С1-С6алкилом, гидроксилом, галогеном или С1-С4алкокси, где указанный С1-С6алкил может быть дополнительно замещен от одной до трех группами, независимо выбранными из галогена, гидроксила и С1-С4алкокси;
т равно 0-3;
η равно 0-1 при условии, что, если η равно 0, Υ является СК3; или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение по п.1, которое представлено формулой (1)(С) где Κ1 является С1-С6алкилом, С3-С7циклоалкилом или фенилом, где указанный фенил может быть замещен от одной до трех группами, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, этила, ОСР3, -ОСР2Н, трифторметила, метокси, этокси, циано, С1 и Р;
Κ2 выбирают из группы, состоящей из Н, С1-С6алкила, Р, С1 и циано;
- 161 023239
Кд является СН2СООН или СООН;
каждый К7 независимо является Н или С1-С3алкилом;
К5 является водородом, гидроксилом или оксо; каждый К7 независимо является Н или Ц-Сзалкилом;
каждый X независимо является С или N при условии, что по крайней мере два X являются С;
Υ является N или СК3, где К3 является Н, С1-С6алкилом, гидроксилом, галогеном или С1-С4алкокси, где указанный С1-С6алкил может быть дополнительно замещен от одной до трех группами, независимо выбранными из галогена, гидроксила и С1-С4алкокси;
т равно 0-3;
или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по п.1, которое представлено формулой (Ι)(Ό) где Κι является С1-С6алкилом, С3-С7циклоалкилом или фенилом, где указанный фенил может быть замещен от одной до трех группами, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, этила, ΟСР3, -ΟСР2Η, трифторметила, метокси, этокси, циано, С1 и Р;
К2 выбирают из группы, состоящей из Н, С1-С6алкила, Р, С1 и циано;
Κ4 является СН2СООН или СООН;
Κ5 является водородом, гидроксилом или оксо; каждый Κ7 независимо является Н или С1-С3алкилом;
каждый X независимо является С или N при условии, что по крайней мере два X являются С;
Υ является N или СК3, где К3 является Н, С1-С6алкилом, гидроксилом, галогеном или С1-С4алкокси, где указанный С1-С6алкил может быть дополнительно замещен от одной до трех группами, независимо выбранными из галогена, гидроксила и С1-С4алкокси;
т равно 0-3;
или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение по п.1, которое представлено формулой (Ι)(Ρ) где Κ1 является С1-С6алкилом, С3-С7циклоалкилом или фенилом, где указанный фенил может быть замещен от одной до трех группами, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, этила, ΟСР3, -ΟΟΡ2Η, трифторметила, метокси, этокси, циано, С1 и Р;
Κ2 выбирают из группы, состоящей из Н, С1-С6алкила, Р, С1 и циано;
Κ4 является СН2СООН или СООН;
Κ3 является Н, С1-С6алкилом, гидроксилом, галогеном или С1-С4алкокси, где указанный С1-С6алкил может быть дополнительно замещен от одной до трех группами, независимо выбранными из галогена, гидроксила и С1-С4алкокси;
т равно 0-3;
или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Соединение по п.1, которое представлено формулой (Ι)(Η) где Κ1 является С1-С6алкилом, С3-С7циклоалкилом или фенилом, где указанный фенил может быть замещен от одной до трех группами, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, этила, ΟСР3, -ΟΟΡ2Η, трифторметила, метокси, этокси, циано, С1 и Р;
Κ2 выбирают из группы, состоящей из Н, С1-С6алкила, Р, С1 и циано;
Κ4 является СН2СООН или СООН;
X является С или N
Κ3 является Н, С1-С6алкилом, гидроксилом, галогеном или С1-С4алкокси, где указанный С1-С6алкил может быть дополнительно замещен от одной до трех группами, независимо выбранными из галогена,
- 162 023239 гидроксила и С1-С4алкокси; т равно 0-2;
или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Соединение по п.1, где К5 является гидроксилом, или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение по любому из пп.1-5, 7 и 8, где X является С, или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Соединение по любому из пп.1-9, где К! является фенилом, который может быть замещен от одной до трех группами, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, этила, ОСР3, -ОСР2Н, трифторметила, метокси, этокси, циано, С1 или Р, или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Соединение по любому из пп.1-9, где Κι является С1-С6алкилом, или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Соединение по любому из пп.1-5, где К2 является Н, С1-С6алкилом, гидроксилом, галогеном или С3-С4алкокси, где указанный С1-С6алкил может быть дополнительно замещен от одной до трех группами, независимо выбранными из галогена, гидроксила и С3-С4алкокси, или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Соединение по любому из пп.1-5, где Υ является СК3, где К3 является метилом, СН2СР3, СН2ОСН3 или этилом, или его фармацевтически приемлемая соль.
14. Соединение по любому из пп.1-5, где Υ является Ν, или его фармацевтически приемлемая соль.
15. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
2-{1-оксо-6-[4-({[3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин2-ил} уксусной кислоты;
2-{1-оксо-6-[4-({[4-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин2-ил} уксусной кислоты;
2-[6-(4-{[(3-метилфенил)карбамоил]амино}фенил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил] уксусной кислоты;
2-{1-оксо-6-[4-({[4-(трифторметокси)фенил]карбамоил}амино)фенил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил} уксусной кислоты;
2- {6-[4-({[3-метил-5-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил} уксусной кислоты;
3- {1-оксо-6-[4-({[3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин2-ил} пропановой кислоты;
3-{1-оксо-6-[4-({[4-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин2-ил} пропановой кислоты;
3-[6-(4-{[(2-метокси-5-метилфенил)карбамоил]амино}фенил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин2-ил] пропановой кислоты;
2-(6-{4-[(фенилкарбамоил)амино]фенил}-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил) уксусной кислоты; 2-{6-[2-({[3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)пиримидин-5-ил]-1,2,3,4-тетрагидронафталин2-ил} уксусной кислоты;
2-[6-(2-{[(3-метилфенил)карбамоил]амино}пиримидин-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-{6-[4-({[3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил} уксусной кислоты;
2-{6-[4-({[3,5-бис-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2ил} уксусной кислоты;
2-[6-(4-{[(3-фторфенил)карбамоил]амино}фенил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[6-(4-{[(4-фторфенил)карбамоил]амино}фенил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[6-(4-{[(3-цианофенил)карбамоил]амино}фенил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-{6-[4-({[2-(трифторметокси)фенил]карбамоил}амино)фенил]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил} уксусной кислоты;
2-{6-[4-({[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2ил} уксусной кислоты;
2-{6-[4-({[3-(трифторметокси)фенил]карбамоил}амино)фенил]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил} уксусной кислоты;
2-{6-[4-({[2-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил} уксусной кислоты;
2-[6-(4-{[(3-метилфенил)карбамоил]амино}фенил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[6-(4-{[(2-метокси-5-метилфенил)карбамоил]амино}фенил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
- 163 023239
2-{6-[4-({[4-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил} уксусной кислоты;
2-[6-(4-{[(4-метилфенил)карбамоил]амино}фенил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[6-(4-{[(3-метоксифенил)карбамоил]амино}фенил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[6-(4-{ [(3-хлорфенил)карбамоил]амино}фенил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-{6-[4-({[3-(дифторметокси)фенил]карбамоил}амино)фенил]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил} уксусной кислоты;
2-[6-[4-({[3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты (энантиомер-1);
2-[6-[4-({[3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты (энантиомер-2);
2-{6-[3-фтор-4-({[3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2ил} уксусной кислоты;
2-{6-[3-фтор-4-({[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил} уксусной кислоты;
2-[6-(3-фтор-4-{[(3-метилфенил)карбамоил]амино}фенил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[6-(4-{[(3,5-диметилфенил)карбамоил]амино}фенил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-{6-[5-({[3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)пиридин-2-ил]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2ил} уксусной кислоты;
2-{6-[5-({[3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)пиразин-2-ил]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2ил} уксусной кислоты;
2-[6-(5-{[(3-хлорфенил)карбамоил]амино}пиразин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-{2-гидрокси-6-[4-({[3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил} уксусной кислоты;
2-{2-гидрокси-6-[4-({[4-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил} уксусной кислоты;
2-{2-этил-1-оксо-5-[4-({[3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-2,3-дигидро-1Н-инден2-ил} уксусной кислоты;
2-{1-оксо-5-[4-({[3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил} уксусной кислоты;
2-{1-оксо-5-[4-({[4-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил} уксусной кислоты;
2-[5-(4-{[(3-метилфенил)карбамоил]амино}фенил)-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил] уксусной кислоты;
2-[5-(4-{[(3-хлорфенил)карбамоил]амино}фенил)-2-этил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил] уксусной кислоты;
2-{1-оксо-6-[4-({[3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2ил} уксусной кислоты;
2-{1-оксо-6-[4-({[4-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2ил} уксусной кислоты;
2-{1-оксо-6-[4-({[2-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2ил} уксусной кислоты;
2-[6-(4-{[(3-метилфенил)карбамоил]амино}фенил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[6-(4-{[(2-метокси-5-метилфенил)карбамоил]амино}фенил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2ил] уксусной кислоты;
2-[6-(4-{[(4-метилфенил)карбамоил]амино}фенил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-(1-оксо-6-{4-[(фенилкарбамоил)амино]фенил}-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил) уксусной кислоты;
2-{1-оксо-6-[4-({[2-(трифторметокси)фенил]карбамоил}амино)фенил]-1,2,3,4-тетрагидронафталин2-ил} уксусной кислоты;
2-{6-[3-фтор-4-({[3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил} уксусной кислоты;
2-[6-(3-фтор-4-{[(3-метилфенил)карбамоил]амино}фенил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
- 164 023239
2-(6-{3 -фтор-4-[(фенилкарбамоил)амино] фенил}-1-оксо- 1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил) уксусной кислоты;
2-[6-(3-фтор-4-{[(3-фторфенил)карбамоил]амино}фенил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[6-(4-{[(3-хлорфенил)карбамоил]амино}-3-фторфенил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[6-(3-фтор-4-{[(3-метоксифенил)карбамоил]амино}фенил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2ил] уксусной кислоты;
2-[6-(4-{[(3,5-диметилфенил)карбамоил]амино}-3-фторфенил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин2-ил] уксусной кислоты;
2-[6-(3-фтор-4-{[(2-фтор-5-метилфенил)карбамоил]амино}фенил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[6-(4-{[(3-цианофенил)карбамоил]амино}-3-фторфенил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-{6-[2-фтор-4-({[3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил} уксусной кислоты;
2-[6-(2-фтор-4-{[(2-метокси-5-метилфенил)карбамоил]амино}фенил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-(6-{2-фтор-4-[(фенилкарбамоил)амино]фенил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил) уксусной кислоты;
2-{1-оксо-6-[5-({[3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)пиримидин-2-ил]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил} уксусной кислоты;
2- {1-гидрокси-6-[4-({[3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил} уксусной кислоты;
3- {1 -оксо-6-[4-({ [3 -(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-2ил} пропановой кислоты;
3-(1-оксо-6-{4-[(фенилкарбамоил)амино]фенил}-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пропановой кислоты;
3-[6-(4-{[(2-метокси-5-метилфенил)карбамоил]амино}фенил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2ил] пропановой кислоты;
3-[6-(4-{[(3-метилфенил)карбамоил]амино}фенил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] пропановой кислоты;
3-{6-[3-фтор-4-({[3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил} пропановой кислоты;
3-[6-(3-фтор-4-{[(3-метилфенил)карбамоил]амино}фенил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] пропановой кислоты;
3-[6-(4-{[(3-хлорфенил)карбамоил]амино}-3-фторфенил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] пропановой кислоты;
2-метил-2-{1-оксо-6-[4-({[3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил} пропановой кислоты;
2-метил-2-(1-оксо-6-{4-[(фенилкарбамоил)амино]фенил}-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил) пропановой кислоты;
2-[6-(4-{[(3-хлорфенил)карбамоил]амино}фенил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]-2-метилпропановой кислоты;
2-{2-метил-1-оксо-6-[4-({[3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил} уксусной кислоты;
2-[2-метил-6-(4-{[(3-метилфенил)карбамоил]амино}фенил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2ил] уксусной кислоты;
2-[6-(4-{[(3-хлорфенил)карбамоил]амино}фенил)-2-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-(2-метил-1-оксо-6-{4-[(фенилкарбамоил)амино]фенил}-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил) уксусной кислоты;
2-[6-(4-{[(3-метоксифенил)карбамоил]амино}фенил)-2-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2ил] уксусной кислоты;
2-[6-(4-{[(3-фторфенил)карбамоил]амино}фенил)-2-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[6-(2-фтор-4-{[(3-метилфенил)карбамоил]амино}фенил)-2-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[6-(2-хлор-4-{[(3-хлорфенил)карбамоил]амино}фенил)-2-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[2-метил-1-оксо-6-[4-({[3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты (энантиомер-1);
- 165 023239
2-[2-метил-1 -оксо-6-[4-({ [3 -(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты (энантиомер-2);
2-{6-[3-фтор-4-({[3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-2-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил} уксусной кислоты;
2-[6-(4-{[(3-хлорфенил)карбамоил]амино}-3-фторфенил)-2-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-(6-{3 -фтор-4-[(фенилкарбамоил)амино] фенил} -2-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил) уксусной кислоты;
2-[6-(3-фтор-4-{[(3-фторфенил)карбамоил]амино}фенил)-2-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[6-(3-фтор-4-{[(3-метоксифенил)карбамоил]амино}фенил)-2-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-{6-[3-хлор-4-({[3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-2-метил-1-оксо-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил} уксусной кислоты;
2-[6-(4-{[(3-хлорфенил)карбамоил]амино}-2,5-дифторфенил)-2-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-(6-{2,5-дифтор-4-[(фенилкарбамоил)амино]фенил}-2-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2ил) уксусной кислоты;
2-[6-(4-{[(3-хлорфенил)карбамоил]амино}-2-метилфенил)-2-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-(2-метил-6-{2-метил-4-[(фенилкарбамоил)амино]фенил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил) уксусной кислоты;
2-[2-метил-6-(2-метил-4-{[(3-метилфенил)карбамоил]амино}фенил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-{2-метил-6-[2-метил-4-({[3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-1-оксо-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил} уксусной кислоты;
2-{2-метил-6-[2-метил-4-({[4-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-1-оксо-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил} уксусной кислоты;
2-[6-(4-{[(4-хлорфенил)карбамоил]амино}-2-метилфенил)-2-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-{6-[2-фтор-4-({[3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-2-метил-1-оксо-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил} уксусной кислоты;
2-[6-(4-{[(3-хлорфенил)карбамоил]амино}-2-фторфенил)-2-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-{6-[2-хлор-4-({[3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-2-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил} уксусной кислоты;
2-(6-{2-хлор-4-[(фенилкарбамоил)амино] фенил} -2-метил-1 -оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил) уксусной кислоты;
2-(6-{2-циано-4-[(фенилкарбамоил)амино] фенил} -2-метил-1 -оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил) уксусной кислоты;
2-[6-(5-{[(3-хлорфенил)карбамоил]амино}пиридин-2-ил)-2-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-{2-метил-1-оксо-6-[5-({[3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)пиридин-2-ил]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил} уксусной кислоты;
2-(2-метил-1-оксо-6-{5-[(фенилкарбамоил)амино]пиридин-2-ил}-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил) уксусной кислоты;
2-{2-метил-1-оксо-6-[5-({[3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)пиразин-2-ил]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил} уксусной кислоты;
2-[6-(5-{[(3-хлорфенил)карбамоил]амино}пиразин-2-ил)-2-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-(2-метил-1 -оксо-6-{ 5-[(фенилкарбамоил)амино]пиримидин-2-ил}-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2ил) уксусной кислоты;
2-{2-метил-1-оксо-6-[5-({[3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)пиримидин-2-ил]-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил} уксусной кислоты;
2-{2-этил-1-оксо-6-[4-({[3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил} уксусной кислоты;
2-{2-этил-1-оксо-6-[4-({[4-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил} уксусной кислоты;
2-{2-этил-1-оксо-6-[4-({[2-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил} уксусной кислоты;
2-(2-этил-1 -оксо-6-{4-[(фенилкарбамоил)амино] фенил}-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил) уксусной кислоты;
- 166 023239
2-[6-(4-{[(3-хлорфенил)карбамоил]амино}фенил)-2-этил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[2-этил-6-(4-{[(3-метоксифенил)карбамоил]амино}фенил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2ил] уксусной кислоты;
2-(6-{4-[(циклогексилкарбамоил)амино] фенил}-2-этил-1 -оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил) уксусной кислоты;
2-[2-этил-6-(4-{ [(3 -метилфенил)карбамоил]амино}фенил)-1 -оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[2-этил-6-(4-{[(4-метоксифенил)карбамоил]амино}фенил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2ил] уксусной кислоты;
2-[6-(4-{[(4-хлорфенил)карбамоил]амино}фенил)-2-этил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[2-этил-6-(4-{[(4-метилфенил)карбамоил]амино}фенил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[2-этил-6-(4-{[(3-фторфенил)карбамоил]амино}фенил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[6-(4-{[(3,5-диметилфенил)карбамоил]амино}фенил)-2-этил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2ил] уксусной кислоты;
2-[2-этил-6-(4-{[(2-метокси-5-метилфенил)карбамоил]амино}фенил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[(28)-2-этил-1-оксо-6-[4-({[3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[(2К)-2-этил-1-оксо-6-[4-({[3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[6-(4-{[(4-хлорфенил)карбамоил]амино}фенил)-2-этил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты (энантиомер-1);
2-[6-(4-{[(4-хлорфенил)карбамоил]амино}фенил)-2-этил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты (энантиомер-2);
2-[6-(2-хлор-4-{[(3-метоксифенил)карбамоил]амино}фенил)-2-этил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[6-(2-хлор-4-{[(4-хлорфенил)карбамоил]амино}фенил)-2-этил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин2-ил] уксусной кислоты;
2-{6-[2-хлор-4-({[4-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-2-этил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил} уксусной кислоты;
2-[6-(2-хлор-4-{[(2-метокси-5-метилфенил)карбамоил]амино}фенил)-2-этил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[6-(2-хлор-4-{[(3,5-диметилфенил)карбамоил]амино}фенил)-2-этил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-{6-[2-хлор-4-({[3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-2-этил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил} уксусной кислоты;
2-[6-(2-хлор-4-{[(3-хлорфенил)карбамоил]амино}фенил)-2-этил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин2-ил] уксусной кислоты;
2-(6-{2-хлор-4-[(фенилкарбамоил)амино] фенил}-2-этил-1 -оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил) уксусной кислоты;
2-(2-этил-6-{ 3 -фтор-4-[(фенилкарбамоил)амино] фенил}-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил) уксусной кислоты;
2-(6-{4-[(циклогексилкарбамоил)амино] -3 -фторфенил} -2-этил-1 -оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин2-ил) уксусной кислоты;
2-{2-этил-6-[3-фтор-4-({[3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил} уксусной кислоты;
2-[6-(4-{[(3-хлорфенил)карбамоил]амино}-3-фторфенил)-2-этил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[2-этил-6-(3-фтор-4-{[(3-фторфенил)карбамоил]амино}фенил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[6-(4-{[(4-хлорфенил)карбамоил]амино}-3-фторфенил)-2-этил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[6-(4-{[(3,5-диметилфенил)карбамоил]амино}-3-фторфенил)-2-этил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[2-этил-6-(3-фтор-4-{[(2-метокси-5-метилфенил)карбамоил]амино)фенил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-{2-этил-1-оксо-6-[5-({[3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)пиридин-2-ил]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил} уксусной кислоты;
- 167 023239
2-[6-(5-{ [(3 -хлорфенил)карбамоил]амино}пиридин-2-ил)-2-этил-1 -оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин2-ил] уксусной кислоты;
2-(2-этил-1 -оксо-6-{ 5-[(фенилкарбамоил)амино]пиридин-2-ил}-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил) уксусной кислоты;
2-[6-(5-{[(3,5-диметилфенил)карбамоил]амино}пиридин-2-ил)-2-этил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[2-этил-6-(5-{[(2-метокси-5-метилфенил)карбамоил]амино}пиридин-2-ил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-(2-этил-1 -оксо-6-{ 5-[(фенилкарбамоил)амино]пиразин-2-ил}-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил) уксусной кислоты;
2-{2-этил-1-оксо-6-[5-({[3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)пиразин-2-ил]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил} уксусной кислоты;
2-[6-(5-{[(3-хлорфенил)карбамоил]амино}пиразин-2-ил)-2-этил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин2-ил] уксусной кислоты;
2-[6-(5-{[(3,5-диметилфенил)карбамоил]амино}пиразин-2-ил)-2-этил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[2-этил-6-(5-{[(2-метокси-5-метилфенил)карбамоил]амино}пиразин-2-ил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-{2-этил-1-оксо-6-[6-({[3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)пиридазин-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил} уксусной кислоты;
2-[6-(6-{ [(3 -хлорфенил)карбамоил]амино}пиридазин-3 -ил)-2-этил-1 -оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-{2-этил-1-оксо-6-[6-({[3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)пиридин-3-ил]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил} уксусной кислоты;
2-[6-(6-{ [(3 -хлорфенил)карбамоил]амино}пиридин-3 -ил)-2-этил-1 -оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин2-ил] уксусной кислоты;
2-(2-этил-1-оксо-6-{6-[(фенилкарбамоил)амино]пиридин-3-ил}-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил) уксусной кислоты;
2-[(2§)-6-(5-{[(3-хлорфенил)карбамоил]амино}пиридин-2-ил)-2-этил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[(2Р)-6-(5-{[(3-хлорфенил)карбамоил]амино}пиридин-2-ил)-2-этил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[2-этил-1-оксо-6-[5-({[3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)пиразин-2-ил]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты (энантиомер-1);
2-[2-этил-1-оксо-6-[5-({[3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)пиразин-2-ил]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты (энантиомер-2);
2-(1-оксо-6-{4-[(фенилкарбамоил)амино]фенил}-2-пропил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил) уксусной кислоты;
2-{1 -оксо-2-пропил-6-[4-({ [3 -(трифторметил)фенил] карбамоил}амино)фенил] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил} уксусной кислоты;
2-[6-(4-{ [(3 -хлорфенил)карбамоил]амино}фенил)-1 -оксо-2-пропил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2ил] уксусной кислоты;
2-{1 -оксо-2-пропил-6-[5-({ [3 -(трифторметил)фенил] карбамоил}амино)пиридин-2-ил] -1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил} уксусной кислоты;
2-[6-(5-{[(3-хлорфенил)карбамоил]амино}пиридин-2-ил)-1-оксо-2-пропил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[2-этил-1-гидрокси-6-[4-({[3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-{2-фтор-1-оксо-6-[4-({[3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил} уксусной кислоты;
2-[6-(4-{[(3-хлорфенил)карбамоил]амино}фенил)-2-фтор-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-(2-фтор-1-оксо-6-{4-[(фенилкарбамоил)амино]фенил}-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил) уксусной кислоты;
2-{2-гидрокси-1-оксо-6-[4-({[3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил} уксусной кислоты;
2-[6-(4-{[(3-хлорфенил)карбамоил]амино}фенил)-2-гидрокси-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2ил] уксусной кислоты;
2-[6-(4-{[(2-фторфенил)карбамоил]амино}фенил)-2-гидрокси-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2ил] уксусной кислоты;
2-[6-(4-{[(4-хлорфенил)карбамоил]амино}фенил)-2-гидрокси-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2ил] уксусной кислоты;
- 168 023239
2-[2-гидрокси-6-(4-{[(3-метилфенил)карбамоил]амино}фенил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин2-ил] уксусной кислоты;
2-(2-метокси-1-оксо-6-{4-[(фенилкарбамоил)амино]фенил}-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил) уксусной кислоты;
2-{2-метокси-1-оксо-6-[4-({[3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил} уксусной кислоты;
2-[6-(4-{[(3-хлорфенил)карбамоил]амино}фенил)-2-метокси-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2ил] уксусной кислоты;
2-[6-(4-{[(4-хлорфенил)карбамоил]амино}фенил)-2-метокси-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2ил] уксусной кислоты;
2-[6-(4-{[(4-хлорфенил)карбамоил]амино}фенил)-2-метокси-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2ил] уксусной кислоты (энантиомер-2);
2-[6-(4-{[(4-хлорфенил)карбамоил]амино}фенил)-2-метокси-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2ил] уксусной кислоты (энантиомер-1);
2-[6-(4-{[(3,5-диметилфенил)карбамоил]амино}фенил)-2-метокси-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[2-(метоксиметил)-1-оксо-6-[4-({[3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[6-(4-{[(3-хлорфенил)карбамоил]амино}-3-фторфенил)-2-(гидроксиметил)-1-оксо-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[2-(гидроксиметил)-1-оксо-6-[4-({[3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[2-(гидроксиметил)-6-(4-{[(3-метилфенил)карбамоил]амино}фенил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-(1-оксо-6-{4-[(фенилкарбамоил)амино]фенил}-2-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин2-ил) уксусной кислоты;
2-(1-гидрокси-6-{4-[(фенилкарбамоил)амино]фенил}-2-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил) уксусной кислоты;
2-[6-(4-{[(3,5-диметилфенил)карбамоил]амино}фенил)-1-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[6-(4-{[(3-метоксифенил)карбамоил]амино}фенил)-1-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[6-(4-{[(3-хлорфенил)карбамоил]амино}фенил)-1-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[6-(4-{[(3-хлорфенил)карбамоил]амино}фенил)-1-гидрокси-2-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[6-(4-{ [(2-метокси-5-метилфенил)карбамоил]амино}фенил)-1-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-{2-этил-1-гидрокси-6-[5-({[3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)пиридин-2-ил]-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил} уксусной кислоты;
2-{2-этил-1-гидрокси-6-[5-({[3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)пиразин-2-ил]-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил} уксусной кислоты;
2-[2-(метоксиметил)-1-оксо-6-{4-[(фенилкарбамоил)амино]фенил}-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2ил] уксусной кислоты;
2-[6-(4-{[(3-хлорфенил)карбамоил]амино}фенил)-2-(метоксиметил)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[6-(2-хлор-4-{[(3-хлорфенил)карбамоил]амино}фенил)-2-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[6-(2-хлор-4-{ [(3 -хлорфенил)карбамоил]амино}фенил)-2-этил-1 -оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин2-ил] уксусной кислоты;
2-[6-(4-{[(3-хлорфенил)карбамоил]амино}фенил)-1-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[6-(5-{[(3,4-дифторфенил)карбамоил]амино}пиразин-2-ил)-1-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[6-{5-[(циклогексилкарбамоил)амино]пиразин-2-ил}-1-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[(2§)-6-(4-{[(3,4-дифторфенил)карбамоил]амино}фенил)-2-этил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[6-[2-хлор-4-({[3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-2-этил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[1-оксо-6-(5-{[(пентан-3-ил)карбамоил]амино}пиразин-2-ил)-2-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
- 169 023239
2-[6-(5-{[(4-этилфенил)карбамоил]амино}пиразин-2-ил)-1-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[6-{4-[(бутилкарбамоил)амино]фенил}-1-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин2-ил] уксусной кислоты;
2-[1-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-6-[4-({[3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[6-(5-{[(3-хлорфенил)карбамоил]амино}пиразин-2-ил)-1-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[6-(4-{[(3,5-дихлорфенил)карбамоил]амино}фенил)-1-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[6-(4-{[(4-этилфенил)карбамоил]амино}фенил)-1-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[6-{4-[(циклогексилкарбамоил)амино]фенил}-1-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[6-(2-хлор-4-{[(3-хлорфенил)карбамоил]амино}фенил)-1-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[2-метокси-1-оксо-6-[4-({[3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенил]-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
2-[6-(4-{[(3-хлорфенил)карбамоил]амино}фенил)-2-метокси-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2ил] уксусной кислоты и
2-[6-{5-[(циклобутилкарбамоил)амино]пиразин-2-ил}-1-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил] уксусной кислоты;
или его фармацевтически приемлемая соль.
16. Фармацевтическая композиция для лечения ожирения, содержащая соединение или его соль по любому из пп.1-15 и фармацевтически приемлемый носитель.
EA201391724A 2011-05-20 2012-05-18 Соединения в качестве ингибиторов диацилглицерин ацилтрансферазы EA023239B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN1451DE2011 2011-05-20
US201161495049P 2011-06-09 2011-06-09
PCT/US2012/038520 WO2012162127A1 (en) 2011-05-20 2012-05-18 Novel compounds as diacylglycerol acyltransferase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201391724A1 EA201391724A1 (ru) 2014-04-30
EA023239B1 true EA023239B1 (ru) 2016-05-31

Family

ID=47217644

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201391724A EA023239B1 (ru) 2011-05-20 2012-05-18 Соединения в качестве ингибиторов диацилглицерин ацилтрансферазы

Country Status (19)

Country Link
US (1) US9242929B2 (ru)
EP (1) EP2723332B1 (ru)
JP (1) JP5893724B2 (ru)
KR (1) KR20140033426A (ru)
CN (1) CN103687595B (ru)
AU (1) AU2012259042B2 (ru)
CA (1) CA2836666A1 (ru)
CO (1) CO6811853A2 (ru)
CR (1) CR20130603A (ru)
DO (1) DOP2013000273A (ru)
EA (1) EA023239B1 (ru)
ES (1) ES2572261T3 (ru)
IL (1) IL229487A0 (ru)
MA (1) MA35398B1 (ru)
MX (1) MX2013013565A (ru)
PE (1) PE20140618A1 (ru)
SG (1) SG194976A1 (ru)
WO (1) WO2012162127A1 (ru)
ZA (1) ZA201308569B (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112015010577A2 (pt) * 2012-11-09 2017-07-11 Glaxosmithkline Llc compostos utilizados como inibidores da diacilglicerol aciltransferase
WO2014081995A1 (en) * 2012-11-23 2014-05-30 Glaxosmithkline Llc Novel compounds as diacylglycerol acyltransferase inhibitors
WO2022026380A1 (en) * 2020-07-29 2022-02-03 Board Of Regents, The University Of Texas System Urea inhibitors of micro-rna
CN111747876B (zh) * 2020-08-03 2023-05-26 万华化学集团股份有限公司 一种氧化角黄素制备虾青素的方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070249620A1 (en) * 2004-07-02 2007-10-25 Hitoshi Kurata Urea Derivative
US20100041590A1 (en) * 2006-12-21 2010-02-18 Anne Marie Jeanne Bouillot Compounds
WO2011080718A1 (en) * 2009-12-31 2011-07-07 Piramal Life Sciences Limited Inhibitors of diacylglycerol acyl transferase
US20110245247A1 (en) * 2010-03-30 2011-10-06 Abbott Gmbh & Co. Kg Novel small molecule potentiators of metabotropic glutamate receptors

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006045209A (ja) * 2004-07-02 2006-02-16 Sankyo Co Ltd ウレア誘導体
CA2605300A1 (en) * 2005-04-19 2006-10-26 Bayer Pharmaceuticals Corporation Preparation and use of aryl alkyl acid derivatives for the treatment of obesity
PT2402319T (pt) 2006-03-31 2017-12-11 Novartis Ag Inibidores de dgat
WO2008099221A1 (en) * 2007-02-15 2008-08-21 Prosidion Limited Amide and urea derivatives for the treatment of metabolic diseases
JP2008255024A (ja) * 2007-04-02 2008-10-23 Banyu Pharmaceut Co Ltd ビアリールアミン誘導体
WO2009126861A2 (en) * 2008-04-11 2009-10-15 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine compounds useful as dgat1 inhibitors
CN102471276A (zh) 2009-08-28 2012-05-23 第一三共株式会社 新型四氢异喹啉化合物
JP2011088889A (ja) * 2009-09-24 2011-05-06 Daiichi Sankyo Co Ltd 新規テトラヒドロイソキノリン誘導体を含有する医薬

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070249620A1 (en) * 2004-07-02 2007-10-25 Hitoshi Kurata Urea Derivative
US20100041590A1 (en) * 2006-12-21 2010-02-18 Anne Marie Jeanne Bouillot Compounds
WO2011080718A1 (en) * 2009-12-31 2011-07-07 Piramal Life Sciences Limited Inhibitors of diacylglycerol acyl transferase
US20110245247A1 (en) * 2010-03-30 2011-10-06 Abbott Gmbh & Co. Kg Novel small molecule potentiators of metabotropic glutamate receptors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CURTIN et al. Isoindolinone ureas a novel class of KDR kinase inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) Pgs 4505-4509 entire document *

Also Published As

Publication number Publication date
US20150307445A1 (en) 2015-10-29
EA201391724A1 (ru) 2014-04-30
ZA201308569B (en) 2014-07-30
US9242929B2 (en) 2016-01-26
CA2836666A1 (en) 2012-11-29
SG194976A1 (en) 2013-12-30
PE20140618A1 (es) 2014-06-05
AU2012259042B2 (en) 2015-06-11
IL229487A0 (en) 2014-01-30
KR20140033426A (ko) 2014-03-18
WO2012162127A1 (en) 2012-11-29
CN103687595A (zh) 2014-03-26
EP2723332A4 (en) 2014-10-15
MX2013013565A (es) 2014-01-08
DOP2013000273A (es) 2014-04-15
ES2572261T3 (es) 2016-05-31
MA35398B1 (fr) 2014-09-01
AU2012259042A1 (en) 2013-04-18
CR20130603A (es) 2014-09-09
JP2014525895A (ja) 2014-10-02
CN103687595B (zh) 2017-05-24
EP2723332A1 (en) 2014-04-30
EP2723332B1 (en) 2016-03-02
CO6811853A2 (es) 2013-12-16
JP5893724B2 (ja) 2016-03-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9879031B2 (en) Compounds as diacylglycerol acyltransferase inhibitors
EP3847154A1 (en) Carboxamide and sulfonamide derivatives useful as tead modulators
JP2022527892A (ja) 小分子ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤、ｐｄ－ｌ１抗体との医薬組成物及びその使用
EA023239B1 (ru) Соединения в качестве ингибиторов диацилглицерин ацилтрансферазы
TW201739733A (zh) 芳基甲醯胺及其用途
US9624174B2 (en) Compounds as diacylglycerol acyltransferase inhibitors
KR20140098710A (ko) Ｃｅｔｐ 억제제로서의 바이아릴 또는 헤테로사이클릭 바이아릴 치환 사이클로헥센 유도체 화합물
EP2906539A1 (en) Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
AU2015247575C1 (en) Polycyclic hERG activators
CA3090829C (en) Urea-substituted aromatic ring-linked dioxinoquinoline compounds, preparation method and uses thereof
JP2014510145A (ja) グルコキナーゼ調節タンパク質と相互作用する糖尿病治療用ベンゾジオキセピンおよびベンゾジオキシン化合物
CN111247119A (zh) 脒类和胍类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2014081995A1 (en) Novel compounds as diacylglycerol acyltransferase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU