CN111747876B - 一种氧化角黄素制备虾青素的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种氧化角黄素制备虾青素的方法，底物角黄素溶解在有机溶剂中，首先以高价碘化物作为氧化剂反应制备二烷氧基缩酮化合物，然后酸性条件下，对上述缩酮化合物进行水解得到虾青素。主要解决现有技术中路线繁琐、条件苛刻的问题，为虾青素合成提供了一种更加安全、实用的方法。

Description

一种氧化角黄素制备虾青素的方法

技术领域

本发明涉及一种氧化角黄素制备虾青素的方法。

背景技术

虾青素是在动物体中广泛存在的一种非维生素A源的类胡萝卜素，自然界主要由植物和微藻产生。尽管“虾青素”一词在日常生活中不常使用，但虾青素存在于许多种人类食品之中。大多数甲壳类动物如虾、龙虾、螃蟹等呈现的红色均因虾青素累积所致，一些鱼肉如蛙鱼的肉色也是虾青素累积的结果。虾青素是在目前己工业化生产的几种类胡萝卜素产品中合成难度最大、价值最高的一种化合物，现广泛应用于保健品、药品、化妆品、食品及饲料等领域。

市场上的虾青素主要来源有两种，一种是天然的虾青素，来源于发酵提取法；一种是人工合成的虾青素，来源于化学合成。发酵提取法由于产量小，成本高，市场占有量有限；目前大部分虾青素主要通过化学合成，其工业合成路线主要包括C9+C6＝C15，2C15+C10＝C40；C20+2C10＝C40；角黄素为原料的合成路线。

DSM公司以氧代异佛尔酮为原料，双键在碱性条件下环氧化、碱性水解、氢化还原、羟基和羰基的双保护，得到重要的C9中间体；C6中间体的合成选择以丙酮和甲醛水溶液在微碱性条件下发生羟醛反应得到羟基丁酮，然后，草酸条件下脱水得到丁烯酮，随后与乙炔加成，在硫酸条件下重排得到重要的中间体C6醇，再经过羟基保护得最终的C6中间体；

C15中间体的合成：在二异丙氨基锂条件下C6中间体与C9中间体进行加成反应，然后依次经过水解、脱水和还原反应，最后与三苯基磷溴化氢反应得到C15三苯基磷盐；

最后，以2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛和C15三苯基磷盐为底物经过wittig反应得到C40化合物虾青素；

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根据BASF公司1993年报道(US5210314)，其虾青素合成路线与DSM公司大同小异，主要区别在于C6中间体的合成不同，该公司采用支链C6叔醇的保护物与C9中间体进行缩合反应得到中间体C15三苯基磷盐。然后进行wittig反应得到C40化合物虾青素。

对于C20+2C10路线，主要是在酸催化下C10烯醇醚与C20双缩醛缩合反应得到C40骨架，再经碱处理得到虾青素：

C10烯醇醚单元的合成,也是以氧代异佛尔酮为起始原料,双键在碱性条件下环氧化,碱性水解，氢化还原，经基和羰基的双保护后，与氯甲基三甲基硅烷和锂反应得到重要中间体C10烯醇合成单元；

以2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8二醛的双缩醛保护物与不饱和五碳烯醇醚(1-烷氧基-2-甲基-1,3-丁二烯)为原料，在酸催化下缩合反应形成C20骨架，再经碱处理脱掉两分子甲醇得到共轭多烯双缩醛。

上述方法虽然可以顺利的得到虾青素产物，但是合成路线较长，操作繁琐，同时对于设备和操作员工提出了更高的要求。因此，在工业生产中具有非常不方便的特点。

在分子结构，虾青素相比于角黄素分子在环己烯酮片段中多了两个羟基。由此，科研人员也致力于研究利用角黄素为原料进行虾青素合成的可行性。根据文献报道，角黄素的两个羰基可以在强碱作用下形成烯醇双负离子，与三甲基氯硅烷反应形成双烯醇硅醚，用过氧酸进行选择性双键环氧化，最后水解得到虾青素。这一条路线的缺点是用到的重要试剂正丁基锂的价格高，而且在使用过程中存在极易着火、易分解的安全隐患，致使此路线具有成本高、危险性大的不利特点。

鉴于此，开发一些新的催化合成路线用于氧化角黄素制备虾青素仍旧具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种氧化角黄素制备虾青素的安全、实用方法。

本发明采用如下技术方案实现上述目的：将角黄素溶解在有机溶剂中，以高价碘化合物作为氧化剂反应制备二烷氧基缩酮化合物，然后酸性条件下，对上述缩酮化合物进行水解得到虾青素。

作为本发明的一种优选的具体方案，其包括如下步骤：

a)氮气保护下，将角黄素溶解于有机溶剂中，加入氧化剂，将一定量的催化剂A缓慢加入反应体系，搅拌反应。反应结束后除去有机溶剂，将所得混合物加入水和有机溶剂进行洗涤萃取，弃去水相，得到有机相；

b)向由步骤a所得的有机相中加入催化剂B，室温下搅拌进行水解反应，反应结束后加入碱性溶液中和催化剂B，然后对反应液进行水洗，干燥，浓缩，得到粗品后进行重结晶，过滤得到虾青素。

反应方程式如下：

本发明中，步骤a)所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙腈、丙酮中的一种或多种，优选为甲醇；所述角黄素和有机溶剂的混合重量比为1∶10～100，优选为1∶20～50。

本发明中，步骤a)所述氧化剂选自亚碘酰苯、2-亚碘酰苯甲酸、醋酸碘苯和二(三氟乙酸)碘苯等高价碘化合物，优选亚碘酰苯为氧化剂；所述氧化剂与底物角黄素摩尔比为1.1-3.0，优选1.3-2.0。

本发明中，步骤a)所述催化剂A可为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠等碱性化合物，或者硫酸、醋酸、三氟醋酸、对甲苯磺酸等酸性化合物；优选的碱性催化剂为氢氧化钠；优选的酸性催化剂为醋酸。

本发明中，以底物角黄素为准，步骤a)所述催化剂A用量为20mol％-100mol％，优选40-80mol％。

本发明中，步骤a)所述反应温度为0～50℃，优选为0～25℃。

本发明中，步骤a)所述催化剂A加入后的反应时间为8-15小时，优选10-12小时。

本发明中，步骤b)所述催化剂B为硫酸、盐酸、醋酸、对甲苯磺酸等酸性化合物中的一种或多种的水溶液，优选硫酸溶液。

本发明中，步骤b)所述催化剂B的浓度为3-30wt％，优选5-10wt％。

本发明中，步骤b)所述催化剂B用量为3-50mol％(以角黄素为基准)，优选3-10mol％。

步骤b)水解反应时间为3-10h，优选5-8h。

本发明中，步骤b)所述碱性溶液可以是碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾的水溶液，其优选碳酸氢钠水溶液，其水溶液质量分数为5-20％，其优选5-10％。

本发明中，步骤b)所述碱性溶液的用量能够将酸中和即可，例如用量为6-100mol％，其优选6-20mol％(以角黄素为基准)。

步骤b)所述干燥可以采用无水硫酸镁、无水硫酸钠、氧化钙等干燥剂。

本发明中，步骤b)所述重结晶使用的溶剂可以是丙酮、乙醇、甲苯、二氯甲烷、正己烷等，其优选为丙酮。

本发明的有益效果在于：

1.成本方面：将反应步骤缩短为2步反应，此外，相对于之前的合成路线，该两步反应均为简单的工艺，对于设备不存在特殊要求，既节约设备成本，同时在人工操作方面更加简捷，方便，节约人力成本。

2.安全性方面：该工艺路线短，反应物料少，同时相比于之前工艺路线，避免使用丁基锂这种强碱、强腐蚀性物质，无疑增加了生产安全性，提高了操作人员的安全保障。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做详细描述。

实施例1

氮气保护下，将取角黄素5.64g(10mmol)置于500ml三口烧瓶中，加入180ml甲醇溶解，然后加入氧化剂亚碘酰苯3.30g(15mmol)，降低反应温度至10℃，搅拌混合均匀，将催化剂氢氧化钠0.20g(5.0mmol)溶于20ml甲醇，在30分钟内，将其缓慢滴加至反应体系中，滴加完毕，升温至室温，常压反应12h，反应结束后，减压除去甲醇，加入水和二氯甲烷进行洗涤，分液，得到含二烷氧基缩酮粗品的有机相。

将上述有机相转移至500ml三口烧瓶中，加入5wt％的硫酸水溶液1.96g(1.0mmol)，室温条件下搅拌反应，反应5h后，加入含2.0mmol碳酸氢钠的浓度为5wt％的水溶液淬灭反应，用水洗涤3次，分离有机相，无水硫酸镁干燥，浓缩，然后用丙酮重结晶，得到紫红色虾青素4.48g，收率75％。产物的核磁数据如下：

¹HNMR(400Mz):1.21(s,6H),1.32(s,6H),1.94(s,6H),1.99(s,6H),2.0(s,6H),1.81(t,2H),2.16(q,2H),4.32(m,2H),6.20-6.82(m,14H)

实施例2

氮气保护下，将取角黄素5.64g(10mmol)置于500ml三口烧瓶中，加入180ml甲醇溶解，然后加入氧化剂醋酸碘苯3.99g(12mmol)，降低反应温度至10℃，搅拌混合均匀，将催化剂氢氧化钾0.28g(5.0mmol)溶于20ml甲醇，在30分钟内，将其缓慢滴加至反应体系中，滴加完毕，升温至室温，反应压力常压，反应时间为12h，反应结束后，减压除去甲醇，加入水和二氯甲烷进行洗涤，分液，得到含二烷氧基缩酮粗品的有机相。

将上述有机相转移至500ml三口烧瓶中，加入5wt％的硫酸水溶液1.96g(1.0mmol)，室温条件下搅拌反应，反应5h后，加入含2.0mmol碳酸氢钠的浓度为5wt％的水溶液淬灭反应，用水洗涤3次，分离有机相，无水硫酸镁干燥，浓缩，然后用丙酮重结晶，得到紫红色虾青素4.29g，收率72％。

实施例3

氮气保护下，将取角黄素5.64g(10mmol)置于500ml三口烧瓶中，加入180ml甲醇溶解，然后加入氧化剂亚碘酰苯3.30g(15mmol)，降低反应温度至0℃，搅拌混合均匀，将催化剂氢氧化钠0.20g(5.0mmol)溶于20ml甲醇，在30分钟内，将其缓慢滴加至反应体系中，滴加完毕，升温至40℃，反应压力常压，反应时间为10h，反应结束后，减压除去甲醇，加入水和二氯甲烷进行洗涤，分液，得到含二烷氧基缩酮粗品的有机相。

将上述有机相转移至500ml三口烧瓶中，加入5wt％的硫酸水溶液1.96g(1.0mmol)，室温条件下搅拌反应，反应8h后，加入含2.0mmol碳酸氢钠的浓度为5wt％的水溶液淬灭反应，用水洗涤3次，分离有机相，无水硫酸镁干燥，浓缩，然后用丙酮重结晶，得到紫红色虾青素4.24g，收率71％。

实施例4

氮气保护下，将取角黄素5.64g(10mmol)置于500ml三口烧瓶中，加入200ml乙腈，然后加入氧化剂醋酸碘苯6.44g(20mmol)，室温条件下，将催化剂醋酸0.48g(8.0mmol)加入反应体系中，滴加完毕，室温下搅拌反应，反应压力常压，反应时间为10h，反应结束后，减压除去乙腈，加入水和二氯甲烷进行洗涤，分液，得到含二烷氧基缩酮粗品的有机相。

将上述有机相转移至500ml三口烧瓶中，加入5wt％的硫酸水溶液1.96g(1.0mmol)，室温条件下搅拌反应，反应5h后，加入含2.0mmol碳酸氢钠的5wt％水溶液淬灭反应，用水洗涤3次，分离有机相，无水硫酸镁干燥，浓缩，然后用丙酮重结晶，得到紫红色虾青素4.36g，收率73％。

Claims (13)

1.一种氧化角黄素制备虾青素的方法，其特征在于，包括：a)角黄素、氧化剂、催化剂A在有机溶剂中反应；反应结束后除去有机溶剂，将所得混合物加入水和有机溶剂进行洗涤萃取，弃去水相，得到有机相；所述氧化剂选自亚碘酰苯、2-亚碘酰苯甲酸、醋酸碘苯和二（三氟乙酸）碘苯中的一种或多种，所述有机溶剂选自甲醇和/或乙醇，所述催化剂A选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或多种；

b) 向步骤a）所得有机相中加入催化剂B，进行水解反应，反应结束后加入碱性溶液中和催化剂B，然后对反应液进行后处理得到虾青素；所述催化剂B为硫酸、盐酸、醋酸、对甲苯磺酸中的一种或多种的水溶液。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氧化剂与底物角黄素摩尔比为1.1-3.0。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述氧化剂与底物角黄素摩尔比为1.3-2.0。

4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，步骤a）所述角黄素和有机溶剂的重量比为1∶10～100。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤a）所述有机溶剂为甲醇；所述角黄素和有机溶剂的重量比为1∶20～50。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，以底物角黄素为准，步骤a）所述催化剂A用量为20mol%-100mol%。

7. 根据权利要求6所述的方法，其特征在于，以底物角黄素为准，步骤a）所述催化剂A用量为40-80 mol%。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a）反应温度为0～50℃，反应时间为8-15小时。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，步骤a）反应温度为0～25℃，反应时间为10-12小时。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b）所述催化剂B为硫酸溶液。

11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，催化剂B的浓度为3-30wt%。

12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b）中，所述碱性溶液选自碳酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液、碳酸钾的水溶液中的一种或多种。

13.根据权利要求1、10-12任一项所述的方法，其特征在于，步骤b）所述后处理包括：对反应液进行水洗，干燥，浓缩，得到粗品后进行重结晶。