EA015555B1 - Замещенные пиридиламидные соединения в качестве модуляторов гистаминового h-рецептора - Google Patents
Замещенные пиридиламидные соединения в качестве модуляторов гистаминового h-рецептора Download PDFInfo
- Publication number
- EA015555B1 EA015555B1 EA200870585A EA200870585A EA015555B1 EA 015555 B1 EA015555 B1 EA 015555B1 EA 200870585 A EA200870585 A EA 200870585A EA 200870585 A EA200870585 A EA 200870585A EA 015555 B1 EA015555 B1 EA 015555B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- pyridin
- methanone
- diazepan
- cyclobutyl
- fluorophenoxy
- Prior art date
Links
- -1 pyridyl amide compounds Chemical class 0.000 title claims description 101
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 38
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 title abstract description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 239
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 73
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 31
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 127
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 89
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 73
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 55
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 45
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 42
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 40
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 34
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 29
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 22
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- IQOWHZHNGJXGHG-UHFFFAOYSA-N (4-cyclobutyl-1,4-diazepan-1-yl)-[6-(4-fluorophenoxy)pyridin-3-yl]methanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=C(C(=O)N2CCN(CCC2)C2CCC2)C=N1 IQOWHZHNGJXGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 14
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 12
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 10
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 10
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 claims description 9
- QAAWVNPSKXBDHF-UHFFFAOYSA-N (4-cyclobutyl-1,4-diazepan-1-yl)-(5-phenylsulfanylpyridin-2-yl)methanone Chemical compound C=1C=C(SC=2C=CC=CC=2)C=NC=1C(=O)N(CC1)CCCN1C1CCC1 QAAWVNPSKXBDHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical group CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- PEYISCLHXOPHTC-UHFFFAOYSA-N (4-cyclobutyl-1,4-diazepan-1-yl)-[6-(4-fluorophenyl)sulfanylpyridin-3-yl]methanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1SC1=CC=C(C(=O)N2CCN(CCC2)C2CCC2)C=N1 PEYISCLHXOPHTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- RMBPTVMFYZBRNF-UHFFFAOYSA-N (4-cyclopentylpiperazin-1-yl)-[6-(3-methyl-4-methylsulfanylphenoxy)pyridin-3-yl]methanone Chemical compound C1=C(C)C(SC)=CC=C1OC1=CC=C(C(=O)N2CCN(CC2)C2CCCC2)C=N1 RMBPTVMFYZBRNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZFYKJSQWUSNBKK-UHFFFAOYSA-N (4-ethyl-1,4-diazepan-1-yl)-[6-(4-fluorophenoxy)pyridin-3-yl]methanone Chemical compound C1CN(CC)CCCN1C(=O)C(C=N1)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1 ZFYKJSQWUSNBKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- DJBQOVQBHHGGBX-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepan-1-yl-[6-(4-fluorophenoxy)pyridin-3-yl]methanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=C(C(=O)N2CCNCCC2)C=N1 DJBQOVQBHHGGBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 102000004384 Histamine H3 receptors Human genes 0.000 claims description 7
- 108090000981 Histamine H3 receptors Proteins 0.000 claims description 7
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- DZZWIBGWTFNVSU-UHFFFAOYSA-N [6-(3-methyl-4-methylsulfanylphenoxy)pyridin-3-yl]-(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1=C(C)C(SC)=CC=C1OC1=CC=C(C(=O)N2CCN(CC2)C(C)C)C=N1 DZZWIBGWTFNVSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WHVUFKSTFSMLLP-UHFFFAOYSA-N [6-(4-chlorophenyl)sulfanylpyridin-3-yl]-(4-cyclobutyl-1,4-diazepan-1-yl)methanone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1SC1=CC=C(C(=O)N2CCN(CCC2)C2CCC2)C=N1 WHVUFKSTFSMLLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- SFWADPRZACXNIG-UHFFFAOYSA-N [6-(4-fluorophenoxy)pyridin-3-yl]-(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C(=O)C(C=N1)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1 SFWADPRZACXNIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 claims description 7
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims description 7
- YDDDEZXNOIYYHK-UHFFFAOYSA-N (4-cyclobutyl-1,4-diazepan-1-yl)-(6-phenylsulfanylpyridin-3-yl)methanone Chemical compound C=1C=C(SC=2C=CC=CC=2)N=CC=1C(=O)N(CC1)CCCN1C1CCC1 YDDDEZXNOIYYHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MZRZWTBRTVKOPA-UHFFFAOYSA-N (6-chloropyridin-3-yl)-(4-cyclobutyl-1,4-diazepan-1-yl)methanone Chemical compound C1=NC(Cl)=CC=C1C(=O)N1CCN(C2CCC2)CCC1 MZRZWTBRTVKOPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1 RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims description 6
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OXDNXVGNFJXACF-UHFFFAOYSA-N [6-(4-fluorophenoxy)pyridin-3-yl]-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCCN1C(=O)C(C=N1)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1 OXDNXVGNFJXACF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SHQSVMDWKBRBGB-UHFFFAOYSA-N cyclobutanone Chemical compound O=C1CCC1 SHQSVMDWKBRBGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PKIQRTAVMFJQFC-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(4-fluorophenoxy)pyridine-3-carboxylate Chemical compound N1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1 PKIQRTAVMFJQFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 6
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 6
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 6
- NWPZHAZJADHBJO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-cyclobutyl-1,4-diazepane-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCCN1C1CCC1 NWPZHAZJADHBJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HSSZUHUBSYQROP-UHFFFAOYSA-N (4-cyclobutyl-1,4-diazepan-1-yl)-[6-(4-fluorophenoxy)pyridin-3-yl]methanone;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.C1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=C(C(=O)N2CCN(CCC2)C2CCC2)C=N1 HSSZUHUBSYQROP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 claims description 5
- 208000012886 Vertigo Diseases 0.000 claims description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 5
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 5
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 claims description 5
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 claims description 5
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 claims description 5
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 5
- 231100000889 vertigo Toxicity 0.000 claims description 5
- RJCAOGYBDXETJS-UHFFFAOYSA-N (4-cyclobutyl-1,4-diazepan-1-yl)-(6-phenoxypyridin-3-yl)methanone Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC=CC=2)N=CC=1C(=O)N(CC1)CCCN1C1CCC1 RJCAOGYBDXETJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FNRRHNPFKUIWCR-UHFFFAOYSA-N (4-cyclobutyl-1,4-diazepan-1-yl)-[5-(2-fluorophenoxy)pyridin-2-yl]methanone Chemical compound FC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(C(=O)N2CCN(CCC2)C2CCC2)N=C1 FNRRHNPFKUIWCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NODTVQSZPGGEKN-UHFFFAOYSA-N (4-cyclobutyl-1,4-diazepan-1-yl)-[6-(2-fluorophenoxy)pyridin-3-yl]methanone Chemical compound FC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(C(=O)N2CCN(CCC2)C2CCC2)C=N1 NODTVQSZPGGEKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HMNMEBGQBBJDKL-UHFFFAOYSA-N (4-cyclobutyl-1,4-diazepan-1-yl)-[6-(3,4-dichlorophenoxy)pyridin-3-yl]methanone Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1OC1=CC=C(C(=O)N2CCN(CCC2)C2CCC2)C=N1 HMNMEBGQBBJDKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RMFNLHMHOUKSSZ-UHFFFAOYSA-N (4-cyclobutyl-1,4-diazepan-1-yl)-[6-(3,4-difluorophenoxy)pyridin-3-yl]methanone Chemical compound C1=C(F)C(F)=CC=C1OC1=CC=C(C(=O)N2CCN(CCC2)C2CCC2)C=N1 RMFNLHMHOUKSSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MVEGRXHCPOQGFK-UHFFFAOYSA-N (4-cyclobutyl-1,4-diazepan-1-yl)-[6-(3,5-difluorophenoxy)pyridin-3-yl]methanone Chemical compound FC1=CC(F)=CC(OC=2N=CC(=CC=2)C(=O)N2CCN(CCC2)C2CCC2)=C1 MVEGRXHCPOQGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ITTZPRWBDKGAFS-UHFFFAOYSA-N (4-cyclobutyl-1,4-diazepan-1-yl)-[6-(4-methylsulfanylphenoxy)pyridin-3-yl]methanone Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1OC1=CC=C(C(=O)N2CCN(CCC2)C2CCC2)C=N1 ITTZPRWBDKGAFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HDCILHQMVLSSKP-UHFFFAOYSA-N (4-cyclopropyl-1,4-diazepan-1-yl)-(6-phenoxypyridin-3-yl)methanone Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC=CC=2)N=CC=1C(=O)N(CC1)CCCN1C1CC1 HDCILHQMVLSSKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FPXUUCLWUOETAO-UHFFFAOYSA-N (4-cyclopropyl-1,4-diazepan-1-yl)-[6-(2-fluorophenoxy)pyridin-3-yl]methanone Chemical compound FC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(C(=O)N2CCN(CCC2)C2CC2)C=N1 FPXUUCLWUOETAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GKJUZPFUCPYNSW-UHFFFAOYSA-N (4-cyclopropyl-1,4-diazepan-1-yl)-[6-(3-fluorophenoxy)pyridin-3-yl]methanone Chemical compound FC1=CC=CC(OC=2N=CC(=CC=2)C(=O)N2CCN(CCC2)C2CC2)=C1 GKJUZPFUCPYNSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZGMDEQJCYFYSLJ-UHFFFAOYSA-N (4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)-(6-pyridin-3-yloxypyridin-3-yl)methanone Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C(=O)C(C=N1)=CC=C1OC1=CC=CN=C1 ZGMDEQJCYFYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QFROZRRWEOGRSV-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dichlorophenoxy)-6-(4-propan-2-ylpiperazine-1-carbonyl)pyridine-2-carbonitrile Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C(=O)C(N=C1C#N)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 QFROZRRWEOGRSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WWZNPNMHGHEVNB-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(4-cyclobutyl-1,4-diazepane-1-carbonyl)pyridin-2-yl]oxybenzonitrile Chemical compound C=1C=C(OC=2C=C(C=CC=2)C#N)N=CC=1C(=O)N(CC1)CCCN1C1CCC1 WWZNPNMHGHEVNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZRSFIHHNRGUDJN-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(4-propan-2-ylpiperazine-1-carbonyl)pyridin-2-yl]oxybenzonitrile Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C(=O)C(C=N1)=CC=C1OC1=CC=CC(C#N)=C1 ZRSFIHHNRGUDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 4
- MUJNMVKJLLXTON-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-1,4-diazepane-1-carbonyl)-3-(2-fluorophenoxy)pyridine-2-carbonitrile Chemical compound FC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(C(=O)N2CCN(CCC2)C2CC2)N=C1C#N MUJNMVKJLLXTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BVJTYYAKDRWGGA-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-1,4-diazepane-1-carbonyl)-3-(3,4-dichlorophenoxy)pyridine-2-carbonitrile Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1OC1=CC=C(C(=O)N2CCN(CCC2)C2CC2)N=C1C#N BVJTYYAKDRWGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UZFQZEDDDBQBRW-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-1,4-diazepane-1-carbonyl)-3-(4-methylsulfanylphenoxy)pyridine-2-carbonitrile Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1OC1=CC=C(C(=O)N2CCN(CCC2)C2CC2)N=C1C#N UZFQZEDDDBQBRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DEKLPFNVZJAXBJ-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-1,4-diazepane-1-carbonyl)-3-(4-methylsulfanylphenoxy)pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1OC1=CC=C(C(=O)N2CCN(CCC2)C2CC2)N=C1C(N)=O DEKLPFNVZJAXBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000001573 Cataplexy Diseases 0.000 claims description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 claims description 4
- ZPSZTRJCIUSPSL-UHFFFAOYSA-N [6-(2-chlorophenoxy)pyridin-3-yl]-(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C(=O)C(C=N1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1Cl ZPSZTRJCIUSPSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AIGFOSRTRIRODL-UHFFFAOYSA-N [6-(3,4-dichlorophenoxy)pyridin-2-yl]-(4-propan-2-yl-1,4-diazepan-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C(C)C)CCCN1C(=O)C1=CC=CC(OC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)=N1 AIGFOSRTRIRODL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KFHIPZJROOLVJY-UHFFFAOYSA-N [6-(3,4-dichlorophenoxy)pyridin-2-yl]-(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C(=O)C1=CC=CC(OC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)=N1 KFHIPZJROOLVJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QSSSUQCOVXDUKG-UHFFFAOYSA-N [6-(3,4-dichlorophenoxy)pyridin-3-yl]-(4-propan-2-yl-1,4-diazepan-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C(C)C)CCCN1C(=O)C(C=N1)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 QSSSUQCOVXDUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SASIOZSVIDJSAI-UHFFFAOYSA-N [6-(3-chlorophenoxy)pyridin-3-yl]-(4-cyclopropyl-1,4-diazepan-1-yl)methanone Chemical compound ClC1=CC=CC(OC=2N=CC(=CC=2)C(=O)N2CCN(CCC2)C2CC2)=C1 SASIOZSVIDJSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XLMIUBHBSRXMGN-UHFFFAOYSA-N [6-(3-chlorophenoxy)pyridin-3-yl]-(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C(=O)C(C=N1)=CC=C1OC1=CC=CC(Cl)=C1 XLMIUBHBSRXMGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JLKRFMUBDRTJKN-UHFFFAOYSA-N [6-(3-methyl-4-methylsulfanylphenoxy)pyridin-3-yl]-(4-propan-2-yl-1,4-diazepan-1-yl)methanone Chemical compound C1=C(C)C(SC)=CC=C1OC1=CC=C(C(=O)N2CCN(CCC2)C(C)C)C=N1 JLKRFMUBDRTJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SZXWBADQRUGAPR-UHFFFAOYSA-N [6-(4-chloro-3-methylphenoxy)pyridin-3-yl]-(4-cyclobutyl-1,4-diazepan-1-yl)methanone Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=CC(OC=2N=CC(=CC=2)C(=O)N2CCN(CCC2)C2CCC2)=C1 SZXWBADQRUGAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- USOSSBYZSQYPJX-UHFFFAOYSA-N [6-(4-chloro-3-methylphenoxy)pyridin-3-yl]-(4-propan-2-yl-1,4-diazepan-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C(C)C)CCCN1C(=O)C(C=N1)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C(C)=C1 USOSSBYZSQYPJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QUECJXNZRPXUEO-UHFFFAOYSA-N [6-(4-chlorophenoxy)pyridin-3-yl]-(4-cyclopropyl-1,4-diazepan-1-yl)methanone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1OC1=CC=C(C(=O)N2CCN(CCC2)C2CC2)C=N1 QUECJXNZRPXUEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DPMUEYLHARHGHU-UHFFFAOYSA-N [6-(4-chlorophenoxy)pyridin-3-yl]-(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C(=O)C(C=N1)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 DPMUEYLHARHGHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 230000027288 circadian rhythm Effects 0.000 claims description 4
- CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N lithium;hexane Chemical group [Li+].CCCCC[CH2-] CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 claims description 4
- 229960001165 modafinil Drugs 0.000 claims description 4
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 claims description 4
- VKGSWKZJTWLIRK-UHFFFAOYSA-N (4-cyclobutyl-1,4-diazepan-1-yl)-[5-(3,4-dichlorophenoxy)pyridin-2-yl]methanone Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1OC1=CC=C(C(=O)N2CCN(CCC2)C2CCC2)N=C1 VKGSWKZJTWLIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NHCZJSNZHJEPBN-UHFFFAOYSA-N (4-cyclobutyl-1,4-diazepan-1-yl)-[5-(3-fluorophenoxy)pyridin-2-yl]methanone Chemical compound FC1=CC=CC(OC=2C=NC(=CC=2)C(=O)N2CCN(CCC2)C2CCC2)=C1 NHCZJSNZHJEPBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CYZQWEFZTAKFND-UHFFFAOYSA-N (4-cyclobutyl-1,4-diazepan-1-yl)-[5-(4-fluorophenoxy)pyridin-2-yl]methanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=C(C(=O)N2CCN(CCC2)C2CCC2)N=C1 CYZQWEFZTAKFND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- POQGJGSFSIEDCM-UHFFFAOYSA-N (4-cyclobutyl-1,4-diazepan-1-yl)-[5-(4-fluorophenyl)sulfanylpyridin-2-yl]methanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1SC1=CC=C(C(=O)N2CCN(CCC2)C2CCC2)N=C1 POQGJGSFSIEDCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VEQSXHHOHUCPHN-UHFFFAOYSA-N (4-cyclobutyl-1,4-diazepan-1-yl)-[6-(2,4-difluorophenoxy)pyridin-3-yl]methanone Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=C(C(=O)N2CCN(CCC2)C2CCC2)C=N1 VEQSXHHOHUCPHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WBFCXKOLBQPMTC-UHFFFAOYSA-N (4-cyclobutyl-1,4-diazepan-1-yl)-[6-(2-methylphenoxy)pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(C(=O)N2CCN(CCC2)C2CCC2)C=N1 WBFCXKOLBQPMTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BKTPKBQWTMYGGR-UHFFFAOYSA-N (4-cyclobutyl-1,4-diazepan-1-yl)-[6-(3,4-dichlorophenoxy)pyridin-2-yl]methanone Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1OC1=CC=CC(C(=O)N2CCN(CCC2)C2CCC2)=N1 BKTPKBQWTMYGGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KONKSJAYBBFEPV-UHFFFAOYSA-N (4-cyclobutyl-1,4-diazepan-1-yl)-[6-(3,5-dichlorophenoxy)pyridin-3-yl]methanone Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(OC=2N=CC(=CC=2)C(=O)N2CCN(CCC2)C2CCC2)=C1 KONKSJAYBBFEPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- TYYPWLNLMMRCKN-UHFFFAOYSA-N (4-cyclobutyl-1,4-diazepan-1-yl)-[6-(3-fluorophenoxy)pyridin-3-yl]methanone Chemical compound FC1=CC=CC(OC=2N=CC(=CC=2)C(=O)N2CCN(CCC2)C2CCC2)=C1 TYYPWLNLMMRCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OWYCNZDZFHZWAH-UHFFFAOYSA-N (4-cyclobutyl-1,4-diazepan-1-yl)-[6-(3-methyl-4-methylsulfanylphenoxy)pyridin-3-yl]methanone Chemical compound C1=C(C)C(SC)=CC=C1OC1=CC=C(C(=O)N2CCN(CCC2)C2CCC2)C=N1 OWYCNZDZFHZWAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FWASEWMUWCGDRS-UHFFFAOYSA-N (4-cyclobutyl-1,4-diazepan-1-yl)-[6-(3-methylphenoxy)pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC1=CC=CC(OC=2N=CC(=CC=2)C(=O)N2CCN(CCC2)C2CCC2)=C1 FWASEWMUWCGDRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YZFPOGPTHBKLTQ-UHFFFAOYSA-N (4-cyclobutyl-1,4-diazepan-1-yl)-[6-(4-methylphenoxy)pyridin-3-yl]methanone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OC1=CC=C(C(=O)N2CCN(CCC2)C2CCC2)C=N1 YZFPOGPTHBKLTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HMLDOJSJPQURLZ-UHFFFAOYSA-N (4-cyclobutylpiperazin-1-yl)-[6-(4-fluorophenoxy)pyridin-3-yl]methanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=C(C(=O)N2CCN(CC2)C2CCC2)C=N1 HMLDOJSJPQURLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YVJMQVMFBFOIGV-UHFFFAOYSA-N (4-cyclopentyl-1,4-diazepan-1-yl)-(6-phenoxypyridin-3-yl)methanone Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC=CC=2)N=CC=1C(=O)N(CC1)CCCN1C1CCCC1 YVJMQVMFBFOIGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NWKSXVOJJBNMGS-UHFFFAOYSA-N (4-cyclopentyl-1,4-diazepan-1-yl)-[6-(3,4-dichlorophenoxy)pyridin-3-yl]methanone Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1OC1=CC=C(C(=O)N2CCN(CCC2)C2CCCC2)C=N1 NWKSXVOJJBNMGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QZEQSGSTTXJAHN-UHFFFAOYSA-N (4-cyclopentyl-1,4-diazepan-1-yl)-[6-(4-fluorophenoxy)pyridin-3-yl]methanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=C(C(=O)N2CCN(CCC2)C2CCCC2)C=N1 QZEQSGSTTXJAHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HTUGYXCRVISDHM-UHFFFAOYSA-N (4-cyclopentylpiperazin-1-yl)-[6-(4-fluorophenoxy)pyridin-3-yl]methanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=C(C(=O)N2CCN(CC2)C2CCCC2)C=N1 HTUGYXCRVISDHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UWZNQUISDQRGDR-UHFFFAOYSA-N (4-cyclopropyl-1,4-diazepan-1-yl)-[5-(3,4-dichlorophenoxy)pyridin-2-yl]methanone Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1OC1=CC=C(C(=O)N2CCN(CCC2)C2CC2)N=C1 UWZNQUISDQRGDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JFPVUABNHGSOGF-UHFFFAOYSA-N (4-cyclopropyl-1,4-diazepan-1-yl)-[6-(2,4-difluorophenoxy)pyridin-3-yl]methanone Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=C(C(=O)N2CCN(CCC2)C2CC2)C=N1 JFPVUABNHGSOGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MHMHPMPNEWUAJE-UHFFFAOYSA-N (4-cyclopropyl-1,4-diazepan-1-yl)-[6-(2,5-difluorophenoxy)pyridin-3-yl]methanone Chemical compound FC1=CC=C(F)C(OC=2N=CC(=CC=2)C(=O)N2CCN(CCC2)C2CC2)=C1 MHMHPMPNEWUAJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HUDFUERWOWRKLR-UHFFFAOYSA-N (4-cyclopropyl-1,4-diazepan-1-yl)-[6-(3,4-dichlorophenoxy)pyridin-2-yl]methanone Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1OC1=CC=CC(C(=O)N2CCN(CCC2)C2CC2)=N1 HUDFUERWOWRKLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KKPAQPRCUAQZOD-UHFFFAOYSA-N (4-cyclopropyl-1,4-diazepan-1-yl)-[6-(3,4-dichlorophenoxy)pyridin-3-yl]methanone Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1OC1=CC=C(C(=O)N2CCN(CCC2)C2CC2)C=N1 KKPAQPRCUAQZOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UOPLWUUZFWSWHA-UHFFFAOYSA-N (4-cyclopropyl-1,4-diazepan-1-yl)-[6-(3,4-difluorophenoxy)pyridin-3-yl]methanone Chemical compound C1=C(F)C(F)=CC=C1OC1=CC=C(C(=O)N2CCN(CCC2)C2CC2)C=N1 UOPLWUUZFWSWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NIPQNTJYCMZYOC-UHFFFAOYSA-N (4-cyclopropyl-1,4-diazepan-1-yl)-[6-(3,5-dichlorophenoxy)pyridin-3-yl]methanone Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(OC=2N=CC(=CC=2)C(=O)N2CCN(CCC2)C2CC2)=C1 NIPQNTJYCMZYOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZZIUHFYKDKSIEJ-UHFFFAOYSA-N (4-cyclopropyl-1,4-diazepan-1-yl)-[6-(3-methyl-4-methylsulfanylphenoxy)pyridin-3-yl]methanone Chemical compound C1=C(C)C(SC)=CC=C1OC1=CC=C(C(=O)N2CCN(CCC2)C2CC2)C=N1 ZZIUHFYKDKSIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAQDFHIRFSOUNU-UHFFFAOYSA-N (4-cyclopropyl-1,4-diazepan-1-yl)-[6-(4-fluorophenoxy)pyridin-3-yl]methanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=C(C(=O)N2CCN(CCC2)C2CC2)C=N1 ZAQDFHIRFSOUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DBOUZZFMKFAPLE-UHFFFAOYSA-N (4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-[6-(4-fluorophenoxy)pyridin-3-yl]methanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=C(C(=O)N2CCN(CC2)C2CC2)C=N1 DBOUZZFMKFAPLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OLELQSFJQQFHFK-UHFFFAOYSA-N (6-phenoxypyridin-3-yl)-(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C(=O)C(C=N1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 OLELQSFJQQFHFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MZHYBVNXTRBPPN-UHFFFAOYSA-N 1-cyclobutyl-1,4-diazepane;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CCC1N1CCNCCC1 MZHYBVNXTRBPPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MZVKNFPDQWHQKT-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoro-6-nitrophenol Chemical compound OC1=C(F)C=C(F)C=C1[N+]([O-])=O MZVKNFPDQWHQKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UWQBNOMGTHBEMV-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dichlorophenoxy)-6-(4-propan-2-ylpiperazine-1-carbonyl)pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C(=O)C(N=C1C(N)=O)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 UWQBNOMGTHBEMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PUHZQHDCCJPEQH-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chloro-3-methylphenoxy)-6-(4-cyclopropyl-1,4-diazepane-1-carbonyl)pyridine-2-carbonitrile Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=CC(OC=2C(=NC(=CC=2)C(=O)N2CCN(CCC2)C2CC2)C#N)=C1 PUHZQHDCCJPEQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IZZYEWRCWWNUKY-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(4-cyclopropyl-1,4-diazepane-1-carbonyl)pyridin-2-yl]oxybenzonitrile Chemical compound C=1C=C(OC=2C=C(C=CC=2)C#N)N=CC=1C(=O)N(CC1)CCCN1C1CC1 IZZYEWRCWWNUKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 3
- HNCDQQUPXGYAEU-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclobutyl-1,4-diazepane-1-carbonyl)-3-(4-fluorophenoxy)pyridine-2-carbonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=C(C(=O)N2CCN(CCC2)C2CCC2)N=C1C#N HNCDQQUPXGYAEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MISVTDUIWASPBU-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-1,4-diazepane-1-carbonyl)-3-(3-fluorophenoxy)pyridine-2-carbonitrile Chemical compound FC1=CC=CC(OC=2C(=NC(=CC=2)C(=O)N2CCN(CCC2)C2CC2)C#N)=C1 MISVTDUIWASPBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SHKCCMIVKPWINW-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-1,4-diazepane-1-carbonyl)-3-(4-fluorophenoxy)pyridine-2-carbonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=C(C(=O)N2CCN(CCC2)C2CC2)N=C1C#N SHKCCMIVKPWINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAVQMQIIEVOYDG-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-1,4-diazepane-1-carbonyl)-3-phenoxypyridine-2-carbonitrile Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC=CC=2)C(C#N)=NC=1C(=O)N(CC1)CCCN1C1CC1 ZAVQMQIIEVOYDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UVTLNKHNUPGUQU-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-1,4-diazepane-1-carbonyl)-3-pyridin-3-yloxypyridine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=NC(C(=O)N2CCN(CCC2)C2CC2)=CC=C1OC1=CC=CN=C1 UVTLNKHNUPGUQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 3
- YFNWBTBLBHMBJB-UHFFFAOYSA-N [5-(3,4-dichlorophenoxy)pyridin-2-yl]-(4-propan-2-yl-1,4-diazepan-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C(C)C)CCCN1C(=O)C(N=C1)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 YFNWBTBLBHMBJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SWRXGMYKZKAHPS-UHFFFAOYSA-N [5-(3-chlorophenoxy)pyridin-2-yl]-(4-cyclobutyl-1,4-diazepan-1-yl)methanone Chemical compound ClC1=CC=CC(OC=2C=NC(=CC=2)C(=O)N2CCN(CCC2)C2CCC2)=C1 SWRXGMYKZKAHPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VOEQTXBHEJPSGI-UHFFFAOYSA-N [5-(4-chlorophenoxy)pyridin-2-yl]-(4-cyclobutyl-1,4-diazepan-1-yl)methanone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1OC1=CC=C(C(=O)N2CCN(CCC2)C2CCC2)N=C1 VOEQTXBHEJPSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PRLBUSWIOIVTFT-UHFFFAOYSA-N [6-(2-chlorophenoxy)pyridin-3-yl]-(4-cyclobutyl-1,4-diazepan-1-yl)methanone Chemical compound ClC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(C(=O)N2CCN(CCC2)C2CCC2)C=N1 PRLBUSWIOIVTFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WBUJRPYLMQIPEA-UHFFFAOYSA-N [6-(2-chlorophenoxy)pyridin-3-yl]-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound ClC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(C(=O)N2CCN(CC2)C2CCCC2)C=N1 WBUJRPYLMQIPEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CWVSGHVVKAFRPJ-UHFFFAOYSA-N [6-(3,4-dichlorophenoxy)pyridin-3-yl]-(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C(=O)C(C=N1)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 CWVSGHVVKAFRPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HNYWMXDPJMNWHP-UHFFFAOYSA-N [6-(3,4-difluorophenoxy)pyridin-3-yl]-(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C(=O)C(C=N1)=CC=C1OC1=CC=C(F)C(F)=C1 HNYWMXDPJMNWHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HWQIIVFZLJEVAL-UHFFFAOYSA-N [6-(3-chlorophenoxy)pyridin-3-yl]-(4-cyclobutyl-1,4-diazepan-1-yl)methanone Chemical compound ClC1=CC=CC(OC=2N=CC(=CC=2)C(=O)N2CCN(CCC2)C2CCC2)=C1 HWQIIVFZLJEVAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SZMSGIRZVYTNQI-UHFFFAOYSA-N [6-(3-fluorophenoxy)pyridin-3-yl]-(4-propan-2-yl-1,4-diazepan-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C(C)C)CCCN1C(=O)C(C=N1)=CC=C1OC1=CC=CC(F)=C1 SZMSGIRZVYTNQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DYAVTHYXWWVRHI-UHFFFAOYSA-N [6-(4-chloro-3-methylphenoxy)pyridin-2-yl]-(4-cyclopropyl-1,4-diazepan-1-yl)methanone Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=CC(OC=2N=C(C=CC=2)C(=O)N2CCN(CCC2)C2CC2)=C1 DYAVTHYXWWVRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KBALWFWDOPXAKL-UHFFFAOYSA-N [6-(4-chloro-3-methylphenoxy)pyridin-2-yl]-(4-propan-2-yl-1,4-diazepan-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C(C)C)CCCN1C(=O)C1=CC=CC(OC=2C=C(C)C(Cl)=CC=2)=N1 KBALWFWDOPXAKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DTGMYPZCEFAIOA-UHFFFAOYSA-N [6-(4-chloro-3-methylphenoxy)pyridin-3-yl]-(4-cyclopropyl-1,4-diazepan-1-yl)methanone Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=CC(OC=2N=CC(=CC=2)C(=O)N2CCN(CCC2)C2CC2)=C1 DTGMYPZCEFAIOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GMWSIZHILLDUNS-UHFFFAOYSA-N [6-(4-chloro-3-methylphenoxy)pyridin-3-yl]-(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C(=O)C(C=N1)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C(C)=C1 GMWSIZHILLDUNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AHYIQKYLWZRVTE-UHFFFAOYSA-N [6-(4-chlorophenoxy)pyridin-3-yl]-(4-cyclobutyl-1,4-diazepan-1-yl)methanone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1OC1=CC=C(C(=O)N2CCN(CCC2)C2CCC2)C=N1 AHYIQKYLWZRVTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KEFMUIRSTDHRNH-UHFFFAOYSA-N [6-(4-chlorophenoxy)pyridin-3-yl]-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1OC1=CC=C(C(=O)N2CCN(CC2)C2CCCC2)C=N1 KEFMUIRSTDHRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GPSMBUHKDRAQHT-UHFFFAOYSA-N [6-(4-fluorophenoxy)pyridin-3-yl]-[4-(2-methylpropyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1CN(CC(C)C)CCN1C(=O)C(C=N1)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1 GPSMBUHKDRAQHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LTHROSCZBPRQEK-UHFFFAOYSA-N [6-(4-methylsulfanylphenoxy)pyridin-3-yl]-(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1OC1=CC=C(C(=O)N2CCN(CC2)C(C)C)C=N1 LTHROSCZBPRQEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BUIDORAQGSGVKG-UHFFFAOYSA-N [6-(aminomethyl)-5-(3,4-dichlorophenoxy)pyridin-2-yl]-(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C(=O)C(N=C1CN)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 BUIDORAQGSGVKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims description 3
- ILDJJTQWIZLGPO-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloropyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 ILDJJTQWIZLGPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 claims description 3
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 claims description 3
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 claims description 3
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 claims description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- WDPWEXWMQDRXAL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1,4-diazepane-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCNCC1 WDPWEXWMQDRXAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- PAJYRTHKUIQKTH-UHFFFAOYSA-N (4-cyclopentylpiperazin-1-yl)-[6-(2-fluorophenoxy)pyridin-3-yl]methanone Chemical compound FC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(C(=O)N2CCN(CC2)C2CCCC2)C=N1 PAJYRTHKUIQKTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 2
- 102000003834 Histamine H1 Receptors Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000110 Histamine H1 Receptors Proteins 0.000 claims description 2
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007920 Neurogenic Inflammation Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032400 Retinal pigmentation Diseases 0.000 claims description 2
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007000 age related cognitive decline Effects 0.000 claims description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims description 2
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003152 motion sickness Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 2
- 230000001144 postural effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000004461 rapid eye movement Effects 0.000 claims description 2
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 claims 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 3
- HBJXFGLQXGLMLG-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-1,4-diazepane-1-carbonyl)-3-pyridin-3-yloxypyridine-2-carbonitrile Chemical compound C=1C=C(OC=2C=NC=CC=2)C(C#N)=NC=1C(=O)N(CC1)CCCN1C1CC1 HBJXFGLQXGLMLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OPIWACTZQZZMNK-UHFFFAOYSA-N [6-(4-chloro-3-methylphenoxy)pyridin-2-yl]-(4-cyclobutyl-1,4-diazepan-1-yl)methanone Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=CC(OC=2N=C(C=CC=2)C(=O)N2CCN(CCC2)C2CCC2)=C1 OPIWACTZQZZMNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 claims 2
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 claims 1
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 claims 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 claims 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 claims 1
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde dimethyl acetal Natural products COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 claims 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 claims 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical group C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 claims 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims 1
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 claims 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 110
- CKJNUZNMWOVDFN-UHFFFAOYSA-N methanone Chemical compound O=[CH-] CKJNUZNMWOVDFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 24
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 23
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 19
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 19
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 17
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 14
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 13
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 9
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical class NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Substances CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 8
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 8
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100037580 Sesquipedalian-1 Human genes 0.000 description 6
- 101710169844 Sesquipedalian-1 Proteins 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 6
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical class N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003948 formamides Chemical class 0.000 description 3
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000003395 histamine H3 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 3
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- AQLJVWUFPCUVLO-UHFFFAOYSA-N urea hydrogen peroxide Chemical compound OO.NC(N)=O AQLJVWUFPCUVLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- CFZVQFMNIJZJHP-UHFFFAOYSA-N (6-bromopyridin-2-yl)-(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C(=O)C1=CC=CC(Br)=N1 CFZVQFMNIJZJHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEUPRRYADLJLAD-UHFFFAOYSA-N 1-cyclobutyl-1,4-diazepane Chemical compound C1CCC1N1CCNCCC1 PEUPRRYADLJLAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDNBURPWRNALGP-UHFFFAOYSA-N 3,4-Dichlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 WDNBURPWRNALGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAHPNYGXDBHDRK-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(3,4-dichlorophenoxy)pyridine Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1OC1=CC=C(Br)C=N1 YAHPNYGXDBHDRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 208000007590 Disorders of Excessive Somnolence Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Chemical class 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- XXPKIDAWGVKUBD-UHFFFAOYSA-N formaldehyde;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound O=C.OC(=O)C(F)(F)F XXPKIDAWGVKUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- GVHAAOWHVZMDRP-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromo-6-cyanopyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Br)C(C#N)=N1 GVHAAOWHVZMDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEURNBCYNWNADN-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromopyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Br)C=N1 JEURNBCYNWNADN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- YZQIUAULJSZUAL-UHFFFAOYSA-N (4-cyclobutyl-1,4-diazepan-1-yl)-[5-(3,4-dichlorophenoxy)pyridin-2-yl]methanone;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1OC1=CC=C(C(=O)N2CCN(CCC2)C2CCC2)N=C1 YZQIUAULJSZUAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEDRMZFRGSQTDX-UHFFFAOYSA-N (4-cyclobutyl-1,4-diazepan-1-yl)-[5-(4-fluorophenyl)sulfanylpyridin-2-yl]methanone;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1=CC(F)=CC=C1SC1=CC=C(C(=O)N2CCN(CCC2)C2CCC2)N=C1 QEDRMZFRGSQTDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMOSISXSHXZKTI-UHFFFAOYSA-N (4-cyclopropyl-1,4-diazepan-1-yl)-[5-(3,4-dichlorophenoxy)pyridin-2-yl]methanone;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1OC1=CC=C(C(=O)N2CCN(CCC2)C2CC2)N=C1 UMOSISXSHXZKTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIFZMSQDMZLCPL-UHFFFAOYSA-N (5-bromopyridin-2-yl)-(4-cyclobutyl-1,4-diazepan-1-yl)methanone Chemical compound N1=CC(Br)=CC=C1C(=O)N1CCN(C2CCC2)CCC1 AIFZMSQDMZLCPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXDYTMAJEZHIIS-UHFFFAOYSA-N (5-bromopyridin-2-yl)-(4-cyclopropyl-1,4-diazepan-1-yl)methanone Chemical compound N1=CC(Br)=CC=C1C(=O)N1CCN(C2CC2)CCC1 GXDYTMAJEZHIIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWMJMESCRDTFBT-UHFFFAOYSA-N (5-bromopyridin-2-yl)-(4-propan-2-yl-1,4-diazepan-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C(C)C)CCCN1C(=O)C1=CC=C(Br)C=N1 QWMJMESCRDTFBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PARJMZDKSXDSTA-UHFFFAOYSA-N (5-bromopyridin-2-yl)-(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C(=O)C1=CC=C(Br)C=N1 PARJMZDKSXDSTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLNGNGUUEJYSEK-UHFFFAOYSA-N (6-bromopyridin-2-yl)-(4-cyclobutyl-1,4-diazepan-1-yl)methanone Chemical compound BrC1=CC=CC(C(=O)N2CCN(CCC2)C2CCC2)=N1 JLNGNGUUEJYSEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWRMTIGTHCPXIU-UHFFFAOYSA-N (6-bromopyridin-2-yl)-(4-cyclopropyl-1,4-diazepan-1-yl)methanone Chemical compound BrC1=CC=CC(C(=O)N2CCN(CCC2)C2CC2)=N1 AWRMTIGTHCPXIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBFFBYRRPHLFBZ-UHFFFAOYSA-N (6-bromopyridin-2-yl)-(4-propan-2-yl-1,4-diazepan-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C(C)C)CCCN1C(=O)C1=CC=CC(Br)=N1 FBFFBYRRPHLFBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006582 (C5-C6) heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIAICQZXZUOXHI-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-1,4-diazepane;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC1N1CCNCCC1 ZIAICQZXZUOXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNZJIWIXRPBFAN-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropylpiperazine Chemical compound C1CC1N1CCNCC1 HNZJIWIXRPBFAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- WHKWMTXTYKVFLK-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-ylpiperazine Chemical compound CC(C)N1CCNCC1 WHKWMTXTYKVFLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMPSXRYVXUPCOS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorophenol Chemical compound OC1=CC=CC(Cl)=C1Cl UMPSXRYVXUPCOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHXUWDPHUQHFOV-UHFFFAOYSA-N 2,5-dibromopyridine Chemical compound BrC1=CC=C(Br)N=C1 ZHXUWDPHUQHFOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORHNQTQDEYYKCP-UHFFFAOYSA-N 2-(diazepan-1-yl)benzamide Chemical class N1(NCCCCC1)C1=C(C(=O)N)C=CC=C1 ORHNQTQDEYYKCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFNVQNRYTPFDDP-UHFFFAOYSA-N 2-cyanopyridine Chemical compound N#CC1=CC=CC=N1 FFNVQNRYTPFDDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEYIJEQGSNPREZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dichlorophenoxy)-6-(4-propan-2-ylpiperazine-1-carbonyl)pyridine-2-carboxamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1CN(C(C)C)CCN1C(=O)C(N=C1C(N)=O)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 JEYIJEQGSNPREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 3-Methylhistidine Natural products CN1C=NC(CC(N)C(O)=O)=C1 BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIJVVGUTCAFDFZ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-6-(4-propan-2-ylpiperazine-1-carbonyl)pyridine-2-carbonitrile Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C(=O)C1=CC=C(Br)C(C#N)=N1 AIJVVGUTCAFDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005763 3-bromopyridine Chemical class 0.000 description 1
- TUYOTABFLYBHHW-UHFFFAOYSA-N 3-phenoxypyridine-2-carbonitrile Chemical compound N#CC1=NC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 TUYOTABFLYBHHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVRSEBSQORFVSD-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-3-yloxypyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CC=C1OC1=CC=CN=C1 TVRSEBSQORFVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1 WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyric acid Chemical class OCCCC(O)=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAJHDBCTINSRCO-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(4-fluorophenoxy)pyridine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=C(Br)C=N1 AAJHDBCTINSRCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYQJHCWNDSBINB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-cyanopyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)C(C#N)=N1 TYQJHCWNDSBINB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNNQIBXLAHVDDL-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)C=N1 MNNQIBXLAHVDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSKWKUGEVSNCIW-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-1,4-diazepane-1-carbonyl)-3-pyridin-3-yloxypyridine-2-carbonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(OC=2C=NC=CC=2)C(C#N)=NC=1C(=O)N(CC1)CCCN1C1CC1 CSKWKUGEVSNCIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XURXQNUIGWHWHU-UHFFFAOYSA-N 6-bromopyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Br)=N1 XURXQNUIGWHWHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 1
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AMYDENFPSQSOKH-UHFFFAOYSA-N C1CC(C1)C1=NNC=CC=C1 Chemical compound C1CC(C1)C1=NNC=CC=C1 AMYDENFPSQSOKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000017164 Chronobiology disease Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical class O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229940115480 Histamine H3 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 101000581326 Homo sapiens Mediator of DNA damage checkpoint protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000587820 Homo sapiens Selenide, water dikinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000701815 Homo sapiens Spermidine synthase Proteins 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102100027643 Mediator of DNA damage checkpoint protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N N(pros)-methyl-L-histidine Chemical compound CN1C=NC=C1C[C@H](N)C(O)=O JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylglycine Chemical class CN(C)CC(O)=O FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKDDJDBFONZGBW-UHFFFAOYSA-N N-Cyclohexy-4-(imidazol-4-yl)-1-piperidinecarbothioamide Chemical compound C1CC(C=2NC=NC=2)CCN1C(=S)NC1CCCCC1 QKDDJDBFONZGBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N O-methylsalicylic acid Chemical class COC1=CC=CC=C1C(O)=O ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- IGVPBCZDHMIOJH-UHFFFAOYSA-N Phenyl butyrate Chemical class CCCC(=O)OC1=CC=CC=C1 IGVPBCZDHMIOJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000006711 Pistacia vera Species 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100293693 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) STO1 gene Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 102100030413 Spermidine synthase Human genes 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHKUVVPPKQRRBV-UHFFFAOYSA-N Trasan Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=C1OCC(O)=O WHKUVVPPKQRRBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGDBFGAWAHLWLM-UHFFFAOYSA-N [4-[6-(4-fluorophenoxy)pyridine-3-carbonyl]-1,4-diazepan-1-yl]-[6-(4-fluorophenoxy)pyridin-3-yl]methanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=C(C(=O)N2CCN(CCC2)C(=O)C=2C=NC(OC=3C=CC(F)=CC=3)=CC=2)C=N1 GGDBFGAWAHLWLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJVNWJCTVBWXPG-UHFFFAOYSA-N [6-(4-chloro-3-methylphenoxy)pyridin-2-yl]-(4-cyclopropyl-1,4-diazepan-1-yl)methanone;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1=C(Cl)C(C)=CC(OC=2N=C(C=CC=2)C(=O)N2CCN(CCC2)C2CC2)=C1 NJVNWJCTVBWXPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGMLIKUNNUIXBB-UHFFFAOYSA-N [6-(4-chloro-3-methylphenoxy)pyridin-2-yl]-(4-propan-2-yl-1,4-diazepan-1-yl)methanone;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1CN(C(C)C)CCCN1C(=O)C1=CC=CC(OC=2C=C(C)C(Cl)=CC=2)=N1 YGMLIKUNNUIXBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKYMOCOQEVRLJC-UHFFFAOYSA-N [6-(aminomethyl)-5-(3,4-dichlorophenoxy)pyridin-2-yl]-(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)methanone;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1CN(C(C)C)CCN1C(=O)C(N=C1CN)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 BKYMOCOQEVRLJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRWYGOVGIGCDLE-UHFFFAOYSA-N [O]c1ccccc1F Chemical group [O]c1ccccc1F WRWYGOVGIGCDLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000010170 biological method Methods 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 101150050497 cbc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 206010008129 cerebral palsy Diseases 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- 125000005534 decanoate group Chemical class 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000000117 diazepanes Chemical class 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 230000006862 enzymatic digestion Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940077716 histamine h2 receptor antagonists for peptic ulcer and gord Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N homoserine Chemical compound OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical class CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000010983 kinetics study Methods 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940033355 lauric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical class [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000401 methanolic extract Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical class COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical class CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098695 palmitic acid Drugs 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical class CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000005541 phosphonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Chemical group 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Chemical group 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical class CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000941 radioactive substance Substances 0.000 description 1
- 239000002469 receptor inverse agonist Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 102220145792 rs369260005 Human genes 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical class OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000003775 serotonin noradrenalin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000021391 short chain fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004666 short chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 1
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical class OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
- C07D213/643—2-Phenoxypyridines; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/84—Nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/195—Radicals derived from nitrogen analogues of carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Пиридиламидные соединения формулы (I)где Rпредставляет собой -Cалкил или насыщенный моноциклический циклоалкил; m равно 1 или 2; X представляет собой N или CH; Y представляет собой N или CR; Rпредставляет собой -H, -Z-Ar, -CHNRR, -CN, -COCалкил, -COH или -CONRR; где каждый из Rи Rнезависимо представляет собой -H или -Cалкил; Rпредставляет собой -H или -Z-Ar; при условии, что один из X и Y представляет собой N, а один из Rи Rпредставляет собой -Z-Ar; где Z представляет собой O или S; а Ar представляет собой фенильную или моноциклическую гетероарильную группу, незамещенную или замещенную одним, двумя или тремя заместителями R; где каждый из заместителей Rнезависимо выбран из группы, состоящей из галогена, -Cалкила, -OH, -OCалкила, -SCалкила, -CN, -CONRRи -NO, где каждый из Rи Rнезависимо представляет собой -H или -Cалкил; где указанные соединения представляют собой модуляторы гистаминового H-рецептора, которые могут быть использованы для лечения заболеваний, опосредуемых гистаминовым H-рецептором.
Description
Настоящее изобретение относится к некоторым пиридиламидным соединениям, к способам их получения, к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и к способам их применения для лечения патологических состояний, расстройств и состояний, опосредуемых гистаминовым Н3рецептором.
Предшествующий уровень техники
Гистаминовый Н3-рецептор был впервые описан как пресинаптический ауторецептор центральной нервной системы (ЦНС) (Аггапд, 1.-М. е! а1., №11игс 1983, 302, 332-837), регулирующий синтез и высвобождение гистамина. Гистаминовый Н3-рецептор экспрессируется, главным образом, в центральной нервной системе (ЦНС) млекопитающих и почти на минимальном уровне - в периферических тканях, таких как гладкие мышцы сосудов.
Таким образом, на основе фармакологии, разработанной в экспериментах на животных и в других экспериментах с использованием известных антагонистов гистаминового Н3-рецептора (например, тиоперамида), были сделаны предположения относительно нескольких показаний для применения антагонистов и обратных агонистов гистаминового Н3-рецептора (см. ТНе НЩатте Н3 Кесер1ог-А Тагде! £ог №\ν Огидк, Ьешь, К. апб Тттегтаи, Н. (Ебк.), Екеу1ег, 1998; Могщке!, 8. е! а1., №1иге 2000, 408, 860-864). Указанными показаниями являются такие состояния, как нарушение познавательной способности, расстройство сна, психиатрические расстройства и другие расстройства.
Так, например, было показано, что антагонисты гистаминового Н3-рецептора обладают фармакологической активностью, направленной на некоторые основные симптомы депрессии, включая расстройства сна (например, нарушение сна, усталость и летаргию) и нарушение познавательной способности (например, нарушение памяти и концентрации внимания), описанные выше; см. обзор: Се1ашге, 8. Эгид П18соуегу Тобау 2005, 10 (23/24), 1613-1627; Напсоск, А.А. Вюсйет. Рйагтасо1. 2006, 71, 1103-1113.
Замещенные диазепанилбензамиды были описаны как антагонисты гистаминового Н3-рецептора в публикации международной патентной заявки XVО 05/040144 (6 мая 2005 г.). Замещенные пиридины с антиангиогенными свойствами описаны в публикации заявки на патент США 2004/0014744 (22 января 2004 г.). Замещенные пиперазины и диазепаны описаны как модуляторы гистаминового Н3-рецептора в публикации международной патентной заявки νθ 03/004480 (16 января 2003 г.). Однако необходимость в получении эффективных модуляторов гистаминового Н3-рецептора с нужными фармацевтическими свойствами остается актуальной.
Сущность изобретения
В настоящее время обнаружено, что некоторые пиридиламидные производные обладают активностью, направленной на модуляцию гистидинового Н3-рецептора. Поэтому настоящее изобретение относится к общим и предпочтительным вариантам, определенным соответственно в независимых и зависимых пунктах прилагаемой формулы изобретения и вводимым в настоящее описание посредством ссылки.
В одном из своих общих аспектов настоящее изобретение относится к соединению следующей формулы (I):
О где К1 представляет собой -С1-4алкил или насыщенный моноциклический циклоалкил;
т равно 1 или 2;
X представляет собой N или СН;
Υ представляет собой N или СКа;
Ка представляет собой -Н, -Ζ-Аг, -СН2№ьКс, -СН -СО2С1-4алкил, -СО2Н или -ίΏΝ^'Η; где каждый из К.1’ и Кс независимо представляет собой -Н или -С1-4алкил;
К2 представляет собой -Н или -Ζ-Аг;
при условии, что один из X и Υ представляет собой Ν, а один из Ка и К2 представляет собой -Ζ-Аг; где Ζ представляет собой О или 8;
Аг представляет собой фенил или моноциклическую гетероарильную группу, незамещенную или замещенную одним, двумя или тремя заместителями К3;
каждый из заместителей К3 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -С1-4алкила, -ОН, -ОС1-4алкила, -8С1-4алкила, -ΟΝ, ^ΟΝΕ.^6 и -ΝΟ2;
где каждый из Кб и Ке независимо представляет собой -Н или -С1-4алкил;
или к его фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемому пролекарству или фармацевтически активному метаболиту.
- 1 015555
В некоторых своих вариантах настоящее изобретение относится к соединениям формулы (II)
где В1 представляет собой -С1-4алкил или насыщенный моноциклический циклоалкил;
каждый из заместителей В3 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -С1-4алкила, -ОН, -ОС1-4алкила, -8С1-4алкила, -СЫ, -СОЫВ4Ве и -ΝΟ2;
где каждый из В4 и Ве независимо представляет собой -Н или -С1-4алкил;
η равно 0, 1, 2 или 3;
или к их фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемому пролекарству или фармацевтически активному метаболиту.
В некоторых своих вариантах настоящее изобретение относится к соединениям формулы (III)
О где В1 представляет собой -С1-4алкил или насыщенный моноциклический циклоалкил;
каждый из заместителей В3 независимо выбран из группы, состоящей из галогена -С1-4алкила, -ОН, -ОС1-4алкила, -8С1-4алкила, -СЫ, -СОЫВ4Ве и -ΝΟ2;
где каждый из В4 и Ве независимо представляет собой -Н или -С1-4алкил;
η равно 0, 1, 2 или 3;
или к их фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемому пролекарству или фармацевтически активному метаболиту.
В другом своем общем аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, каждая из которых содержит (а) эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого пролекарства или фармацевтически активного метаболита и (Ь) фармацевтически приемлемый эксципиент.
В другом своем общем аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения индивидуума, страдающего заболеванием, расстройством или патологическим состоянием, опосредуемым активностью гистаминового Н3-рецептора, или индивидуума, у которого были диагностированы такие заболевания, расстройства или патологические состояния, где указанный способ включает введение индивидууму, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого пролекарства или фармацевтически активного метаболита.
В некоторых предпочтительных вариантах способа согласно изобретению указанное заболевание, расстройство или патологическое состояние выбрано из нарушений познавательной способности, расстройств сна, психиатрических расстройств и других расстройств.
В другом своем общем аспекте настоящее изобретение относится к способам получения соединений формулы (I) или формулы (II) или их фармацевтически приемлемых солей.
Другие варианты, признаки и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из нижеследующего подробного описания изобретения и его осуществления.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение будет более понятным из нижеследующего описания, включая определения терминов и нижеследующие примеры. Для краткости, содержание публикаций, включая патенты, цитируемые в настоящем изобретении, вводится в настоящее описание посредством ссылки.
Используемые здесь термины включающий, содержащий и составляющий употребляются в настоящем описании в их прямом неограничивающем смысле.
Термин алкил означает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 12 атомов углерода в цепи. Примерами алкильных групп являются метил (Ме, который может также иметь структурное обозначение /), этил (ΈΙ), н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, третбутил (1Ви), пентил, изопентил, трет-пентил, гексил, изогексил и группы, которые, как понятно специалисту в данной области и как указано в настоящем патенте, рассматриваются как эквивалентные любой одной из вышеперечисленных групп.
Термин циклоалкил означает насыщенный или частично насыщенный моноциклический, конденсированный полициклический или спирополициклический карбоцикл, имеющий от 3 до 12 атомов в кольце карбоцикла. Репрезентативными примерами циклоалкильных групп являются нижеследующие группы в виде соответствующим образом связанных фрагментов:
- 2 015555 >. п.о, О, О. О.о. 0.0.0 <х>. 00. СО. СО. СО, со. СО
00, □>.<>. /Ъ. и /Ъ.
Термин гетероциклоалкил означает моноциклическую или конденсированную, мостиковую или спирополициклическую структуру, которая является насыщенной или частично насыщенной и имеет от 3 до 12 атомов в кольце на циклическую структуру, выбранных из атомов углерода и 1-3 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Циклическая структура может, но необязательно, содержать до двух оксогрупп у атома углерода или атомов серы кольца. Репрезентативными примерами, имеющими форму соответствующим образом связанных фрагментов, являются
Термин гетероарил означает моноциклический, конденсированный бициклический или конденсированный полициклический ароматический гетероцикл (циклическую структуру, имеющую атомы в кольце, выбранные из атомов углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы), имеющий от 3 до 12 атомов на гетероцикл. Репрезентативными примерами гетероарильных групп являются нижеследующие примеры в форме соответствующим образом связанных фрагментов:
Для специалиста в данной области очевидно, что циклоалкильные, гетероциклоалкильные и гете роарильные группы не ограничиваются группами, перечисленными или проиллюстрированными выше, и что в объем этих определенных терминов могут также входить и другие выбранные группы.
Термин галоген означает хлор, фтор, бром или йод. Термин галогено означает группузаместитель хлор, фтор, бром или йод.
Термин замещенный означает, что конкретная группа или фрагмент имеет один или несколько заместителей. Термин незамещенный означает, что конкретная группа не имеет заместителей. Термин необязательно замещенный означает, что конкретная группа является незамещенной или замещена одним или несколькими заместителями. Если термин замещенный используется для описания структурной системы, то это означает, что замещение присутствует в любом положении системы, если допускает валентность. В тех случаях когда точно не указано, что конкретный фрагмент или группа является необязательно замещенной или замещена любым конкретным заместителем, то подразумевается, что такой фрагмент или группа является незамещенной.
Любая приведенная здесь формула представляет соединения, имеющие структуры, описанные структурной формулой, а также некоторые их варианты или формы. В частности, соединения любой из представленных здесь формул могут иметь асимметрические центры, а поэтому они существуют в различных энантиомерных формах. Все оптические изомеры и стереоизомеры соединений общей формулы и их смеси входят в объем данной формулы. Таким образом, любая приведенная здесь формула представляет рацемат, одну или несколько энантиомерных форм, одну или несколько диастереомерных форм,
- 3 015555 одну или несколько атропизомерных форм и их смеси. Кроме того, некоторые структуры могут присутствовать в виде геометрических изомеров (т.е. цис- и транс-изомеров), таутомеров или атропизомеров. Кроме того, любая приведенная здесь формула включает гидраты, сольваты и полиморфы таких соединений и их смеси.
Любая приведенная здесь формула также представляет немеченые формы, а также меченные изотопами формы соединений. Меченные изотопами соединения имеют структуры, представленные приведенными здесь формулами, за исключением того, что один или несколько атомов заменены выбранным атомом, имеющим конкретную атомную массу или конкретное массовое число. Примерами изотопов, которые могут быть включены в соединения согласно изобретению, являются изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 2Н, 3Н, ПС, 13С, 14С, 15Ν, 18О, 17О, 31Р, 32Р, 358, 18Е, 36С1, 1251 соответственно. Такие меченные изотопами соединения могут быть использованы в исследованиях метаболизма (предпочтительно 14С), в исследованиях кинетики реакций (например, 2Н или 3Н), в способах детектирования или визуализации [таких как позитронно-эмиссионная томография (РЕТ) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (8РЕСТ)], включая анализы на распределение лекарственных средств или субстратов в тканях, или для лечения пациентов с использованием радиоактивных веществ. В частности, для РЕТ- или 8РЕСТ-исследований особенно предпочтительными могут оказаться Е- или С-меченые соединения. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (т.е. 2Н), может давать определенные терапевтические эффекты, обусловленные повышением метаболической стабильности, например увеличением времени полужизни ίη νίνο или уменьшением требуемой дозы. Меченные изотопами соединения согласно изобретению и их пролекарства в основном могут быть получены путем проведения процедур, описанных в схемах или в приведенных ниже примерах и в препаративных примерах, путем замены не меченного изотопом реагента легко доступным реагентом, меченным изотопом.
В описании любой представленной здесь формулы выбор определенного фрагмента из списка возможных представителей для данной конкретной переменной группы не означает, что такой фрагмент должен определять переменную, присутствующую в другом положении. Другими словами, если такая переменная встречается в формуле более чем один раз, то выбор представителя из данного конкретного списка не зависит от выбора представителя для той же самой переменной, присутствующей в другом положении данной формулы.
В предпочтительных вариантах формулы (I) В1 представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил или трет-бутил. В других предпочтительных вариантах изобретения В1 представляет собой метил или изопропил. В других предпочтительных вариантах изобретения В1 представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
В предпочтительных вариантах изобретения т равно 1, в других предпочтительных вариантах изобретения т равно 2.
В предпочтительных вариантах изобретения X представляет собой Ν, Υ представляет собой СВа, а В2 представляет собой -Ζ-Аг. В других предпочтительных вариантах изобретения X представляет собой СН, Υ представляет собой Ν, а В2 представляет собой -Ζ-Аг. В других предпочтительных вариантах изобретения X представляет собой Ν, Υ представляет собой СВа, а В2 представляет собой -Н, где Ва представляет собой -Ζ-Аг.
В предпочтительных вариантах изобретения Ва представляет собой -ΟΝ, -СОНН2 или -СН2НН2. В других предпочтительных вариантах изобретения Ва представляет собой -Н.
В предпочтительных вариантах изобретения Ζ представляет собой О. В других предпочтительных вариантах изобретения Ζ представляет собой 8.
В предпочтительных вариантах изобретения Аг представляет собой фенильную, пирролильную, фуранильную, тиофенильную, имидазолильную, пиразолильную, оксазолильную, изоксазолильную, тиазолильную, пиридильную, пиримидинильную или пиразинильную группу, каждая из которых является незамещенной или замещена одним, двумя или тремя заместителями В3. В других предпочтительных вариантах изобретения Аг представляет собой фенильную группу, которая является незамещенной или замещена одним, двумя или тремя заместителями В3. В других предпочтительных вариантах изобретения Аг представляет собой 4-галогенфенильную группу. В других предпочтительных вариантах изобретения Аг представляет собой фенил, 3,4-дихлорфенил, 4-метилсульфанилфенил, 3-хлорфенил, 3-фторфенил, 4-хлор-3-метилфенил, 3-цианофенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил, 3,4-дифторфенил, 2-фторфенил, 3-хлорфенил, 2,4-дифторфенил, 3,5-дихлорфенил, 2,5-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 3-метил-4метилсульфанилфенил или 3-пиридил.
В предпочтительных вариантах соединений формул (II) и (III) В1 представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
- 4 015555
В некоторых предпочтительных вариантах изобретения соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из таких соединений, как
Прим. | Химическое название |
1 | (6-(3,4-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(4изопропиллиперазин-1-ил)метанон; |
2 | {4-изопропилпиперазин-1-ил)-[6-(пиридин-3илокси)пиридин-3-ил]метанон; |
3 | (4-изопропилпиперазин-1-ил)-[6-(4метилсульфанилфенокси)лиридин-3-ил]метанон; |
4 | [6-(3-хлорфенокси)пиридин-3-ил) - (4изопропилпиперазин-1-ил)метанон; |
5 | (4-изолропилпиперазин-1-ил)-(6-феноксипиридин-Зил)метанон; |
6 | [6-(4-хлор-3-метилфенокси)пиридин~3-ил]-(4изолролилпиперазин-1-ил)метанон; |
7 | 3-[5-(4-изопролилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2илокси]бензонитрил; |
8 | (6- (4-хлорфенокси)пиридин-3-ил]-(4изопропилпиперазин-1-ил)метанон; |
9 | (4-циклопропил-[1,4]диазепан-1-ил1-(6-(3,4дихлорфенокси)пиридин-3-ил]метанон; |
10 | [6-(4-хлорфенокси)пиридин-3-ил]-(4-циклопропил[1,4]диазепан-1-ил)метанон; |
11 | 3-[5-(4-циклопропил-[1г 4]диазепан-1-карбонил)пиридин2-илокси]бензонитрил; |
12 | [6-(4-хлор-З-метилфенокси)пиридин-3~ил}-(4циклопропил-[1,4]диазепан-1-ил)метанон; |
13 | (4-циклопропил-[1,4]диазепан-1-ил)-(6-феноксипиридин- 3-ил)метанон; |
14 | (4-циклобутил-[1,4]диазепан-1-ил)-[6-(3, 4дихлорфенокси)пиридин-3-ил]метанон; |
15 | [6-(3,4-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(4-изопропил[1,4]диазепан-1-ил)метанон; |
16 | [6-(4-хлор-З-метилфенокси)пиридин-3-ил]-(4циклобутил-[1,4]диазепан-1-ил)метанон; |
17 | [6-(4-хлор-З-метилфенокси)пиридин-3-ил]-(4-изопропил[1,4]диазепан-1-ил)метанон; |
18 | (4-циклопропил-(1,4]диазепан-1-ил}-(6-(4фторфенокси)пиридин-3-ил]метанон; |
19 | (4-циклобутил-[1,4]диазепан-1-ил)-[6-(4фторфенокси)пиридин-3-ил]метанон; |
20 | 3-[5-(4-циклобутил-[1,4]диазепан-1-карбонил)пиридин2-илокси]бензонитрил; |
21 | (4-циклобутил-[1,4]диазепан-1-ил)-(6-феноксипиридин3-ил)метанон; |
22 | (4-циклопропилпиперазин-1-ил)-[6-(4фторфенокси)лиридин-3-ил]метанон; |
23 | [6-(3-хлорфенокси)пиридин-3-ил]-(4-циклопропил[1,4]диазепан-1-ил)метанон; |
24 | [6-(3-хлорфенокси)пиридин-3-ил]-(4-циклобутил11, 4 ] диазепан-1-ил)метанон; |
25 | [6-(4-хлорфенокси)пиридин-3-ил]-(4-циклобутил[1,4] дна зелан'-1-ил) метанон; |
26 | (4-циклобутил-[1,4]диазепан-1-ил)-[6-(3,4дифторфенокси)пиридин-3-ил]метанон; |
27 | (4-циклопропил-[1,4]диазепан-1-ил)-(6-(3,4дифторфенокси)лиридин-3-ил]метанон; |
28 | [б-¢3,4-дифторфенокси)пиридин-3-ил]-(4изопропилпиперазин-1-ил)метанон; |
29 | (4-циклобутил-[1,4]диазепан-1-ил)-[6-(2фторфенокси)пиридин-3-ил]метанон; |
30 | (4-циклобутил-[1,4]диазепан-1-ил)-(6-(2,4дифторфенокси)пиридин-3-ил]метанон; |
31 | (4-циклопропил-[1,4]диазепан-1-ил)-[6-(2фторфенокси)пиридин-3-ил]метанон; |
32 | (4-циклопропил-[1,4]диазепан-1-ил)-(6-(2,4дифторфенокси)пиридин-3-ил]метанон; |
33 | (4-циклобутил-[1,4]диазепан-1-ил)-(6-(3,5- дихлорфенокси)лиридин-3-ил]метанон; |
34 | (4-циклопропил-[1,4]диазепан-1-ил)-(6-(2,5дифторфенокси)пиридин-3-ил]метанон; |
35 | (4-циклопропил-(1,4]диазепан-1-ил)-[6-(3, 5дихлорфенокси)пиридин-3-ил]метанон; |
- 5 015555
36 | (4-циклобутил-[1,4]диазепан-1-ил)-[6-(3,5дифторфенокси)пиридин-3-ил]метанон; |
37 | (4-циклопропил-[1,4]диазепан-1-ил)-[6-(3фторфенокси)пиридин-3-ил]метанон; |
38 | [6-(3-фторфенокси)пиридин-3-ил]-{4-изспропил[1,4]диазепан-1-ил)метанон; |
39 | (4-циклобутил-[1,4)диазепан-1-ил)-[6-(3фгорфенокси)пиридин-3-ил]метанон; |
40 | (4-циклобутил-[1,4]диазепан-1-ил)-[6-(3-метил-4метилсульфанилфенокси)пиридин-3-ил]метанон; |
41 | (4-циклопропил-[1,4]диазепан-1-ил)- [ 6- (З-метил-4метилсульфанилфенокси)пиридин-3-ил]метанон; |
42 | (4-изопропил-[1,4]диазепан-1-ил)- [ 6- (З-метил-4метилсульфанилфенокси)пиридин-З-ил]метанон; |
43 | [6-(3,4-дихлорфенокси)пиридин-2-ил]-(4изопропилпиперазин-1-ил)метанон; |
44 | (4-циклопропил-[1,4]диазепан-1-ил)-[6-ί 3,4диклорфенокси)пиридин-2-ил]метанон; |
45 | {4-циклобутил-[1,4]диазепан-1-ил)-(6-(3,4дихлорфенокси)пиридин-2-ил]метанон; |
46 | [6-(3,4-дихлорфенокси)пиридин-2-ил]-(4-изо пропил-[1,4]диазепан-1-ил)метанон; |
47 | [6-(4-хлор-З-метилфенокси)пиридин-2-ил]-(4циклопропил-[1,4]диазепан-1-ил)метанон; |
48 | [6-(4-хлор-З-метилфенокси)пиридин-2-ил]-(4циклобутил-[1,4]диазепам-1-ил)метанон; |
49 | [6-(4-хлор-3-метилфенокси)пиридин-2-ил]-(4-изопропил[1,4]диазепан-1-ил)метанон; |
50 | [5-(3,4-дихлорфенокси)пиридин-2-ил]-(4-изопропил[1,4]диазепан-1-ил)метанон; |
51 | (4-циклобутил-[1,4]диазепан-1-ил)-[5-(3,4дихлорфенокси)пиридин-2-ил]метанон; |
52 | (4-циклопропил-[1,4]диазепан-1-ил)-[5-(3,4дихлорфенокси)пиридин-2-ил]метанон; |
53 | 3-(3,4-дихлорфенокси)-6-(4-изопропнлпиперазин-1карбонил)пиридин-2-карбонитрил; |
54 | амид 3-(3,4-дихлорфенокси)-6-(4-изопропилпиперазин-1карбонил)пиридин-2-карбоновой кислоты; |
55 | б-(4-циклопропил-[1,4]диаэепан-1-карбонил)-3-(4метилсульфанилфенокси)пиридин-2-карбонитрил; |
56 | б-(4-циклопропил-[1,4]диазепан-1-карбонил)-3(пиридин-3-илокси)пиридин-2-карбонитрил; |
57 | 3-(4-хлор-З-метилфенокси)-б-(4-циклопропил- [1,4]диазепан-1-карбонил}пиридин-2-карбонитрил; |
58 | 6-(4-циклопропил-[1,4]диазепан-1-карбонил)-3-(3,4дихлорфенокси)пиридин-2-карбонитрил; |
59 | б-(4-циклопропил-[1,4]диазепан-1-карбонил)-3-(4фторфенокси)пиридин-2-карбонитрил; |
60 | 6-(4-циклопропил-[1,4}диазепам-1-карбонил)-3-(3фторфенокси)пиридин-2-карбонитрил; |
61 | 6-(4-циклопропил-[1,4]диазепан-1-карбонил)-3-(2фторфенокси)пиридин-2-карбонитрил; |
- 6 015555
62 | амид 6-(4-циклопропил-[1,4]диазепан-1-карбонил)-3-(4метилсульфанилфенокси)пиридин-2-карбоновой кислоты; |
63 | амид 6-(4-циклопролил-[1,4]диазепан-1-карбонил)-3- (пиридин-3-илокси)пиридин-2-карбоновой кислоты; |
64 | [6-аминометил-5-(3,4-дихлорфенокси)пиридин-2-ил]-(4изопропилпиперазин-1-ил)метанон; |
65 | (4-циклопентил-[1,4]диазепан-1-ил)-(б-феноксипиридин3-ил)метанон; |
66 | (4-циклопентил-[1,4]диазепан-1-ил)-[б-(3,4дихлорфенокси)пиридин-3-ил]метанон; |
67 | (4-циклопентил-[1,4]диазепан-1-ил)-[б-(4фторфенокси)пиридин-3-ил]метанон; |
68 | [5-(4-хлорфенокси)пиридин-2-ил]-(4-циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)метанон; |
69 | (4-циклобутил-[1,4]диазепан-1-ил)-[5-(4фторфенокси)пиридин-2-ил]метанон; |
70 | [5-(3-хлорфенокси)пиридин-2-ил]-(4-циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)метанон; |
71 | (4-циклобутил-[1,4]диазепан-1-ил)-[5-(3фторфенокси)пиридин-2-ил]метанон; |
72 | (4-циклобутил-[1,4]диазепан-1-ил)-[5-(2фторфенокси)пиридин-2-ил]метанон; |
73 | [б-(2-хлорфенокси)пиридин-3-ил]-(4-циклобутил[1г4]диазепан-1-ил)метанон; |
74 | (4-циклопентилпиперазин-1-ил)-[б-(4фторфенокси)пиридин-3-ил]метанон; |
75 | [6-(2-хлорфенокси)пиридин-3-ил]-(4изопропилпиперазин-1-ил)метанон; |
76 | [б-(2-хлорфенокси)пиридин-3-ил]-(4циклопентилпиперазин-1-ил)метанон; |
77 | [6-(4-хлорфенокси)пиридин-3-ил]-(4циклопентилпипера зин-1-ил}метанон; |
78 | (4-циклопентилпиперазин-1-ил)-[б- (2фторфенокси)пиридин-3-ил]метанон; |
79 | (4-циклобутилпиперазин-1-ил)-[б-(4фторфенокси)пиридин-3-ил]метанон; |
80 | [б-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]-(4-метил[1,4]диазепан-1-ил)метанон; |
81 | 6-(4-циклолропил-[1,4]диазепан-1-карбонил)-3феноксипиридин-2-карбонитрил; |
82 | б-(4-циклобутил-[1,4]диазепан-1-карбонил)-3-(4фторфенокси)пиридин-2-карбонитрил; |
83 | (4-циклобутил-[1,4]диазепан-1-ил)-[б-(4фторфенилсульфанил}пиридин-3-ил]метанон; |
84 | (4-циклобутил-[1,4]диазепан-1-ил)-[5- (4фторфенилсульфанил)пиридин-2-ил]метанон; |
85 | [б-(4-хлорфенилсульфанил)пиридин-3-ил]-(4-циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)метанон; |
86 | (4-циклобутил-[1,4]диазепан-1-ил)-(6фенилсуль фанилпиридин-3-ил)метанон; |
87 | (4-циклопентилпиперазин-1-ил)-[б-(З-метил-4метилсульфанилфенокси)пиридин-3-ил]метанон; |
- 7 015555
88 | (4-изопропилпиперазин-1-ил)-[6-(З-метил-4метилсульфанилфенокси)пиридин-3-ил]метанон; |
89 | [6-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]-(4изопропилпиперазин-1-ил)метанон; |
90 | (4-этил-[1,4]диазепан-1-ил)-[6-(4фторфенокси)пиридин-3-ил]метанон; |
91 | (4-циклобутил-[1,4]диазепан-1-ил)-(5фенилсульфанилпиридин-2-ил)метанон; |
92 | [6-(4-фторфенокси)пиридин-3-ид]-(4-метил[1,4]диазепан-1-ил)метанон; |
93 | [6-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]-(4-изобутилгшперазин1-ил)метанон; |
94 | (4-циклобутил-[1,4]диазепан-1-ил)-(5фенилсульфанилпиридин-2-ил)метанон; |
95 | (4-циклобутил-[1,4]диазепан-1-ил)-(бфенилсульфанилпиридин-3-ил)метанон; |
96 | [6-(4-хлорфенилсульфанил)пиридин-3-ил]-(4-циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)метанон; |
97 | (4-циклобутил-[1,4]диазепан-1-ил)-[6-(4фторфенилсульфанил)пиридин-3-ил]метанон; |
98 | (4-этил-[1,4]диазепан-1-ил)-[б-(4фторфенокси)пиридин-3-ил]метанон; |
99 | [б-(4-фторфенокси)пиридин-З-ил]-(4изолропилпиперазин-1-ил)метанон; |
100 | (4-циклопентилпиперазин-1-ил)-[6-(З-метил-4метилсульфанилфенокси)пиридин-3-ил]метанон; |
101 | (4-изопропилпиперазин-1-ил)-[6-(З-метил-4метилсудьфанилфенокси)пиридин-3-ил]метанон; |
102 | (4-циклобутил-[1,4]диазепан-1-ил)-(б-отолилоксипиридин-3-ил)метанон; |
103 | (4-циклобутил-[1,4]диазепан-1-ил}-(б-мтолилоксипиридин-3-ил)метанон; |
104 | (4-циклобутил-[1,4]диазепан-1-ил)-(6-птолилоксипиридин-3-ил)метанон; и |
105 | (4-циклобутил-[1,4]диазепан-1-ил)-[6-(4метилсульфанилфенокси)пиридин-3-ил]метанон; |
и их фармацевтически приемлемые соли.
Настоящее изобретение также включает фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I), предпочтительно соединений, описанных выше и конкретно проиллюстрированных в примерах, а также способы лечения с применением таких солей. В своем предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к моногидратам гидрохлорида соединений формулы (I).
Фармацевтически приемлемая соль означает соль свободной кислоты или основания соединения, имеющего формулу (I), и представляет собой нетоксическое, биологически толерантное соединение или соединение, обладающее какими-либо другими биологическими свойствами, подходящими для их введения индивидууму. См. например, δ.Μ. Вегде, е1 а1., Рйагтасеийса1 ЗаИъ, 1. РЬагт. δει., 1977, 66:1-19 и НапбЬоок οί РЬагтасеибса1 8аЙ8, РгореШек, 8е1есЬоп аиб Ике, 81:аЫ аиб \Уетш111. Ебк., \УПеу-УСН и УНСЛ, 2ипск 2002. Примерами фармацевтически приемлемых солей являются фармакологически эффективные соли, которые могут контактировать с тканями пациентов и не оказывают излишнего токсического и раздражающего действия или не вызывают аллергического ответа. Соединение формулы (I) может иметь в достаточной степени кислотную группу, в достаточной степени основную группу или функциональные группы обоих типов и соответственно может реагировать с различными неорганическими или органическими основаниями и неорганическими и органическими кислотами с образованием фармацевтически приемлемой соли. Примерами фармацевтически приемлемых солей являются сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, фосфаты, монобифосфаты, дигидрофосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, бромиды, иодиды, ацетаты, пропионаты, деканоаты, каприлаты, акрилаты, формиаты, изобутираты, капроаты, гептаноаты, пропиолаты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, субераты, себакаты, фумараты, малеаты, бутин-1,4-диоаты, гексин-1,6-диоаты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, гидроксибензоаты, метоксибензоаты, фталаты, сульфонаты, ксилолсульфонаты, фенилацетаты, фенилпропионаты, фенилбутираты, цитраты, лактаты, γ-гидроксибутираты, гликоляты, тартраты, метансульфонаты, пропансульфонаты, нафталин-1-сульфонаты, нафталин-2сульфонаты и манделаты.
Если соединение формулы (I) содержит основную азотсодержащую группу, то нужная фармацевтически приемлемая соль может быть получена любым подходящим методом, известным специалистам, например путем обработки свободного основания неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, азотная кислота, борная кислота, фосфорная кислота и т.п., или органической кислотой, такой как уксусная кислота, фенилуксусная кислота, пропионовая кислота, стеариновая кислота, молочная кислота, аскорбиновая кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, изетионовая кислота, янтарная кислота, ва
- 8 015555 лериановая кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота, олеиновая кислота, пальмитиновая кислота, лауриновая кислота, пиранозидиловая кислота, такая как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота; альфаоксикислота, такая как миндальная кислота, лимонная кислота или винная кислота, аминокислота, такая как аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота, ароматическая кислота, такая как бензойная кислота, 2-ацетоксибензойная кислота, нафтойная кислота или коричная кислота, сульфоновая кислота, такая как лаурилсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, любая совместимая смесь кислот, например кислот, примеры которых приведены выше, и любая другая кислота и их смесь, которые рассматриваются как эквиваленты или приемлемые замены, очевидные специалисту в данной области.
Если соединение формулы (I) представляет собой кислоту, такую как карбоновая кислота или сульфоновая кислота, то нужная фармацевтически приемлемая соль может быть получена любым подходящим методом, например путем обработки свободной кислоты неорганическим или органическим основанием, таким как амин (первичный, вторичный или третичный), гидроксид щелочного металла, гидроксид щелочно-земельного металла, любая подходящая смесь оснований, таких как основания, перечисленные выше, и любое другое основание и их смесь, которые рассматриваются как эквиваленты или приемлемые замены, очевидные специалисту в данной области. Репрезентативными примерами подходящих солей являются соли органических соединений, например соли аминокислот, таких как глицин и аргинин; соли аммиака; карбонаты; бикарбонаты; соли первичных, вторичных и третичных аминов и циклических аминов, таких как бензиламины, пирролидины, пиперидин, морфолин и пиперазин; и соли неорганических соединений, такие как соли натрия, кальция, калия, магния, марганца, железа, меди, цинка, алюминия и лития.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым пролекарствам соединений формулы (I) и к способам лечения с применением таких фармацевтически приемлемых пролекарств. Термин пролекарство означает предшественник назначаемого соединения, которое после его введения индивидууму образует соединение ίη νίνο посредством химического или физиологического процесса, такого как сольволиз или ферментативное расщепление, или под действием физиологических условий (например, пролекарство, доведенное до физиологического рН, превращается в соединение формулы (I)). Фармацевтически приемлемое пролекарство представляет собой пролекарство, которое является нетоксичным, биологически толерантным и в других отношениях биологически приемлемым для введения индивидууму. Иллюстративные процедуры отбора и получения подходящих производных пролекарств описаны, например, в публикации Осыдп οί Ргобгидк, еб. Н. Випбдаагб, ΕΙδβνίβΓ, 1985.
Примерами пролекарств являются соединения, имеющие аминокислотный остаток или полипептидную цепь из двух или более (например, из двух, трех или четырех) аминокислотных остатков, ковалентно связанных посредством амидной или сложноэфирной связи со свободной аминогруппой, гидроксигруппой или группой карбоновой кислоты соединения формулы (I). Примерами аминокислотных остатков являются двадцать природных аминокислот, обычно обозначаемых трехбуквенными символами, а также 4-гидроксипролин, гидроксилизин, демозин, изодемозин, 3-метилгистидин, норвалин, бета-аланин, гамма-аминомасляная кислота, цитруллин, гомоцистеин, гомосерин, орнитин и метионинсульфон.
Пролекарства других типов могут быть получены, например, путем получения производных свободных карбоксильных групп структур формулы (I) в виде амидов или алкиловых сложных эфиров. Примерами амидов являются амиды, полученные из аммиака, первичных С1-6алкиламинов и вторичных ди(С1-6алкил)аминов.
Вторичными аминами являются 5- или 6-членные гетероциклоалкильные или гетероарильные циклические группы. Примерами амидов являются амиды, полученные из аммиака, первичных С1-3алкиламинов и ди(С1-2алкил)аминов. Примерами сложных эфиров согласно изобретению являются С1-7алкиловый, С5-7циклоалкиловый, фениловый и фенил(С1-6алкиловый) эфиры. Предпочтительными сложными эфирами являются метиловые эфиры. Пролекарства могут быть также получены путем модификации свободных гидроксигрупп с использованием таких групп, как гемисукцинаты, сложные эфиры фосфорной кислоты, диметиламиноацетаты и фосфорилоксиметилоксикарбонилы, в соответствии с процедурами, описанными в публикации Αάν. Эгид Ое1гуегу Рем. 1996, 19, 115. Пролекарства могут быть также получены из карбаматных производных гидроксигрупп и аминогрупп. Пролекарства могут быть также получены из производных карбонатов, сложных эфиров сульфоновой кислоты и гидрксилсодержащих эфиров серной кислоты. Пролекарства могут быть также получены путем модификации гидроксигрупп с получением (ацилокси)метиловых и (ацилокси)этиловых эфиров, где ацильной группой может быть алкиловый эфир, необязательно замещенный одним или несколькими эфирными, аминовыми или карбоновокислотными функциональными группами, или где указанной ацильной группой является сложный эфир аминокислоты, описанный выше. Пролекарства такого типа могут быть получены, как описано в публикации 1. Меб. Сйеш. 1996, 39, 10. Свободные амины могут быть также модифицированы с получением амидов, сульфонамидов или фосфонамидов. Все эти молекулы пролекарств могут включать такие функциональные группы, как эфир, амин и карбоновая кислота.
- 9 015555
Настоящее изобретение также относится к фармацевтически активным метаболитам соединений (I), которые могут быть также использованы в способах согласно изобретению. Термин фармацевтически активный метаболит означает фармакологически активный продукт метаболизма соединения (I) или его соли в организме. Пролекарства и активные метаболиты соединения могут быть определены рутинными методами, которые известны специалистам или являются доступными в уровне техники. См., например, ВейоНш, е! а1., 1. Меб. Сйет. 1997, 40, 2011-2016; 8йап, е! а1., 1. Рйатт. 8ск 1997, 86 (7), 765-767; Вадкйате, Эгид Эе\'. Век. 1995, 34, 220-230; Вобог, Λάν. Эгид Век. 1984, 13, 224-331; Випбдаагб, Оек1дп о! Ргобгидк (Ε1кеν^е^ Ргекк, 1985); Ьагкеи, Эе^ди апб Аррйсайоп о! Ргобгидк, Эгид Эе^ди апб ^еνе1ортеп! (Кгодкдаагб-Ьагкеп, е! а1., ебк., Напгооб Асабетю Риййкйегк, 1991).
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые пролекарства и фармацевтически активные метаболиты согласно изобретению могут быть использованы в качестве модуляторов гистаминового Н3-рецептора в способах согласно изобретению. Указанные соединения, используемые в качестве таких модуляторов, могут действовать как антагонисты, агонисты или обратные агонисты. Соединения согласно изобретению могут быть использованы в способах лечения или предупреждения патологических состояний, заболеваний или расстройств посредством модуляции гистаминового Н3-рецептора, такого как рецептор, описанный в настоящем изобретении.
Используемые здесь термины лечить или лечение означают введение соединения или композиции согласно изобретению индивидууму в целях достижения терапевтического или профилактического эффекта посредством модуляции активности гистаминового Н3-рецептора. Термин лечение включает реверсию, предотвращение, ослабление и ингибирование прогрессирования заболевания, расстройства или состояния, либо одного или нескольких симптомов такого заболевания, расстройства или состояния, либо снижение тяжести или предупреждение такого заболевания, расстройства или состояния или их симптомов посредством модуляции активности гистаминового Н3-рецептора. Термин индивидуум означает млекопитающее, нуждающееся в таком лечении, например человека. Модуляторами являются ингибиторы и активаторы, где термин ингибиторы означает соединения, уменьшающие, предупреждающие, инактивирующие, десенсибилизирующие или ингибирующие экспрессию или активность гистаминового Н3-рецептора, а термин активаторы означает соединения, повышающие, активирующие, облегчающие, сенсибилизирующие или стимулирующие экспрессию или активность гистаминового Н3рецептора.
В соответствии с этим настоящее изобретение относится к способам применения описанных здесь соединений для лечения индивидуумов, у которых было диагностировано заболевание, расстройство или состояние, опосредуемое активностью гистаминового Н3-рецептора, такие как нарушение познавательной способности, расстройство сна, психиатрические расстройства и другие расстройства, или у индивидуумов, страдающих указанными заболеваниями, расстройствами или состояниями. Симптомы или болезни входят в объем определения патологические состояния, расстройства или заболевания.
Нарушения познавательной способности включают, например, деменцию, болезнь Альцгеймера (Рапи1а, Р. е! а1., 8ос. Ыеигокс1. Айк1г. 1995, 21, 1977), нарушение познавательной функции, легкое нарушение познавательной способности (предеменция), гиперактивность с дефицитом внимания (АОНЭ), расстройства, ассоциированные с дефицитом внимания, и нарушение способности к обучению и расстройства памяти (Вагпек, 1.С. е! а1., 8ос. №игокс1. Айк1г. 1993, 19, 1813). Нарушение способности к обучению и расстройства памяти включают, например, ухудшение способности к обучению, ухудшение памяти, возрастное снижение познавательной способности и потерю памяти. Было показано, что антагонисты Н3 способствуют улучшению памяти в различных испытаниях на потерю памяти, включая тест возвышение плюс лабиринт, проводимый на мышах (ΜίνηζηΚί. 8. е! а1. ЫГе 8сг 1995, 57 (23), 2137-2144), двухстадийное испытание на узнавание места (Огке!й, М. е! а1. Вейаν. Вгаш Век. 2001, 124 (2), 235-242), тест на пассивное избегание, проводимый на мышах (ΜίνηζηΙίΓ 8. е! а1. Ме!й. Ршб. Ехр. С1ш. Рйагтасо1. 1995, 17 (10), 653-658) и тест радиальный лабиринт, проводимый на крысах (Сйеп, Ζ. Ас!а Рйагтасо1. 8ш. 2000, 21 (10), 905-910). Кроме того, на моделях животных, используемых для изучения нарушения способности к обучению при расстройствах с дефицитом внимания, было обнаружено, что действие антагонистов Н3-рецептора приводит к улучшению памяти у крыс со спонтанной гипертензией (Еох, С.В. е! а1. Вейаν. Вгаш Век. 2002, 131 (1-2), 151-161).
Расстройства сна включают, например, бессонницу, нарушение сна, нарколепсию (ассоциированную или не ассоциированную с катаплексией), катаплексию, расстройство физиологического цикла засыпания/пробуждения, идиопатическую сонливость, чрезмерную сонливость в дневное время (ΕΌ8), нарушение циркадного ритма, усталость, летаргию, расстройство нормального циркадного ритма в результате быстрого перемещения между часовыми поясами ()е1 1ад) и расстройство сна на фазе быстрого движения глаз. Усталость и/или нарушение сна может быть вызвано различными причинами, такими как, например, апноэ во сне, гормональные сдвиги, ассоциированные с перименопаузой, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз (РС), депрессия, химиотерапия или изменения в графике работы.
Психиатрическими расстройствами являются, например, шизофрения (8сййскег, Е. апб Магг, I., №шпуп-8с1ишебеЬегд'к Агсй. Рйагтасо1. 1996, 353, 290-294), биполярные расстройства, мании, депрессия (ЬатЬегй, С. е! а1. Вг. 1. Рйагтасо1. 1998, 123 (7), 1331-1336; Ре^еζ-Са^с^а, С. е! а1. Ркусйорйагтасо1оду
- 10 015555
1999, 142 (2), 215-220) (см. также публикации 81атк, Н. е! а1., Эгидк Ри!иге 1996, 21 (5), 507-520 и Ьеигк, К. с1 а1., Ргод. Эгид Кек. 1995, 45, 107-165 и цитируемые там работы), обсессивно-компульсивное расстройство и посттравматический стресс.
Другими расстройствами являются, например, морская болезнь, вертиго (например, вертиго или слабое постуральное вертиго), ощущение шума, эпилепсия (Уокоуата, Н. е! а1., Еиг. 1. Рйаттасок 1993, 234, 129-133), мигрень, нейрогенное воспаление, нарушение питания (МасЫбоп, Н. е! а1., Вташ Кек. 1992, 590, 180-186), ожирение, расстройства, вызываемые злоупотреблением различными веществами, нарушение двигательной системы (например, синдром усталых ног) и глазные болезни (например, дегенерация желтого пятна и пигментоз сетчатки).
В частности, соединения согласно изобретению, используемые в качестве модуляторов гистаминового Н3-рецептора, могут быть применены для лечения или предупреждения депрессии, нарушения сна, нарколепсии, усталости, летаргии, нарушения познавательной способности, нарушения памяти, потери памяти, нарушения способности к обучению, расстройств, ассоциированных с дефицитом внимания, и нарушения питания.
В способах лечения согласно изобретению эффективное количество по меньшей мере одного соединения согласно изобретению вводят индивидууму, страдающему указанным заболеванием, расстройством или состоянием, или индивидууму, у которого были диагностированы такие заболевания, расстройства или состояния. Термин эффективное количество означает количество или дозу, по существу, достаточные для достижения нужного терапевтического или профилактического эффекта у пациентов, нуждающихся в лечении указанного заболевания, расстройства или состояния.
Эффективные количества или дозы соединений согласно изобретению могут быть вычислены рутинными методами, такими как моделирование, исследования или клинические испытания с использованием возрастающих доз, и зависят от известных факторов, например от схемы или способа введения или доставки лекарственного средства, фармакокинетики данного соединения, тяжести и течения заболевания, расстройства или состояния, от терапии, проводимой ранее или одновременно, от состояния здоровья индивидуума и от его восприимчивости к лекарственным средствам, а также от назначения лечащего врача.
Репрезентативной дозой является доза, составляющая примерно от 0,001 до 200 мг соединения на 1 кг массы тела индивидуума в день, предпочтительно примерно от 0,05 до 100 мг/кг/день или примерно от 1 до 35 мг/кг/день, вводимая один раз или несколько раз в день (например, два раза в день (ВГО), три раза в день (ТШ), четыре раза в день (ΟΙΩ)). Для человека весом 70 кг репрезентативной дозой является доза, составляющая примерно от 0,05 до 7 г/день или примерно от 0,2 до 2,5 г/день.
После наступления положительной динамики в течение данного заболевания, расстройства или состояния у пациента доза может быть скорректирована для проведения профилактической или поддерживающей терапии. Так, например, доза или частота введения или то и другое, могут быть снижены в зависимости от симптомов до уровня, при котором поддерживается нужный терапевтический или профилактический эффект. Совершенно очевидно, что если наблюдается ослабление симптомов до соответствующего уровня, то такое лечение может быть прекращено. Однако после рецидива симптомов пациентам может потребоваться длительное периодическое лечение.
Кроме того, для лечения вышеуказанных состояний соединения согласно изобретению могут быть использованы в комбинации с другими активными ингредиентами. В репрезентативном варианте изобретения дополнительными активными ингредиентами являются ингредиенты, которые, как известно или как было обнаружено, являются эффективными для лечения состояний, расстройств или заболеваний, опосредуемых активностью гистаминового Н3-рецептора, или которые обладают активностью, направленной против другой мишени, ассоциированной с конкретным состоянием, расстройством или заболеванием, например, такие как антагонисты Н1-рецептора, антагонисты Н2-рецептора, антагонисты Н3рецептора, топирамат (Торатах™) и модуляторы нейромедиаторов, такие как ингибиторы поглощения серотонина-норэпинефрина, селективные ингибиторы поглощения серотонина (88ΚΙ), ингибиторы поглощения норадренергических соединений, неселективные ингибиторы поглощения серотонина (Ν88ΚΙ), ингибиторы ацетилхолинэстеразы (такие как тетрагидроаминоакридин, донепезил (Апсер!™), ривастигмин или галантамин (Кетшу1™)), или модафинил. Такая комбинация может служить для повышения эффективности лечения (например, благодаря включению в данную комбинацию соединения, усиливающего активность или эффективность соединения согласно изобретению), ослабления одного или нескольких побочных эффектов или снижения требуемой дозы соединения согласно изобретению.
Более конкретно, соединения согласно изобретению в комбинации с модафинилом могут быть использованы для лечения нарколепсии; чрезмерной сонливости в дневное время (ΕΌ8); болезни Альцгеймера; депрессии; расстройств, ассоциированных с дефицитом внимания; усталости, ассоциированной с рассеянным склерозом; состояния опьянения после анестезии, нарушения познавательной способности; шизофрении; спазма, ассоциированного с церебральным параличом; возрастного ослабления памяти; идиопатической сонливости или расстройства нормального циркадного ритма в результате быстрого перемещения между часовыми поясами. В комбинированной терапии модафинил предпочтительно исполь
- 11 015555 зуется в дозах, составляющих примерно от 20 до 300 мг на дозу.
В другом варианте изобретения соединения согласно изобретению в комбинации с топираматом могут быть использованы для лечения ожирения. В комбинированной терапии топирамат предпочтительно используется в дозах, составляющих примерно от 20 до 400 мг на дозу.
Для составления фармацевтических композиций согласно изобретению соединения согласно изобретению могут быть использованы отдельно или в комбинации с одним или несколькими другими активными ингредиентами. Фармацевтическая композиция согласно изобретению содержит (а) эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого пролекарства или фармацевтически активного метаболита; (Ь) фармацевтически приемлемый эксципиент.
Термин фармацевтически приемлемый эксципиент означает вещество, которое является нетоксичным, биологически толерантным и в других отношениях биологически приемлемым для введения индивидууму, например инертное вещество, которое добавляется в фармакологическую композицию или как-либо иначе используется в качестве среды, носителя или разбавителя для облегчения введения соединения согласно изобретению и которое является совместимым с этим соединением. Примерами эксципиентов являются карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара и крахмалы, производные целлюлозы, желатин, растительные масла и полиэтиленгликоли.
Формы для доставки фармацевтических композиций, содержащих одну или несколько дозированных единиц соединений согласно изобретению, могут быть получены с использованием подходящих фармацевтических эксципиентов и с применением методов смешивания соединений, которые известны в настоящее время или будут разработаны в будущем. Эти композиции могут быть введены способами согласно изобретению перорально, парентерально, ректально, местно, офтальмически или путем ингаляции.
Препарат может быть получен в форме таблеток, капсул, саше, драже, порошков, гранул, пастилок, порошков для разведения, жидких препаратов или суппозиториев. Указанные композиции предпочтительно составляют для внутривенного вливания, местного введения или перорального введения.
Для перорального введения соединения согласно изобретению могут быть приготовлены в виде таблеток или капсул или в виде раствора, эмульсии или суспензии. Для получения пероральных композиций эти соединения могут быть приготовлены в дозе, составляющей, например, приблизительно от 0,05 до 100 мг/кг в день, или приблизительно от 0,05 до 35 мг/кг в день, или приблизительно от 0,1 до 10 мг/кг в день.
Таблетки для перорального введения могут включать соединение согласно изобретению, смешанное с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, такими как инертные разбавители, дезинтегрирующие агенты, связывающие агенты, лубриканты, подсластители, отдушки, красители и консерванты. Подходящими инертными наполнителями являются карбонат натрия и кальция, фосфат натрия и кальция, лактоза, крахмал, сахар, глюкоза, метилцеллюлоза, стеарат магния, маннит, сорбит и т.п. Репрезентативными жидкими эксципиентами для перорального введения являются этанол, глицерин, вода и т. п. Подходящими дезинтегрирующими агентами являются крахмал, поливинилпирролидон (ПВП), натрийсодержащий гликолят крахмала, микрокристаллическая целлюлоза и альгиновая кислота. Связывающими агентами могут быть крахмал и желатин. Лубрикантами, если они присутствуют, могут быть стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки, если это необходимо для отсрочки абсорбции в желудочно-кишечном тракте, могут быть покрыты таким материалом, как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, либо они могут быть покрыты энтеросолюбильным покрытием.
Капсулами для перорального введения являются жесткие и мягкие желатиновые капсулы. Для получения жестких желатиновых капсул соединения согласно изобретению могут быть смешаны с твердым, полутвердым или жидким разбавителем. Мягкие желатиновые капсулы могут быть получены путем смешивания соединения согласно изобретению с водой, маслом, таким как арахисовое масло, кунжутное масло или оливковое масло, с вазелиновым маслом, со смесью моно- и диглицеридов, содержащей короткоцепочечные жирные кислоты, с полиэтиленгликолем 400 или пропиленгликолем.
Жидкости для перорального введения могут быть приготовлены в виде суспензий, растворов, эмульсий или сиропов либо они могут быть приготовлены в виде сухого продукта для восстановления водой или другим подходящим носителем перед их использованием. Такие жидкие композиции могут, но необязательно, содержать фармацевтически приемлемые эксципиенты, такие как суспендирующие агенты (например, сорбит, метилцеллюлоза, альгинат натрия, желатин, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гель на основе стеарата алюминия и т.п.); неводные среды, например масло (например, миндальное масло или фракционированное кокосовое масло), пропиленгликоль, этиловый спирт или вода; консерванты (например, метил- или пропил-п-гидроксибензоат или сорбиновая кислота); смачивающие агенты, такие как лецитин; и, если это необходимо, ароматизаторы или красители.
Соединения согласно изобретению могут быть также введены непероральным способом. Так, например, композиции могут быть приготовлены для ректального введения в виде суппозиториев. Для парентерального введения, включая внутривенное, внутримышечное, внутрибрюшинное или подкожное введение, соединения согласно изобретению могут быть приготовлены в виде стерильных водных рас
- 12 015555 творов или суспензий, забуференных до достижения соответствующего рН и изотоничности, или в виде парентерально приемлемого масла. Подходящими водными средами являются раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Такие композиции могут быть получены в виде единичной дозированной формы, такой как ампулы или одноразовые шприцы для инъекций, в виде форм для многократного введения, таких как сосуды, из которых может быть взята соответствующая доза, или в виде твердой формы или предварительно полученного концентрата, который может быть использован в целях получения препарата для инъекций. Репрезентативные дозы для вливания соединений, смешанных с фармацевтическим носителем, могут составлять примерно от 1 до 1000 мкг/кг/мин, где такое вливание может быть проведено в течение периода времени от нескольких минут до нескольких дней.
Для местного введения соединения согласно изобретению могут быть смешаны с фармацевтическим носителем при концентрации лекарственного средства, составляющей примерно от 0,1 до 10% по отношению к носителю. Другим способом введения соединений согласно изобретению может быть пластырь для чрескожной доставки.
Альтернативно, соединения согласно изобретению могут быть введены способами согласно изобретению путем ингаляции, например интраназально или перорально, например, в виде спрея, также содержащего подходящий носитель.
Получение репрезентативных соединений, которые могут быть использованы в способах согласно изобретению, описано ниже на иллюстративных общих схемах синтеза и в конкретных примерах. Специалисту в данной области очевидно, что подходящие исходные вещества, используемые для получения различных описанных здесь соединений, могут быть выбраны так, чтобы в конечном счете нужные заместители, если это желательно, были введены во время проведения данной схемы реакций с соответствующей защитой или без нее, с получением нужного продукта. Альтернативно, может оказаться необходимым или желательным использовать вместо нужного заместителя подходящую группу, которая может быть введена при проведении данной схемы реакций и которая затем может быть заменена, если это необходимо, нужным заместителем.
Если это не оговорено особо, то указанные группы-заместители являются такими, как они были определены выше в формуле (I). Реакции могут быть проведены при температуре в пределах от температуры плавления до температуры кипения растворителя, а предпочтительно при температуре от 0°С до температуры кипения растворителя.
На схеме А 3-бромпиридины (3), где На1 представляет собой бром, хлор или фтор, являются коммерчески доступными либо они могут быть получены методами, известными специалистам. Замещение галогена (На1) осуществляют посредством реакции взаимодействия с реагентами Аг-ΖΗ в присутствии подходящего основания, такого как К2СО3, Ыа2СО3, С§2СО3, ΝαΗ или их смеси в полярном растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид (ДМФ), диметиловый эфир этиленгликоля (ДМЭ), Ν,Νдиметилацетамид (ДМА), диметилсульфоксид (ДМСО) или их смесь, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя или посредством облучения в микроволновой печи с получением эфиров и тиоэфиров (4). После проведения катализируемой переходным металлом реакции взаимодействия бромидов (4) с аминами (5) и СО-эквивалентом, таким как газ СО или Мо(СО)6, в присутствии подходящего палладиевого (II) катализатора и необязательных добавок, таких как 1-Βι.ιΡΗΒΕ·ι'. получают соединения формулы (I), где Υ представляет собой Ν, а К2 представляет собой -Ζ-Аг. Альтернативно, в результате обмена атома брома соединения (4) по реакции галоген-металл путем обработки п-ВиЫ или (-ВиЫ и гашения реакции СО2-эквивалентом получают соответствующие карбоновые кислоты. Реакция амидного сочетания таких кислот с аминами (5) в присутствии агентов сочетания, известных специалистам, также дает соединения формулы (I), где Υ представляет собой Ν, а К2 представляет собой -Ζ-Аг.
Схема В
(6) (7) (I)
Реакция амидного сочетания пиридинкарбоновых кислот (6) (где А представляет собой ОН) с аминами (5) дает амиды (7). Альтернативно, хлорангидриды кислот (6) (где А представляет собой С1) могут быть подвергнуты реакции взаимодействия с аминами (5) в присутствии подходящего основания, такого как Εΐ3Ν, ιΡγ2ΝΕϊ, пиридин или их смеси, с образованием амидов (7). Для специалиста в данной области очевидно, что К1 может быть заменен подходящей аминзащитной группой и затем введен в синтез на
- 13 015555 более поздней стадии. После замещения группы На1, как показано на схеме А, получают соединение формулы (I), где Υ представляет собой Ν, а К2 представляет собой -Ζ-Аг.
Способ получения соединения формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли проиллюстрирован на схеме В-1. Способ получения соединения (II) или его фармацевтически приемлемой соли включает реакцию взаимодействия соединения формулы (7-1) с соединением формулы В3 в присутствии по меньшей мере 1 экв. первого основания, такого как ΝαΟΗ, КОН, К2СО3 или С§2СО3, в первом органическом растворителе, таком как ДМФ, ДМА, ДМЭ, ДМСО или ацетонитрил или их смесь, с образованием соединения формулы (II). В предпочтительных вариантах изобретения реакционную смесь нагревают до температуры примерно 100°С. В другом предпочтительном варианте изобретения соединение формулы (7-1) представляет собой (6-хлорпиридин-3-ил)-(4-циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)метанон, соединение формулы В3 представляет собой 4-фторфенол, первое основание представляет собой С§2СО3 (предпочтительно по меньшей мере 1,5 экв., а более предпочтительно примерно 2 экв.), первый органический растворитель представляет собой ДМА (предпочтительно примерно 0,5-0,75 М раствор), а соединение формулы (II) представляет собой (4-циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)-[6-(4-фторфенокси)пиридин-3ил]метанон.
Способ получения соединения формулы (II) также включает реакцию взаимодействия соединения формулы (5-1) с 6-хлорникотинилхлоридом в присутствии второго основания, такого как водный ΝαΟΗ, водный КОН, Εΐ3Ν или ίΡτ2ΝΕΐ, во втором органическом растворителе, таком как ДХМ, дихлорэтан (ДХЭ), толуол или изопропилацетат, с образованием соединения формулы (7-1). В другом предпочтительном варианте изобретения соединение формулы (5-1) представляет собой дигидрохлорид 1циклобутил[1,4]диазепана, второе основание представляет собой 1н. водный №1ОН. второй органический растворитель представляет собой изопропилацетат, а соединение формулы (7-1) представляет собой (6хлорпиридин-3 -ил)-(4-циклобутил[1,4] диазепан-1 -ил)метанон.
Способ получения соединения формулы (II) также включает реакцию взаимодействия соединения формулы (В2) с подходящей кислотой, такой как ТЕА или НС1, в третьем органическом растворителе, таком как ДХМ, диоксан или МеОН или их смесь, с образованием соли амина формулы (5-1). В другом предпочтительном варианте изобретения соединение формулы (В2) представляет собой трет-бутиловый эфир 4-циклобутил[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты, кислота представляет собой НС1, третий органический растворитель представляет собой диоксан, а соединение формулы (5-1) представляет собой дигидрохлорид 1-циклобутил[1,4] диазепана.
Способ получения соединения формулы (II) также включает реакцию взаимодействия третбутилгомопиперазин-1-карбоксилата (предпочтительно примерно 0,9-1,1 мол.экв.) посредством восстановительного аминирования с альдегидом или кетоном формулы К|=О (предпочтительно примерно 0,91,1 мол.экв.) в присутствии по меньшей мере 1 мол.экв. восстановителя, такого как ΝαΕ^Αε)^ или МОВН3, в четвертом органическом растворителе, таком как ДХЭ, ТГФ, ЕЮАс, этанол или метанол, с образованием соединения формулы (В2). В другом предпочтительном варианте изобретения К?=О представляет собой циклобутанон, восстановитель представляет собой NаВ(ΟΑс)3Н (предпочтительно по меньшей мере 1,1 мол.экв.), четвертый органический растворитель представляет собой дихлорэтан (предпочтительно примерно 0,2-0,5 М раствор), а соединение формулы (В2) представляет собой третбутиловый эфир 4-циклобутил[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты.
В предпочтительном варианте изобретения соединение формулы (II) подвергают реакции взаимодействия с НС1 (предпочтительно примерно 0,95 экв.) в пятом органическом растворителе, таком как этанол, метанол, изопропанол, ЕЮАс или смесь этанола/Е12О, с получением фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (II). В другом предпочтительном варианте изобретения соединение формулы (II) представляет собой (4-циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)-[6-(4-фторфенокси)пиридин-3ил]метанон, пятый органический растворитель представляет собой этанол/Е12О (предпочтительно смесь в
- 14 015555 отношении примерно 1:1), а фармацевтически приемлемая соль формулы (II) представляет собой моногидрат гидрохлорида (4-циклобутил[1,4] диазепан-1-ил)-[6-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]метанона.
Схема С
На схеме С пиридины (8), где галогеновый заместитель присутствует в 5- или 6-положении пиридина, подвергают реакции сочетания с аминами (5) общими методами проведения реакций сочетания с образованием амидов (9). Замену галогенового заместителя группой -Ζ-Аг осуществляют посредством 1) реакции замещения реагентами Аг^Н в основных условиях, описанных на схеме А; или 2) реакции сочетания Ульмана в присутствии подходящего медного (I) катализатора, такого как Си!, в растворителе, таком как ДМФ, ДМСО, гексаметилфосфорамид (НМРА) или их смесь, с получением соединений формулы (I), где Υ представляет собой СВа, Ва представляет собой -Ζ-Аг, и В2 представляет собой -Н, или соединений формулы (I), где Υ представляет собой СН, а В2 представляет собой -Ζ-Аг.
Схема ϋ
Соединения формулы (I), где X представляет собой Ν, Υ представляет собой СВа, Ва представляет собой -СЫ, а В2 представляет собой -Ζ-Аг, могут быть получены из цианоамидов (15), полученных, как показано на схеме Ό. Пиридин-2-карбоновые кислоты (10) превращают в Ν-оксидные аналоги (12) посредством взаимодействия с комплексом мочевина-пероксид водорода и ангидридом трифторуксусной кислоты. Введение цианозаместителя осуществляют посредством реакции взаимодействия с триметилсилилцианидом (ТМ8СЫ) и диметилкарбамилхлоридом с получением нитриловых кислот (13). Альтернативно, кислоты (10) могут быть этерифицированы известными методами с получением сложных эфиров (11), которые могут быть превращены в сложные эфиры Ν-оксидов (12). После проведения реакции взаимодействия с ΤΜδί,'Ν и диметилкарбамилхлоридом для введения цианогруппы осуществляют гидролиз сложноэфирной группы с получением кислот (13). Кислоты (13) превращают в цианоамиды (15) посредством реакции амидного сочетания с аминами (5), как описано на схеме А. Альтернативно, Νоксиды (12), где В представляет собой Н, могут быть подвергнуты прямой реакции сочетания с аминами (5) с применением методов амидного сочетания, описанных на схеме А. Амиды Ν-оксидов (14) подвергают реакции взаимодействия с ΤΜ8ΟΝ и диметилкарбамилхлоридом, с получением соответствующих цианоамидов (15). После взаимодействия амидов (15) посредством реакции замещения или в соответствии с протоколом проведения реакции сочетания Ульмана, описанных на схемах А и С, получают соединения формулы (I), где X представляет собой Ν, Υ представляет собой СВа, Ва представляет собой -ΟΝ, а В2 представляет собой -Ζ-Аг. Нитрилы (15) восстанавливают до соответствующих аминометиловых аналогов или гидролизуют с образованием амидов (данные не приводятся).
Схема Е
Способ получения соединения формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли также проиллюстрирован на схеме Е. Способ получения соединения формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли включает проведение реакции взаимодействия соединения формулы Е3 (предпочтительно
- 15 015555 примерно 1 экв.) посредством восстановительного аминирования с соединением формулы К?=О (предпочтительно по меньшей мере 1 экв., а более предпочтительно примерно 1,2 экв.) в присутствии подходящего восстановителя, такого как №1В(ОАс)3Н или Ναί.'ΝΒΗ3 (предпочтительно по меньшей мере 1 экв., а более предпочтительно примерно 1,5 экв.), в шестом органическом растворителе, таком как ДХЭ, ТГФ, ЕЮАс, этанол или метанол, при температуре примерно от 0 до 40°С с образованием соединения формулы (II). В другом предпочтительном варианте изобретения соединение формулы Е3 представляет собой (1,4-диазепан-1-ил)-(6-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил)метанон, В'=О представляет собой циклобутанон, восстановитель представляет собой №1В(ОАс)3Н. шестой органический растворитель представляет собой ЕЮАс, а соединение формулы (II) представляет собой (4-циклобутил[1,4]диазепан-1ил)-[6-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]метанон.
Способ получения соединения формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли также включает реакцию взаимодействия соединения формулы Е2 (предпочтительно по меньшей мере 1 экв.) с гомопиперазином (предпочтительно по меньшей мере 1 экв., а более предпочтительно примерно
2.4 экв.), в присутствии металлорганического реагента, такого как алкиловый реактив Гриньяра или алкиллитиевый реактив (предпочтительно по меньшей мере 1 экв., а более предпочтительно примерно
1.5 экв.), в апротонном органическом растворителе при температуре примерно 0-30°С, с образованием соединения формулы Е3. Примерами подходящих металлорганических реагентов являются КЗМдВг, К.уМдС1 или ЮЫ, где Ю представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил или гексил. Подходящими апротонными органическими растворителями являются ТГФ, Е12О, МТВЕ или 2-метил-ТГФ. В предпочтительном варианте изобретения соединение формулы Е2 представляет собой этил 6-(4фторфенокси)никотинат, металлорганический реагент представляет собой гексиллитий, апротонный органический растворитель представляет собой ТГФ, а соединение формулы Е3 представляет собой [1,4]диазепан-1 -ил-[6-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]метанон.
Способ получения соединения формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли также включает реакцию взаимодействия соединения формулы Е1, где Ю представляет собой метил или этил (предпочтительно по меньшей мере 1 экв.), с соединением формулы В3 (предпочтительно по меньшей мере 1,1 экв.) в присутствии основания (такого как С§2СО3, К2СО3, №ОН или КОН или т.п.) (предпочтительно по меньшей мере 1,1 экв.), в полярном апротонном органическом растворителе при температуре примерно от комнатной температуры до 80°С с образованием соединения формулы Е2. Подходящими полярными апротонными органическими растворителями являются ДМФ, ДМА, ДМСО или ацетонитрил. В другом предпочтительном варианте изобретения соединение формулы Е1 представляет собой этил 6-хлорникотинат, соединение формулы В3 представляет собой 4-фторфенол, основание представляет собой С®СО3, полярный апротонный органический растворитель представляет собой ДМФ, а соединение формулы Е2 представляет собой этил 6-(4-фторфенокси)никотинат.
Способ получения соединения формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли также включает а) разбавление раствора соединения формулы (II) в ЕЮАс этанолом и Ь) обработку полученного раствора концентрированной водной НС1 (0,95 экв.) с получением гидрохлоридной соли соединения формулы (II). При этом предпочтительно образуется моногидрат гидрохлорида соединения формулы (II). Предпочтительно раствор соединения формулы (II) в ЕЮАс получают посредством реакции взаимодействия соединения формулы Е3 с соединением формулы В'=О. В предпочтительном варианте изобретения соединение формулы (II) представляет собой (4-циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)-[6-(4фторфенокси)пиридин-3-ил]метанон. В предпочтительном варианте изобретения фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (II) представляет собой моногидрат гидрохлорида (4циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)-[6-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]метанона.
Для специалиста в данной области очевидно, что некоторые химические превращения, описанные выше, могут быть осуществлены не в том порядке, который был описан в вышеприведенных схемах.
Соединения формулы (I) могут быть превращены в их соответствующие соли методами, известными специалистам. Так, например, амины формулы (I) могут быть обработаны трифторуксусной кислотой (ТЕА), НС1 или лимонной кислотой в растворителе, таком как диэтиловый эфир (Е12О), дихлорметан (ДХМ), тетрагидрофуран (ТГФ) или метанол (МеОН), с получением соответствующих солевых форм.
Соединения, образованные в результате реакций, проводимых в соответствии с вышеописанными схемами, могут быть получены в форме отдельных энантиомеров, диастереомеров или региоизомеров посредством энантио-, диастерео- или региоспецифического синтеза или путем разделения. Альтернативно, соединения, полученные, как описано в вышеприведенных схемах, могут существовать в форме рацемических (1:1) или не рацемических (в других, не 1:1, отношениях) смесей или в форме смесей диастереомеров или региоизомеров. При получении рацемических и нерацемических смесей энантиомеров отдельные энантиомеры могут быть выделены стандартными методами разделения, известными специалистам, такими как хиральная хроматография, перекристаллизация, образование диастереомерных солей, модификация с образованием диастереомерных аддуктов, биотрансформация или ферментативное превращение. При получении региоизомерных или диастереомерных смесей отдельные изомеры могут быть разделены стандартными методами, такими как хроматография или кристаллизация.
- 16 015555
Для более подробного описания изобретения и различных предпочтительных вариантов его осуществления приводятся нижеследующие примеры.
Примеры
Химический метод.
Для получения соединений, описанных в нижеследующих примерах, могут быть применены, если это не оговорено особо, общие экспериментальные методы.
Если растворы или смеси являются концентрированными, то это означает, что они были концентрированы при пониженном давлении на роторном испарителе. Если это не оговорено особо, то реакционные растворы перемешивали при комнатной температуре (к.т.) в атмосфере газа Ν2.
Колоночную флэш-хроматографию с нормальной фазой (КФХ) обычно осуществляют, если это не оговорено особо, на колонках с силикагелем Веб18ер® с использованием 2 М ΝΉ3 в МеОН/ДХМ в качестве элюента.
Препаративную обращенно-фазовую высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) обычно проводят на устройстве ΟίΠοη® с ΥМС-Раск ОЭ8-А. 5 мкм, на колонке 75x30 мм, при скорости потока 25 мл/мин с детектированием на 220 и 254 нм в градиенте 15-99% ацетонитрил/(вода/0,05% ТЕА) (в кислотных условиях) или в градиенте ацетонитрил/(вода/20 мМ №Н4ОН) (в основных условиях).
Аналитическую обращенно-фазовую ВЭЖХ (метод В) осуществляют с использованием системы Не\\'1е11 Раскагб с ΖοΦηχ Есйрке ХВЭ-С8, 5 мм, на колонке 4,6x150 мм и градиенте 1-99% ацетонитрила/вода в течение 8,0 мин.
Аналитическую обращенно-фазовую ВЭЖХ (метод С) осуществляют с использованием системы Не^1ей-Раскагб НР1100, снабженной ΖοΦηχ ЕсНрке ХЭВ-С18, 1,8 мкМ, на колонке 4,6x50 мм, при скорости потока 2 мл/мин с детектированием на 220 и 250 нм. Подвижной фазой является растворитель А: 0,1% ТЕА/вода; растворитель В: 0,1% ТЕА/ацетонитрил. Градиент: 0 мин (А:В, 75:25); 1,0 мин (А:В, 75:25); 2,0 мин (А:В, 5:95).
Соли трифторуксусной кислоты были получены путем очистки неочищенного реакционного продукта, проводимой с помощью препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ.
Для получения данных характеризации, описанных в нижеследующих примерах, использовали следующие протоколы анализов, если это не оговорено особо.
Масс-спектры получали на системе Ащ1еЩ 5епе5 1100 Μ8Ό с ионизацией электрораспылением (Е8Ц в режиме детектирования положительных или отрицательных ионов, как указано в описании спектров. Вычисленные массы соответствуют точной массе.
ЯМР-спектры были получены на спектрометре Вгикег модели ЭРХ400 (400 МГц), ЭРХ500 (500 МГц), ЭВХ600 (600 МГц). Данные 1Н-ЯМР представляют собой химический сдвиг в м.д. в сторону более слабого поля по отношению к стандарту тетраметилсилана (мультиплетность, константа взаимодействия 1 в Гц, интегральная интенсивность).
Химические названия были даны с использованием СйетЭгате ИЙга 6.0.2 (СатЬ^^άде8οй ^гр., СатЬпбде, МА).
Пример 1.
[6-(3,4-Дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(4-изопропилпиперазин-1 -ил)метанон
О
Стадия А. 5-Бром-2-(3,4-дихлорфенокси)пиридин.
К раствору 2,5-дибромпиридина (2,412 г, 10,18 ммоль) в ДМФ (50 мл) добавляли К2СО3 (5,22 г, 37,8 ммоль) и 3,4-дихлорфенол (2,66 г, 16,3 ммоль). Смесь нагревали при 90°С в течение 18 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры (к.т.). После этого добавляли воду и смесь экстрагировали ДХМ. После очистки колоночной флэш-хроматографией (КФХ) получали нужный продукт (3,23 г, 100%).
’Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): 8,21 (дд, 1=2,5, 0,8 Гц, 1Н), 7,81 (дд, 1=8,3, 3,0 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,26 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,00 (дд, 1=9,0, 2,5 Гц, 1Н), 6,88 (дд, 1=8,8, 0,8 Гц, 1Н).
Стадия В.
К раствору 5-бром-2-(3,4-дихлорфенокси)пиридина (0,303 г, 0,949 ммоль) в ТГФ (4 мл) добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ЭВИ; 0,30 мл, 2,0 ммоль), циклопропилпиперазин (0,30 мл, 2,4 ммоль), транс-ди-м-ацетатобис-[2-(ди-о-толилфосфино)бензил]дипалладий(П) (катализатор Эрмана; 36,7 мг, 0,039 ммоль), 1-ВиРНВЕ4 + (17,4 мг, 0,060 ммоль) и Μο(ί.Ό)6 (301 мг, 1,14 ммоль). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи в течение 6 мин при 125°С, охлаждали до комнатной температуры, а затем концентрировали. После очистки колоночной флэш-хроматографией (КФХ) получали нужный продукт (284 мг, 76%).
МС (Е8Ц: масса для С19Н21С12И3О2, вычислено: 393,10; т/ζ найдено: 394,7 [М+Н]+.
’Н-ЯМР (СЭС13): 8,24 (дд, 1=2,5, 0,8 Гц, 1Н), 7,83 (дд, 1=8,3, 2,5 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,03 (дд, 1=8,8, 2,5 Гц, 1Н), 7,00 (дд, 1=8,3, 0,8 Гц, 1Н), 3,90-3,40 (ушир.м, 4Н), 2,74
- 17 015555 (гекс, 1=6,8 Гц, 1Н), 2,64-2,43 (ушир.м, 4Н), 1,04 (д, 1=7,1 Гц, 6Н).
Соединения в примерах 2-42 получали в соответствии с процедурами, аналогичными процедурам, описанным в примере 1.
Пример 2.
(4-Изопропилпиперазин-1 -ил)-[6-(пиридин-3-илокси)пиридин-3 -ил] метанон
МС (Е81): масса для С18Н22НО2, вычислено: 326,17; т/ζ найдено: 327,7 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (СБС13): 8,53 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 8,50 (дд, 1=4,9, 1,1 Гц, 1Н), 8,23 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 7,85 (дд, 1=8,2, 2,5 Гц, 1Н), 7,56-7,53 (м, 1Н), 7,37 (дд, 1=8,4, 2,5 Гц, 1Н), 7,04 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 3,90-3,36 (м, 4Н), 2,75 (гекс, 1=6,8 Гц, 1Н), 2,66-2,39 (м, 4Н), 1,06 (д, 1=6,0 Гц, 6Н).
Пример 3.
(4-Изопропилпиперазин-1-ил)-[6-(4-метилсульфанилфенокси)пиридин-3-ил]метанон
МС (Е81): масса для С20Н25НО28, вычислено: 371,17; т/ζ найдено: 372,7 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (СБС13): 8,27 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,81 (дд, 1=8,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,33 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,10 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 6,97 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 3,87-3,41 (м, 4Н), 2,75 (й, 1=6,6 Гц, 1Н), 2,63-2,42 (м, 7Н), 1,06 (д, 1=6,3 Гц, 6Н).
Пример 4.
[6-(3-Хлорфенокси)пиридин-3-ил]-(4-изопропилпиперазин-1-ил)метанон
МС (Е81): масса для С19Н22СШ3О2, вычислено: 359,14; т/ζ найдено: 360,1 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (СБС13): 8,26 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,83 (дд, 1=8,5, 2,7 Гц, 1Н), 7,34 (дд, 1=8,0, 8,0 Гц, 1Н), 7,237,20 (м, 1Н), 7,18 (дд, 1=2,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,07-7,04 (м, 1Н), 6,99 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 3,87-3,38 (м, 4Н), 2,74 (гекс, 1=6,5 Гц, 1Н), 2,65-2,41 (м, 4Н), 1,05 (д, 1=6,6 Гц, 6Н).
Пример 5.
(4-Изопропилпиперазин-1 -ил)-(6-феноксипиридин-3-ил)метанон
МС (Е81): масса для С^НгзНОг, вычислено: 325,18; т/ζ найдено: 326,7 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (СБС13): 8,27 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 7,81 (дд, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 7,46-7,41 (м, 2Н), 7,27-7,23 (м, 1Н), 7,18-7,14 (м, 2Н), 6,96 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 3,86-3,40 (м, 4Н), 2,75 (гекс, 1=6,6 Гц, 1Н), 2,66-2,41 (м, 4Н), 1,06 (д, 1=6,3 Гц, 6Н).
Пример 6.
[6-(4-Хлор-3 -метилфенокси)пиридин-3 -ил] -(4-изопропилпиперазин-1-ил)метанон
МС (Е81): масса для С20Н24СШ3О2, вычислено: 373,16; т/ζ найдено: 374,7 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (СБС13): 8,26 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,82 (дд, 1=8,8, 2,5 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,04 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 6,98 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,94 (дд, 1=8,2, 2,7 Гц, 1Н), 3,87-3,41 (м, 4Н), 2,75 (гекс, 1=6,3 Гц, 1Н), 2,65-2,43 (м, 4Н), 1,06 (д, 1=6,6 Гц, 6Н).
Пример 7.
3-[5-(4-Изопропилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]бензонитрил
МС (Е81): масса для С20Н22НО2, вычислено: 350,17; т/ζ найдено: 351,7 [М+Н]+.
- 18 015555
Ή-ЯМР ^С13): 8,24 (дд, 1=2,2, 0,8 Гц, 1Н), 7,87 (дд, 1=8,2, 2,5 Гц, 1Н), 7,55-7,53 (м, 2Н), 7,50-7,49 (м, 1Н), 7,45-7,41 (м, 1Н), 7,05 (дд, 1=8,2, 0,5 Гц, 1Н), 3,87-3,41 (м, 4Н), 2,76 (гекс, ^=6,9 Гц, 1Н), 2,68-2,44 (м, 4Н), 1,06 (д, 4 6,6 Гц, 6Н).
Пример 8.
[6-(4-Хлорфенокси)пиридин-3-ил]-(4-изопропилпиперазин-1-ил)метанон
МС (Ε8Ι): масса для С19Н22СШзО2, вычислено: 359,14; т/ζ найдено: 360,7 [М+Н]+.
Ή-ЯМР ^С13): 8,25 (дд, >2,5, 1,1 Гц, 1Н), 7,83 (дд, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 7,41-7,37 (м, 2Н), 7,13-7,09 (м, 2Н), 6,99 (дд, 1=8,8, 0,5 Гц, 1Н), 3,85-3,41 (м, 4Н), 2,75 (гекс, 4 6,3 Гц, 1Н), 2,65-2,43 (м, 4Н), 1,06 (д, .16,6 Гц, 6Н).
Пример 9.
(4-Циклопропил[1,4] диазепан-1 -ил)-[6-(3,4-дихлорфенокси)пиридин-3 -ил]метанон
МС (Ε8Ι): масса для С20Н21С12ЩО2, вычислено: 405,10; т/ζ найдено: 406,7 [М+Н]+.
Ή-ЯМР ^С13): 8,22 (ушир.с, 1Н), 7,82-7,78 (м, 1Н), 7,46 (д, ^=8,8 Гц, 1Н), 7,28 (д, ^=2,5 Гц, 1Н),
7,02 (дд, 1=8,8, 2,6 Гц, 1Н), 6,98 (ушир.д, 4 8,5 Гц, 1Н), 3,77-3,71 (м, 1Н), 3,52-3,44 (м, 3Н), 3,43-3,38 (м,
1Н), 2,97-2,92 (м, 1Н), 2,89-2,72 (м, 3Н), 1,98-1,71 (м, 3Н), 0,52-0,33 (м, 4Н).
Пример 10.
[6-(4-Хлорфенокси)пиридин-3-ил]-(4-циклопропил[1,4]диазепан-1 -ил)метанон
МС (Ε8Ι): масса для С20Н22СШ3О2, вычислено: 371,14; т/ζ найдено: 372,4 [М+Н]+.
Ή-ЯМР ^С13): 8,23 (д, 4 2,2 Гц, 1Н), 7,82-7,76 (м, 1Н), 7,40-7,35 (м, 2Н), 7,12-7,07 (м, 2Н), 6,96 (д, .18,8 Гц, 1Н), 3,78-3,71 (м, 2Н), 3,53-3,45 (м, 2Н), 2,98-2,93 (м, 1Н), 2,88-2,75 (м, 3Н), 1,97-1,75 (м, 3Н), 0,52-0,34 (м, 4Н).
Пример 11.
3-[5-(4-Циклопропил[1,4] диазепан-1 -карбонил)пиридин-2-илокси]бензонитрил
МС (Ε8Ι): масса для С21Н22ЩО2, вычислено: 362,17; т/ζ найдено: 363,7 [М+Н]+.
Ή-ЯМР ^С13): 8,23 (ушир.с, 1Н), 7,87-7,82 (м, 1Н), 7,55-7,51 (м, 2Н), 7,50 (ушир.с, 1Н), 7,45-7,41 (м, 1Н), 7,04 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 3,79-3,74 (м, 2Н), 3,55-3,49 (м, 2Н), 3,00-2,95 (м, 1Н), 2,89-2,78 (м, 3Н), 2,00-1,79 (м, 3Н), 0,54-0,36 (м, 4Н).
Пример 12.
[6-(4-Хлор-3-метилфенокси)пиридин-3 -ил] -(4-циклопропил[1,4] диазепан-1-ил)метанон
МС (Ε8Ι): масса для С21Н24СШ3О2, вычислено: 385,16; т/ζ найдено: 386,2 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (400 МГц, СИСЕ): 8,25 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,82-7,77 (м, 1Н), 7,38 (д, ^=8,2 Гц, 1Н), 7,04 (д, .12,7 Гц, 1Н), 6,99-6,92 (м, 2Н), 3,78-3,72 (м, 2Н), 3,56-3,47 (м, 2Н), 3,00-2,94 (м, 1Н), 2,89-2,76 (м, 3Н), 1,99-1,76 (м, 3Н), 0,53-0,35 (м, 4Н).
Пример 13.
(4-Циклопропил[1,4] диазепан-1 -ил)-(6-феноксипиридин-3-ил)метанон
МС (Ε8Ι): масса для С20Н23ЩО2, вычислено: 337,18; т/ζ найдено: 338,2 [М+Н]+.
Ή-ЯМР ^С13): 8,23 (д, 4 2,5 Гц, 1Н), 7,82-7,76 (м, 1Н), 7,46-7,41 (м, 2Н), 7,27-7,23 (м, 1Н), 7,197,14 (м, 2Н), 6,95 (д, ^=8,2 Гц, 1Н), 3,78-3,73 (м, 2Н), 3,56-3,48 (м, 2Н), 3,00-2,94 (м, 1Н), 2,89-2,76 (м, 3Н), 1,99-1,76 (м, 3Н), 0,53-0,35 (м, 4Н).
- 19 015555
Пример 14.
(4-Циклобутил[1,4] диазепан-1-ил)-[6-(3,4-дихлорфенокси)пиридин-3 -ил] метанон
МС (Ε8Ι): масса для С21Н23С1^3О2, вычислено: 419,12; т/ζ найдено: 420,3 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (СБС13): 8,23 (ушир.с, 1Н), 7,82 (дд, 1=8,3, 2,3 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 7,03 (дд, 1=8,6, 2,3 Гц, 1Н), 6,99 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 3,80-3,73 (м, 2Н), 3,57-3,48 (м, 2Н), 2,962,81 (м, 1Н), 2,65-2,59 (м, 1Н), 2,53-2,41 (м, 3Н), 2,10-1,91 (м, 3Н), 1,89-1,65 (м, 5Н).
Пример 15.
[6-(3,4-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(4-изопропил[1,4] диазепан-1-ил)метанон
МС (Ε8Ι): масса для ί.’20Η23,Ο2Ν3Θ2. вычислено: 407,12; т/ζ найдено: 408,2 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (СБС13): 8,24 (ушир.с, 1Н), 7,82 (дд, 1=8,3, 2,5 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 7,03 (дд, 1=8,3, 1,3 Гц, 1Н), 6,99 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 3,78-3,72 (м, 2Н), 3,51-3,45 (м, 2Н), 2,99-2,84 (м, 1Н), 2,82-2,76 (м, 1Н), 2,71-2,58 (м, 3Н), 1,95-1,86 (м, 1Н), 1,81-1,72 (м, 1Н), 1,06-0,94 (м, 6Н).
Пример 16.
[6-(4-Хлор-3 -метилфенокси)пиридин-3 -ил] -(4-циклобутил[1,4] диазепан-1-ил)метанон
МС (Ε8Ι): масса для С22Н26СШ3О2, вычислено: 399,17; т/ζ найдено: 400,3 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (СБС13): 8,23 (ушир.с, 1Н), 7,78 (дд, 1=8,0, 2,5 Гц, 1Н), 7,35 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,01 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,96-6,89 (м, 2Н), 3,78-3,71 (м, 2Н), 3,56-3,46 (м, 2Н), 2,93-2,79 (м, 1Н), 2,64-2,57 (м, 1Н), 2,52-
2,39 (м, 3Н), 2,37 (с, 3Н), 2,09-1,90 (м, 3Н), 1,88-1,54 (м, 5Н).
Пример 17.
[6-(4-Хлор-3-метилфенокси)пиридин-3 -ил] -(4-изопропил[1,4] диазепан-1 -ил)метанон
МС (Ε8Ι): масса для С21Н26СШ3О2, вычислено: 387,90; т/ζ найдено: 388,3 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (СБС13): 8,24 (ушир.с, 1Н), 7,79 (дд, 1=8,6, 2,3 Гц, 1Н), 7,36 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,03 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 6,97-6,90 (м, 2Н), 3,78-3,71 (м, 2Н), 3,53-3,45 (м, 2Н), 2,99-2,83 (м, 1Н), 2,83-2,74 (м, 1Н), 2,712,57 (м, 3Н), 1,96-1,85 (м, 1Н), 1,82-1,70 (м, 1Н), 1,07-0,93 (м, 6Н).
Пример 18.
(4-Циклопропил[1,4] диазепан-1 -ил)-[6-(4-фторфенокси)пиридин-3 -ил]метанон
МС (Ε8Ι): масса для С20Н22Е^О2, вычислено: 355,17; т/ζ найдено: 356,4 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (СБС13): 8,23 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,81-7,75 (м, 1Н), 7,14-7,08 (м, 4Н), 6,94 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 3,77-3,70 (м, 2Н), 3,54-3,39 (м, 2Н), 2,99-2,93 (м, 1Н), 2,88-2,73 (м, 3Н), 1,98-1,73 (м, 3Н), 0,53-0,31 (м, 4Н).
Пример 19.
(4-Циклобутил[1,4] диазепан-1-ил)-[6-(4-фторфенокси)пиридин-3 -ил]метанон
МС (Ε8Ι): масса для С21Н24^3О2, вычислено: 369,19; т/ζ найдено: 370,4 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (СБС13): 8,23 (ушир.с, 1Н), 7,79 (дд, 1=8,6, 2,8 Гц, 1Н), 7,13-7,08 (м, 4Н), 6,95 (дд, 1=8,1, 0,5
Гц, 1Н), 3,81-3,71 (м, 2Н), 3,58-3,46 (м, 2Н), 2,96-2,78 (м, 1Н), 2,66-2,58 (м, 1Н), 2,53-2,39 (м, 3Н), 0,211,54 (м, 8Н).
- 20 015555
Пример 20.
3-[5-(4-Циклобутил[1,4]диазепан-1 -карбонил)пиридин-2-илокси]бензонитрил
МС (ЕМ): масса для С22Н24И4О2, вычислено: 376,19; т/ζ найдено: 377,5 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (СОС13): 8,22 (ушир.с, 1Н), 7,84 (дд, 1=8,6, 2,8 Гц, 1Н), 7,56-7,46 (м, 3Н), 7,44-7,38 (м, 1Н), 7,03 (дд, 1=8,3, 0,5 Гц, 1Н), 3,82-3,71 (м, 2Н), 3,60-3,45 (м, 2Н), 2,87-2,79 (м, 1Н), 2,67-2,58 (м, 1Н), 2,54-
2,39 (м, 3Н), 2,12-1,52 (м, 8Н).
Пример 21.
(4-Циклобутил[1,4] диазепан-1-ил)-(6-феноксипиридин-3-ил)метанон
МС (ЕМ): масса для С^Н^^О^ вычислено: 351,19; т/ζ найдено: 352,5 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (СОС13): 8,25 (ушир.с, 1Н), 7,78 (дд, 1=8,8, 2,5 Гц, 1Н), 7,45-7,39 (м, 2Н), 7,26-7,21 (м, 1Н), 7,17-7,13 (м, 2Н), 6,93 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 3,81-3,71 (м, 2Н), 3,58-3,47 (м, 2Н), 2,94-2,79 (м, 1Н), 2,66-2,58 (м, 1Н), 2,54-2,39 (м, 3Н), 2,12-1,92 (м, 3Н), 1,89-1,55 (м, 5Н).
Пример 22.
(4-Циклопропилпиперазин-1-ил)-[6-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]метанон
МС (ЕМ): масса для С19Н20ГН3О2, вычислено: 341,15; т/ζ найдено: 342,5 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (СБС13): 8,24 (дд, 1=2,3, 0,5 Гц, 1Н), 7,81 (дд, 1=8,6, 2,5 Гц, 1Н), 7,15-7,08 (м, 4Н), 6,96 (дд, 1=8,3, 0,8 Гц, 1Н), 3,84-3,33 (м, 4Н), 2,76-2,49 (м, 4Н), 1,70-1,61 (м, 4Н), 0,54-0,37 (м, 4Н).
Пример 23.
[6-(3-Хлорфенокси)пиридин-3-ил]-(4-циклопропил[1,4]диазепан-1 -ил)метанон
МС (ЕМ): масса для С20Н22СШ3О2, вычислено: 371,14; т/ζ найдено: 372,5 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (СБС13): 8,25 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,83-7,77 (м, 1Н), 7,37-7,32 (м, 1Н), 7,23-7,20 (м, 1Н), 7,197,16 (м, 1Н), 7,07-7,04 (м, 1Н), 6,99-6,95 (м, 1Н), 3,78-3,71 (м, 2Н), 3,53-3,47 (м, 2Н), 2,98-2,93 (м, 1Н), 2,88-2,76 (м, 3Н), 1,97-1,76 (м, 3Н), 0,52-0,34 (м, 4Н).
Пример 24.
[6-(3-Хлорфенокси)пиридин-3-ил]-(4-циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)метанон
МС (ЕМ): масса для С21Н21СШ3О2, вычислено: 385,16; т/ζ найдено: 386,2 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (СОС13): 8,25 (ушир.с, 1Н), 7,81 (дд, 1=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,36-7,32 (м, 1Н), 7,23-7,19 (м, 1Н), 7,19-7,16 (м, 1Н), 7,07-7,03 (м, 1Н), 6,97 (дд, 1=8,5, 0,8 Гц, 1Н), 3,81-3,72 (м, 2Н), 3,58-3,47 (м, 2Н), 2,972,80 (м, 1Н), 2,68-2,58 (м, 1Н), 2,55-2,40 (м, 3Н), 2,11-1,93 (м, 3Н), 1,90-1,55 (м, 5Н).
Пример 25.
[6-(4-Хлорфенокси)пиридин-3-ил]-(4-циклобутил[1,4] диазепан-1-ил)метанон
МС (ЕМ): масса для С21Н21СШ3О2, вычислено: 385,16; т/ζ найдено: 386,5 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (СБС13): 8,23 (с, 1Н), 7,80 (дд, 1=8,5, 2,7 Гц, 1Н), 7,40-7,35 (м, 2Н), 7,12-7,07 (м, 2Н), 6,96 (д,
1=8,2 Гц, 1Н), 3,79-3,72 (м, 2Н), 3,57-3,47 (м, 2Н), 2,95-2,79 (м, 1Н), 2,65-2,58 (м, 1Н), 2,53-2,39 (м, 3Н),
2,09-1,92 (м, 3Н), 1,88-1,56 (м, 5Н).
- 21 015555
Пример 26.
(4-Циклобутил[1,4] диазепан-1-ил)-[6-(3,4-дифторфенокси)пиридин-3 -ил] метанон
МС (ΕΜ): масса для С21Н23Е^3О2Е, вычислено: 387,18; т/ζ найдено: 388,5 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (СОС13): 8,23 (с, 1Н), 7,81 (дд, 1=8,8, 2,5 Гц, 1Н), 7,24-7,16 (м, 1Н), 7,05-6,96 (м, 2Н), 6,926,86 (м, 1Н), 3,80-3,73 (м, 2Н), 3,57-3,48 (м, 2Н), 2,95-2,79 (м, 1Н), 2,66-2,59 (м, 1Н), 2,54-2,40 (м, 3Н), 2,11-1,92 (м, 3Н), 1,89-1,60 (м, 5Н).
Пример 27.
(4-Циклопропил[1,4] диазепан-1 -ил)-[6-(3,4-дифторфенокси)пиридин-3 -ил]метанон
МС (ΕΜ): масса для С20Н21Г^3О2, вычислено: 373,16; т/ζ найдено: 374,5 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (СОС13): 8,23 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,84-7,77 (м, 1Н), 7,24-7,15 (м, 1Н), 7,06-6,95 (м, 2Н), 6,936,87 (м, 1Н), 3,78-3,70 (м, 2Н), 3,54-3,45 (м, 2Н), 2,99-2,92 (м, 1Н), 2,89-2,76 (м, 3Н), 1,98-1,75 (м, 3Н), 0,53-0,33 (м, 4Н).
Пример 28.
[6-(3,4-Дифторфенокси)пиридин-3-ил]-(4-изопропилпиперазин-1 -ил)метанон
МС (ΕΜ): масса для С19Н21Е^3О2, вычислено: 361,16; т/ζ найдено: 362,5 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (СОС13): 8,24 (дд, 1=2,5, 1,0 Гц, 1Н), 7,83 (дд, 1=8,3, 2,3 Гц, 1Н), 7,24-7,16 (м, 1Н), 7,06-6,97 (м, 2Н), 6,92-6,87 (м, 1Н), 3,88-3,36 (м, 4Н), 2,74 (гекс, 1=6,8 Гц, 1Н), 2,66-2,42 (м, 4Н), 1,05 (д, 1=6,6 Гц, 1Н).
Пример 29.
(4-Циклобутил[1,4] диазепан-1-ил)-[6-(2-фторфенокси)пиридин-3-ил]метанон
МС (ΕΜ): масса для С21Н24Г^О2, вычислено: 369,19; т/ζ найдено: 370,5 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (СОС13): 8,20 (ушир.с, 1Н), 7,81 (дд, 1=8,6, 2,0 Гц, 1Н), 7,26-7,16 (м, 5Н), 7,02 (дд, 1=8,3, 1,0 Гц, 1Н), 3,81-3,71 (м, 2Н), 3,59-3,46 (м, 2Н), 2,96-2,78 (м, 1Н), 2,66-2,58 (м, 1Н), 2,54-2,39 (м, 3Н), 2,111,91 (м, 3Н), 1,90-1,55 (м, 5Н).
Пример 30.
(4-Циклобутил[1,4] диазепан-1-ил)-[6-(2,4-дифторфенокси)пиридин-3 -ил]метанон
МС (ΕΜ): масса для С21Н23Г^3О2, вычислено: 387,18; т/ζ найдено: 388,5 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (СОС13): 8,18 (ушир.с, 1Н), 7,81 (дд, 1=8,8, 2,5 Гц, 1Н), 7,22-7,16 (м, 1Н), 7,03 (дд, 1=8,5, 0,8 Гц, 1Н), 6,99-6,89 (м, 2Н), 3,80-3,72 (м, 2Н), 3,56-3,47 (м, 2Н), 2,94-2,79 (м, 1Н), 2,65-2,59 (м, 1Н), 2,53-
2,40 (м, 3Н), 2,10-1,92 (м, 3Н), 1,92-1,56 (м, 5Н).
Пример 31.
(4-Циклопропил[1,4] диазепан-1 -ил)-[6-(2-фторфенокси)пиридин-3 -ил]метанон
МС (ΕΜ): масса для С20Н22Г^О2, вычислено: 355,17; т/ζ найдено: 356,5 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (СОС13): 8,20 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,83-7,77 (м, 1Н), 7,26-7,1 (м, 5Н), 7,03 (д, 1=8,6 Гц, 1Н),
3,78-3,69 (м, 2Н), 3,55-3,45 (м, 2Н), 2,98-2,91 (м, 1Н), 2,88-2,75 (м, 3Н), 1,97-1,75 (м, 3Н), 0,53-0,33 (м,
4Н).
- 22 015555
Пример 32.
(4-Циклопропил[1,4] диазепан-1 -ил)-[6-(2,4-дифторфенокси)пиридин-3 -ил] метанон
МС (ΕΜ): масса для С20Н21Г2Ы3О2, вычислено: 373,16; т/ζ найдено: 374,5 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (СБС13): 8,18 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,83-7,77 (м, 1Н), 7,24-7,16 (м, 1Н), 7,03 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,00-6,89 (м, 2Н), 3,77-3,70 (м, 2Н), 3,53-3,45 (м, 2Н), 2,98-2,93 (м, 1Н), 2,87-2,75 (м, 3Н), 1,98-1,75 (м, 3Н), 0,52-0,33 (м, 4Н).
Пример 33.
(4-Циклобутил[1,4] диазепан-1-ил)-[6-(3,5-дихлорфенокси)пиридин-3 -ил]метанон
МС (ΕΜ): масса для С21Н23С12М3О2, вычислено: 419,12; т/ζ найдено: 420,5 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (СБС13): 8,25 (ушир.с, 1Н), 7,83 (дд, 1=8,3, 2,3 Гц, 1Н), 7,22 (дд, 1=1,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,08 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,99 (дд, 1=8,3, 0,5 Гц, 1Н), 3,82-2,60 (м, 1Н), 2,55-2,41 (м, 3Н), 2,12-1,94 (м, 3Н), 1,90-1,57 (м, 5Н).
Пример 34.
(4-Циклопропил[1,4] диазепан-1 -ил)-[6-(2,5-дифторфенокси)пиридин-3 -ил]метанон
МС (ΕΜ): масса для С20Н21Е2Ы3О2, вычислено: 373,16; т/ζ найдено: 374,5 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (СБС13): 8,20 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,84-7,79 (м, 1Н), 7,18-7,12 (м, 1Н), 7,04 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,02-6,97 (м, 1Н), 6,95-6,89 (м, 1Н), 3,78-2,71 (м, 2Н), 3,53-3,46 (м, 2Н), 2,98-2,93 (м, 1Н), 2,87-2,76 (м, 3Н), 1,97-1,76 (м, 3Н), 0,51-0,35 (м, 4Н).
Пример 35.
(4-Циклопропил[1,4] диазепан-1 -ил)-[6-(3,5-дихлорфенокси)пиридин-3 -ил]метанон
МС (ΕΜ): масса для С20Н21С12М3О2, вычислено: 405,10; т/ζ найдено: 406,4 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (СБС13): 8,25 (ушир.с, 1Н), 7,85-7,79 (м, 1Н), 7,23 (дд, 1=1,9, 1,9 Гц, 1Н), 7,09 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 6,99 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 3,78-3,72 (м, 2Н), 3,53-3,47 (м, 2Н), 2,94-2,89 (м, 1Н), 2,89-2,77 (м, 3Н), 1,981,76 (м, 3Н), 0,53-0,35 (м, 4Н).
Пример 36.
(4-Циклобутил[1,4] диазепан-1-ил)-[6-(3,5-дифторфенокси)пиридин-3 -ил]метанон
МС (ΕΜ): масса для С21Н23Е2Ы3О2, вычислено: 387,18; т/ζ найдено: 388,5 [М+Н]+. Пример 37.
(4-Циклопропил[1,4] диазепан-1 -ил)-[6-(3 -фторфенокси)пиридин-3 -ил]метанон
МС (ΕΜ): масса для С20Н22ГЫ3О2, вычислено: 355,17; т/ζ найдено: 356,5 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (СОС13): 8,30-8,12 (м, 1Н), 7,86-7,73 (м, 1Н), 7,43-7,33 (м, 1Н), 7,03-7,83 (м, 4Н), 3,84-3,65 (м, 1Н), 3,57-3,36 (м, 3Н), 3,00-2,92 (м, 1Н), 2,90-2,70 (м, 3Н), 2,00-1,66 (м, 3Н), 0,54-0,34 (м, 4Н).
Пример 38.
[6-(3-Фторфенокси)пиридин-3-ил]-(4-изопропил[1,4] диазепан-1 -ил)метанон
МС (ΕΜ): масса для С20Н24ГЫ3О2, вычислено: 357,19; т/ζ найдено: 358,5 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (СОС13): 8,32-8,21 (м, 1Н), 7,86-7,76 (м, 1Н), 7,42-7,32 (м, 1Н), 7,03-6,85 (м, 4Н), 3,85-3,68 (м, 2Н), 3,59-3,40 (м, 2Н), 3,08-2,77 (м, 2Н), 2,73-2,58 (м, 3Н), 2,02-1,86 (м, 2Н), 1,15-0,89 (м, 6Н).
- 23 015555
Пример 39.
(4-Циклобутил[1,4] диазепан-1-ил)-[6-(3-фторфенокси)пиридин-3-ил]метанон
МС (Ε8Ι): масса для С2|Н24Ж3,О2. вычислено: 369,19; т/ζ найдено: 370,5 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (СПС1з): 8,29-8,22 (м, 1Н), 7,86-7,77 (м, 1Н), 7,42-7,32 (м, 1Н), 7,01-6,87 (м, 4Н), 3,84-3,72 (м, 2Н), 3,59-3,46 (м, 2Н), 2,98-2,78 (м, 1Н), 2,68-2,58 (м, 1Н), 2,55-2,38 (м, 3Н), 2,12-1,54 (м, 8Н).
Пример 40.
(4-Циклобутил[1,4] диазепан-1-ил)-[6-(3-метил-4-метилсульфанилфенокси)пиридин-3-ил]метанон
МС (Ε8Ι): масса для С23Н29^О28, вычислено: 411,12; т/ζ найдено: 412,5 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (СОС13): 8,31-8,19 (м, 1Н), 7,83-7,74 (м, 1Н), 7,24-7,17 (м, 1Н), 7,03-6,88 (м, 3Н), 3,84-3,66 (м, 2Н), 3,62-3,45 (м, 2Н), 2,99-2,77 (м, 1Н), 2,69-2,67 (м, 1Н), 2,56-2,38 (м, 6Н), 3,52 (с, 3Н), 2,13-1,50 (м, 8Н).
Пример 41.
(4-Циклопропил[1,4] диазепан-1 -ил)-[6-(3 -метил-4-метилсульфанилфенокси)пиридин-3-ил] метанон
МС (Ε8Ι): масса для С22Н27^О28, вычислено: 397,18; т/ζ найдено: 398,5 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (СОС13): 8,30-8,19 (м, 1Н), 7,84-7,70 (м, 1Н), 7,24-7,18 (м, 1Н), 7,05-6,88 (м, 3Н), 3,84-3,68 (м, 2Н), 3,56-3,46 (м, 2Н), 3,01-2,91 (м, 1Н), 2,89-2,72 (м, 3Н), 2,47 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н), 1,99-1,71 (м, 3Н), 0,56-0,26 (м, 4Н).
Пример 42.
(4-Изопропил[1,4] диазепан-1 -ил)-[6-(3 -метил-4-метилсульфанилфенокси)пиридин-3 -ил]метанон
МС (Ε8Ι): масса для С22Н29^О28, вычислено: 399,20; т/ζ найдено: 400,5 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (СОС13): 8,29-8,20 (м, 1Н), 7,81-7,65 (м, 1Н), 7,24-7,18 (м, 1Н), 7,02-6,90 (м, 3Н), 3,83-3,63 (м, 2Н), 3,57-3,43 (м, 2Н), 3,06-2,74 (м, 2Н), 2,72-2,56 (м, 3Н), 2,47 (с, 3Н), 3,52 (с, 3Н), 1,98-1,87 (м, 1Н), 1,84-1,71 (м, 1Н), 1,12-0,90 (м, 6Н).
Пример 43.
[6-(3,4-Дихлорфенокси)пиридин-2-ил]-(4-изопропилпиперазин-1 -ил)метанон
Стадия А. (6-Бромпиридин-2-ил)-(4-изопропилпиперазин-1-ил)метанон.
К раствору 6-бромпиридин-2-карбоновой кислоты (100,00 мг, 0,50 ммоль) в ДХМ (5,0 мл) добавляли 1-изопропилпиперазин (95,20 мг, 0,74 ммоль), а затем гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида (ΈΩί.’; 189,78 мг, 0,99 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (НОВ!; 133,78 мг, 0,99 ммоль) и ιΡγ2ΝΕ! (0,86 мл, 4,95 ммоль). После выдерживания в течение 18 ч при комнатной температуре смесь разбавляли водой и экстрагировали ДХМ. После очистки колоночной флэш-хроматографией (КФХ) получали нужный продукт (83,0 мг, 54%).
МС (Ε8Ι): масса для С13Н18В^3О, вычислено: 311,06; т/ζ найдено: 312,2 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (СБС13): 7,69-7,59 (м, 2Н), 7,56-7,52 (м, 1Н), 3,84-3,76 (м, 2Н), 2,79-2,68 (м, 1Н), 2,62 (т, 6=5,1 Гц, 2Н), 2,53 (т, 1=5,1 Гц, 2Н), 1,06 (д, 1=6,5 Гц, 6Н).
Анализ 1 (человеческий Н3): К1=1400 нМ.
Стадия В.
К раствору (6-бромпиридин-2-ил)-(4-изопропилпиперазин-1-ил)метанона (76,7 мг, 0,25 ммоль) в ДМФ (2,5 мл) добавляли 3,4-дихлорфенол (40,07 мг, 0,25 ммоль) и К2СО3 (101,93 мг, 0,74 ммоль). После выдерживания в течение 18 ч при 120°С смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали ДХМ. После очистки колоночной флэш-хроматографией (КФХ), а затем обращеннофазовой ВЭЖХ (в основных условиях) получали нужный продукт (10,0 мг, 3,5%).
МС (Ε8Ι): масса для С19Н21С1^3О2, вычислено: 393,10; т/ζ найдено: 394,3 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (СБС13): 7,82 (дд, 1=8,2, 7,4 Гц, 1Н), 7,52-7,44 (м, 2Н), 7,26 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 7,06-6,98 (м,
- 24 015555
2Н), 3,75-3,67 (м, 2Н), 3,50-3,44 (м, 2Н), 2,70-2,61 (м, 1Н), 2,55-2,48 (м, 2Н), 2,23-2,15 (м, 2Н), 1,01 (д, 1=6,6 Гц, 6Н).
Соединения в примерах 44-52 получали методами, аналогичными методам, описанным в примере 43. При получении солей трифторуксусной кислоты очистку проводили с помощью препаративной ВЭЖХ (в кислотных условиях).
Пример 44.
(4-Циклопропил[1,4] диазепан-1 -ил)-[6-(3,4-дихлорфенокси)пиридин-2-ил]метанон
Стадия А. (6-Бромпиридин-2-ил)-(4-циклопропил[1,4]диазепан-1-ил)метанон.
МС (ЕМ): масса для С14Н18Вг№О, вычислено: 323,06; т/ζ найдено: 326,3 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (СОС13): 7,67-7,63 (м, 1Н), 7,62-7,58 (м, 1Н), 7,54-7,51 (м, 1Н), 3,80-3,73 (м, 2Н), 3,62-3,53 (м, 2Н), 3,00-2,95 (м, 1Н), 2,92-2,81 (м, 3Н), 1,99-1,81 (м, 3Н), 0,54-0,35 (м, 4Н).
Анализ 1 (человеческий Н3): К1=431 нМ.
Стадия В.
МС (ЕМ): масса для С20Н21С12И3О2, вычислено: 405,10; т/ζ найдено: 406,4 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (СОС13): 7,85-7,78 (м, 1Н), 7,49-7,40 (м, 2Н), 7,29-7,24 (м, 1Н), 7,04-6,97 (м, 2Н), 3,71-3,64 (м, 2Н), 3,43-3,35 (м, 2Н), 2,91-2,85 (м, 1Н), 2,75-2,69 (м, 1Н), 2,64-2,59 (м, 1Н), 2,44-2,38 (м, 1Н), 1,931,85 (м, 1Н), 1,64-1,50 (м, 2Н), 0,51-0,28 (м, 4Н).
Пример 45.
(4-Циклобутил[1,4] диазепан-1-ил)-[6-(3,4-дихлорфенокси)пиридин-2-ил]метанон
Стадия А. (6-Бромпиридин-2-ил)-(4-циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)метанон.
МС (ЕМ): масса для С|5Н20В^N3Ο. вычислено: 337,08; т/ζ найдено: 339,2 [М+Н]+.
Ή-НМР (СБС13): 7,67-7,58 (м, 2Н), 7,54-7,50 (м, 1Н), 3,85-3,74 (м, 2Н), 3,69-3,52 (м, 2Н), 3,01-2,86 (м, 1Н), 2,69-2,44 (м, 4Н), 2,14-1,53 (м, 8Н).
Анализ 1 (человеческий Н3): К1=33 нМ.
Стадия В.
МС (ЕМ): масса для С21Н23С12И3О2, вычислено: 419,12; т/ζ найдено: 420,4 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (СОС13): 7,86-7,78 (м, 1Н), 7,50-7,39 (м, 2Н), 7,28-7,23 (м, 1Н), 7,04-6,97 (м, 2Н), 3,73-3,66 (м, 2Н), 3,48-3,42 (м, 1Н), 3,39 (т, 1=6,5 Гц, 1Н), 2,91-2,58 (м, 1Н), 2,57-2,51 (м, 1Н), 2,91-2,58 (м, 1Н), 2,23-2,20 (м, 1Н), 2,14-1,87 (м, 4Н), 1,86-1,48 (м, 5Н).
Пример 46.
[6-(3,4-Дихлорфенокси)пиридин-2-ил]-(4-изопропил[1,4] диазепан-1 -ил)метанон
Стадия А. (6-Бромпиридин-2-ил)-(4-изопропил[1,4]диазепан-1 -ил)метанон.
МС (ЕМ): масса для С14Н20Вг№О, вычислено: 325,08; т/ζ найдено: 328,3 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (СОС13): 7,68-7,58 (м, 2Н), 7,54-7,50 (м, 1Н), 3,82-3,72 (м, 2Н), 3,63-3,53 (м, 2Н), 3,01-2,87 (м, 1Н), 2,84-2,76 (м, 1Н), 2,77-2,61 (м, 3Н), 2,02-1,78 (м, 2Н), 1,08-0,95 (м, 6Н).
Анализ 1 (человеческий Н3): К1=752 нМ.
Стадия В.
МС (ЕМ): масса для С20Н23С12№О2, вычислено: 407,12; т/ζ найдено: 408,4 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (СБС13): 7,86-7,79 (м, 1Н), 7,51-7,40 (м, 2Н), 7,25 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 7,03-6,96 (м, 2Н), 3,733,67 (м, 2Н), 3,65-3,57 (м, 2Н), 3,47-3,43 (м, 1Н), 3,41-3,35 (м, 1Н), 2,99-2,67 (м, 2Н), 2,62-2,54 (м, 1Н), 2,45-2,32 (м, 2Н), 1,98-1,41 (м, 2Н), 1,00-0,92 (м, 6Н).
Пример 47.
Трифторацетатная соль [6-(4-хлор-3 -метилфенокси)пиридин-2-ил]-(4-циклопропил[1,4]диазепан-1ил)метанона
МС (ЕМ): масса для С21Н24СШ3О2, вычислено: 385,16; т/ζ найдено: 386,5 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (МеОЭ): 8,04-7,94 (м, 1Н), 7,62-7,39 (м, 2Н), 7,25-7,10 (м, 2Н), 7,08-6,96 (м, 1Н), 4,42-3,08 (м, 7Н), 3,03-2,96 (м, 1Н), 2,92-2,82 (м, 0,5Н), 2,59-2,50 (м, 0,5Н), 2,44-2,35 (м, 3Н), 2,28-2,04 (м, 1Н), 1,951,35 (м, 1Н), 1,09-0,86 (м, 4Н).
- 25 015555
Пример 48.
Трифторацетатная соль [6-(4-хлор-3 -метилфенокси)пиридин-2-ил] -(4-циклобутил[1,4]диазепан-1 ил)метанона
МС (Е81): масса для С22Н26СШ3О2, вычислено: 399,17; т/ζ найдено: 400,5 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (МеОЭ): 8,09-7,90 (м, 1Н), 7,63-7,37 (м, 2Н), 7,26-7,10 (м, 2Н), 7,08-6,94 (м, 1Н), 4,32-3,24 (м, 7Н), 3,19-2,50 (м, 3Н), 2,50-1,20 (м, 7Н), 1,98-1,67 (м, 3Н).
Пример 49.
Трифторацетатная соль [6-(4-хлор-3 -метилфенокси)пиридин-2-ил] -(4-изопропил[1,4] диазепан-1ил)метанон
МС (Е81): масса для С21Н26СШ3О2, вычислено: 387,17; т/ζ найдено: 388,5 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (МеОЭ): 8,08-7,93 (м, 1Н), 7,50-7,38 (м, 2Н), 7,29-7,09 (м, 2Н), 7,07-6,96 (м, 1Н), 4,18-3,86 (м, 1Н), 3,86-3,40 (м, 4Н), 3,41-2,82 (м, 4Н), 2,44-2,35 (м, 3Н), 2,33-1,97 (м, 1Н), 1,93-1,76 (м, 1Н), 1,391,08 (м, 6Н).
Пример 50.
Трифторацетатная соль [5-(3,4-дихлорфенокси)пиридин-2-ил] -(4-изопропил[1,4]диазепан-1 ил)метанона
Стадия А. (5-Бромпиридин-2-ил)-(4-изопропил[1,4]диазепан-1-ил)метанон.
МС (Е81): масса для С14Н20ВгНО, вычислено: 326,08; т/ζ найдено: 328,4 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (СБС1з): 8,64 (дд, 1=2,4, 0,8 Гц, 1Н), 7,93-7,89 (м, 1Н), 7,56-7,52 (м, 1Н), 3,81-7,75 (м, 2Н), 3,60-3,53 (м, 2Н), 3,00-2,85 (м, 1Н), 2,83-2,77 (м, 1Н), 2,72-2,60 (м, 3Н), 1,97-1,90 (м, 1Н), 1,84-1,72 (м, 1Н), 1,05-0,96 (м, 6Н).
Анализ 1 (человеческий Н3): К1=194 нМ.
Стадия В.
МС (Е81): масса для С20Н23С12НО2, вычислено: 407,12; т/ζ найдено: 408,4 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (МеОЭ): 8,45-8,34 (м, 1Н), 7,87-7,71 (м, 1Н), 7,62-7,55 (м, 2Н), 7,38-7,32 (м, 1Н), 7,14-7,05 (м, 1Н), 4,23-3,50 (м, 7Н), 3,45-3,27 (м, 2Н), 2,39-2,10 (м, 2Н), 1,44-1,34 (м, 6Н).
Пример 51.
Трифторацетатная соль (4-циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)-[5-(3,4-дихлорфенокси)пиридин-2ил] метанона
О
Стадия А. (5-Бромпиридин-2-ил)-(4-циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)метанон.
МС (Е81): масса для С15Н20В1НО, вычислено: 337,08; т/ζ найдено: 340,4 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (СОС13): 8,66-8,61 (м, 1Н), 7,95-7,89 (м, 1Н), 7,58-7,52 (м, 1Н), 3,82-3,76 (м, 2Н), 3,65-3,55 (м, 2Н), 2,98-2,82 (м, 1Н), 2,67-2,60 (м, 1Н), 2,56-2,44 (м, 3Н), 2,12-1,55 (м, 8Н).
Анализ 1 (человеческий Н3): К1=11 нМ.
Стадия В.
МС (Е81): масса для С21Н23С12НО2, вычислено: 419,12; т/ζ найдено: 420,4 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (МеОЭ): 8,49-8,31 (м, 1Н), 7,92-7,72 (м, 1Н), 7,70-7,53 (м, 2Н), 7,77-7,28 (м, 1Н), 7,21-7,04 (м, 1Н), 4,37-4,02 (м, 1Н), 3,97-3,02 (м, 8Н), 2,52-2,06 (м, 6Н), 2,01-1,71 (м, 2Н).
Пример 52.
Трифторацетатная соль (4-циклопропил[1,4]диазепан-1-ил)-[5-(3,4-дихлорфенокси)пиридин-2ил]метанона
Стадия А. (5-Бромпиридин-2-ил)-(4-циклопропил[1,4]диазепан-1-ил)метанон.
МС (Е81): масса для С|4Н|8В1НО. вычислено: 323,06; т/ζ найдено: 324,4 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (СОС13): 8,66-8,62 (м, 1Н), 7,95-7,89 (м, 1Н), 7,58-7,51 (м, 1Н), 3,82-3,73 (м, 2Н), 3,63-3,52
- 26 015555 (м, 2Н), 3,01-2,94 (м, 1Н), 2,90-2,78 (м, 3Н), 2,01-1,78 (м, 3Н), 0,54-0,34 (м, 4Н).
Анализ 1 (человеческий Н3): К1=115 нМ.
Стадия В.
МС (ЕМ): масса для С20Н21С1^3О2, вычислено: 405,10; т/ζ найдено: 406,4 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (МеОЭ): 8,43-8,32 (м, 1Н), 7,87-7,72 (м, 1Н), 7,64-7,42 (м, 2Н), 7,40-7,29 (м, 1Н), 7,14-7,01 (м, 1Н), 4,08-3,43 (м, 8Н), 3,08-2,93 (м, 1Н), 2,48-2,09 (м, 2Н), 1,12-0,94 (м, 4Н).
Пример 53.
Трифторацетатная соль 3 -(3,4-дихлорфенокси)-6-(4-изопропилпиперазин-1 -карбонил)пиридин-2карбонитрила •С!
С1
Стадия А. Метиловый эфир 5-бромпиридин-2-карбоновой кислоты.
Смесь 5-бром-2-пиридинкарбоновой кислоты (26,2 г, 0,124 моль) и концентрированной Н2§О4 (12,5 мл) в МеОН (250 мл) нагревали до 60°С и разбавляли дополнительным количеством МеОН (250 мл). После выдерживания в течение 13 ч при 60°С смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ДХМ и промывали раствором, состоящим из 21 г КОН в 200 мл воды, насыщенным К2СО3 и воды. Органический слой сушили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (21,4 г, 76%) в виде белого твердого вещества. Полученное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия В. Метиловый эфир 5-бром-1-оксопиридин-2-карбоновой кислоты.
К смеси метилового эфира 5-бромпиридин-2-карбоновой кислоты (10,1 г, 46,8 ммоль) и комплекса мочевина-пероксид водорода (9,33 г, 99,2 ммоль) в ацетонитриле (150 мл) при 0°С добавляли ангидрид трифторуксусной кислоты (13,0 мл, 93,7 ммоль). Через 2 ч смесь выливали в 0,5 М НС1 и экстрагировали ДХМ. Органический слой промывали насыщенным водным NаНСО3, сушили и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (КФХ) (этилацетат (Е!ОАс)/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (9,70 г, 89%) в виде бесцветного вязкого масла.
МС (ЕМ): масса для С-Н6В^NО3. вычислено: 230,95; т/ζ найдено: 232,2 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 8,49-8,48 (м, 1Н), 7,63-7,62 (м, 2Н), 3,89 (с, 3Н).
Стадия С. Метиловый эфир 5-бром-6-цианопиридин-2-карбоновой кислоты.
Смесь метилового эфира 5-бром-1-оксопиридин-2-карбоновой кислоты (9,43 г, 40,6 ммоль), ТМ8С№ (54 мл) и диметилкарбамилхлорида (38 мл) нагревали при 50°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду, содержащую №1ОН (40 г, 1 моль). Смесь экстрагировали ДХМ (2х) и объединенные органические слои сушили и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде красного твердого вещества. После перекристаллизации из горячего МеОН концентрированный маточный раствор очищали колоночной флэш-хроматографией (КФХ) (ЕЮАс/гексан) и получали указанное в заголовке соединение (7,51 г, 11%).
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 8,83 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 8,27 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 3,96 (с, 3Н).
Стадия Ό. 5-Бром-6-цианопиридин-2-карбоновая кислота.
К раствору триметилсиланоата калия (0,80 г, 6,22 ммоль) в ТГФ (26 мл) добавляли метиловый эфир 5-бром-6-цианопиридин-2-карбоновой кислоты (998 мг, 4,15 ммоль). Смесь нагревали при 50°С в течение 3 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали НС1 (4н. в диоксане; 1,60 мл). Через 30 мин смесь концентрировали. Остаток растворяли в горячем ЕЮАс и фильтровали. Полученный фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (993 мг, >100%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия Е. 3-Бром-6-(4-изопропилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-карбонитрил.
Смесь 5-бром-6-цианопиридин-2-карбоновой кислоты (875 мг, 3,85 ммоль), НОВ! (882 мг, 6,53 ммоль) и ЕОС (1,11 г, 5,80 ммоль) в ДМФ (32 мл) перемешивали в течение 5 мин, а затем обрабатывали 1-изопропилпиперазином (943 мг, 7,35 ммоль). Через 5 ч смесь разбавляли ДХМ, промывали 1н. №1ОН и водой, а затем сушили и концентрировали. После очистки остатка колоночной флэшхроматографией (КФХ) получали вязкую пену, которая кристаллизовалась при отстаивании. После дополнительной очистки с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ получали указанное в заголовке соединение (476 мг, 37%).
МС (ЕМ): масса для С14Н17Вг№|О, вычислено: 336,06; т/ζ найдено: 337,2 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 8,43 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,83 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 3,70-3,68 (м, 2Н), 3,51-3,49 (м, 2Н), 2,73 (септет, 1=6,6 Гц, 1Н), 2,58-2,56 (м, 2Н), 2,50-2,48 (м, 2Н), 1,01 (д, 1=6,6 Гц, 6Н).
- 27 015555
Стадия Ε.
Смесь 3-бром-6-(4-изопропилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-карбонитрила (54,4 мг), 3,4дихлорфенола (76,8 мг) и безводного Ск2СО3 (350 мг) в ДМСО (0,6 мл) нагревали путем облучения в микроволновой печи при 150°С в течение 30 мин. Смесь очищали с помощью ВЭЖХ и получали указанное в заголовке соединение (18,5 мг, 31%) в виде ТЕА-соли.
МС (Е8Ц: масса для С20Н20С12Х4О2, вычислено: 418,10; т/ζ найдено: 419,2 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (МеОО): 8,00 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,67 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,63 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 7,23-7,21 (дд, 1=8,7, 2,4 Гц, 1Н), 4,87-4,80 (ушир.с, 1Н), 4,59-4,48 (ушир.с, 1Н), 3,70-3,46 (м, 4Н), 3,35-3,18 (ушир.с, 3Н), 1,41 (д, 1=7,2 Гц, 6Н).
Пример 54.
Трифторацетатная соль амида 3-(3,4-дихлорфенокси)-6-(4-изопропилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали из соединения примера 53 способами, аналогичными способам, описанным в примере 62 (9,8 мг, 16%).
МС (Е8Ц: масса для С20Н22С12Х4О3, вычислено: 436,11; т/ζ найдено: 437,3 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (МеОО): 7,97 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 7,06-7,04 (дд, 1=8,7, 3,0 Гц, 1Н), 4,6 (ушир.с, 1Н), 3,90 (с, 2Н), 3,69-3,55 (м, 3Н), 3,55-3,46 (ушир.с, 1Н), 3,42-3,20 (ушир.м, 3Н), 1,41 (д, 1=7,2 Гц, 6Н).
Пример 55.
6-(4-Циклопропил[1,4] диазепан-1-карбонил)-3 -(4-метилсульфанилфенокси)пиридин-2-карбонитрил
Стадия А. 5-Бром-1-оксопиридин-2-карбоновая кислота.
К смеси 5-бромпиколиновой кислоты (18,5 г, 91,6 ммоль) и комплекса мочевина-пероксид водорода (18,2 г, 0,194 моль) в ацетонитриле (275 мл) при 0°С добавляли ангидрид трифторуксусной кислоты (26 мл, 0,187 моль). Через 4,5 ч смесь обрабатывали водным Ыа282О3 при 0°С, перемешивали в течение 10 мин, а затем экстрагировали ДХМ (300 млх5). Объединенные органические слои концентрировали с получением неочищенного продукта, который затем суспендировали в кипящей воде (500 мл) и фильтровали. Отфильтрованное твердое вещество два раза растирали с кипящим МеОН (500 мл), в результате чего образовывалось желтое твердое вещество. Водный и метаноловый экстракты объединяли и концентрировали досуха с получением >100% кислоты в виде коричневато-желтого твердого вещества.
МС (Е8Ц: масса для С6Н4ВгЫО3, вычислено: 216,94; т/ζ найдено: 218,1 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (б6-ДМСО): 17,70 (с, 1Н), 9,19 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,18-8,12 (м, 2Н).
Стадия В. (5-Бром-1-оксопиридин-2-ил)-(4-циклопропил[1,4] диазепан-1 -ил)метанон.
Смесь 5-бром-1-оксопиридин-2-карбоновой кислоты (1,12 г, 5,15 ммоль), НОВ! (1,17 г, 8,69 ммоль) и ЕЭС (1,56 г, 8,14 ммоль) в ДМФ (32 мл) перемешивали в течение 5 мин, а затем обрабатывали дигидрохлоридом 1-циклопропил[1,4] диазепана (1,38 г, 6,48 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (ОВИ; 2,3 мл, 15,4 ммоль). Через 22 ч смесь разбавляли ДХМ и промывали 1н. ЫаОН и водой. Органический слой сушили и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (КФХ) с получением указанного в заголовке соединения (1,13 г, 65%).
МС (Е8Ц: масса для С14Н18ВгЫ3О2, вычислено: 339,06; т/ζ найдено: 340,2 [М+Н]+.
Стадия С. 3 -Бром-6-(4-циклопропил[1,4] диазепан-1-карбонил)пиридин-2-карбонитрил.
Указанное в заголовке соединение (76%) получали способами, аналогичными способам, описанным в примере 53, стадия С.
МС (Е8Ц: масса для С^НпВгЩО, вычислено: 348,0586; т/ζ найдено: 349,6 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 8,42 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,83-7,81 (м, 1Н), 3,70-3,68 (м, 2Н), 3,55-3,52 (м, 2Н), 2,93-2,91 (м, 1Н), 2,87-2,80 (м, 3Н), 1,96-1,87 (м, 2Н), 1,84-1,80 (м, 1Н), 0,46-0,44 (м, 1Н), 0,43-0,41 (м, 1Н), 0,37-0,35 (м, 1Н), 0,32-0,30 (м, 1Н).
Стадия Ό. Указанное в заголовке соединение (71%) получали способами, аналогичными способам, описанным в примере 53, стадия Е, с КФХ-очисткой.
МС (Е8Ц: масса для С22Н24Ы4О28, вычислено: 408,16; т/ζ найдено: 409,7 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (б6-ацетон): 7,87-7,85 (дд, 1=8,7, 3,6 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,43 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,26 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 3,70-3,68 (м, 2Н), 3,61-3,58 (м, 2Н), 3,40-3,37 (м, 3Н), 2,92-2,88 (м, 2Н), 2,85-2,81 (м, 2Н), 2,77-2,70 (м, 3Н), 2,54 (с, 3Н), 1,96-1,83 (м, 4Н), 1,75-1,71 (м, 1Н), 0,46-0,44 (м, 1Н), 0,43-0,40 (м, 1Н), 0,37-0,35 (м, 1Н), 0,33-0,30 (м, 2Н).
- 28 015555
Соединения примеров 56-61 получали способами, аналогичными способам, описанным в примере 55, если это не оговорено особо.
Пример 56.
Гидрохлоридная соль 6-(4-циклопропил[1,4]диазепан-1-карбонил)-3-(пиридин-3-илокси)пиридин-2карбонитрила
МС (Е8Ц: масса для С20Н2^5О2, вычислено: 363,18; т/ζ найдено: 364,7 [М+Н]+.
’Н-ЯМР (б6-ацетон): 8,62 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,56-8,55 (дд, 1=4,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,90-7,88 (дд, 1=8,8, 3,5 Гц, 1Н), 7,78-7,75 (м, 1Н), 7,63 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,56-7,54 (дд, 1=8,5, 5,0 Гц, 1Н), 3,70 (м, 2Н), 3,62-3,58 (м, 2Н), 2,93-2,88 (м, 2Н), 2,85-2,81 (м, 2Н), 1,96-1,83 (м, 3Н), 0,47-0,41 (м, 2Н), 0,38-0,35 (м, 1Н), 0,330,31 (м, 1Н).
Свободное основание растворяли в избытке НС1 (1,25 М в МеОН) и концентрировали с получением гидрохлоридной соли.
Пример 57.
3-(4-Хлор-3 -метилфенокси)-6-(4-циклопропил[1,4] диазепан-1-карбонил)пиридин-2-карбонитрил
МС (Е8Ц: масса для С22Н23СШ4О2, вычислено: 410,15; т/ζ найдено: 411,1 [М+Н]+.
’Н-ЯМР (СБС13): 7,86 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,41 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,27 (д, 1=9,9 Гц, 1Н), 7,00 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,90 (дд, 1=8,5, 2,6 Гц, 1Н), 3,78-3,74 (м, 2Н), 3,70-3,64 (м, 2Н), 2,98-2,94 (м, 2Н), 2,88-2,83 (м, 2Н), 2,39 (с, 3Н), 1,98-1,86 (м, 3Н), 0,52-0,36 (м, 4Н).
Пример 58.
6-(4-Циклопропил[1,4] диазепан-1-карбонил)-3 -(3,4-дихлорфенокси)пиридин-2-карбонитрил
МС (Е8Ц: масса для С2’Н20С12И4О2, вычислено: 431,31; т/ζ найдено: 432,9 [М+Н]+.
’Н-ЯМР (СБС13): 7,92-7,89 (м, 1Н), 7,54 (дд, 1=8,7, 0,6 Гц, 1Н), 7,34 (дд, 1=8,8, 1,1 Гц, 1Н), 7,27-7,25 (м, 1Н), 7,00 (ддд, 1=8,8, 2,8, 0,9 Гц, 1Н), 3,79-3,75 (м, 2Н), 3,70-3,64 (м, 2Н), 2,99-2,94 (м, 2Н), 2,89-2,83 (м, 2Н), 1,98-1,85 (м, 3Н), 0,52-0,37 (м, 4Н).
Пример 59.
6-(4-Циклопропил[1,4] диазепан-1-карбонил)-3 -(4-фторфенокси)пиридин-2-карбонитрил
МС (Е8Ц: масса для С21Н21Е^О2, вычислено: 380,42; т/ζ найдено: 381,5 [М+Н]+.
’Н-ЯМР (СБС13): 7,84 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,22 (дд, 1=8,8, 0,4 Гц, 1Н), 7,17-7,07 (м, 4Н), 3,79-3,70 (м, 2Н), 3,68-3,63 (м, 2Н), 2,97-2,91 (м, 2Н), 2,87-2,81 (м, 2Н), 1,97-1,83 (м, 3Н), 0,50-0,34 (м, 4Н).
Пример 60.
6-(4-Циклопропил[1,4] диазепан-1-карбонил)-3 -(3-фторфенокси)пиридин-2-карбонитрил
МС (Е8Ц: масса для С21Н21Е^О2, вычислено: 380,42; т/ζ найдено: 381,5 [М+Н]+.
’Н-ЯМР (СБС13): 7,88 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,42 (дд, 1=14,7, 8,2 Гц, 1Н), 7,33 (дд, 1=8,9, 0,8 Гц, 1Н), 7,05-6,95 (м, 1Н), 6,92-6,83 (м, 2Н), 3,78-3,73 (м, 2Н), 3,69-3,63 (м, 2Н), 2,98-2,93 (м, 2Н), 2,88-2,82 (м, 2Н), 1,97-1,85 (м, 3Н), 0,51-0,35 (м, 4Н).
Пример 61.
6-(4-Циклопропил[1,4] диазепан-1-карбонил)-3 -(2-фторфенокси)пиридин-2-карбонитрил
МС (Е8Ц: масса для С21Н21Е^О2, вычислено: 380,42; т/ζ найдено: 381,5 [М+Н]+.
’Н-ЯМР (СБС13): 7,84 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,32-7,27 (м, 1Н), 7,27-7,21 (м, 3Н), 7,17 (дд, 1=8,8, 1,1 Гц, 1Н), 3,76-3,70 (м, 2Н), 3,68-3,62 (м, 2Н), 2,96-2,92 (м, 2Н), 2,86-2,81 (м, 2Н), 1,95-1,84 (м, 3Н), 0,49-0,34 (м, 4Н).
- 29 015555
Пример 62.
Амид 6-(4-циклопропил[1,4]диазепан-1-карбонил)-3-(4-метилсульфанилфенокси)пиридин-2карбоновой кислоты
Смесь 6-(4-циклопропил[1,4] диазепан-1-карбонил)-3 -(4-метилсульфанилфенокси)пиридин-2карбонитрила (171,0 мг), 28% водный ΝΉ3 (5 мл) и 30% водный Н2О2 (1,0 мл) в МеОН (4,0 мл) перемешивали в течение 1,5 ч. Смесь разбавляли ДХМ и промывали насыщенным водным №1282О3. Органический слой сушили и концентрировали. Остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ, а затем КФХ, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (46,4 мг, 26%).
МС (ЕМ): масса для С22Н2&И4О38, вычислено: 426,17; т/ζ найдено: 427,8 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (46-ацетон): 7,74-7,72 (дд, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 7,55 (ушир.с, 1Н), 7,51-7,49 (дд, 1=8,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,33 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,03 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,82 (ушир.с, 1Н), 3,71-3,68 (м, 2Н), 3,65-3,61 (м, 2Н), 2,93-2,88 (м, 2Н), 2,85-2,80 (м, 2Н), 2,49 (с, 3Н), 1,96-1,80 (м, 3Н), 0,46-0,44 (м, 1Н), 0,42-0,40 (м, 1Н), 0,37-0,36 (м, 1Н), 0,32-0,30 (м, 1Н).
Пример 63.
Амид 6-(4-циклопропил[1,4]диазепан-1-карбонил)-3-(пиридин-3-илокси)пиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение (67%) получали способами, аналогичными способам, описанным в примере 62.
МС (Е8Ц: масса для С20Н23М5О3, вычислено: 381,18; т/ζ найдено: 382,7 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (46-ацетон): 8,37 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,35-8,34 (дд, 1=4,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,81-7,78 (дд, 1=8,8, 2,8 Гц, 1Н), 7,69-7,67 (м, 1Н), 7,61 (ушир.с, 1Н), 7,41-7,35 (м, 2Н), 6,83 (ушир.с, 1Н), 3,72-3,69 (м, 2Н), 3,653,60 (м, 2Н), 2,94-2,80 (м, 5Н), 1,96-1,82 (м, 3Н), 0,48-0,44 (м, 1Н), 0,42-0,40 (м, 1Н), 0,38-0,34 (м, 1Н), 0,33-0,29 (м, 1Н).
Пример 64.
Трифторацетатная соль [6-аминометил-5-(3,4-дихлорфенокси)пиридин-2-ил]-(4-изопропилпиперазин-1 -ил)метанона
Смесь 3 -(3,4-дихлорфенокси)-6-(4-изопропилпиперазин-1 -карбонил)пиридин-2-карбонитрила (20,0 мг, 0,038 ммоль) и СоС12-6Н2О (29,7 мг, 0,125 ммоль) в ТТФ/воде (2:1; 0,6 мл) перемешивали в течение 5 мин, а затем обрабатывали №1ВН4 (34,3 мг, 0,907 ммоль). Через 6 ч смесь разбавляли ДХМ, промывали 1н. №ОН, сушили над №ьСО3 и концентрировали. После проведения обращенно-фазовой ВЭЖХ получали нужный продукт в виде ТРА-соли (4,7 мг, 19%).
МС (Е8Ц: масса для С20Н24С12И4О2, вычислено: 422,13; т/ζ найдено: 423,3 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (МеОЭ): 7,78 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,42 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 7,16-7,14 (дд, 1=8,7, 2,4 Гц, 1Н), 4,47 (с, 2Н), 3,74-3,60 (м, 4Н), 3,52-3,38 (ушир.с, 2Н), 3,36-3,10 (ушир.с, 3Н), 1,41 (д, 1=6,6 Гц, 6Н).
Соединения примеров 65-83 получали способами, аналогичными способам, описанным в предыдущих примерах, если это не оговорено особо.
Пример 65.
(4-Циклопентил[1,4]диазепан-1 -ил)-(6-феноксипиридин-3-ил)метанон
МС (Е8Ц: масса для вычислено: 365,21; т/ζ найдено: 366,5 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (СЭС13): 8,33-7,25 (м, 1Н), 7,85-7,78 (м, 1Н), 7,48-7,42 (м, 2Н), 7,30-7,24 (м, 1Н), 7,20-7,13 (м, 2Н), 6,96 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 3,94-3,72 (м, 2Н), 3,65-3,50 (м, 2Н), 3,50-3,10 (м, 5Н), 2,15-1,20 (м, 10Н).
- 30 015555
Пример 66.
(4-Циклопентил[1,4]диазепан-1 -ил)-[6-(3,4-дихлорфенокси)пиридин-3 -ил] метанон
МС (Ε8Ι): масса для С22Н25С12ЩО2, вычислено: 433,13; т/ζ найдено: 434,5 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (СЭС13): 8,27-8,24 (м, 1Н), 7,84 (дд, 1=8,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,49 (д, ^=8,5 Гц, 1Н), 7,32 (д, .1 2,7 Гц, 1Н), 7,06 (д, .1 2,7 Гц, 1Н), 7,03-7,00 (м, 1Н), 3,84-7-3,72 (м, 2Н), 3,01-2,81 (м, 2Н), 2,80-2,66 (м, 3Н), 2,05-1,27 (м, 10Н).
Пример 67.
(4-Циклопентил[1,4]диазепан-1 -ил)-[6-(4-фторфенокси)пиридин-3 -ил]метанон
МС (Ε8Ι): масса для С22Н26™3О2, вычислено: 383,20; т/ζ найдено: 384,5 [М+Н]+.
Ή-ЯМР ^С13): 8,30-8,20 (м, 1Н), 8,87-7,76 (м, 1Н), 7,15-7,09 (м, 4Н), 6,97 (д, ^=8,5 Гц, 1Н), 3,87-
3,71 (м, 2Н), 3,62-3,47 (м, 2Н), 3,10-2,67 (м, 5Н), 2,15-1,24 (м, 10Н).
Пример 68.
Трифторацетатная ил)метанона соль [5-(4-хлорфенокси)пиридин-2-ил]-(4-циклобутил[1,4]диазепан-1-
К смеси (5-бромпиридин-2-ил)-(4-изопропилпиперазин-1-ил)метанона (175 мг, 0,52 ммоль) в ЭМА (2,5 мл) добавляли 4-хлорфенол (133 мг, 1,03 ммоль) и С§2СО3 (336 мг, 1,03 ммоль).
Смесь нагревали при 200°С в течение 90 мин и охлаждали до комнатной температуры. Затем добавляли воду и смесь экстрагировали ДХМ. Органический слой концентрировали и остаток очищали с помощью КФХ, а затем обращенно-фазовой ВЭЖХ, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (108 мг, 42%).
МС (Ε8Ι): масса для С21Н24СШ3О2, вычислено: 385,16; т/ζ найдено: 386,5 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (СОС13): 8,36-8,27 (м, 1Н), 7,71-7,62 (м, 1Н), 7,40-7,29 (м, 3Н), 7,05-6,97 (м, 2Н), 3,86-3,76 (м, 2Н), 3,75-3,68 (м, 1Н), 3,68-3,62 (м, 2Н), 3,00-2,84 (м, 1Н), 2,71-2,63 (м, 1Н), 2,62-2,46 (м, 2Н), 2,131,96 (м, 3Н), 1,96-1,77 (м, 3Н), 1,76-1,53 (м, 2Н).
Пример 69.
Трифторацетатная ил]метанона (4-циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)-[5-(4-фторфенокси)пиридин-2соль
МС (Ε8Ι): масса для С21Н24ГЩО2, вычислено: 369,19; т/ζ найдено: 370,5 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (МсОО): 8,37-8,29 (м, 1Н), 7,84-7,69 (м, 1Н), 7,51-7,44 (м, 1Н), 7,27-7,13 (м, 4Н), 4,35-4,03 (м, 1Н), 3,93-3,05 (м, 8Н), 2,45-2,17 (м, 6Н), 1,97-1,73 (м, 2Н).
Пример 70.
Трифторацетатная ил)метанона [5-(3 -хлорфенокси)пиридин-2-ил] -(4-циклобутил[1,4]диазепан-1соль
МС (Ε8Ι): масса для С21Н24СШ3О2, вычислено: 385,16; т/ζ найдено: 386,5 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (МсОО): 8,42-8,33 (м, 1Н), 7,82-7,78 (м, 1Н), 7,60-7,52 (м, 1Н), 7,49-7,41 (м, 1Н), 7,32-7,25 (м, 1Н), 7,21-7,17 (м, 1Н), 7,11-7,06 (м, 1Н), 7,38-4,05 (м, 1Н), 3,96-3,02 (м, 8Н), 2,47-2,13 (м, 6Н), 1,961,73 (м, 2Н).
Пример 71.
Трифторацетатная ил]метанона (4-циклобутил [1,4] диазепан-1-ил)- [5-(3-фторфенокси)пиридин-2соль
МС (Ε8Ι): масса для С21Н24РЩО2, вычислено: 369,18; т/ζ найдено: 370,5 [М+Н]+.
- 31 015555
Ή-ЯМР (МеОО): 8,44-8,34 (м, 1Н), 7,82-7,78 (м, 1Н), 7,62-7,54 (м, 1Н), 7,52-7,43 (м, 1Н), 7,07-6,99 (м, 1Н), 6,99-6,90 (м, 2Н), 4,39-4,03 (м, 1Н), 3,96-3,03 (м, 8Н), 2,46-2,16 (м, 6Н), 1,98-1,76 (м, 2Н).
Пример 72.
(4-Циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)-[5-(2-фторфенокси)пиридин-2-ил]метанон
МС (ΕΜ): масса для С21Н24Р^О2, вычислено: 369,18; т/ζ найдено: 370,5 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (СОС13): 8,36-8,26 (м, 1Н), 7,68-7,60 (м, 1Н), 7,31-7,12 (м, 4Н), 3,84-3,75 (м, 2Н), 3,72-3,67 1Н), 3,67-3,61 (м, 1Н), 3,0-2,82 (м, 1Н), 2,67-2,61 (м, 1Н), 2,58-2,44 (м, 3Н), 2,11-1,95 (м, 3Н), 1,93-1,74 3Н), 1,74-1,54 (м, 2Н).
Пример 73.
[6-(2-Хлорфенокси)пиридин-3-ил]-(4-циклобутил[1,4] диазепан-1-ил)метанон
МС (ΕΜ): масса для С21Н24СШ3О2, вычислено: 385,16; т/ζ найдено: 386,5 [М+Н]+. Пример 74.
(4-Циклопентилпиперазин-1-ил)-[6-(4-фторфенокси)пиридин-3 -ил]метанон
МС (ΕΜ): масса для С2;Н24Р^О2, вычислено: 369,19; т/ζ найдено: 370,5 [М+Н]+. Пример 75.
[6-(2-Хлорфенокси)пиридин-3-ил]-(4-изопропилпиперазин-1-ил)метанон
МС (ΕΜ): масса для С19Н22СШ3О2, вычислено: 359,14; т/ζ найдено: 360,5 [М+Н]+. Пример 76.
[6-(2-Хлорфенокси)пиридин-3-ил]-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)метанон
МС (ΕΜ): масса для С21Н24СШ3О2, вычислено: 385,16; т/ζ найдено: 386,5 [М+Н]+. Пример 77.
[6-(4-Хлорфенокси)пиридин-3-ил]-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)метанон
МС (ΕΜ): масса для С2;Н24СШ3О2, вычислено: 385,16; т/ζ найдено: 386,5 [М+Н]+. Пример 78.
(4-Циклопентилпиперазин-1-ил)-[6-(2-фторфенокси)пиридин-3 -ил]метанон
МС (ΕΜ): масса для С21Н24Р^О2, вычислено: 369,19; т/ζ найдено: 370,5 [М+Н]+. Пример 79.
(4-Циклобутилпиперазин-1-ил)-[6-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]метанон
- 32 015555
МС (Ε8Ι): масса для С20Н22Р^О2, вычислено: 355,17; т/ζ найдено: 356,5 [М+Н]+. Пример 80.
[6-(4-Фторфенокси)пиридин-3-ил]-(4-метил[1,4] диазепан-1 -ил)метанон
МС (Ε8Ι): масса для С18Н20Е^О2, вычислено: 329,15; т/ζ найдено: 330,5 [М+Н]+. Пример 81.
6-(4-Циклопропил[1,4] диазепан-1-карбонил)-3 -феноксипиридин-2-карбонитрил
МС (Ε8Ι): масса для С21Н2^4О2, вычислено: 362,17; т/ζ найдено: 363,5 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (СБС13): 7,85 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,50-7,44 (м, 2Н), 7,34-7,29 (м, 1Н), 7,26 (т, 1=4,5 Гц, 1Н), 7,14-7,10 (м, 2Н), 3,79-3,74 (м, 2Н), 3,72-3,65 (м, 2Н), 3,00-2,94 (м, 2Н), 2,89-2,84 (м, 2Н), 1,99-1,85 (м, 3Н), 0,52-0,37 (м, 4Н).
Пример 82.
6-(4-Циклобутил[1,4] диазепан-1-карбонил)-3 -(4-фторфенокси)пиридин-2-карбонитрил
МС (Ε8Ι): масса для С22Н23Р^О2, вычислено: 394,18; т/ζ найдено: 395,5 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (СБС13): 7,93-7,81 (м, 1Н), 7,23 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,19-7,13 (м, 2Н), 7,13-7,08 (м, 2Н), 3,823,76 (м, 2Н), 3,75-3,67 (м, 2Н), 2,99-2,87 (м, 1Н), 2,67-2,61 (м, 2Н), 2,55-2,47 (м, 2Н), 2,11-1,93 (м, 4Н), 1,91-1,76 (м, 2Н), 1,75-1,59 (м, 2Н).
Пример 83.
(4-Циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)-[6-(4-фторфенилсульфанил)пиридин-3-ил]метанон
О
МС (Ε8Ι): масса для С21Н24Е^О8, вычислено: 385,16; т/ζ найдено: 386,5 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (СБС13): 8,48-8,42 (м, 1Н), 7,64-7,56 (м, 2Н), 7,54 (дд, 1=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,21-7,12 (м, 2Н), 6,88 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 3,81-3,69 (м, 2Н), 3,56-3,43 (м, 2Н), 2,96-2,77 (м, 1Н), 2,65-2,56 (м, 1Н), 2,54-2,47 (м, 1Н), 2,46-2,39 (м, 2Н), 2,11-1,90 (м, 3Н), 1,88-1,54 (м, 5Н).
Соединения примеров 84-93 получали способами, аналогичными способам, описанным в предыду щих примерах.
Пример 84.
Трифторацетатная соль (4-циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)-[5-(4-фторфенилсульфанил)пиридин-2ил]метанона
МС (Ε8Ι): масса для С21Н24Е^О8, вычислено: 385,50; т/ζ найдено: 386,5 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (МеОЭ): 8,39-8,34 (м, 1Н), 7,55-7,43 (м, 4Н), 7,14-7,06 (м, 2Н), 3,85-3,73 (м, 2Н), 3,69-3,63 (м, 1Н), 3,60 (т, 1=6,5 Гц, 1Н), 2,98-2,83 (м, 1Н), 2,6-2,61 (м, 1Н), 2,59-2,45 (м, 3Н), 2,12-1,95 (м, 3Н), 1,941,76 (м, 3Н), 1,75-1,54 (м, 2Н).
Пример 85.
[6-(4-Хлорфенилсульфанил)пиридин-3 -ил]-(4-циклобутил[1,4] диазепан-1-ил)метанон
МС (Ε8Ι): масса для С21Н24СШ3О8, вычислено: 401,13; т/ζ найдено: 402,5 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (СБС13): 8,50-8,43 (м, 1Н), 7,58-7,51 (м, 3Н), 7,46-7,39 (м, 2Н), 6,94 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 3,813,70 (м, 2Н), 3,55-3,42 (м, 2Н), 2,96-2,79 (м, 1Н), 2,66-2,57 (м, 1Н), 2,53-2,47 (м, 1Н), 2,47-2,38 (м, 2Н),
2,13-1,90 (м, 3Н), 1,90-1,55 (м, 5Н).
- 33 015555
Пример 86.
(4-Циклобутил[1,4] диазепан-1-ил)-(6-фенилсульфанилпиридин-3 -ил)метанон
МС (Ε8Ι): масса для С21Н25^О8, вычислено: 367,17; т/ζ найдено: 368,5 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (СБС13): 8,50-8,44 (м, 1Н), 7,65-7,57 (м, 2Н), 7,55-7,50 (м, 1Н), 7,49-7,42 (м, 3Н), 6,88 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 3,80-3,69 (м, 2Н), 3,54-3,43 (м, 2Н), 2,96-2,78 (м, 1Н), 2,65-2,56 (м, 1Н), 2,53-2,46 (м, 1Н), 2,46-2,39 (м, 2Н), 2,11-1,91 (м, 3Н), 1,90-1,54 (м, 6Н).
Пример 87.
(4-Циклопентилпиперазин-1-ил)-[6-(3-метил-4-метилсульфанилфенокси)пиридин-3-ил]метанон
МС (Ε8Ι): масса для С23Н29^О28, вычислено: 411,20; т/ζ найдено: 412,3 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (СБС13): 8,26 (дд, 1=2,4, 0,8 Гц, 1Н), 7,79 (дд, 1=8,6, 2,4 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,036,92 (м, 3Н), 3,99-3,33 (м, 4Н), 2,62-2,39 (м, 7Н), 2,35 (с, 3Н), 1,91-1,79 (м, 2Н), 1,76-1,63 (м, 3Н), 1,63-1,48 (м, 2Н), 1,47-1,33 (м, 2Н).
Пример 88.
(4-Изопропилпиперазин-1-ил)-[6-(3-метил-4-метилсульфанилфенокси)пиридин-3-ил]метанон
МС (Ε8Ι): масса для С21Н27^О28, вычислено: 385,18; т/ζ найдено: 386,3 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (СБС13): 8,26 (дд, 1=2,4, 0,8 Гц, 1Н), 7,81-7,77 (м, 1Н), 7,23-7,20 (м, 1Н), 7,02-6,92 (м, 3Н), 3,89-3,37 (м, 4Н), 2,80-2,67 (м, 1Н), 2,65-2,42 (м, 7Н), 2,35 (с, 3Н), 1,04 (д, 1=6,5 Гц, 6Н).
Пример 89.
[6-(4-Фторфенокси)пиридин-3-ил]-(4-изопропилпиперазин-1-ил)метанон
МС (Ε8Ι): масса для С19Н22Р^О2, вычислено: 343,17; т/ζ найдено: 344,3 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (СБС13): 8,25-8,22 (м, 1Н), 7,83-7,79 (м, 1Н), 7,12-7,11 (м, 2Н), 7,11-7,10 (м, 2Н), 6,96 (дд, 1=8,4, 0,8 Гц, 1Н), 3,93-3,32 (м, 4Н), 2,79-2,67 (м, 1Н), 2,66-2,39 (м, 4Н), 1,04 (д, 1=6,5 Гц, 6Н).
Пример 90.
(4-Этил[1,4] диазепан-1-ил)-[6-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]метанон
МС (Ε8Ι): масса для С19Н22Р^О2, вычислено: 343,17; т/ζ найдено: 344,5 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (СБС13): 8,26 (ушир.с, 1Н), 7,88-7,77 (м, 1Н), 7,19-7,06 (м, 4Н), 6,97 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 3,86-
3,72 (м, 2Н), 3,63-3,46 (м, 2Н), 2,87-2,77 (м, 1Н), 2,74-2,51 (м, 5Н), 2,03-1,95 (м, 1Н), 1,92-1,82 (м, 1Н), 1,16-1,00 (м, 3Н).
Пример 91.
(4-Циклобутил[1,4] диазепан-1-ил)-(5-фенилсульфанилпиридин-2-ил)метанон
МС (Ε8Ι): масса для С21Н25^О8, вычислено: 367,17; т/ζ найдено: 368,5 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (СОС13): 8,44-8,41 (м, 1Н), 7,61-7,49 (м, 2Н), 7,47-7,32 (м, 5Н), 3,82-3,75 (м, 2Н), 3,68-3,56 (м, 2Н), 2,96-2,81 (м, 1Н), 2,65-2,60 (м, 1Н), 2,55-2,43 (м, 3Н), 2,10-1,94 (м, 3Н), 1,90-1,74 (м, 3Н), 1,731,54 (м, 2Н).
- 34 015555
Пример 92.
[6-(4-Фторфенокси)пиридин-3-ил]-(4-метил[1,4] диазепан-1 -ил)метанон
МС (ΕΜ): масса для С18Н20ЕЫ3О2, вычислено: 329,15; т/ζ найдено: 330,5 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (СБС13): 8,30-8,21 (м, 1Н), 7,86-7,76 (м, 1Н), 7,17-7,18 (м, 4Н), 6,97 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 3,853,75 (м, 2Н), 3,63-3,57 (м, 1Н), 3,57-3,51 (м, 1Н), 2,78-2,73 (м, 1Н), 2,68-2,63 (м, 1Н), 2,62-2,54 (м, 2Н), 2,45-2,32 (м, 3Н), 2,06-1,97 (м, 1Н), 1,94-1,86 (м, 1Н).
Пример 93.
[6-(4-Фторфенокси)пиридин-3-ил]-(4-изобутилпиперазин-1-ил)метанон
МС (ΕΜ): масса для С20Н24ГЫ3О2, вычислено: 357,19; т/ζ найдено: 358,5 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (СБС13): 8,23 (дд, 1=2,5, 0,9 Гц, 1Н), 7,80 (дд, 1=8,8, 2,2 Гц, 1Н), 7,13-7,09 (м, 4Н), 6,96 (дд, 1=8,3, 0,8 Гц, 1Н), 3,86-3,37 (ушир.д, 4Н), 2,53-2,28 (ушир.с, 4Н), 2,10 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 1,83-1,71 (м, 1Н), 0,90 (д, 1=6,3 Гц, 6Н).
Соединения примеров 94-105 получали способами, аналогичными способам, описанным в предыдущих примерах.
Пример 94.
(4-Циклобутил[1,4] диазепан-1-ил)-(5-фенилсульфанилпиридин-2-ил)метанон
МС (ΕΜ): масса для С21Н25Ы3О8, вычислено: 367,2; т/ζ найдено: 368,5 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (СОС13): 8,45-8,39 (м, 1Н), 7,60-7,55 (м, 1Н), 7,55-7,50 (м, 1Н), 7,47-7,42 (м, 2Н), 7,42-7,33 (м, 3Н), 3,82-3,75 (м, 2Н), 3,67-3,63 (м, 1Н), 3,62-3,57 (м, 1Н), 2,96-2,80 (м, 1Н), 2,65-2,60 (м, 1Н), 2,552,43 (м, 3Н), 2,10-1,94 (м, 3Н), 1,91-1,73 (м, 3Н), 1,72-1,54 (м, 2Н).
Пример 95.
(4-Циклобутил[1,4] диазепан-1-ил)-(6-фенилсульфанилпиридин-3 -ил)метанон
О
МС (Ε80: масса для С21Н25Ы3О8, вычислено: 367,2; т/ζ найдено: 368,5 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (СБС13): 8,51-8,43 (м, 1Н), 7,65-7,58 (м, 2Н), 7,55-7,49 (м, 1Н), 7,49-7,42 (м, 3Н), 6,88 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 3,80-3,69 (м, 2Н), 3,56-3,43 (м, 2Н), 2,95-2,77 (м, 1Н), 2,65-2,56 (м, 1Н), 2,53-2,36 (м, 3Н), 2,11-1,91 (м, 3Н), 1,90-1,54 (м, 5Н).
Пример 96.
[6-(4-Хлорфенилсульфанил)пиридин-3-ил]-(4-циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)метанон
О
МС (Ε80: масса для С21Н24С1Ы3О8, вычислено: 401,1; т/ζ найдено: 402,5 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (СБС13): 8,49-8,43 (м, 1Н), 7,58-7,50 (м, 3Н), 7,45-7,42 (м, 1Н), 7,42-7,40 (м, 1Н), 6,94 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 3,79-3,71 (м, 2Н), 3,54-3,44 (м, 2Н), 2,96-2,78 (м, 1Н), 2,67-2,57 (м, 1Н), 2,55-2,38 (м, 3Н), 2,13-1,91 (м, 3Н), 1,90-1,53 (м, 5Н).
Пример 97.
(4-Циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)-[6-(4-фторфенилсульфанил)пиридин-3-ил]метанон
о
МС (Ε80: масса для С21Н24ЕЫ3О8, вычислено: 385,2; т/ζ найдено: 386,5 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (СБС13): 8,48-8,44 (м, 1Н), 7,63-7,57 (м, 2Н), 7,54 (дд, 1=8,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,19-7,11 (м, 2Н),
6,88 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 3,80-3,70 (м, 2Н), 3,55-3,34 (м, 2Н), 2,95-2,78 (м, 1Н), 2,65-2,57 (м, 1Н), 2,53-2,46 (м,
1Н), 2,46-2,38 (м, 2Н), 2,10-1,91 (м, 3Н), 1,89-1,54 (м, 5Н).
- 35 015555
Пример 98.
(4-Этил[1,4]диазепан-1-ил)-[6-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]метанон
О
МС (ЕМ): масса для С19Н22Е№О2, вычислено: 343,2; т/ζ найдено: 344,5 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (СБС13): 8,25 (ушир.с, 1Н), 7,88-7,56 (м, 1Н), 7,18-7,10 (м, 4Н), 6,97 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 3,87-
3,72 (м, 2Н), 3,63-3,48 (м, 2Н), 2,87-2,76 (м, 1Н), 2,75-2,49 (м, 5Н), 2,03-1,94 (м, 1Н), 1,92-1,82 (м, 1Н), 1,16-1,00 (м, 3Н).
Пример 99.
[6-(4-Фторфенокси)пиридин-3-ил]-(4-изопропилпиперазин-1-ил)метанон
МС (ЕМ): масса для С19Н22Е№О2, вычислено: 343,2; т/ζ найдено: 344,5 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (СБС13): 8,24-8,21 (м, 1Н), 7,83-7,79 (м, 1Н), 7,12 (ушир.с, 2Н), 7,11-7,08 (м, 2Н), 6,98-6,94 (м, 1Н), 3,93-3,63 (м, 2Н), 3,61-3,36 (м, 2Н), 2,80-2,67 (м, 1Н), 2,66-2,37 (м, 4Н), 1,04 (д, 1=6,5 Гц, 6Н).
Пример 100.
(4-Циклопентилпиперазин-1-ил)-[6-(3-метил-4-метилсульфанилфенокси)пиридин-3-ил]метанон
МС (ЕМ): масса для С23Н29Ы3О28, вычислено: 411,2; т/ζ найдено: 412,3 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (СБС13): 8,26 (дд, 1=2,4, 0,8 Гц, 1Н), 7,83-7,77 (м, 1Н), 7,21 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,03-6,92 (м, 3Н), 3,95-3,36 (м, 4Н), 2,69-2,41 (м, 7Н), 2,35 (с, 3Н), 1,93-1,80 (м, 2Н), 1,78-1,62 (м, 3Н), 1,62-1,49 (м, 2Н), 1,46-1,32 (м, 2Н).
Пример 101.
(4-Изопропилпиперазин-1 -ил)-[6-(3 -метил-4-метилсульфанилфенокси)пиридин-3 -ил]метанон
МС (Е8Ц: масса для С21Н27№О28, вычислено: 385,2; т/ζ найдено: 386,3 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (СБС13): 8,26 (дд, 1=2,4, 0,8 Гц, 1Н), 7,82-7,76 (м, 1Н), 7,21 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,01-6,94 (м, 3Н), 3,88-3,35 (м, 4Н), 2,80-2,68 (м, 1Н), 2,66-2,41 (м, 7Н), 2,35 (м, 3Н), 1,05 (д, 1=6,5 Гц, 6Н).
Пример 102.
(4-Циклобутил[1,4] диазепан-1-ил)-(6-о-толилоксипиридин-3-ил)метанон
О
МС (Е8Ц: масса для С21Н27№О28, вычислено: 365,2; т/ζ найдено: 366,3 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (СБС13): 8,25 (ушир.с, 1Н), 7,82-7,77 (м, 1Н), 7,33-7,29 (м, 1Н), 7,28-7,24 (м, 1Н), 7,21-7,16 (м, 1Н), 7,09-7,05 (м, 1Н), 6,94-6,90 (м, 1Н), 3,81-3,73 (м, 2Н), 3,60-3,50 (м, 2Н), 2,98-2,82 (м, 1Н), 2,672,59 (м, 1Н), 2,54-2,39 (м, 3Н), 2,19 (с, 3Н), 2,12-1,93 (м, 3Н), 1,92-1,54 (м, 5Н).
Пример 103.
(4-Циклобутил[1,4] диазепан-1-ил)-(6-м-толилоксипиридин-3-ил)метанон
МС (Е8Ц: масса для С21Н27№О28, вычислено: 365,2; т/ζ найдено: 366,3 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (СОС13): 8,26 (ушир.с, 1Н), 7,78 (дд, 1=8,4, 2,4 Гц, 1Н), 7,32-7,27 (м, 1Н), 7,07-7,02 (м, 1Н), 6,97-6,90 (м, 3Н), 3,81-3,71 (м, 2Н), 3,59-3,47 (м, 2Н), 2,95-2,78 (м, 1Н), 2,66-2,58 (м, 1Н), 2,54-2,39 (м, 3Н), 2,37 (с, 3Н), 2,11-1,91 (м, 3Н), 1,90-1,56 (м, 5Н).
- 36 015555
Пример 104.
(4-Циклобутил[1,4] диазепан-1-ил)-(6-п-толилоксипиридин-3-ил)метанон
МС (ЕМ): масса для С21Н2^3О28, вычислено: 365,2; т/ζ найдено: 366,3 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (СБС13): 8,24 (ушир.с, 1Н), 7,80-7,73 (м, 1Н), 7,24-7,18 (м, 2Н), 7,05-7,00 (м, 2Н), 6,94-6,90 (м, 1Н), 3,81-3,70 (м, 2Н), 3,59-3,46 (м, 2Н), 2,95-2,78 (м, 1Н), 2,67-2,57 (м, 1Н), 2,55-2,40 (м, 3Н), 2,37 (с, 3Н), 2,13-1,91 (м, 3Н), 1,91-1,54 (м, 5Н).
Пример 105.
(4-Циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)-[6-(4-метилсульфанилфенокси)пиридин-3-ил]метанон
МС (ЕМ): масса для С22Н2^3О28, вычислено: 397,2; т/ζ найдено: 398,3 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (СОС13): 8,25 (ушир.с, 1Н), 7,78 (дд, 1=8,4, 2,4 Гц, 1Н), 7,36-7,29 (м, 2Н), 7,14-7,05 (м, 2Н), 6,97-6,90 (м, 1Н), 3,83-3,70 (м, 2Н), 3,59-3,46 (м, 2Н), 2,97-2,77 (м, 1Н), 2,66-2,58 (м, 1Н), 2,55-2,38 (м, 6Н), 2,11-1,91 (м, 3Н), 1,91-1,52 (м, 5Н).
Пример 106.
(4-Циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)-[6-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]метанон.
5-Бром-2-(4-фторфенокси)пиридин (27,2 мг, 0,102 ммоль) растворяли в ЕьО (0,8 мл). Смесь охлаждали до -78°С. Затем добавляли н-бутиллитий (0,040 мл, 2,5 М в гексане) и реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин при -78°С. Затем в смесь барботировали газ СО2 (из сухого льда, пропущенного через молекулярные сита 4А) и реакционную смесь оставляли на 3 мин для нагревания до 23 °С. Растворители удаляли путем перегонки, а затем добавляли ДХМ (0,5 мл), ДМФ (0,05 мл) и оксалилхлорид (0,070 мл, 2,0 М в ДХМ). Смесь перемешивали в течение 3 мин, а затем после растворения в ДХМ (0,5 мл) к реакционной смеси добавляли бис-НС1-соль циклобутилдиазепина (27,6 мг, 0,122 ммоль) и ίΡτ2ΝΒΐ (0,1 мл). Смесь перемешивали в течение 3 мин при 23°С и концентрировали. ВЭЖХ-анализ указывал на выход 80%. После проведения хроматографии на 81О2 получали 21,5 мг (57%) указанного в заголовке соединения, которое имело чистоту >90%, на что указывал ЯМР.
Примечание. Синтез может быть также осуществлен с использованием СО2 с получением Смеченого аналога указанного в заголовке соединения.
Пример 107.
Моногидрат гидрохлорида (4-циклобутил[1,4] диазепан-1-ил)-[6-(4-фторфенокси)пиридин-3ил]метанона.
Стадия А. трет-Бутиловый эфир 4-циклобутил[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты.
3-литровую 3-горлую круглодонную колбу под положительным давлением азота снабжали механической мешалкой и в эту колбу загружали трет-бутилгомопиперазин-1-карбоксилат (1-ВОСгомопиперазин) (73,0 г, 365,0 ммоль) и безводный дихлорэтан (800 мл). К этому перемешанному раствору добавляли циклобутанон (25,5 г, 363,8 ммоль). Бледно-желтую реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем в течение 1 ч порциями добавляли триацетоксиборгидрид натрия (92,5 г, 436,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч. Затем к реакционной смеси добавляли 1н. водный №1ОН (225 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Фазы разделяли и водный слой экстрагировали дихлорэтаном (2х100 мл). Органические слои объединяли, промывали насыщенным водным №1С1 (1х250 мл), сушили над безводным №28О4 и фильтровали. Растворитель удаляли на роторном испарителе при пониженном давлении и получали неочищенный продукт в виде светложелтого полутвердого вещества (92,4 г, 98%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭСЕ,) δ м.д.: 3,59-3,40 (м, 4Н), 2,98-2,84 (м, 1Н), 2,59-2,43 (м, 4Н), 2,12-2,03 (м, 2Н), 2,00-1,83 (м, 4Н), 1,76-1,55 (м, 2Н), 1,51-1,41 (с, 9Н).
МС т/ζ (ЕМ+): 255,2 (М+Н+).
Стадия В. Дигидрохлорид 1-циклобутил[1,4]диазепана.
1-литровую 3-горлую круглодонную колбу снабжали механической мешалкой и обратным холодильником. Затем в колбу загружали взвесь неочищенного трет-бутилового эфира 4-циклобутил[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты (92,4 г, 363,8 ммоль) в смеси диоксан/МеОН (100 мл/50 мл). После этого при интенсивном механическом перемешивании добавляли НС1 (4 М в диоксане, 250 мл), а затем реакционную смесь нагревали приблизительно до 55°С на масляной бане. В результате образовывался светлый оранжево-желтый раствор. Реакционную смесь выдерживали в течение 16 ч приблизительно при 55°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь в виде густой взвеси переносили в 2-литровую колбу-сборник и концентрировали с получением пастообразного твердого вещества. Затем добавляли метил-трет-бутиловый эфир (200 мл), взвесь перемешивали примерно при 55°С на мас- 37 015555 ляной бане в течение 1 ч. Растворитель удаляли на роторном испарителе при пониженном давлении с получением продукта в виде не совсем белого твердого вещества (81,2 г, 98%).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д.: 11,92 (с, 1Н), 9,87 (с, 1Н), 9,46 (с, 1Н), 3,76-3,03 (м, 9Н), 2,432,33 (м, 2Н), 2,17-2,15 (м, 4Н), 1,75-1,60 (м, 2Н).
МС т/ζ (Е81+): 155,1 (М+Н+).
Стадия С. (6-Хлорпиридин-3-ил)-(4-циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)метанон.
5-литровую 3-горлую круглодонную колбу снабжали механической мешалкой и термопарой, а затем в эту колбу загружали дигидрохлорид 1-циклобутил[1,4] диазепана (110,0 г, 484,6 ммоль), 1н. №1ОН (1400 мл) и изопропилацетат (600 мл). Затем через капельную воронку добавляли предварительно охлажденный (0°С) раствор 6-хлорникотинилхлорида (82,7 г, 470,0 ммоль) в изопропилацетате (800 мл) так, чтобы температура реакционной смеси составляла 5-10°С. После завершения добавления реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч (рН реакционной смеси составлял приблизительно 5,6). Реакционную смесь подщелачивали 2н. водным №1ОН (до рН приблизительно 13). Затем фазы разделяли и водный слой экстрагировали изопропилацетатом (2x300 мл). В процессе экстрагирования наблюдалось образование некоторого количества красновато-коричневого хлопьевидного вещества. Органические слои объединяли и фильтровали через слой диатомовой земли. Фильтрат промывали насыщенным водным №1С1 (1x300 мл) и сушили над безводным №28О4. После фильтрации и удаления растворителя на роторном испарителе при пониженном давлении получали неочищенный продукт в виде красновато-коричневого масла (126,0 г, 91%).
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д.: 8,45 (м, 1Н), 7,74 (м, 1Н), 7,39 (м, 1Н), 3,86-3,76 (м, 2Н), 3,53-3,45 (м, 2Н), 3,05-2,80 (м, 1Н), 2,70 (ушир.с, 1Н), 2,62-2,45 (м, 3Н), 2,10-1,56 (м, 8Н).
МС т/ζ (Е81+): 294,1 (М+Н+). ВЭЖХ (Метод В): К· 6,06 мин.
Стадия Ό. (4-Циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)-[6-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]метанон.
5-литровую 3-горлую круглодонную колбу при положительном давлении азота снабжали механической мешалкой, термопарой и обратным холодильником. В эту колбу загружали безводный ЭМА (625 мл), 4-фторфенол (57,3 г, 511,6 ммоль) и Ск2СО3 (278,0 г, 853,3 ммоль). Желтую суспензию перемешивали в течение 15 мин, после чего через капельную воронку в течение 0,5 ч добавляли раствор неочищенного (6-хлорпиридин-3-ил)-(4-циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)метанона (125,0 г, 426,6 ммоль) в безводном ДМА (625 мл). Реакционную смесь нагревали приблизительно до 100°С и выдерживали при этой температуре в течение 12 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой диатомовой земли (3-слой в 600-миллилитровой фритте из грубого стекла) и этот слой промывали ДМА (2x125 мл). Фильтрат разбавляли ледяной водой (приблизительно 1л) и 2н. водным №1ОН (500 мл). рН реакционной смеси составлял приблизительно 13. Для удобства реакционную смесь разделяли приблизительно на две равные части. Каждую часть экстрагировали МТВЕ (3x300 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным Мд8О4, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе при пониженном давлении с получением густого оранжевого масла. ВЭЖХ-анализ неочищенного продукта указывал на пик примерно через 9,18 мин. Неочищенный продукт растворяли в безводном Е!2О (1 л) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. В результате осаждалось светло-желтое твердое вещество, и это вещество собирали фильтрацией (примерно 8,5 г).
Ή-ЯМР-спектр (Э2О) этого твердого вещества был почти аналогичен спектру продукта. После перемешивания твердого вещества в водной НС1 пик, появившийся через 9,18 мин, медленно исчезал, и одновременно появлялся пик, наблюдавшийся через 7,30 мин (нужный продукт). Этот продукт, предположительно, образовывал комплекс с осушителем (Мд8О4). В данном случае рекомендуется азеотропная сушка или использование сульфата натрия в качестве осушителя. Твердое вещество собирали и получали указанное в заголовке соединение (120 г, 76% после растирания с Е!2О).
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д.: 8,23 (ушир.с, 1Н), 7,79 (дд, 1=8,48, 2,39 Гц, 1Н), 7,11-7,10 (м, 4Н), 6,95 (д, 1=8,48 Гц, 1Н), 3,76 (т, 1=5,84 Гц, 2Н), 3,55-3,50 (м, 2Н), 2,90-2,84 (м, 1Н), 2,61 (т, 1=4,71 Гц, 1Н), 2,55-2,37 (м, 3Н), 2,06-1,92 (м, 3Н), 1,88-1,56 (м, 5Н).
МС т/ζ (Е81+): 370,1 (М+Н+). ВЭЖХ (метод В): К=7,30 мин.
Стадия Е. Моногидрат гидрохлорида (4-циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)-[6-(4фторфенокси)пиридин-3-ил]метанона.
3-литровую 3-горлую круглодонную колбу снабжали механической мешалкой, капельной воронкой и термопарой. В колбу загружали раствор неочищенного (4-циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)-[6-(4фторфенокси)пиридин-3-ил] метанона (118,0 г, 319,8 ммоль) в этаноле/Е!2О (1:1, 800 мл). Реакционный сосуд охлаждали примерно до 5°С на бане с ледяной водой. Затем через капельную воронку в течение 30 мин по каплям добавляли НС1 (2 М в Е!2О, 152 мл, 304 ммоль, 0,95 экв.). Полученную суспензию перемешивали в течение 2 ч, а затем разбавляли ЕьО (200 мл). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Суспензию снова охлаждали до 0°С, а затем выдерживали при этой температуре в течение 2 ч при перемешивании, после чего фильтровали. Осадок на фильтре измельчали и промывали Е12О/Е1ОН (60:40, 100 млх3), после чего продукт сушили в условиях бытового вакуума в течение 1 ч, а затем в вакуумной печи при 50°С в течение 48 ч. Продукт (113,5 г) суспендировали в
- 38 015555
Е!2О (2 л) и перемешивали (механической мешалкой) в течение 6 ч. Суспензию фильтровали, а затем осадок на фильтре измельчали и промывали Е!2О (3x100 мл). Продукт сушили в вакуумной печи при 45°С в течение 16 ч (106,8 г, 82%).
Ή-ЯМР (400 МГц, 1СО) δ м.д.: 8,09-8,05 (м, 1Н), 7,88-7,81 (м, 1Н), 7,13-7,09 (м, 4Н), 7,02 (д, 1=8,64 Гц, 1Н), 4,15-4,10 (м, 1Н), 3,87-3,39 (м, 6Н), 3,07-2,90 (м, 2Н), 2,28-1,99 (м, 6Н), 1,75-1,63 (м, 2Н).
МС т/ζ (Е8Б): 370,1 (М+Н+). ВЭЖХ (метод В): В!=7,13 мин.
Анализ для С21Н24ЕЫ3О2-НС1-Н2О (моногидрохлорид-моногидрат), вычислено: С, 59,50; Н, 6,42; Ν, 9,91, найдено: С, 59,36; Н, 6,66; Ν, 9,98.
Пример 108.
Моногидрат гидрохлорида (4-циклобутил[1,4] диазепан-1-ил)-[6-(4-фторфенокси)пиридин-3ил] метанона (альтернативный метод).
Стадия А. Этил 6-(4-фторфенокси)никотинат.
В 2-литровую 3-горлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, термопарой и холодильником, добавляли ДМФ (194 мл), этил 6-хлорникотинат (100,00 г, 0,522 моль) и 4-фторфенол (65,09 г, 0,575 моль). После перемешивания в течение 5-10 мин образовывался коричневый раствор. К этому раствору добавляли одну порцию Ск2СО3 (189,19 г, 0,575 моль). За 10 мин, при отсутствии внешнего нагревания, температура реакции повышалась с 20 до 30°С, а затем она начинала снижаться. Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2-3 ч, и внутренняя температура реакции снова снижалась до 23-25°С. После этого реакционную смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение 18-20 ч. ВЭЖХ-анализ указывал на завершение реакции. Нагревательный кожух снимали и реакционную смесь охлаждали до 25-30°С. К смеси в течение 5 мин добавляли деионизованную воду (145,5 мл) в стационарном потоке, в результате чего наблюдалась слабая экзотермическая реакция. Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 15-20 мин. Затем добавляли две дополнительные порции деионизованной воды (по 145,5 мл каждой) и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 15-30 мин. рН суспензии составлял примерно 9-10. Твердый продукт собирали путем вакуумной фильтрации и тщательно промывали порциями деионизованной воды. Осадок на фильтре сушили в фильтровальной воронке путем пропускания через нее воздуха в течение 24 ч. Полученный продукт выделяли в виде белого твердого вещества (133,6 г), т.пл.: 68,0°С (по ДСК).
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 8,81 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 8,22 (дд, 1=8,5, 2,6 Гц, 1Н), 7,12 (ушир.с, 2Н), 7,10 (д, 1=1,0 Гц, 2Н), 6,94 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,38 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 4,38 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).
МС (ЕЗЦ: М+Н+=262,1.
Стадия В. [1,4] Диазепан-1-ил-[6-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]метанон.
В 5-литровую 4-горлую круглодонную колбу, снабженную внешней охлаждающей баней, верхней мешалкой, термометром и капельной воронкой, в атмосфере азота загружали ТГФ (2 л), раствор гомопиперазина (234,4 г, 2,34 моль) в ТГФ (20 мл) и этил 6-(4-фторфенокси)никотинат (сухой; 251,34 г, 0,962 моль). Смесь перемешивали для растворения твердых веществ, в результате чего образовывался слегка мутноватый раствор. Смесь охлаждали приблизительно до 0°С и с помощью капельной воронки в течение периода времени примерно от 0,75 до 1 ч обрабатывали гексиллитием (440,41 г, 1,43 моль). Скорость добавления и внешнее охлаждение регулировали так, чтобы внутренняя температура реакции составляла 0-10°С. После завершения добавления гексиллития реакционную смесь нагревали примерно до 25°С и проводили ВЭЖХ-мониторинг до полного израсходования сложного эфира (примерно 2 ч). Смесь охлаждали примерно до 15°С и реакцию гасили водой (1 л). Фазы разделяли и количество продукта в водной фазе оценивали с помощью ВЭЖХ, а затем удаляли. Водную фазу экстрагировали, но необязательно, МТВЕ (1/4 объема). Основную водную фазу отбрасывали, а объединенные органические фазы экстрагировали НС1 (2н., 600 мл) (рН водной фазы составлял примерно 2-3). Затем фазы разделяли и органическую фазу экстрагировали НС1 (2н., 200 мл). Органическую фазу отбрасывали. Водные экстракты объединяли и оставляли на несколько часов для кристаллизации какого-либо оставшегося {4-[6-(4фторфенокси)пиридин-3 -карбонил] -[1,4] диазепан-1 -ил }- [6-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил] метанона (диамидного побочного продукта) в виде тонкодисперсного твердого вещества. Это твердое вещество удаляли путем фильтрации через стекловолоконный фильтр и фильтрат экстрагировали МТВЕ (7x180 мл) для удаления какого-либо оставшегося диамида. Водную фазу обрабатывали №ОН (50% мас./мас.; 175,4 г, 2,19 моль). После повышения рН до значения выше 9 вторую жидкую фазу отделяли. Две фазы разделяли и водную фазу экстрагировали Е!ОАс (2x150 мл). Органические фазы, полученные из подщелаченных водных экстрактов, объединяли и промывали насыщенным водным №1С1 (100 мл). После полного разделения фаз органическую фазу помещали в перегонный аппарат и обрабатывали Е!ОАс (100 мл). Избыток Е!ОАс подвергали перегонке при атмосферном давлении для азеотропного удаления воды. Затем снова загружали несколько порций Е!ОАс (600 мл) и перегонку продолжали (повторяли до тех пор, пока анализ Карла-Фишера не указывал на содержание менее 0,8% воды в остаточном продукте, присутствующем в сосуде). Этот остаток подвергали горячей фильтрации для удаления №С1 и фильтрат перемешивали в течение нескольких часов до образования большого количества твердого вещества. Полученную смесь в течение примерно 1 ч медленно обрабатывали гептаном (500 мл), а
- 39 015555 затем оставляли еще на 1 ч для перемешивания. Твердое вещество выделяли путем фильтрации и сушили с получением указанного в заголовке соединения (168,9 г), т.пл.: 95,4°С (по ДСК).
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 8,24 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,80 (дд, 1=2,2, 8,4 Гц, 1Н), 7,12 (с, 2Н), 6,95 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 3,76 (ушир.м, 2Н), 3,51 (ушир.м, 2Н), 3,60 (ушир.м, 1Н), 2,90 (ушир.м, 3Н), 1,90 (ушир.м, 1Н), 1,80 (ушир.с, 3Н).
Стадия С. Моногидрат гидрохлорида (4-циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)-[6-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]метанона.
В 3-литровую 3-горлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, термопарой и холодильником, загружали ЕЮАс (1080 мл) и (1,4-диазепан-1-ил)-(6-(4-фторфенокси)пиридин-3ил)метанон (136,2 г, 0,428 моль). Полученную суспензию нагревали до 32-35°С для растворения всех твердых веществ. Затем раствор охлаждали до 5-10°С, обрабатывали циклобутаноном (36,33 г, 0,513 моль) и смесь перемешивали при 5-10°С в течение 5-10 мин. К раствору при 5-10°С несколькими порциями в течение 15-20 мин добавляли триацетоксиборгидрид натрия (143,09 г, 0,641 моль). Температуру реакции поддерживали ниже 15°С с помощью охлаждающей бани и путем регуляции скорости добавления. Полученную суспензию перемешивали при 15°С в течение 10-15 мин, а затем при комнатной температуре (20-24°С) в течение 2,5-3 ч. После того как ВЭЖХ-анализ указал на завершение реакции (<1% площади исходного соединения), реакцию гасили раствором К2СО3 (164,15 г, 1,175 моль) в деонизованной воде (540 мл). Внутренняя температура реакции повышалась с 22 до 30°С с легким выделением газа. Смесь перемешивали в течение 20-30 мин (рН приблизительно 10). Органический слой отделяли и затем промывали деионизованной водой (3x540 мл). Органический слой фильтровали через слой диатомовой земли (10 г), промывали ЕЮАс (270 мл). Объединенный органический слой анализировали с помощью ВЭЖХ (этот слой содержал 143,88 г свободного основания, выход неочищенного продукта составлял 90%). Раствор разбавляли абсолютным Е1ОН (270 мл). Затем к этому раствору медленно добавляли концентрированный водный раствор НС1 (0,95 экв. свободного основания, на что указывал ВЭЖХанализ; 36,73 г, 0,368 моль) в абсолютном этаноле (67 мл), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре (22-24°С). Через 20-30 мин смесь становилась мутной, и продукт медленно кристаллизовался. После перемешивания при комнатной температуре (22-24°С) в течение 20-24 ч твердый продукт собирали путем вакуумной фильтрации. Осадок на фильтре промывали несколькими порциями Е1ОАс (540 мл) и сушили на воздухе в течение 30 мин. Сырой осадок на фильтре переносили в стеклянную чашку и сушили в вакуумной печи при 50°С в течение 20-24 ч.
1Н-ЯМР-анализ твердого продукта указывал на исчезновение остаточных растворителей. Затем твердый продукт снова гидратировали в герметично закрытой печи при комнатной температуре в присутствии насыщенного раствора Ζη8Ο4·7Н2Ο (100,0 г, 0,348 моль) в деионизованной воде (200 мл) в течение 24-48 ч с получением моногидрата. Этот продукт выделяли в виде белого твердого вещества (125,0 г).
Анализ Карла-Фишера: ~4,25% воды. Т.пл.: 143,4°С (по ДСК в закрытой чашке).
Ή-ЯМР (46-ДМСО) δ: 11,40 (ушир.с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 7,97 (ушир.с, 1Н), 7,24 (м, 4Н), 7,11 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 4,12 (ушир.м, 1Н), 3,64 (ушир.м, 3Н), 3,36 (ушир.м, 3Н), 2,98 (ушир.м, 2Н), 2,44 (ушир.м, 3Н), 2,13 (ушир.м, 3Н), 1,66 (ушир.м, 2Н).
МС (ЕБО: М+Н+=370,2,
- 40 015555
Биологические методы
Связывание с Н3-рецептором (человеческим).
Связывание соединений с клонированными человеческими Н3-рецепторами, стабильно экспрессируемыми в клетках 8К-Ы-МС, осуществляли, как описано ВагЫег, АЛ. е1 а1. (Вг. 1. РИатта^. 2004, 143 (5), 649-661). Данные для соединений, тестируемых в этом анализе, представлены в табл. 1 как среднее из полученных результатов.
Таблица 1
Пр. № | Человеческий Из, Кх (нМ) | Пр. Ν· | Человеческий Н3г К2 (нМ) | Пр. № | Человеческий Из, Кх (нМ) | ||
1 | 29 | 36 | 1 | 71 | 2 | ||
2 | 56 | 37 | 5 | 72 | 2 | ||
3 | 66 | 38 | 6 | 73 | 4 | ||
4 | 56 | 39 | 1 | 74 | 7 | ||
5 | 71 | 40 | 1 | 75 | 9 | ||
6 | 32 | 41 | 4 | 76 | 19 | ||
7 | 57 | 42 | 12 | 77 | 22 | ||
8 | 68 | 43 | 299 | 78 | 24 | ||
9 | 11 | 44 | 327 | 79 | 10 | ||
10 | 10 | 45 | 34 | 80 | 253 | ||
11 | 7 | 46 | 202 | 81 | 3 | ||
12 | 5 | 47 | 357 | 82 | 1 | ||
13 | 6 | 48 | 67 | 83 | 1 | ||
14 | 2 | 49 | 115 | 84 | 2 | ||
15 | 8 | 50 | 18 | 85 | 1 | ||
16 | 2 | 51 | 2 | 86 | 1 | ||
17 | 5 | 52 | 4 | 87 | 98 | ||
18 | 2 | 53 | 49 | 88 | 59 | ||
19 | 4 | 54 | 104 | 89 | 28 | ||
20 | 1 | 55 | 21 | 90 | _ |
21 | 2 | 56 | 5 | 91 | 3 | ||
22 | 180 | 57 | 3 | 92 | 250 | ||
23 | 3 | 58 | 10 | 93 | 58 | ||
24 | 1 | 59 | 3 | 94 | 3 | ||
25 | 1 | 60 | 29 | 95 | 1 | ||
26 | 1 | 61 | 6 | 96 | 1 | ||
27 | 4 | 62 | 36 | 97 | 1 | ||
28 | 13 | 63 | 32 | 98 | 19 | ||
29 | 1 | 64 | 165 | 99 | 28 | ||
30 | 1 | 65 | 2 | 100 | 98 | ||
31 | 4 | 66 | 1 | 101 | 59 | ||
32 | 4 | 67 | 2 | 102 | 1 | ||
33 | 1 | 68 | 2 | 103 | 1 | ||
34 | 5 | 69 | 2 | 104 | 2 | ||
35 | 3 | 70 | 2 | 105 | 11 |
Связывание с Н3-рецептором (крысиным).
Головной мозг крыс без мозжечка (Ζίνκ ^аЬο^аΐο^^е8 Шс., РйбЬигдй, РА) гомогенизировали в 50 мМ Трис-НС1/5 мМ ЕЭТА и центрифугировали при 1000 об/мин в течение 5 мин. Затем супернатант удаляли и снова центрифугировали при 15000 об/мин в течение 30 мин. Осадок снова гомогенизировали в 50 мМ Трис/5 мМ ЕЭТА (рН 7,4). Мембраны инкубировали с 0,8 нМ №[3Н]-а-метилгистамином в присутствии или в отсутствие тестируемых соединений в течение 60 мин при 25°С и собирали путем быстрой фильтрации на стекловолоконных фильтрах ОЕ/С (предварительно обработанных 0,3% полиэтиленимином), после чего их четыре раза промывали буфером. Неспецифическое связывание оценивали в присутствии 100 мкМ гистамина. Величину ингибирующей концентрации (концентрации, которая дает 50%-ный ингибирующий ответ от максимального эффекта, ГС50) определяли с помощью программы построения кривой в одном окне (ОгарйРаб, 8ап Охе^, СА) и полученный результат преобразовывали в величины К1 с
- 41 015555 использованием константы диссоциации №[3Н]-а-метилгистамина (К3)=0,8 нМ. Данные для соединений, тестируемых в этом анализе, представлены в табл. 2 как среднее из полученных результатов.
Таблица 2
Пр. № | Крысиный Н3, Κί (нМ) | Пр. № | Крысиный Н3, К,. (нМ) | |
9 | 130 | 30 | 26 | |
11 | 447 | 31 | 39 | |
12 | 51 | 32 | 92 | |
13 | 54 | 36 | 30 | |
14 | 10 | 37 | 130 | |
18 | 68 | 39 | 21 | |
19 | 66 | 40 | 36 | |
20 | 17 | 41 | 75 | |
21 | 16 | 51 | 60 | |
23 | 70 | 52 | 110 | |
24 | 15 | 56 | 179 | |
25 | 25 | 57 | 132 | |
26 | 16 | 84 | 37 | |
27 | 86 | 102 | 17 | |
29 | 20 | 105 | 32 |
Аккумуляция циклического АМР.
Были созданы сублинии клеток δΚ-Ν-МС, которые экспрессировали репортерную конструкцию и либо человеческий, либо крысиный Н3-рецептор. Величины рА2 были получены, как описано ВагЫег е! а1. (2004). Данные для соединений, тестируемых в этом анализе, представлены в табл. 3 как среднее из полученных результатов.
Таблица 3
Пр. № | Человеческий рА2 | Крысиный Р&2 | Пр. Я* | Человеческий рА2 | Крысиный рА2 | |
9 | 8,06 | 7, 35 | 59 | 8,51 | 7,57 | |
11 | 8,53 | ΝΤ | 61 | 8,44 | 7,49 | |
12 | 8,26 | МТ | 65 | 8,94 | 9, 18 | |
14 | 9,26 | 8, 16 | 66 | 8,95 | 7, 94 | |
19 | 9, 38 | 8,48 | 67 | 8,87 | 8, 17 | |
24 | 9, 15 | 8,36 | 68 | 8, 61 | 7, 80 | |
25 | 9,22 | 8,42 | 70 | 8,72 | 7, 72 | |
26 | 9,64 | 8, 67 | 73 | 9, 51 | 8, 92 | |
29 | 9, 09 | 8,45 | 74 | 8, 05 | 7, 44 | |
30 | 9, 27 | 8,38 | 83 | 9, 48 | 8,49 | |
31 | 8,62 | 8,12 | 86 | 9,48 | 8,50 | |
39 | 9, 40 | 8,38 | 95 | 9,45 | 8,50 | |
40 | 8,88 | 7,87 | 97 | 9,48 | 8,49 | |
51 | 8,64 | 7,66 | 102 | 9, 70 | 8, 92 | |
56 | 8,63 | 7,86 | 104 | 9, 14 | 8,37 |
ΝΤ = не тестировали
Claims (64)
1. Соединение формулы (Ι) где К1 представляет собой -С1-4алкил или насыщенный моноциклический циклоалкил, содержащий от 3 до 12 атомов углерода;
т равно 1 или 2;
X представляет собой N или СН;
Υ представляет собой N или СКа;
Ка представляет собой -Н, -Ζ-Аг, -СН2NКьКс, ^Ν или -СОNКьКс;
где каждый из Кь и Кс независимо представляет собой -Н или -С1-4алкил;
К2 представляет собой -Н или -Ζ-Аг;
при условии, что один из X и Υ представляет собой Ν, а один из Ка и К2 представляет собой -Ζ-Аг; где Ζ представляет собой О или 8;
Аг представляет собой фенильную или моноциклическую гетероарильную группу, содержащую один атом азота, незамещенную или замещенную одним, двумя или тремя заместителями К3;
где каждый из заместителей К3 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -С1-4алкила, -8С1-4алкила и -СП или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, где К1 представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил или трет-бутил.
3. Соединение по п.1, где К1 представляет собой метил или изопропил.
4. Соединение по п.1, где К1 представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или цик логексил.
5. Соединение по п.1, где т равно 1.
6. Соединение по п.1, где т равно 2.
7. Соединение по п.1, где X представляет собой Ν, Υ представляет собой СКа, а К2 представляет собой -Ζ-Аг.
8. Соединение по п.1, где X представляет собой СН, Υ представляет собой Ν, а К2 представляет собой -Ζ-Аг.
9. Соединение по п.1, где X представляет собой Ν, Υ представляет собой СКа, а К2 представляет собой -Н, где Ка представляет собой -Ζ-Аг.
10. Соединение по п.1, где Ка представляет собой -СН -ΟΌΝ^ или -ΟΗΝΗ.
11. Соединение по п.1, где Ка представляет собой -Н.
12. Соединение по п.1, где Ζ представляет собой О.
13. Соединение по п.1, где Ζ представляет собой 8.
14. Соединение по п.1, где Аг представляет собой фенильную, пирролильную или пиридильную группу, каждая из которых является незамещенной или замещена одним, двумя или тремя заместителями К3.
15. Соединение по п.1, где Аг представляет собой фенильную группу, которая является незамещенной или замещена одним, двумя или тремя заместителями К3.
16. Соединение по п.1, где Аг представляет собой 4-галогенфенильную группу.
17. Соединение по п.1, где Аг представляет собой фенил, 3,4-дихлорфенил,
4-метилсульфанилфенил, 3-хлорфенил, 3-фторфенил, 4-хлор-3-метилфенил, 3-цианофенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил, 3,4-дифторфенил, 2-фторфенил, 3-хлорфенил, 2,4-дифторфенил, 3,5-дихлорфенил,
2,5-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 3-метил-4-метилсульфанилфенил или 3-пиридил.
18. Соединение формулы (ΙΙ) о
где К1 представляет собой -С1-4алкил или насыщенный моноциклический циклоалкил, содержащий от 3 до 12 атомов углерода;
каждый из заместителей К3 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -С1-4алкила, -8С1-4алкила и -СИ η равно 0, 1, 2 или 3;
или его фармацевтически приемлемая соль.
19. Соединение по п.18, где К1 представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
- 43 015555
20. Соединение формулы (ΙΙΙ) где Я1 представляет собой -С1-4алкил или насыщенный моноциклический циклоалкил, содержащий от 3 до 12 атомов углерода;
каждый из заместителей Я3 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -С1-4алкила, -8С1-4алкила и -ΟΝ;
η равно 0, 1, 2 или 3;
или его фармацевтически приемлемая соль.
21. Соединение по п.20, где Я1 представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
22. Соединение, выбранное из группы, состоящей из [6-(3,4-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(4-изопропилпиперазин-1 -ил)метанона; (4-изопропилпиперазин-1 -ил)-[6-(пиридин-3-илокси)пиридин-3 -ил]метанона; (4-изопропилпиперазин-1-ил)-[6-(4-метилсульфанилфенокси)пиридин-3-ил]метанона; [6-(3-хлорфенокси)пиридин-3 -ил] -(4-изопропилпиперазин-1-ил)метанона; (4-изопропилпиперазин-1 -ил)-(6-феноксипиридин-3-ил)метанона;
[6-(4-хлор-3 -метилфенокси)пиридин-3 -ил] -(4-изопропилпиперазин-1-ил)метанона; 3-[5-(4-изопропилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]бензонитрила; [6-(4-хлорфенокси)пиридин-3 -ил] -(4-изопропилпиперазин-1-ил)метанона;
(4-циклопропил[1,4] диазепан-1 -ил)-[6-(3,4-дихлорфенокси)пиридин-3 -ил]метанона; [6-(4-хлорфенокси)пиридин-3 -ил] -(4-циклопропил[1,4]диазепан-1-ил)метанона; 3-[5-(4-циклопропил[1,4]диазепан-1-карбонил)пиридин-2-илокси]бензонитрила; [6-(4-хлор-3 -метилфенокси)пиридин-3 -ил] -(4-циклопропил[1,4] диазепан-1-ил)метанона; (4-циклопропил[1,4] диазепан-1 -ил)-(6-феноксипиридин-3-ил)метанона; (4-циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)-[6-(3,4-дихлорфенокси)пиридин-3 -ил]метанона; [6-(3,4-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(4-изопропил[1,4] диазепан-1-ил)метанона; [6-(4-хлор-3-метилфенокси)пиридин-3 -ил] -(4-циклобутил[1,4] диазепан-1 -ил)метанона; [6-(4-хлор-3 -метилфенокси)пиридин-3 -ил] -(4-изопропил[1,4] диазепан-1-ил)метанона; (4-циклопропил[1,4] диазепан-1 -ил)-[6-(4-фторфенокси)пиридин-3 -ил]метанона; (4-циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)-[6-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]метанона; 3-[5-(4-циклобутил[1,4] диазепан-1 -карбонил)пиридин-2-илокси]бензонитрила; (4-циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)-(6-феноксипиридин-3-ил)метанона; (4-циклопропилпиперазин-1-ил)-[6-(4-фторфенокси)пиридин-3 -ил]метанона; [6-(3-хлорфенокси)пиридин-3-ил]-(4-циклопропил[1,4]диазепан-1-ил)метанона; [6-(3-хлорфенокси)пиридин-3 -ил] -(4-циклобутил[1,4] диазепан-1 -ил)метанона; [6-(4-хлорфенокси)пиридин-3 -ил] -(4-циклобутил[1,4] диазепан-1 -ил)метанона; (4-циклобутил[1,4] диазепан-1-ил)-[6-(3,4-дифторфенокси)пиридин-3 -ил]метанона; (4-циклопропил[1,4]диазепан-1 -ил)-[6-(3,4-дифторфенокси)пиридин-3 -ил]метанона; [6-(3,4-дифторфенокси)пиридин-3-ил]-(4-изопропилпиперазин-1-ил)метанона; (4-циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)-[6-(2-фторфенокси)пиридин-3-ил]метанона; (4-циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)-[6-(2,4-дифторфенокси)пиридин-3 -ил]метанона; (4-циклопропил[1,4]диазепан-1 -ил)-[6-(2-фторфенокси)пиридин-3 -ил]метанона; (4-циклопропил[1,4]диазепан-1 -ил)-[6-(2,4-дифторфенокси)пиридин-3 -ил]метанона; (4-циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)-[6-(3,5-дихлорфенокси)пиридин-3 -ил]метанона; (4-циклопропил[1,4]диазепан-1 -ил)-[6-(2,5-дифторфенокси)пиридин-3 -ил]метанона; (4-циклопропил[1,4] диазепан-1 -ил)-[6-(3,5-дихлорфенокси)пиридин-3 -ил]метанона; (4-циклобутил[1,4] диазепан-1-ил)-[6-(3,5-дифторфенокси)пиридин-3 -ил]метанона; (4-циклопропил[1,4] диазепан-1 -ил)-[6-(3 -фторфенокси)пиридин-3 -ил]метанона; [6-(3-фторфенокси)пиридин-3-ил]-(4-изопропил[1,4]диазепан-1-ил)метанона; (4-циклобутил[1,4] диазепан-1-ил)-[6-(3-фторфенокси)пиридин-3-ил]метанона; (4-циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)-[6-(3-метил-4-метилсульфанилфенокси)пиридин-3-ил]метанона; (4-циклопропил[1,4]диазепан-1 -ил)-[6-(3 -метил-4-метилсульфанилфенокси)пиридин-3-ил]метанона; (4-изопропил[1,4]диазепан-1-ил)-[6-(3-метил-4-метилсульфанилфенокси)пиридин-3-ил]метанона; [6-(3,4-дихлорфенокси)пиридин-2-ил]-(4-изопропилпиперазин-1 -ил)метанона; (4-циклопропил[1,4] диазепан-1 -ил)-[6-(3,4-дихлорфенокси)пиридин-2-ил]метанона; (4-циклобутил[1,4] диазепан-1-ил)-[6-(3,4-дихлорфенокси)пиридин-2-ил]метанона; [6-(3,4-дихлорфенокси)пиридин-2-ил]-(4-изопропил[1,4] диазепан-1-ил)метанона;
[6-(4-хлор-3 -метилфенокси)пиридин-2-ил] -(4-циклопропил[1,4] диазепан-1-ил)метанона; [6-(4-хлор-3 -метилфенокси)пиридин-2-ил] -(4-циклобутил[1,4] диазепан-1 -ил)метанона;
- 44 015555 [6-(4-хлор-3 -метилфенокси)пиридин-2-ил] -(4-изопропил[1,4] диазепан-1-ил)метанона; [5-(3,4-дихлорфенокси)пиридин-2-ил]-(4-изопропил[1,4] диазепан-1-ил)метанона; (4-циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)-[5-(3,4-дихлорфенокси)пиридин-2-ил]метанона; (4-циклопропил[1,4]диазепан-1 -ил)-[5-(3,4-дихлорфенокси)пиридин-2-ил]метанона; 3-(3,4-дихлорфенокси)-6-(4-изопропилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-карбонитрила; амида 3-(3,4-дихлорфенокси)-6-(4-изопропилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-карбоновой кислоты; 6-(4-циклопропил[1,4] диазепан-1-карбонил)-3-(4-метилсульфанилфенокси)пиридин-2карбонитрила;
6-(4-циклопропил[1,4] диазепан-1-карбонил)-3 -(пиридин-3-илокси)пиридин-2-карбонитрила; 3-(4-хлор-3 -метилфенокси)-6-(4-циклопропил[1,4] диазепан-1-карбонил)пиридин-2-карбонитрила; 6-(4-циклопропил[1,4] диазепан-1-карбонил)-3-(3,4-дихлорфенокси)пиридин-2-карбонитрила; 6-(4-циклопропил[1,4] диазепан-1-карбонил)-3-(4-фторфенокси)пиридин-2-карбонитрила; 6-(4-циклопропил[1,4] диазепан-1-карбонил)-3-(3-фторфенокси)пиридин-2-карбонитрила; 6-(4-циклопропил[1,4] диазепан-1-карбонил)-3-(2-фторфенокси)пиридин-2-карбонитрила;
амида 6-(4-циклопропил[1,4] диазепан-1-карбонил)-3 -(4-метилсульфанилфенокси)пиридин-2карбоновой кислоты;
амида 6-(4-циклопропил[1,4] диазепан-1-карбонил)-3-(пиридин-3 -илокси)пиридин-2-карбоновой кислоты;
[6-аминометил-5-(3,4-дихлорфенокси)пиридин-2-ил]-(4-изопропилпиперазин-1 -ил)метанона; (4-циклопентил[1,4]диазепан-1 -ил)-(6-феноксипиридин-3-ил)метанона;
(4-циклопентил[1,4]диазепан-1 -ил)-[6-(3,4-дихлорфенокси)пиридин-3 -ил]метанона; (4-циклопентил[1,4]диазепан-1 -ил)-[6-(4-фторфенокси)пиридин-3 -ил]метанона; [5-(4-хлорфенокси)пиридин-2-ил] -(4-циклобутил[1,4]диазепан-1 -ил)метанона; (4-циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)-[5-(4-фторфенокси)пиридин-2-ил]метанона; [5-(3-хлорфенокси)пиридин-2-ил] -(4-циклобутил[1,4] диазепан-1 -ил)метанона;
(4-циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)-[5-(3-фторфенокси)пиридин-2-ил]метанона; (4-циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)-[5-(2-фторфенокси)пиридин-2-ил]метанона; [6-(2-хлорфенокси)пиридин-3 -ил] -(4-циклобутил[1,4] диазепан-1 -ил)метанона; (4-циклопентилпиперазин-1-ил)-[6-(4-фторфенокси)пиридин-3 -ил]метанона; [6-(2-хлорфенокси)пиридин-3-ил] -(4-изопропилпиперазин-1-ил)метанона; [6-(2-хлорфенокси)пиридин-3 -ил] -(4-циклопентилпиперазин-1-ил)метанона; [6-(4-хлорфенокси)пиридин-3 -ил] -(4-циклопентилпиперазин-1-ил)метанона; (4-циклопентилпиперазин-1-ил)-[6-(2-фторфенокси)пиридин-3-ил]метанона; (4-циклобутилпиперазин-1-ил)-[6-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]метанона;
[1,4] диазепан-1 -ил-[6-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил] метанона; [6-(4-фторфенокси)пиридин-3 -ил] -(4-метил[1,4] диазепан-1-ил)метанона;
6-(4-циклопропил[1,4] диазепан-1-карбонил)-3 -феноксипиридин-2-карбонитрила; 6-(4-циклобутил[1,4] диазепан-1 -карбонил)-3-(4-фторфенокси)пиридин-2-карбонитрила; (4-циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)-[6-(4-фторфенилсульфанил)пиридин-3-ил]метанона и их фармацевтически приемлемых солей.
23. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, расстройства или патологического состояния, опосредуемого активностью гистаминового Н3-рецептора, где указанная композиция включает:
(а) эффективное количество соединения формулы (Ι)
О где В1 представляет собой -С1-4алкил или насыщенный моноциклический циклоалкил, содержащий от 3 до 12 атомов углерода;
т равно 1 или 2;
X представляет собой N или СН;
Υ представляет собой N или СВа;
Ва представляет собой -Н, -Ζ-Аг, -СН2NВЬВС, -ΟΝ или -^ΝΒ'^Β0, где каждый из ВЬ и Вс независимо представляет собой -Н или -С1-4алкил;
В2 представляет собой -Н или -Ζ-Аг;
при условии, что один из X и Υ представляет собой Ν, а один из Ва и В2 представляет собой -Ζ-Аг; где Ζ представляет собой О или 8;
Аг представляет собой фенильную или моноциклическую гетероарильную группу, содержащую один атом азота, незамещенную или замещенную одним, двумя или тремя заместителями В3;
где каждый из заместителей В3 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -С1-4алкила, -8С1-4алкила и -6Ν;
- 45 015555 или его фармацевтически приемлемой соли; и (Ь) фармацевтически приемлемый эксципиент.
24. Фармацевтическая композиция по п.23, дополнительно включающая активный ингредиент, выбранный из группы, состоящей из антагонистов Н1-рецептора, антагонистов Н2-рецептора, антагонистов Н3-рецептора, ингибиторов поглощения серотонина-норэпинефрина, селективных ингибиторов поглощения серотонина, ингибиторов поглощения норадренергических соединений, неселективных ингибиторов поглощения серотонина, ингибиторов ацетилхолинэстеразы и модафинила.
25. Способ лечения индивидуума, страдающего заболеванием, расстройством или патологическим состоянием, опосредуемым активностью гистаминового Н3-рецептора, или индивидуума, у которого было диагностировано такое заболевание, расстройство или патологическое состояние, где указанный способ включает введение индивидууму, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы (I)
О где К1 представляет собой -С1-4алкил или насыщенный моноциклический циклоалкил, содержащий от 3 до 12 атомов углерода;
т равно 1 или 2;
X представляет собой N или СН;
Υ представляет собой N или СКа;
Ка представляет собой -Н, -Ζ-Аг, -С№ или -СОХКЕ.^ где каждый из КЬ и Кс независимо представляет собой -Н или -С1-4алкил;
К2 представляет собой -Н или -Ζ-Аг;
при условии, что один из X и Υ представляет собой Ν, а один из Ка и К2 представляет собой -Ζ-Аг; где Ζ представляет собой О или 8;
Аг представляет собой фенильную или моноциклическую гетероарильную группу, содержащую один атом азота, незамещенную или замещенную одним, двумя или тремя заместителями К3;
где каждый из заместителей К3 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -С1-4алкила, -8С1-4алкила и -С^ или его фармацевтически приемлемой соли.
26. Способ по п.25, где указанные заболевание, расстройство или патологическое состояние выбраны из группы, состоящей из нарушения познавательной способности, расстройств сна, психиатрических расстройств и других расстройств.
27. Способ по п.25, где указанные заболевание, расстройство или патологическое состояние выбраны из группы, состоящей из деменции, болезни Альцгеймера, нарушения познавательной функции, легкого нарушения познавательной способности, предеменции, гиперактивности с дефицитом внимания, расстройства, ассоциированного с дефицитом внимания, нарушения способности к обучению и расстройства памяти.
28. Способ по п.25, где указанные заболевание, расстройство или патологическое состояние выбраны из группы, состоящей из нарушения способности к обучению, ухудшения памяти и потери памяти.
29. Способ по п.25, где указанные заболевание, расстройство или патологическое состояние выбраны из группы, состоящей из бессонницы, нарушения сна, нарколепсии, ассоциированной или не ассоциированной с катаплексией, катаплексии, расстройства физиологического цикла засыпания/пробуждения, идиопатической сонливости, чрезмерной сонливости в дневное время, нарушения циркадного ритма, усталости, летаргии и расстройства нормального циркадного ритма в результате быстрого перемещения между часовыми поясами.
30. Способ по п.25, где указанные заболевание, расстройство или патологическое состояние выбраны из группы, состоящей из апноэ во сне, гормональных сдвигов, ассоциированных с перименопаузой, болезни Паркинсона, рассеянного склероза, депрессии, химиотерапии и изменения графика работы.
31. Способ по п.25, где указанные заболевание, расстройство или патологическое состояние выбраны из группы, состоящей из шизофрении, биполярных расстройств, маний, депрессии, обсессивнокомпульсивного расстройства и посттравматического стресса.
32. Способ по п.25, где указанные заболевание, расстройство или патологическое состояние выбраны из группы, состоящей из морской болезни, вертиго, эпилепсии, мигрени, нейрогенного воспаления, нарушения питания, ожирения и расстройств, вызываемых злоупотреблением наркотическими средствами.
33. Способ по п.25, где указанные заболевание, расстройство или патологическое состояние выбраны из группы, состоящей из депрессии, нарушения сна, усталости, летаргии, нарушения познавательной способности, нарушения памяти, потери памяти, нарушения способности к обучению, расстройств, ассоциированных с дефицитом внимания, и нарушения питания.
34. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
- 46 015555 (4-циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)-[5-(4-фторфенилсульфанил)пиридин-2-ил]метанона; [6-(4-хлорфенилсульфанил)пиридин-3-ил] -(4-циклобутил[1,4]диазепан-1 -ил)метанона; (4-циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)-(6-фенилсульфанилпиридин-3-ил)метанона; (4-циклопентилпиперазин-1-ил)-[6-(3-метил-4-метилсульфанилфенокси)пиридин-3-ил]метанона; (4-изопропилпиперазин-1-ил)-[6-(3-метил-4-метилсульфанилфенокси)пиридин-3-ил]метанона; [6-(4-фторфенокси)пиридин-3 -ил]-(4-изопропилпиперазин-1-ил)метанона;
(4-этил[1,4] диазепан-1 -ил)-[6-(4-фторфенокси)пиридин-3 -ил]метанона; (4-циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)-(5-фенилсульфанилпиридин-2-ил)метанона; [6-(4-фторфенокси)пиридин-3 -ил] -(4-метил[1,4] диазепан-1-ил)метанона; [6-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]-(4-изобутилпиперазин-1-ил)метанона и их фармацевтически приемлемых солей.
35. Фармацевтическая композиция по п.23, которая дополнительно содержит топирамат.
36. Способ по п.25, где указанные заболевание, расстройство или патологическое состояние выбраны из группы, состоящей из возрастного снижения познавательной способности, расстройства сна на фазе быстрого движения глаз, слабого постурального вертиго, шума в ушах, нарушения двигательной системы, синдрома усталых ног, глазных болезней, дегенерации желтого пятна и пигментоза сетчатки.
37. Соединение, выбранное из группы, состоящей из (4-циклобутил[1,4] диазепан-1-ил)-(5-фенилсульфанилпиридин-2-ил)метанона; (4-циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)-(6-фенилсульфанилпиридин-3 -ил)метанона; [6-(4-хлорфенилсульфанил)пиридин-3-ил] -(4-циклобутил[1,4]диазепан-1 -ил)метанона; (4-циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)-[6-(4-фторфенилсульфанил)пиридин-3-ил]метанона; (4-этил[1,4] диазепан-1 -ил)-[6-(4-фторфенокси)пиридин-3 -ил]метанона; [6-(4-фторфенокси)пиридин-3 -ил]-(4-изопропилпиперазин-1-ил)метанона; (4-циклопентилпиперазин-1-ил)-[6-(3-метил-4-метилсульфанилфенокси)пиридин-3-ил]метанона; (4-изопропилпиперазин-1-ил)-[6-(3-метил-4-метилсульфанилфенокси)пиридин-3-ил]метанона; (4-циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)-(6-о-толилоксипиридин-3-ил)метанона; (4-циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)-(6-м-толилоксипиридин-3-ил)метанона; (4-циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)-(6-п-толилоксипиридин-3-ил)метанона; (4-циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)-[6-(4-метилсульфанилфенокси)пиридин-3 -ил]метанона и их фармацевтически приемлемых солей.
38. Соединение по п.1 или его моногидрат гидрохлорида.
39. Соединение, выбранное из группы, состоящей из [6-(3,4-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(4-изопропилпиперазин-1 -ил)метанона; (4-изопропилпиперазин-1 -ил)-[6-(пиридин-3-илокси)пиридин-3 -ил]метанона; (4-изопропилпиперазин-1-ил)-[6-(4-метилсульфанилфенокси)пиридин-3-ил]метанона; [6-(3-хлорфенокси)пиридин-3 -ил] -(4-изопропилпиперазин-1-ил)метанона; (4-изопропилпиперазин-1 -ил)-(6-феноксипиридин-3-ил)метанона;
[6-(4-хлор-3 -метилфенокси)пиридин-3 -ил] -(4-изопропилпиперазин-1-ил)метанона; 3-[5-(4-изопропилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-илокси]бензонитрила; [6-(4-хлорфенокси)пиридин-3 -ил] -(4-изопропилпиперазин-1-ил)метанона;
(4-циклопропил[1,4] диазепан-1 -ил)-[6-(3,4-дихлорфенокси)пиридин-3 -ил]метанона; [6-(4-хлорфенокси)пиридин-3 -ил] -(4-циклопропил[1,4]диазепан-1-ил)метанона; 3-[5-(4-циклопропил[1,4]диазепан-1-карбонил)пиридин-2-илокси]бензонитрила;
[6-(4-хлор-3 -метилфенокси)пиридин-3 -ил] -(4-циклопропил[1,4] диазепан-1-ил)метанона; (4-циклопропил[1,4] диазепан-1 -ил)-(6-феноксипиридин-3-ил)метанона;
(4-циклобутил[1,4] диазепан-1-ил)-[6-(3,4-дихлорфенокси)пиридин-3 -ил]метанона; [6-(3,4-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]-(4-изопропил[1,4] диазепан-1-ил)метанона;
[6-(4-хлор-3 -метилфенокси)пиридин-3 -ил] -(4-циклобутил[1,4] диазепан-1 -ил)метанона; [6-(4-хлор-3 -метилфенокси)пиридин-3 -ил] -(4-изопропил[1,4] диазепан-1-ил)метанона; (4-циклопропил[1,4] диазепан-1 -ил)-[6-(4-фторфенокси)пиридин-3 -ил]метанона; (4-циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)-[6-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]метанона; 3-[5-(4-циклобутил[1,4]диазепан-1-карбонил)пиридин-2-илокси]бензонитрила; (4-циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)-(6-феноксипиридин-3-ил)метанона; (4-циклопропилпиперазин-1-ил)-[6-(4-фторфенокси)пиридин-3 -ил]метанона; [6-(3-хлорфенокси)пиридин-3-ил] -(4-циклопропил[1,4] диазепан-1-ил)метанона; [6-(3-хлорфенокси)пиридин-3 -ил] -(4-циклобутил[1,4] диазепан-1 -ил)метанона; [6-(4-хлорфенокси)пиридин-3 -ил] -(4-циклобутил[1,4] диазепан-1 -ил)метанона; (4-циклобутил[1,4] диазепан-1-ил)-[6-(3,4-дифторфенокси)пиридин-3 -ил]метанона; (4-циклопропил[1,4] диазепан-1 -ил)-[6-(3,4-дифторфенокси)пиридин-3 -ил]метанона; [6-(3,4-дифторфенокси)пиридин-3-ил]-(4-изопропилпиперазин-1-ил)метанона; (4-циклобутил[1,4] диазепан-1-ил)-[6-(2-фторфенокси)пиридин-3-ил]метанона; (4-циклобутил[1,4] диазепан-1-ил)-[6-(2,4-дифторфенокси)пиридин-3 -ил] метанона;
- 47 015555 (4-циклопропил[1,4]диазепан-1-ил)-[6-(2-фторфенокси)пиридин-3-ил]метанона; (4-циклопропил[1,4]диазепан-1-ил)-[6-(2,4-дифторфенокси)пиридин-3-ил]метанона; (4-циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)-[6-(3,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]метанона; (4-циклопропил[1,4]диазепан-1-ил)-[6-(2,5-дифторфенокси)пиридин-3-ил]метанона; (4-циклопропил[1,4]диазепан-1-ил)-[6-(3,5-дихлорфенокси)пиридин-3-ил]метанона; (4-циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)-[6-(3,5-дифторфенокси)пиридин-3-ил]метанона; (4-циклопропил[1,4]диазепан-1-ил)-[6-(3-фторфенокси)пиридин-3-ил]метанона; [6-(3-фторфенокси)пиридин-3-ил]-(4-изопропил[1,4]диазепан-1-ил)метанона; (4-циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)-[6-(3-фторфенокси)пиридин-3-ил]метанона; (4-циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)-[6-(3-метил-4-метилсульфанилфенокси)пиридин-3-ил]метанона; (4-циклопропил[1,4]диазепан-1-ил)-[6-(3-метил-4-метилсульфанилфенокси)пиридин-3-ил]метанона; (4-изопропил[1,4]диазепан-1-ил)-[6-(3-метил-4-метилсульфанилфенокси)пиридин-3-ил]метанона; [6-(3,4-дихлорфенокси)пиридин-2-ил]-(4-изопропилпиперазин-1 -ил)метанона;
(4-циклопропил[1,4]диазепан-1 -ил)-[6-(3,4-дихлорфенокси)пиридин-2-ил]метанона; (4-циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)-[6-(3,4-дихлорфенокси)пиридин-2-ил]метанона; [6-(3,4-дихлорфенокси)пиридин-2-ил]-(4-изопропил[1,4] диазепан-1-ил)метанона; [6-(4-хлор-3 -метилфенокси)пиридин-2-ил] -(4-циклопропил[1,4] диазепан-1-ил)метанона; [6-(4-хлор-3 -метилфенокси)пиридин-2-ил] -(4-циклобутил[1,4] диазепан-1 -ил)метанона; [6-(4-хлор-3 -метилфенокси)пиридин-2-ил] -(4-изопропил[1,4] диазепан-1-ил)метанона; [5-(3,4-дихлорфенокси)пиридин-2-ил]-(4-изопропил[1,4] диазепан-1-ил)метанона; (4-циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)-[5-(3,4-дихлорфенокси)пиридин-2-ил]метанона; (4-циклопропил[1,4]диазепан-1 -ил)-[5-(3,4-дихлорфенокси)пиридин-2-ил]метанона; 3-(3,4-дихлорфенокси)-6-(4-изопропилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-карбонитрила; амида 3-(3,4-дихлорфенокси)-6-(4-изопропилпиперазин-1-карбонил)пиридин-2-карбоновой кислоты; 6-(4-циклопропил[1,4] диазепан-1-карбонил)-3-(4-метилсульфанилфенокси)пиридин-2карбонитрила;
6-(4-циклопропил[1,4] диазепан-1-карбонил)-3-(пиридин-3-илокси)пиридин-2-карбонитрила; 3-(4-хлор-3 -метилфенокси)-6-(4-циклопропил[1,4] диазепан-1-карбонил)пиридин-2-карбонитрила; 6-(4-циклопропил[1,4] диазепан-1-карбонил)-3-(3,4-дихлорфенокси)пиридин-2-карбонитрила; 6-(4-циклопропил[1,4] диазепан-1-карбонил)-3-(4-фторфенокси)пиридин-2-карбонитрила; 6-(4-циклопропил[1,4] диазепан-1-карбонил)-3-(3-фторфенокси)пиридин-2-карбонитрила; 6-(4-циклопропил[1,4] диазепан-1-карбонил)-3-(2-фторфенокси)пиридин-2-карбонитрила;
амида 6-(4-циклопропил[1,4] диазепан-1-карбонил)-3 -(4-метилсульфанилфенокси)пиридин-2карбоновой кислоты;
амида 6-(4-циклопропил[1,4] диазепан-1 -карбонил)-3-(пиридин-3 -илокси)пиридин-2-карбоновой кислоты;
[6-аминометил-5-(3,4-дихлорфенокси)пиридин-2-ил]-(4-изопропилпиперазин-1 -ил)метанона; (4-циклопентил[1,4] диазепан-1 -ил)-(6-феноксипиридин-3-ил)метанона;
(4-циклопентил[1,4] диазепан-1 -ил)-[6-(3,4-дихлорфенокси)пиридин-3 -ил]метанона; (4-циклопентил[1,4]диазепан-1 -ил)-[6-(4-фторфенокси)пиридин-3 -ил]метанона; [5-(4-хлорфенокси)пиридин-2-ил] -(4-циклобутил[1,4] диазепан-1 -ил)метанона; (4-циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)-[5-(4-фторфенокси)пиридин-2-ил]метанона; [5-(3-хлорфенокси)пиридин-2-ил] -(4-циклобутил[1,4] диазепан-1 -ил)метанона; (4-циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)-[5-(3-фторфенокси)пиридин-2-ил]метанона; (4-циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)-[5-(2-фторфенокси)пиридин-2-ил]метанона; [6-(2-хлорфенокси)пиридин-3 -ил] -(4-циклобутил[1,4] диазепан-1 -ил)метанона; (4-циклопентилпиперазин-1-ил)-[6-(4-фторфенокси)пиридин-3 -ил]метанона; [6-(2-хлорфенокси)пиридин-3 -ил] -(4-изопропилпиперазин-1-ил)метанона; [6-(2-хлорфенокси)пиридин-3 -ил] -(4-циклопентилпиперазин-1-ил)метанона; [6-(4-хлорфенокси)пиридин-3 -ил] -(4-циклопентилпиперазин-1-ил)метанона; (4-циклопентилпиперазин-1-ил)-[6-(2-фторфенокси)пиридин-3-ил]метанона; (4-циклобутилпиперазин-1-ил)-[6-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]метанона; [6-(4-фторфенокси)пиридин-3 -ил]-(4-метил[1,4] диазепан-1-ил)метанона;
6-(4-циклопропил[1,4] диазепан-1-карбонил)-3 -феноксипиридин-2-карбонитрила; 6-(4-циклобутил[1,4] диазепан-1 -карбонил)-3-(4-фторфенокси)пиридин-2-карбонитрила; (4-циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)-[6-(4-фторфенилсульфанил)пиридин-3-ил]метанона; (4-циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)-[5-(4-фторфенилсульфанил)пиридин-2-ил]метанона; [6-(4-хлорфенилсульфанил)пиридин-3-ил]-(4-циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)метанона; (4-циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)-(6-фенилсульфанилпиридин-3-ил)метанона;
(4-циклопентилпиперазин-1-ил)-[6-(3-метил-4-метилсульфанилфенокси)пиридин-3-ил]метанона; (4-изопропилпиперазин-1-ил)-[6-(3-метил-4-метилсульфанилфенокси)пиридин-3-ил]метанона; [6-(4-фторфенокси)пиридин-3 -ил]-(4-изопропилпиперазин-1-ил)метанона;
- 48 015555 (4-этил[1,4]диазепан-1-ил)-[6-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]метанона;
(4-циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)-(5-фенилсульфанилпиридин-2-ил)метанона;
[6-(4-фторфенокси)пиридин-3 -ил] -(4-метил[1,4] диазепан-1-ил)метанона;
[6-(4-фторфенокси)пиридин-3 -ил] -(4-изобутилпиперазин-1-ил)метанона;
(4-циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)-(5-фенилсульфанилпиридин-2-ил)метанона;
(4-циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)-(6-фенилсульфанилпиридин-3-ил)метанона;
[6-(4-хлорфенилсульфанил)пиридин-3-ил]-(4-циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)метанона;
(4-циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)-[6-(4-фторфенилсульфанил)пиридин-3-ил]метанона;
(4-этил[1,4] диазепан-1 -ил)-[6-(4-фторфенокси)пиридин-3 -ил]метанона;
[6-(4-фторфенокси)пиридин-3 -ил]-(4-изопропилпиперазин-1-ил)метанона;
(4-циклопентилпиперазин-1-ил)-[6-(3-метил-4-метилсульфанилфенокси)пиридин-3-ил]метанона;
(4-изопропилпиперазин-1-ил)-[6-(3-метил-4-метилсульфанилфенокси)пиридин-3-ил]метанона;
(4-циклобутил[1,4] диазепан-1-ил)-(6-о-толилоксипиридин-3-ил)метанона;
(4-циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)-(6-м-толилоксипиридин-3-ил)метанона;
(4-циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)-(6-п-толилоксипиридин-3-ил)метанона;
(4-циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)-[6-(4-метилсульфанилфенокси)пиридин-3 -ил]метанона и их моногидратов моногидрохлорида.
40. Способ получения соединения формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли, включающий реакцию взаимодействия соединения формулы (7-1) с соединением формулы (В3) в присутствии по меньшей мере 1 экв. первого основания в первом органическом растворителе с образованием соединения формулы (II), где Я1 представляет собой -С1-4алкил или насыщенный моноциклический циклоалкил, содержащий от 3 до 12 атомов углерода;
каждый из заместителей Я3 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -С1-4алкила, -8С1-4алкила и -ΟΝ;
η равно 0, 1, 2 или 3;
первое основание представляет собой №ОН, КОН, К2СО3 или С§2СО3;
первый органический растворитель представляет собой ДМФ, ДМА, ДМЭ, ДМСО или ацетонитрил или их смеси.
41. Способ по п.40, где реакционную смесь нагревают до температуры примерно 100°С.
42. Способ по п.40, где соединение формулы (7-1) представляет собой (6-хлорпиридин-3-ил)-(4циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)метанон, соединение формулы (В3) представляет собой 4-фторфенол, основание представляет собой по меньшей мере 1,5 экв. С§2СО3, растворитель представляет собой ДМА, а соединение формулы (II) представляет собой (4-циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)-[6-(4фторфенокси)пиридин-3-ил]метанон.
43. Способ по п.40, который дополнительно включает реакцию взаимодействия соединения формулы (5-1)
К1—Ν | /5.1) ν^ΝΗ-гнс! 10 Ί) с 6-хлорникотинилхлоридом в присутствии второго основания во втором органическом растворителе с получением соединения формулы (7-1), где второе основание представляет собой водный №ОН, водный КОН, Βί3Ν или ίΡΓ2ΝΉΐ и второй органический растворитель представляет собой ДХМ, ДХЭ, толуол или изопропилацетат.
44. Способ по п.43, где соединение формулы (5-1) представляет собой дигидрохлорид 1циклобутил[1,4]диазепана, второе основание представляет собой 1н. водный №ОН, второй органический растворитель представляет собой изопропилацетат, а соединение формулы (7-1) представляет собой (6хлорпиридин-3 -ил)-(4-циклобутил[1,4] диазепан-1 -ил)метанон.
45. Способ по п.43, который дополнительно включает реакцию взаимодействия соединения формулы (В2)
- 49 015555 (В2) ’Вйс с кислотой в третьем органическом растворителе с получением соли амина формулы (5-1), где кислота представляет собой ТЕА или НС1 и третий органический растворитель представляет собой ДХМ, диоксан или МеОН или их смесь.
46. Способ по п.43, где соединение формулы (В2) представляет собой трет-бутиловый эфир 4-циклобутил[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты, кислота представляет собой НС1, третий органический растворитель представляет собой диоксан, а соединение формулы (5-1) представляет собой дигидрохлорид 1-циклобутил[1,4]диазепана.
47. Способ по п.40, который дополнительно включает реакцию взаимодействия третбутилгомопиперазин-1-карбоксилата с соединением формулы К1=О в присутствии восстановителя в четвертом органическом растворителе с получением соединения формулы (В2), где восстановитель представляет собой NаВ(ОАс)3Н или NаСNВН3, а четвертый органический растворитель представляет собой ДХЭ, ТГФ, Ε!ОАс, этанол или метанол.
48. Способ по п.47, где К!=О представляет собой циклобутанон, восстановитель представляет собой по меньшей мере 1,1 экв. NаВ(ОАс)3Н, четвертый органический растворитель представляет собой дихлорэтан, а соединение формулы (В2) представляет собой трет-бутиловый эфир 4-циклобутил[1,4]диазепан1-карбоновой кислоты.
49. Способ по п.40, который дополнительно включает реакцию взаимодействия соединения формулы (ΙΙ) с НС1 в пятом органическом растворителе с получением фармацевтически приемлемой соли соединения (ΙΙ), где пятый органический растворитель представляет собой этанол, метанол, изопропанол, Ε!ОАс или смесь этанолЖ!2О.
50. Способ по п.49, где указанную реакцию взаимодействия осуществляют с использованием примерно 0,95 экв. НС1.
51. Способ по п.49, где указанное соединение формулы (ΙΙ) представляет собой (4циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)-[6-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]метанон, а фармацевтически приемлемая соль формулы (ΙΙ) представляет собой моногидрат гидрохлорида (4-циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)[6-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]метанона.
52. Способ получения соединения формулы (ΙΙ)
О или его фармацевтически приемлемой соли, включающий реакцию взаимодействия соединения формулы Ε3
О с соединением формулы К1=О в присутствии восстановителя в шестом органическом растворителе при температуре примерно от 0 до 40°С с образованием соединения формулы (ΙΙ), где К1 представляет собой -С1-4алкил или насыщенный моноциклический циклоалкил, содержащий от 3 до 12 атомов углерода;
каждый из заместителей К3 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -С1-4алкила, -8С1-4алкила и -СН η равно 0, 1, 2 или 3;
восстановитель представляет собой NаВ(ОАс)3Н или NаСNВН3, а шестой органический растворитель представляет собой ДХЭ, ТГФ, Ε!ОАс, этанол или метанол.
53. Способ по п.52, где соединение формулы Ε3 представляет собой (1,4-диазепан-1-ил)-(6-(4фторфенокси)пиридин-3-ил)метанон, К1=О представляет собой циклобутанон, восстановитель представляет собой NаВ(ОАс)3Н, шестой органический растворитель представляет собой Ε!ОАс, а соединение формулы (ΙΙ) представляет собой (4-циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)-[6-(4-фторфенокси)пиридин-3ил]метанон.
54. Способ по п.52, который дополнительно включает реакцию взаимодействия соединения формулы Ε2 с гомопиперазином в присутствии металлорганического реагента в апротонном органическом растворителе при температуре примерно от 0 до 30°С с получением соединения формулы Е3, где Кх представляет собой метил или этил.
- 50 015555
55. Способ по п.54, где указанный металлорганический реагент представляет собой КуМдВг, КуМдС1 или КуЫ, где Ку представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил или гексил.
56. Способ по п.54, где апротонный органический растворитель представляет собой ТГФ, Е!2О, МТВЕ или 2-метил-ТГФ.
57. Способ по п.54, где соединение формулы Е2 представляет собой этил 6-(4фторфенокси)никотинат, металлорганический реагент представляет собой гексиллитий, апротонный органический растворитель представляет собой ТГФ, а соединение формулы Е3 представляет собой [1,4]диазепан-1-ил-[6-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]метанон.
58. Способ по п.54, который дополнительно включает реакцию взаимодействия соединения формулы Е1 с соединением формулы В3 о
в присутствии основания в полярном апротонном органическом растворителе при температуре примерно от комнатной температуры до 80°С с получением соединения формулы Е2 где Кх представляет собой метил или этил, а основание представляет собой Ск2СО3, К2СО3, №1ОН или КОН.
59. Способ по п.58, где полярный апротонный органический растворитель представляет собой ДМФ, ДМА, ДМСО или ацетонитрил.
60. Способ по п.58, где соединение формулы Е1 представляет собой этил 6-хлорникотинат, соединение формулы В3 представляет собой 4-фторфенол, основание представляет собой Ск2СО3, полярный апротонный органический растворитель представляет собой ДМФ, а соединение формулы Е2 представляет собой этил 6-(4-фторфенокси)никотинат.
61. Способ по п.52, который дополнительно включает:
a) разбавление раствора соединения формулы (II) в ЕЮАс этанолом и
b) обработку полученного раствора концентрированной водной НС1 с получением гидрохлоридной соли соединения формулы (II).
62. Способ по п.61, где раствор соединения формулы (II) в ЕЮАс получают в результате реакции взаимодействия соединения формулы Е3 с соединением формулы К1=О.
63. Способ по п.61, где соединение формулы (II) представляет собой (4-циклобутил[1,4]диазепан-1ил)-[6-(4-фторфенокси)пиридин-3-ил]метанон.
64. Способ по п.61, где фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (II) представляет собой моногидрат гидрохлорида (4-циклобутил[1,4]диазепан-1-ил)-[6-(4-фторфенокси)пиридин-3ил]метанона.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US80340706P | 2006-05-30 | 2006-05-30 | |
US82310806P | 2006-08-22 | 2006-08-22 | |
PCT/US2007/069723 WO2007143422A2 (en) | 2006-05-30 | 2007-05-25 | Substituted pyridyl amide compounds as modulators of the histamine h3 receptor |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200870585A1 EA200870585A1 (ru) | 2009-06-30 |
EA015555B1 true EA015555B1 (ru) | 2011-08-30 |
Family
ID=38658609
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200870585A EA015555B1 (ru) | 2006-05-30 | 2007-05-25 | Замещенные пиридиламидные соединения в качестве модуляторов гистаминового h-рецептора |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US7777031B2 (ru) |
EP (1) | EP2032536B1 (ru) |
JP (1) | JP5285603B2 (ru) |
KR (1) | KR101372941B1 (ru) |
CN (1) | CN101495456B (ru) |
AR (1) | AR061419A1 (ru) |
AU (1) | AU2007256931B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0711873A2 (ru) |
CA (1) | CA2653940C (ru) |
CR (1) | CR10544A (ru) |
EA (1) | EA015555B1 (ru) |
EC (1) | ECSP088926A (ru) |
HK (1) | HK1130471A1 (ru) |
IL (1) | IL195514A (ru) |
MX (2) | MX2008015365A (ru) |
MY (1) | MY146506A (ru) |
NI (1) | NI200800314A (ru) |
NO (1) | NO341679B1 (ru) |
NZ (1) | NZ573028A (ru) |
TW (1) | TWI393715B (ru) |
WO (1) | WO2007143422A2 (ru) |
ZA (1) | ZA200810855B (ru) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1761496A2 (en) * | 2004-03-31 | 2007-03-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Non-imidazole heterocyclic compounds as histamine h3-receptor ligands |
CA2653940C (en) | 2006-05-30 | 2015-07-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted pyridyl amide compounds as modulators of the histamine h3 receptor |
US20080045507A1 (en) * | 2006-06-29 | 2008-02-21 | Allison Brett D | Substituted benzamide modulators of the histamine h3 receptor |
TW200823204A (en) * | 2006-10-17 | 2008-06-01 | Arena Pharm Inc | Biphenyl sulfonyl and phenyl-heteroaryl sulfonyl modulators of the histamine H3-receptor useful for the treatment of disorders related thereto |
EP2025674A1 (de) | 2007-08-15 | 2009-02-18 | sanofi-aventis | Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
EP2222650A1 (en) * | 2007-11-20 | 2010-09-01 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Substituted pyrazinyl amide compounds as modulators of the histamine h3 receptor |
UA103468C2 (ru) * | 2007-11-20 | 2013-10-25 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Соединения циклоалкилокси- и гетероциклоалкилоксипиридина как модуляторы гистаминового рецептора н3 |
WO2009067406A1 (en) * | 2007-11-20 | 2009-05-28 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted pyridyl amide compounds as modulators of the histamine h3 receptor |
WO2009097995A1 (de) * | 2008-02-07 | 2009-08-13 | Sanofi-Aventis | Neue phenyl-substituierte imidazolidine, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
BRPI0913642A2 (pt) | 2008-06-30 | 2015-11-24 | Novartis Ag | produtos de combinação |
WO2010045311A1 (en) * | 2008-10-16 | 2010-04-22 | Schering Corporation | Methods of using nitrogen-containing heterocycle derivatives |
TR201902858T4 (tr) * | 2009-03-18 | 2019-03-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Histamin H3 reseptörü modülatörlerinin preparasyonu için işlem. |
ES2651212T3 (es) | 2011-07-07 | 2018-01-25 | Janssen Sciences Ireland Uc | Formulaciones combinadas de darunavir |
US8652527B1 (en) | 2013-03-13 | 2014-02-18 | Upsher-Smith Laboratories, Inc | Extended-release topiramate capsules |
US9101545B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-08-11 | Upsher-Smith Laboratories, Inc. | Extended-release topiramate capsules |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0488474A1 (en) * | 1990-11-28 | 1992-06-03 | Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. | Herbicidal carboxamide derivatives |
WO2003004480A2 (en) * | 2001-07-02 | 2003-01-16 | Novo Nordisk A/S | Substituted piperazine and diazepanes as histamine h3 receptor agonists |
WO2003066604A2 (en) * | 2002-02-05 | 2003-08-14 | Novo Nordisk A/S | Novel aryl- and heteroarylpiperazines |
WO2005040144A1 (en) * | 2003-10-15 | 2005-05-06 | Glaxo Group Limited | Novel compounds |
Family Cites Families (49)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE817911C (de) | 1947-12-16 | 1951-10-22 | Chem Fab Tempelhof Preuss & Te | Verfahren zur Darstellung von in 6-Stellung basisch substituierten Pyridin-3-carbonsaeureamiden |
JPS4420347Y1 (ru) | 1966-05-31 | 1969-09-01 | ||
JPS4637595Y1 (ru) | 1967-02-18 | 1971-12-25 | ||
BE726551A (ru) | 1968-01-22 | 1969-06-16 | ||
HU162396B (ru) * | 1971-03-31 | 1973-02-28 | ||
ES436109A1 (es) | 1974-04-04 | 1977-01-01 | Christiaens Sa A | Procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de pi-ridina. |
EP0089153B1 (en) | 1982-03-17 | 1986-09-24 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Pyridine derivatives |
GB8311443D0 (en) | 1983-04-27 | 1983-06-02 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
GB8320505D0 (en) | 1983-07-29 | 1983-09-01 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
GB8332091D0 (en) | 1983-12-01 | 1984-01-11 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
JPS61149119A (ja) | 1984-12-22 | 1986-07-07 | 旭光学工業株式会社 | 検眼用試験枠 |
US4792547A (en) * | 1985-12-26 | 1988-12-20 | Hokuriku Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazine-2-carboxamide derivatives useful in treating allergic disease |
JPH0637595B2 (ja) | 1986-08-06 | 1994-05-18 | 日本ペイント株式会社 | 陰極電着塗料組成物 |
JP3354271B2 (ja) | 1993-02-25 | 2002-12-09 | 三共株式会社 | ピリジルオキシアミド誘導体 |
DE69628705T2 (de) * | 1995-08-24 | 2004-05-13 | Basf Ag | Isoxazole- und Isothiazole-5-carboxamid Derivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Herbizide |
DE69627709T2 (de) * | 1995-12-28 | 2004-02-26 | Kureha Kagaku Kogyo K.K. | N-(unsubstituierte oder substituierte)-4-substituierte-6-(unsubstituierte oder substituierte)phenoxy-2-pyridincarboxamide oder -thiocarboxamide, verfahren zu deren herstellung sowie herbizide |
TNSN97092A1 (ar) * | 1996-09-18 | 1999-12-31 | Agouron Pharma | مثبطات انزيم بروتيني فلزي وتركيبات صيدلانية تحتوي على تلك المثبتطات واستخدامها الصيدلاني وطرق ومركبات وسيطة مفيدة لتحضير التركيبات المذكورة. |
AU773273B2 (en) | 1999-02-26 | 2004-05-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel sulfonamide compounds and uses thereof |
CA2374898C (en) | 1999-05-21 | 2009-12-08 | Biovitrum Ab | Pyrazinyl-piperazine compounds, their use and preparation |
US6399607B1 (en) * | 1999-07-02 | 2002-06-04 | Research Foundation-State University Of New York | Aminomethylene amide analogs of pyrazinamide with intracellular antimycobacterial activity against pyrazinamide-resistant mycobacteria combined with a rifamycin |
DE10023492A1 (de) * | 2000-05-09 | 2001-11-22 | Schering Ag | Aza- und Polyazanthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel |
US6645990B2 (en) * | 2000-08-15 | 2003-11-11 | Amgen Inc. | Thiazolyl urea compounds and methods of uses |
US6995162B2 (en) * | 2001-01-12 | 2006-02-07 | Amgen Inc. | Substituted alkylamine derivatives and methods of use |
WO2002102778A1 (fr) | 2001-06-15 | 2002-12-27 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive de phenylpyridinecarbonylpiperazine |
US7208497B2 (en) * | 2001-07-02 | 2007-04-24 | Novo Nordisk A/S | Substituted piperazines and diazepanes |
KR20040048920A (ko) | 2001-11-01 | 2004-06-10 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 글리코겐 신타아제 키나제 3-베타 저해제(gsk저해제)로서의 헤테로아릴 아민 |
BR0213791A (pt) | 2001-11-01 | 2004-12-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de amida como inibidores de glicogênio sintase quinase 3-beta |
GB0206219D0 (en) | 2002-03-15 | 2002-05-01 | Ferring Bv | Non-Peptide GnRH antagonists |
EP1575495A4 (en) | 2002-03-27 | 2009-12-02 | Smithkline Beecham Corp | COMPOUNDS AND METHODS |
US20040014744A1 (en) * | 2002-04-05 | 2004-01-22 | Fortuna Haviv | Substituted pyridines having antiangiogenic activity |
GB0209715D0 (en) | 2002-04-27 | 2002-06-05 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
EP1388535A1 (en) | 2002-08-07 | 2004-02-11 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals |
US20040110802A1 (en) | 2002-08-23 | 2004-06-10 | Atli Thorarensen | Antibacterial benzoic acid derivatives |
GB0224084D0 (en) * | 2002-10-16 | 2002-11-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
AU2003274053A1 (en) * | 2002-10-22 | 2004-05-13 | Glaxo Group Limited | Aryloxyalkylamine derivates as h3 receptor ligands |
BRPI0315644B8 (pt) * | 2002-10-23 | 2021-05-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | compostos de piperazinil e diazapanil benzamidas e benzotioamidas, suas composições e respectivos usos |
US7332508B2 (en) | 2002-12-18 | 2008-02-19 | Novo Nordisk A/S | Substituted homopiperidine, piperidine or pyrrolidine derivatives |
ES2401216T3 (es) * | 2002-12-20 | 2013-04-17 | Glaxo Group Limited | Nuevos derivados de benzazepina |
EP1613597B1 (en) * | 2003-03-07 | 2007-11-07 | Eli Lilly and Company | 6-substituted nicotinamide derivatives as opioid receptor antagonists |
AU2004257025B9 (en) * | 2003-06-27 | 2010-05-27 | Msd K.K. | Heteroaryloxy nitrogenous saturated heterocyclic derivative |
MXPA06001053A (es) | 2003-07-29 | 2006-04-11 | Novo Nordisk As | Piridazinil-piperazinas y su uso como ligandos del receptor de histamina h3. |
WO2005023247A1 (en) | 2003-09-03 | 2005-03-17 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds and methods |
EP1761496A2 (en) * | 2004-03-31 | 2007-03-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Non-imidazole heterocyclic compounds as histamine h3-receptor ligands |
JP4420347B2 (ja) | 2005-03-03 | 2010-02-24 | ヤンマー株式会社 | 走行型芝刈機 |
BRPI0622428A2 (pt) * | 2005-09-16 | 2021-05-11 | Janssen Pharmaceutica N.V. | ciclopropila aminas como moduladores do receptor h3 de histamina |
WO2007075629A2 (en) * | 2005-12-21 | 2007-07-05 | Schering Corporation | Phenoxypiperidines and analogs thereof useful as histamine h3 antagonists |
MX2008011791A (es) * | 2006-03-15 | 2008-09-25 | Wyeth Corp | Azaciclilaminas-n-sustituidas como antagonistas de histamina-3. |
CA2653940C (en) | 2006-05-30 | 2015-07-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted pyridyl amide compounds as modulators of the histamine h3 receptor |
US20080045507A1 (en) * | 2006-06-29 | 2008-02-21 | Allison Brett D | Substituted benzamide modulators of the histamine h3 receptor |
-
2007
- 2007-05-25 CA CA2653940A patent/CA2653940C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-05-25 MX MX2008015365A patent/MX2008015365A/es active IP Right Grant
- 2007-05-25 CN CN200780028496.1A patent/CN101495456B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-05-25 BR BRPI0711873-2A patent/BRPI0711873A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2007-05-25 US US11/753,607 patent/US7777031B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-05-25 EA EA200870585A patent/EA015555B1/ru unknown
- 2007-05-25 WO PCT/US2007/069723 patent/WO2007143422A2/en active Application Filing
- 2007-05-25 NZ NZ573028A patent/NZ573028A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-05-25 KR KR1020087031765A patent/KR101372941B1/ko active IP Right Grant
- 2007-05-25 JP JP2009513399A patent/JP5285603B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-05-25 AU AU2007256931A patent/AU2007256931B2/en not_active Ceased
- 2007-05-25 MX MX2011006346A patent/MX339668B/es unknown
- 2007-05-25 MY MYPI20084812A patent/MY146506A/en unknown
- 2007-05-25 EP EP20070797766 patent/EP2032536B1/en active Active
- 2007-05-29 TW TW096119055A patent/TWI393715B/zh not_active IP Right Cessation
- 2007-05-30 AR ARP070102332A patent/AR061419A1/es active IP Right Grant
-
2008
- 2008-11-25 IL IL195514A patent/IL195514A/en active IP Right Grant
- 2008-11-28 NI NI200800314A patent/NI200800314A/es unknown
- 2008-11-28 EC EC2008008926A patent/ECSP088926A/es unknown
- 2008-12-02 NO NO20085029A patent/NO341679B1/no not_active IP Right Cessation
- 2008-12-19 CR CR10544A patent/CR10544A/es unknown
- 2008-12-23 ZA ZA2008/10855A patent/ZA200810855B/en unknown
-
2009
- 2009-08-19 HK HK09107636.6A patent/HK1130471A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-07-01 US US12/828,883 patent/US8637520B2/en active Active
-
2013
- 2013-12-18 US US14/132,354 patent/US8940731B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-12-04 US US14/561,156 patent/US9321729B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0488474A1 (en) * | 1990-11-28 | 1992-06-03 | Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. | Herbicidal carboxamide derivatives |
WO2003004480A2 (en) * | 2001-07-02 | 2003-01-16 | Novo Nordisk A/S | Substituted piperazine and diazepanes as histamine h3 receptor agonists |
WO2003066604A2 (en) * | 2002-02-05 | 2003-08-14 | Novo Nordisk A/S | Novel aryl- and heteroarylpiperazines |
WO2005040144A1 (en) * | 2003-10-15 | 2005-05-06 | Glaxo Group Limited | Novel compounds |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA015555B1 (ru) | Замещенные пиридиламидные соединения в качестве модуляторов гистаминового h-рецептора | |
EP3580220B1 (en) | Aminotriazolopyridines as kinase inhibitors | |
CN105143209B (zh) | 作为激酶抑制剂的联芳基酰胺化合物 | |
US20090131417A1 (en) | Substituted pyridyl amide compounds as modulators of the histamine h3 receptor | |
AU2007265240A1 (en) | Substituted aminomethyl benzamide compounds | |
EP2222664B1 (en) | Cycloalkyloxy- and heterocycloalkyloxypyridine compounds as modulators of the histamine h3 receptor | |
AU2007276744A1 (en) | 4 -arylalkoxymethyl-4- phenyl piperidines and their use as Neurokinin receptor antagonists for the treatment of CNS disorders | |
EP2429996B1 (en) | Process for the preparation of histamine h3 receptor modulators | |
JP2023506368A (ja) | イソキノリノン誘導体、その製造方法及びそれを有効成分として含有するポリ(adp-リボース)ポリメラーゼ-1(parp-1)関連疾患の予防又は治療用薬学的組成物 | |
US20090131416A1 (en) | Substituted pyrazinyl amide compounds as modulators of the histamine h3 receptor | |
WO2019093284A1 (ja) | 縮合複素環化合物 |