KR20090018670A - 히스타민 ｈ３ 수용체 조절제로서의 치환된 피리딜 아미드 화합물 - Google Patents

히스타민 ｈ３ 수용체 조절제로서의 치환된 피리딜 아미드 화합물 Download PDF

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키브 에스. 라이
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Abstract

하기 화학식 (I)의 피리딜아미드 화합물은 히스타민 H3 수용체-매개 질병을 치료하는데 유용한 히스타민 H3 수용체 조절제이다:
Figure 112008089810154-PCT00265
상기 식에서, R1은 -C1-4알킬 또는 포화 모노사이클릭 사이클로알킬이고; m은 1 또는 2이며; X는 N 또는 CH이고; Y는 N 또는 CRa이며; Ra는 -H, -Z-Ar, -CH2NRbRc, -CN, -CO2C1-4알킬, -CO2H 또는 -CONRbRc이고; 여기에서, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 -H 또는 -C1-4알킬이며; R2는 -H 또는 -Z-Ar이나; 단, X 및 Y의 하나가 N이며 Ra 및 R2의 하나가 -Z-Ar일 경우; Z는 O 또는 S이고; Ar은 1, 2 또는 3개의 R3 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹이며; 여기에서, 각각의 R3 치환체는 할로, -C1-4알킬, -OH, -OC1-4알킬, -SC1-4알킬, -CN, -CONRdRe 및 -NO2로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 여기에서, Rd 및 Re는 각각 독립 적으로 -H 또는 -C1-4알킬이다.

Description

히스타민 Ｈ３ 수용체 조절제로서의 치환된 피리딜 아미드 화합물{SUBSTITUTED PYRIDYL AMIDE COMPOUNDS AS MODULATORS OF THE HISTAMINE H3 RECEPTOR}
본 발명은 특정 피리딜 아미드 화합물, 그의 제조 방법, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 히스타민 H3 수용체에 의해 매개된 질병 상태, 장애 및 증상을 치료하기 위하여 이를 사용하는 방법에 관한 것이다.
히스타민 H3 수용체는 히스타민의 합성 및 방출을 조절하는 중추신경계 (CNS)에서 시냅스전 자가수용체로서 처음으로 밝혀졌다(Arrang, J. -M. et al., Nature 1983, 302, 832-837). 히스타민 H3 수용체는 주로 포유류 중추신경계 (CNS)에서 발현되고, 말초 조직, 예컨대, 혈관평활근에서 일부가 최소 발현된다.
따라서, 히스타민 H3 길항제 및 역효능제에 대한 일부 징후가 동물 약리학 및 공지된 히스타민 H3 길항제(예: 티오퍼아미드)에 대한 다른 실험에 대한 기초로 제안되어 왔다(참조: "The Histamine H3 Receptor-A Target for New Drugs", Leurs, R. and Timmerman, H., (Eds.), Elsevier, 1998; Morisset, S. et al., Nature 2000, 408, 860-864S). 이는 예컨대, 인지 장애, 수면 장애, 정신 장애 및 기타 장애와 같은 증상을 포함한다.
예를 들어, 히스타민 H3 길항제는 상술한 바와 같은, 수면 장애(예: 수면 방해, 피로 및 기면) 및 인지 장해(예: 기억력 및 집중력 장애)를 포함하는 몇몇 우울증의 주요 증상과 관련된 약물학적 활성을 갖는 것으로 나타났다. 참조 예: Celanire, S. Drug Discovery Today 2005, 10(23/24), 1613-1627; Hancock, A.A. Biochem. Pharmacol. 2006, 71, 1103-1113.
치환된 디아제파닐 벤즈아미드는 국제 특허 출원 번호 WO05/040144(2005년 5월 6일)에 히스타민 H3 수용체 길항제로서 기재되어 있다. 항혈관신생성을 갖는 치환된 피리딘은 미국 특허 출원 번호 제 2004/0014744호(2004년, 1월 22일)에 개시되어 있다. 치환된 피페라진 및 디아제판은 국제 특허 출원 번호 WO03/004480(2003년, 1월 16일)에 히스타민 H3 수용체 조절제로서 기재되어 있다. 그러나, 바람직한 약제학적 성질을 갖는 강력한 히스타민 H3 수용체 조절제가 요망된다.
발명의 요약
본 발명에 이르러, 특정 피리딜 아미드 유도체가 히스타민 H3 수용체를 조절하는 활성을 가짐이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 참고로 본원에 통합되는 첨부된 독립항 및 종속항에 의해 각각 정의되는 일반적이고 바람직한 구체예에 관한 것이다.
하나의 일반적인 관점에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 허용되는 프로드럭 또는 약제학적 활성 대사체에 관한 것이다:
Figure 112008089810154-PCT00001
상기 식에서,
R1은 -C1-4알킬 또는 포화 모노사이클릭 사이클로알킬이고;
m은 1 또는 2이며;
X는 N 또는 CH이고;
Y는 N 또는 CRa이며;
Ra는 -H, -Z-Ar, -CH2NRbRc, -CN, -CO2C1-4알킬, -CO2H 또는 -CONRbRc이고;
여기에서, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 -H 또는 -C1-4알킬이며;
R2는 -H 또는 -Z-Ar이나;
단, X 및 Y의 하나가 N이며 Ra 및 R2의 하나가 -Z-Ar일 경우;
Z는 O 또는 S이고;
Ar은 1, 2 또는 3개의 R3 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹이며;
여기에서, 각각의 R3 치환체는 할로, -C1-4알킬, -OH, -OC1-4알킬, -SC1-4알킬, -CN, -CONRdRe 및 -NO2로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
여기에서, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 -H 또는 -C1-4알킬이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 허용되는 프로드럭 또는 약제학적 활성 대사체에 관한 것이다:
Figure 112008089810154-PCT00002
상기 식에서,
R1은 -C1-4알킬 또는 포화 모노사이클릭 사이클로알킬이고;
R3 치환체는 할로, -C1-4알킬, -OH, -OC1-4알킬, -SC1-4알킬, -CN, -CONRdRe 및 -NO2로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
여기에서, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 -H 또는 -C1-4알킬이고;
n은 O, 1, 2 또는 3이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 허용되는 프로드럭 또는 약제학적 활성 대사체에 관한 것이다:
Figure 112008089810154-PCT00003
상기 식에서,
R1은 -C1-4알킬 또는 포화 모노사이클릭 사이클로알킬이고;
R3 치환체는 할로, -C1-4알킬, -OH, -OC1-4알킬, -SC1-4알킬, -CN, -CONRdRe 및 -NO2로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
여기에서, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 -H 또는 -C1-4알킬이고;
n은 O, 1, 2 또는 3이다.
추가의 일반적인 관점에서 본 발명은 (a) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약 제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 허용되는 프로드럭 또는 약제학적 활성 대사체의 유효량; 및 (b) 약제학적으로 허용되는 부형제를 각각 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
다른 일반적인 관점에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 허용되는 프로드럭 또는 약제학적 활성 대사체의 유효량을 히스타민 H3 수용체 활성에 의해 매개되는 질병, 장애 또는 의학적 상태의 치료를 요하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 상기 질병, 장애 또는 의학적 상태로 고통받고 있거나 이로 진단받은 대상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법의 바람직한 특정 구체예에서, 질병, 장애 또는 의학적 상태는 인지 장애, 수면 장애, 정신 장애 및 기타 장애로부터 선택된다.
다른 일반적인 관점에서, 본 발명은 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 구체예, 특성 및 이점을 하기의 상세한 설명 및 본 발명의 실시예를 통하여 나타내고자 한다.
본 발명은 다음 용어의 설명 및 마무리하는 실시예를 포함하는 다음 설명을 참고로 하여 더욱 완전하게 이해될 수 있다. 간결하게 하기 위하여, 본 상세한 설명에 개시된 문헌은 본원에 참고로 인용된다.
본원에 이용된 용어 "포함하는", "함유하는" 및 "포함시키는"은 본원에서 개방적인 비-제한적인 의미로 이용된다.
용어 "알킬"은 쇄에 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄- 또는 분지쇄 알킬 그룹을 의미한다. 알킬 그룹의 예시는 메틸(Me, 또한 "/"로서 구조적으로 기재될 수 있다), 에틸(Et), n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸(tBu), 펜틸, 이소펜틸, tert-펜틸, 헥실, 이소헥실을 포함하고, 당업자의 관점 및 본원에서 제공된 기술에서 임의의 앞선 예시와 등가적인 것으로 고려될 수 있는 그룹을 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은 카보사이클 당 3 내지 12개의 환 원자를 갖는 포화 또는 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 융합된 폴리사이클 또는 스피로 폴리사이클 카보사이클을 의미한다. 사이클로알킬 그룹의 예시는 적절히 결합된 부분 형태의 하기 물질을 포함한다:
Figure 112008089810154-PCT00004
"헤테로사이클로알킬"은 환 구조 당 탄소 원자로부터 선택된 3 내지 12개의 환 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 모노사이클릭 또는 융합, 교차 또는 포화 또는 부분적으로 포화된 스피로 폴리사이클 환 구조를 의미한다. 환 구조는 임의로 탄소 또는 황 환 원 상에 2개 이하의 옥소 그룹을 포함할 수 있다. 적절하게 결합된 일부 형태의 예시 물질은 하기 물질을 포함한다:
Figure 112008089810154-PCT00005
용어 "헤테로아릴"은 헤테로사이클 당 3 내지 12개의 환 원자를 갖는 모노사이클릭, 융합된 바이사이클 또는 융합된 폴리사이클 방향족 헤테로사이클(탄소 원자로부터 선택된 환 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자로부터 선택된 환 구조)을 의미한다. 헤테로아릴 그룹의 예시는 적절하게 결합된 일부 형태의 하기 물질을 포함한다:
Figure 112008089810154-PCT00006
당업자들은 열거되거나 상술한 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴 그룹의 종류가 모두인 것이 아니라 이들 정의된 용어의 개념 내에 추가의 종류가 또한 선택될 수 있음을 인지할 것이다.
용어 "할로겐"은 염소, 불소, 염소 또는 요오드를 나타낸다. 용어 "할로"는 클로로, 플루오로, 브로모 또는 아이오도를 나타낸다.
용어 "치환된"은 하나 이상의 치환체를 함유하는 특정 그룹 또는 일부를 의미한다. 용어 "비치환된"은 치환체를 함유하지 않은 특정 그룹 또는 일부를 의미한다. 용어 "임의로 치환된"은 비치환되거나 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 특정 그룹을 의미한다. 용어 "치환된"이 구조적 시스템을 설명하기 위하여 사용될 경우, 치환은 시스템에서 임의의 원자가-허용 위치에서 일어남을 의미한다. 특정 그룹 또는 일부가 임의로 치환된 것으로 표현되지 않거나 임의의 특정 치환체로 치환된 것으로 표현되지 않을 경우, 이는 이러한 그룹 또는 일부가 비치환된 것으로 이해될 것이다.
본원에서 제공된 임의의 화학식은 구조적 화학식뿐만 아니라 특정 변형 또는 형태에 의해 설명되는 구조를 갖는 화합물을 나타내고자 한다. 특히, 본원에서 제공된 임의의 화학식의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있으므로 여러가지 에난티오머 형태로 존재할 수 있다. 일반적인 화학식의 모든 광학 이성체 및 스테레오머 및 이의 혼합물은 화학식의 영역 내로 간주된다. 따라서, 본원에서 제공된 임의의 화학식은 라세미, 하나 이상의 에난티오머 형태, 하나 이상의 디아스테레오머 형태, 하나 이상의 아트로프이성체 형태 및 그의 혼합물을 나타내고자 하는 것이다. 또한, 특정 구조는 기하 이성체(예: 시스 및 트랜스 이성체), 토토머 또는 아트로프이성체로서 존재할 수 있다. 또한, 본원에서 제공된 임의의 화학식은 이러한 화합물의 수화물, 용매화물 및 다형체 및 이의 혼합물을 나타내고자 하는 것이다.
본원에서 제공된 임의의 화학식은 화합물의 비라벨링된 형태뿐만 아니라 동위원소로 라벨링된 형태를 나타내고자 한다. 동위원소로 라벨링된 화합물은 선택된 원자질량 또는 원자질량수를 갖는 원자에 의해 치환되는 하나 이상의 원자를 제외하고 본원에서 제공된 화학식이 나타내는 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물 내에 도입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소, 예를 들면, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 125I를 각각 포함한다. 이러한 동위원소로 라벨링된 화합물은 대사산물 연구(바람직하게는 14C로), 반응 동역학 연구(예를 들어, 2H 또는 3H로), 의약 또는 기질 조직 분배 어세이를 포함하는 검출 또는 이미지 기술[예를 들어, 양전자방출촬영술(PET) 또는 단-전자방출단층촬영술(SPECT)] 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 11C로 라벨링된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 매우 바람직할 수 있다. 또한, 더 무거운 동위원소, 예를 들면, 중수소(즉, 2H)를 갖는 치환체는, 예를 들면, 생체 내에서 반감기가 증가하거나 필요 용량의 감소와 같은 대사산물 안정성의 상승에 기인한 특정의 치료적 장점을 제공할 수 있다. 동위원소로 라벨링된 본 발명의 화합물 및 이들의 프로드럭은 쉽게 구할 수 있는 동위원소로 라벨링된 반응물을 비-동위원소로 라벨링된 반응물 대신 치환함으로써 일반적으로 하기 설명된 반응식 또는 실시예 및 제조에 있어서 개시된 과정을 수행하여 제공될 수 있다.
본원에서 제공된 임의의 화학식에 관하여, 특정 변형에 대하여 가능한 종류의 목록으로부터의 특정 부분의 선택은 어디에서든 나타나는 변형에 대한 부분을 한정하고자 하는 것은 아니다. 즉, 변형이 한번 이상 나타나면, 특정 목록으로부터 종류의 선택은 화학식 어디에서든 동일한 변형에 대한 종류의 선택에 대하여 독립적이다.
화학식 (I)의 바람직한 구체예에서, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이다. 다른 바람직한 구체예에서, R1은 메틸 또는 이소프로필이다. 또다른 바람직한 구체예에서, R1은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
바람직한 구체예에서, m은 1이다. 다른 바람직한 구체예에서, m은 2이다.
바람직한 구체예에서, X는 N이고, Y는 CRa이며, R2는 -Z-Ar이다. 다른 바람직한 구체예에서, X는 CH이고, Y는 N이며, R2는 -Z-Ar이다. 또다른 바람직한 구체예에서, X는 N이고, Y는 CRa이며, R2는 -H이고, Ra는 -Z-Ar이다.
바람직한 구체예에서, Ra는 -CN, -CONH2 또는 -CH2NH2이다. 다른 바람직한 구체예에서, Ra는 -H이다.
바람직한 구체예에서, Z는 O이다. 다른 바람직한 구체예에서, Z는 S이다.
바람직한 구체예에서, Ar은 각각 1, 2 또는 3개의 R3 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미딜 또는 피라지닐 그룹이다. 다른 바람직한 구체예에서, Ar은 1, 2 또는 3개의 R3 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐 그룹이다. 또다른 바람직한 구체예에서, Ar은 4-할로페닐 그룹이다. 또한 바람직한 구체예에서, Ar은 페닐, 3,4-디클로로페닐, 4-메틸설파닐페닐, 3-클로로페닐, 3-플루오로페닐, 4-클로로-3-메틸페닐, 3-시아노페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3-메틸-4-메틸설파닐페닐 또는 3-피리딜이다.
화학식 (II) 및 화학식 (III)의 바람직한 구체예에서, R1은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
특정의 바람직한 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 염은 하기로 구성된 그룹으로부터 선택된다:
예 화학명
1 [6-(3,4-디클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온;
2 (4-이소프로필-피페라진-1-일)-[6-(피리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-메탄온;
3 (4-이소프로필-피페라진-1-일)-[6-(4-메틸설파닐-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
4 [6-(3-클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온;
5 (4-이소프로필-피페라진-1-일)-(6-페녹시-피리딘-3-일)-메탄온;
6 [6-(4-클로로-3-메틸-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온;
7 3-[5-(4-이소프로필-피페라진-1-카보닐)-피리딘-2-일옥시]-벤조니트릴;
8 [6-(4-클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온;
9 (4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(3,4-디클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
10 [6-(4-클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온;
11 3-[5-(4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-카보닐)-피리딘-2-일옥시]-벤조니트릴;
12 [6-(4-클로로-3-메틸-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온;
13 (4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-일)-(6-페녹시-피리딘-3-일)-메탄온;
14 (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(3,4-디클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
15 [6-(3,4-디클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-이소프로필-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온;
16 [6-(4-클로로-3-메틸-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온;
17 [6-(4-클로로-3-메틸-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-이소프로필-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온;
18 (4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
19 (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
20 3-[5-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-카보닐)-피리딘-2-일옥시]-벤조니트릴;
21 (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-(6-페녹시-피리딘-3-일)-메탄온;
22 (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-[6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
23 [6-(3-클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온;
24 [6-(3-클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온;
25 [6-(4-클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온;
26 (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(3,4-디플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
27 (4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(3,4-디플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
28 [6-(3,4-디플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온;
29 (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(2-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
30 (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
31 (4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(2-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
32 (4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
33 (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(3,5-디클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
34 (4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(2,5-디플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
35 (4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(3,5-디클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
36 (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(3,5-디플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
37 (4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(3-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
38 [6-(3-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-이소프로필-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온;
39 (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(3-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
40 (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(3-메틸-4-메틸설파닐-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
41 (4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(3-메틸-4-메틸설파닐-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
42 (4-이소프로필-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(3-메틸-4-메틸설파닐-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
43 [6-(3,4-디클로로-페녹시)-피리딘-2-일]-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온;
44 (4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(3,4-디클로로-페녹시)-피리딘-2-일]-메탄온;
45 (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(3,4-디클로로-페녹시)-피리딘-2-일]-메탄온;
46 [6-(3,4-디클로로-페녹시)-피리딘-2-일]-(4-이소프로필-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온;
47 [6-(4-클로로-3-메틸-페녹시)-피리딘-2-일]-(4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온;
48 [6-(4-클로로-3-메틸-페녹시)-피리딘-2-일]-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온;
49 [6-(4-클로로-3-메틸-페녹시)-피리딘-2-일]-(4-이소프로필-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온;
50 [5-(3,4-디클로로-페녹시)-피리딘-2-일]-(4-이소프로필-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온;
51 (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[5-(3,4-디클로로-페녹시)-피리딘-2-일]-메탄온;
52 (4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-일)-[5-(3,4-디클로로-페녹시)-피리딘-2-일]-메탄온;
53 3-(3,4-디클로로-페녹시)-6-(4-이소프로필-피페라진-1-카보닐)-피리딘-2-카보니트릴;
54 3-(3,4-디클로로-페녹시)-6-(4-이소프로필-피페라진-1-카보닐)-피리딘-2-카복실산 아미드;
55 6-(4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3-(4-메틸설파닐-페녹시)-피리딘-2-카보니트릴;
56 6-(4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3-(피리딘-3-일옥시)-피리딘-2-카보니트릴;
57 3-(4-클로로-3-메틸-페녹시)-6-(4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-카보닐)-피리딘-2-카보니트릴;
58 6-(4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3-(3,4-디클로로-페녹시)-피리딘-2-카보니트릴;
59 6-(4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-2-카보니트릴;
60 6-(4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3-(3-플루오로-페녹시)-피리딘-2-카보니트릴;
61 6-(4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3-(2-플루오로-페녹시)-피리딘-2-카보니트릴;
62 6-(4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3-(4-메틸설파닐-페녹시)-피리딘-2-카복실산 아미드;
63 6-(4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3-(피리딘-3-일옥시)-피리딘-2-카복실산 아미드;
64 [6-아미노메틸-5-(3,4-디클로로-페녹시)-피리딘-2-일]-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온;
65 (4-사이클로펜틸-[1,4]디아제판-1-일)-(6-페녹시-피리딘-3-일)-메탄온;
66 (4-사이클로펜틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(3,4-디클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
67 (4-사이클로펜틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
68 [5-(4-클로로-페녹시)-피리딘-2-일]-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온;
69 (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[5-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-2-일]-메탄온;
70 [5-(3-클로로-페녹시)-피리딘-2-일]-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온;
71 (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[5-(3-플루오로-페녹시)-피리딘-2-일]-메탄온;
72 (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[5-(2-플루오로-페녹시)-피리딘-2-일]-메탄온;
73 [6-(2-클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온;
74 (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-[6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
75 [6-(2-클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온;
76 [6-(2-클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-메탄온;
77 [6-(4-클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-메탄온;
78 (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-[6-(2-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
79 (4-사이클로부틸-피페라진-1-일)-[6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
80 [6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온;
81 6-(4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3-페녹시-피리딘-2-카보니트릴;
82 6-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-2-카보니트릴;
83 (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(4-플루오로-페닐설파닐)-피리딘-3-일]-메탄온;
84 (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[5-(4-플루오로-페닐설파닐)-피리딘-2-일]-메탄온;
85 [6-(4-클로로-페닐설파닐)-피리딘-3-일]-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온;
86 (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-(6-페닐설파닐-피리딘-3-일)-메탄온;
87 (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-[6-(3-메틸-4-메틸설파닐-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
88 (4-이소프로필-피페라진-1-일)-[6-(3-메틸-4-메틸설파닐-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
89 [6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온;
90 (4-에틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
91 (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-(5-페닐설파닐-피리딘-2-일)-메탄온;
92 [6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온;
93 [6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-이소부틸-피페라진-1-일)-메탄온;
94 (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-(5-페닐설파닐-피리딘-2-일)-메탄온;
95 (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-(6-페닐설파닐-피리딘-3-일)-메탄온;
96 [6-(4-클로로-페닐설파닐)-피리딘-3-일]-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온;
97 (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(4-플루오로-페닐설파닐)-피리딘-3-일]-메탄온;
98 (4-에틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
99 [6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온;
100 (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-[6-(3-메틸-4-메틸설파닐-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
101 (4-이소프로필-피페라진-1-일)-[6-(3-메틸-4-메틸설파닐-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
102 (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-(6-o-톨릴옥시-피리딘-3-일)-메탄온;
103 (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-(6-m-톨릴옥시-피리딘-3-일)-메탄온;
104 (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-(6-p-톨릴옥시-피리딘-3-일)-메탄온; 및
105 (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(4-메틸설파닐-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물, 바람직하게는 상술한 것들 및 본원에서 예시된 특정 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 및 이러한 염을 사용한 치료 방법을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 하이드로클로라이드 모노하이드레이트를 의미한다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 대상에 투여를 위하여 비독성, 생물학적으로 내성이거나 생물학적으로 적절한 화학식 (I)로 나타내어지는 화합물의 자유산 또는 자유염기의 염을 의미하는 것을 의도한다. 일반적으로 S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19 및 Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002를 참고할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염의 예시는 독성, 자극 또는 알러지 반응 없이 환자의 조직과 접촉하기에 적절하고 약제학적으로 유효한 것이다. 화학식 (I) 화합물은 충분한 산성 그룹, 충분한 염기성 그룹 또는 양 타입의 기능기를 함유할 수 있고, 따라서 다수의 무기 또는 유기 염기, 및 무기 및 유기산과 반응하여 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는 설페이트, 피로설페이트, 비설페이트, 설파이트, 비설파이트, 포스페이트, 모노하이드로젠포스페이트, 디하이드로젠포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 자일렌설포네이트(xylenesulfonates), 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄-설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 및 만델레이트를 포함한다.
화학식 (I)의 화합물이 염기성 질소를 포함할 경우, 바람직한 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 질산, 인산 등과 같은 무기산, 또는 아세트산, 페닐아세트산, 프로피온산, 스테아르산, 락트산, 아세트산, 말산, 하이드록시말레산, 이세티안산, 숙신산, 발레르산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 올레산, 팔미트산, 라우르산, 피라노시딜산, 예를 들면 글루쿠론산 또는 갈라투론산, 알파-하이드록시산, 예를 들면 만델산, 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예를 들면 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족산, 예를 들면 벤조산, 2-아세톡시벤조산 또는 신남산, 술폰산, 예를 들면 라우릴술폰산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 본원에서 예로서 제시된 것과 같은 산성의 임의의 융화성 혼합물 및 당업계의 보통 수준의 업자의 관점에서 당량으로서 또는 적절한 치환체로서 간주되는 임의의 기타 산성 및 이의 혼합물과 같은 유기산과 함께 자유 염기 처리와 같은 당업계에서 사용되는 임의의 적절한 방법에 의해 제공될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물이 카복실산 또는 설폰산과 같은 산인 경우, 바람직한 약제학적으로 허용되는 염은, 예를 들면, 무기 또는 유기염기, 예를 들면 아민(1차, 2차 또는 3차), 알칼리 금속 하이드록시드 또는 알칼리토금속 하이드록시드, 본원에서 예로서 제시된 것과 같은 염기의 임의의 융화성 혼합물, 및 당업계의 보통 수준의 업자의 관점에서 당량으로서 또는 적절한 치환체로서 간주되는 임의의 기타 염기 및 이의 혼합물과 함께 자유산 처리와 같은 임의의 적절한 방법에 의해 제공될 수 있다. 적절한 염의 예시적 예는 글리신 및 아르기닌과 같은 아미노산, 암모니아, 카보네이트, 비카보네이트, 1차, 2차 및 3차 아민, 및 벤질아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진과 같은 사이클릭 아민에서 유도된 유기염, 및 소듐, 칼슘, 포타시움, 마그네슘, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬에서 유도된 무기염을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 프로드럭 및 이러한 약제학적으로 허용되는 프로드럭을 사용하는 치료 방법에 관한 것이다. 용어 "프로드럭"은 특정 화합물의 전구체를 대상에 투여한 후 생체 내에서 용매화 분해(solvolysis) 또는 효소적 절단 또는 생리학적 조건(예, 생리적 pH에서 화학식 (I)의 화합물로 변형이 일어나는 프로드럭)과 같은 생리학적 과정 또는 화학적 과정을 통하여 화합물이 생성되는 것을 의미한다. "약제학적으로 허용되는 프로드럭"은 대상에 투여하는데 있어 비독성이고, 생물학적으로 내성적이며 생물학적으로 적절한 프로드럭이다. 적절한 프로드럭 유도체의 선택 및 제조에 대한 예시적 과정은, 예를 들어, "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985에 기재되어 있다.
예시적 프로드럭은 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 화학식 (I)의 화합물의 자유 아미노, 하이드록시 또는 카복실산 그룹과 공유적으로 결합된 아미노산 잔기 또는 두개 이상(예, 2개, 3개 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩티드 쇄를 갖는 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기의 예는 보통 세 개의 문자 기호로 나타내어지는 20개의 자연 유래 아미노산 뿐만 아니라 4-하이드록시프롤린, 하이드록시리신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 설폰을 포함한다.
프로드럭의 추가적 타입은, 예를 들면, 화학식 (I)의 구조의 자유 카복실 그룹을 아미드 또는 알킬 에스테르로 유도함으로써 생산될 수 있다. 예시적 아미드는 암모니아, 1차 C1-6알킬 아민 및 2차 디(C1-6알킬) 아민으로부터 유도된 것들을 포함한다. 2차 아민은 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 환 부분을 포함한다. 아미드의 예는 암모니아, C1-3알킬 1차 아민 및 디(C1-2알킬)아민에서 유도된 것들을 포함한다. 본 발명의 예시적 에스테르는 C1-7알킬, C5-7사이클로알킬, 페닐 및 페닐(C1-6알킬)에스테르를 포함한다. 바람직한 에스테르는 메틸 에스테르를 포함한다. 프로드럭은 헤미숙시네이트, 포스페이트 에스테르, 디메틸아미노아세테이트 및 포스포릴옥시메틸옥시카보닐을 포함하는 그룹을 사용한 자유 하이드록시 그룹을, 예를 들면, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115에 소개된 것과 같은 과정으로 유도함으로써 또한 제공될 수 있다. 하이드록시 및 아미노 그룹의 카바메이트 유도체가 또한 프로드럭을 생성할 수 있다. 하이드록시 그룹의 카보네이트 유도체, 설포네이트 에스테르 및 설페이트 에스테르가 또한 프로드럭을 제공할 수 있다. (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에테르로서 하이드록시 그룹의 유도체를 또한 포함하며, 여기에서 아실 그룹은 임의로 하나 이상의 에테르, 아민 또는 카복실산 기능성으로 치환된, 알킬 에스테르일 수 있거나, 아실 그룹은 상기 개시된 바와 같은 아미노산 에스테르일 수 있고, 이는 또는 프로드럭을 생성하는데 유용하다. 상기 타입의 프로드럭은 J. Med. Chem. 1996, 39, 10에 개시된 바에 의해 제공될 수 있다. 자유 아민은 또한 아미드, 술폰아미드 또는 포스폰아미드로 유도될 수 있다. 이러한 모든 프로드럭 부분은 에테르, 아민 및 카복실산 기능성을 포함하는 그룹을 도입할 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 약제학적 활성 대사체에 관한 것이고, 또한 이는 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. "약제학적 활성 대사체"는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 체내 대사의 약제학적으로 활성인 생성물을 의미한다. 화합물의 프로드럭 및 활성 대사체는 당업계에서 이용가능하거나 공지된 통상의 기술을 사용하여 결정할 수 있다. 예를 들어, Bertolini et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan et al., J. Pharm. Sci. 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 224-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press 1985); 및 Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991)을 참고할 수 있다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 허용되는 프로드럭 및 약제학적 활성 대사체는 본 발명의 방법에 있어서 히스타민 H3 수용체 조절제로서 유용하다. 이러한 조절제로서, 화합물은 길항제, 효능제 또는 역 효능제로서 작용할 수 있다. 본 발명의 화합물을 본원에 기재한 바와 같이, 히스타민 H3 수용체의 조절을 통하여 매개된 의학적 상태, 질병 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 방법에 사용될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 히스타민 H3 수용체 활성 조절을 통해 치료적 또는 예방적 이익의 효과를 목적으로 본 발명의 화합물 또는 조성물을 대상에 투여하는 것을 나타내고자 한다. 치료는, 질병, 장애 또는 증상 또는 히스타민 H4 수용체의 조절을 통해 매개되는 하나 이상의 상기 질병, 장애 또는 증상의 징후를 전도, 개선, 완화, 진행을 방해, 심각성을 감소시키는 것 또는 예방하는 것을 포함한다. 용어 "대상"은 인간과 같은 치료를 요하는 포유류 환자를 나타낸다. "조절제"는 저해제 및 활성제 모두를 포함하고, "저해제"는 히스타민 H3 수용체의 발현 또는 활성을 감소, 방지, 비활성화, 저하 또는 하향조절하는 화합물을 의미하고, "활성제"는 히스타민 H3 수용체의 발현 또는 활성을 증가, 활성, 촉진, 민감화 또는 상향조절하는 화합물을 의미한다.
따라서, 본 발명은 히스타민 H3 수용체의 활성을 통하여 매개된 질병, 장애 또는 증상, 예컨대, 인지 장애, 수면 장애, 정신 장애 및 기타 장애를 겪거나 진단된 대상을 치료하기 위하여 본원에 기재된 화합물의 사용 방법에 관한 것이다. 증후 또는 질병 상태를 "의학적 상태, 장애 또는 질병"의 개념 내에 포함하고자 한다.
인지 장애는, 예를 들어, 치매, 알츠하이머병(Panula, P. et al., Soc. Neurosci. Abstr. 1995, 21, 1977), 인지 기능장애, 경증 인지 장애(전치매), 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 주의력 결핍 장애 및 학습 및 기억력 장애(Barnes, J. C. et al., Soc. Neurosci. Abstr. 1993, 19, 1813)를 포함한다. 학습 및 기억력 장애는, 예를 들어, 학습 장애, 기억력 장애, 노화에 따른 인지 저하 및 기억력 상실을 포함한다. H3 길항제는 마우스에서 고가 플러스형 미로(Miyazaki, S. et al. Life Sci. 1995, 57(23), 2137-2144), 2-시도 장소 인지 시험(Orsetti, M. et al. Behav. Brain Res. 2001, 124(2), 235-242), 마우스에서 수동적 회피 시험(Miyazaki, S. et al. Meth. Find. Exp. CHn. Pharmacol. 1995, 17(10), 653-658) 및 랫트에서 방사성 미로(Chen, Z. Acta Pharmacol. Sin. 2000, 21 (10), 905-910)를 포함하는 다양한 기억력 검사에서 기억력을 향상시키는 것으로 나타났다. 또한, 주의력 결핍 장애에서 학습 장애에 대한 동물 모델인 선천성 고혈압 랫트에서, H3 길항제는 기억력을 향상시키는 것으로 나타났다(Fox, G. B. et al. Behav. Brain Res. 2002, 131 (1-2), 151-161).
수면 장애는 예를 들어, 불면증, 수면 방해, 기면병(탈력 발작과 관련 또는 관련없는), 탈력 발작, 수면/각성 항상성의 장애, 특발성 졸음, 주간 수면 과다증(EDS), 서카디안 리듬 장애, 피로, 기면, 시차증 및 REM 행동 장애를 포함한다. 피로 및/또는 수면 장애는 다양한 원인, 예를 들어, 수면성 무호흡, 폐경기 호르몬 변화, 파킨슨병, 다발성 경화증(MS), 우울증, 화학요법 또는 교대 근무제(shift work schedule)에 의해 발생하거나 관련될 수 있다.
정신 장애는 예를 들어, 정신분열증(Schlicker, E. 및 Marr, I., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1996, 353, 290-294), 양극성장애, 조증, 우울증(Lamberti, C. et al. Br. J. Pharmacol. 1998, 123(7), 1331-1336; Perez-Garcia, C. et al. Psychopharmacology 1999, 142(2), 215-220)(또한, tark, H. et al., Drugs Future 1996, 21 (5), 507-520; 및 Leurs, R. et al., Prog. Drug Res. 1995, 45, 107-165 및 본원에 인용된 참고를 참조), 강박성 장애 및 외상후 스트레스 장애를 포함한다.
기타 장애는 예를 들어, 멀미, 현기증(예: 현기증 또는 양성 체위성 현기증), 이명, 간질(Yokoyama, H. et al., Eur. J. Pharmacol. 1993, 234, 129-133), 편두퉁, 신경성 염증, 섭식 장애(Machidori, H. et al., Brain Res. 1992, 590, 180-186), 비만, 약물 남용 장애, 운동 장애(예: 하지 불안 증후군) 및 눈 관련 장애 (예: 황반변성 및 색소성 망막염)를 포함한다.
특히, 히스타민 H3 수용체 조절제로서, 본 발명의 화합물은 우울증, 수면 방해, 기면병, 피로, 기면, 인지 장애, 기억력 장애, 기억력 상실, 학습 장애, 주의력 결핍 장애 및 섭식 장애를 치료 또는 예방하는데 유용하다.
본 발명에 따른 치료 방법에서, 본 발명에 따른 유효량의 적어도 하나의 화합물의 유효량은 상기 질병, 장애 또는 증상을 겪거나 진단된 대상에 투여된다. "유효량"은 진단된 질병, 장애 또는 증상에 대하여 이러한 치료를 요하는 환자에서 목적하는 치료 또는 예방 효과를 일반적으로 볼 수 있는 충분한 양 또는 용량을 의미한다.
본 발명의 화합물의 유효량 또는 유효용량은 모델링, 용량 증가 스터디 또는 임상 실험과 같은 통상적인 방법, 및 예를 들어, 약물 전달 또는 투여 모드 또는 경로, 화합물의 약물동태학, 질병, 장애 또는 증상의 심각도 및 코스, 대상의 이전 또는 현재 진행중인 치료법, 대상의 건강상태 및 약물에 대한 반응성 및 치료하는 내과의의 판단과 같은 통상적인 요소를 고려하여 확인할 수 있다. 예시적 용량은 단일 또는 분배 용량 유니트(예, BID, TID, QID)로 하루에 대상의 체중 kg 당 약 0.001 내지 약 200 mg의 범위이며, 바람직하게는 약 0.05 내지 100 mg/kg/일, 또는 약 1 내지 35 mg/kg/일이다. 70-kg 인간의 경우, 적절한 용량의 예시적 범위는 약 0.05 내지 약 7 g/일 또는 약 0.2 내지 약 2.5 g/일이다.
일단 환자의 질병, 장애 또는 증상이 호전되면, 용량은 예방 또는 유지 치료를 위하여 조정될 수 있다. 예를 들면 용량 또는 투여 빈도 또는 이들 모두는 증후의 기능에 따라 목적하는 치료적 또는 예방적 효과를 유지하기 위한 정도로 줄일 수 있다. 물론, 만약 증후가 적절한 정도로 완화되었다면 치료를 중단할 수 있다. 그러나, 환자에게 증후의 임의의 재발에 기초한 장기적 간헐적 치료가 필요할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 본 발명의 상기 증상의 치료에 있어서 추가의 활성 성분과 배합하여 사용될 수 있다. 예시적 구체예에서, 추가의 활성 성분은 히스타민 H3 수용체 활성에 의해 매개된 증상, 장애 또는 질병의 치료에 유효한 것으로 공지되거나 발견된 것 또는 특정 증상, 장애 또는 질병과 관련된 다른 표적, 예컨대, H1 수용체 길항제, H2 수용체 길항제, H3 수용체 길항제, 토피라메이트(Topamax™), 및 신경전달물질 조절제, 예컨대, 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 저해제, 선택 세로토닌 재흡수 저해제(SSRI), 노르아드레날린성 재흡수 저해제, 비선택 세로토닌 재흡수 저해제(NSSRI), 아세틸콜린에스테라제 저해제[예컨대, 테트라하이드로아미노아크리딘, 돈네페질(Aricept™), 리바스티그민 또는 갈란트아민 (Reminyl™)] 또는 모다피닐에 대하여 활성인 것이다. 배합물은 효율의 증가(예: 배합물에서 본 발명에 따른 화합물의 효능 또는 효과를 증가시키는 화합물을 포함함으로써), 하나 이상의 부작용의 감소 또는 본 발명에 따른 화합물의 필요 용량의 감소를 위하여 제공될 수 있다.
더욱 구체적으로, 모다피닐과의 배합물에서 본 발명의 화합물은 기면병, 주간 수면 과다증(EDS), 알츠하이머병, 우울증, 주의력 결핍 장애, MS-관련 피로, 마취후 불안정함, 인지 장애, 정신분열증, 뇌성 마비와 관련된 경련, 노화성 기억력 감퇴, 특발성 졸음 또는 시차의 치료에 유용하다. 바람직하게 배합 방법은 용량 당 약 20 내지 300 mg 범위의 모다피닐의 양을 사용한다.
다른 구체예에서, 토피라메이트와의 배합물에서 본 발명의 화합물은 비만의 치료에 유용하다. 바람직하게 배합 방법은 용량 당 약 20 내지 400 mg 범위의 토피라메이트의 양을 사용한다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 약제학적 조성물을 형성하기 위하여 하나 이상의 다른 활성 성분과 함께 또는 단독으로 사용된다. 본 발명의 약제학적 조성물은 (a) 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 이의 또는 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 허용되는 프로드럭 또는 약제학적 활성 대사체; 및 (b) 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 부형제"는 비독성, 생물학적으로 내성이거나 다른 한 편으로 생물학적으로 대상에게 투여하는데 적절한, 예를 들면 약물학적 조성물에 첨가되거나 전달체, 담체로 사용되는 비활성 물질, 또는 그것과 함께 융화성인 본 발명의 화합물의 투여를 촉진시키기 위한 희석제인 물질을 의미한다. 부형제의 예는 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트, 다양한 당 및 전분 타입, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 식물유 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 화합물의 하나 이상의 용량 유니트를 포함하는 약제학적 조성물의 전달 형태는 적절한 약제학적 부형제 및 공지된 컴파운딩 기술을 사용하여 제조되거나 당업자들에게 용이하도록 제조될 수 있다. 조성물은 경구, 비경구, 직장, 국소 또는 안구 경로 또는 흡입에 의해 본 발명의 방법에서 투여될 수 있다.
제제는 정제, 캅셀제, 향낭제(sachet), 당의정(dragee), 분말제, 과립제, 로젠지(lozenge), 재구성을 위한 분말, 액제 또는 좌제의 형태일 수 있다. 바람직하게 조성물은 정맥 주입, 국소 투여 또는 경구 투여를 위하여 제제화된다.
경구 투여를 위하여, 본 발명의 화합물은 정제 또는 캅셀제의 형태 또는 액상제, 에멀젼 또는 현탁액으로 제공될 수 있다. 경구 조성물을 제조하기 위하여, 화합물은 예를 들면, 하루 약 0.05 내지 약 100 mg/kg, 또는 하루 약 0.05 내지 약 35 mg/kg, 하루 또는 약 0.1 내지 약 10 mg/kg의 용량이 되도록 제제화될 수 있다.
경구용 정제는 불활성 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제와 같은 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합된 본 발명에 따른 화합물을 포함할 수 있다. 적절한 비활성 필러는 소듐 및 칼슘 카보네이트, 소듐 및 칼슘 포스페이트, 락토오즈, 전분, 당, 글루코오즈, 메틸 셀룰로오즈, 마그네슘 스테아레이트, 만니톨 및 솔비톨 등을 포함한다. 액상 경구 부형제의 예는 에탄올, 글리세롤 및 물 등을 포함한다. 전분, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 소듐 전분 글리콜레이트, 마이크로크리스탈린 셀루로오즈 및 알긴산은 적절한 붕해제의 예시이다. 결합제는 전분 및 젤라틴을 포함할 수 있다. 만약 존재한다면 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크를 포함한다. 만약 위장관내 흡수 지연을 목적으로 한다면 정제를 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 물질로 코팅하거나 장용피복제로 코팅할 수 있다.
경구 투여를 위한 캅셀제는 경질 및 연질 젤라틴 캅셀제를 포함한다. 경질 젤라틴 캅셀제를 제조하기 위하여, 본 발명의 화합물을 고체, 반고체 또는 액상 희석제와 혼합할 수 있다. 연질 젤라틴 캅셀제는 본 발명의 화합물을 물, 피넛 오일, 올리브유와 같은 오일, 액상 파라핀, 단쇄 지방산의 모노 및 디-글리세리드의 혼합물, 폴리에틸렌 글리콜 400 또는 프로필렌 글리콜과 혼합하여 제공될 수 있다.
경구 투여를 위한 액상제는 현탁제, 액제, 에멀젼 또는 시럽제의 형태일 수 있거나 사용 전에 물 또는 다른 적절한 전달체와 함께 재구성하기 위한 건조물로 존재할 수 있다. 이러한 액상제 조성물은 임의로 현탁화제(예를 들면, 솔비톨, 메틸 셀룰로오즈, 소듐 알기네이트, 젤라틴, 하이드록시에틸셀룰로오즈, 카복시메틸셀룰로오즈 및 알루미늄 스테아레이트 겔 등)와 같은 약학적으로 허용되는 부형제; 비-수성 전달체, 예를 들면 오일(예를 들면, 아몬드유 또는 분획 코코넛유), 프로필렌 글리콜, 에틸 알코올 또는 물; 보존제(예를 들면, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산); 레시틴과 같은 습윤제; 및 경우에 따라 향미제 또는 착색제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비-경구 경로로 투여될 수도 있다. 예를 들면 조성물을 좌제로서 직장 투여를 위하여 제제화할 수 있다. 비경구 용도에는, 정맥내, 근육내, 복막내 또는 피하 경로가 포함되며, 본 발명의 화합물은 적당한 pH 및 등장성으로 완충된 멸균 수성 용액 또는 현탁제로 또는 비경구적으로 허용되는 오일로 제공될 수 있다. 적절한 수성 전달체는 링거액 및 등장성 소듐 클로리드를 포함한다. 상기 형태는 앰플 또는 일회용 주사 장치와 같은 유니트-용량 형태, 적당한 용량이 들어있는 바이알과 같은 멀티-용량 형태, 주사용 제제를 제조하는데 사용될 수 있는 고체 형태 또는 전농축물(pre-concentrate)로 존재할 수 있다. 예시적 주입 용량은 수분 내지 수일 동안의 기간에 걸쳐 약제학적 담체와 혼합된 약 1 내지 1000 μg/kg/분의 범위일 수 있다.
국소 투여를 위하여, 화합물을 전달체에 대하여 약 0.1% 내지 약 10% 농도의 약물을 약제학적 담체와 혼합할 수 있다. 본 발명의 화합물을 투여하는 또 다른 방법으로 경피 전달을 위한 패치 제제가 유용할 수 있다.
본 발명의 방법에 있어서, 본 발명의 화합물은 선택적으로 예를 들면 적절한 담체를 포함하는 스프레이 제제로 비강 또는 구강 경로를 통한 흡입에 의해 투여될 수 있다
본 발명의 방법에 유용한 예시적 화합물은 하기 이들의 일반적 제조를 위한 예시적 합성 반응식 및 하기 특정 예를 참고로 하여 설명될 수 있다. 당업자들은 본원의 다양한 화합물을 수득하기 위하여, 출발 물질이 적절하게 선택되어 궁극적으로 원하는 치환체가 원하는 산물을 수득하기 위하여 적절한 보호와 함께 또는 없이 반응식을 통하여 수행될 수 있음을 이해할 것이다. 대안적으로, 궁극적으로 원하는 치환체에서, 적절한 그룹은 반응식을 통하여 수행될 수 있고 원하는 치환체로 적절하게 치환될 수 있어 사용이 바람직하거나 필요한 것이다. 달리 언급하지 않는다면, 변수는 화학식 (I)에 대한 참고에서 상기 정의한 바와 같다. 반응은 용매의 녹는점 내지 환류 온도에서, 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 수행될 수 있다.
반응식 A
Figure 112008089810154-PCT00007
반응식 A와 관련하여, 3-브로모-피리딘(3)(Hal은 브로모, 클로로, 또는 플루오로이다)은 상업적으로 이용가능하거나 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 제조된다. Hal 치환체의 치환을 상온 내지 용매의 환류 온도에서 극성 용매, 예컨대, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 에티렌 글리콜 디메틸 에테르(DME), N,N-디메틸아세트아미드(DMA), 디메틸설폭사이드(DMSO) 또는 이의 혼합물 중, 적절한 염기, 예컨대, K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3, NaH 또는 이의 혼합물의 존재 하에, Ar-ZH 시약으로 반응시켜 수행하거나 마이크로파 방사를 수행하여, 에테르 및 티오에테르(4)를 수득한다. 브로마이드를 적절한 팔라듐 (II) 촉매 및 임의의 첨가제, 예컨대, t-BuPHBF4 + 존재 하에 아민(5) 및 CO 등가물, 예컨대, CO 가스 또는 Mo(CO)6으로 전이 금속 촉매 반응 시켜, 화학식 (I)의 화합물(Y는 N이고 R2는 -Z-Ar이다)을 수득한다. 대안적으로, n-BuLi 또는 t-BuLi의 처리에 의한 (4)의 브롬 원자의 할로겐-금속 교환 및 CO2 등가물에 의한 켄칭은 상응하는 카복실산을 제공한다. 당업자에게 공지된 커플링 시약 존재 하에, 이러한 산과 아민(5)과의 아미드 커플링은 또한 화학식 (I)의 화합물(Y는 N이고 R2는 -Z-Ar이다)을 제공한다.
반응식 B
Figure 112008089810154-PCT00008
피리딘 카복실산(6)(A는 OH이다)(6)과 아민(5)의 아미드 커플링은 아미드(7)를 제공한다. 대안적으로, 산성 클로라이드(6)(A는 Cl이다)는 적절한 염기, 예컨대, Et3N, iPr2NEt, 피리딘 또는 이의 혼합물의 존재 하에 아민(5)과 반응시켜 아미드(7)를 형성할 수 있다. 당업자는 R1이 적절한 아민 보호기에 의해 치환된 다음 합성의 후기에 도입될 수 있음을 이해할 것이다. 반응식 A에서 기재한 바와 같이 Hal 그룹의 치환은 화학식 (I)의 화합물(Y는 N이고 R2는 -Z-Ar이다)을 제공한다.
반응식 B-1
Figure 112008089810154-PCT00009
반응식 B-1에 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법을 나타내었다. 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법은 화학식 (7-1)의 화합물을 제 1의 유기 용매 예컨대, DMF, DMA, DME, DMSO, 또는 아세토니트릴 또는 이의 혼합물 중, 제 1의 염기, 예컨대, NaOH, KOH, K2CO3 또는 Cs2CO3의 적어도 1당량 존재 하에 화학식 B3의 화합물과 반응시켜, 화학식 (II)의 화합물을 제공하는 것을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 반응을 약 100℃의 온도에서 가열하였다. 또한 바람직한 구체예에서, 화학식 (7-1)의 화합물은 (6-클로로-피리딘-3-일)-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온이고, 화학식 B3의 화합물은 4-플루오로페놀이며, 제 1의 염기는 Cs2CO3(바람직하게 적어도 1.5 당량 및 더욱 바람직하게 약 2 당량)이고, 제 1의 유기 용매는 DMA(바람직하게 약 0.5 - 0.75 M 용액)이며, 화학식 (II)의 화합물은 (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온이다.
화학식 (II)의 화합물의 제조 방법은 추가로 화학식 (5-1)의 화합물을 제 2의 유기 용매 예컨대, DCM, 디클로로에탄(DCE), 톨루엔 또는 이소프로필 아세테이트 중의 제 2의 염기, 예컨대, 수성 NaOH, 수성 KOH, Et3N 또는 iPr2NEt의 존재 하에 6-클로로니코티닐 클로라이드와 반응시켜 화학식 (7-1)의 화합물을 제공하는 것을 포함한다. 추가의 바람직한 구체예에서, 화학식 (5-1)의 화합물은 1-사이클로부틸-[1,4]디아제판 디하이드로클로라이드이고, 제 1의 염기는 1 N 수성 NaOH이며, 제 2의 유기 용매는 이소프로필 아세테이트이고, 화학식 (7-1)의 화합물은 (6-클로로-피리딘-3-일)-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온이다.
화학식 (II)의 화합물을 제조하는 방법은 추가로 화학식 B2의 화합물을 제 3의 유기 용매 예컨대, DCM, 디옥산, 또는 MeOH 또는 이의 혼합물 중, 적절한 산, 예컨대, TFA 또는 HCl과 반응시켜 화학식 (5-1)의 아민 염을 제공하는 것을 포함한다. 추가의 바람직한 구체예에서, 화학식 B2의 화합물은 4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-카복실산 tert-부틸 에스테르이고, 산은 HCl이며, 제 3의 유기 용매는 디옥산이고, 화학식 (5-1)의 화합물은 1-사이클로부틸-[1,4]디아제판 디하이드로클로라이드이다.
화학식 (II)의 화합물을 제조하는 방법은 추가로 tert-부틸호모피페라진-1-카복실레이트(바람직하게 0.9 - 1.1 몰 당량)를 제 4의 유기 용매 예컨대, DCE, THF, EtOAc, 에탄올 또는 메탄올 중, 환원제, 예컨대, NaB(OAc)3H 또는 NaCNBH3의 적어도 1 몰 당량의 존재 하에 화학식 R1=O인 알데하이드 또는 케톤과 환원 아미노화를 통하여 반응시켜 화학식 B2의 화합물을 제공하는 것을 포함한다. 추가의 바람직한 구체예에서, R1=O는 사이클로부탄온이고, 환원제는 NaB(OAc)3H(바람직하게 적어도 1.1 몰 당량)이며, 제 4의 유기 용매는 디클로로에탄(바람직하게, 약 0.2 M - 0.5 M 용액)이고, 화학식 B2의 화합물은 4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-카복실산 tert-부틸 에스테르이다.
바람직한 구체예에서, 화학식 (II)의 화합물을 제 5의 유기 용매 예컨대, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, EtOAc 또는 에탄올/Et2O 혼합물 중, HCl(바람직하게, 약 0.95 당량)과 반응시켜 화학식 (II)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 추가의 바람직한 구체예에서, 화학식 (II)의 화합물은 (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온이고, 제 5의 유기용매는 에탄올/Et2O (바람직하게, 약 1:1 혼합물)이며, 화학식 (II)의 약제학적으로 허용되는 염은 (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온 하이드로클로라이드 모노하이드레이트이다.
반응식 C
Figure 112008089810154-PCT00010
반응식 C와 관련하여, 피리딘 (8) (Hal 치환체는 피리딘의 5-또는 6-위치에 있다)을 일반적인 커플링 방법을 사용하여 아민 (5)와 커플링시켜 아미드 (9)를 제공한다. Hal 치환체의 -Z-Ar로의 치환은 1) 반응식 A에 기재된 것과 같은 염기성 조건 하에 Ar-ZH 시약에 의한 치환; 또는 2) 용매 예컨대, DMF, DMSO, 헥사메틸포스포아미드(HMPA) 또는 이의 혼합물 중, 적절한 구리 (I) 촉매, 예컨대, CuI의 존재 하에 울만 커플링으로 수행되어 Y는 CRa이고, Ra는 -Z-Ar이며, R2는 -H인 화학식 (I)의 화합물 또는 Y는 CH이고 및 R2는 Z-Ar인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
반응식 D
Figure 112008089810154-PCT00011
화학식 (I)의 화합물(X는 N이고, Y는 CRa이며, Ra는 -CN이고, R2는 -Z-Ar임)을 반응식 D에 나타낸 것과 같이 접근하여 시아노 아미드 (15)로부터 제조할 수 있다. 피리딘-2-카복실산 (10)을 우레아-하이드로겐 페록사이드 복합체와 트리플루오로아세트산 무수물로 반응시켜 N-옥사이드 유사체 (12)로 변환시킨다. 시아노 치환체의 인스톨을 트리메틸실릴 시안화물(TMSCN)과 디메틸카바밀 클로라이드로 반응시킴으로써 수행하여 니트릴산 (13)을 제공한다. 대안적으로, 산 (10)을 공지된 방법에 따라 에스테르화하여 에스테르 (11)를 제공할 수 있고, 이는 N-옥사이드 에스테르 (12)로 전환될 수 있다. 이어서 TMSCN과 디메틸카바밀 클로라이드로 반응시켜 시아노 그룹을 인스톨하고, 에스테르 그룹의 가수분해는 산 (13)을 제공한다. 산 (13)을 반응식 A에서 기재한 바와 같이 아민 (5)으로 아미드 커플링함으로써 시아노 아미드 (15)로 전환시킨다. 대안적으로, N-옥사이드 (12)(R은 H임)를 반응식 A에 기재한 아미드 커플링 방법을 사용하여, 직접적으로 아민 (5)으로 커플링될 수 있다. N-옥사이드 아미드 (14)를 TMSCN과 디메틸카바밀 클로라이드로 반응시켜 상응하는 시아노 아미드 (15)를 제공한다. 반응식 A 및 C에 기재된 울만 커플링 프로토콜 또는 치환을 통한 아미드 (15)의 반응은 화학식 (I)의 화합물(X는 N이고, Y는 CRa이며, Ra는 -CN이고, R2는 -Z-Ar이다)을 제공한다. 니트릴 (15)을 상응하는 아미노메틸 유사체로 환원시키거나 아미드를 형성하기 위하여 가수분해시킬 수 있다(나타내지 않음).
반응식 E
Figure 112008089810154-PCT00012
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법을 또한 반응식 E에 나타내었다. 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법은 화학식 E3(바람직하게, 약 1 당량)의 화합물을 약 0℃ 내지 약 40℃의 온도에서 제 6의 유기 용매 예컨대, DCE, THF, EtOAc, 에탄올 또는 메탄올 중 적절한 환원제 예컨대, NaB(OAc)3H 또는 NaCNBH3(바람직하게, 적어도 1 당량 및 더욱 바람직하게, 약 1.5 당량)의 존재 하에 화학식 R1=O의 화합물(바람직하게, 적어도 1 당량 및 더욱 바람직하게, 약 1.2 당량)과 환원 아미노화를 통하여 반응시켜 화학식 (II)의 화합물을 제공하는 것을 포함한다. 추가의 바람직한 구체예에서, 화학식 E3의 화합물물은 (1,4-디아제판-1-일)-(6-(4-플루오로페녹시)피리딘-3-일)메탄온이고, R1=O는 사이클로부탄온이며, 환원제는 NaB(OAc)3H이고, 제 6의 유기 용매는 EtOAc이며, 화학식 (II)의 화합물은 (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법은 추가로 화학식 E2의 화합물(바람직하게, 약 1 당량)을 약 0℃ 내지 약 30℃ 사이의 온도에서 비양자성 유기 용매 중에 유기 금속시약, 예컨대, 알킬 그리냐르 시약 또는 알킬리튬 시약(바람직하게, 적어도 1 당량 및 더욱 바람직하게, 약 1.5 당량)의 존재 하에 호모피페라진(바람직하게, 적어도 1 당량 및 더욱 바람직하게, 약 2.4 당량)과 반응시켜, 화학식 E3의 화합물을 제공하는 것을 포함한다. 적절한 유기 금속시약의 예는 RyMgBr, RyMgCl 또는 RyLi를 포함하고, 여기에서 Ry는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 헥실이다. 적절한 비양자성 유기 용매는 THF, Et2O, MTBE 또는 2-메틸-THF를 포함한다. 바람직한 구체예에서, 화학식 E2의 화합물은 에틸 6-(4-플루오로페녹시)니코틴에이트이고, 유기 금속시약은 헥실리튬이며, 비양자성 유기 용매는 THF이고, 화학식 E3의 화합물은 [1,4]디아제판-1-일-[6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법은 추가로 화학식 E1의 화합물(Rx는 메틸 또는 에틸)(바람직하게, 약 1 당량)을 약 상온 내지 약 80℃ 사이의 온도에서 극성의 비양자성 유기 용매 중에 염기(예컨대, Cs2CO3, K2CO3, NaOH 또는 KOH 등)(바람직하게, 약 1.1 당량)의 존재 하에 화학식 B3의 화합물(바람직하게, 약 1.1 당량)과 반응시켜 화학식 E2의 화합물을 제공하는 것을 포함한다. 적절한 극성의 비양자성 유기 용매는 DMF, DMA, DMSO 또는 아세토니트릴을 포함한다. 추가의 바람직한 구체예에서, 화학식 E1의 화합물은 에틸 6-클로로니코틴에이트이고, 화학식 B3의 화합물은 4-플루오로페놀이며, 염기는 Cs2CO3이고, 극성의 비양자성 유기 용매는 DMF이며, 화학식 E2의 화합물은 에틸 6-(4-플루오로페녹시)니코틴에이트이다.
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법은 추가로 a) EtOAc 중의 화학식 (II)의 화합물의 용액을 에탄올로 희석하고; b) 생성된 용액을 진한 수성 HCl(0.95 당량)로 처리하여 화학식 (II)의 화합물의 하이드로클로라이드 염을 제공하는 것을 포함한다. 바람직하게, 화학식 (II)의 하이드로클로라이드 모노하이드레이트가 형성된다. 바람직하게, EtOAc 중의 화학식 (II)의 화합물의 용액은 화학식 E3의 화합물과 화학식 R1=O의 화합물의 반응으로부터 수득된다. 바람직한 구체예에서, 화학식 (II)의 화합물은 (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온이다. 바람직한 구체예에서, 화학식 (II)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온 하이드로클로라이드 모노하이드레이트이다.
당업자들은 상술한 몇몇의 화학적 변형이 상기 반응식에서 기술한 것과 다른 순서로 수행될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
화학식 (I)의 화합물은 당업자들에게 공지된 방법을 사용하여 그의 상응하는 염으로 변환될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 아민을 용매, 예컨대, 디에틸 에테르(Et2O), 디클로로메탄(DCM), 테트라하이드로푸란(THF) 또는 메탄올(MeOH) 중의 트리플루오로아세트산(TFA), HCl 또는 시트르산으로 처리하여 상응하는 염 형태로 제공할 수 있다.
상기 개시된 반응식에 따라 제조된 화합물은 에난티오-, 디아스테레오- 또는 레지오특이적 합성 또는 분할에 의해 단일 에난티오머, 디아스테레오머 또는 레지오이성체로서 수득될 수 있다. 상기 반응식에 따라 제조된 화합물은 대안적으로 라세미(1:1) 또는 비-라세미(1:1이 아님) 혼합물 또는 디아스테레오머 또는 레지오이성체로서 수득될 수 있다. 에난티오머의 라세미 및 비-라세미 혼합물이 수득되는 경우, 단일 에난티오머는 당업자에게 공지된 통상의 분리 방법, 예컨대, 키랄 크로마토그래피, 재결정화, 디아스테레오머 염 형성, 디아스테레오머 어덕트(adduct)로의 유도화, 생체내 변화 또는 효소의 성분 치환을 사용하여 분리할 수 있다. 레지오이성체 또는 디아스테레오머 혼합물이 수득되는 경우, 단일 이성체는 통상의 방법, 예컨대, 크로마토그래피 또는 결정화를 사용하여 분리될 수 있다.
본 발명 및 다양한 바람직한 구체예를 더욱 설명하기 위하여, 하기 실시예를 제공한다.
화학 :
하기 실시예에서 기재된 화합물을 제조하는데 있어서, 달리 지시가 없으면 하기 일반적인 실험 방법을 사용하였다.
혼합물 또는 추출물을 "농축"할 경우, 감압 하에 회전 증발기를 사용하여 농축하였다. 달리 언급이 없으면, 반응 용액을 상온(rt)에서 N2(g) 대기 하에 교반하였다.
정상 속성(flash) 컬럼 크로마토그래피(FCC)는 달리 지적하지 않는다면, MeOH/DCM 중 2 M NH3을 사용하는 RediSep® 실리카 겔 컬럼으로 통상적으로 수행하였다.
분취용 역상 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)는 YMC-Pack ODS-A, 5 μm, 75 x 30 mm 컬럼, 25 mL/분의 유속, 220 및 254 nm에서의 검출, 15% 내지 99% 아세토니트릴/(물/0.05% TFA) 구배(산성 조건) 또는 아세토니트릴/(물/20 mM NH4OH) 구배(기본 조건)를 갖는 Gilson® 장치를 사용하여 전형적으로 수행하였다.
분석용 역상 HPLC(방법 B)를 Zorbax Eclipse XBD-C8, 5 mm, 4.6 x 150 mm 컬럼 및 8.0 분에 걸친 1%-99% 아세토니트릴/물의 구배를 갖는 Hewlett Packard 장치를 사용하여 수행하였다.
분석용 역상 HPLC(방법 C)를 Zorbax Eclipse XDB-C18; 2 mL/분의 유속 및 220 및 250 nm에서의 검출을 갖는 4.6 x 50mm, 1.8 μM 컬럼이 장착된 Hewlett-Packard HP1100 HPLC 시스템을 사용하여 수행하였다. 이동 상은 용매 A: 0.1 % TFA/물; 용매 B: 0.1 % TFA / 아세토니트릴이었다. 구배 시간은: 0분 (A:B, 75:25); 1.0분 (A:B, 75:25); 2.0분 (A:B, 5:95)이었다.
트리플루오로아세트산 염은 분취용 역상 HPLC에 의한 크루드 반응물의 정제로 수득하였다.
하기 실시예에서 기재된 특성화 데이터를 수득하는데 있어서, 달리 지시가 없으면 하기 분석 프로토콜을 따랐다.
지시한 바와 같이 양성 또는 음성 모드로 전자분무 이온법(ESI)을 사용하여 Agilent series 1100 MSD 상에서 질량 스펙트럼을 수득하였다. 계산된 질량은 정확한 질량에 상응한다.
NMR 스펙트럼은 Bruker 모델 DPX400(400 MHz), DPX500(500 MHz), DRX600(600 MHz) 스펙트로미터에서 수득하였다. 1H NMR 데이터의 포맷은 다음과 같다: ppm 단위의 테트라메틸실란 레퍼런스의 다운 필드로의 화학적 이동[다중도(multiplicity), Hz 단위의 커플링 상수 J, 적분].
화학명은 ChemDraw Ultra 6.0.2(CambridgeSoft Corp., Cambridge, MA)를 이용하여 생성하였다.
실시예 1 ; [6-(3,4-디클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00013
단계 A; 5-브로모-2-(3,4-디클로로-페녹시)-피리딘. DMF(50 mL) 중의 2,5-디브로모피리딘(2.412 g, 10.18 mmol)의 용액에 K2CO3(5.22 g, 37.8 mmol) 및 3,4-디클로로페놀(2.66 g, 16.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 가열한 다음 상온(rt)으로 냉각시켰다. 물을 첨가하고 혼합물을 DCM으로 추출하였다. FCC에 의한 정제로 원하는 산물(3.23 g, 100%)을 수득하였다.
Figure 112008089810154-PCT00014
단계 B. THF(4 mL) 중의 5-브로모-2-(3,4-디클로로-페녹시)-피리딘(0.303 g, 0.949 mmol)의 용액에 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU; 0.30 mL, 2.0 mmol), 사이클로프로필 피페라진(0.30 mL, 2.4 mmol), 트랜스-디-m-아세트아토비스[2-(디-o-톨릴포스피노)벤질]디-팔라듐(II)(헤르만 촉매; 36.7 mg, 0.039 mmol), t-BuPHBF4 + (17.4 mg, 0.060 mmol) 및 Mo(CO)6 (301 mg, 1.14 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 125℃에서 6분 동안 마이크로웨이브에서 가열하고, 상온으로 냉각한 다음 농축하였다. FCC에 의한 정제로 원하는 산물(284 mg, 76%)을 수득하였다.
Figure 112008089810154-PCT00015
실시예 1에서 기재한 것과 유사한 과정을 사용하여 실시예 2-42의 화합물을 제조하였다.
실시예 2; (4-이소프로필-피페라진-1-일)-[6-(피리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00016
Figure 112008089810154-PCT00017
실시예 3; (4-이소프로필-피페라진-1-일)-[6-(4-메틸설파닐-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00018
Figure 112008089810154-PCT00019
실시예 4; [6-(3-클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00020
Figure 112008089810154-PCT00021
실시예 5: (4-이소프로필-피페라진-1-일)-(6-페녹시-피리딘-3-일)-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00022
Figure 112008089810154-PCT00023
실시예 6; [6-(4-클로로-3-메틸-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00024
Figure 112008089810154-PCT00025
실시예 7; 3-[5-(4-이소프로필-피페라진-1-카보닐)-피리딘-2-일옥시]-벤조니트릴.
Figure 112008089810154-PCT00026
Figure 112008089810154-PCT00027
실시예 8; [6-(4-클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00028
Figure 112008089810154-PCT00029
실시예 9; (4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(3,4-디클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00030
Figure 112008089810154-PCT00031
실시예 10; [6-(4-클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00032
Figure 112008089810154-PCT00033
실시예 11; 3-[5-(4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-카보닐)-피리딘-2-일옥시]-벤조니트릴.
Figure 112008089810154-PCT00034
Figure 112008089810154-PCT00035
실시예 12; [6-(4-클로로-3-메틸-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00036
Figure 112008089810154-PCT00037
실시예 13; (4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-일)-(6-페녹시-피리딘-3-일)-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00038
Figure 112008089810154-PCT00039
실시예 14; (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(3,4-디클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00040
Figure 112008089810154-PCT00041
실시예 15; [6-(3,4-디클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-이소프로필-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00042
Figure 112008089810154-PCT00043
실시예 16; [6-(4-클로로-3-메틸-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00044
Figure 112008089810154-PCT00045
실시예 17; [6-(4-클로로-3-메틸-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-이소프로필-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00046
Figure 112008089810154-PCT00047
실시예 18; (4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00048
Figure 112008089810154-PCT00049
실시예 19; (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00050
Figure 112008089810154-PCT00051
실시예 20; 3-[5-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-카보닐)-피리딘-2-일옥시]-벤조니트릴.
Figure 112008089810154-PCT00052
Figure 112008089810154-PCT00053
실시예 21; (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-(6-페녹시-피리딘-3-일)-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00054
Figure 112008089810154-PCT00055
실시예 22; (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-[6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일)-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00056
Figure 112008089810154-PCT00057
실시예 23; [6-(3-클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00058
Figure 112008089810154-PCT00059
실시예 24; [6-(3-클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00060
Figure 112008089810154-PCT00061
실시예 25; [6-(4-클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-사이클로부틸-[1,4]디아 제판-1-일)-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00062
Figure 112008089810154-PCT00063
실시예 26; (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(3,4-디플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00064
Figure 112008089810154-PCT00065
실시예 27; (4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(3,4-디플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00066
Figure 112008089810154-PCT00067
실시예 28; [6-(3,4-디플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00068
Figure 112008089810154-PCT00069
실시예 29; (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(2-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00070
Figure 112008089810154-PCT00071
실시예 30; (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00072
Figure 112008089810154-PCT00073
실시예 31; (4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(2-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00074
Figure 112008089810154-PCT00075
실시예 32; (4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00076
Figure 112008089810154-PCT00077
실시예 33; (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(3,5-디클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00078
Figure 112008089810154-PCT00079
실시예 34; (4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(2,5-디플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00080
Figure 112008089810154-PCT00081
실시예 35; (4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(3,5-디클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00082
Figure 112008089810154-PCT00083
실시예 36; (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(3,5-디플루오로-페녹 시)-피리딘-3-일]-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00084
Figure 112008089810154-PCT00085
실시예 37; (4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(3-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00086
Figure 112008089810154-PCT00087
실시예 38; [6-(3-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-이소프로필-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00088
Figure 112008089810154-PCT00089
실시예 39; (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(3-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00090
Figure 112008089810154-PCT00091
실시예 40; (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(3-메틸-4-메틸설파닐-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00092
Figure 112008089810154-PCT00093
실시예 41; (4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(3-메틸-4-메틸설파닐-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00094
Figure 112008089810154-PCT00095
실시예 42; (4-이소프로필-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(3-메틸-4-메틸설파닐-페 녹시)-피리딘-3-일]-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00096
Figure 112008089810154-PCT00097
실시예 43; [6-(3,4-디클로로-페녹시)-피리딘-2-일]-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00098
단계 A; (6-브로모-피리딘-2-일)-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온.
DCM(5.0 mL)중 6-브로모-피리딘-2-카복실산(100.00 mg, 0.50 mmol)의 용액에 1-이소프로필피페라진(95.20 mg, 0.74 mmol)을 첨가한 다음 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC; 189.78 mg, 0.99 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt; 133.78 mg, 0.99 mmol) 및 iPr2NEt(0.86 mL, 4.95 mmol)를 첨가하였다. 상온에서 18 시간 후, 혼합물을 물로 희석하고 DCM으로 추출하였다. FCC에 의한 정제로 원하는 산물(83.0 mg, 54%)을 수득하였다.
Figure 112008089810154-PCT00099
어세이 1 (인간 H3): Ki = 1400 nM.
단계 B. DMF(2.5 mL)중의 (6-브로모-피리딘-2-일)-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온(76.7 mg, 0.25 mmol)의 용액에 3,4 디클로로페놀(40.07 mg, 0.25 mmol) 및 K2CO3(101.93 mg, 0.74 mmol)을 첨가하였다. 120℃에서 18 시간 후, 혼합물을 상온으로 냉각하고, 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. FCC에 이은 역상 HPLC(기본 조건)에 의한 정제로 원하는 산물(10.0 mg, 3.5%)을 수득하였다.
Figure 112008089810154-PCT00100
실시예 43에 기재한 것과 유사한 방법을 사용하여 실시예 44-52의 화합물을 제조하였다. 트리플루오로아세트산 염을 수득할 경우, 정제를 분취용 HPLC(산성 조건)을 사용하여 수행하였다.
실시예 44; (4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(3,4-디클로로-페녹시)-피리딘-2-일]-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00101
단계 A; (6-브로모-피리딘-2-일)-(4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00102
어세이 1 (인간 H3): Ki = 431 nM.
단계 B.
Figure 112008089810154-PCT00103
실시예 45; (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(3,4-디클로로-페녹시)-피리딘-2-일]-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00104
단계 A; (6-브로모-피리딘-2-일)-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00105
어세이 1 (인간 H3): Ki = 33 nM.
단계 B.
Figure 112008089810154-PCT00106
실시예 46; [6-(3,4-디클로로-페녹시)-피리딘-2-일]-(4-이소프로필-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00107
단계 A; (6-브로모-피리딘-2-일)-(4-이소프로필-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00108
어세이 1 (인간 H3): Ki = 752 nM.
단계 B.
Figure 112008089810154-PCT00109
실시예 47; [6-(4-클로로-3-메틸-페녹시)-피리딘-2-일]-(4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온 트리플루오로아세트산 염.
Figure 112008089810154-PCT00110
Figure 112008089810154-PCT00111
실시예 48; [6-(4-클로로-3-메틸-페녹시)-피리딘-2-일]-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온 트리플루오로아세트산 염.
Figure 112008089810154-PCT00112
Figure 112008089810154-PCT00113
실시예 49; [6-(4-클로로-3-메틸-페녹시)-피리딘-2-일]-(4-이소프로필-[1,4디아제판-1-일)-메탄온 트리플루오로아세트산 염.
Figure 112008089810154-PCT00114
Figure 112008089810154-PCT00115
실시예 50; [5-(3,4-디클로로-페녹시)-피리딘-2-일]-(4-이소프로필-[1,4]디 아제판-1-일)-메탄온 트리플루오로아세트산 염.
Figure 112008089810154-PCT00116
단계 A; (5-브로모-피리딘-2-일)-(4-이소프로필-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00117
어세이 1 (인간 H3): Ki = 194 nM.
단계 B.
Figure 112008089810154-PCT00118
실시예 51; (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[5-(3,4-디클로로-페녹시)-피리딘-2-일]-메탄온 트리플루오로아세트산 염.
Figure 112008089810154-PCT00119
단계 A; (5-브로모-피리딘-2-일)-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00120
어세이 1 (인간 H3): Ki = 11 nM.
단계 B.
Figure 112008089810154-PCT00121
실시예 52; (4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-일)-[5-(3,4-디클로로-페녹시)-피리딘-2-일]-메탄온 트리플루오로아세트산 염.
Figure 112008089810154-PCT00122
단계 A: (5-브로모-피리딘-2-일)-(4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00123
어세이 1 (인간 H3): Ki = 115 nM.
단계 B.
Figure 112008089810154-PCT00124
실시예 53; 3-(3,4-디클로로-페녹시)-6-(4-이소프로필-피페라진-1-카보닐)-피리딘-2-카보니트릴 트리플루오로아세트산 염.
Figure 112008089810154-PCT00125
단계 A; 5-브로모-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르. MeOH(250 mL) 중의 5-브로모-2-피리딘 카복실산(26.2 g, 0.124 mol) 및 진한 H2SO4(12.5 mL)의 혼합물을 60℃로 가열하고 추가의 MeOH(250 mL)로 희석하였다. 60℃에서 18 시간 후, 혼합물을 상온으로 냉각하고, DCM으로 희석하고, 200 mL 물 중의 21 g KOH, 포화 K2CO3 및 물로 구성된 용액으로 세정하였다. 유기층을 건조하고 농축하여 백색의 고체로서 표제 화합물(21.4 g, 76%)을 수득하였다. 이 물질을 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 B; 5-브로모-1-옥소-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르. 아세토니트릴(150 mL) 중의 5-브로모-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르(10.1 g, 46.8 mmol) 및 우레아 하이드로겐 페록사이드 복합체(9.33 g, 99.2 mmol)의 0℃ 혼합물에 트리플루오로아세트 무수물(13.0 mL, 93.7 mmol)을 첨가하였다. 2 시간 후, 혼합물을 0.5 M HCl에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 NaHCO3으로 세정하고, 건조하고 농축하였다. 잔류물을 FCC(에틸 아세테이트 (EtOAc)/헥산)로 정제하여 무색의 점성 오일로서 표제 화합물(9.70 g, 89%)을 수득하였다.
Figure 112008089810154-PCT00126
단계 C; 5-브로모-6-시아노-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르. 5-브로모-1-옥소-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르(9.43 g, 40.6 mmol), TMSCN(54 mL) 및 디메틸카바밀 클로라이드(38 mL)의 혼합물을 16 시간 동안 50℃로 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고 NaOH(40 g, 1 mol)를 함유하는 얼음물에 부었다. 혼합물을 DCM (2x)으로 추출하고, 결합된 유기층을 건조하고 농축하여 붉은색의 고체로서 크루드 산물을 수득하였다. 이어서 진한 모액의 가열된 MeOH 및 FCC(EtOAc/헥산)로부터의 재결정화로 표제 화합물(7.51 g, 77%)을 수득하였다.
Figure 112008089810154-PCT00127
단계 D; 5-브로모-6-시아노-피리딘-2-카복실산. THF(26 mL) 중의 포타슘 트리메틸실라노에이트(0.80 g, 6.22 mmol)의 용액에 5-브로모-6-시아노-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르(998 mg, 4.15 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 50℃로 가열한 다음, 상온으로 냉각시키고 HCl(디옥산 중 4 N ; 1.60 mL)로 처리하였다. 30분 후, 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 가열된 EtOAc에 용해시키고 여과하였다. 여과물을 농축하여 표제 화합물(993 mg, >100%)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 E; 3-브로모-6-(4-이소프로필-피페라진-1-카보닐)-피리딘-2-카보니트릴.
DMF(32 mL) 중의 5-브로모-6-시아노-피리딘-2-카복실산(875 mg, 3.85 mmol), HOBt(882 mg, 6.53 mmol) 및 EDC(1.11 g, 5.80 mmol)의 혼합물을 5분 동안 교반한 다음 1-이소프로필-피페라진(943 mg, 7.35 mmol)으로 처리하였다. 5 시간 후, 혼합물을 DCM으로 희석하고, 1 N NaOH 및 물로 세정하고, 건조하고, 농축하였다. FCC에 의한 잔류물의 정제로 표준 상 결정화되는 점성 발포체를 수득하였다. 역상 HPLC에 의한 추가의 정제로 표제 화합물(476 mg, 37%)을 수득하였다.
Figure 112008089810154-PCT00128
단계 F.
DMSO(0.6 mL) 중의 3-브로모-6-(4-이소프로필-피페라진-1-카보닐)-피리딘-2-카보니트릴(54.4 mg), 3,4-디클로로페놀(76.8 mg) 및 무수 CS2CO3(350 mg)의 혼합물을 30분 동안 150℃에서 마이크로웨이브 방사로 가열시켰다. 혼합물을 HPLC로 정제하여 TFA 염으로서 표제 화합물(18.5 mg, 31 %)을 수득하였다.
Figure 112008089810154-PCT00129
실시예 54; 3-(3,4-디클로로-페녹시)-6-(4-이소프로필-피페라진-1-카보닐)-피리딘-2-카복실산 아미드 트리플루오로아세트산 염.
Figure 112008089810154-PCT00130
표제 화합물을 실시예 62에서 기재한 것과 유사한 방법을 사용하여 실시예 53으로부터 수득하였다(9.8 mg, 16%).
Figure 112008089810154-PCT00131
실시예 55; 6-(4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3-(4-메틸설파닐-페녹시)-피리딘-2-카보니트릴.
Figure 112008089810154-PCT00132
단계 A; 5-브로모-1-옥소-피리딘-2-카복실산.
아세토니트릴(275 mL) 중의 5-브로모-피콜린산(18.5 g, 91.6 mmol) 및 우레아 하이드로겐 페록사이드 복합체(18.2 g, 0.194 mol)의 0℃ 혼합물에 트리플루오 로아세트 무수물(26 mL, 0.187 mol)을 첨가하였다. 5 시간 후, 혼합물을 0℃에서 수성 Na2S2O3으로 처리하고, 10분 동안 교반한 다음, DCM(300 mL X 5)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 농축하여 크루드 산물을 수득하고, 이를 끓는 물(500 mL)에 현탁하고 여과하였다. 여과된 고체를 끓는 MeOH(500 mL)로 2회 분쇄하고, 노란색 고체를 제거하였다. 수성 및 메탄올 추출물을 결합하고 농축하고 건조하여 황갈색의 고체로서 100% 이상의 산을 수득하였다.
Figure 112008089810154-PCT00133
단계 B; (5-브로모-1-옥소-피리딘-2-일)-(4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온. DMF(32 mL) 중의 5-브로모-1-옥소-피리딘-2-카복실산(1.12 g, 5.15 mmol), HOBt(1.17 g, 8.69 mmol) 및 EDC(1.56 g, 8.14 mmol)의 혼합물을 5분 동안 교반한 다음 1-사이클로프로필-[1,4]디아제판 디하이드로클로라이드 (1.38 g, 6.48 mmol) 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU; 2.3 mL, 15.4 mmol)으로 처리하였다. 22 시간 후, 혼합물을 DCM으로 희석하고 1 N NaOH 및 물로 세정하였다. 유기층을 건조하고 농축하였다. 잔류물을 FCC로 정제하여 표제 화합물(1.13 g, 65%)을 수득하였다.
Figure 112008089810154-PCT00134
단계 C; 3-브로모-6-(4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-카보닐)-피리딘-2-카보니트릴. 표제 화합물(76%)을 실시예 53, 단계 C에서 기재한 것과 유사한 방법 을 사용하여 제조하였다.
Figure 112008089810154-PCT00135
단계 D. 표제 화합물(71 %)을 실시예 53, 단계 F에서 기재한 것과 유사한 방법을 사용하여 FCC에 의한 정제로 제조하였다.
Figure 112008089810154-PCT00136
달리 언급된 것을 제외하고, 실시예 55에서 기재한 것과 유사한 방법을 사용하여 실시예 56-61의 화합물을 제조하였다.
실시예 56; 6-(4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3-(피리딘-3-일옥시)-피리딘-2-카보니트릴 하이드로클로라이드 염.
Figure 112008089810154-PCT00137
Figure 112008089810154-PCT00138
자유 염기를 과량의 HCl(MeOH 중 1.25 M) 중에 용해시키고 농축하여 하이드로클로라이드 염을 수득하였다.
실시예 57; 3-(4-클로로-S-메틸-페녹시)-6-(4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-카보닐)-피리딘-2-카보니트릴.
Figure 112008089810154-PCT00139
Figure 112008089810154-PCT00140
실시예 58; 6-(4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3-(3,4-디클로로-페녹시)-피리딘-2-카보니트릴.
Figure 112008089810154-PCT00141
Figure 112008089810154-PCT00142
실시예 59; 6-(4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-2-카보니트릴.
Figure 112008089810154-PCT00143
Figure 112008089810154-PCT00144
실시예 60; 6-(4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3-(3-플루오로-페녹시)-피리딘-2-카보니트릴.
Figure 112008089810154-PCT00145
Figure 112008089810154-PCT00146
실시예 61; 6-(4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3-(2-플루오로-페녹시)-피리딘-2-카보니트릴.
Figure 112008089810154-PCT00147
Figure 112008089810154-PCT00148
실시예 62; 6-(4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3-(4-메틸설파닐- 페녹시)-피리딘-2-카복실산 아미드.
Figure 112008089810154-PCT00149
MeOH(4.0 mL) 중의 6-(4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3-(4-메틸설파닐-페녹시)-피리딘-2-카보니트릴(171.0 mg), 28% 수성 NH3(5 mL) 및 30% 수성 H2O2(1.0 mL)의 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고 포화 수성 Na2S2O3으로 세정하였다. 유기층을 건조하고 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제한 다음 FCC로 정제하여 표제 화합물(46.4 mg, 26%)을 수득하였다.
Figure 112008089810154-PCT00150
실시예 63; 6-(4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3-(피리딘-3-일옥시)-피리딘-2-카복실산 아미드.
Figure 112008089810154-PCT00151
표제 화합물(67%)을 실시예 62에서 기재한 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure 112008089810154-PCT00152
실시예 64; [6-아미노메틸-5-(3,4-디클로로-페녹시)-피리딘-2-일]-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온 트리플루오로아세트산 염.
Figure 112008089810154-PCT00153
THF/물(2:1; 0.6 mL) 중의 3-(3,4-디클로로-페녹시)-6-(4-이소프로필-피페라진-1-카보닐)-피리딘-2-카보니트릴(20.0 mg, 0.038 mmol) 및 CoCl2·6H2O(29.7 mg, 0.125 mmol)의 혼합물을 5분 동안 교반한 다음 NaBH4(34.3 mg, 0.907 mmol)로 처리하였다. 6 시간 후, 혼합물을 DCM으로 희석하고, 1 N NaOH로 세정하고, Na2CO3을 통하여 건조하고, 농축하였다. 역상 HPLC은 TFA 염으로서 원하는 산물을 제공하였다(4.7 mg, 19%).
Figure 112008089810154-PCT00154
달리 언급된 것은 제외하고, 앞선 실시예에서 기재한 것과 유사한 방법을 사용하여 실시예 65-83의 화합물을 제조하였다.
실시예 65; (4-사이클로펜틸-[1,4]디아제판-1-일)-(6-페녹시-피리딘-3-일)-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00155
Figure 112008089810154-PCT00156
실시예 66; (4-사이클로펜틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(3,4-디클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00157
Figure 112008089810154-PCT00158
실시예 67; (4-사이클로펜틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00159
Figure 112008089810154-PCT00160
실시예 68; [5-(4-클로로-페녹시)-피리딘-2-일]-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온 트리플루오로아세트산 염.
Figure 112008089810154-PCT00161
DMA (2.5 mL) 중 (5-브로모-피리딘-2-일)-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온(175 mg, 0.52 mmol)의 혼합물에 4-클로로페놀(133 mg, 1.03 mmol) 및 Cs2CO3(336 mg, 1.03 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90분 동안 200℃로 가열하고 상온으로 냉각시켰다. 물을 첨가하고 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 농축하고 잔류물을 FCC로 정제한 다음, 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (108 mg, 42%)을 수득하였다.
Figure 112008089810154-PCT00162
실시예 69; (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[5-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-2-일]-메탄온 트리플루오로아세트산 염.
Figure 112008089810154-PCT00163
Figure 112008089810154-PCT00164
실시예 70; [5-(3-클로로-페녹시)-피리딘-2-일]-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온 트리플루오로아세트산 염.
Figure 112008089810154-PCT00165
Figure 112008089810154-PCT00166
실시예 71; (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[5-(3-플루오로-페녹시)-피리딘-2-일]-메탄온 트리플루오로아세트산 염.
Figure 112008089810154-PCT00167
Figure 112008089810154-PCT00168
실시예 72; (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[5-(2-플루오로-페녹시)-피리딘-2-일]-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00169
Figure 112008089810154-PCT00170
실시예 73; [6-(2-클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00171
Figure 112008089810154-PCT00172
실시예 74; (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-[6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00173
Figure 112008089810154-PCT00174
실시예 75; [6-(2-클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00175
Figure 112008089810154-PCT00176
실시예 76; [6-(2-클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-사이클로펜틸-피페라진- 1-일)-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00177
Figure 112008089810154-PCT00178
실시예 77; [6-(4-클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00179
Figure 112008089810154-PCT00180
실시예 78; (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-[6-(2-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00181
Figure 112008089810154-PCT00182
실시예 79; (4-사이클로부틸-피페라진-1-일)-[6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00183
Figure 112008089810154-PCT00184
실시예 80; [6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00185
Figure 112008089810154-PCT00186
실시예 81; 6-(4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3-페녹시-피리딘-2-카보니트릴.
Figure 112008089810154-PCT00187
Figure 112008089810154-PCT00188
실시예 82; 6-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-2-카보니트릴.
Figure 112008089810154-PCT00189
Figure 112008089810154-PCT00190
실시예 83; (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(4-플루오로-페닐설파 닐)-피리딘-3-일]-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00191
Figure 112008089810154-PCT00192
앞선 실시예에서 기재한 것과 유사한 방법을 사용하여 실시예 84-93의 화합물을 제조하였다.
실시예 84; (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[5-(4-플루오로-페닐설파닐)-피리딘-2-일]-메탄온 트리플루오로아세트산 염.
Figure 112008089810154-PCT00193
Figure 112008089810154-PCT00194
실시예 85; [6-(4-클로로-페닐설파닐)-피리딘-3-일]-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00195
Figure 112008089810154-PCT00196
실시예 86; (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-(6-페닐설파닐-피리딘-3-일)-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00197
Figure 112008089810154-PCT00198
실시예 87; (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-[6-(3-메틸-4-메틸설파닐-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00199
Figure 112008089810154-PCT00200
실시예 88; (4-이소프로필-피페라진-1-일)-[6-(3-메틸-4-메틸설파닐-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00201
Figure 112008089810154-PCT00202
실시예 89; [6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00203
Figure 112008089810154-PCT00204
실시예 90; (4-에틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00205
Figure 112008089810154-PCT00206
실시예 91; (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-(5-페닐설파닐-피리딘-2- 일)-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00207
Figure 112008089810154-PCT00208
실시예 92: [6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00209
Figure 112008089810154-PCT00210
실시예 93; [6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-이소부틸-피페라진-1-일)-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00211
Figure 112008089810154-PCT00212
앞선 실시예에서 기재한 것과 유사한 방법을 사용하여 실시예 94-105의 화합물을 제조하였다.
실시예 94; (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-(5-페닐설파닐-피리딘-2-일)-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00213
Figure 112008089810154-PCT00214
실시예 95; (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-(6-페닐설파닐-피리딘-3-일)-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00215
Figure 112008089810154-PCT00216
실시예 96; [6-(4-클로로-페닐설파닐)-피리딘-3-일]-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00217
Figure 112008089810154-PCT00218
실시예 97; (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(4-플루오로-페닐설파닐)-피리딘-3-일]-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00219
Figure 112008089810154-PCT00220
실시예 98; (4-에틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00221
Figure 112008089810154-PCT00222
실시예 99; [6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-이소프로필-피페라진- 1-일)-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00223
Figure 112008089810154-PCT00224
실시예 100; (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-[6-(3-메틸-4-메틸설파닐-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00225
Figure 112008089810154-PCT00226
실시예 101; (4-이소프로필-피페라진-1-일)-[6-(3-메틸-4-메틸설파닐-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00227
Figure 112008089810154-PCT00228
실시예 102; (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-(6-o-톨릴옥시-피리딘-3-일)-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00229
Figure 112008089810154-PCT00230
실시예 103; (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-(6-m-톨릴옥시-피리딘-3-일)-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00231
Figure 112008089810154-PCT00232
실시예 104; (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-(6-p-톨릴옥시-피리딘-3-일)-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00233
Figure 112008089810154-PCT00234
실시예 105; (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(4-메틸설파닐-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온.
Figure 112008089810154-PCT00235
Figure 112008089810154-PCT00236
실시예 106; (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온.
5-브로모-2-(4-플루오로-페녹시)-피리딘(27.2 mg, 0.102 mmol)을 Et2O(0.8 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. n-부틸 리튬(0.040 mL, 헥산 중 2.5 M)을 첨가하고 반응 혼합물을 -78℃에서 5분 동안 교반하였다. CO2 가스(건조 얼음으로부터, 4Å 분자 체를 통하여)를 혼합물을 통하여 거품이 일게 하고 반응물을 3분 동안 23℃로 가온하였다. 용매를 증류하여 제거한 다음 DCM(0.5 mL), DMF(0.05 mL) 및 옥살일 클로라이드(0.070 mL, DCM 중 2.0 M)를 첨가하였다. 혼합물을 3분 동안 교반한 다음 사이클로부틸 디아제핀 비스-HCl 염(27.6 mg, 0.122 mmol) 및 iPr2NEt(0.1 mL)를 반응물에 첨가한 다음 DCM(0.5 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 23℃에서 3분 동안 교반하고 농축하였다. HPLC에 의한 분석은 80%의 수득율을 나타내었다. SiO2 상 크로마토그래피는 NMR에 의해 90% 이상의 순도를 갖는 21.5 mg(57%)의 표제 화합물을 제공하였다.
주의: 분석은 또한 11CO2로 수행하여 표제 화합물의 11C-라벨링된 유사체를 제공하였다.
실시예 107; (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온 하이드로클로라이드 모노하이드레이트.
단계 A: 4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-카복실산 tert-부틸 에스테르.
질소의 양압 하에 3-L, 3-구, 둥근 바닥 플라스크에 기계식 교반기를 장착하고 tert-부틸호모피페라진-1-카복실레이트(1-BOC-호모피페라진)(73.0 g, 365.0 mmol) 및 무수 디클로로에탄(800 mL)으로 충전하였다. 이 교반된 용액에 사이클로부탄온(25.5 g, 363.8 mmol)을 첨가하였다. 희미한 노란색의 반응물을 1 시간 동안 상온에서 교반한 다음, 1 시간에 걸쳐 소듐 트리아세트옥시보로하이드리드(92.5 g, 436.3 mmol)를 부분적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 48 시간 동안 교반하였다. 1 N NaOH(aq)(225 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고 1 시간 동안 교반하였다. 상을 분리하고 수성층을 디클로로에탄(2 X 100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 풀화하고, 포화 수성 NaCl(1 X 250 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4를 통하여 건조시키고 여과하였다. 용매를 감압 하에 회전 증발로 제거하여 희미한 노란색의 반고체(92.4 g, 98%)로서 크루드 산물을 수득하였다.
Figure 112008089810154-PCT00237
단계 B: 1-사이클로부틸-[1,4]디아제판 디하이드로클로라이드. 1-L, 3-구, 둥근 바닥 플라스크에 기계식 교반기 및 환류 콘덴서를 장착하였다. 플라스크를 디옥산/MeOH(100 mL/50 mL)의 혼합물 중 크루드 4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(92.4 g, 363.8 mmol)의 슬러리로 충전하였다. HCl(디옥산 중 4 M, 250 mL)을 격렬한 기계적 교반과 함께 첨가한 다음 오일 배스에서 ca. 55℃로 가열하였다. 희미한 오렌지-노란색의 용액이 생성되었다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 ca. 55℃로 유지하였다. 상온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물, 두꺼운 슬러리를 2-L 회수 플라스크로 옮기고 페이스트상 고체로 농축하였다. 메틸 tert-부틸 에테르(200 mL)를 첨가하고, 슬러리를 55℃의 오일 배스에서 1 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 회전 증발로 제거하여 회색이 도는 흰색으로서 산물(81.2 g, 98%)을 수득하였다.
Figure 112008089810154-PCT00238
단계 C: (6-클로로-피리딘-S-일)-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온. 5-L, 3-구, 둥근 바닥 플라스크에 기계식 교반기 및 열전쌍을 장착하고 1-사이클로 부틸-[1,4]디아제판 디하이드로클로라이드(110.0 g, 484.6 mmol), 1 N NaOH(1400 mL) 및 이소프로필 아세테이트(600 mL)로 충전하였다. 이소프로필 아세테이트(800 mL) 중의 6-클로로니코티닐 클로라이드(82.7 g, 470.0 mmol)의 전냉각(0℃)된 용액을 부가 깔대기를 통하여 반응 온도가 5-10℃를 유지하도록 하는 비율로 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 상온으로 가온하고 2 시간 동안 교반하였다(pH ca. 5.6의 반응 혼합물). 반응 혼합물을 2 N NaOH(aq)(pH ca. 13으로)로 염기성화하였다. 상을 분리하고 수성층을 이소프로필 아세테이트(2 X 300 mL)로 추출하였다. 일부 붉은 갈색의 유모성 물질이 추출 중에 관찰되었다. 유기층을 풀화하고 규조토의 패드를 통하여 여과하였다. 여과물을 포화 수성 NaCl(1 X 300 mL)로 세정하고 무수 Na2SO4를 통하여 건조시켰다. 감압 하에 회전 증발에 의한 용매의 여과 및 제거는 붉은 갈색의 오일(126.0 g, 91 %)로서 크루드 산물을 제공하였다.
Figure 112008089810154-PCT00239
단계 D: (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온.
질소의 양압 하에서 5-L, 3-구, 둥근 바닥 플라스크에 기계식 교반기, 열전쌍 및 환류 콘덴서를 장착하였다. 플라스크를 무수 DMA(625 mL), 4-플루오로페 놀(57.3 g, 511.6 mmol) 및 Cs2CO3(278.0 g, 853.3 mmol)으로 충전하였다. 노란색의 현탁액을 15분 동안 교반한 다음 무수 DMA(625 mL) 중의 크루드(6-클로로-피리딘-3-일)-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온(125.0 g, 426.6 mmol)의 용액을 0.5 시간을 걸쳐 부가 깔대기를 통하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 ca. 100℃로 가열하고 12 시간 동안 온도를 유지하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 다음, 규조토(600 mL 거친 유리 프릿 중의 3" 패드)의 패드를 통하여 여과하고 패드를 DMA(2 X 125 mL)로 세정하였다. 여과물을 얼음물(ca. 1 L) 및 2 N NaOH(aq)(500 mL)로 희석하였다. 반응 혼합물의 pH는 ca. 13이었다. 편리함에서, 반응 혼합물을 약 두개의 동일한 부분으로 분배하였다. 각각의 부분을 MTBE(3 X 300 mL)로 추출하여다. 유기층을 풀화하고, 무수 MgSO4를 통하여 건조시키고, 여과하고 감압 하에 회전 증발로 농축하여 두꺼운 오렌지색의 오일을 수득하였다. 크루드 물질의 HPLC 분석은 ca. 9.18분에서 피크를 나타내었다. 크루드 산물을 무수 Et2O(1 L) 중에 용해시키고 16 시간 동안 상온에서 교반하였다. 희미한 노란색 고체가 침전되었고 이를 여과로 회수(ca. 8.5 g)하였다. 이 고체의 1H-NMR(D2O) 스펙트럼은 산물의 스펙트럼과 매우 유사하다. 수성 HCl 중의 고체를 교반함에 있어서, 7.30분(원하는 산물)에서 피크를 동반하면서 9.18분에서 피크는 천천히 사라졌다. 아마도, 산물은 건조제(MgSO4)로 복합체를 형성할 것이다. 공비 건조 또는 건조제로서 소듐 설페이트의 사용이 권장된다. 고체를 회수하여 표제 화합물(Et2O 분 쇄 후 120 g, 76%)을 수득하였다.
Figure 112008089810154-PCT00240
단계 E: (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온 하이드로클로라이드 모노하이드레이트.
A 3-L, 3-구, 둥근 바닥 플라스크에 기계식 교반기, 부가 깔대기 및 열전쌍을 장착하였다. 플라스크를 에탄올/Et2O (1:1, 800 mL) 중의 크루드 (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온(118.0 g, 319.8 mmol)의 용액으로 충전하였다. 반응 용기를 아이스-물 배스에서 ca. 5℃로 냉각시켰다. HCl(Et2O 중 2 M, 152 mL, 304 mmol, 0.95 당량)을 30분에 걸쳐 부가 깔대기를 통하여 적가하였다. 생성된 현탁액을 2 시간 동안 교반한 다음 Et2O(200 mL)로 희석하였다. 생성된 현탁액을 16 시간 동안 상온에서 교반하였다. 현탁액을 0℃로 재냉각시키고, 교반과 함께 이 온도를 2 시간 동안 유지한 다음 여과하였다. 필터-케이크를 깨고 Et2O/EtOH(60:40, 100 mL X 3)로 세정하고 산물을 하우스 진공 하에 1 시간 동안 건조시킨 다음, 50℃의 진공 오븐에서 48 시간 동안 건조시켰다. 산물(113.5 g)을 Et2O(2 L) 중에 현탁시키고 6 시간 동안 교반(기계식 교반기)하였다. 현탁액을 여과하고, 필터-케이크를 깨고 Et2O(3 X 100 mL)로 세정하였 다. 산물을 45℃의 진공 오븐에서 16 시간 동안 건조시켰다.
Figure 112008089810154-PCT00241
실시예 108; (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온 하이드로클로라이드 모노하이드레이트(대안적 방법).
단계 A: 에틸 6-(4-플루오로페녹시)니코틴에이트.
기계식 교반기, 열전쌍 및 콘덴서가 장착된 2-L, 3-구, 둥근 바닥 플라스크에 DMF(194 mL), 에틸 6-클로로니코틴에이트(100.00 g, 0.522 mol) 및 4-플루오로페놀(65.09 g, 0.575 mol)을 첨가하였다. 5-10분 동안의 교반 후 갈색의 용액을 형성하였다. 이 용액의 한 부분에 Cs2CO3(189.19 g, 0.575 mol)을 첨가하였다. 반응 온도를 외부 가열 없이 10분에 걸쳐 20℃ 내지 30℃로 증가시킨 다음 냉각을 시작하였다. 생성된 현탁액을 상온에서 2-3 시간 동안 교반하고 내부 반응 온도를 23-25℃로 다시 냉각시켰다. 반응 혼합물을 60℃로 가열시킨 다음, 18-20 시간 동안 교반하였다. HPLC 분석은 반응이 완결되었음을 나타내었다. 히팅 맨틀을 제거하고 반응 혼합물을 25-30℃로 냉각시켰다. 혼합물에 정상류의 탈이온수(145.5 mL)를 5분에 걸쳐 첨가한 후 발열이 다소 관찰되었다. 생성된 현탁액을 15-20분 동안 상온에서 교반하였다. 탈이온수(각각 145.5 mL)의 두개의 추가의 부분을 첨 가하고 현탁액을 상온에서 15-30분 동안 교반하였다. 현탁액의 pH는 약 9-10이었다. 고체 산물을 진공 여과로 회수하고, 일부분에서 탈이온수로 완전히 세정하였다. 필터 케이크를 24 시간 동안 공기를 통하여 당김으로써 필터 깔대기에서 건조시켰다. 산물을 백색의 고체로서(133.6 g) 분리하였다. mp: 68.0℃(DSC에 의한).
Figure 112008089810154-PCT00242
단계 B: [1,4]디아제판-1-일-[6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온.
질소 대기 하에서 외부 냉각 배스, 오버헤드 교반기, 온도계, 부가 깔대기가 장착된 5-L, 4-구 둥근 바닥 플라스크를 THF(2 L), THF(20 mL) 중의 호모피페라진(234.4 g, 2.34 mol) 및 에틸 6-(4-플루오로페녹시)니코틴에이트(건조; 251.34 g, 0.962 mol)의 용액으로 충전하였다. 혼합물을 교반하여 고체를 용해하고, 다소 흐린 용액을 제거하였다. 혼합물을 ca. 0℃로 냉각시키고 ca. 0.75 내지 1 시간의 기간에 걸쳐 부가 깔대기를 통하여 헥실리튬(440.41 g, 1.43 mol)으로 처리하였다. 첨가비 및 외부 냉각을 내부 반응 온도가 0 내지 10℃로 유지될 수 있도로 조절하였다. 헥실리튬의 첨가가 완결된 후, 반응물을 ca. 25℃로 가온하고 에스테르가 소비(ca. 2 시간)될 때까지 HPLC로 모니터하였다. 혼합물을 ca. 15℃로 냉각시키고 물(1 L)로 켄칭하였다. 상을 분리하고 수성 상에서 산물의 양을 버리기 전에 HPLC로 체크하였다. 수성 상을 부가적으로 MTBE(1/4 부피)로 추출하였다. 염기성 수성 상을 버리고 결합된 유기 상을 HCl(2 N, 600 mL)(수성 상 pH ca. 2-3)로 추출 하였다. 상을 분리하고 유기 상을 HCl(2 N, 200 mL)로 추출하였다. 유기 상을 버렸다. 수성 추출물을 결합시키고 임의의 남겨진 {4-[6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-카보닐]-[1,4]디아제판-1-일}-[6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온(디아미드 생성물)을 미세한 고체로서 결정화시키기 위하여 몇 시간 동안 방치하였다. 고체를 유리 섬유 필터를 통한 여과로 제거하고 여과물을 MTBE(7 x 180 mL)로 추출하여 임의의 남아있는 디아미드를 제거하였다. 수성 상을 NaOH(50% w/w; 175.4 g, 2.19 mol)로 처리하였다. pH가 9 이상일 경우, 제 2의 액체 상을 분리하였다. 두개의 상을 분리하고 수성 상을 EtOAc(2 x 150 mL)로 추출하였다. 염기화된 수성 추출물로부터 수득된 수성 상을 결합하고 포화 수성 NaCl(100 mL)로 세정하였다. 상이 완전히 분리되면, 유기 상을 증류 기구에 두고 EtOAc(100 mL)로 처리하였다. 과량의 EtOAc를 대기압에서 증류하여 공비적으로 물을 제거하였다. EtOAc(600 mL)의 추가의 충전을 일부분에 첨가하고 증류를 계속하였다(포트 잔류물의 칼-피셔 분석이 0.8% 수분보다 적게 나타날 때까지 반복함). 잔류물을 고온으로 여과하여 NaCl을 제거하고 여과물을 많은 양의 고체가 형성될 때까지 몇 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 약 1 시간에 걸쳐 헵탄(500 mL)으로 천천히 처리하고 추가의 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과로 분리하고 건조하여 표제 화합물(168.9 g)을 수득하였다. mp: 95.4℃(DSC에 의함).
Figure 112008089810154-PCT00243
단계 C: (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(4-플루오로-페녹시)-피리 딘-3-일]-메탄온 하이드로클로라이드 모노하이드레이트.
기계식 교반기, 열전쌍 및 콘덴서가 장착된 3-L, 3-구, 둥근 바닥 플라스크에 EtOAc(1080 mL) 및 (1,4-디아제판-1-일)-(6-(4-플루오로페녹시)피리딘-3-일)메탄온(136.2 g, 0.428 mol)을 충전하였다. 생성된 현탁액을 32-35℃로 가온하여 모든 고체를 용해하였다. 이어서 용액을 5-10℃로 냉각시키고 사이클로부탄온(36.33 g, 0.513 mol)으로 처리하고, 혼합물을 5-10분 동안 5-10℃에서 교반하였다. 5-10℃에서 용액에 15-20분에 걸쳐 소듐 트리아세트옥시보로하이드리드(143.09 g, 0.641 mol)를 나누어 첨가하였다. 반응 온도를 냉각 배스를 사용하고 첨가비를 조절함으로써 15℃ 이하로 유지하였다. 생성된 현탁액을 10-15분 동안 15℃에서 교반한 다음 상온(20-24℃)에서 2.5-3 시간 동안 교반하였다. HPLC 분석이 반응의 완료(출발 물질의 1% 영역 미만)를 나타내면, 반응을 탈이온수(540 mL) 중의 K2CO3(164.15 g, 1.175 mol)의 용액으로 켄칭하였다. 내부 반응 온도를 적당한 가스 생성으로 22℃에서 30℃로 증가시켰다. 혼합물을 20-30분 동안 교반하였다(pH ca. 10). 유기층을 분리하고 추가로 탈이온수(3 x 540 mL)로 세정하였다. 유기층을 규조토(10 g)의 패드를 통하여 여과하고 EtOAc(270 mL)로 세정하였다. 결합된 유기층을 HPLC(143.88 g의 자유 염기를 포함, 90%의 크루드 수득율)로 분석하였다. 용액을 순수한 EtOH(270 mL)로 희석하였다. 용액에 순수한 에탄올(67 mL) 중의 진한 수성 HCl(HPLC 어세이 상을 기초로 한 자유 염기의 0.95 eq.; 36.73 g, 0.368 mol)의 용액을 천천히 첨가하고 생성된 용액을 상온(22-24℃)에서 교반하였다. 20-30분 후, 혼합물은 흐려지기 시작했고 산물은 천천히 결정화되었다. 상온(22-24℃)에서 20-24 시간 동안 교반한 후, 고체 산물을 진공 여과로 회수하였다. 필터 케이크를 EtOAc(540 mL)로 수차례 세정하고, 30분 동안 공기-건조시켰다. 습한 필터 케이크를 유리 디쉬로 옮기고 20-24 시간 동안 50℃의 진공 오븐에서 추가로 건조시켰다. 고체 산물의 1H-NMR 분석은 잔류 용매가 제거되었음을 나타내었다. 이어서 고체 산물을 탈이온수(200 mL) 중의 ZnSO4·7H2O(100.0 g, 0.348 mol)의 포화 용액 존재 하에 24-48 시간 동안 상온의 밀폐된 오븐에서 재수화시켜 모노하이드레이트를 형성하였다. 산물을 흰색의 고체(125.0 g)로서 분리하였다. 킬-피셔 분석: ~4.25% 수분, mp: 143.4℃(폐쇄된 팬이 있는 DSC에 의해)
Figure 112008089810154-PCT00244
생물학적 방법:
H 3 수용체 결합 (인간)
SK-N-MC 세포에서 안정적으로 발현되는, 클론된 인간 H3 수용체에 대한 화합물의 결합을 Barbier, A.J. 등(Br. J. Pharmacol. 2004, 143(5), 649-661)에 의해 기재된 것과 같이 수행하였다. 이 어세이에서 검사된 화합물의 데이터를 수득된 결과의 평균으로서 표 1에 나타내었다.
표 1.
Figure 112008089810154-PCT00245
Figure 112008089810154-PCT00246
H 3 수용체 결합 (랫트)
소뇌가 없는 랫트의 뇌(Zivic Laboratories Inc., Pittsburgh, PA)를 50 mM 트리스-HCl/5 mM EDTA 중에서 균질화하고 5분 동안 1,000 rpm에서 원심분리하였다. 상청액을 제거하고 30분 동안 1,500 rpm에서 원심분리하였다. 펠렛을 50 mM 트리스/5 mM EDTA(pH 7.4) 중에서 균질화하였다. 막을 0.8 nM N-[3H]-α-메틸히스타민 +/- 검사 화합물과 함께 25℃에서 60분 동안 배양하고 GF/C 유리 섬유 필터(0.3% 폴리에틸렌이민로 전처리 됨)를 통하여 빠르게 필터함으로써 수확한 다음 버퍼로 4회 세정하였다. 비특이적 결합이 100 μM 히스타민의 존재 하에서 확인되었다. 저해 농도(최대 효과 50% 억제에 대함, IC50) 값을 단독 부위 커브-피팅 프로그램(GraphPad, San Diego, CA)으로 결정하고 0.8 nM의 N-[3H]-α-메틸히스타민 해리 상수(Kd)를 기초로 한 Ki 값으로 변환하였다. 이 어세이에서 검사된 화합물의 데이터를 수득된 결과의 평균으로서 표 2에 나타내었다.
표 2
Figure 112008089810154-PCT00247
사이클릭 AMP 축적
생성된 SK-N-MC 세포의 서브라인은 리포터 작제물 및 인간 또는 랫트 H3 수용체를 발현하였다. pA2 값을 Barbier 등(2004)이 기재한 바와 같이 수득하였다. 이 어세이에서 검사된 화합물의 데이터를 수득된 결과의 평균으로서 표 3에 나타내었다(NT = 비검출).
표 3.
Figure 112008089810154-PCT00248
NT = 비검출

Claims (66)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 허용되는 프로드럭 또는 약제학적 활성 대사체:
    Figure 112008089810154-PCT00249
    상기 식에서,
    R1은 -C1-4알킬 또는 포화 모노사이클릭 사이클로알킬이고;
    m은 1 또는 2이며;
    X는 N 또는 CH이고;
    Y는 N 또는 CRa이며;
    Ra는 -H, -Z-Ar, -CH2NRbRc, -CN, -CO2C1-4알킬, -CO2H 또는 -CONRbRc이고;
    여기에서, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 -H 또는 -C1-4알킬이며;
    R2는 -H 또는 -Z-Ar이나;
    단, X 및 Y의 하나가 N이며 Ra 및 R2의 하나가 -Z-Ar일 경우;
    Z는 O 또는 S이고;
    Ar은 1, 2 또는 3개의 R3 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹이며;
    여기에서, 각각의 R3 치환체는 할로, -C1-4알킬, -OH, -OC1-4알킬, -SC1-4알킬, -CN, -CONRdRe 및 -NO2로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    여기에서, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 -H 또는 -C1-4알킬이다.
  2. 제 1항에 있어서, R1이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 또는 tert-부틸임을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, R1이 메틸 또는 이소프로필임을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, R1이 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실임을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, m이 1임을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1항에 있어서, m이 2임을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, X가 N이고, Y가 CRa이며, R2가 -Z-Ar임을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1항에 있어서, X가 CH이고, Y가 N이며, R2가 -Z-Ar임을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1항에 있어서, X가 N이고, Y가 CRa이며, R2가 -H이고, Ra가 -Z-Ar임을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1항에 있어서, Ra가 -CN, -CONH2 또는 -CH2NH2임을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 1항에 있어서, Ra가 -H임을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 1항에 있어서, Z가 O임을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 1항에 있어서, Z가 S임을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 1항에 있어서, Ar이 페닐, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미딜 또는 피라지닐 그룹이고, 이들은 각각 1, 2 또는 3개의 R3 치환체로 치환되거나 비치환됨을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 1항에 있어서, Ar이 1, 2 또는 3개의 R3 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐 그룹임을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 1항에 있어서, Ar이 4-할로페닐 그룹임을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 1항에 있어서, Ar이 페닐, 3,4-디클로로페닐, 4-메틸설파닐페닐, 3-클로로페닐, 3-플루오로페닐, 4-클로로-3-메틸페닐, 3-시아노페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3-메틸-4-메틸설파닐페닐 또는 3-피리딜임을 특징으로 하는 화합물.
  18. 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 허용되는 프로드럭 또는 약제학적 활성 대사체:
    Figure 112008089810154-PCT00250
    상기 식에서,
    R1은 -C1-4알킬 또는 포화 모노사이클릭 사이클로알킬이고;
    각각의 R3 치환체는 할로, -C1-4알킬, -OH, -OC1-4알킬, -SC1-4알킬, -CN, -CONRdRe 및 -NO2로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    여기에서, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 -H 또는 -C1-4알킬이고;
    n은 O, 1, 2 또는 3이다.
  19. 제 18항에 있어서, R1이 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실임을 특징으로 하는 화합물.
  20. 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 허용되는 프로드럭 또는 약제학적 활성 대사체:
    Figure 112008089810154-PCT00251
    상기 식에서,
    R1은 -C1-4알킬 또는 포화 모노사이클릭 사이클로알킬이고;
    각각의 R3 치환체는 할로, -C1-4알킬, -OH, -OC1-4알킬, -SC1-4알킬, -CN, -CONRdRe 및 -NO2로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    여기에서, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 -H 또는 -C1-4알킬이고;
    n은 O, 1, 2 또는 3이다.
  21. 제 20항에 있어서, R1이 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실임을 특징으로 하는 화합물.
  22. [6-(3,4-디클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온;
    (4-이소프로필-피페라진-1-일)-[6-(피리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-메탄온;
    (4-이소프로필-피페라진-1-일)-[6-(4-메틸설파닐-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
    [6-(3-클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온;
    (4-이소프로필-피페라진-1-일)-(6-페녹시-피리딘-3-일)-메탄온;
    [6-(4-클로로-3-메틸-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-이소프로필-피페라진-1-일)- 메탄온;
    3-[5-(4-이소프로필-피페라진-1-카보닐)-피리딘-2-일옥시]-벤조니트릴;
    [6-(4-클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온;
    (4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(3,4-디클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
    [6-(4-클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온;
    3-[5-(4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-카보닐)-피리딘-2-일옥시]-벤조니트릴;
    [6-(4-클로로-3-메틸-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온;
    (4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-일)-(6-페녹시-피리딘-3-일)-메탄온;
    (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(3,4-디클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
    [6-(3,4-디클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-이소프로필-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온;
    [6-(4-클로로-3-메틸-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온;
    [6-(4-클로로-3-메틸-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-이소프로필-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온;
    (4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
    (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
    3-[5-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-카보닐)-피리딘-2-일옥시]-벤조니트릴;
    (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-(6-페녹시-피리딘-3-일)-메탄온;
    (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-[6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
    [6-(3-클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온;
    [6-(3-클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온;
    [6-(4-클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온;
    (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(3,4-디플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
    (4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(3,4-디플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
    [6-(3,4-디플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메 탄온;
    (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(2-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
    (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
    (4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(2-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
    (4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
    (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(3,5-디클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
    (4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(2,5-디플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
    (4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(3,5-디클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
    (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(3,5-디플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
    (4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(3-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
    [6-(3-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-이소프로필-[1,4]디아제판-1-일)- 메탄온;
    (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(3-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
    (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(3-메틸-4-메틸설파닐-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
    (4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(3-메틸-4-메틸설파닐-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
    (4-이소프로필-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(3-메틸-4-메틸설파닐-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
    [6-(3,4-디클로로-페녹시)-피리딘-2-일]-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온;
    (4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(3,4-디클로로-페녹시)-피리딘-2-일]-메탄온;
    (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(3,4-디클로로-페녹시)-피리딘-2-일]-메탄온;
    [6-(3,4-디클로로-페녹시)-피리딘-2-일]-(4-이소프로필-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온;
    [6-(4-클로로-3-메틸-페녹시)-피리딘-2-일]-(4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온;
    [6-(4-클로로-3-메틸-페녹시)-피리딘-2-일]-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판- 1-일)-메탄온;
    [6-(4-클로로-3-메틸-페녹시)-피리딘-2-일]-(4-이소프로필-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온;
    [5-(3,4-디클로로-페녹시)-피리딘-2-일]-(4-이소프로필-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온;
    (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[5-(3,4-디클로로-페녹시)-피리딘-2-일]-메탄온;
    (4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-일)-[5-(3,4-디클로로-페녹시)-피리딘-2-일]-메탄온;
    3-(3,4-디클로로-페녹시)-6-(4-이소프로필-피페라진-1-카보닐)-피리딘-2-카보니트릴;
    3-(3,4-디클로로-페녹시)-6-(4-이소프로필-피페라진-1-카보닐)-피리딘-2-카복실산 아미드;
    6-(4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3-(4-메틸설파닐-페녹시)-피리딘-2-카보니트릴;
    6-(4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3-(피리딘-3-일옥시)-피리딘-2-카보니트릴;
    3-(4-클로로-3-메틸-페녹시)-6-(4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-카보닐)-피리딘-2-카보니트릴;
    6-(4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3-(3,4-디클로로-페녹시)-피 리딘-2-카보니트릴;
    6-(4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-2-카보니트릴;
    6-(4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3-(3-플루오로-페녹시)-피리딘-2-카보니트릴;
    6-(4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3-(2-플루오로-페녹시)-피리딘-2-카보니트릴;
    6-(4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3-(4-메틸설파닐-페녹시)-피리딘-2-카복실산 아미드;
    6-(4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3-(피리딘-3-일옥시)-피리딘-2-카복실산 아미드;
    [6-아미노메틸-5-(3,4-디클로로-페녹시)-피리딘-2-일]-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온;
    (4-사이클로펜틸-[1,4]디아제판-1-일)-(6-페녹시-피리딘-3-일)-메탄온;
    (4-사이클로펜틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(3,4-디클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
    (4-사이클로펜틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
    [5-(4-클로로-페녹시)-피리딘-2-일]-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온;
    (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[5-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-2-일]-메탄온;
    [5-(3-클로로-페녹시)-피리딘-2-일]-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온;
    (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[5-(3-플루오로-페녹시)-피리딘-2-일]-메탄온;
    (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[5-(2-플루오로-페녹시)-피리딘-2-일]-메탄온;
    [6-(2-클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온;
    (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-[6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
    [6-(2-클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온;
    [6-(2-클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-메탄온;
    [6-(4-클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-메탄온;
    (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-[6-(2-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
    (4-사이클로부틸-피페라진-1-일)-[6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄 온;
    [1,4]디아제판-1-일-[6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
    [6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온;
    6-(4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3-페녹시-피리딘-2-카보니트릴;
    6-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-2-카보니트릴; 및
    (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(4-플루오로-페닐설파닐)-피리딘-3-일]-메탄온 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  23. 제 1항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  24. (a) 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 허용되는 프로드럭 또는 약제학적 활성 대사체의 유효량; 및
    (b) 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 히스타민 H3 수용체 활성에 의해 매개되는 질병, 장애 또는 의학적 상태의 치료용 약제학적 조성물:
    Figure 112008089810154-PCT00252
    상기 식에서,
    R1은 -C1-4알킬 또는 포화 모노사이클릭 사이클로알킬이고;
    m은 1 또는 2이며;
    X는 N 또는 CH이고;
    Y는 N 또는 CRa이며;
    Ra는 -H, -Z-Ar, -CH2NRbRc, -CN, -CO2C1-4알킬, -CO2H 또는 -CONRbRc이고;
    여기에서, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 -H 또는 -C1-4알킬이며;
    R2는 -H 또는 -Z-Ar이나;
    단, X 및 Y의 하나가 N이며 Ra 및 R2의 하나가 -Z-Ar일 경우;
    Z는 O 또는 S이고;
    Ar은 1, 2 또는 3개의 R3 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹이며;
    여기에서, 각각의 R3 치환체는 할로, -C1-4알킬, -OH, -OC1-4알킬, -SC1-4알킬, -CN, -CONRdRe 및 -NO2로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    여기에서, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 -H 또는 -C1-4알킬이다.
  25. 제 24항에 있어서, H1 수용체 길항제, H2 수용체 길항제, H3 수용체 길항제, 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 저해제, 선택적 세로토닌 재흡수 저해제, 노르아드레날린성 재흡수 저해제, 비선택적 세로토닌 재흡수 저해제, 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 모다피닐로 구성된 그룹으로부터 선택된 활성 성분을 추가로 포함함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  26. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 허용되는 프로드럭 또는 약제학적 활성 대사체의 유효량을 히스타민 H3 수용체 활성에 의해 매개되는 질병, 장애 또는 의학적 상태의 치료를 요하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 상기 질병, 장애 또는 의학적 상태로 고통받고 있거나 이로 진단받은 대상의 치료 방법:
    Figure 112008089810154-PCT00253
    상기 식에서,
    R1은 -C1-4알킬 또는 포화 모노사이클릭 사이클로알킬이고;
    m은 1 또는 2이며;
    X는 N 또는 CH이고;
    Y는 N 또는 CRa이며;
    Ra는 -H, -Z-Ar, -CH2NRbRc, -CN, -CO2C1-4알킬, -CO2H 또는 -CONRbRc이고;
    여기에서, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 -H 또는 -C1-4알킬이며;
    R2는 -H 또는 -Z-Ar이나;
    단, X 및 Y의 하나가 N이며 Ra 및 R2의 하나가 -Z-Ar일 경우;
    Z는 O 또는 S이고;
    Ar은 1, 2 또는 3개의 R3 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹이며;
    여기에서, 각각의 R3 치환체는 할로, -C1-4알킬, -OH, -OC1-4알킬, -SC1-4알킬, -CN, -CONRdRe 및 -NO2로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    여기에서, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 -H 또는 -C1-4알킬이다.
  27. 제 26항에 있어서, 질병, 장애 또는 의학적 상태가 인지 장애, 수면 장애, 정신 장애 및 기타 장애로 구성된 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  28. 제 26항에 있어서, 질병, 장애 또는 의학적 상태가 치매, 알츠하이머병, 인지 기능장애, 경증 인지 장애, 전치매, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 주의력 결핍 장애 및 학습 및 기억력 장애로 구성된 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  29. 제 26항에 있어서, 질병, 장애 또는 의학적 상태가 학습 장애, 기억력 장애 및 기억력 상실로 구성된 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  30. 제 26항에 있어서, 질병, 장애 또는 의학적 상태가 불면증, 수면 방해, 탈력 발작과 관련 또는 관련없는 기면병, 탈력 발작, 수면/각성 항상성의 장애, 특발성 졸음, 주간 수면 과다증, 서카디안 리듬 장애, 피로, 기면 및 시차증으로 구성된 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  31. 제 26항에 있어서, 질병, 장애 또는 의학적 상태가 수면성 무호흡, 폐경기 호르몬 변화, 파킨슨병, 다발성 경화증, 우울증, 화학요법 및 교대 근무제(shift work schedule)로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  32. 제 26항에 있어서, 질병, 장애 또는 의학적 상태가 정신분열증, 양극성장애, 조증, 우울증, 강박성 장애 및 외상후 스트레스 장애로부터 선택됨을 특징으로 하 는 방법.
  33. 제 26항에 있어서, 질병, 장애 또는 의학적 상태가 멀미, 현기증, 간질, 편두퉁, 신경성 염증, 섭식 장애, 비만 및 약물 남용 장애로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  34. 제 26항에 있어서, 질병, 장애 또는 의학적 상태가 우울증, 수면 방해, 피로, 기면, 인지 장애, 기억력 장애, 기억력 상실, 학습 장애, 주의력 결핍 장애, 및 섭식 장애로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  35. (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[5-(4-플루오로-페닐설파닐)-피리딘-2-일]-메탄온;
    [6-(4-클로로-페닐설파닐)-피리딘-3-일]-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온;
    (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-(6-페닐설파닐-피리딘-3-일)-메탄온;
    (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-[6-(3-메틸-4-메틸설파닐-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
    (4-이소프로필-피페라진-1-일)-[6-(3-메틸-4-메틸설파닐-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
    [6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄 온;
    (4-에틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
    (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-(5-페닐설파닐-피리딘-2-일)-메탄온;
    [6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온; 및
    [6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-이소부틸-피페라진-1-일)-메탄온 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  36. 제 24항에 있어서, 토피라메이트를 추가로 포함함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  37. 제 26항에 있어서, 질병, 장애 또는 의학적 상태가 노화에 따른 인지 저하, REM 행동 장애, 양성 체위성 현기증, 이명, 운동 장애, 하지 불안 증후군, 눈 관련 장애, 황반변성 및 색소성 망막염으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  38. (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-(5-페닐설파닐-피리딘-2-일)-메탄온;
    (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-(6-페닐설파닐-피리딘-3-일)-메탄온;
    [6-(4-클로로-페닐설파닐)-피리딘-3-일]-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온;
    (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(4-플루오로-페닐설파닐)-피리딘- 3-일]-메탄온;
    (4-에틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
    [6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온;
    (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-[6-(3-메틸-4-메틸설파닐-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
    (4-이소프로필-피페라진-1-일)-[6-(3-메틸-4-메틸설파닐-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
    (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-(6-o-톨릴옥시-피리딘-3-일)-메탄온;
    (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-(6-m-톨릴옥시-피리딘-3-일)-메탄온;
    (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-(6-p-톨릴옥시-피리딘-3-일)-메탄온; 및
    (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(4-메틸설파닐-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  39. 제 1항에 따른 화합물 또는 이의 하이드로클로라이드 모노하이드레이트.
  40. [6-(3,4-디클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온;
    (4-이소프로필-피페라진-1-일)-[6-(피리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-메탄온;
    (4-이소프로필-피페라진-1-일)-[6-(4-메틸설파닐-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
    [6-(3-클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온;
    (4-이소프로필-피페라진-1-일)-(6-페녹시-피리딘-3-일)-메탄온;
    [6-(4-클로로-3-메틸-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온;
    3-[5-(4-이소프로필-피페라진-1-카보닐)-피리딘-2-일옥시]-벤조니트릴;
    [6-(4-클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온;
    (4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(3,4-디클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
    [6-(4-클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온;
    3-[5-(4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-카보닐)-피리딘-2-일옥시]-벤조니트릴;
    [6-(4-클로로-3-메틸-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온;
    (4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-일)-(6-페녹시-피리딘-3-일)-메탄온;
    (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(3,4-디클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
    [6-(3,4-디클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-이소프로필-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온;
    [6-(4-클로로-3-메틸-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온;
    [6-(4-클로로-3-메틸-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-이소프로필-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온;
    (4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
    (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
    3-[5-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-카보닐)-피리딘-2-일옥시]-벤조니트릴;
    (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-(6-페녹시-피리딘-3-일)-메탄온;
    (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-[6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
    [6-(3-클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온;
    [6-(3-클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온;
    [6-(4-클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)- 메탄온;
    (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(3,4-디플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
    (4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(3,4-디플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
    [6-(3,4-디플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온;
    (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(2-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
    (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
    (4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(2-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
    (4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(2,4-디플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
    (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(3,5-디클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
    (4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(2,5-디플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
    (4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(3,5-디클로로-페녹시)-피리딘- 3-일]-메탄온;
    (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(3,5-디플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
    (4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(3-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
    [6-(3-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-이소프로필-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온;
    (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(3-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
    (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(3-메틸-4-메틸설파닐-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
    (4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(3-메틸-4-메틸설파닐-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
    (4-이소프로필-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(3-메틸-4-메틸설파닐-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
    [6-(3,4-디클로로-페녹시)-피리딘-2-일]-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온;
    (4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(3,4-디클로로-페녹시)-피리딘-2-일]-메탄온;
    (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(3,4-디클로로-페녹시)-피리딘-2- 일]-메탄온;
    [6-(3,4-디클로로-페녹시)-피리딘-2-일]-(4-이소프로필-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온;
    [6-(4-클로로-3-메틸-페녹시)-피리딘-2-일]-(4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온;
    [6-(4-클로로-3-메틸-페녹시)-피리딘-2-일]-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온;
    [6-(4-클로로-3-메틸-페녹시)-피리딘-2-일]-(4-이소프로필-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온;
    [5-(3,4-디클로로-페녹시)-피리딘-2-일]-(4-이소프로필-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온;
    (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[5-(3,4-디클로로-페녹시)-피리딘-2-일]-메탄온;
    (4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-일)-[5-(3,4-디클로로-페녹시)-피리딘-2-일]-메탄온;
    3-(3,4-디클로로-페녹시)-6-(4-이소프로필-피페라진-1-카보닐)-피리딘-2-카보니트릴;
    3-(3,4-디클로로-페녹시)-6-(4-이소프로필-피페라진-1-카보닐)-피리딘-2-카복실산 아미드;
    6-(4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3-(4-메틸설파닐-페녹시)-피 리딘-2-카보니트릴;
    6-(4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3-(피리딘-3-일옥시)-피리딘-2-카보니트릴;
    3-(4-클로로-3-메틸-페녹시)-6-(4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-카보닐)-피리딘-2-카보니트릴;
    6-(4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3-(3,4-디클로로-페녹시)-피리딘-2-카보니트릴;
    6-(4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-2-카보니트릴;
    6-(4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3-(3-플루오로-페녹시)-피리딘-2-카보니트릴;
    6-(4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3-(2-플루오로-페녹시)-피리딘-2-카보니트릴;
    6-(4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3-(4-메틸설파닐-페녹시)-피리딘-2-카복실산 아미드;
    6-(4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3-(피리딘-3-일옥시)-피리딘-2-카복실산 아미드;
    [6-아미노메틸-5-(3,4-디클로로-페녹시)-피리딘-2-일]-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온;
    (4-사이클로펜틸-[1,4]디아제판-1-일)-(6-페녹시-피리딘-3-일)-메탄온;
    (4-사이클로펜틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(3,4-디클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
    (4-사이클로펜틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
    [5-(4-클로로-페녹시)-피리딘-2-일]-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온;
    (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[5-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-2-일]-메탄온;
    [5-(3-클로로-페녹시)-피리딘-2-일]-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온;
    (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[5-(3-플루오로-페녹시)-피리딘-2-일]-메탄온;
    (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[5-(2-플루오로-페녹시)-피리딘-2-일]-메탄온;
    [6-(2-클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온;
    (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-[6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
    [6-(2-클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온;
    [6-(2-클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-메탄 온;
    [6-(4-클로로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-메탄온;
    (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-[6-(2-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
    (4-사이클로부틸-피페라진-1-일)-[6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
    [6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온;
    6-(4-사이클로프로필-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3-페녹시-피리딘-2-카보니트릴;
    6-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-2-카보니트릴;
    (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(4-플루오로-페닐설파닐)-피리딘-3-일]-메탄온;
    (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[5-(4-플루오로-페닐설파닐)-피리딘-2-일]-메탄온;
    [6-(4-클로로-페닐설파닐)-피리딘-3-일]-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온;
    (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-(6-페닐설파닐-피리딘-3-일)-메탄온;
    (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-[6-(3-메틸-4-메틸설파닐-페녹시)-피리딘- 3-일]-메탄온;
    (4-이소프로필-피페라진-1-일)-[6-(3-메틸-4-메틸설파닐-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
    [6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온;
    (4-에틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
    (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-(5-페닐설파닐-피리딘-2-일)-메탄온;
    [6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온;
    [6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-이소부틸-피페라진-1-일)-메탄온;
    (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-(5-페닐설파닐-피리딘-2-일)-메탄온;
    (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-(6-페닐설파닐-피리딘-3-일)-메탄온;
    [6-(4-클로로-페닐설파닐)-피리딘-3-일]-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온;
    (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(4-플루오로-페닐설파닐)-피리딘-3-일]-메탄온;
    (4-에틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
    [6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온;
    (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-[6-(3-메틸-4-메틸설파닐-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
    (4-이소프로필-피페라진-1-일)-[6-(3-메틸-4-메틸설파닐-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온;
    (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-(6-o-톨릴옥시-피리딘-3-일)-메탄온;
    (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-(6-m-톨릴옥시-피리딘-3-일)-메탄온;
    (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-(6-p-톨릴옥시-피리딘-3-일)-메탄온; 및
    (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(4-메틸설파닐-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온 및 이들의 모노하이드로클로라이드 모노하이드레이트로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  41. 하기 화학식 (7-1)의 화합물을 제 1의 유기 용매 중에 적어도 1당량의 제 1의 염기의 존재 하에서 하기 화학식 (B3)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (II)의 화합물을 제공하는 것을 포함하는, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법:
    Figure 112008089810154-PCT00254
    Figure 112008089810154-PCT00255
    Figure 112008089810154-PCT00256
    상기 식에서,
    R1은 -C1-4알킬 또는 포화 모노사이클릭 사이클로알킬이고;
    각각의 R3 치환체는 할로, -C1-4알킬, -OH, -OC1-4알킬, -SC1-4알킬, -CN, -CONRdRe 및 -NO2로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    여기에서, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 -H 또는 -C1-4알킬이고;
    n은 O, 1, 2 또는 3이며;
    제 1의 염기는 NaOH, KOH, K2CO3 또는 Cs2CO3이고;
    제 1의 유기 용매는 DMF, DMA, DME, DMSO, 또는 아세토니트릴 또는 이들의 혼합물이다.
  42. 제 41항에 있어서, 반응이 약 100℃의 온도에서 가열됨을 특징으로 하는 방법.
  43. 제 41항에 있어서, 화학식 (7-1)의 화합물이 (6-클로로-피리딘-3-일)-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온이고, 화학식 B3의 화합물이 4-플루오로페놀이며, 염기가 적어도 1.5 당량의 Cs2CO3이고, 용매가 DMA이며, 화학식 (II)의 화합물이 (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3- 일]-메탄온임을 특징으로 하는 방법.
  44. 제 41항에 있어서, 하기 화학식 (5-1)의 화합물을 제 2의 유기 용매 중에 제 2의 염기 존재 하에서 6-클로로니코티닐 클로라이드와 반응시켜 화학식 (7-1)의 화합물을 제공하는 것을 추가로 포함하고 상기 제 2의 염기는 수성 NaOH, 수성 KOH, Et3N 또는 iPr2NEt이고; 제 2의 유기 용매는 DCM, DCE, 톨루엔 또는 이소프로필 아세테이트임을 특징으로 하는 방법:
    Figure 112008089810154-PCT00257
  45. 제 44항에 있어서, 화학식 (5-1)의 화합물이 1-사이클로부틸-[1,4]디아제판 디하이드로클로라이드이고, 제 2의 염기가 1 N 수성 NaOH이며, 제 2의 유기 용매가 이소프로필 아세테이트이고, 화학식 (7-1)의 화합물이 (6-클로로-피리딘-3-일)-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-메탄온임을 특징으로 하는 방법.
  46. 제 44항에 있어서, 하기 화학식 B2의 화합물을 제 3의 유기 용매 중에서 산과 반응시켜 화학식 (5-1)의 아민 염을 제공하는 것을 추가로 포함하고 상기 산은 TFA 또는 HCl이고; 제 3의 유기 용매는 DCM, 디옥산, 또는 MeOH 또는 이들의 혼합물임을 특징으로 하는 방법:
    Figure 112008089810154-PCT00258
  47. 제 44항에 있어서, 화학식 B2의 화합물이 4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-카복실산 tert-부틸 에스테르이고, 산이 HCl이며, 제 3의 유기 용매가 디옥산이고, 화학식 (5-1)의 화합물이 1-사이클로부틸-[1,4]디아제판 디하이드로클로라이드임을 특징으로 하는 방법.
  48. 제 41항에 있어서, tert-부틸호모피페라진-1-카복실레이트를 제 4의 유기 용매 중에 환원제의 존재 하에서 화학식 R1=0의 화합물과 반응시켜 화학식 B2의 화합물을 제공하는 것을 추가로 포함하고 상기 환원제는 NaB(OAc)3H 또는 NaCNBH3이고; 제 4의 유기 용매는 DCE, THF, EtOAc, 에탄올 또는 메탄올임을 특징으로 하는 방법.
  49. 제 46항에 있어서, R1=O이 사이클로부탄온이고, 환원제가 적어도 1.1 당량의 NaB(OAc)3H이며, 제 4의 유기 용매가 디클로로에탄이며, 화학식 B2의 화합물이 4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-카복실산 tert-부틸 에스테르임을 특징으로 하는 방법.
  50. 제 41항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물을 제 5의 유기 용매 중에서 HCl과 반응시켜 화학식 (II)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하는 것을 추가로 포함하고 상기 제 5의 유기 용매는 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, EtOAc 또는 에탄올/Et20 혼합물임을 특징으로 하는 방법.
  51. 제 48항에 있어서, 반응이 약 0.95 당량의 HCl을 사용하여 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  52. 제 48항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물이 (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온이고, 화학식 (II)의 약제학적으로 허용되는 염이 (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온 하이드로클로라이드 모노하이드레이트임을 특징으로 하는 방법.
  53. 하기 화학식 E3의 화합물을 약 0℃ 내지 약 40℃의 온도에서 제 6의 유기 용매 중에 환원제의 존재 하에서 화학식 R1=O의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (II)의 화합물을 제공하는 것을 포함하는, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법:
    Figure 112008089810154-PCT00259
    Figure 112008089810154-PCT00260
    상기 식에서,
    R1은 -C1-4알킬 또는 포화 모노사이클릭 사이클로알킬이고;
    각각의 R3 치환체는 할로, -C1-4알킬, -OH, -OC1-4알킬, -SC1-4알킬, -CN, -CONRdRe 및 -NO2로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    여기에서, Rd 및 Re는 각각 독립적으로 -H 또는 -C1-4알킬이고;
    n은 O, 1, 2 또는 3이며;
    환원제는 NaB(OAc)3H 또는 NaCNBH3이고;
    제 6의 유기 용매는 DCE, THF, EtOAc, 에탄올 또는 메탄올이다.
  54. 제 53항에 있어서, 화학식 E3의 화합물이 (1,4-디아제판-1-일)-(6-(4-플루오로페녹시)피리딘-3-일)메탄온이고, R1=0가 사이클로부탄온이며, 환원제가 NaB(OAc)3H이고, 제 6의 유기 용매가 EtOAc이며, 화학식 (II)의 화합물이 (4-사이클 로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온임을 특징으로 하는 방법.
  55. 제 53항에 있어서, 하기 화학식 E2의 화합물을 약 0℃ 내지 약 30℃의 온도에서 비양자성 유기 용매 중에 유기 금속시약의 존재 하에서 호모피페라진과 반응시켜 화학식 E3의 화합물을 제공하는 것을 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법:
    Figure 112008089810154-PCT00261
    상기 식에서,
    Rx는 메틸 또는 에틸이다.
  56. 제 55항에 있어서, 유기 금속시약이 RyMgBr, RyMgCl 또는 RyLi이고, 여기에서, Ry는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 헥실임을 특징으로 하는 방법.
  57. 제 55항에 있어서, 비양자성 유기 용매가 THF, Et2O, MTBE 또는 2-메틸-THF임을 특징으로 하는 방법.
  58. 제 55항에 있어서, 화학식 E2의 화합물이 에틸 6-(4-플루오로페녹시)니코틴에이트이고, 유기 금속시약이 헥실리튬이며, 비양자성 유기 용매가 THF이고, 화학식 E3의 화합물이 [1,4]디아제판-1-일-[6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온임을 특징으로 하는 방법.
  59. 제 53항에 있어서, 하기 화학식 E1의 화합물을 약 상온 내지 약 80℃의 온도에서 극성의 비양자성 유기 용매 중에 염기의 존재 하에서 하기 화학식 B3의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 E2의 화합물을 제공하는 것을 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법:
    Figure 112008089810154-PCT00262
    Figure 112008089810154-PCT00263
    Figure 112008089810154-PCT00264
    상기 식에서,
    Rx는 메틸 또는 에틸이고;
    염기는 Cs2CO3, K2CO3, NaOH 또는 KOH이다.
  60. 제 59항에 있어서, 극성의 비양자성 유기 용매가 DMF, DMA, DMSO 또는 아세토니트릴임을 특징으로 하는 방법.
  61. 제 59항에 있어서, 화학식 E1의 화합물이 에틸 6-클로로니코틴에이트이고, 화학식 B3의 화합물이 4-플루오로페놀이며, 염기가 Cs2CO3이고, 극성의 비양자성 유기 용매가 DMF이며, 화학식 E2의 화합물이 에틸 6-(4-플루오로페녹시)니코틴에이트임을 특징으로 하는 방법.
  62. 제 53항에 있어서,
    a) EtOAc 중의 화학식 (II)의 화합물의 용액을 에탄올로 희석하고;
    b) 생성된 용액을 진한 수성 HCl로 처리하여 화학식 (II)의 화합물의 하이드로클로라이드 염을 제공하는 것을 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
  63. 제 62항에 있어서, 하이드로클로라이드 모노하이드레이트가 형성됨을 특징으로 하는 방법.
  64. 제 62항에 있어서, EtOAc 중의 화학식 (II)의 화합물의 용액이 화학식 E3의 화합물을 화학식 R1=0의 화합물과 반응시켜 수득됨을 특징으로 하는 방법.
  65. 제 62항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물이 (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온임을 특징으로 하는 방법.
  66. 제 62항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-[6-(4-플루오로-페녹시)-피리딘-3-일]-메탄온 하이드로클로라이드 모노하이드레이트임을 특징으로 하는 방법.
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