JP2009538928A - ヒスタミンｈ３受容体のモジュレーターとしての置換ピリジルアミド化合物 - Google Patents

ヒスタミンｈ３受容体のモジュレーターとしての置換ピリジルアミド化合物 Download PDF

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Abstract

式：（Ｉ）；
【化１】
Figure 2009538928

［式中、Ｒ１は−Ｃ１−４アルキル又は飽和単環式シクロアルキルであり；ｍは１又は２であり；ＸはＮ又はＣＨであり；ＹはＮ又はＣＲ３であり；Ｒａは−Ｈ、−Ｚ−Ａｒ、−ＣＨ２ＮＲｂＲｃ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２Ｈ又は−ＣＯＮＲｂＲｃであり；ここでＲｂ及びＲｃはそれぞれ独立して−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキルであり；そしてＲ２は−Ｈ又は−Ｚ−Ａｒであり；但し、Ｘ及びＹの１つはＮであり、且つＲａ及びＲ２の１つは−Ｚ−Ａｒであり；ここでＺはＯ又はＳであり；そしてＡｒは非置換であるかあるいは１、２又は３個のＲ３置換基で置換されたフェニル又は単環式ヘテロアリール基であり；ここで各Ｒ３置換基は独立して：ハロ、−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＳＣ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＣＯＮＲｄＲｅ及び−ＮＯ２より成る群から選ばれ；ここでＲｄ及びＲｅはそれぞれ独立して−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキルである］
のピリジルアミド化合物は、ヒスタミンＨ３受容体が媒介する疾患の処置において有用なヒスタミンＨ３受容体モジュレーターである。

Description

発明の分野
本発明は、ある種のピリジルアミド化合物、それらの製造方法、それらを含有する製薬学的組成物ならびにヒスタミンＨ３受容体により媒介される疾患状態、障害及び状態の処置のためのそれらの使用方法に関する。
発明の背景
ヒスタミンＨ３受容体は、ヒスタミンの合成及び放出を制御する中枢神経系（ＣＮＳ）におけるシナプス前自己受容体として最初に記述された（非特許文献１）。ヒスタミンＨ３受容体は主に哺乳類中枢神経系（ＣＮＳ）において発現され、血管平滑筋のような末梢組織において少し発現される。
かくして動物の薬理学及び既知のヒスタミンＨ３アンタゴニスト（例えばチオペラミド（ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ））を用いる他の実験に基づき、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト及び逆アゴニストに関するいくつかの適応症が提案された。（非特許文献２；非特許文献３を参照されたい。）これらには認知障害、睡眠障害、精神医学的障害及び他の障害のような状態が含まれる。
例えばヒスタミンＨ３アンタゴニストは、上記のような睡眠障害（例えば睡眠障害（ｓｌｅｅｐ ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｓ）、疲労及び嗜眠（ｌｅｔｈａｒｇｙ））ならびに認知困難（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｄｉｆｆｉｃｕｌｔｉｅｓ）（例えば記憶及び集中欠陥）を含むうつ病（ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）のいくつかの重要な症状に関連する薬理学的活性を有することが示された。総説に関し：非特許文献４；非特許文献５を参照されたい。
置換ジアゼパニルベンズアミドは、特許文献１においてヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストとして記載された。抗脈管形成性を有する置換ピリジンは特許文献２に開示されている。置換ピペラジン及びジアゼパンは、特許文献３にヒスタミンＨ３受容体モジュレーターとして記載されている。しかしながら、望ましい製薬学的性質を有する有力なヒスタミンＨ３受容体モジュレーターに対する必要性がまだある。
国際公開第０５／０４０１４４号パンフレット（２００５年５月６日） 米国特許出願公開第２００４／００１４７４４号明細書（２００４年１月２２日） 国際公開第０３／００４４８０号パンフレット（２００３年１月１６日）
Ａｒｒａｎｇ，Ｊ．−Ｍ．ｅｔ ａｌ．著，Ｎａｔｕｒｅ，３０２，１９８３年，８３２−８３７ "Ｔｈｅ Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−Ａ Ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ"，Ｌｅｕｒｓ，Ｒ．ａｎｄ Ｔｉｍｍｅｒｍａｎ，Ｈ．，（編集），Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９９８年 Ｍｏｒｉｓｓｅｔ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．著，Ｎａｔｕｒｅ，４０８，２０００年，８６０−８６４ Ｃｅｌａｎｉｒｅ，Ｓ．著，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ，１０（２３／２４），２００５年，１６１３−１６２７ Ｈａｎｃｏｃｋ，Ａ．Ａ．著，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，７１，２００６年，１１０３−１１１３
発明の概略
今回、ある種のピリジルアミド誘導体が、ヒスタミンＨ３受容体調節活性を有することが見出された。かくして本発明は、本明細書に添付される独立及び従属請求項により定義されるそれぞれ一般的な及び好ましい態様を目的とし、請求項は引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる。
１つの一般的な側面において、本発明は次式（Ｉ）：
Figure 2009538928
［式中、
Ｒ１は−Ｃ１−４アルキル又は飽和単環式シクロアルキルであり；
ｍは１又は２であり；
ＸはＮ又はＣＨであり；
ＹはＮ又はＣＲａであり；
Ｒａは−Ｈ、−Ｚ−Ａｒ、−ＣＨ２ＮＲｂＲｃ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２Ｈ又は−ＣＯＮＲｂＲｃであり；
ここでＲｂ及びＲｃはそれぞれ独立して−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキルであり；そしてＲ２は−Ｈ又は−Ｚ−Ａｒであり；
但し、Ｘ及びＹの１つはＮであり、且つＲａ及びＲ２の１つは−Ｚ−Ａｒであり；
ここでＺはＯ又はＳであり；そして
Ａｒは非置換であるかあるいは１、２又は３個のＲ３置換基で置換されたフェニル又は単環式ヘテロアリール基であり；
ここで各Ｒ３置換基は独立して：ハロ、−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＳＣ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＣＯＮＲｄＲｅ及び−ＮＯ２より成る群から選ばれ；
ここでＲｄ及びＲｅはそれぞれ独立して−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキルである］
の化合物あるいはその製薬学的に許容され得る塩、製薬学的に許容され得るプロドラッグ又は製薬学的に活性な代謝産物に関する。
ある態様において、本発明は式（ＩＩ）：
Figure 2009538928
［式中、
Ｒ１は−Ｃ１−４アルキル又は飽和単環式シクロアルキルであり；
各Ｒ３置換基は独立して：ハロ、−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＳＣ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＣＯＮＲｄＲｅ及び−ＮＯ２より成る群から選ばれ；
ここでＲｄ及びＲｅはそれぞれ独立して−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキルであり；そして
ｎは０、１、２又は３である］
の化合物あるいはその製薬学的に許容され得る塩、製薬学的に許容され得るプロドラッグ又は製薬学的に活性な代謝産物を提供する。
ある態様において、本発明は式（ＩＩＩ）：
Figure 2009538928
［式中、
Ｒ１は−Ｃ１−４アルキル又は飽和単環式シクロアルキルであり；
各Ｒ３置換基は独立して：ハロ、−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＳＣ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＣＯＮＲｄＲｅ及び−ＮＯ２より成る群から選ばれ；
ここでＲｄ及びＲｅはそれぞれ独立して−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキルであり；そして
ｎは０、１、２又は３である］
の化合物あるいはその製薬学的に許容され得る塩、製薬学的に許容され得るプロドラッグ又は製薬学的に活性な代謝産物を提供する。
さらに別の一般的な側面において、本発明はそれぞれ：（ａ）式（Ｉ）の化合物あるいはその製薬学的に許容され得る塩、製薬学的に許容され得るプロドラッグ又は製薬学的に活性な代謝産物の有効量；及び（ｂ）製薬学的に許容され得る賦形剤を含んでなる製薬学的組成物に関する。
別の一般的な側面において、本発明はヒスタミンＨ３受容体活性により媒介される疾患、障害又は医学的状態に苦しむか、あるいはそれらを有すると診断される患者の処置方法を目的とし、それはそのような処置の必要な患者に式（Ｉ）の化合物あるいはその製薬学的に許容され得る塩、製薬学的に許容され得るプロドラッグ又は製薬学的に活性な代謝産物の有効量を投与することを含んでなる。
本発明の方法のある好ましい態様において、疾患、障害又は医学的状態は：認知障害、睡眠障害、精神医学的障害及び他の障害から選ばれる。
他の一般的な側面において、本発明は式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物あるいはそれらの製薬学的に許容され得る塩の製造方法を目的とする。
本発明の追加の態様、特徴及び利点は、以下の詳細な記述から、及び本発明の実施を介
して明らかになるであろう。
詳細な記述
以下の語彙用語解（ｇｌｏｓｓａｒｙ ｏｆ ｔｅｒｍｓ）及び最後の実施例を含む以下の記述を参照することにより、本発明をより十分に認識することができる。簡潔のために、本明細書中で引用する特許を含む公開文献の開示は、引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる。
本明細書で用いられる場合、「含む」、「含有する」及び「含んでなる」という用語は、それらの開放された非−制限的な意味で本明細書において用いられる。
「アルキル」という用語は、鎖中に１〜１２個の炭素原子を有する直−もしくは分枝−鎖アルキル基を指す。アルキル基の例にはメチル（Ｍｅ，構造的に、／によっても描かれることができる）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシルならびに当該技術分野における通常の熟練及び本明細書に与えられる記述の観点から前記の例のいずれか１つに同等であると考えられる基が含まれる。
「シクロアルキル」という用語は、炭素環当たりに３〜１２個の環原子を有する飽和もしくは部分的飽和単環式、縮合多環式又はスピロ多環式炭素環を指す。シクロアルキル基の代表的な例には、適切に結合する部分の形態における以下のもの（ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ
ｅｎｔｉｔｉｅｓ）が含まれる：
Figure 2009538928
「ヘテロシクロアルキル」は、飽和しているか又は部分的に飽和しており、且つ炭素原子ならびに窒素、酸素及び硫黄から選ばれる最高で３個のヘテロ原子から選ばれる環構造当たりに３〜１２個の環原子を有する単環式あるいは縮合、架橋又はスピロ多環式環構造を指す。環構造は、場合により炭素又は硫黄環メンバー上に最高で２個のオキソ基を含有することができる。代表的なものには、適切に結合する部分の形態における：
Figure 2009538928
が含まれる。
「ヘテロアリール」という用語は、複素環当たりに３〜１２個の環原子を有する単環式、縮合二環式又は縮合多環式芳香族複素環（炭素原子ならびに窒素、酸素及び硫黄から選ばれる最高で４個のヘテロ原子から選ばれる環原子を有する環構造）を指す。ヘテロアリール基の代表的な例には、適切に結合する部分の形態における以下のものが含まれる：
Figure 2009538928
当該技術分野における熟練者は、上記で挙げられたか又は例示されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリール基の種が徹底的なものではなく、これらの定義される用語の範囲内の追加の種も選ばれ得ることを認識するであろう。
「ハロゲン」という用語は、塩素、フッ素、臭素又はヨウ素を示す。「ハロ」という用語は、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードを示す。
「置換された」という用語は、特定の基又は部分が１個もしくはそれより多い置換基を有することを意味する。「非置換である」という用語は、特定の基が置換基を有していないことを意味する。「場合により置換されていることができる」という用語は、特定の基
が非置換であるか、又は１個もしくはそれより多い置換基により置換されていることを意味する。「置換された」という用語が構造系を記述するために用いられる場合、置換は、系上の原子価が許すいずれの位置においても起こるものとする。特定の部分又は基が場合により置換されていることができるか又はいずれかの特定の置換基で置換されていると明らかに言及されていない場合、そのような部分又は基は非置換であることが意図されていると理解される。
本明細書に示されるいずれの式も、構造式により描かれる構造ならびにある種の変形又は形態を有する化合物を示すことが意図されている。特に、本明細書に示されるいずれの式の化合物も不斉中心を有し得、従って種々のエナンチオマー形態で存在し得る。一般式の化合物のすべての光学異性体及び立体異性体ならびにそれらの混合物は、式の範囲内と考えられる。かくして本明細書に示されるいずれの式も、ラセミ体、１種もしくはそれより多いエナンチオマー形態、１種もしくはそれより多いジアステレオマー形態、１種もしくはそれより多いアトロプ異性体及びそれらの混合物を示すことが意図されている。さらに、ある種の構造は幾何異性体（すなわちシス及びトランス異性体）として、互変異性体として、又はアトロプ異性体として存在し得る。さらに、本明細書に示されるいずれの式も、そのような化合物の水和物、溶媒和物及び多形相ならびにそれらの混合物を包含することが意図されている。
本明細書に示されるいずれの式も、化合物の非標識形態ならびに同位体標識された形態を示すことも意図されている。同位体標識された化合物は、１個もしくはそれより多い原子が選ばれた原子質量又は質量数を有する原子により置き換えられていることを除いて、本明細書に示される式により描かれる構造を有する。本発明の化合物中に導入することができる同位体の例には水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２５Ｉが含まれる。そのような同位体標識された化合物は、代謝研究（好ましくは１４Ｃを用いて）、反応速度論研究（例えば２Ｈ又は３Ｈを用いて）、薬剤又は基質組織分布アッセイを含む検出又は画像形成法［例えばポジトロンエミッショントモグラフィー（ｐｏｓｉｔｒｏｎ ｅｍｉｓｓｉｏｎ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）（ＰＥＴ）又はシングル−フォトンエミッションコンピューテッドトモグラフィー（ｓｉｎｇｌｅ−ｐｈｏｔｏｎ ｅｍｉｓｓｉｏｎ ｃｏｍｐｕｔｅｄ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）（ＳＰＥＣＴ）］において、あるいは患者の放射性処置において有用である。特に、１８Ｆ又は１１Ｃ標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究に特に好ましいかも知れない。さらに、ジューテリウム（すなわち２Ｈ）のようなより重い同位体を用いる置換えは、より高い代謝安定性、例えば生体内半減期の増加又は必要投薬量の減少から生ずるある種の治療的利点を与えることができる。本発明の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは一般に、非−同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えることによって、スキーム又は実施例中に開示される方法及び下記の製造を行なうことにより、製造することができる。
本明細書に示されるいずれの式に言及する場合も、特定の可変項（ｖａｒｉａｂｌｅ）に関する可能な種のリストからの特定の部分の選択は、他の場所に現れる可変項に関してその部分を限定することを意図していない。言い換えると、可変項が１回より多く現れる場合、特定のリストからの種の選択は、式中の他の場所の同じ可変項に関する種の選択と無関係である。
式（Ｉ）の好ましい態様において、Ｒ１はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルである。他の好ましい態様において、Ｒ１はメチル又はイソプロピルである。さらに別の好ましい態様において、Ｒ１はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。
好ましい態様において、ｍは１である。他の好ましい態様において、ｍは２である。
好ましい態様において、ＸはＮであり、ＹはＣＲａであり、そしてＲ２は−Ｚ−Ａｒである。他の好ましい態様において、ＸはＣＨであり、ＹはＮであり、そしてＲ２は−Ｚ−Ａｒである。さらに別の好ましい態様において、ＸはＮであり、ＹはＣＲａであり、そしてＲ２は−Ｈであり、ここでＲａは−Ｚ−Ａｒである。
好ましい態様において、Ｒａは−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２又は−ＣＨ２ＮＨ２である。他の好ましい態様において、Ｒａは−Ｈである。
好ましい態様において、ＺはＯである。他の好ましい態様において、ＺはＳである。
好ましい態様において、Ａｒはフェニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル又はピラジニル基であり、それぞれ非置換であるか、又は１、２もしくは３個のＲ３置換基で置換されている。他の好ましい態様において、Ａｒは、非置換であるか又は１、２もしくは３個のＲ３置換基で置換されたフェニル基である。さらに別の好ましい態様において、Ａｒは４−ハロフェニル基である。さらなる好ましい態様において、Ａｒはフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−メチルスルファニルフェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−クロロ−３−メチルフェニル、３−シアノフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−メチル−４−メチルスルファニルフェニル又は３−ピリジルである。
式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）の好ましい態様において、Ｒ１はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。
ある種の好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物は：
Figure 2009538928
Figure 2009538928
Figure 2009538928
Figure 2009538928
Figure 2009538928
ならびに製薬学的に許容され得るそれらの塩
より成る群から選ばれる。
本発明は式（Ｉ）の化合物の、好ましくは上記の化合物及び本明細書に例示される特定の化合物の製薬学的に許容され得る塩ならびにそのような塩を用いる処置方法も含む。好ましい態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物の塩酸塩一水和物に言及する。
「製薬学的に許容され得る塩」は、無毒性であり、生物学的に許容され得るか、あるいはさもなければ（ｏｔｈｅｒｗｉｓｅ）患者への投与のために生物学的に適している式（Ｉ）により示される化合物の遊離の酸又は塩基の塩を意味することが意図されている。一般的にＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．著，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６：１９７７年，１−１９及びＨａｎｄｂｏｏｋ
ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ，編集，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ ａｎｄ ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２年を参照されたい。製薬学的に許容され得る塩の例は、薬理学的に有効であり、且つ過度の毒性、刺激又はアレルギー反応なしで患者の組織と接触させるのに適しているものである。式（Ｉ）の化合物は十分に酸性の基、十分に塩基性の基又は両方の型の官能基を有し得、従って複数の無機又は有機塩基ならびに無機及び有機酸と反応して製薬学的に許容され得る塩を形成することができる。製薬学的に許容され得る塩の例には硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン−スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩及びマンデル酸塩が含まれる。
式（Ｉ）の化合物が塩基性窒素を含有していたら、当該技術分野において利用できるいずれかの適した方法、例えば無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、リン酸などあるいは有機酸、例えば酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシド酸（ｐｙｒａｎｏｓｉｄｙｌ ａｃｉｄ）、例えばグルクロン酸又はガラクツロン酸、アルファ−ヒドロキシ酸、例えばマンデル酸、クエン酸又は酒石酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸又はグルタミン酸、芳香族酸、例えば安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸又は桂皮酸、スルホン酸、例えばラウリルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、本明細書で例として示されるもののような酸のいずれかの適合性混合物ならびに本技術分野における熟練の通常のレベルを見て同等物又は許容され得る置換物とみなされる他のいずれかの酸及びそれらの混合物を用いる遊離の塩基の処理により、所望の製薬学的に許容され得る塩を製造することができる。
式（Ｉ）の化合物がカルボン酸又はスルホン酸のような酸であったら、いずれかの適した方法、例えば無機又は有機塩基、例えばアミン（第１級、第２級又は第３級）、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、本明細書で例として示されるもののような塩基のいずれかの適合性混合物ならびに本技術分野における熟練の通常のレベルを見て同
等物又は許容され得る置換物とみなされる他のいずれかの塩基及びそれらの混合物を用いる遊離の酸の処理により、所望の製薬学的に許容され得る塩を製造することができる。適した塩の代表的な例には、アミノ酸、例えばグリシン及びアルギニン、アンモニア、炭酸塩、重炭酸塩、第１級、第２級及び第３級アミンならびに環状アミン、例えばベンジルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン及びピペラジンから誘導される有機塩ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから誘導される無機塩が含まれる。
本発明は、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容され得るプロドラッグならびにそのような製薬学的に許容され得るプロドラッグを用いる処置方法にも関する。「プロドラッグ」という用語は、指定される化合物の前駆体を意味し、それは患者への投与に続き、生体内で化学的又は生理学的プロセス、例えばソルボリシス又は酵素的切断を介して、あるいは生理学的条件下で（例えば生理学的ｐＨにされると式（Ｉ）の化合物に転換されるプロドラッグ）化合物を与える。「製薬学的に許容され得るプロドラッグ」は、無毒性であり、生物学的に許容され得る、そしてさもなければ患者への投与のために生物学的に適しているプロドラッグである。適したプロドラッグ誘導体の選択及び製造のための代表的な方法は、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５年に記載されている。
プロドラッグの例には、式（Ｉ）の化合物の遊離のアミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基にアミド又はエステル結合を介して共有結合したアミノ酸残基又は２個もしくはそれより多い（例えば２、３もしくは４個）アミノ酸残基のポリペプチド鎖を有する化合物が含まれる。アミノ酸残基の例には、通常三文字記号により称される２０個の天然に存在するアミノ酸ならびに４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニン スルホンが含まれる。
例えば式（Ｉ）の構造の遊離のカルボキシル基をアミド又はアルキルエステルとして誘導体化することにより、追加の型のプロドラッグを製造することができる。アミドの例には、アンモニア、第１級Ｃ１−６アルキルアミン及び第２級ジ（Ｃ１−６アルキル）アミンから誘導されるものが含まれる。第２級アミンは５−又は６−員ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール環部分を含む。アミドの例には、アンモニア、Ｃ１−３アルキル第１級アミン及びジ（Ｃ１−２アルキル）アミンから誘導されるものが含まれる。本発明のエステルの例にはＣ１−７アルキル、Ｃ５−７シクロアルキル、フェニル及びフェニル（Ｃ１−６アルキル）エステルが含まれる。好ましいエステルにはメチルエステルが含まれる。Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．１９，１９９６年，１１５に概述されているもののような方法に従い、ヘミスクシネート、ホスフェートエステル、ジメチルアミノアセテート及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含む基を用いて遊離のヒドロキシ基を誘導体化することによってプロドラッグを製造することもできる。ヒドロキシ及びアミノ基のカルバメート誘導体もプロドラッグを与えることができる。ヒドロキシ基のカーボネート誘導体、スルホネートエステル及びサルフェートエステルもプロドラッグを与えることができる。アシル基が場合により１個もしくはそれより多いエーテル、アミン又はカルボン酸官能基で置換されていることができるアルキルエステルであることができるか、あるいはアシル基が上記のアミノ酸エステルである（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化も、プロドラッグを与えるのに有用である。この型のプロドラッグは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９，１９９６年，１０に記載されている通りに製造することができる。遊離のアミンをアミド、スルホンアミド又はホスホンアミドとして誘導体化することもできる。これらのプロドラッグ部分のすべてを、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基を含む基に導入することができる。
本発明は、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に活性な代謝産物にも関し、それも本発明の方法において用いることができる。「製薬学的に活性な代謝産物」は、式（Ｉ）の化合物又はその塩の薬理学的に活性な体内における代謝の生成物を意味する。当該技術分野において既知の又は利用可能な日常的な方法を用い、化合物のプロドラッグ及び活性な代謝産物を決定することができる。例えばＢｅｒｔｏｌｉｎｉ，ｅｔ ａｌ．著，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０，１９９７年，２０１１−２０１６；Ｓｈａｎ，ｅｔ ａｌ．著，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．８６（７），１９９７年，７６５−７６７；Ｂａｇｓｈａｗｅ著，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．３４，１９９５年，２２０−２３０；Ｂｏｄｏｒ著，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．１３，１９８４年，２２４−３３１；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ著，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｐｒｅｓｓ，１９８５年）；及びＬａｒｓｅｎ著，Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ，ｅｔ ａｌ．編集，Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９１年）を参照されたい。
本発明の式（Ｉ）の化合物及びそれらの製薬学的に許容され得る塩、製薬学的に許容され得るプロドラッグならびに製薬学的に活性な代謝産物は、本発明の方法においてヒスタミンＨ３受容体のモジュレーターとして有用である。そのようなモジュレーターとして、化合物はアンタゴニスト（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）、アゴニストまたは逆アゴニストとして働くことができる。本発明の化合物を、本明細書に記載されるもののようなヒスタミンＨ３受容体の調節を介して媒介される医学的状態、疾患又は障害の処置又は予防のための方法において用いることができる。
本明細書で用いられる場合、「処置する」又は「処置」という用語は、ヒスタミンＨ３受容体活性の調節を介して治療的又は予防的利益を発揮する目的で、本発明の化合物又は組成物を患者に投与することを指すことが意図されている。処置は、ヒスタミンＨ３受容体活性の調節を介して媒介される疾患、障害又は状態あるいはそのような疾患、障害又は状態の１つもしくはそれより多い症状の逆転（ｒｅｖｅｒｓｉｎｇ）、改善、緩和、その進行の妨害、その重度の軽減又は予防を含む。「患者」という用語は、そのような処置の必要な哺乳類の患者、例えば人間を指す。「モジュレーター」は、阻害剤及び活性化剤の両方を含み、ここで「阻害剤」は、ヒスタミンＨ３受容体発現又は活性を減少させるか、妨げるか、不活性化するか、除感作するか又は下方−調節する化合物を指し、そして「活性化剤」はヒスタミンＨ３受容体発現又は活性を増加させるか、活性化するか、助長するか、感作するか、又は上方−調節する化合物である。
従って本発明は、ヒスタミンＨ３受容体活性により媒介される疾患、障害又は状態、例えば：認知障害（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、睡眠障害、精神医学的障害及び他の障害を有すると診断されるか、又はそれに苦しむ患者の処置のための本明細書に記載される化合物の使用方法に関する。症状又は疾患状態は、「医学的状態、障害又は疾患」の範囲内に含まれるべきことが意図されている。
認知障害には、例えば痴呆、アルツハイマー病（Ｐａｎｕｌａ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．著，Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．２１，１９９５年，１９７７）、認知機能不全、穏やかな認知欠陥（前−痴呆（ｐｒｅ−ｄｅｍｅｎｔｉａ））、注意欠陥多動障害（ａｔｔｅｎｔｉｏｎ ｄｅｆｉｃｉｔ ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害ならびに学習及び記憶障害（Ｂａｒｎｅｓ，Ｊ．Ｃ．ｅｔ
ａｌ．著，Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．１９，１９９３年，１９１３）が含まれる。学習及び記憶障害には例えば学習欠陥、記憶欠陥、年令−関連認知低下及び記憶喪失が含まれる。Ｈ３アンタゴニストは、マウスにおける昇降プラス迷路（ｅｌｅｖａ
ｔｅｄ ｐｌｕｓ ｍａｚｅ ｉｎ ｍｉｃｅ）（Ｍｉｙａｚａｋｉ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．著，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．５７（２３），１９９５年，２１３７−２１４４）、２回試行場所認知仕事（ｔｗｏ−ｔｒｉａｌ ｐｌａｃｅ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｔａｓｋ）（Ｏｒｓｅｔｔｉ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．著，Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１２４（２），２００１年，２３５−２４２）、マウスにおける受動忌避試験（ｐａｓｓｉｖｅ ａｖｏｉｄａｎｃｅ ｔｅｓｔ ｉｎ ｍｉｃｅ）（Ｍｉｙａｚａｋｉ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．著，Ｍｅｔｈ．Ｆｉｎｄ．Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１７（１０），１９９５年，６５３−６５８）及びラットにおける放射状迷路（ｒａｄｉａｌ ｍａｚｅ ｉｎ
ｒａｔｓ）（Ｃｈｅｎ，Ｚ．著，Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｉｎ．２１（１０），２０００年，９０５−９１０）を含む多様な記憶試験において記憶を向上させることが示された。また、注意−欠陥障害における学習欠陥に関する動物モデルである自然に高血圧のラットにおいて、Ｈ３アンタゴニストは記憶を向上させることが示された（Ｆｏｘ，Ｇ．Ｂ．ｅｔ ａｌ．著，Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１３１（１−２），２００２年，１５１−１６１）。
睡眠障害には、例えば不眠症、睡眠障害（ｄｉｓｔｕｒｂｅｄ ｓｌｅｅｐ）、（脱力発作（ｃａｔａｐｌｅｘｙ）を伴うか又は伴わない）睡眠発作、脱力発作、睡眠／覚醒ホメオスタシスの障害、特発性傾眠（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｓｏｍｎｏｌｅｎｃｅ）、過剰な昼間の眠気（ＥＤＳ）、概日リズム障害、疲労、嗜眠、時差ぼけ及びＲＥＭ−行動障害が含まれる。疲労及び／又は睡眠欠陥は、例えば睡眠無呼吸、周閉経期ホルモン変動（ｐｅｒｉｍｅｎｏｐａｕｓａｌ ｈｏｒｍｏｎａｌ ｓｈｉｆｔｓ）、パーキンソン病、多発性硬化症（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）（ＭＳ）、うつ病、化学療法又はシフトワークスケジュール（ｓｈｉｆｔ ｗｏｒｋ ｓｃｈｅｄｕｌｅｓ）のような種々の原因により引き起こされるか、又はそれを伴い得る。
精神医学的障害には、例えば精神分裂病（ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ）（Ｓｃｈｌｉｃｋｅｒ，Ｅ．ａｎｄ Ｍａｒｒ，Ｉ．著，Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３５３，１９９６年，２９０−２９４）、双極性障害（ｂｉｐｏｌａｒ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、躁障害（ｍａｎｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、うつ病（Ｌａｍｂｅｒｔｉ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．著，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２３（７），１９９８年，１３３１−１３３６；Ｐｅｒｅｚ−Ｇａｒｃｉａ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．著，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １４２（２），１９９９年，２１５−２２０）（Ｓｔａｒｋ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．著，Ｄｒｕｇｓ Ｆｕｔｕｒｅ ２１（５），１９９６年，５０７−５２０；及びＬｅｕｒｓ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．著，Ｐｒｏｇ．Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．４５，１９９５年，１０７−１６５ならびにそこに引用されている参照文献も参照されたい）、強迫性障害（ｏｂｓｅｓｓｉｖｅ−ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）及び外傷−後ストレス障害が含まれる。
他の障害には、例えば乗物酔い、めまい（ｖｅｒｔｉｇｏ）（例えばめまい又は良性体位性めまい）、耳鳴り、てんかん（ｅｐｉｌｅｐｓｙ）（Ｙｏｋｏｙａｍａ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．著，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２３４，１９９３年，１２９−１３３）、片頭痛、神経性炎症、摂食障害（Ｍａｃｈｉｄｏｒｉ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．著，Ｂｒａｉｎ
Ｒｅｓ．５９０，１９９２年，１８０−１８６）、肥満、物質乱用障害、運動障害（例えば不穏下肢症候群）ならびに眼−関連障害（例えば黄斑変性及び色素性網膜炎）が含まれる。
特に本発明の化合物は、ヒスタミンＨ３受容体のモジュレーターとして、うつ病、睡眠障害、睡眠発作、疲労、嗜眠、認知欠陥、記憶欠陥、記憶喪失、学習欠陥、注意欠陥障害及び摂食障害の処置又は予防において有用である。
本発明に従う処置方法において、少なくとも１種の本発明に従う化合物の有効量を、そのような疾患、障害又は状態に苦しむか又はそれらを有すると診断される患者に投与する。「有効量」は、指定される疾患、障害又は状態に関するそのような処置の必要な患者において、所望の治療的又は予防的利益を一般的にもたらすのに十分な量又は用量を意味する。
本発明の化合物の有効な量又は用量は、モデリング（ｍｏｄｅｌｉｎｇ）、用量増減研究（ｄｏｓｅ ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｉｅｓ）又は臨床試験のような日常的方法により、ならびに日常的な因子、例えば投与又は薬剤送達の様式又は経路、化合物の薬物動態学、疾患、障害又は状態の重度及び経過、患者の以前の又は進行中の治療、患者の健康状態及び薬剤への反応ならびに処置する医師の判断を考慮することにより、突き止められ得る。用量の例は、１回の又は分割された投薬量単位（例えばＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ）において、１日につき患者の体重のｋｇ当たり約０．００１〜約２００ｍｇの化合物、好ましくは約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日又は約１〜３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。７０−ｋｇの人間の場合、適した投薬量に関する代表的な範囲は約０．０５〜約７ｇ／日又は約０．２〜約２．５ｇ／日である。
患者の疾患、障害又は状態の改善が起こったら、用量を予防もしくは維持処置用に調整することができる。例えば投薬量又は投与の頻度あるいは両方を、症状の関数として、所望の治療的又は予防的効果が維持されるレベルまで減じることができる。もちろん、症状が適したレベルまで緩和されたら、処置を止めることができる。しかしながら、症状が再発したら、患者は長期間に基づく断続的な処置を必要とし得る。
さらに、上記の状態の処置において本発明の化合物を追加の活性成分と組み合わせて用いることができる。代表的な態様において、追加の活性成分は、ヒスタミンＨ３受容体活性により媒介される状態、障害又は疾患の処置において有効であることが既知の、又はそうであると見出されたもの、あるいは特定の状態、障害又は疾患と関連する他の標的に対して活性であるもの、例えばＨ１受容体アンタゴニスト、Ｈ２受容体アンタゴニスト、Ｈ３受容体アンタゴニスト、トピラメート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）（ＴｏｐａｍａｘＴＭ）及び神経伝達物質モジュレーター、例えばセロトニン−ノルエピネフリン再吸収阻害剤、選択的セロトニン再吸収阻害剤（ＳＳＲＩｓ）、ノルアドレナリン作用性再吸収阻害剤、非−選択的セロトニン再吸収阻害剤（ＮＳＳＲＩｓ）、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えばテトラヒドロアミノアクリジン、ドネペジル（Ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）（ＡｒｉｃｅｐｔＴＭ）、リバスチグミン（Ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）又はガランタミン（Ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ）（ＲｅｍｉｎｙｌＴＭ））あるいはモダフィニル（ｍｏｄａｆｉｎｉｌ）である。組み合わせは、有効性を向上させるか（例えば組み合わせ中に本発明に従う化合物の力価又は有効性に力を与える化合物を含むことにより）、１つもしくはそれより多い副作用を低下させるか、又は本発明に従う化合物の必要用量を減少させるように働くことができる。
さらに特定的に、モダフィニルと組み合わされた本発明の化合物は、睡眠発作、過剰な昼間の眠気（ＥＤＳ）、アルツハイマー病、うつ病、注意−欠陥障害、ＭＳ−関連疲労、麻酔−後のふらつき（ｐｏｓｔ−ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ ｇｒｏｇｇｉｎｅｓｓ）、認知欠陥、精神分裂病、脳性麻痺を伴う痙性、年令−関連記憶低下、特発性傾眠又は時差ぼけの処置に有用である。好ましくは、組み合わせ法は、用量当たりに約２０〜３００ｍｇの範囲内のモダフィニルの用量を用いる。
他の態様において、トピラメートと組み合わされた本発明の化合物は、肥満の処置に有用である。好ましくは、組み合わせ法は、用量当たり約２０〜４００ｍｇの範囲内のトピラメートの用量を用いる。
本発明の化合物は、本発明の製薬学的組成物の調製のために単独で、又は１種もしくはそれより多い他の活性成分と組み合わされて用いられる。本発明の製薬学的組成物は：（ａ）式（Ｉ）の化合物あるいはその製薬学的に許容され得る塩、製薬学的に許容され得るプロドラッグ又は製薬学的に活性な代謝産物の有効量；ならびに（ｂ）製薬学的に許容され得る賦形剤を含んでなる。
「製薬学的に許容され得る賦形剤」は、本発明の化合物の投与を容易にするために薬理学的組成物に加えられるか、又は他にビヒクル、担体又は希釈剤として用いられ、それと適合性である、無毒性で生物学的に許容され得る、そしてさもなければ患者への投与のために生物学的適した物質、例えば不活性物質を指す。賦形剤の例には炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖類及び種々の型のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油及びポリエチレングリコールが含まれる。
本発明の化合物の１もしくはそれより多い投薬単位を含有する製薬学的組成物の送達形態物は、適した製薬学的賦形剤及び現在既知であるか又は後に既知となる、又は当該技術分野における熟練者に利用可能な配合法を用いて調製され得る。本発明の方法において、組成物を経口的、非経口的、直腸的、局所的又は眼的経路により、あるいは吸入により投与することができる。
調製物は錠剤、カプセル、サッシェ、糖衣丸、粉剤、顆粒剤、ロゼンジ、再構築用の粉剤、液体調製物又は座薬の形態にあることができる。好ましくは、組成物は静脈内輸液、局所的投与又は経口的投与用に調製される。
経口的投与のために、本発明の化合物を錠剤又はカプセルの形態で、あるいは溶液、乳剤又は懸濁剤として与えることができる。経口用組成物の調製のために、例えば１日に約０．０５〜約１００ｍｇ／ｋｇ、又は１日に約０．０５〜約３５ｍｇ／ｋｇ、又は１日に約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇの投薬量を与えるように化合物を調製することができる。
経口用錠剤は、不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味剤、風味剤、着色剤及び防腐剤のような製薬学的に許容され得る賦形剤と混合された本発明に従う化合物を含むことができる。適した不活性充填剤には炭酸ナトリウム及びカルシウム、リン酸ナトリウム及びカルシウム、ラクトース、デンプン、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが含まれる。代表的な液体の経口用賦形剤にはエタノール、グリセロール、水などが含まれる。デンプン、ポリビニル−ピロリドン（ＰＶＰ）、ナトリウムデンプングリコレート、微結晶性セルロース及びアルギン酸は、適した崩壊剤である。結合剤はデンプン及びゼラチンを含むことができる。滑沢剤は、存在するなら、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであることができる。必要なら、胃腸管における吸収を遅らせるために、錠剤をグリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートのような材料でコーティングすることができるか、あるいは腸溶コーティングでコーティングすることができる。
経口的投与のためのカプセルには硬質又は軟質ゼラチンカプセルが含まれる。硬質ゼラチンカプセルの調製のために、本発明の化合物を固体、半−固体又は液体希釈剤と混合することができる。軟質ゼラチンカプセルは、本発明の化合物を水、油、例えばピーナツ油、ゴマ油又はオリーブ油、液体パラフィン、短鎖脂肪酸のモノ及びジ−グリセリドの混合物、ポリエチレングリコール ４００又はプロピレングリコールと混合することにより調製することができる。
経口的投与のための液体は、懸濁剤、溶液、乳剤又はシロップの形態にあることができ
るか、あるいは使用前に水又は他の適したビヒクルを用いて再構築するための乾燥製品として与えられることができる。そのような液体組成物は、場合により：製薬学的に許容され得る賦形剤、例えば懸濁化剤（例えばソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど）；非−水性ビヒクル、例えば油（例えばアーモンド油又は分別されたココナツ油）、プロピレングリコール、エチルアルコール又は水；防腐剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル又はソルビン酸）；湿潤剤、例えばレシチン；ならびに、必要なら風味剤又は着色剤を含有することができる。
本発明の化合物を非−経口的経路により投与することもできる。例えば組成物を、座薬としての直腸的投与用に調製することができる。静脈内、筋肉内、腹膜内又は皮下経路を含む非経口的使用のために、本発明の化合物を、適したｐＨ及び等張に緩衝された無菌の水性溶液又は懸濁液中で、あるいは非経口的に許容され得る油中で与えることができる。適した水性ビヒクルにはリンゲル液及び等張塩化ナトリウムが含まれる。そのような形態物は、アンプル又は使い捨て注入装置のような単位投薬形態で、適した用量を引き出すことができるバイアルのような多−投薬形態で、あるいは注入可能な調剤を調製するのに用いられ得る固体形態又は予備−濃厚液において与えられるであろう。代表的な輸液用量は、数分から数日の範囲の期間に及ぶ、製薬学的担体と混合された約１〜１０００μｇ／ｋｇ／分の化合物の範囲であることができる。
局所的投与のために、化合物を製薬学的担体と、ビヒクルに対して約０．１％〜約１０％の薬剤の濃度で混合することができる。本発明の化合物を投与する他の様式は、経皮送達を行なうためにパッチ調剤を利用することができる。
あるいはまた、本発明の化合物を本発明の方法において、吸入により、鼻的もしくは経口的経路を介して、例えば適した担体も含有する噴霧調剤において投与することができる。
ここで本発明の方法において有用な代表的な化合物を、それらの一般的な製造のための下記の代表的な合成スキーム及び下記の特定の実施例に言及して記載する。熟練者は、本明細書の種々の化合物を得るために、最終的に所望の置換基が、適宜に保護を用いるか又は用いずに反応スキームを通じて保持されて所望の生成物を与えるように、出発材料を適切に選択できることを認識するであろう。あるいはまた、最終的に所望の置換基の位置において、反応スキームを通じて保持され、且つ適宜に所望の置換基で置き換えられ得る適した基を用いるのが必要であるか又は望ましいかも知れない。他にことわらなければ、可変項は式（Ｉ）に言及して上記で定義された通りである。反応は、溶媒の融点〜還流温度、そして好ましくは０℃〜溶媒の還流温度で行なわれ得る。
Figure 2009538928
スキームＡに言及すると、Ｈａｌがブロモ、クロロ又はフルオロである３−ブロモ−ピリジン（３）は商業的に入手可能であるか、又は当該技術分野における熟練者に既知の方法を用いて製造される。Ｈａｌ置換基の置き換えは、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２
ＣＯ３、ＮａＨ又はそれらの混合物のような適した塩基の存在下に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、エチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）又はそれらの混合物のような極性溶媒中で、室温〜溶媒の還流温度の温度において、あるいはマイクロ波照射に供して、Ａｒ−ＺＨ試薬と反応させ、エーテル及びチオエーテル（４）を与えることにより行なわれる。適したパラジウム（ＩＩ）触媒及び場合によりｔ−ＢｕＰＨＢＦ４ ＋のような添加剤の存在下におけるブロミド（４）のアミン（５）及びＣＯ同等物、例えばＣＯガス又はＭｏ（ＣＯ）６との遷移金属−触媒反応は、ＹがＮであり、そしてＲ２が−Ｚ−Ａｒである式（Ｉ）の化合物を与える。あるいはまた、ｎ−ＢｕＬｉ又はｔ−ＢｕＬｉを用いる処理による（４）の臭素原子のハロゲン−金属交換及びＣＯ２同等物を用いるクエンチングは、対応するカルボン酸を与える。当該技術分野における熟練者に既知のカップリング剤の存在下におけるそのような酸のアミン（５）とのアミドカップリングも、ＹがＮであり、そしてＲ２が−Ｚ−Ａｒである式（Ｉ）の化合物を与える。
Figure 2009538928
ピリジンカルボン酸（６）（ここでＡはＯＨである）のアミン（５）とのアミドカップリングは、アミド（７）を与える。あるいはまた、酸塩化物（６）（ここでＡはＣｌである）を、Ｅｔ３Ｎ、ｉＰｒ２ＮＥｔ、ピリジン又はそれらの混合物のような適した塩基の存在下でアミン（５）と反応させ、アミド（７）を形成することができる。当該技術分野における熟練者は、Ｒ１を適したアミン保護基により置き換え、次いで合成の後の時点に導入することができることを認識するであろう。スキームＡ中で記載したＨａｌ基の置き換えは、ＹがＮであり、そしてＲ２が−Ｚ−Ａｒである式（Ｉ）の化合物を与える。
Figure 2009538928
式（ＩＩ）の化合物又は製薬学的に許容され得るその塩の製造方法をスキームＢ−１に
示す。式（ＩＩ）の化合物又は製薬学的に許容され得るその塩の製造方法は、少なくとも１当量の第１の塩基、例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３の存在下に、第１の有機溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＥ、ＤＭＳＯ又はアセトニトリルあるいはそれらの混合物中で、式（７−１）の化合物を式Ｂ３の化合物と反応させて式（ＩＩ）の化合物を与えることを含む。好ましい態様において、反応物は約１００℃の温度で加熱される。さらに別の好ましい態様において、式（７−１）の化合物は（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノンであり、式Ｂ３の化合物は４−フルオロフェノールであり、第１の塩基はＣｓ２ＣＯ３（好ましくは少なくとも１．５当量、そしてより好ましくは約２当量）であり、第１の有機溶媒はＤＭＡ（好ましくは約０．５〜０．７５Ｍ溶液）であり、式（ＩＩ）の化合物は（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノンである。
式（ＩＩ）の化合物の製造方法は、第２の塩基、例えばＮａＯＨ水溶液、ＫＯＨ水溶液、Ｅｔ３Ｎ又はｉＰｒ２ＮＥｔの存在下に、第２の有機溶媒、例えばＤＣＭ、ジクロロエタン（ＤＣＥ）、トルエン又は酢酸イソプロピル中で、式（５−１）の化合物を６−クロロニコチニルクロリドと反応させて式（７−１）の化合物を与えることをさらに含む。さらに別の好ましい態様において、式（５−１）の化合物は１−シクロブチル−［１，４］ジアゼパンジヒドロクロリドであり、第２の塩基は１Ｎ ＮａＯＨ水溶液であり、第２の有機溶媒は酢酸イソプロピルであり、式（７−１）の化合物は（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノンである。
式（ＩＩ）の化合物の製造方法は、ＤＣＭ、ジオキサン又はＭｅＯＨあるいはそれらの混合物のような第３の有機溶媒中で、式Ｂ２の化合物をＴＦＡ又はＨＣｌのような適した酸と反応させて式（５−１）のアミン塩を与えることをさらに含む。さらに別の好ましい態様において、式Ｂ２の化合物は４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルであり、酸はＨＣｌであり、第３の有機溶媒はジオキサンであり、式（５−１）の化合物は１−シクロブチル−［１，４］ジアゼパンジヒドロクロリドである。
式（ＩＩ）の化合物の製造方法は、少なくとも１モル当量の還元剤、例えばＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ又はＮａＣＮＢＨ３の存在下に、ＤＣＥ、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、エタノール又はメタノールのような第４の有機溶媒中で、ホモピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（好ましくは約０．９〜１．１モル当量）を、還元的アミノ化を介して式Ｒ１＝Ｏ（好ましくは約０．９〜１．１モル当量）のアルデヒド又はケトンと反応させて、式Ｂ２の化合物を与えることをさらに含む。さらに別の好ましい態様において、Ｒ１＝Ｏはシクロブタノンであり、還元剤はＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（好ましくは少なくとも１．１モル当量）であり、第４の有機溶媒はジクロロエタン（好ましくは約０．２Ｍ〜０．５Ｍ溶液）であり、式Ｂ２の化合物は４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルである。
好ましい態様において、式（ＩＩ）の化合物を第５の有機溶媒、例えばエタノール、メタノール、イソプロパノール、ＥｔＯＡｃ又はエタノール／Ｅｔ２Ｏ混合物中でＨＣｌ（好ましくは約０．９５当量）と反応させ、式（ＩＩ）の化合物の製薬学的に許容され得る塩を与える。さらに別の好ましい態様において、式（ＩＩ）の化合物は（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノンであり、第５の有機溶媒はエタノール／Ｅｔ２Ｏ（好ましくは約１：１混合物）であり、式（ＩＩ）の製薬学的に許容され得る塩は（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン
−３−イル］−メタノン塩酸塩一水和物である。
Figure 2009538928
スキームＣに言及すると、Ｈａｌ置換基がピリジンの５−又は６−位にあるピリジン（８）を、一般的なアミドカップリング法を用いてアミン（５）とカップリングさせ、アミド（９）を与える。−Ｚ−Ａｒを用いるＨａｌ置換基の置き換えは：１）スキームＡに記載されたような塩基性条件下におけるＡｒ−ＺＨ試薬による置き換え；あるいは２）ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）又はそれらの混合物のような溶媒中でＣｕＩのような適した銅（Ｉ）触媒の存在下におけるＵｌｌｍａｎｎカップリングにより行なわれ、ＹがＣＲａであり、Ｒａが−Ｚ−Ａｒであり、そしてＲ２が−Ｈである式（Ｉ）の化合物又はＹがＣＨであり、そしてＲ２が−Ｚ−Ａｒである式（Ｉ）の化合物を与える。
Figure 2009538928
ＸがＮであり、ＹがＣＲａであり、Ｒａが−ＣＮであり、そしてＲ２が−Ｚ−Ａｒである式（Ｉ）の化合物は、スキームＤに示される通りに得られるシアノアミド（１５）から製造することができる。ピリジン−２−カルボン酸（１０）を、ウレア−過酸化水素錯体及びトリフルオロ酢酸無水物との反応によりＮ−オキシド類似物（１２）に転換する。シアノ置換基のインストレーション（ｉｎｓｔａｌｌａｔｉｏｎ）は、トリメチルシリルシアニド（ＴＭＳＣＮ）及びジメチルカルバミルクロリドとの反応により行なわれ、ニトリル酸（１３）を与える。あるいはまた、既知の方法に従って酸（１０）をエステル化してエステル（１１）を与え、それをＮ−オキシドエステル（１２）に転換することができる。シアノ基のインストールのためのＴＭＳＣＮ及びジメチルカルバミルクロリドとの反応に続き、エステル基の加水分解は酸（１３）を与える。酸（１３）は、スキームＡに記載された通りのアミン（５）とのアミドカップリングによりシアノアミド（１５）に転換される。あるいはまた、ＲがＨであるＮ−オキシド（１２）を、スキームＡに記載された通りのアミドカップリング法を用いてアミン（５）と直接カップリングさせることができる。Ｎ−オキシドアミド（１４）をＴＭＳＣＮ及びジメチルカルバミルクロリドと反応させ、対応するシアミノアミド（１５）を与える。スキームＡ及びＣに記載された通りの置き
換え又はＵｌｌｍａｎｎカップリング案を介するアミド（１５）の反応は、ＸがＮであり、ＹがＣＲａであり、Ｒａが−ＣＮであり、そしてＲ２が−Ｚ−Ａｒである式（Ｉ）の化合物を与える。ニトリル（１５）は対応するアミノメチル類似物に還元されるか、又は加水分解されてアミドを形成する（示されていない）。
Figure 2009538928
式（ＩＩ）の化合物又は製薬学的に許容され得るその塩の製造方法をスキームＥにも示す。式（ＩＩ）の化合物又は製薬学的に許容され得るその塩の製造方法は、式Ｅ３の化合物（好ましくは約１当量）を、適した還元剤、例えばＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ又はＮａＣＮＢＨ３（好ましくは少なくとも１当量、そしてより好ましくは、約１．５当量）の存在下に、ＤＣＥ、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、エタノール又はメタノールのような第６の有機溶媒中で、約０℃〜約４０℃の温度において、還元的アミノ化を介して式Ｒ１＝Ｏの化合物（好ましくは少なくとも１当量、そしてより好ましくは約１．２当量）と反応させ、式（ＩＩ）の化合物を与えることを含む。さらに別の好ましい態様において、式Ｅ３の化合物は（１，４−ジアゼパン−１−イル）−（６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）メタノンであり、Ｒ１＝Ｏはシクロブタノンであり、還元剤はＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈであり、第６の有機溶媒はＥｔＯＡｃであり、式（ＩＩ）の化合物は（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノンである。
式（ＩＩ）の化合物又は製薬学的に許容され得るその塩の製造方法は、アルキルグリニヤル試薬又はアルキルリチウム試薬のような有機金属試薬（好ましくは少なくとも１当量、そしてより好ましくは約１．５当量）の存在下に、非プロトン性有機溶媒中で、約０℃〜約３０℃の温度において、式Ｅ２の化合物（好ましくは約１当量）をホモピペラジン（好ましくは少なくとも１当量、そしてより好ましくは約２．４当量）と反応させて、式Ｅ３の化合物を与えることをさらに含む。適した有機金属試薬の例にはＲｙＭｇＢｒ、ＲｙＭｇＣｌ又はＲｙＬｉが含まれ、ここでＲｙはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル又はヘキシルである。適した非プロトン性有機溶媒にはＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ、ＭＴＢＥ又は２−メチル−ＴＨＦが含まれる。好ましい態様において、式Ｅ２の化合物は６−（４−フルオロフェノキシ）ニコチン酸エチルであり、有機金属試薬はヘキシルリチウムであり、非プロトン性有機溶媒はＴＨＦであり、式Ｅ３の化合物は［１，４］−ジアゼパン−１−イル−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノンである。
式（ＩＩ）の化合物又は製薬学的に許容され得るその塩の製造方法は、塩基（例えばＣｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＯＨ又はＫＯＨなど）（好ましくは約１．１当量）の存在
下に、極性非プロトン性有機溶媒中で、大体室温〜約８０℃の温度において、Ｒｘがメチル又はエチルである式Ｅ１の化合物（好ましくは約１当量）を式Ｂ３の化合物（好ましくは約１．１当量）と反応させて式Ｅ２の化合物を与えることをさらに含む。適した極性非プロトン性有機溶媒にはＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ又はアセトニトリルが含まれる。さらに別の好ましい態様において、式Ｅ１の化合物は６−クロロニコチン酸エチルであり、式Ｂ３の化合物は４−フルオロフェノールであり、塩基はＣｓ２ＣＯ３であり、極性非プロトン性有機溶媒はＤＭＦであり、そして式Ｅ２の化合物は６−（４−フルオロフェノキシ）ニコチン酸エチルである。
式（ＩＩ）の化合物又は製薬学的に許容され得るその塩の製造方法は：ａ）ＥｔＯＡｃ中の式（ＩＩ）の化合物の溶液をエタノールで希釈し；そしてｂ）得られる溶液を濃ＨＣｌ水溶液（０．９５当量）で処理して、式（ＩＩ）の化合物の塩酸塩を与えることをさらに含む。好ましくは、式（ＩＩ）の塩酸塩一水和物が生成する。好ましくは、式Ｅ３の化合物と式Ｒ１＝Ｏの化合物の反応から、ＥｔＯＡｃ中の式（ＩＩ）の化合物の溶液を得る。好ましい態様において、式（ＩＩ）の化合物は（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノンである。好ましい態様において、式（ＩＩ）の化合物の製薬学的に許容され得る塩は、（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン塩酸塩一水和物である。
当該技術分野における熟練者は、上記の化学的変換のいくつかを、上記のスキーム中に描かれた順序と異なる順序で行い得ることを認識するであろう。
当該技術分野における熟練者に既知の方法を用い、式（Ｉ）の化合物をそれらの対応する塩に転換することができる。例えば式（Ｉ）のアミンを、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はメタノール（ＭｅＯＨ）のような溶媒中で、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ＨＣｌ又はクエン酸で処理し、対応する塩の形態を与えることができる。
上記のスキームに従って製造される化合物を、エナンチオ−、ジアステレオ−又は位置特異的合成により、あるいは分割により、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー又は位置異性体として得ることができる。あるいはまた、上記のスキームに従って製造される化合物をラセミ（１：１）又は非−ラセミ（１：１でない）混合物として、あるいはジアステレオマー又は位置異性体の混合物として得ることができる。エナンチオマーのラセミ及び非−ラセミ混合物が得られる場合、当該技術分野における熟練者に既知の通常の分離法、例えばキラルクロマトグラフィー、再結晶、ジアステレオマー塩形成、ジアステレオマー付加物への誘導体化、生物変換（ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ）又は酵素的変換を用い、単一のエナンチオマーを単離することができる。位置異性体又はジアステレオマー混合物が得られる場合、クロマトグラフィー又は結晶化のような通常の方法を用い、単一の異性体を分離することができる。
本発明及び種々の好ましい態様をさらに例示するために、以下の実施例を提供する。
実施例
化学：
下記の実施例に記載される化合物の製造において、他にことわらなければ、以下の一般的な実験法を用いた。
溶液又は混合物が「濃縮された」場合、それらは回転蒸発器を用いて減圧下で濃縮され
た。他にことわらなければ、反応溶液は室温（ｒｔ）において、Ｎ２（ｇ）雰囲気下で攪拌された。
順相フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＦＣＣ）は、他にことわらなければ、典型的にはＲｅｄｉＳｅｐ（Ｒ）シリカゲルカラムを用い、溶離剤としてＭｅＯＨ／ＤＣＭ中の２Ｍ ＮＨ３を用いて行われた。
調製的逆−相高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、典型的にはＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−Ａ，５μｍ，７５ｘ３０ｍｍカラムを有するＧｉｌｓｏｎ（Ｒ）装置、２５ｍＬ／分の流量、２２０及び２５４ｎｍにおける検出を用い、１５％から９９％のアセトニトリル／（水／０．０５％ ＴＦＡ）勾配（酸性条件）又はアセトニトリル／（水／２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ）勾配（塩基性条件）を用いて行なわれた。
分析的逆−相ＨＰＬＣ（方法Ｂ）は、Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＢＤ−Ｃ８，５ｍｍ，４．６ｘ１５０ｍｍカラムを有するＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ測定器及び８．０分に及ぶ１％−９９％アセトニトリル／水の勾配を用いて行われた。
分析的逆−相ＨＰＬＣ（方法Ｃ）は、Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８；４．６ｘ５０ｍｍ，１．８μＭカラムが備えられたＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ ＨＰ１１００ ＨＰＬＣシステムを用い、２ｍＬ／分の流量ならびに２２０及び２５０ｎｍにおける検出を用いて行なわれた。移動相は溶媒Ａ：０．１％ ＴＦＡ／水；溶媒Ｂ：０．１％ ＴＦＡ／アセトニトリルであった。勾配操作（ｇｒａｄｉｅｎｔ ｒｕｎ）は：０分（Ａ：Ｂ，７５：２５）；１．０分（Ａ：Ｂ，７５：２５）；２分（Ａ：Ｂ，５：９５）であった。
トリフルオロ酢酸塩は、調製的逆相ＨＰＬＣによる粗反応生成物の精製により得た。
下記の実施例中に記載する特性化データの取得において、他にことわらなければ以下の分析案に従った。
質量スペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔシリーズ １１００ ＭＳＤ上で、示される通り正又は負のモードでエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を用いて得た。計算される質量は正確な質量に対応する。
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒモデル ＤＰＸ４００（４００ＭＨｚ）、ＤＰＸ５００（５００ＭＨｚ）、ＤＲＸ６００（６００ＭＨｚ）分光計上で得た。下記の１Ｈ ＮＭＲデータのフォーマットは：テトラメチルシラン参照の下方磁場へのｐｐｍにおける化学シフト（多重度，Ｈｚにおけるカップリング定数Ｊ，積分（ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ））である。
化学名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ ６．０．２（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ
Ｃｏｒｐ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）を用いて作った。
実施例１；［６−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン．
Figure 2009538928
段階Ａ；５−ブロモ−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン． ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２，５−ジブロモピリジン（２．４１２ｇ，１０．１８ミリモル）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．２２ｇ，３７．８ミリモル）及び３，４−ジクロロフェノール（２．６６ｇ，１６．３ミリモル）を加えた。混合物を９０℃で１８時間加熱し、次いで室温（ｒｔ）に冷ました。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。ＦＣＣによる精製は、所望の生成物を与えた（３．２３ｇ，１００％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ）．
段階Ｂ． ＴＨＦ（４ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン（０．３０３ｇ，０．９４９ミリモル）の溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ；０．３０ｍＬ，２．０ミリモル）、シクロプロピルピペラジン（０．３０ｍＬ，２．４ミリモル）、トランス−ジ−ｍ−アセテートビス［２−（ジ−ｏ−トリルホスフィノ）ベンジル］ジ−パラジウム（ＩＩ）（Ｈｅｒｍａｎｎ’ｓ触媒；３６．７ｍｇ，０．０３９ミリモル）、ｔ−ＢｕＰＨＢＦ４ ＋（１７．４ｍｇ，０．０６０ミリモル）及びＭｏ（ＣＯ）６（３０１ｍｇ，１．１４ミリモル）を加えた。反応混合物をマイクロ波中で１２５℃において６分間加熱し、室温に冷却し、次いで濃縮した。ＦＣＣによる精製は、所望の生成物を与えた（２８４ｍｇ，７６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１９Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２に関して計算される質量，３９３．１０；ｍ／ｚ 測定値，３９４．７［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．４０（ｂｒ ｍ，４Ｈ），２．７４（ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６４−２．４３（ｂｒ ｍ，４Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例２〜４２中の化合物は、実施例１に概述された方法に類似の方法を用いて製造された。
実施例２；（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［６−（ピリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１８Ｈ２２Ｎ４Ｏ２に関して計算される質量，３２６．１７；ｍ／ｚ測定値，３２７．７［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．５３（ｄ，Ｊ
＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．３６（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６６−２．３９（ｍ，４Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例３；（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［６−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３Ｏ２Ｓに関して計算される質量，３７１．１７；ｍ／ｚ測定値，３７２．７［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．２７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．４１（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６３−２．４２（ｍ，７Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例４；［６−（３−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１９Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ２に関して計算される質量，３５９．１４；ｍ／ｚ測定値，３６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．２６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．３８（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６５−２．４１（ｍ，４Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例５；（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（６−フェノキシ−ピリジン−３−イル）−メタノン．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ２に関して計算される質量，３２５．１８；ｍ／ｚ測定値，３２６．７［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．２７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．４０（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６６−２．４１（ｍ，４Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例６；［６−（４−クロロ−３−メチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ２に関して計算される質量，３７３．１６；ｍ／ｚ測定値，３７４．７［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．２６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．４１（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６５−２．４３（ｍ，４Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例７；３−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾニトリル．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ２に関して計算される質量，３５０．１７；ｍ／ｚ測定値，３５１．７［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．４１（ｍ，４Ｈ），２．７６（ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６８−２．４４（ｍ，４Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例８；［６−（４−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ２に関して計算される質量，３５９．１４；ｍ／ｚ測定値，３６０．７［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．４１（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６５−２．４３（ｍ，４Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例９；（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２に関して計算される質量，４０５．１０；ｍ／ｚ測定値，４０６．７［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８２−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．４４（ｍ，３Ｈ），３．４３−３．３８（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．７２（ｍ，３Ｈ），１．９８−１．７１（ｍ，３Ｈ），０．５２−０．３３（ｍ，４Ｈ）．
実施例１０；［６−（４−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ２に関して計算される質量，３７１．１４；ｍ／ｚ測定値，３７２．４［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．２３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，
２Ｈ），７．１２−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．７５（ｍ，３Ｈ），１．９７−１．７５（ｍ，３Ｈ），０．５２−０．３４（ｍ，４Ｈ）．
実施例１１；３−［５−（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾニトリル．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ２に関して計算される質量，３６２．１７；ｍ／ｚ測定値，３６３．７［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８７−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４５−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．００−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．７８（ｍ，３Ｈ），２．００−１．７９（ｍ，３Ｈ），０．５４−０．３６（ｍ，４Ｈ）．
実施例１２；［６−（４−クロロ−３−メチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ２に関して計算される質量，３８５．１６；ｍ／ｚ測定値，３８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−６．９２（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．００−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．７６（ｍ，３Ｈ），１．９９−１．７６（ｍ，３Ｈ），０．５３−０．３５（ｍ，４Ｈ）．
実施例１３；（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−（６−フェノキシ−ピリジン−３−イル）−メタノン．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ２に関して計算される質量，３３７．１８；ｍ／ｚ測定値，３３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．２３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．００−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．７６（ｍ，３Ｈ），１．９９−１．７６（ｍ，３Ｈ），０．５３−０．３５（ｍ，４Ｈ）．
実施例１４；（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２１Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２に関して計算される質量，４１９．１２；ｍ／ｚ測定値，４２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．４８（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．４１（ｍ，３Ｈ），２．１０−１．９１（ｍ，３Ｈ），１．８９−１．６５（ｍ，５Ｈ）．
実施例１５；［６−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２に関して計算される質量，４０７．１２；ｍ／ｚ測定値，４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．５８（ｍ，３Ｈ），１．９５−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．０６−０．９４（ｍ，６Ｈ）．
実施例１６；［６−（４−クロロ−３−メチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ２に関して計算される質量，３９９．１７；ｍ／ｚ測定値，４００．３［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．２３（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．８９（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．４６（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．３９（ｍ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．０９−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．８８−１．５４（ｍ，５Ｈ）．
実施例１７；［６−（４−クロロ−３−メチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ２に関して計算される質量，３８７．９０；ｍ／ｚ測定値，３８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．２４（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−６．９０（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．５７（ｍ，３Ｈ），１．９６−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．０７−０．９３（ｍ，６Ｈ）．
実施例１８；（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２２ＦＮ３Ｏ２に関して計算される質量，３５５．１７；ｍ／ｚ測定値，３５６．４［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．２３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．０８（ｍ，４Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．
５４−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．７３（ｍ，３Ｈ），１．９８−１．７３（ｍ，３Ｈ），０．５３−０．３１（ｍ，４Ｈ）．
実施例１９；（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ３Ｏ２に関して計算される質量，３６９．１９；ｍ／ｚ測定値，３７０．４［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．０８（ｍ，４Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．４６（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．３９（ｍ，３Ｈ），０．２１−１．５４（ｍ，８Ｈ）．
実施例２０；３−［５−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾニトリル．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ２に関して計算される質量，３７６．１９；ｍ／ｚ測定値，３７７．５［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８２−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．３９（ｍ，３Ｈ），２．１２−１．５２（ｍ，８Ｈ）．
実施例２１；（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−（６−フェノキシ−ピリジン−３−イル）−メタノン．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ２に関して計算される質量，３５１．１９；ｍ／ｚ測定値，３５２．５［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．２５（ｂｒ ｓ
，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．４７（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．３９（ｍ，３Ｈ），２．１２−１．９２（ｍ，３Ｈ），１．８９−１．５５（ｍ，５Ｈ）．
実施例２２；（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２０ＦＮ３Ｏ２に関して計算される質量，３４１．１５；ｍ／ｚ測定値，３４２．５［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．０８（ｍ，４Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８４−３．３３（ｍ，４Ｈ），２．７６−２．４９（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．６１（ｍ，４Ｈ），０．５４−０．３７（ｍ，４Ｈ）．
実施例２３；［６−（３−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ２に関して計算される質量，３７１．１４；ｍ／ｚ測定値，３７２．５［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．２５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９９−６．９５（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．４７（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．７６（ｍ，３Ｈ），１．９７−１．７６（ｍ，３Ｈ），０．５２−０．３４（ｍ，４Ｈ）．
実施例２４；［６−（３−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＮ３Ｏ２に関して計算される質量，３８５．１６；ｍ／ｚ測定値，３８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．２５（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．４７（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．８０（ｍ，１Ｈ）．２．６８−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．４０（ｍ，３Ｈ），２．１１−１．９３（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．５５（ｍ，５Ｈ）．
実施例２５；［６−（４−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＮ３Ｏ２に関して計算される質量，３８５．１６；ｍ／ｚ測定値，３８６．５［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．２３（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．４７（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．３９（ｍ，３Ｈ），２．０９−１．９２（ｍ，３Ｈ），１．８８−１．５６（ｍ，５Ｈ）．
実施例２６；（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ２Ｆに関して計算される質量，３８７．１８；ｍ／ｚ測定値，３８８．５［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．２３（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０５−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．８６（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．４８（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．４０（ｍ，３Ｈ），２．１
１−１．９２（ｍ，３Ｈ），１．８９−１．６０（ｍ，５Ｈ）．
実施例２７；（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ２に関して計算される質量，３７３．１６；ｍ／ｚ測定値，３７４．５［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０６−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．９３−６．８７（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．７６（ｍ，３Ｈ），１．９８−１．７５（ｍ，３Ｈ），０．５３−０．３３（ｍ，４Ｈ）．
実施例２８；［６−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ２に関して計算される質量，３６１．１６；ｍ／ｚ測定値，３６２．５［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０６−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．８７（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．３６（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６６−２．４２（ｍ，４Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例２９；（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ３Ｏ２に関して計算される質量，３６９．１９；ｍ／ｚ測定値，３７０．５［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１６（
ｍ，５Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．４６（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．３９（ｍ，３Ｈ），２．１１−１．９１（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．５５（ｍ，５Ｈ）．
実施例３０；（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ２に関して計算される質量，３８７．１８；ｍ／ｚ測定値，３８８．５［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．１８（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−６．８９（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．４７（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．４０（ｍ，３Ｈ），２．１０−１．９２（ｍ，３Ｈ），１．９２−１．５６（ｍ，５Ｈ）．
実施例３１；（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２２ＦＮ３Ｏ２に関して計算される質量，３５５．１７；ｍ／ｚ測定値，３５６．５［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．２０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．１（ｍ，５Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．７５（ｍ，３Ｈ），１．９７−１．７５（ｍ，３Ｈ），０．５３−０．３３（ｍ，４Ｈ）．
実施例３２；（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ２に関して計算される質量，３７３．１６；ｍ／ｚ測定値，３７４．５［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．１８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００−６．８９（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．７５（ｍ，３Ｈ），１．９８−１．７５（ｍ，３Ｈ），０．５２−０．３３（ｍ，４Ｈ）．
実施例３３；（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２に関して計算される質量，４１９．１２；ｍ／ｚ測定値，４２０．５［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝１．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８２−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．４１（ｍ，３Ｈ），２．１２−１．９４（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．５７（ｍ，５Ｈ）．
実施例３４；（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ２に関して計算される質量，３７３．１６；ｍ／ｚ測定値，３７４．５［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．２０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．８９（ｍ，１Ｈ），３．７８−２．７１（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．４６（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．７６（ｍ，３Ｈ），１．９７−１．７６（ｍ，３Ｈ），０．５１−０．３５（ｍ，４Ｈ）．
実施例３５；（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２に関して計算される質量，４０５．１０；ｍ／ｚ測定値，４０６．４［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８５−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝１．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．４７（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．７７（ｍ，３Ｈ），１．９８−１．７６（ｍ，３Ｈ），０．５３−０．３５（ｍ，４Ｈ）．
実施例３６；（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ２に関して計算される質量，３８７．１８；ｍ／ｚ測定値，３８８．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３７；（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（３−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２２ＦＮ３Ｏ２に関して計算される質量，３５５．１７；ｍ／ｚ測定値，３５６．５［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．３０−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．８３（ｍ，４Ｈ），３．８４−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．３６（ｍ，３Ｈ），３．００−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．７０（ｍ，３Ｈ），２．００−１．６６（ｍ，３Ｈ），０．５４−０．３４（ｍ，４Ｈ）．
実施例３８；［６−（３−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２４ＦＮ３Ｏ２に関して計算される質量，３５７．１９；ｍ／ｚ測定値，３５８．５［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．３２−８．２１（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０３−６．８５（ｍ，４Ｈ），３．８５−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．０８−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．５８（ｍ，３Ｈ），２．０２−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．１５−０．８９（ｍ，６Ｈ）．
実施例３９；（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（３−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ３Ｏ２に関して計算される質量，３６９．１９；ｍ／ｚ測定値，３７０．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．２９−８．２２（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０１−６．８７（ｍ，４Ｈ），３．８４−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．４６（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．３８（ｍ，３Ｈ），２．１２−１．５４（ｍ，８Ｈ）．
実施例４０；（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（３−メチル−４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ２Ｓに関して計算される質量，４１１．１２；ｍ／ｚ測定値，４１２．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．３１−８．１９（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０３−６．８８（ｍ，３Ｈ），３．８４−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．３８（ｍ，６Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），２．１３−１．５０（ｍ，８Ｈ）．
実施例４１；（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（３−メチル−４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３Ｏ２Ｓに関して計算される質量，３９７．１８；ｍ／ｚ測定値，３９８．５［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．３０−８．１９（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０５−６．８８（ｍ，３Ｈ），３．８４−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．７２（ｍ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．９９−１．７１（ｍ，３Ｈ），０．５６−０．２６（ｍ，４Ｈ）．
実施例４２；（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（３−メチル−４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３Ｏ２Ｓに関して計算される質量，３９９．２０；ｍ／ｚ測定値，４００．５［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．２９−８．２０（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．９０（ｍ，３Ｈ），３．８３−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．０６−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．５６（ｍ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．１２−０．９０（ｍ，６Ｈ）．
実施例４３；［６−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン．
Figure 2009538928
段階Ａ：（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン． ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の６−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸（１００．００ｍｇ，０．５０ミリモル）の溶液に、１−イソプロピルピペラジン（９５．２０ｍｇ，０．７４ミリモル）を加え、続いて１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ；１８９．７８ｍｇ，０．９９ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ；１３３．７８ｍｇ，０．９９ミリモル）及びｉＰｒ２ＮＥｔ（０．８６ｍＬ，４．９５ミリモル）を加えた。室温で１８時間後、混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。ＦＣＣによる精製は、所望の生成物を与えた（
８３．０ｍｇ，５４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏに関して計算される質量，３１１．０６；ｍ／ｚ測定値，３１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６９−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．５２（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．７６（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）． アッセイ１（ヒトＨ３）： Ｋｉ＝１４００ｎＭ．
段階Ｂ． ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（７６．７ｍｇ，０．２５ミリモル）の溶液に、３，４ ジクロロフェノール（４０．０７ｍｇ，０．２５ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（１０１．９３ｍｇ，０．７４ミリモル）を加えた。１２０℃で１８時間後、混合物を室温に冷まし、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。ＦＣＣ及び続く逆相ＨＰＬＣ（塩基性条件）による精製は、所望の生成物を与えた（１０．０ｍｇ，３．５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２に関して計算される質量，３９３．１０；ｍ／ｚ測定値，３９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−６．９８（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例４４〜５２中の化合物は、実施例４３に記載した方法に類似の方法を用いて製造された。トリフルオロ酢酸塩が得られる場合、調製的ＨＰＬＣ（酸性条件）を用いて精製を行なった。
実施例４４；（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］−メタノン．
Figure 2009538928
段階Ａ；（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏに関して計算される質量，３２３．０６；ｍ／ｚ測定値，３２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６７−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．５１（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．００−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．８１（ｍ，３Ｈ），１．９９−１．８１（ｍ，３Ｈ），０．５４−０．３５（ｍ，４Ｈ）． アッセイ１（ヒトＨ３）： Ｋｉ＝４３１ｎＭ．
段階Ｂ．
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２に関して計算される質量，４０５．１０；ｍ／ｚ測定値，４０６．４［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８５−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０４−６．９７（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．３８（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．５０（ｍ，２Ｈ），０．５１−０．２８（ｍ，４Ｈ
）．
実施例４５；（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］−メタノン．
Figure 2009538928
段階Ａ；（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ２０ＢｒＮ３Ｏに関して計算される質量，３３７．０８；ｍ／ｚ測定値，３３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６７−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．５０（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．１４−１．５３（ｍ，８Ｈ）． アッセイ１（ヒトＨ３）： Ｋｉ＝３３ｎＭ．
段階Ｂ．
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２に関して計算される質量，４１９．１２；ｍ／ｚ測定値，４２０．４［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８６−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０４−６．９７（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９１−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１４−１．８７（ｍ，４Ｈ），１．８６−１．４８（ｍ，５Ｈ）．
実施例４６；［６−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン．
Figure 2009538928
段階Ａ；（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ２０ＢｒＮ３Ｏに関して計算される質量，３２５．０８；ｍ／ｚ測定値，３２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６８−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．５０（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．６１（ｍ，３Ｈ），２．０２−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．０８−０．９５（ｍ，６Ｈ）． アッセイ１（ヒトＨ３）： Ｋｉ＝７５２ｎＭ．
段階Ｂ．
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２に関して計算される質量，４０７．１２；ｍ／ｚ測定値，４０８．４［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８６−７
．７９（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．７，１Ｈ），７．０３−６．９６（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．６７（ｍ，２Ｈ）２．６２−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３２（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．００−０．９２（ｍ，６Ｈ）．
実施例４７；［６−（４−クロロ−３−メチル−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］−（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン トリフルオロ酢酸塩．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ２に関して計算される質量，３８５．１６；ｍ／ｚ測定値，３８６．５［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：８．０４−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０８−６．９６（ｍ，１Ｈ），４．４２−３．０８（ｍ，７Ｈ），３．０３−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．８２（ｍ，０．５Ｈ），２．５９−２．５０（ｍ，０．５Ｈ），２．４４−２．３５（ｍ，３Ｈ），２．２８−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．０９−０．８６（ｍ，４Ｈ）．
実施例４８；［６−（４−クロロ−３−メチル−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン トリフルオロ酢酸塩．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ２に関して計算される質量，３９９．１７；ｍ／ｚ測定値，４００．５［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：８．０９−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０８−６．９４（ｍ，１Ｈ），４．３２−３．２４（ｍ，７Ｈ），３．１９−２．５０（ｍ，３Ｈ），２．５０−１．２０（ｍ，７Ｈ），１．９８−１．６７（ｍ，３Ｈ）．
実施例４９；［６−（４−クロロ−３−メチル−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン トリフルオロ酢酸塩．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ２に関して計算される質量，３８７．１７；ｍ／ｚ測定値，３８８．５［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：８．０８−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０７−６．９６（ｍ，１Ｈ），４．１８−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．４０（ｍ，４Ｈ），３．４１−２．８２（ｍ，４Ｈ），２．４４−２．３５（ｍ，３Ｈ），２．３３−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．０８（ｍ，６Ｈ）．
実施例５０；［５−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン トリフルオロ酢酸塩．
Figure 2009538928
段階Ａ；（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ２０ＢｒＮ３Ｏに関して計算される質量，３２６．０８；ｍ／ｚ測定値，３２８．４［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．５２（ｍ，１Ｈ），３．８１−７．７５（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．００−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．６０（ｍ，３Ｈ），１．９７−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．０５−０．９６（ｍ，６Ｈ）． アッセイ１（ヒトＨ３）： Ｋｉ＝１９４ｎＭ．
段階Ｂ．
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２に関して計算される質量，４０７．１２；ｍ／ｚ測定値，４０８．４［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：８．４５−８．３４（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．０５（ｍ，１Ｈ），４．２３−３．５０（ｍ，７Ｈ），３．４５−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．３４（ｍ，６Ｈ）．
実施例５１；（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［５−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］−メタノン トリフルオロ酢酸塩．
Figure 2009538928
段階Ａ；（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ２０ＢｒＮ３Ｏに関して計算される質量，３３７．０８；ｍ／ｚ測定値，３４０．４［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．６６−８．６１（ｍ，１Ｈ），７．９５−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５２（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．５５（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．４４（ｍ，３Ｈ），２．１２−１．５５（ｍ，８Ｈ）． アッセイ１（ヒトＨ３）： Ｋｉ＝１１ｎＭ．
段階Ｂ．
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２に関して計算される質量，４１９．１２；ｍ／ｚ測定値，４２０．４［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：８．４９−８．３１（ｍ，１Ｈ），７．９２−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．０４（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．０２（ｍ，８Ｈ），２．５２−２．０６（ｍ，６Ｈ），２．０１−１．７１（ｍ，２Ｈ）．
実施例５２；（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［５−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］−メタノン トリフルオロ酢酸塩．
Figure 2009538928
段階Ａ；（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン．
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏに関して計算される質量，３２３．０６；ｍ／ｚ測定値，３２４．４［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．６６−８．６２（ｍ，１Ｈ），７．９５−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５１（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．７８（ｍ，３Ｈ），２．０１−１．７８（ｍ，３Ｈ），０．５４−０．３４（ｍ，４Ｈ）． アッセイ１（ヒトＨ３）： Ｋｉ＝１１５ｎＭ．
段階Ｂ．
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２に関して計算される質量，４０５．１０；ｍ／ｚ測定値，４０６．４［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：８．４３−８．３２（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．０１（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．４３（ｍ，８Ｈ），３．０８−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．１２−０．９４（ｍ，４Ｈ）．
実施例５３；３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩．
Figure 2009538928
段階Ａ；５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル． ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ピリジンカルボン酸（２６．２ｇ，０．１２４モル）及び濃Ｈ２ＳＯ４（１２．５ｍＬ）の混合物を６０℃に加熱し、追加のＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）で希釈した。６０℃で１８時間後、混合物を室温に冷まし、ＤＣＭで希釈し、２００ｍＬの水中の２１ｇのＫＯＨから成る溶液、飽和Ｋ２ＣＯ３及び水で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して表題化合物（２１．４ｇ，７６％）を白色の固体として与えた。この材料をさらなる精製なしで次の段階において用いた。
段階Ｂ；５−ブロモ−１−オキソ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル． アセトニトリル（１５０ｍＬ）中の５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１０．１ｇ，４６．８ミリモル）及びウレア過酸化水素錯体（９．３３ｇ，９９．２ミリモル）の０℃の混合物に、トリフルオロ酢酸無水物（１３．０ｍＬ，９３．７ミリモル）を加えた。２時間後、混合物を０．５Ｍ ＨＣｌ中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物をＦＣＣ（酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン）により精製し、表題化合物（９．７０ｇ，８９％）を無色の粘性の油として与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ６ＢｒＮＯ３に関して計算される質量，２３０．９５；ｍ／ｚ測定値，２３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：８．４９−８．４８（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．６２（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）．
段階Ｃ；５−ブロモ−６−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル． ５−ブロモ−１−オキソ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（９．４３ｇ，４０．６ミリモル）、ＴＭＳＣＮ（５４ｍＬ）及びジメチルカルバミルクロリド（３８ｍＬ）の混合物を、５０℃で１６時間加熱した。混合物を室温に冷まし、ＮａＯＨ（４０ｇ，１モル）を含有する氷水上に注いだ。混合物をＤＣＭで抽出し（２ｘ）、合わせた有機層を乾燥し、濃縮して粗生成物を赤色の固体として与えた。熱ＭｅＯＨからの再結晶及び濃縮された母液のＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、一緒になって表題化合物（７．５１ｇ，７７％）を与えた。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：８．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）．
段階Ｄ；５−ブロモ−６−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸． ＴＨＦ（２６ｍＬ）中のカリウム トリメチルシラノエート（０．８０ｇ，６．２２ミリモル）の溶液に、５−ブロモ−６−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（９９８ｍｇ，４．１５ミリモル）を加えた。混合物を５０℃で３時間加熱し、次いで室温に冷まし、ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｎ；１．６０ｍＬ）で処理した。３０分後、混合物を濃縮した。残留物を熱ＥｔＯＡｃ中に溶解し、濾過した。濾液を濃縮して表題化合物（９９３ｍｇ，＞１００％）を与え、それをさらなる精製なしで次の段階において用いた。
段階Ｅ；３−ブロモ−６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−カルボニトリル． ＤＭＦ（３２ｍＬ）中の５−ブロモ−６−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸（８７５ｍｇ，３．８５ミリモル）、ＨＯＢｔ（８８２ｍｇ，６．５３ミリモル）及びＥＤＣ（１．１１ｇ，５．８０ミリモル）の混合物を５分間攪拌し、次いで１−イソプロピル−ピペラジン（９４３ｍｇ，７．３５ミリモル）で処理した。５時間後、混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ及び水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物のＦＣＣによる精製は粘性の泡を与え、それは放置すると結晶化した。逆−相ＨＰＬ
Ｃによるさらなる精製は、表題化合物（４７６ｍｇ，３７％）を与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１７ＢｒＮ４Ｏに関して計算される質量，３３６．０６；ｍ／ｚ測定値，３３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：８．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．４９（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５８−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．４８（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
段階Ｆ． ＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）中の３−ブロモ−６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−カルボニトリル（５４．４ｍｇ）、３，４−ジクロロフェノール（７６．８ｍｇ）及び無水Ｃｓ２ＣＯ３（３５０ｍｇ）の混合物を、マイクロ波照射により１５０℃で３０分間加熱した。混合物をＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（１８．５ｍｇ，３１％）をＴＦＡ塩として与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２に関して計算される質量，４１８．１０；ｍ／ｚ測定値，４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：８．００（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８７−４．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５９−４．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７０−３．４６（ｍ，４Ｈ），３．３５−３．１８（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例５４；３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−カルボン酸アミド トリフルオロ酢酸塩．
Figure 2009538928
実施例６２に記載する方法に類似の方法を用い、表題化合物を実施例５３から得た（９．８ｍｇ，１６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３に関して計算される質量，４３６．１１；ｍ／ｚ測定値，４３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：７．９７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．６９−３．５５（ｍ，３Ｈ），３．５５−３．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４２−３．２０（ｂｒ ｍ，３Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例５５；６−（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボニトリル．
Figure 2009538928
段階Ａ；５−ブロモ−１−オキソ−ピリジン−２−カルボン酸． アセトニトリル（２７５ｍＬ）中の５−ブロモ−ピコリン酸（１８．５ｇ，９１．６ミリモル）及びウレア過酸化水素錯体（１８．２ｇ，０．１９４モル）の０℃の混合物に、トリフルオロ酢酸無水物（２６ｍＬ，０．１８７モル）を加えた。４．５時間後、混合物を０℃においてＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で処理し、１０分間攪拌し、次いでＤＣＭ（３００ｍＬｘ５）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して粗生成物を与え、それを沸騰水（５００ｍＬ）中に懸濁させ、濾過した。濾過された固体を、沸騰ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）を用いて２回磨砕し、黄色の固体を残した。水性及びメタノール性抽出物を合わせ、濃縮乾固して＞１００％の酸を淡褐色の個体として与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ６Ｈ４ＢｒＮＯ３に関して計算される質量，２１６．９４；ｍ／ｚ測定値，２１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１７．７０（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８−８．１２（ｍ，２Ｈ）．
段階Ｂ；（５−ブロモ−１−オキソ−ピリジン−２−イル）−（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン． ＤＭＦ（３２ｍＬ）中の５−ブロモ−１−オキソ−ピリジン−２−カルボン酸（１．１２ｇ，５．１５ミリモル）、ＨＯＢｔ（１．１７ｇ，８．６９ミリモル）及びＥＤＣ（１．５６ｇ，８．１４ミリモル）の混合物を５分間攪拌し、次いで１−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパンジヒドロクロリド（１．３８ｇ，６．４８ミリモル）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ；２．３ｍＬ，１５．４ミリモル）で処理した。２２時間後、混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ及び水で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮した。残留物をＦＣＣにより精製して、表題化合物を与えた（１．１３ｇ，６５％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ２に関して計算される質量，３３９．０６；ｍ／ｚ測定値，３４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
段階Ｃ；３−ブロモ−６−（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−ピリジン−２−カルボニトリル． 実施例５３，段階Ｃに関して記載した方法に類似の方法を用い、表題化合物（７６％）を製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１７ＢｒＮ４Ｏに関して計算される質量，３４８．０５８６；ｍ／ｚ測定値，３４９．６［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：８．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．８１（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．５２（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．８０（ｍ，３Ｈ），１．９６−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．８０（ｍ，１Ｈ），０．４６−０．４４（ｍ，１Ｈ），０．４３−０．４１（ｍ，１Ｈ），０．３７−０．３５（ｍ，１Ｈ），０．３２−０．３０（ｍ，１Ｈ）．
段階Ｄ． 実施例５３，段階Ｆに関して記載した方法に類似の方法を用い、ＦＣＣにより精製して、表題化合物（７１％）を製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ２Ｓに関して計算される質量，４０８．１６；ｍ／ｚ測定値，４０９．７［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：７．８７−７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７０−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．３７（ｍ，３Ｈ），２．９２−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．７０（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．９６−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．７１（ｍ，１Ｈ），０．４６−０．４４（ｍ，１Ｈ），０．４３−０．４０（ｍ，１Ｈ），０．３７−０．３５（ｍ，１Ｈ），０．３３−０．３０（ｍ，２Ｈ）．
実施例５６〜６１中の化合物は、注釈される場合を除いて、実施例５５に関して記載した方法に類似の方法を用いて製造された。
実施例５６；６−（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３
−（ピリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボニトリル 塩酸塩．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２１Ｎ５Ｏ２に関して計算される質量，３６３．１８；ｍ／ｚ測定値，３６４．７［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：８．６２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５６−８．５５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．５８（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．８１（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８３（ｍ，３Ｈ），０．４７−０．４１（ｍ，２Ｈ），０．３８−０．３５（ｍ，１Ｈ），０．３３−０．３１（ｍ，１Ｈ）． 遊離の塩基を過剰のＨＣｌ（ＭｅＯＨ中の１．２５Ｍ）中に溶解し、濃縮して塩酸塩を与えた。
実施例５７；３−（４−クロロ−３−メチル−フェノキシ）−６−（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−ピリジン−２−カルボニトリル．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ２に関して計算される質量，４１０．１５；ｍ／ｚ測定値，４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．６４（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．８６（ｍ，３Ｈ），０．５２−０．３６（ｍ，４Ｈ）．
実施例５８；６−（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボニトリル．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２に関して計算される質量，４３１．３１；ｍ／ｚ測定値，４３２．９［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．９２−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ
ｄ，Ｊ＝８．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．６４（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．８３（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．８５（ｍ，３Ｈ），０．５２−０．３７（ｍ，４Ｈ）．
実施例５９；６−（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボニトリル．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ４Ｏ２に関して計算される質量，３８０．４２；ｍ／ｚ測定値，３８１．５［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．０７（ｍ，４Ｈ），３．７９−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．６３（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．８１（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８３（ｍ，３Ｈ），０．５０−０．３４（ｍ，４Ｈ）．
実施例６０；６−（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３−（３−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボニトリル．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ４Ｏ２に関して計算される質量，３８０．４２；ｍ／ｚ測定値，３８１．５［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．８３（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．６３（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．８２（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．８５（ｍ，３Ｈ），０．５１−０．３５（ｍ，４Ｈ）．
実施例６１；６−（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボニトリル．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ４Ｏ２に関して計算される質量，３８０．４２；ｍ／ｚ測定値，３８１．５［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．６２（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．８１（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８４（ｍ，３Ｈ），０．４９−０．３４（ｍ，４Ｈ）．
実施例６２；６−（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸アミド．
Figure 2009538928
ＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）中の６−（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボニトリル（１７１．０ｍｇ）、２８％ ＮＨ３水溶液（５ｍＬ）及び３０％ Ｈ２Ｏ２水溶液（１．０ｍＬ）の混合物を１．５時間攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮した。残留物を逆−相ＨＰＬＣ及び続いてＦＣＣにより精製し、表題化合物（４６．４ｍｇ，２６％）を与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ３Ｓに関して計算される質量，４２６．１７；ｍ／ｚ測定値，４２７．８［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：７．７４−７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５１−７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７１−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．６１（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．９６−１．８０（ｍ，３Ｈ），０．４６−０．４４（ｍ，１Ｈ），０．４２−０．４０（ｍ，１Ｈ），０．３７−０．３６（ｍ，１Ｈ），０．３２−０．３０（ｍ，１Ｈ）．
実施例６３；６−（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３−（ピリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸アミド．
Figure 2009538928
実施例６２に関して記載した方法に類似の方法を用い、表題化合物（６７％）を製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２３Ｎ５Ｏ３に関して計算される質量，３８１．１８；ｍ／ｚ測定値，３８２．７［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）：８．３７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３５−８．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ
），７．８１−７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４１−７．３５（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７２−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．６０（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．８０（ｍ，５Ｈ），１．９６−１．８２（ｍ，３Ｈ），０．４８−０．４４（ｍ，１Ｈ），０．４２−０．４０（ｍ，１Ｈ），０．３８−０．３４（ｍ，１Ｈ），０．３３−０．２９（ｍ，１Ｈ）．
実施例６４；［６−アミノメチル−５−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン トリフルオロ酢酸塩．
Figure 2009538928
ＴＨＦ／水（２：１；０．６ｍＬ）中の３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−カルボニトリル（２０．０ｍｇ，０．０３８ミリモル）及びＣｏＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（２９．７ｍｇ，０．１２５ミリモル）の混合物を５分間攪拌し、次いでＮａＢＨ４（３４．３ｍｇ，０．９０７ミリモル）で処理した。６時間後、混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、Ｎａ２ＣＯ３上で乾燥し、濃縮した。逆−相ＨＰＬＣは、所望の生成物をＴＦＡ塩（４．７ｍｇ，１９％）として与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２に関して計算される質量，４２２．１３；ｍ／ｚ測定値，４２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．７４−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．５２−３．３８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．３６−３．１０（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例６５〜８３中の化合物は、他のように注釈される場合を除いて、前記の実施例に記載した方法と類似の方法を用いて製造された。
実施例６５；（４−シクロペンチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−（６−フェノキシ−ピリジン−３−イル）−メタノン．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３Ｏ２に関して計算される質量，３６５．２１；ｍ／ｚ
測定値３６６．５［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．３３−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１３（ｍ，２Ｈ）６．９６（ｄ，Ｊ＝８
．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．１０（ｍ，５Ｈ），２．１５−１．２０（ｍ，１０Ｈ）．
実施例６６；（４−シクロペンチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２に関して計算される質量，４３３．１３；ｍ／ｚ測定値，４３４．５［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．２７−８．２４（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．００（ｍ，１Ｈ），３．８４−７−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．６６（ｍ，３Ｈ），２．０５−１．２７（ｍ，１０Ｈ）．
実施例６７；（４−シクロペンチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２６ＦＮ３Ｏ２に関して計算される質量，３８３．２０；ｍ／ｚ測定値，３８４．５［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．３０−８．２０（ｍ，１Ｈ），８．８７−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．０９（ｍ，４Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．１０−２．６７（ｍ，５Ｈ），２．１５−１．２４（ｍ，１０Ｈ）．
実施例６８；［５−（４−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン トリフルオロ酢酸塩．
Figure 2009538928
ＤＭＡ（２．５ｍＬ）中の（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（１７５ｍｇ，０．５２ミリモル）の混合物に、４−クロロフェノール（１３３ｍｇ，１．０３ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（３３６ｍｇ，１．０３ミリモル）を加えた。混合物を２００℃で９０分間加熱し、室温に冷ました。水
を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を濃縮し、残留物をＦＣＣ及び続いて逆相ＨＰＬＣにより精製して表題化合物（１０８ｍｇ，４２％）を与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ２に関して計算される質量，３８５．１６；ｍ／ｚ測定値，３８６．５［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．３６−８．２７（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．０５−６．９７（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．００−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．１３−１．９６（ｍ ３Ｈ），１．９６−１．７７（ｍ，３Ｈ），１．７６−１．５３（ｍ，２Ｈ）．
実施例６９；（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［５−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］−メタノン トリフルオロ酢酸塩．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ３Ｏ２に関して計算される質量，３６９．１９；ｍ／ｚ測定値，３７０．５［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：８．３７−８．２９（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．１３（ｍ，４Ｈ），４．３５−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．０５（ｍ，８Ｈ），２．４５−２．１７（ｍ，６Ｈ），１．９７−１．７３（ｍ，２Ｈ）．
実施例７０；［５−（３−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン トリフルオロ酢酸塩．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ２に関して計算される質量，３８５．１６；ｍ／ｚ測定値，３８６．５［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：８．４２−８．３３（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．３８−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．０２（ｍ，８Ｈ），２．４７−２．１３（ｍ，６Ｈ），１．９６−１．７３（ｍ，２Ｈ）．
実施例７１；（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［５−（３−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］−メタノン トリフルオロ酢酸塩．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ３Ｏ２に関して計算される質量，３６９．１８；ｍ／ｚ測定値，３７０．５［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：８．４４−８．３４（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．０７−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９９−６．９０（ｍ，２Ｈ），４．３９−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．０３（ｍ，８Ｈ），２．４６−２．１６（ｍ，６Ｈ），１．９８−１．７６（ｍ，２Ｈ）．
実施例７２；（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［５−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］−メタノン．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ３Ｏ２に関して計算される質量，３６９．１８；ｍ／ｚ測定値，３７０．５［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．３６−８．２６（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．１２（ｍ，４Ｈ），３．８４−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．０−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．４４（ｍ，３Ｈ），２．１１−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．９３−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．７４−１．５４（ｍ，２Ｈ）．
実施例７３；［６−（２−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ２に関して計算される質量，３８５．１６；ｍ／ｚ測定値，３８６．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７４；（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ３Ｏ２に関して計算される質量，３６９．１９；ｍ／ｚ測定値，３７０．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７５；［６−（２−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ２に関して計算される質量，３５９．１４；ｍ／ｚ測定値，３６０．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７６；［６−（２−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ２に関して計算される質量，３８５．１６；ｍ／ｚ測定値，３８６．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７７；［６−（４−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ２に関して計算される質量，３８５．１６；ｍ／ｚ測定値，３８６．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７８；（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ３Ｏ２に関して計算される質量，３６９．１９；ｍ／ｚ測定値，３７０．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７９；（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２２ＦＮ３Ｏ２に関して計算される質量，３５５．１７；ｍ／ｚ測定値，３５６．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８０；［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ２０ＦＮ３Ｏ２に関して計算される質量，３２９．１５；ｍ／ｚ測定値，３３０．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８１；６−（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３−フェノキシ−ピリジン−２−カルボニトリル．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ２に関して計算される質量，３６２．１７；ｍ／ｚ測定値，３６３．５［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８５（ｄ，Ｊ＝
８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．１０（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．００−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．８４（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．８５（ｍ，３Ｈ），０．５２−０．３７（ｍ，４Ｈ）．
実施例８２；６−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボニトリル．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ４Ｏ２に関して計算される質量，３９４．１８；ｍ／ｚ測定値，３９５．５［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．９３−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．０８（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．６７（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．９１−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．５９（ｍ，２Ｈ）．
実施例８３；（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−ピリジン−３−イル］−メタノン．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ３ＯＳに関して計算される質量，３８５．１６；ｍ／ｚ測定値，３８６．５［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．４８−８．４２（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．４３（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．８８−１．５４（ｍ，５Ｈ）．
実施例８４〜９３中の化合物は、前記の実施例中に記載した方法に類似の方法を用いて製造された。
実施例８４；（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［５−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−ピリジン−２−イル］−メタノン トリフルオロ酢酸塩．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ３ＯＳに関して計算される質量，３８５．５０；ｍ／ｚ測定値，３８６．５［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：８．３９−８．３４（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．１４−７．０６（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９８−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．４５（ｍ，３Ｈ），２．１２−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．９４−１．７６（ｍ，３Ｈ），１．７５−１．５４（ｍ，２Ｈ）．
実施例８５；［６−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−ピリジン−３−イル］−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＮ３ＯＳに関して計算される質量，４０１．１３；ｍ／ｚ測定値，４０２．５［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．５０−８．４３（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．４６−７．３９（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．１３−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．５５（ｍ，５Ｈ）．
実施例８６；（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−（６−フェニルスルファニル−ピリジン−３−イル）−メタノン．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３ＯＳに関して計算される質量，３６７．１７；ｍ／ｚ測定値，３６８．５［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．５０−８．４４（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４２（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．４３（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．９１（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．５４（ｍ，６Ｈ
）．
実施例８７；（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（３−メチル−４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ２Ｓに関して計算される質量，４１１．２０；ｍ／ｚ測定値，４１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−６．９２（ｍ，３Ｈ），３．９９−３．３３（ｍ，４Ｈ），２．６２−２．３９（ｍ，７Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．９１−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．６３（ｍ，３Ｈ），１．６３−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．３３（ｍ，２Ｈ）．
実施例８８；（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［６−（３−メチル−４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３Ｏ２Ｓに関して計算される質量，３８５．１８；ｍ／ｚ測定値，３８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．９２（ｍ，３Ｈ），３．８９−３．３７（ｍ，４Ｈ），２．８０−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．４２（ｍ，７Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例８９；［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２２ＦＮ３Ｏ２に関して計算される質量，３４３．１７；ｍ／ｚ測定値，３４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．２５−８．２２（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１１（ｍ，２Ｈ），
７．１１−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−３．３２（ｍ，４Ｈ），２．７９−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．３９（ｍ，４Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例９０；（４−エチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２２ＦＮ３Ｏ２に関して計算される質量，３４３．１７；ｍ／ｚ測定値，３４４．５［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８８−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．０６（ｍ，４Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．４６（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．５１（ｍ，５Ｈ），２．０３−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．１６−１．００（ｍ，３Ｈ）．
実施例９１；（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−（５−フェニルスルファニル−ピリジン−２−イル）−メタノン．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３ＯＳに関して計算される質量，３６７．１７；ｍ／ｚ測定値，３６８．５［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．４４−８．４１（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．３２（ｍ，５Ｈ），３．８２−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．５６（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．４３（ｍ，３Ｈ），２．１０−１．９４（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．７３−１．５４（ｍ，２Ｈ）．
実施例９２；［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ２０ＦＮ３Ｏ２に関して計算される質量，３２９．１５；ｍ／ｚ測定値，３３０．５［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．３０−８．２１（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１８（ｍ，４Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．５１（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．３２（ｍ，３Ｈ），２．０６−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８６（ｍ，１Ｈ）．
実施例９３；［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２４ＦＮ３Ｏ２に関して計算される質量，３５７．１９；ｍ／ｚ測定値，３５８．５［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．０９（ｍ，４Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．３７（ｂｒ ｄ，４Ｈ），２．５３−２．２８（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８３−１．７１（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例９４〜１０５中の化合物は、前記の実施例に記載した方法に類似の方法を用いて製造された。
実施例９４；（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−（５−フェニルスルファニル−ピリジン−２−イル）−メタノン．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３ＯＳに関して計算される質量，３６７．２；ｍ／ｚ測定値，３６８．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： ８．４５−８．３９（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３３（ｍ，３Ｈ），３．８２−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．５７（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．４３（ｍ，３Ｈ），２．１０−１．９４（ｍ，３Ｈ），１．９１−１．７３（ｍ，３Ｈ），１．７２−１．５４（ｍ，２Ｈ）．
実施例９５；（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−（６−フェニルスルファニル−ピリジン−３−イル）−メタノン．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３ＯＳに関して計算される質量，３６７．２；ｍ／ｚ測定値，３６８．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： ８．５１−８．４３（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４２（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．４３（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．３６（ｍ，３Ｈ），２．１１−１．９１（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．５４（ｍ，５Ｈ）．
実施例９６；［６−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−ピリジン−３−イル］−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＮ３ＯＳに関して計算される質量，４０１．１；ｍ／ｚ測定値，４０２．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．４９−８．４３（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．４０（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．３８（ｍ，３Ｈ），２．１３−１．９１（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．５３（ｍ，５Ｈ）．
実施例９７；（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−ピリジン−３−イル］−メタノン．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ３ＯＳに関して計算される質量，３８５．２；ｍ／ｚ測定値，３８６．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： ８．４８−８．４４（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９１（ｍ，３Ｈ），１．８９−１
．５４（ｍ，５Ｈ）．
実施例９８；（４−エチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２２ＦＮ３Ｏ２に関して計算される質量，３４３．２；ｍ／ｚ測定値，３４４．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： ８．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８８−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１０（ｍ，４Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．４８（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．４９（ｍ，５Ｈ），２．０３−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．１６−１．００（ｍ，３Ｈ）．
実施例９９；［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２２ＦＮ３Ｏ２に関して計算される質量，３４３．２；ｍ／ｚ測定値，３４４．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： ８．２４−８．２１（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．１１−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．９４（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．３７（ｍ，４Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１００；（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（３−メチル−４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ２Ｓに関して計算される質量，４１１．２；ｍ／ｚ測定値，４１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： ８．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−６．９２（ｍ，３Ｈ），３．９５−３．３６（ｍ，４Ｈ），２．６９−２．４１（ｍ，７Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．９３−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６２（ｍ，３Ｈ），１．６２−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．３２（ｍ，２Ｈ）．
実施例１０１；（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［６−（３−メチル−４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３Ｏ２Ｓに関して計算される質量，３８５．２；ｍ／ｚ測定値，３８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： ８．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−６．９４（ｍ，３Ｈ），３．８８−３．３５（ｍ，４Ｈ），２．８０−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．４１（ｍ，７Ｈ），２．３５（ｍ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１０２；（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−（６−ｏ−トリルオキシ−ピリジン−３−イル）−メタノン．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３Ｏ２Ｓに関して計算される質量，３６５．２；ｍ／ｚ測定値，３６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８２−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．９０（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．３９（ｍ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１２−１．９３（ｍ，３Ｈ），１．９２−１．５４（ｍ，５Ｈ）．
実施例１０３；（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−（６−ｍ−トリルオキシ−ピリジン−３−イル）−メタノン．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３Ｏ２Ｓに関して計算される質量，３６５．２；ｍ／ｚ測定値，３６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： ８．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９７−６．９０（ｍ，３Ｈ），３．８１−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．４７（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．３９（ｍ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１１−１．９１（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．５６（ｍ，５Ｈ）．
実施例１０４；（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−（６−ｐ−トリルオキシ−ピリジン−３−イル）−メタノン．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３Ｏ２Ｓに関して計算される質量，３６５．２；ｍ／ｚ測定値，３６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： ８．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８０−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．００（ｍ，２Ｈ），６．９４−６．９０（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．４６（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．４０（ｍ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１３−１．９１（ｍ，３Ｈ），１．９１−１．５４（ｍ，５Ｈ）．
実施例１０５；（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン．
Figure 2009538928
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３Ｏ２Ｓに関して計算される質量，３９７．２；ｍ／ｚ測定値，３９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： ８．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．９０（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．４６（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．３８（ｍ，６Ｈ），２．１１−１．９１（ｍ，３Ｈ），１．９１−１．５２（ｍ，５Ｈ）．
実施例１０６；（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン．
５−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン（２７．２ｍｇ，０．１０２ミリモル）をＥｔ２Ｏ（０．８ｍＬ）中に溶解した。混合物を−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（０．０４０ｍＬ，ヘキサン中の２．５Ｍ）を加え、反応混合物を−７８℃で５分間攪拌した。混合物を介してＣＯ２ガス（ドライアイスから、４Åモレキュラーシーブを通過）を泡立て、反応物が３分間かけて２３℃に温まるのを許した。蒸留によ
り溶媒を除去し、次いでＤＣＭ（０．５ｍＬ）、ＤＭＦ（０．０５ｍＬ）及び塩化オキサリル（０．０７０ｍＬ，ＤＣＭ中の２．０Ｍ）を加えた。混合物を３分間攪拌し、次いでＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に溶解した後に、反応物にシクロブチルジアゼピンビス−ＨＣｌ塩（２７．６ｍｇ，０．１２２ミリモル）及びｉＰｒ２ＮＥｔ（０．１ｍＬ）を加えた。混合物を２３℃で３分間攪拌し、濃縮した。ＨＰＬＣによる分析は、８０％の収率を示した。ＳｉＯ２上におけるクロマトグラフィーは、２１．５ｍｇ（５７％）の表題化合物を与え、それはＮＭＲによると＞９０％の純度であった。
記：１１ＣＯ２を用いて合成を行い、表題化合物の１１Ｃ−標識類似物を与えることもできる。
実施例１０７；（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン 塩酸塩一水和物．
段階Ａ：４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル． 窒素の正圧下における３−Ｌの三つ口丸底フラスコに機械的攪拌機を備え、ホモピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１−ＢＯＣ−ホモピペラジン）（７３．０ｇ，３６５．０ミリモル）及び無水ジクロロエタン（８００ｍＬ）を装入した。この攪拌された溶液にシクロブタノン（２５．５ｇ，３６３．８ミリモル）を加えた。淡黄色の反応物を室温で１時間攪拌し、それに続いてナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（９２．５ｇ，４３６．３ミリモル）を、１時間かけて分けて加えた。反応混合物を４８時間攪拌した。１Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）（２２５ｍＬ）を反応混合物に加え、１時間攪拌した。相を分離し、水層をジクロロエタンで抽出した（２Ｘ１００ｍＬ）。有機層をプールし、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し（１Ｘ２５０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。減圧下における回転蒸発により溶媒を除去し、粗生成物を淡黄色の半−固体（９２．４ｇ，９８％）として与えた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：３．５９−３．４０（ｍ，４Ｈ），２．９８−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．１２−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．００−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．７６−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．４１（ｓ，９Ｈ）． ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）：２５５．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
段階Ｂ：１−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン 二塩酸塩． １−Ｌの三つ口丸底フラスコに機械的攪拌機及び還流コンデンサーを備えた。フラスコに、ジオキサン／ＭｅＯＨ（１００ｍＬ／５０ｍＬ）の混合物中の粗４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９２．４ｇ，３６３．８ミリモル）のスラリを装入した。激しい機械的攪拌を用いてＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ，２５０ｍＬ）を加え、それに続いて反応混合物を油浴中で約５５℃に加熱した。淡オレンジ−黄色の溶液が生じた。反応混合物を約５５℃に１６時間保持した。室温に冷ました後、濃いスラリである反応混合物を２−Ｌの回収フラスコに移し、濃縮してペースト状の固体とした。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２００ｍＬ）を加え、スラリを油浴中で約５５℃において１時間攪拌した。減圧下における回転蒸発により溶媒を除去し、生成物をオフ−ホワイト色の固体として与えた（８１．２ｇ，９８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：１１．９２（ｓ，１Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），３．７６−３．０３（ｍ，９Ｈ），２．４３−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．１５（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．６０（ｍ，２Ｈ）． ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）：１５５．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
段階Ｃ：（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン． ５−Ｌの三つ口丸底フラスコに機械的攪拌機及び熱電対を備え、１−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン 二塩酸塩（１１０．０ｇ，４８４．６ミリモル）、１Ｎ ＮａＯＨ（１４００ｍＬ）及び酢酸イソプロピル（６００ｍＬ）を装入した。予備−冷却された（０℃）酢酸イソプロピル（８００ｍＬ）中の６−クロロニコチニルクロリド（８２．７ｇ，４７０．０ミリモル）の溶液を、反応温度が５〜１０
℃に保持されるような速度で滴下ロートを介して加えた。滴下が完了した後、反応混合物を室温に温め、２時間攪拌した（反応混合物のｐＨは約５．６）。２Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）を用いて反応混合物を塩基性とした（ｐＨ約１３まで）。相を分離し、水層を酢酸イソプロピルで抽出した（２Ｘ３００ｍＬ）。抽出の間に、いくらかの赤がかった褐色の綿状の材料が観察された。有機層をプールし、珪藻土のパッドを介して濾過した。濾液を飽和ＮａＣｌ水溶液（１Ｘ３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。濾過及び減圧下における回転蒸発による溶媒の除去は、粗生成物を赤かがった褐色の油として与えた（１２６．０ｇ，９１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：８．４５（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．０５−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．６２−２．４５（ｍ ３Ｈ），２．１０−１．５６（ｍ，８Ｈ）． ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）：２９４．１（Ｍ＋Ｈ＋）． ＨＰＬＣ（方法Ｂ）： Ｒｔ＝６．０６分．
段階Ｄ：（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン． 窒素の正圧下における５−Ｌの三つ口丸底フラスコに機械的攪拌機、熱電対及び還流コンデンサーを備えた。フラスコに無水ＤＭＡ（６２５ｍＬ）、４−フルオロフェノール（５７．３ｇ，５１１．６ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（２７８．０ｇ，８５３．３ミリモル）を装入した。黄色の懸濁液を１５分間攪拌し、それに続いて無水ＤＭＡ（６２５ｍｌ）中の粗（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン（１２５．０ｇ，４２６．６ミリモル）の溶液を、滴下ロートを介して０．５時間かけて加えた。反応混合物を約１００℃に加熱し、その温度に１２時間保持した。反応混合物を室温に冷まし、次いで珪藻土のパッド（６００ｍＬの粗いガラス濾過器中の３”のパッド）を介して濾過し、パッドをＤＭＡで洗浄した（２Ｘ１２５ｍＬ）。濾液を氷水（約１Ｌ）及び２Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）（５００ｍＬ）で希釈した。反応混合物のｐＨは約１３であった。便宜上、反応混合物を２つの大体等量の部分に分けた。各部分をＭＴＢＥで抽出した（３Ｘ３００ｍＬ）。有機層をプールし、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下における回転蒸発により濃縮し、高粘度のオレンジ色の油を与えた。粗材料のＨＰＬＣ分析は、約９．１８分にピークを示した。粗生成物を無水Ｅｔ２Ｏ（１Ｌ）中に溶解し、室温で１６時間攪拌した。淡黄色の固体が沈殿し、これを濾過により集めた（約８．５ｇ）。この固体の１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）スペクトルは、生成物のそれに非常に類似していた。固体をＨＣｌ水溶液中で攪拌すると、９．１８分におけるピークはゆっくり消え、同時に７．３０分におけるピークが現れた（所望の生成物）。おそらく、生成物は乾燥剤（ＭｇＳＯ４）と錯体を形成していた。共沸乾燥又は乾燥剤としての硫酸ナトリウムの使用が薦められる。固体を集め、表題化合物を与えた（Ｅｔ２Ｏ磨砕の後に１２０ｇ，７６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：８．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．４８，２．３９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．１０（ｍ，４Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝５．８４Ｈｚ，２Ｈ），３．５５−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝４．７１Ｈｚ，１Ｈ），２．５５−２．３７（ｍ，３Ｈ），２．０６−１．９２（ｍ，３Ｈ），１．８８−１．５６（ｍ，５Ｈ）． ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）：３７０．１（Ｍ＋Ｈ＋）． ＨＰＬＣ（方法Ｂ）： Ｒｔ＝７．３０分．
段階Ｅ：（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン 塩酸塩一水和物． ３−Ｌの三つ口丸底フラスコに機械的攪拌機、滴下ロート及び熱電対を備えた。フラスコにエタノール／Ｅｔ２Ｏ（１：１，８００ｍＬ）中の粗（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン（１１８．０ｇ，３１９．８ミリモル）の溶液を装入した。反応容器を氷−水浴中で約５℃に冷却した。ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中の２Ｍ，１５２ｍＬ，３０４ミリモル，０．９５当量
）を、滴下ロートを介して３０分かけて滴下した。得られる懸濁液を２時間攪拌し、次いでＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈した。得られる懸濁液を室温で１６時間攪拌した。懸濁液を０℃に再−冷却し、攪拌しながらその温度に２時間保持し、次いで濾過した。フィルター−ケークを破壊し、Ｅｔ２Ｏ／ＥｔＯＨ（６０：４０，１００ｍＬＸ３）で洗浄し、生成物をハウス真空（ｈｏｕｓｅ ｖａｃｕｕｍ）下で１時間、次いで５０℃における真空炉中で４８時間乾燥した。生成物（１１３．５ｇ）をＥｔ２Ｏ（２Ｌ）中に懸濁させ、６時間攪拌した（機械的攪拌機）。懸濁液を濾過し、フィルター−ケークを破壊し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した（３Ｘ１００ｍＬ）。生成物を４５℃における真空炉中で１６時間乾燥した（１０６．８ｇ，８２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ｐｐｍ：８．０９−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．０９（ｍ，４Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．３９（ｍ，６Ｈ），３．０７−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．２８−１．９９（ｍ，６Ｈ），１．７５−１．６３（ｍ，２Ｈ）． ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）：３７０．１（Ｍ＋Ｈ＋）． ＨＰＬＣ（方法Ｂ）： Ｒｔ＝７．１３分． 分析 Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ３Ｏ２・ＨＣｌ・Ｈ２Ｏ（一塩酸塩−一水和物）に関する計算値：Ｃ，５９．５０；Ｈ，６．４２；Ｎ，９．９１．測定値：Ｃ，５９．３６；Ｈ，６．６６；Ｎ，９．９８．
実施例１０８；（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン 塩酸塩一水和物（代わりの方法）．
段階Ａ：６−（４−フルオロフェノキシ）ニコチン酸エチル． 機械的攪拌機、熱電対及びコンデンサーが備えられた２−Ｌの三つ口丸底フラスコに、ＤＭＦ（１９４ｍＬ）、６−クロロニコチン酸エチル（１００．００ｇ，０．５２２モル）及び４−フルオロフェノール（６５．０９ｇ，０．５７５モル）を加えた。５〜１０分間攪拌した後に褐色溶液が生成した。次いで溶液にＣｓ２ＣＯ３（１８９．１９ｇ，０．５７５モル）を一度に加えた。外部加熱なしで反応温度は１０分間かけて２０℃から３０℃に上昇し、次いで冷め始めた。得られる懸濁液を室温で２〜３時間攪拌し、内部反応温度は２３〜２５℃に冷めて戻った。次いで反応混合物を６０℃に加熱し、１８〜２０時間攪拌した。ＨＰＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。加熱マントルを除去し、反応混合物が２５〜３０℃に冷めるのを許した。混合物に脱イオン水（１４５．５ｍＬ）を、一定の流れにおいて５分かけて加え、わずかな発熱が観察された。得られる懸濁液を室温で１５〜２０分間攪拌した。追加の２つの分の脱イオン水（それぞれ１４５．５ｍＬ）を加え、懸濁液を室温で１５〜３０分間攪拌した。懸濁液のｐＨは約９〜１０であった。固体生成物を真空濾過により集め、脱イオン水を分けて用いて十分に濯いだ。濾過用ロート中で、空気を２４時間、吸引することにより（ｂｙ ｐｕｌｌｉｎｇ ｔｈｒｏｕｇｈ）、フィルターケークを乾燥した。生成物を白色の固体として単離した（１３３．６ｇ）。融点：６８．０℃（ＤＳＣにより）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．８１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｍ＋Ｈ＋＝２６２．１．
段階Ｂ：［１，４］ジアゼパン−１−イル−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン． 外部冷却浴、頭上攪拌機、温度計、滴下ロートが備えられた５−Ｌの四つ口丸底フラスコに、窒素雰囲気下でＴＨＦ（２Ｌ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のホモピペラジン（２３４．４ｇ，２．３４モル）の溶液及び６−（４−フルオロフェノキシ）ニコチン酸エチル（乾燥；２５１．３４ｇ，０．９６２モル）を装入した。混合物を攪拌して固体を溶解し、わずかに曇った溶液を残した。混合物を約０℃に冷却し、滴下ロートを介し約０．７５〜１時間かけて、ヘキシルリチウム（４４０．４１ｇ，１
．４３モル）で処理した。内部反応温度が０〜１０℃に保持されるように、滴下速度及び外部冷却を調整した。ヘキシルリチウムの滴下が完了した後、反応物を約２５℃に温め、エステルが消費されるまで（約２時間）ＨＰＬＣにより監視した。混合物を約１５℃に冷却し、水（１Ｌ）でクエンチングした。相を分離し、水相中の生成物の量を、捨てる前にＨＰＬＣにより調べた。場合により水相をＭＴＢＥ（１／４体積）で抽出した。塩基性水相を捨て、合わせた有機相をＨＣｌ（２Ｎ，６００ｍＬ）で抽出した（水相のｐＨは約２〜３である）。相を分離し、有機相をＨＣｌ（２Ｎ，２００ｍＬ）で抽出した。有機相を捨てた。水性抽出物を合わせ、数時間放置し、残る｛４−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−［１，４］ジアゼパン−１−イル｝−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン（ジアミド副生成物）を微細な固体として結晶化させた。ガラス繊維フィルターを介する濾過により固体を除去し、濾液をＭＴＢＥ（７ｘ１８０ｍＬ）で抽出して、残るジアミドを除去した。水相をＮａＯＨ（５０％ｗ／ｗ；１７５．４ｇ，２．１９モル）で処理した。ｐＨが９より高くなったら、第２の液相を分離した。２つの相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。塩基性にされた水性抽出物から得られる有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。相が完全に分離されたら、有機相を蒸留装置中に入れ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で処理した。過剰のＥｔＯＡｃを大気圧において蒸留し、水を共沸的に除去した。ＥｔＯＡｃの追加の装入材料（６００ｍＬ）を数回に分けて加え、蒸留を続けた（ポット残留物のＫａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ分析が０．８％より少量の水を示すまで繰り返した）。残留物を熱濾過してＮａＣｌを除去し、濾液を大量の固体が生成するまで数時間攪拌した。混合物を約１時間かけてゆっくりヘプタン（５００ｍＬ）で処理し、さらに１時間攪拌した。固体を濾過により単離し、乾燥して表題化合物を与えた（１６８．９ｇ）。融点：９５．４℃（ＤＳＣにより）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．２４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．５１（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．６０（ｂｒ ｍ，１Ｈ），２．９０（ｂｒ ｍ，３Ｈ），１．９０（ｂｒ ｍ，１Ｈ），１．８０（ｂｒ ｓ，３Ｈ）．
段階Ｃ：（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン 塩酸塩一水和物． 機械的攪拌機、熱電対及びコンデンサーが備えられた３−Ｌの三つ口丸底フラスコにＥｔＯＡｃ（１０８０ｍＬ）及び（１，４−ジアゼパン−１−イル）−（６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）メタノン（１３６．２ｇ，０．４２８モル）を装入した。得られる懸濁液を３２〜３５℃に温めてすべての固体を溶解した。次いで溶液を５〜１０℃に冷却し、シクロブタノン（３６．３３ｇ，０．５１３モル）で処理し、混合物を５〜１０℃で５〜１０分間攪拌した。５〜１０℃において、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１４３．０９ｇ，０．６４１モル）を１５〜２０分かけ、数回に分けて溶液に加えた。冷却浴の使用により、及び添加速度を調整することにより、反応温度を１５℃より低く保った。得られる懸濁液を１５℃で１０〜１５分間及び次いで室温（２０〜２４℃）において２．５〜３時間攪拌した。反応が完了したことをＨＰＬＣ分析が示したら（＜１面積％の出発材料）、脱イオン水（５４０ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１６４．１５ｇ，１．１７５モル）の溶液を用いて反応をクエンチングした。穏やかにガスを発生しながら、内部反応温度が２２℃から３０℃に上昇した。混合物を２０〜３０分間攪拌した（ｐＨ約１０）。有機層を分離し、さらに脱イオン水（３ｘ５４０ｍＬ）で洗浄した。珪藻土（１０ｇ）のパッドを介して有機層を濾過し、ＥｔＯＡｃ（２７０ｍＬ）で濯いだ。合わせた有機層をＨＰＬＣにより検定した（１４３．８８ｇの遊離の塩基を含有した，粗収率９０％）。溶液を無水ＥｔＯＨ（２７０ｍＬ）で希釈した。無水エタノール（６７ｍＬ）中の濃ＨＣｌ水溶液（ＨＰＬＣアッセイに基づいて遊離の塩基の０．９５当量；３６．７３ｇ，０．３６８モル）の溶液を、溶液にゆっくり加え、得られる溶液を室温（２２〜２４℃）で攪拌した。２０〜３０分後、混合物は曇り、生成物がゆっくり結晶化した。室温（２２〜
２４℃）で２０〜２４時間攪拌した後、固体生成物を真空濾過により集めた。フィルターケークをＥｔＯＡｃ（５４０ｍＬ）で数回に分けて濯ぎ、３０分間空気−乾燥した。湿ったフィルターケークをガラス皿に移し、真空炉中で５０℃において２０〜２４時間さらに乾燥した。固体生成物の１Ｈ−ＮＭＲ分析は、残留溶媒が除去されたことを示した。次いで固体生成物を密閉された炉中で、脱イオン水（２００ｍＬ）中のＺｎＳＯ４・７Ｈ２Ｏ（１００．０ｇ，０．３４８モル）の飽和溶液の存在下に、室温で２４〜４８時間再−水和させ、一水和物を形成した。生成物を白色の固体として単離した（１２５．０ｇ）。Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｈｅｒ分析：約４．２５％の水。融点：１４３．４℃（密閉された皿を有するＤＳＣにより）。
１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ １１．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２４（ｍ，４Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｂｒ ｍ，１Ｈ），３．６４（ｂｒ ｍ，３Ｈ），３．３６（ｂｒ ｍ，３Ｈ），２．９８（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．４４（ｂｒ ｍ，３Ｈ），２．１３（ｂｒ ｍ，３Ｈ），１．６６（ｂｒ ｍ，２Ｈ）． ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｍ＋Ｈ＋＝３７０．２．
生物学的方法：
Ｈ ３ 受容体結合（ヒト）
ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞中で安定して発現されるクローニングされたヒトＨ３受容体への化合物の結合を、Ｂａｒｂｉｅｒ，Ａ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４３（５），２００４年，６４９−６６１）により記載されている通りに行なった。このアッセイで調べられた化合物に関するデータを、得られた結果の平均として表１に示す。
Figure 2009538928
Figure 2009538928
Ｈ ３ 受容体結合（ラット）
小脳のないラット脳（Ｚｉｖｉｃ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ．，Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）を５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ／５ｍＭ ＥＤＴＡ中で均質化し、１，０００ｒｐｍで５分間遠心した。上澄み液を除去し、１５，０００ｒｐｍで３０分間再遠心した。ペレットを５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／５ｍＭ ＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）中で再均質化した。膜を０．８ｎＭ Ｎ−［３Ｈ］−α−メチルヒスタミン プラス／マイナス 試験化合物と一緒に２５℃で６０分間インキュベーションし、ＧＦ／Ｃガラス繊維フィルター（０．３％ポリエチレンイミンで予備処理された）上における迅速濾過（ｒａｐｉｄ ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）により収穫し、続いて緩衝液で４回洗浄した。１００μＭのヒスタミンの存在下で非特異的結合を定めた（ｄｅｆｉｎｅｄ）。シングルサイト曲線−フィッティングプログラム（ａ ｓｉｎｇｌｅ ｓｉｔｅ ｃｕｒｖｅ−ｆｉｔｔｉｎｇ ｐｒｏｇｒａｍ）（ＧｒａｐｈＰａｄ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）により阻害濃度（最大効果の５０％阻害を担う，ＩＣ５０）値を決定し、０．８ｎＭのＮ−［３Ｈ］−α−メチルヒスタミン解離定数（Ｋｄ）に基づいてＫｉ値に転換した。このアッセイで調べられた化合物に関するデータを、得られた結果の平均として表２に示す。
Figure 2009538928
サイクリックＡＭＰ堆積
リポーター構築物及びヒト又はラットのいずれかのＨ３受容体を発現するＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞のサブライン（ｓｕｂｌｉｎｅ）を作った。Ｂａｒｂｉｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００４年）により記載されている通りにｐＡ２値を得た。これらのアッセイにおいて調べられた化合物に関するデータを、得られた結果の平均として表３に示す（ＮＴ＝調べられなかった）。
Figure 2009538928

Claims (66)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2009538928
     ［式中、
    Ｒ１は−Ｃ１−４アルキル又は飽和単環式シクロアルキルであり；
    ｍは１又は２であり；
    ＸはＮ又はＣＨであり；
    ＹはＮ又はＣＲａであり；
    Ｒａは−Ｈ、−Ｚ−Ａｒ、−ＣＨ２ＮＲｂＲｃ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２Ｈ又は−ＣＯＮＲｂＲｃであり；
    ここでＲｂ及びＲｃはそれぞれ独立して−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキルであり；そしてＲ２は−Ｈ又は−Ｚ−Ａｒであり；
    但し、Ｘ及びＹの１つはＮであり、且つＲａ及びＲ２の１つは−Ｚ−Ａｒであり；
    ここでＺはＯ又はＳであり；そして
    Ａｒは非置換であるかあるいは１、２又は３個のＲ３置換基で置換されたフェニル又は単環式ヘテロアリール基であり；
    ここで各Ｒ３置換基は独立して：ハロ、−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＳＣ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＣＯＮＲｄＲｅ及び−ＮＯ２より成る群から選ばれ；
    ここでＲｄ及びＲｅはそれぞれ独立して−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキルである］
    の化合物あるいはその製薬学的に許容され得る塩、製薬学的に許容され得るプロドラッグ又は製薬学的に活性な代謝産物。
  2. Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルである請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１がメチル又はイソプロピルである請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ１がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである請求項１に記載の化合物。
  5. ｍが１である請求項１に記載の化合物。
  6. ｍが２である請求項１に記載の化合物。
  7. ＸがＮであり、ＹがＣＲａであり、そしてＲ２が−Ｚ−Ａｒである請求項１に記載の化合物。
  8. ＸがＣＨであり、ＹがＮであり、そしてＲ２が−Ｚ−Ａｒである請求項１に記載の化合物。
  9. ＸがＮであり、ＹがＣＲａであり、そしてＲ２が−Ｈであり、ここでＲａが−Ｚ−Ａｒである請求項１に記載の化合物。
  10. Ｒａが−ＣＮ、−ＣＯＮＨ２又は−ＣＨ２ＮＨ２である請求項１に記載の化合物。
  11. Ｒａが−Ｈである請求項１に記載の化合物。
  12. ＺがＯである請求項１に記載の化合物。
  13. ＺがＳである請求項１に記載の化合物。
  14. Ａｒがそれぞれ非置換であるか又は１、２もしくは３個のＲ３置換基で置換されたフェニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル又はピラジニル基である請求項１に記載の化合物。
  15. Ａｒが非置換であるか又は１、２もしくは３個のＲ３置換基で置換されたフェニル基である請求項１に記載の化合物。
  16. Ａｒが４−ハロフェニル基である請求項１に記載の化合物。
  17. Ａｒがフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−メチルスルファニルフェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−クロロ−３−メチルフェニル、３−シアノフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−メチル−４−メチルスルファニルフェニル又は３−ピリジルである請求項１に記載の化合物。
  18. 式（ＩＩ）：
    Figure 2009538928
     ［式中、
    Ｒ１は−Ｃ１−４アルキル又は飽和単環式シクロアルキルであり；
    各Ｒ３置換基は独立して：ハロ、−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＳＣ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＣＯＮＲｄＲｅ及び−ＮＯ２より成る群から選ばれ；
    ここでＲｄ及びＲｅはそれぞれ独立して−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキルであり；そして
    ｎは０、１、２又は３である］
    の化合物あるいはその製薬学的に許容され得る塩、製薬学的に許容され得るプロドラッグ又は製薬学的に活性な代謝産物。
  19. Ｒ１がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである請求項１８に記載の化合物。
  20. 式（ＩＩＩ）：
    Figure 2009538928
     ［式中、
    Ｒ１は−Ｃ１−４アルキル又は飽和単環式シクロアルキルであり；
    各Ｒ３置換基は独立して：ハロ、−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＳＣ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＣＯＮＲｄＲｅ及び−ＮＯ２より成る群から選ばれ；
    ここでＲｄ及びＲｅはそれぞれ独立して−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキルであり；そして
    ｎは０、１、２又は３である］
    の化合物あるいはその製薬学的に許容され得る塩、製薬学的に許容され得るプロドラッグ又は製薬学的に活性な代謝産物。
  21. Ｒ１がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである請求項２０に記載の化合物。
  22. ［６−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［６−（ピリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
    （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［６−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
    ［６−（３−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（６−フェノキシ−ピリジン−３−イル）−メタノン；
    ［６−（４−クロロ−３−メチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ３−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾニトリル；
    ［６−（４−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    （４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
    ［６−（４−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；
    ３−［５−（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾニトリル；
    ［６−（４−クロロ−３−メチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；
    （４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−（６−フェノキシ−ピリジン−３−イル）−メタノン；
    （４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
    ［６−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；
    ［６−（４−クロロ−３−メチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；
    ［６−（４−クロロ−３−メチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；
    （４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
    （４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
    ３−［５−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−ピリジン−
    ２−イルオキシ］−ベンゾニトリル；
    （４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−（６−フェノキシ−ピリジン−３−イル）−メタノン；
    （４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
    ［６−（３−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；
    ［６−（３−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；
    ［６−（４−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；
    （４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
    （４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
    ［６−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    （４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
    （４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
    （４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
    （４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
    （４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
    （４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
    （４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
    （４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
    （４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（３−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
    ［６−（３−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；
    （４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（３−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
    （４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（３−メチル−４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
    （４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（３−メチル−４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
    （４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（３−メチル−４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
    ［６−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    （４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］−メタノン；
    （４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（３，４−ジクロロ−
    フェノキシ）−ピリジン−２−イル］−メタノン；
    ［６−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；
    ［６−（４−クロロ−３−メチル−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］−（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；
    ［６−（４−クロロ−３−メチル−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；
    ［６−（４−クロロ−３−メチル−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；
    ［５−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；
    （４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［５−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］−メタノン；
    （４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［５−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］−メタノン；
    ３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−カルボニトリル；
    ３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−カルボン酸アミド；
    ６−（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボニトリル；
    ６−（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３−（ピリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボニトリル；
    ３−（４−クロロ−３−メチル−フェノキシ）−６−（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−ピリジン−２−カルボニトリル；
    ６−（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボニトリル；
    ６−（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボニトリル；
    ６−（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３−（３−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボニトリル；
    ６−（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボニトリル；
    ６−（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸アミド；
    ６−（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３−（ピリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸アミド；
    ［６−アミノメチル−５−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    （４−シクロペンチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−（６−フェノキシ−ピリジン−３−イル）−メタノン；
    （４−シクロペンチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
    （４−シクロペンチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
    ［５−（４−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；
    （４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［５−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］−メタノン；
    ［５−（３−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］−（４−シクロブチル−［１
    ，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；
    （４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［５−（３−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］−メタノン；
    （４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［５−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］−メタノン；
    ［６−（２−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；
    （４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
    ［６−（２−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ［６−（２−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ［６−（４−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    （４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
    （４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
    ［１，４］ジアゼパン−１−イル−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
    ［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；
    ６−（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３−フェノキシ−ピリジン−２−カルボニトリル；
    ６−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボニトリル；及び
    （４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−ピリジン−３−イル］−メタノン
    ならびに製薬学的に許容され得るそれらの塩
    より成る群から選ばれる化合物。
  23. 請求項１に記載の化合物又は製薬学的に許容され得るその塩。
  24. ヒスタミンＨ３受容体活性により媒介される疾患、障害又は医学的状態の処置のための製薬学的組成物であって：
    （ａ）式（Ｉ）：
    Figure 2009538928
     ［式中、
    Ｒ１は−Ｃ１−４アルキル又は飽和単環式シクロアルキルであり；
    ｍは１又は２であり；
    ＸはＮ又はＣＨであり；
    ＹはＮ又はＣＲａであり；
    Ｒａは−Ｈ、−Ｚ−Ａｒ、−ＣＨ２ＮＲｂＲｃ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２Ｈ又は−ＣＯＮＲｂＲｃであり；
    ここでＲｂ及びＲｃはそれぞれ独立して−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキルであり；そしてＲ２は−Ｈ又は−Ｚ−Ａｒであり；
    但し、Ｘ及びＹの１つはＮであり、且つＲａ及びＲ２の１つは−Ｚ−Ａｒであり；
    ここでＺはＯ又はＳであり；そして
    Ａｒは非置換であるかあるいは１、２又は３個のＲ３置換基で置換されたフェニル又は単環式ヘテロアリール基であり；
    ここで各Ｒ３置換基は独立して：ハロ、−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＳＣ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＣＯＮＲｄＲｅ及び−ＮＯ２より成る群から選ばれ；
    ここでＲｄ及びＲｅはそれぞれ独立して−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキルである］
    の化合物あるいはその製薬学的に許容され得る塩、製薬学的に許容され得るプロドラッグ又は製薬学的に活性な代謝産物の有効量；ならびに
    （ｂ）製薬学的に許容され得る賦形剤
    を含んでなる製薬学的組成物。
  25. さらに：Ｈ１受容体アンタゴニスト、Ｈ２受容体アンタゴニスト、Ｈ３受容体アンタゴニスト、セロトニン−ノルエピネフリン再吸収阻害剤、選択的セロトニン再吸収阻害剤、ノルアドレナリン作用性再吸収阻害剤、非−選択的セロトニン再吸収阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤及びモダフィニル（ｍｏｄａｆｉｎｉｌ）より成る群から選ばれる活性成分を含んでなる請求項２４に従う製薬学的組成物。
  26. ヒスタミンＨ３受容体活性により媒介される疾患、障害又は医学的状態に苦しむか、あるいはそれらを有すると診断される患者の処置方法であって、そのような処置を必要とする患者に式（Ｉ）：
    Figure 2009538928
     ［式中、
    Ｒ１は−Ｃ１−４アルキル又は飽和単環式シクロアルキルであり；
    ｍは１又は２であり；
    ＸはＮ又はＣＨであり；
    ＹはＮ又はＣＲａであり；
    Ｒａは−Ｈ、−Ｚ−Ａｒ、−ＣＨ２ＮＲｂＲｃ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２Ｈ又は−ＣＯＮＲｂＲｃであり；
    ここでＲｂ及びＲｃはそれぞれ独立して−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキルであり；そしてＲ２は−Ｈ又は−Ｚ−Ａｒであり；
    但し、Ｘ及びＹの１つはＮであり、且つＲａ及びＲ２の１つは−Ｚ−Ａｒであり；
    ここでＺはＯ又はＳであり；そして
    Ａｒは非置換であるかあるいは１、２又は３個のＲ３置換基で置換されたフェニル又は単環式ヘテロアリール基であり；
    ここで各Ｒ３置換基は独立して：ハロ、−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＳＣ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＣＯＮＲｄＲｅ及び−ＮＯ２より成る群から選ばれ；
    ここでＲｄ及びＲｅはそれぞれ独立して−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキルである］
    の化合物あるいはその製薬学的に許容され得る塩、製薬学的に許容され得るプロドラッグ又は製薬学的に活性な代謝産物の有効量を投与することを含んでなる方法。
  27. 疾患、障害又は医学的状態が：認知障害、睡眠障害、精神医学的障害及び他の障害より成る群から選ばれる請求項２６に従う方法。
  28. 疾患、障害又は医学的状態が：痴呆、アルツハイマー病、認知機能不全、穏やかな認知欠陥、前−痴呆（ｐｒｅ−ｄｅｍｅｎｔｉａ）、注意欠陥多動障害、注意欠陥障害ならびに学習及び記憶障害より成る群から選ばれる請求項２６に従う方法。
  29. 疾患、障害又は医学的状態が：学習欠陥、記憶欠陥及び記憶喪失より成る群から選ばれる請求項２６に従う方法。
  30. 疾患、障害又は医学的状態が：不眠症、睡眠障害（ｄｉｓｔｕｒｂｅｄ ｓｌｅｅｐ）、脱力発作を伴うか又は伴わない睡眠発作、脱力発作、睡眠／覚醒ホメオスタシスの障害、特発性傾眠、過剰な昼間の眠気、概日リズム障害、疲労、嗜眠及び時差ぼけより成る群から選ばれる請求項２６に従う方法。
  31. 疾患、障害又は医学的状態が：睡眠無呼吸、周閉経期ホルモン変動、パーキンソン病、多発性硬化症、うつ病、化学療法及びシフトワークスケジュール（ｓｈｉｆｔ ｗｏｒｋ ｓｃｈｅｄｕｌｅｓ）より成る群から選ばれる請求項２６に従う方法。
  32. 疾患、障害又は医学的状態が：精神分裂病、双極性障害、躁障害、うつ病、強迫性障害（ｏｂｓｅｓｓｉｖｅ−ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）及び外傷−後ストレス障害より成る群から選ばれる請求項２６に従う方法。
  33. 疾患、障害又は医学的状態が：乗物酔い、めまい、てんかん、片頭痛、神経性炎症、摂食障害、肥満及び物質乱用障害より成る群から選ばれる請求項２６に従う方法。
  34. 疾患、障害又は医学的状態が：うつ病、睡眠障害、疲労、嗜眠、認知欠陥、記憶欠陥、記憶喪失、学習欠陥、注意欠陥障害及び摂食障害より成る群から選ばれる請求項２６に従う方法。
  35. （４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［５−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−ピリジン−２−イル］−メタノン；
    ［６−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−ピリジン−３−イル］−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；
    （４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−（６−フェニルスルファニル−ピリジン−３−イル）−メタノン；
    （４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（３−メチル−４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
    （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［６−（３−メチル−４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
    ［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    （４−エチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
    （４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−（５−フェニルスルファニル−ピリジン−２−イル）−メタノン；
    ［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；及び
    ［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
    ならびに製薬学的に許容され得るそれらの塩
    より成る群から選ばれる化合物。
  36. トピラメート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）をさらに含んでなる請求項２４に従う製薬学的組成物。
  37. 疾患、障害又は医学的障害が：年令−関連認知低下、ＲＥＭ−行動障害、良性体位性めまい、耳鳴り、運動障害、不穏下肢症候群、眼−関連障害、黄斑変性及び色素性網膜炎より成る群から選ばれる請求項２６に従う方法。
  38. （４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−（５−フェニルスルファニル−ピリジン−２−イル）−メタノン；
    （４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−（６−フェニルスルファニル−ピリジン−３−イル）−メタノン；
    ［６−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−ピリジン−３−イル］−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；
    （４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
    （４−エチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
    ［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    （４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（３−メチル−４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
    （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［６−（３−メチル−４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
    （４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−（６−ｏ−トリルオキシ−ピリジン−３−イル）−メタノン；
    （４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−（６−ｍ−トリルオキシ−ピリジン−３−イル）−メタノン；
    （４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−（６−ｐ−トリルオキシ−ピリジン−３−イル）−メタノン；及び
    （４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
    ならびに製薬学的に許容され得るそれらの塩
    より成る群から選ばれる化合物。
  39. 請求項１に記載の化合物又はその塩酸塩一水和物。
  40. ［６−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［６−（ピリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
    （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［６−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
    ［６−（３−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（６−フェノキシ−ピリジン−３−イル）−メタノン；
    ［６−（４−クロロ−３−メチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−イソプ
    ロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ３−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾニトリル；
    ［６−（４−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    （４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
    ［６−（４−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；
    ３−［５−（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾニトリル；
    ［６−（４−クロロ−３−メチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；
    （４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−（６−フェノキシ−ピリジン−３−イル）−メタノン；
    （４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
    ［６−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；
    ［６−（４−クロロ−３−メチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；
    ［６−（４−クロロ−３−メチル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；
    （４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
    （４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
    ３−［５−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンゾニトリル；
    （４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−（６−フェノキシ−ピリジン−３−イル）−メタノン；
    （４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
    ［６−（３−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；
    ［６−（３−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；
    ［６−（４−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；
    （４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
    （４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
    ［６−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    （４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
    （４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
    （４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（２−フルオロ−フ
    ェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
    （４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
    （４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
    （４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（２，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
    （４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
    （４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
    （４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（３−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
    ［６−（３−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；
    （４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（３−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
    （４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（３−メチル−４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
    （４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（３−メチル−４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
    （４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（３−メチル−４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
    ［６−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    （４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］−メタノン；
    （４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］−メタノン；
    ［６−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；
    ［６−（４−クロロ−３−メチル−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］−（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；
    ［６−（４−クロロ−３−メチル−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；
    ［６−（４−クロロ−３−メチル−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；
    ［５−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；
    （４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［５−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］−メタノン；
    （４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［５−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］−メタノン；
    ３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−カルボニトリル；
    ３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−６−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−カルボン酸アミド；
    ６−（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボニトリル；
    ６−（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３−（ピリジン
    −３−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボニトリル；
    ３−（４−クロロ−３−メチル−フェノキシ）−６−（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−ピリジン−２−カルボニトリル；
    ６−（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボニトリル；
    ６−（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボニトリル；
    ６−（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３−（３−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボニトリル；
    ６−（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボニトリル；
    ６−（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸アミド；
    ６−（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３−（ピリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸アミド；
    ［６−アミノメチル−５−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    （４−シクロペンチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−（６−フェノキシ−ピリジン−３−イル）−メタノン；
    （４−シクロペンチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
    （４−シクロペンチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
    ［５−（４−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；
    （４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［５−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］−メタノン；
    ［５−（３−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；
    （４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［５−（３−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］−メタノン；
    （４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［５−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］−メタノン；
    ［６−（２−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；
    （４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
    ［６−（２−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ［６−（２−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    ［６−（４−クロロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    （４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
    （４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
    ［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；
    ６−（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３−フェノキシ
    −ピリジン−２−カルボニトリル；
    ６−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−３−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボニトリル；
    （４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
    （４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［５−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−ピリジン−２−イル］−メタノン；
    ［６−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−ピリジン−３−イル］−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；
    （４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−（６−フェニルスルファニル−ピリジン−３−イル）−メタノン；
    （４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（３−メチル−４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
    （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［６−（３−メチル−４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
    ［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    （４−エチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
    （４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−（５−フェニルスルファニル−ピリジン−２−イル）−メタノン；
    ［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；
    ［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    （４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−（５−フェニルスルファニル−ピリジン−２−イル）−メタノン；
    （４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−（６−フェニルスルファニル−ピリジン−３−イル）−メタノン；
    ［６−（４−クロロ−フェニルスルファニル）−ピリジン−３−イル］−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；
    （４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
    （４−エチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
    ［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    （４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［６−（３−メチル−４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
    （４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［６−（３−メチル−４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
    （４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−（６−ｏ−トリルオキシ−ピリジン−３−イル）−メタノン；
    （４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−（６−ｍ−トリルオキシ−ピリジン−３−イル）−メタノン；
    （４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−（６−ｐ−トリルオキシ−ピリジン−３−イル）−メタノン；及び
    （４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（４−メチルスルファニル−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
    ならびにそれらの一塩酸塩一水和物
    より成る群から選ばれる化合物。
  41. 式（ＩＩ）：
    Figure 2009538928
     の化合物又は製薬学的に許容され得るその塩の製造方法であって：
    少なくとも１当量の第１の塩基の存在下に、第１の有機溶媒中で式（７−１）：
    Figure 2009538928
     の化合物を式（Ｂ３）：
    Figure 2009538928
     の化合物と反応させて式（ＩＩ）の化合物を与えることを含んでなり；
    ここで、
    Ｒ１は−Ｃ１−４アルキル又は飽和単環式シクロアルキルであり；
    各Ｒ３置換基は独立して：ハロ、−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＳＣ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＣＯＮＲｄＲｅ及び−ＮＯ２より成る群から選ばれ；
    ここでＲｄ及びＲｅはそれぞれ独立して−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキルであり；
    ｎは０、１、２又は３であり；
    第１の塩基はＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３であり；そして
    第１の有機溶媒はＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＥ、ＤＭＳＯ又はアセトニトリルあるいはそれらの混合物である方法。
  42. 反応物を約１００℃の温度で加熱する請求項４１に従う方法。
  43. 式（７−１）の化合物が（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノンであり、式Ｂ３の化合物が４−フルオロフェノールであり、塩基が少なくとも１．５当量のＣｓ２ＣＯ３であり、溶媒がＤＭＡであり、そして式（ＩＩ）の化合物が（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノンである請求項４１に従う方法。
  44. さらに：
    第２の塩基の存在下に、第２の有機溶媒中で式（５−１）：
    Figure 2009538928
     の化合物を６−クロロニコチニルクロリドと反応させて式（７−１）の化合物を与えることを含んでなり；
    ここで
    第２の塩基はＮａＯＨ水溶液、ＫＯＨ水溶液、Ｅｔ３Ｎ又はｉＰｒ２ＮＥｔであり；そして
    第２の有機溶媒はＤＣＭ、ＤＣＥ、トルエン又は酢酸イソプロピルである請求項４１に従う方法。
  45. 式（５−１）の化合物が１−シクロブチル−［１，４］ジアゼパンジヒドロクロリドであり、第２の塩基が１Ｎ ＮａＯＨ水溶液であり、第２の有機溶媒が酢酸イソプロピルであり、そして式（７−１）の化合物が（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノンである請求項４４に従う方法。
  46. さらに：
    第３の有機溶媒中で式Ｂ２：
    Figure 2009538928
     の化合物を酸と反応させて式（５−１）のアミン塩を与えることを含んでなり；
    ここで
    酸はＴＦＡ又はＨＣｌであり；そして
    第３の有機溶媒はＤＣＭ、ジオキサン又はＭｅＯＨあるいはそれらの混合物である請求項４４に従う方法。
  47. 式Ｂ２の化合物が４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルであり、酸がＨＣｌであり、第３の有機溶媒がジオキサンであり、そして式（５−１）の化合物が１−シクロブチル−［１，４］ジアゼパンジヒドロクロリドである請求項４４に従う方法。
  48. さらに：
    還元剤の存在下に、第４の有機溶媒中でホモピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを式Ｒ１＝Ｏの化合物と反応させて式Ｂ２の化合物を与えることを含んでなり；
    ここで
    還元剤はＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ又はＮａＣＮＢＨ３であり；そして
    第４の有機溶媒はＤＣＥ、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、エタノール又はメタノールである請求項４１に従う方法。
  49. Ｒ１＝Ｏがシクロブタノンであり、還元剤が少なくとも１．１当量のＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈであり、第４の有機溶媒がジクロロエタンであり、式Ｂ２の化合物が４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルである請求項４６に従う方法。
  50. さらに：
    第５の有機溶媒中で式（ＩＩ）の化合物をＨＣｌと反応させて、式（ＩＩ）の化合物の製薬学的に許容され得る塩を与えることを含んでなり、ここで第５の有機溶媒がエタノール、メタノール、イソプロパノール、ＥｔＯＡｃ又はエタノール／Ｅｔ２Ｏ混合物である請求項４１に従う方法。
  51. 約０．９５当量のＨＣｌを用いて反応を行なう請求項４８に従う方法。
  52. 式（ＩＩ）の化合物が（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６
    −（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノンであり、式（ＩＩ）の製薬学的に許容され得る塩が（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン塩酸塩一水和物である請求項４８に従う方法。
  53. 式（ＩＩ）：
    Figure 2009538928
     の化合物又は製薬学的に許容され得るその塩の製造方法であって：
    還元剤の存在下に、第６の有機溶媒中で、約０℃〜約４０℃の温度において式Ｅ３：
    Figure 2009538928
     の化合物を式Ｒ１＝Ｏの化合物と反応させて式（ＩＩ）の化合物を与えることを含んでなり；
    ここで
    Ｒ１は−Ｃ１−４アルキル又は飽和単環式シクロアルキルであり；
    各Ｒ３置換基は独立して：ハロ、−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＳＣ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＣＯＮＲｄＲｅ及び−ＮＯ２より成る群から選ばれ；
    ここでＲｄ及びＲｅはそれぞれ独立して−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキルであり；
    ｎは０、１、２又は３であり、
    還元剤はＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ又はＮａＣＮＢＨ３であり；そして
    第６の有機溶媒はＤＣＥ、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、エタノール又はメタノールである方法。
  54. 式Ｅ３の化合物が（１，４−ジアゼパン−１−イル）−（６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル）メタノンであり、Ｒ１＝Ｏがシクロブタノンであり、還元剤がＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈであり、第６の有機溶媒がＥｔＯＡｃであり、式（ＩＩ）の化合物が（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノンである請求項５３に従う方法。
  55. さらに：
    有機金属試薬の存在下に、非プロトン性有機溶媒中で、約０℃〜約３０℃の温度において式Ｅ２：
    Figure 2009538928
     の化合物をホモピペラジンと反応させて式Ｅ３の化合物を与えることを含んでなり；
    ここでＲｘはメチル又はエチルである請求項５３に従う方法。
  56. 有機金属試薬がＲｙＭｇＢｒ、ＲｙＭｇＣｌ又はＲｙＬｉであり、ここでＲｙはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル又はヘキシルである請求項５５に従う方法。
  57. 非プロトン性有機溶媒がＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ、ＭＴＢＥ又は２−メチル−ＴＨＦである請
    求項５５に従う方法。
  58. 式Ｅ２の化合物が６−（４−フルオロフェノキシ）ニコチン酸エチルであり、有機金属試薬がヘキシルリチウムであり、非プロトン性有機溶媒がＴＨＦであり、式Ｅ３の化合物が［１，４］−ジアゼパン−１−イル−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノンである請求項５５に従う方法。
  59. さらに：
    塩基の存在下に、極性非プロトン性有機溶媒中で、大体室温〜約８０℃の温度において式Ｅ１：
    Figure 2009538928
     の化合物を式Ｂ３：
    Figure 2009538928
     の化合物と反応させて式Ｅ２：
    Figure 2009538928
     の化合物を与えることを含んでなり、
    ここで
    Ｒｘはメチル又はエチルであり；そして
    塩基はＣｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＯＨ又はＫＯＨである請求項５３に従う方法。
  60. 極性非プロトン性有機溶媒がＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ又はアセトニトリルである請求項５９に従う方法。
  61. 式Ｅ１の化合物が６−クロロニコチン酸エチルであり、式Ｂ３の化合物が４−フルオロフェノールであり、塩基がＣｓ２ＣＯ３であり、極性非プロトン性有機溶媒がＤＭＦであり、そして式Ｅ２の化合物が６−（４−フルオロフェノキシ）ニコチン酸エチルである請求項５９に従う方法。
  62. さらに：
    ａ）ＥｔＯＡｃ中の式（ＩＩ）の化合物の溶液をエタノールで希釈し；そして
    ｂ）得られる溶液を濃ＨＣｌ水溶液で処理して、式（ＩＩ）の化合物の塩酸塩を与える
    ことを含んでなる請求項５３に従う方法。
  63. 塩酸塩一水和物が生成する請求項６２に従う方法。
  64. ＥｔＯＡｃ中の式（ＩＩ）の化合物の溶液が、式Ｅ３の化合物と式Ｒ１＝Ｏの化合物の反応から得られる請求項６２に従う方法。
  65. 式（ＩＩ）の化合物が（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６
    −（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノンである請求項６２に従う方法。
  66. 式（ＩＩ）の化合物の製薬学的に許容され得る塩が（４−シクロブチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−［６−（４−フルオロ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル］−メタノン塩酸塩一水和物である請求項６２に従う方法。
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