MX2008015365A - Compuestos de piridil amida sustituidos como moduladores del receptor h3 de la histamina. - Google Patents

Compuestos de piridil amida sustituidos como moduladores del receptor h3 de la histamina.

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Frank J Villani
Hua Zhong
Michael A Letavic
Neelakandha S Mani
Chennagiri R Pandit
John M Keith
John E Mills
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Abstract

Compuestos de piridilamida de Fórmula (I): (ver fórmula (I)) en donde R1 es -alquilo de C1-4 o cicloalquilo monocíclico saturado; m es 1 ó 2; X es N o CH: Y es N o CRa; Ra es -H, -Z-Ar, -CH2NRbRc, -CN, -CO2alquilo de C1-4, -CO2H o -CONRbRc; en donde Rb y Rc son cada uno de manera independiente -H o -alquilo de C1-4; y R2 es -H o -Z-Ar; con la condición de que uno de X y Y es N y uno de Ra y R2 es -Z-Ar; en donde Z es O o S; y Ar es un grupo fenilo o heteroarilo monocíclico no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes R3 en donde cada sustituyente R3 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de: halo, -alquilo de C1-4, -OH, -Oalquilo de C1-4, -Salquilo de C1-4, -CN, CONRdRe y -NO2 en donde Rd y R6 son cada uno de manera independiente -H o -alquilo de C1-4 son moduladores del receptor H3 de la histamina útiles en el tratamiento de las enfermedades mediadas por el receptor H3 de la histamina.

Description

COMPUESTOS DE PIRIDIL AMIDA SUSTITUIDOS COMO MODULADORES DEL RECEPTOR H3 DE LA HIST AMINA CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con ciertos compuestos de piridil amida, métodos para hacerlos, composiciones farmacéuticas que los contienen y métodos de uso de los mismos para el tratamiento de estados de enfermedad, trastornos y condiciones mediadas por el receptor H3 de la histamina.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION El receptor H3 de la histamina se describió primero como un autorreceptor presináptico en el sistema nervioso central (CNS) (Arrang, J.-M. et al., Nature 1983, 302, 832-837) que controla la síntesis y liberación de la histamina. El receptor H3 de la histamina se expresa principalmente en el sistema nervioso central (CNS) de los mamíferos, con alguna expresión mínima en los tejidos periféricos tales como el músculo vascular liso. Así, se han propuesto varias indicaciones para los antagonistas y los agonistas inversos H3 de la histamina, basándose en la farmacología animal y otros experimentos con los antagonistas H3 de la histamina (por ejemplo, tioperamida). (Véase: "The Histamine H3 Receptor-A Target for New Drugs", Leurs, R. y Timmerman, H., (Eds.), Elsevier, 1998; Morisset, S. et al., Nature 2000, 408, 860-864.). Estos incluyen condiciones tales como trastornos cognoscitivos, trastornos del sueño, trastornos siquiátricos y otros trastornos. Por ejemplo, las antagonistas H3 de la histamina han mostrado tener una actividad farmacológica relevante para varios síntomas clave de depresión, incluyendo trastornos del sueño (por ejemplo, perturbaciones del sueño, fatiga y letargía) y dificultades cognoscitivas (por ejemplo, disminución de la memoria y de la concentración), como se describió anteriormente. Para revisiones, véase: Celanire, S. Drug Discovery Today 2005, 10(23/24), 1613-1627; Hancock, A.A. Biochem. Pharmacol. 2006, 71 , 1103-1113. Las diazepanil benzamidas sustituidas se describieron como antagonistas del receptor H3 de la histamina en la Publicación de la Solicitud de Patente Internacional WO05/040144 (Mayo 6 del 2005). Las piridinas sustituidas con propiedades antiangiogénicas se describen en la Publicación de la Solicitud de Patente de E.U.A. 2004/0014744 (Enero 22 del 2004). Las piperacinas y diazepanes sustituidos se describen como moduladores del receptor H3 de la histamina en la Publicación de la Solicitud de Patente Internacional WO03/004480 (Enero 16 del 2003). Sin embargo, permanece la necesidad de potentes moduladores del receptor H3 de la histamina con propiedades farmacéuticas deseables.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Se ha encontrado ahora que ciertos derivados de piridil amida tienen actividad moduladora del receptor H3 de la histamina. Así, la invención está dirigida a las modalidades generales y preferidas definidas, respectivamente, por las reivindicaciones independientes y dependientes anexas en la presente, que se incorporan como referencia en la presente. En un aspecto general, la invención se relaciona con un compuesto de la siguiente Fórmula (I): en donde R1 es -alquilo de Ci-4 o cicloalquilo monociclico saturado; m es 1 ó 2; X es N o CH; Y es N o CRa; Ra es -H, -Z-Ar, -CH2NRbRc, -CN, -CO2alquilo de C1-4, -CO2H o -CONRbRc; en donde Rb y Rc son cada uno de manera independiente -H o -alquilo de Ci-4¡ y R2 es -H o -Z-Ar; con la condición de que uno de X y Y es N y uno de Ra y R2 es -Z-Ar; en donde Z es O o S; y Ar es un grupo fenilo o heteroarilo monociclico no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes R3; en donde cada sustituyente R3 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de: halo, -alquilo de C1-4> -OH, -Oalquilo de Ci.4 , -Salquilo de C1-4, -CN, -CONRdRe y -NO2; en donde Rd y Re son cada uno de manera independiente -H o -alquilo de Ci-4; o una sal farmacéuticamente aceptable, un profármaco farmacéuticamente aceptable o un metabolito farmacéuticamente activo del mismo. En ciertas modalidades, la invención proporciona compuestos de Fórmula (II): en donde R1 es -alquilo de C -4 o cicloalquilo monociclico saturado; cada sustituyente R3 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de: halo, -alquilo de Ci-4, -OH, -Oalquilo de Ci- , -Salquilo de Ci-4, -CN, -CONRdRe y -NO2; en donde Rd y Re son cada uno de manera independiente -H o -alquilo de Ci-4; y n es 0, 1 , 2 ó 3; o una sal farmacéuticamente aceptable, un profármaco farmacéuticamente aceptable o un metabolito farmacéuticamente activo del mismo. En ciertas modalidades, la invención proporciona compuestos de Fórmula (III): en donde R es -alquilo de Ci-4 o cicloalquilo monocíclico saturado; cada sustituyente R3 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de: halo, -alquilo de C^, -OH, -Oalquilo de C-i- , -Salquilo de Ci-4, -CN, -CONRdRe y -NO2; en donde Rd y Re son cada uno de manera independiente -H o -alquilo de C- ; y n es 0, 1 , 2 0 3; o una sal farmacéuticamente aceptable, un profármaco farmacéuticamente aceptable o un metabolito farmacéuticamente activo del mismo. En un aspecto general adicional, la invención se relaciona con composiciones farmacéuticas, cada una que comprende: (a) una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, un profármaco farmacéuticamente aceptable o un metabolito farmacéuticamente activo del mismo; y (b) un excipiente farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto general, la invención está dirigida a un método para tratar a un sujeto que sufre de o se diagnostica con una enfermedad, trastorno o condición médica mediada por actividad del receptor H3 de la histamina, que comprende administrar al sujeto en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, un profármaco farmacéuticamente aceptable o un metabolito farmacéuticamente activo del mismo. En ciertas modalidades preferidas del método inventivo, la enfermedad, trastorno o condición médica se selecciona de: trastornos cognoscitivos, trastornos del sueño, trastornos siquiátricos y otros trastornos. En otro aspecto general, la invención está dirigida a métodos para hacer los compuestos de Fórmula (I) o de Fórmula (II) o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Las modalidades, características y ventajas adicionales de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y a través de la práctica de la invención.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La invención puede apreciarse más completamente con referencia a la siguiente descripción, incluyendo el siguiente glosario de términos y los ejemplos concluyentes. Por brevedad, las descripciones de las publicaciones, incluyendo las patentes citadas en esta especificación, se incorporan en la presente como referencia. Como se utiliza en la presente, los términos "que incluye", "que contiene" y "que comprende", se utilizan en la presente en su sentido abierto, no limitante. El término "alquilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono en la cadena. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo (Me, el cual también puede describirse estructuralmente por /), etilo (Et), n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo (tBu), pentilo, isopentilo, ter-pentilo, hexilo, isohexilo y grupos que a la luz de alguien con experiencia ordinaria en la técnica y las enseñanzas proporcionadas en la presente, se considerarían equivalentes a cualquiera de los ejemplos anteriores.
El término "cicloalquilo" se refiere a un carbociclo saturado o parcialmente saturado, monocíclico, fusionado policíclico, o espiro policiclico que tiene de 3 a 12 átomos en el anillo por carbociclo. Los ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo incluyen las siguientes entidades, en la forma de porciones enlazadas de manera apropiada: Un "heterocicloalquilo" se refiere a una estructura anular monocíclica, o fusionada, puenteada o espiro policíclica, que está saturada o parcialmente saturada y que tiene de 3 a 12 átomos en el anillo por estructura anular seleccionada de átomos de carbono y hasta tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. La estructura anular puede contener opcionalmente hasta dos grupos oxo en los miembros de carbono o de azufre del anillo. Las entidades ilustrativas, en la forma de las porciones enlazadas de manera apropiada, incluyen: El término "heteroarilo" se refiere a un heterociclo aromático monocíclico, fusionado bicíclico o fusionado policíclico (la estructura anular tiene átomos del anillo seleccionados de átomos de carbono y hasta cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre) que tiene de 3 a 12 átomos en el anillo por heterociclo. Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluyen las siguientes entidades, en la forma de porciones enlazadas de manera apropiada: Aquellos con experiencia en la técnica reconocerán que las especies de los grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo y heteroarilo listadas o ilustradas anteriormente no son exhaustivas, y que las especies adicionales dentro del alcance de estos términos definidos también pueden seleccionarse. El término "halógeno" representa cloro, flúor, bromo o yodo. El término "halo" representa cloro, flúor, bromo o yodo. El término "sustituido" significa que el grupo o porción especificado porta unos o más sustituyentes. El término "no sustituido" significa que el grupo especificado no porta sustituyentes. El término "sustituido opcionalmente" significa que el grupo especificado está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes. En donde el término "sustituido" se utiliza para describir un sistema estructural, la sustitución pretende ocurrir en cualquier posición permitida por la valencia en el sistema. En los casos en donde la porción o el grupo especificado no se denota expresamente como que está sustituido opcionalmente o sustituido con cualquier sustituyente especificado, se entiende que tal porción o grupo pretende estar no sustituida.
Cualquier fórmula proporcionada en la presente pretende representar los compuestos que tienen estructuras descritas por la fórmula estructural, así como ciertas variaciones o formas. En particular, los compuestos de cualquier fórmula proporcionada en la presente, pueden tener centros asimétricos y existir por lo tanto en diferentes formas enantioméricas. Todos los isómeros y estereoisómeros de los compuestos de la fórmula general, y mezclas de los mismos, se consideran dentro del alcance de la fórmula. Asi, cualquier fórmula proporcionada en la presente pretende representar un racemato, unas o más formas enantioméricas, unas o más formas diastereoméricas, una o más formas atropisoméricas y mezclas de los mismos. Además, ciertas estructuras pueden existir como isómeros geométricos (es decir, isómeros cis y trans), como tautómeros o como atropisómeros. Además, cualquier fórmula proporcionada en la presente pretende representar hidratos, solvatos y polimorfos de tales compuestos, y mezclas de los mismos. Cualquier fórmula proporcionada en la presente también pretende representar formas no marcadas, así como formas marcadas isotópicamente de los compuestos. Los compuestos marcados isotópicamente tienen estructuras descritas por las fórmulas proporcionadas en la presente, excepto que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa seleccionado. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 1 C, 3C, 1 C, 15N, 18O, 17O, 3 P, 32P, 35g ?ß? 36Q| 125| respectivamente. Tales compuestos marcados isotópicamente son útiles en estudios metabólicos (de manera preferida con 14C), estudios de cinética de la reacción (con, por ejemplo, 2H o 3H), técnicas de detección o de formación de imágenes [tales como tomografía con emisión de positrones (PET) o tomografía computarizada con emisión de un solo fotón (SPECT)], incluyendo ensayos de distribución de fármacos o sustratos en el tejido, o en el tratamiento radioactivo de pacientes. En particular, un compuesto marcado con 18F o C puede ser particularmente preferido para los estudios PET o SPECT. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, 2H), puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una estabilidad metabólica mayor, por ejemplo, vida media in vivo incrementada o requisitos de dosificación reducidos. Los compuestos marcados isotópicamente de esta invención y los profármacos de los mismos, pueden prepararse generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas de reacción o en los ejemplos y preparaciones descritos a continuación, sustituyendo un reactivo isotópicamente marcado fácilmente disponible para un reactivo no isotópicamente marcado. Cuando se hace referencia a cualquier fórmula proporcionada en la presente, la selección de una porción particular de una lista de especies posibles para una variable especificada no pretende definir la porción para la variable que aparece en algún otro lugar. En otras palabras, en donde una variable aparece más de una vez, la elección de las especies de una lista especificada es independiente de la elección de las especies para la misma variable en cualquier otro lugar en la fórmula. En las modalidades preferidas de la Fórmula (I), R es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo o ter-butilo. En otras modalidades preferidas, R1 es metilo o isopropilo. En aún otras modalidades preferidas, R1 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En las modalidades preferidas, m es 1. En otras modalidades preferidas, m es 2. En las modalidades preferidas, X es N, Y es CRa, y R2 es -Z-Ar.
En otras modalidades preferidas, X es CH, Y es N, y R2 es -Z-Ar. En aún otras modalidades preferidas, X es N, Y es CRa, y R2 es -H, en donde Ra es -Z-Ar. En las modalidades preferidas, Ra es -CN, -CONH2 o -CH2NH2. En otras modalidades preferidas, Ra es -H. En las modalidades preferidas, Z es O. En otras modalidades preferidas, Z es S. En las modalidades preferidas, Ar es un grupo fenilo, pirrolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, pirimidinilo o piracinilo, cada uno no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes R3. En otras modalidades preferidas, Ar es un grupo fenilo no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes R3. En aún otras modalidades preferidas, Ar es un grupo 4-halofenilo. En las modalidades preferidas adicionales, Ar es fenilo, 3,4-diclorofenilo, 4-metilsulfanilfenilo, 3- clorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-cloro-3-metilfenilo, 3-cianofenilo, 4-clorofenilo, 4- fluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3-metil-4- metilsulfanilfenilo o 3-piridilo.
En las modalidades preferidas de Fórmula (II) y de Fórmula (III), R1 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
En ciertas modalidades preferidas, el compuesto de Fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste de: Ejemplo Nombre Químico [6-(3,4-Dicloro-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-isopropil-piperacin-1-il)- 1 metanona; (4-lsopropil-piperacin-1-il)-[6-(piridin-3-iloxi)-piridin-3-il]- 2 metanona; 3 (4-lsopropil-piperacin-1-il)-[6-(4-metilsulfanil-fenoxi)-piridin-3-il]- metanona; [6-(3-Cloro-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-isopropil-piperacin-1-il)- 4 metanona; 5 (4-lsopropil-piperacin-1-il)-(6-fenoxi-piridin-3-il)-metanona; [6-(4-Cloro-3-metil-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-isopropil-piperacin-1-il)- 6 metanona; 7 3-[5-(4-lsopropil-piperacin-1-carbonil)-pir¡din-2-iloxi]-benzonitrilo; [6-(4-Cloro-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-isopropil-piperacin-1-il)- 8 metanona; 9 (4-Ciclopropil-[1 ,4]diazepan-1-il)-[6-(3,4-dicloro-fenoxi)-piridin-3- il]-metanona; [6-(4-Cloro-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-ciclopropil-[1 ,4]diazepan-1-il)- 10 metanona; 3-[5-(4-Ciclopropil-[1 ,4]diazepan-1-carbonil)-piridin-2-iloxi]- 11 benzonitrilo; 12 [6-(4-Cloro-3-metil-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-ciclopropil- [1 ,4]diazepan-1 -il)-metanona¡ 13 (4-Ciclopropil-[1 ,4]diazepan-1-il)-(6-fenoxi-piridin-3-il)-metanona; 14 (4-Ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1-il)-[6-(3,4-dicloro-fenoxi)-piridin-3- il]-metanona¡ [6-(3,4-Dicloro-fenoxi)-pindin-3-il]-(4-isopropil-[1 ,4]diazepan-1 -il)- metanona; [6-(4-Cloro-3-metil-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-ciclobutil-[1 ,4]diazepan- 1-il)-metanona; [6-(4-Cloro-3-metil-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-isopropil-[1 ,4]diazepan- 1 -il)-metanona; (4-Ciclopropil-[1 ,4]diazepan-1-il)-[6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]- metanona; (4-Ciclobutii-[1 ,4]diazepan-1-ii)-[6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-ii]- metanona; 3-[5-(4-Ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1-carbonil)-piridin-2-iloxi]- benzonitrilo; (4-Ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-(6-fenoxi-piridin-3-il)-metanona; (4-Ciclopropil-piperacin-1-il)-[6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]- metanona; [6-(3-Cloro-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-ciclopropil-[1 ,4]diazepan-1-il)- metanona; [6-(3-Cloro-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1-il)- metanona; [6-(4-Cloro-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1-il)- metanona; (4-Ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1-il)-[6-(3,4-difluoro-fenoxi)-piridin-3- il]-metanona; (4-Ciclopropil-[1 ,4]diazepan-1-il)-[6-(3,4-difluoro-fenoxi)-piridin- 3-'il]-metanona; [6-(3,4-Difluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-isopropil-piperacin-1-il)- metanona; (4-Ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1-il)-[6-(2-fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]- metanona; (4-Ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-[6-(2,4-difluoro-fenoxi)-pindin-3- il]-metanona; (4-Ciclopropil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-[6-(2-fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]- metanona; (4-Ciclopropil-[1 ,4]diazepan-1-il)-[6-(2,4-difluoro-fenoxi)-piridin- 3-il]-metanona; (4-Ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-[6-(3,5-dicloro-fenoxi)-piridin-3- il]-metanona; (4-Ciclopropil-[1 ,4]diazepan-1-il)-[6-(2,5-difluoro-fenoxi)-pindin- 3-il]-metanona; (4-Ciclopropil-[1 ,4]diazepan-1-il)-[6-(3,5-dicloro-fenoxi)-piridin-3- il]-metanona; (4-Ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1-il)-[6-(3,5-difluoro-fenoxi)-pindin-3- il]-metanona; (4-C¡cloprop¡l-[1 ,4]diazepan-1-¡l)-[6-(3-fluoro-fenoxi)-piridin-3-¡l]- metanona; [6-(3-Fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-isopropil-[1 ,4]diazepan-1-il)- metanona; (4-Ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1-il)-[6-(3-fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]- metanona; (4-C¡clobut¡l-[1 ,4]diazepan-1-il)-[6-(3-metil-4-met¡lsulfan¡l-fenox¡)- piridin-3-il]-metanona; (4-Ciclopropil-[1 ,4]diazepan-1-ii)-[6-(3-metil-4-metilsulfanil- fenoxi)-piridin-3-il]-metanona; (4-lsopropil-[1 ,4]diazepan-1-il)-[6-(3-metil-4-metilsulfanil-fenoxi)- piridin-3-il]-metanona; [6-(3,4-Dicloro-fenoxi)-piridin-2-il]-(4-isopropil-piperacin-1-il)- metanona; (4-Ciclopropil-[1 ,4]diazepan-1-il)-[6-(3,4-dicloro-fenoxi)-pindin-2- il]-metanona; (4-Ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-[6-(3,4-dicloro-fenoxi)-piridin-2- il]-metanona; [6-(3,4-Dicloro-fenoxi)-piridin-2-il]-(4-isopropil-[1 ,4]diazepan-1-il)- metanona; [6-(4-Cloro-3-metil-fenoxi)-piridin-2-il]-(4-ciclopropil- [1 ,4]diazepan-1-il)-metanona; [6-(4-Cloro-3-metil-fenoxi)-piridin-2-il]-(4-ciclobutil-[1 ,4]diazepan- 1-il)-metanona; [6-(4-Cloro-3-metil-fenoxi)-piridin-2-il]-(4-isopropil-[1 ,4]diazepan- 1-il)-metanona; [5-(3,4-Dicloro-fenoxi)-piridin-2-il]-(4-isopropil-[1 ,4]diazepan-1-il)- metanona; (4-Ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-[5-(3,4-dicloro-fenoxi)-piridin-2- ¡l]-metanona¡ (4-Cicloprop¡l-[1 ,4]d'iazepan-1-¡l)-[5-(3,4-d¡cloro-fenoxi)-p¡r¡d¡n-2- il]-metanona; 3-(3,4-Dicloro-fenoxi)-6-(4-isopropil-piperacin-1 -carbonil)-piridin- 2-carbonitrilo; Amida del ácido 3-(3,4-dicloro-fenoxi)-6-(4-isopropil-piperacin-1- carbonil)-piridin-2-carboxílico; 6-(4-Ciclopropil-[1 ,4]diazepan-1-carbonil)-3-(4-metilsulfanil- fenoxi)-piridin-2-carbonitrilo; 6-(4-Ciclopropil-[1 ,4]diazepan-1-carbonil)-3-(piridin-3-iloxi)- piridin-2-carbonitrilo; 3-(4-Cloro-3-metil-fenoxi)-6-(4-ciclopropil-[1 ,4]diazepan-1 - carbonil)-piridin-2-carbonitrilo; 6-(4-Ciclopropil-[1 ,4]diazepan-1-carbonil)-3-(3,4-dicloro-fenoxi)- piridin-2-carbonitrilo; 6-(4-C¡cloprop'il-[1 ,4]diazepan-1-carbonil)-3-(4-fluoro-fenox¡)- 59 piridin-2-carbonitrilo; 6-(4-Ciclopropil-[1 ,4]d¡azepan-1-carbonil)-3-(3-fluoro-fenoxi)- 60 piridin-2-carbonitrilo; 6-(4-Ciclopropil-[1 ,4]diazepan-1-carbonil)-3-(2-fluoro-fenox¡)- 61 piridin-2-carbonitrilo; Amida del ácido 6-(4-ciclopropil-[1 ,4]diazepan-1-carbonil)-3-(4- 62 metilsulfanil-fenoxi)-piridin-2-carboxílico; Amida del ácido 6-(4-ciclopropii-[1 ,4]diazepan-1-carbonil)-3- 63 (piridin-3-iloxi)-piridin-2-carboxílico¡ [6-Aminometil-5-(3,4-dicloro-fenoxi)-piridin-2-il]-(4-isopropil- 64 piperacin-1-il)-metanona; 65 (4-Ciclopentil-[1 ,4]diazepan-1-il)-(6-fenoxi-piridin-3-il)-metanona¡ (4-Ciclopentil-[1 ,4]diazepan-1-il)-[6-(3,4-dicloro-fenoxi)-piridin-3- 66 il]-metanona; (4-Ciclopentil-[1 ,4]diazepan-1-il)-[6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]- 67 metanona; [5-(4-Cloro-fenoxi)-piridin-2-il]-(4-ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1 -il)- 68 metanona; (4-Ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1-il)-[5-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-2-il]- 69 metanona; [5-(3-Cloro-fenoxi)-piridin-2-il]-(4-ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1 -il)- 70 metanona; (4-Ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1-il)-[5-(3-fluoro-fenoxi)-piridin-2-il]- 71 metanona; (4-Ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1-il)-[5-(2-fluoro-fenoxi)-piridin-2-il]- 72 metanona; [6-(2-Cloro-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1-il)- 73 metanona; (4-Ciclopentil-piperacin-1-il)-[6-(4-fluoro-fenoxi)-piridtn-3-il]- 74 metanona; [6-(2-Cloro-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-isopropil-piperacin-1 -il)- 75 metanona; [6-(2-Cloro-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-ciclopentil-piperacin-1-il)- 76 metanona; [6-(4-Cloro-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-ciclopentil-piperacin-1-il)- 77 metanona; (4-Ciclopentil-piperacin-1-il)-[6-(2-fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]- 78 metanona; (4-Ciclobutil-piperacin-1-il)-[6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]- 79 metanona; [6-(4-Fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-metil-[1 ,4]diazepan-1-il)- 80 metanona; 6-(4-Ciclopropil-[1 ,4]diazepan-1-carbonil)-3-fenoxi-piridin-2- 81 carbonitrilo; 6-(4-Ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1-carbonil)-3-(4-fluoro-fenoxi)- 82 piridin-2-carbonitrilo; (4-Ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1-il)-[6-(4-fluoro-fenilsulfan'il)-piridin- 83 3-il]-metanona; (4-Ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1-il)-[5-(4-fluoro-fenilsulfanil)-piridin- 84 2-il]-metanona; [6-(4-Cioro-fenilsuifanii)-pindin-3-ii]-(4-ciclobutii-[1 ,4]diazepan-1- 85 il)-metanona; (4-Ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1-il)-(6-fenilsulfanil-piridin-3-il)- 86 metanona; (4-Ciclopentil-piperacin-1-il)-[6-(3-metil-4-metilsulfanil-fenoxi)- 87 piridin-3-il]-metanona; (4-lsoprop¡l-piperac¡n-1-il)-[6-(3-metil-4-met¡lsulfanil-fenox¡)- 88 pindin-3-il]-metanona; [6-(4-Fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-isopropil-piperacin-1-il)- 89 metanona; (4-Etil-[1 ,4]diazepan-1-il)-[6-(4-fluoro-fenoxi)-pindin-3-il]- 90 metanona; (4-Ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1-il)-(5-fenilsulfanil-piridin-2-il)- 91 metanona; [6-(4-Fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-metil-[1 ,4]diazepan-1-il)- 92 metanona; [6-(4-Fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-isobutil-piperacin-1-il)- 93 metanona; (4-Ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1-il)-(5-fenilsulfanil-piridin-2-il)- 94 metanona; (4-Ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1-il)-(6-fenilsulfanil-piridin-3-il)- 95 metanona; [6-(4-Cloro-fenilsulfanil)-piridin-3-il]-(4-ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1- 96 il)-metanona; (4-Ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1-il)-[6-(4-fluoro-fenilsulfanil)-piridin- 97 3-il]-metanona; (4-Etil-[1 ,4]diazepan-1-il)-[6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]- 98 metanona; [6-(4-Fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-isopropil-piperacin-1-il)- 99 metanona; (4-Ciclopentil-piperacin-1-il)-[6-(3-metil-4-metilsulfanil-fenoxi)- 100 piridin-3-il]-metanona; (4-lsopropil-piperacin-1-il)-[6-(3-metil-4-metilsulfanil-fenoxi)- 101 piridin-3-il]-metanona; (4-Ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1-il)-(6-o-toliloxi-piridin-3-il)- 102 metanona; (4-Ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1-il)-(6-m-toliloxi-piridin-3-il)- 103 metanona; (4-Ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1-il)-(6-p-toliloxi-piridin-3-il)- 104 metanona; y (4-Ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1-il)-[6-(4-metilsulfanil-fenoxi)-piridin- 105 3-il]-metanona; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La invención incluye también sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula (I), de manera preferida aquéllos descritos anteriormente y los compuestos específicos ejemplificados en la presente y métodos de tratamiento utilizando tales sales. En una modalidad preferida, la invención se refiere a monohidratos del clorhidrato de los compuestos de Fórmula (I).
Una "sal farmacéuticamente aceptable" pretende significar una sal de un ácido o base libre de un compuesto representado por la Fórmula (I) que no sea tóxica, biológicamente tolerable, o de otra manera biológicamente adecuada para la administración al sujeto. Véase, generalmente, S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19, y Handbook of Pharmaceutical Salts, Propertions, Selection, and Use; Stahl, y Wermuth, Eds.; Wiley-VCH y VHCA: Zurich, 2002. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables son aquéllas que son farmacológicamente efectivas y adecuadas para el contacto con los tejidos de pacientes sin toxicidad indebida, irritación, o respuesta alérgica. Un compuesto de la fórmula (I) puede poseer un grupo suficientemente ácido, un grupo suficientemente básico, o ambos tipos de grupos funcionales, y reaccionar en consecuencia con varias bases inorgánicas u orgánicas, y ácidos inorgánicos y orgánicos, para formar una sal farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, fosfatos monoácidos, fosfatos diácidos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butin-1 ,4-dioatos, hexin-1 ,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilensulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, ?-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, metansulfonatos, propansulfonatos, naftalen-1 -sulfonatos, naftalen-2-sulfonatos, y mandelatos. Si el compuesto de fórmula (I) contiene un nitrógeno básico, la sal farmacéuticamente aceptable deseada puede prepararse mediante cualquier método adecuado disponible en la técnica, por ejemplo, el tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico, y lo similar, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido fenilacético, ácido propiónico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido isetiónico, ácido succínico, ácido valeriánico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido laurico, ácido piranosidílico, tal como el ácido glucurónico o ácido galacturónico, ácido alfa-hidroxi, tal como ácido mandélico, ácido cítrico, o ácido tartárico, un aminoácido, tal como ácido aspártico o ácido glutámico, un ácido aromático, tal como ácido benzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido naftoico, o ácido cinámico, ácido sulfónico, tal como ácido laurilsulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, cualquier mezcla compatible de ácidos tales como aquéllas proporcionadas como ejemplos en la presente, y cualquier otro ácido y mezcla del mismo que se consideren como equivalentes o sustitutos aceptables a la luz del nivel ordinario de experiencia en esta tecnología. Si el compuesto de fórmula (I) es un ácido, tal como un ácido carboxílico o ácido sulfónico, la sal farmacéuticamente aceptable deseada puede prepararse mediante cualquier método adecuado, por ejemplo, tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica, tal como una amina (primaria, secundaria o terciaria), un hidróxido de metal alcalino, hidróxido de metal alcalinotérreo, cualquier mezcla compatible de bases tales como aquéllas proporcionadas como ejemplos en la presente, y cualquier otra base y mezcla de la misma que se consideren como equivalentes o sustitutos aceptables a la luz del nivel ordinario de experiencia en esta tecnología. Los ejemplos ilustrativos de las sales adecuadas incluyen sales orgánicas derivadas de aminoácidos, tales como glicina y arginina, amoniaco, carbonatos, bicarbonatos, aminas primarias, secundarias, y terciarias, y aminas cíclicas, tales como bencilaminas, pirrolidinas, piperidina, morfolina, y piperacina, y sales inorgánicas derivadas del sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, cinc, aluminio y litio. La invención también se relaciona con profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I), y métodos de tratamiento que emplean tales profármacos farmacéuticamente aceptables. El término "profármaco" significa un precursor de un compuesto designado que, después de la administración a un sujeto, proporciona el compuesto in vivo vía un procedimiento químico o fisiológico tal como solvólisis o escisión enzimática o bajo condiciones fisiológicas (por ejemplo, un profármaco que se lleva al pH fisiológico se convierte al compuesto de fórmula (I)). Un "profármaco farmacéuticamente aceptable" es un profármaco que no es tóxico, biológicamente tolerable, o de otra manera biológicamente adecuado para la administración al sujeto. Los procedimientos ilustrativos para la selección y preparación de los derivados adecuados del profármaco se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Los ejemplos de profármacos incluyen compuestos que tienen un residuo de aminoácidos, o una cadena polipeptídica de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) residuos de aminoácidos, unidos de manera covalente a través de un enlace de amida o éster a un grupo amino, hidroxi o ácido carboxílico libre de un compuesto de fórmula (I). Los ejemplos de los residuos del aminoácido incluyen los veinte aminoácidos naturales designados comúnmente por símbolos de tres letras, así como 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulin homocisteina, homoserina, ornitina y metionin sulfona. Los tipos adicionales de profármacos pueden producirse, por ejemplo, derivando los grupos carboxilo libres de las estructuras de fórmula (!) como amidas o ésteres de alquilo. Los ejemplos de amidas incluyen aquéllas derivadas de amoniaco, alquil aminas de Ci-6 primarias y dialquil aminas de C-i-6 secundarias. Las aminas secundarias incluyen porciones anulares de heterocicloalquilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros. Los ejemplos de amidas incluyen aquéllas derivadas del amoniaco, alquil aminas de C^ .j primarias, y dialquil aminas de C-i.2. Los ejemplos de ésteres de la invención incluyen alquilo de Ci.7 > carbociclilo de Cs- , fenilo, y ésteres de fenil alquilo de d-6. Los ésteres preferidos incluyen los ésteres de metilo. Los profármacos pueden también ser preparados derivando los grupos hidroxi libres utilizando grupos que incluyen hemisuccinatos, ésteres de fosfato, dimetilaminoacetatos, y fosforiloximetiloxicarbonilos, siguiendo los procedimientos tales como aquéllos expuestos en Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 1 5. Los derivados de carbamato de los grupos hidroxi y amino también pueden proporcionar profármacos. Los derivados de carbonato, los ésteres de sulfonato y los ésteres de sulfato de los grupos hidroxi pueden también proporcionar profármacos. La derivación de los grupos hidroxi tales como éteres de (aciloxi) metilo y (aciloxi) etilo, en donde el grupo acilo puede ser un éster de alquilo, sustituido opcionalmente con unas o más funcionalidades de éter, amina o ácido carboxilico, o donde el grupo acilo es un éster de aminoácido como se describió anteriormente, es también útil para proporcionar profármacos. Los profármacos de este tipo pueden prepararse como se describió en J. Med. Chem. 1996, 39, 10. Las aminas libres también pueden derivarse como amidas, sulfonamidas o fosfonamidas. Todas estas porciones del profármaco pueden incorporar grupos incluyendo funcionalidades de éter, amina y ácido carboxilico. La presente invención también se relaciona con los metabolitos farmacéuticamente activos de los compuestos de Fórmula (I), que también pueden utilizarse en los métodos de la invención. "Un metabolito farmacéuticamente activo" significa un producto farmacológicamente activo del metabolismo en el cuerpo de un compuesto de fórmula (I) o una la sal del mismo. Los profármacos y los metabolitos activos de un compuesto pueden determinarse utilizando técnicas de rutina conocidas o disponibles en la técnica. Véase, por ejemplo, Bertolini et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 201 1-2016; Shan et al., J. Pharm. Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 224-331 ; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); y Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991). Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos farmacéuticamente aceptables, y metabolitos farmacéuticamente activos de la presente invención, son útiles como moduladores del receptor H3 de la histamina en los métodos de la invención. Como tales moduladores, los compuestos pueden actuar como antagonistas, agonistas o agonistas inversos. Los compuestos de la invención pueden utilizarse en los métodos para el tratamiento o la prevención de condiciones, enfermedades, o trastornos médicos mediados a través de la modulación del receptor H3 de la histamina, tales como aquéllos descritos en la presente. El término "tratar" o "para tratar" como se utiliza en la presente, pretende referirse a la administración de un compuesto o composición de la invención a un sujeto con el propósito de efectuar un beneficio terapéutico o profiláctico a través de la modulación de la actividad del receptor H3 de la histamina. Tratar incluye invertir, aminorar, aliviar, inhibir el progreso de, disminuir la severidad de, o evitar una enfermedad, trastorno o condición, o unos o más síntomas de tal enfermedad, trastorno o condición mediados a través de la modulación de la actividad del receptor H3 de la histamina. El término "sujeto" se refiere a un paciente mamífero en necesidad de tal tratamiento, tal como un humano. Los "moduladores" incluyen tanto inhibidores como activadores, en donde "inhibidores" se refieren a compuestos que disminuyen, evitan, inactivan, desensibilizan o desregulan la expresión o actividad del receptor H3 de la histamina, y los "activadores" son compuestos que incrementan, activan, facilitan, sensibilizan o sobrerregulan la expresión o actividad del receptor H3 de la histamina. En consecuencia, la invención se relaciona con métodos para utilizar los compuestos descritos en la presente para tratar sujetos diagnosticados con, o que sufren de una enfermedad, trastorno o condición mediada por la actividad del receptor H3 de la histamina, tal como: trastornos cognoscitivos, trastornos del sueño, trastornos siquiátricas y otros trastornos. Los síntomas o estados de enfermedad pretenden estar incluidos dentro del alcance de "condiciones, trastornos o enfermedades médicos". Los trastornos cognoscitivos incluyen, por ejemplo, demencia, enfermedad de Alzheimer (Panula, P. et al., Soc. Neurosci. Abstr. 1995, 21 , 1977), disfunción cognoscitiva, disminución cognoscitiva leve (predemencia), trastornos de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), trastornos de déficit de atención y trastornos del aprendizaje y de la memoria (Barnes, J.C. et al., Soc. Neurosci. Abstr. 1993, 19, 1813). Los trastornos del aprendizaje de de la memoria incluyen, por ejemplo, disminución de aprendizaje, disminución de la memoria, declinación cognoscitiva relacionada con la edad y pérdida de la memoria. Los antagonistas de H3 han mostrado mejorar la memoria en una variedad de pruebas de memoria, incluyendo el laberinto con elevación en ratones (Miyazaki, S. et al. Life Sci. 1995, 57(23), 2137-2144), una tarea de reconocimiento del lugar de dos ensayos (Orsetti, M. et al. Behav. Brain Res. 2001 , 124(2), 235-242), la prueba de la evasión pasiva en ratones (Miyazaki, S. et al. Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol. 1995, 17(10), 653-658) y el laberinto radial en ratas (Chen, Z. Acta Pharmacol. Sin. 2000, 21 (10), 905-910). También, en la rata hipertensa espontánea, un modelo animal para las disminuciones del aprendizaje en trastornos de déficit de atención, los antagonistas de H3 mostraron mejorar la memoria (Fox, G.B. et al. Behav. Brain Res. 2002, 131 (1-2), 151-161). Los trastornos del sueño incluyen, por ejemplo, insomnio, sueño perturbado, narcolepsia (con o sin cataplexia asociada), cataplexia, trastornos de homeostasis del sueño/despertar, somnolencia idiopática, somnolencia excesiva durante el día (EDS), trastornos del ritmo circadiano, fatiga, letargía, desfase horario y trastorno REM-del comportamiento. La fatiga y/o la disminución del sueño pueden causarse por, o asociarse con varias fuentes, tales como, por ejemplo, apnea del sueño, cambios hormonales perimenopáusicos, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple (MS), depresión, quimioterapia o cambios en los horarios de trabajo. Los trastornos siquiátricos incluyen, por ejemplo, esquizofrenia (Schlicker, E. y Marr, I., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1996, 353, 290-294), trastornos bipolares, trastornos maniacos, depresión (Lamberti, C. et al. Br. J. Pharmacol. 1998, 123(7), 1331-1336; Perez-Garcia, C. et al. Psychopharmacology 1999, 142(2), 215-220) (También, véase: Stark, H. et al., Drugs Future 1996, 21 (5), 507-520; y Leurs, R. et al., Prog. Drug Res. 1995, 45, 107-165 y referencias citadas en la presente), trastorno obsesivo-compulsivo y trastorno de estrés postraumático. Otros trastornos incluyen, por ejemplo, mareo, vértigo (por ejemplo, vértigo o vértigo postural benigno), tinitus, epilepsia (Yokoyama, H. et al., Eur. J. Pharmacol. 1993, 234, 129-133), migraña, inflamación neurogénica, trastornos de la alimentación (Machidori, H. et al., Brain Res. 1992, 590, 180-186), obesidad, trastornos de abuso de sustancias, trastornos del movimiento (por ejemplo, síndrome de las piernas inquietas) y trastornos relacionados con los ojos (por ejemplo, degeneración macular y retinitis pigmentosa). Particularmente, como los moduladores de! receptor H3 de la histamina, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento o prevención de la depresión, sueño perturbado, narcolepsia, fatiga, letargía, disminución cognoscitiva, disminución de la memoria, pérdida de la memoria, disminución del aprendizaje, trastornos de déficit de atención y trastornos de la alimentación. En los métodos de tratamiento de acuerdo con la invención, una cantidad efectiva de al menos un compuesto de acuerdo con la invención se administra a un sujeto que sufre de, o que está diagnosticado como que tiene tal enfermedad, trastorno o condición. Una "cantidad efectiva" significa una cantidad o dosis suficiente para provocar generalmente el beneficio terapéutico o profiláctico en pacientes en necesidad de tal tratamiento para la enfermedad, trastorno o condición designados. Las cantidades o dosis efectivas de los compuestos de la presente invención pueden determinarse mediante métodos de rutina tales como modelado, estudios de escalado de la dosis o ensayos clínicos y tomando en consideración factores de rutina, por ejemplo, el modo o ruta de administración o suministro del fármaco, la farmacocinética del compuesto, la severidad y el curso de la enfermedad, trastorno o condición, la terapia previa o en curso del sujeto, el estado de salud del sujeto y la respuesta a los fármacos, y el juicio del médico tratante. Un ejemplo de una dosis está en el intervalo de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 200 mg del compuesto por kg de peso corporal del sujeto por día, de manera preferida aproximadamente 0.05 a 100 mg/kg/día, o aproximadamente 1 a 35 mg/kg/día, en unidades de dosificación únicas o divididas (por ejemplo, BID, TID, QID). Para un humano de 70 kg, un intervalo ilustrativo para una cantidad de dosificación adecuada es de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 7 g/día, o de aproximadamente 0.2 a aproximadamente 2.5 g/día. Una vez que ha ocurrido una mejora de la enfermedad, trastorno o condición del paciente, la dosis puede ajustarse para un tratamiento preventivo o de mantenimiento. Por ejemplo, la dosificación o la frecuencia de administración, o ambas, puede reducirse como una función de los síntomas, a un nivel en el cual el efecto terapéutico o profiláctico se mantiene. Por supuesto, si los síntomas se han aliviado a un nivel apropiado, el tratamiento puede cesar. Los pacientes pueden, sin embargo, requerir un tratamiento intermitente en una base a largo plazo, tras cualquier recurrencia de los síntomas. Además, los compuestos de la invención pueden utilizarse en combinación con compuestos activos adicionales en el tratamiento de las condiciones anteriores. En una modalidad ejemplar, los ingredientes activos adicionales son aquéllos que son conocidos o que se ha descubierto que son efectivos en el tratamiento de condiciones, trastornos o enfermedades mediados por una actividad del receptor H3 de la histamina o que son activos contra otro objetivo asociado con la condición, trastorno o enfermedad particular, tales como los antagonistas del receptor H-i, antagonistas del receptor H2> antagonistas del receptor H3> topiramato (Topamax™) y moduladores del neurotransmisor tales como inhibidores de la captación de la serotonina-norepinefrina, inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (SSRI), inhibidores de la recaptación noradrenérgica, inhibidores no selectivos de la recaptación de la serotonina (NSSRI), inhibidores de al acetilcolinesterasa (tales como tetrahidroaminoacridina, Donepezil (Aricept™), Rivastigmina, o Galantamina (Reminyl™)), o modafinil. La combinación puede servir para incrementar la eficacia (por ejemplo, incluyendo en la combinación un compuesto que aumenta la potencia o efectividad de un compuesto de acuerdo con la invención), disminución de uno o más efectos laterales o disminución de la dosis requerida del compuesto de acuerdo con la invención. Más particularmente, los compuestos de la invención en combinación con modafinil son útiles para el tratamiento de la narcolepsia, somnolencia excesiva durante el día (EDS), enfermedad de Alzheimer, depresión, trastornos de déficit de atención, fatiga relacionada con MS, atontamiento postanestesia, disminución cognoscitiva, esquizofrenia, espasticidad asociada con parálisis cerebral, declinación de la memoria relacionada con la edad, somnolencia idiopática o desfase horario. De manera preferida, el método en combinación emplea dosis de modafinil en el intervalo de aproximadamente 20 a 300 mg por dosis. En otra modalidad, los compuestos de la invención, en combinación con topiramato son útiles para el tratamiento de la obesidad. De manera preferida, el método en combinación emplea dosis de topiramato en el intervalo de aproximadamente 20 a 400 mg por dosis. Los compuestos de la invención son utilizados, solos o en combinación con uno o más ingredientes activos, para formular las composiciones farmacéuticas de la invención. Una composición farmacéutica de la invención comprende: (a) una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, un profármaco farmacéuticamente aceptable o un metabolito farmacéuticamente activo del mismo; y (b) un excipiente farmacéuticamente aceptable. Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sustancia que no es tóxica, biológicamente tolerable o de otra manera biológicamente adecuada para la administración a un sujeto, tal como una sustancia inerte, agregada a una composición farmacológica o utilizada de otra manera como un vehículo, portador o diluyente para facilitar la administración de un compuesto de la invención y que es compatible con el mismo. Los ejemplos de excipientes incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, varios azúcares y tipos de almidón, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales y polietilenglicoles.
Las formas de suministro de las composiciones farmacéuticas que contienen una o más unidades de dosificación de los compuestos de la invención pueden prepararse utilizando excipientes farmacéuticos adecuados y las técnicas de composición conocidas ahora o posteriormente o disponibles para aquellos con experiencia en la técnica. Las composiciones pueden administrarse en los métodos inventivos mediante ruta oral, parenteral, rectal, tópica u ocular, o mediante inhalación. La preparación puede estar en la forma de tabletas, cápsulas, saquitos, grageas, polvos, gránulos, pastillas para chupar, polvos para la reconstitución, preparaciones líquidas o supositorios. De manera preferida, las composiciones se formulan para la infusión intravenosa, administración tópica o administración oral. Para la administración oral, los compuestos de la invención pueden proporcionarse en la forma de tabletas o cápsulas, o como una solución, emulsión o suspensión. Para preparar las composiciones orales, los agentes pueden formularse para proporcionar una dosificación de, por ejemplo, de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 100 mg/kg diariamente o de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 35 mg/kg diariamente o de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 mg/kg diariamente. Las tabletas orales pueden incluir un compuesto de acuerdo con la invención mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como diluyentes inertes, agentes desintegrantes, agentes aglutinantes, agentes lubricantes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes de conservación. Los rellenos inertes adecuados incluyen carbonato de sodio y de calcio, fosfato de sodio y de calcio, lactosa, almidón, azúcar, glucosa, metil celulosa, estearato de magnesio, manitol, sorbitol y lo similar. Los excipientes orales líquidos ejemplares incluyen etanol, glicerol, agua y lo similar. El almidón, polivinilpirrolidona (PVP), almidón glicolato sódico, celulosa microcristalina y ácido algínico son agentes desintegrantes adecuados. Los agentes aglutinantes pueden incluir almidón y gelatina. El agente lubricante, si está presente, puede ser estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Si se desea, las tabletas pueden recubrirse con un material tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, para retardar la absorción en el tracto gastrointestinal, o pueden recubrirse con un recubrimiento entérico. Las cápsulas para la administración oral incluyen cápsulas de gelatina dura y blanda. Para preparar las cápsulas de gelatina dura, los compuestos de la invención pueden mezclarse con un diluyente sólido, semisólido o liquido. Las cápsulas de gelatina suave pueden prepararse mezclando el compuesto de la invención con agua, un aceite tal como aceite de cacahuate, aceite de sésamo o aceite de oliva, parafina líquida, una mezcla de mono y diglicéridos de ácidos grasos de cadena corta, polietilenglicol 400 o propilenglicol. Los líquidos para la administración oral pueden estar en la forma de suspensiones, soluciones, emulsiones o jarabes o pueden presentarse como un producto seco para la reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Tales composiciones liquidas pueden contener opcionalmente: excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, sorbitol, metil celulosa, alginato sódico, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio y lo similar); vehículos no acuosos, por ejemplo, aceite (por ejemplo, aceite de almendra o aceite de coco fraccionado), propilenglicol, alcohol etílico o agua; conservadores (por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico); agentes humectantes tales como lecitina y si se desea, agentes saborizantes o colorantes. Los compuestos de esta invención pueden administrarse también mediante rutas no orales. Por ejemplo, las composiciones pueden formularse para la administración rectal como un supositorio. Para uso parenteral, incluyendo rutas intravenosa, intramuscular, intraperitoneal o subcutánea, los compuestos de la invención pueden proporcionarse en soluciones o suspensiones acuosas estériles, amortiguadas a un pH e isotonicidad apropiados o en un aceite parenteralmente aceptable. Los vehículos acuosos adecuados incluyen solución de Ringer y cloruro de sodio isotónico. Tales formas se presentarán en una forma de dosis unitaria, tales como ampolletas o dispositivos de inyección desechables, en formas de dosis múltiples tales como viales de los cuales puede extraerse una dosis apropiada, o en forma sólida o preconcentrada que puede utilizarse para preparar una formulación inyectable. Las dosis para infusión ilustrativas pueden variar de aproximadamente 1 a 1000 pg/kg/minuto de agente, mezclado con un portador farmacéutico durante un periodo que varia de varios minutos a varios días. Para la administración tópica, los agentes pueden mezclarse con un portador farmacéutico a una concentración de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 10% del fármaco al vehículo. Otro modo de administración de los agentes de la invención puede utilizar una formulación de parche para efectuar el suministro transdérmico. Los los compuestos de la invención también pueden administrarse de manera alterna en los métodos de esta invención mediante inhalación, vía las rutas nasal u oral, por ejemplo, en una formulación de rocío que también contiene un portador adecuado. Los compuestos ejemplares útiles en los métodos de la invención se describirán ahora con referencia a los esquemas de reacción sintéticos ilustrativos para su preparación general, a continuación, y los ejemplos específicos que siguen. Los expertos reconocerán que, para obtener los varios compuestos en la presente, las materias primas pueden seleccionarse de manera adecuada de manera que los sustituyentes deseados finalmente serán portados a través del esquema de reacción con o sin protección, conforme sea apropiado, para proporcionar el producto deseado. De manera alterna, puede ser necesario o deseable emplear, en lugar del sustituyente deseado finalmente, un grupo adecuado que puede portarse a través del esquema de reacción y reemplazarse conforme sea apropiado con el sustituyente deseado. A menos que se especifique de otra manera, las variables son como se definió anteriormente con referencia a la Fórmula (I). Las reacciones pueden realizarse entre el punto de fusión y la temperatura de reflujo del solvente, y de manera preferida entre 0°C y la temperatura de reflujo del solvente.
ESQUEMA DE REACCION A Refiriéndose al Esquema de Reacción A, las 3-bromo-piridinas (3), en donde Hal es bromo, cloro o flúor, están comercialmente disponibles o pueden prepararse utilizando los métodos conocidos por alguien con experiencia en la técnica. El desplazamiento del sustituyente Hal es logrado mediante la reacción con los reactivos Ar-ZH, en la presencia de una base adecuada tal como K2C03, Na2CO3l Cs2CO3, NaH, o una mezcla de los mismos, en un solvente polar tal como ?,?-dimetilformamida (DMF), éter dimetílico de etilenglicol (DME), ?,?-dimetilacetamida (DMA), sulfóxido de dimetilo (DMSO), o una mezcla de los mismos, a una temperatura entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente, o someterla a irradiación con microondas, para proporcionar éteres o tioéteres (4). La reacción catalizada con metales de transición de los bromuros (4) con las aminas (5) y un equivalente de CO, tal como gas de CO o Mo(CO)6, en la presencia de un catalizador de paladio (II) adecuado, y aditivos opcionales tales como t-BuPHBF4+, proporciona los compuestos de Fórmula (I), en donde Y es N y R2 es -Z-Ar. De manera alterna, el intercambio de halógeno-metal del átomo de bromo de (4) mediante el tratamiento con n-BuLi o t-BuLi y extinguiendo con un equivalente de CO2, proporciona los ácidos carboxilicos correspondientes. El acoplamiento de la amida de tales ácidos con aminas (5), en la presencia de agentes de acoplamiento conocidos por alguien con experiencia en la técnica, también proporciona los compuestos de Fórmula (I), en donde Y es N y R2 es -Z-Ar.
ESQUEMA DE REACCION B El acoplamiento de la amida de los ácidos piridin carboxilicos (6) (en donde A es OH) (6) con las aminas (5), proporciona las amidas (7). De manera alterna, los cloruros ácidos (6) (en donde A es Cl), pueden hacerse reaccionar con las aminas (5) en la presencia de una base adecuada tal como Et3N, ¡Pr2NEt, piridina, o una mezcla de los mismos para formar las amidas (7). Alguien con experiencia en la técnica reconocerá que R1 puede reemplazarse con un grupo protector de amina adecuado y a continuación introducirse en un punto posterior en la síntesis. El desplazamiento del grupo Hal como se describió en el Esquema de Reacción A proporciona los compuestos de Fórmula (I), en donde Y es N y R2 es -Z-Ar.
ESQUEMA DE REACCION B-1 (B1) (B2) (5-1 ) Un método para hacer un compuesto de Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se muestra en el Esquema de Reacción B-1. Un método para hacer un compuesto de Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (7-1) con un compuesto de fórmula B3 en la presencia de al menos un equivalente de una primera base, tal como NaOH, KOH, K2CO3 o CS2CO3, en un primer solvente orgánico tal como DMF, DMA, DME, DMSO o acetonitrilo, o una mezcla de los mismos, para proporcionar un compuesto de Fórmula (II). En las modalidades preferidas, la reacción se calienta a una temperatura de aproximadamente 100°C. En una modalidad preferida adicional, el compuesto de fórmula (7-1) es la (6-cloro-piridin-3-il)-(4-ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1-!l)-metanona, el compuesto de fórmula B3 es 4-fluorofenol, la primera base es Cs2CO3 (de manera preferida al menos 1.5 equivalentes, y de manera más preferida aproximadamente 2 equivalentes), el primer solvente orgánico es DMA (de manera preferida, aproximadamente una solución 0.5-0.75 M), y el compuesto de Fórmula (II) es la (4-ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1-il)-[6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona. El método para hacer un compuesto de Fórmula (II) comprende además hacer reaccionar un compuesto de fórmula (5-1) con un cloruro de 6-cloronicotinilo en la presencia de una segunda base, tal como NaOH acuoso, KOH acuoso, Et3N o iPr2NEt, en un segundo solvente orgánico tal como DCM, dicloroetano (DCE), tolueno o acetato de isopropilo, para proporcionar un compuesto de fórmula (7-1). En una modalidad preferida adicional, el compuesto de fórmula (5-1) es el diclorhidrato de 1-ciclobutil-[1 ,4]diazepan, la segunda base es una NaOH acuoso 1 N, el segundo solvente orgánico es acetato de isopropilo, y el compuesto de fórmula (7-1) es la (6-cloro-piridin-3-il)-(4-ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-metanona. El método para hacer un compuesto de Fórmula (II) comprende además hacer reaccionar un compuesto de fórmula B2 con un ácido adecuado, tal como TFA o HCI, en un tercer solvente orgánico tal como DCM, dioxano o MeOH, o una mezcla de los mismos, para proporcionar una sal de amina de fórmula (5-1). En una modalidad preferida adicional, el compuesto de fórmula B2 es el éster ter-butílico del ácido 4-ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1-carboxílico, el ácido es HCI, el tercer solvente orgánico es dioxano, y el compuesto de fórmula (5-1) es el diclorhidrato de 1-ciclobuti!-[1 ,4]diazepan. El método para hacer un compuesto de Fórmula (II) comprende además hacer reaccionar el ter-butilhomopiperacin-1-carboxilato (de manera preferida, aproximadamente 0.9-1.1 equivalentes molares), vía aminación reductora con un aldehido o una cetona de fórmula R =O (de manera preferida, aproximadamente 0.9-1.1 equivalentes molares), en la presencia de al menos un equivalente molar de un agente reductor, tal como NaB(OAc)3H o NaCNBH3, en un cuarto solvente orgánico tal como DCE, THF, EtOAc, etanol, o metanol, para proporcionar un compuesto de fórmula B2. En una modalidad preferida adicional, R =0 es ciclobutanona, el agente reductor es NaB(OAc)3H (de manera preferida, al menos 1.1 equivalentes molares), el cuarto solvente orgánico es dicloroetano (de manera preferida, una solución aproximadamente 0.2 M-0.5 M), y el compuesto de fórmula B2 es el éster ter-butílico del ácido 4-ciclobutil-[1 ,4]diazepan- -carboxílico. En una modalidad preferida, un compuesto de Fórmula (II) se hace reaccionar con HCI (de manera preferida, aproximadamente 0.95 equivalentes) en un quinto solvente orgánico tal como etanol, metanol, isopropanol, EtOAc o una mezcla etanol/Et2O, para proporcionar una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de Fórmula (II). En una modalidad preferida adicional, el compuesto de Fórmula (II) es la (4-ciclobutil- [1 ,4]diazepan-1-il)-[6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona, el quinto solvente orgánico es etanol/Et2O (de manera preferida, una mezcla aproximadamente 1 :1), y la sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula (II) es el monohidrato del clorhidrato de la (4-ciclobut!l-[1 ,4]diazepan-1-il)-[6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin- 3-¡l]-metanona.
ESQUEMA DE REACCION C Refiriéndose al Esquema de Reacción C, las piridinas (8), en donde el sustituyente Hal está en la posición 5 ó 6 de la piridina, se acoplan con las aminas (5) utilizando los métodos de acoplamiento general de una amida para proporcionar las amidas (9). El reemplazo del sustituyente de Hal con -Z-Ar se logra mediante: 1) el desplazamiento mediante reactivos de Ar-ZH bajo condiciones básicas como se describió en el Esquema de Reacción A; o 2) acoplamiento de Ullmann en la presencia de un catalizador de cobre (I) adecuado, tal como Cul, en un solvente tal como DMF, DMSO, hexametilfosforamida (HMPA), o una mezcla de los mismos, para proporcionar los compuestos de Fórmula (I), en donde Y es CRa, Ra es -Z-Ar, y R2 es -H o los compuestos de Fórmula (I), en donde Y es CH y R2 es -Z-Ar.
ESQUEMA DE REACCION D (14) (15) Los compuestos de Fórmula (I), en donde X es N, Y es CRa, Ra es -CN, y R2 es -Z-Ar, pueden prepararse a partir de las ciano amidas (15), a las que se accede como se muestra en el Esquema de Reacción D. Los ácidos piridin-2-carboxílicos (10) se convierten en los análogos de N óxido (12) mediante la reacción con un complejo de urea-peróxido de hidrógeno y anhídrido de ácido trifluoroacético. La instalación del sustituyente ciano se logra mediante la reacción con cianuro de trimetilsililo (TMSCN) y cloruro de dimetilcarbamilo para proporcionar los ácidos de nitrilo (13). De manera alterna, los ácidos (10) pueden esterificarse de acuerdo con los métodos conocidos para proporcionar los ésteres (1 1 ), que pueden convertirse a los ésteres de N óxido (12). Siguiendo la reacción con TMSCN y cloruro de dimetilcarbamilo para instalar el grupo ciano, la hidrólisis del grupo éster proporciona los ácidos (13). Los ácidos (13) se convierten a las ciano amidas (15) mediante el acoplamiento de la amida con las aminas (5) como se describió en el Esquema de Reacción A. De manera alterna, los N óxidos (12), en donde R es H, pueden acoplarse con las aminas (5) directamente, utilizando los métodos de acoplamiento de la amida como se describió en el Esquema de Reacción A. Las amidas de N óxido (14) se hacen reaccionar con TMSCN y cloruro de dimetücarbamilo para proporcionar las ciano amidas correspondientes (15). La reacción de las amidas (15) vía el desplazamiento o los protocolos de acoplamiento de Ullmann como se describió en los Esquemas de Reacción A y C, proporcionan los compuestos de Fórmula (I), en donde X es N, Y es CRa, Ra es -CN, y R2 es -Z-Ar. Los nitrilos (15) se reducen a los análogos de aminometilo correspondientes o se hidrolizan para formar las amidas (no mostradas).
Un método para hacer un compuesto de Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, también se muestra en el Esquema de Reacción E. Un método para hacer un compuesto de Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula E3 (de manera preferida, aproximadamente 1 equivalente) vía aminación reductora con un compuesto de fórmula R1=0 (de manera preferida, al menos 1 equivalente y de manera más preferida, aproximadamente 1 .2 equivalentes), en la presencia de un agente reductor adecuado tal como NaB(OAc)3H o NaCNBH3 (de manera preferida, al menos 1 equivalente y, de manera más preferida, aproximadamente 1.5 equivalentes), en un sexto solvente orgánico tal como DCE, THF, EtOAc, etanol o metanol, a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 40°C, para proporcionar un compuesto de Fórmula (II). En una modalidad preferida adicional, el compuesto de fórmula E3 es la (1 ,4-diazepan-1-il)-(6-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il)metanona, R1=0 es ciclobutanona, el agente reductor es NaB(OAc)3H, el sexto solvente orgánico es EtOAc, y el compuesto de Fórmula (II) es la (4-ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1-il)-[6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona. El método para hacer un compuesto de Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprende además hacer reaccionar un compuesto de fórmula E2 (de manera preferida, aproximadamente 1 equivalente) con homopiperacina (de manera preferida, al menos 1 equivalente y de manera más preferida, aproximadamente 2.4 equivalentes), en la presencia de un reactivo organometálico, tal como un reactivo de alquilo de Grignard o un reactivo de alquillitio (de manera preferida, al menos 1 equivalente y de manera más preferida, aproximadamente 1.5 equivalentes), en un solvente orgánico aprótico, a una temperatura entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 30°C, para proporcionar un compuesto de fórmula E3. Los ejemplos de los reactivos organometálicos adecuados incluyen RyMgBr, RyMgCI o RyLi, en donde Ry es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o hexilo. Los solventes orgánicos apróticos adecuados incluyen THF, Et20, MTBE o 2-metil-THF. En una modalidad preferida, el compuesto de fórmula E2 es 6-(4-fluorofenoxi)nicotinato de etilo, el reactivo organometálico es hexillitio, el solvente orgánico aprótico es THF, y el compuesto de fórmula E3 es la [1 ,4]diazepan-1 -il-[6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona. El método para hacer un compuesto de Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprende además hacer reaccionar un compuesto de fórmula E1 , en donde R es metilo o etilo (de manera preferida, aproximadamente 1 equivalente), con un compuesto de fórmula B3 (de manera preferida, aproximadamente 1.1 equivalentes) en la presencia de una base (tal como CS2CO3, K2C03, NaOH o KOH, o lo similar) (de manera preferida, aproximadamente 1.1 equivalentes), en un solvente orgánico polar, aprótico, a una temperatura entre aproximadamente temperatura ambiente y aproximadamente 80°C, para proporcionar un compuesto de fórmula E2. Los solventes orgánicos polares, apróticos adecuados incluyen DMF, DMA, DMSO o acetonitrilo. En una modalidad preferida adicional, el compuesto de fórmula E1 es el 6-cloronicotinato de etilo, el compuesto de fórmula B3 es 4-fluorofenol, la base es Cs2CO3, el solvente orgánico polar, aprótico es DMF, y el compuesto de fórmula E2 es 6-(4-fluorofenoxi)nicotinato de etilo. El método para hacer un compuesto de Fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprende además: a) diluir una solución del compuesto de Fórmula (II) en EtOAc con etano!; y b) tratar la solución resultante con HCI concentrado acuoso (0.95 equivalentes), para proporcionar la sal de clorhidrato del compuesto de Fórmula (II). De manera preferida, se forma el monohidrato del clorhidrato de Fórmula (II). De manera preferida, la solución del compuesto de Fórmula (II) en EtOAc se obtiene a partir de la reacción de un compuesto de fórmula E3 con un compuesto de fórmula R1=0. En una modalidad preferida, el compuesto de Fórmula (II) es la (4-ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1-il)-[6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona. En una modalidad preferida, la sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (II) es el monohidrato del clorhidrato de la (4-ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1-il)-[6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona. Aquellos con experiencia en la técnica reconocerán que varias de las transformaciones químicas descritas anteriormente pueden realizarse en un orden diferente de aquel descrito en los Esquemas de Reacción anteriores. Los compuestos de Fórmula (I) pueden convertirse en sus sales correspondientes utilizando los métodos conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Por ejemplo, las aminas de Fórmula (I) pueden tratarse con ácido trifluoroacético (TFA), HCI, o ácido cítrico en un solvente tal como éter dietilico (Et20), diclorometano (DCM), tetrahidrofurano (THF), o metanol (MeOH), para proporcionar las formas salinas correspondientes. Los compuestos preparados de acuerdo con los esquemas de reacción descritos anteriormente pueden obtenerse como enantiómeros únicos, diastereómeros o regioisómeros, mediante síntesis enantio, diastero o regioespecífica, o mediante resolución. Los compuestos preparados de acuerdo con los esquemas de reacción anteriores pueden obtenerse de manera alterna como mezclas racémicas (1 :1) o no racémicas (no 1 :1) o como mezclas de diastereómeros o regioisómeros. En donde se obtienen mezclas racémicas y no racémicas de los enantiómeros, los enantiómeros únicos pueden aislarse utilizando métodos de separación convencionales conocidos por alguien con experiencia en la técnica, tal como cromatografía quiral, recristalización, formación diastereomérica de sales, derivación en aductos diastereoméricos, biotransformación o transformación enzimática. En donde se obtienen mezclas regioísoméricas o diastereoméricas, los isómeros únicos pueden separarse utilizando métodos convencionales tales como cromatografía o cristalización. Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar adicionalmente la invención y las varias modalidades preferidas.
EJEMPLOS Química En la preparación de los compuestos descritos en los ejemplos siguientes, los siguientes métodos experimentales generales se emplean a menos que se indique de otra manera. En donde las soluciones o mezclas se "concentraron", éstas se concentraron bajo presión reducida utilizando un evaporador giratorio. A menos que se especifique de otra manera, las soluciones de reacción se agitaron a temperatura ambiente (ta) bajo una atmósfera de N2(g). La cromatografía en columna instantánea en fase normal (FCC) se realizó típicamente con columnas de gel de sílice RediSep® utilizando NH3 2 M en MeOH/DCM como eluyente, a menos que se indique de otra manera. La cromatografía líquida de alto desempeño preparativa en fase inversa (HPLC) se realizó típicamente utilizando un instrumento Gilson® con una columna YMC-Pack ODS-A, 5 µ??, 75x30 mm, una velocidad de flujo de 25 mUminuto, detección a 220 y 254 nm, con un gradiente de 15% a 99% de acetonitrilo/(agua/0.05% de TFA) (condiciones ácidas) o un gradiente de acetonitrilo/(agua/NH4OH 20 mM) (condiciones básicas). La HPLC Analítica en Fase Inversa (Método B) se realizó utilizando un instrumento Hewlett Packard con una columna Zorbax Eclipse XBD-C8, 5 mm, 4.6 x 150 mm, y un gradiente de 1 %-99% de acetonitrilo/agua durante 8.0 minutos.
La HPLC Analítica en Fase Inversa (Método C) se realizó utilizando un Sistema de HPLC Hewlett-Packard HP1100 equipado con una columna Zorbax Eclipse XDB-C18; 4.6 x 50 mm, 1.8 µ? con una velocidad de flujo de 2 mL/minutos y una detección a 220 y 250 nm. La fase móvil fue el Solvente A: 0.1% de TFA/agua; Solvente B: 0.1 % de TFA/Acetonitrilo. La corrida del gradiente fue: 0 minutos (A:B, 75:25); 1.0 minuto (A:B, 75:25); 2.0 minutos (A:B, 5:95). Las sales de ácido trifluoroacético se obtuvieron mediante la purificación del producto de reacción crudo mediante HPLC preparativa en fase inversa. En la obtención de la caracterización de los datos descritos en los ejemplos a continuación, los siguientes protocolos analíticos se siguieron a menos que se indique de otra manera. El espectro de masas se obtuvo en un Agilent serie 1100 MSD utilizando ionización con electrorrocío (ESI) en los modos ya sea positivo o negativo. La masa calculada corresponde a la masa exacta. El espectro de RMN se obtuvo en ya sea un espectrómetro Bruker modelo DPX400 (400 MHz), DPX500 (500 MHz), DRX600 (600 MHz). El formato de los datos de 1H RMN siguientes es: desplazamiento químico en ppm campo abajo de la referencia de tetrametilsilano (multiplicidad, constante de acoplamiento J en Hz, integración). Los nombres químicos se generaron utilizando ChemDraw Ultra 6.0.2 (CambridgeSoft Corp., Cambridge, MA).
EJEMPLO 1 r6-(3.4-Dicloro-fenoxi)-piridin-3-¡n-(4-isopropil-piperacin-1-il)-metanona Paso A; 5-Bromo-2-(3,4-dicloro-fenoxi)-piridina A una solución de 2,5-dibromopiridina (2.412 g, 10.18 mmoles) en DMF (50 mL), se le agregó K2CO3 (5.22 g, 37.8 mmoles) y 3,4-diclorofenol (2.66 g, 16.3 mmoles). La mezcla se calentó a 90°C durante 18 horas, a continuación se dejó enfriar a temperatura ambiente (ta). Se agregó agua y la mezcla se extrajo con DCM. La purificación mediante FCC proporcionó el producto deseado (3.23 g, 100%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.21 (dd, J = 2.5, 0.8 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.3, 3.0 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1 H), 6.88 (dd, J = 8.8, 0.8 Hz, 1 H).
Paso B A una solución de 5-bromo-2-(3,4-dicloro-fenoxi)-piridina (0.303 g, 0.949 mmoles) en THF (4 mL), se le agregó 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7- eno (DBU; 0.30 mL, 2.0 mmoles), ciclopropil piperacina (0.30 mL, 2.4 mmoles), trans-di-m-acetatobis[2-(di-o-tolilfosfino)bencil]di-paladio (II) (catalizador de Hermann; 36.7 mg, 0.039 mmoles), t-BuPHBF4+ (17.4 mg, 0.060 mmoles), y Mo(CO)6 (301 mg, 1.14 mmoles). La mezcla de reacción se calentó en un microondas durante 6 minutos a 125°C, se enfrió a temperatura ambiente, a continuación se concentró. La purificación mediante FCC proporcionó el producto deseado (284 mg, 76%). MS (ESI): masa calculada para C19H2iCl2N3O2, 393.10; m/z encontrado, 394.7 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.24 (dd, J = 2.5, 0.8 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.03 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1 H), 3.90-3.40 (m amplio, 4H), 2.74 (h, J = 6.8 Hz, 1 H), 2.64-2.43 (m amplio, 4H), 1.04 (d, J = 7.1 Hz, 6H). Los compuestos en los Ejemplos 2-42 se prepararon utilizando procedimientos análogos a aquéllos definidos en el Ejemplo 1.
EJEMPLO 2 (4-lsopropil-piperacin-1 -il)-r6-(piridin-3-iloxi)-piridin-3-in-metanona MS (ESI): masa calculada para C-18H22N4O2, 326.17; m/z encontrado, 327.7 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.53 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 8.50 (dd, J = 4.9, 1.1 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.85 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1 H), 7.56-7.53 (m, 1 H), 7.37 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.90-3.36 (m, 4H), 2.75 (h, J = 6.8 Hz, 1 H), 2.66-2.39 (m, 4H), 1.06 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
EJEMPLO 3 (4-lsopropil-piperacin-1-il)-[6-(4-metilsuifanil-fenox!)-pirid!n-3-i!l- metanona MS (ESI): masa calculada para C20H25N3O2S, 371.17; m/z encontrado, 372.7 [ +H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.27 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 3.87-3.41 (m, 4H), 2.75 (h, J = 6.6 Hz, 1 H), 2.63-2.42 (m, 7H), 1.06 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
EJEMPLO 4 f6-(3-Cloro-fenoxi)-piridin-3-in-(4-isopropil-piperacin-1-il)-metanona O MS (ESI): masa calculada para C19H22CIN3O2, 359.14; m/z encontrado, 360.1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.26 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1 H), 7.23-7.20 (m, 1 ?), 7.18 (dd, J = 2.2, 2.2 Hz, 1 H), 7.07-7.04 (m, 1 H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 3.87-3.38 (m, 4H), 2.74 (h, J = 6.5 Hz, 1 H), 2.65-2.41 (m, 4H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
EJEMPLO 5 (4-lsopropil-piperacin-1-il)-(6-fenoxi-piridin-3-il)-metanona MS (ESI): masa calculada para C19H23N3O2, 325.18; m/z encontrado, 326.7 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.27 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.27-7.23 (m, 1 H), 7.18-7.14 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 3.86-3.40 (m, 4H), 2.75 (h, J = 6.6 Hz, 1 H), 2.66-2.41 (m, 4H), 1.06 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
EJEMPLO 6 f6-(4-Cloro-3-metil-fenoxi)-p¡ridin-3-¡n-(4-isopropil-p¡peracin-1-il)- metanona MS (ESI): masa calculada para C20H24CIN3O2, 373.16; m/z encontrado, 374.7 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.26 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.82 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J = 8.2, 2.7 Hz, 1 H), 3.87-3.41 (m, 4H), 2.75 (h, J = 6.3 Hz, 1 H), 2.65-2.43 (m, 4H), 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
EJEMPLO 7 3-f5-(4-lsopropil-piperacin-1-carbonil)-pir'idin-2-iloxn-benzonitrilo MS (ESI): masa calculada para C20H22N4O2, 350.17; m/z encontrado, 351.7 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.24 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1 H), 7.55-7.53 (m, 2H), 7.50-7.49 (m, 1 H), 7.45-7.41 (m, 1 H), 7.05 (dd, J = 8.2, 0.5 Hz, 1 H), 3.87-3.41 (m, 4H), 2.76 (h, J = 6.9 Hz, 1 H), 2.68-2.44 (m, 4H), 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
EJEMPLO 8 r6-(4-Cloro-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-isopropil-piperacin-1-il)-metanona MS (ESI): masa calculada para C19H22CIN3O2, 359.14; m/z encontrado, 360.7 [M+H]+. H RMN (CDCI3): 8.25 (dd, J = 2.5, 1.1 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.13-7.09 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 8.8, 0.5 Hz, 1 H), 3.85-3.41 (m, 4H), 2.75 (h, J = 6.3 Hz, 1H), 2.65-2.43 (m, 4H), 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
EJEMPLO 9 (4-Ciclopropil-f1,41diazepan-1-il)-[6-(3.4-dicloro-fenoxi)-piridin-3-in- metanona MS (ESI): masa calculada para C20H21CI2N3O2, 405.10; m/z encontrado, 406.7 [M+H)+. 1H RMN (CDCI3): 8.22 (s amplio, 1 H), 7.82-7.78 (m, 1 H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.02 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1 H), 6.98 (d amplio, J = 8.5 Hz, 1 H), 3.77-3.71 (m, 1 H), 3.52-3.44 (m, 3H), 3.43-3.38 (m, 1 H), 2.97-2.92 (m, 1 H), 2.89-2.72 (m, 3H), 1.98-1.71 (m, 3H), 0.52-0.33 (m, 4H).
EJEMPLO 10 r6-(4-Cloro-fenoxi)-pir¡din-3-in-(4-ciclopropil-n.41diazepan-1-il)-metanona MS (ESI): masa calculada para C20H22CIN3O2, 371.14; m/z encontrado, 372.4 [M+H]+. 1H RMN (CDC ): 8.23 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.82-7.76 (m, 1 H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.12-7.07 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.78-3.71 (m, 2H), 3.53-3.45 (m, 2H), 2.98-2.93 (m, 1 H), 2.88-2.75 (m, 3H), 1.97-1.75 (m, 3H), 0.52-0.34 (m, 4H).
EJEMPLO 11 3-r5-(4-Ciclopropil-f1 ,4ldiazepan-1-carbonil)-piridin-2-iloxn-benzonitrilo MS (ESI): masa calculada para C21H22N4O2, 362.17; m/z encontrado, 363.7 [M+H]+. 1H RMN (CDCb): 8.23 (s amplio, 1 H), 7.87-7.82 (m, 1 H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.50 (s amplio, 1 H), 7.45-7.41 (m, 1 H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 3.79-3.74 (m, 2H), 3.55-3.49 (m, 2H), 3.00-2.95 (m, 1 H), 2.89-2.78 (m, 3H), 2.00-1.79 (m, 3H), 0.54-0.36 (m, 4H).
EJEMPLO 12 r6-(4-Cloro-3-metil-fenoxi)-piridin-3-in-f4-ciclopropil-ri,41diazepan-1-in- metanona MS (ESI): masa calculada para C21 H24CIN3O2, 385.16; m/z encontrado, 386.2 [M+H)+. H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.25 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.82-7.77 (m, 1 H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 6.99-6.92 (m, 2H), 3.78-3.72 (m, 2H), 3.56-3.47 (m, 2H), 3.00-2.94 (m, 1 H), 2.89-2.76 (m, 3H), 1.99-1.76 (m, 3H), 0.53-0.35 (m, 4H).
EJEMPLO 13 (4-Ciclopropil-ri.41diazepan-1-il)-(6-fenoxi-piridin-3-íl)-metanona MS (ESI): masa calculada para C20H23N3O2, 337.18; m/z encontrado, 338.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.23 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.82-7.76 (m, 1 H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.27-7.23 (m, 1 H), 7.19-7.14 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 3.78-3.73 (m, 2H), 3.56-3.48 (m, 2H), 3.00-2.94 (m, 1 H), 2.89-2.76 (m, 3H), 1.99-1.76 (m, 3H), 0.53-0.35 (m, 4H).
EJEMPLO 14 (4-Ciclobutíl-H t4]diazepan-1-il)-[6-(3,4-dicloro-fenoxi)-piridin-3-¡n- metanona MS (ESI): masa calculada para C21 H23CI2N3O2. 419.12; m/z encontrado, 420.3 [M+H]+. H RMN (CDCI3): 8.23 (s amplio, 1 H), 7.82 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.03 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 3.80-3.73 (m, 2H), 3.57-3.48 (m, 2H), 2.96-2.81 (m, 1 H), 2.65-2.59 (m, 1 H), 2.53-2.41 (m, 3H), 2.10-1.91 (m, 3H), 1 .89-1.65 (m, 5H).
EJEMPLO 15 [6-(3,4-Dicloro-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-isopropil-[1,4ldiazepan-1-il)- metanona MS (ESI): masa calculada para C2oH23Cl2N3O2, 407.12; m/z encontrado, 408.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.24 (s amplio, 1H), 7.82 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.78-3.72 (m, 2H), 3.51-3.45 (m, 2H), 2.99-2.84 (m, 1H), 2.82-2.76 (m, 1H), 2.71-2.58 (m, 3H), 1.95-1.86 (m, 1H), 1.81-1.72 (m, 1H), 1.06-0.94 (m, 6H).
EJEMPLO 16 re-(4-Cloro-3-metil-fenoxi)-piridin-3-in-(4-ciclobutil-ri.41diazepan-1-il)- metanona MS (ESI): masa calculada para C22H26CIN3O2, 399.17; m/z encontrado, 400.3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.23 (s amplio, 1 H), 7.78 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.96-6.89 (m, 2H), 3.78-3.71 (m, 2H), 3.56-3.46 (m, 2H), 2.93-2.79 (m, 1 H), 2.64-2.57 (m, 1 H), 2.52-2.39 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.09-1.90 (m, 3H), 1.88-1.54 (m, 5H).
EJEMPLO 17 r6-(4-Cloro-3-metil-fenoxi)-piridin-3-in-(4-isopropil-f1 ,41diazepan-1-il)- metanona MS (ESI): masa calculada para C21H26CIN3O2, 387.90; m/z encontrado, 388.3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.24 (s amplio, 1 H), 7.79 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.03 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.97-6.90 (m, 2H), 3.78-3.71 (m, 2H), 3.53-3.45 (m, 2H), 2.99-2.83 (m, 1 H), 2.83-2.74 (m, 1 H), 2.71 -2.57 (m, 3H), 1.96-1.85 (m, 1 H), 1.82-1.70 (m, 1 H), 1.07-0.93 (m, 6H).
EJEMPLO 18 (4-Ciclopropil-[1,41diazepan-1-il)-[6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]- metanona MS (ESI): masa calculada para C20H22FN3O2, 355.17; m/z encontrado, 356.4 [M+H]+. 1H RMN (CDC ): 8.23 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.81-7.75 (m, 1 H), 7.14-7.08 (m, 4H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 3.77-3.70 (m, 2H), 3.54-3.39 (m, 2H), 2.99-2.93 (m, 1 H), 2.88-2.73 (m, 3H), 1.98-1.73 (m, 3H), 0.53-0.31 (m, 4H).
EJEMPLO 19 (4-Ciclobutil-f1,41diazepan-1-¡n-f6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-ill-metanona MS (ESI): masa calculada para C2iH24FN302, 369.19; m/z encontrado, 370.4 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.23 (s amplio, 1H), 7.79 (dd, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 7.13-7.08 (m, 4H), 6.95 (dd, J = 8.1, 0.5 Hz, 1H), 3.81-3.71 (m, 2H), 3.58-3.46 (m, 2H), 2.96-2.78 (m, 1H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.53-2.39 (m, 3H), 0.21-1.54 (m, 8H).
EJEMPLO 20 3-f5-(4-Ciclobutil-f1 ,41diazepan-1-carbonil)-piridin-2-iloxil-benzonitrilo MS (ESI): masa calculada para C22H24N4O2, 376.19; m/z encontrado, 377.5 [M+H]+. 1H RMN (CDC ): 8.22 (s amplio, 1H), 7.84 (dd, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 7.56-7.46 (m, 3H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.03 (dd, J = 8.3, 0.5 Hz, 1H), 3.82-3.71 (m, 2H), 3.60-3.45 (m, 2H), 2.87-2.79 (m, 1H), 2.67-2.58 (m, 1H), 2.54-2.39 (m, 3H), 2.12-1.52 (m, 8H).
EJEMPLO 21 (4-Ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1-il)-(6-fenoxi-piridin-3-il)-metanona MS (ESI): masa calculada para C21H25N3O2, 351.19; m/z encontrado, 352.5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.25 (s amplio, 1 H), 7.78 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1 H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.26-7.21 (m, 1 H), 7.17-7.13 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 3.81-3.71 (m, 2H), 3.58-3.47 (m, 2H), 2.94-2.79 (m, 1 H), 2.66-2.58 (m, 1 H), 2.54-2.39 (m, 3H), 2.12-1.92 (m, 3H), 1.89-1.55 (m, 5H).
EJEMPLO 22 (4-Ciclopropíl-piperacin-1-il)-[6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-il1-metanona MS (ESI): masa calculada para C19H2oFN3O2, 341.15; m/z encontrado, 342.5 [M+H]+. 1H RMN (CDC ): 8.24 (dd, J = 2.3, 0.5 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1 H), 7.15-7.08 (m, 4H), 6.96 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1 H), 3.84-3.33 (m, 4H), 2.76-2.49 (m, 4H), 1.70-1.61 (m, 4H), 0.54-0.37 (m, 4H).
EJEMPLO 23 r6-(3-Cloro-fenoxi)-piridin-3-in-(4-ciclopropil-ri.41diazepan-1-il)-metanona MS (ESI): masa calculada para C20H22CIN3O2, 371.14; m/z encontrado, 372.5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.25 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.83-7.77 (m, 1 H), 7.37-7.32 (m, 1 H), 7.23-7.20 (m, 1 H), 7.19-7.16 (m, 1 H), 7.07-7.04 (m, 1 H), 6.99-6.95 (m, 1 H), 3.78-3.71 (m, 2H), 3.53-3.47 (m, 2H), 2.98-2.93 (m, 1 H), 2.88-2.76 (m, 3H), 1.97-1.76 (m, 3H), 0.52-0.34 (m, 4H).
EJEMPLO 24 r6-(3-Cloro-fenoxi)-piridin-3-in-(4-ciclobutil-f1,41diazepan-1-il)-metanona MS (ESI): masa calculada para C21H21CIN3O2, 385.16; m/z encontrado, 386.2 [M+H]+. H RMN (CDCI3): 8.25 (s amplio, 1 H), 7.81 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1 H), 7.36-7.32 (m, 1 H), 7.23-7.19 (m, 1 H), 7.19-7.16 (m, 1 H), 7.07-7.03 (m, 1 H), 6.97 (dd, J = 8.5, 0.8 Hz, 1 H), 3.81-3.72 (m, 2H), 3.58-3.47 (m, 2H), 2.97-2.80 (m, 1 H). 2.68-2.58 (m, 1 H), 2.55-2.40 (m, 3H), 2.1 1-1.93 (m, 3H), 1 .90-1.55 (m, 5H).
EJEMPLO 25 r6-(4-Cloro-fenoxi)-piridin-3-ill-(4-ciclobutil-[1,4ldiazepan-1-il)-metanona MS (ESI): masa calculada para C21H21CIN3O2, 385.16; m/z encontrado, 386.5 [M+H)+. 1H RMN (CDCI3): 8.23 (s, 1 H), 7.80 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1 H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.12-7.07 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 3.79-3.72 (m, 2H), 3.57-3.47 (m, 2H), 2.95-2.79 (m, 1 H), 2.65-2.58 (m, 1 H), 2.53-2.39 (m, 3H), 2.09-1.92 (m, 3H), .88-1.56 (m, 5H).
EJEMPLO 26 f4-Ciclobutil-ri.41diazepan-1-il)-r6-(3,4-difluoro-fenoxi)-piridin-3-in- metanona MS (ESI): masa calculada para C21 H23F2N3O2F, 387.18; m/z encontrado, 388.5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.23 (s, 1 H), 7.81 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1 H), 7.24-7.16 (m, 1 H), 7.05-6.96 (m, 2H), 6.92-6.86 (m, 1 H), 3.80-3.73 (m, 2H), 3.57-3.48 (m, 2H), 2.95-2.79 (m, 1 H), 2.66-2.59 (m, 1 H), 2.54-2.40 (m, 3H), 2.1 1-1.92 (m, 3H), 1.89-1.60 (m, 5H).
EJEMPLO 27 (4-Ciclopropil-f1.41diazepan-1-il)-f6-(3.4-difluoro-fenoxi)-piridin-3-in- metanona MS (ESI): masa calculada para C20H21 F2N3O2, 373.16; m/z encontrado, 374.5 [M+H]+.
H RMN (CDC ): 8.23 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.84-7.77 (m, 1 H), 7.24-7.15 (m, 1 H), 7.06-6.95 (m, 2H), 6.93-6.87 (m, 1 H), 3.78-3.70 (m, 2H), 3.54-3.45 (m, 2H), 2.99-2.92 (m, 1 H), 2.89-2.76 (m, 3H), 1.98-1.75 (m, 3H), 0.53-0.33 (m, 4H).
EJEMPLO 28 [6-(3,4-Difluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-isopropil-piperacin-1-il)-metanona MS (ESI): masa calculada para Ci9H2iF2N3O2> 361.16; m/z encontrado, 362.5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.24 (dd, J = 2.5, 1.0 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1 H), 7.24-7.16 (m, 1 H), 7.06-6.97 (m, 2H), 6.92-6.87 (m, 1 H), 3.88-3.36 (m, 4H), 2.74 (h, J = 6.8 Hz, 1 H), 2.66-2.42 (m, 4H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 1 H).
EJEMPLO 29 (4-Ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1-il)-[6-(2-f]uoro-fenoxi)-p¡ridin-3-¡n-metanona MS (ESI): masa calculada para C21H24FN3O2, 369.19; m/z encontrado, 370.5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.20 (s amplio, 1 H), 7.81 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1 H), 7.26-7.16 (m, 5H), 7.02 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1 H), 3.81-3.71 (m, 2H), 3.59-3.46 (m, 2H), 2.96-2.78 (m, 1 H), 2.66-2.58 (m, 1 H), 2.54-2.39 (m, 3H), 2.11-1.91 (m, 3H), 1.90-1.55 (m, 5H).
EJEMPLO 30 (4-Ciclobutil-ri,41diazepan-1-il)-r6-(2,4-difluoro-fenoxi)-pir¡din-3-il1- metanona MS (ESI): masa calculada para C21 H23F2N3O2, 387.18; m/z encontrado, 388.5 [M+H]+.
H RMN (CDCI3): 8.18 (s amplio, 1 H), 7.81 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1 H), 7.22-7.16 (m, 1 H), 7.03 (dd, J = 8.5, 0.8 Hz, 1 H), 6.99-6.89 (m, 2H), 3.80-3.72 (m, 2H), 3.56-3.47 (m, 2H), 2.94-2.79 (m, 1 H), 2.65-2.59 (m, 1 H), 2.53-2.40 (m, 3H), 2.10-1.92 (m, 3H), 1.92-1.56 (m, 5H).
EJEMPLO 31 (4-Ciclopropil-ri ,4]diazepan-1-il)-r6-(2-fluoro-fenoxi)-piridin-3-in- metanona MS (ESI): masa calculada para C20H22FN3O2, 355.17; m/z encontrado, 356.5 [M+H]+. H RMN (CDCI3): 8.20 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.83-7.77 (m, 1 H), 7.26-7.1 (m, 5H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 3.78-3.69 (m, 2H), 3.55-3.45 (m,2H), 2.98-2.91 (m, 1 H), 2.88-2.75 (m, 3H), 1.97-1.75 (m, 3H), 0.53-0.33 (m, 4H).
EJEMPLO 32 (4-Ciclopropil-H ,41diazepan-1-il)-F6-(2,4-difluoro-fenoxi)-piridin-3-in- metanona MS (ESI): masa calculada para C20H21F2N3O2, 373.16; m/z encontrado, 374.5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.83-7.77 (m,1 H), 7.24-7.16 (m, 1 H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.00-6.89 (m, 2H), 3.77-3.70 (m,2H), 3.53-3.45 (m, 2H), 2.98-2.93 (m, 1 H), 2.87-2.75 (m, 3H), 1 .98-1.75 (m, 3H), 0.52-0.33 (m, 4H).
EJEMPLO 33 (4-Ciclobutil-ri,41diazepan-1-¡l)-r6-(3,5-dicloro-fenox¡)-piridin-3-ill- metanona MS (ESI): masa calculada para C21H23CI2N3O2, 419.12; m/z encontrado, 420.5 [M+H]+.
H RMN (CDC ): 8.25 (s amplio, 1H), 7.83 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 1.8, 1.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.3, 0.5 Hz, 1H), 3.82-2.60 (m, 1H), 2.55-2.41 (m, 3H), 2.12-1.94 (m, 3H), 1.90-1.57 (m, 5H).
EJEMPLO 34 (4-Ciclopropil-ri,4ldiazepan-1-il)-r6-f2,5-difluoro-fenoxi)-pirídin-3-¡n- metanona MS (ESI): masa calculada para C20H21F2N3O2, 373.16; m/z encontrado, 374.5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.20 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.84-7.79 (m, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.02-6.97 (m, 1H), 6.95-6.89 (m, 1H), 3.78-2.71 (m, 2H), 3.53-3.46 (m, 2H), 2.98-2.93 (m, 1H), 2.87-2.76 (m, 3H), 1.97-1.76 (m, 3H), 0.51-0.35 (m, 4H).
EJEMPLO 35 (4-Ciclopropil-f1,4]diazepan-1 -il)-[6-(3,5-dicloro-fenoxi)-piridin-3-in- metanona MS (ESI): masa calculada para C20H21CI2N3O2, 405.10; m/z encontrado, 406.4 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.25 (s amplio, 1 H), 7.85-7.79 (m, 1 H), 7.23 (dd, J = 1.9, 1.9 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 3.78-3.72 (m, 2H), 3.53-3.47 (m, 2H), 2.94-2.89 (m, 1 H), 2.89-2.77 (m, 3H), 1 .98-1.76 (m, 3H), 0.53-0.35 (m, 4H).
EJEMPLO 36 (4-Ciclobutil-n,41diazepan-1-il)-r6-(3.5-difluoro-fenoxi)-piridin-3-¡n- metanona MS (ESI): masa calculada para C21 H23F2N3O2, 387.18; m/z encontrado, 388.5 [M+H]+.
EJEMPLO 37 (4-Ciclopropil-ri.41diazepan-1-il)-r6-(3-fluoro-fenoxi)-piridin-3-in- metanona MS (ESI): masa calculada para C20H22FN3O2, 355.17; m/z encontrado, 356.5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.30-8.12 (m, 1 H), 7.86-7.73 (m, 1 H), 7.43-7.33 (m, 1 H), 7.03-7.83 (m, 4H), 3.84-3.65 (m, 1 H), 3.57-3.36 (m, 3H), 3.00-2.92 (m, 1 H), 2.90-2.70 (m, 3H), 2.00-1.66 (m, 3H), 0.54-0.34 (m, 4H).
EJEMPLO 38 [6-(3-Fluoro-fenoxi)-piridin-3-¡l]-(4-isopropil-[1 ,41diazepan-1-il)-metanona MS (ESI): masa calculada para C20H24F 3O2, 357.19; m/z encontrado, 358.5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.32-8.21 (m, 1 H), 7.86-7.76 (m, 1 H), 7.42-7.32 (m, 1 H), 7.03-6.85 (m, 4H), 3.85-3.68 (m, 2H), 3.59-3.40 (m, 2H), 3.08-2.77 (m, 2H), 2.73-2.58 (m, 3H), 2.02-1.86 (m, 2H), 1.15-0.89 (m, 6H).
EJEMPLO 39 (4-Ciclobutil^1l41diazepan-1-il)-f6-(3-fluoro-fenoxi)-piridin-3-in-metanona MS (ESI): masa calculada para C21 H24 N3O2, 369.19; m/z encontrado, 370.5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.29-8.22 (m, 1 H), 7.86-7.77 (m, 1 H), 7.42-7.32 (m, 1 H), 7.01-6.87 (m, 4H), 3.84-3.72 (m, 2H), 3.59-3.46 (m, 2H), 2.98-2.78 (m, 1 H), 2.68-2.58 (m, 1 H), 2.55-2.38 (m, 3H), 2.12-1.54 (m, 8H).
EJEMPLO 40 (4-Ciclobutil-M ,41diazepan-1-in-r6-(3-metil-4-metilsulfanil-fenoxi)-piridin-3- in-metanona MS (ESI): masa calculada para C23H29N3O2S, 411.12; m/z encontrado, 412.5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.31-8.19 (m, 1 H), 7.83-7.74 (m, 1 H), 7.24-7.17 (m, 1 H), 7.03-6.88 (m, 3H), 3.84-3.66 (m, 2H), 3.62-3.45 (m, 2H), 2.99-2.77 (m, 1H), 2.69-2.67 (m, 1 H), 2.56-2.38 (m, 6H), 3.52 (s, 3H), 2.13-1.50 (m, 8H).
EJEMPLO 41 (4-Ciclopropil-[1,4]diazepan-1-ilHe-(3-metil-4-metilsulfanil-fenoxi)-piridin- 3-¡l]-metanona MS (ESI): masa calculada para C22H27N3O2S, 397.18; m/z encontrado, 398.5 [M+H]+. H RMN (CDCI3): 8.30-8.19 (m, 1 H), 7.84-7.70 (m, 1 H), 7.24-7.18 (m, 1 H), 7.05-6.88 (m, 3H), 3.84-3.68 (m, 2H), 3.56-3.46 (m, 2qqH), 3.01-2.91 (m, 1 H), 2.89-2.72 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.99-1.71 (m, 3H), 0.56-0.26 (m, 4H).
EJEMPLO 42 (4-lsopropil-[1 ,4ld¡azepan-1-iQ-[6-(3-metil-4-metilsulfanil-fenoxi)-piridin-3- ill-metanona MS (ESI): masa calculada para C22H29N3O2S, 399.20; m/z encontrado, 400.5 [M+H]+. H RMN (CDCI3): 8.29-8.20 (m, 1 H), 7.81-7.65 (m, 1 H), 7.24-7.18 (m, 1 H), 7.02-6.90 (m, 3H), 3.83-3.63 (m, 2H), 3.57-3.43 (m, 2H), 3.06-2.74 (m, 2H), 2.72-2.56 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 1.98-1.87 (m, 1 H), 1.84-1.71 (m, 1 H), 1.12-0.90 (m, 6H).
EJEMPLO 43 [6-(3,4-Dicloro-fenoxi)-pir¡din-2-¡n-(4-isopropil-piperacin-1-¡l)-metanona Paso A; (6-Bromo-piridin-2-il)-(4-isopropil-piperacin-1-il)-metanona A una solución del ácido 6-bromo-piridin-2-carboxílico (100.00 mg, 0.50 mmoles) en DCM (5.0 mL), se le agregó 1-isopropilpiperacina (95.20 mg, 0.74 mmoles), seguido por clorhidrato de 1-(3-dimeti!aminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC; 189.78 mg, 0.99 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol (HOBt; 133.78 mg, 0.99 mmoles), e iPr2NEt (0.86 mL, 4.95 mmoles). Después de 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con DCM. La purificación mediante FCC proporcionó el producto deseado (83.0 mg, 54%). MS (ESI): masa calculada para C13H18BrN3O, 311.06; m/z encontrado, 312.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 7.69-7.59 (m, 2H), 7.56-7.52 (m, 1 H), 3.84-3.76 (m, 2H), 2.79-2.68 (m, 1 H), 2.62 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 1.06 (d, J = 6.5 Hz, 6H). Ensayo 1 (H3 Humano): K¡ = 1400 nM.
Paso B A una solución de la (6-bromo-piridin-2-il)-(4-isopropil-piperacin-1-il)-metanona (76.7 mg, 0.25 mmoles) en DMF (2.5 mL), se le agregó 3,4-diclorofenol (40.07 mg, 0.25 mmoles) y K2CO3 (101.93 mg, 0.74 mmoles). Después de 18 horas a 120°C, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua, y se extrajo con DCM. La purificación mediante FCC seguida por HPLC en fase inversa (condiciones básicas), proporcionó el producto deseado (10.0 mg, 3.5%). MS (ESI): masa calculada para C19H2iCl2N302, 393.10; m/z encontrado, 394.3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 7.82 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 1 H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.26 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.06-6.98 (m, 2H), 3.75-3.67 (m, 2H), 3.50-3.44 (m, 2H), 2.70-2.61 (m, 1 H), 2.55-2.48 (m, 2H), 2.23-2.15 (m, 2H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 6H). Los compuestos en los Ejemplos 44-52 se prepararon utilizando métodos análogos a aquéllos descritos en el Ejemplo 43. En donde las sales del ácido trifluoroacético se obtienen, la purificación se realizó utilizando HPLC preparativa (condiciones ácidas).
EJEMPLO 44 (4-Ciclopropil-ri .41diazepan-1-il)-r6-(3.4-dicloro-fenoxi)-piridín-2-in- metanona Paso A; (6-Bromo-piridin-2-il)-(4-ciclopropil-[1 ,4]diazepan-1-iQ-metanona MS (ESI): masa calculada para C14H18BrN30, 323.06; m/z encontrado, 326.3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 7.67-7.63 (m, 1 H), 7.62-7.58 (m, 1 H), 7.54-7.51 (m, 1 H), 3.80-3.73 (m, 2H), 3.62-3.53 (m, 2H), 3.00-2.95 (m, 1 H), 2.92-2.81 (m, 3H), 1.99-1.81 (m, 3H), 0.54-0.35 (m, 4H). Ensayo 1 (H3 Humano): K¡ = 431 nM.
Paso B MS (ESI): masa calculada para C20H21CI2N3O2, 405.10; m/z encontrado, 406.4 [M+H)+. 1H RMN (CDCI3): 7.85-7.78 (m, 1 H), 7.49-7.40 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, 1 H), 7.04-6.97 (m, 2H), 3.71-3.64 (m, 2H), 3.43-3.35 (m, 2H), 2.91-2.85 (m, 1 H), 2.75-2.69 (m, 1 H), 2.64-2.59 (m, 1 H), 2.44-2.38 (m, 1 H), 1.93-1.85 (m, 1 H), 1.64-1.50 (m, 2H), 0.51-0.28 (m, 4H).
EJEMPLO 45 (4-Ciclobutil-M .41diazepan-1-iH-f6-(3,4-dicloro-fenoxi)-piridin-2-in- metanona Paso A; (6-Bromo-piridin-2-il)-(4-ciclobutil-[1 ,41diazepan-1 -il)-metanona MS (ESI): masa calculada para C 5H2oBrN30, 337.08; m/z encontrado, 339.2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 7.67-7.58 (m, 2H), 7.54-7.50 (m, 1 H), 3.85-3.74 (m, 2H), 3.69-3.52 (m, 2H), 3.01-2.86 (m, 1 H), 2.69-2.44 (m, 4H), 2.14-1 .53 (m, 8H). Ensayo 1 (H3 Humano): K¡ = 33 nM.
Paso B MS (ESI): masa calculada para C21 H23CI2N3O2, 419.12; m/z encontrado, 420.4 [M+H]+. H RMN (CDCI3): 7.86-7.78 (m, 1 H), 7.50-7.39 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 1 H), 7.04-6.97 (m, 2H), 3.73-3.66 (m, 2H), 3.48-3.42 (m, 1 H), 3.39 (t, J = 6.5 Hz, 1 H), 2.91-2.58 (m, 1 H), 2.57-2.51 (m, 1 H), 2.91-2.58 (m, 1 H), 2.23-2.20 (m, 1 H), 2.14-1.87 (m, 4H), 1.86-1.48 (m, 5H).
EJEMPLO 46 f6-(3.4-Dicloro-fenoxi)-piridin-2-in-(4-isopropSI-ri.41diazepan-1-il)- metanona Paso A; (6-Bromo-piridin-2-il)-(4-isopropil-[1 ,41diazepan-1 -il)-metanona MS (ESI): masa calculada para 325.08; m/z encontrado, 328.3 [M+H]+. H RMN (CDCI3): 7.68-7.58 (m, 2H), 7.54-7.50 (m, 1 H), 3.82-3.72 (m, 2H), 3.63-3.53 (m, 2H), 3.01 -2.87 (m, 1 H), 2.84-2.76 (m, 1 H), 2.77-2.61 (m, 3H), 2.02-1.78 (m, 2H), 1 .08-0.95 (m, 6H). Ensayo 1 (H3 Humano): K¡ = 752 nM.
Paso B MS (ESI): masa calculada para C20H23CI2N3O2, 407.12; m/z encontrado, 408.4 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 7.86-7.79 (m, 1 H), 7.51-7.40 (m, 2H), 7.25 (d, J = 2.7, 1 H), 7.03-6.96 (m, 2H), 3.73-3.67 (m, 2H), 3.65-3.57 (m, 2H), 3.47-3.43 (m, 1 H), 3.41 -3.35 (m, 1 H), 2.99-2.67 (m, 2H) 2.62-2.54 (m, 1 H), 2.45-2.32 (m, 2H), 1.98-1.41 (m, 2H), 1 .00-0.92 (m, 6H).
EJEMPLO 47 Sal del ácido trifluoroacético de la [6-(4-cloro-3-metil-fenoxi)-piridin-2-in- (4-ciclopropil-M ,41diazepan-1 -il)-metanona MS (ESI): masa calculada para C21 H24CIN3O2, 385.16; m/z encontrado, 386.5 [ +H]+. 1H RMN (MeOD): 8.04-7.94 (m, 1 H), 7.62-7.39 (m, 2H), 7.25-7.10 (m, 2H), 7.08-6.96 (m, 1 H), 4.42-3.08 (m, 7H), 3.03-2.96 (m, 1 H), 2.92-2.82 (m, 0.5H), 2.59-2.50 (m, 0.5H), 2.44-2.35 (m, 3H), 2.28-2.04 (m, 1 H), 1.95-1.35 (m, 1 H), 1.09-0.86 (m, 4H).
EJEMPLO 48 Sal del ácido trifluoroacético de la f6-(4-cloro-3-metil-fenoxi)-piridin-2-in- (4-ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-metanona MS (ESI): masa calculada para C22H26CIN3O2, 399.17; m/z encontrado, 400.5 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8.09-7.90 (m, 1 H), 7.63-7.37 (m, 2H), 7.26-7.10 (m, 2H), 7.08-6.94 (m, 1 H), 4.32-3.24 (m, 7H), 3.19-2.50 (m, 3H), 2.50-1.20 (m, 7H), 1.98-1.67 (m, 3H).
EJEMPLO 49 Sal del ácido trifluoroacético de la f6-(4-cloro-3-metil-fenoxi)-piridin-2-i i- (4-isopropil-[1 ,4]diazepan-1 -iQ-metanona MS (ESI): masa calculada para C21 H26CIN3O2, 387.17; m/z encontrado, 388.5 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8.08-7.93 (m, 1 H), 7.50-7.38 (m, 2H), 7.29-7.09 (m, 2H), 7.07-6.96 (m, 1 H), 4.18-3.86 (m, 1 H), 3.86-3.40 (m, 4H), 3.41-2.82 (m, 4H), 2.44-2.35 (m, 3H), 2.33-1.97 (m, 1 H), 1.93-1.76 (m, 1 H), 1.39-1.08 (m, 6H).
EJEMPLO 50 Sal del ácido trifluoroacético de la r5-(3,4-dicloro-fenoxi)-piridin-2-in-(4- isopropil-f 1 ,41diazepan-1 -il)-metanona Paso A; (5-Bromo-piridin-2-il)-(4-isopropil-í ,41diazepan-1-il)-metanona MS (ESI): masa calculada para C14H2oBrN3O, 326.08; m/z encontrado, 328.4 [M+H]+. H RMN (CDCI3): 8.64 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1 H), 7.93-7.89 (m, 1 H), 7.56-7.52 (m, 1 H), 3.81-7.75 (m, 2H), 3.60-3.53 (m, 2H), 3.00-2.85 (m, 1 H), 2.83-2.77 (m, 1 H), 2.72-2.60 (m, 3H), 1.97-1.90 (m, 1 H), 1.84-1 .72 (m, 1 H), 1.05-0.96 (m, 6H). Ensayo 1 (H3 Humano): K¡ = 194 nM.
Paso B MS (ESI): masa calculada para C20H23CI2N3O2, 407.12; m/z encontrado, 408.4 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8.45-8.34 (m, 1 H), 7.87-7.71 (m, 1 H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 1 H), 7.14-7.05 (m, 1 H), 4.23-3.50 (m, 7H), 3.45-3.27 (m, 2H), 2.39-2.10 (m, 2H), 1.44-1.34 (m, 6H).
EJEMPLO 51 Sal del ácido trifluoroacético de la (4-ciclobutil-[1,4]diazepan-1-il)-r5-(3,4- dicloro-fenoxi)-piridin-2-¡n-metanona Paso A; (5-Bromo-piridin-2-il)-(4-ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1-il)-metanona MS (ESI): masa calculada para C 5H2oBrN3O, 337.08; m/z encontrado, 340.4 [M+H]+. 1H RMN (CDC!3): 8.66-8.61 (m, 1 H), 7.95-7.89 (m, 1 H), 7.58-7.52 (m, 1 H), 3.82-3.76 (m, 2H), 3.65-3.55 (m, 2H), 2.98-2.82 (m, 1 H), 2.67-2.60 (m, 1H), 2.56-2.44 (m, 3H), 2.12-1.55 (m, 8H). Ensayo 1 (H3 Humano): K¡ = 1 1 nM.
Paso B MS (ESI): masa calculada para C21H23CI2N3O2, 419.12; m/z encontrado, 420.4 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8.49-8.31 (m, 1 H), 7.92-7.72 (m, 1 H), 7.70-7.53 (m, 2H), 7.77-7.28 (m, 1 H), 7.21-7.04 (m, 1 H), 4.37-4.02 (m, 1 H), 3.97-3.02 (m, 8H), 2.52-2.06 (m, 6H), 2.01-1.71 (m, 2H).
EJEMPLO 52 Sal del ácido trifluoroacético de la (4-ciclopropil-ri,4ldiazepan-1-il)-f5- (3.4-dicloro-fenoxi)-piridin-2-in-metanona Paso A; (5-Bromo-p¡ridin-2-il)-(4-ciclopropil-f1 ,4ldiazepan-1-iD-metanona MS (ESI): masa calculada para C14H 8BrN3O, 323.06; m/z encontrado, 324.4 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.66-8.62 (m, 1 H), 7.95-7.89 (m, 1 H), 7.58-7.51 (m, 1 H), 3.82-3.73 (m, 2H), 3.63-3.52 (m, 2H), 3.01-2.94 (m, 1 H), 2.90-2.78 (m, 3H), 2.01-1.78 (m, 3H), 0.54-0.34 (m, 4H). Ensayo 1 (H3 Humano): K¡ = 115 nM.
Paso B MS (ESI): masa calculada para C20H21CI2N3O2, 405.10; m/z encontrado, 406.4 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8.43-8.32 (m, 1 H), 7.87-7.72 (m, 1 H), 7.64-7.42 (m, 2H), 7.40-7.29 (m, 1 H), 7.14-7.01 (m, 1 H), 4.08-3.43 (m, 8H), 3.08-2.93 (m, 1 H), 2.48-2.09 (m, 2H), 1.12-0.94 (m, 4H).
EJEMPLO 53 Sal del ácido trifluoroacético de la 3-(3,4-(.????G?-??????)-6-(4-?8??G????· piperacin-1-carbonil)-piridin-2-carbonitrilo Paso A; Ester metílico del ácido 5-bromo-piridin-2-carboxilico Una mezcla del ácido 5-bromo-2-piridin-carboxílico (26.2 g, 0.124 mol) y H2SO4 concentrado (12.5 mL) en MeOH (250 mL), se calentó a 60°C y se diluyó con MeOH adicional (250 mL). Después de 18 horas a 60°C, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con DCM, y se lavó con una solución que consiste de 21 g KOH en 200 mL agua, K2CO3 saturado y agua. La capa orgánica se secó y se concentró para proporcionar el compuesto del título (21.4 g, 76%) como un sólido blanco. Este material se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso B; Ester metílico del ácido 5-bromo-1-oxo-piridin-2-carboxilico A una mezcla a 0°C del éster metílico del ácido 5-bromo-piridin-2-carboxílico (10.1 g, 46.8 mmoles) y un complejo de urea-peróxido de hidrógeno (9.33 g, 99.2 mmoles) en acetonitrilo (150 mL), se le agregó anhídrido trifluoroacético (13.0 mL, 93.7 mmoles). Después de 2 horas, la mezcla se vertió en HCI 0.5 M y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 saturada acuosa, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante FCC (acetato de etilo (EtOAc)/hexanos), para proporcionar el compuesto del título (9.70 g, 89%) como un aceite viscoso incoloro. MS (ESI): masa calculada para C7H6BrNO3, 230.95; m/z encontrado, 232.2 [M+H]+. 1H RMN (d6-acetona): 8.49-8.48 (m, 1 H), 7.63-7.62 (m, 2H), 3.89 (s, 3H).
Paso C; Ester metílico del ácido 5-bromo-6-ciano-piridin-2-carboxilico Una mezcla del éster metílico del ácido 5-bromo-1-oxo-piridin-2-carboxílico (9.43 g, 40.6 mmoles), TMSCN (54 mL) y cloruro de dimetilcarbamilo (38 mL) se calentó a 50°C durante 16 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió sobre agua con hielo que contiene NaOH (40 g, 1 mol). La mezcla se extrajo con DCM (2x), y las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron para proporcionar el producto crudo como un sólido rojo. La recristalización a partir de MeOH caliente y FCC (EtOAc/hexanos) del licor madre concentrado junto, proporcionó el compuesto del titulo (7.51 g, 77%). 1H RMN (d6-acetona): 8.83 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.96 (s, 3H).
Paso D; Acido 5-bromo-6-ciano-p¡r¡din-2-carboxílico A una solución de trimetilsilanoato de potasio (0.80 g, 6.22 mmoles) en THF (26 mL), se le agregó el éster metílico del ácido 5-bromo-6-ciano-piridin-2-carboxílico (998 mg, 4.15 mmoles). La mezcla se calentó a 50°C durante 3 horas, a continuación se enfrió a temperatura ambiente y se trató con HCI (4 N en dioxano; 1 .60 mL). Después de 30 minutos, la mezcla se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc caliente y se filtró. El filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título (993 mg, >100%), el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso E; 3-Bromo-6-(4-isopropil-piperacin-1-carbonil)-piridin-2-carbonitrilo Una mezcla del ácido 5-bromo-6-ciano-piridin-2-carboxílico (875 mg, 3.85 mmoles), HOBt (882 mg, 6.53 mmoles) y EDC (1.11 g, 5.80 mmoles) en DMF (32 mL), se agitó durante 5 minutos y a continuación se trató con -isopropil-piperacina (943 mg, 7.35 mmoles). Después de 5 horas, la mezcla se diluyó con DCM, se lavó con NaOH 1 N y agua, se secó y se concentró. La purificación del residuo mediante FCC proporcionó una espuma viscosa que se cristalizó tras el reposo. La purificación adicional mediante HPLC en fase inversa proporcionó el compuesto del título (476 mg, 37%). MS (ESI): masa calculada para C14H 7BrN4O, 336.06; m/z encontrado, 337.2 [M+H]+. 1H RMN (d6-acetona): 8.43 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.70-3.68 (m, 2H), 3.51-3.49 (m, 2H), 2.73 (septeto, J = 6.6 Hz, 1 H), 2.58-2.56 (m, 2H), 2.50-2.48 (m, 2H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
Paso F Una mezcla de 3-bromo-6-(4-isopropil-piperacin-1-carbonil)-piridin-2-carbonitrilo (54.4 mg), 3,4-diclorofenol (76.8 mg) y CS2CO3 anhidro (350 mg) en DMSO (0.6 mL) se calentó mediante irradiación con microondas a 150°C durante 30 minutos. La mezcla se purificó mediante HPLC para proporcionar el compuesto del título (18.5 mg, 31 %) como la sal de TFA. MS (ESI): masa calculada para C20H20CI2N4O2, 418.10; m/z encontrado, 419.2 [M+H]+. H R N (MeOD): 8.00 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.23-7.21 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1 H), 4.87-4.80 (s amplio, 1 H), 4.59-4.48 (s amplio, 1 H), 3.70-3.46 (m, 4H), 3.35-3.18 (s amplio, 3H), 1.41 (d, J = 7.2 Hz, 6H).
EJEMPLO 54 Sal del ácido trífluoroacetico de la amida del ácido 3-(3,4-dicloro-fenoxi)- 6-(4-isopropil-piperacin-1-carbonil)-piridin-2-carboxílico El compuesto del título se obtuvo a partir del Ejemplo 53, utilizando métodos similares a aquéllos descritos en el Ejemplo 62 (9.8 mg, 16%). MS (ESI): masa calculada para C20H22CI2N4O3, 436.1 1 ; m/z encontrado, 437.3 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 7.97 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.06-7.04 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1 H), 4.6 (s amplio, 1 H), 3.90 (s, 2H), 3.69-3.55 (m, 3H), 3.55-3.46 (s amplio, 1 H), 3.42-3.20 (m amplio, 3H), 1.41 (d, J = 7.2 Hz, 6H).
EJEMPLO 55 6-(4-Ciclopropil-f1.41diazepan-1-carboni!)-3-(4-metilsulfanil°fenoxi¾- piridin-2-carbonitrilo Paso A; Acido 5-bromo-1-oxo-piridin-2-carbox¡lico A una mezcla a 0°C del ácido 5-bromo-picolínico (18.5 g, 91.6 mmoles) y un complejo de urea-peróxido de hidrógeno (18.2 g, 0.194 moles) en acetonitrilo (275 mL), se le agregó anhídrido trifluoroacético (26 mL, 0.187 mol). Después de 4.5 horas, la mezcla se trató con Na2S203 acuoso a 0°C, se agitó durante 10 minutos, y a continuación se extrajo con DCM (300 mL X 5). Las capas orgánicas combinadas se concentraron para proporcionar el producto crudo, el cual se suspendió en agua en ebullición (500 mL) y se filtró. El filtrado sólido se trituró con MeOH en ebullición (500 mL) dos veces, dejando un sólido amarillo. Los extractos acuosos y metabólicos se combinaron y se concentraron hasta sequedad para proporcionar >100% del ácido como un sólido tostado. MS (ESI): masa calculada para C6H4BrNO3, 216.94; m/z encontrado, 218.1 [M+H]+. 1H RMN (d6-DMSO): 17.70 (s, 1 H), 9.19 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.18-8.12 (m, 2H).
Paso B; (5-Bromo-1-oxo-piridin-2-il)-(4-ciclopropil-[1 ,41diazepan-1-il)-metanona Una mezcla del ácido 5-bromo-1-oxo-piridin-2-carboxílico (1.12 g, 5.15 mmoles), HOBt (1.17 g, 8.69 mmoles), y EDC (1.56 g, 8.14 mmoles) en DMF (32 mL), se agitó durante 5 minutos y a continuación se trató con diclorhidrato de 1-ciclopropil-[1 ,4]diazepan (1.38 g, 6.48 mmoles) y 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU; 2.3 mL, 15.4 mmoles). Después de 22 horas, la mezcla se diluyó con DCM y se lavó con NaOH 1 N y agua. La capa orgánica se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante FCC para proporcionar el compuesto del título (1.13 g, 65%). MS (ESI): masa calculada para C14H18BrN3O2, 339.06; m/z encontrado, 340.2 [M+H]+.
Paso C; 3-Bromo-6-(4-ciclopropil-[1 ,4ldiazepan-1-carbonil)-piridin-2-carbonitrilo El compuesto del título (76%), se preparó utilizando métodos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 53, Paso C. MS (ESI): masa calculada para C15H17BrN4O, 348.0586; m/z encontrado, 349.6 [M+H]+. 1H RMN (d6-acetona): 8.42 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.83-7.81 (m, 1 H), 3.70-3.68 (m, 2H), 3.55-3.52 (m, 2H), 2.93-2.91 (m, 1 H), 2.87-2.80 (m, 3H), 1.96-1.87 (m, 2H), 1.84-1.80 (m, 1 H), 0.46-0.44 (m, 1 H), 0.43-0.41 (m, 1 H), 0.37-0.35 (m, 1 H), 0.32-0.30 (m, 1 H).
Paso D El compuesto de! título (71%), se preparó utilizando métodos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 53, Paso F, con la purificación mediante FCC. MS (ESI): masa calculada para C22H24N4O2S, 408.16; m/z encontrado, 409.7 [M+H]+. 1H RMN (d6-acetona): 7.87-7.85 (dd, J = 8.7, 3.6 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.70-3.68 (m, 2H), 3.61-3.58 (m, 2H), 3.40-3.37 (m, 3H), 2.92-2.88 (m, 2H), 2.85-2.81 (m, 2H), 2.77-2.70 (m, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.96-1.83 (m, 4H), 1.75-1.71 (m, 1 H), 0.46-0.44 (m, 1 H), 0.43-0.40 (m, 1 H), 0.37-0.35 (m, 1 H), 0.33-0.30 (m, 2H). Los compuestos en los Ejemplos 56-61 se prepararon utilizando métodos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 55, con las excepciones en donde se indicaron.
EJEMPLO 56 Sal de clorhidrato de 6-(4-ciclopropil-n,41diazepan-1-carbonil)-3-(piridin- 3-iloxi)-piridin-2-carbonitrilo MS (ESI): masa calculada para C20H21 N5O2, 363.18; m/z encontrado, 364.7 [M+H]+. H RMN (d6-acetona): 8.62 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 8.56-8.55 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1 H), 7.90-7.88 (dd, J = 8.8, 3.5 Hz, 1 H), 7.78-7.75 (m, 1 H), 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.56-7.54 (dd, J = 8.5, 5.0 Hz, 1 H), 3.70 (m, 2H), 3.62-3.58 (m, 2H), 2.93-2.88 (m, 2H), 2.85-2.81 (m, 2H), 1.96-1.83 (m, 3H), 0.47-0.41 (m, 2H), 0.38-0.35 (m, 1 H), 0.33-0.31 (m, 1 H). La base libre se disolvió en HCI en exceso (1.25 M en MeOH), y se concentró para proporcionar la sal de clorhidrato.
EJEMPLO 57 3-(4-Cloro-3-metil-fenoxi)-6-(4-ciclopropil-M.41diazepan-1-carbonil)- piridin-2-carbonitrilo MS (ESI): masa calculada para C22H23CIN4O2, 410.15; m/z encontrado, 41 1.1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 9.9 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.90 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1 H), 3.78-3.74 (m, 2H), 3.70-3.64 (m, 2H), 2.98-2.94 (m, 2H), 2.88-2.83 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.98-1.86 (m, 3H), 0.52-0.36 (m, 4H).
EJEMPLO 58 6-f4-Cíclopropil-[1,4]diazepan-1-carbonil)-3-(3,4-dicloro-fenoxi)-piridin-2- carbonitríio MS (ESI): masa calculada para C2iH2oCI2N4O2, 431.31 ; m/z encontrado, 432.9 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 7.92-7.89 (m, 1 H), 7.54 (dd, J = 8.7, 0.6 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J = 8.8, 1.1 Hz, 1 H), 7.27-7.25 (m, 1 H), 7.00 (ddd, J = 8.8, 2.8, 0.9 Hz, 1 H), 3.79-3.75 (m, 2H), 3.70-3.64 (m, 2H), 2.99-2.94 (m, 2H), 2.89-2.83 (m, 2H), 1.98-1.85 (m, 3H), 0.52-0.37 (m, 4H).
EJEMPLO 59 6-(4-Ciclopropil-[1,41diazepan-1-carbonil)-3-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-2- carbonitrilo MS (ESI): masa calculada para C21H21FN4O2, 380.42; m/z encontrado, 381.5 [M+H]+. H RMN (CDCI3): 7.84 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J = 8.8, 0.4 Hz, 1 H), 7.17-7.07 (m, 4H), 3.79-3.70 (m, 2H), 3.68-3.63 (m, 2H), 2.97-2.91 (m, 2H), 2.87-2.81 (m, 2H), 1.97-1.83 (m, 3H), 0.50-0.34 (m, 4H).
EJEMPLO 60 6-(4-Ciclopropil-ri,4ldiazepan-1-carbonil)-3-(3-fluoro-fenoxi)-piridin-2- carbonitrilo MS (ESI): masa calculada para C21 H21FN4O2, 380.42; m/z encontrado, 381.5 [M+H]+. 1H RMN (CDCU): 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J = 14.7, 8.2 Hz, 1 H), 7.33 (dd, J = 8.9, 0.8 Hz, 1 H), 7.05-6.95 (m, 1 H), 6.92-6.83 (m, 2H), 3.78-3.73 (m, 2H), 3.69-3.63 (m, 2H), 2.98-2.93 (m, 2H), 2.88-2.82 (m, 2H), 1.97-1.85 (m, 3H), 0.51-0.35 (m, 4H).
EJEMPLO 61 6-(4-Ciclopropil-f1,41diazepan-1-carbonil)-3-(2-fluoro-fenoxi)-piridin-2- carbonitrilo MS (ESI): masa calculada para C21 H21 FN4O2, 380.42; m/z encontrado, 381.5 [M+H]+. H RMN (CDCI3): 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.32-7.27 (m, 1 H), 7.27-7.21 (m, 3H), 7.17 (dd, J = 8.8, 1.1 Hz, 1 H), 3.76-3.70 (m, 2H), 3.68-3.62 (m, 2H), 2.96-2.92 (m, 2H), 2.86-2.81 (m, 2H), 1.95-1.84 (m, 3H), 0.49-0.34 (m, 4H).
EJEMPLO 62 Amida del ácido 6-(4-ciclopropil-f1,41diazepan-1-carbonil)-3-(4- metilsulfanil-fenoxi)-piridin-2-carboxílico Una mezcla de 6-(4-ciclopropil-[1 ,4]diazepan-1-carbon¡l)-3-(4-metilsulfanil-fenoxi)-pirid¡n-2-carbonitr¡lo (171.0 mg), NH3 acuoso al 28% (5 mL), y H202 acuoso al 30% (1.0 mL) en MeOH (4.0 mL) se agitó durante 1.5 horas. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con Na2S2O3 saturado acuoso. La capa orgánica se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC en fase inversa seguida por FCC, para proporcionar el compuesto del título (46.4 mg, 26%). MS (ESI): masa calculada para C22H26N4O3S, 426.17; m/z encontrado, 427.8 [M+H]+. H RMN (d6-acetona): 7.74-7.72 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.55 (s amplio, 1 H), 7.51-7.49 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.82 (s amplio, 1 H), 3.71 -3.68 (m, 2H), 3.65-3.61 (m, 2H), 2.93-2.88 (m, 2H), 2.85-2.80 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.96-1.80 (m, 3H), 0.46-0.44 (m, 1 H), 0.42-0.40 (m, 1 H), 0.37-0.36 (m, 1 H), 0.32-0.30 (m, 1 H).
EJEMPLO 63 Amida del ácido 6-(4-ciclopropil-[1,4ldiazepan-1-carbonil)-3-(piridin-3- iloxi)-piridin-2-carboxílico El compuesto del título (67%), se preparó utilizando métodos análogos a aquéllos descritos para el Ejemplo 62. MS (ESI): masa calculada para C20H23N5O3, 381 .18; m/z encontrado, 382.7 [M+H]+. 1H RMN (d6-acetona): 8.37 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.35-8.34 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.81 -7.78 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1 H), 7.69-7.67 (m, 1 H), 7.61 (s amplio, 1 H), 7.41-7.35 (m, 2H), 6.83 (s amplio, 1 H), 3.72-3.69 (m, 2H), 3.65-3.60 (m, 2H), 2.94-2.80 (m, 5H), 1.96-1.82 (m, 3H), 0.48-0.44 (m, 1 H), 0.42-0.40 (m, 1 H), 0.38-0.34 (m, 1 H), 0.33-0.29 (m, 1 H).
EJEMPLO 64 Sal del ácido trifluoroacético de la [6-aminometil-5-(3,4-dicloro-fenoxi)- piridin-2-¡n-(4-isopropil-piperacin-1-¡l)-metanona Una mezcla de 3-(3,4-dicloro-fenoxi)-6-(4-isopropil-piperacin-1- carbonil)-piridin-2-carbonitrilo (20.0 mg, 0.038 mmoles) y CoCI2»6H2O (29.7 mg, 0.125 mmoles) en THF/agua (2:1 ; 0.6 mL), se agitó durante 5 minutos y a continuación se trató con NaBH4 (34.3 mg, 0.907 mmoles). Después de 6 horas, la mezcla se diluyó con DCM, se lavó con NaOH 1 N, se secó sobre Na2CO3, y se concentró. La HPLC en fase inversa proporcionó el producto deseado como la sal de TFA (4.7 mg, 19%). MS (ESI): masa calculada para C20H24CI2N O2, 422.13; m/z encontrado, 423.3 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.16-7.14 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1 H), 4.47 (s, 2H), 3.74-3.60 (m, 4H), 3.52-3.38 (s amplio, 2H), 3.36-3.10 (s amplio, 3H), 1.41 (d, J = 6.6 Hz, 6H). Los compuestos en los Ejemplos 65-83 se prepararon utilizando métodos análogos a aquéllos descritos en los ejemplos precedentes, excepto en donde se note de otra manera.
EJEMPLO 65 (4-Ciclopentil-ri,4ldiazepan-1-il)-(6-fenoxi-piridin-3-il)-metanona O MS (ESI): masa calculada para C22H27N3O2, 365.21 ; m/z encontrado 366.5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.33-7.25 (m, 1 H), 7.85-7.78 (m, 1 H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.30-7.24 (m, 1 H), 7.20-7.13 (m, 2H) 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 3.94-3.72 (m, 2H), 3.65-3.50 (m, 2H), 3.50-3.10 (m, 5H), 2.15-1.20 (m, 10H).
EJEMPLO 66 (4-Ciclopentil-f1,4ldiazepan-1-il)-[6-(3,4-dicloro-fenoxi)-piridin-3-»n- metanona MS (ESI): masa calculada para C22H25CI2N3O2, 433.13; m/z encontrado, 434.5 [M+H]+. 1H RMN (CDC ): 8.27-8.24 (m, 1 H), 7.84 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.03-7.00 (m, 1 H), 3.84-7-3.72 (m, 2H), 3.01-2.81 (m, 2H), 2.80-2.66 (m, 3H), 2.05-1.27 (m, 10H).
EJEMPLO 67 (4-Ciclopentil 1,4]diazepan-1-il)-r6-(4-fluoro-fenoxi¾-piridin-3-il1-metanona MS (ESI): masa calculada para C22H26FN3O2, 383.20; m/z encontrado, 384.5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.30-8.20 (m, 1 H), 8.87-7.76 (m, 1 H), 7.15-7.09 (m, 4H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 3.87-3.71 (m, 2H), 3.62-3.47 (m, 2H), 3.10-2.67 (m, 5H), 2.15-1.24 (m, 10H).
EJEMPLO 68 Sal del ácido trifluoroacético de la f5-(4-cloro-fenoxH-piridin-2-¡n-(4- ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-metanona A una mezcla de (5-bromo-pir¡d¡n-2-il)-(4-¡sopropil-piperacin-1-il)- metanona (175 mg, 0.52 mmoles) en DMA (2.5 mL), se le agregaron 4-clorofenol (133 mg, 1.03 mmoles) y Cs2CO3 (336 mg, 1.03 mmoles). La mezcla se calentó a 200°C durante 90 minutos y se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó mediante FCC, seguido por HPLC en fase inversa, para proporcionar el compuesto del titulo (108 mg, 42%). MS (ESI): masa calculada para C2iH24CIN3O2l 385.16; m/z encontrado, 386.5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.36-8.27 (m, 1 H), 7.71 -7.62 (m, 1 H), 7.40-7.29 (m, 3H), 7.05-6.97 (m, 2H), 3.86-3.76 (m, 2H), 3.75-3.68 (m, 1 H), 3.68-3.62 (m, 2H), 3.00-2.84 (m, 1 H), 2.71 -2.63 (m, 1 H), 2.62-2.46 (m, 2H), 2.13-1.96 (m 3H), 1.96-1.77 (m, 3H), 1.76-1.53 (m, 2H).
EJEMPLO 69 Sai del ácido trifluoroacético de la (4-ciclobutil-ri,41diazepan-1-ilH5-(4- fluoro-fenoxi)-piridin-2-il]-metanona MS (ESI): masa calculada para C21 H24FN3O2, 369.19; m/z encontrado, 370.5 [M+H]+. H RMN (MeOD): 8.37-8.29 (m, 1 H), 7.84-7.69 (m, 1 H), 7.51-7.44 (m, 1 H), 7.27-7.13 (m, 4H), 4.35-4.03 (m, 1 H), 3,93-3.05 (m, 8H), 2.45-2.17 (m, 6H), 1.97-1.73 (m, 2H).
EJEMPLO 70 Sal del ácido trifluoroacético de la f5-(3-cloro-fenoxi)-pir¡dín-2-¡n-(4- ciclobutil-H ,4ldiazepan-1 -il)-metanona MS (ESI): masa calculada para C21 H24CIN3O2, 385.16; m/z encontrado, 386.5 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8.42-8.33 (m, 1 H), 7.82-7.78 (m, 1 H), 7.60-7.52 (m, 1 H), 7.49-7.41 (m, 1 H), 7.32-7.25 (m, 1 H), 7.21-7.17 (m, 1 H), 7.1 1-7.06 (m, 1 H), 7.38-4.05 (m, 1 H), 3.96-3.02 (m, 8H), 2.47-2.13 (m, 6H), 1.96-1.73 (m, 2H).
EJEMPLO 71 Sal del ácido trifluoroacético de la (4-ciclobutil-p1.41d¡azepan-1-il)-r5-(3- fluoro-fenoxQ-piridin-2-in-metanona MS (ESI): masa calculada para C21H24FN3O2, 369.18; m/z encontrado, 370.5 [M+H]+.
H RMN (MeOD): 8.44-8.34 (m, 1H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.62-7.54 (m, 1H), 7.52-7.43 (m, 1H), 7.07-6.99 (m, 1H), 6.99-6.90 (m, 2H), 4.39-4.03 (m, 1H), 3.96-3.03 (m, 8H), 2.46-2.16 (m, 6H), 1.98-1.76 (m, 2H).
EJEMPLO 72 (4-Ciclobutil-f1,41diazepan-1-il)-r5-(2-fluoro-fenoxi)-piridin-2-in-metanona MS (ESI): masa calculada para C2iH24FN302, 369.18; m/z encontrado, 370.5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.36-8.26 (m, 1H), 7.68-7.60 (m, 1H), 7.31-7.12 (m, 4H), 3.84-3.75 (m, 2H), 3.72-3.67 (m, 1H), 3.67-3.61 (m, 1H), 3.0-2.82 (m, 1H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.58-2.44 (m, 3H), 2.11-1.95 (m, 3H), 1.93-1.74 (m, 3H), 1.74-1.54 (m, 2H).
EJEMPLO 73 f6-(2-Cloro-fenoxií-piridin-3-in-(4-ciclobutil-f1.41diazepan-1-il)-metanona MS (ESI): masa calculada para C21H24CIN3O2, 385.16; m/z encontrado, 386.5 [M+H]+.
EJEMPLO 74 (4-Ciclopentil-piperacin-1-il)-r6-(4-fluoro-fenox¾)-piridin-3-in-metanona MS (ESI): masa calculada para C21 H24FN3O2, 369.19; m/z encontrado, 370.5 [M+H]+.
EJEMPLO 75 r6-(2-Cloro-fenoxi)-piridin-3-in-(4-isopropil-piperacin-1-il)-metanona MS (ESI): masa calculada para C19H22CIN302, 359.14; m/z encontrado, 360.5 [M+H]+.
EJEMPLO 76 r6-(2-Cloro-fenoxi)-piridin-3-in-(4-ciclopentil-piperacin-1-il)-metanona MS (ESI): masa calculada para C21 H24CIN3O2, 385.16; m/z encontrado, 386.5 [M+H]+.
EJEMPLO 77 re-(4-Cloro-fenoxi)-piridin-3-il1-(4-ciclopentil-piperacin-1-il)-metanona MS (ESI): masa calculada para C21 H24CIN3O2, 385.16; m/z encontrado, 386.5 [M+H]+.
EJEMPLO 78 (4-Ciclopentil^iperacin-1-il)-[6-(2-fluoro-fenoxi)^iridin-3-H1-metanona MS (ESI): masa calculada para C21 H24FN3O2, 369.19; m/z encontrado, 370.5 [M+H]+.
EJEMPLO 79 (4-Ciclobutil-piperacin-1-il)-f6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-in-metanona MS (ESI): masa calculada para C20H22FN3O2, 355.17; m/z encontrado, 356.5 [M+H]+.
EJEMPLO 80 f6-(4-Fluoro-fenoxi)-piridin-3-in-(4-metil-M.41diazepan-1-il)-metanona MS (ESI): masa calculada para C18H2oFN302, 329.15; m/z encontrado, 330.5 [M+H]+.
EJEMPLO 81 6-f4-Ciclopropil-f1,41diazepan-1-carbonil)-3-fenoxi-piridin-2-carbonitrilo MS (ESI): masa calculada para C2iH22N4O2, 362.17; m/z encontrado, 363.5 [M+H]+. H RMN (CDCI3): 7.85 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 1 H), 7.26 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.14-7.10 (m, 2H), 3.79-3.74 (m, 2H), 3.72-3.65 (m, 2H), 3.00-2.94 (m, 2H), 2.89-2.84 (m, 2H), 1.99-1.85 (m, 3H), 0.52-0.37 (m, 4H).
EJEMPLO 82 6-(4-Ciclobutil-ri ,41diazepan-1-carbonil)-3-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-2- carbonitril MS (ESI): masa calculada para C22H23FN4O2, 394.18; m/z encontrado, 395.5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 7.93-7.81 (m, 1 H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.19-7.13 (m, 2H), 7.13-7.08 (m, 2H), 3.82-3.76 (m, 2H), 3.75-3.67 (m, 2H), 2.99-2.87 (m, 1 H), 2.67-2.61 (m, 2H), 2.55-2.47 (m, 2H), 2.1 1-1.93 (m, 4H), 1.91-1.76 (m, 2H), 1.75-1.59 (m, 2H).
EJEMPLO 83 (4-Ciclobutil-ri,41diazepan-1-il)-r6-(4-fluoro-fenilsulfanil)-piridin-3-in- metanona MS (ESI): masa calculada para C21 H24FN3OS, 385.16; m/z encontrado, 386.5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.48-8.42 (m, 1 H), 7.64-7.56 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1 H), 7.21-7.12 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 3.81-3.69 (m, 2H), 3.56-3.43 (m, 2H), 2.96-2.77 (m, 1 H), 2.65-2.56 (m, 1 H), 2.54-2.47 (m, 1 H), 2.46-2.39 (m, 2H), 2.11-1.90 (m, 3H), 1.88-1 .54 (m, 5H). Los compuestos en los Ejemplos 84-93 se prepararon utilizando métodos análogos a aquéllos descritos en los ejemplos precedentes.
EJEMPLO 84 Sal del ácido trifluoroacético de la (4-ciclobutil-[1 ,41diazepan-1-il)-[5-(4- fluoro-fenilsulfanil)-piridin-2-ill-metanona MS (ESI): masa calculada para C21H24FN3OS, 385.50; m/z encontrado, 386.5 [M+H]+. H RMN (MeOD): 8.39-8.34 (m, 1 H), 7.55-7.43 (m, 4H), 7.14-7.06 (m, 2H), 3.85-3.73 (m, 2H), 3.69-3.63 (m, 1 H), 3.60 (t, J = 6.5 Hz, 1 H), 2.98-2.83 (m, 1 H), 2.6-2.61 (m, 1 H), 2.59-2.45 (m, 3H), 2.12-1.95 (m, 3H), 1 .94-1.76 (m, 3H), 1.75-1.54 (m, 2H).
EJEMPLO 85 [6-(4-Cloro-fenilsulfanil)-pir¡din-3-¡l]-(4-ciclobutil-[1l4]diazepan-1-il)- metanona MS (ESI): masa calculada para C21H24CIN3OS, 401.13; m/z encontrado, 402.5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.50-8.43 (m, 1 H),7.58-7.51 (m, 3H), 7.46-7.39 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 3.81-3.70 (m, 2H), 3.55-3.42 (m, 2H), 2.96-2.79 (m, 1 H), 2.66-2.57 (m, 1 H), 2.53-2.47 (m, 1 H), 2.47-2.38 (m, 2H), 2.13-1.90 (m, 3H), 1.90-1.55 (m, 5H).
EJEMPLO 86 (4-Ciclobutil-M .4ldiazepan-1-il)-(6-fenHsulfanii-piridin-3-il)-metanona MS (ESI): masa calculada para C21H25N3OS, 367.17; m/z encontrado, 368.5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.50-8.44 (m, 1 H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.55-7.50 (m, 1 H), 7.49-7.42 (m, 3H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 3.80-3.69 (m, 2H), 3.54-3.43 (m, 2H), 2.96-2.78 (m, 1 H), 2.65-2.56 (m, 1 H), 2.53-2.46 (m, 1 H), 2.46-2.39 (m, 2H), 2.11-1.91 (m, 3H), 1.90-1.54 (m, 6H).
EJEMPLO 87 (4-Ciclopentil-piperacin-1 -il)-f6-(3-metil-4-metilsulfanil-fenoxi)-piridin-3-in- metanona MS (ESI): masa calculada para C23H29N3O2S, 41 1.20; m/z encontrado, 412.3 [M+H]+. 1H RMN (CDC ): 8.26 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1 H), 7.79 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.03-6.92 (m, 3H), 3.99-3.33 (m, 4H), 2.62- 2.39 (m, 7H), 2.35 (s, 3H), 1.91-1.79 (m, 2H), 1.76-1.63 (m, 3H), 1 .63- 1.48 (m, 2H), 1.47-1.33 (m, 2H).
EJEMPLO 88 (4-lsopropil-piperacin-1-il)-[6-(3-meti -metilsulfan¡l-fenox¡)^irídin-3-¡n- metanona MS (ESI): masa calculada para C21H27N3O2S, 385.18; m/z encontrado, 386.3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.26 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1 H), 7.81-7.77 (m, 1 H), 7.23-7.20 (m, 1 H), 7.02-6.92 (m, 3H), 3.89-3.37 (m, 4H), 2.80-2.67 (m, 1 H), 2.65-2.42 (m, 7H), 2.35 (s, 3H), 1.04 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
EJEMPLO 89 r6-(4-Fluoro-fenoxn-piridin-3-ill-(4-isopropil-piperacin-1-il)-metanona MS (ESI): masa calculada para C19H22FN302, 343.17; m/z encontrado, 344.3 [M+H]+. H RMN (CDCI3): 8.25-8.22 (m, 1 H), 7.83-7.79 (m, 1 H), 7.12-7.1 1 (m, 2H), 7.1 1-7.10 (m, 2H), 6.96 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1 H), 3.93-3.32 (m, 4H), 2.79-2.67 (m, H), 2.66-2.39 (m, 4H), 1.04 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
EJEMPLO 90 (4-Etil-ri,41diazepan-1-il)-r6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-in-metanona MS (ESI): masa calculada para C19H22FN302, 343.17; m/z encontrado, 344.5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.26 (s amplio, 1 H), 7.88-7.77 (m, 1 H), 7.19-7.06 (m, 4H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 3.86-3.72 (m, 2H), 3.63-3.46 (m, 2H), 2.87-2.77 (m, 1 H), 2.74-2.51 (m, 5H), 2.03-1.95 (m, 1 H), 1.92-1.82 (m, 1 H), 1.16-1.00 (m, 3H).
EJEMPLO 91 (4-Ciclobutil-f1,41diazepan-1-il)-(5-fenilsulfanil-piridin-2-il)-metanona MS (ESI): masa calculada para C21H25 3OS, 367.17; m/z encontrado, 368.5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.44-8.41 (m, 1 H), 7.61-7.49 (m, 2H), 7.47-7.32 (m, 5H), 3.82-3.75 (m, 2H), 3.68-3.56 (m, 2H), 2.96-2.81 (m, 1 H), 2.65-2.60 (m, 1 H), 2.55-2.43 (m, 3H), 2.10-1.94 (m, 3H), 1.90-1.74 (m, 3H), 1.73-1.54 (m, 2H).
EJEMPLO 92 fe-(4-Fluoro enoxi -piridin-3-in-(4-metil-f1,41diazepan-1-il)-metanona MS (ESI): masa calculada para C18H2oFN302, 329.15; m/z encontrado, 330.5 [M+H]+. H RMN (CDCI3): 8.30-8.21 (m, 1 H), 7.86-7.76 (m, 1 H), 7.17-7.18 (m, 4H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 3.85-3.75 (m, 2H), 3.63-3.57 (m, 1 H), 3.57-3.51 (m, 1 H), 2.78-2.73 (m, 1 H), 2.68-2.63 (m, 1 H), 2.62-2.54 (m, 2H), 2.45-2.32 (m, 3H), 2.06-1.97 (m, 1 H), 1.94-1.86 (m, 1 H).
EJEMPLO 93 f6-(4-Fluoro-fenoxi)-p¡ridin-3-in-(4-isobutil-piperacin-1-il)-metanona MS (ESI): masa calculada para C20H24FN3O2, 357.19; m/z encontrado, 358.5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.23 (dd, J = 2.5, 0.9 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1 H), 7.13-7.09 (m, 4H), 6.96 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1 H), 3.86-3.37 (d amplio, 4H), 2.53-2.28 (s amplio, 4H), 2.10 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 1.83-1.71 (m, 1 H), 0.90 (d, J = 6.3 Hz, 6H). Los compuestos en los Ejemplos 94-105 se prepararon utilizando métodos análogos a aquéllos descritos en los ejemplos precedentes.
EJEMPLO 94 (4-Ciclobutil-M ,4ldiazepan-1-il)-(5-fenilsulfan¡l-piridin-2-il)-metanona MS (ESI): masa calculada para C21H25N3OS, 367.2; m/z encontrado, 368.5 [M+H]+. H RMN (CDCI3): 8.45-8.39 (m, 1H), 7.60-7.55 (m, 1 H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.42-7.33 (m, 3H), 3.82-3.75 (m, 2H), 3.67-3.63 (m, 1H), 3.62-3.57 (m, 1 H), 2.96-2.80 (m, 1 H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.55-2.43 (m, 3H), 2.10-1.94 (m, 3H), 1.91-1.73 (m, 3H), 1.72-1.54 (m, 2H).
EJEMPLO 95 (4-C¡clobutil-f1.41diazepan-1-il)-(6-fenilsulfani)-piridin-3-il)-metanona MS (ESI): masa calculada para C21H25N3OS, 367.2; m/z encontrado, 368.5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.51-8.43 (m, 1 H), 7.65-7.58 (m, 2H), 7.55-7.49 (m, 1 H), 7.49-7.42 (m, 3H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.80-3.69 (m, 2H), 3.56-3.43 (m, 2H), 2.95-2.77 (m, 1 H), 2.65-2.56 (m, 1 H), 2.53-2.36 (m, 3H), 2.11-1.91 (m, 3H), 1.90-1.54 (m, 5H).
EJEMPLO 96 f6-(4-Cloro-fenilsulfanil)-piridin-3-¡n-(4-ciclobut¡l-f1141d¡azepan-1-in- metanona MS (ESI): masa calculada para C21H24CIN3OS, 401.1 ; m/z encontrado, 402.5 [M+H]+. H RMN (CDCI3): 8.49-8.43 (m, 1 H), 7.58-7.50 (m, 3H), 7.45-7.42 (m, 1 H), 7.42-7.40 (m, 1 H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 3.79-3.71 (m, 2H), 3.54-3.44 (m, 2H), 2.96-2.78 (m, 1 H), 2.67-2.57 (m, 1 H), 2.55-2.38 (m, 3H), 2.13-1.91 (m, 3H), 1.90-1.53 (m, 5H).
EJEMPLO 97 (4-Ciclobutil-ri.4ldiazepan-1-il)-r6-(4-fluoro-fenilsulfanil)-piridin-3-in- metanona MS (ESI): masa calculada para C21H24FN3OS, 385.2; m/z encontrado, 386.5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.48-8.44 (m, 1 H), 7.63-7.57 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1 H), 7.19-7.1 1 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 3.80-3.70 (m, 2H), 3.55-3.34 (m, 2H), 2.95-2.78 (m, 1 H), 2.65-2.57 (m, 1 H), 2.53-2.46 (m, 1 H), 2.46-2.38 (m, 2H), 2.10-1.91 (m, 3H), 1.89-1.54 (m, 5H).
EJEMPLO 98 (4-Etil-M,4ldiazepan-1 -il)-f6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-¡n-metanona MS (ESI): masa calculada para C19H22FN302, 343.2; m/z encontrado, 344.5 [M+H)+.
H RMN (CDCI3): 8.25 (s amplio, 1 H), 7.88-7.56 (m, 1 H), .18-7.10 (m, 4H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 3.87-3.72 (m, 2H), 3.63-3.48 (m, 2H), 2.87-2.76 (m, 1 H), 2.75-2.49 (m, 5H), 2.03-1.94 (m, 1 H), 1.92-1.82 (m, 1 H), 1.16-1.00 (m, 3H).
EJEMPLO 99 r6-(4-Fluoro-fenoxi)-píridin-3-¡n-(4-isopropil-piperacin-1-il)-metanona MS (ESI): masa calculada para C19H22FN302> 343.2; m/z encontrado, 344.5 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.24-8.21 (m, 1 H), 7.83-7.79 (m, 1 H), 7.12 (s amplio, 2H), 7.11-7.08 (m, 2H), 6.98-6.94 (m, 1 H), 3.93-3.63 (m, 2H), 3.61-3.36 (m, 2H), 2.80-2.67 (m, 1 H), 2.66-2.37 (m, 4H), 1.04 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
EJEMPLO 100 (4-Ciclopentil-piperacin-1-ilH6-(3-meti^ metanona MS (ESI): masa calculada para C23H29N3O2S, 41 1.2; m/z encontrado, 412.3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.26 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1 H), 7.83-7.77 (m, 1 H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.03-6.92 (m, 3H), 3.95-3.36 (m, 4H), 2.69-2.41 (m, 7H), 2.35 (s, 3H), 1.93-1.80 (m, 2H), 1.78-1.62 (m, 3H), 1.62-1.49 (m, 2H), 1.46-1.32 (m, 2H).
EJEMPLO 101 (4-lsopropil-piperacin-1-il)-r6-(3-metil-4-metilsulfan¡l-fenoxi)-pir¡din-3-in- metanona MS (ESI): masa calculada para C21H27N3O2S, 385.2; m/z encontrado, 386.3 [M+H]+. 1H RMN (CDC ): 8.26 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1 H), 7.82-7.76 (m, 1 H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.01-6.94 (m, 3H), 3.88-3.35 (m, 4H), 2.80-2.68 (m, 1 H), 2.66-2.41 (m, 7H), 2.35 (m, 3H), 1.05 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
EJEMPL0 102 (4-Ciclobutil-M ,41diazepan-1-il)-(6-o-toliloxi-piridin-3-il)-metanona MS (ESI): masa calculada para C21H27N3O2S, 365.2; m/z encontrado, 366.3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.25 (s amplio, 1 H), 7.82-7.77 (m, 1 H), 7.33-7.29 (m, 1 H), 7.28-7.24 (m, 1 H), 7.21 -7.16 (m, 1 H), 7.09-7.05 (m, 1 H), 6.94-6.90 (m, 1 H), 3.81-3.73 (m, 2H), 3.60-3.50 (m, 2H), 2.98-2.82 (m, 1 H), 2.67-2.59 (m, 1 H), 2.54-2.39 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.12-1.93 (m, 3H), 1 .92-1.54 (m, 5H).
EJEMPLO 103 (4-Ciclobutil-M ,4]diazepan-1-il)-(6-m-toliloxi-piridin-3-il)-metanona MS (ESI): masa calculada para C21H27N3O2S, 365.2; m/z encontrado, 366.3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.26 (s amplio, 1 H), 7.78 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.32-7.27 (m, 1 H), 7.07-7.02 (m, 1 H), 6.97-6.90 (m, 3H), 3.81-3.71 (m, 2H), 3.59-3.47 (m, 2H), 2.95-2.78 (m, 1 H), 2.66-2.58 (m, 1 H), 2.54-2.39 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.11 -1.91 (m, 3H), 1.90-1.56 (m, 5H).
EJEMPLO 104 (4-Ciclobutil-H ,41diazepan-1-il)-(6-p-toliloxi-piridin-3-il)-metanona MS (ESI): masa calculada para C21H27N3O2S, 365.2; m/z encontrado, 366.3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.24 (s amplio, 1 H), 7.80-7.73 (m, 1 H), 7.24-7.18 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 2H), 6.94-6.90 (m, 1 H), 3.81-3.70 (m, 2H), 3.59-3.46 (m, 2H), 2.95-2.78 (m, 1 H), 2.67-2.57 (m, 1 H), 2.55-2.40 (m, 3H), 2.37(s, 3H), 2.13-1.91 (m, 3H), 1.91-1.54 (m, 5H).
EJEMPLO 105 (^Ciclobutil-fl ^ldiazepan- -i^-tS-t^metilsulfanil-fenoxij-piridin-S-in- metanona MS (ESI): masa calculada para C22H27 3O2S, 397.2; m/z encontrado, 398.3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8.25 (s amplio, 1 H), 7.78 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.14-7.05 (m, 2H), 6.97-6.90 (m, 1 H), 3.83-3.70 (m, 2H), 3.59-3.46 (m, 2H), 2.97-2.77 (m, 1 H), 2.66-2.58 (m, 1 H), 2.55-2.38 (m, 6H), 2.1 1 -1 .91 (m, 3H), 1 .91 -1 .52 (m, 5H).
EJEMPLO 106 (4-Ciclobutil-ri ,41d¡azepan-1-iO-f6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-ill-metanona La 5-bromo-2-(4-fluoro-fenoxi)-piridina (27.2 mg, 0.102 mmoles) se disolvió en Et2O (0.8 mL). La mezcla se enfrió a -78°C. Se le agregó n-Butillitio (0.040 mL, 2.5 M en hexanos), y la mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos a -78°C. Se burbujeó CO2 gaseoso (a partir de hielo seco, pasado a través de tamices moleculares de 4 ) a través de la mezcla, y la reacción se dejó calentar a 23°C durante 3 minutos. Los solventes se eliminaron mediante destilación, a continuación se agregaron DCM (0.5 mL), DMF (0.05 mL) y cloruro de oxalilo (0.070 mL, 2.0 M en DCM). La mezcla se agitó durante 3 minutos, a continuación se agregaron sal de bis-HCI de ciclobutil diazepina (27.6 mg, 0.122 mmoles) e iPr2NEt (0.1 mL) a la reacción, seguido por la disolución en DCM (0.5 mL). La mezcla se agitó durante 3 minutos a 23°C y se concentró. El análisis mediante HPLC indicó un rendimiento de 80%. La cromatografía sobre Si02 proporcionó 21 .5 mg (57%) del compuesto del título, que fue >90% puro mediante RMN. Nota: La síntesis también puede realizarse con 11CO2 para proporcionar el análogo marcado 11C del compuesto del título.
EJEMPLO 107 Monohidrato del clorhidrato de la (4-ciclobutil-[1.4ldiazepan-1-ilH6-(4- fluoro-fenoxi)-piridin-3-il1-metanona Paso A: Ester ter-butílico del ácido 4-ciclobutil-[1 ,4ldiazepan-1 -carboxilico Un matraz de 3 L, de 3 cuellos, de fondo redondo bajo una presión positiva de nitrógeno se equipó con un agitador mecánico y se cargó con ter-butilhomopiperacin-1 -carboxilato (1 -BOC-homopíperacina) (73.0 g, 365.0 mmoles) y dicloroetano anhidro (800 mL). A esta solución agitada se le agregó ciclobutanona (25.5 g, 363.8 mmoles). La reacción amarilla pálida se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después de lo cual, se le agregó triacetoxiborohidruro de sodio (92.5 g, 436.3 mmoles) en porciones durante 1 hora. La mezcla de reacción se agitó durante 48 horas. Se agregó NaOH(aCUoso) 1 (225 mL) a la mezcla de reacción y se agitó durante 1 hora. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con dicloroetano (2 X 100 mL). Las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con NaCI saturado acuoso (1 X 250 mL), se secaron sobre Na2S04 anhidro y se filtraron. E! solvente se eliminó mediante evaporación giratoria bajo presión reducida para proporcionar el producto crudo como un semisólido amarillo pálido (92.4 g, 98%). 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 3.59-3.40 (m, 4H), 2.98-2.84 (m, 1 H), 2.59-2.43 (m, 4H), 2.12-2.03 (m, 2H), 2.00-1.83 (m, 4H), 1 .76-1 .55 (m, 2H), 1 .51 -1 .41 (s, 9H). MS m/z (ESI+): 255.2 (M+H+).
Paso B: Diclorhidrato de 1 -ciclobutil-G? ,4]diazepan Un matraz de 1 L, de 3 cuellos, con fondo redondo se equipó con un agitador mecánico y un condensador a reflujo. El matraz se cargó con una suspensión del éster ter-butílico del ácido 4-ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1 -carboxílico crudo (92.4 g, 363.8 mmoles) en una mezcla de dioxano/MeOH (100 mL/50 mL). Se agregó HCI (4 M en dioxano, 250 mL) con agitación mecánica vigorosa, después de lo cual la mezcla de reacción se calentó a aproximadamente 55°C en un baño de aceite. Resultó una solución anaranjada-amarilla pálida. La mezcla de reacción se mantuvo a aproximadamente 55°C durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción, una suspensión espesa, se transfirió a un matraz de recuperación de 2 L, y se concentró hasta un sólido pastoso. Se agregó éter metil ter-butílico (200 mL), y la suspensión se agitó a aproximadamente 55°C en un baño de aceite durante 1 hora. El solvente se eliminó mediante evaporación giratoria bajo presión reducida para proporcionar e! producto como un sólido blanco mate (81.2 g, 98%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm: 1.92 (s, 1 H), 9.87 (s, H), 9.46 (s, 1 H), 3.76-3.03 (m, 9H), 2.43-2.33 (m, 2H), 2.17-2.15 (m, 4H), 1 .75-1.60 (m, 2H). MS m/z (ESI+): 155.1 (M+H+).
Paso C: (6-Cloro-piridin-3-il)-(4-ciclobutil-[1 ,4ldiazepan-1 -il)-metanona Un matraz de 5 L, de 3 cuellos, de fondo redondo se equipó con un agitador mecánico y un termopar y se cargó con diclorhidrato de 1 -ciclobutil-[1 ,4]diazepan (1 10.0 g, 484.6 mmoles), NaOH 1 N (1400 mL) y acetato de isopropilo (600 mL). Una solución preenfriada (0°C) de cloruro de 6-cloronicotinilo (82.7 g, 470.0 mmoles) en acetato de isopropilo (800 mL) se agregó vía un embudo de adición a una velocidad tal que la temperatura de la reacción se mantuvo entre 5-10°C. Después de que la adición se terminó, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas (pH de la mezcla de reacción de aproximadamente 5.6). La mezcla de reacción se basificó con NaOH{aCuoso) 2 N (a pH aproximadamente 3). Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de isopropilo (2 X 300 mL). Algo del material floculento rojizo-marrón se observó durante las extracciones. Las capas orgánicas se reunieron y se filtraron a través de una almohadilla de tierra diatomácea. El filtrado se lavó con NaCI saturado acuoso (1 X 300 mL) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La filtración y la eliminación del solvente mediante evaporación giratoria bajo presión reducida proporcionó el producto crudo como un aceite rojizo marrón (126.0 g, 91 %). ?? RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 8.45 (m, 1 H), 7.74 (m, 1 H), 7.39 (m, H), 3.86-3.76 (m, 2H), 3.53-3.45 (m, 2H), 3.05-2.80 (m, H), 2.70 (s amplio, 1 H), 2.62-2.45 (m 3H), 2.10-1 .56 (m, 8H). MS m/z (ESI+): 294.1 (M+H+). HPLC (Método B): R, = 6.06 minutos.
Paso D: (4-Ciclobutil-[1 ,41diazepan-1 -¡l)-f6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-ill-metanona Un matraz de 5 L, de 3 cuellos, de fondo redondo bajo una presión positiva de nitrógeno se equipó con un agitador mecánico, un termopar y un condensador de reflujo. El matraz se cargó con DMA anhidro (625 mL), 4-fluorofenol (57.3 g, 51 1 .6 mmoles) y Cs2CO3 (278.0 g, 853.3 mmoles). La suspensión coloreada amarilla se agitó durante 15 minutos, después de lo cual una solución de la (6-cloro-piridin-3-il)-(4-ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-metanona cruda (125.0 g, 426.6 mmoles) en DMA anhidro (625 mL) se agregó vía un embudo de adición durante 0.5 horas. La mezcla de reacción se calentó a aproximadamente 100°C y se mantuvo a esta temperatura durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, a continuación se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomácea (almohadilla de 7.62 cm (3") en una frita de vidrio de cuarzo de 600 mL), y la almohadilla se lavó con DMA (2 X 125 ml_). El filtrado se diluyó con agua con hielo (aproximadamente 1 L) y NaOH(acUoso) 2 N (500 mL). El pH de la mezcla de reacción fue de aproximadamente 13. Para conveniencia, la mezcla de reacción se dividió en dos porciones aproximadamente iguales. Cada porción se extrajo con MTBE (3 X 300 mL). Las capas orgánicas se reunieron, se secaron sobre MgS0 anhidro, se filtraron y se concentraron mediante evaporación giratoria bajo presión reducida para proporcionar un aceite coloreado anaranjado espeso. El análisis de HPLC del material crudo indicó un pico de aproximadamente 9.18 minutos. El producto crudo se disolvió en Et20 anhidro (1 L) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se precipitó un sólido amarillo pálido y éste se recolectó mediante filtración (aproximadamente 8.5 g). El espectro de H RMN (D2O) de este sólido fue muy similar a aquél del producto. Tras la agitación del sólido en HCI acuoso, el pico a 9.18 minutos desapareció lentamente con la aparición concomitante de un pico a 7.30 minutos (producto deseado). Presumiblemente, el producto forma un complejo con el agente de secado (MgS0 ). El secado azeotrópico o el uso de sulfato de sodio como el agente de secado es recomendado. El sólido se recolectó para proporcionar el compuesto del título (120 g, 76% después de la trituración con Et2O). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 8.23 (s amplio, H), 7.79 (dd, J = 8.48, 2.39 Hz, 1 H), 7.1 1 -7.10 (m, 4H), 6.95 (d, J= 8.48 Hz, 1 H), 3.76 (t, J = 5.84 Hz, 2H), 3.55-3.50 (m, 2H), 2.90-2.84 (m, 1 H), 2.61 (t, J = 4.71 Hz, 1 H), 2.55-2.37 (m, 3H), 2.06-1.92 (m, 3H), 1 .88-1 .56 (m, 5H). MS m/z (ESI+): 370.1 (M+H+). HPLC (Método B): R, = 7.30 minutos.
Paso E: Monohidrato del clorhidrato de la (4-ciclobutil-[1 ,41diazepan-1 -il)-[6-(4-fluoro-fenoxi)-p) din-3-in-metanona Un matraz de 3 L, de 3 cuellos, de fondo redondo se equipó con un agitador mecánico, un embudo de adición y un termopar. El matraz se cargó con una solución de la (4-ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-[6-(4-fluoro-fenoxi)-pir¡din-3-il]-metanona cruda (1 18.0 g, 319.8 mmoles) en etanol/Et2O (1 :1 , 800 mL). El recipiente de reacción se enfrió a aproximadamente 5°C en un baño de hielo-agua. Se agregó gota a gota HCI (2 M en Et20, 52 mL, 304 mmoles, 0.95 equivalentes) vía el embudo de adición durante 30 minutos. La suspensión resultante se agitó durante 2 horas, y a continuación se diluyó con Et20 (200 mL). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La suspensión se enfrió nuevamente a 0°C, manteniéndola a esa temperatura durante 2 horas con agitación, a continuación se filtró. La torta del filtro se rompió y se lavó con Et20/EtOH (60:40, 100 mL X 3), y el producto se secó bajo un alojamiento a vacío durante 1 hora, a continuación en un horno a vacío a 50°C durante 48 horas. El producto (1 13.5 g) se suspendió en Et20 (2 L) y se agitó (agitador mecánico) durante 6 horas. La suspensión se filtró, la torta de filtración se rompió y se lavó con Et20 (3 X 100 mL). El producto se secó en un horno a vacío a 45°C durante 16 horas ( 06.8 g, 82%).
?? RMN (400 ???, D2O) d ppm: 8.09-8.05 (m, 1 H), 7.88-7.81 (m, 1 H), 7.13-7.09 (m, 4H), 7.02 (d, J = 8.64 Hz, 1 H), 4.15-4.10 (m, 1 H), 3.87-3.39 (m, 6H), 3.07-2.90 (m, 2H), 2.28-1 .99 (m, 6H), 1 .75-1.63 (m, 2H). MS m/z (ESI+): 370.1 (M+H+). HPLC (Método B): R, = 7.13 minutos. Análisis calculado para C2iH24FN302*HCI*H20 (monoclorhidrato-monohidrato): C, 59.50; H, 6.42; N, 9.91 . Encontrado: C, 59.36; H, 6.66; N, 9.98.
EJEMPLO 108 Monohidrato del clorhidrato de la (4-ciclobutil-[1 ,41diazepan-1-il)-[6-(4- fluoro-fenoxi)-piridin-3-¡n-metanona (Método Alterno) Paso A: 6-(4-Fluorofenoxi)nicotinato de etilo A un matraz con fondo redondo de 2 L, con 3 cuellos, equipado con un agitador mecánico, un termopar y un condensador, se le agregó DMF (194 mL), 6-cloronicotinato de etilo (100.00 g, 0.522 moles) y 4-fluorofenol (65.09 g, 0.575 moles). Una solución marrón se formó después de agitar durante 5-10 minutos. A la solución se le agregó entonces Cs2CO3 (189.19 g, 0.575 moles) en una porción. La temperatura de reacción se incrementó de 20°C a 30°C durante 10 minutos sin calentamiento externo y a continuación empezó a enfriarse. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2-3 horas y la temperatura de la reacción interna se enfrió nuevamente a 23-25°C. La mezcla de reacción se calentó entonces a 60°C y se agitó durante 18-20 horas. Los análisis con HPLC indicaron que la reacción estaba terminada. La manta de calentamiento se retiró y la mezcla de reacción se dejó enfriar a 25-30°C. A la mezcla se le agregó agua desionizada (145.5 mL) en una corriente estable durante 5 minutos y se observó una ligera exoterma. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15-20 minutos. Se agregaron dos porciones adicionales de agua desionizada (145.5 mL cada una) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 15-30 minutos. El pH de la suspensión fue de alrededor de 9-10. El producto sólido se recolectó mediante filtración a vacío, se enjuagó completamente con agua desionizada en porciones. La torta del filtro se secó en un embudo con filtro al extraer aire durante 24 horas. El producto se aisló como un sólido blanco (133.6 g). Pf: 68.0°C (mediante DSC). 1H RMN (CDCI3): d 8.81 (d, J = 2.6 Hz, H), 8.22 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1 H), 7.12 (s amplio, 2H), 7.10 (d, J = 1 .0 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI): M+H+ = 262.1 .
Paso B: [1 ,41Diazepan-1 -il-f6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona Un matraz de fondo redondo de 5 L con 4 cuellos, equipado con un baño de enfriamiento externo, calentador superior, termómetro, embudo de adición, ajo una atmósfera de nitrógeno, se cargó con THF (2 L), una solución de homopiperacina (234.4 g, 2.34 moles) en THF (20 mL), y 6-(4-fluorofenoxi)nicotinato de etilo (seco; 251 .34 g, 0.962 moles). La mezcla se agitó para disolver los sólidos, dejando una solución ligeramente turbia. La mezcla se enfrió a aproximadamente 0°C y se trató con hexillitio (440.41 g, 1 .43 moles) vía un embudo de adición durante un periodo de aproximadamente 0.75 a 1 hora. La velocidad de la adición y el enfriamiento externo se ajustaron de manera que la temperatura de reacción interna se mantuvo entre 0 y 10°C. Después de que la adición de hexillitio es completa, la reacción se calentó a aproximadamente 25°C y se verificó mediante HPLC hasta que el éster se consume (aproximadamente 2 horas). La mezcla se enfrió a aproximadamente 15°C y se enfrió con agua (1 L). Las fases se separaron y la cantidad del producto en la fase acuosa se verificó mediante HPLC antes de desecharse. La fase acuosa se extrajo opcionalmente con MTBE (1/4 de volumen). La fase acuosa básica se desechó y las fases orgánicas combinadas se extrajeron con HCI (2 N, 600 mL) (pH de la fase acuosa aproximadamente 2-3). Las fases se separaron y la fase orgánica se extrajo con HCI (2 N, 200 mL). La fase orgánica se desechó. Los extractos acuosos se combinaron y dejaron reposar durante varias horas para que cualquier {4-[6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-carbon¡l]-[1 ,4]diazepan-1-¡l}-[6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona restante (subproducto de diamida) cristalice como un sólido fino. El sólido se retiró mediante filtración a través de un filtro de fibra de vidrio y el filtrado se extrajo con MTBE (7 x 180 mL) para eliminar cualquier diamida restante. La fase acuosa se trató con NaOH (50% peso/peso; 175.4 g, 2.19 moles). Una vez que el pH fue mayor que 9, se separó una segunda fase líquida. Las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 150 mL). Las fases orgánicas obtenidas de los extractos basificados se combinaron y lavaron con NaCI acuoso saturado (100 ml_). Una vez que las fases están completamente separadas, la fase orgánica se colocó en un aparato de destilación y se trató con EtOAc (100 mL). El EtOAc en exceso se destiló a presión atmosférica para eliminar azeotrópicamente el agua. Una carga adicional de EtOAc (600 mL) se agregó en varias porciones y la destilación continuó (se repitió hasta que el análisis de Karl-Fischer del residuo del recipiente mostró menos que 0.8% de agua). El residuo se filtró en caliente para eliminar el NaCI y el filtrado se agitó durante varias horas hasta que se formó una gran cantidad de sólido. La mezcla se trató lentamente con heptano (500 mL) durante un periodo de aproximadamente 1 horas y se dejó agitar una hora adicional. El sólido se aisló mediante filtración y se secó para proporcionar el compuesto del título (168.9 g). Pf: 95.4°C (by DSC). 1H RMN (CDCI3): d 8.24 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1 H), 7.12 (s, 2H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.76 (m amplio, 2H), 3.51 (m amplio, 2H), 3.60 (m amplio, 1 H), 2.90 (m amplio, 3H), 1 .90 (m amplio, 1 H), 1 .80 (s amplio, 3H).
Paso C: Monohidrato del clorhidrato de la (4-ciclobutil-H ,4]diazepan-1 -¡l)-[6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona A un matraz de fondo redondo de 3 L, con 3 cuellos, equipado con un agitador mecánico, un termopar y un condensador, se le cargó EtOAc (1080 mL) y (1 ,4-diazepan-1 -il)-(6-(4-fluorofenoxi)piridin-3-il)metanona (136.2 g, 0.428 moles). La suspensión resultante se calentó a 32-35°C para disolver todos los sólidos. La solución se enfrió entonces a 5-10°C, se trató con ciclobutanona (36.33 g, 0.513 moles), y la mezcla se agitó a 5-10°C durante 5-10 minutos. A la solución a 5-10°C, se le agregó triacetoxiborohidruro de sodio (1 3.09 g, 0.641 moles) en varias porciones durante 15-20 minutos. La temperatura de reacción se mantuvo por debajo de 15°C utilizando un baño de enfriamiento y ajusfando la velocidad de la adición. La suspensión resultante se filtró a 15°C durante 10-15 minutos y a continuación a temperatura ambiente (20-24°C) durante 2.5-3 horas. Una vez que el análisis con HPLC indicó que la reacción estaba terminada (< 1 del % del área de la materia prima), la reacción se enfrió con una solución de K2CO3 (164.15 g, 1 .175 moles) en agua desionizada (540 mL). La temperatura de reacción interna se incrementó de 22°C a 30°C con un desprendimiento suave de gas. La mezcla se agitó durante 20-30 minutos (pH aproximadamente de 10). La capa orgánica se separó y se lavó además con agua desionizada (3 x 540 mL). La capa orgánica se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomácea (10 g) y se enjuagó con EtOAc (270 mL). La capa orgánica combinada se probó mediante HPLC (contenía 143.88 g de la base libre, 90% de rendimiento crudo). La solución se diluyó con EtOH absoluto (270 mL). A la solución se le agregó lentamente una solución de HCI acuoso concentrado (0.95 equivalentes de la base libre, basándose en un ensayo con HPLC; 36.73 g, 0.368 moles) en etanol absoluto (67 mL) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente (22-24°C). Después de 20-30 minutos, la mezcla se volvió turbia y el producto cristalizó lentamente. Después de agitar a temperatura ambiente (22-24°C) durante 20-24 horas, el producto sólido se recolectó mediante filtración a vacío. La torta del filtro se enjuagó con EtOAc (540 ml_) en varias porciones, y se secó con aire durante 30 minutos. La torta del filtro húmeda se transfirió un plato de vidrio y se secó además en un horno a vacío a 50°C durante 20-24 horas. El análisis de H RMN del producto sólido indicó que los solventes residuales se eliminaron. El producto sólido se rehidrató a continuación en un horno sellado a temperatura ambiente en la presencia de una solución saturada de ZnSO4»7l-l2O (100.0 g, 0.348 moles) en agua desionizada (200 mL) durante 24-48 horas, para formar el monohidrato. El producto se aisló como un sólido blanco (125.0 g). Análisis de Karl-Fisher: -4.25% de agua. Pf: 143.4°C (mediante DSC con una artesa cerrada). 1H RMN (d6-DMSO): d 1 1 .40 (s amplio, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.97 (s amplio, 1 H), 7.24 (m, 4H), 7.1 1 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.12 (m amplio, 1 H), 3.64 (m amplio, 3H), 3.36 (m amplio, 3H), 2.98 (m amplio, 2H), 2.44 (m amplio, 3H), 2.13 (m amplio, 3H), 1 .66 (m amplio, 2H). MS (ESI): M+H+ = 370.2.
Métodos biológicos Unión al receptor H3 (humano) La unión de los compuestos a los receptores H3 humanos clonados, expresados de manera estable en células SK-N-MC, se realizó como se describió por Barbier, A.J. et al. (Br. J. Pharmacol. 2004, 143(5), 649- 66 ). Los datos para los compuestos probados en este ensayo se presentan en el Cuadro 1 como un promedio de los resultados obtenidos. CUADRO 1 Unión al receptor H3 (rata) Un cerebro de rata sin cerebelo (Zivic Laboratories Inc., Pittsburgh, PA) se homogeneizó en Tris-HCI 50 mM/ EDTA 5 mM y se centrifugó a 1000 rpm durante 5 minutos. El sobrenadante se eliminó y recentrifugó a 15000 rpm durante 30 minutos. Los gránulos se rehomogeneizaron en Tris 50 mM/ EDTA 5 mM (pH 7.4). Las membranas se incubaron con N-[3H]-a-metilhistamina 0.8 nM más/menos los compuestos de prueba durante 60 minutos a 25°C y se recolectaron mediante filtración rápida sobre filtros de fibra de vidrio GF/C (pretratrados con polietilenimina al 0.3%), seguido por cuatro lavados con amortiguador. La unión no específica se definió en la presencia de histamina 100 µ?. Los valores de la concentración inhibidora (responsable de la inhibición del 50% del efecto máximo, Cl50) se determinaron mediante un programa de ajuste de la curva de un solo sitio (GraphPad, San Diego, CA) y se convirtieron a los valores de K¡ basándose en una constante de disociación de la N-[3H]-a-metilhistamina (Kd) de 0.8 nM. Los datos para los compuestos probados en este ensayo se presentan en el Cuadro 2 como un promedio de los resultados obtenidos.
CUADRO 2 Ejemplo # H3 de rata K¡ (nM) Ejemplo # H3 de rata K¡ (nM) 9 130 30 26 11 447 31 39 12 51 32 92 13 54 36 30 14 10 37 130 18 68 39 21 19 66 40 36 20 17 41 75 21 16 51 60 23 70 52 1 10 24 15 56 179 25 25 57 132 26 16 84 37 27 86 102 17 29 20 105 32 Acumulación de AMP cíclica Se crearon las sublíneas de las células SK-N-MC que expresan un constructo reportero y el receptor H3 humano o de rata. Los valores de pA2 se obtuvieron como se describió por Barbier et al. (2004). Los datos para los compuestos probados en estos ensayos se presentan en el Cuadro 3, como un promedio de los resultados obtenidos (NT = no probado).
CUADRO 3 NT = no probado

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1 .- Un compuesto de Fórmula (I): en donde R es -alquilo de Ci- o cicloalquilo monocíclico saturado; m es 1 ó 2; X es N o CH; Y es N o CRa; Ra es -H, -Z-Ar, -CH2NRbRc, -CN, -C02alquilo de C-1-4 , -CO2H o -CONRbRc; en donde Rb y Rc son cada uno de manera independiente -H o -alquilo de C-i-4; y R2 es -H o -Z-Ar; con la condición de que uno de X y Y es N y uno de Ra y R2 es -Z-Ar; en donde Z es O o S; y Ar es un grupo fenilo o heteroarilo monocíclico no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes R3; en donde cada sustituyente R3 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de: halo, -alquilo de C-i-4, -OH, -Oalquilo de C-1.4 , -Salquilo de C1-4, -CN, -CONRdRe y -NO2; en donde Rd y Re son cada uno de manera independiente -H o -alquilo de Ci-4; o una sal farmacéuticamente aceptable, un profármaco farmacéuticamente aceptable o un metabolito farmacéuticamente activo del mismo. 2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo o ter-butilo. 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es metilo o isopropilo. 4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque R1 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. 5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque m es 1 . 6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque m es 2. 7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es N, Y es CRa, y R2 es -Z-Ar. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es CH, Y es N y R2 es -Z-Ar. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es N, Y es CRa, y R2 es -H, en donde Ra es -Z-Ar. 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ra es -CN, -CONH2 o -CH2NH2. 1 .- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ra es -H. 12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Z es O. 13. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Z es S. 14. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ar es un grupo fenilo, pirrolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, ¡soxazolilo, tiazolilo, piridilo, pirimidinilo o piracinilo, cada uno no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes R3. 15. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ar es un grupo fenilo no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes R3. 16. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ar es un grupo 4-halofenilo. 17. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ar es fenilo, 3,4-diclorofenilo, 4-metilsulfanilfenilo, 3-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-cloro-3-metilfenilo, 3-cianofenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3-metil-4-metilsulfanilfenilo o 3-piridilo. 18. - Un compuesto de Fórmula (II): en donde R es -alquilo de Ci.4 o cicloalquilo monocíclico saturado; cada sustituyente R3 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de: halo, -alquilo de C-|.4, -OH, -Oalquilo de Ci-4, -Salquilo de C-|.4, -CN, -CONRdRe y -NO2; en donde Rd y Re son cada uno de manera independiente -H o -alquilo de Ci-4; y n es 0, 1 , 2 ó 3; o una sal farmacéuticamente aceptable, un profármaco farmacéuticamente aceptable o un metabolito farmacéuticamente activo del mismo. 19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque R1 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. 20.- Un compuesto de Fórmula (III): en donde R1 es -alquilo de Ci.4 o cicloalquilo monocíclico saturado; cada sustituyente R3 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de: halo, -alquilo de Ci.4, -OH, -Oalquilo de C1-4, -Salquilo de ?1-4, -CN, -CONRdRe y -NO2; en donde Rd y Re son cada uno de manera independiente -H o -alquilo de Ci-4; y n es 0, 1 , 2 ó 3; o una sal farmacéuticamente aceptable, un profármaco farmacéuticamente aceptable o un metabolito farmacéuticamente activo del mismo. 21 . - El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque R1 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. 22. - Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: [6-(3,4-Dicloro-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-isopropil-piperacin-1 -il)-metanona; (4-lsoprop¡l-piperac¡n-1 -il)-[6-(piridin-3-iloxi)-piridin-3-il]-metanona; (4-lsopropil-piperacin-1 -il)-[6-(4-metilsulfanil-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona; [6-(3-Cloro-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-isopropil-piperacin-1 -il)-metanona; (4-lsopropil-piperacin-1 -il)-(6-fenoxi-piridin-3-il)-metanona; [6-(4-Cloro-3-metil-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-isopropil-piperacin-1 -il)-metanona; 3-[5-(4-lsopropil-piperacin-1 -carbonil)-piridin-2-iloxi]-benzonitrilo; [6-(4-Cloro-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-isopropil-piperacin-1 -il)-metanona; (4-Ciclopropil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-[6-(3,4-dicloro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona; [6-(4-Cloro-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-ciclopropil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-metanona; 3-[5-(4-Ciclopropil-[ ,4]diazepan-1 -carbonil)-piridin-2-iloxi]-benzonitrilo¡ [6-(4-Cloro-3-metil-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-ciclopropil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-metanona; (4-Ciclopropil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-(6-fenoxi-piridin-3-il)-metanona; (4-Ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-[6-(3,4-dicloro-fenoxi)-pirid¡n-3-il]-metanona; [6-(3,4-Dicloro-fenoxi)-pindin-3-il]-(4-isoprop¡l-[1 ,4]diazepan-1 -il)-metanona; [6-(4-Cloro-3-metil-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-metanona; [6-(4-Cloro-3-metil-fenoxi)-piridin-3-il]- (4-¡sopropil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-metanona; (4-Ciclopropil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-[6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona; (4-Ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-[6-(4-fluoro-fenoxi)-p¡r¡din-3-¡l]-metanona; 3-[5-(4-C¡clobut¡l-[1 ,4]d¡azepan-1 -carbonil)-p¡r¡din-2-ilox¡]-benzonitrilo; (4-Ciclobutil-[1 ,4]d¡azepan-1 -il)-(6-fenox¡-piridin-3-¡l)-metanona; (4-C¡clopropil-piperacin-1 -i!)-[6-(4-f!uoro-fenoxi)-piridin-3-¡l]-metanona; [6-(3-Cloro-fenox¡)-piridin-3-¡l]-(4-ciclopropil-[1 ,4]diazepan-1 -il metanona; [6-(3-Cloro-fenoxi)-pir¡din-3-¡l]-(4-ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1 -il metanona; [6-(4-Cloro-fenoxi)-piridin-3-¡l]-(4-ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1 -il metanona; (4-Cíclobutil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-[6-(3,4-difluoro-fenoxi)-piridin-3-il metanona; (4-Ciclopropil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-[6-(3,4-d¡fluoro-fenoxi)-pir¡din-3-il metanona; [6-(3,4-Difluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-isopropil-piperacin-1 -il metanona; (4-Ciclobutil-[ ,4]diazepan-1 -il)-[6-(2-fluoro-fenoxi)-piridin-3-il metanona; (4-Ciclobutil-[ ,4]diazepan-1 -il)-[6-(2,4-difluoro-fenoxi)-piridin-3-il metanona; (4-Ciclopropil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-[6-(2-fluoro-fenoxi)-piridin-3-il metanona; (4-C¡clopropil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-[6-(2,4-difluoro-fenoxi)-piridin-3-il metanona; (4-Ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1 -¡l)-[6-(3,5-dicloro-fenoxi)-p¡ridin-3-il metanona; (4-Ciclopropil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-[6-(2,5-difluoro-fenoxi)-piridin-3-il metanona; (4-Ciclopropil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-[6-(3,5-dicloro-fenoxi)-piridin-3-il metanona; (4-Ciclobutil-[ ,4]diazepan-1 -il)-[6-(3,5-difluoro-fenoxi)-piridin-3-il metanona; (4-Ciclopropil-[1 ,4]d¡azepan-1 -il)-[6-(3-fluoro-fenoxi)-piridin-3-il metanona; [6-(3-Fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-isopropil-[1 ,4]diazepan-1 -il metanona; (4-Ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-[6-(3-fluoro-fenoxi)-piridin-3-il metanona; (4-Ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-[6-(3-metil-4-metilsulfanil-fenoxi p¡rid¡n-3-¡l]-metanona; (4-C¡clopropil-[1 ,4]d¡azepan-1 -il)-[6-(3-metil-4-metilsulfanil-fenoxi)-p¡ridin-3-¡l]-metanona; (4-lsopropil-[1 ,4]d¡azepan-1 -il)-[6-(3-metil-4-met¡lsulfanil-fenox¡)-p¡nd¡n-3-¡l]-metanona; [6-(3,4-D¡cloro-fenoxi)-pirid¡n-2-il]-(4-isopropil-piperacin-1 -il)-metanona; (4-Ciclopropil-[1 ,4]diazepan-1 -¡l)-[6-(3,4-dicloro-fenoxi)-pirid¡n-2-¡!]-metanona; (4-C¡c!obutil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-[6-(3,4-dicloro-fenoxi)-piridin-2-il]-metanona; [6-(3,4-D¡cloro-fenoxi)-p¡rid¡n-2-il]-(4-isopropil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-metanona; [6-(4-Cloro-3-metil-fenoxi)-piridin-2-il]-(4-ciclopropil-[1 ,4]d¡azepan-1 -il)-metanona; [6-(4-Cloro-3-met¡l-fenox¡)-p¡r¡din-2-¡l]-(4-ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-metanona; [6-(4-Cloro-3-met¡l-fenox¡)-pirid¡n-2-'il]-(4-isoprop'il-[1 ,4]d¡azepan-1-¡l)-metanona; [5-(3,4-Dicloro-fenox¡)-p¡r¡din-2-il]-(4-isoprop¡l-[1 ,4]diazepan-1-il)-metanona; (4-Ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1 -¡l)-[5-(3,4-d¡cloro-fenoxi)-p¡ridin-2-il]-metanona; (4-Ciclopropil-[1 ,4]d¡azepan-1 -il)-[5-(3,4-dicloro-fenoxi)-pir¡din-2-¡l]-metanona; 3-(3,4-D¡cloro-fenox¡)-6-(4-isopropil-piperac¡n-1 -carbonil)-pir¡d¡n-2-carbon¡trilo; Amida del ácido 3-(3,4-dicloro-fenoxi)-6-(4-isopropil-piperacin-1 -carbonil)-piridin-2-carboxílico; 6-(4-Ciclopropil-[1 ,4]diazepan-1 -carbonil)-3-(4-metilsulfanil-fenoxi)-piridin-2-carbonitrilo; 6-(4-Ciclopropil-[1 ,4]diazepan-1 -carbonil)-3-(piridin-3-iloxi)-piridin-2-carbonitrilo; 3-(4-Cloro-3-metil-fenoxi)-6-(4-ciclopropil-[1 ,4]diazepan-1 -carbonil)-piridin-2-carbonitrilo; 6-(4-Ciclopropil-[1 ,4]diazepan-1 -carbonil)-3-(3,4-dicloro-fenoxi)-piridin-2-carbonitrilo; 6-(4-Ciclopropil-[1 ,4]diazepan-1 -carbonil)-3-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-2-carbonitrilo; 6-(4-Ciclopropil-[1 ,4]diazepan-1 -carbonil)-3-(3-fluoro-fenoxi)-piridin-2-carbonitrilo; 6-(4-Ciclopropil-[ ,4]diazepan-1 -carbonil)-3-(2-fluoro-fenoxi)-piridin-2- carbonitrilo; Amida del ácido 6-(4-ciclopropil-[1 ,4]diazepan-1 -carbonil)-3-(4-metilsulfanil-fenoxi)-piridin-2-carboxílico; Amida del ácido 6-(4-ciclopropil-[1 ,4]diazepan-1 -carbon¡l)-3-(pirid¡n-3-iloxi)-piridin-2-carboxílico; [6-Aminometil-5-(3,4-dicloro-fenoxi)-piridin-2-il]-(4-isopropil-piperacin-1 -il)-metanona; (4-Ciclopentil-[1 ^Idiazepan-l-ilHe-fenoxi-piridin-S-i -metanona; (4-Ciclopentil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-[6-(3,4-dicloro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona¡ (4-Ciclopentil- [1 ,4]diazepan-1 -il)-[6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona; [5-(4-Cloro-fenoxi)-piridin-2-il]-(4-ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-metanona¡ (4-Ciclobutil- [1 ,4]diazepan-1 -il)-[5-(4-fluoro-fenoxi)-pir¡din-2-il]-metanona¡ [5-(3-Cloro-fenoxi)-piridin-2-il]-(4-ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-metanona; (4-Ciclobutil- [1 ,4]diazepan-1 -il)-[5-(3-fluoro-fenoxi)-piridin-2-il]-metanona; (4-Ciclobutil- [1 ,4]diazepan-1 -il)-[5-(2-fluoro-fenoxi)-piridin-2-il]-metanona; [6-(2-Cloro-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-metanona; (4-Ciclopentil-piperacin-1-il)-[6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-¡l]-metanona; [6-(2-Cloro-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-isopropil-piperac¡n-1 -il)-metanona; [6-(2-Cloro-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-ciclopentil-piperacin-1 -il)-metanona; [6-(4-Cloro-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-ciclopentil-piperacin-1 -il)-metanona; (4-Ciclopentil-piperacin-1 -il)-[6-(2-fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona; (4-Ciclobutil-piperacin-1 -il)-[6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona; [1 ,4]Diazepan-1 -il-[6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona; [6-(4-Fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-metíl-[1 ,4]diazepan-1 -il)-metanona; 6-(4-Ciclopropil-[1 ,4]diazepan-1 -carbonil)-3-fenoxi-piridin-2-carbonitrilo; 6-(4-Ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1 -carbonil)-3-(4-fluoro-fenoxi)-piridin- 2- carbonitrilo y (4-Ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-[6-(4-fluoro-fenilsulfanil)-piridin- 3- il]-metanona; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 23.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 24.- Una composición farmacéutica útil para tratar una enfermedad, trastorno o condición médica mediada por la actividad del receptor H3 de la histamina, que comprende: (a) una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula (I): en donde R1 es -alquilo de C1-4 o cicloalquilo monocíclico saturado; m es 1 ó 2; X es N o CH; Y es N o CRa; Ra es -H, -Z-Ar, -CH2NRbRc, -CN, -C02alquilo de Ci-4, -C02H o -CONRbRc; en donde Rb y Rc son cada uno de manera independiente -H o -alquilo de Ci- ; y R2 es -H o -Z-Ar; con la condición de que uno de X y Y es N y uno de Ra y R2 es -Z-Ar; en donde Z es O o S; y Ar es un grupo fenilo o heteroarilo monocíclico no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes R3; en donde cada sustituyente R3 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de: halo, -alquilo de Ci. l -OH, -Oalquilo de C1- , -Salquilo de C -4l -CN, -CONRdRe y -NO2; en donde Rd y Re son cada uno de manera independiente -H o -alquilo de C1-4; o una sal farmacéuticamente aceptable, un profármaco farmacéuticamente aceptable o un metabolito farmacéuticamente activo del mismo; y (b) un excipiente farmacéuticamente aceptable. 25. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada además porque comprende: un ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste de antagonistas del receptor H-i, antagonistas del receptor H2, antagonistas del receptor H3, inhibidores de la recaptación de la serotonina-norepinefrina, inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina, inhibidores de la recaptación noradrenérgica, inhibidores no selectivos de la recaptación de la serotonina, inhibidores de la acetilcolinesterasa y modafinil. 26. - El uso de un compuesto de Fórmula (I): en donde R1 es -alquilo de C -4 o cicloalquilo monocíclico saturado; m es 1 ó 2; X es N o CH; Y es N o CRa; Ra es -H, -Z-Ar, -CH2NRbRc, -CN, -C02alquilo de d-4, -C02H o -CONRbRc; en donde Rb y Rc son cada uno de manera independiente -H o -alquilo de C1-4; y R2 es -H o -Z-Ár; con la condición de que uno de X y Y es N y uno de Ra y R2 es -Z-Ar; en donde Z es O o S; y Ar es un grupo fenilo o heteroarilo monocíclico no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes R3; en donde cada sustituyente R3 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de: halo, -alquilo de Ci-4, -OH, -Oalquilo de C -4> -Salquilo de CM| -CN, -CONRdRe y -N02; en donde Rd y Re son cada uno de manera independiente -H o -alquilo de C-^; o una sal farmacéuticamente aceptable, un profármaco farmacéuticamente aceptable o un metabolito farmacéuticamente activo del mismo, para la fabricación de un medicamento útil para tratar a un sujeto que sufre de o se diagnostica con una enfermedad, trastorno o condición médica mediada por la actividad del receptor H3 de la histamina. 27. - El uso como se reclama en la reivindicación 26, en donde la enfermedad, trastorno o condición médica se selecciona del grupo que consiste de: trastornos cognoscitivos, trastornos del sueño, trastornos siquiátricos y otros trastornos. 28. - El uso como se reclama en la reivindicación 26, en donde la enfermedad, trastorno o condición médica se selecciona del grupo que consiste de: demencia, enfermedad de Alzheimer, disfunción cognoscitiva, disminución cognoscitiva leve, predemencia, trastornos de hiperactividad con déficit de atención, trastornos de déficit de atención y trastornos del aprendizaje y de la memoria. 29. - El uso como se reclama en la reivindicación 26, en donde la enfermedad, trastorno o condición médica se selecciona del grupo que consiste de: disminución del aprendizaje, disminución de la memoria y pérdida de la memoria. 30. - El uso como se reclama en la reivindicación 26, en donde la enfermedad, trastorno o condición médica se selecciona del grupo que consiste de: insomnio, sueño perturbado, narcolepsia con o sin cataplexia asociada, cataplexia, trastornos de homeostasis del sueño/despertar, somnolencia idiopática, somnolencia excesiva durante el día, trastornos del ritmo circadiano, fatiga, letargía, y desfase horario. 31 .- El uso como se reclama en la reivindicación 26, en donde la enfermedad, trastorno o condición médica se selecciona del grupo que consiste de: apnea del sueño, cambios hormonales perimenopáusicos, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, depresión, quimioterapia y cambio de los horarios de trabajo. 32.- El uso como se reclama en la reivindicación 26, en donde la enfermedad, trastorno o condición médica se selecciona del grupo que consiste de: esquizofrenia, trastornos bipolares, trastornos maniacos, depresión, trastorno obsesivo compulsivo y trastorno de estrés postraumático. 33. - El uso como se reclama en la reivindicación 26, en donde la enfermedad, trastorno o condición médica se selecciona del grupo que consiste de: mareo, vértigo, epilepsia, migraña, inflamación neurogénica, trastornos de la alimentación, obesidad y trastornos de abuso de sustancias. 34. - El uso como se reclama en la reivindicación 26, en donde la enfermedad, trastorno o condición médica se selecciona del grupo que consiste de: depresión, sueño perturbado, fatiga, letargía, disminución cognoscitiva, disminución de la memoria, pérdida de la memoria, disminución del aprendizaje, trastornos de déficit de atención y trastornos de la alimentación. 35. - Un compuesto, seleccionado del grupo que consiste de: (4-Ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-[5-(4-fluoro-fenilsulfanil)-piridin-2-il]-metanona; [6-(4-Cloro-fenilsulfanil)-piridin-3-il]-(4-ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-metanona; (4-Ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-(6-fenilsulfanil-piridin-3-il)-metanona; (4-Ciclopentil-piperacin-1 -il)-[6-(3-metil-4-metilsulfanil-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona; (4-lsopropil-piperacin-1 -il)-[6-(3-metil-4-metilsulfanil-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona; [6-(4-Fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-isopropil-piperacin-1 -il)-metanona; (4-Etil-[1 ,4]diazepan-1 -tl)-[6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona; (4-Ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-(5-fenilsulfanil-piridin-2-il)-metanona; [6-(4-Fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-metil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-metanona; y [6-(4-Fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-isobutil-piperacín-1 -il)-metanona; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 36. - Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 24, que comprende además topiramato. 37.- El uso como se reclama en la reivindicación 26, en donde la enfermedad, trastorno o condición médica se selecciona del grupo que consiste de: declinación cognoscitiva relacionada con la edad, trastorno REM-del comportamiento, vértigo postural benigno, tinitus, trastornos del movimiento, síndrome de las piernas inquietas, trastornos relacionados con los ojos, degeneración macular y retinitis pigmentosa. 38.- Un compuesto, seleccionado del grupo que consiste de: (4-Ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-(5-fenilsulfanil-piridin-2-il)-metanona; (4-Ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-(6-fenilsulfanil-p¡ridin-3-il)-metanona; [6-(4- Cloro-fenilsulfanil)-piridin-3-il]-(4-ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-metanona; (4-Ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1 -¡l)-[6-(4-fluoro-fenilsulfanil)-p¡rid¡n-3-¡l]-metanona; (4-Etil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-[6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona; [6-(4-Fluoro-fenoxi)-pindin-3-il]-(4-isopropil-piperacin-1 -il)-metanona; (4-Ciclopentil-piperacin-1 -il)-[6-(3-met!!-4-met!!sulfani!-fenoxi)-piridin-3-il]-nrietanona; (4-lsopropil-piperacin-1 -il)-[6-(3-metil-4-metilsulfanil-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona; (4-Ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-(6-o-toliloxi-piridin-3-il)-metanona; (4-Ciclobutil-[ ,4]diazepan-1 -il)-(6-m-toliloxi-piridin-3-il)-metanona; (4-Ciclobutil-[1 ,4]d¡azepan-1 -il)-(6-p-toliloxi-piridin-3-il)-metanona; y (4-C¡clobut¡l-[1 ,4]diazepan-1 -il)-[6-(4-met¡lsulfanil-fenoxi)-p¡r¡din-3-il]-metanona; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 39. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o un monohidrato del clorhidrato del mismo. 40. - Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: [6-(3,4-Dicloro-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-isopropil-piperacin-1-il)-metanona; (4-lsopropil-piperacin-1 -il)-[6-(piridin-3-iloxi)-piridin-3-il]-metanona; (4-lsopropil-piperacin-1 -il)-[6-(4-metilsulfanil-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona; [6-(3-Cloro-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-isopropil-piperacin-1-il)-metanona; (4-lsopropil-piperacin-1 -il)-(6-fenoxi-piridin-3-¡l)-metanona; [6-(4-Cloro-3-metil-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-isopropil-piperacin-1 -il)-metanona; 3-[5-(4-lsopropil-piperacin-1 -carbonil)-piridin-2-i!oxi]-benzonitrilo; [6-(4-Cloro-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-isopropil-piperacin-1 -il)-metanona; (4-Ciclopropil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-[6-(3,4-dicloro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona; [6-(4-Cloro-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-ciclopropil- [1 ,4]diazepan-1 -il)-metanona; 3-[5-(4-Ciclopropil-[1 ,4]diazepan-1 -carbonil)-piridin-2-iloxi]-benzonitrilo; [6-(4-Cloro-3-metil-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-ciclopropil-[1 ,4]d¡azepan-1 -il)-metanona; (4-C¡clopropil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-(6-fenoxi-piridin-3-il)-metanona; (4-Ciclobutil-[1 ,4]d¡azepan-1-¡l)-[6-(3,4-dicloro-fenox¡)-piridin-3-i!]-metanona; [6-(3,4-Dic!oro-fenoxi)-pindin-3-i!]-(4-isopropi!-[1 ,4]diazepan-1 -il)-metanona; [6-(4-Cloro-3-metil-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-ciclobutil-[ ,4]diazepan-1 -il)-metanona; [6-(4-Cloro-3-metil-fenoxi)-pindin-3-il]-(4-isopropil-[1 ,4]diazepan-1 -N)-metanona; (4-Ciclopropil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-[6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona; (4-Ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-[6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona; 3-[5-(4-Ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1 -carbonil)-piridin-2-iloxi]-benzonitrilo; (4-Ciclobutil-[ ,4]diazepan-1-il)-(6-fenoxi-piridin-3-il)-metanona; (4-Ciclopropil-piperacin-1 -il)-[6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-¡l]-metanona; [6-(3-Cloro-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-ciclopropil-[ ,4]diazepan-1 -il)-metanona; [6-(3-Cloro-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-metanona; [6-(4-Cloro-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-metanona; (4-Ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-[6-(3,4-difluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona; (4-Ciclopropil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-[6-(3,4-difluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona; [6-(3,4-Difluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-isopropil-piperacin-1-il)-metanona; (4-Ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-[6-(2-fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona; (4-Ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1-il)-[6-(2,4-difluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona; (4-Ciclopropil-[1 ,4]diazepan-1-il)-[6-(2-fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona; (4-Ciclopropil-[1 ,4]diazepan-1-il)-[6-(2,4-difluoro-fenoxi)-pi din-3-il]-metanona; (4-Ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-[6-(3,5-dicloro-fenoxi)-piridin-3-il]- metanona; (4-C¡cloprop¡l-[1 ,4]diazepan-1 -il)-[6-(2,5-difluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona; (4-C¡cloprop¡l-[1 ,4]diazepan-1 -il)-[6-(3,5-dicloro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona; (4-Ciclobutil-[1 ,4]d¡azepan-1 -il)-[6-(3,5-difluoro-fenoxi)-pir¡din-3-il]-metanona; (4-Cicloprop¡l-[1 ,4]diazepan-1-il)-[6-(3-fluoro-fenoxi)-piridin-3-¡l]-metanona; [6-(3-Fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-isopropil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-metanona; (4-Ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-[6-(3-fluoro-fenox¡)-piridin-3-il]-metanona; (4-C¡clobutil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-[6-(3-metil-4-metilsulfanil-fenoxi)-pirid¡n-3-il]-metanona; (4-Ciclopropil-[ ,4]diazepan-1 -il)-[6-(3-metil-4-metilsulfan¡l-fenox¡)-p¡r¡din-3-il]-metanona; (4-lsopropil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-[6-(3-metil-4-metilsulfan¡l-fenoxi)-pirid¡n-3-il]-metanona; [6-(3,4-D¡cloro-fenoxi)-piridin-2-il]-(4-isopropil-piperacin-1 -il)-metanona; (4-Cicloprop¡l-[ ,4]diazepan-1 -¡l)-[6-(3,4-dicloro-fenox¡)-piridin-2-il]-metanona; (4-Ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1 -¡l)-[6-(3,4-dicloro-fenoxi)-p¡r¡d¡n-2-¡l]-metanona; [6-(3,4-Dicloro-fenoxi)-pirid¡n-2-il]-(4-isopropil-[1 ,4]d¡azepan-1 -il)-metanona; [6-(4-Cloro-3-metil-fenox¡)-pir¡din-2-¡l]-(4-cicloprop¡l-[1 ,4]diazepan-1-il)-metanona; [6-(4-Cloro-3-met¡l-fenoxi)-piridin-2-il]-(4-ciclobut¡l-[1 ,4]d¡azepan-1 -il)-metanona; [6-(4-Cloro-3-metil-fenoxi)-piridin-2-il]-(4-¡soprop¡l-[1 ,4]diazepan-1 -il)-metanona; [5-(3,4-Dicloro-fenoxi)-pirid¡n-2-il)-(4-isopropil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-metanona; (4-C¡clobutil-[1 ,4]diazepan-1 -¡l)-[5-(3,4-dicloro-fenoxi)-p¡r¡d¡n-2-il]-metanona; (4-C¡cloprop¡l-[1 ,4]diazepan-1-il)-[5-(3,4-dicloro-fenoxi)-p¡ridin-2-¡l]-metanona; 3-(3,4-Dicloro-fenoxi)-6-(4-isopropil-piperacin-1 -carbonil)-p¡ridin-2-carbon¡trilo; Amida del ácido 3-(3,4-dicloro-fenoxi)-6-(4-isopropil-piperacin-1 -carbonil)-piridin-2-carboxílico; 6-(4-Ciclopropil-[1 ,4]diazepan-1 -carbonil)-3-(4-metilsulfanil-fenoxi)- piridin-2-carbonitrilo; 6-(4-Ciclopropil-[1 ,4]diazepan-1 -carbonil)-3-(piridin-3-iloxi)-piridin-2-carbonitrilo; 3-(4-Cloro-3-metil-fenoxi)-6-(4-ciclopropil-[1 ,4]diazepan-1 -carbonil)-piridin-2-carbonitrilo; 6-(4-Ciclopropil-[1 ,4]diazepan-1 -carbonil)-3-(3,4-dicloro-fenoxi)-piridin-2-carbonitnlo; 6-(4-Ciclopropil-[ ,4]diazepan-1 -carbonil)-3-(4-fluoro-fenoxi)-pindin-2-carbonitri!o; 6-(4-Ciclopropil-[ ,4]diazepan-1 -carbonil)-3-(3-fluoro-fenoxi)-piridin-2-carbonitrilo; 6-(4-Ciclopropil-[1 ,4]diazepan-1 -carbonil)-3-(2-fluoro-fenoxi)-piridin-2-carbonitrilo; Amida del ácido 6-(4-ciclopropil-[1 ,4]diazepan-1 -carbonil)-3-(4-metilsulfanil-fenoxi)-piridin-2-carboxílico; Amida del ácido 6-(4-ciclopropil-[ ,4]diazepan-1 -carbonil)-3-(piridin-3-iloxi)-piridin-2-carboxílico; [6-Aminometil-5-(3,4-dicloro-fenoxi)-piridin-2-il]-(4-isopropil-piperacin-1 -il)-metanona; (4-Ciclopentil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-(6-fenoxi-piridin-3-il)-metanona; (4-Ciclopentil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-[6-(3,4-dicloro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona; (4-Ciclopentil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-[6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona; [5-(4-Cloro-fenoxi)-piridin-2-il]-(4-ciclobutil-[ ,4]diazepan-1-il)-metanona; (4-Ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-[5-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-2-il]-metanona; [5-(3-Cloro-fenoxi)-piridin-2-il]-(4-ciclobutil-[ ,4]diazepan-1 -il)-metanona; (4-Ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-[5-(3-fluoro-fenoxi)-piridin-2-il]-metanona; (4-Ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-[5-(2-fluoro-fenoxi)-piridin-2-il]-metanona; [6-(2-Cloro-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-metanona; (4-Ciclopentil-piperacin-1-il)-[6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona; [6-(2-Cloro-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-isopropil-piperacin-1 -il)-metanona; [6-(2-Cloro-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-ciclopentil-piperacin-1 -il)-metanona; [6-(4-Cloro-fenoxi)-piridin-3-il]-(4- cicíopentil-piperacin-1 -il)-metanona; (4-Ciclopent¡l-piperac¡n-1 -il)-[6-(2-fluoro-fenoxi)-p¡ridin-3-¡l]-metanona; (4-Ciclobutil-piperac¡n-1 -¡l)-[6-(4-fluoro-fenox¡)-pirid¡n-3-¡l]-metanona; [6-(4-Fluoro-fenoxi)-p¡ridin-3-il]-(4-metil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-metanona; 6-(4-Cicloprop¡l-[1 ,4]d¡azepan-1 -carbon¡l)-3-fenoxi-p¡r¡din-2-carbonitrilo; 6-(4-Ciclobut¡l-[1 ,4]diazepan-1 -carbonil)-3-(4-fluoro-fenox¡)-p¡rid¡n- 2- carbon¡tr¡lo; (4-Ciclobutil-[1 ,4]d¡azepan-1 -¡l)-[6-(4-fluoro-fenilsulfan¡l)-p¡rid¡n- 3- il]-metanona; (4-C¡clobutil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-[5-(4-fluoro-fenilsulfan¡l)-pind¡n- 2- il]-metanona; [6-(4-Cloro-fenilsulfan¡l)-pir¡din-3-il]-(4-ciclobut¡l-[1 ,4]diazepan-1 -il)-metanona; (4-C¡clobutil-[1 ,4]d¡azepan-1 -il)-(6-fenilsulfanil-p¡r¡din-3-il)-metanona; (4-Ciclopentil-piperacin-1 -il)-[6-(3-metil-4-met¡lsulfanil-fenox¡)-pindin-3-il]-metanona; (4-lsopropil-piperacin-1 -il)-[6-(3-metil-4-metilsulfanil-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona; [6-(4-Fluoro-fenoxi)-p¡ridin-3-il]-(4-¡sopropil-piperacin-1 -il)-metanona; (4-Et¡l-[1 ,4]diazepan-1 -il)-[6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin- 3- ¡l]-metanona; (4-C¡clobut¡l-[1 ,4]d¡azepan-1 -¡l)-(5-fenilsulfan¡l-pir¡din-2-¡l)-metanona; [6-(4-Fluoro-fenoxi)-p¡r¡din-3-il]-(4-met¡l-[1 ,4]diazepan-1 -il)-metanona; [6-(4-Fluoro-fenoxi)-pir¡d¡n-3-¡l]-(4-isobutil-piperacin-1 -il)-metanona; (4-Ciclobut¡l-[1 ,4]diazepan-1 -il)-(5-fen¡lsulfanil-pir¡d¡n-2-¡l)-metanona; (4-C¡clobutil-[1 ,4)d¡azepan-1 -¡l)-(6-fenilsulfanil-pihd¡n-3-il)-metanona; [6-(4-Cloro-fen¡lsulfan¡l)-pir¡din-3-il]-(4-c¡clobutil-[1 ,4]diazepan-1-¡l)-metanona; (4-C¡clobut¡l-[1 ,4]d¡azepan-1 -il)-[6-(4-fluoro-fenilsulfanil)-piridin-3-il]-metanona; (4-Etil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-[6-(4-fluoro-fenoxi)-p¡r¡din-3-il]-metanona; [6-(4-Fluoro-fenoxi)-piridin-3-¡l]-(4-isopropil-piperacin-1 -il)-metanona; (4-C¡clopent¡l-piperac¡n-1 -il)-[6-(3-met¡l-4-met¡lsulfan¡l-fenox¡)-pir¡d¡n-3-il]-metanona; (4-lsopropil-piperacin-1 -il)-[6-(3-metil-4-metilsulfan¡l-fenox¡)-p¡ridin-3-il]-metanona; (4-Ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-(6-o-tolilox¡-p¡ridin-3-il)-metanona; (4-Ciclobutil-[1 ,4]d¡azepan-1 -¡l)-(6-m-toliloxi-pir¡din-3-¡l)-metanona; (4-C¡clobutil-[1 ,4]d¡azepan-1 -il)-(6-p-toliloxi-piridin-3-il)-metanona; y (4-Ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-[6-(4-metilsulfan¡l-fenox¡)-pirid¡n-3-¡l]-metanona; y monohidratos del monoclorhidrato de los mismos. 41 .- Un método para hacer un compuesto de Fórmula (II): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende: hacer reaccionar un compuesto de fórmula (7-1 ): con un compuesto de fórmula (B3): en la presencia de al menos un equivalente de una primera base, en un primer solvente orgánico, para proporcionar un compuesto de Fórmula (II); en donde R es -alquilo de C-i- o cicloalquilo monocíclico saturado; cada sustituyante R3 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de: halo, -alquilo de Ci-4, -OH, -Oalquilo de C1-4, -Salquilo de Ci- , -CN, -CONRdRe y -NO2; en donde Rd y Re son cada uno de manera independiente -H o -alquilo de C1-4; n es O, 1 , 2 ó 3; la primera base es NaOH, KOH, K2CO5 o Cs2CO3; y el primer solvente orgánico es DMF, DMA, DME, DMSO o acetonitrilo o una mezcla de los mismos. 42. - El método de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizado además porque la reacción se calienta a una temperatura de aproximadamente 100°C. 43. - El método de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizado además porque el compuesto de fórmula (7-1 ) es (6-cloro-pir¡d¡n-3-il)-(4-ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1-il)-metanona, el compuesto de fórmula B3 es 4-fluorofenol, la base es al menos 1 .5 equivalentes de Cs2CO3, el solvente es DMA, y el compuesto de Fórmula (II) es (4-ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-[6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona. 44. - El método de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizado además porque comprende: hacer reaccionar un compuesto de fórmula (5-1 ): (5-1 ) con cloruro de 6-cloronicotinilo, en la presencia de una segunda base, en un segundo solvente orgánico, para proporcionar un compuesto de fórmula (7-1 ); en donde la segunda base es NaOH acuoso, KOH acuoso, Et3N o iPr2NEt y el segundo solvente orgánico es DCM, DCE, tolueno o acetato de isopropilo. 45. - El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado además porque el compuesto de fórmula (5-1 ) es diclorhidrato de 1-ciclobutil-[1 ,4]diazepan, la segunda base es NaOH acuoso 1 N, el segundo solvente orgánico es acetato de isopropilo y el compuesto de fórmula (7-1 ) es (6-cloro-pihdin-3-il)-(4-ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-metanona. 46. - El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado además porque comprende: hacer reaccionar un compuesto de fórmula B2: con un ácido, en un tercer solvente orgánico, para proporcionar una sal de amina de la fórmula (5-1 ); en donde el ácido es TFA o HCI; y el tercer solventes orgánico es DCM, dioxano o MeOH, o una mezcla de los mismos. 47.- El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado además porque el compuesto de fórmula B2 es el éster ter-butilico del ácido 4-ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1 -carboxílico, el ácido es HCI, el tercer solvente orgánico es dioxano y el compuesto de fórmula (5-1 ) es diclorhidrato de 1 -ciclobutil-[1 ,4]diazepan. 48. - El método de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizado además porque comprende: hacer reaccionar el ter-butilhomopiperacin-1 -carboxilato con un compuesto de fórmula R1=O en la presencia de un agente reductor, en un cuarto solvente orgánico, para proporcionar un compuesto de fórmula B2; en donde el agente reductor es NaB(OAc)3H o NaCNBH3; y el cuarto solvente orgánico es DCE, THF, EtOAc, etanol o metanol. 49. - El método de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado además porque R1 =O es ciclobutanona, el agente reductor es al menos 1 .1 equivalentes de NaB(OAc)3H, el cuarto solvente orgánico es dicloroetano y el compuesto de fórmula B2 es éster ter-butílico del ácido 4-ciclobutil-[ ,4]diazepan-1 -carboxílico. 50. - El método de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizado además porque comprende: hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (II) con HCI en un quinto solvente orgánico, para proporcionar una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de Fórmula (II), en donde el quinto solvente orgánico es etanol, metanol, isopropanol, EtOAc, o una mezcla de etanol/Et20. 51 . - El método de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado además porque la reacción se realiza utilizando aproximadamente 0.95 equivalentes de HCI. 52. - El método de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado además porque el compuesto de Fórmula (II) es (4-ciclobutil- [1 ,4]diazepan-1 -il)-[6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona, y la sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula (II) es monohidrato del clorhidrato de (4-ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-[6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona. Un método para hacer un compuesto de Fórmula (II): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende: hacer reaccionar un compuesto de fórmula E3: con un compuesto de fórmula R1=0 en la presencia de un agente reductor, en un sexto solvente orgánico, a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 40°C, para proporcionar un compuesto de Fórmula (II); en donde R es -alquilo de Ci-4 o cicloalquilo monocíclico saturado; cada sustituyente R3 se selecciona de manera independiente del grupo que consiste de: halo, -alquilo de C -4, -OH, -Oalquilo de C-i-4, -Salquilo de Ci-4, -CN, -CONRdRe y -NO2; en donde Rd y Re son cada uno de manera independiente -H o -alquilo de C-|.4; n es 0, 1 , 2 ó 3; el agente reductor es NaB(OAc)3H o NaCNBH3; y el sexto solvente orgánico es DCE, THF, EtOAc, etanol o metanol. 54. - El método de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado además porque el compuesto de fórmula E3 es (1 ,4-diazepan-1 -!l)-(6-(4-fluorofenoxi)pindin-3-il)metanona, R1=0 es ciclobutanona, el agente reductor es NaB(OAc)3H, el sexto solvente orgánico es EtOAc, y el compuesto de Fórmula (II) es (4-ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-[6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona. 55. - El método de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado además porque comprende: hacer reaccionar un compuesto de fórmula E2: con homopiperacina en la presencia de un reactivo organometálico, en un solvente orgánico aprótico, a una temperatura entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 30°C, para proporcionar un compuesto de fórmula E3; en donde Rx es metilo o etilo. 56.- El método de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado además porque el reactivo organometálico es RyMgBr, RyMgCI, o RyL¡, en donde Ry es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o hexilo. 57. - El método de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado además porque el solvente orgánico aprótico es THF, Et20, MTBE o 2-metil-THF. 58. - El método de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado además porque el compuesto de fórmula E2 es 6-(4-fluorofenoxi)nicotinato de etilo, el reactivo organometálico es hexillitio, el solvente orgánico aprótico es THF, y el compuesto de fórmula E3 es [1 ,4]diazepan-1 -il-[6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona. 59. - El método de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado además porque comprende: hacer reaccionar un compuesto de fórmula E1 : con un compuesto de fórmula B3: en la presencia de una base, en un solvente orgánico aprótico polar, a una temperatura entre aproximadamente temperatura ambiente y aproximadamente 80°C, para proporcionar un compuesto de fórmula E2: en donde Rx es metilo o etilo; y la base es Cs2C03, K2C03, NaOH o KOH. 60. - El método de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado además porque el solvente orgánico aprótico polar es DMF, DMA, DMSO o acetonitrilo. 61 . - El método de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado además porque el compuesto de fórmula E1 es 6-cloronicotinato de etilo, el compuesto de fórmula B3 es 4-fluorofenol, la base es Cs2C03, el solvente orgánico aprótico polar es DMF, y el compuesto de fórmula E2 es 6-(4-fluorofenoxi)nicotinato de etilo. 62. - El método de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado además porque comprende: a) diluir una solución del compuesto de Fórmula (II) en EtOAc con etanol; y b) tratar la solución resultante con HCI acuoso concentrado para proporcionar la sal de clorhidrato del compuesto de Fórmula (II). 63. - El método de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado además porque se forma el monohidrato del clorhidrato. 64. - El método de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado además porque la solución del compuesto de Fórmula (II) en EtOAc se obtiene de la reacción de un compuesto de fórmula E3 con un compuesto de fórmula R1=O. 65. - El método de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado además porque el compuesto de Fórmula (II) es (4-ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-[6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-ÍI]-metanona. 66. - El método de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado además porque la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de Fórmula (II) es el monohidrato del clorhidrato de la (4-ciclobutil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-[6-(4-fluoro-fenoxi)-piridin-3-il]-metanona.
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