JPH0841096A - 環状ヘキサペプチド、その製造法および用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】優れたエンドセリン受容体拮抗剤の提供。 【構成】式 cyclo[Ａ-Asp(R¹)-Ｙ-NH-CHR²-CO-Ｃ-D-Trp(Nⁱⁿ-R³)-] （Ｉ） 〔ＡはＤ-酸性-α-アミノ酸残基、Ｙは酸性-α-アミノ
酸残基、ＣはＬ-α-アミノ酸残基、Ｒ¹は 【化１】 （Ｘ¹、Ｘ²はＨ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハ
ロゲン原子、ニトロを示し、Ｘ¹とＸ²は隣接するＣ原子
と共に環を形成してもよい。）で表される基、Ｒ²はＣ
_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアル
キル−Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-6アルキルチオ−Ｃ_1-3アル
キル、Ｃ_3-7シクロアルキルチオ−Ｃ_1-3アルキル、Ｃ
_1-5アルコシキ−Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_3-7シクロアルコキ
シ−Ｃ_1-3アルキル、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_3-7シクロ
アルキルチオ、Ｃ_1-5アルコキシ、Ｃ_3-7シクロアルコキ
シ、Ｒ³はＨ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、
−ＣＯＲ⁴、−ＣＯＯＲ⁵、−ＣＯＮＨＲ⁶を示す。ただ
し、Ｘ¹、Ｘ²及びＲ³が水素原子の時、Ｒ²はイソブチル
基ではない。〕で表される環状ヘキサペプチドまたはそ
の塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【産業上の利用分野】本発明は、環状ヘキサペプチドま
たはその塩、その製造法および該環状ヘキサペプチドま
たはその薬理学的に許容される塩を含有するエンドセリ
ン受容体拮抗剤を提供する。

【従来の技術】エンドセリン（ＥＴ）は１９８８年、柳
沢らによりブタ大動脈内皮細胞の培養上清から単離され
構造決定された２１個のアミノ酸からなる血管収縮性ペ
プチドである。（柳沢ら、ネイチヤー（Nature）、３３
２巻、４１１−４１２頁）。その後、エンドセリンをコ
ードする遺伝子の研究から、エンドセリンには構造の類
似した３種のペプチドが存在することが明かにされ、そ
れぞれエンドセリン−１（ＥＴ−１）、エンドセリン−
２（ＥＴ−２）、エンドセリン−３（ＥＴ−３）と命名
されている。一方、エンドセリン受容体に関して、ＥＴ
−３よりもＥＴ−１、ＥＴ−２に対して高い親和性を示
すエンドセリンＡ受容体およびＥＴ−１、ＥＴ−２、Ｅ
Ｔ−３のいずれに対しても同等の親和性を示すエンドセ
リンＢ受容体の２種類が知られている。従来、エンドセ
リンＡ受容体は血管平滑筋に存在し平滑筋の収縮をおこ
し、エンドセリンＢ受容体は血管内皮細胞に存在し平滑
筋の弛緩をおこすと考えられてきたが、近年エンドセリ
ンＢ受容体は血管平滑筋の収縮にも関与していることが
明らかにされてきている（バイオケミカル アンド バ
イオフィジカルリサーチ コミュニケーションズ（Bioc
hem. Biophys. Res. Commun.）, Vol.175(2), 556-561
(1991)、ジャーナル オブ カルジオバスキュラー フ
ァーマコロジー（J. Cardiovasc. Pharmacol.）, Vol.2
0 (Suppl.12), S11-S14(1992)）。その結果、エンドセ
リン受容体拮抗剤として、エンドセリンＡ受容体拮抗剤
のみならずエンドセリンＢ受容体拮抗剤の開発が望まれ
ている。エンドセリンの発見以来、エンドセリンが原因
で引き起こされる疾病の治療剤の開発を目的として、エ
ンドセリン受容体拮抗作用を有する化合物の探索が精力
的に行われてきている。例えば、エンドセリン受容体拮
抗作用を有する環状ペプチドとして、特開平４−２６１
１９８公報、ＥＰ０５２８３１２Ａ２公報(特願平４−
２１６０１９）などが報告されている。このうち、特開
平４−２６１１９８公報に開示されているは、エンドセ
リンＡ受容体に対する親和性を有するが、エンドセリン
Ｂ受容体に対する親和性は極めて弱いことが知られてい
る。したがって、特開平４−２６１１９８公報に開示さ
れている化合物は、エンドセリンＡ受容体を介する血管
平滑筋の収縮を抑えることはできるが、エンドセリンＢ
受容体を介する血管平滑筋の収縮を充分に抑えることが
できないという欠点を有している。これに対して、ＥＰ
０５２８３１２Ａ２公報（特願平４−２１６０１９）に
開示されている化合物は、エンドセリンＡ受容体のみな
らずエンドセリンＢ受容体にも親和性を有する優れたエ
ンドセリン受容体拮抗剤であることが知られている。し
かし、エンドセリンＢ受容体を介する血管平滑筋の収縮
を効率よく抑制するために、エンドセリンＢ受容体に対
してより優れた親和性を有するエンドセリンＢ受容体拮
抗剤の開発が望まれている。

【発明が解決しようとする課題】本発明は、エンドセリ
ン受容体のうちエンドセリンＢ受容体に対して、より強
い拮抗作用を有する化合物を提供することを目的とす
る。

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記した
課題に鑑み、エンドセリン受容体のうちエンドセリンＢ
受容体に対してより強い拮抗作用を有する化合物を見い
だすために鋭意研究を重ねた結果、ＥＰ０５２８３１２
Ａ２公報（特願平４−２１６０１９）の特許請求の範囲
に含まれる環状ヘキサペプチドまたはその塩の中で、具
体的に実施例として製造されていない式 cyclo[Ａ-Asp(R¹)-Ｙ-NH-CHR²-CO-Ｃ-D-Trp(Nⁱⁿ-R³)-] （Ｉ） 〔式中、ＡはＤ-酸性-α-アミノ酸残基を示し、Ｙは酸
性-α-アミノ酸残基を示し、ＣはＬ-α-アミノ酸残基を
示し、Ｒ¹は

【化８】 （Ｘ¹およびＸ²はそれぞれ水素原子、Ｃ_1-6アルキル
基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ハロゲン原子またはニトロ基
を示し、Ｘ¹とＸ²は共に結合して隣接するＣ原子と共に
環を形成してもよい。）で表される基を示し、Ｒ²はＣ
_1-6アルキル基、Ｃ_3-7シクロアルキル基、Ｃ_3-7シクロ
アルキル−Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-6アルキルチオ−Ｃ
_1-3アルキル基、Ｃ_3-7シクロアルキルチオ−Ｃ_1-3アル
キル基、Ｃ_1-6アルコシキ−Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_3-7シ
クロアルコキシ−Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-6アルキルチオ
基、Ｃ_3-7シクロアルキルチオ基、Ｃ_1-6アルコキシ基ま
たはＣ_3-7シクロアルコキシ基を示し、Ｒ³は水素原子、
Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_3-7シクロアルキル基、−ＣＯＲ⁴
（Ｒ⁴は水素原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_6-15アリール基
またはＣ_6-15アリール−Ｃ_1-3アルキル基を示す）、−
ＣＯＯＲ⁵（Ｒ⁵はＣ_1-6アルキル基、Ｃ_6-15アリール基
またはＣ_6-15アリール−Ｃ_1-3アルキル基を示す）また
は−ＣＯＮＨＲ⁶（Ｒ⁶は水素原子、Ｃ_1-6アルキル基、
Ｃ_6-15アリール基またはＣ_6-15アリール−Ｃ_1-3アルキ
ル基を示す）を示す。ただし、Ｘ¹、Ｘ²およびＲ³が水
素原子の時、Ｒ²はｉｓｏ-ブチル基ではない。〕で表さ
れる環状ヘキサペプチドまたはその塩が、具体的に実施
例として製造されている環状ヘキサペプチドまたはその
塩よりも、エンドセリンＢ受容体に対してより強い拮抗
作用を有することを見いだし、さらに研究を行った結
果、本発明を完成するに至った。すなわち、具体的には
本発明は、式 cyclo[Ａ-Asp(R¹)-Ｙ-NH-CHR²-CO-Ｃ-D-Trp(Nⁱⁿ-R³)-] （Ｉ） 〔式中、ＡはＤ-酸性-α-アミノ酸残基を示し、Ｙは酸
性-α-アミノ酸残基を示し、ＣはＬ-α-アミノ酸残基を
示し、Ｒ¹は

【化９】 （Ｘ¹およびＸ²はそれぞれ水素原子、Ｃ_1-6アルキル
基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ハロゲン原子またはニトロ基
を示し、Ｘ¹とＸ²は共に結合して隣接するＣ原子と共に
環を形成してもよい。）で表される基を示し、Ｒ²はＣ
_1-6アルキル基、Ｃ_3-7シクロアルキル基、Ｃ_3-7シクロ
アルキル−Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-6アルキルチオ−Ｃ
_1-3アルキル基、Ｃ_3-7シクロアルキルチオ−Ｃ_1-3アル
キル基、Ｃ_1-6アルコシキ−Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_3-7シ
クロアルコキシ−Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-6アルキルチオ
基、Ｃ_3-7シクロアルキルチオ基、Ｃ_1-6アルコキシ基ま
たはＣ_3-7シクロアルコキシ基を示し、Ｒ³は水素原子、
Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_3-7シクロアルキル基、−ＣＯＲ⁴
（Ｒ⁴は水素原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_6-15アリール基
またはＣ_6-15アリール−Ｃ_1-3アルキル基を示す）、−
ＣＯＯＲ⁵（Ｒ⁵はＣ_1-6アルキル基、Ｃ_6-15アリール基
またはＣ_6-15アリール−Ｃ_1-3アルキル基を示す）また
は−ＣＯＮＨＲ⁶（Ｒ⁶は水素原子、Ｃ_1-6アルキル基、
Ｃ_6-15アリール基またはＣ_6-15アリール−Ｃ_1-3アルキ
ル基を示す）を示す。ただし、Ｘ¹、Ｘ²およびＲ³が水
素原子の時、Ｒ²はｉｓｏ-ブチル基ではない。〕で表さ
れる環状ヘキサペプチドまたはその塩、その製造法およ
び該式（Ｉ）で表される環状ヘキサペプチドまたはその
薬理学的に許容される塩を含有するエンドセリン受容体
拮抗剤、好ましくはエンドセリンＢ受容体拮抗剤に関す
るものである。上記の式（Ｉ）において、ＡはＤ-酸性-
α-アミノ酸残基を示す。該Ｄ-酸性-α-アミノ酸残基と
しては、たとえば側鎖にカルボキシル基、スルホニル基
またはテトラゾリル基のような酸性基を有するＤ-アミ
ノ酸残基などが用いられる。その具体例としては、Ｄ-
グルタミン酸、Ｄ-アスパラギン酸、Ｄ-システイン酸、
Ｄ-ホモシステイン酸、Ｄ-β-(５-テトラゾリル)アラニ
ン、Ｄ-２-アミノ-４-(５-テトラゾリル)酪酸などがあ
げられるが、特にＤ-グルタミン酸、Ｄ-アスパラギン
酸、Ｄ-システイン酸が好ましく、なかでもＤ-アスパラ
ギン酸が好ましい。上記の式（Ｉ）において、Ｙは酸性
-α-アミノ酸残基を示す。該酸性-α-アミノ酸残基とし
ては、たとえば側鎖にカルボキシル基、スルホニル基ま
たはテトラゾリル基のような酸性基を有するアミノ酸残
基などが用いられる。その具体例としては、グルタミン
酸、アスパラギン酸、システイン酸、ホモシステイン
酸、β-(５-テトラゾリル)アラニン、２-アミノ-４-(５
-テトラゾリル)酪酸などが用いられるが、特にグルタミ
ン酸、アスパラギン酸、システイン酸が好ましく、なか
でもアスパラギン酸が好ましい。Ｙで表される酸性-α-
アミノ酸残基には、Ｄ体、Ｌ体、ＤＬ体のいずれも含ま
れるが、なかでもＬ体が好ましい。上記の式（Ｉ）にお
いて、ＣはＬ-α−アミノ酸残基を示す。該Ｌ-α−アミ
ノ酸残基としては、グリシン、Ｌ-アラニン、Ｌ-バリ
ン、Ｌ-ノルバリン、Ｌ-ロイシン、Ｌ-イソロイシン、
Ｌ-ターシャリーイソロイシン、Ｌ-ノルロイシン、Ｌ-
メチオニン、Ｌ-２−アミノ酪酸、Ｌ-セリン、Ｌ-スレ
オニン、Ｌ-フェニルアラニン、Ｌ-アスパラギン酸、Ｌ
-グルタミン酸、Ｌ-アスパラギン、Ｌ-グルタミン、Ｌ-
リジン、Ｌ-トリプトファン、Ｌ-アルギニン、Ｌ-チロ
シン、Ｌ-プロリン残基などが用いられるが、なかでも
グリシン、Ｌ-アラニン、Ｌ-バリン、Ｌ-ノルバリン、
Ｌ-ロイシン、Ｌ-イソロイシン、Ｌ-ターシャリーロイ
シン、Ｌ-ノルロイシン、Ｌ-メチオニン、Ｌ-２−アミ
ノ酪酸、Ｌ-セリン、Ｌ-スレオニン、Ｌ-アスパラギン
酸、Ｌ-グルタミン酸、Ｌ-アスパラギン、Ｌ-グルタミ
ン、Ｌ-リジン、Ｌ-アルギニン残基など好ましい。特に
Ｌ-バリン、Ｌ-ノルバリン、Ｌ-ロイシン、Ｌ-イソロイ
シン、Ｌ-ターシャリーロイシン、Ｌ-ノルロイシン、Ｌ
-２−アミノ酪酸残基などが好ましく、なかでもＬ-ロイ
シンが好ましい。これらのＬ-α-アミノ酸のα-イミノ
基はＣ_1-6アルキル基（たとえば、メチル、エチル、ｎ-
プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブ
チル、ターシャリーブチルなど）で置換されていてもよ
い。このようなＬ-α-アミノ酸としては、たとえば、Ｌ
-Ｎ−メチルロイシン、Ｌ-Ｎ−メチルノルロイシン、Ｌ
-Ｎ(α)−メチルトリプトファンなどがあげられる。上
記の式（Ｉ）における-Asp(R¹)-のＲ¹は

【化１０】 （Ｘ¹およびＸ²はそれぞれ水素原子、Ｃ_1-6アルキル
基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ハロゲン原子またはニトロ基
を示し、Ｘ¹とＸ²は共に結合して隣接するＣ原子と共に
環を形成してもよい。）で表される基を示す。ここで、
Ｒ¹はアスパラギン酸残基のβ−カルボキシル基のカル
ボニル基に結合している。Ｘ¹およびＸ²で表されるＣ
_1-6アルキル基としては、たとえばメチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル
基、ｉｓｏ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペン
チル基、ｎ−ヘキシル基などが用いられ、特にメチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基な
どのＣ_1-3アルキル基などが好ましく、なかでもメチル
が好ましい。Ｘ¹およびＸ²で表されるＣ_1-6アルコキシ
基としては、たとえばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プ
ロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、
ｎ−ヘキシルオキシ基などが用いられ、特にメトキシ
基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基などのＣ_1-3アルコ
キシ基などが好ましく、なかでもメトキシ基、エトキシ
基が好ましい。Ｘ¹およびＸ²で表されるハロゲン原子と
しては、たとえばフルオロ、クロル、ブロム、ヨードな
どが用いられ、特にクロルが好ましい。Ｘ¹およびＸ²の
組み合わせとしては、Ｘ²が水素原子である時が好まし
い。Ｘ¹とＸ²が共に結合して隣接するＣ原子と共に環を
形成する場合のＲ¹としては、式

【化１１】 で表される基などが用いられる。環Ｑとしては、たとえ
ばＯ、Ｎ、Ｓなどのヘテロ原子を１ないし３個程度含ん
でいてもよい４ないし７員の環（飽和炭素環、芳香炭素
環、飽和複素環、芳香複素環など）などが用いられる。
すなわちＲ¹としては、具体的には、式

【化１２】 （Ｘ¹¹およびＸ²¹はそれぞれ水素原子、Ｃ_1-6アルキル
基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ハロゲン原子またはニトロ基
を示す。）で表される基、式

【化１３】 （Lおよびｍは１〜３の整数を示し、ＸはＯ、Ｓまたは
ＮＨを示し、ｎは０または１を示す）で表される基、式

【化１４】 （ｐは１〜３の整数を示す）で表される基、式

【化１５】 （Ｘ³およびＸ⁴それぞれ水素原子、Ｃ_1-6アルキル基、
Ｃ_1-6アルコキシ基、ハロゲン原子またはニトロ基を示
す。）で表される基などが用いられる。上記Ｘ¹¹、
Ｘ²¹、Ｘ³およびＸ⁴で表されるＣ_1-6アルキル基として
は、たとえばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ
ｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、
ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基
などが用いられ、特にメチル基、エチル基、ｎ−プロピ
ル基、ｉｓｏ−プロピル基などのＣ_1-3アルキル基など
が好ましく、なかでもメチルが好ましい。上記Ｘ¹¹、Ｘ
²¹、Ｘ³およびＸ⁴で表されるＣ_1-6アルコキシ基として
は、たとえばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ
基、ｎ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキ
シルオキシ基などが用いられ、特にメトキシ基、エトキ
シ基、ｎ−プロポキシ基などのＣ_1-3アルコキシ基など
が好ましく、なかでもメトキシ基、エトキシ基が好まし
い。上記Ｘ¹¹、Ｘ²¹、Ｘ³およびＸ⁴で表されるハロゲン
原子としては、たとえばフルオロ、クロル、ブロム、ヨ
ードなどが用いられ、特にクロルが好ましい。Ｘ¹¹およ
びＸ²¹の組み合わせとしては、Ｘ²¹が水素原子である時
が好ましく、またＸ³およびＸ⁴の組み合わせとしては、
Ｘ⁴が水素原子である時が好ましい。Lとしては１または
２が、ｍとしては１または２が好ましく、なかでもLと
ｍの和が２また３である場合が好ましい。上記したＲ¹
の具体例としては、たとえば

【化１６】 などが用いられる。上記したもののなかでも、Ｒ¹とし
ては式

【化１７】 （Ｘ¹¹は水素原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ
基、ハロゲン原子またはニトロ基を示す。）で表される
基、たとえば

【化１８】 などが好ましい。上記-Asp(R¹)-には、Ｄ体、Ｌ体、Ｄ
Ｌ体のいずれも含まれるが、なかでもＬ体が好ましい。
上記の式（Ｉ）における-NH-CHR²-CO-のＲ²は、Ｃ_1-6ア
ルキル基、Ｃ_3-7シクロアルキル基、Ｃ_3-7シクロアルキ
ル−Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-6アルキルチオ−Ｃ_1-3アル
キル基、Ｃ_3-7シクロアルキルチオ−Ｃ_1-3アルキル基、
Ｃ_1-5アルコシキ−Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_3-7シクロアル
コキシ−Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-6アルキルチオ基、Ｃ
_3-7シクロアルキルチオ基、Ｃ_1-5アルコキシ基またはＣ
_3-7シクロアルコキシ基を示す。Ｒ²で表されるＣ_1-6ア
ルキル基としては、たとえばメチル基、エチル基、ｎ−
プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓ
ｏ−ブチル基、（１−メチル）プロピル基、ｔｅｒｔ−
ブチル基、ｎ−ペンチル基、（２−メチル）ブチル基、
（３−メチル）ブチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシ
ル基、（２，２−ジメチル）ブチル基、（３，３−ジメ
チル）ブチル基などが用いられ、特にｎ−ブチル基、ｉ
ｓｏ−ブチル基、（１−メチル）プロピル基、ｔｅｒｔ
−ブチル基、ｎ−ペンチル基、（２−メチル）ブチル
基、（３−メチル）ブチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘ
キシル基などのＣ_4-6アルキル基が好ましい。Ｒ²で表さ
れＣ_3-7シクロアルキル基としては、たとえばシクロプ
ロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロ
ヘキシル基、シクロヘプチル基が用いられ、特にシクロ
ペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基など
のＣ_5-7シクロアルキル基が好ましい。Ｒ²で表されるＣ
_3-7シクロアルキル−Ｃ_1-3アルキル基としては、たとえ
ばシクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シ
クロブチルエチル基、シクロブチルプロピル基、シクロ
ペンチルメチル基、シクロペンチルエチル基、シクロペ
ンチルプロピル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘ
キシルエチル基、シクロヘキシルプロピル基、シクロヘ
プチルメチル基、シクロヘプチルエチル基などが用いら
れ、特にシクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル
基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル
基、シクロヘプチルメチル基などのＣ_3-7シクロアルキ
ル−メチル基などが好ましい。Ｒ²で表されるＣ_1-6アル
キルチオ−Ｃ_1-3アルキル基としては、たとえばメチル
チオメチル基、メチルチオエチル基、メチルチオプロピ
ル基、エチルチオメチル基、エチルチオエチル基、ｎ−
プロピルチオプロピル基、ｉｓｏ−プロピルチオメチル
基、ｎ−ブチルチオメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルチオメ
チル基、ｎ−ブチルチオエチル基、ｔｅｒｔ−ブチルチ
オプロピル基、（１，１−ジメチル）プロピルチオメチ
ル基などが用いられ、特に、ｉｓｏ−プロピルチオメチ
ル基、ｎ−ブチルチオメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ
メチル基、（１，１−ジメチル）プロピルチオメチル基
などのＣ_4-7アルキルチオ−メチル基などが好ましい。
Ｒ²で表されるＣ_3-7シクロアルキルチオ−Ｃ_1-3アルキ
ル基としては、たとえばシクロプロピルチオメチル基、
シクロプロピルチオエチル基、シクロプロピルチオプロ
ピル基、シクロブチルチオメチル基、シクロブチルチオ
エチル基、シクロブチルチオプロピル基、シクロペンチ
ルチオメチル基、シクロペンチルチオエチル基、シクロ
ヘキシルチオメチル基、シクロヘプチルチオメチル基な
どが用いられ、特にシクロブチルチオメチル基、シクロ
ペンチルチオメチル基、シクロヘキシルチオメチル基、
シクロヘプチルチオメチル基などのＣ_4-7シクロアルキ
ルチオ−メチル基などが好ましい。Ｒ²で表されるＣ_1-6
アルコシキ−Ｃ_1-3アルキル基としては、たとえばメト
キシメチル基、メトキシエチル基、メトキシプロピル
基、エトキシメチル基、エトキシエチル基、ｎ−プロポ
キシメチル基、ｎ−プロポキシエチル基、ｉｓｏ−プロ
ポキシメチル基、ｉｓｏ−プロポキシエチル基、ｎ−ブ
トキシメチル基、ｎ−ブトキシエチル基、ｔｅｒｔ−ブ
トキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシエチル基、ｎ−ペ
ンチルオキシメチル基、ｎ−ペンチルオキシエチル基、
（１，１−ジメチル）プロポキシメチル基、（１，１−
ジメチル）プロポキシエチル基、ｎ−ヘキシルオキシメ
チル基、ｎ−ヘキシルオキシエチル基などが用いられ、
特にメトキシメチル基、エトキシメチル基、、ｎ−プロ
ポキシメチル基、ｉｓｏ−プロポキシメチル基、ｎ−ブ
トキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル基、ｎ−ペ
ンチルオキシメチル基、（１，１−ジメチル）プロポキ
シメチル基などのＣ_1-6アルコシキ−メチル基が好まし
く、なかでもｉｓｏ−プロポキシメチル基、ｔｅｒｔ−
ブトキシメチル基、（１，１−ジメチル）プロポキシメ
チル基、ｎ−ヘキシルオキシメチル基などが好ましい。
Ｒ²で表されるＣ_3-7シクロアルコキシ−Ｃ_1-3アルキル
基としては、たとえばシクロプロポキシメチル基、シク
ロプロポキシエチル基、シクロブトキシメチル基、シク
ロブトキシエチル基、シクロペンチルオキシメチル基、
シクロペンチルオキシエチル基、シクロヘキシルオキシ
メチル基、シクロヘプチルオキシメチル基などが用いら
れ、特にシクロプロポキシメチル基、シクロブトキシメ
チル基、シクロペンチルオキシメチル基、シクロヘキシ
ルオキシメチル基、シクロヘプチルオキシメチル基など
のＣ_3-7シクロアルコキシ−メチル基が好ましい。Ｒ²で
表されるＣ_1-6アルキルチオ基としては、たとえばメチ
ルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、ｉｓｏ
−プロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチ
ルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、（１，１−ジメチル）
プロピルチオ基、ｎ−ヘキシルチオ基などが用いられ、
特に、ｎ−プロピルチオ基、ｉｓｏ−プロピルチオ基、
ｎ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ｎ−ペン
チルチオ基、（１，１−ジメチル）プロピルチオ基、ｎ
−ヘキシルチオ基などのＣ_3-6アルキルチオ基などが好
ましい。Ｒ²で表されるＣ_3-7シクロアルキルチオ基とし
ては、たとえばシクロプロピルチオ基、シクロブチルチ
オ基、シクロペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ基、
シクロヘプチルチオ基などが用いられ、特にシクロブチ
ルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ
基、シクロヘプチルチオ基などのＣ_4-7シクロアルキル
チオ基などが好ましい。Ｒ²で表されるＣ_1-6アルコシキ
基としては、たとえばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プ
ロポキシ基、ｉｓｏ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、
ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、（１，
１−ジメチル）プロポキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基な
どが用いられ、特にｎ−プロポキシ基、ｉｓｏ−プロポ
キシ基、ｎ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−
ペンチルオキシ基、（１，１−ジメチル）プロポキシ
基、ｎ−ヘキシルオキシ基などのＣ_3-6アルコシキ基が
好ましい。Ｒ²で表されるＣ_3-7シクロアルコキシ基とし
ては、たとえばシクロプロポキシ基、シクロブトキシ
基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ
基、シクロヘプチルオキシ基などが用いられ、特にシク
ロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシ
ルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基などのＣ_4-7シク
ロアルコキシ基が好ましい。Ｒ²としてはＣ_1-6アルキル
基などが好ましく、なかでもＣ_4-6アルキル基（たとえ
ば、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、（１−メチル）
プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、
（２−メチル）ブチル基、（３−メチル）ブチル基、ネ
オペンチル基、ｎ−ヘキシル基など）などが好ましい。
特に、Ｒ²としては、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル
など、とりわけネオペンチルなどが好ましい。上記の-N
H-CHR²-CO-で表されるα−アミノ酸残基には、Ｄ体、Ｌ
体、ＤＬ体のいずれも含まれるが、なかでもＤ体が好ま
しい。上記の式（Ｉ）における-Ｄ-Trp(Nⁱⁿ-R³)-のＲ³
は、水素原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_3-7シクロアルキル
基、−ＣＯＲ⁴（Ｒ⁴は水素原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ
_6-15アリール基、Ｃ_6-15アリール−Ｃ_1-3アルキル基を
示す）、−ＣＯＯＲ⁵（Ｒ⁵はＣ_1-6アルキル基、Ｃ_6-15
アリール基またはＣ_6-15アリール−Ｃ_1-3アルキル基を
示す）または−ＣＯＮＨＲ⁶（Ｒ⁶は水素原子、Ｃ_1-6ア
ルキル基、Ｃ_6-15アリール基またはＣ_6-15アリール−Ｃ
_1-3アルキル基を示す）を示す。ここで、Ｒ³はトリプト
ファン残基のインドール基のＮ原子に結合している。Ｒ
³で表されるＣ_1-6アルキル基としては、たとえばメチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、
ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、（１−メチル）プロ
ピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、（２−
メチル）ブチル基、（３−メチル）ブチル基、ネオペン
チル基、ｎ−ヘキシル基、（２，２−ジメチル）ブチル
基、（３，３−ジメチル）ブチル基などが用いられ、特
にメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロ
ピル基などのＣ_1-3アルキル基が好ましい。Ｒ³で表され
るＣ_3-7シクロアルキル基としては、たとえばシクロプ
ロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロ
ヘキシル基、シクロヘプチル基が用いられ、特にシクロ
ペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基など
のＣ_5-7シクロアルキル基が好ましい。Ｒ⁴、Ｒ⁵および
Ｒ⁶で表されるＣ_1-6アルキル基としては、たとえばメチ
ル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル
基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、（１−メチル）
プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、
（２−メチル）ブチル基、（３−メチル）ブチル基、ネ
オペンチル基、ｎ−ヘキシル基、（２，２−ジメチル）
ブチル基、（３，３−ジメチル）ブチル基などが用いら
れ、特にメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ
−プロピル基などのＣ_1-3アルキル基が好ましい。Ｒ⁴、
Ｒ⁵およびＲ⁶で表されるＣ_6-15アリール基としては、た
とえばフェニル基、α−ナフチル基、β−ナフチル基な
どが用いられ、特にフェニル基が好ましい。Ｒ⁴、Ｒ⁵お
よびＲ⁶で表されるＣ_6-15アリール−Ｃ_1-3アルキル基と
しては、たとえばベンジル基、フェニルエチル基、フェ
ニルプロピル基、α−ナフチルメチル基、α−ナフチル
エチル基、α−ナフチルプロピル基、β−ナフチルメチ
ル基、β−ナフチルエチル基、β−ナフチルプロピル基
などが用いられ、特にベンジル基、α−ナフチルメチル
基、β−ナフチルメチル基などのＣ_6-15アリールメチル
基が好ましい。具体的に、−ＣＯＲ⁴としては、たとえ
ばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル
基、イソブチリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、
ｎ−ペンチルカルボニル基、ベンゾイル基、フェニルア
セチル基などが用いられ、−ＣＯＯＲ⁵としては、たと
えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、フ
ェノキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基な
どが用いられ、−ＣＯＮＨＲ⁶としては、たとえばカル
バモイル基、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノ
カルボニル基、ｎ−プロピルアミノカルボニル基、ｉｓ
ｏ−プロピルアミノカルボニル基、ｎ−ブチルアミノカ
ルボニル基、ｉｓｏ−ブチルアミノカルボニル基、フェ
ニルアミノカルボニル基、ベンジルアミノカルボニル基
などが用いられる。Ｒ³としては、特に水素原子、−Ｃ
ＯＲ⁴（Ｒ⁴は水素原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_6-15アリ
ール基、Ｃ_6-15アリール−Ｃ_1-3アルキル基を示す）な
どが好ましい。具体的には、水素原子、ホルミル基、ア
セチル基などが好ましい。上記の式（Ｉ）において、Ｒ
¹におけるＸ¹およびＸ²が水素原子で、Ｒ³が水素原子で
ある場合、Ｒ²はｉｓｏ-ブチル基ではない。Ｒ¹におけ
るＸ¹およびＸ²が水素原子で、Ｒ³が水素原子で，Ｒ²が
ｉｓｏ-ブチル基である環状ヘキサペプチドは、ＥＰ０
５２８３１２Ａ２公報（特願平４−２１６０１９）の実
施例７０で製造されている。本発明の式（Ｉ）で表され
環状ヘキサペプチドまたはその塩の中でも、特に好まし
いものとしては、たとえば式 cyclo[Ａ¹-Asp(R¹¹)-Ｙ¹-NH-CHR²¹-CO-Ｃ¹-D-Trp(Nⁱⁿ-R³¹)-] （II） 〔式中、Ａ¹はＤ-グルタミン酸、Ｄ-アスパラギン酸、
Ｄ-システイン酸、Ｄ-ホモシステイン酸、Ｄ-β−（５
−テトラゾリル）アラニンまたはＤ-２−アミノ−４−
（５−テトラゾリル）酪酸残基を示し、Ｙ¹はグルタミ
ン酸、アスパラギン酸、システイン酸、ホモシステイン
酸、β−（５−テトラゾリル）アラニンまたは２−アミ
ノ−４−（５−テトラゾリル）酪酸残基を示し、Ｃ¹は
グリシン、Ｌ-アラニン、Ｌ-バリン、Ｌ-ノルバリン、
Ｌ-ロイシン、Ｌ-イソロイシン、Ｌ-ターシャリーイソ
ロイシン、Ｌ-ノルロイシン、Ｌ-メチオニン、Ｌ-２−
アミノ酪酸、Ｌ-セリン、Ｌ-スレオニン、Ｌ-フェニル
アラニン、Ｌ-アスパラギン酸、Ｌ-グルタミン酸、Ｌ-
アスパラギン、Ｌ-グルタミン、Ｌ-リジン、Ｌ-トリプ
トファン、Ｌ-アルギニン、Ｌ-チロシン、Ｌ-プロリ
ン、Ｌ-Ｎ−メチルロイシン、Ｌ-Ｎ−メチルノルロイシ
ンまたはＬ-Ｎ（α）−メチルトリプトファン残基を示
し、Ｒ¹¹は

【化１９】 （Ｘ¹¹は水素原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ
基、ハロゲン原子またはニトロ基を示す）で表される基
を示し、Ｒ²¹はＣ_1-6アルキル基を示し、Ｒ³¹は水素原
子または−ＣＯＲ⁴¹（Ｒ⁴¹は水素原子またはＣ_1-6アル
キル基を示す）を示す。ただし、Ｘ¹¹およびＲ³¹が水素
原子の時、Ｒ²はｉｓｏ−ブチル基でない。〕で表され
る環状ヘキサペプチドまたはその塩などである。上記の
式（II）における、Ｘ¹¹で表されるＣ_1-6アルキル基、
Ｃ_1-6アルコキシ基、ハロゲン原子としては、上記した
Ｘ¹と同様のものが用いられる。Ｒ²¹で表されるＣ_1-6ア
ルキル基としては、上記したＲ²と同様のものが用いら
れる。Ｒ⁴¹で表されるＣ_1-6アルキル基としては、上記
したＲ⁴と同様のものが用いられる。特に、Ａ¹がＤ-ア
スパラギン酸残基で、Ｂ¹がアスパラギン酸残基で、Ｃ¹
がＬ-ロイシン残基で、Ｘ¹¹が水素原子またはＣ_1-6アル
コキシ基で、Ｒ²¹がＣ_4-6アルキル基で、Ｒ³¹は水素原
子または−ＣＯＲ⁴¹（特に、Ｒ⁴¹が水素原子またはＣ
_1-3アルキル基のもの）である場合が好ましい。本発明
の式（Ｉ）で表される環状ヘキサペプチドまたはその塩
の具体例としては、cyclo[-D-Asp-L-Asp(B1)-L-Asp-D-
γMeLeu-L-Leu-D-Trp-] 、cyclo[-D-Asp-L-Asp(B7)-L-A
sp-D-γMeLeu-L-Leu-D-Trp-] 、cyclo[-D-Asp-L-Asp(B
7)-L-Asp-D-γMeLeu-L-Leu-D-Trp(Ac)-] などがある。
本発明の環状ヘキサペプチド（Ｉ）の塩（または、薬理
学的に許容される塩）としては、たとえば金属塩（たと
えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグ
ネシウム塩、亜鉛塩など）、塩基または塩基性化合物と
の塩（たとえば、アンモニウム塩、アルギニン塩な
ど）、無機酸付加塩（たとえば、塩酸塩、硫酸塩、リン
酸塩など）、有機酸塩（たとえば、酢酸塩、プロピオン
酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、蓚酸塩な
ど）などが用いられる。上記においてアミノ酸およびペ
プチドなどを略号で表示する場合、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ
Commission on Biochemical Nomenclature による略
号あるいは当該分野における慣用略号に基づくものであ
り、その例を下記する。 Gly ：グリシン Sar ：サルコシン（Ｎ−メチルグリシン） Ala ：アラニン Val ：バリン Nva ：ノルバリン Ile ：イソロイシン aIle ：アロイソロイシン Nle ：ノルロイシン Leu ：ロイシン N-MeLeu ：Ｎ−メチルロイシン tLeu ：ターシャリーロイシン γMeLeu ：ガンマメチルロイシン Met ：メチオニン Arg ：アルギニン Arg(Tos) ：Ｎg−パラトルエンスルホニルアルギニン（ｇは上付） Lys ：リジン Lys(Mtr) ：Ｎ(ε)−(４−メトキシ−２,３,６−トリメチルベンゼ ンスルホニル)リジン Orn ：オルニチン Orn(COPh) ：Ｎ(δ)−ベンゾイルオルニチン Orn(COCH₂Ph) ：Ｎ(δ)−フェニルアセチルオルニチン Orn(COCH₂CH₂Ph) ：Ｎ(δ)−(３−フェニルプロピオニル)オルニチン Orn(COCH₂-Ind) ：Ｎ(δ)−({インドール−３−イル}アセチル)オルニチン His ：ヒスチジン His(Bom) ：Ｎ(π)−ベンジルオキシメチルヒスチジン His(Bzl) ：Ｎ(τ)−ベンジルヒスチジン Asp ：アスパラギン酸 Asn(CH₂Ph) ：Ｎ⁴−ベンジルアスパラギン Asn(CH₂CH₂Ph) ：Ｎ⁴−フェネチルアスパラギン Asn(CH₂CH₂-Ind) ：Ｎ⁴−(２−{インドール−３−イル}エチル)アスパラギ ン Asn(Me・CH₂CH₂Ph) ：Ｎ⁴−メチル−Ｎ⁴−フェネチルアスパラギン Asn(CH₂CHMePh) ：Ｎ⁴−({２−フェニル}プロピル)アスパラギン Asp(B1) ：アスパラギン酸 β−４−フェニルピペラジン アミド Asp(B2) ：アスパラギン酸 β−４−フェニルピペリジン アミド Asp(B3) ：アスパラギン酸 β−インドリン アミド Asp(B4) ：アスパラギン酸 β−１−アミノインダン アミド Asp(B5) ：アスパラギン酸 β−１−アミノテトラヒドロナフタレ ンアミド Asp(B6) ：アスパラギン酸 β−４−アセチルピペラジン アミド Asp(B7) ：アスパラギン酸 β−４−（２−メトキシフェニル）ピ ペラジン アミド Glu ：グルタミン酸 Gln(CH₂Ph) ：Ｎ⁵−ベンジルグルタミン Gln(CH₂CH₂Ph) ：Ｎ⁵−フェネチルグルタミン Gln(CH₂CH₂-Ind) ：Ｎ⁵−(２−{インドール−３−イル}エチル)グルタミン Glu(B3) ：グルタミン酸 γ−インドリン アミド Glu(B4) ：グルタミン酸 γ−１−アミノインダン アミド Glu(B5) ：グルタミン酸 γ−１−アミノテトラヒドロナフタレン アミド Cys ：システイン Cta ：システイン酸 Ser ：セリン Ser(Bzl) ：Ｏ−ベンジルセリン Thr ：スレオニン Thr(Bzl) ：Ｏ−ベンジルスレオニン Pro ：プロリン Tpr ：チオプロリン Hyp ：４−ヒドロキシプロリン Hyp(Bzl) ：４−ベンジルオキシプロリン Azc ：アゼチジン−２−カルボン酸 Pip ：ピペコリン酸（ピペリジン−２−カルボン酸） Phe ：フェニルアラニン N-MePhe ：Ｎ−メチルフェニルアラニン Tyr ：チロシン Trp ：トリプトファン mTrp ：５−メチルトリプトファン N-MeTrp ：Ｎ(α)−メチルトリプトファン Trp(Me) ：Ｎin−メチルトリプトファン Trp(For) ：Ｎin−ホルミルトリプトファン Trp(Ac) ：Ｎin−アセチルトリプトファン Phg ：フェニルグリシン Nal(1) ：３−（１−ナフチル）アラニン Nal(2) ：３−（２−ナフチル）アラニン Thi ：３−（２−チエニル）アラニン Thg(2) ：２−（２−チエニル）グリシン Thg(3) ：２−（３−チエニル）グリシン Acpr ：１−アミノシクロプロパン−１−カルボン酸 Acbu ：１−アミノシクロブタン−１−カルボン酸 Acpe ：１−アミノシクロペンタン−１−カルボン酸 Achx ：１−アミノシクロヘキサン−１−カルボン酸 Achp ：１−アミノシクロヘプタン−１−カルボン酸 Tic ：テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸 Cpg ：シクロペンチルグリシン また本明細書中で常用される保護基および試薬を下記の
略号で標記する。 AcOEt ：酢酸エチル Boc ：ターシャリーブトキシカルボニル Bzl ：ベンジル BrZ ：２−ブロモベンジルオキシカルボニル ClZ ：２−クロロベンジルオキシカルボニル Tos ：パラトルエンスルホニル For ：ホルミル OBzl ：ベンジルエステル OPac ：フェナシルエステル ONB ：ＨＯＮＢエステル TFA ：トリフルオロ酢酸 TEA ：トリエチルアミン DIEA ：ジイソプロピルエチルアミン IBCF ：イソブチルクロロホルメート DMF ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド DCC ：Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド DCU ：Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルウレア HONB ：Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２,３−ジカルボ キシイミド HOBt ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール DCM ：ジクロロメタン THF ：テトラヒドロフラン

【化２０】 本発明の式（Ｉ）で表される環状ヘキサペプチドまたは
その塩は、ペプチド合成の常套手段で製造しうる。すな
わち、液相合成法、固相合成法のいずれによってもよい
が、液相合成法が好ましい場合もある。そのようなペプ
チド合成の手段は、任意の公知の方法に従えばよく、た
とえば、M. Bodansky および M. A. Ondetti 著、ペプ
チド シンセシス(Peptide Synthesis)、インターサイエ
ンス、ニューヨーク、1966年；F. M. Finn および K. H
ofmann 著、ザ プロテインズ(TheProteins)、第２巻、
H. Nenrath、R. L. Hill 編集、アカデミック プレス
インク、ニューヨーク、1976年；泉屋信夫他著「ペプチ
ド合成の基礎と実験」丸善(株) 1985年；矢島治明、榊
原俊平他著、生化学実験講座１、日本生化学会編、東京
化学同人 1977年；木村俊他著、続生化学実験講座２、
日本生化学会編、東京化学同人 1987年；J. M. Stewart
および J. D. Young 著、ソリッド フェイズ ペプチド
シンセシス(Solid Phase Peptide Synthesis)、ピアス
ケミカルカンパニー、イリノイ、1984年などに記載さ
れた方法、たとえばアジド法、クロリド法、酸無水物
法、混酸無水物法、DCC法、活性エステル法、ウッドワ
ード試薬Ｋを用いる方法、カルボニルジイミダゾール
法、酸化還元法、DCC/HONB法、BOP試薬を用いる方法な
どがあげられる。たとえば、式 cyclo[Ａ-Asp(R¹)-Ｙ-NH-CHR²-CO-Ｃ-D-Trp(Nⁱⁿ-R³)-] （Ｉ） 〔式中、Ａ、Ｙ、Ｃ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ前
記と同意義を示す。〕で表される環状ヘキサペプチドの
任意の位置で２分される２種のフラグメントの一方に相
当する反応性カルボキシル基を有する原料と、他方のフ
ラグメントに相当する反応性アミノ基を有する原料をペ
プチド合成の常套手段でを縮合させて直鎖状ヘキサペプ
チドを生成し、生成物をついで公知の縮合方法により閉
環縮合することによって、式（Ｉ）で表される環状ヘキ
サペプチドまたはその塩を製造することができる。さら
に、生成する縮合物が保護基を有する場合はその保護基
を常套手段で脱離させることにより製造できる。特に固
相合成法においては、反応に関与すべきでない官能基を
保護したアミノ酸とパム(Pam)樹脂などの不溶性担体を
アミノ酸のカルボキシル基を通して結合させ、このアミ
ノ保護基を脱離したのち、これに関与すべきでない官能
基を保護したアミノ酸を縮合し、目的とする保護ペプチ
ドとなるまでこの操作をくり返し、次いでフッ化水素処
理、トリフルオロメタンスルホン酸処理、トリフルオロ
酢酸処理などの常套手段により保護基を脱離すると同時
に不溶性担体との結合を切断することにより製造でき
る。上記第一の原料および他の第二の原料は、通常アミ
ノ酸および／またはペプチドフラグメントであり、これ
らは両者を結合させることによって目的とする式（Ｉ）
で表される環状ヘキサペプチドまたはその塩を形成す
る。これらは通常直鎖もしくは分枝状である。「反応性
カルボキシル基」とは、すなわちカルボキシル基そのも
の若しくは活性化されたカルボキシル基を示す。また、
「反応性アミノ基」とは、すなわちアミノ基そのもの若
しくは活性化されたアミノ基を示す。通常は、上記縮合
に作用する２つの官能基のうちの一方が活性化されてい
る。該縮合反応に関与しないカルボキシル基およびアミ
ノ基は該縮合反応に入る前に保護されている。原料の反
応に関与すべきでない官能基の保護および保護基，なら
びにその保護基の脱離、反応に関与する官能基の活性化
などもまた公知のものあるいは手段から適宜選択しう
る。原料のアミノ基の保護基としては、たとえばベンジ
ルオキシカルボニル、ターシャリーブチルオキシカルボ
ニル、ターシャリーアミルオキシカルボニル、イソボル
ニルオキシカルボニル、４-メトキシベンジルオキシカ
ルボニル、２-クロルベンジルオキシカルボニル、アダ
マンチルオキシカルボニル、トリフルオロアセチル、フ
タロイル、ホルミル、２-ニトロフェニルスルフェニ
ル、ジフェニルホスフィノチオイル、９-フルオレニル
メチルオキシカルボニルなどがあげられる。カルボキシ
ル基の保護基としては、たとえばアルキルエステル(た
とえば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ターシャ
リーブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチル、シクロオクチル、２-アダマンチルなどのエ
ステル基)、ベンジルエステル、４-ニトロベンジルエス
テル、４-メトキシベンジルエステル、４-クロルベンジ
ルエステル、ベンズヒドリルエステル、フェナシルエス
テル、ベンジルオキシカルボニルヒドラジド、ターシャ
リーブチルオキシカルボニルヒドラジド、トリチルヒド
ラジドなどがあげられる。システインのチオール保護基
としては、たとえば４-メトキシベンジル、 ４-メチルベ
ンジル、 ベンジル、ターシャリーブチル、アダマンチ
ル、トリチル、アセトアミドメチル、カルボメトキシス
ルフェニル、３-ニトロ-２-ピリジンスルフェニル、ト
リメチルアセトアミドメチルなどがあげられる。セリン
の水酸基は、たとえばエステル化またはエーテル化によ
って保護することができる。このエステル化に適する基
としてはたとえばアセチル基などの低級アルカノイル
基、ベンゾイル基などのアロイル基、ベンジルオキシカ
ルボニル基、エチルオキシカルボニル基などの炭酸から
誘導される基などがあげられる。またエーテル化に適す
る基としては、たとえばベンジル基、テトラヒドロピラ
ニル基、ターシャリーブチル基などである。しかしなが
ら、セリンの水酸基は必ずしも保護する必要はない。チ
ロシンのフェノール性水酸基の保護基としては、たとえ
ば、ベンジル、２,６-ジクロルベンジル、２-ニトロベ
ンジル、２-ブロムベンジルオキシカルボニル、ターシ
ャリーブチルなどがあげられるが、必ずしも保護する必
要はない。メチオニンはスルホキシドの形で保護してお
いてもよい。ヒスチジンのイミダゾールの保護基として
は、パラトルエンスルホニル、４-メトキシ-２,３,６-
トリメチルベンゼンスルホニル、２,４-ジニトロフェニ
ル、ベンジルオキシメチル、ターシャリーブトキシメチ
ル、ターシャリーブトキシカルボニル、トリチル、９-
フルオレニルメチルオキシカルボニルなどがあげられる
が、必ずしも保護する必要はない。トリプトファンのイ
ンドールの保護基としては、ホルミル、２,４,６-トリ
メチルベンゼンスルホニル，２,４,６-トリメトキシベ
ンゼンスルホニル，４-メトキシ-２,３,６-トリメチル
ベンゼンスルホニル，２,２,２-トリクロルエチルオキ
シカルボニル，ジフェニルホスフィノチオイルなどがあ
げられるが、必ずしも保護する必要はない。原料のカル
ボキシル基の活性化されたものとしては、たとえば対応
する酸無水物、アジド、活性エステル［アルコール(た
とえば、ペンタクロルフェノール、２,４,５-トリクロ
ルフェノール、 ２,４-ジニトロフェノール、 シアノメチ
ルアルコール、パラニトロフェノール、Ｎ-ヒドロキシ-
５-ノルボルネン-２,３-ジカルボキシイミド、 Ｎ-ヒド
ロキシスクシミド、Ｎ-ヒドロキシフタルイミド、Ｎ-ヒ
ドロキシベンズトリアゾール)とのエステル］などがあ
げられる。原料のアミノ基の活性化されたものとして
は、たとえば対応するリン酸アミドがあげられる。縮合
反応は溶媒の存在下に行うことができる。溶媒として
は、ペプチド縮合反応に使用しうることが知られている
ものから適宜選択されうる。たとえば無水または含水の
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジ
ン、クロロホルム、ジオキサン、ジクロルメタン、テト
ラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ-メ
チルピロリドンあるいはこれらの適宜の混合物などがあ
げられる。反応温度は、ペプチド結合形成反応に使用さ
れうることが知られている範囲から適宜選択され、通常
約−２０℃〜３０℃の範囲から適宜選択される。分子内
環化反応は、ペプチドの任意の位置で公知の方法で行う
ことができる。たとえば、まず保護されたペプチドのＣ
末端アミノ酸の末端α−カルボキシル保護基を公知の方
法で脱離し、次いでこれを公知の方法で活性化したの
ち、Ｎ末端アミノ酸の末端α−アミノ酸残基を公知の方
法で脱離するとともに分子内で環化することもできる。
あるいは、保護されたペプチドのＣ末端アミノ酸の末端
α−カルボキシル保護基およびＮ末端アミノ酸の末端α
−アミノ保護基を同時に脱離した後、公知の縮合反応に
より分子内で環化してもよい。また、分子内環化反応は
高度希釈下で行ったほうが好ましい場合もある。保護基
の脱離方法としては、たとえばＰｄ黒あるいはＰｄ-炭
素などの触媒の存在下での水素気流中での接触還元や、
また、無水フッ化水素、メタンスルホン酸、トリフルオ
ロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸あるいはこれら
の混合液などによる酸処理や、また液体アンモニア中ナ
トリウムによる還元などもあげられる。上記酸処理によ
る脱離反応は、一般に−20℃〜40℃の温度でおこなわれ
るが、酸処理においては、アニソール、フェノール、チ
オアニソール、メタクレゾール、パラクレゾール、ジメ
チルスルフィド、１,４-ブタンジチオール、１,２-エタ
ンジチオールのようなカチオン補足剤の添加が有効であ
る。また、ヒスチジンのイミダゾール保護基として用い
られる２,４-ジニトロフェニル基はチオフェノール処理
により除去され、トリプトファンのインドール保護基と
して用いられるホルミル基は上記の１,２-エタンジチオ
ール、１,４-ブタンジチオールなどの存在下の酸処理に
よる脱保護以外に、希水酸化ナトリウム、希アンモニア
などによるアルカリ処理によっても除去される。このよ
うにして製造された環状ヘキサペプチド（Ｉ）は反応終
了後、ペプチドの分離精製手段、たとえば、抽出、分
配、再沈殿、再結晶、カラムクロマトグラフィー、高速
液体クロマトグラフィーなどによって採取される。本発
明の環状ヘキサペプチド（Ｉ）は自体公知の方法により
金属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウ
ム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩など）、 塩基または塩基
性化合物との塩（たとえばアンモニウム塩、アルギニン
塩など）、酸付加塩、とりわけ薬理学的に許容される酸
付加塩としても得ることができ、たとえば、無機酸(た
とえば、塩酸、硫酸、リン酸)あるいは有機酸(たとえ
ば、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ
酸、蓚酸、メタンスルホン酸)などの塩があげられる。
このようにして得られた本発明の環状ヘキサペプチド
（Ｉ）またはその塩は、エンドセリン受容体（すなわ
ち、エンドセリンＡ受容体およびエンドセリンＢ受容体
の両方）、なかでも特にエンドセリンＢ受容体に対して
優れた拮抗作用を示す。すなわち、本発明の環状ヘキサ
ペプチド（Ｉ）またはその塩は、エンドセリンＡ受容体
およびエンドセリンＢ受容体の両方に対して拮抗作用を
示すが、特に従来のエンドセリン受容体拮抗剤に比べて
エンドセリンＢ受容体に対してより強い拮抗作用を示す
ものである。さらに、エンドセリンＡ受容体に対してほ
とんど拮抗作用を示さず、エンドセリンＢ受容体に対し
てのみ拮抗作用を示すものも含まれる。言い換えれば、
本発明の環状ヘキサペプチド（Ｉ）またはその塩は、従
来のエンドセリン受容体拮抗剤に比べて、エンドセリン
Ｂ受容体に対する選択性が強いものである。具体的に
は、本発明の環状ヘキサペプチド（Ｉ）またはその塩
は、ＥＰ０５２８３１２Ａ２公報（特願平４−２１６
０１９）に実施例として製造されているペプチドと比較
して、エンドセリンＢ受容体に対する拮抗作用が強い
（たとえば、ＩＣ₅₀値が低い）か、あるいはＥＰ０５
２８３１２Ａ２公報（特願平４−２１６０１９）に実施
例として製造されているペプチドと比較して、エンドセ
リンＡ受容体拮抗作用に対するエンドセリンＢ受容体拮
抗作用が強い（たとえば、エンドセリンＢ受容体ＩＣ₅₀
値／エンドセリンＡ受容体ＩＣ₅₀値が低い）ものであ
る。たとえば、エンドセリンＢ受容体に対するＩＣ₅₀値
は同程度であるが、エンドセリンＡ受容体に対するＩＣ
₅₀値が高いものである。したがって、本発明の環状ヘキ
サペプチド（Ｉ）またはその塩は、従来のエンドセリン
受容体拮抗剤に比べてエンドセリンＢ受容体を介する血
管平滑筋の収縮をより効率良く抑制することができる。
本発明の環状ヘキサペプチド（Ｉ）またはその塩は、エ
ンドセリンＢ受容体拮抗作用より劣るが、エンドセリン
Ａ受容体拮抗作用も示すので、単独でもエンドセリンＡ
受容体およびエンドセリンＢ受容体を介するそれぞれの
血管平滑筋の収縮を抑制することができるが、エンドセ
リンＡ受容体に対して優れた拮抗作用を有するＥＰ０５
２８３１２Ａ２公報（特願平４−２１６０１９）に実施
例として製造されているペプチドと併用することによっ
て、エンドセリンＡ受容体およびエンドセリンＢ受容体
を介するそれぞれの血管平滑筋の収縮をより効果的に抑
制することができる。したがって、本発明の環状ヘキサ
ペプチド（Ｉ）またはその塩は、温血動物（たとえば、
ラット、マウス、ウサギ、ニワトリ、ブタ、ヒツジ、ウ
シ、サル、ヒトなど）に対するエンドセリン受容体拮抗
剤（特に、エンドセリンＢ受容体拮抗剤）として有用で
ある。本発明の環状ヘキサペプチド（Ｉ）またはその塩
は、安全で低毒性なペプチドである。さらに、本発明の
環状ヘキサペプチド（Ｉ）またはその塩は、上記したよ
うな優れたエンドセリン拮抗作用を有しているので、エ
ンドセリンが原因で引き起こされる高血圧、肺性高血
圧、狭心症、心筋症、心筋梗塞、レイノー病、バージャ
ー病、脳梗塞、脳血管れん縮、喘息、急性腎不全、シク
ロスポリン、シスプラチンによる腎機能低下、動脈硬
化、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、糖尿病性網膜症、
出血性ショック、エンドトキシンショック、臓器の手術
または移植時におこる臓器（たとえば、肝臓など）の機
能低下、高脂血症などの疾患の治療剤として使用するこ
とができる。本発明の環状ヘキサペプチド（Ｉ）または
その塩をエンドセリン拮抗剤として使用する際、非経口
的に投与する場合は、通常、液剤（たとえば注射剤）の
形で投与する。注射剤としては静脈注射剤のほか、皮下
注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、点滴注射剤などが含
まれる。かかる注射剤は自体公知の方法、すなわちエン
ドセリン受容体拮抗作用を有する化合物を無菌の水性液
もしくは油性液に溶解、懸濁または乳化することによっ
て調整される。注射用の水性液としては生理食塩水、ブ
ドウ糖やその他の補助薬を含む等張液（例えば、Ｄ−ソ
ルビトール、Ｄ−マンニトール、塩化ナトリウムなど）
などがあげられ、適当な溶解補助剤、たとえばアルコー
ル（たとえばエタノール）、ポリアルコール（たとえば
プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非
イオン性界面活性剤（たとえばポリソルベート８０、Ｈ
ＣＯ−５０）などと併用してもよい。油性液としてはゴ
マ油、大豆油などがあげられ、溶解補助剤として安息香
酸ベンジル、ベンジルアルコールなどと併用してもよ
い。また、緩衝剤（例えば、リン酸塩緩衝液、酢酸ナト
リウム緩衝液）、無痛化剤（例えば、塩化ベンザルコニ
ウム、塩酸プロカインなど）、安定剤（例えば、ヒト血
清アルブミン、ポリエチレングリコールなど）、保存剤
（例えば、ベンジルアルコール、フェノールなど）など
と配合してもよい。調整された注射液は通常、適当なア
ンプルに充填される。その１回投与量は投与対象、対象
臓器、症状、投与方法などによっても異なるが、たとえ
ば注射剤の形にして通常体重１ｋｇあたり０．０１mg〜
１００mg程度、好ましくは０．０１〜５０ｍｇ程度、よ
り好ましくは０．０１〜２０ｍｇ程度を静脈注射により
投与するのが好都合である。経口的に投与する場合は、
粉末剤、錠剤、顆粒剤、カプセル剤などの経口用製剤の
形で投与する。該経口用製剤を製造する場合は、薬学的
に許容される担体を配合することができる。該担体とし
ては、賦形剤（例えば、乳糖、デンプンなど）、滑沢剤
（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクなど）、
結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、マクロゴールドなど）、崩壊
剤（例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロースカ
ルシウムなど）などが用いられる。また、必要に応じ
て、防腐剤（例えば、ベンジルアルコール、クロロブタ
ノール、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香
酸プロピルなど）、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの添
加物を用いることができる。その１回投与量は通常体重
１ｋｇあたり５mg〜１g程度、好ましくは１０〜１００
ｍｇ程度を投与する。また、特願平５−１５３３９３に
開示されている徐放性製剤として投与することもでき
る。すなわち、本発明の環状ヘキサペプチド（Ｉ）また
はその塩および生体内分解性ポリマー（例えば、脂肪酸
ポリエステルやグリコール酸と乳糖との共重合体）を含
有してなる徐放性製剤として投与することもできる。

【実施例】以下に、実施例を示して本発明をより詳細に
説明するが、これら実施例は本発明の範囲を限定するも
のではない。 〔実施例１〕cyclo[-D-Asp-Asp(B7)-Asp-D-γMeLeu-Leu
-D-Trp-]の製造 （１）Boc-D-γMeLeu-OHの製造 H-D-γMeLeu-OH（渡辺化学社製）４．８０ｇ（３３．０
６ｍｍｏｌｅ）をジオキサン６０ｍＬ−水３０ｍＬの混
合溶媒に溶解し、氷冷下 (Boc)₂O ７．９４ｇ（３６．
４ｍ ｍｏｌｅ）の６０ｍＬジオキサン溶液と１Ｍ水酸
化ナトリウム水溶液３３．０６ｍＬを同時に同じ速度で
滴下した後、一晩撹拌した。反応液を３０ｍＬにまで濃
縮し、水２００ｍＬ及び酢酸エチル２００ｍＬを加え、
氷冷下６Ｎ塩酸を用いてｐＨをおよそ２に調製して、目
的物を酢酸エチル層に抽出した。これを希塩酸１００ｍ
Ｌで２回洗浄した後、ｐＨが中性付近になるまで水で洗
浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下溜去した。残渣に
石油エ−テルを加え沈殿としてろ取し、白色粉末を得
た。 収量７．０８ｇ（収率８７．３％） m.p. ９８−９９℃ Rf₁ ０．１４ Rf₂ ０．６２ ［α］_D ²⁵ １５．６゜ （ｃ＝１．１６，ＤＭＦ） 元素分析Ｃ₁₂Ｈ₂₃Ｎ₁Ｏ₄として 計算値：Ｃ，58.75；Ｈ，9.45；Ｎ，５．７１ 実験値：Ｃ，５８．９６；Ｈ，9.68；Ｎ，5.75 （２）Boc-D-γMeLeu-Leu-OBzlの製造 pTos・H-Leu-OBzl１０．３９ｇ（２６．４ｍｍｏｌｅ）
をＤＭＦ３０ｍＬに溶解し、氷冷下ジイソプロピルエチ
ルアミン４．８２ｍＬ（２７．７ｍ ｍｏｌｅ）を加え
た後、Boc-D-γMeLeu-ONB（（１）で合成したBoc-D-γM
eLeu-OH６．８０ｇ（２７．７ｍ ｍｏｌｅ）とＨＯＮＢ
５．２２ｇ（２９．１ｍ ｍｏｌｅ），ＤＣＣ６．０１
ｇ（２９．１ｍ ｍｏｌｅ）より調製）を加えて一晩撹
拌した。減圧下溶媒を溜去し、残渣に酢酸エチル２００
ｍＬを加えて溶解し、これを１０％クエン酸水溶液、飽
和食塩水、４％NaHCO₃水溶液、飽和食塩水で洗浄し、Na
₂SO₄で乾燥した後、溶媒を溜去した。残渣を石油エ−テ
ルから結晶化して、無色結晶を得た。 収量１１．０ｇ（収率９２．５％） m.p. ９３−９４℃ Rf₁ ０．７４ Rf₂ ０．８４ ［α］_D ²⁵ ８．９゜ （ｃ＝１．００，ＤＭＦ） 元素分析Ｃ₂₅Ｈ₄₀Ｎ₂Ｏ₅として 計算値：Ｃ，66.93；Ｈ，8.99；Ｎ，6.24 実験値：Ｃ，66.98；Ｈ，9.00；Ｎ，6.29 （３）Boc-D-γMeLeu-Leu-OPacの製造 （２）で合成したBoc-D-γMeLeu-Leu-OBzl１０．８ｇ
（２４．０ｍ ｍｏｌｅ）をメタノ−ル４００ｍＬに溶
解し、パラジウム黒１ｇを加えて、常温、常圧の水素気
流下、５時間撹拌した。触媒をろ別し、減圧下溶媒を約
１００ｍＬまで濃縮した。これにCs₂CO₃３．９１ｇ（１
２．０ｍ ｍｏｌｅ）の水溶液１０ｍＬを１０分間かけ
て滴下し、さらに３０分間撹拌した後、溶媒を溜去し
た。残渣にＤＭＦ５０ｍＬを加え、減圧下溶媒を溜去し
た。本操作を２回繰り返した。残渣にＤＭＦ５０ｍＬを
加えて溶解し、これに氷冷下、臭化フェナシル５．０２
ｇ（２５．２ｍ ｍｏｌｅ）のＤＭＦ溶液５０ｍＬを１
０分間かけて滴下し、室温に戻して一晩撹拌した。減圧
下溶媒を溜去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、これを１
０％クエン酸水溶液、飽和食塩水、４％NaHCO₃水溶液、
飽和食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した後、溶媒を溜去
した。残渣を石油エ−テルから結晶化して、無色結晶を
得た。 収量１０．９ｇ（収率９４．９％） m.p. ５７−５８℃ Rf₁ ０．６４ Rf₂ ０．７８ ［α］_D ²⁵ ３．７゜ （ｃ＝１．１４，ＤＭＦ） 元素分析Ｃ₂₆Ｈ₄₀Ｎ₂Ｏ₆として 計算値：Ｃ，65.52；Ｈ，8.46；Ｎ，5.88 実験値：Ｃ，65.35；Ｈ，8.65；Ｎ，5.79 （４）Boc-Asp(OBzl)-D-γMeLeu-Leu-OPacの製造 （３）で合成したBoc-D-γMeLeu-Leu-OPac１０．５ｇ
（２２．０ｍ ｍｏｌｅ）に氷冷下１０Ｎ ＨＣｌ／ジ
オキサン４０ｍＬを加え、１５分間撹拌した。減圧下溶
媒を溜去し、エ−テルを加えて析出した沈殿物をろ取
し、乾燥した。これをＤＭＦ３０ｍＬに溶かして氷冷
し、ジイソプロピルエチルアミン４．０２ｍＬ（２３．
１ｍ ｍｏｌｅ）を加えた。これにBoc-Asp(OBzl)-ONB
（Boc-Asp(OBzl)-OH７．８３ｇ（２４．２ｍ ｍｏｌ
ｅ）、ＨＯＮＢ４．７７ｇ（２６．６ｍ ｍｏｌｅ）、
ＤＣＣ５．４９ｇ（２６．６ｍ ｍｏｌｅ）より調製）
を加え一晩撹拌した。生成する不溶物をろ別した後、濃
縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、これを１０％クエン
酸水溶液、飽和食塩水、４％NaHCO₃水溶液、飽和食塩水
で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した後、溶媒を溜去した。エ−
テル−石油エ−テルから結晶化して、無色結晶を得た。 収量１３．５ｇ（収率９０．０％） m.p. １２３−１２４℃ Rf₁ ０．５７ Rf₂ ０．７
６ ［α］_D ²⁵−１９．６゜ （ｃ＝１．１９，ＤＭＦ） 元素分析Ｃ₃₇Ｈ₅₁Ｎ₃Ｏ₉として 計算値：Ｃ，65.18；Ｈ，7.54；Ｎ，6.16 実験値：Ｃ，65.10；Ｈ，7.29；Ｎ，6.10 （５）Boc-Asp(B7)-Asp(OBzl)-D-γMeLeu-Leu-OPacの製
造 1-(2-methoxyphenyl)piperazine（アルドリッチ社製）
４．１２ｇ（１８ｍ ｍｏｌｅ）をＤＭＦ３０ｍＬに溶
解し、氷冷下Boc-Asp(ONB)-OBzl（Boc-Asp-OBzl４．８
５ｇ（１５ｍ ｍｏｌｅ）、ＨＯＮＢ２．９７ｇ（１
６．５ｍ ｍｏｌｅ）、ＤＣＣ３．４０ｇ（１６．５ｍ
ｍｏｌｅ）より調製）のＤＭＦ溶液１０ｍＬを滴下し、
室温に戻して一晩撹拌した。減圧下溶媒を溜去し、残渣
を酢酸エチル５０ｍＬに溶解し、これを１０％クエン酸
水溶液、飽和食塩水、４％NaHCO 3水溶液、飽和食塩水
で洗浄し、Na 2SO 4で乾燥した後、溶媒を溜去した。こ
れをヘキサン：酢酸エチル＝１：１の混合溶媒２０ｍｌ
に溶解し、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ
−（５ｃｍφ×１０ｃｍ，ヘキサン：酢酸エチル＝７：
３）で精製した。得られた油状のBoc-Asp(B7)-OBzlのう
ち１．８１ｇ（３．６３ｍ ｍｏｌｅ）をメタノ−ル５
０ｍＬに溶解し、パラジウム黒０．１ｇを加えて、常
温、常圧の水素気流下、２時間撹拌した後、触媒をろ別
し、減圧下溶媒を溜去した。残渣をアセトニトリル２０
ｍＬに溶解し、ＨＯＮＢ７１５ｍｇ（３．９９ｍ ｍｏ
ｌｅ）、ＤＣＣ８２４ｍｇ（３．９９ｍ ｍｏｌｅ）を
用いて、Boc-Asp(B7)-ONBを調製した。（４）で合成し
たBoc-Asp(OBzl)-D-γMeLeu-Leu-OPac１．４８ｇ（３．
６３ｍｍｏｌｅ）に氷冷下１０Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン
２０ｍＬを加え、１５分間撹拌した。減圧下溶媒を溜去
し、エ−テルを加えて析出した沈殿物をろ取し、乾燥し
た。これをＤＭＦ１０ｍＬに溶かして氷冷し、ジイソプ
ロピルエチルアミン０．６０ｍＬ（３．４７ｍ ｍｏｌ
ｅ）を加えた。これに先に調製したBoc-Asp(B7)-ONBを
加え一晩撹拌した。生成する不溶物をろ別した後濃縮
し、残渣を酢酸エチルに溶解し、N,N-ジメチル-1,3-プ
ロパンジアミン０．２７ｍＬ（２．０８ｍ ｍｏｌｅ）
を加えて５分間撹拌した後、これを１０％クエン酸水溶
液、飽和食塩水、４％NaHCO₃水溶液、飽和食塩水で洗浄
し、Na₂SO₄で乾燥した後、溶媒を溜去した。残渣に石油
エ−テルを加えて沈殿として、白色粉末を得た。 収量２．６５ｇ（収率８２．７％） m.p. ８４−８７℃ Rf₁ ０．４０ Rf₂ ０．７１ ［α］_D ²⁵−４８．３゜ （ｃ＝１．１８，ＤＭＦ） 元素分析Ｃ₅₂Ｈ₇₀Ｎ₆Ｏ₁₂として 計算値：Ｃ，64.31；Ｈ，7.27；Ｎ，8.65 実験値：Ｃ，64.14；Ｈ，7.37；Ｎ，8.71 （６）Boc-D-Asp(OBzl)-Asp(B7)-Asp(OBzl)-D-γMeLeu-
Leu-OPacの製造 （５）で合成したBoc-Asp(B7)-Asp(OBzl)-D-γMeLeu-Le
u-OPac２．５０ｇ（２．５８ｍ ｍｏｌｅ）に氷冷下１
０Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン２０ｍＬを加え、１５分間撹
拌した。減圧下溶媒を溜去し、エ−テルを加えて析出し
た沈殿物をろ取し、乾燥した。これをＤＭＦ５ｍＬに溶
かして氷冷し、ジイソプロピルエチルアミン０．４７ｍ
Ｌ（５．４２ｍ ｍｏｌｅ）を加えた。これにBoc-D-Asp
(OBzl)-ONB（Boc-D-Asp(OBzl)-OH９１８ｍｇ（２．８４
ｍ ｍｏｌｅ）、とＨＯＮＢ５５９ｍｇ（３．１２ｍ ｍ
ｏｌｅ）、ＤＣＣ６４４ｍｇ（３．１２ｍ ｍｏｌｅ）
より調製）を加え一晩撹拌した。生成する不溶物をろ別
した後濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、N,N-ジメチ
ル-1,3-プロパンジアミン０．２７ｍＬ（２．０８ｍ ｍ
ｏｌｅ）を加えて５分間撹拌した後、これを１０％クエ
ン酸水溶液、飽和食塩水、４％NaHCO₃水溶液、飽和食塩
水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した後、溶媒を溜去した。残
渣を石油エ−テルで沈殿として、白色粉末を得た。 収量２．５９ｇ（収率８５．３％） m.p. ８１−８３℃ Rf₁ ０．４０ Rf₂ ０．７４ ［α］_D ²⁵−３６．９゜ （ｃ＝１．２５，ＤＭＦ） 元素分析Ｃ₆₃Ｈ₈₁Ｎ₇Ｏ₁₅として 計算値：Ｃ，64.32；Ｈ，6.94；Ｎ，8.33 実験値：Ｃ，64.25；Ｈ，7.10；Ｎ，8.28 （７）Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Asp(B7)-Asp(OBzl)-D-γ
MeLeu-Leu-OPacの製造 （６）で合成したBoc-D-Asp(OBzl)-Asp(B7)-Asp(OBzl)-
D-γMeLeu-Leu-OPac１．１８ｇ（１．００ｍ ｍｏｌ
ｅ）に氷冷下１０Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン２０ｍＬを加
え、１５分間撹拌した。減圧下溶媒を溜去し、エ−テル
を加えて析出した沈殿物をろ取し、乾燥した。これをＤ
ＭＦ４ｍＬに溶かして氷冷し、ジイソプロピルエチルア
ミン０．３６ｍＬ（２．１０ｍ ｍｏｌｅ）を加えた。
これにBoc-D-Trp-ONB（Boc-D-Trp-OH３３５ｍｇ（１．
１０ｍ ｍｏｌｅ）、ＨＯＮＢ２１７ｍｇ（１．２１ｍ
ｍｏｌｅ）、ＤＣＣ２５０ｍｇ（１．２１ｍ ｍｏｌ
ｅ）より調製）を加え一晩撹拌した。生成する不溶物を
ろ別した後濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、N,N-ジ
メチル-1,3-プロパンジアミン０．０８ｍＬ（０．６６
０ｍ ｍｏｌｅ）を加え５分間撹拌した後、これを１０
％クエン酸水溶液、飽和食塩水、４％NaHCO₃水溶液、飽
和食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した後、溶媒を溜去
し、残渣に酢酸エチル−石油エ−テルを加えて沈殿とし
て、白色粉末を得た。 収量１．２２ｇ（収率８９．５％） m.p. ９４−９７℃ Rf₁ ０．３１ Rf₂ ０．６４ ［α］_D ²⁵−２２．２゜ （ｃ＝１．０８，ＤＭＦ） 元素分析Ｃ₇₄Ｈ₉₁Ｎ₉Ｏ₁₆として 計算値：Ｃ，65.23；Ｈ，6.73；Ｎ，9.25 実験値：Ｃ，65.04；Ｈ，6.97；Ｎ，9.11 （８）Boc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Asp(B7)-Asp(OBzl)-D-γ
MeLeu-Leu-OHの製造 （７）で合成したBoc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Asp(B7)-Asp
(OBzl)-D-γMeLeu-Leu-OPac１．０９ｇ（０．８０ｍ ｍ
ｏｌｅ）を９０％酢酸水溶液２０ｍＬに溶解し、Ｚｎ粉
末２．６２ｇ（４０ｍ ｍｏｌｅ）を加えて１時間撹拌
した。Ｚｎ粉末をろ別し、ろ液を濃縮し、残渣をジクロ
ロメタンに溶解し、希硫酸、飽和食塩水で洗浄し、Na₂S
O₄で乾燥した後、溶媒を溜去した。残渣に石油エ−テル
−エ−テルを加えて沈殿とし、白色粉末を得た。 収量７６７ｍｇ（収率７７．０％） m.p. １０４−１０６℃ Rf₁ ０．１８ Rf₂ ０．６
２ ［α］_D ²⁵−１６．６゜ （ｃ＝１．４１，ＤＭＦ） 元素分析Ｃ₆₆Ｈ₈₅Ｎ₉Ｏ₁₅として 計算値：Ｃ，63.70；Ｈ，6.88；Ｎ，10.13 実験値：Ｃ，63.55；Ｈ，6.94；Ｎ， 9.99 （９）cyclo[-D-Asp-Asp(B7)-Asp-D-γMeLeu-Leu-D-Trp
-]の製造 （８）で合成したBoc-D-Trp-D-Asp(OBzl)-Asp(B7)-Asp
(OBzl)-D-γMeLeu-Leu-OH６００ｍｇ（０．４８ｍ ｍｏ
ｌｅ）をＤＭＦ５ｍＬに溶解し、氷冷下ＨＯＮＢ１７３
ｍｇ（０．９６ｍ ｍｏｌｅ）、ＤＣＣ１９９ｍｇ
（０．９６ｍ ｍｏｌｅ）を加えて４℃で一晩撹拌し
た。生成した不溶物をろ別した後、減圧下溶媒を溜去
し、残渣に氷冷下１０Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン５ｍｌを
加え１５分間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣にエ−テ
ルを加えて沈殿としてろ取し、乾燥した。これをＤＭＦ
１０ｍＬに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン０．４
２ｍＬ（２．４１ｍ ｍｏｌｅ）を含むＤＭＦ９０ｍｌ
中に滴下した後、室温で３時間撹拌した。減圧下溶媒を
留溜去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、これを１０％ク
エン酸水溶液、飽和食塩水、４％NaHCO₃水溶液、飽和食
塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥した後、溶媒を溜去し、エ
−テル−石油エ−テルから沈殿としてろ取した。得られ
た沈殿物のうち４００ｍｇをＤＭＦ２０ｍＬに溶解しパ
ラジウム黒０．１ｇを加えて、常温常圧の水素気流下、
２時間撹拌した。触媒をろ別し、減圧下溶媒を溜去し、
残渣に水を加えて凍結乾燥し、白色粉末３６０ｍｇを得
た。これのうち６８．４ｍｇを逆相液体クロマトグラフ
ィ−（カラム：ＹＭＣ社製 Ｄ−ＯＤＳ−５（２ｃｍ×
２５ｃｍ）、溶出液：０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリ
ル水溶液（３７％−４７％アセトニトリル直線濃度勾配
／３０分））で精製した。 収量２２．０ｍｇ （分取ＨＰＬＣの収率３２％） ＬＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺＝９４６ 理論値＝９４６ 〔実施例２〕実施例１の方法に準じて、下記のペプチド
を製造した。 cyclo(-D-Asp-L-Asp(B1)-L-Asp-D-γMeLeu-L-Leu-D-Trp
-) ＬＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺＝９１６ 理論値＝９１６ 〔実施例３〕実施例１の方法に準じて、下記のペプチド
を製造した。 cyclo(-D-Asp-L-Asp(B7)-L-Asp-D-γMeLeu-L-Leu-D-Trp
(Ac)-) ＬＳＩＭＳ（Ｍ＋Ｈ）⁺＝９８８ 理論値＝９８８ 〔実施例４〕cyclo[-D-Asp-Asp(B7)-Asp-D-γMeLeu-Leu
-D-Trp-]・2Na塩の製造 実施例１の方法に準じて調整したcyclo[-D-Asp-Asp(B7)
-Asp-D-γMeLeu-D-Trp-]、４．４ｇをメタノール５０ｍ
ｌに溶解した後濃縮し、再びメタノール５０ｍｌに溶解
し氷冷した。これに０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４
６．４ｍｌを滴下し、さらに０．１Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液を加えてｐＨ７ないし８とした後濃縮し残留物に
蒸留水を加えて凍結乾燥した。 元素分析：Ｃ₄₇Ｈ₆₁Ｎ₉Ｏ₁₂Ｎａ₂・ＣＦ₃ＣＯ₂Ｎａ・
０．５ＣＨ₃ＣＯ₂Ｎａ・３Ｈ₂Ｏとして 計算値：Ｃ，49.18；Ｈ，5.65；Ｎ，10.32. 実験値：Ｃ，49.08；Ｈ，5.50；Ｎ，10.33. 〔製剤例１〕乳酸-グリコール酸共重合体（乳酸／グリ
コール酸=75/25（モル％）、ＧＰＣ測定による重量平均
分子量15,038、ＧＰＣ測定による数平均分子量 5,195、
和光純薬工業製）3.6gをジクロロメタン6.6g（5ml）に
溶解した。この溶液に、実施例４のペプチド250mgとＬ
−アルギニン100mgとを蒸留水0.5mlに溶解した溶液を添
加した後、ホモジナイザー（ポリトロン）で約30秒間攪
拌し、ｗ／ｏエマルションを製造した。このｗ／ｏエマ
ルションを予め18℃に調節しておいた0.1％（w/w）ポリ
ビニルアルコール（EG-40、日本合成化学製）水溶液800
ml中に注入し、タービン型ホモミキサーを用い、6,000
rpm でｗ／ｏ／ｗエマルションとした。このｗ／ｏ／ｗ
エマルションを室温で３時間撹拌してジクロロメタンを
揮散させ、油相を固化させた後、遠心分離機（05PR-2
2、日立製作所）を用いて約2,000 rpm で捕集した。こ
れを再び蒸留水に分散後、さらに遠心分離を行い、遊離
薬物を洗浄した。捕集されたマイクロカプセルにＤ−マ
ンニトール100mgを加え、さらに少量の蒸留水を加えて
再分散した後、この分散液を凍結乾燥して粉末状のマイ
クロカプセルを得た。得られたマイクロカプセルを、30
％（v/v）アセトニトリルを含有する0.1Ｍ酢酸アンモニ
ウム溶液で３時間振とうして抽出し、高速液体クロマト
グラフィー（ＨＰＬＣ）で定量した。その結果、マイク
ロカプセル100mgあたり実施例４のペプチド5.2mgを含有
していた。 〔比較製剤１〕実施例４のペプチドを用いないこと以外
はすべて製剤例１と同様にして粉末状のマイクロカプセ
ルを製造した。 〔参考例１〕ＥＰ０５２８３１２Ａ２の実施例９６に準
じて、下記のペプチドを製造した。cyclo(-D-Asp-L-Asp
(B1)-L-Asp-D-Thg(2)-L-Leu-D-Trp-) 〔試験例１〕エンドセリン受容体結合活性の測定 （１）ＥＴ_A 受容体結合活性の測定方法 豚心室筋より調製した膜画分をアッセイ用緩衝液を用い
て１２μｇ／ｍＬに希釈し、これを１００μＬずつアッ
セイチュ−ブに分注しアッセイに用いた。この膜画分懸
濁液に、１００ｐｍｏｌｅの放射性ヨ−ドで標識したエ
ンドセリン−１（[¹²⁵I]ＥＴ−１）（アマシャム社製）
２μＬ、さらにさまざまな濃度の被検化合物溶液３μＬ
を加えて、２５℃で１時間保温した。これに氷冷したア
ッセイ用緩衝液を加えて希釈し、グラスフィルタ−ＧＦ
／Ｆ（ワットマン社製）でろ過した。フィルタ−上に
は、エンドセリンＡ（ＥＴ_A ）受容体を含む膜画分とこ
の受容体に結合した[¹²⁵I]ＥＴ−１が回収される。した
がって、このフィルタ−上に保持された放射活性を測定
することによって、ＥＴ_A 受容体に結合した[¹²⁵I]ＥＴ
−１量を定量した。被検化合物として大過剰のＥＴ−１
を用いたときの[¹²⁵I]ＥＴ−１結合量を非特異的結合量
と定義する。このとき、[¹²⁵I]ＥＴ−１の特異的結合量
（ＳＰＢ）は、測定された結合量より非特異的結合量を
差し引いた値であり、試験化合物の濃度が０のときの特
異的結合量を１００として、試験化合物の濃度Ｃ（体積
モル濃度）のときの特異的結合量を百分率換算した値を
濃度Ｃにおける％ＳＰＢとする。このようにして得られ
た値を、下記に示す「プシュ−ドのヒルの式」に入力し
て、[¹²⁵I]ＥＴ−１の特異的結合量を５０％にするのに
必要な被検化合物の濃度（ＩＣ₅₀値）を算出した。 ｌｏｇ［％ＳＰＢ／（１００−％ＳＰＢ）］＝ｎ［ｌｏ
ｇＣ−ｌｏｇ（ＩＣ₅₀）］ ｎ ： プシュ−ドのヒル係数 （２）ＥＴ_B 受容体結合活性の測定方法 牛脳より調製した膜画分をアッセイ用緩衝液を用いて１
５０μｇ／ｍＬに希釈し、これを１００μＬずつアッセ
イチュ−ブに分注しアッセイに用いた。この膜画分懸濁
液に、１００ｐＭの放射性ヨ−ドで標識したエンドセリ
ン−１（[¹²⁵I]ＥＴ−１）（アマシャム社製）２μＬ、
さらにさまざまな濃度の被検化合物溶液３μＬを加え
て、２５℃で１時間保温した。これに氷冷したアッセイ
用緩衝液を加えて希釈し、グラスフィルタ−ＧＦ／Ｆ
（ワットマン社製）でろ過した。フィルタ−上には、エ
ンドセリンＢ（ＥＴ_B ）受容体を含む膜画分とこの受容
体に結合した[¹²⁵I]ＥＴ−１が回収される。したがっ
て、このフィルタ−上に保持された放射活性を測定する
ことによって、ＥＴ_B 受容体に結合した[¹²⁵I]ＥＴ−１
量を定量した。被検化合物として大過剰のＥＴ−１を用
いたときの[¹²⁵I]ＥＴ−１結合量を非特異的結合量と定
義する。このとき、[¹²⁵I]ＥＴ−１の特異的結合量（Ｓ
ＰＢ）は、測定された結合量より非特異的結合量を差し
引いた値であり、試験化合物の濃度が０のときの特異的
結合量を１００として、試験化合物の濃度Ｃ（体積モル
濃度）のときの特異的結合量を百分率換算した値を濃度
Ｃにおける％ＳＰＢとする。このようにして得られた値
を、下記に示す「プシュ−ドのヒルの式」に入力して、
[¹²⁵I]ＥＴ−１の特異的結合量を５０％にするのに必要
な被検化合物の濃度（ＩＣ₅₀値）を算出した。 ｌｏｇ［％ＳＰＢ／（１００−％ＳＰＢ）］＝ｎ［ｌｏ
ｇＣ−ｌｏｇ（ＩＣ₅₀）］ ｎ ： プシュ−ドのヒル係数 （３）実施例１〜３および参考例１のペプチドを用い
て、ＥＴ_A受容体およびＥＴ_B受容体に対するＩＣ₅₀値を
算出した結果を〔表１〕に示す。

【表１】 〔表１〕の結果から、本発明のペプチドがＥＴ_A受容体
およびＥＴ_B受容体に対して、優れた拮抗作用を有して
おり、かつＥＰ０５２８３１２Ａ２に開示されているペ
プチドよりもＥＴ_A受容体拮抗作用に対するＥＴ_B受容体
拮抗作用が強いことが分かる。 〔試験例２〕ブタ心臓より冠静脈を摘出し、脂肪や結合
組織を取り除いて幅３ｍｍのリング標本とした。標本を
クレブス溶液で満たしたマグヌス管に懸垂し、静止張力
を０．５ｇかけ１．５時間安定させた。塩化カリウム
（６０ｍＭ）で１５分間収縮させ最大反応を得た後洗浄
し、１．５時間安定期間をおいた。サラフォトキシンＳ
６_C（１ｎＭ）で４５分間収縮させ張力が安定した時の
収縮を１００％とし、それに対する実施例４の化合物
（０．０１μＭ）を適用した時の弛緩率を求めた。結果
を〔表２〕に示す。

【表２】 〔表２〕の結果から、本発明のペプチドは優れた血管平
滑筋弛緩作用を有することが分かる。 〔試験例３〕製剤例１の製剤あるいは対照群として比較
製剤１を８週齢雄性Wistar fatty ratの背部皮下に４週
間おきに投与した。雄性Wistar fatty ratは肥満および
高血糖を遺伝的に発症するラットであり、高血糖の発症
につれて尿への蛋白質およびアルブミンの漏出が増加す
るのが特徴である。Wistar fatty ratへの製剤例１の製
剤の一回あたりの投与量は薬物として３ｍｇ／ラット
（マイクロカプセルとして５８ｍｇ／ラット）とした。
比較製剤１は２００ｍｇ／ラット投与した。対照群と製
剤例１投与群の尿中アルブミンの測定結果を〔表３〕に
示す。

【表３】 〔表３〕に示されるように製剤例１投与後約６週間の
間、尿中へのアルブミンの排泄量は、対照群の値に比較
して低値となった。この結果から糖尿病性腎症の症状で
あるアルブミンの尿中排泄が抑制されていることが明ら
かになり、糖尿病性腎症の治療剤としての本発明の有用
性が示された。

【発明の効果】本発明の環状ヘキサペプチド（Ｉ）また
はその塩は、エンドセリン受容体、特にエンドセリンＢ
受容体に対して優れた拮抗作用を示すので、高血圧、肺
性高血圧、狭心症、心筋症、心筋梗塞、レイノー病、バ
ージャー病、脳梗塞、脳血管れん縮、喘息、急性腎不
全、シクロスポリン、シスプラチンによる腎機能低下、
動脈硬化、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、糖尿病性網
膜症、出血性ショック、エンドトキシンショック、臓器
の手術または移植時におこる臓器の機能低下、高脂血症
などの疾患の治療剤等として有用である。

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 cyclo[Ａ-Asp(R¹)-Ｙ-NH-CHR²-CO-Ｃ-D-Trp(Nⁱⁿ-R³)-] （Ｉ） 〔式中、ＡはＤ-酸性-α-アミノ酸残基を示し、Ｙは酸
   性-α-アミノ酸残基を示し、ＣはＬ-α-アミノ酸残基を
   示し、Ｒ¹は 【化１】 （Ｘ¹およびＸ²はそれぞれ水素原子、Ｃ_1-6アルキル
   基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ハロゲン原子またはニトロ基
   を示し、Ｘ¹とＸ²は共に結合して隣接するＣ原子と共に
   環を形成してもよい。）で表される基を示し、Ｒ²はＣ
   _1-6アルキル基、Ｃ_3-7シクロアルキル基、Ｃ_3-7シクロ
   アルキル−Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-6アルキルチオ−Ｃ
   _1-3アルキル基、Ｃ_3-7シクロアルキルチオ−Ｃ_1-3アル
   キル基、Ｃ_1-6アルコシキ−Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_3-7シ
   クロアルコキシ−Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-6アルキルチオ
   基、Ｃ_3-7シクロアルキルチオ基、Ｃ_1-6アルコキシ基ま
   たはＣ_3-7シクロアルコキシ基を示し、Ｒ³は水素原子、
   Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_3-7シクロアルキル基、−ＣＯＲ⁴
   （Ｒ⁴は水素原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_6-15アリール基
   またはＣ_6-15アリール−Ｃ_1-3アルキル基を示す）、−
   ＣＯＯＲ⁵（Ｒ⁵はＣ_1-6アルキル基、Ｃ_6-15アリール基
   またはＣ_6-15アリール−Ｃ_1-3アルキル基を示す）また
   は−ＣＯＮＨＲ⁶（Ｒ⁶は水素原子、Ｃ_1-6アルキル基、
   Ｃ_6-15アリール基またはＣ_6-15アリール−Ｃ_1-3アルキ
   ル基を示す）を示す。ただし、Ｘ¹、Ｘ²およびＲ³が水
   素原子の時、Ｒ²はｉｓｏ-ブチル基ではない。〕で表さ
   れる環状ヘキサペプチドまたはその塩。
2. 【請求項２】ＡがＤ-グルタミン酸、Ｄ-アスパラギン
   酸、Ｄ-システイン酸、Ｄ-ホモシステイン酸、Ｄ-β−
   （５−テトラゾリル）アラニンおよびＤ-２−アミノ−
   ４−（５−テトラゾリル）酪酸残基から成る群から選ば
   れるものである請求項１記載の環状ヘキサペプチドまた
   はその塩。
3. 【請求項３】ＡがＤ-アスパラギン酸残基である請求項
   １記載の環状ヘキサペプチドまたはその塩。
4. 【請求項４】Ｙがグルタミン酸、アスパラギン酸、シス
   テイン酸、ホモシステイン酸、β−（５−テトラゾリ
   ル）アラニンおよび２−アミノ−４−（５−テトラゾリ
   ル）酪酸残基から成る群から選ばれるものである請求項
   １記載の環状ヘキサペプチドまたはその塩。
5. 【請求項５】Ｙがアスパラギン酸残基である請求項１記
   載の環状ヘキサペプチドまたはその塩。
6. 【請求項６】Ｃがグリシン、Ｌ-アラニン、Ｌ-バリン、
   Ｌ-ノルバリン、Ｌ-ロイシン、Ｌ-イソロイシン、Ｌ-タ
   ーシャリーイソロイシン、Ｌ-ノルロイシン、Ｌ-メチオ
   ニン、Ｌ-２−アミノ酪酸、Ｌ-セリン、Ｌ-スレオニ
   ン、Ｌ-フェニルアラニン、Ｌ-アスパラギン酸、Ｌ-グ
   ルタミン酸、Ｌ-アスパラギン、Ｌ-グルタミン、Ｌ-リ
   ジン、Ｌ-トリプトファン、Ｌ-アルギニン、Ｌ-チロシ
   ン、Ｌ-プロリン、Ｌ-Ｎ-メチルロイシン、Ｌ-Ｎ-メチ
   ルノルロイシンおよびＬ-Ｎ（α）-メチルトリプトファ
   ン残基から成る群から選ばれるものである請求項１記載
   の環状ヘキサペプチドまたはその塩。
7. 【請求項７】ＣがＬ-ロイシン残基である請求項１記載
   の環状ヘキサペプチドまたはその塩。
8. 【請求項８】Ｒ¹が式 【化２】 （Ｘ¹¹およびＸ²¹はそれぞれ水素原子、Ｃ_1-6アルキル
   基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ハロゲン原子またはニトロ基
   を示す。）で表される基、式 【化３】 （Lおよびｍは１〜３の整数を示し、ＸはＯ、Ｓまたは
   ＮＨを示し、ｎは０または１を示す）で表される基、式 【化４】 （ｐは１〜３の整数を示す）で表される基または式 【化５】 （Ｘ³およびＸ⁴はそれぞれ水素原子、Ｃ_1-6アルキル
   基、Ｃ_1-6アルコキシ基、ハロゲン原子またはニトロ基
   を示す。）で表される基である請求項１記載の環状ヘキ
   サペプチドまたはその塩。
9. 【請求項９】Ｒ¹が 【化６】 （Ｘ¹¹は水素原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ
   基、ハロゲン原子またはニトロ基を示す。）で表される
   基である請求項１記載の環状ヘキサペプチドまたはその
   塩。
10. 【請求項１０】Ｒ²がＣ_1-6アルキル基である請求項１記
    載の環状ヘキサペプチドまたはその塩。
11. 【請求項１１】Ｒ²がＣ_4-6アルキル基である請求項１記
    載の環状ヘキサペプチドまたはその塩。
12. 【請求項１２】Ｒ²がネオペンチル基である請求項１記
    載の環状ヘキサペプチドまたはその塩。
13. 【請求項１３】Ｒ³が水素原子または−ＣＯＲ⁴（Ｒ⁴は
    水素原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_6-15アリール基または
    Ｃ_6-15アリール−Ｃ_1-3アルキル基を示す）である請求
    項１記載の環状ヘキサペプチドまたはその塩。
14. 【請求項１４】式 cyclo[Ａ¹-Asp(R¹¹)-Ｙ¹-NH-CHR²¹-CO-Ｃ¹-D-Trp(Nⁱⁿ-R³¹)-] （II） 〔式中、Ａ¹はＤ-グルタミン酸、Ｄ-アスパラギン酸、
    Ｄ-システイン酸、Ｄ-ホモシステイン酸、Ｄ-β−（５
    −テトラゾリル）アラニンまたはＤ-２−アミノ−４−
    （５−テトラゾリル）酪酸残基を示し、Ｙ¹はグルタミ
    ン酸、アスパラギン酸、システイン酸、ホモシステイン
    酸、β−（５−テトラゾリル）アラニンまたは２−アミ
    ノ−４−（５−テトラゾリル）酪酸残基を示し、Ｃ¹は
    グリシン、Ｌ-アラニン、Ｌ-バリン、Ｌ-ノルバリン、
    Ｌ-ロイシン、Ｌ-イソロイシン、Ｌ-ターシャリーイソ
    ロイシン、Ｌ-ノルロイシン、Ｌ-メチオニン、Ｌ-２−
    アミノ酪酸、Ｌ-セリン、Ｌ-スレオニン、Ｌ-フェニル
    アラニン、Ｌ-アスパラギン酸、Ｌ-グルタミン酸、Ｌ-
    アスパラギン、Ｌ-グルタミン、Ｌ-リジン、Ｌ-トリプ
    トファン、Ｌ-アルギニン、Ｌ-チロシン、Ｌ-プロリ
    ン、Ｌ-Ｎ−メチルロイシン、Ｌ-Ｎ−メチルノルロイシ
    ンまたはＬ-Ｎ（α）−メチルトリプトファン残基を示
    し、Ｒ¹¹は 【化７】 （Ｘ¹¹は水素原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ
    基、ハロゲン原子またはニトロ基を示す）で表される基
    を示し、Ｒ²¹はＣ_1-6アルキル基を示し、Ｒ³¹は水素原
    子または−ＣＯＲ⁴¹（Ｒ⁴¹は水素原子またはＣ_1-6アル
    キル基を示す）を示す。ただし、Ｘ¹¹およびＲ³¹が水素
    原子の時、Ｒ²¹はｉｓｏ−ブチル基でない。〕で表され
    る請求項１記載の環状ヘキサペプチドまたはその塩。
15. 【請求項１５】Ａ¹がＤ-アスパラギン酸残基で、Ｙ¹が
    アスパラギン酸残基で、Ｃ¹がＬ-ロイシン残基で、Ｘ¹¹
    が水素原子またはＣ_1-6アルコキシ基で、Ｒ²¹がＣ_4-6ア
    ルキル基で、Ｒ³¹は水素原子または−ＣＯＲ⁴¹（Ｒ⁴¹は
    水素原子またはＣ_1-6アルキル基を示す）である請求項
    １４記載の環状ヘキサペプチドまたはその塩。
16. 【請求項１６】Ｒ²¹がネオペンチル基である請求項１４
    または１５記載の環状ヘキサペプチドまたはその塩。
17. 【請求項１７】式（Ｉ）で表される環状ヘキサペプチド
    が cyclo[-Ｄ-Asp-L-Asp(B1)-L-Asp-D-γMeLeu-L-Leu-D-Trp-] 〔式中、Asp(B1)はアスパラギン酸β−４−フェニルピ
    ペラジンアミドを示す〕である請求項１記載の環状ヘキ
    サペプチドまたはその塩。
18. 【請求項１８】式（Ｉ）で表される環状ヘキサペプチド
    が cyclo[-Ｄ-Asp-L-Asp(B7)-L-Asp-D-γMeLeu-L-Leu-D-Trp-] 〔式中、Asp(B7)はアスパラギン酸β−４−（２−メト
    キシフェニル）ピペラジンアミドを示す〕である請求項
    １記載の環状ヘキサペプチドまたはその塩。
19. 【請求項１９】式（Ｉ）で表される環状ヘキサペプチド
    が cyclo[-Ｄ-Asp-L-Asp(B7)-L-Asp-D-γMeLeu-L-Leu-D-Trp(Ac)-] 〔式中、Asp(B7)はアスパラギン酸β−４−（２−メト
    キシフェニル）ピペラジンアミドを、Trp(Ac)はＮⁱⁿ−
    アセチルトリプトファンを示す〕である請求項１記載の
    環状ヘキサペプチドまたはその塩。
20. 【請求項２０】式 cyclo[Ａ-Asp(R¹)-Ｙ-NH-CHR²-CO-Ｃ-D-Trp(Nⁱⁿ-R³)-] （Ｉ） 〔式中、Ａ、Ｙ、Ｃ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ請
    求項１記載と同意義を示す。〕で表される環状ヘキサペ
    プチドの任意の位置で２分される２種のフラグメントを
    縮合させて直鎖状ヘキサペプチドを生成し、これをつい
    で閉環縮合することを特徴とする請求項１記載の環状ヘ
    キサペプチドまたはその塩の製造法。
21. 【請求項２１】有効成分として請求項１記載の環状ヘキ
    サペプチドまたはその薬理学的に許容される塩を含有す
    ることを特徴とするエンドセリン受容体拮抗剤。
22. 【請求項２２】エンドセリンＢ受容体拮抗剤である請求
    項２１記載の拮抗剤。