JPS63303999A - バソプレシン拮抗剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産匪然ば黙 本発明は、バソプレシン拮抗剤活性を示しかつ実質的に
バソプレシン作用剤活性のない環状ペプチド化合物に関
する。さらに、本発明は、医薬組成物およびそれを必要
とする患者において、実質的ナハソプレシン作用剤活性
なくしてバソプレシン拮抗剤作用を生ぜしめる方法に関
する。

発明の背景 本発明の化合物は実質的なＶｌおよび／またはＶ、バソ
プレシン作用剤活性なくして拮抗剤活性を示す。バソプ
レシンは腎臓内で抗利尿作用機構に寄与することが知ら
れている。これらの化合物の作用は体が水分を排出する
ように天然の抗利尿ホルモン（ＡＤＨ）の作用に拮抗す
る。

すぐれたバソプレシン拮抗剤活性を有するものとして、
マニングら（Ｍａｎｎｉｎｇ　ｅｔ　ａｌ、）、ネイチ
ャー（Ｎａｔｕｒｅ）、３０８，６５２（１９８４）、
は以下の化合物： を記載している。また、この化合物はラットにおいてバ
ソプレシンｉｎ　ｖｉｖｏ作用剤活性が認められないと
報告されている。しかしながら、ヒトにおいては、この
化合物は作用剤活性のみが証明されている（ダブら（Ｄ
ｕｂｂ　ｅｔ　ａｌ、）、キドニー・インターナショナ
ル（Ｋ　１ｄｎｅｙ　Ｉ　ｎｔ、）、■、２６７．１９
８７年１月）。イヌにおける新しい試験は、今回、この
化合物は作用剤活性を生じることを示している。

本発明の化合物はシクロペンタメチレンプロピオン酸基
に結合した４°−メチル置換基が存在する点において先
行技術と区別される構造を有し、バソプレシン拮抗剤活
性を有するこれらの化合物はイヌにおける試験によって
示される如く作用剤活性が実質的にない。

ペプチドのテイル部におけるアミノ酸基の除去または置
換の効果が報告されている。マニングら（Ｍａｎｎｉｎ
ｇ　ｅｔ　ａｌ、）、ネイチャー　（Ｎ　ａｔｕｒｅ）
、１１８．６５２（１９８４）および米国特許第４４６
９６７９号は、ある種の１−（β−メルカプト−β。

β−ンクロペンタメチレンブロピオイン）バソプレシン
化合物の９位における末端グリシン単位がバソプレシン
レセプターにおける結合に必ずしも影響を与えることな
く除去できあるいはＬもしくはＤ−ＡｌａＳＳｅｒまた
はＡｒｇによって置き換えることができることを開示し
ている。

米国特許第４４８１１９４号および第４４８１１９３号
は、バソプレシン拮抗剤化合物の構造から７位における
プロリンまたは７および９位におけるプロリンおよびグ
リシン双方を除去すると実質的ではあるが、幾分減少し
た拮抗剤活性を有する化合物を生じることを開示してい
る。

発明の開示 本発明の化合物は以下の構造式： ［式中、ＡはＰｈｅ、　Ｐｈｅ（４’−Ａｌｋ）、Ｉ　
１ｅＳＣｈａ。

ＴｙｒまたはＴ　ｙｒ（Ｏ−Ａ　ｌｋ）のＤまたはＬ異
性体；ＢはＰ　ｈｅ、　Ｐ　ｈｅ（４′−Ａｌｋ）、Ｔ
　ｙｒ（Ｏ−Ａ　ｌｋ）、１１ｅまたはＴｙｒ； ＣはＶａｌ、　Ｉ　ＩｅｌＡｂｕｓ　Ｃｈｇｓ　Ｇ　Ｉ
ｎ、　ＬＹＳ％Ｃｈａ、　Ｎ１ｅＳＬｅｕ、　Ａｌａま
たはＧｌｙ；ＤはＣｙｓのＤまたはＬ異性体； ｍ’−ｐおよびｑは各々０または１； ＷはＰｒｏ、　Ａｒｇ、　ＨＡｒｇ、　Ｎ−ＭｅＡｒｇ
ＳＬｙｓまたはＯｒｎのＤまたはＬ異性体； ＸはＡｒｇ、　Ｌｙｓ、　ＯｒｎまたはＧｌｎのＤまた
はＬ異性体、あるいはｍカ月の場合、ＸはＧｌｙでもよ
く； ＹはＡｒｇ％Ｌｙｓ、　０ｒｎＳＳｅｒ、　Ｇｉｎ、　
ＴｙｒまたはＡｌａのＤまたはＬ異性体、あるいはｍま
たはｐのうち少なくとも１つが１である場合、ＹはＧｌ
ｙでもよく； ＺはＮＨ（ＣＨｔ）ｎ　　ＮＨＲｌまたはＡｒｇ−ＮＨ
ｔ、［、ｙｓ−ＮＨｔもしくは０ｒｎ−ＮＨｔのＤもし
くはＬ異性体、あるいはｒａｓ　Ｐおよびｑのうち少な
くとも１つが１である場合、ＺはＮＨＲ’またはＯＨで
もよく； ＲはＨまたはＣ（＝　Ｎ　Ｈ）　　Ｎ　Ｈｔ　；Ｒ′は
ＨまたはＡｌｋ。

ｎは２〜６；および Ａｌｋは１〜４個の炭素原子を有するアルキルを意味す
るコ またはその医薬上許容される酸付加塩または低級アルキ
ルもしくはベンジルエステルにより表わされる。

後記する如き本発明の化合物の製造において、４°−メ
チルシクロペンタメチレンプロピオン酸中間体の主要異
性体は約８０〜９０％の収率で得られる。この異性体を
用いてすぐれたバソプレシン拮抗剤活性を有しかつ実質
的に作用剤活性のない式Ｉの化合物の対応する異性体を
調製する。従たる異性体はより作用剤活性を有する。主
要異性体はシス異性体だと考えられる；シスは４゛−メ
チルと硫黄原子がシクロヘキサン環の同一側に存在する
ものと定義される。

特に、本発明は式■の化合物のシス異性体に関する。

本発明の化合物の下位群は式Ｉ： し式中、 ＡはＤ−ＴｙｒまたはＤ−Ｔｙｒ（Ｅｔ）；ＢはＰｈｅ
； ＣはＶａｌ； ｍｓ　ｐおよびｑは各々０または１； ＷはＰｒｏ、　ＡｒｇまたはＮ−ＭｅＡｒｇのＤまたは
Ｌ異性体； ＸはＡｒｇまたはＧｌｙのＤまたはＬ異性体；Ｙはｃ　
ｌ）’；および ＺはＮＨＲ，またはＡｒｇ−ＮＨｔのＤもしくはＬ異性
体を意味する］ で示される化合物である。

特別（Ｄ　（Ｗ）ｍ−（Ｘ　）ｐ−（Ｙ　）ｑ−Ｚ　　
テイル部はＰｒｏ−Ａｒｇ−ＮＨｘ、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−
ＮＨｔ、Ｐｒｏ−Ａｒｇ　−Ｇ　Ｉｙ　−Ｎ　Ｈｔ、Ａ
ｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨ２、ＤＡｒｇ、　Ｄ　　Ａｒｇ
　　ＮＨＲ、Ｐ　ｒｏ　−Ｎ　Ｈ（ＣＨ、）。

ＮＨＣ（＝ＮＨ）−ＮＨ，、Ｎ　−ＭｅＡ　ｒｇ　−Ａ
　ｒｇ　−ＮＨ３、Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＮＨ（ＣＨｅ）ｙ
ＮＨｔ、Ａｒｇ−ＮＨ，およびＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ
−ＮＨｔである。

本発明の特別の化合物は、［シス−！−（４°−メチル
−β−メルカプト−β、β−シクロペンタメチレンプロ
ピオン酸）−２−（Ｏ−エチル）−Ｄ−チロシン−４−
バリン−８−アルギニン−９−デスグリシン］−バソプ
レシン、 ［シス−１−（４’−メチル−β−メルカプト−β、β
〜シクロペンタメチレンプロピオン酸）−２−（Ｏ−エ
チル）−Ｄ−チロシン−４−バリン−８−アルギニンコ
ーバソブレシン、 ［シス−１−（４’−メチル−β−メルカプト−β、β
−シクロペンタメチレンプロピオン酸）−２−（Ｏ−エ
チル）−Ｄ−チロシン−４−バリン−７−アルギニン−
８−Ｄ−アルギニン−９−デスグリシン］−バソプレシ
ンである。

また、ＺがＯＨである場合の本発明の化合物のエステル
の如き付加塩、複合体またはプロドラッグ、および特に
非毒性の、医薬上許容される酸付加塩が本発明に包含さ
れる。酸付加塩は適当な溶媒中、親代合物および塩酸、
臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、マレイン酸、コハク
酸、エタンジスルホン酸またはメタンスルホン酸の如き
過剰の酸より標準法により調製される。メチル、エチル
またはベンジルエステルの如き目的生成物の酸形のエス
テル誘導体は当該分野で公知の如くに調製される。

本明細書においては、ペプチドおよびバソプレシン化学
の分野に共通の命名法を用いる。立体配置に注釈を付け
ない場合、アミノ酸単位はＬであるか、または天然に生
じる形である。Ｃｙｓの如きある種の構造式においては
、明確にするため硫黄成分を書き加える。

本明細書中に含まれるペプチド分野の命名は以下の：Ｐ
ｍｐ、β−メルカプトーβ、β−シクロペンタメチレン
プロピオン酸；　Ａｂｕ、α−アミノ−ｎ−酪酸；　Ｃ
ｈｇ、シクロへキシルグリシン；Ｃｈａ、シクロへキシ
ルアラニン；Ｇｌｎ、グルタミン酸アミドまたはグルタ
ミン；ｃｒｙ、グリシン；　Ｔｙｒ。

チロシン；Ｐｈｅ、フェニルアラニン：ＶａＩｓバリン
；Ｉｌｅ、イソロイシン；Ｎｌｅ、ノルロイシン；Ｌｅ
ｕ、ｏイシン；Ａｌａ、アラニン；　Ｌｙｓ、リジン；
Ａｒｇ、アルギニン；　ＨＡｒｇ１ホモアルギニン；Ｏ
ｒｎ１オルニチン；Ｓｅｒ、セリン；ＶＳＰ、バソプレ
シン；　Ｔｏｓ、　　）シレート；　Ｂｚｌ、ベンジル
；ＭＢｚｌ、ｐ−メトキシベンジル；　Ｂｏｃ、　ｔ−
ブトキシカルボニル、ＣＩＺ、クロロ２−ベンジルオキ
シカルボニル、ＤＭＡＰ／ＤＣＣ，ジメチルアミノピリ
ジン／ジシクロへキシルカルボシイ）ミドが包含される
。

ｒＡ　ＩｋＪは１〜４個の炭素原子の低級アルキルを表
わす。かかるアルキル置換基は、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピルまたはブチルを包含する。好ま
しいアルキル置換基はエチルである。

式ｒの化合物は６位のシスティン単位および１位の４゛
−メチル−β−メルカプト−β、β−シクロペンタメチ
レンプロピオン酸（４°−ＭｅＰｍｐ）における２つの
メルカプト基による線状ペプチドの環化によって調製さ
れる。環化反応はメルカプタンをジスルフィドに酸化で
きる温和な酸化剤の存在において起こる。かくして、以
下の式：％式％） 式■ ［式中、ＡＳ８１Ｃ，Ｄ、Ｗ、Ｘｌ　ＹＳ　Ｚｓ　ａｓ
　ｐおよびｑは式Ｉで定義したに同じである、メルカプ
ト基は４°−ＭｅＰｍｐおよびＤ単位の成分である］の
線状ペプチドを酸化する。

酸化は、例えば、フェリシアン化カリウムもしくはナト
リウムの如き過剰のフェリシアン化アルカリ金属を用い
て行う。適当な非反応性溶媒、好ましくは中性のｐＨ１
約７〜７．５、におけろ水性溶媒を用いる。反応は、反
応が実質的に完了するまで、室温またはそれ以下で行う
。好ましくは水性溶液数リットル中酸化剤約０．０１〜
０．１モルの濃度の如き、低濃度の線状ペプチドジメル
カプタンおよび酸化剤を用いて約１〜５グラムのジメル
カプタンを環化する。

反応溶液に酵素を数日間通す如くフェリシアン化物と概
略等しい酸化能力を有する他の温和な酸化剤を閉環反応
に用いることもできる。加えて、非保護ペプチドまたは
アセトアミドメチル硫黄−保護誘導体についてはメタノ
ール中のヨウ素を用いることができる。４　’　−Ｍｅ
Ｐ　ｍｐＤ単位メルカプタン基におけるものの如き置換
可能なチオール保護基を分子内で置き換えた場合、環化
がやはり起こる。

反応阻害部位が式■の出発物質の構造中に存在すると、
線状メルカプタン出発物質が種々のアミノ酸単位におい
て一時的に存在する通常の保護基を有することになるこ
とはもちろん当業者ならば気が付くであろう。

カラハンら（Ｃａｌｌａｈａｎ　ｅｔ　ａｌ、）、米国
特許第４５４３３４９号によって記載されている如く、
および以下の実施例における如く、Ｚｈ（ＮＨ−（ＣＨ
ｔ）ｍ　　Ｎ　ＨＲである式ｌの化合物、都合よくは、
以下の手順： ４’　−ＭｅＰｍｐ−Ａ−Ｂ−Ｃ−Ａｓｎ−Ｄ−（Ｗ）
ｍ−（Ｘ）ｐ−（Ｙ）ｑ−（ＯＨ）　”Ｓ□Ｓ ＮＨ，−（ＣＨｔ）ｎ−ＮｔｌＲ によって調製される。

式Ｉのペプチドは、都合よくは、氷酢酸を用いる如く水
性酸化混合物を酸性化し、反応混合物をイオン交換クロ
マトグラフィーカラム、例えば、緩衝塩基を用いて溶出
する弱い酸性のアクリル樹脂カラムに通し、またはデキ
ストランをエピクロルヒドリンで架橋することによって
調製したビーズ形状ゲル上のゲル濾過によって単離する
。

遊離形または保護形の式■の中間体は、都合よくは、マ
ニングら（Ｍａｎｎｉｎｇ　ｅｔ　ａｌ、）、ジャーナ
ル・オブ・メディカル・ケミストリー（Ｊ、Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｎ、）、２５，４６（１９８２）によって記載さ
れている如くペプチド合成の固相法を用いて調製する。

市販ベンズヒドリルアミン支持樹脂（Ｂｌ−ＩＡ）を用
いて式Ｉのアミド目的生成物を調製し、クロロメチル支
持樹脂（ＣＭＲ）を用いて、ＺがＯｌ（である式Ｉの酸
化合物を調製する。溶液らしくは酵素合成法を用いるこ
ともできる。

線状ペプチドのペプチド鎖は、通常、（７，８，９また
は１０位の）最後の単位から進行し、４″−ＭｅＰｍｐ
単位に向かって段階的に組み立てる。各単位は、適当に
は、ペプチド分野で公知でありかつ後記する如く保護す
る。段階的反応の系列は、都合よくは、各中間体ペプチ
ドを単離することなくベックマン（Ｂ　ｅｃｋｍａｎ）
　９９０　Ｂペプチド合成装置またはそれと同等の装置
で行う。手順の詳細は後記実施例にて示す。

順次、樹脂支持鎖に加えられる各種アミノ酸は当該分野
で公知の如くに保護する。例えば、ｔ−ブトキシカルボ
ニル保護基をアミノ基に、特にα−位において用いるこ
とができ；所望により置換されていてよいベンジルまた
はアセトアミドメチルを４°−ＭｅＰｍｐまたはＣｙｓ
単位におけるメルカプト基に、トシルをＡｒｇ、ＨＡｒ
ｇまたはＮ−ＭｅＡｒｇ単位に；所望により置換されて
いてよいベンジルオキシカルボニルをＴｙｒまたはＬｙ
ｓ単位に用いることができる。保護基は、最も都合よく
は、温和な酸処理を用いることによっては容易に除去さ
れないものである。ナトリウム−液体アンモニアまたは
、ベンノルまたはベンジルオキシカルボニル基について
は接触還元を用いて除去される保護基を用いるのが好ま
しい。ジエイ・エフ・ダブリュー・マクオミー（Ｊ　、
　Ｆ　、　Ｗ、　ＭｃＯｍｉｅ）による「プロテクティ
ブ・グループス・イン・オーガニック・ケミストリー（
Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎＯｒｇａｎ
ｉｃ　ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＸプレナム（Ｐ　ｌｅｎｕｍ
）　１９７３）」に記載されているものの如く、他の保
護基が当該分野において公知である。

保護線状ペプチド中間体を、例えば水性混和性溶媒中の
アンモニアを用いることによって担持樹脂マトリックス
から切断し、次いで、ナトリウム−液体アンモニアを用
いることによる如くして保護基を除去する。この手順に
より線状ペプチド中間体のアミド誘導体を得る。

より都合よくは、アニソールの如き適当なカルボニウム
イオンスカベンジャーを用いて無水フッ化水素で樹脂支
持ペプチドを処理することによって２つの工程を組み合
わせて式■の線状ペプチド中間体を得る。

メルカプト基についてベンジルで保護された４′−Ｍｅ
Ｐｍｐ中間体は、デスメチル化合物、β−（Ｓ−ベンジ
ルメルカプト）−β、β−シクロペンタメチレンプロピ
オン酸の調製についてイムおよびフッマン（Ｙｉｍ　ａ
ｎｄ　Ｈｕ４ｆｍａｎ）、インターナショナル・ジャー
ナル・オブ・ペプチド・アンド・プロティン・リサーチ
（Ｉ　ｎｔ、　Ｊ　、　Ｐ　ｅｐｔｉｄｅ　Ｐ　ｒｏｔ
ｅｉｎＲｅｓ、）、λ上、５６８（１９８３）によって
記載されている方法によりエチル４′−メチルシクロへ
キンリデンアセテートをペンノルメルカプタンと反応さ
せることによって調製する。この調製で得られた主要異
性体をヘキサンの如き適当な溶媒からの再結晶によって
精製する。

式Ｉの化合物はＶ、および／またはＶ、バソプレシン拮
抗剤活性を有する。バソプレシンは腎臓内で抗利尿作用
機構に寄与することが知られている。

これらの化合物の作用が天然の抗利尿ホルモン（ＡＤＨ
）の作用と拮抗すると、尿細管の末端部の透過性の増大
により体内から水が排出される。作用メカニズムはある
種の腎上皮細胞の原形質膜に位置するバソプレシンレセ
プター（Ｖｔ−レセプター）におけるものである。本発
明のＡＤＨ拮抗剤の最も注目すべき薬効学効果はヒドロ
クロロチアジドの如きナトリウム利尿効果よりもむしろ
水の利尿、もしくは利水効果である。

天然抗利尿ホルモンに対するＶ、−拮抗活性（抗−ＡＤ
Ｈ活性）はブタまたはヒト腎臓の髄質組織においてｉｎ
　ｖｉｔｒｏにて、および水欠乏症ラットにおいてｉｎ
　ｖｉｖｏにて測定する。バソプレシン刺激アデニレー
トシクラーゼ活性化またはバソプレシン結合活性につい
てのｉｎ　ｖｉｔｒｏアッセイ手順はエフ・スタセンら
（Ｆ、　　５ｔａｓｓｅｎ　ｅｔ　ａｌ、）、ジャーナ
ル・オブ・ファルマコロジー・アンド・エクスペリメン
タル・セラビューティックス（Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅ
ｎｔａｌ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）２２３．５０〜
５４（１９８２）によって記載されている。Ｖｌ−拮抗
活性はラット胸部大動脈組織およびラット肝臓の原形質
膜を用いる方法によって測定する。これらの方法は前記
スタセン（Ｓｔａｓｓｅｎ）の文献および利尿剤につい
ての第１回国際会議、マイアミ、フロリダ州、１９８４
年３月、における頒布物に記載されている。オキシトシ
ン拮抗作用はダブリュー・ソーイヤーら（Ｗ　、　Ｓ　
ａｗｙｅｒｅｔ　ａｌ、）、エンドクリノロジー（Ｅ　
ｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）１０６．８１（１９７９）
によって記載されている如く測定する。

不適当な抗利尿ホルモン疾患の症候群または望ましくな
い浮腫性疾患に罹っている患者が本発明の化合物の適用
対象である。本発明の化合物を用いろことができる臨床
疾患の例は高血圧、肝硬変、低ナトリウム血症、ひどい
負傷もしくは病気に由来するすべての外傷性疾患の浮腫
の如きうっ血性心疾患または付随疾患を包含する。

バソブレシンレセブタ一部位の第２の群は心血管系それ
自体内の血管昇圧部位（Ｖ、−レセプター）である。こ
れらは、また、本発明の化合物により拮抗される。

本発明の化合物はオキシトシン拮抗剤でもあり、早産を
防ぐのにおよび一次性月経困難症において有用である。

従って、本発明の化合物は特に治療を要する患者におい
て抗高血圧、抗オキシトシンもしくは利尿活性を誘導す
るのに用いる。該化合物は好ましくは医薬担体中に分散
させて非毒性量であるが有効量にて非経口投与、バッカ
ル投与または吸入により体内に投与する。活性成分の投
与単位は７０に９の小者を基礎として約０．０１〜約１
０ｙｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１〜約１ｚｇ１ｋｇの
範囲から選択する。投与単位は毎日約１〜約５回、ヒト
もしくは動物の患者に投与する。

式■の活性な拮抗剤成分を含有する医薬組成物は、等張
食塩水の如き標準的な液体担体に溶解または懸濁し、か
つ静脈内、皮下もしくは筋肉的投与の如き非経口注射に
適したアンプルまたは多数回投与用バイアル中に含有さ
せた投与単位よりなる。吸入用組成物も同様であるが、
通常、計量アプリケーターまたは吸入器で投与する。粉
砕した粉末組成物も油性製剤、ゲル、等張製剤用緩衝液
、バッカルロゼンジ、経皮パッチおよびエマルジョンま
たはエアロゾルと共に用いることができる。

本発明の化合物については、天然抗利尿ホルモンに対す
る拮抗剤活性（抗−ＡＤＨ活性）が水欠乏症ラットにお
いてｉｎ　ｖｉｖｏにて、およびブタ腎臓の髄質組織に
おいてｉｎ　ｖｉｔｒｏにて証明されている。

水欠乏症ラット・スクリーンおよびブタ腎臓アッセイは
当業者に公知である。フッマンら（Ｈｕｆｆｆ＋ａｎｅ
ｔ　ａｌ、）、米国特許第４４６９６７９号第１表 ４’　−ＭｅＰｍｐ−Ａ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｃ
ｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＱＳ□Ｓ 化合物＊　　　　　　ラットｉｎ　ｖｉｖｏ　　ブタｉ
ｎ　ｖｉｔｒ。

Ａ　　　　　　Ｑ　　　　ＥＤｓｏｏ（μ９／に９）Ｋ
ｉ（ｎＭ）　Ｋ結合（ｒ＋ｋｌ）Ｌ−Ｔｙｒ（Ｍｅ）　
　Ｇｌｙ−ＮＨ，１６５４４１３０Ｄ−Ｔｙｒ（Ｅｔ）
　　Ｎ１（ｔ　　　　　　４５　　　　　　　　　１９
Ｄ−Ｔｙｒ（Ｅｔ）　　Ｇｌｙ−Ｎｕｔ　　　　１３　
　　　　４．２　　１３＊すべての化合物は４°−Ｍｅ
Ｐ＋＋＋ｐのシス異性体を存する。

化合物は以下の手順により、部分的な作用剤活性につい
てテストする： 部分的作用剤スクリーン テストを行う約１８時間前に雌の雑種犬を絶食させる。

５％体重水負荷および３％デキストロース注入によって
開始した定常的な水利尿下で実験を行う。０時間にて、
インドメタシン、シクロオキシゲナーゼ抑制物質を投与
するＣ２ｘ９／ｋｙ、静脈内ポーラス、および３１９／
に９／時間、静脈内注入）。２０分後、テスト化合物を
静脈内投与する。

尿容量および重量オスモル濃度を１０分毎に４時間測定
する。

第■表 Ｒ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｅｔ）−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｃ
ｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｑ重量オスモル濃度＊　容量＊ ＣｔａＯｓｍ／ｋｇＨｔｏ＞　　　　ＣａＣ２分）化合
物＃　　　　　　　対照　＋ＩＮＤＯ対照　＋ＩＮＤＯ
なし　　　　　　　　　　４３　　８Ｂ　　　　５．７
　３．１ＡＤＨＣ３Ｒ９／に９）　　　　　　５９８　
　９３９　　　０．１６　０．０２Ｒ＝ＰｓｐＳＱ＝Ｎ
Ｈ＊　　　　　　２８４　１４１９　　　１．２　０．
１５Ｒ＝４°−ＭｅＰａｐ、　Ｑ；ＮＨｔ　　　　−７
０−２，０Ｒ＝ｈ＋）−Ｑ＝ＧＩｙ−Ｎｕｔ　　　　　
　　３９９　　　　　　０．５５Ｒ＝４°−ＭｅＰｍｐ
、Ｑ＝Ｇ１ｙ−ＮＨｔ　　−７２−３，３＊化合物（Ａ
ＤＨ、ペプチド同族体）投与後３時間＃特に断りのない
限り、すべての同族体をｌＯＯμ９／に９でテストした
。すべての４”−ＭｅＰｍｐ同族体はシス配位を含有し
ていた。

前に掲げた生物学的テスト結果の表は、インドメタシン
での処理はＡＤＨの抗利尿活性を増大させ（すなわち尿
の重量オスモル濃度を増加させ、容量を減少させる）、
デス−メチル化合物（Ｒ＝Ｐ＋ｎｐおよびＱ＝ＮＨ，）
の部分的作用剤活性をそれがその結果作用剤として挙動
するように増大させることを示す。ヒトにおいてはＰａ
＋ｐａｌ物（Ｑ＝ＮＨ，）は作用剤活性のみを示した（
ダブら（Ｄｕｂｂｅｔ　ａｌ、）、キドニー・インター
ナショナル（ＫｉｄｎｅｙＩｎｔ、）■、２６７．１９
８７年１月）ので、この発見は臨界的である。その特性
は以前テストされたすべての動物モデルにおいて観察さ
れていない。インドメタシン・イヌ・モデルはヒトにお
ける化合物の作用剤活性を予測させ得る。この感度の高
いバイオアッセイ系において４　’　−ＭｅＰ　ｉ＋ｐ
同族体が部分的作用剤活性を有していないという発見は
Ｐｍｐ化合物に比べての４’−ＭｅＰｍｐ化合物の予期
されない有利な特性を示すものである。

以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。

温度はすべて摂氏（’Ｃ）で表わす。

Ｘ嵐性 実施例１ ４°−メチル−β−ベンジルメルカプト−β、β−シク
ロペンタメチレンプロビオン酸［４°−ＭｅＰ　ｍｐ（
Ｂ　ｚｌ）］および対応する４−メチルベンジルメルカ
プト化合物［４°−ＭｅＰｍｐ（４−ＭｅＢ　ｚｌ）］
の調製 温度を３０〜３５℃以下に維持しつつ、トルエン２０ｚ
Ｑおよび水素化ナトリウム２０．５９（鉱油中５９％）
の混合物にトリエチルホスホノアセテート１１９．Ｂｙ
を加えた。該混合物を室温にて２時間撹拌した。２５℃
の温度に維持しつつ（多少冷却が必要）、４−メチルシ
クロへキサノン５０ｇをゆっくり加えた。該混合物を室
温にて３２時間撹拌し、次いで水に注いだ。有機層を食
塩水で洗浄し、次いで濃縮し、蒸留して４−メチルシク
ロへキシリデン酢酸エチルを得た。

トルエン２００畦およびベンジルメルカプタン１１．１
ｘｆ２の混合物に水素化ナトリウム０．５ｇ（鉱油中５
９％）を加え、得られた混合物を３０分間撹拌し、次い
で無水ジメチルホルムアミドで処理し、室温にて１５分
間撹拌した。４−メチルシクロへキンリデン酢酸エチル
９．１ｇを加え、該溶液を１．５時間撹拌し、次いで室
温にて一夜放置した。該混合物を水に注ぎ、エーテルで
抽出した。

有機抽出物を食塩水で洗浄し、次いでアスピレータ−で
蒸発させて４′−メチル−β−ベンジルメルカプト−β
、β−ンクロペンタメチレンブロビオン酸エチルを得た
。このエステルに水１００ｉｄ。

メタノール３００．Ｗ１２および炭酸カリウム５０９を
加えた。該混合物を２０時間還流した。メタノールを蒸
発させて除き、水を加え、水性層をヘキサン／酢酸エチ
ル（１：１）で洗浄し、次いで塩酸で１）Ｈ２に酸性化
した。エーテルで抽出し、該エーテル抽出物を食塩水で
洗浄し、硫酸マグネンウム上で乾燥し、該有機溶液を濃
縮し、ヘキサンから再結晶して４°−メチル−β−ベン
ジルメルカプト−β、β−ンクロペンタメチレンプロピ
オン酸を得た。融点７５〜７６℃。塩化メチレン／ヘキ
サンから再結晶して４°−メチル−β−ベンジルメルカ
プト−β、β−シクロペンタメチレンプロピオン酸のシ
ス異性体を得た。

ベンジルメルカプタンの代わりに４−メチルベンジルメ
ルカプタンを用い、同じ方法により４゛−メチル−β−
（４−メチルベンジルメルカプト）−β、β−シクロペ
ンタメチレンプロピオン酸を得た。融点９２〜９４℃。

ヘキサンから再結晶してシス異性体を得た。

実施例２ バソプレシン拮抗剤化合物［１−（４’−メチル−β−
メルカプト−β、β−シクロペンタメチレンプロピオン
酸）−２−（Ｏ−エチル）−Ｄ−チロシン−４−バリン
−８−アルギニン−９−デスグリンン］−バソプレシン
は、次の構造式：％式％ 保護ペプチド−樹脂中間体、４°−ＭｅＰｍｐ（４−Ｍ
ｅＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｅｔ）−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａ
ｓｎ−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）　−Ｐ　ｒｏ　−Ａｒ
ｇ（Ｔｏｓ）　−Ｂ　ＨＡは、ベンズヒドリルアミン樹
脂１．０９（約０．６２ミリモル）を用いて自動合成装
置ベックマン（Ｂ　ｅｃｋｍａｎ）　９９０　Ｂにて固
相法により合成する。

全アミノ酸を窒素についてｔ−ブチルオキシカルボニル
（Ｂｏｃ）として保護し、次のカップリングのためにＤ
ＣＣ／ＨＢＴにより活性化する。ＤＭＡＰ／ＤＣＣを用
いて４’−ＭｅＰａ＋ｐ−（４−ＭｅＢｚｌ）をカップ
リングする。該ペプチドを、０℃にて６０分間アニソー
ル３．０１の存在下に無水ＨＦ３０ｊ＋（ｌを用いて側
鎖保護基の同時脱保護ととらに該樹脂から切断する。真
空下で蒸発乾固した後、ペプチド含有残渣を無水エーテ
ルで洗浄する。該粗ペプチドをツメチルホルムアミド１
００村および４０％酢酸１００ｚｆ７で抽出してｐＨ４
，５に調製した３、５リツトルの脱気水中に入れる。ジ
スルフヒドリルオクタペプチド混合物希薄水溶液を、ｐ
Ｈ７，２にてフェリンアン化カリウム１１０１１Ｉ２（
Ｏ，０１〜１）を用いて酸化的に環化する。氷酢酸を用
いて該溶液のｐ　ｒ−ｒを４．５に調製する。該溶液を
弱酸性アクリル樹脂（パイオーレックス（Ｂｉｏ−Ｒｅ
ｘ）７０）カラムに通す。該カラムをピリジン−酢酸塩
緩衝液（３０：４：６６．ピリジン／氷酢酸／水ｖ／ｖ
）で溶出する。該ピリジン酢酸塩を減圧蒸留により除去
する。残渣を希酢酸から凍結乾燥しである程度精製した
粗ペプチド生成物を得る。

精製 ５μウルトラスフイア０ＤＳ（６０％Ｈｔ　Ｏ／　０　
。

１％ＴＦ’Ａ、４０％ＣＩ−（、ＣＮ１０．１％ＴＦ’
Ａ）を用いた調製高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬ
Ｃ）にて純粋生成物１３ｏ（２，３８％）を得る。

該生成物は、ＦＡＢ−ＭＳ［（Ｍ＋Ｈ）”　＝１０９３
］およびアミノ酸分析（Ａｓｐ＝　１　、０　：　Ｖａ
ｌ＝　０８５：　Ｔｙｒ＝０．９０；　Ｐｈｅ＝０．８
３；　Ａｒｇ＝０゜９８）により確認した。純度は、Ｈ
ＰＬＣ（５μウルトラスフイアＯＤＳ、４．６ＩｘＸ２
５０ｘｘ、６０％Ｈ，Ｏ１０，Ｉ％ＴＦＡ、４０％ＣＨ
２ＯＮ、１０．１％ＴＦＡ、に’＝８、グラジェント８
０；２０から５０：５０　０．１％ＴＦＡ水溶液／ＣＨ
３ＣＮ／に’＝　１１．８）およびＴＬＣブタノール：
酢酸：水（４：ｌ：１）Ｒｆ＝０．５３８、ブタノール
：酢酸エチル：酢酸：水（Ｉ　ＩＩ　：Ｉ　：Ｉ）Ｒｆ
＝０．６７６により確認した。

実施例３ バソプレシン拮抗剤化合物［１−（４°−メチル−β−
メルカプト−β、β−シクロペンタメチレンプロピオン
酸）−２−（Ｏ−エチル）−Ｄ−チロシン−４−バリン
−８−アルギニン］−パップレノンは、以下の構造式： ％式％ 保護ペプチド−樹脂中間体、４　’　−ＭｅＰ　ｍｐ（
Ｂｚｌ）−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｅｔ）　−Ｐｈｅ　−Ｖａｌ　
−Ａｓｎ　−Ｃｙｓ（ＭＢｚｌ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（Ｔ
ｏｓ）−Ｇｌｙ−樹脂は、Ｂｏｃ−ｃｒｙ−樹脂（３ｍ
Ｍ／　５　、４９樹脂）から調製した。

適当に保護したアミノ酸（全アミノ酸をα−窒素につい
てｔ−ブチルオキシカルボニルとして保護する）を、以
下の工程に記載したごとき操作法を用いることにより、
セシウム塩としてのＢｏｃ−Ｇｌｙと公知の市販メリー
フィールド樹脂）ＣＣ−ＣＨ。

−樹脂）を反応させることにより調製したＢｏｃ−ｃｒ
ｙ−樹脂上に連続的にカップリングした。

１、塩化メチレンで洗浄（３回、１分）２．１％インド
ールを含有する塩化メチレン中の３３％トリフルオロ酢
酸で予備洗浄（１回、１分）３、　　１％インドールを
含有する塩化メチレン中の３３％トリフルオロ酢酸で脱
保護（２０分）４、塩化メチレンで洗浄（１回、１分）
５、エタノールで洗浄（１回、１分） ６、塩化メチレンで洗浄（２回、１分）７、塩化メチレ
ン中の１０％トリエチルアミンで予備洗浄（１回、１分
） ８、塩化メチレン中の１０％トリエチルアミンで中和（
１０分） ９、塩化メチレン中のトリエチルアミン中の保護アミノ
酸（１０ｍＭ）および塩化メチレン２０ｘ（中の０．５
Ｍ　　Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミドを加
え、反応時間は２時間までとする。

Ａｓｎ部のカップリングの場合、！−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（ＨＢＴ、ｌＯｍＭ）をＢｏｃ−Ａｓｎと
ともに無水ジメチルホルムアミド中に加えた。各カップ
リング反応の終了をニンヒドリン試験でモニターした。

ｐ−メトキシベンジル基を用いてＣｙｓのチオール基を
保護し、ＤＭＡＰ／ＤＣＣを用いて４°−ＭｅＰ　ｍｐ
（Ｂ　ｚｌ）をカップリングした。

飽和アンモニア／メタノール溶液２００ｊ１１２を用い
て４°−ＭｅＰｍｐ（Ｂｚｌ）−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｅｔ）−
Ｐｈｅ−Ｖａｌ　−Ａｓｎ　−Ｃｙｓ（ＭＢｚｌ）　−
Ｐｒｏ　−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−ｃｒｙ−樹脂４１Ｆ（約
１．５ｍＭ）を室温にて４８時間アンモノリシスに付し
た。はとんど蒸発乾固させた後、残渣をＤＭＦで抽出し
た。合した抽出液を約５１まで濃縮し、エーテルを加え
て該ペプチドを沈澱させ、これを収集し、乾燥した。こ
の徂ペプチドを液体アンモニア２５０ｘＱに溶解し、ナ
トリウム／液体アンモニア溶液で処理して４°−ＭｅＰ
ｍｐ　−Ｄ　−Ｔｙｒ（Ｅｔ）　−Ｐｈｅ　−Ｖａｌ　
−Ａｓｎ　−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＮＨｔ
を得た。該粗ペプチドを、氷酢酸ＬＯ＋（ｌ含有脱気水
３．５Ｑに溶解し、該混液をＮＨ，ＯＨでｐＨ７，２に
調製した。

ジスルフヒドリルノナペプチド希薄水溶液をｐ　ｌ−ｌ
７．２にてフェリシアン化カリウム１１０＋ｙｆ（Ｏ゜
０１Ｍ）で酸化的に環化した。該溶液を、氷酢酸を用い
てｐＨ４、５に調製した。該溶液を弱酸性アクリル樹脂
（バイオ−レックス７０）カラムに通した。該カラムを
ピリジン−酢酸塩緩衝液（３０・４・６６、ピリジン／
氷酢酸／水Ｖ／Ｖ）で溶出した。

該ピリジン酢酸塩を減圧蒸留により除去した。残渣を希
酢酸から凍結乾燥しである程度精製した粗ペプチドの生
成物を得た。

権艮 １．４：Ｉ：５（ＢｕＯＨ：ＨＯＡｃ：ＨｔＯ）を用い
るＣＯＤ分配 ２、ゲル濾過：セファデックスＧ−１５，０゜２Ｍ　　
ＨＯＡｃ 物理データ 収率：　Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−樹脂１ミリモルから８３ｍｇ
（７％） アミノ酸含有率；アミノ酸分析により６７５ｇ。

窒素分析により８８％ アミノ酸分析：　Ａｓｐ（Ｏ，９２）、Ｐｒｏ（１，０
２）、Ｇｌｙ（１，００）、Ｃｙｓ（Ｏ、５６）、Ｖａ
ｌ（Ｏ，９４）、Ｔｙｒ（Ｏ，５７）、Ｐｈｅ（Ｏ，９
２）、Ａｒｇ（Ｏ，８８）ＰＡＢ　Ｍ、Ｓ、：　（Ｍ＋
Ｈ）”　Ｉ　１５０、（Ｍ−Ｈ）−１１４８ 分子式：　Ｃ５４Ｈ？１ｌＮ１３０　＋＋Ｓ　を分子１
：　　１１５０．４２０ ＨＰＬＣ：以下のグラジェント系を用いて純度は〉９５
％ Ｈ！Ｏ／ＣＨ３０Ｎを２０分にて８０ ／２０−５０１５０（Ｏ，１％ＴＦ’Ａ）；５μＣ−１
８カラム ＴＬＣ：　　　Ｉ：１：ｌ：Ｉ、ＢｕＯＨ：　ＨＯＡｃ
：Ｅ　ｔ　ＯＡ　ｃ　：　Ｈｔ　０１Ｒｆ＝０．６６実
施例４ バソプレシン拮抗剤化合物［１−（４’−メチル−β−
メルカプト−β、β−シクロペンタメチレンプロピオン
酸）−２−（Ｏ−エチル）−Ｄ−チロシン−４−バリン
−７−アルギニン−８−グリシン−９−グリシン−１Ｏ
−アルギニン〕−バソプレンンは以下の構造式によって
表わされる。

４°−ＭｅＰｍｐ−Ｄ−Ｔｙ　ｒ（Ｅｔ）　−Ｐｈｅ−
Ｖａ　１−Ａｓ　ｎ−Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ｇ　１ｙ−Ｇ　
Ｉ　ｙ−Ａ　ｒｇ−ＮＨｔＩ Ｓ□Ｓ ベンズヒドリルアミン樹脂（約０．６２　ミリモル）ｔ
、ｏｇを用い、自動合成装置ベックマン（Ｂｅｃｋｍａ
ｎ）９９０Ｂにての固相法により保護ペプチド−樹脂中
間体、４′−ＭｅＰｍｐ（４−ＭｅＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｙ
ｒ（Ｅ　ｔ）　−Ｐ　ｈｅ　−Ｖ　ａｌ　−Ａｓｎ　−
Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）　−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）　−Ｇ
　ｌｙ　−Ｇ　ｌｙ　−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）　−Ｂ　ＨＡ
を合成する。すべてのアミノ酸を窒素について１−ブチ
ルオキシカルボニルとして保護し、続いてのカップリン
グのためにＤＣＣ／ＨＢＴによって活性化する。ＤＭＡ
Ｐ／ＤＣＣを用いて４°−ＭｅＰｍｐ（４−ＭｅＢｚｌ
）をカップリングする。０℃にて、アニソール３　、　
Ｏｘ（ｌの存在において無水ＨＦ’３０籾を用いて、６
０分間でペプチドを樹脂から切断し、同時に側鎖保護基
を脱保護する。真空中での蒸発乾固の後、ペプチドを含
有する残渣を無水エーテルで洗浄する。粗製ペプチドを
ジメチルホルムアミド１００ｘ（ｊおよび４０％酢酸１
００ｍ１２で抽出し、抽出物を脱気水３．５リツトルに
加える。水性希釈ンスルフヒドリルデカベプチド混合物
をｐＨ７、２にてフェリシアン化カリウム１１０Ｗ（Ｉ
ｃＯ、ＯＩ　Ｍ）で酸化環化する。氷酢酸を用いて溶液
のｐＨを４，５に調製する。溶液を弱酸性アクリル樹脂
（Ｂ　ｉｏ　−Ｒｅｘ７０　）カラムに通す。カラムを
ピリジン−酢酸塩緩衝液（３０：４：６６、ピリノン／
氷酢酸／水ｖ／ｖ）で溶出する。ピリジン酢酸塩を真空
中で蒸留によって除去する。残渣を希酢酸から凍結乾燥
しである程度精製した粗ペプチド生成物を得る。

実施例５ バソプレシン拮抗剤化合物、［１−（４°−メチル−β
−メルカプト−β、β−ンクロペンタメチレンプロビオ
ン酸）−２−（Ｏ−エチル）−Ｄ−チロシン−４−バリ
ン−６−Ｄ−ンステイン−７−Ｎ−メチルアルギニン−
８−アルギニン−９−デスグリンン］−バソブレンンは
以下の構造式で示される。

４’　−ＭｅＰｍｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｅｔ）−Ｐｈｅ−Ｖ
ａｌ−＾ｓｎ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｎ−ＭｅＡｒｇ−Ａｒｇ−
ＮＨ！Ｉ Ｓ□Ｓ ベンズヒドリルアミン樹脂１．０９（約０．６２ミリモ
ル）を用い、自動合成装置ベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ
）９９０Ｂにての固相法により保護ペプチド−樹脂中間
体、４°−ＭｅＰｍｐ（４−ＭｅＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｙｒ
（Ｅｔ）　−Ｐｈｅ　−Ｖａｌ　−Ａｓｎ　−Ｄ　−Ｃ
ｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）−Ｎ−ＭｅＡｒｇ（Ｔｏｓ）−
Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−ＢＨＡを合成する。すべてのアミノ
酸を窒素について１−ブチルオキシカルボニルとして保
護し、続いてのカップリングのためにＤＣＣ／ＨＢＴに
よって活性化する。　ＤＭＡＰ／ＤＣＣを用いて４’−
ＭｅＰｍｐ（４−ＭｅＢｚｌ）をカップリングする。０
℃にて、アニソール３　、０　ｘ（ｌの存在において、
６０分間、無水Ｉ（Ｆ３０ｘＣを用いてペプチドを樹脂
から切断し、同時に側鎖保護基を脱保護する。真空中で
の蒸発乾固の後、ペプチドを含有する残渣を無水エーテ
ルで洗浄する。粗製ペプチドをジメチルホルムアミド１
００ｍρおよび４０％酢酸１００ｊＩ（７で抽出し、抽
出物を脱気水３．５リツトルに加える。ｐＨ７，２にて
、水性希釈ジスルフヒドリルオクタペブチド混合物をフ
ェリシアン化カリウム１１０ｉｆ２（Ｏ，０１Ｍ）で酸
化環化する。氷酢酸を用いて溶液のＩ）Ｈを４．５に調
製する。溶液を弱酸性アクリル樹脂（Ｂ　ｉｏ　−Ｒｅ
ｘ７０　）カラムに通す。カラムをピリジン−酢酸塩緩
衝液（３０：４：６６、ピリジン／氷酢酸／水Ｖ／Ｖ）
で溶出する。ピリジン酢酸塩を真空中で蒸留によって除
去する。残渣を希酢酸から凍結乾燥しである程度精製し
た粗ペプチド生成物を得る。

実施例６ バソプレシン拮抗剤化合物、［＋−（４’−メチル−β
−メルカプト−β、β−シクロペンタメチレンプロピオ
ン酸）−２−（Ｏ−エチル）−Ｄ−チロシン−４−バリ
ン−７−アルギニン−８−デスアルギニン−９−デスグ
リシン］−バソプレシンは以下の構造式で示される。

４’　−ＭｅＰｓｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｅｔ）−Ｐｈｅ−Ｍ
ａｌ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−＾ｒｇ−ＮＨｔＳ□Ｓ ベンズヒドリルアミン樹脂１．０Ｉｉｌ（約０．６２ミ
リモル）を用い、自動合成装置ベックマン（Ｂｅｃｋｍ
ａｎ）９９０Ｂにての固相法によって保護ペプチド−樹
脂中間体、４’　−ＭｅＰｍｐ（４−ＭｅＢｚｌ）−Ｄ
−Ｔｙｒ（Ｅｔ）　−Ｐｈｅ　−Ｖａｌ　−Ａｓｎ　−
Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）　−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−ＢＨ
Ａを合成する。すべてのアミノ酸を窒素についてｔ−ブ
チルオキシカルボニルとして保護し、続いてのカップリ
ングのために活性化する。ＤＭＡＰ／ＤＣＣを用いて４
°−ＭｅＰｍｐ（４−ＭｅＢ　ｚｌ）をカップリングす
る。０℃にて、アニソール３　、０　ｘ（ｌの存在にお
いて、無水ＨＦ３０ｘＱを６０分間用いてペプチドを樹
脂から切断し、同時に側鎖保護基を脱保護する。真空中
での蒸発乾固の後、ペプチドを含有する残渣を無水エー
テルで洗浄する。ジメチルホルムアミド１００ｘρおよ
び４０％酢酸１００ｘ１２で粗製ペプチドを抽出し、抽
出物を脱気水３．５リツトルに加える。ｐＨ７゜２にて
、水性希ジスルフヒドリルへブタペプチド混合物をフェ
リシアン化カリウムｚＯＩｌ！＆（Ｏ，０１Ｍ）で酸化
環化する。氷酢酸を用いて溶液のｐＨを４．５に調製す
る。溶液を弱酸性アクリル樹脂（Ｂｉｏ−Ｒｅｘ７０）
カラムに通す。カラムをピリノン−酢酸塩緩衝液（３０
：４：６６・ピリジン／氷酢酸／水ｖ／ｖ）で溶出する
。ピリジン酢酸塩を真空中にて蒸発によって除去する。

残渣を希酢酸から凍結乾燥しである程度精製した粗ペプ
チド生成物を得る。

実施例７ バソブレシン拮抗剤化合物、［１−（４°−メチル−β
−メルカプト−β、β−シクロペンタメチレンプロピオ
ン酸）−２−（Ｏ−エチル）−Ｄ−チロシン−４−バリ
ン−７−アルギニン−８−Ｄ−アルギニン−９−デスグ
リシン］−バソプレシンは以下の構造式で示される。

４’　−ＭｅＰｍｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｅｔ）−Ｐｈｅ−Ｖ
ａｌ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−＾ｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨ。

Ｉ Ｓ□Ｓ ベンズヒドリルアミン樹脂１．０９（約０．６２ミリモ
ル）を用い、自動合成装置ベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ
）９９０Ｂにての固相法によって保護ペプチド−樹（Ｅ
ｔ）　−Ｐｈｅ　−Ｖａｌ　−Ａｓｎ　−Ｃｙｓ（４−
ＭｅＢｚｌ）　−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）　−Ｄ　−Ａｒｇ（
Ｔｏｓ）　−Ｂ　ＨＡを合成する。

すべてのアミノ酸を窒素についてｔ−ブチルオキシカル
ボニルとして保護し、続いてのカップリングのためにＤ
ＣＣ／ＨＢＴによって活性化する。

ＤＭＡＰ／ＤＣＣを用いて４°−ＭｅＰ　ｍｐ（４−Ｍ
ｅＢｚｌ）をカップリングする。０℃にて、アニソール
３　、０１１２の存在において、無水ＨＦ３０ｘＱを６
０分間用いてペプチドを樹脂から切断し、同時に側鎖保
護基を脱保護する。真空中での蒸発乾固の後、ペプチド
を含有する残渣を無水エーテルで洗浄する。粗製ペプチ
ドをジメチルホルムアミド１００ｘＱおよび４０％酢酸
１００ｍ（で抽出し、抽出物を脱気水３．５リツトルに
加える。ｐＨ７，２にて、水性希ジスルフヒドリルオク
タベプチド混合物をフェリンアン化カリウムＩ　Ｉ　Ｏ
ｍＱ（Ｏ、０１Ｍ）で酸化環化する。氷酢酸を用いて溶
液のＩ）Ｈを４゜５に調整する。溶液を弱酸性アクリル
樹脂（Ｂ　ｉｏ　−Ｒｅｘ７０　）カラムに通す。カラ
ムをビリジ酢酸／水ｖ／ｖ）で溶出する。ピリジン酢酸
塩を真空中で蒸発によって除去する。残渣を希酢酸から
凍結乾燥しである程度精製した粗ペプチド生成物を得る
。

実施例８ ４’　−ＭｅＰｍｐ−Ｄ−Ｔｙ　ｒ　（ＥＬ）　−Ｐｈ
ｅ−ｖａ　ｌ　−Ａｓ　ｎ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ（ＯＨ）　
：Ｉ Ｓ□Ｓ の調製 セシウム塊法を用いてＢｏａ−Ｐｒｏをメリーフィール
ド（Ｍｅｒｒｉｆ　１ｅｌｄ）樹脂にカップリングさせ
ることによってＢｏａ　−Ｐｒｏ−Ｍｅｒｒｉｒｉｅｌ
ｄ樹脂を作製して合成用出発物質として用いるＢｏｃ−
Ｐｒｏ　−０ＣＨｚＣｓＨｉ＝樹脂を得る。以下のプロ
トコルを用いるベックマン９９０Ｂペプチド合成装置に
て合成を行う。アミノ酸３当量をそれらの適当な溶媒に
溶解し［Ｃｙｓ（ＭｅＢ　ｚｌ）のＢｏｃ誘導体、Ｖ　
ａｌ。

Ｐｈｅおよび４°−ＭｅＰ　ｍｐ（ＭｅＢ　ｚｌ）を塩
化メチレンに、Ａｓｎをジメチルホルムアミドに、Ｄ−
Ｔｙｒ（Ｅ　ｔ）またはＢｒＺ−Ｄ−Ｔｙｒの如きＸを
１＝１１塩化メチレン／ジメチルホルムアミドにコ、ジ
メチルアミノピリジン１．０当量を触媒として用いる４
°−ＭｅＰ　ｍｐ　−（４−ＭｅＢ　ｚｌ）のカップリ
ングを除いては等モル量のジシクロへキンル力ルポジイ
ミド（ＤＣＣ）および夏−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（ＨＢＴ）を用いてカップリングを行う。

カップリングの程度は各試料の一部をニンヒドリン定性
分析することによって測定し、要すればカップリングを
繰り返す。ｌ：１トリフルオロ酢酸／塩化メチレンを用
いてＢｏａ基を除去し、洗浄の後、５％ジイソプロピル
エチルアミン／塩化メチレンを用いて遊離アミンを生成
する。アミノ酸の配列は、４°−ＭｅＰ　ｍｐ（４−Ｍ
ｅＢ　ｚｌ）のカップリングの前に固相配列決定法を用
いてチェックし、その均質性が確認される。

保護へブタペプチド樹脂１．１グラム（Ｏ，５ミリモル
）をアニソール３１１ＩＱと共に無水液体フッ化水素（
ＨＦ）２５ｇｉ２中で０°（水浴）にて６０分間撹拌す
る。次いで、０°にて減圧下でＨＰを除去する。残渣を
エチルエーテル（４ｘ　２０ｚＱ、捨てる）で洗浄し、
ペプチドをジメチルホルムアミド（３×１０酎）、２０
％酢酸（３ｘ　１０１１２）および０．３Ｎ水酸化アン
モニウム（３Ｘ　Ｉ　０ｘＱ）で抽出する。

抽出物を脱気水２りに加え、濃水酸化アンモニウムでｐ
Ｈを７．１に調整する。次いで、撹拌しなからフェリシ
アン化カリウムの０．０１Ｍ溶液を、淡黄色が消えなく
なるまで滴下する（４１１１２）。溶液をｐＨ４，５に
調整する。

次いで、得られた溶液をＣ−１８シランでコートしたシ
リカゲル充填フラッシュカラム（５ＣＩＩ！×１５ｃｊ
＋）に通す。次いで、カラムを水３５ｏｘＱで洗浄し、
ｌ・１アセトニトリル／水（Ｏ，２５％トリフルオロ酢
酸）５００１１２でペプチドを２０ｘＱずつの両分にて
溶出する。

適当な両分を合し、濃縮する。残渣を濃酢酸に溶解し、
水で希釈し、凍結乾燥して表記ペプチドを得、これをさ
らに精製することなくテイル修飾ペプチドの合成に用い
る。

実施例９ ４’　−ＭｅＰｍｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｅｔ）−Ｐｈｅ−Ｖ
ａｌ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ｓ□５ ＮＨ（ＣＨｔ）ｓ−ＮＨｔ：の調製 １．５−ジアミノペンタンｌ　４．０ｍ１２（１２０ミ
リモル）をｔｅｒｔ−ブタノール７０村に溶解し、１０
分間にわたりジーｔｅｒｔ−プチルジカルボネート９．
２ｚＩ２（４０ミリモル）を滴下して処理した。滴下完
了後、反応混合物を室温にて１６，５時間撹拌した。次
いで、反応物をｌＮ水酸化ナトリウム水溶液９０ｘ１２
で処理し、１時間撹拌し、最後にクロロホルムで抽出し
た。クロロホルム抽出物を乾燥しくＭｇ５Ｏ＋）、真空
下で濃縮した。残渣を水に溶解し、０°にて３Ｎ塩酸を
滴下することによって酸性としくｐＨ＝　２　）、エー
テルで洗浄してジ保護ジアミンを除去した。水性部分を
５％炭酸ナトリウム溶液で塩基性（ｐＨ１０）とし、酢
酸エチルで抽出してモノーＢｏｃｌ、５−ジアミノペン
タン１．６９（２０％）を得た。’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒお
よびｃｒ−ＭＳによって構造を確認した。

実施例８で調製したヘプタペプチドおよびモノ−ＢｏＣ
−１，５−ジアミノヘプタンのツメチルホルムアミド中
溶液にジシクロへキシルカルボジイミドおよび！−ヒド
ロキシベンゾトリアゾールヒドレートを加える。反応混
合物を室温にて１９時間撹拌する。次いで、真空下でジ
メチルホルムアミドを除去する。残渣を０°にてトリフ
ルオロ酢酸で２時間処理する。この後、真空下でトリフ
ルオロ酢酸を除去し、１％酢酸中の残渣をＢｉｏ−Ｒｅ
ｘ７０　（Ｈ”″）イオン交換カラムに通す。塩基性生
成物をピリジン緩衝液（Ｈ１０／ピリジン／）（ＯＡｃ
、６６：３０：４）でイオン交換カラムから洗い出し、
蒸発させて粗生成物を得る。

実施例１０ ４°−ＭｅＰａ＋ｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｅｔ）−Ｐｈｅ−１
／ａｌ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−ＮＨ−Ｓ□５ （Ｃ）Ｉｆ）、ＮＨＣ（＝４１８）ＮＨｌの調製ジオキ
サン２雇および水６　、５　ｚ（ｌ中でプトレシンから
調製したモノーＢｏａ−１，４−ジアミノブタン１．２
５ｇ（６，６ミリモル）を室温にて硫酸水素Ｏ−メチル
イソ尿素１．２５ｇ（７，２６ミリモル）および２Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液３．７５ｍＱで処理した。得られ
た溶液を６日間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、２Ｎ
水酸化ナトリウムの添加によって残渣を塩基性（ｐＨ＝
１２）とした。残渣を再び蒸発させ、酢酸エチル中にと
り、濾過し、蒸発させた。トルエンからの蒸発によって
粗製グアニジンを乾燥し、さらに精製することなく用い
た。

２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２；Ｑおよび水２順中の粗
製グアニジン４１０ｍｇ（１，７８ミリモル）を室温に
て、１８時間、塩化ｐ−トルエンスルホニル３４０＊９
（１，７８ミリモル）で処理した。５％炭酸ナトリウム
溶液でｐＨを８に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出
し、蒸発させて粗製生成物４３７巧を得た。フラッシュ
クロマトグラフィー（３ｘ　Ｉ　５ｃｘシリカベツド、
８０％酢酸エチル／ヘキサン）により所望のトシル化生
成物２６５Ｒ９Ｃ３９％）を得、’Ｈ−ＮＭＲおよびｃ
ｒ質量分析によって同定した。

塩化メチレ：／１３１１２中のＴｏｓ−ＮＨＣ（＝ＮＨ
）ＮＨ（ＣＨり４−ＮＨＢｏａ　１０８ｇｇ（Ｏ，２８
１ミリモル）をＯｏにてトリフルオロ酢酸１ｉｆ２で４
０分間処理した。真空下で反応物を蒸発させ、５％炭酸
ナトリウム溶液で残渣をｐＨ８に調整し、蒸発乾固した
。残渣を酢酸エチル中にとり、濾過し、蒸発さ仕た。ト
ルエンからの蒸発によって粗製のデスーＢｏａ生成物を
乾燥して６６ｘ９（８２％）を得た。’Ｈ−ＮＭＲによ
って同一性を確認し、さらに精製することなく用いた。

ジメチルホルムアミド中の実施例８における如く調製し
た［１−（４’−メチル−β−メルカプト−β、β−シ
クロペンタメチレンプロピオン酸）＝２−Ｄ−（Ｏ−エ
チル）チロシン−４−バリン−８−ゾスアルギニン−９
−デスグリシンアミド］−バソプレシンを室温にてトシ
ルグアニジノブチルアミンで処理する。混合物を４３時
間撹拌する。

減圧にて溶媒を除去し、残渣をトリフルオロ酢酸に溶解
し、次いで室温にて撹拌しながらトリフルオロメタンス
ルホン酸およびアニソールで２時間処理する。反応混合
物を蒸発乾固し、１０％酢酸に溶解し、濾過し、Ｂｉｏ
−Ｒｅｘ７０カラムに通す。

ピリジン緩衝液（ピリジン／水／酢酸、３０：６６：４
）で粗製グアニジンをカラムから溶出し、蒸発させて粗
製ペプチドを得る。

実施例２ 実施例２のペプチド合成の第２の単位にてＢｏｃ−Ｄ−
Ｔｙｒ（Ｅｔ）の代わりに化学量論量のＢｏｃ−Ｌ　−
Ｔ　ｙｒ（Ｅ　ｔ）で置き換えることにより、環化した
： ４°−ＭｅＰｍｐ−Ｌ−Ｔｙ　ｒ　（Ｅｔ　）−Ｐｈｅ
−Ｖａ　１−Ａｓ　ｎ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＮＨ
。

Ｓ□Ｓ を得る。

実施例２において、第２の単位において、Ｂｏａ’　−
Ｄ−Ｔｙｒ（Ｅｔ）の代わりにＢｏｃ−Ｄ−１１ｅで置
き換えて： ４’　−ＭｅＰｍｐ−Ｄ−１１ｅ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａ
ｓｎ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−＾ｒｇ−ＮＨｔＳ□Ｓ を得る。

実施例２の合成装置配列反応において第３の単位におけ
るアミノ酸をＢｏａ　−Ｌ　−Ｐ　ｈｅ（＝１−　Ｍｅ
）で第４の単位においてＢｏｃ−Ｎｌｅで置き換えて：
４’　−ＭｅＰｍｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｅｔ）−Ｐｈｅ（４
−Ｍｅ）−Ｎｌｅ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−
ＮＨｔＳ□Ｓ を得る。

第４の単位においてＢｏｃ−Ｃｈａで置き換えて：４°
−ＭｅＰｍｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｅｔ）−Ｐｈｅ−Ｃｈａ−
Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−＾ｒｇ−ＮＨ。

Ｓ□Ｓ を得る。

第４の単位において非保護Ｇｌｎで置き換え、ＨＢＴを
用いて： ４’　−ＭｅＰｍｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｅｔ）−Ｐｈｅ−Ｇ
ｉｎ−＾５ｎ−Ｃｙｓ−Ｐｒｏ−＾ｒｇ−ＮＨ。

Ｓ□Ｓ を得る。

実施例Ｉ２ 実施例７の合成系列において適当な保護環単位で置き換
え、適当な酸を用いることにより、以下に示す各ペプチ
ドを得る。

［１−（４°−メチル−β−メルカプト−β、β−シク
ロペンタメチレンプロピオン酸）−２−チロシン−３−
（４’−メチルフェニルアラニン）−７−アルギニン−
８−Ｄ−アルギニン−９−デスグリシン］−バソプレシ
ン酢酸塩： ［１−（４°−メチル−β−メルカプト−β、β−シク
ロペンタメチレンブロビオン酸）−２−Ｄ−フェニルア
ラニン−４−イソロイシン−７−アルギニン−８−Ｄ−
アルギニン−９−デスグリシン］−バソプレシンリン酸
塩： ［１−（４°−メチル−β−メルカプト−β、β−シク
ロペンタメチレンプロピオン酸）−２−Ｄ−イソロイシ
ン−４−シクロへキシルグリシン−７−アルギニン−８
−Ｄ−アルギニン−９−デスグリシンコーバソプレシン
塩酸塩 実施例１３ バソプレシン拮抗剤化合物［１−（４°−メチル−β−
メルカプト−β、β−シクロペンタメチレンプロピオン
酸）−２−（Ｏ−エチル）−Ｄ−チロシン−４−バリン
−７−オルニチン−８−オルニチン−９−オルニチンコ
ーバソプレシンは以下の構造式： によって表わされる。

ベンズヒドリルアミン樹脂１．０９（約０゜６２ミリモ
ル）を用い、自動合成装置ベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ
）９９０Ｂにての固相法により保護ペプチド−樹脂中間
体、４°−ＭｅＰｍｐ（４−ＭｅＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｙｒ
（・Ｅｔ）−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ（４−Ｍ
ｅＢｚｌ）　−０ｒｎ（Ｃｆ２Ｚ）　−０ｒｎ（Ｃ１２
Ｚ）　−０ｒｎ（Ｃｆ２Ｚ）　−Ｂ　ＨＡを合成する。

すべてのアミノ酸を窒素についてｔ−ブチルオキシカル
ボニルとして保護し、続いてのカップリングのためにＤ
ＣＣ／ＨＢＴによって活性化する。ＤＭＡＰ／ＤＣＣに
よって４−ＭｅＰｍｐ（４−ＭｅＢｚｌ）をカップリン
グする。０℃にて、アニソール３．０１の存在において
無水ＨＦ３０ｚＱを６０分間用いてペプチドを樹脂から
切断し、同時に側鎖保護基を脱保護する。真空中での蒸
発乾固の後、ペプチドを含有する残渣を無水エーテルで
洗浄する。粗製ペプチドをツメチルホルムアミド１００
ｍ１２および４０％酢酸１００峠で抽出し、抽出物を脱
気水３．５リツトルに加える。

ｐＨ７，２にて、水性希ジスルフヒドリルノナペブチド
混合物をフェリシアン化カリウム１１０ｉ＋ｆｆ（Ｏ、
ＯＩＭ）で酸化環化する。氷酢酸（ＨＯＡｃ）を用いて
溶液のｐＨを４．５に調整する。溶液を弱酸性アクリル
樹脂（Ｂｉｏ−Ｒｅｘ７０）カラムに通す。

カラムをピリジン−酢酸塩緩衝液（３０：４：６６、ピ
リジン／氷酢酸／水ｖ／ｖ）で溶出する。ピリジン酢酸
塩を真空中にて蒸発によって除去する。残渣を希酢酸か
ら凍結乾燥しである程度精製した粗ペプチド生成物を得
る。

実施例１４ バソプレシン拮抗剤化合物［１−（４°−メチル−β−
メルカプト−β、β−シクロペンタメチレンプロピオン
酸）−２−（Ｏ−エチル）−Ｄ−チロシン−４−バリン
−７−リジン−８−リジン−９−リジン］−バソプレシ
ンは以下の構造式によって表わされる。

４−ＭｅＰｍｐ−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｅｔ）−Ｐｈｅ−１ａｌ
−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−ＮＨｔＩ Ｓ□Ｓ ベンズヒドリルアミン樹脂１．０ｇ（約０．６２ミリモ
ル）を用い、自動合成装置ベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ
）９９０Ｂにての固相法により保護ペプチド−樹脂中間
体、４°−ＭｅＰｍｐ（４−ＭｅＢｚｌ）−Ｄ−Ｔｙｒ
（Ｅｔ）　−Ｐｈｅ　−Ｖａｌ　−Ａｓｎ　−Ｃｙｓ（
４−ＭｅＢｚｌ）　−Ｌｙｓ（Ｃ１２Ｚ）　−Ｌｙｓ（
Ｃ（２Ｚ）　−Ｌｙｓ（ＣＣＺ）　−Ｂ　ＨＡを合成す
る。すべてのアミノ酸を窒素についてｔ−ブチルオキシ
カルボニルとして保護し、ひき続いてのカップリングの
ためにＤＣＣ／ＨＢＴによって活性化する。ＤＭＡＰ／
ＤＣＣを用いて４−ＭｅＰｍｐ（４−ＭｅＢｚｌ）をカ
ップリングする。０℃にて、アニソール３　、　Ｏｚ（
ｌの存在において無水ＨＦ３０ｘＩ２を６０分間用いて
ペプチドを樹脂から切断し、同時に側鎖保護基を脱保護
する。真空中での蒸発乾固の後、ペプチドを含有する残
渣を無水エーテルで洗浄する。ジメチルホルムアミド１
００ｚＱおよび４０％酢酸１００ｘＱで粗製ペプチドを
抽出し、抽出物を脱気水３．５リツトルに加える。ｐＨ
７、２にて、水性希ジスルフヒドリルノナペプチド混合
物をフェリシアン化カリウム１１０ｘ（（Ｏ、ＯＩ　Ｍ
）で酸化環化する。氷酢酸（ＨＯＡｃ）を用いて溶液の
Ｉ）Ｈを４．５に調整する。溶液を弱酸性アクリル樹脂
（Ｂ　ｉｏ　−Ｒｅｘ７０　）カラムに通す。

カラムをピリジン−酢酸塩緩衝液（３０：４　：６６、
ピリジン／氷酢酸／水Ｖ／Ｖ）で溶出する。ピリジン酢
酸塩を真空中にて蒸発によって除去する。残渣を希酢酸
から凍結乾燥しである程度精製した粗ペプチド生成物を
得る。

実施例１５ バソブレンン拮抗剤化合物［１−（４°−メチル−β−
メルカプト−β、β−シクロペンタメチレンプロピオン
酸）−２−（Ｏ−エチル）−Ｄ−チロシン−４−バリン
−８−アルギニン−９−アルギニン］−バソプレシンは
以下の構造式により表わされる。

ベンズヒドリルアミン樹脂１．０９（約０．６２ミリモ
ル）を用い、自動合成装置ベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ
）９９０Ｂにての固相法により保護ペプチド−樹脂中間
体、４　’　−ＭｅＰａ＋ｐ（４−ＭｅＢｚｌ）　−Ｄ
　−Ｔｙｒ（Ｅ　ｔ）　−Ｐ　ｈｅ　−Ｖ　ａｌ　−Ａ
ｓｎ　−Ｃｙｓ（４−ＭｅＢｚｌ）　−Ｐｒｏ−Ａｒｇ
（Ｔｏｅ）−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−ＢＨＡを合成する。す
べてのアミノ酸を窒素についてｔ−ブチルオキシカルボ
ニルとして保護し、続いてのカップリングのためにＤＣ
Ｃ／ＨＢＴによって活性化する。ＤＭＡＰ／ＤＣＣを用
いて４°−ＭｅＰｍｐ（４−ＭｅＢｚｌ）をカップリン
グする。０℃にて、アニソール３　、　ＯｘＱの存在に
おいて無水ＨＦ３０ｍ（を６θ分間用いてペプチドを樹
脂から切断し、同時に側鎖保護基を脱保護する。真空中
での蒸発乾固の後、ペプチドを含有する残渣を無水エー
テルで抽出する。ジメチルホルムアミド１００１１２お
よび４０％酢酸１００ｙＱで粗製ペプチドを抽出し、抽
出物を脱気水３．５リツトルに加える。

ｐＨ７，２にて、水性希ジスルフヒドリルノナベプチド
混合物をフェリシアン化カリウム１１０ｘＱ（Ｏ，０１
Ｍ）で酸化環化する。氷酢酸（ＩＯＡＣ）を用いて溶液
のｐＨを４５に調整する。溶液を弱酸性アクリル樹脂（
Ｂ　ｉｏ　−Ｒｅｘ７０　）カラムに通す。

カラムをピリジン−酢酸塩緩衝液（３０：４：６６、ピ
リジン／氷酢酸／水ｖ／ｖ）で溶出する。ピリジン酢酸
塩を真空中にて蒸発によって除去する。残渣を希酢酸か
ら凍結乾燥しである程度精製した粗ペプチド生成物を得
る。

実施例１６ 非経口投与単位組成物 実施例２のペプチド０．１０ｍ９を滅菌乾燥粉末として
含有する非経口注射用の製剤を以下の如くに調製する。

ペプチド０　、５　ｘｇをマンニトール２０ｍｇの水性
溶液１酎に溶解する。滅菌条件下で溶液を濾過して２皮
Ｑのアンプルに入れ、凍結乾燥する。注射により毎日１
〜５回、あるいは等量の継続的静脈内点滴により、復元
した溶液を必要に応じバソプレシン拮抗剤治療を必要と
する患者に投与する。

鼻孔内投与単位組成物 実施例３の生成物の如き本発明の微粉砕したペプチド２
　、５　ｙｔｉをベンジルアルコール７５Ｍｇおよび高
級詣肪酸の半合成グリセリドの市販混合物の如き懸濁化
剤１．３９５９の混合物中に懸濁する。

計量バルブで閉じられ、エアロゾルプロペラントを充填
したエアロゾル１０ｚＱ容器に該懸濁物を入れる。内容
物は、１日当たり１〜６回それを必要とする患者に鼻孔
内投与される１００単位投与量よりなる。

特許出願人　スミスクライン・ベックマン・コーポレイ
シタン

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＡはＰｈｅ、Ｐｈｅ（４′−Ａｌｋ）、Ｉｌｅ
   、Ｃｈａ、ＴｙｒまたはＴｙｒ（Ｏ−Ａｌｋ）のＤまた
   はＬ異性体； ＢはＰｈｅ、Ｐｈｅ（４′−Ａｌｋ）、Ｔｙｒ（Ｏ−Ａ
   ｌｋ）、ＩｌｅまたはＴｙｒ； ＣはＶａｌ、Ｉｌｅ、Ａｂｕ、Ｃｈｇ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ
   、Ｃｈａ、Ｎｌｅ、Ｌｅｕ、ＡｌａまたはＧｌｙ； ＤはＣｙｓのＤまたはＬ異性体； ｍ、ｐおよびｑは各々０または１； ＷはＰｒｏ、Ａｒｇ、ＨＡｒｇ、Ｎ−ＭｅＡｒｇ、Ｌｙ
   ｓまたはＯｒｎのＤまたはＬ異性体； ＸはＡｒｇ、Ｌｙｓ、ＯｒｎまたはＧｌｎのＤまたはＬ
   異性体、あるいはｍが１の場合、ＸはＧｌｙでもよく； ＹはＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｓｅｒ、Ｇｌｎ、Ｔｙｒ
   またはＡｌａのＤまたはＬ異性体、あるいはｍまたはｐ
   のうち少なくとも１つが１である場合、ＹはＧｌｙでも
   よく； ＺはＮＨ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＮＨＲ、またはＡｒｇ−
   ＮＨ＿２、Ｌｙｓ−ＮＨ＿２もしくはＯｒｎ−ＮＨ＿２
   のＤもしくはＬ異性体、あるいはｍ、ｐおよびｑのうち
   少なくとも１つが１である場合、ＺはＮＨＲ′またはＯ
   Ｈでもよく； ＲはＨまたはＣ（＝ＮＨ）−ＮＨ＿２； Ｒ′はＨまたはＡｌｋ； ｎは２〜６；および Ａｌｋは１〜４個の炭素原子を有するアルキルを意味す
   る］ で示されるポリペプチド化合物またはその医薬上許容さ
   れる酸付加塩または低級アルキルもしくはベンジルエス
   テル。
2. （２）４′−メチル−β−メルカプト−β，β−シクロ
   ペンタメチレンプロピオン酸部位のシス異性体である特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。
3. （３）（Ｗ）＿ｍ−（Ｘ）＿ｐ−（Ｙ）＿ｑ−ＺがＰｒ
   ｏ−Ａｒｇ−ＮＨ＿２、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＮＨ＿２、Ｐ
   ｒｏ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−ＮＨ＿２、Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ
   −ＮＨ＿２、Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨ＿２、Ｐｒ
   ｏ−ＮＨ（ＣＨ＿２）＿４ＮＨＣ（＝ＮＨ）−ＮＨ＿２
   、Ｎ−ＭｅＡｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ＿２、Ｐｒｏ−Ａｒｇ
   −ＮＨ（ＣＨ＿２）＿２ＮＨ＿２、Ａｒｇ−ＮＨ＿２ま
   たはＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＮＨ＿２である特許請求
   の範囲第２項記載の化合物。
4. （４）［シス−１−（４′−メチル−β−メルカプト−
   β，β−シクロペンタメチレンプロピオン酸）−２−（
   Ｏ−エチル）−Ｄ−チロシン−４−バリン−８−アルギ
   ニン−９−デスグリシン］−バソプレシン； ［シス−１−（４′−メチル−β−メルカプト−β，β
   −シクロペンタメチレンプロピオン酸）−２−（Ｏ−エ
   チル）−Ｄ−チロシン−４−バリン−８−アルギニン］
   −バソプレシン；または ［シス−１−（４′−メチル−β−メルカプト−β，β
   −シクロペンタメチレンプロピオン酸）−２−（Ｏ−エ
   チル）−Ｄ−チロシン−４−バリン−７−アルギニン−
   ８−Ｄ−アルギニン−９−デスグリシン］−バソプレシ
   ンである特許請求の範囲第２項記載の化合物。
5. （５）医薬担体および非毒性量の特許請求の範囲第１項
   記載の化合物よりなることを特徴とする実質的にバソプ
   レシン作用剤活性なくしてバソプレシン拮抗剤活性を有
   する医薬組成物。
6. （６）医薬用である特許請求の範囲第１項〜第４項いず
   れか１つに記載の化合物。
7. （７）バソプレシン拮抗剤用である特許請求の範囲第１
   項〜第４項いずれか１つに記載の化合物。
8. （８）所望により保護されていてよい式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｗ、ＸＳ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｐお
   よびｑは後記で定義するに同じ； Ｑ＾１およびＱ＾２は各々、水素または置換可能な基；
   および ４′−ＭｅＰｍｐはβ位にＳ−Ｑ＾１が結合した４′−
   メチル−β，β−シクロペンタメチレンプロピオン酸を
   意味する］ で示される化合物を酸化環化し； 次いで、その後所望により、いずれかの順序にて、 （ａ）いずれの保護基も除去し、 （ｂ）Ｚがジアミン、ＮＨ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＮＨＲ
   である場合、存在するならば常に該Ｃｙｓ（ＯＨ）＾６
   のたは（Ｗ）＾７＿ｍ−（Ｘ）＾８＿ｐ−（Ｙ）＾９＿
   ｑ（ＯＨ）化合物を所望により保護形としていてよいジ
   アミン、Ｈ−Ｚと反応させ、または （ｃ）その医薬上許容される塩またはプロドラッグを形
   成することを特徴とする式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、ＡはＰｈｅ、Ｐｈｅ（４′−Ａｌｋ）、Ｉｌｅ
   、Ｃｈａ、ＴｙｒまたはＴｙｒ（Ｏ−Ａｌｋ）のＤまた
   はＬ異性体； ＢはＰｈｅ、Ｐｈｅ（４′−Ａｌｋ）、Ｔｙｒ（Ｏ−Ａ
   ｌｋ）、ＩｌｅまたはＴｙｒ； ＣはＶａｌ、Ｉｌｅ、Ａｂｕ、Ｃｈｇ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ
   、Ｃｈａ、Ｎｌｅ、Ｌｅｕ、ＡｌａまたはＧｌｙ； ＤはＣｙｓのＤまたはＬ異性体； ｍ、ｐおよびｑは各々０または１； ＷはＰｒｏ、Ａｒｇ、ＨＡｒｇ、Ｎ−ＭｅＡｒｇ、Ｌｙ
   ｓまたはＯｒｎのＤまたはＬ異性体； ＸはＡｒｇ、Ｌｙｓ、ＯｒｎまたはＧｌｎのＤまたはＬ
   異性体、あるいはｍが１の場合、ＸはＧｌｙでもよく； ＹはＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｓｅｒ、Ｇｌｎ、Ｔｙｒ
   またはＡｌａのＤまたはＬ異性体、あるいはｍまたはｐ
   のうち少なくとも１つが１である場合、ＹはＧｌｙでも
   よく； ＺはＮＨ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＮＨＲ、またはＡｒｇ−
   ＮＨ＿２、Ｌｙｓ−ＮＨ＿２もしくはＯｒｎ−ＮＨ＿２
   のＤもしくはＬ異性体、あるいはｍ、ｐおよびｑのうち
   少なくとも１つが１である場合、ＺはＮＨＲ′またはＯ
   Ｈでもよく； ＲはＨまたはＣ（＝ＮＨ）−ＮＨ＿２； Ｒ′はＨまたはＡｌｋ； ｎは２〜６；および Ａｌｋは１〜４個の炭素原子を有するアルキルを意味す
   る］ で示される化合物またはその医薬上許容される酸付加塩
   または低級アルキルもしくはベンジルエステルの製法。
9. （９）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 ＡはＰｈｅ、Ｐｈｅ（４′−Ａｌｋ）、Ｉｌｅ、Ｃｈａ
   、Ｔｙｒ、またはＴｙｒ（Ｏ−Ａｌｋ）のＤまたはＬ異
   性体； ＢはＰｈｅ、Ｐｈｅ（４′−Ａｌｋ）、Ｔｙｒ（Ｏ−Ａ
   ｌｋ）、ＩｌｅまたはＴｙｒ； ＣはＶａｌ、Ｉｌｅ、Ａｂｕ、ＣＨｇ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ
   、Ｃｈａ、Ｎｌｅ、Ｌｅｕ、ＡｌａまたはＧｌｙ； ＤはＣｙｓのＤまたはＬ異性体； ｍ、ｐおよびｑは各々０または１； ＷはＰｒｏ、Ａｒｇ、ＨＡｒｇ、Ｎ−ＭｅＡｒｇ、Ｌｙ
   ｓまたはＯｒｎのＤまたはＬ異性体； ＸはＡｒｇ、Ｌｙｓ、ＯｒｎまたはＧｌｎのＤまたはＬ
   異性体、あるいはｍは１である場合、ＸはＧｌｙでもよ
   く；および ＹはＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｓｅｒ、Ｇｌｎ、Ｔｙｒ
   またはＡｌａのＤまたはＬ異性体、あるいはｍまたはｐ
   のうち少なくとも１つが１である場合、ＹはＧｌｙでも
   よい］ で示されるポリペプチド化合物またはその許容される塩
   。