JP3294610B2

JP3294610B2 - エンドセリン拮抗剤

Info

Publication number: JP3294610B2
Application number: JP51032192A
Authority: JP
Inventors: コウデイ，ウエイン・リビングストン; デピユー，パトリシア; ドウハーテイ，アネツト・メアリアン; テイラー，マイクル・ダグラス
Original assignee: ワーナー−ランバート・コンパニー
Priority date: 1991-05-16
Filing date: 1992-04-24
Publication date: 2002-06-24
Anticipated expiration: 2017-06-24
Also published as: EP0584290A1; DE69231404D1; CA2108754A1; EP0584290B1; MX9202191A; WO1992020706A1; ATE195948T1; ES2151888T3; IE921572A1; JPH06507626A; DK0584290T3; DE69231404T2; GR3034904T3

Description

【発明の詳細な説明】発明の背景本発明は、薬剤として有用なエンドセリン（endothel
in）の新規な拮抗剤、これらの化合物の製法、これらの
化合物および医薬的に許容し得る担体を含有する医薬組
成物、および医薬的治療方法に関するものである。さら
に詳しくは、本発明の新規な化合物は、高血圧、心筋梗
塞、代謝物、内分泌学的および神経病学的疾患、うっ血
性心不全、内毒素ショック、くも膜下出血、不整脈、ぜ
ん息、急性腎不全、子かん前症および糖尿病を抑制する
のに有用なエンドセリンの拮抗剤である。

強力な血管収縮薬であるエンドセリン−１（ET−１）
は、はじめて、培養した豚の大動脈の内皮細胞から単離
された21個のアミノ酸の二環式ペプチドである。エンド
セリン−１は、ET−２、ET−３、血管作用性の腸管収縮
薬（VIC）およびサラホトキシン（SRTX's）を包含する
構造的に類似した二環式ペプチドの化合物群の１種であ
る。エンドセリン、VICおよびサラホトキシンに対して
同じであるET−１の特有の二環式構造およびジスルフィ
ドブリッジの相当する配置は、受容体結合および機能的
活性に対する得られた誘発された二次構造の重要性に関
して有意な推測を与える。不正確なジスルフィド対（pa
irings）を有するET−１類縁化合物は、少なくとも100
倍低い血管収縮活性を示す。ET−１のフレキシブル（fl
exible）なＣ末端ヘキサペプチドは、選択された組織中
におけるET受容体に対する結合および機能的活性に対し
て重要であることが証明されている。さらに、ET〔１−
20〕は約1000倍低い機能的活性を示すので、Ｃ−末端ア
ミノ酸（Trp−21）は結合および血管収縮活性において
重要な役割を有している。

Rovers P.等〔British Journal of Pharmacology 10
1,232〜236頁（1990）〕は、ET−１のＣ−末端ヘキサペ
プチドの種々な類縁化合物を開示している。これらの化
合物がET−１の拮抗剤であることについては報告されて
いない。

Doherty A.M.等〔Abstract,Second International Co
nference on Endothelin,Tsukuba,Japan,December 9,19
90および公表された原稿（J.Cardiovasc.Pharm.17（Sup
pl,7）,1991,559〜561頁〕は、ET−１のＣ−末端ヘキサ
ペプチドの種々な類縁化合物を開示している。これらの
化合物は機能的活性を示さない。

しかしながら、本発明者等は、驚くべきことには、意
外にも、ET−１の一連のＣ−末端ヘキサペプチドおよび
関連した類縁化合物がエンドセリンの受容体拮抗剤であ
るということを見出した。

発明の要約したがって、本発明は、次式Ｉの化合物または該化合
物の医薬的に許容し得る塩に関するものである。

AA¹−AA²−AA³−AA⁴−AA⁵−AA⁶ Ｉ上記式において、 AA¹は、〔式中、Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリー
ル、ヘテロアリール、フルオレニルメチル、（式中、R³およびR⁴は、それぞれ同一または異なりそれ
ぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロ
アルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロ
アリールまたはフルオレニルメチルである）、−OR
³（式中、R³は上述した通りである）、（式中、R³は上述した通りである）、（式中、R³およびR⁴は、それぞれ同一または異なりそれ
ぞれ上述した通りである）、（式中、R³およびR⁴（R⁴は水素でない）は、それぞれ同
一または異なりそれぞれ上述した通りである）、（式中、R³は上述した通りである）または−CH₂OR³（式
中、R³は上述した通りである）であり、ｎは、０または１、２、３、４、５または６の整数で
あり、 R²は水素、アルキル、（式中、R³およびR⁴は、それぞれ同一または異なりそれ
ぞれ上述した通りである）、（式中R⁵は、水素、ｐ−トルエンスルホニル、ニトロま
たは（式中、R⁶はアルキル、シクロアルキル、アリールまた
はヘテロアリールである）である）、（式中、R⁶は上述した通りである）、（式中、R³およびR⁴は、それぞれ同一または異なりそれ
ぞれ上述した通りである）、アリール、ヘテロアリール
またはヘテロシクロアルキルである〕、〔式中、ｎおよびｎ′はそれぞれ同一または異なりそれ
ぞれｎに対して上述した通りであり、R²およびR²′はそ
れぞれ同一または異なりそれぞれR²に対して上述した通
りでありそしてＲは上述した通りである〕、〔式中、R²、R²′およびR²″はそれぞれ同一または異な
りそれぞれR²に対して上述した通りでありそしてＲおよ
びｎは上述した通りである〕、〔式中、ｎおよびｎ′は、それぞれ同一または異なりそ
れぞれｎに対して上述した通りであり、R²、R²′および
R²″はそれぞれ同一または異なりそれぞれR²に対して上
述した通りでありそしてＲは上述した通りである〕、〔式中、Ｒは、上述した通りである〕、〔式中、Ｒは上述した通りである〕、〔式中、Ｒは上述した通りである〕、〔式中、R⁸は水素またはアルキルでありそしてＲは上述
した通りである〕、〔式中、R⁷は水素、アルキル、シクロアルキル、アリー
ルまたはヘテロアリールであり、R⁸およびR⁹はそれぞれ
同一または異なりそれぞれR⁸に対して上述した通りであ
る〕、〔式中、R⁷、R⁸およびR⁹は上述した通りである〕または〔式中、R⁷およびR⁷′はそれぞれ同一または異なりそれ
ぞれR⁷に対して上述した通りでありそしてＲは上述した
通りである〕であり、 AA²、AA³、AA⁴およびAA⁵は、それぞれ独立して存在し
ないかまたはそれぞれ独立して、〔式中、R¹⁰は、水素、アルキル、アリール、シクロア
ルキル、アルケニル、アルキニル、−OR³（式中、R³は
上述した通りである）、（式中、R³およびR⁴は、それぞれ同一または異なりそれ
ぞれ上述した通りである）、（式中、R³およびR⁴はそれぞれ同一または異なりそれぞ
れ上述した通りである）、−Ｓ（Ｏ）_mR³（式中ｍは０
または１または２の整数でありそしてR³は上述した通り
である、但しR³は水素ではない）、（式中、R³は上述した通りである）、（式中R³は上述した通りである）であり、 R¹¹は水素、アルキルまたはアリールでありそしてｎは上述した通りである〕、〔式中、ｎおよびｎ′はそれぞれ同一または異なりそれ
ぞれｎに対して上述した通りであり、R¹⁰およびR¹⁰′は
それぞれ同一または異なりそれぞれR¹⁰に対して上述し
た通りでありそしてR¹¹は上述した通りである〕、〔式中、ｐは１、２、３、４、５または６の整数であり
そしてR¹¹は上述した通りである〕、〔式中、ｑは、０または１、２、３または４の整数であ
る〕、〔式中、R²およびR²′はそれぞれ同一または異なりそれ
ぞれR²に対して上述した通りである〕またはであり、 AA⁶は、〔式中、R¹³は−（CH₂）_ｎ−CO₂H（式中、ｎは上述した
通りである）、−（CH₂）_ｎ−OH（式中ｎは上述した通
りである）または（式中、R¹⁴は、水素または−CH₂−CO₂Hである）であ
り、 R¹²は、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシク
ロアルキルであり、そして R¹¹およびｎは上述した通りである〕、〔式中、ｎおよびｎ′はそれぞれ同一または異なりそれ
ぞれｎに対して上述した通りであり、R¹²およびR¹²′は
それぞれ同一または異なりそれぞれR¹²に対して上述し
た通りでありそしてR¹¹およびR¹³は上述した通りであ
る〕、〔式中、R¹²、R¹²′およびR¹²″はそれぞれ同一または
異なりそれぞれR¹²に対して上述した通りでありそしてR
¹¹、R¹³およびｎは上述した通りである〕、〔式中、ｎおよびｎ′はそれぞれ同一または異なりそれ
ぞれｎに対して上述した通りであり、R¹²、R¹²′および
R¹²″はそれぞれ同一または異なりそれぞれR¹²に対して
上述した通りでありそしてR¹¹およびR¹³は上述した通り
である〕、〔式中、R¹¹およびR¹³は上述した通りである〕、〔式中、R¹¹およびR¹³は上述した通りである〕、〔式中、R¹¹およびR¹³は上述した通りである〕、〔式中、R⁸およびR⁹は、それぞれ同一または異なりそれ
ぞれR⁸およびR⁹に対して上述した通りでありそしてR¹³
は上述した通りである〕、〔式中、R⁸およびR⁹はそれぞれ同一または異なりそれぞ
れR⁸およびR⁹に対して上述した通りでありそしてR¹³は
上述した通りである〕、〔式中、R⁸、R¹¹およびR¹³は上述した通りである〕であ
り、 AA¹のまたはにおける立体化学は、Ｄであり、 AA²、AA³、AA⁴またはAA⁵のまたはにおける立体化学は、Ｄ、Ｌ、またはDLでありそして AA⁶のまたはにおける立体化学はＬであるそして AA¹が（式中はＤ立体化学である）であり、 AA²が（式中は、Ｌ立体化学である）であり、 AA³が（式中、は、Ｌ立体化学である）であり、 AA⁴およびAA⁵がそれぞれ（式中、は、Ｌ立体化学である〕でありそして AA⁶が（式中、はＬ立体化学である）である化合物を除く。

エンドセリンの上昇した濃度は、心臓血管系に関連し
た疾患ならびに種々な代謝学的および内分泌学的疾患を
包含する多数の病態生理学的状態に係わりがあるものと
仮定されている。エンドセリンの拮抗剤として、式Ｉの
化合物は、高血圧、心筋梗塞、代謝学的、内分泌学的お
よび神経病学的疾患、うっ血性心不全、内毒素ショッ
ク、くも膜下出血、不整脈、ぜん息、急性腎不全、子か
ん前症および糖尿病の治療に有用である。

さらに本発明の他の実施化は、上述した治療方法に単
位投与形態の式Ｉの化合物の有効量を投与するための医
薬組成物に関するものである。

最後に、本発明は式Ｉの化合物を製造する方法に関す
るものである。

発明の詳細な説明式Ｉの化合物において、“アルキル”なる用語は、１
〜12個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の炭化
水素基を意味しそして、例えばメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イ
ソブチル、第３ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、
ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシ
ル、ウンデシル、ドデシルなどを包含する。

“アルケニル”なる用語は、２〜12個の炭素原子を有
する直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味し
そして例えば、エテニル、２−プロペニル、１−ブテニ
ル、２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、
３−メチル−３−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキ
セニル、３−ヘキセニル、３−ヘプテニル、１−オクテ
ニル、１−ノネニル、１−デセニル、１−ウンデセニ
ル、１−ドデセニルなどを包含する。

“アルキニル”なる用語は、２〜12個の炭素原子を有
する直鎖状または分枝鎖状の三重結合を有する不飽和炭
化水素基を意味しそして例えばエテニル、２−プロピニ
ル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−
ペンチニル、３−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘ
キシニル、３−ヘキシニル、３−ヘプチニル、１−オク
チニル、２−オクチニル、１−ノニニル、２−ノニニ
ル、３−ノニニル、４−ノニニル、１−デシニル、２−
デシニル、２−ウンデシニル、３−ウンデシニル、３−
ドデシニルなどを包含する。

“シクロアルキル”なる用語は、３〜12個の炭素原子
を含有する飽和の炭化水素環例えばシクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマ
ンチルなどを意味する。

“シクロアルキルアルキル”なる用語は、アルキル基
（アルキルは上述した通りである）に結合した飽和の炭
化水素環を意味する。飽和の炭化水素環は、３〜12個の
炭素原子を含有する。このような基の例は、シクロプロ
ピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメ
チル、アンダマンチルメチルなどである。

“アルコキシ”および“チオアルコキシ”なる用語
は、ｏ−アルキルまたはｓ−アルキル（アルキルは上述
した通りである）である。

“アリール”なる用語は、芳香族基を意味し、該基
は、置換されていないかまたは上述したようなアルキ
ル、上述したようなアルコキシ、上述したようなチオア
ルコキシ、ヒドロキシ、チオール、ニトロ、ハロゲン、
アミノ、アルキル（式中アルキルは上述した通りである）、アルキル（式中、アルキルは上述した通りである）、アルキル（式中、アルキルは上述した通りである）、ま
たはアリール基から選択された１〜４個の置換分により
置換されているフェニル基、ベンジル基、ナフチル基、
ビフェニル基、ピレニル基、アントラセニル基またはフ
ルオレニル基などである。

“ヘテロアリール”なる用語は、ヘテロ芳香族基を意
味し、該基は、置換されていないかまたは上述したよう
なアルキル、上述したようなアリール、上述したような
アルコキシ、上述したようなチオアルコキシ、ヒドロキ
シ、チオール、ニトロ、ハロゲン、ホルミル、アミノ、アルキル（式中、アルキルは上述した通りである）、アルキル（式中アルキルは上述した通りである）、アルキル（式中、アルキルは上述した通りである）また
はフェニルから選択された１〜２個の置換分により置換
されている２−または３−チエニル、２−または３−フ
ラニル、２−または３−ピロリル、２−、４−または５
−イミダアゾリル、３−、４−または５−ピラゾリル、
２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５
−イソチアゾリル、２−、４−または５−オキサゾリ
ル、３−、４−または５−イソキサゾリル、３−または
５−1,2,4−トリアゾリル、４−または５−1,2,3−トリ
アゾリル、テトラゾリル、２−、３−または４−ピリジ
ニル、３−、４−または５−ピリダジニル、２−ピラジ
ニル、２−、４−または５−ピリミジニル、２−、３
−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニル、１
−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノ
リニル、２−、３−、４−、５−、６−または７−イン
ドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベン
ゾ〔ｂ〕チエニル、または２−、４−、５−、６−また
は７−ベンズオキサゾリル、２−、４−、５−、６−ま
たは７−ベンズイミダゾリル、２−、４−、５−、６−
または７−ベンゾチアゾリルである。

“ヘテロシクロアルキル”なる用語は、２−または３
−テトラヒドロチエノ、２−または３−テトラヒドロフ
ラノ、２−または３−ピロリジノ、２−、４−または５
−チアゾリジノ、２−、４−または５−オキサゾリジ
ノ、２−、３−または４−ピペリジノ、Ｎ−モルホリニ
ルまたはＮ−チアモルホリニルを意味する。

“ハロゲン”は、弗素、塩素、臭素または沃素であ
る。

次の表は、本発明において使用される略号のリストお
よびこれらの略号の意義を示す。表略号^＊アミノ酸 Ala アラニン Arg アルギニン Asn アスパラギン Asp アスパラギン酸 Cys システイン Glu グルタミン酸 Gln グルタミン Gly グリシン His ヒスチジン Ile イソロイシン Leu ロイシン Lys リジン Met メチオニン Phe フェニルアラニン Pro プロリン Ser セリン Thr スレオニン Trp トリプトファン Tyr チロシン Val バリン＊アミノ酸の光学活性がＬ（Ｓ）以外のものである場
合は、アミノ酸または略号の前に適当な配置Ｄ（Ｒ）ま
たはDL（RS）をつける。略号^＊変性されたおよび普通でないアミノ酸 Bip （パラフェニル）フェニルアラニン Dip 3,3−ジフェニルアラニン^＊＊ 3Hyp ３−ヒドロキシプロリン 4Hyp ４−ヒドロキシプロリンＮ−MePhe Ｎ−メチルフェニルアラニンＮ−MeAsp Ｎ−メチルアスパラギン酸 Nva ノルバリン Nle ノルロイシン Orn オルニチン Abu ２−アミノ酪酸 Alg ２−アミノ−４−ペンテン酸（アリルグリシン） Arg（NO₂） N^G−ニトロアルギニン Atm ２−アミノ−３−（２−アミノ−５−チアゾール）プロパン酸 Cpn ２−アミノ−３−シクロプロパンプロパン酸（シクロプロピルアラニン） Chx シクロヘキシルアラニン（ヘキサヒドロフェニルアラニン） Emg ２−アミノ−4,5（RS）−エポキシ−４− ペンテン酸 His（Dnp） N^im−2,4−ジニトロフェニルヒスチジン HomoGlu ２−アミノアジピン酸 HomoPhe ２−アミノ−５−フェニルペンタン酸（ホモフェニルアラニン） Met（Ｏ）メチオニンスルホキシド Met（O₂）メチオニンスルホン＊＊合成は、Josien H等〔Tetrahedron Letters 199
1,32,6547−50〕により記載されている操作によって達
成することができる。

１−Nal ３−（１′−ナフチル）アラニン２−Nal ３−（２′−ナフチル）アラニン Nia ２−アミノ−３−シアノプロパン酸（シアノアラニン） Pgl フェニルグリシン Pgy ２−アミノペンタン酸（プロピルグリシン） Pha ２−アミノ−６−（１−ピロロ）−ヘキサン酸 Pyr ２−アミノ−３−（３−ピリジル）− プロパン酸（３−ピリジルアラニン） Tic 1,2,3,4−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸 Tza ２−アミノ−３−（４−チアゾリル） −プロパン酸 Tyr（Ot−Bu） O−第３−ブチル−チロシン Tyr（OMe）Ｏ−メチル−チロシン Tyr（OEt）Ｏ−エチル−チロシン Trp（For） Nⁱⁿ−ホルミルトリプトファン略号保護基 Ac アセチル Ada １−アダマンチル酢酸 Adoc アダマンチルオキシカルボニル Bzl ベンジル MeBzl ４−メチルベンジルＺベンジルオキシカルボニル２−Br−Ｚオルト−ブロモベンジルオキシカルボニル２−Cl−Ｚオルト−クロロベンジルオキシカルボニル Bom ベンジルオキシメチル Boc 第３−ブチルオキシカルボニル TBS 第３ブチルジメチルシリル Dnp 2,4−ジニトロフェニル For ホルミル Fmoc ９−フルオレニルメチルオキシカルボニル NO₂ ニトロ Tos ４−トルエンスルホニル（トシル） Trt トリフェニルメチル（トリチル）略号溶剤および試薬 HOAc 酢酸 CH₃CN アセトニトリル DCM ジクロロメタン DCC N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド DIEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン DMF ジメチルホルムアミド HCl 塩酸 HF 弗化水素酸 HOBt １−ヒドロキシベンゾトリアゾール KOH 水酸化カリウム TFA トリフルオロ酢酸 MBHA樹脂メチルベンズヒドリルアミン樹脂 PAM樹脂 4−（オキシメチル）−フェニルアセトアミドメチル樹脂式Ｉの化合物は、その医薬的に許容し得る酸付加塩お
よび（または）塩基塩を形成することができる。これら
の形態は、すべて、本発明の範囲内にある。

式Ｉの化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩は、非毒
性の無機酸、例えば塩酸、硝酸、燐酸、硫酸、臭化水素
酸、沃化水素酸、弗化水素酸、亜燐酸などから誘導され
た塩、ならびに非毒性の有機酸、例えば脂肪族モノ−お
よびジカルボン酸、フェニル−置換アルカン酸、ヒドロ
キシアルカン酸、アルカンジオイック酸、芳香族酸、脂
肪族および芳香族スルホン酸などから誘導された塩を包
含する。すなわち、このような塩は、硫酸塩、ピロ硫酸
塩、酸性硫酸塩、亜硫酸塩、酸性亜硫酸塩、硝酸塩、燐
酸塩、第一燐酸塩、第二燐酸塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸
塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、酢酸塩、ト
リフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリン酸塩、イ
ン酪酸塩、蓚酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン
酸塩、セバシン酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、マ
ンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安
息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタール酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸
塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メ
タンスルホン酸塩などを包含する。また、アミノ酸の
塩、例えばアルギン酸塩などおよびグルコン酸塩、ガラ
クトフロン酸塩（例えばBerge S.M.等、“Pharmaceutic
al Salts",Journal of Pharmaceutical Science,66,1〜
19頁（1997）参照〕もまた企図される。

上記塩基性化合物の酸付加塩は、普通の方法で、遊離
塩基形態を、塩を生成させるのに十分な量の所望の酸と
接触させることによって製造される。好ましくは、式Ｉ
のペプチドは、得られるpHが４以下になるように所望の
酸の水溶液で処理することによって、酸塩に変換するこ
とができる。この溶液を、C18カートリッジを通過させ
てペプチドを吸収させ、豊富な量の水で洗浄し、ペプチ
ドを極性有機溶剤、例えばメタノール、アセトニトリル
などで溶離しそして減圧濃縮次いで凍結乾燥により単離
することができる。普通の方法で塩形態を塩基と接触さ
せそして遊離塩基を単離することによって、遊離塩基形
態を再生することができる。遊離塩基形態は、例えば極
性溶剤中の溶解度のようなある物理的性質においてこれ
らの化合物の塩形態とは若干異なっているけれども、塩
は、本発明の目的に対して遊離塩基と均等である。

医薬的に許容し得る塩基付加塩は、金属またはアミ
ン、例えばアルカリおよびアルカリ土類金属または有機
アミンを使用して形成される。陽イオンとして使用され
る金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、
カルシウムなどである。適当なアミンの例は、N,N′−
ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリ
ン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エ
チレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよびプロカイ
ン〔例えばBerge S.M.等、“Pharmaceutical Salts",Jo
urnal of Pharmaceutical Science,66,1〜19頁（1977）
参照〕である。

上記酸性化合物の塩基付加塩は、普通の方法で、遊離
酸形態を、塩を生成させるのに十分な量の所望の塩基と
接触させることによって製造される。好ましくは、式Ｉ
のペプチドは、得られるpHが９以上になるように所望の
塩基の水溶液で処理することによって塩基塩に変換する
ことができる。この溶液をC18カートリッジを通過させ
てペプチドを吸収させ、豊富な量の水で洗浄し、極性有
機溶剤、例えばメタノール、アセトニトリルなどで溶離
しそして減圧濃縮次いで凍結乾燥により単離することが
できる。この塩形態を普通の方法で酸と接触させそして
遊離酸を単離することによって、遊離酸形態を再生する
ことができる。遊離酸形態は、極性溶剤中の溶解度のよ
うなある物理的性質においてこれらの化合物の塩形態と
は若干異なっているけれども、塩は、本発明の目的に対
して遊離酸と均等である。

本発明の化合物のあるものは、非溶媒和形態ならびに
水和形態を包含する溶媒和形態で存在することができ
る。一般に、水和形態を包含する溶媒和形態は、非溶媒
和形態と均等でありそして本発明の範囲に包含されるも
のである。

本発明の化合物のあるものは、１個またはそれ以上の
キラル中心を有しそしてそれぞれの中心はＲ（Ｄ）また
はＳ（Ｌ）配置で存在する。本発明は、すべてのエナン
チオマーおよびエピマー形態ならびにこれらの適当な混
合物を包含する。

式Ｉの好ましい化合物は、 AA¹が〔式中、Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリー
ル、ヘテロアリール、フルオレニルメチル、（式中、R³およびR⁴はそれぞれ同一または異なりそれぞ
れ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロア
ルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロア
リールまたはフルオレニルメチルである）、（式中、R³およびR⁴は、それぞれ同一または異なりそれ
ぞれ上述した通りである）または（式中、R³およびR⁴は、それぞれ同一または異なりそれ
ぞれ上述した通りである）であり、ｎは、０であり、 R²は、水素またはメチルであり、ｎ′は、０または１、２または３の整数でありそして R²′は水素、トリチル、アリール、ヘテロアリール、
ヘテロシクロアルキル、（式中、R³およびR⁴は、それぞれ同一または異なりそれ
ぞれ上述した通りである）である〕、〔式中、R⁷は、水素、アルキル、アリールまたはヘテロ
アリールであり、R⁸およびR⁹は、それぞれ同一または異
なりそれぞれ水素またはアルキルである〕、〔式中、R²′、R²″およびR²は、それぞれ同一または
異なりそれぞれ水素、アルキル、アリールまたはヘテロ
アリールであり（但し、R²′、R²″およびR²の少なく
とも１個はアリールまたはヘテロアリールである）、そ
してR²、ｎおよびｎ′は上述した通りである〕、または〔式中、R⁷およびR⁷′は、それぞれ同一または異なりそ
れぞれ水素、アルキル、シクロアルキル、アリールまた
はヘテロアリールである〕であり、 AA²、AA³、AA⁴およびAA⁵がそれぞれ独立して存在しな
いかまたはそれぞれ独立して、〔式中、R¹¹は、水素またはメチルであり、ｎは０であ
り、R¹⁰は水素またはメチルであり、ｎ′は、０または
１、２、３または４の整数でありそしてR¹⁰′は水素、
アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、
−OR³′（式中R³′は水素、アルキル、アルケニル、シ
クロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであ
る）、（式中、R³′およびR⁴′はそれぞれ同一または異なりそ
れぞれR³′に対して上述した通りである）、（式中、R³′およびR⁴′はそれぞれ同一または異なりそ
れぞれ上述した通りである）、（式中、R³′は上述した通りである）、（式中、R³′は上述した通りである）、−Ｓ（Ｏ）
_mR³′（式中、ｍは０または１または２の整数でありそ
してR³′は、R³′が水素でない以外は、上述した通りで
ある）または（式中、R⁴′は上述した通りである）である〕であり、 AA⁶が〔式中、R¹¹は水素またはメチルであり、ｎは０であ
り、R¹²は水素またはメチルであり、ｎ′は０または
１、２または３の整数であり、R¹²′はアリールまたは
ヘテロアリールであり、R¹³は−（CH₂）_ｎ−CO₂H（式中
ｎは上述した通りである）、−（CH₂）_ｎ−OH（式中ｎ
は上述した通りである）または（式中、R¹⁴は水素または−CH₂−CO₂Hである）である〕
または〔式中、R⁸およびR⁹は、それぞれ同一または異なりそれ
ぞれR⁸およびR⁹に対して上述した通りでありそしてR¹³
は上述した通りでありそしてR⁸は水素、ホルミル、アセ
チル、Ｚ、Boc、Bzlまたはアルキルである〕であり、 AA¹のにおける立体化学が、Ｄであり、 AA²、AA³、AA⁴またはAA⁵のにおける立体化学がＤ、ＬまたはDLでありそして AA⁶のにおける立体化学がＬである化合物である。

式Ｉのもっとも好ましい化合物は、 AA¹が〔式中、Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリー
ル、ヘテロアリール、フルオレメチル、（式中、R³およびR⁴はそれぞれ同一または異なりそれぞ
れ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロア
ルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロア
リールまたはフルオレニルメチルである）、（式中、R³およびR⁴は、それぞれ同一または異なりそれ
ぞれ上述した通りである）であり、R²′、R²″およびR²
は、それぞれ同一または異なりそれぞれ水素、アルキ
ル、アリールまたはヘテロアリールであり（但し、
R²′、R²″およびR²の少なくとも１個はアリールまた
はヘテロアリールである）、R²は、水素またはメチルで
あり、ｎは０でありそしてｎ′は、０または１、２また
は３の整数である〕であり、または AA²が〔式中、R¹¹は、水素またはメチルであり、ｎは０であ
り、R¹⁰は、水素またはメチルであり、ｎ′は、０また
は１、２、３または４の整数でありそしてR¹⁰′は、ア
ルキル、OH、（式中、R³′およびR⁴′は、それぞれ同一または異なり
それぞれ水素、アルキルまたはアリールである）、（式中、R³′およびR⁴′は、上述した通りである）、（式中、R⁴′は、上述した通りである）である〕であ
り、 AA³が〔式中、R¹¹は、水素またはメチルであり、ｎは、０で
あり、R¹⁰は、水素またはメチルであり、ｎ′は、０ま
たは１、２または３の整数であり、R¹⁰′は、アルキ
ル、アリール、（式中R³′およびR⁴′は上述した通りである）、（式中、R⁴′は上述した通りである）である〕であり、 AA⁴およびAA⁵がそれぞれ〔式中、R¹¹は水素またはメチルであり、ｎは０であ
り、R¹⁰は水素またはメチルであり、ｎ′は０でありそ
してR¹⁰′はアルキルまたはシクロアルキルである〕で
あり、 AA⁶が〔式中、R¹¹は水素またはメチルであり、ｎは０であ
り、R¹²は水素またはメチルであり、ｎ′は０または
１、２または３の整数であり、R¹²′はアリールまたは
ヘテロアリールであり、R¹³は−（CH₂）_ｎ−CO₂H（式
中、ｎは０または１、２、３、４、５または６の整数で
ある）、−（CH₂）_ｎ−OH（式中、ｎは０または１、
２、３、４、５または６の整数である）または（式中、R¹⁴は水素または−CH₂CO₂Hである）である〕で
あり、 AA¹のにおける立体化学がＤであり、 AA²、AA³、AA⁴またはAA⁵のにおける立体化学がＤまたはＬであり、そして AA⁶のにおける立体化学がＬである化合物である。

式Ｉのより好ましい化合物は、 AA¹がＤ−Dip、Ｄ−Bip、Ｄ−His、Ｄ−His（Dnp）、Ｄ−２−Nal、Ｄ−１−Nal、Ｄ−Phe、Ｄ−Pgl、Ｄ−Tyr、Ｄ−Tyr（OMe）、Ｄ−Tyr（OEt）、Ｄ−Tyr（OtBu）、Ｄ−Trp、Ｄ−Trp（For）、Ｄ−Tic、Ｄ−Tza、Ｄ−Pyr、 Ac−Ｄ−Dip、 Ac−Ｄ−Bip、 Ac−Ｄ−His、 Ac−Ｄ−His（Dnp）、 Ac−Ｄ−２−Nal、 Ac−Ｄ−１−Nal、 Ac−Ｄ−Phe、 Ac−Ｄ−Pgl、 Ac−Ｄ−Tyr、 Ac−Ｄ−Tyr（OMe）、 Ac−Ｄ−Tyr（OEt）、 Ac−Ｄ−Tyr（OtBu）、 Ac−Ｄ−Trp、 Ac−Ｄ−Trp（For）、 Ac−Ｄ−Tic、 Ac−Ｄ−Tza、 Ac−Ｄ−Pyr、 Ada−Ｄ−Dip、 Ada−Ｄ−Bip、 Ada−Ｄ−His、 Ada−Ｄ−His（Dnp）、 Ada−Ｄ−２−Nal、 Ada−Ｄ−１−Nal、 Ada−Ｄ−Phe、 Ada−Ｄ−Pgl、 Ada−Ｄ−Tyr、 Ada−Ｄ−Tyr（OMe）、 Ada−Ｄ−Tyr（OEt）、 Ada−Ｄ−Tyr（OtBu）、 Ada−Ｄ−Trp、 Ada−Ｄ−Trp（For）、 Ada−Ｄ−Tic、 Ada−Ｄ−Tza、 Ada−Ｄ−Pyr、 Adoc−Ｄ−Dip、 Adoc−Ｄ−Bip、 Adoc−Ｄ−His、 Adoc−Ｄ−His（Dnp）、 Adoc−Ｄ−２−Nal、 Adoc−Ｄ−１−Nal、 Adoc−Ｄ−Phe、 Adoc−Ｄ−Pgl、 Adoc−Ｄ−Tyr、 Adoc−Ｄ−Tyr（OMe）、 Adoc−Ｄ−Tyr（OEt）、 Adoc−Ｄ−Tyr（OtBu）、 Adoc−Ｄ−Trp、 Adoc−Ｄ−Trp（For）、 Adoc−Ｄ−Tic、 Adoc−Ｄ−Tza、 Adoc−Ｄ−Pyr、 Boc−Ｄ−Dip、 Boc−Ｄ−Bip、 Boc−Ｄ−His、 Boc−Ｄ−His（Dnp）、 Boc−Ｄ−２−Nal、 Boc−Ｄ−１−Nal、 Boc−Ｄ−Phe、 Boc−Ｄ−Pgl、 Boc−Ｄ−Tyr、 Boc−Ｄ−Tyr（OMe）、 Boc−Ｄ−Tyr（OEt）、 Boc−Ｄ−Tyr（OtBu）、 Boc−Ｄ−Trp、 Boc−Ｄ−Trp（For）、 Boc−Ｄ−Tic、 Boc−Ｄ−Tza、 Boc−Ｄ−Pyr、Ｚ−Ｄ−Dip、Ｚ−Ｄ−Bip、Ｚ−Ｄ−His、Ｚ−Ｄ−His（Dnp）、Ｚ−Ｄ−２−Nal、Ｚ−Ｄ−１−Nal、Ｚ−Ｄ−Phe、Ｚ−Ｄ−Pgl、Ｚ−Ｄ−Tyr、Ｚ−Ｄ−Tyr（OMe）、Ｚ−Ｄ−Tyr（OEt）、Ｚ−Ｄ−Tyr（OtBu）、Ｚ−Ｄ−Trp、Ｚ−Ｄ−Trp（For）、Ｚ−Ｄ−Tic、Ｚ−Ｄ−Tza、Ｚ−Ｄ−Pyr、 Fmoc−Ｄ−Dip、 Fmoc−Ｄ−Bip、 Fmoc−Ｄ−His、 Fmoc−Ｄ−His（Dnp）、 Fmoc−Ｄ−２−Nal、 Fmoc−Ｄ−１−Nal、 Fmoc−Ｄ−Phe、 Fmoc−Ｄ−Pgl、 Fmoc−Ｄ−Tyr、 Fmoc−Ｄ−Tyr（OMe）、 Fmoc−Ｄ−Tyr（OEt）、 Fmoc−Ｄ−Tyr（OtBu）、 Fmoc−Ｄ−Trp、 Fmoc−Ｄ−Trp（For）、 Fmoc−Ｄ−Tic、 Fmoc−Ｄ−Tza、 Fmoc−Ｄ−Pyrであり、または AA²がAla、 Alg、 Arg、 Asn、 Asp、 Dab、 Glu、 Gln、 Gly、 homoArg、 homoGlu、 homoLys、 Ile、 Leu、Ｄ−Leu、 Lys、 Met、 Met（Ｏ）、 Met（O₂）、 Nva、 Nle、 Orn、 Phe、 Tyr、 ValであるかまたはAA²が存在せず、 AA³がAsn、 Asp、Ｄ−Asp、Ｎ−MeAsp、 Glu、 Gln、 homoPhe、 Phe、 TyrであるかまたはAA³が存在せず、 AA⁴がAla、 Chx、 Gly、 Glu、 Ile、Ｄ−Ile、 Leu、 Nleu、 Nval、 ValであるかまたはAA⁴が存在せず、 AA⁵がAla、 Chx、 Gly、 Ile、Ｄ−Ile、 Leu、 Nleu、 Nval、 ValであるかまたはAA⁵が存在せず、そして AA⁶が２−Nal、１−Nal、 Pyr、 Trp、 Tyr（OMe）、 Tyr（OEt）、 Tyr（Ot−Bu）、 Tyr、 Trp−Gly、 Tsp−Asp、 Trp（For）、 Dip、 Phe、 Bza、である化合物である。

特に価値のある化合物は次の通りである。

Ｄ−Phe−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ｄ−His（Dnp）−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ｄ−Trp−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ｄ−Tyr−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ｄ−Tyr（OMe）−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ｄ−Tyr（OEt）−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ｄ−２−Nal−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ｄ−１−Nal−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ｄ−Pgl−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ｄ−Pyr−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ｄ−Tic−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ｄ−Bip−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−His（Dnp）−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Trp−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OMe）−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OEt）−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−２−Nal−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−１−Nal−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Pgl−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Pyr−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tic−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Bip−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Fmoc−Ｄ−Phe−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Fmoc−Ｄ−His−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Fmoc−Ｄ−Trp−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Fmoc−Ｄ−Tyr−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Fmoc−Ｄ−Tyr（OMe）−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Fmoc−Ｄ−Tyr（OEt）−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Fmoc−Ｄ−２−Nal−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Fmoc−Ｄ−１−Nal−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Fmoc−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Fmoc−Ｄ−Bip−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ada−Ｄ−Phe−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ada−Ｄ−His−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ada−Ｄ−Trp−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ada−Ｄ−Tyr−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ada−Ｄ−Tyr（OMe）−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ada−Ｄ−Tyr（OEt）−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ada−Ｄ−２−Nal−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ada−Ｄ−１−Nal−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ada−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ada−Ｄ−Bip−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Ｄ−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−His−Ｄ−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Trp−Ｄ−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr−Ｄ−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OMe）−Ｄ−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OEt）−Ｄ−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−２−Nal−Ｄ−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−１−Nal−Ｄ−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Ｄ−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Bip−Ｄ−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Ile−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−His−Ile−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Trp−Ile−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr−Ile−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OMe）−Ile−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OEt）−Ile−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−２−Nal−Ile−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−１−Nal−Ile−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Ile−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Bip−Ile−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Val−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−His−Val−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Trp−Val−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr−Val−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OMe）−Val−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OEt）−Val−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−２−Nal−Val−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−１−Nal−Val−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Val−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Bip−Val−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DPhe−Dab−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DHis−Dab−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DTrp−Dab−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DTyr（OMe）−Dab−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DTyr（OEt）−Dab−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−D2Nal−Dab−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−D3Nal−Dab−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DDip−Dab−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DBip−Dab−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DPhe−Arg−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DHis−Arg−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DTrp−Arg−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DTyr（OMe）−Arg−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DTyr（OEt）−Arg−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−D2Nal−Arg−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−D3Nal−Arg−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DDip−Arg−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DBip−Arg−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DPhe−hLys−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DHis−hLys−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DTrp−hLys−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DTyr（OMe）−hLys−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DTyr（OEt）−hLys−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−D2Nal−hLys−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−D3Nal−hLys−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DDip−hLys−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DBip−hLys−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DPhe−hGlu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DHis−Glu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DTrp−Glu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DTyr（OMe）−Glu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DTyr（OEt）−Glu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−D2Nal−Glu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−D3Nal−Glu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DDip−Glu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DBip−Glu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DPhe−hGlu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DHis−hGlu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DTrp−hGlu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DTyr（OMe）−hGlu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DTyr（OEt）−hGlu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−D2Nal−hGlu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−D3Nal−hGlu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DDip−hGlu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DBip−hGlu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DPhe−Asp−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DHis−Asp−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DTrp−Asp−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DTyr（OMe）−Asp−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DTyr（OEt）−Asp−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−D2Nal−Asp−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−D3Nal−Asp−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DDip−Asp−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DBip−Asp−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Lys−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−His−Lys−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Trp−Lys−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr−Lys−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OMe）−Lys−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OEt）−Lys−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−２−Nal−Lys−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−１−Nal−Lys−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Orn−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−His−Orn−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Trp−Orn−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr−Orn−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OMe）−Orn−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OEt）−Orn−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−２−Nal−Orn−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−１−Nal−Orn−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Gln−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−His−Gln−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Trp−Gln−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr−Glu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OMe）−Gln−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OEt）−Gln−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−２−Nal−Gln−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−１−Nal−Gln−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Leu−Glu−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−His−Leu−Glu−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Trp−Leu−Glu−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr−Leu−Glu−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OMe）−Leu−Glu−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OEt）−Leu−Glu−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−２−Nal−Leu−Glu−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−１−Nal−Leu−Glu−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Leu−Asn−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−His−Leu−Asn−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Trp−Leu−Asn−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr−Leu−Asn−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OMe）−Leu−Asn−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OEt）−Leu−Asn−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−２−Nal−Leu−Asn−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−１−Nal−Leu−Asn−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asn−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Bip−Leu−Asn−Ile−Ile−Trp; Ac−DPhe−Leu−Phe−Ile−Ile−Trp; Ac−DHis−Leu−Phe−Ile−Ile−Trp; Ac−DTrp−Leu−Phe−Ile−Ile−Trp; Ac−DTyr（OMe）−Leu−Phe−Ile−Ile−Trp; Ac−DTyr（OEt）−Leu−Phe−Ile−Ile−Trp; Ac−D2Nal−Leu−Phe−Ile−Ile−Trp; Ac−D3Nal−Leu−Phe−Ile−Ile−Trp; Ac−DDip−Leu−Phe−Ile−Ile−Trp; Ac−DBip−Leu−Phe−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Glu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Leu−Asp−Val−Ile−Trp; Ac−Ｄ−His−Leu−Asp−Val−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Trp−Leu−Asp−Val−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr−Leu−Asp−Val−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OMe）−Leu−Asp−Val−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OEt）−Leu−Asp−Val−Ile−Trp; Ac−Ｄ−２−Nal−Leu−Asp−Val−Ile−Trp; Ac−Ｄ−１−Nal−Leu−Asp−Val−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Val−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Bip−Leu−Asp−Val−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Leu−Asp−Chx−Ile−Trp; Ac−Ｄ−His−Leu−Asp−Chx−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Trp−Leu−Asp−Chx−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr−Leu−Asp−Chx−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OMe）−Leu−Asp−Chx−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OEt）−Leu−Asp−Chx−Ile−Trp; Ac−Ｄ−２−Nal−Leu−Asp−Chx−Ile−Trp; Ac−Ｄ−１−Nal−Leu−Asp−Chx−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Chx−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Bip−Leu−Asp−Chx−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Leu−Asp−Ｄ−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−His−Leu−Asp−Ｄ−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Trp−Leu−Asp−Ｄ−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr−Leu−Asp−Ｄ−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OMe）−Leu−Asp−Ｄ−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OEt）−Leu−Asp−Ｄ−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−２−Nal−Leu−Asp−Ｄ−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−１−Nal−Leu−Asp−Ｄ−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ｄ−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Bip−Leu−Asp−Ｄ−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Leu−Asp−Ile−Ｄ−Ile−Trp; Ac−Ｄ−His−Leu−Asp−Ile−Ｄ−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Trp−Leu−Asp−Ile−Ｄ−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr−Leu−Asp−Ile−Ｄ−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OMe）−Leu−Asp−Ile−Ｄ−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OEt）−Leu−Asp−Ile−Ｄ−Ile−Trp; Ac−Ｄ−２−Nal−Leu−Asp−Ile−Ｄ−Ile−Trp; Ac−Ｄ−１−Nal−Leu−Asp−Ile−Ｄ−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ile−Ｄ−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Bip−Leu−Asp−Ｄ−Ile−Ｄ−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Leu−Asp−Ile−Val−Trp; Ac−Ｄ−His−Leu−Asp−Ile−Val−Trp; Ac−Ｄ−Trp−Leu−Asp−Ile−Val−Trp; Ac−Ｄ−Tyr−Leu−Asp−Ile−Val−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OMe）−Leu−Asp−Ile−Val−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OEt）−Leu−Asp−Ile−Val−Trp; Ac−Ｄ−２−Nal−Leu−Asp−Ile−Val−Trp; Ac−Ｄ−１−Nal−Leu−Asp−Ile−Val−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ile−Val−Trp; Ac−Ｄ−Bip−Leu−Asp−Ile−Val−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Leu−Asp−Ile−Chx−Trp; Ac−Ｄ−His−Leu−Asp−Ile−Chx−Trp; Ac−Ｄ−Trp−Leu−Asp−Ile−Chx−Trp; Ac−Ｄ−Tyr−Leu−Asp−Ile−Chx−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OMe）−Leu−Asp−Ile−Chx−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OEt）−Leu−Asp−Ile−Chx−Trp; Ac−Ｄ−２−Nal−Leu−Asp−Ile−Chx−Trp; Ac−Ｄ−１−Nal−Leu−Asp−Ile−Chx−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ile−Chx−Trp; Ac−Ｄ−Bip−Leu−Asp−Ile−Chx−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Leu−Asp−Ile−Ile−２−Nal; Ac−Ｄ−His−Leu−Asp−Ile−Ile−２−Nal; Ac−Ｄ−Trp−Leu−Asp−Ile−Ile−２−Nal; Ac−Ｄ−Tyr−Leu−Asp−Ile−Ile−２−Nal; Ac−Ｄ−Tyr（OMe）−Leu−Asp−Ile−Ile−２−Nal; Ac−Ｄ−Tyr（OEt）−Leu−Asp−Ile−Ile−２−Nal; Ac−Ｄ−２−Nal−Leu−Asp−Ile−Ile−２−Nal; Ac−Ｄ−１−Nal−Leu−Asp−Ile−Ile−２−Nal; Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ile−Ile−２−Nal; Ac−Ｄ−Bip−Leu−Asp−Ile−Ile−２−Nal; Ac−Ｄ−Phe−Leu−Asp−Ile−Ile−１−Nal; Ac−Ｄ−His−Leu−Asp−Ile−Ile−１−Nal; Ac−Ｄ−Trp−Leu−Asp−Ile−Ile−１−Nal; Ac−Ｄ−Tyr−Leu−Asp−Ile−Ile−１−Nal; Ac−Ｄ−Tyr（OMe）−Leu−Asp−Ile−Ile−１−Nal; Ac−Ｄ−Tyr（OEt）−Leu−Asp−Ile−Ile−１−Nal; Ac−Ｄ−２−Nal−Leu−Asp−Ile−Ile−１−Nal; Ac−Ｄ−１−Nal−Leu−Asp−Ile−Ile−１−Nal; Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ile−Ile−１−Nal; Ac−Ｄ−Bip−Leu−Asp−Ile−Ile−１−Nal; Ac−Ｄ−His−Leu−Ｄ−Asp−Ile−Ｄ−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Leu−Ｄ−Asp−Ile−Ｄ−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Bip−Leu−Ｄ−Asp−Ile−Ｄ−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Leu−Ｄ−Asp−Ile−Ｄ−Ile−Trp; Ac−Ｄ−２−Nal−Leu−Ｄ−Asp−Ile−Ｄ−Ile−Trp; Ac−Ｄ−１−Nal−Leu−Ｄ−Asp−Ile−Ｄ−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Trp−Leu−Ｄ−Asp−Ile−Ｄ−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Asn−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Phe−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−（NMe）−Dip−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ile−Ile−（NMe）Trp; Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ile−（NMe）Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asp−（NMe）Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Leu−（NMe）Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−（NMe）Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−His−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Trp−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OMe）−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OEt）−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−２−Nal−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−１−Nal−Asp−Ile−Ile−Trp; Ada−Ｄ−Phe−Asp−Ile−Ile−Trp; Ada−Ｄ−His−Asp−Ile−Ile−Trp; Ada−Ｄ−Trp−Asp−Ile−Ile−Trp; Ada−Ｄ−Tyr−Asp−Ile−Ile−Trp; Ada−Ｄ−Tyr（OMe）−Asp−Ile−Ile−Trp; Ada−Ｄ−Tyr（OEt）−Asp−Ile−Ile−Trp; Ada−Ｄ−２−Nal−Asp−Ile−Ile−Trp; Ada−Ｄ−１−Nal−Asp−Ile−Ile−Trp; Ada−Ｄ−Dip−Asp−Ile−Ile−Trp; Ada−Ｄ−Bip−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Asp−Ile−Ile−２−Nal; Ac−Ｄ−Phe−Asp−Ile−Ile−１−Nal; Ac−Ｄ−His−Asp−Ile−Ile−２−Nal; Ac−Ｄ−His−Asp−Ile−Ile−１−Nal; Ac−Ｄ−Tyr−Asp−Ile−Ile−２−Nal; Ac−Ｄ−Tyr−Asp−Ile−Ile−１−Nal; Ac−Ｄ−Trp−Asp−Ile−Ile−２−Nal; Ac−Ｄ−Trp−Asp−Ile−Ile−１−Nal; Ac−Ｄ−Dip−Asp−Ile−Ile−２−Nal; Ac−Ｄ−Dip−Asp−Ile−Ile−１−Nal; Ac−Ｄ−Bip−Asp−Ile−Ile−２−Nal; Ac−Ｄ−Bip−Asp−Ile−Ile−１−Nal; Ac−Ｄ−Phe−Leu−Asp−Ile−Trp; Ac−Ｄ−His−Leu−Asp−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr−Leu−Asp−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Trp−Leu−Asp−Ile−Trp; Ac−DPhe−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp−Gly; Ac−DHis−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp−Gly; Ac−DTrp−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp−Gly; Ac−DTyr（OMe）−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp−Gly; Ac−DTyr（OEt）−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp−Gly; Ac−D2Nal−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp−Gly; Ac−D3Nal−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp−Gly; Ac−DDip−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp−Gly; Ac−DBip−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp−Gly; Ac−DPhe−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp−Asp; Ac−DHis−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp−Asp; Ac−DTrp−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp−Asp; Ac−DTyr（OMe）−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp−Asp; Ac−DTyr（OEt）−Lys−Asp−Ile−Ile−Trp−Asp; Ac−D2Nal−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp−Asp; Ac−D3Nal−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp−Asp; Ac−DDip−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp−Asp;および Ac−DBip−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp−Asp−Asp または、これらの化合物の医薬的に許容し得る酸または
塩基付加塩。

式Ｉの化合物は、エンドセリンの価値ある拮抗剤であ
る。使用した試験は、式Ｉの化合物がエンドセリン拮抗
活性を有していることを示す。すなわち、式Ｉの化合物
を、受容体検査において、〔¹²⁵I〕−ET−１（〔¹²⁵I〕
−エンドセリン−１）結合を阻害する化合物の能力につ
いて試験した。式Ｉの化合物の結合は、式Ｉの化合物
を、〔¹²⁵I〕−ET−１および組織（ラットの心臓心室
（10μｇ））と一緒に、50mMのトリス（ヒドロキシメチ
ル）アミノメタン塩酸塩（トリス−HCl）（pH7.4）、5m
Mのエチレンジアミン四酢酸（EDTA）、2mMのエチレング
リコールビス（β−アミノエチルエーテル）N,N,N′,
N′−四酢酸（EGTA）、100μＭのフェニルメチルスルホ
ニルフルオライド（PMSF）および100μＭのバシトラシ
ン含有プロテアーゼ阻害剤（全容量0.5m）中で培養
（37℃、２時間）することにより測定される。IC₅₀値
は、質量−作用（Langmuir）式に適合した重量非線状回
帰曲線により計算される。式Ｉの化合物の機能活性は、
第２のメッセンジャーの細胞内レベルを測定することに
よりラット−１細胞で測定される。すなわち、Muldoon
L.L.等〔Journal of Biological Chemistry,Volume 26
4,8529−8536頁（1989）〕およびDudley D.T.等〔Moloc
uler Pharmacology,Volume 38,370−377頁（1990）〕に
記載されているように、細胞を前もって〔³H〕−イノシ
トールで標識しそしてLitの存在下における全体の
〔³H〕−イノシトールホスフェートのエンドセリン−刺
激蓄積を、陰イオン交換クロマトグラフィーを使用して
監視する。拮抗活性は、エンドセリン−刺激イノシトー
ルホスフェート蓄積を減少する化合物の能力として評価
される。拮抗活性は、また、Reynolds E,Mok L.〔Faseb
J.,1991,5,A1066〕に記載されているように、培養され
た血管平滑筋細胞におけるエンドセリン−刺激アラキド
ン酸放出を減少する化合物の能力（AAR）によっても測
定される。表に示したデータは、式Ｉの代表的化合物の
エンドセリン拮抗活性を示す。

式Ｉの化合物を製造する一般的な方法式Ｉの化合物は、PAMまたはMBHA樹脂上で、Ｎ−アル
ファ−Boc保護されたアミノ酸の活性エステルまたは無
水物を使用して、ペプチド合成器、例えばアプライドビ
オシステムス（Applied Biosystems）430Aペプチド合成
器上における固相ペプチド合成によって製造することが
できる。さらに、式Ｉの化合物は、また、普通の溶液ペ
プチド合成により製造することもできる。アミノ酸側鎖
は、次のようにして保護される:Bzl（Asp,Glu,Ser）、
２−Cl−Ｚ（Lys）、２−Br−Ｚ（Tyr）、Bom（His）、
For（Trp）およびMeBzl（Cys）。それぞれのペプチド樹
脂（1.0g）は、スカベンジャーとしてHF 9mおよびア
ニソールまたはｐ−クレゾール1mを使用して開裂（60
分,0℃）される。このペプチド樹脂は、シクロヘキサン
で洗浄し、30％水性HOAc次いで氷HOAcで抽出し、減圧下
で濃縮しそして凍結乾燥する。For（Trp）を含有するペ
プチドは、０℃で水中に溶解し、pHを1N KOHで12.5に調
節（２分）し、氷HOAcで中和し、C₁₈カラム（以下に記
載するような）上で脱塩しそして凍結乾燥する。粗製ペ
プチドは、水中の0.1％TFA〜アセトニトリル中の0.1％T
FAの線状勾配溶剤系を使用してC₁₈カラム（2.2×25.0c
m,15.0m／分）上の分取用逆相高性能液体クロマトグ
ラフィー（RP−HPLC）により精製し、凍結乾燥する。得
られたペプチドの物質性および組成は、RP−HPLC、毛管
電気泳動、薄層クロマトグラフィー（TLC）、プロトン
核磁気共鳴スペクトロメトリー（NMR）および速原子衝
撃質量スペクトロメトリー（FAB−MS）により実証され
る。

本発明の化合物は、広範囲の種々な経口的および非経
口的投与形態で製造しそして投与することができる。す
なわち、本発明の化合物は、注射によって、すなわち、
静脈内的、筋肉内的、皮内的、皮下的、十二指腸内的ま
たは腹腔内的に投与することができる。また、本発明の
化合物は、吸入によって、例えば鼻内的に投与すること
もできる。さらに、本発明の化合物は、経皮的に投与す
ることができる。当業者に明らかであるように、以下の
投与形態は、活性成分として式Ｉの化合物または式Ｉの
化合物の相当する医薬的に許容し得る塩を含有すること
ができる。

本発明の化合物から医薬組成物を製造するに際して
は、医薬的に許容し得る担体は、固体または液体であり
得る。固体形態の製剤は、粉末、錠剤、ピル、カプセ
ル、カシエ、坐剤および分散性顆粒を包含する。固体の
担体は、希釈剤、風味剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤
または封入物質としても作用し得る１種またはそれ以上
の物質であり得る。

粉末においては、担体は微細な固体であって、微細な
活性成分と混合される。

錠剤においては、活性成分を適当な割合で、必要な結
合性を有する担体と混合しそして所望の形状および大き
に圧縮する。

粉末および錠剤は、好ましくは、活性化合物５または
10％〜約70％を含有する。適当な担体は、炭酸マグネシ
ウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクト
ース、ペクチン、デキストリン、殿粉、ゼラチン、トラ
ガントゴム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシ
メチルセルロース、低融点ワックス、ココアバターなど
である。“製剤”なる用語は、活性成分が、他の担体と
一緒にまたは他の担体なしに、担体により囲まれそして
その結果担体と一緒になったカプセルを与える、担体と
しての封入物質と活性化合物との処方を包含するよう企
図するものである。同様に、カシエおよびロゼンジも包
含される。錠剤、粉末、カプセル、ピル、カシエおよび
ロゼンジは、経口投与に適した固体の投与形態として使
用することができる。

坐剤の製造に際しては、脂肪酸グリセライドの混合物
またはココアバターのような低融点ワックスをはじめに
溶融しそして活性成分を、例えば撹拌により、その中に
均質に分散させる。次に、溶融した均質な混合物を手ご
ろな大きさの型に注入し、冷却しそしてそれによって固
化させる。

液体の形態の製剤は、溶液、懸濁液および乳濁液、例
えば水または水−プロピルグリコール溶液を包含する。
非経口的注射に際しては、液状製剤を、ポリエチレング
リコール水溶液中の溶液として処方することができる。

経口的使用に適した水性溶液は、活性成分を水に溶解
し、所望の適当な着色剤、風味剤、安定剤および濃化剤
を添加して調製することができる。

経口的使用に適した水性懸濁液は、微細な活性成分
を、粘稠な物質、例えば天然または合成ゴム、樹脂、メ
チルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロー
スおよび他の公知の懸濁剤と一緒に、水中に分散させる
ことによって製造することができる。

また、使用直前に経口投与するために液状形態の製剤
に変換すべく企図された固体の形態の製剤も包含され
る。このような液状形態は、溶液、懸濁液および乳濁液
を包含する。これらの製剤は、活性成分のほかに、着色
剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人口および天然甘味剤、
分散剤、濃化剤、可溶化剤などを含有することができ
る。

医薬製剤は、好ましくは単位投与形態である。このよ
うな形態においては、製剤は、活性成分の適当な量を含
有する単位投与量に小分けされる。この単位投与形態
は、分割された量の製剤、例えば包装された錠剤、カプ
セルおよびバイアルまたはアンプル中の粉末を含有する
包装された製剤であってもよい。また、単位投与形態
は、カプセル、錠剤、カシエまたはロゼンジそれ自体で
あってもよく、またそれは、包装された形態のこれらの
何れかの適当な数であってもよい。

単位投与製剤中の活性成分の量は、特定の適用および
活性成分の力価によって、0.1〜100mg、好ましくは0.5
〜100mgに変化、調節することができる。また、必要に
応じて組成物は、他の相容性の治療剤を含有することも
できる。

エンドセリンの拮抗剤としての治療的使用において、
本発明の医薬的方法に利用される化合物は、１日につき
1kg当り約0.01〜約20mgの初期投与量において投与され
る。1kg当り約0.01〜約10mgの１日の投与量範囲が好ま
しい。しかしながら、この投与量は、患者の必要条件、
治療される疾患の程度および使用される化合物によって
変化することができる。特定の情況に対する適当な投与
量の決定は、当業者の熟練の範囲内にある。一般に、治
療は化合物の最適の投与量より低い少ない投与量で開始
される。その後、情況下で最適の効果に達するまで、投
与量を少量ずつ増加する。便宜上、必要に応じて、全体
の１日の投与量を分割しそして１日中少量ずつ投与する
ことができる。

以下の非−限定的な実施例は、本発明の化合物を製造
する本発明の好ましい方法を説明するものである。

実施例１ Ac−Ｄ−Phe−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp この線状ヘキサペプチドは、Boc/ベンジル手段（stra
tegy）を利用して、標準固相ペプチド合成方法により製
造される〔Stewart J.M.およびYoung J.D.,Solid Phase
Peptide Synthesis,Pierce Chemical Co.,Rockford,I
L,1984〕。保護されたアミノ酸および試薬は、すべて商
業的源から得、さらに精製しない。保護されたペプチド
樹脂は、ジシクロヘキシルカルボジイミド介在カップリ
ングスキームに対し適用されるプロトコール（スタンダ
ード1.0,バージョン1.40）を利用して、アプライドビオ
システムス430Aペプチド合成器上で製造される。Ｎ−α
−Boc−Trp（For）−PAM樹脂（0.88meq/g）、Boc−Trp
（For）全体の0.43meq）0.560gをもって出発して、アミ
ノ酸をＮ−α−Boc−Ｄ−Phe、Ｎ−α−Boc−Leu・H
₂O、Ｎ−α−Boc−Asp（Bzl）およびＮ−α−Boc−Ile
・0.5H₂Oの添加順序で段階的にカップリングさせること
によって、保護されたペプチドを製造する。個々のアミ
ノ酸残基のカップリングの典型的なサイクルは以下に説
明する通りである（ABIマニュアルから再生）。

すべての単一のカップルRVサイクルは、次のパターン
に従う：（１）80秒DCM中の33％TFA （２）18.5分DCM中の50％TFA （３）３回DCM洗浄（４）１分DMF中の10％DIEA （５）１分DMF中の10％DIEA （６）５回DMF洗浄（７）カップリング期間（８）５回DCM洗浄Ｎ−α−Boc−Ｄ−Pheのカップリング後、Boc基を最
終−NH₂サイクルで除去しそして遊離アミンをジクロロ
メタン（DCM）20m中のＮ−アセチルイミダゾール（1.
0g,120分）でアセチル化する。樹脂をDCM（３×20m）
で洗浄しそして減圧下で乾燥する（0.878g）。

ペプチドを固体の支持体から遊離させそしてアスパラ
ギン酸のカルボキシレートを、無水の弗化水素（9.0m
）、アニソール（1.0m）および硫化ジメチル（0.5m
）で処理（60分,0℃）することによって脱保護する。
窒素の流れ下で弗化水素を除去した後、樹脂をジエチル
エーテル（３×30m）で洗浄しそして水中の20％HOAc
（３×30m）および氷HOAc（２×30m）で抽出する。
水性抽出液を合し、減圧下で濃縮しそして凍結乾燥する
（320mg）。ホルミル保護基を除去するために、精製の
ペプチドを、水性0.1N KOH 50m中に０℃で２分懸濁す
る。溶液のpHを、10％HCl/H₂Oで４以下に調節しそしてC
18（60cc）カートリッジを通過させる。このカートリッ
ジを、H₂O（50m）で洗浄し、H₂O中の0.1％TFA、70％C
H₃CNで溶離し、溶離液を合し、減圧下で濃縮し（10m
）、H₂Oで希釈し凍結乾燥して白色の粉末153mgを得
た。粗製ペプチドを、50％TFA/H₂O 4.0mに溶解し、0.
4μＭのシリンジフィルター（syringe filter）を通し
て濾過しそしてVydac 218TP 1022カラム〔2.2×25.0cm,
15.0m／分,A:0.1％TFA/H₂O,B:0.1％TFA/CH₃CN,勾配;1
0分間０％Ｂ、120分にわたり10％〜50％Ｂ〕上でクロマ
トグラフィー処理する。分析用HPLCによる分析を基にし
て個々のフラクションを集めそして合する。合したフラ
クションを減圧下で濃縮し（10m）、H₂O（50m）で
希釈し凍結乾燥する（14.8mg）。得られたペプチドの均
質性および構造は、分析用HPLC、毛管帯域電気泳動、プ
ロトン核磁気共鳴スペクトロスコピー（H¹−NMR）およ
び速原子衝撃質量スペクトロスコピー（FAB−MS）によ
り確認される。MH⁺848.4。

適当なアミノ酸を使用して実施例１と同様な方法で、
式Ｉの相当する化合物を以下の通り製造することができ
る。

実施例２Ｄ−２−Nal−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp;FAB−MS,MH⁺85
6.3 実施例３ Ac−Ｄ−２−Nal−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp;FAB−MS,M
H⁺898.5 実施例４Ｄ−１−Nal−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp;MH⁺856.3,MNa⁺
878.2 実施例５ Ac−Ｄ−１−Nal−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp:MH⁺898.5,
MNa⁺920.5 実施例６ Ac−Ｄ−Phe−Leu−Asp−Ile−Trp;MH⁺735.5,MNa⁺757.8 実施例７ Ac−Ｄ−His−Leu−Ｄ−Asp−Ile−Ｄ−Ile−Trp;MH⁺83
8.5,MNa⁺860.40 実施例８ Ac−Ｄ−Phe−Orn−Asp−Ile−Ile−Trp;MH⁺849.1,MNa⁺
871.0 実施例９ Ac−Ｄ−Phe−Glu−Asp−Ile−Ile−Trp;MH⁺864.1,MNa⁺
886.0 実施例 10 Ac−Ｄ−Tyr−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp;MH⁺864.0,MNa⁺
886.3 実施例 11 Ac−Ｄ−Phe−Asp−Ile−Ile−Trp;MH⁺735.1,MNa⁺757.3 実施例 12 Fmoc−Ｄ−Phe−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp;MH⁺1028.1,M
Na⁺1050.3 実施例 13 Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp;FAB−MS,MNa⁺9
46.6 実施例 14 Ac−Ｄ−Dip−Ile−Ile−Trp;FAB−MS,MH⁺696.5,MNa⁺71
8.5 実施例 15 Ac−Ｄ−Dip−Asp−Ile−Ile−Trp;FAB−MS,MH⁺810.4,M
Na⁺833.5 実施例 16 Ac−Ｄ−Dip−Leu−Phe−Ile−Ile−Trp;FAB−MS,MNa⁺9
78.3 実施例 17 Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ile−Lys−Trp;FAB−MS,MH⁺93
9.6 実施例 18 Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ile−Glu−Trp;FAB−MS,MH⁺94
0.9,MNa⁺963.3 実施例 19 Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Glu−Ile−Trp;FAB−MS,MH⁺93
8.2 実施例 20 Ac−Ｄ−Dip−Glu−Asp−Ile−Ile−Trp;FAB−MS,MH⁺94
0.5 実施例 21 Ac−Ｄ−Dip−Orn−Asp−Ile−Ile−Trp;FAB−MS,MH⁺92
5.1 実施例 22 Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asp（NMe）−Ile−Ile−Trp;FAB−M
S,MNa⁺960.7 実施例 23 Ac−Ｄ−Dip−Ｄ−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp;FAB−MS,M
H⁺924.12,M⁺Na946.0 実施例 24 Ac−Ｄ−Phe−Leu−Asp−Ile−Ile−TrpのＮ−メチル−
グルカミン塩水中のＮ−メチル−グルカミンの飽和溶液を製造し、
水でうすめ（1:10）、０℃に冷却しそしてこの溶液10m
を、撹拌しながら、Ac−Ｄ−Phe−Leu−Asp−Ile−Il
e−Trp（実施例１）20.45mgに加える。溶液のpHは、９
より大である。10分後に、溶液をC18カートリッジを通
して通過させ、水（100m）で洗浄しそして吸収された
ペプチドを、メタノール（50m）で溶離し、減圧下で
濃縮し、水（50m）に再懸濁しそして凍結乾燥（３
回）して標記化合物を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＣ０７Ｋ 5/10 Ａ６１Ｋ 37/02 (72)発明者ドウハーテイ，アネツト・メアリアンアメリカ合衆国ミシガン州 48103．アンアーバー．チユーリツプツリーコート 106 (72)発明者テイラー，マイクル・ダグラスアメリカ合衆国ミシガン州 48103．アンアーバー．シーオウメドウドライブ 595 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07K 7/00 - 7/06 C07K 5/10 A61K 38/00 - 38/08 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】Ｄ−Phe−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ｄ−His（Dnp）−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ｄ−Trp−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ｄ−Tyr−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ｄ−Tyr（OMe）−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ｄ−Tyr（OEt）−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ｄ−２−Nal−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ｄ−１−Nal−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ｄ−Pgl−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ｄ−Pyr−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ｄ−Tic−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ｄ−Bip−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−His（Dnp）−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Trp−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OMe）−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OEt）−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−２−Nal−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−１−Nal−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Pgl−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Pyr−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tic−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Bip−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Fmoc−Ｄ−Phe−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Fmoc−Ｄ−His−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Fmoc−Ｄ−Trp−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Fmoc−Ｄ−Tyr−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Fmoc−Ｄ−Tyr（OMe）−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Fmoc−Ｄ−Tyr（OEt）−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Fmoc−Ｄ−２−Nal−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Fmoc−Ｄ−１−Nal−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Fmoc−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Fmoc−Ｄ−Bip−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ada−Ｄ−Phe−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ada−Ｄ−His−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ada−Ｄ−Trp−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ada−Ｄ−Tyr−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ada−Ｄ−Tyr（OMe）−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ada−Ｄ−Tyr（OEt）−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ada−Ｄ−２−Nal−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ada−Ｄ−１−Nal−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ada−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ada−Ｄ−Bip−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Ｄ−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−His−Ｄ−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Trp−Ｄ−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr−Ｄ−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OMe）−Ｄ−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OEt）−Ｄ−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−２−Nal−Ｄ−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−１−Nal−Ｄ−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Ｄ−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Bip−Ｄ−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Ile−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−His−Ile−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Trp−Ile−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr−Ile−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OMe）−Ile−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OEt）−Ile−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−２−Nal−Ile−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−１−Nal−Ile−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Ile−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Bip−Ile−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Val−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−His−Val−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Trp−Val−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr−Val−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OMe）−Val−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OEt）−Val−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−２−Nal−Val−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−１−Nal−Val−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Val−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Bip−Val−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DPhe−Dab−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DHis−Dab−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DTrp−Dab−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DTyr（OMe）−Dab−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DTyr（OEt）−Dab−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−D2Nal−Dab−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−D3Nal−Dab−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DDip−Dab−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DBip−Dab−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DPhe−Arg−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DHis−Arg−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DTrp−Arg−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DTyr（OMe）−Arg−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DTyr（OEt）−Arg−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−D2Nal−Arg−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−D3Nal−Arg−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DDip−Arg−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DBip−Arg−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DPhe−hLys−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DHis−hLys−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DTrp−hLys−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DTyr（OMe）−hLys−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DTyr（OEt）−hLys−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−D2Nal−hLys−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−D3Nal−hLys−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DDip−hLys−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DBip−hLys−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DPhe−hGlu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DHis−Glu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DTrp−Glu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DTyr（OMe）−Glu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DTyr（OEt）−Glu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−D2Nal−Glu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−D3Nal−Glu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DDip−Glu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DBip−Glu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DPhe−hGlu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DHis−hGlu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DTrp−hGlu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DTyr（OMe）−hGlu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DTyr（OEt）−hGlu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−D2Nal−hGlu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−D3Nal−hGlu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DDip−hGlu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DBip−hGlu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DPhe−Asp−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DHis−Asp−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DTrp−Asp−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DTyr（OMe）−Asp−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DTyr（OEt）−Asp−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−D2Nal−Asp−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−D3Nal−Asp−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DDip−Asp−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−DBip−Asp−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Lys−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−His−Lys−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Trp−Lys−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr−Lys−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OMe）−Lys−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OEt）−Lys−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−２−Nal−Lys−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−１−Nal−Lys−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Orn−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−His−Orn−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Trp−Orn−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr−Orn−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OMe）−Orn−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OEt）−Orn−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−２−Nal−Orn−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−１−Nal−Orn−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Gln−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−His−Gln−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Trp−Gln−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr−Gln−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OMe）−Gln−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OEt）−Gln−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−２−Nal−Gln−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−１−Nal−Gln−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Leu−Glu−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−His−Leu−Glu−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Trp−Leu−Glu−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr−Leu−Glu−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OMe）−Leu−Glu−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OEt）−Leu−Glu−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−２−Nal−Leu−Glu−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−１−Nal−Leu−Glu−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Leu−Asn−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−His−Leu−Asn−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Trp−Leu−Asn−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr−Leu−Asn−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OMe）−Leu−Asn−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OEt）−Leu−Asn−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−２−Nal−Leu−Asn−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−１−Nal−Leu−Asn−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asn−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Bip−Leu−Asn−Ile−Ile−Trp; Ac−DPhe−Leu−Phe−Ile−Ile−Trp; Ac−DHis−Leu−Phe−Ile−Ile−Trp; Ac−DTrp−Leu−Phe−Ile−Ile−Trp; Ac−DTyr（OMe）−Leu−Phe−Ile−Ile−Trp; Ac−DTyr（OEt）−Leu−Phe−Ile−Ile−Trp; Ac−D2Nal−Leu−Phe−Ile−Ile−Trp; Ac−D3Nal−Leu−Phe−Ile−Ile−Trp; Ac−DDip−Leu−Phe−Ile−Ile−Trp; Ac−DBip−Leu−Phe−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Glu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Leu−Asp−Val−Ile−Trp; Ac−Ｄ−His−Leu−Asp−Val−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Trp−Leu−Asp−Val−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr−Leu−Asp−Val−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OMe）−Leu−Asp−Val−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OEt）−Leu−Asp−Val−Ile−Trp; Ac−Ｄ−２−Nal−Leu−Asp−Val−Ile−Trp; Ac−Ｄ−１−Nal−Leu−Asp−Val−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Val−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Bip−Leu−Asp−Val−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Leu−Asp−Chx−Ile−Trp; Ac−Ｄ−His−Leu−Asp−Chx−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Trp−Leu−Asp−Chx−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr−Leu−Asp−Chx−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OMe）−Leu−Asp−Chx−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OEt）−Leu−Asp−Chx−Ile−Trp; Ac−Ｄ−２−Nal−Leu−Asp−Chx−Ile−Trp; Ac−Ｄ−１−Nal−Leu−Asp−Chx−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Chx−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Bip−Leu−Asp−Chx−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Leu−Asp−Ｄ−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−His−Leu−Asp−Ｄ−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Trp−Leu−Asp−Ｄ−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr−Leu−Asp−Ｄ−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OMe）−Leu−Asp−Ｄ−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OEt）−Leu−Asp−Ｄ−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−２−Nal−Leu−Asp−Ｄ−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−１−Nal−Leu−Asp−Ｄ−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ｄ−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Bip−Leu−Asp−Ｄ−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Leu−Asp−Ile−Ｄ−Ile−Trp; Ac−Ｄ−His−Leu−Asp−Ile−Ｄ−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Trp−Leu−Asp−Ile−Ｄ−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr−Leu−Asp−Ile−Ｄ−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OMe）−Leu−Asp−Ile−Ｄ−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OEt）−Leu−Asp−Ile−Ｄ−Ile−Trp; Ac−Ｄ−２−Nal−Leu−Asp−Ile−Ｄ−Ile−Trp; Ac−Ｄ−１−Nal−Leu−Asp−Ile−Ｄ−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ile−Ｄ−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Bip−Leu−Asp−Ile−Ｄ−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Leu−Asp−Ile−Val−Trp; Ac−Ｄ−His−Leu−Asp−Ile−Val−Trp; Ac−Ｄ−Trp−Leu−Asp−Ile−Val−Trp; Ac−Ｄ−Tyr−Leu−Asp−Ile−Val−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OMe）−Leu−Asp−Ile−Val−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OEt）−Leu−Asp−Ile−Val−Trp; Ac−Ｄ−２−Nal−Leu−Asp−Ile−Val−Trp; Ac−Ｄ−１−Nal−Leu−Asp−Ile−Val−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ile−Val−Trp; Ac−Ｄ−Bip−Leu−Asp−Ile−Val−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Leu−Asp−Ile−Chx−Trp; Ac−Ｄ−His−Leu−Asp−Ile−Chx−Trp; Ac−Ｄ−Trp−Leu−Asp−Ile−Chx−Trp; Ac−Ｄ−Tyr−Leu−Asp−Ile−Chx−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OMe）−Leu−Asp−Ile−Chx−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OEt）−Leu−Asp−Ile−Chx−Trp; Ac−Ｄ−２−Nal−Leu−Asp−Ile−Chx−Trp; Ac−Ｄ−１−Nal−Leu−Asp−Ile−Chx−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ile−Chx−Trp; Ac−Ｄ−Bip−Leu−Asp−Ile−Chx−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Leu−Asp−Ile−Ile−２−Nal; Ac−Ｄ−His−Leu−Asp−Ile−Ile−２−Nal; Ac−Ｄ−Trp−Leu−Asp−Ile−Ile−２−Nal; Ac−Ｄ−Tyr−Leu−Asp−Ile−Ile−２−Nal; Ac−Ｄ−Tyr（OMe）−Leu−Asp−Ile−Ile−２−Nal; Ac−Ｄ−Tyr（OEt）−Leu−Asp−Ile−Ile−２−Nal; Ac−Ｄ−２−Nal−Leu−Asp−Ile−Ile−２−Nal; Ac−Ｄ−１−Nal−Leu−Asp−Ile−Ile−２−Nal; Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ile−Ile−２−Nal; Ac−Ｄ−Bip−Leu−Asp−Ile−Ile−２−Nal; Ac−Ｄ−Phe−Leu−Asp−Ile−Ile−１−Nal; Ac−Ｄ−His−Leu−Asp−Ile−Ile−１−Nal; Ac−Ｄ−Trp−Leu−Asp−Ile−Ile−１−Nal; Ac−Ｄ−Tyr−Leu−Asp−Ile−Ile−１−Nal; Ac−Ｄ−Tyr（OMe）−Leu−Asp−Ile−Ile−１−Nal; Ac−Ｄ−Tyr（OEt）−Leu−Asp−Ile−Ile−１−Nal; Ac−Ｄ−２−Nal−Leu−Asp−Ile−Ile−１−Nal; Ac−Ｄ−１−Nal−Leu−Asp−Ile−Ile−１−Nal; Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ile−Ile−１−Nal; Ac−Ｄ−Bip−Leu−Asp−Ile−Ile−１−Nal; Ac−Ｄ−His−Leu−Ｄ−Asp−Ile−Ｄ−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Leu−Ｄ−Asp−Ile−Ｄ−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Bip−Leu−Ｄ−Asp−Ile−Ｄ−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Leu−Ｄ−Asp−Ile−Ｄ−Ile−Trp; Ac−Ｄ−２−Nal−Leu−Ｄ−Asp−Ile−Ｄ−Ile−Trp; Ac−Ｄ−１−Nal−Leu−Ｄ−Asp−Ile−Ｄ−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Trp−Leu−Ｄ−Asp−Ile−Ｄ−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Asn−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Phe−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−（NMe）−Dip−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ile−Ile−（NMe）Trp; Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ile−（NMe）Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asp−（NMe）Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Leu−（NMe）Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−（NMe）Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−His−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Trp−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OMe）−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OEt）−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−２−Nal−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−１−Nal−Asp−Ile−Ile−Trp; Ada−Ｄ−Phe−Asp−Ile−Ile−Trp; Ada−Ｄ−His−Asp−Ile−Ile−Trp; Ada−Ｄ−Trp−Asp−Ile−Ile−Trp; Ada−Ｄ−Tyr−Asp−Ile−Ile−Trp; Ada−Ｄ−Tyr（OMe）−Asp−Ile−Ile−Trp; Ada−Ｄ−Tyr（OEt）−Asp−Ile−Ile−Trp; Ada−Ｄ−２−Nal−Asp−Ile−Ile−Trp; Ada−Ｄ−１−Nal−Asp−Ile−Ile−Trp; Ada−Ｄ−Dip−Asp−Ile−Ile−Trp; Ada−Ｄ−Bip−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Asp−Ile−Ile−２−Nal; Ac−Ｄ−Phe−Asp−Ile−Ile−１−Nal; Ac−Ｄ−His−Asp−Ile−Ile−２−Nal; Ac−Ｄ−His−Asp−Ile−Ile−１−Nal; Ac−Ｄ−Tyr−Asp−Ile−Ile−２−Nal; Ac−Ｄ−Tyr−Asp−Ile−Ile−１−Nal; Ac−Ｄ−Trp−Asp−Ile−Ile−２−Nal; Ac−Ｄ−Trp−Asp−Ile−Ile−１−Nal; Ac−Ｄ−Dip−Asp−Ile−Ile−２−Nal; Ac−Ｄ−Dip−Asp−Ile−Ile−１−Nal; Ac−Ｄ−Bip−Asp−Ile−Ile−２−Nal; Ac−Ｄ−Bip−Asp−Ile−Ile−１−Nal; Ac−Ｄ−Phe−Leu−Asp−Ile−Trp; Ac−Ｄ−His−Leu−Asp−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr−Leu−Asp−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Trp−Leu−Asp−Ile−Trp; Ac−DPhe−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp−Gly; Ac−DHis−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp−Gly; Ac−DTrp−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp−Gly; Ac−DTyr（OMe）−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp−Gly; Ac−DTyr（OEt）−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp−Gly; Ac−D2Nal−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp−Gly; Ac−D3Nal−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp−Gly; Ac−DDip−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp−Gly; Ac−DBip−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp−Gly; Ac−DPhe−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp−Asp; Ac−DHis−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp−Asp; Ac−DTrp−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp−Asp; Ac−DTyr（OMe）−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp−Asp; Ac−DTyr（OEt）−Lys−Asp−Ile−Ile−Trp−Asp; Ac−D2Nal−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp−Asp; Ac−D3Nal−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp−Asp; Ac−DDip−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp−Asp;および Ac−DBip−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp−Asp−Asp からなる群から選択された化合物またはその医薬的に許
容し得る塩。
【請求項２】Ac−Ｄ−Phe−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ｄ−２−Nal−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−２−Nal−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ｄ−１−Nal−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Leu−Asp−Ile−Trp; Ac−Ｄ−His−Leu−Ｄ−Asp−Ile−Ｄ−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Orn−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Glu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Asp−Ile−Ile−Trp; Fmoc−Ｄ−Phe−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Leu−Phe−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ile−Lys−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ile−Glu−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Glu−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Glu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Orn−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asp（Ｎ−Me）−Ile−Ile−Trp;お
よび Ac−Ｄ−Dip−Ｄ−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp からなる群から選択された請求の範囲第１項記載の化合
物。
【請求項３】医薬的に許容し得る賦形剤、希釈剤または
担体と混合した請求の範囲第１項記載の化合物の治療的
に有効な量からなる抗高血圧剤として投与するのに適し
た医薬組成物。
【請求項４】医薬的に許容し得る賦形剤、希釈剤または
担体と混合した請求の範囲第１項記載の化合物の治療的
に有効な量からなるうっ血性心不全および心筋梗塞を治
療する剤として投与するのに適した医薬組成物。
【請求項５】医薬的に許容し得る賦形剤、希釈剤または
担体と混合した請求の範囲第１項記載の化合物の治療的
に有効な量からなるくも膜下出血を治療する剤として投
与するのに適した医薬組成物。
【請求項６】医薬的に許容し得る賦形剤、希釈剤または
担体と混合した請求の範囲第１項記載の化合物の治療的
に有効な量からなる不整脈を治療する剤として投与する
のに適した医薬組成物。
【請求項７】請求項１または２に記載の化合物またはそ
の医薬的に許容しうる塩の製造方法であって、普通のペ
プチド合成方法を使用して、先行するアミノ酸にAA¹、A
A²、AA³、AA⁴、AA⁵またはAA⁶から選択されたアミノ酸を
順次に段階的にカップリングさせそして普通の脱保護後
に式Ｉの化合物を得、そして必要に応じて、式Ｉの化合
物を、普通の方法により、式Ｉの化合物の医薬的に許容
し得る塩に変換し、そしてさらに必要に応じて、得られ
た式Ｉの化合物の医薬的に許容し得る塩を、普通の方法
により、式Ｉの化合物に変換することからなる、式Ｉ AA¹−AA²−AA³−AA⁴−AA⁵−AA⁶ Ｉ｛式中、 AA¹は、〔式中、Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリー
ル、ヘテロアリール、フルオレニルメチル、（式中、R³およびR⁴はそれぞれ同一または異なりそれぞ
れ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロア
ルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロア
リールまたはフルオレニルメチルである）、−OR³（式
中R³は上述した通りである）、（式中、R³は上述した通りである）、（式中、R³およびR⁴はそれぞれ同一または異なりそれぞ
れ上述した通りである）、（式中、R³およびR⁴（R⁴は水素でない）はそれぞれ同一
または異なりそれぞれ上述した通りである）、（式中、R³は上述した通りである）または−CH₂OR³（式
中、R³は上述した通りである）であり、ｎは０または１、２、３、４、５または６の整数であ
り、 R²は水素、アルキル、（式中、R³およびR⁴はそれぞれ同一または異なりそれぞ
れ上述した通りである）、（式中、R⁵は水素、ｐ−トルエンスルホニル、ニトロま
たは（式中、R⁶はアルキル、シクロアルキル、アリールまた
はヘテロアリールである）である）、（式中、R⁶は上述した通りである）、（式中、R³およびR⁴はそれぞれ同一または異なりそれぞ
れ上述した通りである）、アリール、ヘテロアリールま
たはヘテロシクロアルキルである〕、〔式中、ｎおよびｎ′はそれぞれ同一または異なりそれ
ぞれｎに対して上述した通りであり、R²およびR²′はそ
れぞれ同一または異なりそれぞれR²に対して上述した通
りでありそしてＲは上述した通りである〕、〔式中、R²、R²′およびR²″はそれぞれ同一または異な
りそれぞれR²に対して上述した通りであり、Ｒおよびｎ
は上述した通りである〕、〔式中、ｎおよびｎ′はそれぞれ同一または異なりそれ
ぞれｎに対して上述した通りであり、R²、R²′および
R²″はそれぞれ同一または異なりそれぞれR²に対して上
述した通りでありそしてＲは上述した通りである〕、〔式中、Ｒは上述した通りである〕、〔式中、Ｒは上述した通りである〕、〔式中、Ｒは上述した通りである〕、〔式中、R⁸は水素またはアルキルでありそしてＲは上述
した通りである〕、〔式中、R⁷は水素、アルキル、シクロアルキル、アリー
ルまたはヘテロアリールであり、R⁸およびR⁹はそれぞれ
同一または異なりそれぞれR⁸に対して上述した通りであ
る〕、〔式中、R⁷、R⁸およびR⁹は上述した通りである〕または〔式中、R⁷およびR⁷′はそれぞれ同一または異なりそれ
ぞれR⁷に対して上述した通りでありそしてＲは上述した
通りである〕であり、 AA²、AA³、AA⁴およびAA⁵は、それぞれ独立して存在しな
いかまたはそれぞれ独立して、〔式中R¹⁰は水素、アルキル、アリール、シクロアルキ
ル、アルケニル、アルキニル、−OR³（式中、R³は上述
した通りである）、（式中、R³およびR⁴はそれぞれ同一または異なりそれぞ
れ上述した通りである）、（式中、R³およびR⁴はそれぞれ同一または異なりそれぞ
れ上述した通りである）、−Ｓ（Ｏ）_mR³（式中、ｍは
０または１または２の整数でありそしてR³は上述した通
りであるが、但しR³は水素ではない）、（式中、R³は上述した通りである）、（式中、R³は上述した通りである）であり、R¹¹は水
素、アルキルまたはアリールでありそしてｎは上述した
通りである〕、〔式中、ｎおよびｎ′はそれぞれ同一または異なりそれ
ぞれｎに対して上述した通りであり、R¹⁰およびR¹⁰′は
それぞれ同一または異なりそれぞれR¹⁰に対して上述し
た通りでありそしてR¹¹は上述した通りである〕、〔式中、ｐは１、２、３、４、５または６の整数であり
そしてR¹¹は上述した通りである〕、〔式中、ｑは０または１、２、３または４の整数であ
る〕、〔式中、R²およびR²′はそれぞれ同一または異なりそれ
ぞれR²に対して上述した通りである〕およびであり、 AA⁶は、〔式中、R¹³は−（CH₂）_ｎ−CO₂H（式中、ｎは上述した
通りである）、−（CH₂）_ｎ−OH（式中ｎは上述した通
りである）または（式中、R¹⁴は水素または−CH₂−CO₂Hである）であり、
R¹²はアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロア
ルキルでありそしてR¹¹およびｎは上述した通りであ
る〕、〔式中、ｎおよびｎ′はそれぞれ同一または異なりそれ
ぞれｎに対して上述した通りであり、そして、R¹²およ
びR¹²′はそれぞれ同一または異なりそれぞれR¹²に対し
て上述した通りでありそしてR¹¹およびR¹³は上述した通
りである〕、〔式中、R¹²、R¹²′およびR¹²″はそれぞれ同一または
異なりそれぞれR¹²に対して上述した通りでありそしてR
¹¹、R¹³およびｎは上述した通りである〕、〔式中、ｎおよびｎ′はそれぞれ同一または異なりそれ
ぞれｎに対して上述した通りであり、R¹²、R¹²′および
R¹²″はそれぞれ同一または異なりそれぞれR¹²に対して
上述した通りでありそしてR¹¹およびR¹³は上述した通り
である〕、〔式中、R¹¹およびR¹³は上述した通りである〕、〔式中、R¹¹およびR¹³は上述した通りである〕、〔式中、R¹¹およびR¹³は上述した通りである〕、〔式中、R⁸およびR⁹はそれぞれ同一または異なりそれぞ
れR⁸およびR⁹に対して上述した通りでありそしてR¹³は
上述した通りである〕、〔式中、R⁸およびR⁹はそれぞれ同一または異なりそれぞ
れR⁸およびR⁹に対して上述した通りでありそしてR¹³は
上述した通りである〕、〔式中、R⁸、R¹¹およびR¹³は上述した通りである〕であ
り、 AA¹のまたはにおける立体化学は、Ｄであり、 AA²、AA³、AA⁴またはAA⁵のまたはにおける立体化学は、Ｄ、ＬまたはDLであり、 AA⁶のまたはにおける立体化学は、Ｌである。但し、 AA¹が〔はＤ立体化学である〕であり、 AA²が〔はＬ立体化学である〕であり、 AA³が〔はＬ立体化学である〕であり、 AA⁴およびAA⁵がそれぞれ〔はＬ立体化学である〕であり、そして AA⁶が〔はＬ立体化学である〕である化合物を除く｝の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の製造方法。