JP3494649B2 - エンドセリン拮抗薬 - Google Patents

エンドセリン拮抗薬

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Description

【発明の詳細な説明】 この特許出願は、現在出願係属中の1991年５月16日に
出願された米国特許出願No.07/701,274の一部継続出願
である現在出願係属中の1991年12月18日に出願された米
国特許出願No.07/809,746の一部継続出願である。
発明の背景 本発明は、薬剤として有用であるエンドセリンの新規
なアンタゴニスト、これらの化合物を製造する方法、こ
れらの化合物および医薬的に許容し得る担体を含有する
医薬組成物および医薬的治療方法に関するものである。
さらにくわしくは、本発明の新規な化合物は、エンドセ
リンの上昇したレベル、急性および慢性腎不全、高血圧
症、心筋梗塞、代謝物、内分泌学的および神経学的疾
患、うっ血性心不全、エンドトキシンショック、クモ膜
下出血、不整脈、喘息、子癇前症、レイノー病、経皮経
管冠動脈拡張術および再狭窄、アンギナ、癌、肺高血圧
症、虚血性疾患、胃粘膜損傷、虚血性腸疾患および糖尿
症を治療するのに有用であるエンドセリンのアンタゴニ
ストである。
強力な血管収縮剤であるエンドセリン−１（ET−１）
は、培養されたブタ大動脈内皮細胞から最初に単離され
た21個のアミノ酸の二環式ペプチドである。エンドセリ
ン−１は、ET−２、ET−３、血管作動性腸収縮剤（VI
C）およびサラホトキシン（SRTX's）を包含する構造的
に類似した二環式ペプチドの１種である。エンドセリン
類、VICおよびサラホトキシンに対して同じである特有
の二環式構造およびジスルフィド架橋の相当する配置
は、受容体結合および機能活性に対する得られる誘導二
次構造の重要性に関して有意な推測を与える。不正確な
ジスルフィド対を有するET−１類似体は、少なくとも10
0倍低い血管収縮活性を示す。ET−１の融通性のあるＣ
−末端ヘキサペプチドは、選択された組織におけるET受
容体に対する結合および機能活性において重要であるこ
とが証明されている。さらに、ET〔１−20〕は約1000倍
低い機能活性を示すので、Ｃ−末端アミノ酸（Trp−2
1）が結合および血管収縮活性において重要な役割を有
している。
エンドセリンは、多くのヒト疾患状態と関係がある。
ET抗体を使用したいくつかの生体内研究が、疾患モデ
ルにおいて報告されている。ラットの心臓における心筋
梗塞を誘発するための左冠状動脈結紮および再灌流（re
perfusion）は、内因性エンドセリンレベルの４〜７倍
の増加を起こす。ET抗体の投与は、用量−依存的な方法
で梗塞の大きさを減少することが報告されている〔Wata
nabe T.等、“Endothelin in Myocardial Infarctio
n）",Nature（Lond.）344:114（1990）〕。すなわち、E
Tは、うっ血性心不全および心筋虚血疾患の病因と関係
がある〔Margulies,K.B.等、“Increased Endothelin i
n Experimental Heart Failure",Circulation 82:2226
（1990）〕。
内因性ETを不活性化するために虚血腎モデルにおいて
抗−ET抗体を使用したKonおよび共同研究者等による研
究は、急性腎虚血損傷における上記ペプチドの関与を示
す〔Kon V.等、“Glomerular Actions of Endothelin i
n Vivo",J.Clin.Invest,83:1762（1989）〕。特異的抗
エンドセリン抗体に予め露出しそしてそれからサイクロ
スポリンで挑戦した単離された腎臓においては、免疫化
しないウサギの血清に予め露出した単離された腎臓に比
較して、腎抵抗性は減少するけれども、腎灌流液の流れ
および糸球体濾過速度は増加する。抗−ET抗体の有効性
および特異性は、単離された腎臓におけるアンジオテン
シンII、ノルエピネフリンまたはトロンボキサンA2擬態
Ｕ−46619の注入によるのではないけれども、合成ETの
単一のボーラス投与（150pmol）により起きる腎悪化を
防止するその能力によって確認されている〔Perico,N.
等、“Endothelin Mediates the Renal Vasoconstricti
on Induced by Cyclosporin in the Rat",J.Am.Soc.Nep
hrol.1:76（1990）〕。
他の研究者等は、ET−１に対するモノクローナル抗体
を使用したラットの単離された胸部大動脈におけるET−
１またはET−２誘発血管収縮の阻害を報告している〔Ko
shi,T.等、“Inhibition of Endothelin（ET）−1 and
ET−２−Induced Vasoconstriction by Anti−ET−1 Mo
noclonal Antibody",Chem.Pharm.Bull.,39:1295（199
1）〕。
ウサギに対するET−１およびET−１抗体の併用投与
は、BPおよび腎血流応答の有意な阻害を示す〔Miyamor
i,I.等、“SystemicandRegional Effects of Endotheli
n in Rabbits:Effects of Endothelin Antibody",Clin.
Exp.Pharmacol.Physiol.,17:691（1990）〕。
他の研究者等は、自然発生の高血圧ラット（SHR）に
対するET−特異的抗体の注入は、平均動脈圧（MAP）を
減少しそして糸球体濾過速度および腎血流を増加すると
いうことを報告している。正常血圧のWistar−Kyotoラ
ット（WKY）を使用した比較対照研究においては、これ
らのパラメーターにおける有意な変化はない〔Ohno,A.
“Effects of Endothelin−Specific Antibodies and E
ndothelin in Spontaneously Hypertensive Rats",J.To
kyo Women's Med.Coll.,61:951（1991）〕。
さらに、エンドセリンの上昇したレベルは、いくつか
の疾患状態において報告されている（以下の表Ｉ参
照）。
Burnettおよび共同研究者等は、最近、二倍の循環濃
度を与える麻酔された犬に対するET（2.5ng/kg/m）の
外部注入は、生物学的作用を有しているということを証
明している〔Lerman A.等、“Endothelin has Biologic
al Actions at Pathophysiological Concentrations",C
irculation 83:1808（1991）〕。すなわち、心拍数およ
び心拍出量は、増加された腎および全身的血管抵抗性お
よび抗ナトリウム排出増加に関連して減少する。これら
の研究は、心臓血管、腎および内分泌機能の調節におけ
るエンドセリンの役割を支持する。
うっ血性心不全の麻酔された犬において、循環ETレベ
ルの有意な２〜３倍の上昇が報告されており〔Cavero
P.G.等、“Endothelin in Experimental Congestive He
art Failure in the Anesthetized Dog",Am.J.Physiol.
259:F312（1990）〕そしてヒトにおける研究は、同様な
増加を示す〔Rodeheffer R.J.等、“Circulating Plasm
a Endothelin Correlates with the Severity of Conge
stive Heart Failure in Humans",Am.J.Hypertension
4:9A（1991）〕。循環ETレベルの長期間の増加が平均動
脈血圧の持続的な上昇を起こすか否かを測定するため
に、ETを雄のラットに慢性的に注入した場合、平均動脈
BPの有意な持続されたそして用量−依存性の増加が観察
された。より大なる投与量が必要であるけれども、ET−
３を使用して同様な結果が観察された〔Mortenson L.H.
等、“Chronic Hypertension Produced by Infusion of
Endothelin in Rats",Hypertension,15:729（199
0）〕。
ETAおよびETBと称される２種のクローン化された受容
体サブタイプの分布が、広範囲にわたって研究されてい
る〔Arai H.等、Nature 348:730（1990）;Sakurai T.
等、Nature 348:732（1990）〕。ETAまたは血管平滑筋
受容体は、心臓血管組織および脳のある領域に広く分布
している〔Lin H.Y.等、Proc.Natl.Acad.Sci.88:3185
（1991）〕。はじめラットの肺からクローン化されたET
B受容体は、ラットの小脳および内皮細胞に見出されて
いる。しかしながら、これらの源からのETB受容体が同
じものであるかどうかについては知られていない。ヒト
のET受容体サブタイプは、クローン化されそして表現さ
れている〔Sakamoto A.等、Biochem Biophys,Res.Chem.
178:656（1991）;Hosoda K.等、FEBS Lett.287:23（199
1）〕。ETA受容体は、明らかに血管収縮を仲介するそし
てETB受容体が、ETに対する初期の血管拡張応答に関係
があるとする僅かな報告がある〔Takayanagi R.等、FEB
S Lett.282:103（1991）〕。しかしながら、最近のデー
タは、ETB受容体もまた若干の組織床において血管収縮
を仲介することができるということを証明している〔Pa
nek R.L.等、Biochem.Biophys.Res.Commun.183（２）:5
66（1992）〕。
ラットにおけるET'sおよびSRTX'sおよび心房（ETA）
または小脳および海馬（ETB）の受容体親和性の比較
は、SRTX−Ｃが選択的ETBリガンドであることを示す〔W
illiams D.L.等、Biochem.Biophys.Res.Commun.,175:55
6（1991）〕。最近の研究は、選択的ETBアゴニストが、
おそらく内皮からのEDRFの放出によって、ラットの大動
脈リングにおける血管拡張のみを起こすということを証
明している（同文献）。すなわち、報告されている選択
的ETBアゴニスト、例えば線状類似体ET〔1,3,11,15−Al
a〕および切断された類似体ET〔６−21,1,3,11,15−Al
a〕、ET〔８−21,11,15−Ala〕およびＮ−アセチル−ET
〔10−21,11,15−Ala〕は、単離された内皮−完全（そ
のままの）ブタ肺動脈において血管弛緩を起こす〔Saek
i T.等、Biochem.Biophys.Res.Commun.179:286（199
1）〕。しかしながら、若干のET類似体は、非選択性型
の受容体であるETB yを有すると思われる組織であるウ
サギの肺動脈における強力な血管収縮剤である（同文
献）。
血漿エンドセリン−１レベルは、悪性の血管内皮腫の
患者において劇的に増加された〔K.Nakagawa等、日本皮
膚科学会雑誌、1990、100、1453〜1456〕。
ET受容体アンタゴニストBQ−123は、アレルギー性羊
におけるET−１誘発気管支収縮および気管平滑筋収縮を
遮断し、喘息のような肺気管支疾患における予期された
効能に対する証拠を与えることが証明された〔Noguchi
等、Am.Rev.Respir.Dis.,1992,145（4 Part2）,A85
8〕。
循環エンドセリンレベルは、子癇前症の女性において
上昇しそして血清尿酸レベルおよび腎機能障害の尺度と
密な相互関係がある。これらの観察は、子癇前症におけ
る腎収縮に対するETの役割を示す〔Clark B.A.等、Am.
J.Obstet.Gynecol.,1992,166,962−968〕。
血漿免疫活性エンドセリン−１濃度は、敗血症の患者
において上昇しそして心拍出量の病気および抑制の程度
と相互関係がある〔Pittett J.等、Ann.Surg.,1991,213
（３）,262〕。
さらにET−１アンタゴニストBQ−123は、エンドトキ
シンショックのマウスモデルにおいて評価された。この
ETAアンタゴニストは、このモデルにおける生存率を有
意に増加した〔Toshiaki M.等、20.12.90.EP 0 436 189
A1〕。
エンドセリンは、肝血管系の持続性血管収縮および肝
グルコース出量の有意な増加の両方を誘発する肝臓にお
ける強力なアゴニストである〔Gandhi C.B.等、Journal
of Biological Chemistry,1990,265（29）17432〕。ス
トレプトゾトシン−糖尿病のラットにおいては、エンド
セリン−１に対する感受性が増加される〔Tammesild P.
J.等、Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.,1992,19（４）,26
1〕。さらに、血漿ET−１の増加したレベルは、ミクロ
アルブミン尿症のインスリン−依存型の糖尿病の患者に
おいて観察され、糖尿病のような内分泌疾患におけるET
の役割が示されている〔Collier A.等、Diabetes Care,
1992,15（８）,1038〕。
ETAアンタゴニスト受容体遮断は、時間の経過による
高血圧の普通〜低度なレニンモデルにおいて、ET−１昇
圧応答の阻害と同様な抗高血圧作用を生ずることが見出
されている〔Basil M.K.等、J.Hypertension,1992,10
（Suppl.4）,S49〕。エンドセリンは、不整脈発生物質
でありそして陽性の変時および変力作用を有しているこ
とが証明されている。すなわち、ET受容体遮断は、不整
脈および他の心臓血管疾患に有用であることが予期され
る〔Han S.−P.等、Life Sci.,1990,46,767〕。
中枢神経系および脳血管循環におけるエンドセリンお
よびこれらの受容体の広い局在は説明されている〔Niko
lov R.K.等、Drugs of Today,1992,28（５）,303−31
0〕。ラットにおけるET−１の脳室内投与は、いくつか
の行動作用を誘発することが証明されている。これらの
ファクターは、神経学的疾患におけるETsの役割をつよ
く示唆する。単離された脳の細動脈に対するETsの強力
な血管収縮作用は、脳血管正常状態の調節におけるこれ
らのペプチドの重要性を示唆する。増加されたETレベル
は、若干のCNS疾患、すなわち、クモ膜下出血の患者のC
SFにおいておよび子癇前症の女性の血漿において報告さ
れている。低血糖の疾患下におけるET−３による刺激
は、細胞外カルシウムの流入の結果として、線条体の損
傷の発現を促進することが証明されている。循環または
局所的に生成されたETは、脈絡業およびCSF生成に対す
る作用によって、脳液バランスの調節に寄与することが
示唆されている。脳における局所的虚血の新規なモデル
におけるET−１誘発病変発現が説明されている。
循環および組織エンドセリン免疫活性は、進行性のア
テローム性動脈硬化症の患者において２倍以上増加され
る〔A.Lerman等、New England J.Med.,1991,325,997−1
001〕。増加したエンドセリン免疫活性は、また、バー
ジャー病〔K.Kanno等、J.Amer.Med.Assoc.,1990,264,28
68〕およびレイノー現象〔M.R.Zamora等、Lancet,1990,
336,1144−1147〕と関係がある。同様に、増加されたエ
ンドセリン濃度は、高ステロール血症のラットにおいて
観察されている〔T.Horio等、Atherosclerosis,1991,8
9,239−245〕。
循環エンドセリンレベルの増加は、経皮経管冠動脈拡
張術（PTCA）をうけた患者において観察されている〔A.
Tahara等、Metab.Clin.Exp.,1991,40,1235−1237;K.San
jay等、Circulation,1991,84（Suppl.4）,726〕。
エンドセリンの増加した血漿レベルは、肺高血圧症の
ラットにおいて〔T.J.Stelzner等、Am.J.Physiol.,199
2,262,L614−L620〕および肺高血圧症の個人において
〔T.Miyauchi等、Jpn.J.Pharmacol.,1992,58,279頁;D.
J.Stewart等、Ann.Internal Medicine,1991,114,464−4
69〕測定されている。
エンドセリンの上昇したレベルは、また、虚血性心疾
患の患者において〔M.Yasuda等、Amer.Heart J.1990,11
9,801−806;S.G.Ray等、Br.Heart J.,1992,67,383−386
頁〕および安定または不安定なアンギナの患者において
〔J.T.Stewart等、Br.Heart J.,1991,66,7−９〕測定さ
れている。
60分の時間の腎虚血の１時間前および１時間後のエン
ドセリン抗体の注入は、コントロールに対して腎機能の
変化を生ずる。さらに、糸球体小板−活性化因子の増加
は、エンドセリンに帰因する〔A.Lopez−Farre等、J.Ph
ysiology,1991,444,513−522〕。慢性腎不全の患者なら
びに規則的血液透析処理の患者において、平均血漿エン
ドセリンレベルは有意に増加する〔F.Stockenhuber等、
Clin.Sci.（Lond.）,1992,82,255−258〕。さらにメサ
ンギウム細胞上のエンドセリンの増殖作用は、慢性腎不
全における寄与因子であることが示唆されている〔P.J.
Schultz,J.Lab.Clin.Med.,1992,119,448−449〕。
エンドセリンの局所的動脈内投与は、用量−依存的な
方法で、ラットにおける小腸粘膜損傷を誘発することが
証明されている〔S.Mirua等、Digestion,1991,48,163−
172〕。左胃動脈に対する50〜500pmol/kgの範囲のエン
ドセリン−１の投与は、用量−依存的な方法で、組織型
プラスミノーゲン活性化剤放出および小板活性化形成を
増加し、そして胃粘膜出血変化を誘発する〔I.Kurose
等、Gut,1992,33,868−871〕。さらに、抗−ET−１抗体
は、濃度−依存的な方法で、エタノール−誘発血管収縮
を減少することが証明された〔E.Masuda等、Am.J.Physi
ol.,1992,262,G785−G790〕。上昇したエンドセリンレ
ベルは、クローン病および潰瘍性大腸炎の患者において
観察されている〔S.H.Murch等、Lancet,1992,339,381−
384〕。
Rovero P.等〔British Journal of Pharmacology,10
1,232−236頁（1990）〕は、ET−１のＣ−末端ヘキサペ
プチドの種々な類似体を開示しているが、これらの化合
物の何れもET−１のアンタゴニストであることについて
は報告されていない。
Doherty A.M.等〔Abstract,Second International Co
nference on Endothelin,Tsukuba,Japan December 9,19
90および公表された原稿（J.Cardiovasc.Pharm.17（Sup
pl,7）,1991,559−561頁）〕は、ET−１のＣ−末端ヘキ
サペプチドの種々な類似体を開示しているが、これらの
化合物の何れも、何れの機能活性を示さない。
しかしながら、本発明者等は、驚くべきことにはそし
て意外にも、ET−１の一連のＣ−末端ヘキサペプチドお
よび関連した類似体は、エンドセリンの受容体アンタゴ
ニストであるということを見出した。この系列のペプチ
ドの活性に対する追加データは、次の文献〔W.L.Cody
等、J.Med.Chem.,1992,35,3301−3303,D.M.LaDouceur
等、FASEB,1992〕に見出される。
発明の要約 したがって、本発明は式Ｉ AA1−AA2−AA3−AA4−AA5−AA6 （Ｉ） の化合物またはその医薬的に許容し得る塩に関するもの
である。
上記式において、 AA1は、 〔式中、Ｒは 水素、 アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 アリール、 ヘテロアリール、 フルオレニルメチル、 （式中、R3およびR4は、同一または異なり、そして、そ
れぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シク
ロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテ
ロアリールまたはフルオレニルメチルである）、 −OR3（式中、R3は上述した通りである）、 （式中、R3は上述した通りである）、 （式中、R3およびR4は、同一または異なりそしてそれぞ
れ上述した通りである）、 （式中、R3およびR4は、同一または異なりそしてそれぞ
れ上述した通りである、そして但しR4は水素でない）、 （式中、R3は上述した通りである）、 （式中、R3およびR4は上述した通りである）、 （式中、R3′は、Ｆ、Cl、BrまたはＩである）、または −CH2OR3（式中、R3は上述した通りである）であり、 ｎは、０または１、２、３、４、５または６の整数で
あり、 R2は、 水素、 アルキル、 トリチル、 （式中、R3およびR4は、同一または異なりそしてそれぞ
れ上述した通りである）、 （式中、R5は水素、ｐ−トルエンスルホニル、ニトロま
たは （式中、R6はアルキル、シクロアルキル、アリールまた
はヘテロアリールである）である）、 （式中、R6は上述した通りである）、 （式中、R3およびR4は、同一または異なりそしてそれぞ
れ上述した通りである）、 アリール、 ヘテロアリールまたは ヘテロシクロアルキルである〕、 （式中、ｎおよびｎ′は、同一または異なりそしてそれ
ぞれｎに対して上述した通りであり、R2およびR2′は、
同一または異なりそしてそれぞれR2に対して上述した通
りでありそしてＲは上述した通りである）、 （式中、R2、R2′およびR2″は同一または異なりそして
それぞれR2に対して上述した通りであり、Ｒおよびｎは
上述した通りである）、 （式中、ｎおよびｎ′は、同一または異なりそしてそれ
ぞれｎに対して上述した通りであり、R2、R2′および
R2″は、同一または異なりそしてそれぞれR2に対して上
述した通りでありそしてＲは上述した通りである）、 （式中、Ｒは上述した通りである）、 （式中、Ｒは上述した通りである）、 （式中、Ｒは上述した通りである）、 （式中、R8は水素またはアルキルでありそしてＲは上述
した通りである）、 （式中、R7は水素、アルキル、シクロアルキル、アリー
ルまたはヘテロアリールであり、R8およびR9は、同一ま
たは異なりそしてそれぞれR8に対して上述した通りであ
る）、 （式中、R7、R8およびR9は上述した通りである）、 （式中、R7およびR7′は、同一または異なりそしてそれ
ぞれR7に対して上述した通りでありそしてＲは上述した
通りである） であり、 AA2、AA3、AA4およびAA5は、それぞれ独立して存在し
ないかまたはそれぞれ独立して、 〔式中、R10は 水素、 アルキル、 アリール、 シクロアルキル、 アルケニル、 アルキニル、 −OR3（式中、R3は上述した通りである）、 （式中、R3およびR4は、同一または異なりそしてそれぞ
れ上述した通りである）、 （式中、R3およびR4は、同一または異なりそしてそれぞ
れ上述した通りである）、 （式中、R5は、上述した通りである）、 −Ｓ（Ｏ）mR3（式中、ｍは０または１または２の整
数でありそしてR3は上述した通りでありそして但しR3は
水素でない）、 （式中、R3は上述した通りである）、 （式中、R3は上述した通りである）であり、 R11は、水素、アルキルまたはアリールであり、そし
て ｎは、上述した通りである〕、 （式中、ｎおよびｎ′は同一または異なりそしてそれぞ
れｎに対して上述した通りであり、R10およびR10′は、
同一または異なりそしてそれぞれR10に対して上述した
通りでありそしてR11は上述した通りである）、 （式中、ｐは１、２、３、４、５または６の整数であり
そしてR11は上述した通りである）、 （式中、ｑは０または１、２、３または４の整数であ
る）、 （式中、R2およびR2′は同一または異なりそしてそれぞ
れR2に対して上述した通りである）、 であり、 AA6は 〔式中、R13は、 −（CH2）ｎ−CO2H（式中、ｎは上述した通りであ
る）、 −（CH2）ｎ−OH（式中、ｎは上述した通りであ
る）、 （式中、ｎ、R3およびR4は上述した通りである）、 （式中、R14は水素または−CH2−CO2Hである）であり、 R12は、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシク
ロアルキルであり、 R11およびｎは上述した通りである〕、 （式中、ｎおよびｎ′は同一または異なりそしてそれぞ
れｎに対して上述した通りであり、R12およびR12′は同
一または異なりそしてそれぞれR12に対して上述した通
りでありそしてR11およびR13は上述した通りである）、 （式中、R12、R12′およびR12″は、同一または異なり
そしてそれぞれR12に対して上述した通りであり、そし
てR11、R13およびｎは上述した通りである）、 （式中、ｎおよびｎ′は同一または異なりそしてそれぞ
れｎに対して上述した通りであり、R12、R12′およびR
12″は同一または異なりそしてそれぞれR12に対して上
述した通りでありそしてR11およびR13は上述した通りで
ある）、 （式中、R11およびR13は上述した通りである）、 （式中、R11およびR13は上述した通りである）、 （式中、R11およびR13は上述した通りである）、 （式中、R8およびR9は同一または異なりそしてそれぞれ
R8およびR9に対して上述した通りでありそしてR13は上
述した通りである）、 （式中、R8およびR9は同一または異なりそしてそれぞれ
R8およびR9に対して上述した通りでありそしてR13は上
述した通りである）、 （式中、R8、R11およびR13は上述した通りである）、 および （式中、R11、R13およびｐは上述した通りである） であり、 AA1の における立体化学はＤであり、 AA2、AA3、AA4またはAA5の における立体化学はＤ、ＬまたはDLでありそして AA6の における立体化学はＬであり、そして AA1が （式中、 は、Ｄ立体化学である）、または （式中、 は、Ｄ立体化学である） であり、 AA2が （式中、 は、Ｌ立体化学である） であり、 AA3が （式中、 は、Ｌ立体化学である） であり、 AA4およびAA5がそれぞれ （式中、 は、Ｌ立体化学である） であり、 AA6が （式中、 は、Ｌ立体化学である） である化合物を除く。
エンドセリンの上昇したレベルは、心臓血管系に関係
した疾患ならびに種々な代謝および内分泌学的疾患を包
含する多数の病態生理学的条件に関与するものと仮定さ
れている。エンドセリンのアンタゴニストとして、式Ｉ
の化合物は、エンドセリンの上昇したレベル、急性およ
び慢性の腎不全、高血圧症、心筋梗塞、代謝的、内分泌
学的および神経学的疾患、うっ血性心不全、エンドトキ
シンショック、クモ膜下出血、不整脈、喘息、子癇前
症、レイノ病、経皮経管冠動脈拡張術および再狭窄、ア
ンギナ、癌、肺高血圧症、虚血性疾患、胃粘膜損傷、虚
血性腸疾患および糖尿病の治療に有用である。
さらに、本発明の他の実施化は、前述した治療方法に
おいて単位投与形態の式Ｉの化合物の有効量を投与する
ための医薬組成物に関するものである。
最後に、本発明は、式Ｉの化合物を製造する方法に関
するものである。
発明の詳細な説明 式Ｉの化合物において、“アルキル”なる用語は、１
〜12個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の炭化
水素基を意味しそして、例えばメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第２ブチル、イソ
ブチル、第３ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ
−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、
ウンデシル、ドデシルなどを包含する。
“アルケニル”なる用語は、２〜12個の炭素原子を有
する直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味
し、そして、例えばエテニル、２−プロペニル、１−ブ
テニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニ
ル、３−メチル−３−ブテニル、１−ヘキセニル、２−
ヘキセニル、３−ヘキセニル、３−ヘプテニル、１−オ
クテニル、１−ノネニル、１−デセニル、１−ウンデセ
ニル、１−ドデセニルなどを包含する。
“アルキニル”なる用語は、２〜12個の炭素原子を有
する直鎖状または分枝鎖状の三重結合不飽和炭化水素基
を意味しそして例えばエチニル、２−プロピニル、１−
ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニ
ル、３−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニ
ル、３−ヘキシニル、３−ヘプチニル、１−オクチニ
ル、２−オクチニル、１−ノニニル、２−ノニニル、３
−ノニニル、４−ノニニル、１−デシニル、２−デシニ
ル、２−ウンデシニル、３−ウンデシニル、３−ドデシ
ニルなどを包含する。
“シクロアルキル”なる用語は、３〜12個の炭素原子
を有する飽和の炭化水素環、例えば、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アン
ダマンチルなどを意味する。
“シクロアルキルアルキル”なる用語は、アルキル基
（アルキルは上述した通り）に結合した飽和の炭化水素
環を意味する。この飽和炭化水素環は、３〜12個の炭素
原子を含有する。このような基の例は、シクロプロピル
メチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチ
ル、アダマンチルメチルなどである。
“アルコキシ”および“チオアルコキシ”なる用語
は、Ｏ−アルキルまたはＳ−アルキル（アルキルは上述
した通り）である。
“アリール”なる用語は、芳香族基を意味し、そして
この芳香族基は、置換されていないかまたは上述したよ
うなアルキル、上述したようなアルコキシ、上述したよ
うなチオアルコキシ、ヒドロキシ、チオール、ニトロ、
ハロゲン、アミノ、 （式中、アルキルは上述した通りである）、 （式中、アルキルは上述した通りである）、 （式中、アルキルは上述した通りである）またはアリー
ルから選択された１〜４個の置換分により置換されたフ
ェニル基、ベンジル基、ナフチル基、ビフェニル基、ピ
レニル基、アントラセニル基またはフルオレニル基であ
る。
“ヘテロアリール”なる用語は、ヘテロ芳香族基を意
味しそしてこのヘテロ芳香族基は、置換されていないか
または上述したようなアルキル、上述したようなアリー
ル、上述したようなアルコキシ、上述したようなチオア
ルコキシ、ヒドロキシ、チオール、ニトロ、ハロゲン、
ホルミル、アミノ、 （式中、アルキルは上述した通りである）、 （式中、アルキルは上述した通りである）、 （式中、アルキルは上述した通りである）またはフェニ
ルから選択された１〜２個の置換分により置換された２
−または３−チエニル、２−または３−フラニル、２−
または３−ピロリル、２−、４−または５−イミダゾリ
ル、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−また
は５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリ
ル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−ま
たは５−イソキサゾリル、３−または５−1,2,4−トリ
アゾリル、４−または５−1,2,3−トリアゾリル、テト
ラゾリル、２−、３−または４−ピリジニル、３−、４
−または５−ピリダジニル、２−ピラジニル、２−、４
−または５−ピリミジニル、２−、３−、４−、５−、
６−、７−または８−キノリニル、１−、３−、４−、
５−、６−、７−または８−イソキノリニル、２−、３
−、４−、５−、６−または７−インドリル、２−、３
−、４−、５−、６−または７−ベンゾ〔ｂ〕チエニ
ル、または２−、４−、５−、６−または７−ベンゾキ
サゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイ
ミダゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾ
チアゾリルである。
“ヘテロシクロアルキル”なる用語は、２−または３
−テトラヒドロチエノ、２−または３−テトラヒドロフ
ラノ、２−または３−ピロリジノ、２−、４−または５
−チアゾリジノ、２−、４−または５−オキサゾリジ
ノ、２−、３−または４−ピペリジノ、Ｎ−モルホリニ
ルまたはＮ−チアモルホリニルを意味する。
“ハロゲン”は、弗素、塩素、臭素または沃素であ
る。
次の表は、本発明において使用される略号のリストお
よびその定義を示す。
式Ｉの化合物は、さらに医薬的に許容し得る酸付加塩
および（または）塩基塩を形成することができる。これ
らの形態は、すべて、本発明の範囲に含まれる。
式Ｉの化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩は、非毒
性の無機酸、例えば塩酸、硝酸、燐酸、硫酸、臭化水素
酸、沃化水素酸、弗化水素酸、亜燐酸などから誘導され
た塩、ならびに、非毒性の有機酸、例えば脂肪族モノ−
およびジ−カルボン酸、フェニル−置換されたアルカン
酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカンジオイック酸、芳
香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などから誘導さ
れた塩を包含する。このような塩は、硫酸塩、ピロ硫酸
塩、酸性硫酸塩、亜硫酸塩、酸性亜硫酸塩、硝酸塩、燐
酸塩、第二燐酸塩、第一燐酸塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸
塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、酢酸塩、
トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、
イソ酪酸塩、蓚酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリ
ン酸塩、セバシン酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、
マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル
安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタール酸塩、ベン
ゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢
酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、
メタンスルホン酸塩などを包含する。また、アミノ酸の
塩、例えばアルギネートなどおよびグルコン酸塩、ガラ
クトウロン酸塩も企図される〔例えば、Berge S.M.等、
“Pharmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical
Science,66,1〜19頁（1977）参照〕。
この塩基性化合物の酸付加塩は、普通の方法で、遊離
塩基形態を塩を生成するのに十分な量の所望の酸と接触
させることによって製造される。好ましくは、式Ｉのペ
プチドは、所望の塩基の水溶液を得られるpHが４より低
くなるように処理することにより酸塩に変換されうる。
溶液をC18カートリッジを通して通過させてペプチドを
吸収させ、豊富な量の水で洗浄し、ペプチドを極性有機
溶剤、例えばメタノール、アセトニトリルなどで溶離し
そして減圧下で濃縮し次いで凍結乾燥することによって
単離する。遊離塩基形態は、塩形態を塩基と接触させそ
して普通の方法で遊離塩基を単離することにより再生す
ることができる。遊離塩基形態は、極性溶剤中の溶解性
のようなある物理的性質においてそれぞれの塩形態とは
若干異なっているけれども、本発明の目的に対して塩は
遊離塩基と均等である。
医薬的に許容し得る塩基付加塩は、金属またはアミ
ン、例えばアルカリおよびアルカリ土類金属または有機
アミンを使用して形成される。陽イオンとして使用され
る金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、
カルシウムなどである。適当なアミンの例は、N,N′−
ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリ
ン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エ
チレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよびプロカイ
ンである〔例えば、Berge S.M.等、“Pharmaceutical S
alts",Journal of Pharmaceutical Science,66,1〜19頁
（1977）参照〕。
酸性化合物の塩基付加塩は、普通の方法で、遊離酸形
態を塩を生成するのに十分な量の所望の塩基と接触させ
ることによって製造される。好ましくは、式Ｉのペプチ
ドは、得られるpHが９より大である所望の塩基の水溶液
で処理することによって塩基塩に変換することができ
る。溶液C18カートリッジを通して通過させてペプチド
を吸収させ、豊富な量の水で洗浄し、ペプチドを極性有
機溶剤、例えばメタノール、アセトニトリルなどで溶離
し、そして減圧下で濃縮しそして凍結乾燥することによ
って単離する。遊離酸形態は、塩形態を酸と接触させそ
して普通の方法で遊離酸を単離することによって、再生
することができる。遊離酸形態は、極性溶剤中の溶解性
のようなある物理的性質においてそれぞれの塩形態とは
若干異なっているけれども、本発明の目的に対して塩は
遊離酸と均等である。
本発明の化合物のあるものは、非溶媒和形態ならびに
水和形態を包含する溶媒和形態で存在することができ
る。一般に、水和形態を包含する溶媒和形態は、非溶媒
和形態と均等でありそして本発明の範囲に包含される。
本発明の化合物のあるものは、１個または２個以上の
キラル中心を有しておりそしてそれぞれの中心は、Ｒ
（Ｄ）またはＳ（Ｌ）配置として存在することができ
る。本発明は、すべてのエナンチオマーおよびエピマー
形態ならびにこれらの適当な混合物を包含する。
式Ｉの好ましい化合物は、 AA1が、 〔式中、Ｒは 水素、 アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 アリール、 ヘテロアリール、 フルオレニルメチル、 （式中、R3およびR4は、同一または異なりそして水素、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、
シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリールま
たはフルオレニルメチルである）、 （式中、R3およびR4は同一または異なりそして上述した
通りである）、 （式中、R3およびR4は同一または異なりそして上述した
通りである）、 （式中、R3およびR4は上述した通りである）、または （式中、R3′は、Ｆ、Cl、BrまたはＩである）であり、 ｎは、０であり、 R2は、水素またはメチルであり、 ｎ′は、０または１、２または３の整数であり、そし
て R2′は、水素、トリチル、アリール、ヘテロアリー
ル、ヘテロシクロアルキル、 （式中、R3およびR4は同一または異なりそして上述した
通りである）である〕、 〔式中、R7は水素、アルキル、アリールまたはヘテロア
リールであり、R8およびR9は同一または異なりそしてそ
れぞれ水素またはアルキルである〕、 〔式中、R2″、R2およびR2′は同一または異なりそ
してそれぞれ水素、アルキル、アリールまたはヘテロア
リールであり（但し、R2″、R2およびR2′の少なく
とも１個はアリールまたはヘテロアリールである）そし
てR2、ｎおよびｎ′は上述した通りである〕、または 〔式中、R7およびR7′は、同一または異なりそしてそれ
ぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールまた
はヘテロアリールである〕 であり、 AA2、AA3、AA4およびAA5が、それぞれ独立して存在し
ないかまたはそれぞれ独立して、 Ahp、 Dip、 Apa、 Pro、 Pheまたは 〔式中、R11は水素またはメチルであり、 ｎは、０であり、 R10は、水素またはメチルであり、 ｎ′は、０または１、２、３または４の整数であり、 R10′は、 水素、 アルキル、 シクロアルキル、 アルケニル、 アルキニル、 OR3″（式中、R3″は水素、アルキル、アルケニル、
シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであ
る）、 （式中、R3″およびR4′は同一または異なりそしてそれ
ぞれR3″に対して上述した通りである）、 （式中、R3″およびR4′は同一または異なりそしてそれ
ぞれR3″に対して上述した通りである）、 （式中、R3″は上述した通りである）、 （式中、R5は、上述した通りである）、 （式中、R3″は上述した通りである）、 −Ｓ（Ｏ）mR3″（式中、ｍは０または１または２の
整数でありそしてR3″は、R3″が水素でない以外は上述
した通りである）、 （式中、R4′は上述した通りである）である〕であり、 AA6が 〔式中、R11は水素またはメチルであり、 ｎは０であり、 R12は水素またはメチルであり、 ｎ′は０または１、２または３の整数であり、 R12′はアリールまたはヘテロアリールであり、 R13は、 −（CH2）ｎ−CO2H（式中、ｎは上述した通りであ
る）、 −（CH2）ｎ−OH（式中、ｎは上述した通りであ
る）、 （式中、ｎ、R3およびR4は上述した通りである）、 （式中、R14は水素または−CH2−CO2Hである）であ
る〕、または 〔式中、R8およびR9は、同一または異なりそしてそれぞ
れR9に対して上述した通りでありそしてR13は上述した
通りでありそしてR8′は水素、ホルミル、アセチル、
Ｚ、Boc、Bzlまたはアルキルである〕であり、 AA1の における立体化学がＤであり、AA2、AA3、AA4およびAA5
の における立体化学がＤ、ＬまたはDLでありそしてAA6の における立体化学がＬである化合物である。
式Ｉのもっとも好ましい化合物は、 AA1が 〔式中、Ｒは 水素、 アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 アリール、 ヘテロアリール、 フルオレニルメチル、 （式中、R3およびR4は、同一または異なりそしてそれぞ
れ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロア
ルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロア
リールまたはフルオレニルメチルである）、 （式中、R3およびR4は、同一または異なりそしてそれぞ
れ上述した通りである）、 （式中、R3およびR4は同一または異なりそしてそれぞれ
上述した通りである）、 （式中、R3およびR4は上述した通りである）、または （式中、R3′はＦ、Cl、BrまたはＩである）であり、 R2は、水素またはメチルであり、 ｎは０であり、そして ｎ′は０または１、２または３の整数である〕であ
り、 AA2が、 Apa、 Aha、 Dip、 Ｄ−Phe、 Phe、 HomoArg、 Argまたは 〔R11は、水素またはメチルであり、 ｎは０であり、 R10は水素またはメチルであり、 ｎ′は０または１、２、３、４または５の整数であ
り、そして R10′は、 アルキル、 OH、 （式中、R3″およびR4′は同一または異なりそしてそれ
ぞれ水素、アルキルまたはアリールである）、 （式中、R3″およびR4′は上述した通りである）、 （式中、R4′は上述した通りである）、 −Ｓ（Ｏ）mR3″（式中、ｍは０または１または２の
整数でありそしてR3″が水素でない以外は上述した通り
である）である〕であり、 AA3が、 Lys、 Tyr、 Pheまたは 〔式中、 R11は水素またはメチルであり、 ｎは０であり、 R10は水素またはメチルであり、 ｎ′は０または１、２または３の整数であり、 R10′は、 アルキル、 アリール、 （式中、R3″およびR4′は上述した通りである）、 （式中、R4′は上述した通りである）である〕であり、 AA4およびAA5が、それぞれ、 Phe、 Lys、 Glu、 Proまたは 〔式中、 R11は水素またはメチルであり、 ｎは０であり、 R10は水素またはメチルであり、 ｎ′は０であり、そして R10′はアルキルまたはシクロアルキルである〕であ
り、 AA6が 〔式中、 R11は水素またはメチルであり、 ｎは０であり、 R12は水素またはメチルであり、 ｎ′は０または１、２または３の整数であり、 R12′はアリールまたはヘテロアリールであり、 R13は −（CH2）ｎ−CO2H（式中、ｎは０または１、２、
３、４、５または６の整数である）、 −（CH2）ｎ−OH（式中、ｎは０または１、２、３、
４、５または６の整数である）、または （式中、ｎ、R3およびR4は上述した通りである）、 （式中、R14は水素または−CH2CO2Hである）である〕で
あり、 AA1の における立体化学がＤであり、 AA2、AA3、AA4またはAA5の における立体化学が、ＤまたはＬであり、そして AA6の における立体化学がＬである化合物である。
式Ｉのより好ましい化合物は、AA1が、 Ｄ−Adm、 Ｄ−Ana、 Ｄ−Chx、 Ｄ−Dip、 Ｄ−Dopa、 Ｄ−Bip、 Ｄ−His、 Ｄ−His（Dnp）、 Ｄ−２−Nal、 Ｄ−１−Nal、 Ｄ−Phe、 Ｄ−Pmp、 Ｄ−Pgl、 Ｄ−Tyr、 Ｄ−Tyr（OMe）、 Ｄ−Tyr（OEt）、 Ｄ−Tyr（OtBu）、 Ｄ−Trp、 Ｄ−Trp（For）、 Ｄ−Tic、 Ｄ−Tza、 Ｄ−Pyr、 Ac−Ｄ−Adm、 Ac−Ｄ−Ana、 Ac−Ｄ−Chx、 Ac−Ｄ−Dip、 Ac−Ｄ−Dopa、 Ac−Ｄ−Bip、 Ac−Ｄ−His、 Ac−Ｄ−His（Dnp）、 Ac−Ｄ−２−Nal、 Ac−Ｄ−１−Nal、 Ac−Ｄ−Ｎ−MeDip、 Ac−Ｄ−Phe、 Ac−Ｄ−Pgl、 Ac−Ｄ−Pmp、 Ac−Ｄ−Tyr、 Ac−Ｄ−Tyr（OMe）、 Ac−Ｄ−Tyr（OEt）、 Ac−Ｄ−Tyr（OtBu）、 Ac−Ｄ−Trp、 Ac−Ｄ−Trp（For）、 Ac−Ｄ−Tic、 Ac−Ｄ−Tza、 Ac−Ｄ−Pyr、 Ada−Ｄ−Adm、 Ada−Ｄ−Ana、 Ada−Ｄ−Chx、 Ada−Ｄ−Dip、 Ada−Ｄ−Dopa、 Ada−Ｄ−Bip、 Ada−Ｄ−His、 Ada−Ｄ−His（Dnp）、 Ada−Ｄ−２−Nal、 Ada−Ｄ−１−Nal、 Ada−Ｄ−Pmp、 Ada−Ｄ−Phe、 Ada−Ｄ−Pgl、 Ada−Ｄ−Tyr、 Ada−Ｄ−Tyr（OMe）、 Ada−Ｄ−Tyr（OEt）、 Ada−Ｄ−Tyr（OtBu）、 Ada−Ｄ−Trp、 Ada−Ｄ−Trp（For）、 Ada−Ｄ−Tic、 Ada−Ｄ−Tza、 Ada−Ｄ−Pyr、 Adoc−Ｄ−Adm、 Adoc−Ｄ−Ana、 Adoc−Ｄ−Chx、 Adoc−Ｄ−Dip、 Adoc−Ｄ−Dopa、 Adoc−Ｄ−Bip、 Adoc−Ｄ−His、 Adoc−Ｄ−His（Dnp）、 Adoc−Ｄ−２−Nal、 Adoc−Ｄ−１−Nal、 Adoc−Ｄ−Phe、 Adoc−Ｄ−Pmp、 Adoc−Ｄ−Pgl、 Adoc−Ｄ−Tyr、 Adoc−Ｄ−Tyr（OMe）、 Adoc−Ｄ−Tyr（OEt）、 Adoc−Ｄ−Tyr（OtBu）、 Adoc−Ｄ−Trp、 Adoc−Ｄ−Trp（For）、 Adoc−Ｄ−Tic、 Adoc−Ｄ−Tza、 Adoc−Ｄ−Pyr、 Boc−Ｄ−Adm、 Boc−Ｄ−Ana、 Boc−Ｄ−Chx、 Boc−Ｄ−Dip、 Boc−Ｄ−Dopa、 Boc−Ｄ−Bip、 Boc−Ｄ−His、 Boc−Ｄ−His（Dnp）、 Boc−Ｄ−２−Nal、 Boc−Ｄ−１−Nal、 Boc−Ｄ−Phe、 Boc−Ｄ−Pmp、 Boc−Ｄ−Pgl、 Boc−Ｄ−Tyr、 Boc−Ｄ−Tyr（OMe）、 Boc−Ｄ−Tyr（OEt）、 Boc−Ｄ−Tyr（OtBu）、 Boc−Ｄ−Trp、 Boc−Ｄ−Trp（For）、 Boc−Ｄ−Tic、 Boc−Ｄ−Tza、 Boc−Ｄ−Pyr、 Ｚ−Ｄ−Adm、 Ｚ−Ｄ−Ana、 Ｚ−Ｄ−Chx、 Ｚ−Ｄ−Dip、 Ｚ−Ｄ−Dopa、 Ｚ−Ｄ−Bip、 Ｚ−Ｄ−His、 Ｚ−Ｄ−His（Dnp）、 Ｚ−Ｄ−２−Nal、 Ｚ−Ｄ−１−Nal、 Ｚ−Ｄ−Phe、 Ｚ−Ｄ−Pmp、 Ｚ−Ｄ−Pgl、 Ｚ−Ｄ−Tyr、 Ｚ−Ｄ−Tyr（OMe）、 Ｚ−Ｄ−Tyr（OEt）、 Ｚ−Ｄ−Tyr（OtBu）、 Ｚ−Ｄ−Trp、 Ｚ−Ｄ−Trp（For）、 Ｚ−Ｄ−Tic、 Ｚ−Ｄ−Tza、 Ｚ−Ｄ−Pyr、 Fmoc−Ｄ−Adm、 Fmoc−Ｄ−Ana、 Fmoc−Ｄ−Chx、 Fmoc−Ｄ−Dip、 Fmox−Ｄ−Dopa、 Fmoc−Ｄ−Bip、 Fmoc−Ｄ−His、 Fmoc−Ｄ−His（Dnp）、 Fmoc−Ｄ−２−Nal、 Fmoc−Ｄ−１−Nal、 Fmoc−Ｄ−Phe、 Fmoc−Ｄ−Pmp、 Fmoc−Ｄ−Pgl、 Fmoc−Ｄ−Tyr、 Fmoc−Ｄ−Tyr（OMe）、 Fmoc−Ｄ−Tyr（OEt）、 Fmoc−Ｄ−Tyr（OtBu）、 Fmoc−Ｄ−Trp、 Fmoc−Ｄ−Trp（For）、 Fmoc−Ｄ−Tic、 Fmoc−Ｄ−Tza、 Fmoc−Ｄ−Pyr、 Et−Ｄ−Dip、 Bz−Ｄ−Dip、 Pya−Ｄ−Dip、 Cxl−Ｄ−Dip、 Ada−Ｄ−Dip、 Cxl（Ｕ）−Ｄ−Dip、 Me（Ｕ）−Ｄ−Dip、 tBu−Ｄ−Dip、 CF3CO−Ｄ−Dipであり； AA2がAla、 Alg、 Aha、 Apa、 Arg、 Asn、 Asp、 Dab、 Ｄ−Dip、 Glu、 Gln、 Gly、 HomoArg、 HomoGlu、 HomoLys、 Ile、 Leu、 Ｄ−Leu、 Lys、 Ｄ−Ｎ−MeLeu、 Met、 Met（Ｏ）、 Met（O2）、 Nva、 Nle、 Orn、 Phe、 Ｄ−Phe、 Tyr、 Val であるかまたはAA2が存在せず； AA3がAsn、 Asp、 Ｄ−Asp、 Ｎ−MeAsp、 Glu、 Gln、 Lys、 HomoPhe、 Phe、 Tyr であるかまたはAA3が存在せず； AA4がAla、 Chx、 Gly、 Glu、 Ile、 Ｄ−Ile、 Leu、 Lys、 Nle、 Ｎ−MeIle、 Nva、 Phe、 Pro、 Val であるかまたはAA4が存在せず； AA5がAla、 Chx、 Gly、 Ile、 Ｄ−Ile、 Leu、 Lys、 Nle、 Ｎ−MeIle、 Nva、 Phe、 Val であるかまたはAA5が存在せず；そして AA6が２−Nal、 １−Nal、 Ｎ−MeTrp、 Phe、 Pyr、 Trp、 Trp−NH2、 Tyr（OMe）、 Tyr（OEt）、 Tyr（Ot−Bu）、 Tyr、 Trp−Gly、 Trp−Asp、 Trp（For）、 Dip、 Phe、または である化合物である。
特に価値ある化合物は、次の通りである。
Ｄ−Phe−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ｄ−His（Dnp）−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ｄ−Trp−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ｄ−Tyr−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ｄ−Tyr（OMe）−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ｄ−Tyr（OEt）−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ｄ−２−Nal−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ｄ−１−Nal−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ｄ−Pgl−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ｄ−Pyr−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ｄ−Tic−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ｄ−Bip−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−His（Dnp）−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Trp−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OMe）−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OEt）−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−２−Nal−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−１−Nal−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Pgl−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Pyr−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tic−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Bip−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Fmoc−Ｄ−Phe−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Fmoc−Ｄ−His−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Fmoc−Ｄ−Trp−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Fmoc−Ｄ−Tyr−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Fmoc−Ｄ−Tyr（OMe）−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Fmoc−Ｄ−Tyr（OEt）−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Fmoc−Ｄ−２−Nal−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Fmoc−Ｄ−１−Nal−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Fmoc−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Fmoc−Ｄ−Bip−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ada−Ｄ−Phe−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ada−Ｄ−His−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ada−Ｄ−Trp−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ada−Ｄ−Tyr−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ada−Ｄ−Tyr（OMe）−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ada−Ｄ−Tyr（OEt）−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ada−Ｄ−２−Nal−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ada−Ｄ−１−Nal−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ada−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ada−Ｄ−Bip−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Ｄ−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−His−Ｄ−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Trp−Ｄ−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr−Ｄ−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OMe）−Ｄ−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OEt）−Ｄ−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−２−Nal−Ｄ−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−１−Nal−Ｄ−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Ｄ−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Bip−Ｄ−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Ile−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−His−Ile−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Trp−Ile−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr−Ile−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OMe）−Ile−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OEt）−Ile−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−２−Nal−Ile−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−１−Nal−Ile−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Ile−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Bip−Ile−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Val−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−His−Val−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Trp−Val−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr−Val−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OMe）−Val−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OEt）−Val−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−２−Nal−Val−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−１−Nal−Val−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Val−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Bip−Val−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Dab−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−His−Dab−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Trp−Dab−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OMe）−Dab−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OEt）−Dab−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−２−Nal−Dab−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−１−Nal−Dab−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Dab−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Bip−Dab−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Arg−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−His−Arg−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Trp−Arg−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OMe）−Arg−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OEt）−Arg−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−２−Nal−Arg−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−１−Nal−Arg−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Arg−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Bip−Arg−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Phe−HomoLys−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−His−HomoLys−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Trp−HomoLys−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OMe）−HomoLys−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OEt）−HomoLys−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−２−Nal−HomoLys−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−１−Nal−HomoLys−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−HomoLys−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Bip−HomoLys−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−His−Glu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Trp−Glu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OMe）−Glu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OEt）−Glu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−２−Nal−Glu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−１−Nal−Glu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Glu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Bip−Glu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Phe−HomoGlu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−His−HomoGlu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Trp−HomoGlu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OMe）−HomoGlu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OEt）−HomoGlu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−２−Nal−HomoGlu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−１−Nal−HomoGlu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−HomoGlu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Bip−HomoGlu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Asp−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−His−Asp−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Trp−Asp−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OMe）−Asp−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OEt）−Asp−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−２−Nal−Asp−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−１−Nal−Asp−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Asp−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Bip−Asp−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Lys−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−His−Lys−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Trp−Lys−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr−Lys−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OMe）−Lys−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OEt）−Lys−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−２−Nal−Lys−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−１−Nal−Lys−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Lys−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Bip−Lys−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Orn−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−His−Orn−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Trp−Orn−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr−Orn−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OMe）−Orn−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OEt）−Orn−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−２−Nal−Orn−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−１−Nal−Orn−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Orn−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Bip−Orn−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Gln−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−His−Gln−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Trp−Gln−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr−Gln−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OMe）−Gln−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OEt）−Gln−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−２−Nal−Gln−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−１−Nal−Gln−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Gln−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Bip−Gln−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Leu−Glu−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−His−Leu−Glu−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Trp−Leu−Glu−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr−Leu−Glu−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OMe）−Leu−Glu−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OEt）−Leu−Glu−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−２−Nal−Leu−Glu−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−１−Nal−Leu−Glu−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Leu−Glu−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Bip−Leu−Glu−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Leu−Asn−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−His−Leu−Asn−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Trp−Leu−Asn−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr−Leu−Asn−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OMe）−Leu−Asn−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OEt）−Leu−Asn−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−２−Nal−Leu−Asn−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−１−Nal−Leu−Asn−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asn−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Bip−Leu−Asn−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Leu−Phe−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−His−Leu−Phe−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Trp−Leu−Phe−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OMe）−Leu−Phe−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OEt）−Leu−Phe−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−２−Nal−Leu−Phe−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−１−Nal−Leu−Phe−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Leu−Phe−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Bip−Leu−Phe−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Glu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Leu−Asp−Val−Ile−Trp; Ac−Ｄ−His−Leu−Asp−Val−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Trp−Leu−Asp−Val−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr−Leu−Asp−Val−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OMe）−Leu−Asp−Val−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OEt）−Leu−Asp−Val−Ile−Trp; Ac−Ｄ−２−Nal−Leu−Asp−Val−Ile−Trp; Ac−Ｄ−１−Nal−Leu−Asp−Val−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Val−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Bip−Leu−Asp−Val−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Leu−Asp−Chx−Ile−Trp; Ac−Ｄ−His−Leu−Asp−Chx−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Trp−Leu−Asp−Chx−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr−Leu−Asp−Chx−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OMe）−Leu−Asp−Chx−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OEt）−Leu−Asp−Chx−Ile−Trp; Ac−Ｄ−２−Nal−Leu−Asp−Chx−Ile−Trp; Ac−Ｄ−１−Nal−Leu−Asp−Chx−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Chx−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Bip−Leu−Asp−Chx−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Leu−Asp−Ｄ−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−His−Leu−Asp−Ｄ−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Trp−Leu−Asp−Ｄ−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr−Leu−Asp−Ｄ−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OMe）−Leu−Asp−Ｄ−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OEt）−Leu−Asp−Ｄ−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−２−Nal−Leu−Asp−Ｄ−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−１−Nal−Leu−Asp−Ｄ−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ｄ−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Bip−Leu−Asp−Ｄ−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Leu−Asp−Ile−Ｄ−Ile−Trp; Ac−Ｄ−His−Leu−Asp−Ile−Ｄ−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Trp−Leu−Asp−Ile−Ｄ−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr−Leu−Asp−Ile−Ｄ−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OMe）−Leu−Asp−Ile−Ｄ−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OEt）−Leu−Asp−Ile−Ｄ−Ile−Trp; Ac−Ｄ−２−Nal−Leu−Asp−Ile−Ｄ−Ile−Trp; Ac−Ｄ−１−Nal−Leu−Asp−Ile−Ｄ−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ile−Ｄ−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Bip−Leu−Asp−Ile−Ｄ−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Leu−Asp−Ile−Val−Trp; Ac−Ｄ−His−Leu−Asp−Ile−Val−Trp; Ac−Ｄ−Trp−Leu−Asp−Ile−Val−Trp; Ac−Ｄ−Tyr−Leu−Asp−Ile−Val−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OMe）−Leu−Asp−Ile−Val−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OEt）−Leu−Asp−Ile−Val−Trp; Ac−Ｄ−２−Nal−Leu−Asp−Ile−Val−Trp; Ac−Ｄ−１−Nal−Leu−Asp−Ile−Val−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ile−Val−Trp; Ac−Ｄ−Bip−Leu−Asp−Ile−Val−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Leu−Asp−Ile−Chx−Trp; Ac−Ｄ−His−Leu−Asp−Ile−Chx−Trp; Ac−Ｄ−Trp−Leu−Asp−Ile−Chx−Trp; Ac−Ｄ−Tyr−Leu−Asp−Ile−Chx−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OMe）−Leu−Asp−Ile−Chx−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OEt）−Leu−Asp−Ile−Chx−Trp; Ac−Ｄ−２−Nal−Leu−Asp−Ile−Chx−Trp; Ac−Ｄ−１−Nal−Leu−Asp−Ile−Chx−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ile−Chx−Trp; Ac−Ｄ−Bip−Leu−Asp−Ile−Chx−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Leu−Asp−Ile−Ile−２−Nal; Ac−Ｄ−His−Leu−Asp−Ile−Ile−２−Nal; Ac−Ｄ−Trp−Leu−Asp−Ile−Ile−２−Nal; Ac−Ｄ−Tyr−Leu−Asp−Ile−Ile−２−Nal; Ac−Ｄ−Tyr（OMe）−Leu−Asp−Ile−Ile−２−Nal; Ac−Ｄ−Tyr（OEt）−Leu−Asp−Ile−Ile−２−Nal; Ac−Ｄ−２−Nal−Leu−Asp−Ile−Ile−２−Nal; Ac−Ｄ−１−Nal−Leu−Asp−Ile−Ile−２−Nal; Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ile−Ile−２−Nal; Ac−Ｄ−Bip−Leu−Asp−Ile−Ile−２−Nal; Ac−Ｄ−Phe−Leu−Asp−Ile−Ile−１−Nal; Ac−Ｄ−His−Leu−Asp−Ile−Ile−１−Nal; Ac−Ｄ−Trp−Leu−Asp−Ile−Ile−１−Nal; Ac−Ｄ−Tyr−Leu−Asp−Ile−Ile−１−Nal; Ac−Ｄ−Tyr（OMe）−Leu−Asp−Ile−Ile−１−Nal; Ac−Ｄ−Tyr（OEt）−Leu−Asp−Ile−Ile−１−Nal; Ac−Ｄ−２−Nal−Leu−Asp−Ile−Ile−１−Nal; Ac−Ｄ−１−Nal−Leu−Asp−Ile−Ile−１−Nal; Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ile−Ile−１−Nal; Ac−Ｄ−Bip−Leu−Asp−Ile−Ile−１−Nal; Ac−Ｄ−His−Leu−Ｄ−Asp−Ile−Ｄ−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Leu−Ｄ−Asp−Ile−Ｄ−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Bip−Leu−Ｄ−Asp−Ile−Ｄ−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Leu−Ｄ−Asp−Ile−Ｄ−Ile−Trp; Ac−Ｄ−２−Nal−Leu−Ｄ−Asp−Ile−Ｄ−Ile−Tr
p; Ac−Ｄ−１−Nal−Leu−Ｄ−Asp−Ile−Ｄ−Ile−Tr
p; Ac−Ｄ−Trp−Leu−Ｄ−Asp−Ile−Ｄ−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Asn−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Phe−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Ｎ−MeDip−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ile−Ile−Ｎ−MeTrp; Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ile−Ｎ−MeIle−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ｎ−MeIle−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Leu−Ｎ−MeAsp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Ｎ−MeLeu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−His−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Trp−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OMe）−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr（OEt）−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−２−Nal−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−１−Nal−Asp−Ile−Ile−Trp; Ada−Ｄ−Phe−Asp−Ile−Ile−Trp; Ada−Ｄ−His−Asp−Ile−Ile−Trp; Ada−Ｄ−Trp−Asp−Ile−Ile−Trp; Ada−Ｄ−Tyr−Asp−Ile−Ile−Trp; Ada−Ｄ−Tyr（OMe）−Asp−Ile−Ile−Trp; Ada−Ｄ−Tyr（OEt）−Asp−Ile−Ile−Trp; Ada−Ｄ−２−Nal−Asp−Ile−Ile−Trp; Ada−Ｄ−１−Nal−Asp−Ile−Ile−Trp; Ada−Ｄ−Dip−Asp−Ile−Ile−Trp; Ada−Ｄ−Bip−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Asp−Ile−Ile−２−Nal; Ac−Ｄ−Phe−Asp−Ile−Ile−１−Nal; Ac−Ｄ−His−Asp−Ile−Ile−２−Nal; Ac−Ｄ−His−Asp−Ile−Ile−１−Nal; Ac−Ｄ−Tyr−Asp−Ile−Ile−２−Nal; Ac−Ｄ−Tyr−Asp−Ile−Ile−１−Nal; Ac−Ｄ−Tyr−Asp−Ile−Ile−２−Nal; Ac−Ｄ−Trp−Asp−Ile−Ile−１−Nal; Ac−Ｄ−Dip−Asp−Ile−Ile−２−Nal; Ac−Ｄ−Dip−Asp−Ile−Ile−１−Nal; Ac−Ｄ−Bip−Asp−Ile−Ile−２−Nal; Ac−Ｄ−Bip−Asp−Ile−Ile−１−Nal; Ac−Ｄ−Phe−Leu−Asp−Ile−Trp; Ac−Ｄ−His−Leu−Asp−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Tyr−Leu−Asp−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Trp−Leu−Asp−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp−Gly; Ac−Ｄ−His−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp−Gly; Ac−Ｄ−Trp−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp−Gly; Ac−Ｄ−Tyr（OMe）−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp−Gl
y; Ac−Ｄ−Tyr（OEt）−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp−Gl
y; Ac−Ｄ−２−Nal−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp−Gly; Ac−Ｄ−１−Nal−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp−Gly; Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp−Gly; Ac−Ｄ−Bip−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp−Gly; Ac−Ｄ−Phe−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp−Asp; Ac−Ｄ−His−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp−Asp; Ac−Ｄ−Trp−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp−Asp; Ac−Ｄ−Tyr（OEt）−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp−As
p; Ac−Ｄ−Tyr（OEt）−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp−As
p; Ac−Ｄ−２−Nal−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp−Asp; Ac−Ｄ−１−Nal−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp−Asp; Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp−Asp; Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp−NH2; Ac−Ｄ−His−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Bppa−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ada−Ｄ−Phe−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Fmos−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Et−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Bz−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Pya−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Cxl−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ada−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Cxl（Ｕ）−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Me（Ｕ）−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; tBu−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; CF3CO−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Chx−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dopa−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ｄ−Pmp−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Pmp−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ｄ−Ana−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Ana−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Adm−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Ala−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Phe−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Ｄ−Phe−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Ｄ−Phe−Asp−Ile−Ile−Trp; Ｄ−Dip−Leu−Asn−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Leu−Tyr−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Leu−Asp−Ala−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Glu−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Phe−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ｎ−MeIle−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Lys−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ala−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Leu−Asp−Ile−Ala−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ile−Lys−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ile−Phe−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ile−Leu−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ile−Ile−Phe; Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ile−Ile−Tyr; Ac−Ｄ−Phe−Leu−Asp−Ile−Ile−Tyr; Ac−Ｄ−Phe−Leu−Asn−Pro−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Leu−Asp−Ala−Ile−Tyr; Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asn−Pro−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Asp−Phe−Ile−Trp; Ｄ−Dip−Tyr−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Apa−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Ｄ−Dip−Asp−Ile−Trp;および Ac−Ｄ−Dip−Ahp−Ile−Ile−Trp; またはこれらの化合物の医薬的に許容し得る酸または塩
基付加塩。
式Ｉの化合物は、エンドセリンの価値あるアンタゴニ
ストである。使用した試験は、式Ｉの化合物がエンドセ
リンアンタゴニスト活性，を有していることを示す。
ラットの心室結合検査 すなわち、式Ｉの化合物を、受容体検査における〔
125I〕−ET−１（〔125I〕−エンドセリン−１）結合を
阻害する化合物の能力について試験した。式Ｉの化合物
の結合は、プロテアーゼ阻害剤を含有する50mMトリス
（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩酸塩（トリス−HC
l）（pH7.4）、5mMエチレンジアミン四酢酸（EDTA）、2
mMエチレングリコールビス（β−アミノエチルエーテ
ル）N,N,N′,N−テトラ酢酸（EGTA）、100μＭフェニル
メチルスルホニルフルオライド（PMSF）および100μＭ
プロテアーゼインヒビター含有バシトラシン（全容量0.
5m）中で式Ｉの化合物を〔125I〕−ET−１および組織
〔ラットの心室（10μｇ）〕と一緒に培養（37℃で２時
間）することにより測定される。IC50値は、質量−作用
（Langmuir）式に対す非線形回帰カーブ−フィッティン
グを計量することにより計算される。
エンドセリン受容体結合検査−Ａ（ETA） 〔125I〕−ET−１の完全細胞結合 使用した材料および条件： 細胞 使用した細胞は、48−ウエル皿（1cm2）中で増殖した
ウサギの腎動脈血管平滑筋細胞（融合性細胞）である。
増殖培地 増殖培地は、10％のウシ胎仔血清および抗生物質（ペ
ニシリン／ストレプトマイシン／フンギゾン）を含有す
るDulbeccos Modified Eagles/Ham's F12である。
検査緩衝液 検査緩衝液は、ペニシリン／ストレプトマイシン／フ
ンギゾン（0.5％）およびウシ血清アルブミン（1mg/m
）を補足したハンクの塩（Hank's salts）および25mM
ヘペス緩衝液（Gibco 380−2350AJ）を含有する培地199
である。
〔125I〕−ET−１ Amersham放射性沃素結合したエンドセリン−１
〔125I〕−ET−１を、20,000cpm/0.25m（25pM）の最
終濃度で使用した。
プロトコール 第一に、0.5mの温検査緩衝液（上述した）を吸引し
た増殖培地に加えそして37℃の水浴中で２〜３時間予備
培養する（５％の二酸化炭素にもどさない）。第二に、
検査緩衝液を除去し、皿を氷上におきそして上述した冷
検査緩衝液150μをそれぞれのウエルに加える。第三
に、冷〔125I〕−ET−１および競合リガンドのそれぞれ
50mを溶液に加える（可能ならば同時に）。次に、皿
を37℃の水浴中に約２時間おきそして15分ごとにおだや
かに撹拌する。シンク中の放射性培養混合物を捨てそし
てウエルを、冷燐酸塩緩衝化生理食塩水1mで３回洗浄
する。最後に、0.25M水酸化ナトリウム250mを加え、
回転器上で１時間撹拌し、そしてそれから、水酸化ナト
リウム抽出液をガンマカウンティング管に移しそして放
射能をカウントする。
エンドセリン受容体結合検査−Ｂ（ETB） ラットの小脳膜における〔125I〕−ET−１結合 使用した材料および条件： 組織緩衝液 この組織緩衝液は、20mMトリス（ヒドロキシメチル）
アミノメタン塩酸塩（Trizma）緩衝液、2mMエチレンジ
アミンテトラアセテート、100μＭフェニルメチルスル
ホニルフルオライドから製造する。
組織製剤 はじめに、凍結したラットの小脳膜の一部を解凍する
（0.5m中2mg）。次に膜0.5mを冷組織緩衝液4.5m
に加え、１分当り7,500回転で10秒細胞破砕（polytro
n）する。最後に、組織懸濁液を1/100（懸濁液0.1m＋
組織緩衝液9.9m）にうすめ、再び細胞破砕しそして氷
上におく。
稀釈緩衝液 ハンクの塩＋25mMヘペス＋1mg/mのウシ血清アルブ
ミンを有する培地199 〔125I〕−ET−１ Amersham〔125I〕−ET−１（稀釈緩衝液5.2mで〔
125I〕−ET−１の100mアリクオート当り２×106cpmの
アリクオート）を、使用するまで氷上におく（最終濃度
は、１管当り20,000cpmまたは25pMである）。
プロトコール 冷〔125I〕−ET−１および競合リガンドのそれぞれ50
mを、氷上の管に加える。組織150μをそれぞれの管
に混合し、簡単に撹拌し、それから、コツコツたたいて
すべての液体を底部に移動する（全検査容量＝250μ
）。それから、管を37℃の水浴中に２時間おく。
2.5mの冷水緩衝液（50mM Trizma緩衝液）をそれぞ
れの管に加え、濾過しそしてそれから管をさらに2.5m
の洗浄緩衝液で洗浄しそしてフイルターに加える。最後
に、フイルターをさらに冷洗浄緩衝液の2.5mで洗浄す
る。
フイルターをガンマカウンターで放射能についてカウ
ントする。
イノシトールホスフェート蓄積 式Ｉの化合物の機能活性は、第二メッセンジャーの細
胞内レベルを測定することによって、ラット−１細胞に
おいて測定される。すなわち、Muldoon L.L.等〔Journa
l of Biological Chemistry,Volume 264,8529−8536頁
（1989）〕およびDudley D.T.等〔Molecular Pharmacol
ogy,Volume 38,370−377頁（1990）〕によって説明され
ているように、細胞を〔3H〕−イノシトールで予め標識
しそしてアニオン交換クロマトグラフィーを使用してLi
+の存在下における全〔3H〕−イノシトールホスフェー
トのエンドセリン−刺激蓄積を監視する。アンタゴニス
ト活性は、エンドセリン−刺激イノシトールホスフェー
ト蓄積を減少する添加化合物の能力として評価される。
アラキドン酸放出検査 アンタゴニスト活性は、また、Reynolds E.,Mok L.
〔FASEB J.1991,５ A1066〕により説明されているよう
に、培養した血管平滑筋細胞におけるエンドセリン−刺
激アラキドン酸放出（AAR）を減少する添加化合物の能
力によって測定された。
要約すると、アンタゴニスト活性は、アラキドン酸放
出としての培養された血管平滑筋細胞におけるエンドセ
リン−刺激アラキドン酸放出を減少する添加した化合物
の能力によって測定される。〔3H〕アラキドン酸負荷培
地（LM）は、DMF/F12＋0.5％FCS×0.25mCi/m〔3H〕ア
ラキドン酸（Amersham）である。培養されたウサギの腎
動脈血管平滑筋細胞の融合された単層を、５％CO2中でL
M0.5m中で37℃で18時間培養した。LMを吸引しそして
細胞を検査緩衝液〔ハンクのBSS＋10mM HEPES＋脂肪酸
を含有していないBSA（1mg/m）〕で１回洗浄しそして
予め加温した検査緩衝液1mを使用して５分培養した。
この溶液を吸引し次いで予め加温した検査緩衝液1mを
加えそしてさらに５分培養した。最後の５分の培養を同
様な方法で実施した。同じ操作を、試験化合物（1nM〜
１μＭ）およびET−1 10μＬ（0.3nM）を含有させて反
復した。そして培養は、30分を超えなかった。それか
ら、この溶液を集め、シンチレーションカクテール10μ
を加えそして〔3H〕アラキドン酸の量を液体シンクレ
ーションで測定した。
以下の表IIおよびII aのデータは、式Ｉの代表的化合
物のエンドセリンアンタゴニスト活性を示す。
試験管内（単離された血管）研究 雄のニュージランドウサギを、頸部脱臼および瀉血に
より殺した。大腿動脈および肺動脈を単離し、結合組織
を取り除きそして4mmの環に切断した。これらの環を、
皮下環（大腿の環に対しては32ゲージおよび肺の環に対
しては28ゲージ、Small Parts Inc.,Miami,FL）上にお
きそしてこれらをおだやかにロール処理することによっ
て、内皮を剥脱した。剥脱した環を、37℃に維持された
クレブス−重炭酸塩緩衝液（mMにおける組成:NaCl 118.
2;NaHCO3 24.8;KCl 4.6;MgSO4・7H2O 1.2;KH2PO4 1.2;C
aCl2・2H2O;Ca−Na2 EDTA 0.026;デキストロース10.0）
を含有する器官浴20m中で固定しそして酸素中の５％C
O2を連続的にガス導入した（pH7.4）。静止張力（resti
ng tension）は、大腿動脈に対しては3.0gそして肺動脈
に対しては4.0gに調節しそして90分平衡化させた。張力
を、フォース置換トランスジューサー（force displace
ment transducer）（Grass FT03,Quincy,MA）で監視し
そしてポリグラフ（Gould 2108,Cleveland,OH）レコー
ダー上で記録した。
血管環を、機能内皮の欠如、すなわち、ノルエピネフ
リン（0.03μＭ）収縮環におけるカルバコール（1.0μ
Ｍ）に対する内皮−依存性弛緩応答の欠如について試験
した。大腿動脈環に対してはアゴニストペプチドET−１
そして肺動脈環に対してはSRTX−6c（１回の実験当り１
つのペプチド）を、10分の間隔で累積的に加えた。別の
実験において、試験化合物（ETアンタゴニスト）を、上
述したようなアゴニストの添加30分前に加えた。
この試験管内実験において、化合物は、蒸溜水中の0.
1％酢酸に溶解した。浴中のDMSOの最高濃度は0.1％であ
った。これは、ET−１、ET−３またはSRTX−6cに応答す
る出現張力に有意な影響を与えない。種々な化合物のア
ンタゴニスト活性を、表IIIにpA2値として示す。
生体内研究 雄のスプラギューダウレーラット（Sprague Dawley r
at）（300〜500g）を、麻酔（イナクチン、120mg/kg、I
P）にかけそして全身血行動態を測定するための鋭敏な
用具をとりつけた。平均動脈血圧（MABP）を測定するた
めに左頸動脈にカニューレ（PE 50）を挿入しそして薬
剤を投与するために左および右頸静脈にカニューレ（PE
50）を挿入した。気管は、１分当り100サイクルの心拍
数および3.0m/kgの１回換気量の人工呼吸のためにカ
ニューレ（PE 240）を挿入した。心拍出量を、胸部大動
脈血流プローブ（Transonics,probe size 1RB,Ithaca,N
Y）を使用して測定した。
分離した実験において、局所血行動態を評価した。局
所的血流を監視するために、ラットを同様に麻酔にかけ
そしてMABPの測定および静脈内（IV）薬剤投与のための
用具をとりつけた。気管にカニューレを挿入しそして自
発的に呼吸することを可能にした。さらに、血流プロー
ブ（Transonics,probe size 1RB,Ithaca,NY）を左腎、
右腸骨、右頸動脈および（または）腸間動脈上におい
た。ラットは、すべてメカミラミン（1.25mg/kg、IV）
で神経節遮断して血行力学的反射を遮断しそして５分安
定化させた。
ET−１またはSRTX−6cの増加した投与量（0.03、0.
1、0.3、1.0および3.0nmol/kg、IVボーラス）に対する
応答を、降圧期間（depressor phase）中１秒の間隔で
および昇圧期間（pressor phase）中５秒の間隔で連続
的に測定しそして平均化した。アゴニストは、５分間隔
で投与した。SVRおよび局所血管抵抗性の変化を、降圧
および昇圧応答のピーク時における血流および動脈血圧
測定を基にして個々のラットに対して計算した。ET−１
およびS6cに対する血行力学的応答に対する試験化合物
（ETアンタゴニスト）の作用を、分離した実験において
測定した。試験化合物の注入（1.0μmol/kg/5分）は、
はじめのET−１またはSRTX−6c挑戦に先立つ５分前に開
始しそしてアゴニスト用量応答曲線を通して維持した。
全体および局所血行動態に対するデータポイント（data
point）は、４〜８匹のラットの平均を示す。生体内実
験においては、化合物は、蒸溜水中の0.1％酢酸に溶解
した。
Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ile−Ile−Trpによる生体内
エンドセリン拮抗作用を測定するために、雄のスプラギ
ューダウレーラット（300〜500g）を麻酔（イナクチ
ン、120mg/kg、IP）にかけそして平均動脈血圧および腎
および後肢血流を測定する用具をとりつけた。神経節遮
断（メカミラミン、1.25mg/kg、IV）によって、血行力
学的反射を防止した。ET−１（0.3〜3.0nM/kg、IVボー
ラス、５分毎）は、一時の用量依存性降圧応答次いで徐
々に（最大〜２分）進展した圧応答を起こす。腎床にお
ける目立った血管収縮応答に対して、ET−１に対する目
立った血管拡張応答が後肢において観察された。Ac−Ｄ
−Dip−Leu−Asp−Ile−Ile−Trpによる予備処理（1.0
μM/kg/5分、IV注入）は、ET−１に対する全身降圧応答
を有意に減少するが、昇圧応答に対しては影響を与えな
い。局所床においては、Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ile−
Ile−Trpによる予備処理は、後肢においてはET−１に対
する血管拡張を有意に減少（〜50％）するが、腎床にお
いてはET−１に対する血管収縮は変化しなかった。
生体内試験として、ETに対する降圧および昇圧応答に
対してのETアンタゴニストの単一のボーラスの投与のピ
ーク作用を、意識のあるラットにおいて出現させた。こ
のモデルは、作用情報の力価および期間を与えることが
できる。作用研究の期間は、５日の処理コントロールを
使用して意識のある慢性的に製造した正常血圧性のラッ
トにおいて実施した。ET−１の挑戦前０、５、20、60お
よび120分前の（10μM/kg、IVボーラス）における薬剤
の投与量範囲を使用して動物の５グループを使用した。
コントロールの動物においては、ベヒクルを薬剤の代り
に投与した。応答を除くことができないため、ET−１の
反復投与はしなかった。これらの研究は、ETアンタゴニ
ストAc−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ile−Ile−Trpを使用して
実施した。その結果は、Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ile−
Ile−Trpが２時間の後投与のET−１挑戦の降圧成分を遮
断することを示す。
統計学 平行に対するＦ検定を使用して、単離された血管にお
けるET−１の収縮活性に対するアンタゴニスト予備処理
の作用を評価した。平行曲線間統計的相違を、EC50値に
対するｔ−検定を使用して測定した。Ｆ検定を使用し
て、全身および局所血行動態パラメーターに対する処理
グループ間の有意な相違を評価した。処理グループ内の
コントロール値からの有意な相違を測定するために、ボ
ンフェロニー不等式調節を使用して多数比較に対して補
正した対ｔ−検定（Paired t−test）を使用した。
式Ｉの化合物の製造する一般的方法 式Ｉの化合物は、PAMまたはMBHA樹脂上で、Ｎ−α−B
oc保護されたアミノ酸の活性化エステルまたは無水物を
使用して、ペプチド合成器、例えばApplied Biosystems
430Aペプチド合成器上での固相ペプチド合成によって
製造することができる。さらに、式Ｉの化合物は、ま
た、普通の溶液ペプチド合成によって製造することもで
きる。アミノ酸側鎖は、次の通り保護される:Bzl（As
p、Glu、Ser）、２−Cl−Ｚ（Lys）、２−Br−Ｚ（Ty
r）、Bom（His）、For（Trp）およびMeBzl（Cys）。そ
れぞれのペプチド樹脂（1.0g）は、HF 9mおよび捕捉
剤としてのアニソールまたはｐ−クレゾール1m（０
℃、60分）を使用して開裂される。このペプチド樹脂を
シクロヘキサンで洗浄し、30％水性HOAc次いで氷HOAcで
抽出し、減圧下で濃縮しそして凍結乾燥する。For（Tr
p）を含有するペプチドを０℃で溶解し、pHを1N KOHで1
2.5に調節（２分）し、氷HOAcで中和し、C18上で脱塩し
（以下に記載するように）そして凍結乾燥する。粗製ペ
プチドは、水中の0.1％TFA−アセトニトリル中の0.1％T
FAの線状勾配を使用してC18カラム（2.2×25.0cm、15.0
m／分）上で分取用逆相高性能液体クロマトグラフィ
ー（RP−HPLC）処理することにより精製しそして凍結乾
燥する。得られたペプチドの均質性および組成は、RP−
HPLC、毛管電気泳動、薄層クロマトグラフィー（TL
C）、プロトン核磁気共鳴スペクトロメトリー（NMR）お
よび高速原子衝撃質量スペクトロメトリー（FAB−MS）
によって立証される。
本発明の化合物は、広範囲の種々な経口的および非経
口的投与形態で製造しそして投与することができる。す
なわち、本発明の化合物は、注射によって、すなわち、
静脈内的に、筋肉内的に、皮内的に、皮下的に、十二指
腸内的にまたは腹腔内的に投与することができる。ま
た、本発明の化合物は、吸入によって、例えば鼻内的に
投与することができる。さらに、本発明の化合物は、経
皮的に投与することができる。当業者に明らかであるよ
うに、投与形態は、活性成分として、式Ｉの化合物また
は式Ｉの化合物の相当する医薬的に許容し得る塩を含有
する。
本発明の化合物から医薬組成物を製造するに際して
は、医薬的に許容し得る担体は、固体または液体であり
得る。固体形態の製剤は、粉末、錠剤、ピル、カプセ
ル、カシェー、坐剤および分散性顆粒を包含する。固体
の担体は、稀釈剤、風味剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊
剤、または封入物質として作用することもできる１種ま
たは２種以上の物質であることができる。
粉末においては、担体は、微細な活性成分と混合され
る微細な固体である。
錠剤においては、活性成分を、適当な割合で、必要な
結合性を有する担体と混合しそして所望の形状および大
きさに圧縮する。
粉末および錠剤は、好ましくは活性化合物５％または
10％〜約70％を含有する。適当な担体は、炭酸マグネシ
ウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクト
ース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラ
ガントゴム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシ
メチルセルロース、低融点ワックス、ココアバターなど
である。“製剤”なる用語は、他の担体を有しているか
または有していない活性成分が担体により囲まれそして
その結果担体が活性成分と一緒になったカプセルを与え
る担体としての封入物質と活性化合物との処方を包含す
る。同様に、カシェーおよびロゼンジも包含される。錠
剤、粉末、カプセル、ピル、カシェーおよびロゼンジ
は、経口投与に適した固体の投与形態として使用するこ
とができる。
坐剤の製造に際しては、低融点のワックス、例えば脂
肪酸グリセライドの混合物またはココアバターを、はじ
めに融解しそして活性成分を、例えば撹拌によってその
中に均質に分散する。それから融解した均質な混合物を
普通の大きさの型に注加し、冷却しそしてそれにより固
化させる。
液状形態の製剤は、溶液、懸濁液または乳濁液、例え
ば水溶液または水プロピレングリコール溶液を包含す
る。非経口的注射に対しては、液状製剤は、ポリエチレ
ングリコール水溶液中の溶液として処方することができ
る。
経口使用に適した水溶液は、活性成分を水に溶解しそ
して必要に応じて適当な着色剤、風味料、安定剤および
濃化剤を加えることによって製造することができる。
経口使用に適した水性懸濁液は、微細な活性成分を、
粘稠物質、例えば天然または合成ゴム、樹脂、メチルセ
ルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよ
び他の公知の懸濁剤と一緒に、水中に分散させることに
よって製造することができる。
また、使用直前に経口投与用の液状形態の製剤に変換
すべく企図された固体の形態の製剤も包含される。この
ような液状形態は、溶液、懸濁液および乳濁液を包含す
る。これらの製剤は、活性成分以外に、着色剤、風味
料、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味剤、分散剤、
濃化剤、可溶化剤などを含有することができる。
医薬製剤は、好ましくは単位投与形態にある。このよ
うな形態においては、製剤は、活性成分の適当な量を含
有する単位投与量に小分けされる。単位投与形態は、包
装された錠剤、カプセルおよびバイアルまたはアンプル
中の粉末のような不連続の量の製剤を含有する包装され
た製剤であってもよい。また、単位投与形態は、カプセ
ル、錠剤、カシェーまたはロゼンジそれ自体であっても
よい。または、それは、包装された形態のこれらの適当
な数であってもよい。
単位投与形態中の活性成分の量は、特定の適用および
活性成分の力価によって0.1mg〜100mg、好ましくは0.5m
g〜100mgに変化調節することができる。また、組成物
は、必要に応じて、他の相容性の治療剤を含有すること
ができる。
エンドセリンのアンタゴニストとしての治療的使用に
おいて、本発明の医薬的方法に使用される化合物は、１
日につき1kg当り約0.01〜20mgの初期投与量で投与され
る。1kg当り約0.01〜10mgの１日の投与量範囲が好まし
い。しかしながら、投与量は、患者の必要性、治療され
る疾患の程度、および使用される化合物によって変化す
ることができる。特定の状況に対する適当な投与量の決
定は、当業者の技量の範囲内にある。一般に、治療は、
化合物の最適の投与量より少ない小量の投与量で開始さ
れる。その後、状況下における最適の作用に達するま
で、投与量を少しずつ増加させる。便宜上、全体の１日
の投与量は、必要に応じて分割しそして一日中小量宛投
与することができる。
以下の実施例は、本発明の化合物を製造する本発明の
好適な方法を説明する。しかしながら、本発明は、これ
らの実施例に限定されるものではない。
実施例１ Ac−Ｄ−Phe−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp この線状ヘキサペプチドは、Boc/ベンジル方法を利用
した標準固相ペプチド合成法〔Stewart J.M.およびYoun
g J.D.,Solid Phase Peptide Synthesis,Pierce Chemic
al Co.,Rockford,IL,1984〕により製造される。すべて
の保護されたアミノ酸および試薬は、市販品から得そし
てさらに精製しなかった。保護されたペプチド樹脂は、
ジシクロヘキシルカルボジイミド仲介カップリングスキ
ーム（Standard 1.0、Version 1.40）に対して供給され
たプロトコールを利用して、Applied Biosystems 430A
ペプチド合成器で製造される。Ｎ−α−Boc−Trp（Fo
r）−PAM樹脂0.560g〔0.88meq/g、Boc−Trp（For）全体
0.43meq〕をもって出発して、次のアミノ酸（添加の順
序で）の段階的カップリングにより製造される。Ｎ−α
−Boc−Ｄ−Phe、Ｎ−α−Boc−Leu・H2O、Ｎ−α−Boc
−Asp（Bzl）およびＮ−α−Boc−Ile・0.5H2O。個々の
アミノ酸基のカップリングに対する典型的サイクルは、
以下に示す通りである（ABIマニュアルから再現）。
すべてのそれぞれのカップルRVサイクルは、次のパタ
ーンに従う。
（１）DCM中の33％TFAで80秒 （２）DCM中の50％TFAで18.5分 （３）３回DCM洗浄 （４）DMF中の10％DIEAで１分 （５）DMF中の10％DIEAで１分 （６）５回のDMF洗浄 （７）カップリング期間 （８）５回のDCM洗浄 Ｎ−α−Boc−Ｄ−Pheのカップリング後、Boc基を、
末端−NH2サイクルで除去しそして遊離アミンを、ジク
ロロメタン（DCM）20m中でＮ−アセチルイミダゾール
（1.0g、120分）でアセチル化する。樹脂をDCM（３×20
m）で洗浄しそして減圧下で乾燥する（0.878g）。
無水の弗化水素（9.0m）、アニソール（1.0m）お
よび硫化ジメチル（0.5m）で処理（０℃、60分）する
ことによって、ペプチドを固体の支持体から遊離しそし
てアスパラギン酸のカルボキシレートを脱保護する。窒
素の流れ下で弗化水素を除去した後、樹脂をジエチルエ
ーテル（３×30m）で洗浄しそして水中の20％HOAc
（３×30m）および氷HOAc（２×30m）で抽出する。
水性抽出液を合し、減圧下で濃縮しそして凍結乾燥する
（320mg）。ホルミル保護基を除去するために、粗製ペ
プチドを、水性0.1N KOH 50mに０℃で２分懸濁する。
溶液のpHを、10％HCl/H2Oで4.0以下に調節しそしてC18
（60cc）カートリッジを通して通過させる。このカート
リッジをH2O（50m）で洗浄し、H2O中の0.1％TFA、70
％CH3CNで溶離し、溶離液を合し、減圧下で濃縮し（10m
）、H2Oでうすめそして凍結乾燥して白色の粉末153mg
を得た。この粗製ペプチドを５％TFA/H2O 4.0mに溶解
し、0.4μＭシリンジフイルターを通して濾過しそしてV
ydac 218 TP 1022カラム（2.2×25.0cm、15.0m／分、
A:0.1％TFA/H2O、B:0.1％TFA/CH3CN、勾配;10分０％
Ｂ、120分にわたって10％〜50％Ｂ）上でクロマトグラ
フィー処理した。分析的HPLCによる分析を基にして個々
のフラクションを集めそして合する。合したフラクショ
ンを減圧下で濃縮し（10m）、H2O（50m）でうすめ
そして凍結乾燥する（14.8mg）。得られたペプチドの均
質性および構造は、分析的HPLC、毛管帯域電気泳動、プ
ロトン核磁気共鳴スペクトロスコピー（H1−NMR）およ
び高速原子衝撃質量スペクトロスコピー（FAB−MS）、M
H+ 848.4によって確認される。
適当なアミノ酸を使用して実施例１と同様な方法で、
以下に述べる式Ｉの相当する化合物が製造される。
実施例２ Ｄ−２−Nal−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp;FAB−MS,MH+ 8
56.3。
実施例３ Ac−Ｄ−２−Nal−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp;FAB−MS,M
H+ 898.5。
実施例４ Ｄ−１−Nal−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp;MH+ 856.3,MNa
+ 878.2。
実施例５ Ac−Ｄ−１−Nal−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp;MH+ 898.
5,MNa+ 920.5。
実施例６ Ac−Ｄ−Phe−Leu−Asp−Ile−Trp;MH+ 735.5,MNa+ 75
7.8。
実施例７ Ac−Ｄ−His−Leu−Ｄ−Asp−Ile−Ｄ−Ile−Trp;MH+ 8
38.5,MNa+ 860.40。
実施例８ Ac−Ｄ−Phe−Orn−Asp−Ile−Ile−Trp;MH+ 849.1,MNa
+ 871.0。
実施例９ Ac−Ｄ−Phe−Glu−Asp−Ile−Ile−Trp;MH+ 864.1,MNa
+ 886.0。
実施例10 Ac−Ｄ−Tyr−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp;MH+ 864.0,MNa
+ 886.3。
実施例11 Ac−Ｄ−Phe−Asp−Ile−Ile−Trp;MH+ 735.1,MNa+ 75
7.3。
実施例12 Fmoc−Ｄ−Phe−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp;MH+ 1028.1,
MNa+ 1050.3。
実施例13 Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp;FAB−MS,MNa+
946.6。
実施例14 Ac−Ｄ−Dip−Ile−Ile−Trp;FAB−MS,MH+ 696.5,MNa+
718.5。
実施例15 Ac−Ｄ−Dip−Asp−Ile−Ile−Trp;FAB−MS,MH+ 810.4,
MNa+ 833.5。
実施例16 Ac−Ｄ−Dip−Leu−Phe−Ile−Ile−Trp;FAB−MS,MNa+
978.3。
実施例17 Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ile−Lys−Trp;FAB−MS,MH+ 9
39.6。
実施例18 Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ile−Glu−Trp;FAB−MS,MH+ 9
40.9,MNa+ 963.3。
実施例19 Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Glu−Ile−Trp;FAB−MS,MH+ 9
38.2。
実施例20 Ac−Ｄ−Dip−Glu−Asp−Ile−Ile−Trp;FAB−MS,MH+ 9
40.5。
実施例21 Ac−Ｄ−Dip−Orn−Asp−Ile−Ile−Trp;FAB−MS,MH+ 9
25.1。
実施例22 Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asp（NMe）−Ile−Ile−Trp;FAB−M
S,MNa+ 960.7。
実施例23 Ac−Ｄ−Dip−Ｄ−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp;FAB−MS,M
H+ 924.12,M+Na 946.0。
実施例24 Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ile−Ile−Trpのジナトリウム
塩 水中の重炭酸ナトリウムの飽和溶液を製造し、水で稀
釈（1:10）し、０℃に冷却しそしてこの溶液10mを、
撹拌しながらAc−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp
（実施例16）約50mgに加える。溶液のpHは、９より大き
い。10分後に、溶液をC18カートリッジを通して通過さ
せ、水（100m）で洗浄しそして吸収したペプチドをメ
タノール（50m）で溶離し、減圧下で濃縮し、水（50m
）に再懸濁しそして凍結乾燥して（３回）、標記化合
物を得た。Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp;FAB
−MS,MH+ 924.6,MNa+ 946.6,M2Na+ 968.6。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 9/12 Ａ６１Ｐ 35/00 35/00 Ｃ０７Ｋ 1/00 Ｃ０７Ｋ 1/00 Ａ６１Ｋ 37/02 (72)発明者 ドウハーテイ，アネツト・メアリアン アメリカ合衆国ミシガン州 48103．ア ンアーバー．チユーリツプツリーコート 106 (72)発明者 ホー，ジヨン・シヤオチエン アメリカ合衆国ミシガン州 48197．イ プシランテイ．フイールドクレストレイ ン3706 (72)発明者 テイラー，マイクル・ダグラス アメリカ合衆国ミシガン州 48103．ア ンアーバー．シーオウメドウドライブ 595 (56)参考文献 国際公開92／020706（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07K 7/06 C07K 1/00 - 1/10 ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (5)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】Ac−Ｄ−Dip−Leu−Glu−Ile−Ile−Trp; Cxl（Ｕ）−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; CF3CO−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Ana−Leu−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Ala−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Phe−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Ｄ−Phe−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Ｄ−Phe−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Leu−Tyr−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Phe−Ile−Trp; Ac−Dip−Leu−Asp−Phe−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ala−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ile−Leu−Trpおよび Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asn−Pro−Ile−Trp からなる群から選択された化合物またはその医薬的に許
    容しうる塩。
  2. 【請求項２】Ac−Ｄ−Dip−Leu−Glu−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Phe−Ala−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Ｄ−Phe−Asp−Ile−Ile−Trp; Ac−Dip−Leu−Asp−Phe−Ile−Trp; Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ala−Ile−Trpおよび Ac−Ｄ−Dip−Leu−Asp−Ile−Leu−Trp からなる群から選択された請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】請求項１記載の化合物からなるエンドセリ
    ン拮抗薬。
  4. 【請求項４】エンドセリンの上昇したレベル、急性およ
    び慢性腎不全、高血圧症、心筋梗塞、代謝的、内分泌学
    的および神経学的疾患、うっ血性心不全、エンドトキシ
    ンショック、クモ膜下出血、不整脈、喘息、子癇前症、
    レイノー病、経皮経管冠動脈拡張術または再狭窄、アン
    ギナ、癌、肺高血圧症、虚血性疾患、胃粘膜損傷、虚血
    性腸疾患および糖尿病の治療のための請求項３記載のエ
    ンドセリン拮抗薬。
  5. 【請求項５】請求項１または２に記載の化合物またはそ
    の医薬的に許容しうる塩の製造方法であって、普通のペ
    プチド合成方法を使用して先行のアミノ酸にAA1、AA2、
    AA3、AA4、AA5またはAA6から選択されたアミノ酸を連続
    的に段階的にカップリングさせそして普通の脱保護後に
    式Ｉの化合物を得、そして必要に応じて、普通の方法に
    よって式Ｉの化合物を式Ｉの化合物の医薬的に許容し得
    る塩に変換しそしてさらに必要に応じて、得られた式Ｉ
    の化合物の医薬的に許容し得る塩を普通の方法によって
    式Ｉの化合物に変換することからなる、式Ｉ AA1−AA2−AA3−AA4−AA5−AA6 Ｉ ｛式中、AA1は、 〔式中、Ｒは、 水素、 アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 アリール、 ヘテロアリール、 フルオレニルメチル、 （式中、R3およびR4は、同一または異なり、そして、そ
    れぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シク
    ロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテ
    ロアリールまたはフルオレニルメチルである）、 −OR3（式中、R3は上述した通りである）、 （式中、R3は上述した通りである）、 （式中、R3およびR4は、同一または異なりそしてそれぞ
    れ上述した通りである）、 （式中、R3およびR4は、同一または異なりそしてそれぞ
    れ上述した通りであるが、但しR4は水素でない）、 （式中、R3は上述した通りである）、 （式中、R3およびR4は上述した通りである）、 （式中、R3′はＦ、Cl、BrまたはＩである）、または −CH2OR3（式中、R3は上述した通りである） であり、 ｎは、０または１、２、３、４、５または６の整数であ
    り、 R2は、 水素、 アルキル、 トリチル、 （式中、R3およびR4は、同一または異なりそしてそれぞ
    れ上述した通りである）、 （式中、R5は水素、ｐ−トルエンスルホニル、ニトロま
    たは （式中、R6はアルキル、シクロアルキル、アリールまた
    はヘテロアリールである）である）、 （式中、R6は上述した通りである）、 （式中、R3およびR4は、同一または異なりそしてそれぞ
    れ上述した通りである）、 アリール、 ヘテロアリールまたは ヘテロシクロアルキルである〕、 〔式中、ｎおよびｎ′は、同一または異なりそしてそれ
    ぞれｎに対して上述した通りであり、R2およびR2′は、
    同一または異なりそしてそれぞれR2に対して上述した通
    りでありそしてＲは上述した通りである〕、 〔式中、R2、R2′およびR2″は同一または異なりそして
    それぞれR2に対して上述した通りであり、Ｒおよびｎは
    上述した通りである〕、 〔式中、ｎおよびｎ′は、同一または異なりそしてそれ
    ぞれｎに対して上述した通りであり、R2、R2′および
    R2″は同一または異なりそしてそれぞれR2に対して上述
    した通りでありそしてＲは上述した通りである〕、 〔式中、Ｒは上述した通りである〕、 〔式中、Ｒは上述した通りである〕、 〔式中、Ｒは上述した通りである〕、 〔式中、R8は水素またはアルキルでありそしてＲは上述
    した通りである〕、 〔式中、R7は水素、アルキル、シクロアルキル、アリー
    ルまたはヘテロアシルであり、R8およびR9は、同一また
    は異なりそしてそれぞれR8に対して上述した通りであ
    る〕、 〔式中、R7、R8およびR9は上述した通りである〕、 〔式中、R7およびR7′は、同一または異なりそしてそれ
    ぞれR7に対して上述した通りでありそしてＲは上述した
    通りである〕 であり、 AA2、AA3、AA4およびAA5は、それぞれ独立して存在しな
    いかまたはそれぞれ独立して、 〔式中、R10は 水素、 アルキル、 アリール、 シクロアルキル、 アルケニル、 アルキニル、 −OR3（式中、R3は上述した通りである）、 （式中、R3およびR4は、同一または異なりそしてそれぞ
    れ上述した通りである）、 （式中、R3およびR4は、同一または異なりそしてそれぞ
    れ上述した通りである）、 （式中、R5は、上述した通りである）、 −Ｓ（Ｏ）mR3 （式中、ｍは０または１または２の整数でありそしてR3
    は上述した通りであるが、但しR3は水素でない）、 （式中、R3は上述した通りである）、 （式中、R3は上述した通りである） であり、 R11は、水素、アルキルまたはアリールであり、そして ｎは、上述した通りである〕、 〔式中、ｎおよびｎ′は同一または異なりそしてそれぞ
    れｎに対して上述した通りであり、R10およびＲ
    10′は、同一または異なりそしてそれぞれR10に対して
    上述した通りでありそしてR11は上述した通りであ
    る〕、 〔式中、ｐは１、２、３、４、５または６の整数であり
    そしてR11は上述した通りである〕、 〔式中、ｑは０または１、２、３または４の整数であ
    る〕、 〔式中、R2およびR2′は同一または異なりそしてそれぞ
    れR2に対して上述した通りである〕、または であり、 AA6は 〔式中、R13は、 −（CH2）ｎ−CO2H（式中、ｎは上述した通りであ
    る）、 −（CH2）ｎ−OH（式中、ｎは上述した通りである）、 （式中、ｎ、R3およびR4は上述した通りである）、 （式中、R14は水素または−CH2−CO2Hである） であり、 R12は、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロ
    アルキルであり、 R11およびｎは上述した通りである〕、 〔式中、ｎおよびｎ′は同一または異なりそしてそれぞ
    れｎに対して上述した通りであり、R12およびR12′は同
    一または異なりそしてそれぞれR12に対して上述した通
    りでありそしてR11およびR13は上述した通りである〕、 〔式中、R12、R12′およびR12″は、同一または異なり
    そしてそれぞれR12に対して上述した通りであり、そし
    てR11、R13およびｎは上述した通りである〕、 〔式中、ｎおよびｎ′は同一または異なりそしてそれぞ
    れｎに対して上述した通りであり、R12、R12′およびR
    12″は同一または異なりそしてそれぞれR12に対して上
    述した通りでありそしてR11およびR13は上述した通りで
    ある〕、 〔式中、R11およびR13は上述した通りである〕、 〔式中、R11およびR13は上述した通りである〕、 〔式中、R11およびR13は上述した通りである〕、 〔式中、R8およびR9は同一または異なりそしてそれぞれ
    R8およびR9に対して上述した通りでありそしてR13は上
    述した通りである〕、 〔式中、R8およびR9は同一または異なりそしてそれぞれ
    R8およびR9に対して上述した通りでありそしてR13は上
    述した通りである〕、または 〔式中、R8、R11およびR13は上述した通りである〕 であり、 AA1の における立体化学はＤであり、 AA2、AA3、AA4またはAA5の における立体化学はＤ、ＬまたはDLであり、そして AA6の における立体化学はＬである； 但し、 AA1が （式中、 は、Ｄ立体化学である）、または （式中、 は、Ｄ立体化学である）であり、 AA2が （式中、 は、Ｌ立体化学である）であり、 AA3が （式中、 は、Ｌ立体化学である）であり、 AA4およびAA5がそれぞれ （式中、 は、Ｌ立体化学である）であり、 AA6が （式中、 は、Ｌ立体化学である） である化合物を除く｝ の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の製法。
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