JPH08504823A

JPH08504823A - エンドセリン拮抗薬

Info

Publication number: JPH08504823A
Application number: JP6515347A
Authority: JP
Inventors: コウデイ，ウエイン・リビングストン; デピユー，パトリシア; ドウハーテイ，アネツト・メアリアン; ホー，ジヨン・シヤオチエン; テイラー，マイクル・ダグラス
Original assignee: ワーナー−ランバート・コンパニー
Priority date: 1992-12-21
Filing date: 1993-12-17
Publication date: 1996-05-28
Anticipated expiration: 2019-02-09
Also published as: CA2146874A1; JP3494649B2; US5773414A; AU679712B2; EP0675902A1; MX9308191A; US5382569A; AU5828094A; US5641752A; WO1994014843A1

Abstract

(57)【要約】本発明はエンドセリンの上昇したレベル、急性および慢性腎不全、高血圧症、心筋梗塞、代謝的、内分泌学的および神経学的疾患、うっ血性心不全、エンドトキシンショック、クモ膜下出血、不整脈、喘息、子癇前症、レイノー病、経皮経管冠動脈拡張術または再狭窄、アンギナ、癌、肺高血圧症、虚血性疾患、胃粘膜損傷、虚血性腸疾患および糖尿病の治療に有用であるエンドセリンの新規なアンタゴニスト、これらのアンタゴニストの製法およびこれらのアンタゴニストを含有する医薬組成物に関するものである。

Description

【発明の詳細な説明】エンドセリン拮抗薬この特許出願は、現在出願係属中の1991年５月16日に出願された米国特許出願 No.07／701,274の一部継続出願である現在出願係属中の1991年12月18日に出願された米国特許出願No.07／809,746の一部継続出願である。発明の背景本発明は、薬剤として有用であるエンドセリンの新規なアンタゴニスト、これらの化合物を製造する方法、これらの化合物および医薬的に許容し得る担体を含有する医薬組成物および医薬的治療方法に関するものである。さらにくわしくは、本発明の新規な化合物は、エンドセリンの上昇したレベル、急性および慢性腎不全、高血圧症、心筋梗塞、代謝的、内分泌学的および神経学的疾患、うっ血性心不全、エンドトキシンショック、クモ膜下出血、不整脈、喘息、子癇前症、レイノー病、経皮経管冠動脈拡張術および再狭窄、アンギナ、癌、肺高血圧症、虚血性疾患、胃粘膜損傷、虚血性腸疾患および糖尿症を治療するのに有用であるエンドセリンのアンタゴニストである。強力な血管収縮剤であるエンドセリン‐１（ET‐１）は、培養されたブタ大動脈内皮細胞から最初に単離された21個のアミノ酸の二環式ペプチドである。エンドセリン‐１は、ET‐２、ET‐３、血管作動性腸収縮剤（VIC）およびサラホトキシン（SRTX's）を包含する構造的に類似した二環式ペプチドの１種である。エンドセリン類、VICおよびサラホトキシンに対して同じである特有の二環式構造およびジスルフィド架橋の相当する配置は、受容体結合および機能活性に対する得られる誘導二次構造の重要性に関して有意な推測を与える。不正確なジスルフィド対を有するET‐１類似体は、少なくとも100倍低い血管収縮活性を示す。ET‐１の融通性のあるＣ‐末端ヘキサペプチドは、選択された組織におけるET受容体に対する結合および機能活性において重要であることが証明されている。さらに、ET〔1-20〕は約1000倍低い機能活性を示すので、Ｃ‐末端アミノ酸（Trp-21）が結合および血管収縮活性において重要な役割を有している。エンドセリンは、多くのヒト疾患状態と関係がある。 ET抗体を使用したいくつかの生体内研究が、疾患モデルにおいて報告されている。ラットの心臓における心筋梗塞を誘発するための左冠状動脈結紮および再潅流（reperfusion）は、内因性エンドセリンレベルの４〜７倍の増加を起こす。E T抗体の投与は、用量‐依存的な方法で梗塞の大きさを減少することが報告されている〔Watanabe T.等、“Endothe1in in Myocardial Infarction”，Nature（ Lond.）344：114（1990）〕。すなわち、ETは、うっ血性心不全および心筋虚血疾患の病因と関係がある〔Margulies，K.B.等、“Increased Endothe1in in Exp erimenta1 Heart Failure”，Circulation 82：2226（1990）〕。内因性ETを不活性化するために虚血腎モデルにおいて抗‐ET抗体を使用したKo nおよび共同研究者等による研究は、急性腎虚血損傷における上記ペプチドの関与を示す〔Kon V.等、“G1omerular Actions of Endothelin in Vivo”，J．Cli n．Invest ，83：1762（1989）〕。特異的抗エンドセリン抗体に予め露出しそしてそれからサイクロスポリンで挑戦した単離された腎臓においては、免疫化しないウサギの血清に予め露出した単離された腎臓に比較して、腎抵抗性は減少するけれども、腎潅流液の流れおよび糸球体濾過速度は増加する。抗‐ET抗体の有効性および特異性は、単離された腎臓におけるアンジオテンシンII、ノルエピネフリンまたはトロンボキサンA₂擬態Ｕ‐46619の注入によるのではないけれども、合成ETの単一のボーラス投与（150pmo1）により起きる腎悪化を防止するその能力によって確認されている〔Perico，N.等、“Endothelin Mediatesthe Renal Vasoconstriction Induced by Cyc1osporin in the Rat”，J．Am．Soc．Nephr ol．１：76（1990）〕。他の研究者等は、ET−１に対するモノクローナル抗体を使用したラットの単離された胸部大動脈におけるET−１またはET−２誘発血管収縮の阻害を報告している〔Koshi，T.等、“Inhibition ofEndothelin（ET）-1 and ET-2-Induced Vaso constriction by Anti-ET-1 Monoclonal Antibody”，Chem．Pharm．Bu1l.，39 ：1295（1991）〕。ウサギに対するET‐１およびET‐１抗体の併用投与は、BPおよび腎血流応答の有意な阻害を示す〔Miyamori，Ｉ.等、“SystemicandRegional Effects of Endo the1in in Rabbits: Effects ofEndothelin Antibody”，Clin．Exp．Pharmaco1 ．Physiol. ，17：691（1990）〕。他の研究者等は、自然発生の高血圧ラット（SHR）に対するET-特異的抗体の注入は、平均動脈圧（MAP）を減少しそして糸球体濾過速度および腎血流を増加するということを報告している。正常血圧のWistar-Kyotoラット（WKY）を使用した比較対照研究においては、これらのパラメーターにおける有意な変化はない〔 Ohno，A. “Effects of Endothelin-Specific Antibodies and Endothelin in Spontaneou sly Hypertensive Rats”，J．Tokyo Women'ｓMed.Coll.，61：951（1991）〕。さらに、エンドセリンの上昇したレベルは、いくつかの疾患状態において報告されている（以下の表Ｉ参照）。 Burnettおよび共同研究者等は、最近、二倍の循環濃度を与える麻酔された犬に対するET（2.5nｇ／kｇ／ml）の外部注入は、生物学的作用を有しているということを証明している〔Lerman A.等、“Endothe1in has Biological Actions a t Pathophysiologica1 Concentrations”，Circu1ation 83:1808（1991）〕。すなわち、心拍数および心拍出量は、増加された腎および全身的血管抵抗性および抗ナトリウム排出増加に関連して減少する。これらの研究は、心臓血管、腎および内分泌機能の調節におけるエンドセリンの役割を支持する。うっ血性心不全の麻酔された犬において、循環ETレベルの有意な２〜３倍の上昇が報告されており〔Cavero P.G.等、“Endothe1in in Experimental Congesti ve Heart Failure in the Anesthetized Dog”，Am．J．Physio1．259：Ｆ312（ 1990）〕そしてヒトにおける研究は、同様な増加を示す〔Rodeheffer R.J.等、 “Circulating Plasma Endothelin Correlates with the Severity of Congesti ve Heart Failure in Humans”，Am．J．Hypertension 4：9Ａ（1991）〕。循環 ETレベルの長期間の増加が平均動脈血圧の持続的な上昇を起こすか否かを測定するために、ETを雄のラットに慢性的に注入した場合、平均動脈BPの有意な持続されたそして用量‐依存性の増加が観察された。より大なる投与量が必要であるけれども、ET‐３を使用して同様な結果が観察された〔Mortenson L.H.等、“Chronic Hypertension Pro duced by Infusion of Endothelin in Rats”，Hypertension，15：729（1990）〕。 ET_AおよびET_Bと称される２種のクローン化された受容体サブタイプの分布が、広範囲にわたって研究されている〔Arai H.等、Nature348：730(1990)； Sakura i T.等、Nature 348：732（1990）〕。 ET_Aまたは血管平滑筋受容体は、心臓血管組織および脳のある領域に広く分布している〔Lin H.Y.等、Proc．Natl．Acad ．Sci． 88：3185（1991）〕。はじめラットの肺からクローン化されたET_B受容体は、ラットの小脳および内皮細胞に見出されている。しかしながら、これらの源からのET_B受容体が同じものであるかどうかについては知られていない。ヒトのE T受容体サブタイプは、クローン化されそして表現されている〔Sakamoto A.等、Biochem Biophys，Res．Chem. 178：656（1991）；Hosoda K.等、FEBS Lett．287 ：23（1991）〕。ET_A受容体は、明らかに血管収縮を仲介するそしてET_B受容体が、ETに対する初期の血管拡張応答に関係があるとする僅かな報告がある〔Takaya nagi R.等、FEBS Lett．282：103（1991）〕。しかしながら、最近のデータは、 ET_B受容体もまた若干の組織床において血管収縮を仲介することができるということを証明している〔Panek R.L.等、Biochem．Biophys．Res．Commun．183（2 ）：566（1992）〕。ラットにおけるET'sおよびSRTX'sおよび心房（ET_A）または小脳および海馬（E T_B）の受容体親和性の比較は、SRTX-Cが選択的ET_Bリガンドであることを示す〔W i11iams D.L.等、Biochem．Biophys．Res.Commun.，175：556（1991）〕。最近の研究は、選択的ET_Bアゴニストが、おそらく内皮からのEDRFの放出によって、ラットの大動脈リングにおける血管拡張のみを起こすということを証明している（同文献）。すなわち、報告されている選択的ET_Bアゴニスト、例えば線状類似体ET〔1,3,11,15-A1a 〕および切断された類似体ET〔6-21,1,3,11,15-A1a〕、ET〔8-21,11,15-Ala〕およびＮ‐アセチル‐ET〔10-21,11,15-Ala〕は、単離された内皮‐完全（そのままの）ブタ肺動脈において血管弛緩を起こす〔Saeki T.等、Biochem．Biophys.R es．Commun． 179：286（1991）〕。しかしながら、若干のET類似体は、非選択性型の受容体であるET_B ｙを有すると思われる組織であるウサギの肺動脈における強力な血管収縮剤である（同文献）。血漿エンドセリン‐１レベルは、悪性の血管内皮腫の患者において劇的に増加された〔K．Nakagawa等、日本皮膚科学会雑誌、1990、100、1453〜1456〕。 ET受容体アンタゴニストBQ-123は、アレルギー性羊におけるET‐１誘発気管支収縮および気管平滑筋収縮を遮断し、喘息のような肺気管支疾患における予期された効能に対する証拠を与えることが証明された〔Noguchi等、Am．Rev．Respir ．Dis. ，1992，145（4 Part2），A858〕。循環エンドセリンレベルは、子癇前症の女性において上昇しそして血清尿酸レベルおよび腎機能障害の尺度と密な相互関係がある。これらの観察は、子癇前症における腎収縮に対するETの役割を示す〔C1arkB.A.等、Am．J．0bstet．Gyneco 1. ，1992，166，962-968〕。血漿免疫活性エンドセリン‐１濃度は、敗血症の患者において上昇しそして心拍出量の病気および抑制の程度と相互関係がある〔Pittett J.等、Ann．Surg.， 1991，213（3），262〕。さらにET‐１アンタゴニストBQ-123は、エンドトキシンショックのマウスモデルにおいて評価された。このETAアンタゴニストは、このモデルにおける生存率を有意に増加した〔Toshiaki M.等、20.12.90．EP O 436 189 A1〕。エンドセリンは、肝血管系の持続性血管収縮および肝グルコース出量の有意な増加の両方を誘発する肝臓における強力なアゴニストである〔Gandhi C.B.等、J ourna1 of Biological Chemistry ，1990，265（29）17432〕。ストレプトゾトシン‐糖尿病のラットにおいては、エンドセリン‐１に対する感受性が増加される〔Tammesild P.J.等、Clin．Exp．Pharmacol．Physiol.，1992，19（4），261〕。さらに、血漿ET‐１の増加したレベルは、ミクロアルブミン尿症のインスリン ‐依存型の糖尿病の患者において観察され、糖尿病のような内分泌疾患における ETの役割が示されている〔Collier A.等、DiabetesCare，1992，15（8），1038 〕。 ET_Aアンタゴニスト受容体遮断は、時間の経過による高血圧の普通〜低度なレニンモデルにおいて、ET‐１昇圧応答の阻害と同様な抗高血圧作用を生ずることが見出されている〔Basi1 M.K.等、J.Hypertension，1992，10（Suppl．4），S4 9〕。エンドセリンは、不整脈発生物質でありそして陽性の変時および変力作用を有していることが証明されている。すなわち、ET受容体遮断は、不整脈および他の心臓血管疾患に有用であることが予期される〔Han S.-P.等、Life Sci.，19 90，46，767〕。中枢神経系および脳血管循環におけるエンドセリンおよびこれらの受容体の広い局在は説明されている〔Nikolov R.K.等、Drugs of Today，1992，28（5），3 03-310〕。ラットにおけるET‐１の脳室内投与は、いくつかの行動作用を誘発することが証明されている。これらのファクターは、神経学的疾患におけるETSの役割をつよく示唆する。単離された脳の細動脈に対するETSの強力な血管収縮作用は、脳血管正常状態の調節におけるこれらのペプチドの重要性を示唆する。増加されたETレベルは、若干のCNS疾患、すなわち、クモ膜下出血の患者のCSFにおいておよび子癩前症の女性の血漿において報告されている。低血糖の疾患下におけるET‐３による刺激は、細胞外カルシウムの流入の結果として、線条体の損傷の発現を促進することが証明されている。循環または局所的に生成されたETは、脈絡叢およびCSF生成に対する作用によって、脳液バランスの調節に寄与することが示唆されている。脳における局所的虚血の新規なモデルにおけるET‐１誘発病変発現が説明されている。循環および組織エンドセリン免疫活性は、進行性のアテローム性動脈硬化症の患者において２倍以上増加される〔A．Lerman等、New England J．Med.，1991， 325，997-1001］。増加したエンドセリン免疫活性は、また、バージャー病〔K． Kanno等、J．Amer．Med.Assoc.，1990，264，2868〕およびレイノー現象〔M.R． Zamora等、Lancet，1990，336，1144-1147〕と関係がある。同様に、増加されたエンドセリン濃度は、高ステロール血症のラットにおいて観察されている〔T．H orio等、Atherosclerosis，1991，89，239-245〕。循環エンドセリンレベルの増加は、経皮経管冠動脈拡張術（PTCA）をうけた患者において観察されている〔A．Tahara等、Metab．C1in.Exp.，1991，40，1235- 1237； K．Sanjay等、Circu1ation，1991，84（Supp1．4），726〕。エンドセリンの増加した血漿レベルは、肺高血圧症のラットにおいて〔T.J．Stelzner等、Am．J．Physiol.，1992，262，L614-L620〕および肺高血圧症の個人において〔T．Miyauchi等、Jpn．J．Pharmacol.，1992，58，279 頁； D.J．Stewart等、Ann．Internal Medicine，1991，114，464-469〕測定されている。エンドセリンの上昇したレベルは、また、虚血性心疾患の患者において〔M．Y asuda等、Amer．Heart J．1990，119，801-806； S.G.Ray等、Br．Heart J.，19 92，67，383-386頁〕および安定または不安定なアンギナの患者において〔J.T． Stewart等、Br．Heart J.，1991，66，7-9〕測定されている。 60分の時間の腎虚血の１時間前および１時間後のエンドセリン抗体の注入は、コントロールに対して腎機能の変化を生ずる。さらに、糸球体小板‐活性化因子の増加は、エンドセリンに帰因する〔A．Lopez-Farre等、J．Physiology，1991 ，444，513-522〕。慢性腎不全の患者ならびに規則的血液透析処理の患者において、平均血漿エンドセリンレベルは有意に増加する〔F．Stockenhuber等、Clin. Sci.（Lond.），1992，82，255-258〕。さらにメサンギウム細胞上のエンドセリンの増殖作用は、慢性腎不全における寄与因子であることが示唆されている〔P. J．Schultz，J．Lab．C1in．Med.，1992，119，448-449〕。エンドセリンの局所的動脈内投与は、用量‐依存的な方法で、ラットにおける小腸粘膜損傷を誘発することが証明されている〔S.Mirua等、Digestion，1991， 48，163-172〕。左胃動脈に対する50〜500pmol／kgの範囲のエンドセリン‐１の投与は、用量‐依存的な方法で、組織型プラスミノーゲン活性化剤放出および小板活性化形成を増加し、そして胃粘膜出血変化を誘発する〔I．Kurose等、Gut， 1992，33，868-871〕。さらに、抗‐ET‐１抗体は、濃度‐依存的な方法で、エタノール‐誘発血管収縮を減少することが証明された〔E．Masuda等、Am．J．Ph ysio1. ，1992，262，G785-G790〕。上昇したエンドセリンレベルは、クローン病および潰瘍性大腸炎の患者において観察されている〔S.H．Murch等、Lancet，19 92，339，381-384〕。 Rovero P.等〔British Journa1 of Pharmacology，101，232-236頁（1990）〕は、ET‐１のＣ‐末端ヘキサペプチドの種々な類似体を開示しているが、これらの化合物の何れもET‐１のアンタゴニストであることについては報告されていない。 Doherty A.M.等〔Abstract， Second International Conference on Endothel in，Tsukuba，Japan December 9，1990および公表された原稿（J．Cardiovasc．Pharm．17（Suppl．7），1991，559-561頁）〕は、ET ‐１のＣ‐末端ヘキサペプチドの種々な類似体を開示しているが、これらの化合物の何れも、何れの機能活性を示さない。しかしながら、本発明者等は、驚くべきことにはそして意外にも、ET‐１の一連のＣ‐末端ヘキサペプチドおよび関連した類似体は、エンドセリンの受容体アンタゴニストであるということを見出した。この系列のペプチドの活性に対する追加データは、次の文献〔W.L．Cody等、J．Med．Chem.，1992，35，3301-3303 ，D.M．LaDouceur等、FASEB，1992〕に見出される。発明の要約したがって、本発明は式Ｉ AA¹-AA²-AA³-AA⁴-AA⁵-AA⁶ （Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩に関するものである。上記式において、 AA¹は、〔式中、Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、フルオレニルメチル、（式中、R³およびR⁴は、同一または異なり、そして、それぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはフルオレニルメチルである）、 -0R³（式中、R³は上述した通りである）、（式中、R³は上述した通りである）、（式中、R³およびR⁴は、同一または異なり、そしてそれぞれ上述した通りである）、（式中、R³およびR⁴は、同一または異なり、そしてそれぞれ上述した通りである、そして但しR⁴は水素でない）、（式中、R³は上述した通りである）、（式中、R³およびR⁴は上述した通りである）、（式中、R３′はＦ、Cl、BrまたはＩである）、または -CH²0R³（式中、R³は上述した通りである）であり、ｎは、０または１、２、３、４、５または６の整数であり、 R²は、水素、アルキル、トリチル、（式中、R³およびR⁴は、同一または異なりそしてそれぞれれ上述した通りである）、（式中、R⁵は水素、ｐ−トルエンスルホニル、ニトロまたは（式中、R⁶はアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである）である）、（式中、R⁶は上述した通りである）、（式中、R³およびR⁴は、同一または異なりそしてそれぞれ上述した通りである）、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである〕、（式中、ｎおよびn′は、同一または異なりそしてそれぞれｎに対して上述した通りであり、R²およびR²′は、同一または異なりそしてそれぞれR²に対して上述した通りでありそしてＲは上述した通りである）、（式中、R²およびR²′およびR²″同一または異なりそしてそれぞれR²に対して上述した通りであり、Ｒおよびｎは上述した通りである）、（式中、ｎおよびn′は、同一または異なりそしてそれぞれｎに対して上述した通りであり、R²、R²′およびR²″は、同一または異なりそしてそれぞれR²に対して上述した通りでありそしてＲは上述した通りである）、（式中、Ｒは、上述した通りである）、（式中、Ｒは、上述した通りである）、（式中、Ｒは、上述した通りである）、（式中、R⁸は水素またはアルキルでありそしてＲは上述した通りである）、（式中、R⁷は水素、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、R⁸およびR⁹は、同一または異なりそしてそれぞれR⁸に対して上述した通りである）、（式中、R⁷、R⁸およびR⁹は上述した通りである）、（式中、R⁷およびR⁷′は、同一または異なりそしてそれぞれR⁷に対して上述した通りでありそしてＲは上述した通りである）であり、 AA²、AA³、AA⁴およびAA⁵は、それぞれ独立して存在しないかまたはそれぞれ独立して、〔式中、R¹⁰は水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、 -0R³（式中、R³は上述した通りである）、（式中、R³およびR⁴は、同一または異なりそしてそれぞれ上述した通りである）、（式中、R³およびR⁴は、同一または異なりそしてそれぞれれ上述した通りである）、（式中、R⁵は、上述した通りである）、 -S(O)_mR³（式中、ｍは０または１または２の整数でありそしてR³は上述した通りでありそして但しR³は水素でない）、（式中、R³は、上述した通りである）、（式中、R³は、上述した通りである）であり、 R¹¹は、水素、アルキルまたはアリールであり、そしてｎは、上述した通りである〕、（式中、ｎおよびn′は同一または異なりそしてそれぞれｎに対して上述した通りであり、R¹⁰およびR¹⁰′は、同一または異なりそしてそれぞれR¹⁰に対して上述した通りでありそしてR¹¹は上述した通りである）、（式中、ｐは１、２、３、４、５、または６の整数でありそしてR¹¹は上述した通りである）、（式中、ｑは０または１、２、３または４の整数である）、（式中、R²およびR²′は同一または異なりそしてそれぞれR²に対して上述した通りである）、であり、 AA⁶は〔R¹³は、 -(CH₂)_n-CO₂H（式中、ｎは上述した通りである）、 -(CH₂)_n-OH（式中、ｎは上述した通りである）、（式中、ｎ、R³およびR⁴は上述した通りである）、（式中、R¹⁴は水素または-CH₂-CO₂Hである）であり、 R¹²は、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、 R¹¹およびｎは上述した通りである〕、（式中、ｎおよびn′は同一または異なりそしてそれぞれｎに対して上述した通りであり、R¹²およびR¹′は同一または異なりそしてそれぞれR¹²に対して上述した通りでありそしてR¹¹およびR¹³は上述した通りである）、（式中、R¹²、R¹²′およびR¹²″は、同一または異なりそしてそれぞれR¹²に対して上述した通りであり、そしてR¹¹、R¹³およびｎは上述した通りである）、（式中、ｎおよびn′は同一または異なりそしてそれぞれｎに対して上述した通りであり、R¹²、R¹²′およびR¹²″は同一または異なりそしてそれぞれR¹²に対して上述した通りでありそしてR¹¹およびR¹³は上述した通りである）、（式中、R¹¹およびR¹³は上述した通りである）、（式中、R¹¹およびR¹³は上述した通りである）、（式中、R¹¹およびR¹³は上述した通りである）、（式中、R⁸およびR⁹は同一または異なりそしてそれぞれR⁸およびR⁹に対して上述した通りでありそしてR¹³は上述した通りである）、（式中、R⁸およびR⁹は同一または異なりそしてそれぞれR⁸およびR⁹に対して上述した通りでありそしてR¹³は上述した通りである）、（式中、R⁸、R¹¹およびR¹³は上述した通りである）、および（式中、R¹¹、R¹³およびｐは上述した通りである）であり、 AA¹がであり、 AA²がであり、 AA³がであり、 AA⁴およびAA⁵がそれぞれであり、 AA⁶がである化合物を除く。エンドセリンの上昇したレベルは、心臓血管系に関係した疾患ならびに種々な代謝および内分泌学的疾患を包含する多数の病態生理学的状態に関与するものと仮定されている。エンドセリンのアンタゴニストとして、式Ｉの化合物は、エンドセリンの上昇したレベル、急性および慢性の腎不全、高血圧症、心筋梗塞、代謝的、内分泌学的および神経学的疾患、うっ血性心不全、エンドトキシンショック、クモ膜下出血、不整脈、喘息、子癇前症、レイノ病、経皮経管冠動脈拡張術および再狭窄、アンギナ、癌、肺高血圧症、虚血性疾患、胃粘膜損傷、虚血性腸疾患および糖尿病の治療に有用である。さらに、本発明の他の実施化は、前述した治療方法において単位投与形態の式Ｉの化合物の有効量を投与するための医薬組成物に関するものである。最後に、本発明は、式Ｉの化合物を製造する方法に関するものである。発明の詳細な説明式Ｉの化合物において、“アルキル”なる用語は、１〜12個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基を意味しそして、例えばメチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、第２ブチル、イソブチル、第３ブチル、ｎ‐ペンチル、ｎ‐ヘキシル、ｎ‐ヘプチル、ｎ‐オクチル、ｎ‐ノニル、ｎ‐デシル、ウンデシル、ドデシルなどを包含する。 “アルケニル”なる用語は、２〜12個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味し、そして、例えばエテニル、２‐プロペニル、１ ‐ブテニル、２‐ブテニル、１‐ペンテニル、２‐ペンテニル、３‐メチル−３ ‐ブテニル、１‐ヘキセニル、２‐ヘキセニル、３‐ヘキセニル、３‐ヘプテニル、１‐オクテニル、１‐ノネニル、１‐デセニル、１‐ウンデセニル、１‐ドデセニルなどを包含する。 “アルキニル”なる用語は、２〜12個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の三重結合不飽和炭化水素基を意味しそして例えばエチニル、２‐プロピニル、１‐ブチニル、２‐ブチニル、３‐ブチニル、１‐ペンチニル、３‐ペンチニル、１‐ヘキシニル、２‐ヘキシニル、３‐ヘキシニル、３‐ヘプチニル、１‐ オクチニル、２‐オクチニル、１‐ノニニル、２‐ノニニル、３‐ノニニル、４ ‐ノニニル、１‐デシニル、２‐デシニル、２‐ウンデシニル、３‐ウンデシニル、３‐ドデシニルなどを包含する。 “シクロアルキル”なる用語は、３〜12個の炭素原子を有する飽和の炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アンダマンチルなどを意味する。 “シクロアルキルアルキル”なる用語は、アルキル基（アルキルは上述した通り）に結合した飽和の炭化水素環を意味する。この飽和炭化水素環は、３〜12個の炭素原子を含有する。このような基の例は、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチルなどである。 “アルコキシ”および“チオアルコキシ”なる用語は、Ｏ‐アルキルまたはＳ ‐アルキル（アルキルは上述した通り）である。 “アリール”なる用語は、芳香族基を意味し、そしてこの芳香族基は、置換されていないかまたは上述したようなアルキル、上述したようなアルコキシ、上述りである）またはアリールから選択された１〜４個の置換分により置換されたフェニル基、ベンジル基、ナフチル基、ビフェニル基、ピレニル基、アントラセニル基またはフルオレニル基である。 “ヘテロアリール”なる用語は、ヘテロ芳香族基を意味しそしてこのヘテロ芳香族基は、置換されていないかまたは上述したようなアルキル、上述したようなアリール、上述したようなアルコキシ、上述したようなチオアルコキシ、ヒドロキシ、チオール、ニトロ、またはフェニルから選択された１〜２個の置換分により置換された２‐または３ ‐チエニル、２‐または３‐フラニル、２‐または３‐ピロリル、２‐、４‐または５‐イミダゾリル、３‐、４‐または５‐ピラゾリル、２‐、４‐または５ ‐チアゾリル、３‐、４‐または５‐イソチアゾリル、２‐、４‐または５‐オキサゾリル、３‐、４‐または５‐イソキサゾリル、３‐または５‐1,2,4‐トリアゾリル、４‐または５‐1,2,3‐トリアゾリル、テトラゾリル、２‐、３‐ または４‐ピリジニル、３‐、４‐または５‐ピリダジニル、２‐ピラジニル、２‐、４‐または５‐ピリミジニル、２‐、３‐、４‐、５‐、６‐、７‐または８‐キノリニル、１‐、３‐、４‐、５‐、６‐、７‐または８‐イソキノリニル、２‐、３‐、４‐、５‐、６‐または７‐インドリル、２‐、３‐、４‐ 、５‐、６‐または７‐ベンゾ〔ｂ〕チエニル、または２‐、４‐、５‐、６‐ または７‐ベンゾキサゾリル、２‐、４‐、５‐、６‐または７‐ベンズイミダゾリル、２‐、４‐、５‐、６‐または７‐ベンゾチアゾリルである。 “ヘテロシクロアルキル”なる用語は、２‐または３‐テトラヒドロチエノ、２‐または３‐テトラヒドロフラノ、２‐または３‐ピロリジノ、２‐、４‐または５‐チアゾリジノ、２‐、４‐または５‐オキサゾリジノ、２‐、３‐または４‐ピペリジノ、Ｎ‐モルホリニルまたはＮ‐チアモルホリニルを意味する。 “ハロゲン”は、弗素、塩素、臭素または沃素である。次の表は、本発明において使用される略号のリストおよびその定義を示す。式Ｉの化合物は、さらに医薬的に許容し得る酸付加塩および（または）塩基塩を形成することができる。これらの形態は、すべて、本発明の範囲に含まれる。式Ｉの化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩は、非毒性の無機酸、例えば塩酸、硝酸、燐酸、硫酸、臭化水素酸、沃化水素酸、弗化水素酸、亜燐酸などから誘導された塩、ならびに、非毒性の有機酸、例えば脂肪族モノ‐およびジ‐カルボン酸、フェニル‐置換されたアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカンジオイック酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などから誘導された塩を包含する。このような塩は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、酸性硫酸塩、亜硫酸塩、酸性亜硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、第二燐酸塩、第一燐酸塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、蓚酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタール酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などを包含する。また、アミノ酸の塩、例えばアルギネートなどおよびグルコン酸塩、ガラクトウロン酸塩も企図される〔例えば、Berge S.M.等、“Pharma ceutical Salts”，Journa1of Pharmaceutical Science，66，１〜19頁（1977）参照〕。この塩基性化合物の酸付加塩は、普通の方法で、遊離塩基形態を塩を生成するのに十分な量の所望の酸と接触させることによって製造される。好ましくは、式Ｉのペプチドは、所望の塩基の水溶液を得られるpHが４より低くなるように処理することにより酸塩に変換されうる。溶液をＣ18カートリッジを通して通過させてペプチドを吸収させ、豊富な量の水で洗浄し、ペプチドを極性有機溶剤、例えばメタノール、アセトニトリルなどで溶離しそして減圧下で濃縮し次いで凍結乾燥することによって単離する。遊離塩基形態は、塩形態を塩基と接触させそして普通の方法で遊離塩基を単離することにより再生することができる。遊離塩基形態は、極性溶剤中の溶解性のようなある物理的性質においてそれぞれの塩形態とは若干異なっているけれども、本発明の目的に対して塩は遊離塩基と均等である。医薬的に許容し得る塩基付加塩は、金属またはアミン、例えばアルカリおよびアルカリ土類金属または有機アミンを使用して形成される。陽イオンとして使用される金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどである。適当なアミンの例は、N,N′‐ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ‐メチルグルカミンおよびプロカインである〔例えば、Berge S.M.等、“Pharmaceutical Salts”，Journa1 of Pharmaceutical Science，66 ，１〜19頁（1977）参照〕。酸性化合物の塩基付加塩は、普通の方法で、遊離酸形態を塩を生成するのに十分な量の所望の塩基と接触させることによって製造される。好ましくは、式Ｉのペプチドは、得られるpHが９より大である所望の塩基の水溶液で処理することによって塩基塩に変換することができる。溶液Ｃ18カートリッジを通して通過させてペプチドを吸収させ、豊富な量の水で洗浄し、ペプチドを極性有機溶剤、例えばメタノール、アセトニトリルなどで溶離し、そして減圧下で濃縮しそして凍結乾燥することによって単離する。遊離酸形態は、塩形態を酸と接触させそして普通の方法で遊離酸を単離することによって、再生することができる。遊離酸形態は、極性溶剤中の溶解性のようなある物理的性質においてそれぞれの塩形態とは若干異なっているけれども、本発明の目的に対して塩は遊離酸と均等である。本発明の化合物のあるものは、非溶媒和形態ならびに水和形態を包含する溶媒和形態で存在することができる。一般に、水和形態を包含する溶媒和形態は、非溶媒和形態と均等でありそして本発明の範囲に包含される。本発明の化合物のあるものは、１個または２個以上のキラル中心を有しておりそしてそれぞれの中心は、R（D）またはS（L）配置として存在することができる。本発明は、すべてのエナンチオマーおよびエピマー形態ならびにこれらの適当な混合物を包含する。式Ｉの好ましい化合物は、 AA¹が、〔式中、Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、フルオレニルメチル、（式中、R³およびR⁴は、同一または異なりそして水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはフルオレニルメチルである）、（式中、R³およびR⁴は、同一または異なりそして上述した通りである）、（式中、R³およびR⁴は、同一または異なりそして上述した通りである）、（式中、R³およびR⁴は上述した通りである）、または（式中、R³′は、Ｆ、Cl、BrまたはＩである）であり、ｎは、０であり、 R²は、水素またはメチルであり、 n′は、０または１、２または３の整数であり、そして R²′は、水素、トリチル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、（式中、R³およびR⁴は、同一または異なりそして上述した通りである）である〕、〔式中、R⁷は水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、R⁸および R⁹は同一または異なりそしてそれぞれ水素またはアルキルである〕、素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり（但し、R2″、である）そしてR²、ｎおよびn′は上述した通りである〕、または〔式中、R⁷およびR⁷′は、同一または異なりそしてそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである〕であり、 AA²、AA³、AA⁴およびAA⁵が、それぞれ独立して存在しないかまたはそれぞれ独立して、 Ahp、 Dip、 Apa、 pro、 Pheまたは〔式中、R¹¹は水素またはメチルであり、ｎは、０であり、 R¹⁰は、水素またはメチルであり、 n′は、０または１、２、３または４の整数であり、 R¹⁰′は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、 0R³″（式中、R³″は水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである）、（式中、R³″およびR⁴′は、同一または異なりそしてそれぞれれR³″に対して上述した通りである）、（式中、R³″およびR⁴′は、同一または異なりそしてそれぞれれR³″に対して上述した通りである）、（式中、R³″は上述した通りである）、（式中、R⁵は、上述した通りである）、（式中、R³″は上述した通りである）、 -S(O)mR³″（式中、ｍは０または１または２の整数でありそしてR³″は、R³″ が水素でない以外は上述した通りである）、（式中、R⁴′は上述した通りである）である］であり、 AA⁶が〔式中、R¹¹は水素またはメチルであり、ｎは０であり、 R¹²は水素またはメチルであり、 n′は０または１、２または３の整数であり、 R¹²′はアリールまたはヘテロアリールであり、 R¹³は、 -(CH₂)_n-CO₂H（式中、ｎは上述した通りである）、 -(CH₂)_n-OH（式中、ｎは上述した通りである）、（式中、ｎ、R³およびR⁴は上述した通りである）、（式中、R¹⁴は水素または-CH₂-CO₂Hである）である〕、または〔式中、R⁸およびR⁹は、同一または異なりそしてそれぞれR⁹に対して上述した通りでありそしてR¹³は上述した通りでありそしてR⁸′は水素、ホルミル、アセチル、Ｚ、Boc、Bzlまたはアルキルである〕であり、式Ｉのもっとも好ましい化合物は、 AA¹が〔式中、Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、フルオレニルメチル、（式中、R³およびR⁴は、同一または異なりそしてそれぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはフルオレニルメチルである）、（式中、R³およびR⁴は、同一または異なりそしてそれぞれ上述した通りである）、（式中、R³およびR⁴は同一または異なりそしてそれぞれ上述した通りである）、（式中、R³およびR⁴は上述した通りである）、または（式中、R³′はＦ、Cl、BrまたはＩである）であり、 R²は、水素またはメチルであり、ｎは０であり、そして n′は０または１、２または３の整数である〕であり、 AA²が、 Apa、 Aha、 Dip、 D-Phe、 Phe、 HomoArg、 Argまたは〔R¹¹は、水素またはメチルであり、ｎは０であり、 R¹⁰は水素またはメチルであり、 n′は０または１、２、３、４または５の整数であり、そして R¹⁰′は、アルキル、 OH、（式中、R³″およびR⁴′は同一または異なりそしてそれぞれ水素、アルキルまたはアリールである）、（式中、R³″およびR⁴は上述した通りである）、（式中、R⁴′は上述した通りである）、 -S(O)mR³″（式中、ｍは０または１または２の整数でありそしてR³″が水素でない以外は上述した通りである）である〕であり、 AA³が、 Lys、 Tyr、 Pheまたは〔式中、 R¹¹は水素またはメチルであり、ｎは０であり、 R¹⁰は水素またはメチルであり、 n′は０または１、２または３の整数であり、 R¹⁰′は、アルキル、アリール、（式中、R³″およびR⁴′は上述した通りである）、（式中、R⁴′は上述した通りである）である］であり、 AA⁴およびAA⁵が、それぞれ、 Phe、 Lys、 Glu、 Proまたは〔式中、 R¹¹は水素またはメチルであり、ｎは０であり、 R¹⁰は水素またはメチルであり、 n′は０であり、そして R¹⁰′はアルキルまたはシクロアルキルである〕であり、 AA⁶が〔式中、 R¹¹は水素またはメチルであり、ｎは０であり、 R¹²は水素またはメチルであり、 n′は０または１、２または３の整数であり、 R¹²′はアリールまたはヘテロアリールであり、 R^l3は -(CH₂)_n-CO₂H（式中、ｎは０または１、２、３、４、５または６の整数である）、 -(CH₂)_n-OH（式中、ｎは０または１、２、３、４、５または６の整数である）、または（式中、ｎ、R³およびR⁴は上述した通りである）、（式中、R¹⁴は水素または-CH₂CO₂Hである）である］であり、式Ｉのより好ましい化合物は、AA¹が、 D-Adm、 D-Ana、 D-Chx、 D-Dip、 D-Dopa、 D-Bip、 D-His、 D-His(Dnp)、 D-2-Nal、 D-1-Nal、 D-Phe、 D-Pmp、 D-Pgl、 D-Tyr、 D-Tyr(OMe)、 D-Tyr(OEt)、 D-Tyr(OtBu)、 D-Trp、 D-Trp(For)、 D-Tic、 D-Tza、 D-Pyr、 Ac-D-Adm、 Ac-D-Ana、 Ac-D-Chx、 Ac-D-Dip、 Ac-D-Dopa、 Ac-D-Bip、 Ac-D-His、 Ac-D-His(Dnp)、 Ac-D-2-Nal、 Ac-D-1-Nal、 Ac-D-N-MeDip、 Ac-D-Phe、 Ac-D-Pgl、 Ac-D-Pmp、 Ac-D-Ty、 Ac-D-Tyr(OMe)、 Ac-D-Tyr(OEt)、 Ac-D-Tyr(OtBu)、 Ac-D-Trp、 Ac-D-Trp(For)、 Ac-D-Tic、 Ac-D-Tza、 Ac-D-Pyr、 Ada-D-Adm、 Ada-D-Ana、 Ada-D-Chx、 Ada-D-Dip、 Ada-D-Dopa、 Ada-D-Bip、 Ada-D-His、 Ada-D-His(Dnp)、 Ada-D-2-Nal、 Ada-D-1-Nal、 Ada-D-Pmp、 Ada-D-Phe、 Ada-D-Pgl、 Ada-D-Tyr、 Ada-D-Tyr(OMe)、 Ada-D-Tyr(OEt)、 Ada-D-Tyr(OtBu)、 Ada-D-Trp、 Ada-D-Trp(For)、 Ada-D-Tic、 Ada-D-Tza、 Ada-D-Pyr、 Adoc-D-Adm、 Adoc-D-Ana、 Adoc-D-Chx、 Adoc-D-Dip、 Adoc-D-Dopa、 Adoc-D-Bip、 Adoc-D-His、 Adoc-D-His(Dnp)、 Adoc-D-2-Nal、 Adoc-D-1-Nal、 Adoc-D-Phe、 Adoc-D-Pmp、 Adoc-D-Pgl、 Adoc-D-Tyr、 Adoc-D-Tyr(OMe)、 Adoc-D-Tyr(OEt)、 Adoc-D-Tyr(OtBu)、 Adoc-D-Trp、 Adoc-D-Trp(For)、 Adoc-D-Tic、 Adoc-D-Tza、 Adoc-D-Pyr、 Boc-D-Adm、 Boc-D-Ana、 Boc-D-Chx、 Boc-D-Dip、 BoC-D-DoPa、 Boc-D-Bip、 Boc-D-His、 Boc-D-His(Dnp)、 Boc-D-2-Nal、 Boc-D-1-Nal、 Boc-D-Phe、 Boc-D-Pmp、 Boc-D-Pgl、 Boc-D-Tyr、 Boc-D-Tyr(OMe)、 Boc-D-Tyr(OEt)、 Boc-D-Tyr(OtBu)、 Boc-D-Trp、 Boc-D-Trp(For)、 Boc-D-Tic、 BoC-D-Tza、 Boc-D-Pyr、 Z-D-Adm、 Z-D-Ana、 Z-D-Chx、 Z-D-Dip、 Z-D-Dopa、 Z-D-Bip、 Z-D-His、 Z-D-His(Dnp)、 Z-D-2-Nal、 Z-D-1-Nal、 Z-D-Phe、 Z-D-Pmp、 Z-D-Pgl、 Z-D-Tyr、 Z-D-Tyr(OMe)、 Z-D-Tyr(OEt)、 Z-D-Tyr(OtBu)、 Z-D-Trp、 Z-D-Trp(For)、 Z-D-Tic、 Z-D-Tza、 Z-D-Pyr、 Fmoc-D-Adm、 Fmoc-D-Ana、 Fmoc-D-Chx、 Fmoc-D-Dip、 Fmox-D-Dopa、 Fmoc-D-Bip、 Fmoc-D-His、 Fmoc-D-His(Dnp)、 Fmoc-D-2-Nal、 Fmoc-D-1-Nal、 Fmoc-D-Phe、 Fmoc-D-Pmp、 Fmoc-D-Pgl、 Fmoc-D-Tyr、 Fmoc-D-Tyr(OMe)、 Fmoc-D-Tyr(OEt)、 Fmoc-D-Tyr(OtBu)、 Fmoc-D-Trp、 Fmoc-D-Trp(For)、 Fmoc-D-Tic、 Fmoc-D-Tza、 Fmoc-D-Pyr、 Et-D-Dip、 Bz-D-Dip、 Pya-D-Dip、 Cxl-D-Dip、 Ada-D-Dip、 Cxl(U)-D-Dip、 Me(U)-D-Dip、 tBu-D-Dip、 CF₃CO-D-Dipであり； AA²がAla、 Alg、 Aha、 Apa、 Arg、 Asn、 Asp、 Dab、 D-Dip、 Glu、 Gln、 Gly、 HomoArg、 HomoGlu、 HomoLys、 Ile、 Leu、 D-Leu、 Lys、 D-N-MeLeu、 Met、 Met(O)、 Met(O₂)、 Nva、 Nle、 Orn、 Phe、 D-Phe、 Tyr、 Val であるかまたはAA²が存在せず； AA³がAsn、 Asp、 D-Asp、 N-MeAsp、 Glu、 Gln、 Lys、 HomoPhe、 Phe、 Tyr であるかまたはAA³が存在せず； AA⁴がAla、 Chx、 Gly、 Glu、 Ile、 D-Ile、 Leu、 Lys、 Nle、 N-MeIle、 Nva、 Phe、 Pro、 Val であるかまたはAA⁴が存在せず； AA⁵がAla、 Chx、 G1y、 Ile、 D-Ile、 Leu、 Lys、 Nle、 N-MeIle、 Nva、 Phe、 Val であるかまたはAA⁵が存在せず；そして AA⁶が2-Nal、 1-Nal、 N-MeTrp、 Phe、 pyr、 Trp、 Trp-NH₂、 Tyr(OMe)、 Tyr(OEt)、 Tyr(Ot-Bu)、 Tyr、 Trp-Gly、 Trp-Asp、 Trp(For)、 Dip、 Phe、またはである化合物である。特に価値ある化合物は、次の通りである。 D-Phe-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； D-His(Dnp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； D-Trp-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； D-Tyr-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； D-Tyr(OMe)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； D-Tyr(OEt)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； D-2-Nal-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； D-1-Nal-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； D-Pgl-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； D-Pyr-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； D-Tic-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； D-Dip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； D-Bip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Phe-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-His(Dnp)-Leu-Asp-ile-Ile-Trp； Ac-D-Trp-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OMe)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OEt)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-2-Nal-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-1-Nal-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Pgl-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Pyr-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tic-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Bip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Fmoc-D-Phe-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Fmoc-D-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Fmoc-D-Trp-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Fmoc-D-Tyr-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Fmoc-D-Tyr(OMe)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Fmoc-D-Tyr(OEt)-Leu-Asp-Ile-ILe-Trp； Fmoc-D-2-Nal-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Fmoc-D-1-Nal-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Fmoc-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Fmoc-D-Bip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ada-D-Phe-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ada-D-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ada-D-Trp-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ada-D-Tyr-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ada-D-Tyr(OMe)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ada-D-Tyr(OEt)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ada-D-2-Nal-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ada-D-1-Nal-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ada-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ada-D-Bip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Phe-D-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-His-D-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Trp-D-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr-D-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OMe)-D-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OEt)-D-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-2-Nal-D-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-1-Nal-D-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Dip-D-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Bip-D-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Phe-Ile-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-His-Ile-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Trp-Ile-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr-Ile-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OMe)-Ile-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OEt)-Ile-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-2-Nal-Ile-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-1-Nal-Ile-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Dip-Ile-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Bip-Ile-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Phe-Val-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-His-Val-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Trp-Val-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr-Val-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OMe)-Val-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OEt)-Val-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-2-Nal-Val-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-1-Nal-Val-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Dip-Val-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Bip-Val-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Phe-Dab-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-His-Dab-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Trp-Dab-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OMe)-Dab-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OEt)-Dab-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-2-Nal-Dab-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-1-Nal-Dab-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Dip-Dab-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Bip-Dab-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Phe-Arg-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-His-Arg-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Trp-Arg-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OMe)-Arg-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OEt)-Arg-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-2-Nal-Arg-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-1-Nal-Arg-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Dip-Arg-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Bip-Arg-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Phe-HomoLys-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-His-HomoLys-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Trp-HomoLys-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OMe)-HomoLys-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OEt)-HomoLys-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-2-Nal-HomoLys-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-1-NalHomoLys-Asp-le-le-Trp； Ac-D-Dip-HomoLys-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-BipHomoLys-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-His-Glu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Trp-Glu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OMe)-Glu-asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OEt)-Glu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-2-Nal-Glu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-1-Nal-Glu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Dip-Glu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Bip-Glu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Phe-HomoGlu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-his-HomoGlu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Trp-HomoGlu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OMe)-HomoGlu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OEt)-HomoGlu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-2-Nal-HomoGlu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-1-Nal-HomoGlu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Dip-HomoGlu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Bip-HomoGlu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Phe-Asp-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-His-Asp-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Trp-Asp-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OMe)-Asp-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OEt)-Asp-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-2-Nal-Asp-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-1-Nal-Asp-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Dip-Asp-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Bip-Asp-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Phe-Lys-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-His-Lys-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Trp-Lys-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr-Lys-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OMe)-Lys-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OEt)-Lys-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-2-Nal-Lys-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-1-Nal-Lys-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Dip-Lys-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Bip-Lys-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Phe-Orn-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-His-Orn-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Trp-Orn-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr-Orn-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OMe)-Orn-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OEt)-Orn-Asp-Ile-lle-Trp； Ac-D-2-Nal-Orn-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-1-Nal-Orn-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Dip-Orn-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Bip-Orn-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Phe-Gln-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-His-Gln-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Trp-Gln-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr-Gln-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OMe)-Gln-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OEt)-Gln-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-2-Nal-Gln-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-1-Nal-Gln-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Dip-Gln-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Bip-Gln-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Phe-Leu-Glu-Ile-Ile-Trp； Ac-D-His-Leu-Glu-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Trp-Leu-Glu-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr-Leu-Glu-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OMe)-Leu-Glu-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OEt)-Leu-Glu-Ile-Ile-Trp； Ac-D-2-Nal-Leu-Glu-Ile-Ile-Trp； Ac-D-1-Nal-Leu-Glu-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Dip-Leu-Glu-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Bip-Leu-Glu-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Phe-Leu-Asn-Ile-Ile-Trp； Ac-D-His-Leu-Asn-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Trp-Leu-Asn-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr-Leu-Asn-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OMe)-Leu-Asn-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OEt)-Leu-Asn-Ile-Ile-Trp； Ac-D-2-Nal-Leu-Asn-Ile-Ile-Trp； Ac-D-1-Nal-Leu-Asn-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Dip-Leu-Asn-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Bip-Leu-Asn-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Phe-Leu-Phe-Ile-Ile-Trp； Ac-D-His-Leu-Phe-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Trp-Leu-Phe-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OMe)-Leu-Phe-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OEt)-Leu-Phe-Ile-Ile-Trp； Ac-D-2-Nal-Leu-Phe-Ile-Ile-Trp； Ac-D-1-Nal-Leu-Phe-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Dip-Leu-Phe-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Bip-Leu-Phe-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Phe-Glu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Phe-Leu-Asp-Val-Ile-Trp； Ac-D-His-Leu-Asp-Val-Ile-Trp； Ac-D-Trp-Leu-Asp-Val-Ile-Trp； Ac-D-Tyr-Leu-Asp-Val-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OMe)-Leu-Asp-Val-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OEt)-Leu-Asp-Val-Ile-Trp； Ac-D-2-Nal-Leu-Asp-Val-Ile-Trp； Ac-D-1-Nal-Leu-Asp-Val-Ile-Trp； Ac-D-Dip-Leu-Asp-Val-Ile-Trp； Ac-D-Bip-Leu-Asp-Val-Ile-Trp； Ac-D-Phe-Leu-Asp-Chx-Ile-Trp； Ac-D-His-Leu-Asp-Chx-Ile-Trp； Ac-D-Trp-Leu-Asp-Chx-Ile-Trp； Ac-D-Tyr-Leu-Asp-Chx-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OMe)-Leu-Asp-Chx-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OEt)-Leu-Asp-Chx-Ile-Trp； Ac-D-2-Nal-Leu-Asp-Chx-Ile-Trp； Ac-D-1-Nal-Leu-Asp-Chx-Ile-Trp； Ac-D-Dip-Leu-Asp-Chx-Ile-Trp； Ac-D-Bip-Leu-Asp-Chx-Ile-Trp； Ac-D-Phe-Leu-Asp-D-Ile-Ile-Trp； Ac-D-His-Leu-Asp-D-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Trp-Leu-Asp-D-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr-Leu-Asp-D-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OMe)-Leu-Asp-D-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OEt)-Leu-Asp-D-Ile-Ile-Trp； Ac-D-2-Nal-Leu-Asp-D-Ile-Ile-Trp； Ac-D-1-Nal-Leu-Asp-D-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Dip-Leu-Asp-D-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Bip-Leu-Asp-D-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Phe-Leu-Asp-Ile-D-Ile-Trp； Ac-D-His-Leu-Asp-Ile-D-Ile-Trp； Ac-D-Trp-Leu-Asp-Ile-D-Ile-Trp； Ac-D-Tyr-Leu-Asp-Ile-D-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OMe)-Leu-Asp-Ile-D-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OEt)-Leu-Asp-Ile-D-Ile-Trp； Ac-D-2-Nal-Leu-Asp-Ile-D-Ile-Trp； Ac-D-1-Nal-Leu-Asp-Ile-D-Ile-Trp； Ac-D-Dip-Leu-Asp-Ile-D-Ile-Trp； Ac-D-Bip-Leu-Asp-Ile-D-Ile-Trp； Ac-D-Phe-Leu-Asp-Ile-Val-Trp； Ac-D-His-Leu-Asp-Ile-Val-Trp； Ac-D-Trp-Leu-Asp-Ile-Val-Trp； Ac-D-Tyr-Leu-Asp-Ile-Val-Trp； Ac-D-Tyr(OMe)-Leu-Asp-Ile-Val-Trp； Ac-D-Tyr(OEt)-Leu-Asp-Ile-Val-Trp； Ac-D-2-Nal-Leu-Asp-Ile-Val-Trp； Ac-D-1-Nal-Leu-Asp-Ile-Val-Trp； Ac-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Val-Trp； Ac-D-Bip-Leu-Asp-Ile-Val-Trp； Ac-D-Phe-Leu-Asp-Ile-Chx-Trp； Ac-D-His-Leu-Asp-Ile-Chx-Trp； Ac-D-Trp-Leu-Asp-Ile-Chx-Trp； Ac-D-Tyr-Leu-Asp-Ile-Chx-Trp； Ac-D-Tyr(OMe)-Leu-Asp-Ile-Chx-Trp； Ac-D-Tyr(OEt)-Leu-Asp-Ile-Chx-Trp； Ac-D-2-Nal-Leu-Asp-Ile-Chx-Trp； Ac-D-1-Nal-Leu-Asp-Ile-Chx-Trp； Ac-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Chx-Trp； Ac-D-Bip-Leu-Asp-Ile-Chx-Trp； Ac-D-Phe-Leu-Asp-Ile-Ile-2-Nal； Ac-D-His-Leu-Asp-Ile-Ile-2-Nal； Ac-D-Trp-Leu-Asp-Ile-Ile-2-Nal； Ac-D-Tyr-Leu-Asp-Ile-Ile-2-Nal； Ac-D-Tyr(OMe)-Leu-Asp-Ile-Ile-2-Nal； Ac-D-Tyr(OEt)-Leu-Asp-Ile-Ile-2-Nal； Ac-D-2-Nal-Leu-Asp-Ile-Ile-2-Nal； Ac-D-1-Nal-Leu-Asp-Ile-Ile-2-Nal； Ac-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Ile-2-Nal； Ac-D-Bip-Leu-Asp-Ile-Ile-2-Nal； Ac-D-Phe-Leu-Asp-Ile-Ile-1-Nal； Ac-D-His-Leu-Asp-Ile-Ile-1-Nal； Ac-D-Trp-Leu-Asp-Ile-Ile-1-Nal； Ac-D-Tyr-Leu-Asp-Ile-Ile-1-Nal； Ac-D-Tyr(OMe)-Leu-Asp-Ile-Ile-1-Nal； Ac-D-Tyr(OEt)-Leu-Asp-Ile-Ile-1-Nal； Ac-D-2-Nal-Leu-Asp-Ile-Ile-1-Nal； Ac-D-1-Nal-Leu-Asp-Ile-Ile-1-Nal； Ac-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Ile-1-Nal； Ac-D-Bip-Leu-Asp-Ile-Ile-1-Nal； Ac-D-His-Leu-D-Asp-Ile-D-Ile-Trp； Ac-D-Phe-Leu-D-Asp-Ile-D-Ile-Trp； Ac-D-Bip-Leu-D-Asp-Ile-D-Ile-Trp； Ac-D-Dip-Leu-D-Asp-Ile-D-Ile-Trp； Ac-D-2-Nal-Leu-D-Asp-Ile-D-Ile-Trp； Ac-D-1-Nal-Leu-D-Asp-Ile-D-Ile-Trp； Ac-D-Trp-Leu-D-Asp-Ile-D-Ile-Trp； Ac-D-Dip-Asn-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Dip-Phe-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Dip-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Dip-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-N-MeDip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Ile-N-MeTrp； Ac-D-Dip-Leu-Asp-Ile-N-Melle-Trp； Ac-D-Dip-Leu-Asp-N-Mel1e-Ile-Trp； Ac-D-Dip-Leu-N-MeAsp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Dip-N-MeLeu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Phe-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-His-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Trp-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OMe)-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OEt)-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-2-Nal-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-1-Nal-Asp-Ile-Ile-Trp； Ada-D-Phe-Asp-Ile-Ile-Trp； Ada-D-His-Asp-Ile-Ile-Trp； Ada-D-Trp-Asp-Ile-Ile-Trp； Ada-D-Tyr-Asp-Ile-Ile-Trp； Ada-D-Tyr(OMe)-Asp-Ile-Ile-Trp； Ada-D-Tyr(OEt)-Asp-Ile-Ile-Trp； Ada-D-2-Nal-Asp-Ile-Ile-Trp； Ada-D-1-Nal-Asp-Ile-Ile-Trp； Ada-D-Dip-Asp-Ile-Ile-Trp； Ada-D-Bip-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Phe-Asp-Ile-Ile-2-Nal； Ac-D-Phe-Asp-Ile-Ile-1-Nal； Ac-D-His-Asp-Ile-Ile-2-Nal； Ac-D-His-Asp-Ile-Ile-1-Nal； Ac-D-Tyr-Asp-Ile-Ile-2-Nal； Ac-D-Tyr-Asp-Ile-Ile-1-Nal； Ac-D-Trp-Asp-Ile-Ile-2-Nal； Ac-D-Trp-Asp-Ile-Ile-1-Nal； Ac-D-Dip-Asp-Ile-Ile-2-Nal； Ac-D-Dip-Asp-Ile-Ile-1-Nal； Ac-D-Bip-Asp-Ile-Ile-2-Nal； Ac-D-Bip-Asp-Ile-Ile-1-Nal； Ac-D-Phe-Leu-Asp-Ile-Trp； Ac-D-His-Leu-Asp-Ile-Trp； Ac-D-Tyr-Leu-Asp-Ile-Trp； Ac-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Trp； Ac-D-Trp-Leu-Asp-Ile-Trp； Ac-D-Phe-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-Gly； Ac-D-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-Gly； Ac-D-Trp-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-Gly； Ac-D-Tyr(OMe)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-Gly； Ac-D-Tyr(OEt)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-Gly； Ac-D-2-Nal-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-Gly； Ac-D-1-Nal-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-Gly； Ac-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-Gly； Ac-D-Bip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-Gly； Ac-D-Phe-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-Asp； Ac-D-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-Asp； Ac-D-Trp-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-Asp； Ac-D-Tyr(OEt)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-Asp； Ac-D-Tyr(OEt)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-Asp； Ac-D-2-Nal-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-Asp； Ac-D-1-Nal-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-Asp； Ac-D-Dip-Leu-Asp-Il-Ile-Trp-Asp； Ac-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-NH₂； Ac-D-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Bppa-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ada-D-Phe-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Fmoc-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Et-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Bz-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Pya-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Cxl-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ada-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Cxl(U)-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Me(U)-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； tBu-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； CF₃CO-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Chx-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Dopa-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； D-Pmp-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Pmp-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； D-Ana-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Ana-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Adm-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Phe-Ala-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Phe-Phe-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Phe-D-Phe-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Dip-D-Phe-Asp-Ile-Ile-Trp； D-Dip-Leu-Asn-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Dip-Leu-Tyr-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Phe-Leu-Asp-Ala-Ile-Trp； Ac-D-Dip-Leu-Asp-Glu-Ile-Trp； Ac-D-Dip-Leu-Asp-Phe-Ile-Trp； Ac-D-Dip-Leu-Asp-N-Melle-Ile-Trp； Ac-D-Dip-Leu-Asp-Lys-Ile-Trp； Ac-D-Dip-Leu-Asp-Ala-Ile-Trp； Ac-D-Phe-Leu-Asp-Ile-Ala-Trp； Ac-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Lys-Trp； Ac-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Phe-Trp； Ac-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Leu-Trp； Ac-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Ile-Phe； Ac-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Ile-Tyr； Ac-D-Phe-Leu-Asp-Ile-Ile-Tyr； Ac-D-Phe-Leu-Asn-Pro-Ile-Trp； Ac-D-Phe-Leu-Asp-Ala-Ile-Tyr； Ac-D-Dip-Leu-Asn-Pro-Ile-Trp； Ac-D-Phe-Asp-Phe-Ile-Trp； D-Dip-Tyr-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Dip-Apa-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Dip-D-Dip-Asp-Ile-Trp；および Ac-D-Dip-Ahp-Ile-Ile-Trp；またはこれらの化合物の医薬的に許容し得る酸または塩基付加塩。式Ｉの化合物は、エンドセリンの価値あるアンタゴニストである。使用した試験は、式Ｉの化合物がエンドセリンアンタゴニスト活性，を有していることを示す。ラットの心室結合検査すなわち、式Ｉの化合物を、受容体検査における〔¹²⁵I〕‐ET‐１(〔¹²⁵Ｉ〕 ‐エンドセリン‐１）結合を阻害する化合物の能力について試験した。式Ｉの化合物の結合は、プロテアーゼ阻害剤を含有する50mMトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩酸塩（トリス‐HCl）（pH7.4）、５mMエチレンジアミン四酢酸（ EDTA）、２mMエチレングリコールビス（β‐アミノエチルエーテル）N,N,N′,N ‐テトラ酢酸（EGTA）、100μMフェニルメチルスルホニルフルオライド（PMSF）および100μMプロテアーゼインヒビター含有バシトラシン（全容量0.5ml）中で式Ｉの化合物を〔¹²⁵I〕‐ET‐１および組織〔ラットの心室（10μg)〕と一緒に培養（37℃で２時間）することにより測定される。IC₅₀値は、質量‐作用（Lang muir）式に対す非線形回帰カーブ‐フィッティングを計量することにより計算される。エンドセリン受容体結合検査‐Ａ（ET_A）〔¹²⁵I〕‐ET‐１の完全細胞結合使用した材料および条件：細胞使用した細胞は、48‐ウエル皿（１cm²）中で増殖したウサギの腎動脈血管平滑筋細胞（融合性細胞）である。増殖培地増殖培地は、10％のウシ胎仔血清および抗生物質（ペニシリン／ストレプトマイシン／フンギゾン）を含有するDulbeccos Modified Eagles／Ham's Fl2である。検査緩衝液検査緩衝液は、ペニシリン／ストレプトマイシン／フンギゾン（0.5％）およびウシ血清アルブミン（１mg／ml）を補足したハンクの塩（Ｈank's salts）および25mMヘペス緩衝液（Gibco 380-2350AJ）を含有する培地199である。〔¹²⁵I〕‐ET‐１ Amersham放射性沃素結合したエンドセリン‐１〔¹²⁵I〕‐ET‐１を、20,000cp m／0.25ml（25pM）の最終濃度で使用した。プロトコール第一に、0.5mlの温検査緩衝液（上述した）を吸引した増殖培地に加えそして3 7℃の水浴中で２〜３時間予備培養する（５％の二酸化炭素にもどさない）。第二に、検査緩衝液を除去し、皿を氷上におきそして上述した冷検査緩衝液150μl をそれぞれのウエルに加える。第三に、冷〔¹²⁵I〕‐ET‐１および競合リガンドのそれぞれ50mlを溶液に加える（可能ならば同時に）。次に、皿を37℃の水浴中に約２時間おきそして15分ごとにおだやかに撹拌する。シンク中の放射性培養混合物を捨てそしてウエルを、冷燐酸塩緩衝化生理食塩水１mlで３回洗浄する。最後に、0.25Ｍ水酸化ナトリウム250mlを加え、回転器上で１時間撹拌し、そしてそれから、水酸化ナトリウム抽出液をガンマカウンティング管に移しそして放射能をカウントする。エンドセリン受容体結合検査‐Ｂ（ET_B ）ラットの小脳膜における〔¹²⁵I〕‐ET‐１結合使用した材料および条件：組織緩衝液この組織緩衝液は、20mMトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩酸塩（Tr izma）緩衝液、２mMエチレンジアミンテトラアセテート、100μMフェニルメチルスルホニルフルオライドから製造する。組織製剤はじめに、凍結したラットの小脳膜の一部を解凍する（0.5ml中２mg）。次に膜0.5mlを冷組織緩衝液4.5mlに加え、１分当り7,500回転で10秒細胞破砕（polyt ron）する。最後に、組織懸濁液を1／100（懸濁液0.1ml＋組織緩衝液9.9ml）にうすめ、再び細胞破砕しそして氷上におく。稀釈緩衝液ハンクの塩＋25mMヘペス＋１mg／mlのウシ血清アルブミンを有する培地199 〔¹²⁵I〕‐ET‐１ Amersham〔¹²⁵I〕‐ET‐１（稀釈緩衝液5.2mlで〔¹²⁵I〕‐ET‐１の100mlアリクオート当り２×１０⁶cpmのアリクオート）を、使用するまで氷上におく（最終濃度は、１管当り20,000cpmまたは25pMである）。プロトコール冷〔¹²⁵I〕‐ET‐１および競合リガンドのそれぞれ50mlを、氷上の管に加える。組織150μlをそれぞれの管に混合し、簡単に撹拌し、それから、コツコツたたいてすべての液体を底部に移動する（全検査容量＝250μl）。それから、管を37 ℃の水浴中に２時間おく。 2.5mlの冷水緩衝液（50mM Trizma緩衝液）をそれぞれの管に加え、濾過しそしてそれから管をさらに2.5mlの洗浄緩衝液で洗浄しそしてフイルターに加える。最後に、フイルターをさらに冷洗浄緩衝液の2.5mlで洗浄する。フイルターをガンマカウンターで放射能についてカウントする。イノシトールホスフェート蓄積式Ｉの化合物の機能活性は、第二メッセンジャーの細胞内レベルを測定することによって、ラット‐１細胞において測定される。すなわち、Muldoon L.L.等〔Journal of Biological Chemistry ，Volume 264，8529-8536頁（1989）〕および Dudley D.T.等〔Molecular Pharmacology，Volume 38，370-377頁（1990）〕によって説明されているように、細胞を〔³H‐イノシトールで予め標識しそしてアニオン交換クロマトグラフィーを使用してLi⁺の存在下における全〔³H〕‐イノシトールホスフェートのエンドセリン‐剌激蓄積を監視する。アンタゴニスト活性は、エンドセリン‐剌激イノシトールホスフェート蓄積を減少する添加化合物の能力として評価される。アラキドン酸放出検査アンタゴニスト活性は、また、Reynolds E.，Mok L．〔FASEB J.1991，５ A1 066〕により説明されているように、培養した血管平滑筋細胞におけるエンドセリン‐刺激アラキドン酸放出（AAR）を減少する添加化合物の能力によって測定された。要約すると、アンタゴニスト活性は、アラキドン酸放出としての培養された血管平滑筋細胞におけるエンドセリン‐刺激アラキドン酸放出を減少する添加した化合物の能力によって測定される。〔³H〕アラキドン酸負荷培地（LM）は、DMF ／F12＋0.5％FCS×0.25mCi／ml〔³H〕アラキドン酸（Amersham）である。培養されたウサギの腎動脈血管平滑筋細胞の融合された単層を、５％C0₂中でLM0.5ml中で37℃で18時間培養した。LMを吸引しそして細胞を検査緩衝液〔ハンクのBSS＋1 0mM HEPES＋脂肪酸を含有していないBSA（１mg／ml）〕で１回洗浄しそして予め加温した検査緩衝液１mlを使用して５分培養した。この溶液を吸引し次いで予め加温した検査緩衝液１mlを加えそしてさらに５分培養した。最後の５分の培養を同様な方法で実施した。同じ操作を、試験化合物（１nM〜１μM）およびET‐１ 10μL（0.3nM）を含有させて反復した。そして培養は、30分を超えなかった。それから、この溶液を集め、シンチレーションカクテール10μlを加えそして〔³H 〕アラキドン酸の量を液体シンクレーションで測定した。以下の表IIおよびIIａのデータは、式Ｉの代表的化合物のエンドセリンアンタゴニスト活性を示す。試験管内（単離された血管）研究雄のニュージランドウサギを、頸部脱臼および瀉血により殺した。大腿動脈および肺動脈を単離し、結合組織を取り除きそして４mmの環に切断した。これらの環を、皮下管（大腿の環に対しては32ゲージおよび肺の環に対しては28ゲージ、 Sma11 Parts Inc.，Miami，FL）上におきそしてこれらをおだやかにロール処理することによって、内皮を剥脱した。剥脱した環を、37℃に維持されたクレブス ‐重炭酸塩緩衝液（mMにおける組成：NaCl 118.2；NaHC0₃ 24.8；KCl4.6；MgSO₄・ 7H₂O 1.2；KH₂PO₄ 1.2；CaCl₂・2H₂O；Ca-Na₂ EDTA0.026；デキストロース 10.0 ）を含有する器官浴20ml中で固定しそして酸素中の５％CO₂を連続的にガス導入した（pH7.4）。静止張力（resting tension）は、大腿動脈に対しては3.0gそして肺動脈に対しては4.0gに調節しそして90分平衡化させた。張力を、フォース置換トランスジューサー（force displacement transducer）（Grass FT03，Quinc y，MA）で監視しそしてポリグラフ（Gould 2108，Cleve-land，0H）レコーダー上で記録した。血管環を、機能内皮の欠如、すなわち、ノルエピネフリン（0.03μM）収縮環におけるカルバコール（1.0μM）に対する内皮‐依存性弛緩応答の欠如について試験した。大腿動脈環に対してはアゴニストペプチドET‐１そして肺動脈環に対してはSRTX-6c（１回の実験当り１つのペプチド）を、10分の間隔で累積的に加えた。別の実験において、試験化合物（ETアンタゴニスト）を、上述したようなアゴニストの添加30分前に加えた。この試験管内実験において、化合物は、蒸溜水中の0.1％酢酸に溶解した。浴中のDMSOの最高濃度は0.1％であった。これは、ET‐ １、ET‐３またはSRTX-6cに応答する出現張力に有意な影響を与えない。種々な化合物のアンタゴニスト活性を、表IIIにpA₂値として示す。生体内研究雄のスプラギューダウレーラット（Sprague Dawley rat）（300〜500g）を、麻酔（イナクチン、120mg／kg、IP）にかけそして全身血行動態を測定するための鋭敏な用具をとりつけた。平均動脈血圧（MABP）を測定するために左頚動脈にカニューレ（PE 50）を挿入しそして薬剤を投与するために左および右頚静脈にカニューレ（PE 50）を挿入した。気管は、１分当り100サイクルの心拍数および 3.0ml／kgの１回換気量の人工呼吸のためにカニューレ（PE 240）を挿入した。心拍出量を、胸部大動脈血流プローブ（Transonics，probe size IRB，Ithaca， NY）を使用して測定した。分離した実験において、局所血行動態を評価した。局所的血流を監視するために、ラットを同様に麻酔にかけそしてMABPの測定および静脈内（IV）薬剤投与のための用具をとりつけた。気管にカニューレを挿入しそして自発的に呼吸することを可能にした。さらに、血流プローブ（Transonics，probe size IRB，Ithaca ，NY）を、左腎、左腸骨、右頸動脈および（または）腸間動脈上においた。ラットは、すべてメカミラミン（1.25mg／kg、IV）で神経節遮断して血行力学的反射を遮断しそして５分安定化させた。 ET‐１またはSRTX‐6cの増加した投与量（0.03、0.1、0.3、1.0および3.0nmol ／kg、IVボーラス）に対する応答を、降圧期間（depressor phase）中１秒の間隔でおよび昇圧期間（pressor phase）中５秒の間隔で連続的に測定しそして平均化した。アゴニストは、５分間隔で投与した。SVRおよび局所血管抵抗性の変化を、降圧および昇圧応答のピーク時における血流および動脈血圧測定を基にして個々のラットに対して計算した。ET‐１およびS6cに対する血行力学的応答に対する試験化合物（ETアンタゴニスト）の作用を、分離した実験において測定した。試験化合物の注入（1.0μmol／kg／５分）は、はじめのET‐１またはSRTX‐ 6c挑戦に先立つ５分前に開始しそしてアゴニスト用量応答曲線を通して維持した。全体および局所血行動態に対するデータポイント（data point）は、４〜８匹のラットの平均を示す。生体内実験においては、化合物は、蒸溜水中の0.1％酢酸に溶解した。 Ac-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trpによる生体内エンドセリン拮抗作用を測定するために、雄のスプラギューダウレーラット（300〜500g）を麻酔（イナクチン、1 20mg／kg、IP）にかけそして平均動脈血圧および腎および後肢血流を測定する用具をとりつけた。神経節遮断（メカミラミン、1.25mg／kg、IV）によって、血行力学的反射を防止した。ET‐１（0.3〜3.0nM／kg、IVボーラス、５分毎）は、一時の用量依存性降圧応答次いで徐々に（最大〜２分）進展した圧応答を起こす。腎床における目立った血管収縮応答に対して、ET‐１に対する目立った血管拡張応答が後肢において観察された。Ac-D -Dip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trpによる予備処理（1.0μM／kg／５分、IV注入）は、ET ‐１に対する全身降圧応答を有意に減少するが、昇圧応答に対しては影響を与えない。局所床においては、Ac-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trpによる予備処理は、後肢においてはET‐１に対する血管拡張を有意に減少（〜50％）するが、腎床においてはET‐１に対する血管収縮は変化しなかった。生体内試験として、ETに対する降圧および昇圧応答に対してのETアンタゴニストの単一のボーラスの投与のピーク作用を、意識のあるラットにおいて出現させた。このモデルは、作用情報の力価および期間を与えることができる。作用研究の期間は、５日の処理コントロールを使用して意識のある慢性的に製造した正常血圧性のラットにおいて実施した。ET‐１の挑戦前０、５、20、60および120分前の（10μM／kg、IVボーラス）における薬剤の投与量範囲を使用して動物の５グループを使用した。コントロールの動物においては、ベヒクルを薬剤の代りに投与した。応答を除くことができないため、ET‐１の反復投与はしなかった。これらの研究は、ETアンタゴニストAc-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trpを使用して実施した。その結果は、Ac-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trpが２時間の後投与のET‐１挑戦の降圧成分の遮断を示すことを示す。統計学平行に対するＦ検定を使用して、単離された血管におけるET‐１の収縮活性に対するアンタゴニスト予備処理の作用を評価した。平行曲線間統計的相違を、EC₅₀ 値に対するｔ‐検定を使用して測定した。Ｆ検定を使用して、全身および局所血行動態パラメーターに対する処理グループ間の有意な相違を評価した。処理グループ内のコントロール値からの有意な相違を測定するために、ボンフェロニー不等式調節を使用して多数比較に対して補正した対ｔ‐検定（Paired t-test）を使用した。式Ｉの化合物を製造する一般的方法式Ｉの化合物は、PAMまたはMBHA樹脂上で、Ｎ‐α‐Boc保護されたアミノ酸の活性化エステルまたは無水物を使用して、ペプチド合成器、例えばApplied Bios ystems 430Aペプチド合成器上での固相ペプチド合成によって製造することができる。さらに、式Ｉの化合物は、また、普通の溶液ペプチド合成によって製造することもできる。アミノ酸側鎖は、次の通り保護される：Bzl (Asp、Glu、Ser）、２‐Cl‐Ｚ（Lys）、２‐Br‐Ｚ（Tyr）、Bom（His）、For（Trp）およびMeBz l（Cys）。それぞれのペプチド樹脂（1.0g）は、HF９mlおよび捕捉剤としてのアニソールまたはｐ‐クレゾール１ml（０℃、60分）を使用して開裂される。このペプチド樹脂をシクロヘキサンで洗浄し、30％水性HOAc次いで氷HOAcで抽出し、減圧下で濃縮しそして凍結乾燥する。For（Trp）を含有するペプチドを０℃で溶解し、pHを１Ｎ KOHで12.5に調節（２分）し、氷HOAcで中和し、C₁₈上で脱塩し（以下に記載するように）そして凍結乾燥する。粗製ペプチドは、水中の0.1％T FA‐アセトニトリル中の0.1％TFAの線状勾配を使用してC₁₈カラム（2.2×25.0cm ）15.0ml／分）上で分取用逆相高性能液体クロマトグラフィー（RP-HPLC）処理することにより精製しそして凍結乾燥する。得られたペプチドの均質性および組成は、RP-HPLC、毛管電気泳動、薄層クロマトグラフィー（TLC）、プロトン核磁気共鳴スペクトロメトリー（NMR）および高速原子衝撃質量スペクトロメトリー（FAB-MS）によって立証される。本発明の化合物は、広範囲の種々な経口的および非経口的投与形態で製造しそして投与することができる。すなわち、本発明の化合物は、注射によって、すなわち、静脈内的に、筋肉内的に、皮内的に、皮下的に、十二指腸内的にまたは腹腔内的に投与することができる。また、本発明の化合物は、吸入によって、例えば鼻内的に投与することができる。さらに、本発明の化合物は、経皮的に投与することができる。当業者に明らかであるように、投与形態は、活性成分として、式Ｉの化合物または式Ｉの化合物の相当する医薬的に許容し得る塩を含有する。本発明の化合物から医薬組成物を製造するに際しては、医薬的に許容し得る担体は、固体または液体であり得る。固体形態の製剤は、粉末、錠剤、ピル、カプセル、カシェー、坐剤および分散性顆粒を包含する。固体の担体は、稀釈剤、風味剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、または封入物質として作用することもできる１種または２種以上の物質であることができる。粉末においては、担体は、微細な活性成分と混合される微細な固体である。錠剤においては、活性成分を、適当な割合で、必要な結合性を有する担体と混合しそして所望の形状および大きさに圧縮する。粉末および錠剤は、好ましくは活性化合物５％または10％〜約70％を含有する。適当な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガントゴム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバターなどである。“製剤”なる用語は、他の担体を有しているかまたは有していない活性成分が担体により囲まれそしてその結果担体が活性成分と一緒になったカプセルを与える担体としての封入物質と活性化合物との処方を包含する。同様に、カシェーおよびロゼンジも包含される。錠剤、粉末、カプセル、ピル、カシェーおよびロゼンジは、経口投与に適した固体の投与形態として使用することができる。坐剤の製造に際しては、低融点のワックス、例えば脂肪酸グリセライドの混合物またはココアバターを、はじめに融解しそして活性成分を、例えば撹拌によってその中に均質に分散する。それから融解した均質な混合物を普通の大きさの型に注加し、冷却しそしてそれにより固化させる。液状形態の製剤は、溶液、懸濁液または乳濁液、例えば水溶液または水プロピレングリコール溶液を包含する。非経口的注射に対しては、液状製剤は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液として処方することができる。経口使用に適した水溶液は、活性成分を水に溶解しそして必要に応じて適当な着色剤、風味料、安定剤および濃化剤を加えることによって製造することができる。経口使用に適した水性懸濁液は、微細な活性成分を、粘稠物質、例えば天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび他の公知の懸濁剤と一緒に、水中に分散させることによって製造することができる。また、使用直前に経口投与用の液状形態の製剤に変換すべく企図された固体の形態の製剤も包含される。このような液状形態は、溶液、懸濁液および乳濁液を包含する。これらの製剤は、活性成分以外に、着色剤、風味料、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味剤、分散剤、濃化剤、可溶化剤などを含有することができる。医薬製剤は、好ましくは単位投与形態にある。このような形態においては、製剤は、活性成分の適当な量を含有する単位投与量に小分けされる。単位投与形態は、包装された錠剤、カプセルおよびバイアルまたはアンプル中の粉末のような不連続の量の製剤を含有する包装された製剤であってもよい。また、単位投与形態は、カプセル、錠剤、カシェーまたはロゼンジそれ自体であってもよい。または、それは、包装された形態のこれらの適当な数であってもよい。単位投与形態中の活性成分の量は、特定の適用および活性成分の力価によって 0.1mg〜100mg、好ましくは0.5mg〜100mgに変化調節することができる。また、組成物は、必要に応じて、他の相容性の治療剤を含有することができる。エンドセリンのアンタゴニストとしての治療的使用において、本発明の医薬的方法に使用される化合物は、１日につき１kg当り約0.01〜20mgの初期投与量で投与される。１kg当り約0.01〜10mgの１日の投与量範囲が好ましい。しかしながら、投与量は、患者の必要性、治療される疾患の程度、および使用される化合物によって変化することができる。特定の状況に対する適当な投与量の決定は、当業者の技量の範囲内にある。一般に、治療は、化合物の最適の投与量より少ない小量の投与量で開始される。その後、状況下における最適の作用に達するまで、投与量を少しずつ増加させる。便宜上、全体の１日の投与量は、必要に応じて分割しそして一日中小量宛投与することができる。以下の実施例は、本発明の化合物を製造する本発明の好適な方法を説明する。しかしながら、本発明は、これらの実施例に限定されるものではない。実施例１Ac-D-Phe-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp この線状ヘキサペプチドは、Boc／ベンジル方法を利用した標準固相ペプチド合成法〔Stewart J.M.およびYoung J.D.，Solid Phase Peptide Synthesis，Pie rce Chemical Co.，Rockford，IL，1984〕により製造される。すべての保護されたアミノ酸および試薬は、市販品から得そしてさらに精製しなかった。保護されたペプチド樹脂は、ジシクロヘキシルカルボジイミド仲介カップリングスキーム（Standard 1.0、Version 1.40）に対して供給されたプロトコールを利用して、 Applied Biosystems 430Aペプチド合成器で製造される。Ｎ‐α‐Boc‐Trp（For ）‐PAM樹脂0.560g〔0.88meq／g)Boc‐Trp（For）全体0.43meq〕をもって出発して、次のアミノ酸（添加の順序で）の段階的カップリングにより製造される。Ｎ ‐α‐Boc‐Ｄ‐Phe、Ｎ‐α‐Boc‐Leu・H₂O、Ｎ‐α‐Boc‐Asp（Bzl）およびＮ‐α‐Boc‐Ile・0.5H₂O。個々のアミノ酸基のカップリングに対する典型的サイクルは、以下に示す通りである（ABIマニュアルから再現）。すべてのそれぞれのカップルRVサイクルは、次のパターンに従う。（1）DCM中の33％TFAで80秒（2）DCM中の50％TFAで18.5分（3）３回DCM洗浄（4）DMF中の10％DIEAで１分（5）DMF中の10％DIEAで１分（6）５回のDMF洗浄（7）カップリング期間（8）５回のDCM洗浄Ｎ‐α‐Boc‐Ｄ‐Pheのカップリング後、Boc基を、末端‐NH₂サイクルで除去しそして遊離アミンを、ジクロロメタン（DCM）20ml中でＮ‐アセチルイミダゾール（1.0g、120分）でアセチル化する。樹脂をDCM（３×20ml）で洗浄しそして減圧下で乾燥する（0.878g）。無水の弗化水素（9.0ml）、アニソール（1.0ml）および硫化ジメチル（0.5ml ）で処理（０℃、60分）することによって、ペプチドを固体の支持体から遊離しそしてアスパラギン酸のカルボキシレートを脱保護する。窒素の流れ下で弗化水素を除去した後、樹脂をジエチルエーテル（３×30ml）で洗浄しそして水中の20 ％HOAc（３×30ml）および氷HOAc(２×30ml)で抽出する。水性抽出液を合し、減圧下で濃縮しそして凍結乾燥する（320mg）。ホルミル保護基を除去するために、粗製ペプチドを、水性0.1Ｎ K0H50mlに０℃で２分懸濁する。溶液のpHを、10 ％HCl／H₂Oで4.0以下に調節しそしてC18（60cc）カートリッジを通して通過させる。このカートリッジをH₂O（50ml）で洗浄し、H₂O中の0.1％TFA、70％CH₃CNで溶離し、溶離液を合し、減圧下で濃縮し（10ml）、H₂Oでうすめそして凍結乾燥して白色の粉末153mgを得た。この粗製ペプチドを５％TFA／H₂O4.0mlに溶解し、 0.4μMシリンジフイルターを通して濾過しそしてVydac 218 TP 1022カラム（2.2 ×25.0cm、15.0ml／分、Ａ：0.1％TFA／H₂O、Ｂ：0.1％ TFA／CH₃CN、勾配；10 分０％Ｂ、120分にわたって10％〜50％Ｂ）上でクロマトグラフィー処理した。分析的HPLCによる分析を基にして個々のフラクションを集めそして合する。合したフラクションを減圧下で濃縮し（10ml）、H₂O（50ml）でうすめそして凍結乾燥する（14.8mg）。得られたペプチドの均質性および構造は、分析的HPLC、毛管帯域電気泳動、プロトン核磁気共鳴スペクトロスコピー（H¹-NMR）および高速原子衝撃質量スペクトロスコピー（FAB-MS）、MH⁺ 848.4によって確認される。適当なアミノ酸を使用して実施例１と同様な方法で、以下に述べる式Ｉの相当する化合物が製造される。実施例２D-2-Na l-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp；FAB-MS，MH⁺856.3。実施例３Ac-D-2-Nal-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp ；FAB-MS，MH⁺898.5。実施例４D-1-Nal-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp ；MH⁺856.3，MNa⁺878.2。実施例５Ac-D-1-Nal-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp ；MH⁺898.5，MNa⁺920.5。実施例６Ac-D-Phe-Leu-Asp-Ile-Trp ；MH⁺735.5，MNa⁺757.8。実施例７Ac-D-His-Leu-D-Asp-Ile-D-Ile-Trp ；MH⁺838.5，MNa⁺860.40。実施例８Ac-D-Phe-Orn-Asp-Ile-Ile-Trp ；MH⁺849.1，MNa⁺871.0。実施例９Ac-D-Phe-Glu-Asp-Ile-Ile-Trp ；MH⁺864.1，MNa⁺886.0。実施例10Ac-D-Tyr-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp ；MH⁺864.0，MNa⁺886.3。実施例11Ac-D-Phe-Asp-Ile-Ile-Trp ；MH⁺735.1，MNa⁺757.3。実施例12Fmoc-D-Phe-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp ；MH⁺1028.1，MNa⁺1050.3。実施例13Ac-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp ；FAB-MS，MNa⁺946.6。実施例14Ac-D-Dip-Ile-Ile-Trp ；FAB-MS，MH⁺696.5，MNa⁺718.5。実施例15Ac-D-Dip-Asp-Ile-Ile-Trp ；FAB-MS，MH⁺810.4，MNa⁺833.5。実施例16Ac-D-Dip-Leu-Phe-Ile-Ile-Trp ；FAB-MS，MNa⁺978.3。実施例17Ac-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Lys-Trp ；FAB-MS，MH⁺939.6。実施例18Ac-D-Dip-Leu-Asp-Ile-G1u-Trp ；FAB-MS，MH⁺940.9，MNa⁺963.3。実施例19Ac-D-Dip-Leu-Asp-Glu-Ile-Trp ；FAB-MS，MH⁺938.2。実施例20Ac-D-Dip-G lu-Asp-Ile-Ile-Trp；FAB-MS，MH⁺940.5。実施例21Ac-D-Dip-Orn-Asp-Ile-Ile-Trp ；FAB-MS，MH⁺925.1。実施例22Ac-D-Dip-Leu-Asp(NMe)-Ile-Ile-Trp ；FAB-MS，MNa⁺960.7。実施例23Ac-D-Dip-D-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp ；FAB-MS，MH⁺924.12，M⁺Na 946.0。実施例24 Ac-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trpのジナトリウム塩水中の重炭酸ナトリウムの飽和溶液を製造し、水で稀釈（１：10）し、０℃に冷却しそしてこの溶液10mlを、撹拌しながらAc-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp（実施例16）約50mgに加える。溶液のpHは、９より大きい。10分後に、溶液をC18カートリッジを通して通過させ、水（100ml）で洗浄しそして吸収したペプチドをメタノール（50ml）で溶離し、減圧下で濃縮し、水（50ml）に再懸濁しそして凍結乾燥して（３回）、標記化合物を得た。Ac-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp；FAB- MS，MH⁺924.6，MNa⁺946.6，M2Na⁺968.6。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 38/00 ＡＢＲＡＢＵＡＢＸＡＤＵＡ６１Ｋ 37/02 ＡＢＲＡＢＵＡＤＵＡＢＱ (72)発明者ドウハーテイ，アネツト・メアリアンアメリカ合衆国ミシガン州 48103．アンアーバー．チユーリツプツリーコート106 (72)発明者ホー，ジヨン・シヤオチエンアメリカ合衆国ミシガン州 48197．イプシランテイ．フイールドクレストレイン 3706 (72)発明者テイラー，マイクル・ダグラスアメリカ合衆国ミシガン州 48103．アンアーバー．シーオウメドウドライブ595

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ AA¹-AA²-AA³-AA⁴-AA⁵-AA⁶ （Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。上記式において、 AA¹は、〔式中、Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、フルオレニルメチル、（式中、Ｒ³およびＲ⁴は、同一または異なり、そして、それぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはフルオレニルメチルである）、 -0R³（式中、R³は上述した通りである）、（式中、R³は上述した通りである）、（式中、R³およびR⁴は、同一または異なりそしてそれぞれ上述した通りである）、（式中、R³およびR⁴は、同一または異なりそしてそれぞれ上述した通りであるそして但しR⁴は水素でない）、（式中、R³は上述した通りである）、（式中、R³およびR⁴は上述した通りである）、（式中、R³はＦ、Cl、BrまたはＩである）、または -CH₂OR³（式中、R³は上述した通りである）であり、 R²は、水素、アルキル、トリチル、（式中、R³はおよびR⁴は、同一または異なりそしてそれぞれ上述した通りである）、（式中、R⁵は水素、ｐ‐トルエンスルホニル、ニニトロまたは（式中、R⁶はアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール）である）、（式中、R⁶は上述した通りである）、（式中、R³およびR⁴は、同一または異なりそしてそれぞれ上述した通りである）、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである］、（式中、ｎおよびn′は、同一または異なり、そしてそれぞれｎに対して上述した通りであり、R²およびR²′は、同一または異なりそしてそれぞれR²に対して上述した通りでありそしてＲは上述した通りである）、（式中、R²、R²′およびR²″同一または異なりそしてそれぞれR²に対して上述した通りであり、Ｒおよびｎは上述した通りである）、（式中、ｎおよびｎ′同一または異なりそしてそれぞれｎに対して上述した通りであり、R²、R²′およびR²″は同一または異なりそしてそれぞれR²に対して上述した通りでありそしてＲは上述した通りである）（式中、Ｒは上述した通りである）、（式中、Ｒは上述した通りである）、（式中、Ｒは上述した通りである）、（式中、R⁸は水素またはアルキルでありそしてＲは上述した通りである）、（式中、R⁷は水素、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、R⁸およびR⁹は、同一または異なりそしてそれぞれR⁸に対して上述した通りである）、（式中、R⁷は、R⁸およびR⁹は上述した通りである）、または（式中、R⁷およびR⁷′は、同一または異なりそしてそれぞれR⁷に対して上述した通りでありそしてＲは上述した通りである）であり、 AA²、AA³、AA⁴およびAA⁵は、それぞれ独立して存在しないかまたはそれぞれ独立して、〔式中、R¹⁰は水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、 −0R³（式中、R³は上述した通りである）、（式中、R³およびR⁴は、同一または異なりそしてそれぞれ上述した通りである）、（式中、R³およびR⁴は、同一または異なりそしてそれぞれ上述した通りである）、（式中、R⁵は、上述した通りである）、 -S(0)mR³（式中、ｍは０または１または２の整数でありそしてR³は上述した通りでありそして但しR³は水素でない）、（式中、R³は、上述した通りである）、（式中、R³は、上述した通りである）であり、 R¹¹は、水素、アルキルまたはアリールであり、そしてｎは、上述した通りである〕、（式中、ｎおよびn′同一または異なりそしてそれぞれｎに対して上述した通りであり、R¹⁰およびR¹⁰′は、同一または異なりそしてそれぞれR¹⁰に対して上述した通りでありそしてR¹¹は上述した通りである）、（式中、ｐは１、２、３、４、５、または６の整数でありそしてR¹¹は上述した通りである）、（式中、ｑは０または１、２、３、または４の整数である）、（式中、R²およびR²′は同一または異なりそしてそれぞれR²に対して上述した通りである）、であり、 AA⁶は〔R¹³は、 -(CH₂)_n-CO₂H（式中、ｎは上述した通りである）、 -(CH₂)_n-OH （式中、ｎは上述した通りである）、（式中、ｎ、R³およびR⁴は上述した通りである）、（式中、R¹⁴は水素または-CH₂-CO₂Hである）であり、 R¹²は、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、 R¹¹およびｎは上述した通りである〕、（式中、ｎおよびn′は同一または異なりそしてそれぞれｎに対して上述した通りであり、R¹²およびR¹²′は同一または異なりそしてそれぞれR¹²に対して上述した通りでありそしてR¹¹およびR¹³は上述した通りである）、（式中、R¹²、R¹²′およびR¹²″は、同一または異なりそしてそれぞれR¹²に対して上述した通りであり、そしてR¹¹、R¹³およびｎは上述した通りである）、（式中、ｎおよびn′は同一または異なりそしてそれぞれｎに対して上述した通りであり、R¹²、Ｒ¹²′およびR¹²″は同一または異なりそしてそれぞれR¹²に対して上述した通りでありそしてR¹¹およびR¹³は上述した通りである）、（式中、R¹¹およびR¹³は上述した通りである）、（式中、R¹¹およびR¹³は上述した通りである）、（式中、R¹¹およびR¹³は上述した通りである）、（式中、R⁸およびR⁹は同一または異なりそしてそれぞれR⁸およびR⁹に対して上述した通りでありそしてR¹³は上述した通りである）、（式中、R⁸およびR⁹は同一または異なりそしてそれぞれR⁸およびR⁹に対して上述した通りでありそしてR¹³は上述した通りである）、（式中、R⁸、R¹¹およびR¹³は上述した通りである）、および（式中、R¹¹、R¹³およびｐは上述した通りである）であり、であり、 AA² であり AA³ であり AA⁴およびAA⁵がそれぞれであり、 AA⁶がである化合物を除く。２．AA¹が、〔式中、Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、フルオレニルメチル、（式中、R³、およびR⁴は、同一または異なりそして水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはフルオレニルメチルである）、（式中、R³、およびR⁴は同一または異なりそして上述した通りである）、（式中、R³、およびR⁴は同一または異なりそして上述した通りである）、（式中、R³およびR⁴は上述した通りである）、または（式中、R³′は、Ｆ、Cl、BrまたはＩである）であり、ｎは、０であり、 R²は、水素またはメチルであり、 n′は、０または１、２または３の整数であり、そして R²′は、水素、トリチル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、（式中、R³およびＲ４同一または異なりそして上述した通りである）である〕、または〔式中、R⁷は水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、R⁸および R⁹は同一または異なりそしてそれぞれ水素またはアルキルである〕、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり（但し、アリールである）そしてR²、ｎおよびn′は上述した通りである〕、または〔式中、R⁷およびR⁷′は同一または異なりそしてそれぞれ水素、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである〕であり、 AA²、AA³、AA⁴およびAA⁵が、それぞれ独立して存在しないかまたはそれぞれ独立して、 Ahp、 Dip、 Apa、 Pro、 Pheまたは〔式中、R¹¹は水素またはメチルであり、ｎは、０であり、 R¹⁰は、水素またはメチルであり、 n′は、０または１、２、３または４の整数であり、 R¹⁰′は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、 0R³″（式中、R³″は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである）、（式中、R³″およびR⁴′は同一または異なりそしてそれぞれR³″に対して上述した通りである）、（式中、R³″およびR⁴′同一または異なりそしてそれぞれぞれR³″に対して上述した通りである）、（式中、R³″は上述した通りである）、（式中、R⁵は上述した通りである）、（式中、R³″は上述した通りである）、 -S(0)mR³″（式中、ｍは０または１または２の整数でありそしてR³″は、R³″ が水素でない以外は上述した通りである）、（式中、R⁴′は上述した通りである）である］であり AA⁶が〔式中、R¹¹は水素またはメチルであり、ｎは０であり、 R¹²は水素またはメチルであり、 n′は０または１、２または３の整数であり、 R¹²′はアリールまたはヘテロアリールであり、 R¹³は、 -(CH²)n-CO₂H（式中、ｎは上述した通りである）、 -(CH₂)n-OH （式中、ｎは上述した通りである）、（式中、ｎ、R³およびR⁴は上述した通りである）、（式中、R¹⁴は水素または-CH₂-CO₂Hである）である〕、または〔式中、R⁸およびR⁹は、同一または異なりそしてそれぞれR⁹に対して上述した通りでありそしてR¹³は上述した通りでありそしてR⁸′は、水素、ホルミル、アセチル、Ｚ、Boc、Bzlまたはアルキルである〕であり、３．AA¹が〔式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、フルオレニルメチル（式中、R³およびR⁴は、同一または異なりそしてそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはフルオレニルメチルである）、（式中、R³およびR⁴は、同一または異なりそしてそれぞれ上述した通りである）、（式中、R³およびR⁴は、同一または異なりそしてそれぞれ上述した通りである）、（式中、R³およびR⁴は、上述した通りである）、または（式中、R³′はＦ、Cl、BrまたはＩである）であり、 R²は、水素またはメチルであり、ｎは０であり、そして n′は０または１、２または３の整数である〕であり、 AA²が、 Apa、 Aha、 Dip、 D-Phe、 Phe、 HomoArg、 Argまたは〔R¹¹は、水素またはメチルであり、ｎは０であり、 R¹⁰は水素またはメチルであり、 n′は０または１、２、３、４または５の整数であり、そして R¹⁰′は、アルキル、 OH、（式中、R³″およびR⁴′は、同一または異なりそしてそれぞれ水素、アルキルまたはアリールである）、（式中、R³″およびR⁴′は、上述した通りである）、（式中、R⁴′は、上述した通りである）、 -S(O)mR³″（式中、ｍは０または１または２の整数でありそしてR³″が水素でない以外は上述した通りである)である〕であり、 AA³が、 Lys、 Tyr、 Pheまたは〔式中、 R¹¹は水素またはメチルであり、ｎは０であり、 R¹⁰は水素またはメチルであり、 n′は０または１、２または３の整数であり、 R¹⁰′は、アルキル、アリール、（式中、R³″およびR⁴′は上述した通りである）、（式中、R⁴ ′は上述した通りである）である］であり、 AA⁴およびAA⁵が、それぞれ Phe、 Lys、 Glu、 Proまたは〔式中、 R¹¹は水素またはメチルであり、ｎは０であり、 R¹⁰は水素またはメチルであり、 n′は０であり、そして R¹⁰′はアルキルまたはシクロアルキルである〕であり、 AA⁶が〔式中、 R¹¹は水素またはメチルであり、ｎは０であり、 R¹²は水素またはメチルであり、 n′は０または１、２または３の整数であり、 R¹²′はアリールまたはヘテロアリールであり、 R¹³は -(CH₂)_n-CO₂H（式中、ｎは０または１、２、３、４、５または６の整数である）、 -(CH₂)_n-OH（式中、ｎは０または１、２、３、４、５または６の整数である）、または（式中、ｎ、R³およびR⁴は上述した通りである）、（式中、R¹⁴は水素または-CH₂CO₂Hである）である〕であり、４．AA¹が D-Adm、 D-Ana、 D-Chx、 D-Dip、 D-Dopa、 D-Bip、 D-His、 D-His(Dnp)、 D-2-Nal、 D-1-Nal、 D-Phe、 D-Pmp、 D-Pgl、 D-Tyr、 D-Tyr(OMe)、 D-Tyr(OEt)、 D-Tyr(OtBu)、 D-Trp、 D-Trp(For)、 D-Tic、 D-Tza、 D-Pyr、 Ac-D-Adm、 Ac-D-Ana、 Ac-D-Chx、 Ac-D-Dip、 Ac-D-Dopa、 Ac-D-Bip、 Ac-D-His、 Ac-D-His(Dnp)、 Ac-D-2-Nal、 Ac-D-1-Nal、 Ac-D-N-MeDip、 Ac-D-Phe、 Ac-D-Pgl、 Ac-D-Pmp、 Ac-D-Tyr、 Ac-D-Tyr(OMe)、 Ac-D-Tyr(OEt)、 Ac-D-Tyr(OtBu)、 Ac-D-Trp、 Ac-D-Trp(For)、 Ac-D-Tic、 Ac-D-Tza、 Ac-D-Pyr、 Ada-D-Adm、 Ada-D-Ana、 Ada-D-Chx、 Ada-D-Dip、 Ada-D-Dopa、 Ada-D-Bip、 Ada-D-His、 Ada-D-His(Dnp)、 Ada-D-2-Nal、 Ada-D-1-Nal、 Ada-D-Pmp、 Ada-D-Phe、 Ada-D-Pgl、 Ada-D-Tyr、 Ada-D-Tyr(OMe)、 Ada-D-Tyr(OEt)、 Ada-D-Tyr(OtBu)、 Ada-D-Trp、 Ada-D-Trp(For)、 Ada-D-Tic、 Ada-D-Tza、 Ada-D-Pyr、 Adoc-D-Adm、 Adoc-D-Ana、 Adoc-D-Chx、 Adoc-D-Dip、 Adoc-D-Dopa、 Adoc-D-Bip、 Adoc-D-His、 Adoc-D-His(Dnp)、 Adoc-D-2-Nal、 Adoc-D-1-Nal、 Adoc-D-Phe、 Adoc-D-Pmp、 Adoc-D-Pgl、 Adoc-D-Tyr、 Adoc-D-Tyr(OMe)、 Adoc-D-Tyr(OEt)、 Adoc-D-Tyr(OtBu)、 Adoc-D-Trp、 Adoc-D-Trp(For)、 Adoc-D-Tic、 Adoc-D-Tza、 Adoc-D-Pyr、 Boc-D-Adm、 Boc-D-Ana、 Boc-D-Chx、 Boc-D-Dip、 Boc-D-Dopa、 Boc-D-Bip、 Boc-D-His、 Boc-D-His(Dnp)、 Boc-D-2-Nal、 Boc-D-1-Nal、 Boc-D-Phe、 Boc-D-Pmp、 Boc-D-Pgl、 Boc-D-Tyr、 Boc-D-Tyr(OMe)、 Boc-D-Tyr(OEt)、 Boc-D-Tyr(OtBu)、 Boc-D-Trp、 Boc-D-Trp(For)、 Boc-D-Tic、 BoC-D-TZa、 Boc-D-Pyr、 Z-D-Adm、 Z-D-Ana、 Z-D-Chx、 Z-D-Dip、 Z-D-Dopa、 Z-D-Bip、 Z-D-His、 Z-D-His(Dnp)、 Z-D-2-Nal、 Z-D-1-Nal、 Z-D-Phe、 Z-D-Pmp、 Z-D-Pgl、 Z-D-Tyr、 Z-D-Tyr(OMe)、 Z-D-Tyr(OEt)、 Z-D-Tyr(OtBu)、 Z-D-Trp、 Z-D-Trp(For)、 Z-D-Tic、 Z-D-Tza、 Z-D-Pyr、 Fmoc-D-Adm、 Fmoc-D-Ana、 Fmoc-D-Chx、 Fmoc-D-Dip、 Fmox-D-Dopa、 Fmoc-D-Bip、 Fmoc-D-His、 Fmoc-D-His(Dnp)、 Fmoc-D-2-Nal、 Fmoc-D-1-Nal、 Fmoc-D-Phe、 Fmoc-D-Pmp、 Fmoc-D-Pgl、 Fmoc-D-Tyr、 Fmoc-D-Tyr(OMe)、 Fmoc-D-Tyr(OEt)、 Fmoc-D-Tyr(OtBu)、 Fmoc-D-Trp、 Fmoc-D-Trp(For)、 Fmoc-D-Tic、 Fmoc-D-Tza、 Fmoc-D-Pyr、 Et-D-Dip、 Bz-D-Dip、 Pya-D-Dip、 Cxl-D-Dip、 Ada-D-Dip、 Cxl(U)-D-Dip、 Me(U)-D-Dip、 tBu-D-Dip、 CF₃C0-D-Dipであり； AA₂がAla、 Alg、 Aha、 Apa、 Arg、 Asn、 Asp、 Dab、 D-Dip、 Glu、 Gln、 Gly、 HomoArg、 HomoGlu、 HomoLys、 Ile、 Leu、 D-Leu、 Lys、 D-N-MeLeu、 Met、 Met(O)、 Met(O₂)、 Nva、 Nle、 Orn、 Phe、 D-Phe、 Tyr、 Val であるかまたはAA₂は存在せず； AA³がAsn、 Asp、 D-Asp、 N-MeAsp、 Glu、 Gln、 Lys、 HomoPhe、 Phe、 Tyr であるかまたはAA₃は存在せず； AA⁴がAla、 Chx、 Gly、 Glu、 Ile、 D-Ile、 Leu、 Lys、 Nle、 N-MeIle、 Nva、 Phe、 Pro、 Val であるかまたはAA⁴は存在せず； AA⁵がAla、 Chx、 Gly、 Ile、 D-Ile、 Leu、 Lys、 Nle、 N-MeIle、 Nva、 Phe、 Val であるかまたはAA⁵は存在せず；そして AA⁶が2-Nal、 1-Nal、 N-MeTrp、 Phe、 Pyr、 Trp、 Trp-NH₂、 Tyr(OMe)、 Tyr(OEt)、 Tyr(Ot-Bu)、 Tyr、 Trp-Gly、 Trp-Asp、 Trp(For)、 Dip、 Phe、またはである請求項３記載の化合物。５． D-Phe-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； D-His(Dnp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； D-Trp-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； D-Tyr-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； D-Tyr(OMe)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； D-Tyr(OEt)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； D-2-Nal-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； D-1-Nal-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； D-Pgl-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； D-Pyr-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； D-Tic-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； D-Dip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； D-Bip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Phe-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-His(Dnp)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Trp-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OMe)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OEt)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-2-Nal-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-1-Nal-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Pgl-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Pyr-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tic-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Bip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Fmoc-D-Phe-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Fmoc-D-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Fmoc-D-Trp-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Fmoc-D-Tyr-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Fmoc-D-Tyr(OMe)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Fmoc-D-Tyr(OEt)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Fmoc-D-2-Nal-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Fmoc-D-1-Nal-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Fmoc-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Fmoc-D-Bip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ada-D-Phe-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ada-D-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ada-D-Trp-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ada-D-Tyr-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ada-D-Tyr(OMe)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ada-D-Tyr(OEt)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ada-D-2-Nal-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ada-D-1-Nal-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ada-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ada-D-Bip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Phe-D-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-His-D-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Trp-D-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr-D-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OMe)-D-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OEt)-D-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-2-Nal-D-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-1-Nal-D-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Dip-D-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Bip-D-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Phe-Ile-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-His-Ile-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Trp-Ile-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr-Ile-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OMe)-Ile-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OEt)-Ile-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-2-Nal-Ile-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-1-Nal-Ile-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Dip-Ile-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Bip-Ile-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Phe-Val-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-His-Va1-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Trp-Val-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr-Val-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OMe)-Val-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OEt)-Val-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-2-Nal-Val-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-1-Nal-Val-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Dip-Val-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Bip-Val-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Phe-Dab-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-His-Dab-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Trp-Dab-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OMe)-Dab-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OEt)-Dab-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-2-Nal-Dab-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-1-Nal-Dab-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Dip-Dab-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Bip-Dab-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Phe-Arg-Asp-Iｌe-Ile-Trp； Ac-D-His-Arg-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Trp-Arg-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OMe)-Arg-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OEt)-Arg-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-2-Nal-Arg-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-1-Nal-Arg-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Dip-Arg-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Bip-Arg-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Phe-HomoLys-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-His-HomoLys-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Trp-HomoLys-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OMe)-HomoLys-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OEt)-HomoLys-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-2-Nal-HomoLys-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-1-Nal-HomoLys-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Dip-HomoLys-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Bip-HomoLys-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-His-G1u-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Trp-Glu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OMe)-Glu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OEt)-Glu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-2-Nal-Glu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-1-Nal-Glu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Dip-Glu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Bip-Glu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Phe-HomoGlu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-His-HomoGlu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Trp-HomoGlu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OMe)-HomoGlu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OEt)-HomoG1u-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-2-Nal-HomoGlu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-1-Naｌ-HomoGｌu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Dip-HomoGlu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Bip-HomoGlu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Phe-Asp-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-His-Asp-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Trp-Asp-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OMe)-Asp-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OEt)-Asp-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-2-Nal-Asp-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-1-Nal-Asp-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Dip-Asp-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Bip-Asp-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Phe-Lys-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-His-Lys-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Trp-Lys-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr-Lys-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OMe)-Lys-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OEt)-Lys-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-2-Nal-Lys-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-1-Nal-Lys-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Dip-Lys-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Bip-Lys-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Phe-0rn-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-His-Orn-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Trp-Orn-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr-Orn-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OMe)-Orn-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OEt)-Orn-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-2-Nal-Orn-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-1-Nal-Orn-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Dip-Orn-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Bip-Orn-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Phe-Gln-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-His-Gln-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Trp-Gln-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr-Gln-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OMe)-Gln-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OEt)-Gln-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-2-Nal-Gln-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-1-Nal-Gln-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Dip-Gln-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Bip-Gln-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Phe-Leu-Glu-Ile-Ile-Trp； Ac-D-His-Leu-Glu-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Trp-Leu-Glu-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr-Leu-Glu-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OMe)-Leu-Glu-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OEt)-Leu-Glu-Ile-Ile-Trp； Ac-D-2-Nal-Leu-Glu-Ile-Ile-Trp； Ac-D-1-Nal-Leu-Glu-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Dip-Leu-Glu-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Bip-Leu-Glu-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Phe-Leu-Asn-Ile-Ile-Trp； Ac-D-His-Leu-Asn-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Trp-Leu-Asn-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr-Leu-Asn-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OMe)-Leu-Asn-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OEt)-Leu-Asn-Ile-Ile-Trp； Ac-D-2-Nal-Leu-Asn-Ile-Ile-Trp； Ac-D-1-Nal-Leu-Asn-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Dip-Leu-Asn-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Bip-Leu-Asn-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Phe-Leu-Phe-Ile-Ile-Trp； Ac-D-His-Leu-Phe-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Trp-Leu-Phe-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OMe)-Leu-Phe-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OEt)-Leu-Phe-Ile-Ile-Trp； Ac-D-2-Nal-Leu-Phe-Ile-Ile-Trp； Ac-D-1-Nal-Leu-Phe-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Dip-Leu-Phe-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Bip-Leu-Phe-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Phe-Glu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Phe-Leu-Asp-Val-Ile-Trp； Ac-D-His-Leu-Asp-Val-Ile-Trp； Ac-D-Trp-Leu-Asp-Val-Ile-Trp； Ac-D-Tyr-Leu-Asp-Val-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OMe)-Leu-Asp-Val-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OEt)-Leu-Asp-Val-Ile-Trp； Ac-D-2-Nal-Leu-Asp-Val-Ile-Trp； Ac-D-1-Nal-Leu-Asp-Val-Ile-Trp； Ac-D-Dip-Leu-Asp-Val-Ile-Trp； Ac-D-Bip-Leu-Asp-Val-Ile-Trp； Ac-D-Phe-Leu-Asp-Chx-Ile-Trp； Ac-D-His-Leu-Asp-Chx-Ile-Trp； Ac-D-Trp-Leu-Asp-Chx-Ile-Trp； Ac-D-Tyr-Leu-Asp-Chx-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OMe)-Leu-Asp-Chx-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OEt)-Leu-Asp-Chx-Ile-Trp； Ac-D-2-Nal-Leu-Asp-Chx-Ile-Trp； Ac-D-1-Nal-Leu-Asp-Chx-Ile-Trp； Ac-D-Dip-Leu-Asp-Chx-Ile-Trp； Ac-D-Bip-Leu-Asp-Chx-Ile-Trp； Ac-D-Phe-Leu-Asp-D-Ile-Ile-Trp； Ac-D-His-Leu-Asp-D-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Trp-Leu-Asp-D-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr-Leu-Asp-D-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OMe)-Leu-Asp-D-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OEt)-Leu-Asp-D-Ile-Ile-Trp； Ac-D-2-Nal-Leu-Asp-D-Ile-Ile-Trp； Ac-D-1-Nal-Leu-Asp-D-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Dip-Leu-Asp-D-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Bip-Leu-Asp-D-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Phe-Leu-Asp-Ile-D-Ile-Trp； Ac-D-His-Leu-Asp-Ile-D-Ile-Trp； Ac-D-Trp-Leu-Asp-Ile-D-Ile-Trp； Ac-D-Tyr-Leu-Asp-Ile-D-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OMe)-Leu-Asp-Ile-D-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OEt)-Leu-Asp-Ile-D-Ile-Trp； Ac-D-2-Nal-Leu-Asp-Ile-D-Ile-Trp； Ac-D-1-Nal-Leu-Asp-Ile-D-Ile-Trp； Ac-D-Dip-Leu-Asp-Ile-D-Ile-Trp； Ac-D-Bip-Leu-Asp-Ile-D-Ile-Trp； Ac-D-Phe-Leu-Asp-Ile-Val-Trp； Ac-D-His-Leu-Asp-Ile-Val-Trp； Ac-D-Trp-Leu-Asp-Ile-Val-Trp； Ac-D-Tyr-Leu-Asp-Ile-Val-Trp； Ac-D-Tyr(OMe)-Leu-Asp-Ile-Val-Trp； Ac-D-Tyr(OEt)-Leu-Asp-Ile-Val-Trp； Ac-D-2-Nal-Leu-Asp-Ile-Val-Trp； Ac-D-1-Nal-Leu-Asp-Ile-Val-Trp； Ac-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Val-Trp； Ac-D-Bip-Leu-Asp-Ile-Val-Trp； Ac-D-Phe-Leu-Asp-Ile-Chx-Trp； Ac-D-His-Leu-Asp-Ile-Chx-Trp； Ac-D-Trp-Leu-Asp-Ile-Chx-Trp； Ac-D-Tyr-Leu-Asp-Ile-Chx-Trp； Ac-D-Tyr(OMe)-Leu-Asp-Ile-Chx-Trp； Ac-D-Tyr(OEt)-Leu-Asp-Ile-Chx-Trp； Ac-D-2-Nal-Leu-Asp-Ile-Chx-Trp； Ac-D-1-Nal-Leu-Asp-Ile-Chx-Trp； Ac-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Chx-Trp； Ac-D-Bip-Leu-Asp-Ile-Chx-Trp； Ac-D-Phe-Leu-Asp-Ile-Ile-2-Nal； Ac-D-His-Leu-Asp-Ile-Ile-2-Nal； Ac-D-Trp-Leu-Asp-Ile-Ile-2-Nal； Ac-D-Tyr-Leu-Asp-Ile-Ile-2-Nal； Ac-D-Tyr(OMe)-Leu-Asp-Ile-Ile-2-Nal； Ac-D-Tyr(OEt)-Leu-Asp-Ile-Ile-2-Nal； Ac-D-2-Nal-Leu-Asp-Ile-Ile-2-Nal； Ac-D-1-Nal-Leu-Asp-Ile-Ile-2-Nal； Ac-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Ile-2-Nal； Ac-D-Bip-Leu-Asp-Ile-Ile-2-Nal； Ac-D-Phe-Leu-Asp-Ile-Ile-1-Nal； Ac-D-His-Leu-Asp-Ile-Ile-1-Nal； Ac-D-Trp-Leu-Asp-Ile-Ile-1-Nal； Ac-D-Tyr-Leu-Asp-Ile-Ile-1-Nal； Ac-D-Tyr(OMe)-Leu-Asp-Ile-Ile-1-Nal； Ac-D-Tyr(OEt)-Leu-Asp-Ile-Ile-1-Nal； Ac-D-2-Nal-Leu-Asp-Ile-Ile-1-Nal； Ac-D-1-Nal-Leu-Asp-Ile-Ile-1-Nal； Ac-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Ile-1-Nal； Ac-D-Bip-Leu-Asp-Ile-Ile-1-Nal； Ac-D-His-Leu-D-Asp-Ile-D-Ile-Trp； Ac-D-Phe-Leu-D-Asp-Ile-D-Ile-Trp； Ac-D-Bip-Leu-D-Asp-Ile-D-Ile-Trp； Ac-D-Dip-Leu-D-Asp-Ile-D-Ile-Trp； Ac-D-2-Nal-Leu-D-Asp-Ile-D-Ile-Trp； Ac-D-1-Nal-Leu-D-Asp-Ile-D-Ile-Trp； Ac-D-Trp-Leu-D-Asp-Ile-D-Ile-Trp； Ac-D-Dip-Asn-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Dip-Phe-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Dip-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Dip-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-N-MeDip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Ile-N-MeTrp； Ac-D-Dip-Leu-Asp-Ile-N-MeIle-Trp； Ac-D-Dip-Leu-Asp-N-MeIle-Ile-Trp； Ac-D-Dip-Leu-N-N-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Dip-N-MeLeu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Phe-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-His-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Trp-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OMe)-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr(OEt)-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-2-Nal-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-1-Nal-Asp-Ile-Ile-Trp； Ada-D-Phe-Asp-Ile-Ile-Trp； Ada-D-His-Asp-Ile-Ile-Trp； Ada-D-Trp-Asp-Ile-Ile-Trp； Ada-D-Tyr-Asp-Ile-Ile-Trp； Ada-D-Tyr(OMe)-Asp-Ile-Ile-Trp； Ada-D-Tyr(OEt)-Asp-Ile-Ile-Trp； Ada-D-2-Nal-Asp-Ile-Ile-Trp； Ada-D-1-Nal-Asp-Ile-Ile-Trp； Ada-D-Dip-Asp-Ile-Ile-Trp； Ada-D-Bip-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Phe-Asp-Ile-Ile-2-Nal； Ac-D-Phe-Asp-Ile-Ile-1-Nal； Ac-D-His-Asp-Ile-Ile-2-Nal； Ac-D-His-Asp-Ile-Ile-1-Nal； Ac-D-Tyr-Asp-Ile-Ile-2-Nal； Ac-D-Tyr-Asp-Ile-Ile-1-Nal； Ac-D-Trp-Asp-Ile-Ile-2-Nal； Ac-D-Trp-Asp-Ile-Ile-1-Nal； Ac-D-Dip-Asp-Ile-Ile-2-Nal； Ac-D-Dip-Asp-Ile-Ile-1-Nal； Ac-D-Bip-Asp-Ile-Ile-2-Nal； Ac-D-Bip-Asp-Ile-Ile-1-Nal； Ac-D-Phe-Leu-Asp-Ile-Trp； Ac-D-His-Leu-Asp-Ile-Trp； Ac-D-Tyr-Leu-Asp-Ile-Trp； Ac-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Trp； Ac-D-Trp-Leu-Asp-Ile-Trp； Ac-D-Phe-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-Gly； Ac-D-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-Gly； Ac-D-Trp-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-Gly； Ac-D-Tyr(OMe)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-Gly； Ac-D-Tyr(OEt)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-Gly； Ac-D-2-Nal-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-Gly； Ac-D-1-Nal-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-Gly； Ac-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-Gly； Ac-D-Bip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-Gly； Ac-D-Phe-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-Asp； Ac-D-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-Asp； Ac-D-Trp-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-Asp； Ac-D-Tyr(OMe)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-Asp； Ac-D-Tyr(OEt)-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-Asp； Ac-D-2-Nal-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-Asp； Ac-D-1-Nal-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-Asp； Ac-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-Asp； Ac-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-NH₂； Ac-D-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Bppa-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ada-D-Phe-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Fmoc-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Et-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Bz-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Pya-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Cxl-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ada-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Cxl(U)-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Me(U)-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； tBu-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； CF₃CO-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Chx-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Dopa-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； D-Pmp-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Pmp-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； D-Ana-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Ana-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Adm-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Phe-Ala-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Phe-Phe-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Phe-D-Phe-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Dip-D-Phe-Asp-Ile-Ile-Trp； D-Dip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Dip-Leu-Tyr-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Phe-Leu-Asp-Ala-Ile-Trp； Ac-D-Dip-Leu-Asp-G1u-Ile-Trp； Ac-D-Dip-Leu-Asp-Phe-Ile-Trp； Ac-D-Dip-Leu-Asp-N-Mel1e-Ile-Trp； Ac-Dip-Leu-Asp-Phe-Ile-Trp； Ac-D-Dip-Leu-Asp-Lys-Ile-Trp； Ac-D-Dip-Leu-Asp-Ala-Ile-Trp； Ac-D-Phe-Leu-Asp-Ile-A1a-Trp； Ac-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Lys-Trp； Ac-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Phe-Trp； Ac-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Leu-Trp； Ac-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Ile-Phe； Ac-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Ile-Tyr； Ac-D-Phe-Leu-Asp-Ile-Ile-Tyr； Ac-D-Phe-Leu-Asn-Pro-Ile-Trp； Ac-D-Phe-Leu-Asp-Ala-Ile-Tyr； Ac-D-Dip-Leu-Asn-Pro-Ile-Trp； Ac-D-Phe-Asp-Phe-Ile-Trp； D-Dip-Tyr-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Dip-Apa-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Dip-D-Dip-Asp-Ile-Trp;および Ac-D-Dip-Ahp-Ile-Ile-Trp からなる群から選択された請求項４記載の化合物。６． Ac-D-Phe-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； D-2-Nal-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-2-Nal-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； D-1-Nal-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Phe-Leu-Asp-Ile-Trp； Ac-D-His-Leu-D-Asp-Ile-D-Ile-Trp； Ac-D-Phe-Orn-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Phe-G1u-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Tyr-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Phe-Asp-Ile-Ile-Trp； Fmoc-D-Phe-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Dip-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Dip-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Dip-Leu-Phe-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Lys-Trp； Ac-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Glu-Trp； Ac-D-Dip-Leu-Asp-Glu-Ile-Trp； Ac-D-Dip-Glu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Dip-Orn-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Dip-Leu-Asp(N-Me)-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Dip-D-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Bppa-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ada-D-Phe-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Fmoc-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Et-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Bz-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Pya-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Cxl-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ada-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Cxl(U)-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Me(U)-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； tBu-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； CF₃CO-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Chx-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Dopa-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； D-Pmp-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Pmp-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； D-Ana-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Ana-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Adm-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Phe-Ala-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Phe-Phe-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Phe-D-Phe-Asp-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Dip-D-Phe-Asp-Ile-Ile-Trp； D-Dip-Leu-Asn-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Dip-Leu-Tyr-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Phe-Leu-Asp-Ala-Ile-Trp； Ac-D-Dip-Leu-Asp-Phe-Ile-Trp； Ac-D-Dip-Leu-Asp-N-Mel1e-Ile-Trp； Ac-D-Dip-Leu-Asp-Lys-Ile-Trp； Ac-D-Dip-Leu-Asp-Ala-Ile-Trp； Ac-D-Phe-Leu-Asp-Ile-Ala-Trp； Ac-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Phe-Trp； Ac-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Leu-Trp； Ac-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Ile-Phe； Ac-D-Dip-Leu-Asp-Ile-Ile-Tyr； Ac-D-Phe-Leu-Asp-Ile-Ile-Tyr； Ac-D-Phe-Leu-Asn-Pro-Ile-Trp； Ac-D-Phe-Leu-Asp-Ala-Ile-Tyr； Ac-D-Dip-Leu-Asn-Pro-Ile-Trp； Ac-D-Phe-Asp-Phe-Ile-Trp； D-Dip-Tyr-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Dip-Apa-Ile-Ile-Trp； Ac-D-Dip-D-Dip-Asp-Ile-Trp；および Ac-D-Dip-Ahp-Ile-Ile-Trp からなる群から選択された請求項５記載の化合物。７．単位投与形態の請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を宿主に投与することからなるエンドセリンの上昇したレベルを阻害する方法。８．医薬的に許容し得る賦形剤、希釈剤または担体と混合された請求項１記載の化合物の治療的に有効な量からなるエンドセリンのアンタゴニストとしての投与に適した医薬組成物。９．単位投与形態の請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を宿主に投与することからなる高血圧症を治療する方法。 10．医薬的に許容し得る賦形剤、希釈剤または担体と混合された請求項１記載の化合物の治療的に有効な量からなる抗高血圧剤としての投与に適した医薬組成物。 11．単位投与形態の請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を宿主に投与することからなる代謝および内分泌の疾患を治療する方法。 12．医薬的に許容し得る賦形剤、希釈剤または担体と混合された請求項１記載の化合物の治療的に有効な量からなる代謝および内分泌の疾患を治療する剤としての投与に適した医薬組成物。 13．単位投与形態の請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を宿主に投与することからなるうっ血性心不全および心筋梗塞を治療する方法。 14．医薬的に許容し得る賦形剤、希釈剤または担体と混合された請求項１記載の化合物の治療的に有効な量からなるうっ血性心不全および心筋梗塞を治療する剤としての投与に適した医薬組成物。 15．単位投与形態の請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を宿主に投与することからなるエンドトキシンショックを治療する方法。 16．医薬的に許容し得る賦形剤、希釈剤または担体と混合された請求項１記載の化合物の治療的に有効な量からなるエンドトキシンショックを治療する剤としての投与に適した医薬組成物。 17．単位投与形態の請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を宿主に投与することからなるクモ膜下出血を治療する方法。 18．医薬的に許容し得る賦形剤、希釈剤または担体と混合された請求項１記載の化合物の治療的に有効な量からなるクモ下出血を治療する剤としての投与に適した医薬組成物。 19．単位投与形態の請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を宿主に投与することからなる不整脈を治療する方法。 20．医薬的に許容し得る賦形剤、希釈剤または担体と混合された請求項１記載の化合物の治療的に有効な量からなる不整脈を治療す剤としての投与に適した医薬組成物。 21．単位投与形態の請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を宿主に投与することからなる喘息を治療する方法。 22．医薬的に許容し得る賦形剤、希釈剤または担体と混合された請求項１記載の化合物の治療的に有効な量からなる喘息を治療する剤としての投与に適した医薬組成物。 23．単位投与形態の請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を宿主に投与することからなる急性および慢性腎不全を治療する方法。 24．医薬的に許容し得る賦形剤、希釈剤または担体と混合された請求項１記載の化合物の治療的に有効な量からなる急性および慢性腎不全を治療する剤としての投与に適した医薬組成物。 25．単位投与形態の請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を宿主に投与することからなる子癇前症を治療する方法。 26．医薬的に許容し得る賦形剤、希釈剤または担体と混合された請求項１記載の化合物の治療的に有効な量からなる子癇前症を治療する剤としての投与に適した医薬組成物。 27．単位投与形態の請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を宿主に投与することからなる糖尿病を治療する方法。 28．医薬的に許容し得る賦形剤、希釈剤または担体と混合された請求項１記載の化合物の治療的に有効な量からなる糖尿病を治療する剤としての投与に適した医薬組成物。 29．単位投与形態の請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を宿主に投与することからなる神経学的疾患を治療する方法。 30．医薬的に許容し得る賦形剤、希釈剤または担体と混合された請求項１記載の化合物の治療的に有効な量からなる神経学的疾患を治療する剤としての投与に適した医薬組成物。 31．単位投与形態の請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を宿主に投与することからなる肺高血圧症を治療する方法。 32．医薬的に許容し得る賦形剤、希釈剤または担体と混合された請求項１記載の化合物の治療的に有効な量からなる肺高血圧症を治療する剤としての投与に適した医薬組成物。 33．単位投与形態の請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を宿主に投与することからなる虚血性疾患を治療する方法。 34．医薬的に許容し得る賦形剤、希釈剤または担体と混合された請求項１記載の化合物の治療的に有効な量からなる虚血性疾患を治療する剤としての投与に適した医薬組成物。 35．単位投与形態の請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を宿主に投与することからなる胃粘膜損傷に対して保護するかまたは虚血性腸疾患を治療する方法。 36．医薬的に許容し得る賦形剤、希釈剤または担体と混合された請求項１記載の化合物の治療的に有効な量からなる胃粘膜損傷に対して保護するかまたは虚血性腸疾患を治療する剤としての投与に適した医薬組成物。 37．単位投与形態の請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を宿主に投与することからなるレイノー病を包含するアテローム性動脈硬化症疾患を治療する方法。 38．医薬的に許容し得る賦形剤、希釈剤または担体と混合された請求項１記載の化合物の治療的に有効な量からなるレイノー病を包含するアテローム性動脈硬化症疾患を治療する剤としての投与に適した医薬組成物。 39．単位投与形態の請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を宿主に投与することからなる再狭窄または経皮経管冠動脈形成（PTCA）を治療する方法。 40．医薬的に許容し得る賦形剤、希釈剤または担体と混合された請求項１記載の化合物の治療的に有効な量からなる再狭窄または経皮経管冠動脈形成（PTCA）を治療する剤としての投与に適した医薬組成物。 41．単位投与形態の請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を宿主に投与することからなるアンギナを治療する方法。 42．医薬的に許容し得る賦形剤、希釈剤または担体と混合された請求項１記載の化合物の治療的に有効な量からなるアンギナを治療する剤としての投与に適した医薬組成物。 43．単位投与形態の請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を宿主に投与することからなる癌を治療する方法。 44．医薬的に許容し得る賦形剤、希釈剤または担体と混合された請求項１記載の化合物の治療的に有効な量からなる癌を治療する剤としての投与に適した医薬組成物。 45．普通のペプチド合成方法を使用して先行のアミノ酸にAA¹、AA²、AA³、AA⁴、 AA⁵またはAA⁶から選択されたアミノ酸を連続的に段階的にカップリングさせそして普通の脱保護後に式Ｉの化合物を得、そして必要に応じて、普通の方法によって式Ｉの化合物を式Ｉの化合物の医薬的に許容し得る塩に変換しそしてさらに必要に応じて、得られた式Ｉの化合物の医薬的に許容し得る塩を普通の方法によって式Ｉの化合物に変換することからなる式Ｉ AA¹-AA²-AA³-AA⁴-AA⁵-AA⁶ Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩の製法。上記式Ｉにおいて、 AA¹は、〔式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、フルオレニルメチル、（式中、R³およびR⁴、同一または異なり、そして、それぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはフルオレニルメチルである）、 -0R3（式中、R³は上述した通りである）、（式中、Ｒ³は上述した通りである）、（式中、R³およびR⁴は、同一または異なりそしてそれぞれ上述した通りである）、（式中、R³およびR⁴は、同一または異なりそしてそれぞれ上述した通りであるそして但しR⁴は水素でない）、（式中、R³は上述した通りである）、（式中、R³およびR⁴は上述した通りである）、（式中、R³′はＦ、Cl、BrまたはＩである）、または -CH₂0R₃（式中、R³は上述した通りである）であり、ｎは、０または１、２、３、４、５または６の整数であり、 R²は、水素、アルキル、トリチル、（式中、R³およびR⁴は、同一または異なりそしてれぞれ上述した通りである）、（式中、R⁵は水素、ｐ‐トルエンスルホニル、ニトロまたは（式中、R⁶はアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである）である）、（式中、R³は上述した通りである）、（式中、R³およびR⁴は、同一または異なりそしてれぞれ上述した通りである）、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである〕、（式中、ｎおよびn′は、同一または異なりそしてそれぞれｎに対して上述した通りであり、R²およびR²′は、同一または異なりそしてそれぞれR²に対して上述した通りでありそしてＲは上述した通りである）、（式中、R²およびR²′およびR²″は同一または異なりそしてそれぞれR²に対して上述した通りであり、Ｒおよびｎは上述した通りである）、（式中、ｎおよびn′は、同一または異なりそしてそれぞれｎに対して上述した通りであり、R²、R²′およびR²″は同一または異なりそしてそれぞれR²に対して上述した通りでありそしてＲは上述した通りである）（式中、Ｒは上述した通りである）、（式中、Ｒは上述した通りである）、（式中、Ｒは上述した通りである）、（式中、Ｒ⁸は水素またはアルキルキでありそしてＲは上述した通りである）、（式中、R⁷は水素、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアシルであり、R⁸およびR⁹は、同一または異なりそしてそれぞれR⁸に対して上述した通りである）、（式中、R⁷、R⁸およびR⁹は上述した通りである）、（式中、R⁷およびR⁷′は、同一または異なりそしてそれぞれR⁷に対して上述した通りでありそしてＲは上述した通りである）であり、 AA²、AA³、AA⁴およびAA⁵は、それぞれ独立して存在しないかまたはそれぞれ独立して、〔式中、R¹⁰は水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、 -OR³（式中、R³は上述した通りである）、（式中、R³およびR⁴は、同一または異なりそしてそれぞれぞれ上述した通りである）、（式中、R³およびR⁴は、同一または異なりそしてそれぞれ上述した通りである）、（式中、R⁵は、上述した通りである）、 -S(O)mR³（式中、ｍは０または１または２の整数でありそして R³は上述した通りでありそして但しR³は水素でない）、（式中、R³は、上述した通りである）、（式中、R³は、上述した通りである）であり、 R¹¹は、水素、アルキルまたはアリールであり、そしてｎは、上述した通りである〕、（式中、ｎおよびn′は同一または異なりそしてそれぞれｎに対して上述した通りであり、R¹⁰およびR¹⁰′は、同一または異なりそしてそれぞれR¹⁰に対して上述した通りでありそしてR¹¹は上述した通りである）、（式中、ｐは１、２、３、４、５、または６の整数でありそしてR¹¹は上述した通りである）、（式中、ｑは０または１、２、３、または４の整数である）、（式中、R²およびR²′は同一または異なりそしてそれぞれR²に対して上述した通りである）、であり、 AA⁶は〔R¹³は、 -(CH₂)n-CO₂H（式中、ｎは上述した通りである）、 -(CH₂)n-OH（式中、ｎは上述した通りである）、（式中、ｎ、R³およびR⁴は同は上述した通りである）、（式中、R¹⁴は水素または-CH₂-CO₂Hである）であり、 R¹²は、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、 R¹¹およびｎは上述した通りである〕、（式中、ｎおよびn′は同一または異なりそしてそれぞれｎに対して上述した通りであり、Ｒ¹²およびR¹²′は同一または異なりそしてそれぞれR¹²に対して上述した通りでありそしてR¹¹およびR¹³は上述した通りである）、（式中、R¹²、R¹²′およびR¹²″は、同一または異なりそしてそれぞれR¹²に対して上述した通りであり、そしてR¹¹、R¹³およびｎは上述した通りである）、（式中、ｎおよびn′は同一または異なりそしてそれぞれｎに対して上述した通りであり、R¹²、R¹²′およびR¹²″は同一または異なりそしてそれぞれR¹²に対して上述した通りでありそしてR¹¹およびR¹³は上述した通りである）、（式中、R¹¹およびR¹³は上述した通りである）、（式中、R¹¹およびR¹³は上述した通りである）、（式中、R¹¹およびR¹³は上述した通りである）、（式中、R⁸およびR⁹は同一または異なりそしてそれぞれR⁸およびR⁹に対して上述した通りでありそしてR¹³は上述した通りである）、（式中、R⁸およびR⁹は同一または異なりそしてそれぞれR⁸およびR⁹に対して上述した通りでありそしてR¹³は上述した通りである）、（式中、R⁸、R¹¹およびR¹³は上述した通りである）、および（式中、R¹¹およびｐは上述した通りである）であり、であり、 AA²がであり、 AA³がであり、 AA⁴およびAA⁵がそれぞれであり、 AA⁶がである化合物を除く。