TW201940504A - 經修飾之脂質化鬆弛素ｂ鏈胜肽及其治療用途 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於具有下式(I)之生物活性單鏈鬆弛素胜肽：Nter-Ac-(E)a-X10-E-G-R-E-X15-V-R-X18-X19-I-X21-X22-E-G-X25-S-X27-X28-X29-X30-R-(X32)b-(X33)c-(K)d-(X35)e-(gE)f-X37-Cter；或其鹽或溶劑化物。
其亦關於包括至少一本發明胜肽之醫藥組成物，以及其作為醫藥品用途之此胜肽或此醫藥組成物。
Description
本發明係關於能活化RXFP1受體之鬆弛素-2 B-鏈的胜肽類似物。
特言之，本發明係關於能活化RXFP1受體之鬆弛素-2 B-鏈的脂質化胜肽類似物。
再者，本發明係提供包括至少該胜肽之醫藥組成物，以及作為醫藥品用途之根據本發明之胜肽或其醫藥組成物，及特言之其於治療及/或防止各種涉及RXFP1受體之疾病或症狀的用途，更特言之，選自下列之疾病或症狀：-纖維化組成之群；纖維化疾病，特別是全身性硬化症、硬皮病和纖維肌痛；特發性肺纖維化；涉及纖維化的腎疾病；肺高血壓和子癇前症；-心臟和血管疾病組成之群，特別是選自下列組成之群：急性或慢性心衰竭、收縮性或舒張性心衰竭、冠狀動脈疾病、動脈粥樣硬化、微血管性心絞痛和糖尿病的心血管併發症；及-腎衰竭組成之群，特別是硬化之腎功能不全、慢性腎疾病和急性腎損傷。
人類鬆弛素-2(H2鬆弛素)為一種53個胺基酸之6-kDa肽激素。其結構係由二條分開的多肽鏈，亦即如下所示之H2鬆弛素A鏈(SEQ ID NO：194)和H2鬆弛素B鏈(SEQ ID NO：195)藉由二個雙硫(S-S)鍵與位於A鏈中的第三S-S鏈內鍵交聯所組成：H2鬆弛素A鏈：H-Gln-Leu-Tyr-Ser-Ala-Leu-Ala-Asn-Lys-Cys*-Cys**-His-Val-Gly-Cys*-Thr- Lys-Arg-Ser-Leu-Ala-Arg-Phe-Cys***-OH(SEQ ID NO：194)H2鬆弛素B鏈：H-Asp-Ser-Trp-Met-Glu-Glu-Val-Ile-Lys-Leu-Cys**-Gly-Arg-Glu-Leu-Val-Arg-Ala-Gln-Ile-Ala-Ile-Cys***-Gly-Met-Ser-Thr-Trp-Ser-OH(SEQ ID NO：195)其中Cys*、Cys**和Cys***係指介於帶有相同標記之半胱胺酸間的雙硫鍵。
鬆弛素-2為一種由黃體(corpus luteum)所產生的天然生成肽激素，其在懷孕的前三個月期間於血液循環中帶有高峰含量。鬆弛素-2屬於類胰島素胜肽家族，該家族成員在與分類為鬆弛素家族胜肽(RXFP)受體(RXFP1、RXFP2、RXFP3和RXFP4)的不同種類受體結合後發揮許多作用。
RXFP1為鬆弛素的主要受體。RXFP1含有一個在胺基端帶有單一A類低密度脂蛋白(LDLa)模組的大型胞外區及10個胞外富集白胺酸重複區(LRR)，接著7個跨膜(7TM)螺旋區。該RXFP1的LDLa膜組係經由一32-殘基連接子與LRR區相連接。
RXFP1活化為一複雜的多步驟過程。先前的研究已驗證H2鬆弛素B-鏈之精胺酸匣(RxxxRxxI/V，其中x為任何殘基)的Arg13、Arg17和Ile20，係與位於RXFP1之LRR區LRR4-8上的Asp231、Asp279、Glu233和Glu277結合。單獨的配體結合並不足以活化受體。儘管與胞外區結合，但LDLa模組的截斷或取代造成受體失活。一項RXFP1和RXFP2的LDLa模組交換研究(Bruell,S.et al.,Front.Endocrinol.(Lausanne)4,171(2013))突顯連接子在受體活化中的角色。跨膜區的LRR(高親和力位置)和第一外環(低親和力位置)參與鬆弛素結合，而LDLa模組為涉及外環2之受體活化所需(Sethi A.et al.Nature Communications(2016))。
在某些物種中，鬆弛素亦可活化RXFP2，為用於類胰島素胜肽3(INSL3)之含GPCR的天然富集白胺酸重複。此項顯示，即使目前並無單獨經由RXFP2之鬆弛素作用的生理作用證據，但潛在的交叉反應可能與鬆弛素各種生物活性有關。
最近公開的資料顯示，在人類和嚙齒類間ECL3區的種差在促進活化RXFP1的能力上存有物種間的差異(Huang et al.Frontiers in Endocrinology 2015 Aug 17；6：128)。同時，描述了某些鬆弛素-衍生的單鏈仿生劑之偏向性促效活性(Hossain et al.Chem.Sci.,2016,7,3805)。然而，以IUPHAR命名法為基準，RXFP1為一種Gs偶合受體且RXFP1的主要訊號傳遞路徑導致cAMP(環腺苷單磷酸)堆積。
鬆弛素首先已鑑定為不僅涉及子宮重塑和胚胎植入亦涉及孕婦的血液動力學適應之妊娠激素。此項包括降低血管阻力，增加心輸出和增加GFR，一種以提升心臟後負荷為目標之組合效應。這些性質造就了重組的人類鬆弛素2應用於急性心衰竭情況之數個臨床試驗。
在臨床前研究和第II期臨床試驗之充血性和急性心衰竭病患中，亦已驗證歸因於腎臟和全身血管改變之鬆弛素有利的心血管效應。在清醒血壓正常和高血壓的雄性及雌性大鼠中，急性靜脈內和慢性皮下投予鬆弛素，在無影響平均動脈壓下，增加了心輸出和整體動脈順應性並降低全身性血管阻力。
在高血壓的大鼠模型中，鬆弛素亦顯示降低平均動脈壓。鬆弛素的血管作用延伸至修飾被動血管壁順應性。在大鼠和小鼠中慢性皮下鬆弛素輸注增加了小腎動脈、腸繫膜動脈、子宮動脈和頸動脈的動脈順應性。此外，在心和腎纖維化的動物模型中，鬆弛素具有抗纖維化性質。
因此，鬆弛素可能藉由降低後負荷和舒緩心臟活動而有利於患有慢性心衰竭的病患以及患有肺高血壓的病患，患有低或正常射出分率心衰竭，以及患有纖維化疾病，包括全身性硬化症、特發性肺纖維化和任何涉及纖維化腎疾病之病患。
鬆弛素-2因此明確地具高治療利益且將來必定持續驗證其臨床潛力。
然而，H2-鬆弛素複合物異二聚體結構造成其化學合成和純化困難，產生低產率的最終產物(Curr.Opin.Chem.Biol.2014,22,47-55)。
因此，得到具有活化RXFP1受體之鬆弛素能力的穩定鬆弛素胜肽，及更特言之，保留鬆弛素生物活性，同時比天然鬆弛素結構上更簡單的胜肽為有利的。
具有較簡單結構的胜肽應需要比H2-鬆弛素較低複雜性及更有效的合成。藉此降低與H2-鬆弛素合成有關的處理成本。
再者，由於其結構較簡單及較小，相較於天然的鬆弛素，此胜肽可展現提高吸收，進而提升活體內治療活性。
文獻中已描述數種簡化的H2-鬆弛素類似物。M.A.Hossain等人(J.Biol.Chem.(2011),43,3755)鑑定出顯示其B-鏈在N-端可被截斷至高6或7個胺基酸、具有最小效力流失之H2-鬆弛素的最小結構。在此刊物中描述的結構為雙鏈鬆弛素類似物，但其仍難以合成且無法提供與天然H2-鬆弛素相比的利益。
進一步嘗試簡化鬆弛素家族胜肽。最近，M.A.Hossain等人於Chem.Sci.(2016),7,3805-3819及WO2015/157829中提出僅包括H2-鬆弛素B鏈的RXFP1促效劑胜肽。然而，如本文中所說明的，此文獻的胜肽展現不足以活化RXFP1受體之能力。
因此，對於能活化RXFP1受體，特言之，具有提升的活化RXFP1受體能力之新穎H2-鬆弛素B鏈的胜肽類似物有其需求。
對於具有簡單結構，特言之比已知的鬆弛素-胜肽結構更簡單，且具有提升的活化RXFP1受體能力之新穎的修飾鬆弛素胜肽亦有需求。
本發明係以滿足文中上述所指之需求為目標。
相較於先前技術中所提出的第一簡化鬆弛素家族胜肽，本發明者們實際上係提供，如下列實例中所驗證，展現明顯提升的活化RXFP1受體能力之新穎的修飾鬆弛素胜肽。
如下文中所述，本發明者們將天然的鬆弛素B鏈胺基酸序列進行數個刪除和修飾，產生相較於天然鬆弛素和先前技術中已提出的鬆弛素胜肽，具有改良性質的較短胜肽。特言之，隨附的實驗驗證了在用於選擇本發明胜肽之細胞分析中，當來自WO2015/157829的胜肽B7-33 C11.23S(SEQ ID NO：196)和類似胜肽AcB7-33 C11.23S(SEQ ID NO：197)及KKKK(AcB7-29 C11.23S)(SEQ ID NO：198)分別具有1641nM、929nM和206nM之RXFP1的50%活化濃度(EC50)時，根據本發明脂質化胜肽所得到的EC50值由110nM降至0.01nM。再者，大多數的本發明胜肽具有低於或等於50nM之EC50 值，及特別是低於或等於10nM。
再者，當先前技術中提出，在無明顯降低效力下，鬆弛素B鏈無法截斷大於7個胺基酸(J.Biol.Chem.(2011),43,3755；WO2015/157829)時，本發明之胜肽在N-端(Nter)截斷9個胺基酸而對RXFP1受體仍顯現高活性。
相較於先前技術中的RXFP1促效劑胜肽，本發明之胜肽在pH 4.5或pH 7.5展現提升的溶解度，提升的大鼠和人類血漿或血液安定性以及活體內半衰期。
這些性質將得以在廣泛的濃度範圍內調配本發明胜肽供用作醫藥品，將其活體內效用保留更長時間，而得以藉由靜脈內或皮下路徑一天給藥一次。
因此，本發明之一目標係關於具有下式(I)之胜肽：Nter-Ac-(E)a-X10-E-G-R-E-X15-V-R-X18-X19-I-X21-X22-E-G-X25-S-X27-X28-X29-X30-X31-(X32)b-(X33)c-(K)d-(X35)e-(gE)f-X37-Cter其中：Nter係代表胜肽的N-端；Cter係代表胜肽的C-端；a、b、c和d獨立地係代表0或1；e和f獨立地係代表0、1、2、3或4；Ac係代表乙醯基團；E係代表麩胺酸(Glu)；X10係代表由下列組成之群中選出的胺基酸：白胺酸(Leu)、2-胺基-異丁酸(Aib)、Nε-乙醯基-離胺酸(K(Ac))和α-甲基-白胺酸(Mel)；G係代表甘胺酸(Gly)；R係代表精胺酸(Arg)；X15係代表由下列組成之群中選出的胺基酸：離胺酸(Lys)、高離胺酸(Hly)、精胺酸(Arg)、高精胺酸(Har)和鳥胺酸(Orn)；V係代表纈胺酸(Val)；X18係代表由下列組成之群中選出的胺基酸：丙胺酸(Ala)、2-胺基-異丁酸(Aib)、白胺酸(Leu)、Nε-乙醯基-離胺酸(K(Ac))和麩醯胺酸(Gln)； X19係代表由下列組成之群中選出的胺基酸：麩醯胺酸(Gln)、Nε-乙醯基-離胺酸(K(Ac))、瓜胺酸(Cit)、丙胺酸(Ala)和2-胺基-異丁酸(Aib)；I係代表異白胺酸(Ile)；X21係代表由丙胺酸(Ala)和2-胺基-異丁酸(Aib)組成之群中選出的胺基酸；X22係代表由異白胺酸(Ile)和2-胺基-異丁酸(Aib)組成之群中選出的胺基酸；X25係代表由下列組成之群中選出的胺基酸：甲硫胺酸(Met)、正白胺酸(Nle)、白胺酸(Leu)、丙胺酸(Ala)、麩醯胺酸(Gln)、Nε-乙醯基-離胺酸(K(Ac))和麩胺酸(Glu)；S係代表絲胺酸(Ser)；X27係代表由下列組成之群中選出的胺基酸：蘇胺酸(Thr)、離胺酸(Lys)、精胺酸(Arg)和麩醯胺酸(Gln)；X28係代表由下列組成之群中選出的胺基酸：色胺酸(Trp)、5-氟-色胺酸(Trp(5F))、5-氯-色胺酸(Trp(5Cl))、5-甲氧基-色胺酸(Trp(5OMe))、酪胺酸(Tyr)、苯丙胺酸(Phe)、4-氟-苯丙胺酸(Pfp)、1-萘基丙胺酸(1-Nal)、2-萘基丙胺酸(2-Nal)、α-甲基-色胺酸(Mtr)、α-甲基-苯丙胺酸(Mph)和5-羥基-色胺酸(Wox)；X29係代表由下列組成之群中選出的胺基酸：絲胺酸(Ser)、蘇胺酸(Thr)、α-甲基-絲胺酸(Mse)、Nε-乙醯基-離胺酸(K(Ac))和纈胺酸(Val)；X30係代表由下列組成之群中選出的胺基酸：離胺酸(Lys)、2-胺基-異丁酸(Aib)、α-甲基-離胺酸(Mly)、精胺酸(Arg)和α-甲基-精胺酸(Mar)；X31係代表由下列組成之群中選出的胺基酸：精胺酸(Arg)、Nε-甲基-精胺酸(Rme)、丙胺酸(Ala)、Nω,Nω’-二甲基-精胺酸(Rds，對稱二甲基精胺酸)和瓜胺酸(Cit)；X32係代表由下列組成之群中選出的胺基酸：離胺酸(Lys)、Nε-乙醯基-離胺酸(K(Ac))、精胺酸(Arg)、丙胺酸(Ala)和Nε,Nε,Nε-三-甲基-離胺酸(Tml)；X33係代表由下列組成之群中選出的胺基酸：白胺酸(Leu)、離胺酸(Lys)、Nε-乙醯基-離胺酸(K(Ac))、丙胺酸(Ala)和精胺酸(Arg)；K係代表離胺酸(Lys)； X35係代表由下列組成之群中選出的聚乙二醇衍生物：PEG2、PEG4、PEG8、PEG2DGA、TTDS、PEG12、PEG24和PEG28；gE係代表γ-麩胺酸(γGlu，藉由其γ羧酸與麩胺酸相連接)；及X37係代表下列結構：
其中：-*代表一共價鍵係：當f不為0時，帶有(gE)f；當f為0而e不為0時，帶有(X35)e；當e和f為0而d為1時，帶有(K)d；當d、e和f為0而c為1時，帶有(X33)c；當c、d、e和f為0而b為1時，帶有(X32)b；或當b、c、d、e和f皆為0時，帶有X31；及Z係代表一式(II)之基團：-[(PEGxx)g(gE)h(PEGxx)i(gE)jCk]其中：g和i獨立地係代表0、1、2、3、4或5；h和j獨立地係代表0、1、2、3、4或5；PEGxx獨立地係代表由下列組成之群中選出的聚乙二醇衍生物：PEG2、PEG2DGA、TTDS和PEG12；及Ck係代表一直鏈飽和C12-C22醯基基團；或其鹽或溶劑化物。
在一特別的實施例中，本發明係提供具有式(I)之胜肽或其醫藥上可接受鹽或溶劑化物，其中該胜肽能活化RXFP1受體。
本發明另外的目標為包括至少一根據本發明之胜肽或其醫藥上可接受鹽或溶劑化物以及至少一醫藥上可接受載劑之醫藥組成物。
本發明另一目標係關於本發明之胜肽、其醫藥上可接受鹽或溶劑化物或根據本發明之其醫藥組成物，其供作為醫藥品之用途。
因此，本發明進一步係關於本發明之胜肽、其醫藥上可接受鹽或溶劑化物，或根據本發明之其醫藥組成物，供用於治療及/或防止各種牽涉RXFP1受體之疾病或症狀，更特言之，用於治療及/或防止選自下列之疾病或症狀：-纖維化組成之群；纖維化疾病，特別是全身性硬化症、硬皮病和纖維肌痛；特發性肺纖維化；涉及纖維化的腎疾病；肺高血壓和子癇前症；-心臟和血管疾病組成之群，特別是選自下列組成之群：急性或慢性心衰竭、收縮性或舒張性心衰竭、冠狀動脈疾病、動脈粥樣硬化、微血管性心絞痛和糖尿病的心血管併發症；及/或-腎衰竭組成之群，特別是硬化之腎功能不全、慢性腎疾病和急性腎損傷。
在一實施例中，該疾病或症狀可由心臟和血管疾病組成之群中選出，特別是選自下列組成之群：急性或慢性心衰竭、收縮性或舒張性心衰竭、冠狀動脈疾病、動脈粥樣硬化、微血管性心絞痛和糖尿病的心血管併發症。
如文中所用：
- 用於本發明化學式中的「Xy」，其中y具有不同值，係代表該化學式定義中所定義之胺基酸。y係指天然鬆弛素-2之B鏈中該胺基酸的位置。
例如，X10係代表天然鬆弛素-2之B鏈中胺基酸序列位置10的胺基酸。
- 「醫藥上可接受載劑」希望為流體，特別是包括本發明胜肽之液體，使得此醫藥組成物為生理上可耐受的；亦即在無毒性或過度的不適性下可投予個體。
- 根據本發明之「生物活性」胜肽為能活化RXFP1受體之胜肽。
- 若適用，本發明胜肽中的胺基酸可各自獨立地為L-胺基酸或D-胺基酸。特言之，根據本發明之胺基酸為L-胺基酸。在本文中，若無指出有 關特定胺基酸為L-或D-型之資訊，則此胺基酸為L-胺基酸。
- Nter和Cter分別為用於指出本發明胜肽的N-端和胜肽的C-端之習用標記。
- 根據本發明「胜肽」或「鬆弛素胜肽」為依照本發明之經修飾的脂質化鬆弛素B鏈胜肽。特言之，此「胜肽」或「鬆弛素胜肽」係指具生物活性，亦即，展現典型與鬆弛素有關的生物活性，及特言之其係如上文所指能活化RXFP1受體。當相較於天然生成的或天然的鬆弛素，或甚至與本發明鬆弛素胜肽不同的已揭示鬆弛素胜肽相比較時，由根據本發明之修飾胜肽所展現的此鬆弛素生物活性的程度可能為相等或有利地提高的。
- 術語「天然」如本文中所用與鬆弛素胜肽有關時，係指天然生成或野生型分子。
- 「防止」希望係指降低考量中的徵象表現之風險。此降低可為整體或部分的，亦即使風險程度低於根據本發明使用前預存在的風險。
- 「治療」希望係指降低或甚至消除考量中的不欲症狀或疾病。
- 「個體」希望係用於罹患或可能罹患根據本發明所考量的症狀之人類或非人類。該個體特言之為人類。
本發明者們已設計出新穎的經修飾胜肽，特言之，衍生自活化RXFP1受體之鬆弛素B鏈的脂質化胜肽。
本發明者們意外地發現，相較於本項技術中已知的單一B-鏈鬆弛素，文中根據本發明之較短的和強修飾胜肽，亦即本發明之胺基酸序列具有優越的生物活性，特言之優越的活化RXFP1受體之能力。
根據本發明之胜肽為生物活性單鏈鬆弛素胜肽且其特徵在於其為下式(I)之胜肽：Nter-Ac-(E)a-X10-E-G-R-E-X15-V-R-X18-X19-I-X21-X22-E-G-X25-S-X27-X28-X29-X30-X31-(X32)b-(X33)c-(K)d-(X35)e-(gE)f-X37-Cter其中：Nter係代表胜肽的N-端；Cter係代表胜肽的C-端； a、b、c和d獨立地係代表0或1；e和f獨立地係代表0、1、2、3或4；Ac係代表乙醯基團；E係代表麩胺酸；X10係代表由下列組成之群中選出的胺基酸：白胺酸、2-胺基-異丁酸、Nε-乙醯基-離胺酸和α-甲基-白胺酸；G係代表甘胺酸；R係代表精胺酸；X15係代表由下列組成之群中選出的胺基酸：離胺酸、高離胺酸、精胺酸、高精胺酸和鳥胺酸；V係代表纈胺酸；X18係代表由下列組成之群中選出的胺基酸：丙胺酸、2-胺基-異丁酸(Aib)、白胺酸、Nε-乙醯基-離胺酸(K(Ac))和麩醯胺酸；X19係代表由下列組成之群中選出的胺基酸：麩醯胺酸、Nε-乙醯基-離胺酸(K(Ac))、瓜胺酸(Cit)、丙胺酸和2-胺基-異丁酸(Aib)；I係代表異白胺酸；X21係代表由丙胺酸和2-胺基-異丁酸(Aib)組成之群中選出的胺基酸；X22係代表由異白胺酸和2-胺基-異丁酸(Aib)組成之群中選出的胺基酸；X25係代表由下列組成之群中選出的胺基酸：甲硫胺酸、正白胺酸(Nle)、白胺酸、丙胺酸、麩醯胺酸、Nε-乙醯基-離胺酸(K(Ac))和麩胺酸；S係代表絲胺酸；X27係代表由下列組成之群中選出的胺基酸：蘇胺酸、離胺酸、精胺酸和麩醯胺酸；X28係代表由下列組成之群中選出的胺基酸：色胺酸、5-氟-色胺酸、5-氯-色胺酸、5-甲氧基-色胺酸、酪胺酸、苯丙胺酸、4-氟-苯丙胺酸(Pfp)、1-萘基丙胺酸(1-Nal)、2-萘基丙胺酸(2-Nal)、α-甲基-色胺酸(Mtr)、α-甲基-苯丙胺酸(Mph)和5-羥基-色胺酸(Wox)；X29係代表由下列組成之群中選出的胺基酸：絲胺酸、蘇胺酸、α-甲基-絲胺酸(Mse)、Nε-乙醯基-離胺酸(K(Ac))和纈胺酸； X30係代表由下列組成之群中選出的胺基酸：離胺酸、2-胺基-異丁酸(Aib)、α-甲基-離胺酸(Mly)、精胺酸和α-甲基-精胺酸；X31係代表由下列組成之群中選出的胺基酸：精胺酸、Nω-甲基-精胺酸(Rme)、丙胺酸、Nω,Nω’-二甲基-精胺酸(Rds，對稱二甲基精胺酸)和瓜胺酸(Cit)；X32係代表由下列組成之群中選出的胺基酸：離胺酸、Nε-乙醯基-離胺酸(K(Ac))、精胺酸、丙胺酸和Nε,Nε,Nε-三-甲基-離胺酸(Tml)；X33係代表由下列組成之群中選出的胺基酸：白胺酸、離胺酸、Nε-乙醯基-離胺酸(K(Ac))、丙胺酸和精胺酸；K係代表離胺酸；X35係代表由下列組成之群中選出的聚乙二醇：PEG2、PEG4、PEG8、PEG2DGA、TTDS、PEG12、PEG24和PEG28；gE係代表γ-麩胺酸(γGlu)；及X37係代表下列結構：
其中：-*代表一共價鍵係：當f不為0時，帶有(gE)f；當f為0而e不為0時，帶有(X35)e；當e和f為0而d為1時，帶有(K)d；當d、e和f為0而c為1時，帶有(X33)c；當c、d、e和f為0而b為1時，帶有(X32)b；或當b、c、d、e和f皆為0時，帶有X31；及Z係代表式(II)之基團：-[(PEGxx)g(gE)h(PEGxx)i(gE)jCk]、其中：g和i獨立地係代表0、1、2、3、4或5； h和j獨立地係代表0、1、2、3、4或5；PEGxx獨立地係代表由下列組成之群中選出的聚乙二醇衍生物：PEG2、PEG2DGA、TTDS和PEG12；及Ck係代表直鏈飽和C12-C22醯基基團；或其鹽或溶劑化物。
本發明亦包括如文中所定義之式(I)或(Ia)胜肽的鹽類，在一實施例為醫藥上可接受鹽類，例如為帶有無機酸，例如鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、磷酸、過氯酸、硫氰酸和硼酸；或帶有有機酸，例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、甘醇酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、葡萄糖酸、乳酸、丙二酸、延胡索酸、鄰胺苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘磺酸和對胺苯磺酸的酸加成鹽類；及帶有金屬，例如鹼金屬，例如鈉、鉀、鋰、鋅和鋁的鹽類。
在一實施例中，胜肽的鹽類為醫藥上可接受鹽類，例如為帶有鹽酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、甘醇酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、葡萄糖酸、乳酸、丙二酸、延胡索酸、鄰胺苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘磺酸和對胺苯磺酸的酸加成物，以及帶有金屬，例如鹼金屬，例如鈉、鉀、鋰和鋅的鹽類。
本發明亦包括溶劑化物，在一實施例中上式(I)或(Ia)胜肽的醫藥上可接受溶劑化物。
溶劑化物係指本發明化合物或其鹽類與溶劑分子，例如有機溶劑分子及/或水的複合物。
根據本發明一實施例，本發明亦包括本發明胜肽之醫藥上可接受鹽或溶劑化物。
如所示，本發明之胜肽為一胺基酸序列。
符合用於本發明α-胺基酸殘基之標準多肽命名法(J.Biol.Chem.,243：3552-59(1969))縮寫係如下：
就非天然或修飾的胺基酸，係使用下列縮寫：
在所有本發明之化學式中，當胺基酸序列係使用上文所提及的縮寫代表及Xy表示時，例如X18，由左至右的方向為習用的胺基-端到羧基-端的方向。
因此，例如，以X28代表由色胺酸、5-氟-色胺酸、5-氯-色胺酸、5-甲氧基-色胺酸、酪胺酸、苯丙胺酸、4-氟-苯丙胺酸、1-萘基丙胺酸、2-萘基丙胺酸、α-甲基-色胺酸、α-甲基-苯丙胺酸和5-羥基-色胺酸之群中選出的胺基酸時，該胺基酸的N-端或胺基團係與X27代表的胺基酸相連接，而該胺基酸的C-端或羧基基團係與以X29代表的胺基酸相連接。
如前面所示，gE，其亦可以γE、gGlu或γGlu表示，代表一γ-麩胺酸。此胺基酸具有下列結構：
其中- 在本發明化學式中當gE係以X36代表時，以本發明化學式中所代表的Nter-Cter方向為基準，△係代表在此X36基團之Nter中所帶有此基團的共價鍵且□係代表在此X36基團之Cter中所帶有此基團的共價鍵；及- 這些基團在式(II)中係代表：(i)(gE)h，當h不為0時，△係代表帶有(PEGxx)i基團的共價鍵(若i不為0)，或當i為0而j不為0時則帶有(gE)j，或當i和j為0時則帶有Ck，及□係代表帶有(PEGxx)g基團的共價鍵(若g不為0)，或當g為0時則為連接式(II)基團與結構X37之共價鍵；及各自獨立地(ii)(gE)j，當j不為0時，△係代表帶有Ck的共價鍵，及□係代表帶有(PEGxx)i基團的共價鍵(當i不為0時)，或若i不為0則帶有(gE)h基團，或若i和h為0而g不為0時帶有(PEGxx)g，或若g、h和i為0，係代表連接式(II)基團與X37中離胺酸結構側鏈的氮原子之共價鍵。
在其N-端(Nter)末端，本發明胜肽係經一乙醯基團(Ac)：CH3C(O)-取代。
在其C-端(Cter)末端，本發明胜肽係經一具有下列結構之X37基團取代：
此結構相當於離胺酸胺基酸，其中：- 阿爾法(α)氮原子(*)係與胜肽的前面部分結合，亦即，以本發明化學式中所代表的Nter-Cter方向為基準，在X37的Nter，經由一個共價鍵，特言之經由一胜肽鍵，帶有此集團，亦即，當f不為0時，帶有(gE)f；當f為0而e不為0時，帶有(X35)e；當f為0而d為1時，帶有(K)d；當d、e和f為0而c為1時，帶有(X33)c；當c、d、e和f為0而b為1時，帶有(X32)b； 或當b、c、d、e和f為0時，帶有X31；- 此羧基已轉變為醯胺功能基；及- 其側鏈的氮原子係與Z基團結合。
此Z基團係定義為下式(II)：-[(PEGxx)g(gE)h(PEGxx)i(gE)jCk].
在式(II)中，-係代表帶有X37中離胺酸結構側鏈之氮原子的共價鍵。
g和i獨立地係代表0、1、2、3、4或5。h和j亦獨立地係代表0、1、2、3、4或5。
當g不為0時，X37中離胺酸側鏈之氮原子係與(PEGxx)g鍵結。
當g為0而h不為0時，X37中離胺酸側鏈之氮原子係與(gE)h鍵結。
當g和h代表0而i不為0時，X37中離胺酸側鏈之氮原子係與(PEGxx)i鍵結。
當g、h和i代表0而j不為0時，X37中離胺酸側鏈之氮原子係與(gE)j鍵結。
當g、h、i和j代表0時，X37中離胺酸側鏈之氮原子係與Ck鍵結。
Ck係代表直鏈飽和C12-C22醯基基團，特言之由下列組成之群中選出的直鏈飽和醯基基團：C12(Lau)、C14(Myr)、C15(Penta)、C16(Palm)、C17(Hepta)、C18(Stea)、C20(Eico)和C22(Doco)醯基基團。在一實施例中，Ck係代表由下列組成之群中選出的直鏈飽和醯基基團：C12(Lau)、C14(Myr)、C15(Penta)、C16(Palm)、C17(Hepta)或C18(Stea)醯基基團，特言之直鏈飽和C14、C16或C18醯基基團，及更特言之直鏈C16或C18醯基基團。
在一特定的實施例中，Ck係代表直鏈飽和C12醯基基團。本發明之直鏈飽和C12醯基基團為月桂醯基基團(在本文中亦以「Lau」表示)。
在一特定的實施例中，Ck係代表直鏈飽和C14醯基基團。本發明之直鏈飽和C14醯基基團為肉豆蔻醯基基團(在本文中亦以「Myr」表示)。
在一特定的實施例中，Ck係代表直鏈飽和C15醯基基團。本發明之直鏈飽和C15醯基基團為十五烷醯基基團(在本文中亦以「Penta」表示)。
在一特定的實施例中，Ck係代表直鏈飽和C16醯基基團。本發明之直鏈飽和C16醯基基團為棕櫚醯基基團(在本文中亦以「Palm」表示)。
在一特定的實施例中，Ck係代表直鏈飽和C17醯基基團。本發明之直鏈飽和C17醯基基團為十七烷醯基基團(在本文中亦以「Hepta」表示)。
在另外特定的實施例中，Ck係代表直鏈飽和C18醯基基團。本發明之直鏈飽和C18醯基基團為硬脂醯基基團(在本文中亦以「Stea」表示)。
在另外特定的實施例中，Ck係代表直鏈飽和C20醯基基團。本發明之直鏈飽和C20醯基基團為二十醯基基團(在本文中亦以「Eico」表示)。
在另外特定的實施例中，Ck係代表直鏈飽和C22醯基基團。本發明之直鏈飽和C22醯基基團為二十二烷醯基基團(在本文中亦以「Doco」表示)。
本發明化學式中之PEGxx獨立地係代表由下列組成之群中選出的聚乙二醇衍生物：PEG2、PEG2DGA、TTDS和PEG12。
X35根據本發明式(I)係定義為代表由下列組成之群中選出的聚乙二醇衍生物：PEG2、PEG4、PEG8、PEG2DGA、TTDS、PEG12、PEG24和PEG28。
該基團係定義如下：
其中：- 當這些基團在本發明化學式中係以X35表示時，以根據本發明化學式中所代表的Nter-Cter方向為基準，△係代表在此X35基團之Nter中帶有此基團的共價鍵而□係代表在此X35基團之Cter中帶有此基團的共價鍵；及- 當這些基團在式(II)中係以PEGxx表示時：(i)就(PEGxx)g當g不為0時，△係代表帶有(gE)h基團之共價鍵，若h不為0時，或若h為0而i不為0時，帶有(PEGxx)i，或當h和i為0而j不為0時，帶有(gE)j，或當g、h、i和j為0時，帶有Ck，及□係代表連接式(II)之此基團與X37中離胺酸結構側鏈之氮原子的共價鍵；及獨立地，(ii)就(PEGxx)i當i不為0時，△係代表帶有(gE)j之共價鍵(當j不為0時)，或當j為0時，帶有Ck，及□係代表帶有(gE)h基團之共價鍵(若h不為0時)，或若h為0而g不為0時，帶有(PEGxx)g，或若g和h為0，係代表連接式(II)之此基團與X37結構共價鍵。
在本發明之式(I)中，更特別指出(X35)e和(PEGxx)g或(PEGxx)i，其中e、g和i獨立地代表0或上文所指之0以外的數值。
因此，重要的請注意，例如，當X35係代表PEG2而e係代表2，其可以(PEG2)2表示，其與PEG4為完全不同的。
實際上，當PEG4結構上係以上表所定義時：
(PEG2)2相當於一PEG2基團跟隨另外的PEG2基團(亦即PEG2-PEG2)並可表示如下：
當a係代表0時，則位置9的麩胺酸不存在。因此，當a代表0，乙醯基團(Ac)係直接與X10鍵結。
同樣地，當b係代表0，則X31係直接與- (X33)c相連接，若c係代表1；- (K)d相連接，若c係代表0而d係代表1；- (X35)e相連接，若c和d係代表0而e不為0；- (gE)f相連接，若c、d和e係代表0而f不為0；或- X37相連接，若c、d、e和f係代表0。
當c係代表0而b係代表1，則(X32)b係直接與：- 離胺酸(K)d相連，若d係代表1；- (X35)e相連，若d係代表0而e不為0時；- (gE)f相連，若d和e代表0而f不為0時；或- X37相連，若d、e和f係代表0。
當d係代表0而c係代表1，則(X33)c係直接與：- (X35)e相連，若e不為0；- (gE)f相連，若e係代表0而f不為0；或- X37相連，若e和f係代表0。
當e係代表0而d係代表1，則(K)d係直接與：- (gE)f相連，若f不為0時；或- X37 f係代表0。當f係代表0而e不為0時，(X35)e係直接與X37相連。
根據一特定的實施例，本發明胜肽為式(Ia)之胜肽：Nter-Ac-(E)a-L-E-G-R-E-K-V-R-X18-X19-I-Aib-Aib-E-G-X25-S-T-X28-X29-X30-X31-(X32)b-(X33)c-(K)d-(X35)e-(gE)f-X37-Cter其中：Nter係代表胜肽的N-端； Cter係代表胜肽的C-端；a、b、c和d獨立地係代表0或1；e係代表0、1、2、3或4；f係代表0、2或3；Ac係代表乙醯基團；E係代表麩胺酸；L係代表白胺酸；G係代表甘胺酸；R係代表精胺酸；K係代表離胺酸；V係代表纈胺酸；X18係代表由下列組成之群中選出的胺基酸：丙胺酸、2-胺基-異丁酸和白胺酸；X19係代表由下列組成之群中選出的胺基酸：麩醯胺酸、Nε-乙醯基-離胺酸和丙胺酸；I係代表異白胺酸；Aib係代表2-胺基-異丁酸；X25係代表由下列組成之群中選出的胺基酸：甲硫胺酸、正白胺酸、麩醯胺酸、Nε-乙醯基-離胺酸和麩胺酸；S係代表絲胺酸；T係代表蘇胺酸；X28係代表由下列組成之群中選出的胺基酸：色胺酸、1-萘基丙胺酸、苯丙胺酸、酪胺酸、α-甲基-色胺酸、α-甲基-苯丙胺酸和5-羥基-色胺酸；X29係代表由下列組成之群中選出的胺基酸：絲胺酸、蘇胺酸和α-甲基-絲胺酸；X30係代表由下列組成之群中選出的胺基酸：離胺酸、2-胺基-異丁酸和α-甲基-離胺酸；X31係代表由下列組成之群中選出的胺基酸：精胺酸、Nω-甲基-精胺酸、丙胺酸、Nω,Nω’-二甲基-精胺酸和瓜胺酸； X32係代表由下列組成之群中選出的胺基酸：離胺酸、丙胺酸、Nε-乙醯基-離胺酸和Nε,Nε,Nε-三-甲基-離胺酸；X33係代表由下列組成之群中選出的胺基酸：白胺酸、離胺酸和Nε-乙醯基-離胺酸(K(Ac))；X35係代表由下列組成之群中選出的聚乙二醇衍生物：PEG2、PEG4、PEG8、PEG2DGA、TTDS、PEG12、PEG24和PEG28；gE係代表γ-麩胺酸；及X37係代表下列結構：
其中：-*係如上所定義；及Z係由下列組成之群中選出：-棕櫚醯基(-Palm)、-γ麩胺酸-棕櫚醯基(-gE-Palm)、-γ麩胺酸-stearoyl(-gE-Stea)、-(γ麩胺酸)2-棕櫚醯基(-(gE)2-Palm)、-(γ麩胺酸)3-棕櫚醯基(-(gE)3-Palm)、-(γ麩胺酸)3-硬脂醯基(-(gE)3-Stea)、-(γ麩胺酸)4-硬脂醯基(-(gE)4-Stea)、-(γ麩胺酸)4-棕櫚醯基(-(gE)4-Palm)、-硬脂醯基(-stea)、-PEG2-棕櫚醯基(-PEG2-Palm)、-(PEG2)2-硬脂醯基(-(PEG2)2-Stea)、-(PEG2)3-硬脂醯基(-(PEG2)3-Stea)、-PEG2-(γ麩胺酸)-棕櫚醯基(-PEG2-gE-Palm)、-PEG2-(γ麩胺酸)2-棕櫚醯基(-PEG2-(gE)2-Palm)、-PEG2-(γ麩胺酸)3-棕櫚醯基(-PEG2-(gE)3-Palm)、-(PEG2)2-(γ麩胺酸)-硬脂醯基(-(PEG2)2-gE-Stea)、-(PEG2)2-(γ麩胺酸)2-棕櫚醯基(-(PEG2)2-(gE)2-Palm)、-(PEG2)2-(γ麩胺酸)3-棕櫚醯基(-(PEG2)2-(gE)3-Palm)、-(PEG2)3-(γ麩胺酸)3-棕櫚醯基(-(PEG2)3-(gE)3-Palm)、-(PEG2)4-(γ麩胺酸)3-棕櫚醯基(-(PEG2)4-(gE)3-Palm)、-(PEG2)3-(γ麩胺酸)4-棕櫚醯基(-(PEG2)3-(gE)4-Palm)、-PEG12-(γ麩胺酸)3-棕櫚醯基(-PEG12-(gE)3-Palm)、-(PEG2)2-(γ麩胺酸)3-硬脂 醯基(-(PEG2)2-(gE)3-Stea)、-(PEG2)3-(γ麩胺酸)3-硬脂醯基(-(PEG2)3-(gE)3-Stea)、-(PEG2)3-(γ麩胺酸)4-硬脂醯基(-(PEG2)3-(gE)4-Stea)、-(PEG2)4-(γ麩胺酸)3-硬脂醯基(-(PEG2)4-(gE)3-Stea)、-(PEG2)5-(γ麩胺酸)3-硬脂醯基(-(PEG2)5-(gE)3-Stea)、-(PEG2DGA)-(γ麩胺酸)3-硬脂醯基(-(PEG2DGA)-(gE)3-Stea)、-(PEG2DGA)2-(γ麩胺酸)3-硬脂醯基(-(PEG2DGA)2-(gE)3-Stea)、-(PEG2DGA)3-(γ麩胺酸)3-硬脂醯基(-(PEG2DGA)3-(gE)3-Stea)、-PEG12-(γ麩胺酸)3-硬脂醯基(-(PEG12)-(gE)3-Stea)、-(PEG2)2-(γ麩胺酸)3-PEG2-硬脂醯基(-(PEG2)2-(gE)3-PEG2-Stea)、-(PEG2)2-(γ麩胺酸)2-PEG2-(γ麩胺酸)-硬脂醯基(-(PEG2)2-(gE)2-PEG2-(gE)-Stea)、-(PEG2)2-(γ麩胺酸)3-PEG2-(γ麩胺酸)-硬脂醯基(-(PEG2)2-(gE)3-PEG2-(gE)-Stea)、-(γ麩胺酸)2-(PEG2)2-(γ麩胺酸)-硬脂醯基(-(gE)2-(PEG2)2-(gE)-Stea)、-(γ麩胺酸)2-(PEG2)3-(γ麩胺酸)-硬脂醯基(-(gE)2-(PEG2)3-(gE)-Stea)、-(PEG2)3-(γ麩胺酸)5-硬脂醯基(-(PEG2)3-(gE)5-Stea)、-(PEG2)3-(γ麩胺酸)3-月桂醯基(-(PEG2)3-(gE)3-Lau)、-(γ麩胺酸)5-硬脂醯基(-(gE)5-Stea)、-(PEG2)4-(γ麩胺酸)4-棕櫚醯基(-(PEG2)4-(gE)4-Palm)、-(γ麩胺酸)4-月桂醯基(-(gE)4-Lau)、-(PEG2)3-(γ麩胺酸)3-十五烷醯基(-(PEG2)3-(gE)3-Penta)、-(PEG2)3-(γ麩胺酸)3-十七烷醯基(-(PEG2)3-(gE)3-Hepta)、-(PEG2)2-(γ麩胺酸)2-PEG2-(γ麩胺酸)-棕櫚醯基(-(PEG2)2-(gE)2-PEG2-(gE)-Palm)、-(TTDS)2-(γ麩胺酸)3-棕櫚醯基(-(TTDS)2-(gE)3-Palm)、-(γ麩胺酸)4-十五烷醯基(-(gE)4-Penta)、-(γ麩胺酸)2-十五烷醯基(-(gE)2-Penta)、-(γ麩胺酸)4-肉豆蔻醯基(-(gE)4-Myr)、-(PEG2)3-(γ麩胺酸)3-肉豆蔻醯基(-(PEG2)3-(gE)3-Myr)、-(PEG2)4-(γ麩胺酸)4-硬脂醯基(-(PEG2)4-(gE)4-Stea)、-(TTDS)3-(γ麩胺酸)3-棕櫚醯基(-(TTDS)3-(gE)3-Palm)、-(γ麩胺酸)3-十五烷醯基(-(gE)3-Penta)、-(TTDS)3-(γ麩胺酸)3-十五烷醯基(-(TTDS)3-(gE)3-Penta)、-(PEG2)3-(γ麩胺酸)3-二十醯基((-PEG2)3-(gE)3-Eico)和-(PEG2)3-(γ麩胺酸)3-二十二烷醯基((-PEG2)3-(gE)3-Doco)；或其鹽或溶劑化物。
在所有這些Z基團中，第一個-符號代表Z基團和離胺酸X37結構側鏈之氮原子間的共價鍵。
因此，當Z基團例如係代表-PEG2-(γ麩胺酸)-棕櫚醯基時(亦表示為-PEG2-gE-Palm)，PEG2係與X37結構側鏈之氮原子結合。共價鍵亦連結PEG2基團與γ-麩胺酸(gE)。gE基團進一步係藉由共價鍵與棕櫚醯基(Palm)基團結合。
同樣的，當Z基團例如係代表-(γ麩胺酸)2-(PEG2)3-(γ麩胺酸)-硬脂醯基(-(gE)2-(PEG2)3-(gE)-Stea)時，二個gE基團(以(gE)2表示)中的第一個gE基團係與X37結構側鏈之氮原子結合。共價鍵亦連結此gE基團與代表(gE)2中的第二gE基團。此第二gE基團亦來自三個PEG2基團(以(PEG2)3基團)之第一PEG2基團結合。然後接著代表(PEG2)3的其他二個PEG2基團並藉由共價鍵相連接。然後一共價鍵將第三PEG2基團與以(gE)表示的gE基團相連接。此gE基團進一步係藉由共價鍵連接一硬脂醯基(Stea)基團。
再者，從本申請書中請務必了解，本發明之Z基團例如以-(PEG2)2-(γ麩胺酸)3-PEG2-硬脂醯基代表(亦以-(PEG2)2-(gE)3-PEG2-Stea表示)亦可表示為-PEG2-PEG2-gE-gE-gE-PEG2-Stea。
同樣比照適用於其他本發明所代表的Z基團。
根據一特定的實施例，本發明之胜肽具有由參照SEQ ID NO：1-193胺基酸序列組成之群中選出的胺基酸序列。
在一特定的實施例中，(X35)e係代表由下列組成之群中選出的聚乙二醇衍生物：PEG2、(PEG2)2、(PEG2)3、(PEG2)4、PEG2DGA、(PEG2DGA)2、(PEG2DGA)3、(TTDS)2、(TTDS)3、PEG4、(PEG4)2、PEG8、PEG12、PEG24和PEG28。
在一特定的實施例中，Z係由下列組成之群中選出：-γ麩胺酸-棕櫚醯基(-gE-Palm)、-(γ麩胺酸)2-棕櫚醯基(-(gE)2-Palm)、-(γ麩胺酸)3-棕櫚醯基(-(gE)3-Palm)、-(γ麩胺酸)3-硬脂醯基(-(gE)3-Stea)、-(γ麩胺酸)4-硬脂醯基(-(gE)4-Stea)、-(γ麩胺酸)4-棕櫚醯基(-(gE)4-Palm)、-(PEG2)2-(γ麩胺酸)-硬脂醯基(-(PEG2)2-gE-Stea)、-(PEG2)2-(γ麩胺酸)2-棕櫚醯基(-(PEG2)2-(gE)2-Palm)、-(PEG2)2-(γ麩胺酸)3-棕櫚醯基(-(PEG2)2-(gE)3-Palm)、-(PEG2)3-(γ麩胺酸)3-棕櫚醯基(-(PEG2)3-(gE)3-Palm)、-(PEG2)4-(γ麩胺酸)3-棕櫚醯基(-(PEG2)4-(gE)3-Palm)、-(PEG2)3-(γ麩胺酸)4-棕櫚醯基(-(PEG2)3-(gE)4-Palm)、 -PEG12-(γ麩胺酸)3-棕櫚醯基(-PEG12-(gE)3-Palm)、-(PEG2)2-(γ麩胺酸)3-硬脂醯基(-(PEG2)2-(gE)3-Stea)、-(PEG2)3-(γ麩胺酸)3-硬脂醯基(-(PEG2)3-(gE)3-Stea)、-(PEG2)3-(γ麩胺酸)4-硬脂醯基(-(PEG2)3-(gE)4-Stea)、-(PEG2)4-(γ麩胺酸)3-硬脂醯基(-(PEG2)4-(gE)3-Stea)、-(PEG2)5-(γ麩胺酸)3-硬脂醯基(-(PEG2)5-(gE)3-Stea)、-(PEG2DGA)-(γ麩胺酸)3-硬脂醯基(-(PEG2DGA)-(gE)3-Stea)、-(PEG2DGA)2-(γ麩胺酸)3-硬脂醯基(-(PEG2DGA)2-(gE)3-Stea)、-(PEG2DGA)3-(γ麩胺酸)3-硬脂醯基(-(PEG2DGA)3-(gE)3-Stea)、-PEG12-(γ麩胺酸)3-硬脂醯基(-(PEG12)-(gE)3-Stea)、-(PEG2)2-(γ麩胺酸)3-PEG2-硬脂醯基(-(PEG2)2-(gE)3-PEG2-Stea)、-(PEG2)2-(γ麩胺酸)2-PEG2-(γ麩胺酸)-硬脂醯基(-(PEG2)2-(gE)2-PEG2-(gE)-Stea)、-(PEG2)2-(γ麩胺酸)3-PEG2-(γ麩胺酸)-硬脂醯基(-(PEG2)2-(gE)3-PEG2-(gE)-Stea)、-(γ麩胺酸)2-(PEG2)2-(γ麩胺酸)-硬脂醯基(-(gE)2-(PEG2)2-(gE)-Stea)、-(γ麩胺酸)2-(PEG2)3-(γ麩胺酸)-硬脂醯基(-(gE)2-(PEG2)3-(gE)-Stea)、-(PEG2)3-(γ麩胺酸)5-硬脂醯基(-(PEG2)3-(gE)5-Stea)、-(γ麩胺酸)5-硬脂醯基(-(gE)5-Stea)、-(PEG2)4-(γ麩胺酸)4-棕櫚醯基(-(PEG2)4-(gE)4-Palm)；-(γ麩胺酸)4-月桂醯基(-(gE)4-Lau)、-(PEG2)3-(γ麩胺酸)3-十五烷醯基(-(PEG2)3-(gE)3-Penta)、-(PEG2)3-(γ麩胺酸)3-十七烷醯基(-(PEG2)3-(gE)3-Hepta)、-(PEG2)2-(γ麩胺酸)2-PEG2-(γ麩胺酸)-棕櫚醯基(-(PEG2)2-(gE)2-PEG2-(gE)-Palm)、-(TTDS)2-(γ麩胺酸)3-棕櫚醯基(-(TTDS)2-(gE)3-Palm)、-(γ麩胺酸)4-十五烷醯基(-(gE)4-Penta)、-(γ麩胺酸)2-十五烷醯基(-(gE)2-Penta)、-(γ麩胺酸)4-肉豆蔻醯基(-(gE)4-Myr)、-(PEG2)4-(γ麩胺酸)4-硬脂醯基(-(PEG2)4-(gE)4-Stea)、-(TTDS)3-(γ麩胺酸)3-棕櫚醯基(-(TTDS)3-(gE)3-Palm)、-(γ麩胺酸)3-十五烷醯基(-(gE)3-Penta)、-(TTDS)3-(γ麩胺酸)3-十五烷醯基(-(TTDS)3-(gE)3-Penta)、-(PEG2)3-(γ麩胺酸)3-二十醯基((-PEG2)3-(gE)3-Eico)和-(PEG2)3-(γ麩胺酸)3-二十二烷醯基((-PEG2)3-(gE)3-Doco)。
在一特定的實施例中，式(Ia)之本發明胜肽為Nter係代表胜肽的N-端；Cter係代表胜肽的C-端；a、b、c和d獨立地係代表0或1； e係代表0、1、2、3或4；f係代表0、2或3；Ac係代表乙醯基團；E係代表麩胺酸；L係代表白胺酸；G係代表甘胺酸；R係代表精胺酸；K係代表離胺酸；V係代表纈胺酸；X18係代表由下列組成之群中選出的胺基酸：丙胺酸、2-胺基-異丁酸(Aib)和白胺酸；X19係代表由下列組成之群中選出的胺基酸：麩醯胺酸、Nε-乙醯基-離胺酸(K(Ac))和丙胺酸；I係代表異白胺酸；Aib係代表2-胺基-異丁酸；X25係代表由下列組成之群中選出的胺基酸：甲硫胺酸、正白胺酸(Nle)、麩醯胺酸、Nε-乙醯基-離胺酸(K(Ac))和麩胺酸；S係代表絲胺酸；T係代表蘇胺酸；X28係代表由下列組成之群中選出的胺基酸：色胺酸、1-萘基丙胺酸(1-Nal)、苯丙胺酸、酪胺酸、α-甲基-色胺酸(Mtr)、α-甲基-苯丙胺酸(Mph)和5-羥基-色胺酸(Wox)；X29係代表由下列組成之群中選出的胺基酸：絲胺酸、蘇胺酸和α-甲基-絲胺酸(Mse)；X30係代表由下列組成之群中選出的胺基酸：離胺酸、2-胺基-異丁酸(Aib)和α-甲基-離胺酸(Mly)；X31係代表由下列組成之群中選出的胺基酸：精胺酸、Nω-甲基-精胺酸(Rme)、Nω,Nω'-二甲基甲基-精胺酸(Rds)、丙胺酸和瓜胺酸(Cit)； X32係代表由下列組成之群中選出的胺基酸：離胺酸、丙胺酸和Nε,Nε,Nε-三-甲基-離胺酸(Tml)；X33係代表由下列組成之群中選出的胺基酸：白胺酸、離胺酸和Nε-乙醯基-離胺酸(K(Ac))；(X35)e係代表由下列組成之群中選出的聚乙二醇衍生物：PEG2、(PEG2)2、(PEG2)3、(PEG2)4、PEG2DGA、(PEG2DGA)2、(PEG2DGA)3、(TTDS)2、(TTDS)3、PEG4、(PEG4)2、PEG8、PEG12、PEG24和PEG28；gE係代表γ麩胺酸；X37係代表下列結構：
其中：-*係如前面所定義；及Z係由下列組成之群中選出：-γ麩胺酸-棕櫚醯基(-gE-Palm)、-(γ麩胺酸)2-棕櫚醯基(-(gE)2-Palm)、-(γ麩胺酸)3-棕櫚醯基(-(gE)3-Palm)、-(γ麩胺酸)3-硬脂醯基(-(gE)3-Stea)、-(γ麩胺酸)4-硬脂醯基(-(gE)4-Stea)、-(γ麩胺酸)4-棕櫚醯基(-(gE)4-Palm)、-(PEG2)2-(γ麩胺酸)-硬脂醯基(-(PEG2)2-gE-Stea)、-(PEG2)2-(γ麩胺酸)2-棕櫚醯基(-(PEG2)2-(gE)2-Palm)、-(PEG2)2-(γ麩胺酸)3-棕櫚醯基(-(PEG2)2-(gE)3-Palm)、-(PEG2)3-(γ麩胺酸)3-棕櫚醯基(-(PEG2)3-(gE)3-Palm)、-(PEG2)4-(γ麩胺酸)3-棕櫚醯基(-(PEG2)4-(gE)3-Palm)、-(PEG2)3-(γ麩胺酸)4-棕櫚醯基(-(PEG2)3-(gE)4-Palm)、-PEG12-(γ麩胺酸)3-棕櫚醯基(-PEG12-(gE)3-Palm)、-(PEG2)2-(γ麩胺酸)3-硬脂醯基(-(PEG2)2-(gE)3-Stea)、-(PEG2)3-(γ麩胺酸)3-硬脂醯基(-(PEG2)3-(gE)3-Stea)、-(PEG2)3-(γ麩胺酸)4-硬脂醯基(-(PEG2)3-(gE)4-Stea)、-(PEG2)4-(γ麩胺酸)3-硬脂醯基(-(PEG2)4-(gE)3-Stea)、-(PEG2)5-(γ麩胺酸)3-硬脂醯基 (-(PEG2)5-(gE)3-Stea)、-(PEG2DGA)-(γ麩胺酸)3-硬脂醯基(-(PEG2DGA)-(gE)3-Stea)、-(PEG2DGA)2-(γ麩胺酸)3-硬脂醯基(-(PEG2DGA)2-(gE)3-Stea)、-(PEG2DGA)3-(γ麩胺酸)3-硬脂醯基(-(PEG2DGA)3-(gE)3-Stea)、-PEG12-(γ麩胺酸)3-硬脂醯基(-(PEG12)-(gE)3-Stea)、-(PEG2)2-(γ麩胺酸)3-PEG2-硬脂醯基(-(PEG2)2-(gE)3-PEG2-Stea)、-(PEG2)2-(γ麩胺酸)2-PEG2-(γ麩胺酸)-硬脂醯基(-(PEG2)2-(gE)2-PEG2-(gE)-Stea)、-(PEG2)2-(γ麩胺酸)3-PEG2-(γ麩胺酸)-硬脂醯基(-(PEG2)2-(gE)3-PEG2-(gE)-Stea)、-(γ麩胺酸)2-(PEG2)2-(γ麩胺酸)-硬脂醯基(-(gE)2-(PEG2)2-(gE)-Stea)、-(γ麩胺酸)2-(PEG2)3-(γ麩胺酸)-硬脂醯基(-(gE)2-(PEG2)3-(gE)-Stea)、-(PEG2)3-(γ麩胺酸)5-硬脂醯基(-(PEG2)3-(gE)5-Stea)、-(γ麩胺酸)5-硬脂醯基(-(gE)5-Stea)、-(PEG2)4-(γ麩胺酸)4-棕櫚醯基(-(PEG2)4-(gE)4-Palm)；-(γ麩胺酸)4-月桂醯基(-(gE)4-Lau)、-(PEG2)3-(γ麩胺酸)3-十五烷醯基(-(PEG2)3-(gE)3-Penta)、-(PEG2)3-(γ麩胺酸)3-十七烷醯基(-(PEG2)3-(gE)3-Hepta)、-(PEG2)2-(γ麩胺酸)2-PEG2-(γ麩胺酸)-棕櫚醯基(-(PEG2)2-(gE)2-PEG2-(gE)-Palm)、-(TTDS)2-(γ麩胺酸)3-棕櫚醯基(-(TTDS)2-(gE)3-Palm)、-(γ麩胺酸)4-十五烷醯基(-(gE)4-Penta)、-(γ麩胺酸)2-十五烷醯基(-(gE)2-Penta)、-(γ麩胺酸)4-肉豆蔻醯基(-(gE)4-Myr)、-(PEG2)4-(γ麩胺酸)4-硬脂醯基(-(PEG2)4-(gE)4-Stea)、-(TTDS)3-(γ麩胺酸)3-棕櫚醯基(-(TTDS)3-(gE)3-Palm)、-(γ麩胺酸)3-十五烷醯基(-(gE)3-Penta)、-(TTDS)3-(γ麩胺酸)3-十五烷醯基(-(TTDS)3-(gE)3-Penta)、-(PEG2)3-(γ麩胺酸)3-二十醯基((-PEG2)3-(gE)3-Eico)和-(PEG2)3-(γ麩胺酸)3-二十二烷醯基((-PEG2)3-(gE)3-Doco)；或其鹽或溶劑化物。
在一特別的實施例中，(X35)e係代表由下列組成之群中選出的聚乙二醇衍生物：(PEG2)3、(PEG2)4、(TTDS)2和(TTDS)3。
在一特別的實施例中，Z係由下列組成之群中選出的胺基酸：(-(PEG2)3-(gE)3-Stea)、-((PEG2)3-(gE)3-Palm)、-((gE)2-Stea)、-((gE)2-Palm)、-((gE)3-Stea)、-((gE)3-Palm)、-((gE)4-Stea)和-((gE)4-Palm)。
在本發明一特定的實施例中，本發明胜肽具有由下列組成之群中選出的胺基酸序列：SEQ ID NO：9、11、13-20、23-43、45-49、56-58、60-119、121-177和180-193。
如上文所示及隨附的實例中所說明，這些胜肽特別有利的係在於其全部皆具有低於或等於15nM之EC50。
特言之，本發明之胜肽係具有由下列組成之群中選出的胺基酸序列：SEQ ID NO：14-20、23-43、45-49、56、57、60-119、121-125、127-133、135-160、162、164-177和180-193。
如隨附的實例中所說明，根據此實施例之胜肽特別有利的係在於其全部皆具有低於或等於5nM之EC50。
在本發明另外的特定實施例中，本發明之胜肽係具有由下列組成之群中選出的胺基酸序列：SEQ ID NO：14-20、26、27、30、31、33、36、38-43、45、46、48、56、60、61、63-76、79-86、88-93、98-113、115、116、121-125、128-131、133、135-143、145、146、148-154、156-160、162、164-174、182-189和191-193。
如隨附的實例中所說明，根據此實施例之胜肽特別有利的係在於其全部皆具有低於或等於1nM之EC50。
在本發明另外的特定實施例中，本發明之胜肽係具有由下列組成之群中選出的胺基酸序列：SEQ ID NO：14-20、27、38-43、48、60、61、64、65、67、70、72-75、79、81、82、84、88-93、99-106、108-112、115、122-125、128、130、131、133、136-143、145、146、148-154、156-160、162、165-171、173、174、182-187、189、191和193。
如隨附的實例中所說明，根據此實施例之胜肽特別有利的係在於其全部皆具有低於或等於0.5nM之EC50。
在本發明另外的特定實施例中，本發明之胜肽係具有由下列組成之群中選出的胺基酸序列：SEQ ID NO：14、16、39-42、74、75、82、84、89-91、99、102、103、105、122、125、133、136、138、142、146、150、152、156、157、159、167-170、183和185。
如隨附的實例中所示，根據此實施例之胜肽特別有利的係在於其全部皆具有低於或等於0.1nM之EC50。
在一特定的實施例中，本發明之胜肽係具有參照SEQ ID NO：81、150或170之胺基酸序列。
本發明之胜肽可藉由本項技術中本身已知的任何技術來製造，例如，不限於，單獨或組合之任何化學、生物、基因或酵素技術。明瞭所欲的序列之胺基酸序列，藉由製造多肽之標準技術，即使使用非天然的胺基酸，熟習本項技術者可容易地製造該多肽。
例如，本發明之胜肽可使用熟知的固相法，特言之使用市售的胜肽合成裝置(例如由加州福斯特市Applied Biosystems公司、亞利桑納州圖森Gyros Protein Technology公司或北加州馬修斯CEM corporation公司所製造)並依循製造商的說明來合成。
適當方法的實例係說明於隨附的實例中。
本發明之胜肽可經至少一可偵測分子或物質標定，特言之由下列組成之群中選出：酵素、輔成基、螢光物質、發光物質、生物發光物質和放射活性物質。
然而，重要的，該標記不能改變或阻礙該胜肽其如前先所定義的有利生物活性，亦即不能阻礙或改變此胜肽結合和活化RXFP1受體之能力。
用於奈米物質載體之較佳的可偵測分子或物質為該等可在活體內給藥後以非侵入的方式由外部偵測之分子或物質。
可偵測分子或物質已為熟習本項技術者所熟知。
本發明之此等經標定的胜肽可用於診斷及/或造影法中。
再者本發明者們已觀察到，本發明胜肽之半衰期及特言之活體內半衰期明顯優於任一鬆弛素。
事實上，鬆弛素係藉由腎臟快速清除且無法以慢性設定來使用。重組的激素在活體內具有非常短的半衰期(如B.L.Ferraiolo et al.Pharm.Res.(1991),8,1032 and in S.A.Chen et al.Pharm.Res.(1993),10,834中，猴子和人類中所說明)且需要靜脈內遞送。鬆弛素的半衰期是如此短暫使其可能需要在醫烷中連續輸注數小時將其投予需要的個體，特別是患有急性疾病或 症狀，例如急性心衰竭的個體。在此治療中以具有改良的活體內半衰期之鬆弛素-胜肽置換鬆弛素，有利地能以一較簡單治療，例如藉由靜脈內或皮下路徑單一每天給藥取代此約束性治療。
因此，本發明之鬆弛素胜肽，其具有鬆弛素活化RXFP1之能力，及更更特言之，長效的RXFP1促效劑之胜肽，具有更廣泛的治療應用之潛力，包括急性或慢性心衰竭。
本申請案亦關於包括至少一種如上述之本發明胜肽或其醫藥上可接受鹽或溶劑化物之一與至少一醫藥可接受載劑之醫藥品或醫藥組成物。
至少一本發明之胜肽係以有效成份(active principle)存在本發明之醫藥品或醫藥組成物中。
本發明之組成物或醫藥品為適用於哺乳動物給藥之形式。
本發明之組成物或醫藥品可例如口服、非經腸、靜脈內、直腸、經皮、局部或藉由吸入給藥。特言之，本發明之組成物係藉由靜脈內或皮下路徑給藥。
根據一特定的實施例，本發明組成物之醫藥上可接受載劑適合的係由下列組成之群中選出：可注射載劑液體，例如注射用無菌水；以及水溶液，例如食鹽水。
本發明之組成物或醫藥品可包括介於0.01mg/mL至30mg/mL間，特言之介於0.3mg/mL至3mg/mL間之一定含量的本發明胜肽。
本發明之醫藥品或醫藥組成物可包括至少一本發明胜肽作為單獨的有效成份或亦可包括至少一另外的有效成份，只要該其他的有效成份不會阻礙本發明胜肽之生物活性即可。
本發明之醫藥組成物或醫藥品可進一步包括至少一抗氧化劑、分散劑、乳化劑、消泡劑、調味劑、防腐劑、增溶劑及/或色素，只要這些另外的物質不會阻礙本發明胜肽之生物性質即可。
用於非經腸給藥之本發明無菌組成物可特言之為水性或非水性溶液、懸浮液或乳液。可使用的溶劑或媒劑包括水、丙二醇、聚乙二醇、植物油，特別是橄欖油，可注射有機酯類，例如油酸乙酯或其他適合的有機溶劑。 這些組成物亦可包括佐劑，特別是濕潤劑、滲壓劑、乳化劑、分散劑和安定劑。殺菌可以數種方式來進行，例如藉由無菌過濾，藉由將殺菌劑併入組成物中，藉由放射線照射或藉由加熱。其亦可製備成可在使用時溶解於無菌水或任何其他可注射無菌媒劑之無菌固體組成物形式。
用於局部給藥的組成物可為，例如鼻滴劑或噴霧。
就皮下、肌肉內或靜脈內給藥，所用的本發明胜肽，若需要以習用於此目的之物質，例如安定劑、乳化劑或其他賦形劑，轉變成溶液、懸浮液或乳液。適合的溶劑之實例有：水、生理食鹽水或醇類，例如乙醇、丙醇、甘油以及糖溶液，例如葡萄糖或甘露醇溶液，或其他所提及之各種溶劑的混合物。
在一特定的實施例中，本發明組成物、本發明醫藥品或本發明胜肽係藉由非經腸路徑投予一個體，且特言之係以經皮、靜脈內、皮下或肌肉內，特言之靜脈內或皮下給藥。
製備可非經腸給藥的組成物之方法對熟習本項技術者為顯而易見的，且例如係更詳細描述於Remington’s Pharmaceutical Science,15th ed.,Mack Publishing Company,Easton,Pa.中。
本發明組成物或本發明胜肽可藉由全身性給藥或局限於組織、器官及/或生物個體位置之給藥，投予至其中預期或需經測定已知存有，例如纖維化之個體。
本發明係關於本發明之胜肽或其醫藥上可接受鹽或溶劑化物，供用作為醫藥品之用途。
再者，本發明亦關於本發明之醫藥組成物，供用作為醫藥品之用途。
再者，本發明係關於本發明之胜肽、其醫藥上可接受鹽或其溶劑化物，或本發明之醫藥組成物供用於治療及/或防止各種涉及RXFP1受體之疾病或症狀，更特言之，用於治療及/或防止選自下列之疾病或症狀：-纖維化組成之群；纖維化疾病，特別是全身性硬化症、硬皮病和纖維肌痛；特發性肺纖維化；涉及纖維化的腎疾病；肺高血壓和子癇前症； -心臟和血管疾病組成之群，特別是選自下列組成之群：急性或慢性心衰竭、收縮性或舒張性心衰竭、冠狀動脈疾病、動脈粥樣硬化、微血管性心絞痛和糖尿病的心血管併發症；及/或-腎衰竭組成之群，特別是硬化之腎功能不全、慢性腎疾病和急性腎損傷。
有利地，此胜肽、其醫藥上可接受鹽或溶劑化物，或本發明之醫藥組成物係一天投予一次，特言之藉由靜脈內或皮下路徑。
此胜肽、其醫藥上可接受鹽或溶劑化物之投予劑量和給藥頻率，係依照所使用的化合物之所欲效用、效力和作用效期而定；另外亦依照所欲治療疾病或症狀的性質和嚴重性，以及依照所欲治療的哺乳動物之性別、年齡、體重和個體反應性而定。一般而言，醫師將取決所欲治療之個體的年齡和體重及其他特定因素，決定適當的劑量。
亦描述一種用於防止及/或治療個體中涉及鬆弛素RXFP1受體之疾病或症狀的方法，其係包括投予該個體至少一種本發明之胜肽、其醫藥上可接受鹽或溶劑化物，或包括至少一種本發明胜肽之本發明醫藥組成物。
如前面所示，該疾病或症狀特言之係選自：-纖維化組成之群；纖維化疾病，特別是全身性硬化症、硬皮病和纖維肌痛；特發性肺纖維化；涉及纖維化的腎疾病；肺高血壓和子癇前症；-心臟和血管疾病組成之群，特別是選自下列組成之群：急性或慢性心衰竭、收縮性或舒張性心衰竭、冠狀動脈疾病、動脈粥樣硬化、微血管性心絞痛和糖尿病的心血管併發症；及/或-腎衰竭組成之群，特別是硬化之腎功能不全、慢性腎疾病和急性腎損傷。
特言之，該疾病或症狀係選自：-纖維化組成之群；纖維化疾病，特別是全身性硬化症、硬皮病和纖維肌痛；特發性肺纖維化；涉及纖維化的腎疾病；肺高血壓和子癇前症；及-心臟和血管疾病組成之群，特別是選自下列組成之群：急性或慢性心衰竭、收縮性或舒張性心衰竭、冠狀動脈疾病、動脈粥樣硬化、微血管性心絞痛和糖尿病的心血管併發症。
其進一步係描述至少一種本發明之胜肽、其醫藥上可接受鹽或溶劑化物，或本發明之醫藥組成物用於治療及/或防止選自下列之疾病或症狀：-纖維化組成之群；纖維化疾病，特別是全身性硬化症、硬皮病和纖維肌痛；特發性肺纖維化；涉及纖維化的腎疾病；肺高血壓和子癇前症；-心臟和血管疾病組成之群，特別是選自下列組成之群：急性或慢性心衰竭、收縮性或舒張性心衰竭、冠狀動脈疾病、動脈粥樣硬化、微血管性心絞痛和糖尿病的心血管併發症；及/或-腎衰竭組成之群，特別是硬化之腎功能不全、慢性腎疾病和急性腎損傷；及特言之用於治療及/或防止選自下列之疾病或症狀：-纖維化組成之群；纖維化疾病，特別是全身性硬化症、硬皮病和纖維肌痛；特發性肺纖維化；涉及纖維化的腎疾病；肺高血壓和子癇前症；及/或-心臟和血管疾病組成之群，特別是選自下列組成之群：急性或慢性心衰竭、收縮性或舒張性心衰竭、冠狀動脈疾病、動脈粥樣硬化、微血管性心絞痛和糖尿病的心血管併發症。
本發明係藉由下列實例加以說明，純粹供用作說明目的。
使用各種rink amide類型樹脂進行本發明C-端醯胺胜肽之合成：- Chem-Impex所販售的4-(2',4'-二甲氧基苯基-Fmoc-胺基甲基)苯氧基樹脂；或- Millipore Merck所販售的4-(2',4'-二甲氧基苯基-Fmoc-胺基甲基)苯氧基乙醯胺基甲基樹脂；將其以0.2至0.4mmol/g的範圍載入。
經Fmoc(芴甲氧羰基)保護的天然胺基酸係購自不同的來源，亦即Protein Technologies Inc.、Merck Biosciences、Novabiochem、Iris Biotech、Bachem、Chem-Impex International或MATRIX Innovation。
在整個合成中係使用下列標準胺基酸：Fmoc-L-Ala-OH、Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-L-Gln(Trt)-OH、Fmoc-L-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-L-Glu-OtBu、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-L-Ile-OH、Fmoc-L-Leu-OH、Fmoc-L-Lys(Boc)-OH、Fmoc-L-Met-OH、Fmoc-L-Phe-OH、Fmoc-L-Ser(tBu)-OH、Fmoc-L-Thr(tBu)-OH、Fmoc-L-Trp(Boc)-OH、Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH和Fmoc-L-Val-OH。
此外，下列特別的胺基酸係購自如上述之相同供應商：Fmoc-L-hArg(Pbf)-OH、Fmoc-L-Cit-OH、Nα-Fmoc-Nω,Nω'-二甲基-L-Arg-OH(對稱的)鹽酸鹽、Fmoc-L-Arg(Me,Pbf)-OH、Fmoc-L-hLys(Boc)-OH、Fmoc-L-Orn(Boc)-OH、Fmoc-L-Lys(Me)3-OHChloride、Dde-L-Lys(Fmoc)-OH、ivDde-L-Lys(Fmoc)-OH、Fmoc-L-Lys(Dde)-OH、Fmoc-L-Lys(ivDde)-OH、Fmoc-L-Lys(Mmt)-OH、Fmoc-L-Lys(Mtt)-OH、Fmoc-L-Lys(aloc)-OH、Fmoc-L-Lys(Ac)-OH、Fmoc-Aib-OH、Fmoc-L-α-Me-Ser(tBu)-OH、Fmoc-L-α-Me-Lys(Boc)-OH、Fmoc-L-α-Me-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-L-α-Me-Leu-OH、Fmoc-L-Nle-OH和Fmoc-L-1-Nal-OH、Fmoc-L-2-Nal-OH Fmoc-5-Wox-OH、Fmoc-Pfp-OH、Fmoc-L-α-Me-Trp-OH、Fmoc-L-α-Me-Phe-OH。
就合成本發明之C-端脂質化胜肽，如下文所示係使用正交保護的離胺酸。
發明者們以圖1和2中示的方法為基準，合成序列SEQ ID NO：1-193之數種本發明胜肽。
使用3eq DIC(N,N’-二異丙基碳二亞胺)和3eq HOAt(1-羥基-7-氮雜-1H-苯并三唑)於DMF(N,N-二甲基甲醯胺)中在20℃，將 Dde-Lys(Fmoc)-OH(或ivDde-Lys(Fmoc)-OH)與0.2mmol的Rink amide AM樹脂偶合至隔夜。
以茚三酮(ninhydrin)(Kaiser)試驗監測醯化反應。反向試驗：在上述樹脂上無顏色，表示完全醯化。
以20% v/v哌啶之DMF溶液處理樹脂移除Ne-Fmoc保護基團(2 x 30min)並以DMF清洗3次。
Z基團的PEGxx基團，若存在本發明之胜肽中，則係藉由與3eq的Fmoc-PEGxx-OH單一醯化1h，以3eq的DIC(N,N’-二-異丙基碳二亞胺)和3eq的HOAt藉由茚三酮(Kaiser)試驗監測反應，導入。重複Fmoc移除和Fmoc-PEGxx-OH偶合步驟x次(x=0-5)，亦即次數係依照本發明胜肽需要而定。
以20% v/v哌啶之DMF溶液處理樹脂移除胺基-PEGxx保護基團(2 x 30min)並以DMF清洗3次。
然後，若gE存在本發明胜肽之Z基團中，則藉由與3eq的胺基酸單一偶合1h以3eq的DIC和3eq的HOAt藉由茚三酮(Kaiser)試驗監測反應，導入Fmoc-Glu-OtBu((4S)-5-第三丁氧基-4-(9H-芴-9-基甲氧基羰基胺基)-5-側氧-戊酸)。
重複Fmoc移除和Fmoc-Glu-OtBu偶合步驟y次(y=1-5)。
然後，在移除Fmoc保護基團後，使用3eq的Ck月桂酸(C12)、肉豆蔻酸(C14)、十五酸(C15)、棕櫚酸(C16)、十七酸(C17)、硬脂酸(C18)、二十酸(C20)或二十二酸(C22)、3eq DIC和3eq HOAt於NMP(1-甲基哌啶-2-酮)中，將側鏈脂質化。以Kaiser試驗監測反應並留置隔夜。
替代的醯化方法包括使用對應的醯基氯和DIEA(N,N-二異丙基乙基胺)作為鹼於二氯甲烷中或使用上述酸類之N-琥珀醯亞胺酯和DIEA(N,N-二異丙基以基胺)作為鹼於DMF中。後者係藉由以N-羥基琥珀醯亞胺和DIC於乙酸乙酯中活化酸類，分開製備。
滲入80ml肼5%之DMF溶液，接著DMF清洗(x3)，進行Dde(或ivDde)去保護。藉由Kaiser試驗監測反應。
一旦連接上X37基團，則將樹脂轉置於CEM Liberty微波胜肽合成儀中，進行其餘的序列組裝(參見圖2)。
使用0.1至0.2mmol規模的標準方法合成胜肽。
整個合成係以DMF作為溶劑來進行。
標準加熱法：170瓦75℃照射15秒，然後30瓦90℃照射120秒。
以20% v/v哌啶之DMF溶液進行去保護，接著3個DMF清洗步驟。
去保護之加熱法：以170瓦75℃照射15秒，然後以30瓦90℃照射50秒。
使用5eq.的Fmoc-AA為0.2M之DMF溶液，使用5eq.N,N’-二異丙基碳二亞胺(DIC)0.5M和5eq.Oxyma(2-氰基-2-(羥亞胺基)乙酸乙酯(oxyma pureTM))1M作為偶合劑，進行胺基酸偶合。
就較佳的最終產率，係將所需的各胺基酸於90℃雙重偶合120秒。就本發明式(I)之位置X21的2-胺基異丁酸，係使用90℃三重偶合2分鐘。
在合成終了時，以20% V/V哌啶之DMF溶液手動進行Fmoc去保護二次30分鐘。
乙醯基化係於N-端藉由以5-10eq.的乙酸酐和5-10eq.N,N-二異丙基乙基胺(DIEA)於DMF中處理15min.來進行。然後，將含有全保護胜肽的樹脂以DCM/DMF/DCM各清洗三次並於真空下乾燥。
發明者們以圖3和4中示的方法為基準，合成序列SEQ ID NO：1-193之數種本發明胜肽。
在此第二選項中，本發明化學式的Z基團係在胜肽組合後插入。
先將Fmoc-Lys(Dde)-OH、Fmoc-Lys(ivDde)-OH、Fmoc-Lys(aloc)-OH、Fmoc-Lys(Mtt)-OH或Fmoc-Lys(Mmt)-OH與樹脂連結。然後使用上文實例1.A.中所述的標準Fmoc化學方法構築胜肽序列。
然後使用肼溶於DMF(Dde,ivDde)、苯矽烷或二甲基胺基硼烷的稀溶液，於鈀(0)催化劑的存在下，在DCM(aloc)中或1% TFA之DCM(Mtt或Mmt)溶液中，移除C-端離胺酸(X37)Nε-保護基團(Dde、ivDde,aloc、MTT或MMT)。
然後於固體載體中，根據下列步驟將Z基團與X37離胺酸的側鏈氮相連接：此等步驟的第一部分係如圖3中所示。
此等步驟的第二部分係如圖4中所示。
將Rink amide AM樹脂以3eq的Fmoc-Lys(Dde)-OH、Fmoc-Lys(ivDde)-OH、Fmoc-Lys(Mtt)-OH、Fmoc-Lys(Mmt)-OH或Fmoc-Lys(Aloc)-OH使用3eq DIC和3eq HOAt之DMF溶液作為偶合劑於20℃手動醯化至隔夜。
以茚三酮(Kaiser)試驗監測醯化反應。反試驗：在上述樹脂上無顏色，表示完全醯化。
之後，將樹脂轉置於CEM Liberty微波胜肽合成儀中，如實例1.A中所示進行序列組裝。使用0.1至0.2mmol規模的標準方法。
整個合成係以DMF作為溶劑來進行。
標準加熱法：170瓦75℃照射15秒，然後30瓦90℃照射120秒。
以20% v/v哌啶之DMF溶液進行去保護，接著3個DMF清洗步驟。
去保護之加熱法：170瓦75℃照射15秒，然後30瓦90℃照射50秒。
使用5eq.的Fmoc-AA為0.2M之DMF溶液，使用5eq.N,N’-二異丙基碳二亞胺(DIC)0.5M和5eq.Oxyma(2-氰基-2-(羥亞胺基)乙酸乙酯(oxyma pureTM))1M作為偶合劑，進行胺基酸偶合。
就較佳的最終產率，係將所需的各胺基酸於90℃雙重偶合120秒。就本發明式(I)之位置X21的2-胺基異丁酸，係使用90℃三重偶合2分鐘。
在合成終了時，以20% V/V哌啶之DMF溶液手動進行Fmoc去保護二次30分鐘。
乙醯基化係於N-端藉由以10eq.的乙酸酐於DMF中處理15min來進行。然後，將含有全保護胜肽的樹脂以DCM/DMF/DCM各清洗三次並於真空下乾燥。
當位置X37中的離胺酸在其側鏈以Dde或iv-Dde保護時，將樹脂-胜肽轉置於50ml聚丙烯注射器。經由樹脂滲入80ml肼之5%的DMF溶液，接著以DMF清洗(3次)。以Kaiser試驗監測反應。
當位置X37中的離胺酸在其側鏈以烯丙氧基羰基基團(aloc)保護時，將樹脂-胜肽轉置於50ml聚丙烯注射器並以二氯甲烷使其膨脹及以20eq苯矽烷(PhSiH3)或硼烷二甲基胺複合物((CH3)2NH.BH3)、哌啶和10%(mol/mol)肆-(三苯基膦)鈀(Pd(PPh3)4)於氬氣下處理1h。重複此處理直到一等份的樹脂裂解後，以UPLC/MS分析無偵測到起始aloc保護的胜肽。
當反應完成時，以二氯甲烷、1% DIEA之DMF溶液、5%二乙基-二硫代-胺甲酸酯之DMF溶液、DMF和二氯甲烷(各3次)清洗樹脂。
若適當就特定的本發明胜肽，藉由與3eq的Fmoc-PEGxx-OH單一醯化1h，以3eq的DIC和3eq的HOAt藉由茚三酮(Kaiser)試驗監測反應，導入Z基團的PEGxx基團。然後以20% v/v哌啶之DMF溶液處理樹脂移除Fmoc保護基團(2 x 30min)並以DMF清洗3次。重複Fmoc-PEGxx-OH偶合、Fmoc移除和清洗步驟x次(x=0-5)。
然後，若gE存在本發明胜肽之Z基團中，則藉由進行與3eq的胺基酸單一偶合1h以3eq的DIC和3eq的HOAt藉由Kaiser試驗監測反應，導入Fmoc-Glu-OtBu((4S)-5-第三丁氧基-4-(9H-芴-9-基甲氧基羰基胺基)-5-側氧-戊酸)。
然後以20% v/v哌啶之DMF溶液處理樹脂移除Fmoc保護基團(2 x 30min)並以DMF清洗3次。重複Fmoc移除和Fmoc-Glu-OtBu偶合步驟y次(y=1-5)。
然後，使用3eq的Ck月桂酸(C12)、肉豆蔻酸(C14)、十五酸(C15)、棕櫚酸(C16)、十七酸(C17)、硬脂酸(C18)、二石酸(C20)或二十二酸(C22)，使用3eq DIC和3eq HOAt溶於NMP，使用對應的醯基氯和DIEA作為鹼於二氯甲烷中或使用對應的N-琥珀醯亞胺酯和DIEA作為鹼於DMF中將側鏈脂質化。
以Kaiser試驗監測反應並留置隔夜。
然後將含有全保護胜肽的樹脂以DCM/DMF/DCM各清洗三次並於真空下乾燥。
就本發明通式中e及/或f不為0之胜肽，係如上述實例1.A.或1.B.中所述進行合成。如同任何一般的胺基酸使用相同的偶合程序，亦即胜肽偶合，在主胜肽鏈或胺基酸鏈中導入Fmoc-PEGxx-及/或Fmoc-L-Glu-OtBu結構元件。
在固相合成完成後，藉由以裂解劑B：TFA/酚/H2O/TIPS(87.5%/5%/5%/2.5%/25ml)處理3h，將胜肽從固相載體中分裂出。(TIPS代表三異丙基矽烷)
在某些情況下，加入二硫醇例如1,2-乙二硫醇或DODT(2,2'-(伸乙二氧基)二乙硫醇)可能為有利的(例如裂解劑K)。將含有胜肽的TFA溶液過濾並於T<30℃減壓下濃縮。
將所欲的產物以冰冷的MTBE(甲基第三丁基醚)或乙醚沉澱並以3000rpm離心30min。然後將離心的團塊以冰冷的乙醚清洗及離心。重複此步驟三次。
在某些情況下可能需要處理粗胜肽以移除不欲的副產物，例如TFA酯類、色胺酸之吲哚氮上的CO2加合物(胺甲酸)和甲硫胺酸殘基上的2-第三丁基氫硫基乙基加合物。
就移除色胺酸之吲哚氮上的CO2加合物，係將粗胜肽以含有10-20% CH3CN,5mg/ml的水處理並凍乾。
就移除Met上的2-第三丁基氫硫基乙基加合物，係將粗胜肽溶解(2mg/ml)於含有0.1%甲酸之H2O/CH3CN(50：50 v/v)溶液中。
將混合物於37°溫和攪拌至隔夜。
就移除TFA酯類，係將粗胜肽溶解(2mg/ml)於含有0.1%甲酸之H2O/CH3CN(50：50 v/v)溶液中。將混合物於37°溫和攪拌1-4h。
在二者情況下，將所得到的粗胜肽溶液於減壓和T<30℃下部分濃縮並凍乾。
於任何上述所指之方法合成本發明胜肽後，在使用前將該胜肽純化。
將80mg的粗胜肽溶於1.5mL DMSO中並以逆相高壓液相層析(RP-HPLC)純化。RP-HPLC係描述於下文。
使用GX271 Liquid Handler、333/334泵浦和UV/VIS 151 Gilson系統。
使用二種不同的系統以純化該等胜肽：
- 管柱Reprosil C4 5μm 120Å.250x40mm；- 溶液A：0.1%三氟乙酸(TFA)溶於H2O；- 溶液B：0.1% TFA溶於乙腈；- 梯度：30% B進行5min；20min內30% B至50% B；- 流速：60ml/min.
- 管柱Waters CSH C18 5μm 250x50mm，或Waters Sunfire C18 10μM 250x50mm；- 溶液A=0.1% TFA溶於水；- 溶液B=0.1% TFA溶於乙腈；- 梯度：5min內從1% B至18% B；10min內從18% B至28% B；28% B進行15min；10min內從28% B至48% B；然後管柱清洗於10min內從48% B至90% B；- 流速：150ml/min。
以35-40min的時間窗口溶離感興趣胜肽。
根據各胜肽其在分析式UPLC系統上的滯留時間所定性之極性，些微調整梯度。
然後將含有純胜肽的溶離份於T<35℃減壓下部分濃縮並凍乾至恆重。
就特定用途(例如活體內試驗)，有利的係將TFA鹽換成乙酸鹽。使用三種對應方法並描述於下文1.F.部分。
使用TOYOPEARL® DEAE 650 C等級樹脂(弱陰離子交換樹脂)進行離子交換。
將120ml的樹脂以15個體積的NaOH 1M，5個體積的H2O，5個體積的乙酸1.6M，5個體積的乙酸0.16M和最後5個體積的H2O連續清洗。
然後將41.8mg的胜肽溶於4ml的蒸餾水，下載至樹脂並溫和混合2h。
最後，藉由溶離和以水清洗收集胜肽並凍乾。
胜肽回收：35mg(經F19 NMR(400MHz)ns 1028檢測為乙酸鹽)。
在此第二方法中，係使用HiTrap Q HP進行離子交換。
將管柱(5ml柱床體積)與設定在48(4.5ml/min)之蠕動泵浦相連接及在載入胜肽之前將其以50ml(10個管柱體積)的H2O、100ml(20個管柱體積)的1M乙酸鈉溶液、150ml(30個管柱體積)的H2O及以50ml(10個管柱體積)的0.16M乙酸溶液清洗。
將純胜肽以2mg/ml溶於0.16M乙酸溶液，緩慢載入管柱上並以4.5ml/min溶離。
將收集的溶液冷凍乾燥。
以F19 NMR(400MHz)ns 1028驗證離子交換的效能。
所用的物質係如下：- 管柱Waters CSH C18 5μm 250x50mm或Waters Sunfire C18 10μM 250x50mm；- 溶液A=1%乙酸溶於水；- 溶液B=1%乙酸溶於乙腈；之後，將先前純化的胜肽注射至管柱上，以10mM乙酸銨水溶液進行10分鐘。然後將溶劑系統切換成下列A/B梯度：梯度：從1% B至7% B進行5min；10min內從7% B至17% B；17% B進行15min；10min內從17% B至27% B；然後管柱清洗，10min內從27% B至95% B。
流速：150ml/min.
以35-40min的時間窗口溶離感興趣胜肽。根據各胜肽其在分析式UHPLC系統上的滯留時間所定性之極性，些微調整梯度。
然後將含有純胜肽的溶離份於T<35℃減壓下部分濃縮並凍乾至恆重。
以F19 NMR(400MHz)ns 1028驗證離子交換的效能。
在一配置過濾器之20ml注射器中，將500mg的Rink Amide AM LL樹脂(NovaBiochem cat#8.55 120)；0.2mmol的活性Fmoc胺基功能基置於10ml DMF混合物中膨脹30min。將溶劑濾出並以12mL的20% v/v哌啶之DMF溶液置換。將注射器於軌道桌上攪動20min。再次重複此去保護程序並以DMF(2x10ml)和二氯甲烷(3x10ml)清洗樹脂。
然後將樹脂懸浮於12mL NMP並加入Fmoc-L-Lys(ivDDE)-OH)(344mg,0.6mmol)作為固相，接著加入HOAt(82mg,0.6mmol)和N,N'-二異丙基碳二亞胺(DIC)(188μL,1.2mmol)。將注射器於軌道桌上攪動4h並以Kaiser試驗控制醯化作用。以DMF(2x10ml)和二氯甲烷(10ml)清洗樹脂。之後，將樹脂轉置於CEM Liberty Blue微波胜肽合成儀。
使用DIC 0.5M/Oxyma 1M之DMF溶液進行胜肽合成。
所有的胺基酸係以90℃雙重偶合2分鐘導入，但胺基異丁酸係以90℃三重偶合2分鐘來進行。Fmoc-PEG12-OH導入主胜肽鏈係如同胺基酸使用相同的偶合去保護循環。
在合成終了時，將樹脂-胜肽轉置於50mL聚丙烯注射器並將胜肽於N-端以乙酸酐(472μL,5mmol)於DMF(10mL)中乙醯化20分鐘，重複此循環二次。
然後，藉由滲入100mL的肼5% w/v之DMF溶液移除C-端離胺酸側鏈上的ivDDE保護基，接著以DMF清洗(5x20ml)。以Kaiser試驗監測反應。
藉由進行各Fmoc-Glu-OtBu的雙重偶合將三個γ-麩胺酸間隔子導入。
因此係應用三次下列程序： 於樹脂中加入12ml的NMP，接著(4S)-5-第三丁氧基-4-(9H-芴-9-基甲氧基羰基胺基)-5-側氧-戊酸(Fmoc-Glu-OtBu)(283mg,0.8mmol)、HOAt(112mg,0.8mmol)和DIC(250μL,1.6mmol)。
將注射器於軌道桌上攪動2h。以DMF(2x20mL)清洗樹脂並再重複偶合一次。以Kaiser試驗監測反應。當需要時，進行三重偶合。以DMF(2x20mL)和二氯甲烷(3x10mL)清洗樹脂。然後於樹脂中加入12mL的20% v/v哌啶之DMF溶液。將注射器於軌道桌上攪動20min。再一次重複此去保護程序並以DMF(2x20mL)和二氯甲烷(3x10mL)清洗樹脂。
最後，將胜肽以硬脂酸(284mg,1mmol)、HOAt(136mg,1mmol)和DIC(252mg,2mmol)活化作用於NMP(15mL)中醯化2.5h。以DMF(2x20ml)和二氯甲烷(3x10mL)清洗樹脂並於真空下乾燥。
胜肽與樹脂的裂解係於室溫使用酚(1.25g)、水(1.25mL)和TIPS(0.75mL)之TFA(QSP 25mL)溶液進行2.5小時。
將樹脂濾出並以2x 20mL TFA清洗。將組合的濾液轉置於250ml圓底燒瓶並於T<30℃真空下部分濃縮以及藉由加入100mL冷的MTBE沉澱胜肽並以3600rpm離心30分鐘。
然後將離心的團塊以冰冷的乙醚清洗及離心。重複此步驟三次。
得到645mg的胜肽。
將粗胜肽溶於(2mg/mL)含0.1%甲酸之H2O/CH3CN(50：50 v/v)溶液並將混合物於37°溫和攪拌1h，部分濃縮及凍乾。
使用純化系統A進行純化並將含有純的所欲胜肽之溶離份凍乾。得到此胜肽為三氟乙酸鹽之白色固體。
m=96mg(10%)；UPLC/MS：RT：3.68min.(分析條件E)；純度91%(UV)
觀測到的質量m/z(離子型)：1412.2(M+3H)；1059.4(M+4H)；848.0(M+5H)。
在一配置過濾器之20ml注射器中，將500mg的Rink Amide AM LL樹脂(NovaBiochem cat#8.55 120)，0.2mmol的活性Fmoc胺基功能基置於10ml DMF混合物中膨脹30min。
將溶劑濾出並以12mL的20% v/v哌啶之DMF溶液置換。將注射器於軌道桌上攪動20min。再一次重複此去保護程序並以DMF(2x10ml)和二氯甲烷(3x10ml)清洗樹脂。
然後將樹脂懸浮於6mL DMF並加入(S)-6-烯丙氧基羰基胺基-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基胺基)-己酸(Fmoc-L-Lys(Aloc)-OH)(271mg,0.6mmol)作為固相，接著加入HOAt(82mg,0.6mmol)和N,N'-二異丙基碳二亞胺(DIC)(94μL,0.6mmol)。將注射器於軌道桌上攪動4h。以DMF(2x10ml)和二氯甲烷(10ml)清洗樹脂。
將樹脂置放於CEM Liberty Blue反應器中並如上述運轉程序序列。
然後將樹脂轉置於配置有過濾器之50ml注射器並以3x10ml DCM清洗及於真空下乾燥。樹脂重量為1.2g。
將樹脂置於10ml DMF中使其膨脹，加入DIEA(200μl,1.15mmol)和乙酸酐(104μl,1.1mmol)並將注射器於軌道桌上攪動1.5h。將溶劑濾出並以DMF(10ml)和3x10ml DCM清洗樹脂及於真空下乾燥。樹脂重量為1.2g。
在氬氣下於一圓底燒瓶中製備45mg(38.94μmol)的肆(三苯基膦)鈀(Pd(PPh3)4)溶於100mL脫氣DCM中之溶液。
在氬氣下於含有樹脂的注射器中加入20mL脫氣DCM和苯矽烷(0.256mL,2.1mmol)，接著6mL的Pd(PPh3)4)溶液。將注射器於軌道桌上攪動30min。
重複此aloc去保護程序二次，及然後以DCM(4x20mL)、20mL的2% v/v DIEA之DMF溶液、5% w/v的二乙基二硫代胺甲酸鈉之DMF溶液(2x20mL)、DMF(5x20mL)和DCM(5x20mL)清洗樹脂並於真空下乾燥。
第一PEG2單元偶合係如下：於樹脂中加入12mL的DMF，接著2-[2-[2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基胺基)乙氧基]乙氧基]乙酸(Fmoc-PEG2-OH)(232mg,0.6mmol)、HOAt(84mg,0.6mmol)和DIC(94μL,0.6mmol)。將注射器於軌道桌上攪動16h。以DMF(2x20mL)和二氯甲烷(3x10mL)清洗樹 脂。
Fmoc去保護後，加入第二PEG2單元：於樹脂中加入12mL的20% v/v哌啶之DMF溶液。將注射器於軌道桌上攪動20min。
再次重複此去保護程序並以DMF(2x20mL)和二氯甲烷(10mL)清洗樹脂。於樹脂中加入12mL的DMF，接著2-[2-[2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基胺基)乙氧基]乙氧基]乙酸(Fmoc-PEG2-OH)(232mg,0.6mmol)、HOAt(84mg,0.6mmol)和DIC(94μL,0.6mmol)。將注射器於軌道桌上攪動16h。以DMF(2x20mL)和二氯甲烷(10mL)清洗樹脂。
三個γ-麩胺酸單元之偶合係藉由進行下列三個製程來完成：於樹脂中加入12mL的20% v/v哌啶之DMF溶液。將注射器於軌道桌上攪動20min。再次重複此去保護程序並以DMF(2x20mL)和二氯甲烷(10mL)清洗樹脂。
於樹脂中加入12mL的DMF，接著(4S)-5-第三丁氧基-4-(9H-芴-9-基甲氧基羰基胺基)-5-側氧-戊酸(Fmoc-Glu-OtBu)(212mg mg,0.6mmol)、HOAt(84mg,0.6mmol)和DIC(94μL,0.6mmol)。將注射器於軌道桌上攪動16h。以DMF(2x20mL)和二氯甲烷(3x10mL)清洗樹脂。
然後藉由以12mL的20% v/v哌啶之DMF溶液處理樹脂二次且每次各攪動20min進行最終的Fmoc去保護。
以DMF(2x20mL)和DCM(3x20mL)清洗樹脂後，進行棕櫚酸偶合。將棕櫚酸(153mg,0.6mmo1)加到樹脂之DMF(4mL)和DCM(8mL)懸浮液中，接著加入HOAt(84mg,0.6mmol)和DIC(94μL,0.6mmol)。將注射器於軌道桌上攪動16h。以DMF(3x20mL)和二氯甲烷(5x10mL)清洗樹脂。將樹脂於真空下乾燥。
胜肽與樹脂的裂解係於室溫使用酚(1g)、水(1mL)和TIPS(0.5mL)之TFA(QSP 20mL)溶液進行2小時。將樹脂濾出，然後將溶液轉置於250ml圓底燒瓶，以2x10mL TFA清洗懸浮液。
將混合物於T<30℃真空下部分濃縮及藉由加入100mL冷的乙醚沉澱胜肽。以離心(1000rpm)收集固體並以冷乙醚清洗三次。真空乾燥後得到300mg的粗胜肽。
使用純化系統B進行純化並將含有純的所欲胜肽之溶離份凍乾。得到 此胜肽為三氟乙酸鹽之白色固體。
m=38mg(4%)
UPLC/MS：RT：2.79min.(分析條件G)，純度97%(UV)
觀測到的質量m/z(離子型)：1229.5(M+3H)；922.0(M+4H)；737.9(M+5H).
在一配置有過濾器之50ml注射器中，將500mg的Rink Amide AMLL樹脂(NovaBiochem cat#8.55 120)，0.2mmol的活性Fmoc胺基功能基置於20ml DMF混合物中膨脹30min。
將溶劑濾出並以12mL的20% v/v哌啶之DMF溶液置換。將注射器於軌道桌上攪動20min。再次重複此去保護程序並以DMF(2x10ml)和二氯甲烷(3x10ml)清洗樹脂。
然後將樹脂懸浮於12mL NMP並加入Fmoc-L-Lys(ivDDE)-OH)(344mg,0.6mmol)作為固相，接著加入HOAt(82mg,0.6mmol)和N,N'-二異丙基碳二亞胺(DIC)(188μL,1.2mmol)。將注射器於軌道桌上攪動4h並以Kaiser試驗控制醯化作用。以DMF(2x10ml)和二氯甲烷(10ml)清洗樹脂。之後，將樹脂轉置於CEM Liberty Blue微波胜肽合成儀。
使用DIC 0.5M/Oxyma 1M於DMF中進行胜肽合成。所有的胺基酸係以90℃雙重偶合2分鐘導入，但胺基異丁酸係以90℃三重偶合2分鐘來進行。在合成終了時，將樹脂-胜肽轉置於50mL聚丙烯注射器並將胜肽於N-端以乙酸酐(472μL,5mmol)於DMF(10mL)中乙醯化20分鐘，重複此循環二次。
然後，藉由滲入100mL的肼5% w/v之DMF溶液移除C-端離胺酸側鏈上的ivDDE保護基，接著以DMF清洗(5x20ml)。以Kaiser試驗監測反應。
藉由進行三次的下列製程藉由單一偶合導入三個PEG2間隔子單元：於樹脂中加入12ml的NMP，接著2-[2-[2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基胺基)乙氧基]乙氧基]乙酸(Fmoc-PEG2-OH)(309mg,0.8mmol)、HOAt(112mg,0.8mmol)和DIC(250μL,1.6mmol)。將注射器於軌道桌上攪動2h。以Kaiser 試驗監測反應。當需要時，進行雙重偶合。以DMF(2x20mL)和二氯甲烷(3x10mL)清洗樹脂。然後於樹脂中加入12mL的20% v/v哌啶之DMF溶液。將注射器於軌道桌上攪動20min。再一次重複此去保護程序並以DMF(2x20mL)和二氯甲烷(3x10mL)清洗樹脂。
藉由進行各Fmoc-Glu-OtBu的雙重偶合將三個γ-麩胺酸間隔子導入。因此係應用三次下列程序：於樹脂中加入12ml的NMP，接著(4S)-5-第三丁氧基-4-(9H-芴-9-基甲氧基羰基胺基)-5-側氧-戊酸(Fmoc-Glu-OtBu)(283mg,0.8mmol)、HOAt(112mg,0.8mmol)和DIC(250μL,1.6mmol)。將注射器於軌道桌上攪動2h。以DMF(2x20mL)清洗樹脂並再重複偶合一次。以Kaiser試驗監測反應。當需要時，進行三重偶合。以DMF(2x20mL)和二氯甲烷(3x10mL)清洗樹脂。然後於樹脂中加入12mL的20% v/v哌啶之DMF溶液。將注射器於軌道桌上攪動20min。再一次重複此去保護程序並以DMF(2x20mL)和二氯甲烷(3x10mL)清洗樹脂。
最後，以棕櫚酸(256mg,1mmol)、HOAt(136mg,1mmol)和DIC(252mg,2mmol)活化作用於NMP(15mL)中將胜肽醯化2.5h。以DMF(2x20mL)和二氯甲烷(3x10mL)清洗樹脂並於真空下乾燥。
胜肽與樹脂的裂解係於室溫使用酚(1.25g)、水(1.25mL)和TIPS(0.75mL)溶於TFA(QSP 25mL)之溶液進行2.5小時。將樹脂濾出並以2x20mL TFA清洗。將組合的濾液轉置於250ml圓底燒瓶並於T<30℃真空下部分濃縮以及藉由加入100mL冰冷的MTBE沉澱胜肽及以3600rpm離心30分鐘。
然後將離心的團塊以冰冷的乙醚清洗及離心。重複此步驟三次。得到600mg的粗胜肽。將粗胜肽溶於(2mg/mL)含0.1%甲酸之H2O/CH3CN(50：50 v/v)溶液並將混合物於37°溫和攪拌1h，部分濃縮及凍乾。
使用純化系統A進行純化並將含有純的所欲胜肽之溶離份凍乾。得到此胜肽為三氟乙酸鹽之白色固體。
m=144mg(20%)
UPLC/MS： RT：3.19min.(分析條件E)，純度93%(UV)
觀測到的質量m/z(離子型)：1347.6(M+3H)；1011.2(M+4H)；809.2(M+5H).
在一配置有過濾器之50ml注射器中，將500mg的Rink Amide AM LL樹脂(NovaBiochem cat#8.55 120)，0.2mmol的活性Fmoc胺基功能基置於20ml DMF混合物中膨脹30min。
將溶劑濾出並以12mL的20% v/v哌啶之DMF溶液置換。將注射器於軌道桌上攪動20min。再次重複此去保護程序並以DMF(2x10ml)和二氯甲烷(3x10ml)清洗樹脂。
然後將樹脂懸浮於12mL NMP並加入Fmoc-L-Lys(ivDDE)-OH)(344mg,0.6mmol)作為固相，接著加入HOAt(82mg,0.6mmol)和N,N'-二異丙基碳二亞胺(DIC)(188μL,1.2mmol)。將注射器於軌道桌上攪動4h並以Kaiser試驗控制醯化作用。以DME(2x10ml)和二氯甲烷(10ml)清洗樹脂。之後，將樹脂轉置於CEM Liberty Blue微波胜肽合成儀。
使用DIC 0.5M/Oxyma 1M於DMF中進行胜肽合成。所有的胺基酸係以90℃雙重偶合2分鐘導入，但胺基異丁酸係以90℃三重偶合2分鐘來進行。在合成終了時，將樹脂-胜肽轉置於50mL聚丙烯注射器並將胜肽於N-端以乙酸酐(472μL,5mmol)於DMF(10mL)中乙醯化20分鐘，重複此循環二次。
然後，藉由滲入100mL的肼5% w/v之DMF溶液移除C-端離胺酸側鏈上的ivDDE保護基，接著以DMF清洗(5x20ml)。以Kaiser試驗監測反應。
藉由進行三次的下列製程藉由單一偶合導入三個PEG2間隔子單元：於樹脂中加入12ml的NMP，接著2-[2-[2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基胺基)乙氧基]乙氧基]乙酸(Fmoc-PEG2-OH)(309mg,0.8mmol)、HOAt(112mg,0.8mmol)和DIC(250μL,1.6mmol)。將注射器於軌道桌上攪動2h。以Kaiser試驗監測反應。當需要時，進行雙重偶合。以DMF(2x20mL)和二氯甲烷(3x10mL)清洗樹脂。然後於樹脂中加入12mL的20% v/v哌啶之DMF溶液。將注射器於軌道桌上攪動20min。再一次重複此去保護程序並以DMF(2x20 mL)和二氯甲烷(3x10mL)清洗樹脂。
藉由進行各Fmoc-Glu-OtBu的雙重偶合將三個γ-麩胺酸間隔子導入。因此係應用三次下列程序：於樹脂中加入12ml的NMP，接著(4S)-5-第三丁氧基-4-(9H-芴-9-基甲氧基羰基胺基)-5-側氧-戊酸(Fmoc-Glu-OtBu)(283mg,0.8mmol)、HOAt(112mg,0.8mmol)和DIC(250μL,1.6mmol)。將注射器於軌道桌上攪動2h。以DMF(2x20mL)清洗樹脂並再重複偶合一次。以Kaiser試驗監測反應。當需要時，進行三重偶合。以DMF(2x20mL)和二氯甲烷(3x10mL)清洗樹脂。然後於樹脂中加入12mL的20% v/v哌啶之DMF溶液。將注射器於軌道桌上攪動20min。再一次重複此去保護程序並以DMF(2x20mL)和二氯甲烷(3x10mL)清洗樹脂。
最後，以硬脂酸(284mg,1mmol)、HOAt(136mg,1mmol)和DIC(252mg,2mmol)活化作用於NMP(15mL)中將胜肽醯化2.5h。以DMF(2x20mL)和二氯甲烷(3x10mL)清洗樹脂並於真空下乾燥。
胜肽與樹脂的裂解係於室溫使用酚(1.25g)、水(1.25mL)和TIPS(0.75mL)之TFA(QSP 25mL)溶液進行2.5小時。將樹脂濾出並以2x20mL TFA清洗。將組合的濾液轉置於250ml圓底燒瓶並於T<30℃真空下部分濃縮以及藉由加入100mL冰冷的MTBE沉澱胜肽並以3600rpm離心30分鐘。
然後將離心的團塊以冰冷的乙醚清洗及離心。重覆此步驟三次。得到600mg的粗胜肽。將粗胜肽溶於(2mg/mL)含0.1%甲酸之H2O/CH3CN(50：50 v/v)溶液並將混合物於37°溫和攪拌1h，部分濃縮及凍乾。
使用純化系統A進行純化並將含有純的所欲胜肽之溶離份凍乾。得到此胜肽為三氟乙酸鹽之白色固體。m=185mg(20%)
UPLC/MS：RT：4.5min.(分析條件E)，純度93%(UV)
觀測到的質量m/z(離子型)：1357.4(M+3H)；1018.7(M+4H)；815.2(M+5H).
在一配置有過濾器之50ml注射器中，將500mg的Rink Amide AM LL樹脂(NovaBiochem cat#8.55 120)，0.2mmol的活性Fmoc胺基功能基置於20 ml DMF混合物中膨脹30min。
將溶劑濾出並以12mL的20% v/v哌啶之DMF溶液置換。將注射器於軌道桌上攪動20min。再次重複此去保護程序並以DMF(2x10ml)和二氯甲烷(3x10ml)清洗樹脂。
然後將樹脂懸浮於12mL NMP並加入Fmoc-L-Lys(ivDDE)-OH)(344mg,0.6mmol)作為固相，接著加入HOAt(82mg,0.6mmol)和N,N'-二異丙基碳二亞胺(DIC)(188μL,1.2mmol)。將注射器於軌道桌上攪動4h並以Kaiser試驗控制醯化作用。以DMF(2x10ml)和二氯甲烷(10ml)清洗樹脂。之後，將樹脂轉置於CEM Liberty Blue微波胜肽合成儀。
使用DIC 0.5M/Oxyma 1M於DMF中進行胜肽合成。所有的胺基酸係以90℃雙重偶合2分鐘導入，但胺基異丁酸係於90℃三重偶合2分鐘來進行。在合成終了時，將樹脂-胜肽轉置於50mL聚丙烯注射器並將胜肽於N-端以乙酸酐(472μL,5mmol)於DMF(10mL)中乙醯化20分鐘，重覆此循環二次。使用Fmoc-Peg2-OH導入主胜肽鏈之四個Peg2單元係如同任何胺基酸使用相同的偶合去保護循環。
在合成終了時，將樹脂-胜肽轉置於50mL聚丙烯注射器並將胜肽於N-端以乙酸酐(472μL,5mmol)於DMF(10mL)中乙醯化20分鐘，重複此循環二次。
然後，藉由滲入100mL的肼5% w/v之DMF溶液移除C-端離胺酸側鏈上的ivDDE保護基，接著以DMF清洗(5x20ml)。以Kaiser試驗監測反應。
藉由進行各Fmoc-Glu-OtBu的雙重偶合將四個γ-麩胺酸間隔子導入。因此係應用四次下列程序：於樹脂中加入12ml的NMP，接著(4S)-5-第三丁氧基-4-(9H-芴-9-基甲氧基羰基胺基)-5-側氧-戊酸(Fmoc-Glu-OtBu)(283mg,0.8mmol)、HOAt(112mg,0.8mmol)和DIC(250μL,1.6mmol)。將注射器於軌道桌上攪動2h。以DMF(2x20mL)清洗樹脂並再重複偶合一次。以Kaiser試驗監測反應。當需要時，進行三重偶合。以DMF(2x20mL)和二氯甲烷(3x10mL)清洗樹脂。然後於樹脂中加入12mL的20% v/v哌啶之DMF溶液。將注射器於軌道桌 上攪動20min。再一次重複此去保護程序並以DMF(2x20mL)和二氯甲烷(3x10mL)清洗樹脂。
最後，以棕櫚酸(254mg,1mmol)、HOAt(136mg,1mmol)和DIC(252mg,2mmol)活化作用於NMP(15mL)中將胜肽醯化2.5h。以DMF(2x20mL)和二氯甲烷(3x10mL)清洗樹脂並於真空下乾燥。
胜肽與樹脂的裂解係於室溫使用酚(1.25g)、水(1.25mL)和TIPS(0.75mL)之TFA(QSP 25mL)溶液進行2.5小時。將樹脂濾出並以2x20mL TFA清洗。將組合的濾液轉置於250ml圓底燒瓶並於T<30℃真空下部分濃縮以及藉由加入100mL冰冷的MTBE沉澱胜肽並以3600rpm離心30分鐘。
然後將離心的團塊以冰冷的乙醚清洗及離心。重複此過程三次。得到600mg的粗胜肽。將粗胜肽溶於(2mg/mL)含0.1%甲酸之H2O/CH3CN(50：50v/v)溶液並將混合物於37°溫和攪拌1h，部分濃縮及凍乾。
使用純化系統A進行純化並將含有純的所欲胜肽之溶離份凍乾。得到此胜肽為三氟乙酸鹽之白色固體。
UPLC/MS：RT：3.1min.(分析條件G)，純度98%(UV)
觀測到的質量m/z(離子型)：1426.4(M+3H)；1070.0(M+4H)；856.3(M+5H).
在一配置有過濾器之50ml注射器中，將500mg的Rink Amide AM LL樹脂(NovaBiochem cat#8.55 120)，0.2mmol的活性Fmoc胺基功能基置於20ml DMF混合物中膨脹30min。
將溶劑濾出並以12mL的20% v/v哌啶之DMF溶液置換。將注射器於軌道桌上攪動20min。再次重複此去保護程序並以DMF(2x10ml)和二氯甲烷(3x10ml)清洗樹脂。.
然後將樹脂懸浮於12mL NMP並加入Fmoc-L-Lys(ivDDE)-OH)(344mg,0.6mmol)作為固相，接著加入HOAt(82mg,0.6mmol)和N,N'-二異丙基碳二亞胺(DIC)(188μL,1.2mmol)。將注射器於軌道桌上攪動4h並以Kaiser試驗控制醯化作用。以DMF(2x10ml)和二氯甲烷(10ml)清洗樹脂。之後， 將樹脂轉置於CEM Liberty Blue微波胜肽合成儀。
使用DIC 0.5M/Oxyma 1M於DMF中進行胜肽合成。所有的胺基酸係以90℃雙重偶合2分鐘導入，但胺基異丁酸係於90℃三重偶合2分鐘來進行。在合成終了時，將樹脂-胜肽轉置於50mL聚丙烯注射器並將胜肽於N-端以乙酸酐(472μL,5mmol)於DMF(10mL)中乙醯化20分鐘，重覆此循環二次。使用Fmoc-Peg2-OH導入主胜肽鏈之四個Peg2單元係如同任何胺基酸使用相同的偶合去保護循環。
在合成終了時，將樹脂-胜肽轉置於50mL聚丙烯注射器並將胜肽於N-端以乙酸酐(472μL,5mmol)於DMF(10mL)中乙醯化20分鐘，重覆此循環二次。
然後，藉由滲入100mL的肼5% w/v之DMF溶液移除C-端離胺酸側鏈上的ivDDE保護基，接著以DMF清洗(5x20ml)。以Kaiser試驗監測反應。
藉由進行各Fmoc-Glu-OtBu的雙重偶合將四個γ-麩胺酸間隔子導入。因此係應用四次下列程序：於樹脂中加入12ml的NMP，接著(4S)-5-第三丁氧基-4-(9H-芴-9-基甲氧基羰基胺基)-5-側氧-戊酸(Fmoc-Glu-OtBu)(283mg,0.8mmol)、HOAt(112mg,0.8mmol)和DIC(250μL,1.6mmol)。將注射器於軌道桌上攪動2h。以DMF(2x20mL)清洗樹脂並再重複一次偶合。以Kaiser試驗監測反應。當需要時，進行三重偶合。以DMF(2x20mL)和二氯甲烷(3x10mL)清洗樹脂。然後於樹脂中加入12mL的20% v/v哌啶之DMF溶液。將注射器於軌道桌上攪動20min。再一次重複此去保護程序並以DMF(2x20mL)和二氯甲烷(3x10mL)清洗樹脂。
最後，以棕櫚酸(254mg,1mmol)、HOAt(136mg,1mmol)和DIC(252mg,2mmol)活化作用於NMP(15mL)中將胜肽醯化2.5h。以DMF(2x20mL)和二氯甲烷(3x10mL)清洗樹脂並於真空下乾燥。
胜肽與樹脂的裂解係於室溫使用酚(1.25g)、水(1.25mL)和TIPS(0.75mL)之TFA(QSP 25mL)溶液進行2.5小時。將樹脂濾出並以2x20mL TFA清洗。將組合的濾液轉置於250ml圓底燒瓶並於T<30℃真空下部分濃縮 以及藉由加入100mL冰冷的MTBE沉澱胜肽並以3600rpm離心30分鐘。
然後將離心的團塊以冰冷的乙醚清洗及離心。重複此過程三次。得到600mg的粗胜肽。將粗胜肽溶於(2mg/mL)含0.1%甲酸之H2O/CH3CN(50：50 v/v)溶液並將混合物於37°溫和攪拌1h，部分濃縮及凍乾。
使用純化系統A進行純化並將含有純的所欲胜肽之溶離份凍乾。得到此胜肽為三氟乙酸鹽之白色固體。
m=140mg(16%)
UPLC/MS：RT：3.53min.(分析條件L)，純度98%(UV)
觀測到的質量m/z(離子型)：1431.8(M+3H)；1073.9(M+4H)；859.3(M+5H).
全部SEQ ID NO：1-193之本發明胜肽所得到的結果係如下表1中所示。
條件A係如下：- 管柱：Acquity Peptide CSH,C18,130Å,2.1x100mm,1.7um；- 管柱溫度：50℃；流速=0.6ml/min；- 溶劑A：0.1% TFA溶於H2O；- 溶劑B：0.1% TFA溶於CH3CN；- 梯度：從0至1min B=2%，從1至7min B=2%至70%，從7至8min B=70%至100%- UV偵測器：波長：220nm；MS擷取：ESI+ 200至3000uma.
條件B係如下：- 管柱：Acquity BEH C18,130Å,2.1x50mm,1.7μm- 管柱溫度60℃；流速0.6ml/mn- 溶劑A：0.05% TFA溶於H2O- 溶劑B：0.05% TFA溶於CH3CN梯度：從0至1min B=2%，從1至16min B=2%至100%，從16至17min B=100% UV偵測器：波長：220nm；MS擷取：ESI+ 200至3000uma
條件C係如下：- 管柱：ACQUITY BEH C4,130Å,2.1x50mm,1.7μm；- 管柱溫度45℃；流速：0.4ml/min；- 溶劑A：0.1% TFA溶於H2O； - 溶劑B：0.1% TFA溶於CH3CN；- UV偵測器：波長：214nm；MS擷取：ESI+ 200至3000uma；-溶離系統：從0至1min B=35%，從1至5min B=35%至50%，從5至6min B=50%至80%.
條件D係如下：- 管柱：ACQUITY BEH C4,130Å,2.1x50mm,1.7μm；- 管柱溫度45℃；流速：0.4ml/min；- 溶劑A：0.1% TFA溶於H2O；- 溶劑B：0.1% TFA溶於CH3CN；- UV偵測器：波長：214nm；MS擷取：ESI+ 200至3000uma；- 溶離系統：從0至1min B=30%，從1至5min B=30%至50%，從5至6min B=50%至90%
條件E係如下：- 管柱：ACQUITY BEH C4,130Å,2.1x50mm,1.7μm；- 管柱溫度45℃；流速：0.4ml/min；- 溶劑A：0.1% TFA溶於H2O；- 溶劑B：0.1% TFA溶於CH3CN；- UV偵測器：波長：214nm；MS擷取：ESI+ 200至3000uma；- 溶離系統：從0至1min B=30%，從1至5min B=30%至70%，從5至6min B=70%至90%.
條件F係如下：- 管柱：ACQUITY BEH C4,130Å,2.1x50mm,1.7μm；- 管柱溫度45℃；流速：0.4ml/min；- 溶劑A：0.1% TFA溶於H2O；- 溶劑B：0.1% TFA溶於CH3CN；- UV偵測器：波長：214nm；MS擷取：ESI+ 200至3000uma； - 溶離系統：從0至1min B=35%，從1至5min B=35%至55%，從5至6min B=55%至90%.
條件G係如下：- 管柱：ACQUITY BEH C4,130Å,2.1x50mm,1.7μm；- 管柱溫度45℃；流速：0.4ml/min；- 溶劑A：0.1% TFA溶於H2O；- 溶劑B：0.1% TFA溶於CH3CN；- UV偵測器：波長：214nm；MS擷取：ESI+ 200至3000uma；- 溶離系統：從0至1min B=35%，從1至5min B=35%至55%，從5至6min B=55%至80%.
條件H係如下：- 管柱：ACQUITY BEH C4,130Å,2.1x50mm,1.7μm；- 管柱溫度45℃；流速：0.4ml/min；- 溶劑A：0.1% TFA溶於H2O；- 溶劑B：0.1% TFA溶於CH3CN；- UV偵測器：波長：214nm；MS擷取：ESI+ 200至3000uma；- 溶離系統：從0至1min B=35%，從1至7min B=35%至55%，從7至8min B=55%至90%.
條件I係如下：- 管柱：ACQUITY BEH C4,130Å,2.1x50mm,1.7μm；- 管柱溫度45℃；流速：0.4ml/min；- 溶劑A：0.1% TFA溶於H2O；- 溶劑B：0.1% TFA溶於CH3CN；- UV偵測器：波長：214nm；MS擷取：ESI+ 200至3000uma；- 溶離系統：從0至1min B=40%，從1至5min B=40%至60%，從5至6min B=60%至90%.
條件J係如下：- 管柱：ACQUITY BEH C4,130Å,2.1x50mm,1.7μm；- 管柱溫度45℃；流速：0.4ml/min；- 溶劑A：0.1% TFA溶於H2O；- 溶劑B：0.1% TFA溶於CH3CN；- UV偵測器：波長：214nm；MS擷取：ESI+ 200至3000uma；- 溶離系統：從0至1min B=35%，從1至5min B=35%至70%，從5至6min B=70%至90%.
條件K係如下：- 管柱：ACQUITY BEH C4,130Å,2.1x50mm,1.7μm；- 管柱溫度45℃；流速：0.4ml/min；- 溶劑A：0.1% TFA溶於H2O；- 溶劑B：0.1% TFA溶於CH3CN；- UV偵測器：波長：214nm；MS擷取：ESI+ 200至3000uma；- 溶離系統：從0至1min B=35%，從1至5min B=35%至55%，從5至6min B=55%至90%.
條件L係如下：- 管柱：ACQUITY BEH C4,130Å,2.1x50mm,1.7μm；- 管柱溫度45℃；流速：0.4ml/min；- 溶劑A：0.1% TFA溶於H2O；- 溶劑B：0.1% TFA溶於CH3CN；- UV偵測器：波長：214nm；MS擷取：ESI+ 200至3000uma；- 溶離系統：從0至1min B=30%，從1至5min B=30%至50%，從5至6min B=50%至80%
使用表現內生性RXFP1之OVCAR5細胞來檢測本發明胜肽之RXP1促效劑性質，及特別是序列SEQ ID NO：1-193之胜肽。
因RXFP1為Gs偶合GPCR，所以使用cAMP作為RXFP1活化之讀出。
使用異丁基甲基黃嘌呤(IBMX)抑制磷酸二酯酶活性提升cAMP測量值。由於其高敏感性，所以使用HTRF(均相時差螢光)技術偵測cAMP。
總言之，將OVCAR5置於含有10%胎牛血清(FCS)和1%抗生素(青黴素/鏈黴素)之常規培養基(RPMI)中生長。
在實驗之前，以剝離液(accutase)分離細胞並以1mM(3-異丁基-1-甲基黃嘌呤)IBMX於37℃培養40分鐘。
然後將細胞分布於含有漸增濃度溶於固定量培養基(無FCS)之不同胜肽的384孔黑色盤。
於37℃的5% CO2潮濕培養器中培養30min後，加入固定量含有解離緩衝液和cAMP-D2(以dye d2標定的cAMP)及連接銪的抗cAMP抗體之溶液，停止反應。
實驗的讀出係於能測量HTRF之螢光計上進行。活化曲線係藉由胞內的cAMP值與化合物濃度的log10作圖所產生。
藉由非線性迴歸使用S型劑量反應(可變斜率)方程式以Prism 5軟體計算50%活化濃度(EC50)。
Emax%經測定為受試化合物之最大胞內cAMP值(cAMP之上限對濃度曲線)除以相同試驗中所測定的H2-鬆弛素之最大胞內cAMP值乘以100。
Emax%=100 x[cAMPtest cpd]/[cAMPH2-Rlx]
由序列SEQ ID NO：1-193之胜肽所得到的結果係如下表2中所示。
看來本發明之胜肽具有非常有利的RXFP1促效劑性質，且對於結合和活化RXFP1非常有效。
再者當論及活化RXFP1受體，其全部明顯地及意外地優於先前技術的胜肽。
以名稱為B7-33C11.23S、AcB7-33C11.23S和KKK(AcB7-29 C11.23S)之先前技術(WO2015/157829)中的胜肽進行相同的實驗。
得到下列此三種胜肽的之EC50結果。
如上所驗證，本發明之胜肽具有非常有利的RXFP1促效劑性質，且對於活化RXFP1非常有效。再者其全部皆明顯及意外地優於先前技術的胜肽。
在檢測胜肽批件的溶解度之前先測定其純度(HPLC-UV)。
磷酸鹽緩衝液50mM pH 6.5：15.9ml Na2HPO4 0.1M(Carlo Erba 480087)+34.1ml NaH2PO4 0.1M(Carlo Erba 480141)+H2O MilliQ QSP 100ml
磷酸鹽緩衝液50mM pH 7.4：40.5ml Na2HPO4 0.1M(Carlo Erba 480087)+9.5ml NaH2PO4 0.1M(Carlo Erba 480141)+H2O MilliQ QSP 100ml
乙酸鹽緩衝液50mM pH4,5：0.75g C2H3CO2Na,3H2O(Sigma S7545)+0.35ml CH3CO2H 100%溶液溶於Millipore水，以稀(1：1)CH3CO2H調整pH並以Millipore水稀釋至250ml。
於一4ml Ependorph小瓶中，將精確稱重的樣本以研究媒劑稀釋，得到純化合物之2、6或10mg/ml的目標濃度。將樣本瓶震盪(搖滾震盪器)~19h。將300μL等份經由Millipore“Solvinert”盤(0,45μm-PTFE親水性)過濾。然 後藉由比較0.2pL-注射的濾液與由濃度1.2mg/ml溶於DMSO(以純度%為基準)的胜肽儲存液所得到的UV波峰面積，注射範圍0.2-2pL之各種體積，來測定溶解度。
以一微電極測量pH
HPLC條件：含有DAD偵測器之Waters Acquity UPLC系統
管柱：Waters Peptide管柱CSH C18(130Å；1.7μm；50*2.1mm)
管柱溫度：60℃
流速：0.3ml/min
全環(約5μL)-超填因數5(overfill factor 5)
弱洗和強洗液：H2O/ACN(75/25；V/V)；密封清洗液：H2O/IsOH(95/5；V/V)。
溶劑A：0.05% TFA溶於H2O；溶劑B：0.035% TFA溶於CH3CN
梯度：從0至12min B=2%至60%，從12至14min B=60%至100%。管柱清洗100% B 1min，管柱平衡2% B 2.5min.
UV偵測器：波長：220nm.
得到的溶解度結果係如下表4中所示。
以名稱為B7-33 C11.23S、AcB7-33 C11.23S和KKK(AcB7-29 C11.23S之先前技術(WO2015/157829)中的胜肽進行相同的實驗。
得到下列此三種胜肽的之溶解度結果。
相較於先前技術中的化合物，本發明胜肽展現提升的溶解度。此項特性能製備較大範圍濃度之可注射溶液，因而擴大活體內劑量範圍。
在檢測胜肽批件之血漿中安定性之前先測定其純度(HPLC-UV)。
100μM的研究化合物溶於50mM磷酸緩衝液pH 7.4之溶液。
將950μL血漿(或血液)於37℃預培養5min。加入50μL的化合物儲存液。最終化合物濃度=5μM。就各時間點，將150μL血漿(或血液)渦旋並轉置於Eppendorf試管。就各物種，時間點0-1和-4h係進行雙重複。
培養後，以600μL含有1% TFA的乙腈萃取150μL血漿(或血液)。以14600rpm渦旋和離心10min。將200μL上清液於N2下乾燥。以200μL的H2O/CH3CN 98/2+0.1% FA+50ng/ml拉貝他樂(Labetalol)重建樣本並使用溶解度和安定性研究中所用的分析系統分析。
就測定剩餘的胜肽量，係將目標化合物於t0和各時間點天數的波鋒面積相比較，產生下列方程式之「剩餘胜肽%」
剩餘胜肽%=[(波鋒面積胜肽時間)x 100]/波鋒面積胜肽t0。安定性係以剩餘胜肽%來表示。
接受準則：若精確性為~15%及回收率係在85-115%範圍，則此等試驗化合物將視為安定的。
得到的血漿和血液安定性結果係如下表6中所示。
以名稱為B7-33 C11.23S、AcB7-33 C11.23S和KKK(AcB7-29 C11.23S之先前技術(WO2015/157829)中的胜肽進行相同的實驗。
得到下列此三種胜肽的血漿安定性結果。
本發明之胜肽在血漿及/或血液中似乎比先前技術中的化合物更安定。
在檢測胜肽批件之前先測定其純度(HPLC-UV)。就鹽類、溶劑和純度呈現，校正劑量。
以1mg/kg靜脈內(i.v.)或3mg/kg皮下(s.c.)之PBS溶液(分別為0.2mg/ml和0.6mg/ml)的劑量將研究胜肽給劑Sprague Dawley大鼠。
在施用後：0.083、0.25、0.5、1、2、4、8、24、48及72h(i.v.路徑)以 及0.25、0.5、1、2、4、6、8、10、24、48和72h(s.c路徑)之後，收集血液樣本。
蛋白沉澱後經由液相層析質譜(LC/MS)，分析血將樣本。
使用Phoenix 64(WinNonlin 6.4)-Pharsight(CertaraTM)(非隔室模型)，計算PK參數和半衰期。以零取代低於定量極限(BLQ)之數值，進行後續的計算和PK分析。
所得到的PK參數係如下表8中所示。
T½：活體內半衰期，在PK實驗期間試驗化合物血漿濃度所需之時間除以二。
C0：在t=0時間點之推測的試驗化合物血漿濃度(i.v.路徑).
Cmax：在所指的時間點之最大試驗化合物血漿濃度(s.c.路徑).
Tmax：得到Cmax之時間點
F%：s.c.與i.v.生物利用度，s.c.路徑之曲線下劑量-校正的面積(AUC)除以AUC i.v.。
相較於H2-鬆弛素，本發明所選之胜肽展現提升的藥物動力學參數。特言之，其在大鼠活體內的半衰期，範圍從1h至10h。此外該等胜肽可長時間保留其效用，而得以藉由靜脈內或皮下路徑一天給藥一次。
SEQ ID NO：1 Ac-L E G R-E-K-V-R-A-A-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K(Palm)-NH2
SEQ ID NO：2 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-Q-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K(gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：3 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-Q-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K(gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：4 Ac-E-L-E-G-R-E-K-V-R-A-A-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K(gE-gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：5 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-Q-I-Aib-Aib-E-G-M-S-T-W-S-Aib-R-K(gE-gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：6 Ac-E-L-E-G-R-E-K-V-R-A-A-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K-K(gE-gE-gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：7 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-Q-I-Aib-Aib-E-G-M-S-T-W-S-Aib-R-K-K(gE-gE-gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：8 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-Q-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K(gE-gE-gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：9 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-Q-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K(gE-gE-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：10 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-Q-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-PEG2-K(gE-gE-gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：11 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-Q-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-PEG2-PEG2-K(gE-gE-gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：12 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-Q-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-PEG2-K(PEG2-gE-gE-gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：13 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-Q-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-PEG2-K(PEG2-PEG2-gE-gE-gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：14 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K(Ac)-PEG2-PEG2-PEG2-K(gE-gE-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：15 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K-PEG2-PEG2-PEG2-PEG2-K(gE-gE-gE-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：16 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Mly-R-K-K(Ac)-PEG2-PEG2-PEG2-K(gE-gE-gE-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：17 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Mly-R-K-K(Ac)-PEG2-PEG2-PEG2-K(gE-gE-gE-gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：18 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K(Ac)-PEG2DGA-K(gE-gE-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：19 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K(Ac)-PEG2DGA-PEG2DGA-K(gE-gE-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：20 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K(Ac)-PEG2DGA-PEG2DGA-PEG2DGA-K(gE-gE-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：21 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-Q-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K(Ac)-PEG12-K(Stea)-NH2
SEQ ID NO：22 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-Q-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K-PEG12-K(gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：23 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-Q-I-Aib-Aib-E-G-M-S-T-W-S-Aib-R-K-PEG12-K(gE-gE-gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：24 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-Q-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-PEG12-K(gE-gE-gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：25 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-M-S-T-W-S-Aib-R-K-PEG12-K(gE-gE-gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：26 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K(Ac)-PEG12-K(gE-gE-gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：27 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-Aib-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K(Ac)-PEG12-K(gE-gE-gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：28 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-Aib-Q-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K(Ac)-PEG12-K(gE-gE-gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：29 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-1Nal-S-Aib-R-K-PEG12-K(gE-gE-gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：30 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-Q-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-PEG12-K(gE-gE-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：31 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-Q-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K-PEG12-K(gE-gE-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：32 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K-PEG12-K(gE-gE-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：33 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K(Ac)-PEG12-K(gE-gE-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：34 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-PEG12-K(gE-gE-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：35 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-M-S-T-W-S-Aib-R-K-PEG12-K(gE-gE-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：36 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-Aib-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K(Ac)-PEG12-K(gE-gE-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：37 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-Aib-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-1Nal-S-Aib-R-K-K(Ac)-PEG12-K(gE-gE-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：38 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-PEG12-K(gE-gE-gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：39 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-Mse-K-R-K-K(Ac)-PEG12-K(gE-gE-gE-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：40 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-Mse-Mly-R-K-K(Ac)-PEG12-K(gE-gE-gE-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：41 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-Mse-Aib-R-K-K(Ac)-PEG12-K(gE-gE-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：42 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Mly-R-K-K(Ac)-PEG12-K(gE-gE-gE-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：43 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Mly-R-K-K(Ac)-PEG12-K(gE-gE-gE-gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：44 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Q-S-T-Y-S-Aib-R-K-K(Ac)-K(PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：45 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-1Nal-S-Aib-R-K-PEG12-K(gE-gE-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：46 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-Y-S-Aib-R-K-K(Ac)-PEG12-K(gE-gE-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：47 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-Q-I-Aib-Aib-E-G-M-S-T-W-S-Aib-R-K-PEG24-K(gE-gE-gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：48 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K-PEG28-K(gE-gE-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：49 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K(Ac)-PEG28-K(gE-gE-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：50 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-Q-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K(PEG2-Palm)-NH2
SEQ ID NO：51 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-Q-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K(Ac)-K(PEG2-PEG2-Stea)-NH2
SEQ ID NO：52 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-Q-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K(Ac)-K(PEG2-PEG2-PEG2-Stea)-NH2
SEQ ID NO：53 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-Q-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K(PEG2-gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：54 Ac-E-L-E-G-R-E-K-V-R-A-A-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K(PEG2-gE-gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：55 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-Q-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K(PEG2-gE-gE-gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：56 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-Q-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K-K(PEG2-PEG2-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：57 Ac-E-L-E-G-R-E-K-V-R-A-A-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K(PEG2-PEG2-gE-gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：58 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-Q-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K(PEG2-PEG2-gE-gE-gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：59 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K(PEG2-PEG2-gE-gE-gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：60 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K-K(PEG2-PEG2-gE-gE-gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：61 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-K(Ac)-S-T-W-S-Aib-R-K-K-K(PEG2-PEG2-gE-gE-gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：62 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K(Ac)-K(PEG2-PEG2-gE-gE-gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：63 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K(Ac)-K(PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：64 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K(Ac)-K(PEG2-PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：65 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Mly-R-K-K(Ac)-K(PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-gE-gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：66 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K(Ac)-K(PEG12-gE-gE-gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：67 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-Q-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K(PEG2-PEG2-gE-gE-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：68 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-Q-I-Aib-Aib-E-G-E-S-T-W-S-Aib-R-K-K-K(PEG2-PEG2-gE-gE-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：69 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-Aib-Q-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K-K(PEG2-PEG2-gE-gE-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：70 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-Q-I-Aib-Aib-E-G-Q-S-T-W-S-Aib-R-K-K-K(PEG2-PEG2-gE-gE-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：71 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-Q-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K-K(PEG2-PEG2-gE-gE-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：72 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K(Ac)-K-K(PEG2-PEG2-gE-gE-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：73 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K(PEG2-PEG2-gE-gE-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：74 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-Q-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K(PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：75 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-Q-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K-K(PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：76 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-Q-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-T-Aib-R-K-K-K(PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：77 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-L-Q-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-T-Aib-R-K-K-K(PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：78 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-Y-S-Aib-R-K-K(Ac)-K(PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：79 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-1Nal-S-Aib-R-K-K(PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：80 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-Aib-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-1Nal-S-Aib-R-K-K(PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：81 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K(Ac)-K(PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：82 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Mly-R-K-K(Ac)-K(PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-gE-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：83 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K(PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：84 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-1Nal-S-Aib-R-K-K(Ac)-K(PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：85 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-Aib-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-1Nal-S-Aib-R-K-K(Ac)-K(PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：86 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-L-K(PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：87 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-1Nal-S-Aib-R-K(Ac)-L-K(PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：88 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-Q-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K-K(PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-gE-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：89 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K-K(PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-gE-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：90 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K(Ac)-K(PEG2-PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：91 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K-K(PEG2-PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：92 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-Q-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K-K(PEG2-PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：93 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-Q-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K-K(PEG2-PEG2-PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：94 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K(Ac)-K(PEG2DGA-gE-gE-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：95 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K(Ac)-K(PEG2DGA-PEG2DGA-gE-gE-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：96 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K(Ac)-K(PEG2DGA-PEG2DGA-PEG2DGA-gE-gE-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：97 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-Q-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K-K(PEG12-gE-gE-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：98 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-Q-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K-K(PEG2-PEG2-gE-gE-gE-PEG2-Stea)-NH2
SEQ ID NO：99 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-Q-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K-K(PEG2-PEG2-gE-gE-PEG2-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：100 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-Q-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K(PEG2-PEG2-gE-gE-PEG2-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：101 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K(Ac)-K(PEG2-PEG2-gE-gE-PEG2-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：102 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K-K(PEG2-PEG2-gE-gE-gE-PEG2-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：103 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-1Nal-S-Aib-R-K-K-K(PEG2-PEG2-gE-gE-gE-PEG2-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：104 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-Q-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K(gE-gE-PEG2-PEG2-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：105 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-Q-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K-K(gE-gE-PEG2-PEG2-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：106 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-Q-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K-K(gE-gE-PEG2-PEG2-PEG2-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：107 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-Q-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K-K-PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-gE-K(gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：108 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-Q-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K-K-PEG2-PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-gE-K(gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：109 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-Q-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K-K-PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-K(gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：110 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-Q-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K-PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-gE-K(gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：111 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Q-S-T-W-S-Aib-R-K-K-K(PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-gE-gE-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：112 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-F-S-Aib-R-K-K(Ac)-K(PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：113 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Q-S-T-W-S-Aib-R-K-K(Ac)-K(PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：114 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K(Ac)-PEG2-PEG2-PEG2-K(gE-gE-gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：115 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Q-S-T-W-S-Aib-R-K-K-K(PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-gE-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：116 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K(Ac)-PEG2-PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-K(gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：117 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K(Ac)-PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-K(gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：118 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-Q-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K(Ac)-PEG2-PEG2-gE-gE-K(gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：119 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-Q-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K(Ac)-PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-K(gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：120 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K(Ac)-K(PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-gE-Lau)-NH2
SEQ ID NO：121 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-Q-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K(Ac)-PEG2-PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-K(gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：122 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-Q-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K-K-PEG4-PEG4-K(gE-gE-gE-gE-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：123 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K(Ac)-PEG4-K(gE-gE-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：124 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K(Ac)-PEG4-PEG4-K(gE-gE-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：125 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-Mtr-S-Mly-R-K-K(Ac)-PEG2-PEG2-PEG2-K(gE-gE-gE-gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：126 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-Cit-A-K(Ac)-K(PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：127 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-L-K(PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：128 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K(Ac)-K(PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-gE-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：129 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Mly-Cit-K-K(Ac)-K(PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：130 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K(Ac)-K(PEG2-PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-gE-gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：131 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Mly-R-K-K(Ac)-PEG2-PEG2-PEG2-PEG2-K(gE-gE-gE-gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：132 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Mly-Cit-A-K(Ac)-K(PEG2-PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：133 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-Rme-K-K(Ac)-K(PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：134 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-Tml-K(Ac)-K(PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：135 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Mly-R-A-K(Ac)-K(PEG2-PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：136 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Mly-R-K-K(Ac)-PEG2-PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-gE-K(gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：137 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-Rme-Tml-K(Ac)-K(PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：138 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Mly-Rme-Tml-K(Ac)-K(PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：139 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-F-S-Mly-A-A-K(Ac)-PEG2-PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-gE-K(gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：140 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-F-S-Mly-R-K-K(Ac)-K(PEG2-PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-gE-gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：141 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Mly-Rme-Tml-K(Ac)-K(PEG2-PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-gE-gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：142 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-F-S-Mly-R-K-K(Ac)-TTDS-TTDS-K(gE-gE-gE-gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：143 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-F-S-Mly-R-K-K(Ac)-PEG2-PEG2-PEG2-PEG2-K(gE-gE-gE-gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：144 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-F-S-Aib-R-K-K(Ac)-PEG2-PEG2-PEG2-PEG2-K(gE-gE-gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：145 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-F-S-Mly-R-K-K(Ac)-PEG2-PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-gE-K(gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：146 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-F-S-Mly-R-K-K(Ac)-TTDS-TTDS-gE-gE-gE-K(gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：147 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-F-S-Aib-R-K-K(Ac)-K(PEG2-PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-gE-gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：148 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-Rds-K-K(Ac)-K(PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：149 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-F-S-Mly-R-A-K(Ac)-PEG2-PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-gE-K(gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：150 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-F-S-Mly-R-A-K(Ac)-PEG2-PEG2-PEG2-PEG2-K(gE-gE-gE-gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：151 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-F-S-Mly-Rme-A-K(Ac)-PEG2-PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-gE-K(gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：152 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-Mph-S-Mly-R-A-K(Ac)-PEG2-PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-gE-K(gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：153 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-F-S-Aib-R-K-K(Ac)-K(PEG2-PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：154 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-F-S-Mly-R-A-K(Ac)-K(PEG2-PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-gE-gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：155 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-A-A-K(Ac)-K(PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：156 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-A-A-K(Ac)-K(PEG2DGA-PEG2DGA-gE-gE-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：157 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-F-S-Mly-R-A-K(Ac)-TTDS-TTDS-gE-gE-gE-K(gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：158 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-Wox-S-Aib-R-K-K(Ac)-K(PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：159 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-F-S-Mly-R-K-K(Ac)-PEG2-PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-K(gE-gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：160 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-F-S-Mly-R-A-K(Ac)-PEG2-PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-K(gE-gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：161 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Q-S-T-F-S-Mly-R-A-K(Ac)-PEG2-PEG2-PEG2-PEG2-K(gE-gE-gE-gE-Lau)-NH2
SEQ ID NO：162 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-F-S-Mly-R-A-K(Ac)-TTDS-TTDS-K(gE-gE-gE-gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：163 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K(Ac)-K(PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-gE-Penta)-NH2
SEQ ID NO：164 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K(Ac)-K(PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-gE-Hepta)-NH2
SEQ ID NO：165 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K(Ac)-K(PEG2-PEG2-gE-gE-PEG2-gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：166 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K(Ac)-K(TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：167 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-F-S-Mly-R-A-K(Ac)-PEG2-PEG2-PEG2-PEG2-K(gE-gE-gE-gE-Penta)-NH2
SEQ ID NO：168 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-F-S-Mly-R-A-K(Ac)-PEG2-PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-K(gE-gE-Penta)-NH2
SEQ ID NO：169 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-F-S-Mly-R-A-K(Ac)-TTDS-TTDS-TTDS-gE-gE-K(gE-gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：170 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Q-S-T-F-S-Mly-R-A-K(Ac)-PEG2-PEG2-PEG2-PEG2-K(gE-gE-gE-gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：171 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K(Ac)-K(PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-gE-Eico)-NH2
SEQ ID NO：172 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-F-S-Mly-R-A-K(Ac)-PEG2-PEG2-PEG2-PEG2-K(gE-gE-gE-gE-Myr)-NH2
SEQ ID NO：173 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K(Ac)-K((PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-gE-Doco)-NH2
SEQ ID NO：174 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-Q-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K-K(PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：175 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K(Ac)-PEG2DGA-K(gE-gE-gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：176 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Q-S-T-W-S-Aib-R-K-K(Ac)-PEG2DGA-K(gE-gE-gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：177 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-Q-I-Aib-Aib-E-G-Q-S-T-W-S-Aib-R-K-K(Ac)-PEG2DGA-PEG2DGA-K(gE-gE-gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：178 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K(Ac)-K(PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-gE-Myr)-NH2
SEQ ID NO：179 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Q-S-T-Y-S-Aib-R-K-K(Ac)-PEG2-PEG2-PEG2-K(gE-gE-gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：180 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Q-S-T-W-S-Aib-R-K-K(Ac)-K(PEG2-PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-gE-gE-Stea)-NH2
SEQ ID NO：181 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-W-S-Aib-R-K-K(Ac)-PEG8-K(gE-gE-gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：182 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Q-S-T-F-S-Mly-R-A-K(Ac)-PEG2-PEG2-PEG2-PEG2-K(gE-gE-gE-gE-Penta)-NH2
SEQ ID NO：183 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-F-S-Mly-R-A-K(Ac)-K(TTDS-TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：184 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Q-S-T-F-S-Mly-R-A-K(Ac)-TTDS-TTDS-TTDS-gE-gE-K(gE-gE-Penta)-NH2
SEQ ID NO：185 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Q-S-T-F-S-Mly-R-A-K(Ac)-PEG2-PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-K(gE-gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：186 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Q-S-T-F-S-Mly-R-A-K(Ac)-PEG2-PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-K(gE-gE-Penta)-NH2
SEQ ID NO：187 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-F-S-Mly-R-A-K(Ac)-TTDS-TTDS-TTDS-K(gE-gE-gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：188 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-F-S-Mly-R-A-K(Ac)-TTDS-TTDS-TTDS-K(gE-gE-gE-Penta)-NH2
SEQ ID NO：189 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Q-S-T-F-S-Mly-R-A-K(Ac)-K(TTDS-TTDS-TTDS-gE-gE-gE-Penta)-NH2
SEQ ID NO：190 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Q-S-T-F-S-Mly-R-A-K(Ac)-PEG2-PEG2-PEG2-PEG2-K(gE-gE-gE-gE-Myr)-NH2
SEQ ID NO：191 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Q-S-T-F-S-Mly-R-A-K(Ac)-K(PEG2-PEG2-PEG2-PEG2-gE-gE-gE-gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：192 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-F-S-Mly-R-A-K(Ac)-PEG2-PEG2-PEG2-PEG2-K(gE-gE-gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：193 Ac-L-E-G-R-E-K-V-R-A-K(Ac)-I-Aib-Aib-E-G-Nle-S-T-F-S-Mly-R-A-K(Ac)-TTDS-TTDS-TTDS-gE-gE-gE-K(gE-Palm)-NH2
SEQ ID NO：194=H2-鬆弛素A鏈H-Gln-Leu-Tyr-Ser-Ala-Leu-Ala-Asn-Lys-Cys-Cys-His-Val-Gly-Cys-Thr-Lys-Arg-Ser-Leu-Ala-Arg-Phe-Cys-OH
SEQ ID NO：195=H2-鬆弛素B鏈H-Asp-Ser-Trp-Met-Glu-Glu-Val-Ile-Lys-Leu-Cys-Gly-Arg-Glu-Leu-Val-Arg-Ala-Gln-Ile-Ala-Ile-Cys-Gly-Met-Ser-Thr-Trp-Ser-OH
SEQ ID NO：196=SEQ ID B7-33 C11.23S* H-Val-Ile-Lys-Leu-Ser-Gly-Arg-Glu-Leu-Val-Arg-Ala-Gln-Ile-Ala-Ile-Ser-Gly-Met-Ser-Thr-Trp-Ser-Lys-Arg-Ser-Leu-NH2
SEQ ID NO：197=SEQ ID AcB7-33 C11.23S* Ac-Val-Ile-Lys-Leu-Ser-Gly-Arg-Glu-Leu-Val-Arg-Ala-Gln-Ile-Ala-Ile-Ser-Gly-Met-Ser-Thr-Trp-Ser-Lys-Arg-Ser-Leu-NH2
SEQ ID NO：198=SEQ ID KKKK(AcB7-29 C11.23S)* Ac-Val-Ile-Lys-Leu-Ser-Gly-Arg-Glu-Leu-Val-Arg-Ala-Gln-Ile-Ala-Ile-Ser-Gly-Met-Ser-Thr-Trp-Ser-Lys-Lys-Lys-Lys-NH2
*比較實例
<110> SANOFI
<120> 經修飾之脂質化鬆弛素B鏈胜肽及其治療用途
<130> PR82769/DC1/MGG
<150> EP18305093
<151> 2018-01-31
<160> 198
<170> BiSSAP 1.3.6
<210> 1
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
<221> 變體
<222> 12
<223> 位置12的Xaa係代表2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 13
<223> 位置13的Xaa係代表2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 16
<223> 位置16的Xaa係代表2-胺基-己酸(正白胺酸-Nle)
<220>
<221> 變體
<222> 21
<223> 位置21的Xaa係代表2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 24
<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
<200>
<221> 變體
<222> 24
<223> 位置24的Xaa係代表在其側鏈的氮原子上鍵結一棕櫚醯基團(-Palm)的離胺酸胺基酸
<400> 1
<210> 2
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
<221> 變體
<222> 12
<223> 位置12的Xaa係代表2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 13
<223> 位置13的Xaa係代表2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 16
<223> 位置16的Xaa係代表2-胺基-己酸(正白胺酸-Nle)
<220>
<221> 變體
<222> 21
<223> 位置21的Xaa係代表2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 24
<223> 位置24的Xaa係代表在其側鏈的氮原子上鍵結一-γ麩胺酸棕櫚醯基團(-gE-Palm)的離胺酸胺基酸
<220>
<221> 變體
<222> 24
<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
<400> 2
<210> 3
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
<221> 變體
<222> 12
<223> 位置12的Xaa係代表2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 13
<223> 位置13的Xaa係代表2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 16
<223> 位置16的Xaa係代表2-胺基-己酸(正白胺酸-Nle)
<220>
<221> 變體
<222> 21
<223> 位置21的Xaa係代表2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 24
<223> 位置24的Xaa係代表在其側鏈的氮原子上鍵結一-γ麩胺酸硬脂醯基團(-gE-Stea)的離胺酸胺基酸
<220>
<221> 變體
<222> 24
<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
<400> 3
<210> 4
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
<221> 變體
<222> 13
<223> 位置13的Xaa係代表2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 14
<223> 位置14的Xaa係代表2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 17
<223> 位置17的Xaa係代表2-胺基-己酸(正白胺酸-Nle)
<220>
<221> 變體
<222> 22
<223> 位置22的Xaa係代表2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 25
<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
<220>
<221> 變體
<222> 25
<223> 位置XXXX的Xaa係代表在其側鏈的氮原子上鍵結一-(γ麩胺酸)2-棕櫚醯基團(-(gE)2-Palm)的離胺酸胺基酸
<400> 4
<210> 5
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
<221> 變體
<222> 12
<223> 位置12的Xaa係代表2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 13
<223> 位置13的Xaa係代表2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 21
<223> 位置21的Xaa係代表2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 23
<223> 位置23的Xaa係代表在其側鏈的氮原子上鍵結一-(γ麩胺酸)2-棕櫚醯基團(-(gE)2-Palm)的離胺酸胺基酸
<220>
<221> 變體
<222> 23
<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
<400> 5
<210> 6
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
<221> 變體
<222> 13
<223> 位置13的Xaa係代表2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 14
<223> 位置14的Xaa係代表2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 17
<223> 位置17的Xaa係代表2-胺基-己酸(正白胺酸-Nle)
<220>
<221> 變體
<222> 22
<223> 位置22的Xaa係代表2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 26
<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
<220>
<221> 變體
<222> 26
<223> 位置26的Xaa係代表在其側鏈的氮原子上鍵結一-(γ麩胺酸) 3-棕櫚醯基團(-(gE)3-Palm)的離胺酸胺基酸
<400> 6
<210> 7
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
<221> 變體
<222> 12
<223> 位置12的Xaa係代表2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 13
<223> 位置13的Xaa係代表2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 21
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<220>
<221> 變體
<222> 24
<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
<220>
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<222> 24
<223> 位置24的Xaa係代表在其側鏈的氮原子上鍵結一-(γ麩胺酸) 3-棕櫚醯基團(-(gE)3-Palm)的離胺酸胺基酸
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<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
<221> 變體
<222> 12
<223> 位置12的Xaa係代表2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 13
<223> 位置13的Xaa係代表2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 16
<223> 位置16的Xaa係代表2-胺基-己酸(正白胺酸-Nle)
<220>
<221> 變體
<222> 21
<223> 位置21的Xaa係代表2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 24
<223> 位置24的Xaa係代表在其側鏈的氮原子上鍵結一-(γ麩胺酸) 3-棕櫚醯基團(-(gE)3-Palm)的離胺酸胺基酸
<220>
<221> 變體
<222> 24
<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
<400> 8
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<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
<221> 變體
<222> 12
<223> 位置12的Xaa係代表2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 13
<223> 位置13的Xaa係代表2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 16
<223> 位置16的Xaa係代表2-胺基-己酸(正白胺酸-Nle)
<220>
<221> 變體
<222> 21
<223> 位置21的Xaa係代表2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 24
<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
<220>
<221> 變體
<222> 24
<223> 位置24的Xaa係代表在其側鏈的氮原子上鍵結一-(γ麩胺酸) 3-硬脂醯基團(-(gE)3-Stea)的離胺酸胺基酸
<400> 9
<210> 10
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
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<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
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<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
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<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
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<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
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<220>
<221> 變體
<222> 13
<223> 位置13的Xaa係代表2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 16
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<221> 變體
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<221> 變體
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<221> 變體
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<220>
<221> 變體
<222> 25
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
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<221> 變體
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<221> 變體
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<221> 變體
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<220>
<221> 變體
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<220>
<221> 變體
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<220>
<221> 變體
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<220>
<221> 變體
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<220>
<221> 變體
<222> 25
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<400> 64
<210> 65
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
<221> 變體
<222> 10
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<221> 變體
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<220>
<221> 變體
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<221> 變體
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<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
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<222> 12
<223> 位置12的Xaa係代表2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 13
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<220>
<221> 變體
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<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
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<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
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<221> 變體
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<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
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<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
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<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
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<222> 1
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<222> 10
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<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
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<212> PRT
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<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
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<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
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<222> 10
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<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
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<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
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<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
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<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
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<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
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<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
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<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
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<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
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<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
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<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
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<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
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<223> 位置10的Xaa係代表2-胺基-4-乙醯胺基-己酸 (Nε-乙醯基-離胺酸-K(Ac))
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<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
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<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
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<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
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<221> 變體
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<221> 變體
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<223> 位置24的Xaa係代表2-胺基-4-乙醯胺基-己酸 (Nε-乙醯基-離胺酸-K(Ac))
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<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
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<222> 27
<223> 位置27的Xaa係代表在其側鏈的氮原子上鍵結一-γ麩胺酸 棕櫚醯基團(-gE-Palm)的離胺酸胺基酸
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<220>
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<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
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<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
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<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
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<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
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<213> 人工序列
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<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
<221> 變體
<222> 10
<223> 位置10的Xaa係代表2-胺基-4-乙醯胺基-己酸 (Nε-乙醯基-離胺酸-K(Ac))
<220>
<221> 變體
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<220>
<221> 變體
<222> 13
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<220>
<221> 變體
<222> 16
<223> 位置16的Xaa係代表2-胺基-己酸(正白胺酸-Nle)
<220>
<221> 變體
<222> 21
<223> 位置21的Xaa係代表2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 24
<223> 位置24的Xaa係代表2-胺基-4-乙醯胺基-己酸 (Nε-乙醯基-離胺酸-K(Ac))
<220>
<221> 變體
<222> 25
<223> 位置XXXX的Xaa係代表在其側鏈的氮原子上鍵結一-(PEG2)2-(γ麩胺酸)2-PEG2-(γ麩胺酸)-棕櫚醯基團(-(PEG2)2-(gE)2-PEG2-(gE)-Palm)的離胺酸胺基酸
<220>
<221> 變體
<222> 25
<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
<221> 變體
<222> 10
<223> 位置10的Xaa係代表2-胺基-4-乙醯胺基-己酸 (Nε-乙醯基-離胺酸-K(Ac))
<220>
<221> 變體
<222> 12
<223> 位置12的Xaa係代表2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 13
<223> 位置13的Xaa係代表2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 16
<223> 位置16的Xaa係代表2-胺基-己酸(正白胺酸-Nle)
<220>
<221> 變體
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<223> 位置21的Xaa係代表2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 24
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<221> 變體
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<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
<220>
<221> 變體
<222> 25
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<400> 166
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
<221> 變體
<222> 10
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<220>
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<220>
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<220>
<221> 變體
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<221> 變體
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<220>
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<220>
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<400> 167
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
<221> 變體
<222> 10
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<221> 變體
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<221> 變體
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<223> 位置24的Xaa係代表2-胺基-4-乙醯胺基-己酸 (Nε-乙醯基-離胺酸-K(Ac))
<220>
<221> 變體
<222> 25
<223> 位置25的Xaa係代表-PEG2-PEG2-PEG2-PEG2-
<220>
<221> 變體
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<220>
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<220>
<221> 變體
<222> 27
<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
<400> 168
<210> 169
<211> 27
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
<221> 變體
<222> 10
<223> 位置10的Xaa係代表2-胺基-4-乙醯胺基-己酸 (Nε-乙醯基-離胺酸-K(Ac))
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<220>
<221> 變體
<222> 13
<223> 位置13的Xaa係代表2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 16
<223> 位置16的Xaa係代表2-胺基-己酸(正白胺酸-Nle)
<220>
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<220>
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<223> 位置24的Xaa係代表2-胺基-4-乙醯胺基-己酸 (Nε-乙醯基-離胺酸-K(Ac))
<220>
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<220>
<221> 變體
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<220>
<221> 變體
<222> 27
<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
<220>
<221> 變體
<222> 27
<223> 位置27的Xaa係代表在其側鏈的氮原子上鍵結一-(γ麩胺酸) 2-棕櫚醯基團(-(gE)2-Palm)的離胺酸胺基酸
<400> 169
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<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
<221> 變體
<222> 10
<223> 位置10的Xaa係代表2-胺基-4-乙醯胺基-己酸 (Nε-乙醯基-離胺酸-K(Ac))
<220>
<221> 變體
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<223> 位置12的Xaa係代表2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 13
<223> 位置13的Xaa係代表2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 21
<223> 位置21的Xaa係代表α-甲基-離胺酸(Mly)
<220>
<221> 變體
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<223> 位置24的Xaa係代表2-胺基-4-乙醯胺基-己酸 (Nε-乙醯基-離胺酸-K(Ac))
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<221> 變體
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<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
<220>
<221> 變體
<222> 26
<223> 位置26的Xaa係代表在其側鏈的氮原子上鍵結一-(γ麩胺酸) 4-棕櫚醯基團(-(gE)4-Palm)的離胺酸胺基酸
<400> 170
<210> 171
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
<221> 變體
<222> 10
<223> 位置10的Xaa係代表2-胺基-4-乙醯胺基-己酸 (Nε-乙醯基-離胺酸-K(Ac))
<220>
<221> 變體
<222> 12
<223> 位置12的Xaa係代表2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
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<223> 位置16的Xaa係代表2-胺基-己酸(正白胺酸-Nle)
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<221> 變體
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<220>
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<222> 25
<223> 位置25的Xaa係代表在其側鏈的氮原子上鍵結一-(PEG2)3-(γ麩胺酸) 3-二十烷醯基團((-PEG2)3-(gE)3-Eico)的離胺酸胺基酸
<220>
<221> 變體
<222> 25
<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
<400> 171
<210> 172
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
<221> 變體
<222> 10
<223> 位置10的Xaa係代表2-胺基-4-乙醯胺基-己酸 (Nε-乙醯基-離胺酸-K(Ac))
<220>
<221> 變體
<222> 12
<223> 位置12的Xaa係代表2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
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<221> 變體
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<221> 變體
<222> 21
<223> 位置21的Xaa係代表α-甲基-離胺酸(Mly)
<220>
<221> 變體
<222> 24
<223> 位置24的Xaa係代表2-胺基-4-乙醯胺基-己酸 (Nε-乙醯基-離胺酸-K(Ac))
<220>
<221> 變體
<222> 25
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<220>
<221> 變體
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<223> 位置26的Xaa係代表在其側鏈的氮原子上鍵結一-(γ麩胺酸) 4-肉豆蔻醯基團(-(gE)4-Myr)的離胺酸胺基酸
<220>
<221> 變體
<222> 26
<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
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<210> 173
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
<221> 變體
<222> 10
<223> 位置10的Xaa係代表2-胺基-4-乙醯胺基-己酸 (Nε-乙醯基-離胺酸-K(Ac))
<220>
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<222> 12
<223> 位置12的Xaa係代表2-胺基-異丁酸(Aib)
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<221> 變體
<222> 13
<223> 位置13的Xaa係代表2-胺基-異丁酸(Aib)
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<221> 變體
<222> 16
<223> 位置16的Xaa係代表2-胺基-己酸(正白胺酸-Nle)
<220>
<221> 變體
<222> 21
<223> 位置21的Xaa係代表2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 24
<223> 位置24的Xaa係代表2-胺基-4-乙醯胺基-己酸 (Nε-乙醯基-離胺酸-K(Ac))
<220>
<221> 變體
<222> 25
<223> 位置25的Xaa係代表在其側鏈的氮原子上鍵結一-(PEG2)3-(γ麩胺酸) 3-二十二烷醯基團((-PEG2)3-(gE)3-Doco)的離胺酸胺基酸
<220>
<221> 變體
<222> 25
<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
<400> 173
<210> 174
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
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<223> 位置12的Xaa係代表2-胺基-異丁酸(Aib)
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<223> 位置16的Xaa係代表2-胺基-己酸(正白胺酸-Nle)
<220>
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<222> 21
<223> 位置21的Xaa係代表2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 25
<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
<220>
<221> 變體
<222> 25
<223> 位置25的Xaa係代表在其側鏈的氮原子上鍵結一-(PEG2)3-(γ麩胺酸) 3-硬脂醯基團(-(PEG2)3-(gE)3-Stea)的離胺酸胺基酸
<400> 174
<210> 175
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
<221> 變體
<222> 10
<223> 位置10的Xaa係代表2-胺基-4-乙醯胺基-己酸 (Nε-乙醯基-離胺酸-K(Ac))
<220>
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<222> 12
<223> 位置12的Xaa係代表2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 13
<223> 位置13的Xaa係代表2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 16
<223> 位置16的Xaa係代表2-胺基-己酸(正白胺酸-Nle)
<220>
<221> 變體
<222> 21
<223> 位置21的Xaa係代表2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 24
<223> 位置24的Xaa係代表2-胺基-4-乙醯胺基-己酸 (Nε-乙醯基-離胺酸-K(Ac))
<220>
<221> 變體
<222> 25
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<220>
<221> 變體
<222> 26
<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
<220>
<221> 變體
<222> 26
<223> 位置26的Xaa係代表在其側鏈的氮原子上鍵結一-(γ麩胺酸) 3-棕櫚醯基團(-(gE)3-Palm)的離胺酸胺基酸
<400> 175
<210> 176
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
<221> 變體
<222> 10
<223> 位置10的Xaa係代表2-胺基-4-乙醯胺基-己酸 (Nε-乙醯基-離胺酸-K(Ac))
<220>
<221> 變體
<222> 12
<223> 位置12的Xaa係代表2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 13
<223> 位置13的Xaa係代表2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 21
<223> 位置21的Xaa係代表2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 24
<223> 位置24的Xaa係代表2-胺基-4-乙醯胺基-己酸 (Nε-乙醯基-離胺酸-K(Ac))
<220>
<221> 變體
<222> 25
<223> 位置25的Xaa係代表-PEG2DGA-
<220>
<221> 變體
<222> 26
<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
<220>
<221> 變體
<222> 26
<223> 位置26的Xaa係代表在其側鏈的氮原子上鍵結一-(γ麩胺酸) 3-棕櫚醯基團(-(gE)3-Palm)的離胺酸胺基酸
<400> 176
<210> 177
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
<221> 變體
<222> 12
<223> 位置12的Xaa係代表2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 13
<223> 位置13的Xaa係代表2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
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<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
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<223> 位置25的Xaa係代表在其側鏈的氮原子上鍵結一-(TTDS)3-(γ麩胺酸) 3-十五烷醯基團(-(TTDS)3-(gE)3-Penta)的離胺酸胺基酸
<220>
<221> 變體
<222> 25
<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
<400> 189
<210> 190
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
<221> 變體
<222> 10
<223> 位置10的Xaa係代表2-胺基-4-乙醯胺基-己酸 (Nε-乙醯基-離胺酸-K(Ac))
<220>
<221> 變體
<222> 12
<223> 位置12的Xaa係代表2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 13
<223> 位置13的Xaa係代表2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 21
<223> 位置21的Xaa係代表α-甲基-離胺酸(Mly)
<220>
<221> 變體
<222> 24
<223> 位置24的Xaa係代表2-胺基-4-乙醯胺基-己酸 (Nε-乙醯基-離胺酸-K(Ac))
<220>
<221> 變體
<222> 25
<223> 位置25的Xaa係代表-PEG2-PEG2-PEG2-PEG2-
<220>
<221> 變體
<222> 26
<223> 位置26的Xaa係代表在其側鏈的氮原子上鍵結一-(γ麩胺酸) 4-肉豆蔻醯基團(-(gE)4-Myr)的離胺酸胺基酸
<220>
<221> 變體
<222> 26
<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
<400> 190
<210> 191
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
<221> 變體
<222> 10
<223> 位置10的Xaa係代表2-胺基-4-乙醯胺基-己酸 (Nε-乙醯基-離胺酸-K(Ac))
<220>
<221> 變體
<222> 12
<223> 位置12的Xaa係代表2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 13
<223> 位置13的Xaa係代表2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 21
<223> 位置21的Xaa係代表α-甲基-離胺酸(Mly)
<220>
<221> 變體
<222> 24
<223> 位置24的Xaa係代表2-胺基-4-乙醯胺基-己酸 (Nε-乙醯基-離胺酸-K(Ac))
<220>
<221> 變體
<222> 25
<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
<220>
<221> 變體
<222> 25
<223> 位置25的Xaa係代表在其側鏈的氮原子上鍵結一-(PEG2)4-(γ麩胺酸) 4-棕櫚醯基團(-(PEG2)4-(gE)4-Palm)的離胺酸胺基酸
<400> 191
<210> 192
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
<221> 變體
<222> 10
<223> 位置10的Xaa係代表2-胺基-4-乙醯胺基-己酸 (Nε-乙醯基-離胺酸-K(Ac))
<220>
<221> 變體
<222> 12
<223> 位置12的Xaa係代表2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 13
<223> 位置13的Xaa係代表2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 16
<223> 位置16的Xaa係代表2-胺基-己酸(正白胺酸-Nle)
<220>
<221> 變體
<222> 21
<223> 位置21的Xaa係代表α-甲基-離胺酸(Mly)
<220>
<221> 變體
<222> 24
<223> 位置24的Xaa係代表2-胺基-4-乙醯胺基-己酸 (Nε-乙醯基-離胺酸-K(Ac))
<220>
<221> 變體
<222> 25
<223> 位置25的Xaa係代表-PEG2-PEG2-PEG2-PEG2-
<220>
<221> 變體
<222> 26
<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
<220>
<221> 變體
<222> 26
<223> 位置26的Xaa係代表在其側鏈的氮原子上鍵結一-(γ麩胺酸) 3-棕櫚醯基團(-(gE)3-Palm)的離胺酸胺基酸
<400> 192
<210> 193
<211> 27
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<223> 鬆弛素-2 B鏈之胜肽類似物
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
<221> 變體
<222> 10
<223> 位置10的Xaa係代表2-胺基-4-乙醯胺基-己酸 (Nε-乙醯基-離胺酸-K(Ac))
<220>
<221> 變體
<222> 12
<223> 位置12的Xaa係代表2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 13
<223> 位置13的Xaa係代表2-胺基-異丁酸(Aib)
<220>
<221> 變體
<222> 16
<223> 位置16的Xaa係代表2-胺基-己酸(正白胺酸-Nle)
<220>
<221> 變體
<222> 21
<223> 位置21的Xaa係代表α-甲基-離胺酸(Mly)
<220>
<221> 變體
<222> 24
<223> 位置24的Xaa係代表2-胺基-4-乙醯胺基-己酸 (Nε-乙醯基-離胺酸-K(Ac))
<220>
<221> 變體
<222> 25
<223> 位置25的Xaa係代表-TTDS-TTDS-TTDS-
<220>
<221> 變體
<222> 26
<223> 位置26的Xaa係代表-(γ麩胺酸)3-(-(gE)3-)
<220>
<221> 變體
<222> 27
<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
<220>
<221> 變體
<222> 27
<223> 位置27的Xaa係代表在其側鏈的氮原子上鍵結一-γ麩胺酸 棕櫚醯基團(-gE-Palm)的離胺酸胺基酸
<400> 193
<210> 194
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> H2-鬆弛素A鏈
<220>
<223> H2-鬆弛素A鏈
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經一氫原子(H)取代
<400> 194
<210> 195
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> H2-鬆弛素B鏈
<220>
<223> H2-鬆弛素B鏈
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經一氫原子(H)取代
<400> 195
<210> 196
<211> 27
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素2 B-鏈的胜肽類似物-比較實例
<220>
<223> 鬆弛素2 B-鏈的胜肽類似物-比較實例
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經一氫原子(H)取代
<220>
<221> 變體
<222> 27
<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
<400> 196
<210> 197
<211> 27
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素2 B-鏈的胜肽類似物-比較實例
<220>
<223> 鬆弛素2 B-鏈的胜肽類似物-比較實例
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
<221> 變體
<222> 27
<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
<400> 197
<210> 198
<211> 27
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 鬆弛素2 B-鏈的胜肽類似物-比較實例
<220>
<223> 鬆弛素2 B-鏈的胜肽類似物-比較實例
<220>
<221> 變體
<222> 1
<223> 此胜肽係在其N-端末端經乙醯基團(Ac)取代
<220>
<221> 變體
<222> 27
<223> 此胜肽係在其C-端末端經-NH2基團取代
<400> 198
Claims (15)
- 一種具有下式(I)之胜肽：N ter-Ac-(E) a-X 10-E-G-R-E-X 15-V-R-X 18-X 19-I-X 21-X 22-E-G-X 25-S-X 27-X 28-X 29-X 30-X 31-(X 32) b-(X 33) c-(K) d-(X 35) e-(gE) f-X 37-C ter其中：N ter係代表胜肽的N-端；C ter係代表胜肽的C-端；a、b、c和d獨立地係代表0或1；e和f獨立地係代表0、1、2、3或4；Ac係代表乙醯基團；E係代表麩胺酸；X 10係代表由下列組成之群中選出的胺基酸：白胺酸、2-胺基-異丁酸、Nε-乙醯基-離胺酸和α-甲基-白胺酸；G係代表甘胺酸；R係代表精胺酸；X 15係代表由下列組成之群中選出的胺基酸：離胺酸、高離胺酸、精胺酸、高精胺酸和鳥胺酸；V係代表纈胺酸；X 18係代表由下列組成之群中選出的胺基酸：丙胺酸、2-胺基-異丁酸、白胺酸、Nε-乙醯基-離胺酸和麩醯胺酸；X 19係代表由下列組成之群中選出的胺基酸：麩醯胺酸、Nε-乙醯基-離胺酸、瓜胺酸、丙胺酸和2-胺基-異丁酸；I係代表異白胺酸；X 21係代表由丙胺酸和2-胺基-異丁酸組成之群中選出的胺基酸；X 22係代表由異白胺酸和2-胺基-異丁酸組成之群中選出的胺基酸；X 25係代表由下列組成之群中選出的胺基酸：甲硫胺酸、正白胺酸、白胺酸、丙胺酸、麩醯胺酸、Nε-乙醯基-離胺酸和麩胺酸；S係代表絲胺酸；X 27係代表由下列組成之群中選出的胺基酸：蘇胺酸、離胺酸、精胺酸和麩 醯胺酸；X 28係代表由下列組成之群中選出的胺基酸：色胺酸、5-氟-色胺酸、5-氯-色胺酸、5-甲氧基-色胺酸、酪胺酸、苯丙胺酸、4-氟-苯丙胺酸、1-萘基丙胺酸、2-萘基丙胺酸、α-甲基-色胺酸、α-甲基-苯丙胺酸和5-羥基-色胺酸；X 29係代表由下列組成之群中選出的胺基酸：絲胺酸、蘇胺酸、α-甲基-絲胺酸、Nε-乙醯基-離胺酸和纈胺酸；X 30係代表由下列組成之群中選出的胺基酸：離胺酸、2-胺基-異丁酸、α-甲基-離胺酸、精胺酸和α-甲基-精胺酸；X 31係代表由下列組成之群中選出的胺基酸：精胺酸、Nω-甲基-精胺酸、丙胺酸、Nω,Nω’-二甲基-精胺酸和瓜胺酸；X 32係代表由下列組成之群中選出的胺基酸：胺酸、Nε-乙醯基-離胺酸、精胺酸、丙胺酸和Nε,Nε,Nε-三-甲基-離胺酸；X 33係代表由下列組成之群中選出的胺基酸：白胺酸、離胺酸、Nε-乙醯基-離胺酸、丙胺酸和精胺酸；K係代表離胺酸；X 35係代表由下列組成之群中選出的聚乙二醇衍生物：PEG 2、PEG 4、PEG 8、PEG 2DGA、TTDS、PEG 12、PEG 24和PEG 28；gE係代表γ-麩胺酸；及X 37係代表下列結構
- 一種根據請求項1之具有下式(Ia)的胜肽：N ter-Ac-(E) a-L-E-G-R-E-K-V-R-X 18-X 19-I-Aib-Aib-E-G-X 25-S-T-X 28-X 29-X 30-X 31-(X 32) b-(X 33) c-(K) d-(X 35) e-(gE) f-X 37-C ter其中：N ter係代表胜肽的N-端；C ter係代表胜肽的C-端；a、b、c和d獨立地係代表0或1；e係代表0、1、2、3或4；f係代表0、2或3；Ac係代表乙醯基團；E係代表麩胺酸；L係代表白胺酸；G係代表甘胺酸；R係代表精胺酸；K係代表離胺酸；V係代表纈胺酸；X 18係代表由下列組成之群中選出的胺基酸：丙胺酸、2-胺基-異丁酸和白胺酸；X 19係代表由下列組成之群中選出的胺基酸：麩醯胺酸、Nε-乙醯基-離胺酸和丙胺酸； I係代表異白胺酸；Aib係代表2-胺基-異丁酸；X 25係代表由下列組成之群中選出的胺基酸：甲硫胺酸、正白胺酸、麩醯胺酸、Nε-乙醯基-離胺酸和麩胺酸；S係代表絲胺酸；T係代表蘇胺酸；X 28係代表由下列組成之群中選出的胺基酸：色胺酸、1-萘基丙胺酸、苯丙胺酸、酪胺酸、α-甲基-色胺酸、α-甲基-苯丙胺酸和5-羥基-色胺酸；X 29係代表由下列組成之群中選出的胺基酸：絲胺酸、蘇胺酸和α-甲基-絲胺酸；X 30係代表由下列組成之群中選出的胺基酸：離胺酸、2-胺基-異丁酸和α-甲基-離胺酸；X 31係代表由下列組成之群中選出的胺基酸：精胺酸、Nω-甲基-精胺酸、丙胺酸、Nω,Nω’-二甲基-精胺酸和瓜胺酸；X 32係代表由下列組成之群中選出的胺基酸：離胺酸、丙胺酸、Nε-乙醯基-離胺酸和Nε,Nε,Nε-三-甲基-離胺酸；X 33係代表由下列組成之群中選出的胺基酸：白胺酸、離胺酸和Nε-乙醯基-離胺酸；X 35係代表由下列組成之群中選出的聚乙二醇衍生物：PEG 2、PEG 4、PEG 8、PEG 2DGA、TTDS、PEG 12、PEG 24和PEG 28；gE係代表γ-麩胺酸；及X 37係代表下列結構：
- 根據請求項1或2之胜肽，其中該胜肽係具有由參照SEQ ID NO：1-193胺基酸序列組成之群中選出的胺基酸序列。
- 根據請求項1至3中任一項之胜肽，其中(X 35) e係代表由下列組成之群中選出的聚乙二醇衍生物：PEG 2、(PEG 2) 2、(PEG 2) 3、(PEG 2) 4、PEG 2DGA、(PEG 2DGA) 2、(PEG 2DGA) 3、(TTDS) 2、(TTDS) 3、PEG 4、(PEG 4) 2、PEG 8、PEG 12、PEG 24和PEG 28。
- 根據請求項1至4中任一項之胜肽，其中Z係由下列組成之群中選出：-γ麩胺酸-棕櫚醯基(-gE-Palm)、-(γ麩胺酸) 2-棕櫚醯基(-(gE) 2-Palm)、-(γ麩胺酸) 3-棕櫚醯基(-(gE) 3-Palm)、-(γ麩胺酸) 3-硬脂醯基(-(gE) 3-Stea)、-(γ麩胺酸) 4-硬脂醯基(-(gE) 4-Stea)、-(γ麩胺酸) 4-棕櫚醯基(-(gE) 4-Palm)、-(PEG 2) 2-(γ麩胺酸)-硬脂醯基。(PEG 2) 2-gE-Stea)、-(PEG 2) 2-(γ麩胺酸) 2-棕櫚醯基(-(PEG 2) 2-(gE) 2-Palm)、-(PEG 2) 2-(γ麩胺酸) 3-棕櫚醯基(-(PEG 2) 2-(gE) 3-Palm)、-(PEG 2) 3-(γ麩胺酸) 3-棕櫚醯基(-(PEG 2) 3-(gE) 3-Palm)、-(PEG 2) 4-(γ麩胺酸) 3-棕櫚醯基(-(PEG 2) 4-(gE) 3-Palm)、-(PEG 2) 3-(γ麩胺酸) 4-棕櫚醯基(-(PEG 2) 3-(gE) 4-Palm)、-PEG 12-(γ麩胺酸) 3-棕櫚醯基(-PEG 12-(gE) 3-Palm)、-(PEG 2) 2-(γ麩胺酸) 3-硬脂醯基(-(PEG 2) 2-(gE) 3-Stea)、-(PEG 2) 3-(γ麩胺酸) 3-硬脂醯基(-(PEG 2) 3-(gE) 3-Stea)、-(PEG 2) 3-(γ麩胺酸) 4-硬脂醯基(-(PEG 2) 3-(gE) 4-Stea)、-(PEG 2) 4-(γ麩胺酸) 3-硬脂醯基 (-(PEG 2) 4-(gE) 3-Stea)、-(PEG 2) 5-(γ麩胺酸) 3-硬脂醯基(-(PEG 2) 5-(gE) 3-Stea)、-(PEG 2DGA)-(γ麩胺酸) 3-硬脂醯基(-(PEG 2DGA)-(gE) 3-Stea)、-(PEG 2DGA) 2-(γ麩胺酸) 3-硬脂醯基(-(PEG 2DGA) 2-(gE) 3-Stea)、-(PEG 2DGA) 3-(γ麩胺酸) 3-硬脂醯基(-(PEG 2DGA) 3-(gE) 3-Stea)、-PEG 12-(γ麩胺酸) 3-硬脂醯基(-(PEG 12)-(gE) 3-Stea)、-(PEG 2) 2-(γ麩胺酸) 3-PEG 2-硬脂醯基(-(PEG 2) 2-(gE) 3-PEG 2-Stea)、-(PEG 2) 2-(γ麩胺酸) 2-PEG 2-(γ麩胺酸)-硬脂醯基(-(PEG 2) 2-(gE) 2-PEG 2-(gE)-Stea)、-(PEG 2) 2-(γ麩胺酸) 3-PEG 2-(γ麩胺酸)-硬脂醯基(-(PEG 2) 2-(gE) 3-PEG 2-(gE)-Stea)、-(γ麩胺酸) 2-(PEG 2) 2-(γ麩胺酸)-硬脂醯基(-(gE) 2-(PEG 2) 2-(gE)-Stea)、-(γ麩胺酸) 2-(PEG 2) 3-(γ麩胺酸)-硬脂醯基(-(gE) 2-(PEG 2) 3-(gE)-Stea)、-(PEG 2) 3-(γ麩胺酸) 5-硬脂醯基(-(PEG 2) 3-(gE) 5-Stea)、-(γ麩胺酸) 5-硬脂醯基(-(gE) 5-Stea)、-(PEG 2) 4-(γ麩胺酸) 4-棕櫚醯基(-(PEG 2) 4-(gE) 4-Palm)；-(γ麩胺酸) 4-月桂醯基(-(gE) 4-Lau)、-(PEG 2) 3-(γ麩胺酸) 3-十五烷醯基(-(PEG 2) 3-(gE) 3-Penta)、-(PEG 2) 3-(γ麩胺酸) 3-十七烷醯基(-(PEG 2) 3-(gE) 3-Hepta)、-(PEG 2) 2-(γ麩胺酸) 2-PEG 2-(γ麩胺酸)-棕櫚醯基(-(PEG 2) 2-(gE) 2-PEG 2-(gE)-Palm)、-(TTDS) 2-(γ麩胺酸) 3-棕櫚醯基(-(TTDS) 2-(gE) 3-Palm)、-(γ麩胺酸) 4-十五烷醯基(-(gE) 4-Penta)、-(γ麩胺酸) 2-十五烷醯基(-(gE) 2-Penta)、-(γ麩胺酸) 4-肉豆蔻醯基(-(gE) 4-Myr)、-(PEG 2) 4-(γ麩胺酸) 4-硬脂醯基(-(PEG 2) 4-(gE) 4-Stea)、-(TTDS) 3-(γ麩胺酸) 3-棕櫚醯基(-(TTDS) 3-(gE) 3-Palm)、-(γ麩胺酸) 3-十五烷醯基(-(gE) 3-Penta)、-(TTDS) 3-(γ麩胺酸) 3-十五烷醯基(-(TTDS) 3-(gE) 3-Penta)、-(PEG 2) 3-(γ麩胺酸) 3-二十醯基((-PEG 2) 3-(gE) 3-Eico)和-(PEG 2) 3-(γ麩胺酸) 3-二十二烷醯基((-PEG 2) 3-(gE) 3-Doco)。
- 根據請求項1至5中任一項之式(I)胜肽，其中：N ter係代表胜肽的N-端；C ter係代表胜肽的C-端；a、b、c和d獨立地係代表0或1；e係代表0、1、2、3或4；f係代表0、2或3；Ac係代表乙醯基團； E係代表麩胺酸；L係代表白胺酸；G係代表甘胺酸；R係代表精胺酸；K係代表離胺酸；V係代表纈胺酸；X 18係代表由下列組成之群中選出的胺基酸：丙胺酸、2-胺基-異丁酸和白胺酸；X 19係代表由下列組成之群中選出的胺基酸：麩醯胺酸、Nε-乙醯基-離胺酸和丙胺酸；I係代表異白胺酸；Aib係代表2-胺基-異丁酸；X 25係代表由下列組成之群中選出的胺基酸：甲硫胺酸、正白胺酸、麩醯胺酸、Nε-乙醯基-離胺酸和麩胺酸；S係代表絲胺酸；T係代表蘇胺酸；X 28係代表由下列組成之群中選出的胺基酸：色胺酸、1-萘基丙胺酸、苯丙胺酸、酪胺酸、α-甲基-色胺酸、α-甲基-苯丙胺酸和5-羥基-色胺酸；X 29係代表由下列組成之群中選出的胺基酸：絲胺酸、蘇胺酸和α-甲基-絲胺酸；X 30係代表由下列組成之群中選出的胺基酸：離胺酸、2-胺基-異丁酸和α-甲基-離胺酸；X 31係代表由下列組成之群中選出的胺基酸：精胺酸、Nω-甲基-精胺酸、Nω,Nω'-二甲基甲基-精胺酸、丙胺酸和瓜胺酸；X 32係代表由下列組成之群中選出的胺基酸：離胺酸、丙胺酸和Nε,Nε,Nε-三-甲基-離胺酸；X 33係代表由下列組成之群中選出的胺基酸：白胺酸、離胺酸和Nε-乙醯基-離胺酸； (X 35) e係代表由下列組成之群中選出的聚乙二醇衍生物：PEG 2、(PEG 2) 2、(PEG 2) 3、(PEG 2) 4、PEG 2DGA、(PEG 2DGA) 2、(PEG 2DGA) 3、(TTDS) 2、(TTDS) 3、PEG 4、(PEG 4) 2、PEG 8、PEG 12、PEG 24和PEG 28；gE係代表γ-麩胺酸；X 37係代表下列結構：
- 根據請求項1至6中任一項之胜肽，其係具有由下列組成之群中選出的胺基酸序列：SEQ ID NO：9、11、13-20、23-43、45-49、56-58、60-119、121-177和180-193。
- 根據請求項1至7中任一項之胜肽，其係具有由下列組成之群中選出的胺基酸序列：SEQ ID NO：14-20、23-43、45-49、56、57、60-119、121-125、127-133、135-160、162、164-177和180-193。
- 根據請求項1至8中任一項之胜肽，其係具有由下列組成之群中選出的胺基酸序列：SEQ ID NO：14-20、26、27、30、31、33、36、38-43、45、46、48、56、60、61、63-76、79-86、88-93、98-113、115、116、121-125、128-131、133、135-143、145、146、148-154、156-160、162、164-174、177、182-189和191-193。
- 根據請求項1至9中任一項之胜肽，其係具有由下列組成之群中選出的胺基酸序列：SEQ ID NO：14-20、27、38-43、48、60、61、64、65、67、70、72-75、79、81、82、84、88-93、99-106、108-112、115、122-125、128、130、131、133、136-143、145、146、148-154、156-160、162、165-171、173、174、182-187、189、191和193.
- 根據請求項1至10中任一項之胜肽，其係具有參照SEQ ID NO：81、150或170之胺基酸序列。
- 根據請求項1至10中任一項之胜肽，其係具有由下列組成之群中選出的胺基酸序列：SEQ ID NO：14、16、39-42、74、75、82、84、89-91、99、102、103、105、122、125、133、136、138、142、146、150、152、156、157、159、167-170、183和185。
- 一種醫藥組成物，其係包括至少一種根據請求項1至12中任一項之胜肽，或其醫藥上可接受鹽或溶劑化物以及至少一醫藥上可接受的載劑。
- 根據請求項1至12中任一項之胜肽，或其醫藥上可接受鹽或溶劑化物，或根據請求項13之醫藥組成物，其係用作為醫藥品。
- 根據請求項1至12中任一項之胜肽、其醫藥上可接受鹽或溶劑化物，或根據請求項13之醫藥組成物，其用於治療及/或防止各種涉及RXFP1受體之疾病或症狀，更特言之，用於治療及/或防止選自下列之疾病或症狀：-纖維化組成之群；纖維化疾病，特別是全身性硬化症、硬皮病和纖維肌痛；特發性肺纖維化；涉及纖維化的腎疾病；肺高血壓和子癇前症；-心臟和血管疾病組成之群，特別是選自下列組成之群：急性或慢性心衰竭、收縮性或舒張性心衰竭、冠狀動脈疾病、動脈粥樣硬化、微血管性心絞痛和糖尿病的心血管併發症；及/或-腎衰竭組成之群，特別是硬化之腎功能不全、慢性腎疾病和急性腎損傷。
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