TWI620746B - 新醫藥化合物、包含該化合物之醫藥組成物及其用途 - Google Patents

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Abstract

式I化合物，
其中X及R1-R6如申請專利範圍中所定義，展現α 2促效活性且因此適用作α 2促效劑，尤其適用作α 2A促效劑。亦提供使用該等化合物之方法。

Description

新醫藥化合物、包含該化合物之醫藥組成物及其用途
本發明係關於藥理學活性異烷(isochroman)及異硫代烷(isothiochroman)衍生物，或其醫藥學上可接受之鹽及酯，以及包含其之醫藥組成物及其作為α 2腎上腺素受體促效劑、尤其作為α 2A促效劑之用途。
α 2-腎上腺素受體(α 2)為廣泛分佈於人類中之G蛋白偶合細胞膜受體且在人類中將其細分為三種亞型；α 2A、α 2B及α 2C(Bylund等人，Mol Pharmacol, 1992,42,1-5)。α 2腎上腺素受體具有許多生物功能且影響此等受體之化合物為針對多種疾病之吸引人的目標(Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics，第12版，2011，第12章；Brede等人，Biol.Cell 2004, 96,343-348)。實際上，已製備多種α 2活性化合物(Gentili等人，Curr.Top Med.Chem.,2007,7,163-186)且已在臨床背景下進行測試(Crassous等人，Curr.Top Med：Chem.,2007,7,187-194)。舉例而言，在加護病房(intensive care unit)中使用部分α 2A促效劑可尼定(clonidine)作為降血壓劑且使用非α 2亞型非選擇性完全促效劑右美托咪定(dexmedetomidine)作為鎮靜劑。
美國專利第3,438,995號揭示一些異烷及異硫代烷衍生物且提出其適用作橡膠促進劑、抗氧化劑、腐蝕抑制劑、中樞神經系統(CNS) 抑制藥及消炎藥。WO 2007/085558揭示適用作TAAR配位體以用於治療多種病症(包括多種CNS病症)之各種咪唑衍生物。
本發明之一目的在於提供對腎上腺素激導性α-受體、尤其α 2A受體展現促效活性之新穎化合物。此等化合物可用於治療病症、病狀或疾病，如譫妄(例如機能亢進性譫妄)、失眠、ADHD、苯并二氮呯(或酒精或類鴉片或菸草)戒斷、早洩、高血壓、心動過速、腿不寧症候群、肌肉痙攣、潮熱、焦慮症、創傷後壓力症、疼痛、慢性骨盆疼痛症候群及突發性癌痛及可用腎上腺素激導性α 2促效劑、尤其用α 2A促效劑治療之其他可能疾病。因此，本發明提供欲用作治療哺乳動物之協作鎮靜劑或止痛劑之其他化合物。此外，提供包含本發明化合物之醫藥組成物。
本發明之化合物為經口有效且滲入腦部的選擇性α 2A促效劑。其具有針對其他α受體之改良α 2A活性及/或α 2A促效選擇性及/或增強之效力，以及在試管內肝細胞中改良之代謝，從而合起來達成中等活體內作用時間。除了上述藥理學作用，本發明之化合物由於極小CYP相互作用而具有較小副作用。
由以下描述及申請專利範圍將更全面地瞭解本發明教示之上述以及其他特點及優點。
本發明係關於具有通式I之新穎異烷及異硫代烷衍生物，
其中X為O或S；R1為羥基、鹵素、(C1-C6)烷基、鹵基(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、環(C3-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵基(C1-C6)烷氧基、羥基(C1-C6)烷基、氰基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷氧基、羥基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羥基(C2-C6)烯基、(C2-C6)烯基氧基(C2-C6)烯基、鹵基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、鹵基(C1-C6)烷氧基-鹵基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-鹵基(C1-C6)烷氧基、羧基、(C1-C6)烷基-(C=O)-、(C1-C6)烷氧基-(C=O)-、(C1-C6)烷基-(C=O)-O-、鹵基(C1-C6)烷基-(C=O)-、鹵基(C1-C6)烷氧基-(C=O)-、(R6)2N-、(R6)2N-(C1-C6)烷基、(R6)2N-(C=0)-、R6-(C=O)-N(R6)-(C=O)-、R6-(O=S=O)-N(R6)-(C=O)-、R6-(C=O)-N(R6)-(O=S=O)-、R6-(O=S=O)-N(R6)-(O=S=O)-、(R6)2N-N-、(R6)N=N-、(R6)2N-O、(R6)O-N(R6)-、(C1-C6)烷基-S-、(C2-C6)烯基-S-(C2-C6)烯基、羥基(C1-C6)烷基-S-、羥基(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基、鹵基(C1-C6)烷基-S-、鹵基(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基、鹵基(C1-C6)烷基-S-鹵基(C1-C6)烷基、R6-(O=S)-、(R6)2N-(O=S)-、R6-(O=S=O)-、(R6)2N-(O=S=O)-、苯基、苯基-O-、雜芳基、雜芳基-O-、苯基-N(R6)-、雜芳基-N(R6)-或雜芳基(C1-C6)烷基；R2為H、羥基、側氧基(oxo)、氟、(C1-C6)烷基、鹵基(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、環(C3-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵基(C1-C6)烷氧基、羥基(C1-C6)烷基、氰基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷氧基、羥基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羥基 (C2-C6)烯基、(C2-C6)烯基氧基(C2-C6)烯基、鹵基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、鹵基(C1-C6)烷氧基-鹵基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-鹵基(C1-C6)烷氧基、羧基、(C1-C6)烷基-(C=O)-、(C1-C6)烷氧基-(C=O)-、(C1-C6)烷基-(C=O)-O-、鹵基(C1-C6)烷基-(C=O)-、鹵基(C1-C6)烷氧基-(C=O)-、(R6)2N-、(R6)2N-(C1-C6)烷基、(R6)2N-(C=O)-、R6-(C=O)-N(R6)-(C=O)-、R6-(O=S=O)-N(R6)-(C=O)-、R6-(C=O)-N(R6)-(O=S=O)-、R6-(O=S=O)-N(R6)-(O=S=O)-、(R6)2N-N-、(R6)N=N-、(R6)2N-O-、(R6)O=N-、(C1-C6)烷基-S-、(C2-C6)烯基-S-(C2-C6)烯基、羥基(C1-C6)烷基-S-,羥基(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基、鹵基(C1-C6)烷基-S-、鹵基(C1-C6)烷基-S-(C1-C6)烷基、鹵基(C1-C6)烷基-S-鹵基(C1-C6)烷基、R6-(O=S)-、(R6)2N-(O=S)-、R6-(O=S=O)-、(R6)2N-(O=S=O)-、苯基、苯基-O-、雜芳基、雜芳基-O-、苯基-N(R6)-、雜芳基-N(R6)-或雜芳基(C1-C6)烷基；R3為H、(C1-C6)烷基、鹵基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵基(C1-C6烷氧基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或環(C3-C6)烷基；R4為H、羥基、鹵素、(C1-C2)烷基或鹵基(C1-C2)烷基；R5為H、羥基、鹵素、(C1-C6)烷基、鹵基(C1-C2)烷基、環(C3-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵基(C1-C6)烷氧基、羥基(C1-C6)烷基、苯基或雜芳基；且R6在每次出現時獨立地為H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、鹵基(C1-C6)烷基，或R6及R6連同其所連接之原子一起形成縮合之4、5、6或7員飽和或不飽和碳環或含有1或2個選自N、O及S之雜原子的縮合之4、5、6或7員飽和或不飽和雜環，其中該碳環或雜環未經取代或經1或2個取代基取代，該等取代基各獨立地為羥基、側氧基、鹵素、(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基或鹵基(C1-C6)烷基-；或R1及R2連同其所連接之碳環原子一起形成縮合之4、5、 6或7員飽和或不飽和碳環或含有1或2個選自N、O及S之雜原子的縮合之4、5、6或7員飽和或不飽和雜環，其中該碳環或雜環未經取代或經1或2個取代基取代，該等取代基各獨立地為羥基、側氧基、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基或鹵基(C1-C6)烷基；或R2及R3連同其所連接之碳環原子一起形成縮合之4、5、6或7員飽和或不飽和碳環或含有1或2個選自N、O及S之雜原子的縮合之4、5、6或7員飽和或不飽和雜環，其中該碳環或雜環未經取代或經1或2個取代基取代，該等取代基各獨立地為羥基、側氧基、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基或鹵基(C1-C6)烷基；或其醫藥學上可接受之鹽或酯。
在式I化合物之可能亞組中，R1為羥基、鹵素、(C1-C6)烷基、鹵基(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、環(C3-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵基(C1-C6)烷氧基、羥基(C1-C6)烷基、氰基、(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基、羥基(C1-C2)烷氧基、鹵基(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基、鹵基(C1-C2)烷氧基-鹵基(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基-鹵基(C1-C2)烷氧基、羧基、(C1-C3)烷基-(C=O)-、(C1-C3)烷氧基-(C=O)-、鹵基(C1-C3)烷基-(C=O)-、鹵基(C1-C3)烷氧基-(C=O)-、(R6)2N-(C1-C2)烷基、(R6)2N-(C=C)-、(C1-C6)烷基-S-、R6-(O=S)-、R6-(O=S=O)-、(R6)2N-(O=S=O)-、苯基、苯基-O-、雜芳基、雜芳基-O-或雜芳基(C1-C2)烷基；R2為H、羥基、側氧基、氟、(C1-C6)烷基、鹵基(C1-C6)烷基、環(C3-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵基(C1-C6)烷氧基或氰基；R3為H、(C1-C6)烷基、鹵基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或環(C3-C6)烷基；R4為H、氟、(C1-C2)烷基或鹵基(C1-C2)烷基；R5為H、羥基、鹵素、(C1-C6)烷基、鹵基(C1-C2)烷基、環(C3-C6) 烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵基(C1-C6)烷氧基、苯基或雜芳基；且R6在每次出現時獨立地為H、(C1-C3)烷基，或R6及R6連同其所連接之原子一起形成縮合之5、6或7員飽和或不飽和碳環或含有1或2個選自N、O及S之雜原子的縮合之5、6或7員飽和或不飽和雜環，其中該碳環或雜環未經取代或經1或2個取代基取代，該等取代基各獨立地為羥基、側氧基、鹵素、(C1-C2)烷基或鹵基(C1-C2)烷基-；或R1及R2連同其所連接之碳環原子一起形成縮合之5、6或7員飽和或不飽和碳環或含有1或2個選自N、O及S之雜原子的縮合之5、6或7員飽和或不飽和雜環，其中該碳環或雜環未經取代或經1或2個取代基取代，該等取代基各獨立地為羥基、側氧基、鹵素、(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基、羥基(C1-C2)烷基或鹵基(C1-C2)烷基。
在式I化合物之另一可能亞組中，R1為羥基、鹵素、(C1-C6)烷基、鹵基(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、環(C3-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵基(C1-C6)烷氧基、羥基(C1-C6)烷基、氰基、(R6)2N-(C=O)-、(C1-C6)烷基-S-或雜芳基；及/或R2為H或(C1-C6)烷基；及/或R3為H、(C1-C6)烷基、鹵基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；及/或R4為H或(C1-C2)烷基；及/或R5為H、羥基、鹵素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；及/或R6為H；及/或R1及R2連同其所連接之碳環原子一起形成縮合7員飽和或不飽和碳環；例如R1為羥基、鹵素、(C1-C3)烷基、鹵基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵基(C1-C3)烷氧基或羥基(C1-C3)烷基；及/或 R2為H或(C1-C2)烷基；及/或R3為H、(C1-C3)烷基或鹵基(C1-C3)烷基；及/或R4為H或甲基；及/或R5為H、鹵素或(C1-C2)烷基；及/或R1及R2連同其所連接之碳環原子一起形成縮合7員飽和或不飽和碳環；諸如R1為鹵素、(C1-C2)烷基、鹵基(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基或鹵基(C1-C2)烷氧基；及/或R2為H；及/或R3為H或(C1-C2)烷基；及/或R4為H；及/或R5為H。
在式I化合物之另一可能亞組中，X為O。
在式I化合物之另一可能亞組中，化合物為2-(5-甲基異唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(5-溴異唍-1-基)-4,5-二氫-IH-咪唑、2-(1,5-二甲基異唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(5-氯異唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、1-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)異唍-5-甲腈、2-(5-烯丙基異唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(5-乙烯基異唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(5-乙基異唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(5-乙基異唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽、2-(5-乙基異唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑硫酸鹽、2-(5-乙基異唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑反丁烯二酸鹽、1-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)異唍-5-醇、(1-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)異唍-5-基)甲醇、2-(5-溴-1-甲基異唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-((3R)-5-氯-3-乙基異唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、1-(1-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)-1-甲基異唍-5-基)-2,2-二甲基丙-1-醇之較慢洗提異構體、1-(1-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)-1-甲基異唍-5-基)-2,2-二甲基丙-1-醇之較快洗提異構體、2-(5-乙炔基異唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、 2-((3R)-3-乙基-5-(三氟甲基)異唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(5-甲氧基異唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(5-甲氧基異唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽、2-(5-甲氧基異唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑硫酸鹽、2-(5-甲氧基異唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑半反丁烯二酸鹽、2-(5-碘異唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-((3R)-3-甲基-5-(三氟甲基)異唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(5-溴-4-甲基異唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(1,5-二甲基異唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑之較快洗提異構體、2-(1,5-二甲基異唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑之較慢洗提異構體、2-((3R)-1,3,5-三甲基異唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(5-環丙基異唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(3,5-二甲基異唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(5-氯-3-甲基異唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(3-乙基-5-甲基異唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(5-氯-1,3-二甲基異唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(5-溴-3-甲基異唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(1,3,5-三甲基異唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(5-溴-1,3-二甲基異唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-((3R)-5-溴-3-甲基異唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-((3R)-5-氯-3-甲基異唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-((3S)-5-氯-3-甲基異唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-((3S)-5-溴-3-甲基異唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-((3R)-3,5-二甲基異唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-((3S)-3,5-二甲基異唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(5-甲氧基-3-甲基異唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(5-乙基-3-甲基異唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(5-溴-3-丙基異唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(5-異丙基異唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(5-氟異唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(5-溴-3-乙基異唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-((3R)-5-甲氧基-3-甲基異唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-((3R)-5-乙基-3-甲基異唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-((3R)-5-乙基-3-甲基異唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽、2-((3R)-5-乙基-3-甲基異唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑半反丁烯二酸鹽、2-(3-乙基-5-甲氧基異唍-1- 基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-((3R)-3,5-二乙基異烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-((3R)-3-乙基-5-甲基異烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-((3R)-3-乙基-5-甲基異烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽、2-((3R)-3-乙基-5-甲基異烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑硫酸鹽、2-((3R)-3-乙基-5-甲基異烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑半反丁烯二酸鹽、2-((3R)-3-甲基-5-(三氟甲氧基)異烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-((3R)-5-氟-3-甲基異烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(5-乙氧基異烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(5-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)異烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-((3S)-5-甲氧基-3-甲基異烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(5-(呋喃-3-基)異烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(5-(丙-1-炔-1-基)異烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、1-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)異烷-5-甲醯胺、2-(3,7,8,9,10,10a-六氫-1H-環庚三烯並[de]異烯-3-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、1-(1-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)異烷-5-基)乙醇之較慢洗提異構體、2-(5,7-二甲基異烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(7-溴-5-甲基異烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(7-甲氧基-5-甲基異烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(3,5-二甲基異硫代烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(5-溴-3-甲基異硫代烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(5-甲基異硫代烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(5-溴異硫代烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(5-溴-1-甲基異硫代烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(5,7-二溴-3-乙基異烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽、2-(5-溴-3-(2,2,2-三氟乙基)異烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽之對映異構體-1、2-(5-甲氧基-1-甲基異烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(5-甲氧基異硫代烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-((3R)-5-甲氧基-1,3-二甲基異烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(5-(2,2,2-三氟乙基)異烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-((3R)-5-乙基-1,3-二甲基異烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(5-甲基-3-(甲氧基甲基)異烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、1-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)-5-甲基異烷-7-醇氫溴酸鹽、1-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)-3-乙基異烷-5-醇鹽酸鹽、2-(5-甲氧 基-3-(2,2,2-三氟乙基)甲基異烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑之對映異構體-2、2-(1,5-二甲基異硫代烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(5-(三氟甲氧基)異烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽、2-(3-乙基異烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽之對映異構體-1、2-(3-(2-氟乙基)-5-甲基異烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽、2-(5-甲氧基異烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑之對映異構體、2-(5-溴-3-(2,2,2-三氟乙基)異烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽之對映異構體-2、2-(3-(2,2-二氟乙基)-5-甲基異烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽、2-(7-甲氧基-3,5-二甲基異烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-((3)-5-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)異烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽之對映異構體-2、2-(5-(甲硫基)異烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-((3)-5-溴-3-丙基異烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽之對映異構體-2、2-((3R)-3-(2,2-二氟乙基)-5-甲基異烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽之對映異構體-2、2-(5-(二氟甲氧基)異烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽、2-((3R)-3-乙基-5-甲氧基異烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(5-氯異烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽之對映異構體-1、2-((3R)-5-(二氟甲氧基)-3-甲基異烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽、2-(5-溴-3-乙基異烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑之對映異構體、2-(5-氯異烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽之對映異構體-1、2-(3-乙基異烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑之對映異構體-2、2-(5-甲氧基異烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽之對映異構體-2、2-(1-甲基-1,3-二氫苯并[de]異烯-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(5-(二氟甲基)異烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽、2-(5-氯異烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽之對映異構體-2、2-(5-溴異烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽之對映異構體-2、2-(1,3-二氫苯并[de]異烯-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽、2-(1-甲基-1,3-二氫苯并[de]異烯-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑之對映異構體、2-(3-甲基-1,3-二氫苯并[de]異烯-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽、2-(3-乙基-1,3-二氫苯并[de]異烯-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽或2-(5-溴-1-甲 基異唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑之對映異構體。
本文中所用之術語具有以下所指示之含義。以下含義中所用之術語「至少一(at least one)」指一或若干，諸如一。舉例而言，術語「至少一個鹵素(at least one halogen)」指一個或若干個鹵素，例如三個、兩個或一個鹵素，諸如三個鹵素。
如本文中如此或作為另一基團之一部分所用，術語「羥基(hydroxy)」指-OH基團。
如本文中如此或作為另一基團之一部分所用，術語「鹵基(halo)」或「鹵素(halogen)」指氟、氯、溴或碘。
如本文中如此或作為另一基團之一部分所用，術語「(C1-C6)烷基((C1-C6)alkyl)」、「(C1-C4)烷基((C1-C4)alkyl)」、「(C1-C3)烷基((C1-C3)alkyl)」及「(C1-C2)烷基((C1-C2)alkyl)」指分別具有1至6、1至4、1至3及1至2個碳原子之飽和直鏈或分支鏈碳鏈。(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基、(C1-C3)烷基及(C1-C2)烷基之代表性實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基及正己基。
如本文中如此或作為另一基團之一部分所用，術語「(C2-C6)烯基((C2-C6)alkenyl)」及「(C2-C3)烯基((C2-C3)alkenyl)」分別指具有2至6個及2至3個碳原子且含有至少一個碳碳雙鍵之直鏈或分支鏈碳鏈。(C2-C6)烯基及(C2-C3)烯基之代表性實例包括(但不限於)乙烯基及丙-2-烯-1-基。
如本文中如此或作為另一基團之一部分所用，術語「(C2-C6)炔基((C2-C6)alkynyl)」指具有2、3、4、5或6個碳原子且含有至少一個碳-碳參鍵之直鏈或分支鏈碳鏈。(C2-C6)炔基之代表性實例包括(但不限於)乙炔基、丙-1-炔-1-基及丙-2-炔基。
如本文中如此或作為另一基團之一部分所用，術語「環(C3-C6)烷基(cyclo(C3-C6)alkyl)」指具有環狀部分且含有3、4、5或6個碳原子之 飽和烴基。環(C3-C6)烷基之代表性實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
如本文中如此或作為另一基團之一部分所用，術語「(C1-C6)烷氧基((C1-C6)alkoxy)」及「(C1-C4)烷氧基((C1-C4)alkoxy)」分別指經由氧原子附於母分子部分之如本文所定義之(C1-C6)烷基或(C1-C4)烷基。(C1-C6)烷氧基及(C1-C4)烷氧基之代表性實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、2,2-二甲基丙氧基、3-甲基丁氧基及正己氧基。
如本文中如此或作為另一基團之一部分所用，術語「鹵基(C1-C6)烷基(halo(C1-C6)alkyl)」指經由如本文所定義之(C1-C6)烷基附於母分子部分的至少一個如本文所定義之鹵素。當存在若干種鹵素時，鹵素可連接於同一或不同碳原子且鹵素可相同或不同。鹵基(C1-C6)烷基之代表性實例包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2,2,2-三氟乙基、1,2,2-三氟乙基、2-氯丙基、3-氟丙基、3-溴丙基、1,3-二氟丙基及3,3,3-三氟丙基。
如本文中如此或作為另一基團之一部分所用，術語「鹵基(C1-C6)烷氧基(halo(C1-C6)alkoxy)」指經由如本文所定義之(C1-C6)烷氧基附於母分子部分的至少一個鹵素。當存在若干種鹵素時，鹵素可連接於同一或不同碳原子且鹵素可相同或不同。鹵基(C1-C6)烷氧基之代表性實例包括(但不限於)氟甲氧基、氯甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-溴乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、3-氟丙氧基、2-氯丙氧基、3,3,3-三氟丙氧基及4-氟丁氧基。
如本文中如此或作為另一基團之一部分所用，術語「鹵基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基(halo(C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkyl)」指經由如本文所定義之(C1-C6)烷基附於母分子部分的如本文所定義之鹵基(C1-C6)烷氧基。
如本文中如此或作為另一基團之一部分所用，術語「鹵基 (C1-C6)烷氧基-鹵基(C1-C6)烷基(halo(C1-C6)alkoxy-halo(C1-C6)alkyl)」指經由如本文所定義之鹵基(C1-C6)烷基附於母分子部分的如本文所定義之鹵基(C1-C6)烷氧基。
如本文中如此或作為另一基團之一部分所用，術語「(C1-C6)烷氧基-鹵基(C1-C6)烷氧基((C1-C6)alkoxy-halo(C1-C6)alkoxy)」指經由如本文所定義之鹵基(C1-C6)烷氧基附於母分子部分的如本文所定義之(C1-C6)烷氧基。
如本文中作為另一基團之一部分所用，術語「羧基(carboxy)」指-COOH基團。
如本文中作為另一基團之一部分所用，術語「氰基(cyano)」指-CN基團。
如本文中作為另一基團之一部分所用，術語「側氧基(oxo)」指=O基團。
如本文中如此或作為另一基團之一部分所用，術語「羥基(C1-C6)烷基(hydroxy(C1-C6)alkyl)」指經由如本文所定義之(C1-C6)烷基附於母分子部分的至少一個如本文所定義之羥基。羥基(C1-C6)烷基之代表性實例包括(但不限於)羥基甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、2,2-二羥基乙基、1-羥基丙基、3-羥基丙基、1-羥基-1-甲基乙基、1-羥基-1-甲基丙基及1-羥基-2,2-二甲基-丙-1-基。
如本文中如此或作為另一基團之一部分所用，術語「羥基(C2-C6)烯基(hydroxy(C2-C6)alkenyl)」指經由如本文所定義之(C2-C6)烯基附於母分子部分的至少一個如本文所定義之羥基。羥基(C2-C6)烯基之代表性實例包括(但不限於)1-羥基乙烯基、2-羥基乙烯基及1-羥基丙-2-烯基。
如本文中如此或作為另一基團之一部分所用，術語「(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基((C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkyl)」指經由如本文所定義之(C1-C6)烷基附於母分子部分的至少一個如本文所定義之(C1-C6)烷氧基。當存在若干 個(C1-C6)烷氧基時，(C1-C6)烷氧基可相同或不同。(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基之代表性實例包括(但不限於)甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2,2-二甲氧基乙基、1-甲基-2-丙氧基乙基、1-甲氧基-1-甲基乙基及4-甲氧基丁基。
如本文中如此或作為另一基團之一部分所用，術語「羥基(C1-C6)烷氧基(hydroxy(C1-C6)alkoxy)」指經由如本文所定義之(C1-C6)烷氧基附於母分子部分的至少一個如本文所定義之羥基。羥基(C1-C6)烷氧基之代表性實例包括(但不限於)羥基甲氧基、二羥基甲氧基、2-羥基乙氧基、2-羥基丙氧基、3-羥基丙氧基、2-羥基丁氧基及2-羥基-1-甲基乙氧基。
如本文中如此或作為另一基團之一部分所用，術語「羥基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基(hydroxy(C1-C6)aIkoxy(C1-C6)alkyl)」指經由如本文所定義之(C1-C6)烷基附於母分子部分的如本文所定義之羥基(C1-C6)烷氧基。
如本文中如此或作為另一基團之一部分所用，術語「(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基((C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkoxy)」指經由如本文所定義之(C1-C6)烷氧基附於母分子部分的至少一個如本文所定義之(C1-C6)烷氧基。(C1-C6)烷氧基可相同或不同。(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基之代表性實例包括(但不限於)甲氧基甲氧基、丙氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、2-丁氧基乙氧基、2,2-二甲氧基乙氧基、1-甲基-2-丙氧基乙氧基、2-甲氧基丙氧基及4-甲氧基丁氧基。
如本文中如此或作為另一基團之一部分所用，術語「(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基((C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkoxy(C1-C6)alkyl)」指經由如本文所定義之(C1-C6)烷基附於母分子部分的如本文所定義之(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基。
如本文中如此或作為另一基團之一部分所用，術語「苯基(phenyl)」指6員芳族碳環，其可未經取代或經1或2個取代基取代，該等 取代基各獨立地為羥基、鹵素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或鹵基(C1-C4)烷基。
如本文中如此或作為另一基團之一部分所用，術語「雜芳基(heteroaryl)」指含有一至三個選自氧、氮及硫之雜原子的3至7員芳族單環系統。該雜芳基可未經取代或經1或2個取代基取代，該等取代基各獨立地為羥基、鹵素、側氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或鹵基(C1-C4)烷基。雜芳基之代表性實例包括(但不限於)呋喃基、噻吩基及吡唑基。
如本文中如此或作為另一基團之一部分所用，術語「雜芳基(C1-C6)烷基(heteroaryl(C1-C6)alkyl)」指經由如本文所定義之(C1-C6)烷基附於母分子部分的如本文所定義之雜芳基。
如本文中作為另一基團之一部分所用，術語「(C2-C6)烯基氧基((C2-C6)alkenyloxy)」指經由氧原子附於母分子部分之如本文所定義之(C2-C6)烯基。(C2-C6)烯基氧基之代表性實例包括(但不限於)乙烯基氧基、丙-2-烯基氧基、丁-2-炔基氧基及己-3-烯基氧基。
如本文中所用，術語「(C2-C6)烯基氧基(C2-C6)烯基((C2-C6)alkenyloxy(C2-C6)alkenyl)」指經由如本文所定義之(C2-C6)烯基附於母分子部分的至少一個如本文所定義之(C2-C6)烯基氧基。當存在若干個(C2-C6)烯基氧基時，(C2-C6)烯基氧基可相同或不同。(C2-C6)烯基氧基(C2-C6)烯基之代表性實例包括(但不限於)乙烯基氧基乙烯基及丙-2-烯基氧基乙烯基。
如本文中所用，表述「本發明之化合物(compounds of the invention)」指式I化合物。
根據本發明，「醫藥學上可接受之鹽(pharmaceutically acceptable salts)」包括治療活性、無毒鹼及酸鹽形式，式I化合物能夠與有機鹼及無機鹼以及有機酸及無機酸形成該等鹽。醫藥學上可接受之鹼加成鹽形式(例如金屬鹽或胺鹽)的代表性實例包括(但不限於)銨鹽；鋰鹽、 鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋁鹽及鋅鹽；與有機鹼形成之鹽，諸如N-甲基-D-葡糖胺；海卓胺鹽；與胺基酸形成之鹽，諸如精胺酸、離胺酸及其類似物。醫藥學上可接受之酸加成鹽的代表性實例包括(但不限於)氯化物、溴化物、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲酸鹽、酒石酸鹽、順丁烯二酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、反丁烯二酸鹽、半反丁烯二酸鹽及丁二酸鹽。
適當時，醫藥學上可接受之酯可藉由已知方法，使用醫藥領域中習知且保留自由形式之藥理學性質的醫藥學上可接受之酸來製備。此等酯之非限制性實例包括脂族或芳族醇之酯。醫藥學上可接受之酯的代表性實例包括(但不限於)甲酯、乙酯、正丙酯、異丙酯、正丁酯、異丁酯、第二丁酯、第三丁酯及苯甲酯。
本發明在其範疇內包括本發明化合物之所有可能的幾何異構體，例如Z及E異構體(順式及反式異構體)，以及本發明化合物之所有可能的光學異構體，諸如非對映異構體及對映異構體。此外，本發明之範疇內包括個別異構體與其任何混合物，諸如外消旋混合物。個別異構體可使用起始物質之相應異構形式獲得或其可在根據習知分離方法製備最終化合物後進行分離。對於自其混合物分離光學異構體(諸如對映異構體)，可使用習知解析方法，例如分步結晶或製備型手性層析。
式I化合物可藉由各種合成途徑類似地或根據文獻中已知之方法使用適合之起始物質(例如藉由使2-苯基乙醇或2-苯基乙硫醇與醛或縮醛反應)，或根據其他已知方法來製備(Larghi等人，Synthesis, 2006,2,187-220；Ishibashi等人，J.Heterocyclic Chem 1985,22,1527-1529.)。咪唑啉可例如藉由使乙-1,2-二胺與酯或醛反應來製備(Gentili等人，J.Med.Chem., 2003,46,2169-2176；Ishihara等人，Synthesis, 2007,1939-1942)。
下文所述之起始物質可購得或可經由文獻中已知之合成途 徑來製備，例如藉由還原羧酸、羧酸酯或酮，藉由用含金屬芳族物質打開相應環氧化物，藉由酶促水解或藉由外消旋醇之手性分離。(Bunnet等人，J.Org.Chem., 1962,27,3836-3843.；Mangas-Sanchez等人，Organic Lett, 2010,12,3498-3501；Knolker等人，Tetrahedron Lett., 2000,41,1171-1174.)。
一般而言，式I化合物可類似地或根據以下流程1來製備：
流程1。
其中a)SOCl2、MeOH，b)NaBH4，c)TFA、2,2-二羥基乙酸，d)乙二胺、Me3Al，e)Pd(PPh3)4、HOCH2SnBu3。
熟習此項技術者認識到，必要時可以此項技術中已知之方式保護上述反應中之任何起始物質或中間物。任何經保護之官能基可隨後以此項技術中已知之方式脫除保護基。
上述合成途徑意欲說明式I化合物之製備且該製備絕不限 於此，亦即亦存在屬於熟習此項技術者之一般知識範圍內的其他可能的合成方法。
必要時可使用此項技術中已知之方法將式I化合物轉化為其醫藥學上可接受之鹽或酯形式。
將藉由以下實施例更詳細地解釋本發明。該等實施例僅意欲用於說明目的且不限制申請專利範圍內所定義之本發明之範疇。
使用以下一般縮寫：EtOAc=乙酸乙酯，DCM=二氯甲烷，HCl=鹽酸，MeOH=甲醇，TFA=三氟乙酸，THF=四氫呋喃，Et2O=乙醚，SiO2=用於層析目的之市售二氧化矽(CAS 112926-00-8或類似物)，hrs=小時。使用來自Biotage之微波反應器進行微波加熱。藉由1H NMR證實產物結構。在Bruker AVance II 400MHz光譜計上量測1H NMR共振且所選化合物之化學位移以相對於作為內部標準物之四甲基矽烷低場的百萬分率(ppm)標出。
分離方法A
用有機溶劑(通常為DCM或EtOAc)稀釋反應混合物且用水或鹼水溶液(典型地為NH4OH、NaHCO3或NaOH)洗滌，並經乾燥劑(典型地為Na2SO4或K2CO3)脫水，過濾並蒸發。
分離方法B
用有機溶劑(通常為DCM或EtOAc)稀釋反應混合物且用水或酸水溶液(典型地為HCl或KHSO4水溶液)洗滌，並經乾燥劑(典型地為Na2SO4或K2CO3)脫水，過濾並蒸發。
分離方法C
將粗產物溶解於有機溶劑(典型地為DCM或EtOAc)中且添加HCl於溶劑(典型地為EtOAc或Et2O)中之溶液，並蒸發溶劑或過濾沈澱之固體。
分離方法D
過濾沈澱之固體，洗滌或在確定之溶劑或溶劑混合物中再結晶，得到標題化合物。
分離方法E
經由管柱(市售SiO2或CombiFlash儀器，以及來自Teledyne ISCO之拋棄式Redisep管柱)，用比率為0/100/0至45/45/10(典型地為5/94/1)的溶劑混合物(典型地為EtOAc/庚烷或MeOH/DCM，最終含有三乙胺、氨或其他鹼性改質劑)洗提粗產物。
分離方法F
將反應混合物施加於酸性離子交換柱上且用MeOH洗滌該管柱。用含有10% NH3水溶液、三乙胺或類似胺鹼之MeOH洗提化合物，過濾並蒸發。
分離方法G
經由逆相管柱(典型地為combiFlash儀器以及來自Teledyne ISCO之拋棄式Redisep Rf 18管柱)用溶劑混合物洗提粗產物。典型地使用含0.1%氨或甲酸之水/乙腈或甲醇之梯度作為洗提劑。
分離方法H
以製備型HPLC，用配備有Chiracel 1A管柱或OD-H管柱之Agilent HPLC/UV純化系統進行分離。典型地使用等度運作的含0.1%二乙胺或0.1% TFA之比率為70/30至99/1之異丙醇/庚烷或己烷作為洗提劑。
分離方法I
將殘餘物溶解於鹼性水溶液(典型地為NH4OH、NaHCO3或NaOH)中且用有機溶劑(通常為EtOAc、DCM或Et2O)洗滌溶液。接著藉由添加酸(典型地為HCl)使水相呈酸性且用有機溶劑(通常為Et2O、EtOAc或DCM)萃取。使萃取物脫水(典型地為Na2SO4或K2CO3)，過濾並蒸發。
分離方法J
將殘餘物溶解於酸性水溶液(通常為HCl)中且用有機溶劑(典型地為EtOAc、DCM或Et2O)洗滌溶液。接著藉由添加鹼性水溶液(典型地為NH4OH、NaHCO3或NaOH)使水相呈鹼性且用有機溶劑(通常為Et2O、EtOAc或DCM)萃取。使萃取物脫水(典型地為Na2SO4或K2CO3)，過濾並蒸發。
分離方法K
蒸發反應混合物至乾且溶解於MeOH中。將此物質施加於預洗滌(MeOH)之硫脲管柱上。用MeOH洗提化合物並蒸發。
分離方法L
用配備有Phenomenex LUX澱粉酶-2管柱之製備型HPLC/UV純化系統分離對映異構體。典型地使用等度運作的正已烷/乙醇/甲酸70/30/0.1作為洗提劑且收集後立即用HCl水溶液酸化溶離份。
分離方法M
用典型地配備有Chiralpak AD-H管柱之Thar SFC 80製備型超臨界流體HPLC系統進行分離。典型地使用等度運作的碳二(carbondioxane)/甲醇93/7或90/10作為洗提劑。
製備本發明之化合物
實施例1：2-(5-甲基異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑
合成方法A
合成方法A1：5-甲基異 唍-1-甲酸
使2-(2-甲基苯基)乙醇(2g)、TFA(10ml)及2,2-二羥基乙酸(1.5g)之混合物回流23小時且蒸發揮發性物質。分離方法I得到呈灰白色固體狀之標題化合物(2.6g)。或者，可在環化中使用硫酸。
合成方法A2：5-甲基異 唍-1-甲酸甲酯
5-甲基異唍-1-甲酸(1g)、甲醇(20ml)及氯化三甲基矽烷(2ml)之混合物攪拌1.5小時且蒸發揮發性物質。分離方法E得到呈黃色油狀物之標題化合物(0.5g)。或者，可使用硫酸替代氯化三甲基矽烷。
合成方法A3：2-(5-甲基異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑
向冰浴冷卻10分鐘且經攪拌之乙二胺(0.29ml)、三甲基鋁(2M庚烷溶液，2.2ml)及甲苯(10ml)的溶液中添加7-溴異唍-1-甲酸甲酯(0.5g)與甲苯(10ml)之混合物且使反應混合物回流6小時。添加水(2ml)、甲醇(5ml)及DCM(5ml)，使混合物回流15分鐘且濾出沈澱物。蒸發有機物且用分離方法D(2-甲氧基-2-甲基丙烷/MeOH)分離標題化合物(0.38g)。
1H NMR(CDCl3)δ ppm 7.16(s,1H),7.02(s,2H),5.42(s,1H),4.20(ddd,1H),3.94(br s,1H),3.84(td,2H),3.39(br s,2H),3.03(ddd,1H),2.68(d,1H),2.30(s,3H)
實施例2：2-(5-溴異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑
使用合成方法A及分離方法A及E之程序，由2-(2-溴苯基)乙醇(200mg)製備標題化合物。(產量80mg)
1H NMR(CDCl3)δ ppm 7.45(d,1H),7.30(d,1H),6.99-7.10(m,1H),5.72(s,1H),4.19(ddd,1H),3.67-3.84(m,5H),2.69-2.93(m,2H)
實施例3：2-(1,5-二甲基異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑
NaH(0.77g)、5-甲基異唍-1-甲酸甲酯(3g，合成方法A)及THF(40ml)之混合物在冰浴溫度下攪拌75分鐘，添加碘甲烷(2.3ml)且在周圍溫度下攪拌混合物3小時。用分離方法A純化中間物1,5-二甲基異唍-1-甲酸甲酯(2.5g)且使用合成方法A步驟3及分離方法D(2-丙醇/庚烷)之程序合成標題化合物。(產量1.0g)
1H NMR(CD3OD)δ ppm 7.00-7.18(m,3H),3.99(t,2H),3.54 (br s,4H),2.62-2.87(m,2H),2.24(s,3H),1.70(s,3H)
實施例4：2-(5-氯異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑
合成方法B
使2-(2-氯苯基)乙醇(1.0g)、2,2-二乙氧基乙酸乙酯(1.7g)、氯化鈦(IV)(2.0ml)及1,2-二氯乙烷(15ml)之混合物回流1小時。用分離方法B及E純化中間物5-氯異唍-1-甲酸乙酯(0.41g)且使用合成方法A3之程序合成標題化合物。或者可使用三氟化硼合二乙醚替代氯化鈦(IV)。(產量0.36g)
1H NMR(CDCl3)δ ppm 7.20-7.40(m,2H,CHCl3),7.09-7.20(m,1H),5.41(s,1H),4.23(ddd,1H),3.77-4.00(m,3H),3.28-3.51(m,2H),2.77-3.01(m,2H)
實施例5：1-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)異 唍-5-甲腈
2-(5-氯異唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑(50mg)、二氰基鋅(25mg)、雙(三第三丁基膦)鈀(0)(3mg)及DMF(2ml)之混合物在160℃下在微波反應器中攪拌30分鐘。用分離方法F及G純化標題化合物。(產量22mg)
1H NMR(CD3OD)δ ppm 7.63(dd,1H),7.53(d,1H),7.35(t,1H),4.26(ddd,1H),3.92(ddd,1 H),3.51-3.72(m,4H),3.07-3.22(m,1H),2.89-3.03(m,1H)
實施例6：2-(5-烯丙基異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑
合成方法C
向2-(5-氯異唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑(50mg)、烯丙基三丁基錫(69.9mg)、CsF(70.6mg)及雙(三第三丁基膦)鈀(3.24mg)中之混合物中添加二(2ml)及DMF(0.5ml)。用N2使反應混合物脫氣且在微波爐中在160℃下加熱30分鐘。藉由應用方法F及G來純化標題化 合物。(產量5.8mg)
1H NMR(CD3OD)δ ppm 6.96-7.21(m,3H),5.94(ddt,1H),4.92-5.08(m,2H),4.22(ddd,1H),3.81(ddd,1H),3.52(s,4H),3.34-3.35(m,2H),2.93(ddd,1H),2.72(dt,1H)
實施例7：2-(5-乙烯基異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑
使用合成方法C之程序，由2-(5-溴異唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑(100mg)製備標題化合物且用分離方法F及G純化。(產量5mg)
1H NMR(CDCl3)5ppm 7.38-7.48(m,1H),7.15-7.30(m,1H,CHCl3),6.80-7.05(m,2H),5.74(dd,1H),5.35(dd,1H),4.25(ddd,1H),3.50-3.85(m,5H),2.80-3.10(m,1H),2.72-2.85(m,1H)
實施例8：2-(5-乙基異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑
合成方法D
向2-(5-溴異唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑(100mg)、乙基硼酸(56.2mg)、(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯鈀(II)與CH2Cl2(1：1)之複合物(13mg)及CsF(108mg)中之混合物中添加二(4ml)及DMF(1ml)。用N2使混合物脫氣且在微波爐中在100℃下加熱30分鐘及在150℃下加熱30分鐘。藉由分離方法J及G純化標題化合物。(產量6.1mg)
1H NMR(CD3OD)5ppm 6.96-7.17(m,3H),5.39(s,1H),4.24(ddd,1H),3.77-3.89(m,1H),3.49-3.69(m,4H),2.87-3.01(m,1H),2.73(dt,1H),2.63(q,2H),1.20(t,3H)
實施例8鹽酸鹽：2-(5-乙基異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽
鹽形成方法A
向含實施例8之化合物(1g)的乙醇(15ml)中添加4M氯化氫之二溶液(160mg)且將混合物加熱至回流，使其冷卻並蒸發， 得到標題化合物(1.1g)。可使用替代性其他溶劑、溫度及氯化氫來源，或自溶液過濾產物或用其他有機溶劑洗滌。
1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 10.72(s,2H),7.14-7.24(m,3H),5.91(s,1H),4.16-4.21(m,1H),3.78-3.90(m,5H),2.89-2.96(m,1H),2.69-2.78(m,1H),2.60(q,2H),1.51(tr,3H)。
實施例8硫酸鹽：2-(5-乙基異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑硫酸鹽
鹽形成方法B
向含實施例8之化合物(1.5g)的乙醇(30ml)中添加含硫酸(440mg)之乙醇(7.5ml)且將混合物加熱至回流，使其冷卻，蒸發且用丙酮洗滌，得到標題化合物(1.4g)。可使用替代性其他溶劑及溫度，或自溶液過濾產物或用其他有機溶劑洗滌。
1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 7.13-7.25(m,2 H),7.05(dd,1 H),5.61(s,1 H),4.08-4.19(m,1 H),3.71(br.s,4H),3.78-3.93(m,1 H),2.78-2.90(m,1 H),2.68-2.78(m,1 H),2.59(q,2 H),1.07-1.21(m,3 H)
實施例8反丁烯二酸鹽：2-(5-乙基異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑反丁烯二酸鹽
鹽形成方法C
向含實施例8之化合物(2.3g)的乙醇(15ml)中添加含反丁烯二酸(1.16g)之乙醇(5ml)且將混合物加熱至回流，使其冷卻，蒸發且用TBME洗滌，得到標題化合物(3.0g)。可使用替代性其他溶劑及溫度，或自溶液過濾產物或用其他有機溶劑洗滌。
1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 7.15-7.20(m,2H),7.05-7.09(m,1H),6.48(s,2H),5.72(s,1H),4.14-4.19(m,1H),3.80-3.86(m,1H),3.71(s,4 H),2.83-2.91(m,1H),2.67-2.75(m,1H),2.58(q,2H),1.15(tr,3H)。
實施例9：1-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)異 唍-5-醇
2-(5-溴異唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑(720mg)、雙(頻哪醇根基)二硼(715mg)、雙(三第三丁基膦)鈀(0)(39mg)、乙酸鉀(503mg)、二(9ml)及DMF(0.75ml)在惰性氛圍下在微波反應器中在160℃下攪拌30分鐘。再添加雙(三第三丁基膦)鈀(0)(21mg)且持續加熱15分鐘。用分離方法A純化中間物2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)異唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑(680mg)was且在冰浴溫度下用EtOAc(2ml)、水(2ml)及過氧化氫(35%，0.07ml)攪拌2小時。用分離方法A及E純化標題化合物。(產量45mg)
1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 9.44(s,1H),6.78-7.08(m,1H),6.62(d,1H),6.67(d,1H),5.22(s,1H),4.05-4.15(m,1H),3.70-3.78(m,1H),3.18-3.42(m,4H,H2O),2.53-2.69(m,2H)
實施例10：(1-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)異 唍-5-基)甲醇
藉由使用肆(三苯基-膦)鈀(10.28mg)作為催化劑及合成方法C及分離方法F及G之程序，由2-(5-溴異唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑(50mg)及(三丁基錫烷基)甲醇(86mg)製備標題化合物。(產量6.2mg)
1H NMR(CD3OD)δ ppm 7.31(d,1H),7.11-7.22(m,2H),5.42(s,1H),4.62(s,2H),4.22(td,1H),3.86(dd,1H),3.54-3.69(m,4H),2.93-3.05(m,1H),2.75-2.86(m,1H)
實施例11：2-(5-溴-1-甲基異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑
NaH(0.024g)、5-溴異唍-1-甲酸乙酯(0.2g，合成方法B)及THF(5ml)之混合物在冰浴溫度中攪拌90分鐘，添加碘甲烷(0.06ml)且在周圍溫度下攪拌混合物16小時。用分離方法A純化中間物5-溴-1-甲基異唍-1-甲酸乙酯(0.11g)，使用合成方法A3及分離方法E(DCM/EtOAc/Et3N)之程序合成標題化合物。(產量0.07g)
1H NMR(CDCl3)δ ppm 7.45-7.47(m,1H),7.39-7.41(m,1H),7.07-7.11(m,1H),4.70-5.20(br s,1H),3.94-4.05(m,2H),3.22-3.87(m,2H),2.83-2.87(m.2H),1.77(s,3H)
實施例12：2-((3R)-5-氯-3-乙基異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑
使用合成方法B及A3之程序，由(R)-1-(2-氯苯基)丁-2-醇(400mg)製備標題化合物。用分離方法B(EtOAc/庚唍)及E純化中間物(3R)-5-氯-3-乙基異唍-1-甲酸乙酯。(產量235mg)
1H NMR(DMSO-d 6)δ ppm 7.28-7.43(m,1H),7.11-7.26(m,2H),6.12(br s,1H),5.35(s,1H),3.53-3.80(m,3H),3.12-3.29(m,2H),2.73-2.92(m,1H),1.67(m,2H),0.99(t,3H)
實施例13：1-(1-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)-1-甲基異 唍-5-基)-2,2-二甲基丙-1-醇，較慢洗提異構體
在-78℃下向2-(5-溴-1-甲基異唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑(實施例2,0.075g)於2ml THF中之溶液中添加0.33ml第三丁基鋰之戊烷溶液(1.7M)，隨後添加1.2ml 20.8M三甲基乙醛之THF溶液。在-78℃下攪拌15分鐘後，用冰中止反應。用分離方法A及G分離標題化合物。(產量0.003g)
1H NMR(CDCl3)δ ppm 7.43-7.45(m,1H),7.34-7.36(m,1H),7.22-7.24(m,1H),4.73(s,1H),3.88-4.05(m,2H),3.61(br s,4H),2.84-2.91(m,2H),1.78(s,3H),0.97(s,9H)
實施例14：1-(1-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)-1-甲基異 唍-5-基)-2,2-二甲基丙-1-醇，較快洗提異構體
在實施例13之合成中用分離方法A及G分離標題化合物。(產量0.007g)
1H NMR(CDCl3)δ ppm 7.46(d,1 H),7.50(d,1 H),7.18-7.35(m,3 H),4.72(s,1 H),4.04(s,1 H),3.59-3.81(m,3 H),2.81-3.02(m,2 H),2.05(d,1 H),1.89(s,3 H),0.86-1.05(m,9 H)
實施例15：2-(5-乙炔基異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑
向經脫氣之2-(5-溴異唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑(300mg)於Et3N(10ml)及乙炔基三甲基矽烷(210mg)中的溶液中添加肆(三苯基膦)-鈀(37mg)。用N2使混合物脫氣且在微波爐中在120℃下加熱60分鐘。在真空下濃縮反應混合物且藉由分離方法K純化。將K2CO3添加至反應粗物質(於MeOH中)中且在室溫下攪拌混合物4小時。藉由分離方法G分離標題化合物。(產量6.2mg)
1H NMR(CDCl3)δ ppm 7.42-7.37(m,2H),7.17(t,1H),5.42(s,1H),4.78(s,1H),4.26-4.21(m,1H),4.00-3.73(m,4H),3.08-2.93(m,2H)
實施例16：2-((3R)-3-乙基-5-(三氟甲基)異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑
(R)-1-(2-(三氟甲基)苯基)丁-2-醇
將2-碘三氟甲苯(3g)溶解於THF(18ml)中且冷卻至-78℃。將n-BuLi(2.5M己烷溶液，13.23ml)逐滴添加至反應混合物中。1小時後，添加含(R)-(+)-1,2-環氧基丁烷(1.4ml)之THF(18ml)。使反應溫度緩慢升高至室溫。將混合物傾倒於冰水(100ml)中，且用庚烷萃取產物。用鹽水及水洗滌有機相，脫水(Na2SO4)並在真空下蒸發。藉由分離方法E來獲得標題化合物。(產量1.05g)
使用合成方法B及A3之程序，由(R)-1-(2-(三氟甲基)苯基)丁-2-醇(570mg)製備標題化合物。用分離方法B(EtOAc/庚烷)及E純化中間物(3R)-5-三氟甲基-3-乙基異唍-1-甲酸乙酯。(產量360mg)
1H NMR(CD3OD)δ ppm 7.59(d,1H),7.50(d,1H),7.25-7.42 (m,1H),5.49(s,1H),3.46-3.72(m,5H),2.98(d,1H),2.82(dd,1H),1.59-1.84(m,2H),0.97-1.18(m,3H)
實施例17：2-(5-甲氧基異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑
合成方法E
向2-(5-溴異唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑(200mg)、2-(二第三丁基膦基)聯苯(5.31mg)、乙酸鈀(II)(3.19mg)及Cs2CO3(348mg)中之混合物中添加甲醇(1ml)及甲苯(2ml)。用N2使混合物脫氣，接著在120℃下加熱40分鐘及在130℃下加熱30分鐘。或者，可在C-O形成中應用其他Pd-配位體複合物及反應條件。藉由使用分離方法E及G純化標題化合物。(產量5mg)
1H NMR(CD3OD)δ ppm 7.14(t,1H),6.80(d,1H),6.83(d,1H),5.34(s,0.3H),4.16-4.31(m,1H),3.74-3.89(m,4H),3.50-3.68(m,4H),2.61-2.90(m,2H)
實施例17鹽酸鹽：2-(5-甲氧基異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽
如實施例8(Et2O，產量148mg)中所述，由實施例17之化合物(263mg)製備標題化合物。
1H NMR(CD3OD)δ ppm 7.28(t,1 H),6.97(d,1 H),6.80(d,1 H),5.72(s,1 H),4.12-4.19(m,1 H),3.99(br.s,4 H),3.87-3.95(m,1H),3.86(s,3H),2.78-2.84(m,2 H)
實施例17硫酸鹽：2-(5-甲氧基異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑硫酸鹽
如實施例8(乙醇，產量41.5mg)中所述，由實施例17之化合物(50mg)製備標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 9.37-10.57(br,2 H),7.27(t,1 H), 6.99(d,1 H),6.79(d,1 H),5.75(s,1 H),4.03-4.20(m,1 H),3.85-3.94(m,5 H),3.82(s,3H),2.65-2.79(m,2 H)
實施例17半反丁烯二酸鹽：2-(5-甲氧基異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑半反丁烯二酸鹽
如實施例8(EtOH，產量38mg)中所述，由實施例17之化合物(50mg)製備標題化合物。
1H NMR(DMSO-d 6)δ ppm 7.16(t,1 H),6.88(d,1 H),6.79(d,1 H),6.43(s,1H),5.47(s,1 H),4.07-4.16(m,1 H),3.73-3.82(m,4 H),3.40-4.75(br.s,4H),2.58-2.75(m,2 H)
實施例18：2-(5-碘異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑
使用合成方法B及分離方法D之程序，由2-(2-碘苯基)乙醇(1.5g)製備標題化合物。(產量510mg)
1H NMR(CD3OD)δ ppm 7.72-7.84(m,1H),7.24(d,1H),6.94(t,1H),4.21(ddd,1H),3.83(ddd,1H),3.46-3.68(m,4H),2.80-2.95(m,1H),2.56-2.74(m,1H)
實施例19：2-((3R)-3-甲基-5-(三氟甲基)異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑
使用合成方法B及A3之程序，由(R)-1-(2-(三氟甲基)苯基)丙-2-醇(570mg)製備標題化合物。以實施例16中所述之類似方法，由2-苯三氟甲苯及(R)-1-(2-(三氟甲基)苯基)丙-2-醇製備起始物質(R)-(+)-環氧丙烷(1.0g)。用分離方法B(EtOAc/庚烷)及E純化中間物(3R)-5-三氟甲基-3-乙基異唍-1-甲酸乙酯。(產量340mg)
1H NMR(CD3OD)δ ppm 7.59(d,1H),7.50(d,1H),7.29-7.43(m,1H),5.51(s,1H),3.83-3.97(m,1H),3.49-3.72(m,4H),2.99(d,1H),2.82(dd,1H),1.25-1.48(m,3H)
實施例20：2-(5-溴-4-甲基異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑
使用合成方法B及分離方法E之程序，由2-(2-溴苯基)丙-1-醇(1.55g)製備標題化合物。(產量70mg)
1H NMR(CD3OD)δ ppm 7.43-7.55(m,1H),7.27(d,0.6H),7.04-7.15(m,1.4H),5.34(s,0.5H),3.98-4.10(m,1H),3.75-3.92(m,1H),3.53-3.67(m,4H),2.94-3.06(m,1H),1.45(d,1.9H),1.33(d,1.1H)
實施例21：2-(1,5-二甲基異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑，較快洗提異構體
使用分離方法H之程序，由2-(1,5-二甲基異唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑(實施例3，70mg)製備標題化合物。(產量22mg)
1H NMR(CDCl3)δ ppm 7.19-7.40(m,1H,CHCl3),7.02-7.19(m,2H),3.90-4.15(m,2H),2.66-2.81(m,2H),2.24(m,3H),1.79(s,3H)
實施例22：2-(1,5-二甲基異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑，較慢洗提異構體
使用分離方法H之程序，由2-(1,5-二甲基異唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑(實施例3，70mg)製備標題化合物。(產量9mg)
1H NMR(CDCl3)δ ppm 7.21-7.36(m,1H,CHCl3),7.01-7.18(m,2H),3.91-4.15(m,2H),2.60-2.83(m,2H),2.24(s,3H),1.79(s,3H)
實施例23：2-((3R)-1,3,5-三甲基異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑
使用實施例11及分離方法E(DCM/EtOAc/Et3N)之程序，由(3R)-3,5-二甲基異唍-1-甲酸甲酯(454mg，實施例33中間物)製備標題化合物。(產量232mg)
1H NMR(DMSO-d 6)δ ppm 7.12-7.23(m,1H),6.93-7.12(m,2H),6.15(s,0.5H),5.83(s,0.5H),3.87-4.02(m,0.5H),3.61-3.86(m,1H),3.40- 3.61(m,1.5H),3.04-3.29(m,2H),2.53-2.71(m,1H),2.27-2.48(m,1H),2.18(s,1.5H),2.16(s,1.5H),1.64(s,1.5H),1.56(s,1.5H),1.23-1.38(m,3H)
實施例24：2-(5-環丙基異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑
2-(5-溴-1-甲基異唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑(實施例11，0.15g)、碳酸鈉(0.27g)、氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(0.02g)、環丙基硼酸(0.09g)、水(1ml)及乙腈(2ml)之混合物在微波爐中在120℃下加熱15分鐘。用分離方法A及G純化標題化合物。(產量8mg)
1H NMR(CDCl3)δ ppm 7.26-7.28(d,1H),7.11-7.15(tr,1H),6.92-6.94(d,1H),4.03-4.06(m,2H),3.62(br s,4H),2.95-2.98(m,2H),1.80(s,3H),0.87-0.96(br m,2H),0.58-0.69(br m,2H)
實施例25：2-(3,5-二甲基異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑
使用合成方法B及分離方法E及D之程序，由1-鄰甲苯基丙-2-醇(800mg)製備標題化合物。(產量19.2mg)
1H NMR(CD3OD)δ ppm 6.98-7.11(m,3H),5.43(s,1H),3.88(dd,1H),3.49-3.67(m,4H),2.64-2.76(m,1H),2.57(d,1H),2.23(s,3H),1.39(d,3H)
實施例26：2-(5-氯-3-甲基異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑
使用合成方法A及分離方法A及D(Et2O、庚烷)之程序，由1-(2-氯苯基)丙-2-醇(1.0g)製備標題化合物。(產量0.077g)
1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 7.32-7.37(m,1H),7.14-7.23(m,2H),6.23(br s,1H),5.36(s,1H),3.83-3.91(br m,1H),3.43(br s,4H),2.82-2.89(m,1H),2.46-2.53(m,1H),1.29-1.34(dd,3H)
實施例27：2-(3-乙基-5-甲基異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑
使用合成方法B及分離方法E及D之程序，由1-鄰甲苯基丁-2-醇(1g)製備標題化合物。(產量16.4mg)
1H NMR(CD3OD)δ ppm 6.93-7.11(m,3H),5.41(s,1H),3.45-3.72(m,6H),2.71(dd,1 H),2.55(dd,1H),2.17-2.26(m,3H),1.62-1.78(m,2H),0.98-1.14(m,3H)
實施例28：2-(5-氯-1,3-二甲基異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑
NaH(0.36g)、5-氯-3-甲基異唍-1-甲酸甲酯(1.1g，合成方法A)及THF(20ml)之混合物在冰浴溫度下攪拌60分鐘，添加碘甲烷(0.9ml)且在周圍溫度下攪拌混合物16小時。用分離方法A純化中間物5-氯-1,3-二甲基異唍-1-甲酸甲酯(0.95g)且使用合成方法A及分離方法A之程序合成標題化合物。(產量0.1g)
1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 7.16-7.33(m,3H),6.14(br s,1H),3.72-4.02(br m,1H),3.40-3.47(br s,2H),2.76-2.86(br s,1H),2.35-2.54(br m,1H),1.60-1.66(d,3H),1.30-1.32(dd,3H)
實施例29：2-(5-溴-3-甲基異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑
使用合成方法A(將43%所製備之5-溴-3-甲基-異唍-1-甲酸酯用於最後一步中)及分離方法D之程序，由1-(2-溴苯基)丙-2-醇(2.5g)製備標題化合物。(產量447mg)
1H NMR(CD3OD)δ ppm 7.42-7.55(m,1H),7.24(d,0.8H),7.02-7.17(m,1.2H),5.41(s,0.7H),4.08(s,0.2H),3.81-3.95(m,0.8H),3.50-3.70(m,4H),2.82-2.93(m,1H),2.40-2.64(m,1H),1.38-1.44(m,2.3H),1.34(d,0.7H)
實施例30：2-(1,3,5-三甲基異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑
使用如實施例12中所述之方法，除了在最後合成步驟中使用分離方法A及D(Et2O及庚烷)，由1-鄰甲苯基丙-2-醇(0.9g)製備標題化合物。(產量0.012g)
1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 7.27-7.29(d,1H),7.13-7.17(tr,1H),7.05-7.07(d,1H),4.85(br s,1H),3.82-3.90(m,1H),3.64(br s,4H),2.59-2.64(m,1H),2.44-2.51(m,1H),2.21-2.23(m,3H),1.72(s,3H),1.37-1.38(d,3H)
實施例31：2-(5-溴-1,3-二甲基異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑
使用合成方法A之程序，由1-(2-溴苯基)丙-2-醇(2.5g)製備標題化合物。最初兩個步驟後，將43%(500mg)所製備之5-溴-3-甲基-異唍-1-甲酸甲酯溶解於THF(5ml)中。將NaH(140mg)添加至溶液中，接著在冰浴溫度下攪拌混合物。60分鐘後，添加碘甲烷(0.325ml)且在周圍溫度下攪拌混合物48小時。用分離方法A及E純化中間物5-溴-1,3-二甲基異唍-1-甲酸甲酯(168mg)且使用合成方法A(步驟3)及分離方法D之程序合成標題化合物。(產量24mg)
1H NMR(CD3OD)δ ppm 7.41-7.54(m,1H),7.25-7.37(m,1H),7.03-7.17(m,1H),4.04(ddd,0.2H),3.76-3.90(m,0.8H),3.44-3.64(m,4H),2.78-2.95(m,1H),2.37-2.62(m,1H),1.74(s,0.6H),1.68(s,2.4H),1.32-1.41(m,3H)
實施例32：2-((3R)-5-溴-3-甲基異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑
使用合成方法A及分離方法D(庚烷)之程序，由(R)-1-(2-溴苯基)丙-2-醇(400mg)製備標題化合物。(產量75mg)
1H NMR(CD3OD)5ppm 7.49(d,1H),7.24(d,1H),7.02-7.18(m,1H),5.42(s,1H),3.76-3.97(m,1H),3.51-3.72(m,5H),2.75-2.96(m,1H),2.58(dd,1H),1.22-1.51(m,3H)
實施例33：2-((3R)-5-氯-3-甲基異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪 唑
使用合成方法A及分離方法A及D(Et2O及庚烷)之程序，由(R)-1-(2-氯苯基)丙-2-醇(0.3g)製備標題化合物。(產量0.03g)
1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 7.35-7.37(d,1H),7.17-7.23(m,2H),6.14(br s,1H),5.36(s,1H),3.83-3.91(m,1H),3.6(br m,2H),3.10-3.30(br s,2H),2.82-2.86(d,1H),2.46-2.53(d,1H),1.33-1.34(d,3H)
實施例34：2-((3S)-5-氯-3-甲基異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑
使用合成方法A及E離方法A及E(Et2O及庚烷)之程序，由(S)-1-(2-氯苯基)丙-2-醇(0.3g)製備標題化合物。(產量0.03g)
1H NMR(CDCl3)δ ppm 7.34-7.36(d,1H),7.28-7.30(d,1H),7.11-7.15(tr,1H),5.54(br s,1H),3.86-3.94(m,1H),3.56-3.76(br m,4H),2.89-2.94(dd,1H),2.54-2.61(m,1H),1.37-1.43(m,3H)
實施例35：2-((3S)-5-溴-3-甲基異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑
使用合成方法A及分離方法D(Et2O)及G之程序，由(S)-1-(2-溴苯基)丙-2-醇(200mg)製備標題化合物。(產量23mg)
1H NMR(CD3OD)δ ppm 7.38-7.60(m,1H),7.23(d,1H),7.03-7.18(m,1H),5.42(s,1H),4.03-4.13(m,0.3H),3.79-3.98(m,0.7H),3.43-3.71(m,4H),2.81-2.97(m,1H),2.58(dd,0.7H),2.46(dd,0.3H),1.34-1.40(m,3H)
實施例36：2-((3R)-3,5-二甲基異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑
使用合成方法A及分離方法E之程序，由(R)-鄰甲苯基丙-2-醇(400mg)製備標題化合物。(產量40mg)
1H NMR(CD3OD)δ ppm 6.99-7.11(m,3H),5.43(s,1H),3.88(ddd,1H),3.53-3.66(m,4H),2.72(dd,1H),2.47-2.61(m,1H),1.39(d,3H)
實施例37：2-((3S)-3,5-二甲基異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑
使用合成方法A及分離方法E及D之程序，由(S)-鄰甲苯基丙-2-醇(400mg)製備標題化合物。(產量40mg)
1H NMR(CD3OD)δ ppm 6.99-7.13(m,3H),5.43(s,1H),3.82-3.93(m,1H),3.53-3.66(m,4H),2.66-2.79(m,1H),2.48-2.62(m,1H),1.39(d,3H)
實施例38：2-(5-甲氧基-3-甲基異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑
使用合成方法E及分離方法K及G之程序，由2-(5-溴-3-甲基異唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑(200mg)製備標題化合物。(產量5.8mg)
1H NMR(CD3OD)δ ppm 7.07-7.18(m,1H),6.76-6.87(m,2H),5.41(s,1H),3.76-3.87(m,4H),3.55-3.67(m,4H),2.83(dd,1H),2.42(dd,1H),1.31-1.41(m,3H)
實施例39：2-(5-乙基-3-甲基異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑
使用合成方法D及分離方法J及G之程序，由2-(5-溴-3-甲基異唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑(200mg)製備標題化合物。(產量18.4mg)
1H NMR(CD3OD)δ ppm 7.04-7.14(m,2.6H),6.96-7.01(m,0.4H),5.45(s,0.7H),4.11(s,0.2H),3.87(ddd,0.8H),3.51-3.66(m,4H),2.75-2.89(m,1H),2.54-2.70(m,3H),1.37-1.43(m,2.3H),1.33(d,0.7H),1.20(t,3H)
實施例40：2-(5-溴-3-丙基異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑
使用合成方法B(路易酸催化劑(Lewis acid catalyst)BF3*Et2O)之程序，由1(-2-溴苯基)戊-2-醇(將僅50%所製備之酯用於最後一步中)製備標題化合物。(產量400mg)
1H NMR(CD3OD)δ ppm 7.41-7.54(m,1H),7.23(d,1H),7.03-7.14(m,1H),5.39(s,1H),3.74(td,1H),3.50-3.68(m,4H),2.85(d,1H),2.58 (dd,1H),1.45-1.75(m,4H),0.92-1.04(m,3H)
實施例41：2-(5-異丙基異 唍-1-基)-4,5-二氫--H-咪唑
在冰浴溫度中向2-(5-溴異唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑(0.25g，合成方法A)、乙酸鈀(II)(0.01g)、三第三丁基膦(0.044ml)及甲苯(3ml)中之溶液中添加6.22ml含0.5M溴化異丙基鋅之THF，且在周圍溫度下攪拌3小時。用稀鹽酸中止反應，且分離有機相。用1M NaOH使水相呈鹼性，且用分離方法A及G純化，得到標題化合物。(產量2mg)
1H NMR(CDCl3)δ ppm 7.20(br s,3H),5.48(s,1H),4.22-4.21(m,1H),3.85-3.91(m,1H),3.63(br s,4H),3.05-3.12(m,1H),2.91-2.99(m,1H),2.75-2.80(m,1H),1.21-1.23(m,6H)
實施例42：2-(5-氟異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑
使用合成方法B之程序，由2-(2-氟苯基)乙醇(0.4g)製備標題化合物。藉由用冷水洗滌蒸發殘餘物來純化最終產物。(產量0.09g)
1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 7.17-7.23(m,1H),7.03-7.08(m,2H),6.31(br s,1H),5.32(s,1H),4.10-4.15(m,1H),3.79-3.85(m,1H),3.43-3.75(br s,2H),3.09-3.30(br s,2H),2.67-2.83(m,2H)
實施例43：2-(5-溴-3-乙基異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑
使用合成方法B(使用三氟化硼合二乙醚替代氯化鈦(IV))及分離方法D之程序，由1-(2-溴苯基)丁-2-醇(600mg)製備標題化合物。(產量480mg)
1H NMR(CD3OD)δ ppm 7.40-7.53(m,1H),7.24(d,1H),7.09(q,1H),5.39(s,1H),3.52-3.70(m,5H),2.80-2.92(m,1H),2.58(dd,1H),1.56-1.80(m,2H),0.99-1.10(m,3H)
實施例44：2-((3R)-5-甲氧基-3-甲基異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑
使用合成方法E(用2-二第三丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)及分離方法J及G之程序，由2-((3R)-5-溴-3-甲基異唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑(200mg)製備標題化合物。(產量31.4mg)
1H NMR(CD3OD)δ ppm 7.08-7.20(m,1H),6.79-6.85(m,1.7H),6.73-6.75(d,0.3H),5.40(s,0.7H),4.07-4.10(m,0.2H),3.80-3.92(m,3.8H),3.46-3.68(m,4H),2.74-2.90(m,1H),2.28-2.47(m,1H),1.35-1.41(m,2.3H),1.31(d,0.7H)
實施例45：2-((3R)-5-乙基-3-甲基異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑
使用合成方法A之程序，由(R)-1-(2-乙基苯基)丙-2-醇(2.2g)製備標題化合物。用分離方法E純化中間物(3R)-5-乙基-3-甲基異唍-1-甲酸甲酯。(產量146mg)
1H NMR(CD3OD)δ ppm 7.01-7.21(m,3H),5.44(s,1H),4.06-4.17(m,0.15H),3.77-3.96(m,0.85H),3.49-3.69(m,4H),2.75-2.91(m,1H),2.54-2.69(m,3H),1.26-1.46(m,3H),1.19(t,3H)
實施例45鹽酸鹽：2-((3R)-5-乙基-3-甲基異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽
如實施例8(IPA，產量71mg)中所述，由實施例45之化合物(100mg)製備標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 10.63(br.s.,2 H),7.13-7.38(m,2 H),6.94-7.13(m,1 H),5.87(br.s.,1 H),3.88(br.s.,4 H),3.61-3.74(m,1 H),2.66-2.82(m,1H),2.42-2.65(m,1H),2.14-2.32(m,3H),1.60-1.83(m,2 H),0.79-1.07(m,3H)
實施例45半反丁烯二酸鹽：2-((3R)-5-乙基-3-甲基異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑半反丁烯二酸鹽
如實施例8(乙醇，產量1.16g)中所述，由實施例45之化合物(940mg)製備標題化合物。
1H NMR(DMSO-d 6)δ PPm 6.97-7.20(m,3 H),6.43(s,1 H),5.59(s,0.7 H),5.49(s,0.3 H),4.04-4.08(m,0.3 H),3.80-3.92(m,0.7 H),3.59(br.s.,4 H),3.55(s,1 H),2.77(m,2 H),2.56-2.63(m,1 H),1.26-1.37(m,3 H),1.15(t,3 H)
實施例46：2-(3-乙基-5-甲氧基異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑
使用合成方法B(使用三氟化硼合二乙醚替代氯化鈦(IV))及E(用2-二第三丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)之程序，由1-(2-溴苯基)丁-2-醇(1.1g)製備標題化合物(進行C-O偶合反應，得到中間物5-溴-3-乙基異唍-1-甲酸乙酯，僅將60%所製備之量用於此步驟中)。C-O偶合反應得到自由酸，將其進一步甲基化(合成方法A)，隨後進行最後反應步驟。藉由濃縮反應混合物來獲得標題化合物。(產量186mg)
1H NMR(CD3OD)δ ppm 7.12(t,1H),6.82(d,2H),5.38(s,1H),3.82(s,3H),3.48-3.69(m,5H),2.73-2.90(m,1H),2.41(dd,1H),1.70(dt,2H),0.96-1.10(m,3H)
實施例47：2-((3R)-3,5-二乙基異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑
步驟1：(R)-1-(2-乙基苯基)丁-1-醇
將1-溴-2-乙基苯(2.0g)溶解於無水THF中且使混合物冷卻至-78℃。將1.6M n-BuLi(20.26ml)緩慢添加至反應混合物中，接著在-78℃下攪拌混合物。1小時後，將(R)-(+)-1,2-環氧基丁烷(1.1g)添加於10ml THF中。使反應混合物升溫至周圍溫度，接著攪拌隔夜。用冰水中止反應且用庚烷萃取產物，且最後藉由使用分離方法E純化，得到標題化合物(1.1g)。
步驟2：2-((3R)-3,5-二乙基異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑
使用合成方法A及分離方法D之程序，由(R)-1-(2-乙基苯基)丁-1-醇(1.1g)製備標題化合物。(產量660mg)
1H NMR(CD3OD)δ ppm 6.99-7.19(m,3H),5.43(s,1H),3.49-3.68(m,5H),2.74-2.86(m,1H),2.55-2.66(m,3H),1.54-1.79(m,2H),1.19(t,3H),0.95-1.11(m,3H)
實施例48：2-((3R)-3-乙基-5-甲基異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑
使用合成方法B之程序，由(R)-1-(鄰甲苯基)丁-2-醇(463mg)製備標題化合物。使用三氟化硼合二乙醚替代氯化鈦(IV)且使用分離方法E純化中間物(3R)-3-乙基-5-甲基異唍-1-甲酸乙酯。使用分離方法D以MTBE-庚烷作為溶劑來分離標題化合物。(產量287mg)。
1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 6.95-7.12(m,3H),5.98(br s,1H),5.32(s,1H),3.49-3.81(m,3H),3.20(br s,2H),2.66(d,1H),2.40-2.47(m,1H),2.19(s,3H),1.54-1.76(m,2H),0.99(t,3H)
實施例48鹽酸鹽：2-((3R)-3-乙基-5-甲基異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽
如實施例8(IPA，產量72mg)中所述，由實施例48之化合物(100mg)製備標題化合物。
1H NMR(DMSO-d 6)δ ppm 10.60(br.s.,2 H),7.15-7.28(m,2 H),7.03-7.14(m,1 H),5.89(s,1 H),3.90(br.s.,4H),3.08(s,1 H),2.82(d,1 H),2.55-2.70(m,3 H),1.36(d,3 H),1.15(t,3 H)
實施例48硫酸鹽：2-((3R)-3-乙基-5-甲基異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑硫酸鹽
如實施例8(乙醇，產量2.0g)中所述，由實施例48之化 合物(1.5g)製備標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 10.32(s,2H),7.16-7.22(m,2H),7.00-7.02(m,1H),5.78(s,1H),3.87-3.93(m,5H),2.74(dd,1 H),2.50-2.59(m,1H),1.66-1.74(m,2H),1.10(t,3H),1.01(t,3H)。
實施例48半反丁烯二酸鹽：2-((3R)-3-乙基-5-甲基異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑半反丁烯二酸鹽
如實施例8(乙醇，產量102.3mg)中所述，由實施例48之化合物(100mg)製備標題化合物。
1H NMR(DMSO-d 6)δ ppm 7.09-7.19(m,2 H),6.99-7.07(m,1 H),6.43(s,1 H),5.60(s,0.7 H),5.50(s,0.3 H),4.05-4.08(m,0.3 H),3.81-3.92(m,0.7 H),3.60(s,4 H),2.77(dd,1 H),2.56-2.64(m,1 H),2.44-2.53(m,2 H),1.25-1.37(m,3 H),1.15(t,3 H)
實施例49：2-((3R)-3-甲基-5-(三氟甲氧基)異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑
(R)-1-(2-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-醇
在-78℃下經50分鐘向三氟甲氧基苯(5.29mL)及N,N,N',N'-四甲基伸乙基-二胺(5.96mL)於四氫呋喃(80mL)中之溶液中添加第二丁基鋰(32mL，1.4M溶液)。2小時後，經15分鐘添加經冷卻(-78℃)之(R)-(+)-環丙烷(4.20mL)於四氫呋喃(20mL)中的溶液，隨後經20分鐘添加三氟化硼合二乙醚(1.89mL)。在-78℃下攪拌反應混合物2小時，隨後添加H2SO4水溶液(0.3M，50mL)及水(10mL)。使混合物，隨後用乙醚(2×100mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，用Na2SO4脫水並濃縮。藉由分離方法E(乙酸乙酯-庚烷)純化蒸發殘餘物。(產量1.40g)。
1H NMR(DMSO-d 6)δ ppm 7.24-7.44(m,4H),4.67(d,1H),3.80-3.92(m,1H),2.74(dd,1H),2.65(dd,1H),1.04(d,3H)。
使用合成方法B之程序，由(R)-1-(2-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-醇(110mg)製備標題化合物。使用三氟化硼合二乙醚替代氯化鈦(IV)。(產量36mg)。
1H NMR(CD3OD)δ ppm 7.31-7.16(m,3H),5.45(s,1H),4.12-4.02(m,0.25H),4.94-4.83(m,0.75H),3.70-3.54(m,4H),2.95-2.85(m,1H),2.59(dd,0.8H),2.48(dd,0.3H),1.40(d,2.4H),1.34(d,0.9H)
實施例50：2-((3R)-5-氟-3-甲基異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑
使用合成方法B之程序，由(R)-1-(2-氟苯基)丙-2-醇(170mg)製備標題化合物。使用三氟化硼合二乙醚替代氯化鈦(IV)。藉由用庚烷濕磨粗產物來純化標題化合物。(產量67mg)。
1H NMR(CD3OD)δ ppm 7.22-7.14(m,1H),7.05(d,1H),7.01-6.93(m,1H),5.43(s,1H),4.14-4.04(m,0.1H),3.93-3.83(m,0.9H),3.70-3.52(m,4H),2.93-2.83(m,1H),2.56(dd,0.9H),2.46(dd,0.1H),1.40(d,2.6H),1.33(d,0.5H)
實施例51：2-(5-乙氧基異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑
步驟1：5-乙氧基異 唍-1-甲酸
在微波反應器中在160℃下加熱5-溴異唍-1-甲酸乙酯(1.0g，合成方法A1及A2)、碳酸銫(4.57g)、3,4,7,8-四甲基-1,10-啡啉(332mg)、碘化銅(I)(134mg)及乙醇(10ml)之混合物。蒸發甲醇且用分離方法B分離並純化標題化合物。(產量400mg)。
步驟2：2-(5-乙氧基異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑
使用合成方法A2及A3之程序製備標題化合物且用分離方法D(庚烷)純化。(產量150mg)。
1H NMR(CD3OD)δ ppm 7.11(t,1H),6.80(t,2H),4.11-4.26(m, 1H),4.05(qd,2H),3.79(td,1H),3.51-3.66(m,4H),2.62-2.91(m,2H),1.40(t,3H)
實施例52：2-(5-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑
步驟1：4,4,4-三氟-1-(鄰甲苯基)丁-2-醇
在0℃下向2,2,2-三氟乙胺鹽酸鹽(0.271g)於二氯甲烷/水(15/0.5mL)中之混合物中添加亞硝酸鈉(0.166g)且在0℃下攪拌所得黃色溶液1小時。接著使反應混合物冷卻至-78℃且依序添加2-鄰甲苯基乙醛(0.134g)、四氯化鋯(IV)。在-78℃下攪拌2小時後，中止冷卻且添加甲醇(3mL)及NaHCO3飽和溶液(10mL)。用二氯甲烷萃取混合物且使萃取物脫水並濃縮。將蒸發殘餘物(194mg)溶解於甲醇(3ml)中且使溶液冷卻至0℃。添加硼氫化鈉(44mg)且攪拌反應混合物25分鐘。將K2CO3溶液(2M，5mL)添加至反應混合物中，隨後在5分鐘後添加水(5mL)且用EtOAc萃取所得溶液。使萃取物脫水並濃縮，且藉由分離方法E(EtOAc/庚烷)純化殘餘物。(產量121mg)。
1H NMR(CDCl3)δ ppm 7.23-7.12(m,4H),4.26-4.17(m,1H),2.90(dd,1H),2.80(dd,1H),2.45-2.27(m,2H),2.34(s,3H),1.86(d,1H)
步驟2：2-(5-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑
使用合成方法B之程序，由4,4,4-三氟-1-(鄰甲苯基)丁-2-醇(121mg)製備標題化合物。使用三氟化硼合二乙醚替代氯化鈦(IV)。藉由分離方法E(二氯甲烷-MeOH-NH4OH)純化標題化合物。(產量11mg)
1H NMR(CD3OD)δ ppm 7.13-7.04(m,2.6H),6.99-6.93(m,0.3H),5.47(s,1H),4.41-4.33(m,0.3H),4.15-4.07(m,0.7H),3.63-3.51(m,4H),2.87-2.46(m,4H),2.25(s,3H)
實施例53：2-((3S)-5-甲氧基-3-甲基異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑
使用合成方法E(用2-二第三丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-苯基)及分離方法G之程序，由2-((3S)-5-溴-3-甲基異唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑(200mg)製備標題化合物。(產量16.3mg)。
1H NMR(CD3OD)δ ppm 7.10-7.24(m,1H),6.82-6.90(m,1.6H),6.78(d,0.4H),5.44(s,0.7H),4.05-4.15(m,0.3H),3.80-3.93(m,3.7H),3.53-3.70(m,4H),2.80-2.92(m,1H),2.31-2.50(m,1H),1.41(d,2.1H),1.34(d,0.9H)
實施例54：2-(5-(呋喃-3-基)異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑
向2-(2-溴異唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑(100mg)、雙(三第三丁基膦)鈀(9mg)、呋喃-3-硼酸(80mg)及碳酸銫(202mg)中之混合物中添加乙二醇二甲醚(4ml)、乙醇(2ml)及水(1ml)。用N2使反應混合物脫氣且在微波爐中在100C下加熱30分鐘。藉由應用方法J及G來純化標題化合物。(產量19mg)。
1H NMR(CD3OD)δ ppm 7.60-7.67(m,1 H),7.52-7.60(m,1 H),7.10-7.33(m,3 H),6.49-6.70(m,1 H),4.18(ddd,1 H),3.71-3.84(m,1 H),3.55-3.67(m,4 H),2.97-3.19(m,1H),2.64-2.81(m,1 H)
實施例55：2-(5-(丙-1-炔-1-基)異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑
使用合成方法C及分離方法F及G之程序，由2-(2-溴異唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑(100mg)製備標題化合物。(產量3.7mg)。
1H NMR(CD3OD)δ ppm 7.27(dd,1 H),7.12(m,2 H),5.34(s,0.2 H),4.22(ddd,1 H),3.83(ddd,1 H),3.59(m,4 H),2.94(m,2 H),2.07(s,3 H)
實施例56：1-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)異 唍-5-甲醯胺
1-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)異唍-5-甲腈(實施例5，75mg)、乙醯胺(39mg)、氯化鋅(45mg)、THF(0.5ml)及水(0.5ml)之混合物在微波反應器中在320W下加熱50秒。應用方法A純化標題化合物。(產量15mg)。
1H NMR(CDCl3)δ ppm 8.06(d,1 H),7.57(d,1 H),7.32(t,1 H),5.17(s,1 H),4.16-4.41(m,1 H),3.75-4.03(m,1 H),2.93-3.44(m,4 H),2.77-2.93(m,2 H)
實施例57：2-(3,7,8,9,10,10a-六氫-1H-環庚三烯並[de]異 唏-3-基)-4,5-二氫-1H-咪唑
使用合成方法A及分離方法F及G之程序，由(6,7,8,9-四氫-5H-苯并[7]輪烯-5-基)甲醇(300mg)製備標題化合物。(產量3mg)。
1H NMR(CDCl3)δ ppm 6.96-7.24(m,3 H),5.32-5.48(m,1 H),3.74-4.03(m,3 H),3.39-3.60(m,4H),2.65-2.98(m,2H),1.84-2.11(m,2 H),1.52-1.82(m,2 H),1.19-1.42(m,2H)
實施例58：1-(1-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)異 唍-5-基)乙醇
使用實施例13之程序，由2-(2-溴異唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑(300mg)製備標題化合物且藉由應用分離方法G純化。(產量2mg)。
1H NMR(CD3OD)δ ppm 7.48(d,1 H),7.26(m,2 H),5.06(q,1 H),3.99(m,2 H),3.74(s,4 H),2.96(dt,1 H),2.84(dt,1 H),1.78(d,3 H)
實施例59：2-(5,7-二甲基異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑
使用合成方法A之程序，由2-(2,4-二甲基苯基)乙醇(0.5g)製備標題化合物。使用分離方法I分離中間物5,7-二甲基異唍-1-甲酸且藉由分離方法E純化中間物5,7-二甲基異唍-1-甲酸甲酯。使用分離方法G分離標題化合物。(產量27mg)。
1H NMR(CD3OD)δ ppm 8.45(br.s.,1 H),7.04(s,1 H),6.85(s, 1 H),5.68(s,1 H),4.11-4.19(m,1 H),3.87-4.02(m,5 H),2.76-2.88(m,1 H),2.64-2.76(m,1 H),2.20-2.35(m,6 H)
實施例60：2-(7-溴-5-甲基異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑
使用合成方法A(在步驟A2中使用4-甲基苯磺酸之甲醇溶液)之程序，由2-(4-溴-2-甲基苯基)乙醇(4.5g)製備標題化合物，且使用分離方法D以MTBE-庚烷作為溶劑來分離。(產量242mg)。
1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 7.29(s,1 H),7.20(s,1 H),6.32(br.s.,1 H),5.28(s,1 H),4.09(dt,1 H),3.82(ddd,1 H),3.63(dt,2 H),3.18-3.27(m,2 H),2.57-2.72(m,2 H),2.20(s,3 H)
實施例61：2-(7-甲氧基-5-甲基異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑
使用合成方法A3之程序，由7-甲氧基-5-甲基異唍-1-甲酸甲酯(0.25g)製備標題化合物且使用分離方法G分離。(產量113mg)。
1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 6.65-6.75(m,1 H),6.54-6.65(m,1 H),6.18(br.s.,1 H),5.23(s,1 H),3.98-4.25(m,1 H),3.71-3.86(m,1 H),3.66(s,3 H),3.20-3.30(m,4 H,H2O),2.52-2.72(m,2 H),2.17(s,3 H)
實施例62：2-(3,5-二甲基異硫代 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑
使用合成方法A3之程序，由3,5-二甲基異硫代唍-1-甲酸甲酯(0.44g)製備標題化合物且使用分離方法G分離。(產量10mg)。
1H NMR(CD3OD)δ ppm 6.93-7.23(m,3 H),3.38-3.68(m,5 H),2.98-3.19(m,1 H),2.48(dd,1 H),2.19-2.37(m,3 H)
實施例63：2-(5-溴-3-甲基異硫代 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑
使用合成方法A3之程序，由5-溴-3-甲基異硫代唍-1-甲酸甲酯(0.5g，合成方法A1及A2)製備標題化合物且使用分離方法E分離。 (產量72mg)。
1H NMR(CD3OD)δ ppm 7.53(d,1 H),7.03-7.25(m,2 H),3.47-3.69(m,5 H),3.37-3.46(m,1 H),2.57(dd,1 H),1.17-1.46(m,3 H)
實施例64：2-(5-甲基異硫代 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑
使用合成方法A3之程序，由5-甲基-異硫代唍-1-甲酸甲酯(1.3g，合成方法F)製備標題化合物且使用分離方法D以EtOAc/EtOH作為溶劑來分離。(產量110mg)。
1H NMR(CDCl3)δ ppm 6.90-7.17(m,3 H),4.63(s,1 H),3.52-3.75(m,4 H),3.08-3.25(m,1 H),2.80-3.02(m,3 H)
實施例65：2-(5-溴異硫代 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑
合成方法F
合成方法F1：2-((2-溴苯乙基)硫基)乙酸甲酯
2-巰基乙酸甲酯(2.2g)、甲烷磺酸2-溴苯乙酯(5.7g)、2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶並[1,2-a]氮呯(3.7g)及THF(30ml)之混合物在周圍溫度下攪拌1.5小時且分離方法A及E得到標題化合物(4.4g)。
合成方法F2：2-((2-溴苯乙基)硫基)-2-氯乙酸甲酯
2-((2-溴苯乙基)硫基)乙酸甲酯(4.4g)、1-氯吡咯啶-2,5-二酮(2g)及四氯化碳(2.4g)之混合物在冰浴上攪拌2.5小時，過濾並蒸發，得到標題化合物(4.7g)。
合成方法F3：5-溴異硫代 唍-1-甲酸甲酯
在冰浴中攪拌2-((2-溴苯乙基)硫基)-2-氯乙酸甲酯(4.7g)、三氯化鋁(2g)及DCM(15ml)之混合物且使其升溫至周圍溫度並攪拌3.5小時。分離方法B及E得到標題化合物(2.9g)。
合成方法F4：2-(5-溴異硫代 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑
使用合成方法A3之程序，由5-溴-異硫代唍-1-甲酸甲酯 (0.5g)製備標題化合物且使用分離方法E及D(2-丙醇，產量21mg)分離。
1H NMR(DMSO-d 6)δ ppm 7.52(dd,1 H),7.02-7.19(m,2 H),4.65(s,1 H),3.77(td,1 H),3.17-3.60(br.s.,4 H),2.96-3.09(m,1 H),2.75-2.95(m,2 H)
實施例66：2-(5-溴-1-甲基異硫代 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑
使用實施例11之合成方法及A3之程序，由5-溴異硫代唍-1-甲酸甲酯(1.6g)製備標題化合物且用分離方法E分離。(產量30mg)。
1H NMR(CDCl3)δ ppm 7.46-7.56(m,1 H),7.21-7.39(m,1 H,CHCl3),7.02-7.16(m,1 H),3.17-4.0(m,4 H),2.70-3.10(m,3 H),1.48-2.01(m,4 H)
實施例67：2-(5,7-二溴-3-乙基異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪 唑鹽酸鹽
步驟1：5,7-二溴-3-乙基異唍-1-甲酸乙酯
向乾燥微波小瓶中裝入二-μ-甲氧基雙(1,5-環辛二烯)二銥(I)(5.0mg)、4,4'-二甲氧基-2,2'-聯吡啶(3.2mg)、雙(頻哪醇根基)二硼(93mg)及2-(5-溴-3-乙基異唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑(157mg，實施例43)且使用真空/N2循環沖洗該小瓶若干次。添加四氫呋喃(1mL)且在密封容器中將溶液加熱至80℃。4小時後，中止加熱且濃縮反應混合物。將蒸發殘餘物溶解於甲醇(6mL)中且添加CuBr2水溶液(6mL)。在密封容器中將所得異質混合物加熱至80℃。8小時後，使反應混合物冷卻至室溫且用乙醚萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，用Na2SO4脫水並濃縮。藉由分離方法E(乙酸乙酯-庚烷)純化蒸發殘餘物。(產量94mg)。
1H NMR(CDCl3)δ ppm 7.63-7.67(m,1H),7.55-7.58(m,0.33H),7.38-7.44(m,0.63H),5.31-5.36(m,0.11H)5.28-5-31(d,0.89H),4.19- 4.38(m,2H),4.00-4.09(m,0.37H),3.50-3.60(m,0.63H),2.72-2.83(m,1H),2.56(ddd,0.64H),2.39(dd,0.36H),1.66-1.90(m,2H),1.30-1.36(m,3H),1.02-1.13(m,3H)。
步驟2：2-(5,7-二溴-3-乙基異 烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽
使用合成方法A3合成標題化合物且使用鹽形成方法A轉化為鹽酸鹽。(產量60mg)。
1H NMR(DMSO-d 6)δ ppm 10.59(s,1.57H),10.08(s,0.36H),7.93-7.96(m,1H),7.59(d,0.19 H),7.48-7.51(m,0.77H),5.92(br s,0.19 H),5.90(br s,0.78H),3.84-4.00(m,4 H),3.63-3.78(m,1H),2.74-2.84(m,1H),2.50-2.57(m,1 H),1.61-1.77(m,2H),0.94-1.02(m,3H)。
實施例68：2-(5-溴-3-(2,2,2-三氟乙基)異 烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽之對映異構體
步驟1：1-(2-溴苯基)-4,4,4-三氟丁-2-酮
在0℃下向2,2,2-三氟乙胺鹽酸鹽(27.1g，200mmol)於DCM(400ml)及水(50ml)中之溶液中添加NaNO2(15.43g，241mmol)且攪拌1小時。接著冷卻至78℃，接著添加2-(2-溴苯基)乙醛(20g，100mmol)及ZrCl4(30.4g，130mmol)並攪拌2小時。用MeOH(30ml)中止反應混合物。藉由分離方法A及E純化標題化合物。(產量13.0g)。
步驟2：(1-(2-溴苯基)-4,4,4-三氟丁-2-醇之對映異構體
在0℃下向1-(2-溴苯基)-4,4,4-三氟丁-2-酮(7.0g，24.9mmol)於MeOH(150ml)中之溶液中添加NaBH4(1.23g，32.3mmol)且在室溫下攪拌1小時。接著用MeOH中止反應混合物並在減壓下濃縮，得到粗化合物。藉由分離方法A、E及H純化標題化合物。(產量為1.6g對映異構體-1及1.4g對映異構體-2)。利用Chiralcel OD-H(4.6×250mm)5μ，己 烷：2-PrOH：TFA(90：10：0.1)，1ml/min，對映異構體-1在t r =5.67min時出現且對映異構體-2在t r =9.57min時出現。
步驟3：2-(5-溴-3-(2,2,2-三氟乙基)異 烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽之對映異構體
藉由合成方法B，由乙基1-(2-溴苯基)-4,4,4-三氟丁-2-醇之對映異構體-1(500mg)製備標題化合物且用分離方法E分離。使用鹽形成方法A(含HCl之Et2O及DCM作為溶劑)使所獲得之鹼轉化鹽酸鹽(產量192mg)。
1H NMR(DMSO-d 6)δ ppm 10.73(br.s.,1.95 H),10.26(br.s.,2.05 H),7.70(重疊的雙二重峰，2 H),7.20-7.42(重疊的多重峰，4 H),5.99(br.s,1.02,H),5.98(br.s,0.98 H),4.16-4.33(重疊的多重峰，2 H),3.81-3.96(m,8 H),2.59-3.09(m,8 H)。
實施例69：2-(5-甲氧基-1-甲基異 烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑
乙醛酸乙酯(50%甲苯溶液，11.66ml)及2-甲氧基苯乙醇(12.73ml)之溶液攪拌1小時，得到2-羥基-2-(2-甲氧基苯乙氧基)乙酸乙酯。藉由1H NMR偵側到形成2-羥基-2-(2-甲氧基苯乙氧基)乙酸乙酯且用冰浴冷卻反應混合物，用吡啶(48.4ml)、4-二甲基胺基吡啶(0.44g)及乙醯氯(12.85ml)處理。在+7℃下攪拌1小時後，添加庚烷(50m1)，且移除冰浴冷卻以使反應混合物達到周圍溫度，隨後過濾。用MTBE(3×50ml)洗滌濾液，且用NaHCO3(飽和水溶液)、水及NaCl(飽和水溶液)洗滌合併之溶劑，經Na2SO4脫水並過濾。蒸發有機物，添加甲苯并蒸發。蒸餾出(0毫巴-1毫巴/72℃-105℃)副產物及殘餘溶劑，且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中。添加矽膠及活性碳，且攪拌溶液10分鐘並過濾。蒸發有機物，得到2-乙醯氧基-2-(2-甲氧基苯乙氧基)乙酸乙酯(12.3g)，將其用於下一步驟中。
在-20℃下用AlCl3(5.5g)處理2-乙醯氧基-2-(2-甲氧基苯乙氧基)乙酸乙酯(12.3g)於二氯甲烷(415ml)中之溶液，且攪拌1小時。將AlCl3(5.5g)添加至溶液中且攪拌3.5小時，傾倒於冰水(400ml)中。應用分離方法A，隨後蒸餾(1-2毫巴/120-130℃)粗產物，得到5-甲氧基異唍-1-甲酸乙酯(5.1g)。
NaH(0.68g)、5-甲氧基異唍-1-甲酸乙酯(1g)及DMF(10ml)之混合物在冰浴溫度下攪拌2小時。添加碘甲烷(2.6ml)且在周圍溫度下攪拌混合物16小時。用分離方法A純化中間物5-甲氧基-1-甲基異唍-1-甲酸乙酯(0.7g)且使用合成方法A步驟3及分離方法D(乙醚)之程序合成標題化合物。(產量0.1g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 7.10(tr,1H),6.83(dd,2H),6.08(s,1H),3.85(m,2H),3.77(s,3H),3.44-3.70(br m,2 H),3.07-3.28(br s,2H),2.62(tr,2H),1.60(s,3H)。
實施例70：2-(5-甲氧基異硫代 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑
使用合成方法F之程序，由甲烷磺酸2-甲氧基苯乙酯(3.58g)製備標題化合物。使用分離方法E純化標題化合物。(產量60mg)。
1H NMR(CD3OD)δ ppm 7.11(t,1H),6.84(d,1H),6.73(d,1H),3.82(s,3H),3.46-3.66(m,4H),3.03-3.17(m,2H),2.75-2.87(m,2H)。
實施例71：2-((3R)-5-甲氧基-1,3-二甲基異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑
NaH(0.17g)、(3R)-5-甲氧基-3-甲基異唍-1-甲酸乙酯(0.3g)及DMF(7ml)之混合物在冰浴溫度下攪拌2小時。添加碘甲烷(0.7ml)且在周圍溫度下攪拌混合物16小時。用分離方法A純化中間物(3R)-5-甲氧基-1,3-二甲基異唍-1-甲酸乙酯(0.4g)且使用合成方法A步驟3及分離方法E(EtOAc/DCM/三乙胺10/20/1)之程序合成標題化合物。(產量0.3g)。
1H NMR(CDCl3)δ ppm 7.01-7.24(m,2H),6.71-6.76(m,1H),3.97-4.24(m,1 H),3.80-3.84(m,3H),3.37-3.77(br,3H),2.77-2.90(m,1H),2.32-2.42(m,1H),1.77(d,3H),1.35-1.41(m,3H),1.24-1.29(m,1H)。
實施例72：2-(5-(2,2,2-三氟乙基)異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑
步驟1：2-(2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)環氧乙烷
將溴-2-(2,2,2-三氟乙基)苯(0.5g)溶解於經脫氣之甲苯中且添加三丁基(乙烯基)錫(0.67mL)、Pd2(dba)3(0.096g)及三第三丁基膦(0.25mL，1M溶液)。將反應混合物加熱至40℃。4小時後，中止加熱且依序添加乙醚及戊烷之1：1溶液(10ml)、氟化鉀(1.0g)。攪拌混合物30分鐘，隨後經由矽膠墊過濾且在500毫巴真空下逐漸濃縮濾液。藉由管柱層析(乙醚-戊烷)純化蒸發殘餘物且藉由室內真空蒸餾濃縮含有產物之溶離份。將含有甲苯及所需苯乙烯產物之蒸發殘餘物(0.389g)溶解於二氯甲烷(12mL)中且添加3-氯過氧苯甲酸(0.70g)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜後，用二氯甲烷(20mL)稀釋且添加Na2SO3溶液(10mL，1M)。攪拌兩相混合物30分鐘且分離各相。用二氯甲烷(3×10mL)萃取水相。合併所有有機相，用飽和NaHCO3溶液洗滌，用Na2SO4脫水並濃縮(300毫巴壓力)。藉由分離方法E(乙醚-戊烷)純化蒸發殘餘物。(產量220mg)。
1H NMR(CDCl3)δ ppm 7.26-7.38(m,4H),4.01-4.07(m,1H),3.42-3.69(m,2H),3.17(dd,1H),2.69(dd,1H)。
步驟2：2-(2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)乙醇
向燒瓶中裝入Pd(0)EnCat 30 NP(0.136g，在使用之前用乙醇及乙酸乙酯洗滌)且依序添加2-(2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)環氧乙烷(0.110g)於乙酸乙酯(1.5mL)中之溶液、三乙胺(0.33mL)及甲酸(90μL)。在室溫下攪拌混合物26小時，隨後過濾。用乙酸乙酯洗滌沈澱物且濃縮濾 液。藉由分離方法E(乙酸乙酯-庚烷)純化蒸發殘餘物。(產量70mg)。
1H NMR(CDCl3)δ ppm 7.19-7.34(m,4H),3.87(td,2H),3.50(q,2H),2.96(t,2H)。
步驟3：2-(5-(2,2,2-三氟乙基)異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑
使用合成方法B之程序，由2-(2-(2,2,2-三氟乙基)苯基)乙醇(70mg)合成標題化合物。使用三氟化硼合二乙醚替代氯化鈦(IV)。(產量53mg)。
1H NMR(CD3OD)δ ppm 7.16-7.28(m,3H),5.40(s,0.1H，可交換質子)，4.23(ddd,1H),3.84(ddd,1H),3.46-3.66(m,5H),3.46-3.53(m,1H),2.99(ddd,1H),2.80(dt,1H)。
實施例73：2-((3R)-5-乙基-1,3-二甲基異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑
合成方法G
NaH(0.39g)、(3R)-5-乙基-3-甲基異唍-1-甲酸乙酯(0.6g)及DMF(7ml)之混合物在冰浴溫度下攪拌2小時。添加碘甲烷(1.5ml)且在周圍溫度下攪拌混合物16小時。用分離方法A純化中間物(3R)-5-乙基-1,3-二甲基異唍-1-甲酸乙酯(0.5g)且使用合成方法A步驟3及分離方法E(EtOAc/DCM/三乙胺10/20/1)之程序合成標題化合物。(產量0.06g)。
1H NMR(CDCl3)δ ppm 7.30-7.07(m,3H),4,89(br,1H),3.81-4.10(M,1H),2.47-2.77(m,4H),1.73-1.83(d,3 H),1.38(tr,3H),1.21(td 3H)。
實施例74：2-(5-甲基-3-(甲氧基甲基)異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑
藉由合成方法A，由3-(甲氧基甲基)-5-甲基異唍-1-甲酸乙酯(200mg)製備標題化合物且用分離方法D分離。(產量134mg)。
1H NMR(CD3OD)δ ppm 7.00-7.14(m,3 H),5.45(s,1 H),3.96(dd,1 H), 3.50-3.67(m,6 H),3.40-3.46(m,3 H),2.63-2.74(m,2 H),2.24(s,3H)。
實施例75：1-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)-5-甲基異 唍-7-醇氫溴酸鹽
將2-(7-甲氧基-5-甲基異唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑(實施例61，100mg)溶解於氫溴酸(1.5mL，47w-%水溶液)中且將混合物加熱至回流。5.5小時後，使混合物冷卻至室溫。蒸發溶劑且用乙醇濕磨蒸發殘餘物，得到標題化合物。(產量27mg)。
1H NMR(D2O)δ ppm 6.84(d,1 H),6.57(d,1 H),5.76(s,1 H),4.06(t,2 H),4.00(s,4 H),2.74(t,2 H),2.23(s,3 H)。
實施例76：1-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)-3-乙基異 唍-5-醇鹽酸鹽
步驟1：3-乙基-5-羥基異 唍-1-甲酸甲酯
向5-溴-3-乙基異唍-1-甲酸乙酯(500mg)及KOH(358mg)中之混合物中添加二(4.5ml)及水(1.5ml)。添加2-二第三丁基-丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三異丙基-1',1'-聯苯(38mg)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)及Pd2(dba)3(73mg)，接著在100℃下加熱混合物2.5小時。反應後，蒸發反應混合物至乾且直接用於下一步驟中。
將反應粗物質溶解於MeOH(15ml)中。添加氯三甲基矽烷(5.9ml)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。蒸發混合物至乾。藉由分離方法E純化標題化合物。(產量90mg)。
步驟2：1-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)-3-乙基異 唍-5-醇鹽酸鹽
將3-乙基-5-羥基異唍-1-甲酸甲酯(90mg)溶解於二氯甲烷(1mL)中且添加3,4-二氫-2H-哌喃(52μL)及吡啶鎓對甲苯磺酸鹽(9.6mg)。28小時後，再添加3,4-二氫-2H-哌喃(102μL)及吡啶鎓對甲苯磺酸鹽(10mg)且再攪拌混合物24小時。接著添加3,4-二氫-2H-哌喃(200μL) 且攪拌混合物隔夜，隨後用乙醚(5ml)稀釋且用飽和NaHCO3溶液洗滌。用Na2SO4使有機相脫水並濃縮。藉由管柱層析(乙酸乙酯-庚烷)純化蒸發殘餘物，得到37mg油狀物，使用合成方法A3使其轉化為2-(3-乙基-5-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)異唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑(13mg)。將此程序之粗產物溶解於甲醇(1ml)中且添加HCl之乙醚溶液(2M，39μL)。2.5小時後，濃縮反應混合物且將殘餘物溶解於水(10mL)中。用乙酸乙酯洗滌溶液且在冷凍乾燥器中濃縮水層，得到標題化合物。(產量6mg)。
1H NMR(DMSO-d 6)δ ppm 10.43(s,1.3H),9.92(s,0.45H)9.80(s,0.9H),7.03-7.14(m,1H),6.78-6.88(m,1H),6.58-6.70(m,1H),5.78(s,0.11H),5.75(s,0.61H),3.84-3.93(m,4H),3.61-3.74(m,1H),2.77(d,1H),2.28-2.44(m,1 H),1.53-1.76(m,2H),0.92-1.03(m,3H)。
實施例77：2-(5-甲氧基-3-(2,2,2-三氟乙基)甲基-異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑之對映異構體-2
步驟1：(R*)-4,4,4-三氟-1-(2-甲氧基苯基)丁-2-醇
在0℃下向4,4,4-三氟-1-(2-甲氧基苯基)丁-2-酮(6g，25.8mmol，如實施例52步驟1中所合成)於MeOH(100ml)中之溶液中添加NaBH4(1.47g，38.7mmol)且在室溫下攪拌1小時。接著用MeOH中止反應混合物並在減壓下濃縮，得到粗化合物。藉由分離方法A、E及H純化標題化合物。產量(1.7g)。利用Chiralpak 1A(4.6×250mm)5μ，己烷：2-PrOH：TFA(90：10：0.1)，1ml/min，對映異構體在t r =12.8min時出現。
步驟2：2-(5-甲氧基-3-(2,2,2-三氟乙基)甲基異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑之對映異構體-2
藉由合成方法G，由4,4,4-三氟-1-(2-甲氧基苯基)丁-2-醇之對映異構體-2(900mg)製備標題化合物且用分離方法E分離。(產量30mg)。
1H NMR(CD3OD)δ ppm 7.14-7.26(m,2 H),6.85(t,1 H),5.46 (s,1 H),4.06(dd,1 H),3.81-3.88(m,3 H),3.48-3.69(m,4 H),2.93(dd,1 H),2.45-2.70(m,2 H)。
實施例78：2-(1,5-二甲基異硫代 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑
分別使用1,5-二甲基異硫代唍-1-甲酸乙酯及合成方法A步驟3及分離方法D(乙醚)、E(EtOAc/DCM/三乙胺10/18/1)及D(乙醚/庚烷)合成標題化合物。(產量0.06g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 7.04(m,3H),5.91(s,1H),3.45-3.70(br,2H),3.18-3.30(br,2H),3.03-3.12(m,1H),2.92-2.81(m,3H),2.20(s,3H),1.77(s,3H)。
實施例79：2-(5-(三氟甲氧基)異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽
使用合成方法B(使用三氟化硼合二乙醚替代氯化鈦(IV)且僅將1/3之中間物5-(三氟甲氧基)異唍-1-甲酸乙酯用於最後一步中)之程序，由1-(2-(2-(三氟甲氧基)苯基)乙醇(2.2g)製備標題化合物。使用鹽形成方法A(含HCl之Et2O及DCM作為溶劑)使所獲得之鹼轉化鹽酸鹽(產量192mg)。
1H NMR(DMSO-d 6)δ ppm 10.64(s,2 H),7.27-7.56(m,3 H),5.94(s,1 H),4.17(dt,1 H),3.83-3.96(m,1 H),3.90(br.s,4 H),2.75-2.99(m,2 H)。
實施例80：2-(3-乙基異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽之對映異構體-1
用分離方法L，由實施例8之化合物(500mg)製備標題化合物，較快洗提對映異構體(138mg)。
1H NMR(CD3OD)δ ppm 7.26(d,2 H),7.06(t,1 H),5.76(s,1 H),4.14-4.25(m,1 H),3.89-4.02(m,5 H),2.79-3.02(m,2 H),2.68(q,2 H), 1.22(t,3 H)。
實施例81：2-(3-(2-氟乙基)-5-甲基異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽
步驟1：1-(2-(苯甲氧基)戊-4-烯基)-2-甲基苯
向NaH(4.9g，127.8mmol)於THF(150ml)中之懸浮液中添加在0℃下攪拌30分鐘之1-鄰甲苯基戊-4-烯-2-醇(15g於THF中，85.22mmol)。接著在0℃下添加苯甲基溴化物(17.85g，102.2mmol)，接著室溫攪拌反應混合物16小時。接著用經冰冷之H2O中止並在減壓下濃縮，得到粗化合物。藉由分離方法-A及E分離標題化合物。(產量13.0g)。
步驟2：3-(苯甲氧基)-4-鄰甲苯基丁醛
在-78℃下向1-(2-(苯甲氧基)戊-4-烯基)-2-甲基苯(5.0g，18.72mmol)於DCM(100ml中)之溶液中通入O3氣持續3小時。在-78℃下用TEA(5ml)中止反應混合物，且室溫攪拌5小時。藉由分離方法A及E純化標題化合物。(產量2.0g)。
步驟3：3-(苯甲氧基)-4-鄰甲苯基丁-1-醇
在0℃下向3-(苯甲氧基)-4-鄰甲苯基丁醛(4.0g，14.81mmol)於MeOH(50ml)中之溶液中添加NaBH4(1.13g，29.62mmol)且在室溫下攪拌2小時。用水中止反應混合物並在減壓下濃縮，得到粗化合物。藉由分離方法A及E純化標題化合物。(產量3.0g)。
步驟4：1-(2-(苯甲氧基)-4-氟丁基)-2-甲基苯
在0℃下向3-(苯甲氧基)-4-鄰甲苯基丁-1-醇(3.0g，11.11mmol)於DCM(50ml)中之溶液中添加DAST(2.9ml，22.22mmol)且在室溫下攪拌5小時。接著冷卻至0℃且用NH4Cl(10ml)中止。藉由分離方法A及E純化標題化合物。(產量1.5g)。
步驟5：4-氟-1-鄰甲苯基丁-2-醇
在氮氣下向1-(2-(苯甲氧基)-4-氟丁基)-2-甲基苯(3.0g，11.03mmol)於MeOH(50ml)中之溶液中添加10%Pd/C(0.3g)且在40psi下攪拌5小時。經由矽藻土過濾反應混合物並在減壓下濃縮，得到粗化合物。藉由分離方法E純化標題化合物。(產量1,5g)。
步驟6：3-(2-氟乙基)-5-甲基異 烷-1-甲酸乙酯
藉由合成方法A，由4-氟-1-鄰甲苯基丁-2-醇(3.0g，16.48mmol)製備標題化合物且藉由分離方法A及E純化(產量1.0g)。
步驟7：2-(3-(2-氟乙基)-5-甲基異 烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽
藉由合成方法A及鹽形成方法A，由3-(2-氟乙基)-5-甲基異烷-1-甲酸酯(200mg)製備標題化合物且用分離方法D分離。(產量50mg)。
1H NMR(CD3OD)δ ppm 7.15-7.34(m,2 H),7.01-7.12(m,1 H),5.83(s,1 H),4.53-4.81(m,2 H),3.94-4.10(m,5 H),2.30(s,3H),2.79-2.94(m,1 H),2.59-2.79(m,1 H),1.98-2.27(m,2 H)。
實施例82：2-(5-甲氧基異 烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑之對映異構體
用分離方法L，由實施例17之化合物(160mg)製備標題化合物，較快洗提對映異構體(77mg)。
1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 10.54(br.s,2H),7.27(t,1 H),6.99(d,1 H),6.85(d,1 H),5.83(br.s.,1 H),4.10-4.17(m,1 H),3.87(br.s,4 H)3.82-3.86(m,1 H),3.81(s,3H),2.65-2.81(m,2H)。
實施例83：2-(5-溴-3-(2,2,2-三氟乙基)異 烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽之對映異構體-2
藉由合成方法B，由乙基1-(2-溴苯基)-4,4,4-三氟丁-2-醇之對 映異構體-2(500mg，實施例68、步驟2)製備標題化合物且用分離方法E分離。使用鹽形成方法A(含HCl之Et2O及DCM作為溶劑)使所獲得之鹼轉化鹽酸鹽(產量290mg)。
1H NMR(DMSO-d 6)δ ppm 10.61(br.s.,1.24 H),10.50(br.s,0.76 H),7.61-7.79(重疊的多重峰，1 H),7.21-7.39(重疊的多重峰，2 H),5.98(br.s,0.62 H),5.97(bs.s,0.38 H),4.24(dd,1 H),3.83-3.95(m,4 H),2.60-3.08(m,4 H)。
實施例84：2-(3-(2,2-二氟乙基)-5-甲基異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽
步驟1：1-(2-(苯甲氧基)-4,4-二氟丁基)-2-甲基苯
在0℃下向3-(苯甲氧基)-4-鄰甲苯基丁-1-醇(10g，37.04mmol，實施例81，步驟3)於DCM(100ml)中之溶液中添加DAST(10ml，Wt/V)且在室溫下攪拌5小時。接著冷卻至0℃且用NH4Cl(50ml)中止。藉由分離方法A及E純化標題化合物。(產量7.0g)。
步驟2：4,4-二氟-1-鄰甲苯基丁-2-醇
在氮氣下向1-(2-(苯甲氧基)-4,4-二氟丁基)-2-甲基苯(10g，34.48mmol)於MeOH(150ml)中之溶液中添加10% Pd/C(1.0g)且在40psi下攪拌5小時。經由矽藻土過濾反應混合物並在減壓下濃縮，得到粗化合物。藉由分離方法E純化標題化合物。(產量6.0g)。
步驟3：3-(2,2-二氟乙基)-5-甲基異 唍-1-甲酸乙酯
藉由合成方法A，由4,4-二氟-1-鄰甲苯基丁-2-醇(5.0g，25.0mmol)製備標題化合物且藉由分離方法A及E純化。(產量1.5g)。
步驟4：2-(3-(2,2-二氟乙基)-5-甲基異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽
藉由合成方法A及鹽形成方法A，由3-(2,2-二氟乙基)-5-甲 基異唍-1-甲酸乙酯(200mg)製備標題化合物，且用分離方法D分離。(產量130mg)。
1H NMR(CD3OD)δ ppm 7.15-7.31(m,2 H),7.05(d,1 H),6.03-6.30(m,1 H),5.83(s,1 H),4.09(ddd,1 H),3.96-4.04(m,4 H),2.86(dd,1 H),2.73(dd,1 H),2.19-2.40(m,5 H)。
實施例85：2-(7-甲氧基-3,5-二甲基異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑
在-78℃下用正丁基鋰(2.5M庚烷溶液，8.8ml)處理2-溴-5-甲氧基甲苯(2g)與THF(10ml)之混合物，且攪拌15分鐘，隨後添加含環丙烷(0.9ml)之THF(5ml)。在-78℃下攪拌30分鐘後，使反應混合物達到周圍溫度，且分別用分離方法A及E(EtOAc/庚烷)純化中間物1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)丙-2-醇。在冰浴溫度下攪拌2,2-二乙氧基乙酸乙酯(0.6ml)、1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)丙-2-醇(0.5g)及DCE(4ml)之混合物，且添加三氟化硼合二乙醚(0.7ml)，隨後回流4小時。分別用分離方法B及E(乙酸乙酯/庚烷)純化中間物7-甲氧基-3,5-二甲基異唍-1-甲酸乙酯(0.05g)。使用合成方法A步驟3及分離方法D(乙醚/庚烷)之程序，合成標題化合物。(產量0.01g)。
1H NMR(CDCl3)δ ppm 6.74(dd,2H),5.45(d,1h),3.83-3.92(m,1H),3.75(d,3H),3.40-3.71(br,3H),2.368-2.68(m,2H),2.2(s,3H),1.37(dd,3H)。
實施例86：2-((3)-5-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽之對映異構體-2
步驟1：(4,4,4-三氟-1-鄰甲苯基丁-2-醇之對映異構體
在0℃下向4,4,4-三氟-1-鄰甲苯基丁-2-酮(7.0g，32.4mmol，實施例52步驟1)於MeOH(150ml)中之溶液中添加NaBH4(1.84g，48.6 mmol)且在室溫下攪拌1小時。接著用MeOH中止反應混合物並在減壓下濃縮，得到粗化合物。藉由分離方法A、E及H純化標題化合物。產量(1.4g)。利用Chiralcel OD-H(4.6×250mm)5μ，己烷：2-PrOH：TFA(90：10：0.1)，1ml/min，對映異構體在t r =7.0min時出現。
步驟2：2-((3)-5-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽之對映異構體-2
如實施例52中，由4,4,4-三氟-1-鄰甲苯基丁-2-醇之對映異構體-2(1.19g)合成標題化合物且根據鹽形成方法A轉化為鹽酸鹽。(產量74mg)。
1H NMR(DMSO-d 6)δ ppm 10.52(br s,1.5H),10.13(br.s,2H),7.16-7.29(m,2H),7.05-7.13(m,1H),5.93(s,0.75H),5.89(s,0.22H),4.14-4.28(m,1H),3.83-3.93(m,4H),2.61-2.91(m,4H),2.23(s,3H)。
實施例87：2-(5-(甲硫基)異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑
步驟1：3,4-二氫-5-(甲硫基)-1H-異 唏-1-甲酸乙酯
在微波照射下將5-溴異唍-1-甲酸乙酯(合成方法A1及A2，0.5g，1.75mmol)、NaSMe(0.18，3.3mmol)及CuBr(0.435g，1.8mmol)於DMF(10ml)中之溶液加熱至90℃維持15分鐘。藉由分離方法D及E純化標題化合物。(產量100mg)。
步驟2：2-(5-(甲硫基)異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑
藉由合成方法A，由5-(甲硫基)異唍-1-甲酸乙酯(490mg)製備標題化合物且用分離方法G分離。(產量380mg)。
1H NMR(CDCl3)δ ppm 7.17-7.22(m,2 H),7.08-7.13(m,1 H),5.44(s,1 H),4.24(ddd,1 H),3.89(ddd,1 H),3.45-3.82(m,4 H),2.70-2.93(m,2 H),2.46(s,3 H)。
實施例88：2-((3)-5-溴-3-丙基異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑 鹽酸鹽之對映異構體-2
步驟1：1-(2-溴苯基)戊-2-醇之對映異構體-2
在0℃下向2-(2-溴苯基)乙醛(16g，80.8mmol)於THF(100ml)中之溶液中添加溴化丙基鎂(48ml(2.0M)THF溶液)，97mmol)，接著在室溫下攪拌5小時。用氯化銨中止反應混合物，接著藉由分離方法A、E及H純化標題化合物。(產量740mg)。利用Chiralcel OD-H(4.6×250mm)5μ，己烷：2-PrOH：TFA(90：10：0.1)，1ml/min，對映異構體-2在t r =5.70min時出現。
步驟2：2-((3)-5-溴-3-丙基異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽之對映異構體
使用合成方法B及鹽形成方法A之程序，由1-(2-溴苯基)戊-2-醇之對映異構體-2(1.0g)合成標題化合物。(產量510mg)。使用三氟化硼合二乙醚替代氯化鈦(IV)。
1H NMR(DMSO-d 6)δ ppm 10.73(br s,1.8H),10.16(br s,0.1H),7.70-7-63(m,1H),7.21-7.34(m,2H),5.92(brs,1H),3.78-3.94(m,5H),2.78-2.88(m,1H),2.61(dd,1H),1.59-1.72(m,2H),1.35-1.57(m,2H),0.93(m,3H)。
實施例89：2-(-3-(2,2-二氟乙基)-5-甲基異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽之對映異構體-2
步驟1：1-(2-(苯甲氧基)-4,4-二氟丁基)-2-甲基苯之對映異構體
用分離方法H(滯留時間8.6min，1ml/min，Chiralcel OJ-H，4.6×250mm，90：10：0.1己烷：iPrOH：TFA)將外消旋1-(2-(苯甲氧基)-4,4-二氟丁基)-2-甲基苯(實施例84，步驟2)分離為對映異構體(產量4.0g)。
步驟2：2-(-3-(2,2-二氟乙基)-5-甲基異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽之對映異構體-2
使用合成方法A3及鹽形成方法A之程序，由(3)-3-(2,2-二氟乙基)-5-甲基異唍-1-甲酸乙酯之對映異構體-2(250mg)合成標題化合物。(產量100mg)。
1H NMR(DMSO-d 6)δ ppm 10.67(s,2 H),7.09-7.23(m,3 H),6.14-6-45(tt,1 H),5.93(s,1H),3.97-4.08(m,1 H),3.85-3.92(m,4 H),2.81(dd,1 H),2.63-2.74(m,1 H),2.24-2.37(m,2H),2.23(s,3H)。
實施例90：2-(5-(二氟甲氧基)異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽
使用合成方法A3及鹽形成方法A之程序，由5-(二氟甲氧基)異唍-1-甲酸乙酯(220mg)合成標題化合物。(產量180mg)。
1H NMR(DMSO-d 6)δ ppm 10.41(s,2 H),7.38(t,1 H),7.27(t,1H),7.22(d,1 H),7.15(d,1 H),5.85(s,1 H),4.14(td,1 H),3.83-3.95(m,5 H),2.72-2.90(m,2 H)。
實施例91：2-((3R)-3-乙基-5-甲氧基異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑
藉由合成方法E(用2-二第三丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯，回流)及A，由(R)-5-溴-3-乙基異唍-1-甲酸乙酯(700mg)製備標題化合物。C-O偶合反應(E)得到自由酸，將其進一步甲基化，隨後進行最後反應步驟(合成方法A)。藉由濃縮反應混合物來獲得標題化合物。(產量169mg)。
1H NMR(CD3OD)δ ppm 7.00-7.22(m,1 H),6.76-6.85(m,2 H),5.38(s,1 H),3.82(s,3 H),3.45-3.71(m,4 H),2.82(dd,1 H),2.41(dd,1 H),1.53-1.81(m,2 H),0.95-1.12(m,3H)。
實施例92：2-(5-氯異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽之對映異構體-1
用分離方法L，由實施例8之化合物(500mg)製備標題化合物，較快洗提對映異構體(43mg)。
1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 10.50(br.s,2H),7.51(d,1 H),7.35(t,1 H),7.25(d,1 H),5.86(br.s.,1 H),4.13-4.22(m,1 H),3.83-3.99(m,5 H),2.78-2.96(m,2 H)。
實施例93：2-((3R)-5-(二氟甲氧基)-3-甲基異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽
步驟1：(R)-1-(2-溴苯基)丙-2-醇
在0℃下向1-(2-溴苯基)丙烷-2-酮(30g，140mmol)於MeOH(100ml)中之溶液中添加NaBH4(6.09g，210mmol)且在室溫下攪拌2小時。用水中止反應混合物並在減壓下濃縮，得到粗化合物。藉由分離方法A、E及M純化標題化合物(產量28.0g)。利用Chiralcel OD-H(4.6×250mm)5μ，己烷：2-PrOH：TFA(90：5：0.1)，1ml/min，對映異構體-1在t r =7.86min時出現。
步驟2：(3R)-5-溴-3-甲基異 唍-1-甲酸乙酯
藉由合成方法A1及A2，由R-2-(2-溴苯基)製備標題化合物且藉由分離方法A及E純化。(產量2.0g)
步驟3：(3R)-5-羥基-3-甲基異 唍-1-甲酸乙酯
在室溫下向(3R)-5溴-3-甲基異唍-1-甲酸乙酯(2.0g，5.95mmol)於二(50ml)及水(10ml)中之溶液中添加KOH(1.37g，35.7mmol)、四甲基二第三丁基XPhos(0.28g，0.06mmol)及Pd2(dba)3(0.06g，0.06mmol)。接著用N2使反應混合物脫氣三次且在100℃下攪拌16小時。用MeOH中止反應混合物並在減壓下濃縮，得到粗化合物。將粗物質溶解於EtOH(80ml)中，添加H2SO4(1.0ml)，接著在80℃下攪拌5小時。藉由蒸發移除溶劑，得到粗化合物。藉由分離方法A及E純化標題化合物。(產量100mg)。
步驟4：(3R*)-5-(二氟甲氧基)-3-甲基異 唍-1-甲酸乙酯
向(3R)-5溴-3-甲基異唍-1-甲酸乙酯(0.25g，1.05mmol)於DMF(5.0ml)中之溶液中添加K2CO3(0.184g，1.35mmol)。接著在室溫下用二氟單氯-甲烷氣體淨化2小時且在50℃下攪拌4小時。用水中止反應混合物。藉由分離方法A及E純化標題化合物。(產量40mg)。利用Chiralcel OD-H(4.6×250mm)5μ，己烷：2-PrOH：TFA(90：5：0.1)，1ml/min，在t r =4.71min時出現對映異構體-1(亦即(R))。
步驟5：2-((3R)-5-(二氟甲氧基)-3-甲基異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽
使用合成方法A3及鹽形成方法A之程序，由(3R)-5-(二氟甲氧基)-3-甲基異唍-1-甲酸乙酯(250mg)合成標題化合物。(產量200mg)。
1H NMR(DMSO-d 6)δ ppm 10.81(s,1.75H),10.22(s,0.14H),7.36(t,1H),7.29(t,1H),7.17-7.23(m,2H),5.98(s,0.07 H),5.96(s,0.88 H),3.84-4.00(m,5H，與H2O信號重疊)，2.81-2.92(m,1H),2.57(dd,0.89H),2.45(dd,0.09H),1.36(d,2.65H),1.33(d,0.29H)。
實施例94：2-(5-溴-3-乙基異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑之對映異構體
步驟1：1-(2-溴苯基)丁-2-醇之對映異構體
在0℃下向2-(2-溴苯基)乙醛(15g，75.37mmol)於THF(100ml)中之溶液中添加溴化丙基鎂(1.0M THF溶液)(15.13g，113.6mmol)，接著在室溫下攪拌3小時。用氯化銨中止反應混合物，接著藉由分離方法A、E及M純化標題化合物。(產量7.0g)。利用Chiralcel OJH(4.6×250mm)5μ，己烷：乙醇(98：02)，1ml/min，對映異構體在t r =13.6min時對映異構體。
步驟2：2-(-5-溴-3-乙基異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑之對映異構體
藉由合成方法A，由3-(2,2-二氟乙基)-5-甲基異唍-1-甲酸乙酯之對映異構體(500mg)製備標題化合物且用分離方法E分離。(產量470mg)。
1H NMR(CD3OD)δ ppm 7.44-7.58(m,1 H),7.24(d,1 H),7.00-7.16(m,1 H),5.39(s,1 H),3.49-3.73(m,5 H),2.82-2.90(m,1 H),2.42-2.64(m,1 H),1.54-1.82(m,2 H),0.92-1.12(m,3 H)。
實施例95：2-(5-氯異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽之對映異構體-1
用分離方法L，由實施例2(130mg)製備標題化合物，較快洗提對映異構體(28mg)。
1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 10.44(br.s.,2 H),7.61-7.77(m,1 H),7.17-7.34(m,2 H),5.85(br.s.,1 H),4.08-4.22(m,1 H),3.81-4.03(m,5 H),2.70-2.93(m,2 H)。
實施例96：2-(3-乙基異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑之對映異構體-2
用分離方法L，由實施例8之化合物(500mg)製備標題化合物，較慢洗提對映異構體(110mg)。
1H NMR(CD3OD)δ ppm 7.26(d,2 H),7.06(t,1 H),5.76(s,1 H),4.14-4.25(m,1 H),3.89-4.02(m,5 H),2.79-3.02(m,2 H),2.68(q,2 H),1.22(t,3 H)。
實施例97：2-(5-甲氧基異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽之對映異構體-2
用分離方法L，由實施例17之化合物(160mg)製備標題化合物，較慢洗提對映異構體(77mg)。
1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 10.45(br.s,2H),7.27(t,1 H),6.99 (d,1 H),6.83(d,1 H),5.81(br.s.,1 H),4.10-4.17(m,1 H),3.87(br.s,4 H)3.82-3.86(m,1 H),3.81(s,3H),2.65-2.80(m,2 H)。
實施例98：2-(1-甲基-1,3-二氫苯并[de]異 唏-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑
在冰浴溫度下攪拌NaH(0.18g)、1,3-二氫苯并[de]異唏-1-甲酸甲酯(0.5g)及DMF(2ml)、甲苯(2ml)及THF(6ml)之混合物。添加碘甲烷(0.7ml)且在周圍溫度下攪拌混合物3小時。用分離方法A及E(EtOAc/庚烷)純化中間物1-甲基-1,3-二氫苯并[de]異唏-1-甲酸甲酯(0.3g)，且使用合成方法A步驟3及分離方法E(EtOAc/DCM/三乙胺10/20/1)之程序合成標題化合物。(產量0.1g)。
1H NMR(CDCl3)δ ppm 7.77(td,2H),7.41-7.53(m,3H),7.21(dd,1H),5.14(q,2H),4.92(br,1H),3.14-4.19(br,4H),1.90(s,3H)。
實施例99：2-(5-(二氟甲基)異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽
步驟1：5-(二氟甲基)異 唍-1-甲酸乙酯
向5-甲醯基異唍-1-甲酸乙酯(200mg)於二氯甲烷(1mL)中之溶液中添加三氟化二乙基胺基硫(275mg)且在室溫下攪拌溶液22小時。蒸發溶劑且藉由分離方法E(EtOAc-庚烷)純化粗產物。(產量153mg)。
1H NMR(CDCl3)δ ppm 7.53(d,1H),7.46(d,1H),7.24-7.33(m,1H),6.72(t,1H),5.36(s,1H),4.21-4.38(m,3H),4.01-4.11(m,1H),2.90-3.06(m,2H),1.32(t,3H)。
步驟2：2-(5-(二氟甲基)異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽
使用合成方法A3及鹽形成方法A之程序，由5-(二氟甲基)異唍-1-甲酸乙酯(153mg)合成標題化合物(產量87mg)。
1H NMR(DMSO-d 6)δ ppm 10.51(br.s,2H),7.58(t,1H),7.42-7.48(m,2H),7.21(t,1H),5.93(s,1H),4.11-4.20(m,1H),3.82-3.94(m,5H),2.87-3.11(m,2H)。
實施例100：2-(5-氯異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽之對映異構體-2
用分離方法L，由實施例8之化合物(500mg)製備標題化合物，較慢洗提對映異構體(40mg)。
1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 10.50(br.s,2H),7.51(d,1 H),7.35(t,1 H),7.25(d,1 H),5.86(br.s.,1 H),4.13-4.22(m,1 H),3.83-3.99(m,5 H),2.78-2.96(m,2 H)
實施例101：2-(5-溴異 唍-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽之對映異構體-2
用分離方法L，由實施例2之化合物(130mg)製備標題化合物，較慢洗提對映異構體(22mg)。
1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 10.44(br.s.,2 H),7.61-7.77(m,1 H),7.17-7.34(m,2 H),5.85(br.s.,1 H),4.08-4.22(m,1 H),3.81-4.03(m,5 H),2.70-2.93(m,2 H)。
實施例102：2-(1,3-二氫苯并[de]異 唏-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽
在0℃下向1,3-二氫苯并[de]異唏-1-醇(100mg)於乙腈(3mL)中之溶液中添加碘化鋅(II)(86mg)且在0℃下攪拌懸浮液10分鐘。添加氰化三甲基矽烷基(672μL)且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加飽和NaHCO3溶液(10mL)且用乙酸乙酯(2×15mL)萃取混合物。用鹽水洗滌合併之有機相且用Na2SO4脫水。蒸發溶劑，得到110mg 1,3-二氫苯并[de]異唏-1-甲腈，將其與乙二胺單對甲苯磺酸鹽(157mg)混合且將混合物 加熱至200℃。3小時後，使反應混合物冷卻至室溫且加入二氯甲烷(10ml)與NaHCO3水溶液(1：1飽和溶液/水)之混合物。分離各相且用二氯甲烷(5mL)萃取水相。用Na2SO4使合併之有機相脫水並濃縮。藉由分離方法E(NH3水溶液-MeOH-二氯甲烷)純化蒸發殘餘物。使用鹽形成方法A使所獲得之2-(1,3-二氫苯并[de]異唏-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑轉化為標題化合物。
1H NMR(DMSO-d 6)δ ppm 10.56(s,2H),7.99(d,1H),7.91(d,1H),7.53-7.62(m,2H),7.41(d,2H),6.25(s,1H),5.22(AB q,2H),3.90-4.05(m,4H)。
實施例103：2-(1-甲基-1,3-二氫苯并[de]異 唏-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑之對映異構體
用分離方法H，由實施例98之化合物(1.2g)製備標題化合物，較慢洗提對映異構體(10mg)。
1H NMR(CDOD3)δ ppm 7.81(dd,1H),7.77(d,1H),7.41-7.53(m,3H),7.24(dd,1H),5.14(s,2H),4.76-4.84(m,4H，甲醇),1.85(s,3H)。
實施例104：2-(3-甲基-1,3-二氫苯并[de]異 唏-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽
在-78℃下經25分鐘向3-甲基苯并[de]異唏-1(3H)-酮(1.38g)於二氯甲烷(34mL)中之溶液中添加氫化二異丁基鋁(10.5mL，20%甲苯溶液)。2小時後，添加10%檸檬酸水溶液(20mL)且在室溫下攪拌混合物25分鐘。向所得懸浮液中添加水(20mL)及二氯甲烷(20mL)且分離各層。用乙酸乙酯(2×20mL)萃取水相且用鹽水洗滌合併之有機相，用Na2SO4脫水並濃縮。藉由用庚烷濕磨來純化在冷凍器中凝固之蒸發殘餘物。將所獲得之3-甲基-1,3-二氫苯并[de]異唏-1-醇(0.92g，非對映異構體之混合物)溶解於二氯甲烷(16mL)中且冷卻至0℃。依序添加氰化三甲基矽烷(1.71mL)、隨後三氟化硼合三乙醚(1.14mL)。1.5小時後，添加飽和 NaHCO3溶液(10mL)且用二氯甲烷萃取混合物。用鹽水洗滌合併之有機相，脫水(Na2SO4)並濃縮。藉由用庚烷濕磨來純化蒸發殘餘物，得到0.68g 3-甲基-1,3-二氫苯并[de]異唏-1-甲腈(非對映異構體之混合物)。
將3-甲基-1,3-二氫苯并[de]異唏-1-甲腈(100mg)與乙二胺單對甲苯磺酸鹽(111mg)混合且將混合物加熱至200℃。3小時後，使反應物冷卻至室溫。藉由管柱層析，用中性氧化鋁(乙酸乙酯-庚烷)純化混合物，得到11mg 2-(3-甲基-1,3-二氫苯并[de]異唏-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑，使用鹽形成方法A使其轉化為標題化合物。(產量10mg)
1H NMR(DMSO-d 6)δ ppm 10.76(s,1H),10.25(s,0.5 H),7.88-8.05(m,2H),7.52-7.66(m,2H),7.30-7.52(m,2H),6.30(s,0.3H),6.27(s,0.6H),5.35(q,0.6H),3.92(q,0.3H),3.86-4.08(m,4H),1.74(d,2H),1.66(d,1H)。
實施例105：2-(3-乙基-1,3-二氫苯并[de]異 唏-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽
在-78℃下向3-乙基苯并[de]異唏-1(3H)-酮(0.55g)於二氯甲烷(7mL)中之溶液中添加氫化二異丁基鋁(2.19mL，20%甲苯溶液)。3小時後，添加10%檸檬酸水溶液(10mL)且在室溫下攪拌混合物15分鐘。分離各相且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水相。用鹽水洗滌合併之有機相，用Na2SO4脫水並濃縮。藉由管柱層析(乙酸乙酯-庚烷)純化蒸發殘餘物，得到3-乙基-1,3-二氫苯并[de]異唏-1-醇(0.22g，非對映異構體之混合物)，將其溶解於二氯甲烷(5mL)中。使溶液冷卻至0℃且依序添加氰化三甲基矽烷(0.39mL)、三氟化硼合三乙醚(0.26mL)。2.5小時後，添加飽和NaHCO3溶液(10mL)且用二氯甲烷萃取混合物。用鹽水洗滌合併之有機相，脫水(Na2SO4)並濃縮。將含有3-乙基-1,3-二氫苯并[de]異唏-1-甲腈之非對映異構體混合物的蒸發殘餘物(170mg)與二(2mL)混合且添加10% NaOH水溶液(1.6mL)並將混合物加熱至回流。13小時後，使反應混合物冷卻 至室溫且添加水(10mL)及二氯甲烷(10ml)。用4M HCl酸化水相且用EtOAc(3×10mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，用Na2SO4脫水並濃縮。使用合成方法A2及A3以及A3中之分離方法E，使含有3-乙基-1,3-二氫苯并[de]異烯-1-甲酸之蒸發殘餘物(80mg)變成標題化合物。使用鹽形成方法A使所獲得之2-(3-乙基-1,3-二氫苯并[de]異烯-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑轉化為標題化合物。(產量5.7mg)
1H NMR(DMSO-d 6)δ ppm 10.73(br s,0.9H),10.42(br s,0.7H),7.99(dd,1H),7.92(dd,1H),7.53-7.63(m,2H),7.31-7.50(m,2H),6.28(s,0.4H),6.24(s,0.5H),5.18-5.23(m,0.5H),5.12(t,0.4H),3.90-4.08(m,4H),2.31-2.43(m,0.5H),1.92-2.24(m,1.4H),1.01-1.12(m,3H)。
實施例106：2-(5-溴-1-甲基異 烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑之對映異構體
用分離方法H，由實施例11之化合物(400mg)製備標題化合物，較快洗提對映異構體(160mg)。
1H NMR(DMSO-d6)δ ppm 7.49(dd,1H),7.31(dd,1H),7.11(dd,1H),6.24(s,H),3.79-3.98(m,2H),3.41-3.71(br.s.,2H),3.10-3.73(br.s.,2H),1.62(s,3H)
如上文已提及，式I化合物顯示受關注之藥理學性質，亦即其對腎上腺素激導性α 2受體、尤其對α 2A受體展現促效活性。利用下文所呈現之藥理學測試說明該活性。根據文獻(Lehtimäki等人，Eur.J.Pharmacol. 2008,599,65-71)中所述之程序，針對腎上腺素激導性α 2受體活性篩選本發明之說明性實例。結果展示於表1中。根據文獻方法(Di等人，Int.J.Pharmaceutics, 2006,317,54-60)，用低溫保存之肝細胞量測代謝穩定性。
式I化合物對腎上腺素激導性α 2受體、尤其對α 2A受體展現促效活性。因此，本發明提供用作醫藥品之化合物。亦提供用於治療α 2A促效劑(例如α 2A促效劑)顯示適用之病症、病狀或疾病的化合物。此外，提供一種用於治療α 2促效劑(例如α 2A促效劑)顯示適用之病症、病狀或疾病的方法。在該方法中，將有效量之至少一種式I化合物投予需要該治療之哺乳動物，諸如人類。亦提供式I化合物之用途，係用於製造供治療α 2促效劑(例如α 2A促效劑)顯示適用之病症、病狀或疾病的醫藥品。
在本發明之一個具體實例中，α 2促效劑(例如α 2A促效劑)顯示適用之上述病症、病狀或疾病為譫妄、機能亢進性譫妄、失眠、ADHD、苯并二氮呯或酒精或類鴉片或菸草戒斷、早洩、高血壓、心動過速、腿不寧症候群、肌肉痙攣、潮熱、焦慮症、創傷後壓力症、疼痛、慢性骨盆疼痛症候群、突發性癌痛或需要鎮靜或止痛之病狀；例如機能亢進性譫妄或失眠。
本發明亦提供用作鎮靜劑或止痛劑之式I化合物。
本發明之化合物可例如藉助於任何醫藥調配物經腸、局部或非經腸投予，該醫藥調配物適用於該投藥且包含醫藥學上可接受且有效量 之至少一種式I活性化合物以及此項技術中已知之醫藥學上可接受之稀釋劑、載劑及/或賦形劑。該等醫藥調配物之製造已為此項技術所知。
給予需要治療之個體的治療劑量將視所投予之化合物、所治療個體之物種、年齡及性別，所治療之特定病狀，以及投藥途徑及方法而變化，且容易由熟習此項技術者判定。因此，對於成年哺乳動物而言，經口投藥之典型劑量為每天10ng/kg至10mg/kg且非經腸投藥之典型劑量為1ng/kg至10mg/kg。
本發明之化合物按原樣或與一或多種其他活性成分(各自呈其自身組成物或一些或所有活性成分組合為單一組成物)及/或適合之醫藥賦形劑組合來給予個體。適合之醫藥賦形劑包括常用之賦形劑及調配助劑，諸如填充劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、溶劑、成膠劑、乳化劑、穩定劑、著色劑及/或防腐劑。
使用通常已知之藥物製造方法將本發明之化合物調配為劑型。該等劑型可為例如錠劑、膠囊、顆粒、栓劑、乳液、懸浮液或溶液。視投藥途徑及草本製劑形式而定，調配物中活性成分之量可典型地在0.01重量%與100重量%之間變化。
熟習此項技術者應瞭解，可在不脫離本發明概念之情況下對本文所述之具體實例進行修改。熟習此項技術者亦應瞭解，本發明不限於所揭示之特定具體實例，而且意欲涵蓋屬於本發明之範疇內的具體實例之修改。

Claims (21)

  1. 一種式I化合物，
    Figure TWI620746B_C0001
    其中X為O或S；R1為羥基、鹵素、(C1-C6)烷基、鹵基(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、環(C3-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵基(C1-C6)烷氧基、羥基(C1-C6)烷基、氰基、(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基、羥基(C1-C2)烷氧基、鹵基(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基、鹵基(C1-C2)烷氧基-鹵基(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基-鹵基(C1-C2)烷氧基、羧基、(C1-C3)烷基-(C=O)-、(C1-C3)烷氧基-(C=O)-、鹵基(C1-C3)烷基-(C=O)-、鹵基(C1-C3)烷氧基-(C=O)-、(R6)2N-(C1-C2)烷基、(R6)2N-(C=O)-、(C1-C6)烷基-S-、R6-(O=S)-、R6-(O=S=O)-、(R6)2N-(O=S=O)-、苯基、苯基-O-、雜芳基、雜芳基-O-或雜芳基(C1-C2)烷基；R2為H、羥基、側氧基、氟、(C1-C6)烷基、鹵基(C1-C6)烷基、環(C3-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵基(C1-C6)烷氧基或氰基；R3為H、(C1-C6)烷基、鹵基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或環(C3-C6)烷基；R4為H、氟、(C1-C2)烷基或鹵基(C1-C2)烷基；R5為H、羥基、鹵素、(C1-C6)烷基、鹵基(C1-C2)烷基、環(C3-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵基(C1-C6)烷氧基、苯基或雜芳基；且R6在每次出現時獨立地為H、(C1-C3)烷基，或R6及R6連同其所連接之原子一起形成縮合之5、6或7員飽和或不飽和碳環或含有1或2個選自N、O及S之雜原子的縮合之5、6或7員飽和或不飽和雜環，其中該碳環或雜環未經取代或經1或2個取代基取代，該等取代基各獨立地為羥基、側氧基、鹵素、(C1-C2)烷基或鹵基(C1-C2)烷基-；或R1及R2連同其所連接之碳環原子一起形成縮合之5、6或7員飽和或不飽和碳環或含有1或2個選自N、O及S之雜原子的縮合之5、6或7員飽和或不飽和雜環，其中該碳環或雜環未經取代或經1或2個取代基取代，該等取代基各獨立地為羥基、側氧基、鹵素、(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基、羥基(C1-C2)烷基或鹵基(C1-C2)烷基；或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為羥基、鹵素、(C1-C6)烷基、鹵基(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、環(C3-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵基(C1-C6)烷氧基、羥基(C1-C6)烷基、氰基、(R6)2N-(C=O)-、(C1-C6)烷基-S-或雜芳基；及/或R2為H或(C1-C6)烷基；及/或R3為H、(C1-C6)烷基、鹵基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；及/或R4為H或(C1-C2)烷基；及/或R5為H、羥基、鹵素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；及/或R6為H；及/或R1及R2連同其所連接之碳環原子一起形成縮合之7員飽和或不飽和碳環。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為羥基、鹵素、(C1-C3)烷基、鹵基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵基(C1-C3)烷氧基或羥基(C1-C3)烷基；及/或R2為H或(C1-C2)烷基；及/或R3為H、(C1-C3)烷基或鹵基(C1-C3)烷基；及/或R4為H或甲基；及/或R5為H、鹵素或(C1-C2)烷基；及/或R1及R2連同其所連接之碳環原子一起形成縮合之7員飽和或不飽和碳環。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為鹵素、(C1-C2)烷基、鹵基(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基或鹵基(C1-C2)烷氧基；及/或R2為H；及/或R3為H或(C1-C2)烷基；及/或R4為H；及/或R5為H。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中X為O。
  6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為2-(5-甲基異
    Figure TWI620746B_C0002
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(5-溴異
    Figure TWI620746B_C0003
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(1,5-二甲基異
    Figure TWI620746B_C0004
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(5-氯異
    Figure TWI620746B_C0005
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、1-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)異
    Figure TWI620746B_C0006
    烷-5-甲腈、2-(5-烯丙基異
    Figure TWI620746B_C0007
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(5-乙烯基異
    Figure TWI620746B_C0008
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(5-乙基異
    Figure TWI620746B_C0009
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(5-乙基異
    Figure TWI620746B_C0010
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽、2-(5-乙基異
    Figure TWI620746B_C0011
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑硫酸鹽、2-(5-乙基異
    Figure TWI620746B_C0012
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑反丁烯二酸鹽、1-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)異
    Figure TWI620746B_C0013
    烷-5-醇、(1-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)異
    Figure TWI620746B_C0014
    烷-5-基)甲醇、2-(5-溴-1-甲基異
    Figure TWI620746B_C0015
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-((3R)-5-氯-3-乙基異
    Figure TWI620746B_C0016
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、1-(1-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)-1-甲基異
    Figure TWI620746B_C0017
    烷-5-基)-2,2-二甲基丙-1-醇之較慢洗提異構體、1-(1-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)-1-甲基異
    Figure TWI620746B_C0018
    烷-5-基)-2,2-二甲基丙-1-醇之較快洗提異構體、2-(5-乙炔基異
    Figure TWI620746B_C0019
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-((3R)-3-乙基-5-(三氟甲基)異
    Figure TWI620746B_C0020
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(5-甲氧基異
    Figure TWI620746B_C0021
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(5-甲氧基異
    Figure TWI620746B_C0022
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽、2-(5-甲氧基異
    Figure TWI620746B_C0023
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑硫酸鹽、2-(5-甲氧基異
    Figure TWI620746B_C0024
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑半反丁烯二酸鹽、2-(5-碘異
    Figure TWI620746B_C0025
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-((3R)-3-甲基-5-(三氟甲基)異
    Figure TWI620746B_C0026
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(5-溴-4-甲基異
    Figure TWI620746B_C0027
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(1,5-二甲基異
    Figure TWI620746B_C0028
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑之較快洗提異構體、2-(1,5-二甲基異
    Figure TWI620746B_C0029
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑之較慢洗提異構體、2-((3R)-1,3,5-三甲基異
    Figure TWI620746B_C0030
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(5-環丙基異
    Figure TWI620746B_C0031
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(3,5-二甲基異
    Figure TWI620746B_C0032
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(5-氯-3-甲基異
    Figure TWI620746B_C0033
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(3-乙基-5-甲基異
    Figure TWI620746B_C0034
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(5-氯-1,3-二甲基異
    Figure TWI620746B_C0035
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(5-溴-3-甲基異
    Figure TWI620746B_C0036
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(1,3,5-三甲基異
    Figure TWI620746B_C0037
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(5-溴-1,3-二甲基異
    Figure TWI620746B_C0038
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-((3R)-5-溴-3-甲基異
    Figure TWI620746B_C0039
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-((3R)-5-氯-3-甲基異
    Figure TWI620746B_C0040
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-((3S)-5-氯-3-甲基異
    Figure TWI620746B_C0041
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-((3S)-5-溴-3-甲基異
    Figure TWI620746B_C0042
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-((3R)-3,5-二甲基異
    Figure TWI620746B_C0043
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-((3S)-3,5-二甲基異
    Figure TWI620746B_C0044
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(5-甲氧基-3-甲基異
    Figure TWI620746B_C0045
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(5-乙基-3-甲基異
    Figure TWI620746B_C0046
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(5-溴-3-丙基異
    Figure TWI620746B_C0047
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(5-異丙基異
    Figure TWI620746B_C0048
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(5-氟異
    Figure TWI620746B_C0049
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(5-溴-3-乙基異
    Figure TWI620746B_C0050
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-((3R)-5-甲氧基-3-甲基異
    Figure TWI620746B_C0051
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-((3R)-5-乙基-3-甲基異
    Figure TWI620746B_C0052
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-((3R)-5-乙基-3-甲基異
    Figure TWI620746B_C0053
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽、2-((3R)-5-乙基-3-甲基異
    Figure TWI620746B_C0054
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑半反丁烯二酸鹽、2-(3-乙基-5-甲氧基異
    Figure TWI620746B_C0055
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-((3R)-3,5-二乙基異
    Figure TWI620746B_C0056
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-((3R)-3-乙基-5-甲基異
    Figure TWI620746B_C0057
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-((3R)-3-乙基-5-甲基異
    Figure TWI620746B_C0058
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽、2-((3R)-3-乙基-5-甲基異
    Figure TWI620746B_C0059
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑硫酸鹽、2-((3R)-3-乙基-5-甲基異
    Figure TWI620746B_C0060
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑半反丁烯二酸鹽、2-((3R)-3-甲基-5-(三氟甲氧基)異
    Figure TWI620746B_C0061
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-((3R)-5-氟-3-甲基異
    Figure TWI620746B_C0062
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(5-乙氧基異
    Figure TWI620746B_C0063
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(5-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)異
    Figure TWI620746B_C0064
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-((3S)-5-甲氧基-3-甲基異
    Figure TWI620746B_C0065
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(5-(呋喃-3-基)異
    Figure TWI620746B_C0066
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(5-(丙-1-炔-1-基)異
    Figure TWI620746B_C0067
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、1-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)異
    Figure TWI620746B_C0068
    烷-5-甲醯胺、2-(3,7,8,9,10,10a-六氫-1H-環庚三烯並[de]異
    Figure TWI620746B_C0069
    烯-3-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、1-(1-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)異
    Figure TWI620746B_C0070
    烷-5-基)乙醇之較慢洗提異構體、2-(5,7-二甲基異
    Figure TWI620746B_C0071
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(7-溴-5-甲基異
    Figure TWI620746B_C0072
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(7-甲氧基-5-甲基異
    Figure TWI620746B_C0073
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(3,5-二甲基異硫代
    Figure TWI620746B_C0074
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(5-溴-3-甲基異硫代
    Figure TWI620746B_C0075
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(5-甲基異硫代
    Figure TWI620746B_C0076
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(5-溴異硫代
    Figure TWI620746B_C0077
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(5-溴-1-甲基異硫代
    Figure TWI620746B_C0078
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(5,7-二溴-3-乙基異
    Figure TWI620746B_C0079
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽、2-(5-溴-3-(2,2,2-三氟乙基)異
    Figure TWI620746B_C0080
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽之對映異構體-1、2-(5-甲氧基-1-甲基異
    Figure TWI620746B_C0081
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(5-甲氧基異硫代
    Figure TWI620746B_C0082
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-((3R)-5-甲氧基-1,3-二甲基異
    Figure TWI620746B_C0083
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(5-(2,2,2-三氟乙基)異
    Figure TWI620746B_C0084
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-((3R)-5-乙基-1,3-二甲基異
    Figure TWI620746B_C0085
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(5-甲基-3-(甲氧基甲基)異
    Figure TWI620746B_C0086
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、1-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)-5-甲基異
    Figure TWI620746B_C0087
    烷-7-醇氫溴酸鹽、1-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)-3-乙基異
    Figure TWI620746B_C0088
    烷-5-醇鹽酸鹽、2-(5-甲氧基-3-(2,2,2-三氟乙基)甲基異
    Figure TWI620746B_C0089
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑之對映異構體-2、2-(1,5-二甲基異硫代
    Figure TWI620746B_C0090
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(5-(三氟甲氧基)異
    Figure TWI620746B_C0091
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽、2-(3-乙基異
    Figure TWI620746B_C0092
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽之對映異構體-1、2-(3-(2-氟乙基)-5-甲基異
    Figure TWI620746B_C0093
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽、2-(5-甲氧基異
    Figure TWI620746B_C0094
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑之對映異構體、2-(5-溴-3-(2,2,2-三氟乙基)異
    Figure TWI620746B_C0095
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽之對映異構體-2、2-(3-(2,2-二氟乙基)-5-甲基異
    Figure TWI620746B_C0096
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽、2-(7-甲氧基-3,5-二甲基異
    Figure TWI620746B_C0097
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-((3)-5-甲基-3-(2,2,2-三氟乙基)異
    Figure TWI620746B_C0098
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽之對映異構體-2、2-(5-(甲硫基)異
    Figure TWI620746B_C0099
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-((3)-5-溴-3-丙基異
    Figure TWI620746B_C0100
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽之對映異構體-2、2-((3R)-3-(2,2-二氟乙基)-5-甲基異
    Figure TWI620746B_C0101
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽之對映異構體-2、2-(5-(二氟甲氧基)異
    Figure TWI620746B_C0102
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽、2-((3R)-3-乙基-5-甲氧基異
    Figure TWI620746B_C0103
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(5-氯異
    Figure TWI620746B_C0104
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽之對映異構體-1、2-((3R)-5-(二氟甲氧基)-3-甲基異
    Figure TWI620746B_C0105
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽、2-(5-溴-3-乙基異
    Figure TWI620746B_C0106
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑之對映異構體、2-(5-氯異
    Figure TWI620746B_C0107
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽之對映異構體-1、2-(3-乙基異
    Figure TWI620746B_C0108
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑之對映異構體-2、2-(5-甲氧基異
    Figure TWI620746B_C0109
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽之對映異構體-2、2-(1-甲基-1,3-二氫苯并[de]異
    Figure TWI620746B_C0110
    烯-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(5-(二氟甲基)異
    Figure TWI620746B_C0111
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽、2-(5-氯異
    Figure TWI620746B_C0112
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽之對映異構體-2、2-(5-溴異
    Figure TWI620746B_C0113
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽之對映異構體-2、2-(1,3-二氫苯并[de]異
    Figure TWI620746B_C0114
    烯-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽、2-(1-甲基-1,3-二氫苯并[de]異
    Figure TWI620746B_C0115
    烯-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑之對映異構體、2-(3-甲基-1,3-二氫苯并[de]異
    Figure TWI620746B_C0116
    烯-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽、2-(3-乙基-1,3-二氫苯并[de]異
    Figure TWI620746B_C0117
    烯-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽或2-(5-溴-1-甲基異
    Figure TWI620746B_C0118
    烷-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑之對映異構體。
  7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其用作藥劑。
  8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其用於治療α 2促效劑顯示適用之病症、病狀或疾病。
  9. 如申請專利範圍第1項之化合物，其用於治療α 2A促效劑顯示適用之病症、病狀或疾病。
  10. 如申請專利範圍第9項之化合物，其中該病症、病狀或疾病為譫妄、失眠、ADHD、苯并二氮呯或酒精或類鴉片或菸草戒斷、早洩、高血壓、心動過速、腿不寧症候群、肌肉痙攣、潮熱、焦慮症、創傷後壓力症、疼痛或需要鎮靜或止痛之病狀。
  11. 如申請專利範圍第10項之化合物，其中該譫妄為機能亢進性譫妄。
  12. 如申請專利範圍第10項之化合物，其中該疼痛為慢性骨盆疼痛症候群。
  13. 如申請專利範圍第10項之化合物，其中該疼痛為突發性疼痛。
  14. 一種至少一種如申請專利範圍第1項之化合物之用途，其係用於製造用於治療α 2促效劑顯示適用之病症、病狀或疾病的醫藥品，其中該醫藥品係投予至需要該治療之哺乳動物。
  15. 如申請專利範圍第14項之用途，其中該α 2促效劑為α 2A促效劑。
  16. 如申請專利範圍第15項之用途，其中該病症、病狀或疾病為譫妄、失眠、ADHD、苯并二氮呯或酒精或類鴉片或菸草戒斷、早洩、高血壓、心動過速、腿不寧症候群、肌肉痙攣、潮熱、焦慮症、創傷後壓力症、疼痛或需要鎮靜或止痛之病狀。
  17. 如申請專利範圍第16項之用途，其中該譫妄為機能亢進性譫妄。
  18. 如申請專利範圍第16項之用途，其中該疼痛為慢性骨盆疼痛症候群。
  19. 如申請專利範圍第16項之用途，其中該疼痛為突發性疼痛。
  20. 一種醫藥組成物，其包含至少一種如申請專利範圍第1項至第6項中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑及/或賦形劑。
  21. 如申請專利範圍第20項之醫藥組成物，其中該組成物進一步包含至少一種其他活性成分。
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