KR102104228B1 - 신규한 알파2 아드레노셉터 작용제 - Google Patents

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Abstract

화학식 I의 화합물은 알파2 작용 활성을 나타내며, 따라서 알파2 작용제로서, 특히 알파2A 작용제로서 유용하다. 상기 화합물들의 사용 방법도 제공된다.
화학식 I
Figure 112014093490778-pct00130

상기 화학식 I에서, X 및 R1 내지 R6은 특허청구범위에서 정의된 바와 같다.

Description

신규한 알파2 아드레노셉터 작용제 {NEW ALPHA2 ADRENOCEPTOR AGONISTS}
본 발명은 약리학적으로 활성인 이소크로만 및 이소티오크로만 유도체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 에스테르; 이들을 포함하는 약제학적 조성물; 및 알파2 아드레노셉터(alpha2 adrenoceptor) 작용제(agonist)로서의, 특히 알파2A 작용제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
알파2-아드레노셉터(α2)는 인체 내에 광범위하게 분포되어 있는 G 단백질-결합된 세포막 수용체이며, 이는 인체 내의 3가지 서브타입들, 알파2A, 알파2B 및 알파2C로 하위 분류된다(참조: Bylund et al, Mol. Pharmacol., 1992, 42, 1-5). 알파2 아드레노셉터는 다수의 생물학적 기능들을 가지며, 이들 수용체들에 작용하는 화합물들은 각종 질환들에 대한 매력적인 표적이다(참조: Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th edition, 2011, chapter 12; Brede et al Biol. Cell 2004, 96, 343-348). 실제로, 다수의 알파2 활성 화합물들이 제조되었고(참조: Gentili et al, Curr. Top Med. Chem., 2007, 7, 163-186) 임상 현장에서 시험되었다(참조: Crassous et al, Curr. Top Med. Chem., 2007, 7, 187-194). 예를 들면, 부분적 알파2A 작용제인 클로니딘은 혈압 강하제로서 사용되고, 비-알파2 서브타입 비선택적 완전 작용제인 덱스메데토미딘은 집중 치료실에서 진정제로서 사용된다.
미국 특허 제3,438,995호는 몇몇 이소크로만 및 이소티오크로만 유도체를 기술하고 있으며, 이들이 고무 촉진제, 산화방지제, 부식 억제제, 중추신경계(CNS) 저하제 및 항염증제로서 유용하다는 것을 제안한다. WO 제2007/085558호는 각종 CNS 장애들을 포함하는 여러 장애들을 치료하기 위한 TAAR 리간드로서 유용한 여러 이미다졸 유도체들을 기술하고 있다.
본 발명의 목적은, 아드레날린성 알파-수용체에 대한, 특히 알파2A 수용체에 대한 작용 활성(agonistic activity)을 나타내는 신규 화합물을 제공하는 것이다. 이들 화합물들은 섬망(예를 들면, 과활동형 섬망), 불면증, ADHD, 벤조디아제핀(또는 알코올 또는 오피오이드 또는 담배) 금단, 조루, 고혈압, 빈맥, 하지 불안 증후군, 근육 경련, 일과성 열감, 불안, 외상후 스트레스 장애, 통증, 만성 골반통 증후군 및 돌발성 암성 통증과 같은 장애, 상태 또는 질환, 및 아드레날린성 알파2 작용제로, 특히 알파2A 작용제로 치료될 수 있는 기타 가능한 질환들의 치료에 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은, 포유동물의 치료에 있어서 협력적인 진정제 또는 진통제로서 사용되는 추가의 화합물을 제공한다. 또한, 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물도 제공된다.
본 발명의 화합물들은 경구 활성이고 뇌 침투성인 선택적 알파2A 작용제이다. 이들은 다른 알파 수용체들에 대한 개선된 알파2A 활성 및/또는 알파2A 작용 선택성(agonistig selectivity) 및/또는 증진된 효력, 뿐만 아니라 시험관내 간세포에서의 개선된 대사를 가지며, 이들 모두다는 중간 정도의 생체내 작용 기간을 제공한다. 상술된 약리학적 효과들 외에도, 본 발명의 화합물들은 감소된 CYP 상호작용으로 인해 부작용들을 거의 갖지 않는다.
본 발명의 교시 내용의 상기 및 기타 특징 및 이점들은 아래의 설명 및 특허청구범위로부터 더욱 충분히 이해될 것이다.
본 발명은, 화학식 I을 갖는 신규한 이소크로만 및 이소티오크로만 유도체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112014093490778-pct00001
상기 화학식 I에서,
X는 O 또는 S이고;
R1은 하이드록시, 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 사이클로(C3-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 시아노, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 하이드록시(C2-C6)알케닐, (C2-C6)알케닐옥시(C2-C6)알케닐, 할로(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시-할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-할로(C1-C6)알콕시, 카복시, (C1-C6)알킬-(C=O)-, (C1-C6)알콕시-(C=O)-, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-, 할로(C1-C6)알킬-(C=O)-, 할로(C1-C6)알콕시-(C=O)-, (R6)2N-, (R6)2N-(C1-C6)알킬, (R6)2N-(C=O)-, R6-(C=O)-N(R6)-(C=O)-, R6-(O=S=O)-N(R6)-(C=O)-, R6-(C=O)-N(R6)-(O=S=O)-, R6-(O=S=O)-N(R6)-(O=S=O)-, (R6)2N-N-, (R6)N=N-, (R6)2N-O-, (R6)O-N(R6)-, (C1-C6)알킬-S-, (C2-C6)알케닐-S-(C2-C6)알케닐, 하이드록시(C1-C6)알킬-S-, 하이드록시(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-S-, 할로(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-S-할로(C1-C6)알킬, R6-(O=S)-, (R6)2N-(O=S)-, R6-(O=S=O)-, (R6)2N-(O=S=O)-, 페닐, 페닐-O-, 헤테로아릴, 헤테로아릴-O-, 페닐-N(R6)-, 헤테로아릴-N(R6)- 또는 헤테로아릴(C1-C6)알킬이고;
R2는 H, 하이드록시, 옥소, 플루오로, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 사이클로(C3-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 시아노, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 하이드록시(C2-C6)알케닐, (C2-C6)알케닐옥시(C2-C6)알케닐, 할로(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알콕시-할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-할로(C1-C6)알콕시, 카복시, (C1-C6)알킬-(C=O)-, (C1-C6)알콕시-(C=O)-, (C1-C6)알킬-(C=O)-O-, 할로(C1-C6)알킬-(C=O)-, 할로(C1-C6)알콕시-(C=O)-, (R6)2N-, (R6)2N-(C1-C6)알킬, (R6)2N-(C=O)-, R6-(C=O)-N(R6)-(C=O)-, R6-(O=S=O)-N(R6)-(C=O)-, R6-(C=O)-N(R6)-(O=S=O)-, R6-(O=S=O)-N(R6)-(O=S=O)-, (R6)2N-N-, (R6)N=N-, (R6)2N-O-, (R6)O=N-, (C1-C6)알킬-S-, (C2-C6)알케닐-S-(C2-C6)알케닐, 하이드록시(C1-C6)알킬-S-, 하이드록시(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-S-, 할로(C1-C6)알킬-S-(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬-S-할로(C1-C6)알킬, R6-(O=S)-, (R6)2N-(O=S)-, R6-(O=S=O)-, (R6)2N-(O=S=O)-, 페닐, 페닐-O-, 헤테로아릴, 헤테로아릴-O-, 페닐-N(R6)-, 헤테로아릴-N(R6)- 또는 헤테로아릴(C1-C6)알킬이고;
R3은 H, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 또는 사이클로(C3-C6)알킬이고;
R4는 H, 하이드록시, 할로겐, (C1-C2)알킬 또는 할로(C1-C2)알킬이고;
R5는 H, 하이드록시, 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C2)알킬, 사이클로(C3-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 페닐 또는 헤테로아릴이고;
R6은, 각각의 경우에 독립적으로, H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 하이드록시(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬이거나, R6 및 R6은, 이들이 부착된 원자들과 함께, 축합된 4원, 5원, 6원 또는 7원 포화 또는 불포화 카보사이클릭 환을 형성하거나, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자(들)를 함유하는 축합된 4원, 5원, 6원 또는 7원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서, 상기 카보사이클릭 환 또는 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나 각각 독립적으로 하이드록시, 옥소, 할로겐, (C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 할로(C1-C6)알킬인 1개 또는 2개의 치환체(들)로 치환되고; 또는
R1 및 R2는, 이들이 부착된 탄소 환 원자들과 함께, 축합된 4원, 5원, 6원 또는 7원 포화 또는 불포화 카보사이클릭 환을 형성하거나, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자(들)를 함유하는 축합된 4원, 5원, 6원 또는 7원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서, 상기 카보사이클릭 환 또는 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나 각각 독립적으로 하이드록시, 옥소, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 할로(C1-C6)알킬인 1개 또는 2개의 치환체(들)로 치환되고; 또는
R2 및 R3은, 이들이 부착된 탄소 환 원자들과 함께, 축합된 4원, 5원, 6원 또는 7원 포화 또는 불포화 카보사이클릭 환을 형성하거나, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자(들)를 함유하는 축합된 4원, 5원, 6원 또는 7원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서, 상기 카보사이클릭 환 또는 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나 각각 독립적으로 하이드록시, 옥소, 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬 또는 할로(C1-C6)알킬인 1개 또는 2개의 치환체(들)로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 가능한 하위그룹에서,
R1은 하이드록시, 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 사이클로(C3-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 시아노, (C1-C2)알콕시(C1-C2)알킬, 하이드록시(C1-C2)알콕시, 할로(C1-C2)알콕시(C1-C2)알킬, 할로(C1-C2)알콕시-할로(C1-C2)알킬, (C1-C2)알콕시-할로(C1-C2)알콕시, 카복시, (C1-C3)알킬-(C=O)-, (C1-C3)알콕시-(C=O)-, 할로(C1-C3)알킬-(C=O)-, 할로(C1-C3)알콕시-(C=O)-, (R6)2N-(C1-C2)알킬, (R6)2N-(C=O)-, (C1-C6)알킬-S-, R6-(O=S)-, R6-(O=S=O)-, (R6)2N-(O=S=O)-, 페닐, 페닐-O-, 헤테로아릴, 헤테로아릴-O- 또는 헤테로아릴(C1-C2)알킬이고;
R2는 H, 하이드록시, 옥소, 플루오로, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 사이클로(C3-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시 또는 시아노이고;
R3은 H, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 또는 사이클로(C3-C6)알킬이고;
R4는 H, 플루오로, (C1-C2)알킬 또는 할로(C1-C2)알킬이고;
R5는 H, 하이드록시, 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C2)알킬, 사이클로(C3-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, 페닐 또는 헤테로아릴이고;
R6은, 각각의 경우에 독립적으로, H, (C1-C3)알킬이거나, R6 및 R6은, 이들이 부착된 원자들과 함께, 축합된 5원, 6원 또는 7원 포화 또는 불포화 카보사이클릭 환을 형성하거나, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자(들)를 함유하는 축합된 5원, 6원 또는 7원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서, 상기 카보사이클릭 환 또는 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나 각각 독립적으로 하이드록시, 옥소, 할로겐, (C1-C2)알킬 또는 할로(C1-C2)알킬인 1개 또는 2개의 치환체(들)로 치환되고; 또는
R1 및 R2는, 이들이 부착된 탄소 환 원자들과 함께, 축합된 5원, 6원 또는 7원 포화 또는 불포화 카보사이클릭 환을 형성하거나, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자(들)를 함유하는 축합된 5원, 6원 또는 7원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서, 상기 카보사이클릭 환 또는 헤테로사이클릭 환은 치환되지 않거나 각각 독립적으로 하이드록시, 옥소, 할로겐, (C1-C2)알킬, (C1-C2)알콕시, 하이드록시(C1-C2)알킬 또는 할로(C1-C2)알킬인 1개 또는 2개의 치환체(들)로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 추가의 가능한 하위그룹에서,
R1은 하이드록시, 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 사이클로(C3-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 시아노, (R6)2N-(C=O)-, (C1-C6)알킬-S- 또는 헤테로아릴이고/이거나;
R2는 H 또는 (C1-C6)알킬이고/이거나;
R3은 H, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬이고/이거나;
R4는 H 또는 (C1-C2)알킬이고/이거나;
R5는 H, 하이드록시, 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시이고/이거나;
R6은 H이고/이거나;
R1 및 R2는, 이들이 부착된 탄소 환 원자들과 함께, 축합된 6원 또는 7원 포화 또는 불포화 카보사이클릭 환을 형성하고; 예를 들면,
R1은 하이드록시, 할로겐, (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 할로(C1-C3)알콕시 또는 하이드록시(C1-C3)알킬이고/이거나;
R2는 H 또는 (C1-C2)알킬이고/이거나;
R3은 H, (C1-C3)알킬 또는 할로(C1-C3)알킬이고/이거나;
R4는 H 또는 메틸이고/이거나;
R5는 H, 할로겐 또는 (C1-C2)알킬이고/이거나;
R1 및 R2는, 이들이 부착된 탄소 환 원자들과 함께, 축합된 6원 또는 7원 포화 또는 불포화 카보사이클릭 환을 형성하고; 예를 들면,
R1은 하이드록시, 할로겐, (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 할로(C1-C3)알콕시 또는 하이드록시(C1-C3)알킬이고/이거나;
R2는 H 또는 (C1-C2)알킬이고/이거나;
R3은 H, (C1-C3)알킬 또는 할로(C1-C3)알킬이고/이거나;
R4는 H 또는 메틸이고/이거나;
R5는 H, 할로겐 또는 (C1-C2)알킬이고; 예를 들면,
R1은 할로겐, (C1-C2)알킬, 할로(C1-C2)알킬, (C1-C2)알콕시 또는 할로(C1-C2)알콕시이고/이거나;
R2는 H이고/이거나;
R3은 H 또는 (C1-C2)알킬이고/이거나;
R4는 H이고/이거나;
R5는 H이다.
화학식 I의 화합물의 추가의 가능한 하위그룹에서, X는 O이다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 가능한 하위그룹에서, 상기 화합물은, 2-(5-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(5-브로모이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(1,5-디메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(5-클로로이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 1-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)이소크로만-5-카보니트릴, 2-(5-알릴이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(5-비닐이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(5-에틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(5-에틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 하이드로클로라이드, 2-(5-에틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 설페이트, 2-(5-에틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 푸마레이트, 1-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)이소크로만-5-올, (1-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)이소크로만-5-일)메탄올, 2-(5-브로모-1-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-((3R)-5-클로로-3-에틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 1-(1-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)-1-메틸이소크로만-5-일)-2,2-디메틸프로판-1-올의 더 느리게 용리되는 이성체, 1-(1-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)-1-메틸이소크로만-5-일)-2,2-디메틸프로판-1-올의 더 빠르게 용리되는 이성체, 2-(5-에티닐이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-((3R)-3-에틸-5-(트리플루오로메틸)이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(5-메톡시이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(5-메톡시이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 하이드로클로라이드, 2-(5-메톡시이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 설페이트, 2-(5-메톡시이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 헤미푸마레이트, 2-(5-요오도이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-((3R)-3-메틸-5-(트리플루오로메틸)이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(5-브로모-4-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(1,5-디메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸의 더 빠르게 용리되는 이성체, 2-(1,5-디메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸의 더 느리게 용리되는 이성체, 2-((3R)-1,3,5-트리메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(5-사이클로프로필이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(3,5-디메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(5-클로로-3-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(3-에틸-5-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(5-클로로-1,3-디메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(5-브로모-3-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(1,3,5-트리메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(5-브로모-1,3-디메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-((3R)-5-브로모-3-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-((3R)-5-클로로-3-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-((3S)-5-클로로-3-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-((3S)-5-브로모-3-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-((3R)-3,5-디메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-((3S)-3,5-디메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(5-메톡시-3-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(5-에틸-3-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(5-브로모-3-프로필이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(5-이소프로필이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(5-플루오로이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(5-브로모-3-에틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-((3R)-5-메톡시-3-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-((3R)-5-에틸-3-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-((3R)-5-에틸-3-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 하이드로클로라이드, 2-((3R)-5-에틸-3-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 헤미푸마레이트, 2-(3-에틸-5-메톡시이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-((3R)-3,5-디에틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-((3R)-3-에틸-5-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-((3R)-3-에틸-5-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 하이드로클로라이드, 2-((3R)-3-에틸-5-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 설페이트, 2-((3R)-3-에틸-5-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 헤미푸마레이트, 2-((3R)-3-메틸-5-(트리플루오로메톡시)이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-((3R)-5-플루오로-3-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(5-에톡시이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(5-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-((3S)-5-메톡시-3-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(5-(푸란-3-일)이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(5-(프로프-1-인-1-일)이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 1-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)이소크로만-5-카복스아미드, 2-(3,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-1H-사이클로헵타[de]이소크로멘-3-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 1-(1-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)이소크로만-5-일)에탄올의 더 느리게 용리되는 이성체, 2-(5,7-디메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(7-브로모-5-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(7-메톡시-5-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(3,5-디메틸이소티오크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(5-브로모-3-메틸이소티오크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(5-메틸이소티오크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(5-브로모이소티오크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(5-브로모-1-메틸이소티오크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(5,7-디브로모-3-에틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 하이드로클로라이드, 2-5-브로모-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 하이드로클로라이드의 에난티오머, 2-(5-메톡시-1-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(5-메톡시이소티오크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-((3R)-5-메톡시-1,3-디메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(5-(2,2,2-트리플루오로에틸)이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-((3R)-5-에틸-1,3-디메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(5-메틸-3-(메톡시메틸)이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 1-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸이소크로만-7-올 하이드로브로마이드, 1-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)-3-에틸이소크로만-5-올 하이드로클로라이드, 2-(5-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸의 에난티오머-2, 2-(1,5-디메틸이소티오크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(5-(트리플루오로메톡시)이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 하이드로클로라이드, 2-(3-에틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 하이드로클로라이드의 에난티오머-1, 2-(3-(2-플루오로에틸)-5-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 하이드로클로라이드, 2-(5-메톡시이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸의 에난티오머, 2-5-브로모-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 하이드로클로라이드의 에난티오머-2, 2-(3-(2,2-디플루오로에틸)-5-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 하이드로클로라이드, 2-(7-메톡시-3,5-디메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-((3)-5-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 하이드로클로라이드의 에난티오머-2, 2-(5-(메틸티오)이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-((3)-5-브로모-3-프로필이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 하이드로클로라이드의 에난티오머-2, 2-((3R)-3-(2,2-디플루오로에틸)-5-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 하이드로클로라이드의 에난티오머-2, 2-(5-(디플루오로메톡시)이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 하이드로클로라이드, 2-((3R)-3-에틸-5-메톡시이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(5-클로로이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 하이드로클로라이드의 에난티오머-1, 2-((3R)-5-(디플루오로메톡시)-3-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 하이드로클로라이드, 2-(5-브로모-3-에틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸의 에난티오머, 2-(5-클로로이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 하이드로클로라이드의 에난티오머-1, 2-(3-에틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸의 에난티오머-2, 2-(5-메톡시이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 하이드로클로라이드의 에난티오머-2, 2-(1-메틸-1,3-디하이드로벤조[de]이소크로멘-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(5-(디플루오로메틸)이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 하이드로클로라이드, 2-(5-클로로이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 하이드로클로라이드의 에난티오머-2, 2-(5-브로모이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 하이드로클로라이드의 에난티오머-2, 2-(1,3-디하이드로벤조[de]이소크로멘-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 하이드로클로라이드, 2-(1-메틸-1,3-디하이드로벤조[de]이소크로멘-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸의 에난티오머, 2-(3-메틸-1,3-디하이드로벤조[de]이소크로멘-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 하이드로클로라이드, 2-(3-에틸-1,3-디하이드로벤조[de]이소크로멘-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 하이드로클로라이드, 또는 2-(5-브로모-1-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸의 에난티오머이다.
본 명세서에서 사용되는 용어는 아래에 지시된 의미를 갖는다. 아래의 의미에서 사용된 용어 "적어도 하나"는 1개 또는 여러 개, 예를 들면, 1개를 나타낸다. 예를 들면, "적어도 하나의 할로겐"은 1개 또는 여러 개의 할로겐, 예를 들면, 3개, 2개 또는 1개의 할로겐, 예를 들면, 3개의 할로겐을 나타낸다.
본 명세서에서 그 자체로 사용되거나 또 다른 그룹의 일부로서 사용되는 용어 "하이드록시"는 -OH 그룹을 나타낸다.
본 명세서에서 그 자체로 사용되거나 또 다른 그룹의 일부로서 사용되는 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
본 명세서에서 그 자체로 사용되거나 또 다른 그룹의 일부로서 사용되는 용어 "(C1-C6)알킬", "(C1-C4)알킬", "(C1-C3)알킬" 및 "(C1-C2)알킬"은 각각 1개 내지 6개, 1개 내지 4개, 1개 내지 3개, 및 1개 내지 2개의 탄소 원자(들)를 갖는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 탄소 그룹을 나타낸다. (C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬, (C1-C3)알킬 및 (C1-C2)알킬의 대표적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸 및 n-헥실이 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 그 자체로 사용되거나 또 다른 그룹의 일부로서 사용되는 용어 "(C2-C6)알케닐" 및 "(C2-C3)알케닐"은, 각각 2개 내지 6개 및 2개 내지 3개의 탄소 원자(들)를 갖고, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄소 그룹을 나타낸다. (C2-C6)알케닐 및 (C2-C3)알케닐의 대표적인 예로는 에테닐 및 프로프-2-엔-1-일이 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 그 자체로 사용되거나 또 다른 그룹의 일부로서 사용되는 용어 "(C2-C6)알키닐"은, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 탄소 원자(들)를 갖고 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄소 그룹을 나타낸다. (C2-C6)알키닐의 대표적인 예로는 에티닐, 프로프-1-인-1-일 및 프로프-2-이닐이 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 그 자체로 사용되거나 또 다른 그룹의 일부로서 사용되는 용어 "사이클로(C3-C6)알킬"은, 사이클릭 잔기를 갖고 3개, 4개, 5개 또는 6개의 탄소 원자(들)를 함유하는 포화 탄화수소 그룹을 나타낸다. 사이클로(C3-C6)알킬의 대표적인 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 그 자체로 사용되거나 또 다른 그룹의 일부로서 사용되는 용어 "(C1-C6)알콕시" 및 "(C1-C4)알콕시"는, 각각, 산소 원자를 통해 모분자 잔기에 부착된, 본 명세서에서 정의된 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C4)알킬 그룹을 나타낸다. (C1-C6)알콕시 및 (C1-C4)알콕시의 대표적인 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, 2급-부톡시, 3급-부톡시, 2,2-디메틸프로폭시, 3-메틸부톡시 및 n-헥속시가 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 그 자체로 사용되거나 또 다른 그룹의 일부로서 사용되는 용어 "할로(C1-C6)알킬"은, 본 명세서에서 정의된 (C1-C6)알킬 그룹을 통해 모분자 잔기에 부착된, 본 명세서에서 정의된 적어도 하나의 할로겐을 나타낸다. 여러 개의 할로겐들이 있는 경우, 상기 할로겐들은 동일하거나 상이한 탄소 원자에 부착될 수 있으며, 상기 할로겐들은 동일하거나 상이할 수 있다. 할로(C1-C6)알킬의 대표적인 예로는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로프로필, 3-플루오로프로필, 3-브로모프로필, 1,3-디플루오로프로필 및 3,3,3-트리플루오로프로필이 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 그 자체로 사용되거나 또 다른 그룹의 일부로서 사용되는 용어 "할로(C1-C6)알콕시"는, 본 명세서에서 정의된 (C1-C6)알콕시 그룹을 통해 모분자 잔기에 부착된 적어도 하나의 할로겐을 나타낸다. 여러 개의 할로겐들이 있는 경우, 상기 할로겐들은 동일하거나 상이한 탄소 원자에 부착될 수 있으며, 상기 할로겐들은 동일하거나 상이할 수 있다. 할로(C1-C6)알콕시의 대표적인 예로는 플루오로메톡시, 클로로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2-브로모에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 3-플루오로프로폭시, 2-클로로프로폭시, 3,3,3-트리플루오로프로폭시 및 4-플루오로부톡시가 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 그 자체로 사용되거나 또 다른 그룹의 일부로서 사용되는 용어 "할로(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬"은, 본 명세서에서 정의된 (C1-C6)알킬 그룹을 통해 모분자 잔기에 부착된, 본 명세서에서 정의된 할로(C1-C6)알콕시 그룹을 나타낸다.
본 명세서에서 그 자체로 사용되거나 또 다른 그룹의 일부로서 사용되는 용어 "할로(C1-C6)알콕시-할로(C1-C6)알킬"은, 본 명세서에서 정의된 할로(C1-C6)알킬 그룹을 통해 모분자 잔기에 부착된, 본 명세서에서 정의된 할로(C1-C6)알콕시 그룹을 나타낸다.
본 명세서에서 그 자체로 사용되거나 또 다른 그룹의 일부로서 사용되는 용어 "(C1-C6)알콕시-할로(C1-C6)알콕시"는, 본 명세서에서 정의된 할로(C1-C6)알콕시 그룹을 통해 모분자 잔기에 부착된, 본 명세서에서 정의된 (C1-C6)알콕시 그룹을 나타낸다.
본 명세서에서 또 다른 그룹의 일부로서 사용되는 용어 "카복시"는 -COOH 그룹을 나타낸다.
본 명세서에서 또 다른 그룹의 일부로서 사용되는 용어 "시아노"는 -CN 그룹을 나타낸다.
본 명세서에서 또 다른 그룹의 일부로서 사용되는 용어 "옥소"는 =O 그룹을 나타낸다.
본 명세서에서 그 자체로 사용되거나 또 다른 그룹의 일부로서 사용되는 용어 "하이드록시(C1-C6)알킬"은, 본 명세서에서 정의된 (C1-C6)알킬 그룹을 통해 모분자 잔기에 부착된, 본 명세서에서 정의된 적어도 하나의 하이드록시 그룹을 나타낸다. 하이드록시(C1-C6)알킬의 대표적인 예로는 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시에틸, 2,2-디하이드록시에틸, 1-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-하이드록시-1-메틸에틸, 1-하이드록시-1-메틸프로필 및 1-하이드록시-2,2-디메틸-프로프-1-일이 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "하이드록시(C2-C6)알케닐"은, 본 명세서에서 정의된 (C2-C6)알케닐 그룹을 통해 모분자 잔기에 부착된, 본 명세서에서 정의된 적어도 하나의 하이드록시 그룹을 나타낸다. 하이드록시(C2-C6)알케닐의 대표적인 예로는 1-하이드록시에테닐, 2-하이드록시에테닐 및 1-하이드록시프로프-2-에닐이 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 그 자체로 사용되거나 또 다른 그룹의 일부로서 사용되는 용어 "(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬"은, 본 명세서에서 정의된 (C1-C6)알킬 그룹을 통해 모분자 잔기에 부착된, 본 명세서에서 정의된 적어도 하나의 (C1-C6)알콕시 그룹을 나타낸다. 여러 개의 (C1-C6)알콕시 그룹들이 있는 경우, 상기 (C1-C6)알콕시 그룹들은 동일하거나 상이할 수 있다. (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬의 대표적인 예로는 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 2,2-디메톡시에틸, 1-메틸-2-프로폭시에틸, 1-메톡시-1-메틸에틸 및 4-메톡시부틸이 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 그 자체로 사용되거나 또 다른 그룹의 일부로서 사용되는 용어 "하이드록시(C1-C6)알콕시"는, 본 명세서에서 정의된 (C1-C6)알콕시 그룹을 통해 모분자 잔기에 부착된, 본 명세서에서 정의된 적어도 하나의 하이드록시 그룹을 나타낸다. 하이드록시(C1-C6)알콕시의 대표적인 예로는 하이드록시메톡시, 디하이드록시메톡시, 2-하이드록시에톡시, 2-하이드록시프로폭시, 3-하이드록시프로폭시, 2-하이드록시부톡시 및 2-하이드록시-1-메틸에톡시가 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 그 자체로 사용되거나 또 다른 그룹의 일부로서 사용되는 용어 "하이드록시(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬"은, 본 명세서에서 정의된 (C1-C6)알킬 그룹을 통해 모분자 잔기에 부착된, 본 명세서에서 정의된 하이드록시(C1-C6)알콕시 그룹을 나타낸다.
본 명세서에서 그 자체로 사용되거나 또 다른 그룹의 일부로서 사용되는 용어 "(C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시"는, 본 명세서에서 정의된 (C1-C6)알콕시 그룹을 통해 모분자 잔기에 부착된, 본 명세서에서 정의된 적어도 하나의 (C1-C6)알콕시 그룹을 나타낸다. 상기 (C1-C6)알콕시 그룹들은 동일하거나 상이할 수 있다. (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시의 대표적인 예로는 메톡시메톡시, 프로폭시메톡시, 2-메톡시에톡시, 2-에톡시에톡시, 2-부톡시에톡시, 2,2-디메톡시에톡시, 1-메틸-2-프로폭시에톡시, 2-메톡시프로폭시 및 4-메톡시부톡시가 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 그 자체로 사용되거나 또 다른 그룹의 일부로서 사용되는 용어 "(C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬"은, 본 명세서에서 정의된 (C1-C6)알킬 그룹을 통해 모분자 잔기에 부착된, 본 명세서에서 정의된 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시 그룹을 나타낸다.
본 명세서에서 그 자체로 사용되거나 또 다른 그룹의 일부로서 사용되는 용어 "페닐"은, 치환되지 않거나 각각 독립적으로 하이드록시, 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 할로(C1-C4)알킬인 1개 또는 2개의 치환체(들)로 치환될 수 있는 6원 방향족 카보사이클릭 환을 나타낸다.
본 명세서에서 그 자체로 사용되거나 또 다른 그룹의 일부로서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자(들)를 함유하는 3원 내지 7원 방향족 모노사이클릭 환 시스템을 나타낸다. 상기 헤테로아릴은 치환되지 않거나 각각 독립적으로 하이드록시, 할로겐, 옥소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 할로(C1-C4)알킬인 1개 또는 2개의 치환체(들)로 치환될 수 있다. 헤테로아릴의 대표적인 예로는 푸라닐, 티오페닐 및 피라졸릴이 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 그 자체로 사용되거나 또 다른 그룹의 일부로서 사용되는 용어 "헤테로아릴(C1-C6)알킬"은, 본 명세서에서 정의된 (C1-C6)알킬 그룹을 통해 모분자 잔기에 부착된, 본 명세서에서 정의된 헤테로아릴을 나타낸다.
본 명세서에서 또 다른 그룹의 일부로서 사용되는 용어 "(C2-C6)알케닐옥시"는, 산소 원자를 통해 모분자 잔기에 부착된, 본 명세서에서 정의된 (C2-C6)알케닐 그룹을 나타낸다. (C2-C6)알케닐옥시의 대표적인 예로는 에테닐옥시, 프로프-2-에닐옥시, 부테-2-닐옥시 및 헥스-3-에닐옥시가 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "(C2-C6)알케닐옥시(C2-C6)알케닐"은, 본 명세서에서 정의된 (C2-C6)알케닐 그룹을 통해 모분자 잔기에 부착된, 본 명세서에서 정의된 적어도 하나의 (C2-C6)알케닐옥시 그룹을 나타낸다. 여러 개의 (C2-C6)알케닐옥시 그룹들이 있는 경우, 상기 (C2-C6)알케닐옥시 그룹들은 동일하거나 상이할 수 있다. (C2-C6)알케닐옥시(C2-C6)알케닐의 대표적인 예로는 에테닐옥시에테닐 및 프로프-2-에닐옥시에테닐이 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 "본 발명의 화합물"이란 표현은 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
본 발명에 따른 "약제학적으로 허용되는 염"에는, 화학식 I의 화합물이 유기 염기, 무기 염기, 유기 산 및 무기 산 모두와 형성할 수 있는, 치료적 활성의 비독성 염기 염 및 산 염 형태들이 포함된다. 약제학적으로 허용되는 염기 부가염 형태, 예를 들면, 금속 염 또는 아민 염의 대표적인 예로는, 암모늄 염, 리튬 염, 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 마그네슘 염, 알루미늄 염 및 아연 염, N-메틸-D-글루카민과 같은 유기 염기와의 염, 하이드라바민 염, 및 아미노산과의 염, 예를 들면, 아르기닌, 리신 등이 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염의 대표적인 예로는, 클로라이드, 브로마이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 설포네이트, 메탄 설포네이트, 포르메이트, 타르트레이트, 말레에이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트, 아세테이트, 옥살레이트, 푸마레이트, 헤미푸마레이트 및 석시네이트가 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
약제학적으로 허용되는 에스테르는, 적용가능한 경우, 약제학 분야에서 통상적이고 유리 형태(free form)의 약리학적 특성들을 유지시키는 약제학적으로 허용되는 산을 사용하여 공지된 방법들에 의해 제조될 수 있다. 이러한 에스테르의 비제한적인 예로는 지방족 또는 방향족 알코올의 에스테르가 포함된다. 약제학적으로 허용되는 에스테르의 대표적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸 및 벤질 에스테르가 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명은, 이의 범위 내에서, 본 발명의 화합물의 모든 가능한 기하 이성체, 예를 들면, Z 및 E 이성체(시스 및 트랜스 이성체) 뿐만 아니라 본 발명의 화합물의 모든 가능한 광학 이성체, 예를 들면, 부분입체이성체 및 에난티오머를 포함한다. 추가로, 본 발명은, 이의 범위 내에서, 본 발명의 화합물의 개별 이성체 및 임의의 혼합물, 예를 들면, 라세미 혼합물을 모두 포함한다. 상기 개별 이성체들은, 출발 물질의 상응하는 이성체 형태들을 사용하여 수득할 수 있거나, 상기 개별 이성체들은 최종 화합물의 제조 후에 통상적인 분리 방법들에 따라 분리될 수 있다. 광학 이성체들, 예를 들면, 에난티오머들을 이들의 혼합물로부터 분리하기 위해, 통상적인 분할 방법들, 예를 들면, 분별 결정 또는 제조용 키랄 크로마토그래피를 사용할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 적합한 출발 물질들을 사용하여 문헌에 공지된 방법들과 유사하거나 이러한 방법들에 따르는 다양한 합성 경로에 의해, 예를 들면, 2-페닐에탄올 또는 2-페닐에탄티올과 알데하이드 또는 아세탈과의 반응에 의해, 또는 기타 공지된 방법들에 따라 제조될 수 있다(참조: Larghi et al, Synthesis, 2006, 2, 187-220; Ishibashi et al, J. Heterocyclic Chem 1985, 22, 1527-1529). 이미다졸렌은, 예를 들면, 에탄-1,2-디아민을 에스테르 또는 알데하이드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다(참조: Gentili et al, J. Med. Chem., 2003, 46, 2169-2176; Ishihara et al, Synthesis, 2007, 1939-1942).
아래에 나타낸 출발 물질들은 시판 중이거나, 문헌에 공지된 합성 경로를 통해, 예를 들면, 카복실산, 카복실산 에스테르 또는 케톤의 환원에 의해, 금속 방향족 화학종에 의한 상응하는 에폭사이드의 개방에 의해, 효소적 가수분해에 의해 또는 라세미 알코올의 키랄 분리에 의해 제조될 수 있다(참조: Bunnet et al, J. Org. Chem., 1962, 27, 3836-3843.; Mangas-Sanchez et al, Organic Lett., 2010, 12, 3498-3501; Knolker et al, Tetrahedron Lett., 2000, 41, 1171-1174).
Figure 112014093490778-pct00002
일반적으로, 화학식 I의 화합물은 아래의 반응식 1과 유사하게 또는 반응식 1에 따라 제조될 수 있다:
반응식 1
Figure 112014093490778-pct00003
상기 반응식 1에서, a) SOCl2, MeOH, b) NaBH4, c) TFA, 2,2-디하이드록시아세트산, d) 에틸렌디아민, Me3Al, e) Pd(PPh3)4, HOCH2SnBu3.
위에 기재된 반응에서 임의의 출발 물질 또는 중간체는, 필요한 경우, 당해 기술분야에 공지된 방식으로 보호될 수 있음을 당해 기술분야의 숙련가는 인지하고 있다. 임의의 보호된 관능기는 후속적으로 당해 기술분야에 공지된 방식으로 탈보호될 수 있다.
위에 기재된 합성 경로는 화학식 I의 화합물의 제조를 예시하기 위한 것이고, 상기 제조는 결코 이에 한정되지 않으며, 즉, 당해 기술분야의 숙련가의 일반적인 지식 내에 속하는 기타 가능한 합성 방법들이 또한 존재한다.
화학식 I의 화합물은, 요망되는 경우, 당해 기술분야에 공지된 방법들을 사용하여 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 형태로 전환될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 더욱 상세히 설명될 것이다. 하기 실시예는 단지 예시를 목적으로 하며, 특허청구범위에 정의된 본 발명의 범위를 한정하지 않는다.
아래의 일반적 약어가 사용된다: EtOAc = 아세트산 에틸 에스테르, DCM = 디클로로메탄, HCl = 염산, MeOH = 메탄올, TFA = 트리플루오로아세트산, THF = 테트라하이드로푸란, Et2O = 디에틸에테르, SiO2 = 크로마토그래피용의 시판의 이산화규소(CAS 112926-00-8 또는 이의 유사물), hr = 시간, RT = 실온. 마이크로파 가열은 바이오티지(Biotage)로부터의 마이크로파 반응기를 사용하여 수행하였다. 생성물의 구조는 1H NMR에 의해 확인하였다. 1H NMR 공명은 브루커 아망스 II(Bruker Avance II) 400MHz 분광계 상에서 측정하였으며, 화학적 이동은 선택된 화합물에 대해 내부 표준으로서의 테트라메틸실란에 비해 백만분의 일(ppm) 다운필드에서 표시된다.
분리 방법 A
반응 혼합물을 유기 용매(통상적으로 DCM 또는 EtOAc)로 희석하고, 물 또는 수성 염기(통상적으로 NH4OH, NaHCO3 또는 NaOH)로 세척하고, 건조제(통상적으로 Na2SO4 또는 K2CO3)로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다.
분리 방법 B
반응 혼합물을 유기 용매(통상적으로 DCM 또는 EtOAc)로 희석하고, 물 또는 수성 산(통상적으로 HCl 또는 수성 KHSO4)으로 세척하고, 건조제(통상적으로 Na2SO4 또는 K2CO3)로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다.
분리 방법 C
조 생성물을 유기 용매(통상적으로 DCM 또는 EtOAc)에 용해시키고, 용매(통상적으로 EtOAc 또는 Et2O) 중 HCl 용액을 첨가하고, 상기 용매를 증발시키거나, 침전된 고체를 여과하였다.
분리 방법 D
침전된 고체를 여과하고, 한정된 용매 또는 용매들의 혼합물 중에서 세척하거나 재결정화시켜 표제 화합물을 수득하였다.
분리 방법 E
조 생성물을, 용매의 혼합물, 통상적으로 트리에틸아민, 암모니아 또는 기타 염기성 개질제를 최종적으로 함유하는 헵탄 중의 EtOAc 또는 DCM 중의 MeOH 0/100/0 내지 45/45/10, 통상적으로 5/94/1의 비로 컬럼(시판의 SiO2 또는 CombiFlash 기기와 텔레다인 ISCO(Teledyne ISCO)로부터의 일회용 Redisep 컬럼)을 통해 용출시켰다.
분리 방법 F
반응 혼합물을 산성 이온-교환 컬럼에 적용시키고 상기 컬럼을 MeOH로 세척하였다. 상기 화합물을 10% 수성 NH3, 트리에틸아민 또는 이와 유사한 아민 염기를 함유하는 MeOH로 용출시키고, 여과하고, 증발시켰다.
분리 방법 G
조 생성물을 용매의 혼합물로 역상 컬럼(통상적으로 CombiFlash 기기와 텔레다인 ISCO(Teledyne ISCO)로부터의 일회용 Redisep Rf 18 컬럼)을 통해 용출시켰다. 통상적으로, 0.1% 암모니아 또는 포름산을 갖는 물/아세토니트릴 또는 메탄올의 구배를 용리액으로서 사용하였다.
분리 방법 H
Chiracel 1A 컬럼 또는 OD-H 컬럼이 장착된 Agilent HPLC/UV 정제 시스템을 갖는 제조용 HPLC로 분리를 수행하였다. 통상적으로, 이소프로판올/헵탄 또는 헥산 70/30 내지 99/1 비 + 0.1% 디에틸아민 또는 0.1% TFA의 등용매 실행 용액(isocratic run)을 용리액으로서 사용하였다.
분리 방법 I
잔류물을 염기성 수용액(통상적으로 NH4OH, NaHCO3 또는 NaOH) 중에 취하고, 상기 용액을 유기 용매(통상적으로 EtOAc, DCM 또는 Et2O)로 세척하였다. 이어서, 수성 상을 산(통상적으로 HCl)을 첨가하여 산성으로 만들고, 유기 용매(통상적으로 Et2O, EtOAc 또는 DCM)로 추출하였다. 상기 추출물을 건조시키고(통상적으로 Na2SO4 또는 K2CO3), 여과하고, 증발시켰다.
분리 방법 J
잔류물을 산성 수용액(통상적으로 HCl) 중에 취하고, 상기 용액을 유기 용매(통상적으로 EtOAc, DCM 또는 Et2O)로 세척하였다. 이어서, 수성 상을 염기성 수용액(통상적으로 NH4OH, NaHCO3 또는 NaOH)을 첨가하여 염기성으로 만들고, 유기 용매(통상적으로 Et2O, EtOAc 또는 DCM)로 추출하였다. 상기 추출물을 건조시키고(통상적으로 Na2SO4 또는 K2CO3), 여과하고, 증발시켰다.
분리 방법 K
반응 혼합물을 증발 건조시키고, MeOH에 용해시켰다. 이를 예비-세척된 (MeOH) 티오우레아 컬럼에 적용시켰다. 상기 화합물을 MeOH로 용리시키고, 증발시켰다.
분리 방법 L
에난티오머들을 Phenomenex LUX 아밀라제-2 컬럼이 장착된 제조용 HPLC/UV 정제 시스템으로 분리시켰다. 통상적으로, n-헥산/에탄올/포름산 70/30/0.1의 등용매 실행 용액을 용리액으로서 사용하고, 분획물들을 수집 직후에 수성 HCl로 산성화시켰다.
분리 방법 M
통상적으로 Chiralpak AD-H 컬럼이 장착된 Thar SFC 80 제조용 초임계 유체 HPLC 시스템으로 분리를 수행하였다. 통상적으로, 카본디옥산/메탄올 93/7 또는 90/10의 등용매 실행 용액을 용리액으로서 사용하였다.
본 발명의 화합물의 제조
실시예 1: 2-(5-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
합성 방법 A
합성 방법 A1: 5-메틸이소크로만-1-카복실산
2-(2-메틸페닐)에탄올(2g), TFA(10㎖) 및 2,2-디하이드록시아세트산(1.5g)의 혼합물을 23시간 동안 환류시키고, 휘발 물질들을 증발시켰다. 분리 방법 I에 의해 상기 표제 화합물(2.6g)이 회백색 고체로서 수득되었다. 또는, 고리화에 황산을 사용할 수 있다.
합성 방법 A2: 메틸 5-메틸이소크로만-1-카복실레이트
5-메틸이소크로만-1-카복실산(1g), 메탄올(20㎖) 및 트리메틸실릴클로라이드(2㎖)의 혼합물을 1.5시간 동안 교반하고, 휘발 물질들을 증발시켰다. 분리 방법 E에 의해 상기 표제 화합물(0.5g)이 황색빛을 띠는 오일로서 수득되었다. 또는, 트리메틸실릴클로라이드 대신에 황산을 사용할 수 있다.
합성 방법 A3: 2-(5-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
에틸렌디아민(0.29㎖), 트리메틸알루미늄(2M 헵탄 용액, 2.2㎖) 및 톨루엔(10㎖)의 10분간 빙욕(ice bath) 냉각되고 교반된 용액에, 메틸 7-브로모이소크로만-1-카복실레이트(0.5g) 및 톨루엔(10㎖)의 혼합물을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 물(2㎖), 메탄올(5㎖) 및 DCM(5㎖)을 첨가하고, 상기 혼합물을 15분 동안 환류시키고, 침전물을 여과하였다. 유기물들을 증발시키고, 분리 방법 D에 의해 상기 표제 화합물(0.38g)을 단리하였다(2-메톡시-2-메틸프로판/MeOH).
Figure 112014093490778-pct00004
실시예 2: 2-(5-브로모이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
상기 표제 화합물은 2-(2-브로모페닐)에탄올(200㎎)로부터 합성 방법 A 및 분리 방법 A 및 E의 절차를 사용하여 제조되었다. (수율 80㎎).
Figure 112014093490778-pct00005
실시예 3: 2-(1,5-디메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
NaH(0.77g), 메틸-5-메틸이소크로만-1-카복실레이트(3g, 합성 방법 A) 및 THF(40㎖)의 혼합물을 빙욕 온도에서 75분 동안 교반하고, 요오도메탄(2.3㎖)을 첨가하고, 상기 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 중간체 메틸 1,5-디메틸이소크로만-1-카복실레이트(2.5g)를 분리 방법 A로 정제하고, 합성 방법 A 단계 3 및 분리 방법 D(2-프로판올/헵탄)의 절차를 사용하여 상기 표제 화합물을 합성하였다. (수율 1.0g).
Figure 112014093490778-pct00006
실시예 4: 2-(5-클로로이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
합성 방법 B
2-(2-클로로페닐)에탄올(1.0g), 에틸 2,2-디에톡시아세테이트(1.7g), 염화티타늄(IV)(2.0㎖) 및 1,2-디클로로에탄(15㎖)의 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 상기 중간체 에틸 5-클로로이소크로만-1-카복실레이트를 분리 방법 B 및 E로 정제하고(0.41g), 합성 방법 A3의 절차를 사용하여 상기 표제 화합물을 합성하였다. 또는, 염화티타늄(IV) 대신에 보론 트리플루오라이드 디에틸에테레이트를 사용할 수 있다. (수율 0.36g).
Figure 112014093490778-pct00007
실시예 5: 1-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)이소크로만-5-카보니트릴
2-(5-클로로이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸(50㎎), 디시아노아연(25㎎), 비스(트리-3급-부틸포스핀)팔라듐(0)(3㎎) 및 DMF(2㎖)의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 160℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 표제 화합물은 분리 방법 F 및 G로 정제되었다. (수율 22㎎).
Figure 112014093490778-pct00008
실시예 6: 2-(5-알릴이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
합성 방법 C
2-(5-클로로이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸(50㎎), 알릴트리부틸주석(69.9㎎), CsF(70.6㎎) 및 비스(트리-3급-부틸포스핀)팔라듐(3.24㎎)의 혼합물에 디옥산(2㎖) 및 DMF(0.5㎖)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 N2로 탈기시키고, 마이크로파 오븐에서 160℃에서 30분 동안 가열하였다. 상기 표제 화합물은 방법 F 및 G를 적용하여 정제되었다. (수율 5.8㎎).
Figure 112014093490778-pct00009
실시예 7: 2-(5-비닐이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
상기 표제 화합물은 2-(5-브로모이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸(100㎎)로부터 합성 방법 C의 절차를 사용하여 제조되고, 분리 방법 F 및 G로 정제되었다. (수율 5㎎).
Figure 112014093490778-pct00010
실시예 8: 2-(5-에틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
합성 방법 D
2-(5-브로모이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸(100㎎), 에틸보론산(56.2㎎), (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)디클로로팔라듐(II), CH2Cl2와의 착물(1:1)(13㎎) 및 CsF(108㎎)의 혼합물에 디옥산(4㎖) 및 DMF(1㎖)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 N2로 탈기시키고, 마이크로파 오븐에서 100℃에서 30분 그리고 150℃에서 30분 동안 가열하였다. 상기 표제 화합물은 분리 방법 J 및 G로 정제되었다. (수율 6.1㎎).
Figure 112014093490778-pct00011
실시예 8 HCl 염: 2-(5-에틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 하이드로클로라이드
염 형성 방법 A
에탄올(15㎖) 중의 실시예 8의 화합물(1g)에 디옥산(160㎎) 중의 4M 염화수소를 첨가하고, 상기 혼합물을 가열 환류시키고, 냉각 및 증발시켜 상기 표제 화합물(1.1g)을 수득하였다. 또는, 기타 용매, 온도 및 염화수소 공급원을 사용하거나, 생성물을 용액으로부터 여과하거나, 기타 유기 용매로 세척할 수 있다.
Figure 112014093490778-pct00012
실시예 8 설페이트 염: 2-(5-에틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 설페이트
염 형성 방법 B
에탄올(30㎖) 중의 실시예 8의 화합물(1.5g)에 에탄올(7.5㎖) 중의 황산(440㎎)을 첨가하고, 상기 혼합물을 가열 환류시키고, 냉각시키고, 증발시키고, 아세톤으로 세척하여 상기 표제 화합물(1.4g)을 수득하였다. 또는, 기타 용매 및 온도를 사용하거나, 생성물을 용액으로부터 여과하거나, 기타 유기 용매로 세척할 수 있다.
Figure 112014093490778-pct00013
실시예 8 푸마레이트 염: 2-(5-에틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 푸마레이트
염 형성 방법 C
에탄올(15㎖) 중의 실시예 8의 화합물(2.3g)에 에탄올(5㎖) 중의 푸마르산(1.16g)을 첨가하고, 상기 혼합물을 가열 환류시키고, 냉각시키고, 증발시키고, TBME로 세척하여 상기 표제 화합물(3.0g)을 수득하였다. 또는, 기타 용매 및 온도를 사용하거나, 생성물을 용액으로부터 여과하거나, 기타 유기 용매로 세척할 수 있다.
Figure 112014093490778-pct00014
실시예 9: 1-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)이소크로만-5-올
2-(5-브로모이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸(720㎎), 비스(피나콜레이토)디보론(715㎎), 비스(트리-3급-부틸포스핀)팔라듐(0)(39㎎), 칼륨아세테이트(503㎎), 디옥산(9㎖) 및 DMF(0.75㎖)의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 불활성 분위기하에 160℃에서 30분 동안 교반하였다. 추가의 비스(트리-3급-부틸포스핀)팔라듐(0)(21㎎)을 첨가하고, 15분 동안 계속 가열하였다. 상기 중간체 2-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸(680㎎)을 분리 방법 A로 정제하고, EtOAc(2㎖), 물(2㎖) 및 과산화수소(35%, 0.07㎖)와 함께 빙욕 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 표제 화합물은 분리 방법 A 및 E로 정제되었다. (수율 45㎎).
Figure 112014093490778-pct00015
실시예 10: (1-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)이소크로만-5-일)메탄올
상기 표제 화합물은, 2-(5-브로모이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸(50㎎) 및 (트리부틸스탄닐)메탄올(86㎎)로부터, 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(10.28㎎)을 촉매로서 사용하고 합성 방법 C 및 분리 방법 F 및 G의 절차를 사용하여 제조되었다. (수율 6.2㎎).
Figure 112014093490778-pct00016
실시예 11: 2-(5-브로모-1-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
NaH(0.024g), 에틸 5-브로모이소크로만-1-카복실레이트(0.2g, 합성 방법 B) 및 THF(5㎖)의 혼합물을 빙욕 온도에서 90분 동안 교반하고, 요오도메탄(0.06㎖)을 첨가하고, 상기 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 중간체 에틸 5-브로모-1-메틸이소크로만-1-카복실레이트(0.11g)를 분리 방법 A로 정제하고, 합성 방법 A3 및 분리 방법 E(DCM/EtOAc/Et3N)의 절차를 사용하여 상기 표제 화합물을 합성하였다. (수율 0.07g).
Figure 112014093490778-pct00017
실시예 12: 2-((3R)-5-클로로-3-에틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
상기 표제 화합물은 (R)-1-(2-클로로페닐)부탄-2-올(400㎎)로부터 합성 방법 B 및 A3의 절차를 사용하여 제조되었다. 중간체 (3R)-에틸 5-클로로-3-에틸이소크로만-1-카복실레이트는 분리 방법 B(EtOAc/헵탄) 및 E로 정제되었다. (수율 235㎎).
Figure 112014093490778-pct00018
실시예 13: 1-(1-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)-1-메틸이소크로만-5-일)-2,2-디메틸프로판-1-올, 더 느리게 용리되는 이성체
THF 2㎖ 중의 2-(5-브로모-1-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸(실시예 2, 0.075g)의 용액에, -78℃에서 펜탄 중의 3급-부틸 리튬 용액(1.7M) 0.33㎖를 첨가한 후, THF 중의 20.8M 트리메틸아세트알데하이드 용액 1.2㎖를 첨가하였다. -78℃에서 15분 동안 교반한 후, 상기 반응물을 얼음으로 켄칭시켰다. 상기 표제 화합물은 분리 방법 A 및 G로 단리되었다. (수율 0.003g).
Figure 112014093490778-pct00019
실시예 14: 1-(1-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)-1-메틸이소크로만-5-일)-2,2-디메틸프로판-1-올, 더 빠르게 용리되는 이성체
상기 표제 화합물은 실시예 13의 합성에서 분리 방법 A 및 G로 단리되었다. (수율 0.007g).
Figure 112014093490778-pct00020
실시예 15: 2-(5-에티닐이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
Et3N(10㎖) 및 에티닐트리메틸실란(210㎎) 중의 2-(5-브로모이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸(300㎎)의 탈기된 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(37㎎)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 N2로 탈기시키고, 마이크로파 오븐에서 120℃에서 60분 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 분리 방법 K로 정제하였다. (MeOH 중의) 상기 조 반응물에 K2CO3을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 표제 화합물은 분리 방법 G로 단리되었다. (수율 6.2㎎).
Figure 112014093490778-pct00021
실시예 16: 2-((3R)-3-에틸-5-(트리플루오로메틸)이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
단계 1: (R)-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)부탄-2-올
2-요오도벤조트리플루오라이드(3g)를 THF(18㎖)에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. n-BuLi(헥산 중 2.5M, 13.23㎖)을 상기 반응 혼합물에 적가하였다. 1시간 후, THF(18㎖) 중의 (R)-(+)-1,2-에폭시부탄(1.4㎖)을 첨가하였다. 반응 온도를 실온으로 서서히 상승시켰다. 상기 혼합물을 얼음물(100㎖)에 붓고, 상기 생성물을 헵탄으로 추출하였다. 유기 상을 염수 및 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 증발시켰다. 상기 표제 화합물은 분리 방법 E에 의해 수득되었다. (수율 1.05g).
단계 2: 2-((3R)-3-에틸-5-(트리플루오로메틸)이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
상기 표제 화합물은 (R)-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)부탄-2-올(570㎎)로부터 합성 방법 B 및 A3의 절차를 사용하여 제조되었다. 중간체 (3R)-에틸 5-트리플루오로메틸-3-에틸이소크로만-1-카복실레이트는 분리 방법 B(EtOAc/헵탄) 및 E로 정제되었다. (수율 360㎎).
Figure 112014093490778-pct00022
실시예 17: 2-(5-메톡시이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
합성 방법 E
2-(5-브로모이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸(200㎎), 2-(디-3급-부틸포스피노)바이페닐(5.31㎎), 팔라듐(II)아세테이트(3.19㎎) 및 Cs2CO3(348㎎)의 혼합물에 메탄올(1㎖) 및 톨루엔(2㎖)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 N2로 탈기시킨 다음, 120℃에서 40분 동안 가열하고 130℃에서 30분 동안 가열하였다. 또는, 기타 Pd-리간드 착물 및 반응 조건을 C-O 형성에 적용할 수 있다. 상기 표제 화합물은 분리 방법 E 및 G를 사용하여 정제되었다. (수율 5㎎).
Figure 112014093490778-pct00023
실시예 17 HCl 염: 2-(5-메톡시이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 하이드로클로라이드
상기 표제 화합물은 실시예 17의 화합물(263㎎)로부터 실시예 8에 기술된 바와 같이 제조되었다(Et2O, 수율 148㎎).
Figure 112014093490778-pct00024
실시예 17 설페이트 염: 2-(5-메톡시이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 설페이트
상기 표제 화합물은 실시예 17의 화합물(50㎎)로부터 실시예 8에 기술된 바와 같이 제조되었다(EtOH, 수율 41.5㎎).
Figure 112014093490778-pct00025
실시예 17 헤미푸마레이트 염: 2-(5-메톡시이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 헤미푸마레이트
상기 표제 화합물은 실시예 17의 화합물(50㎎)로부터 실시예 8에 기술된 바와 같이 제조되었다(EtOH, 수율 38㎎).
Figure 112014093490778-pct00026
실시예 18: 2-(5-요오도이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
상기 표제 화합물은 2-(2-요오도페닐)에탄올(1.5g)로부터 합성 방법 B 및 분리 방법 D의 절차를 사용하여 제조되었다. (수율 510㎎).
Figure 112014093490778-pct00027
실시예 19: 2-((3R)-3-메틸-5-(트리플루오로메틸)이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
상기 표제 화합물은 (R)-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-2-올(570㎎)로부터 합성 방법 B 및 A3의 절차를 사용하여 제조되었다. 출발 물질 (R)-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)프로판-2-올(1.0g)은 2-요오도벤조트리플루오라이드 및 (R)-(+)-프로필렌옥사이드로부터 실시예 16에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조되었다. 중간체 (3R)-에틸 5-트리플루오로메틸-3-에틸이소크로만-1-카복실레이트는 분리 방법 B(EtOAc/헵탄) 및 E로 정제되었다. (수율 340㎎).
Figure 112014093490778-pct00028
실시예 20: 2-(5-브로모-4-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
상기 표제 화합물은 2-(2-브로모페닐)프로판-1-올(1.55g)로부터 합성 방법 B 및 분리 방법 E의 절차를 사용하여 제조되었다. (수율 70㎎).
Figure 112014093490778-pct00029
실시예 21: 2-(1,5-디메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 더 빠르게 용리되는 이성체
상기 표제 화합물은 2-(1,5-디메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸(실시예 3, 70㎎)로부터 분리 방법 H의 절차를 사용하여 제조되었다. (수율 22㎎).
Figure 112014093490778-pct00030
실시예 22: 2-(1,5-디메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 더 느리게 용리되는 이성체
상기 표제 화합물은 2-(1,5-디메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸(실시예 3, 70㎎)로부터 분리 방법 H의 절차를 사용하여 제조되었다. (수율 9㎎).
Figure 112014093490778-pct00031
실시예 23: 2-((3R)-1,3,5-트리메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
상기 표제 화합물은 (3R)-메틸 3,5-디메틸이소크로만-1-카복실레이트(454 ㎎, 실시예 33 중간체)로부터 실시예 11 및 분리 방법 E(DCM/EtOAc/Et3N)의 절차를 사용하여 제조되었다. (수율 232㎎).
Figure 112014093490778-pct00032
실시예 24: 2-(5-사이클로프로필이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
2-(5-브로모-1-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸(실시예 11, 0.15g), 탄산나트륨(0.27g), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.02g), 사이클로프로필보론산(0.09g), 물(1㎖) 및 아세토니트릴(2㎖)의 혼합물을 마이크로파 오븐에서 120℃에서 15분 동안 가열하였다. 상기 표제 화합물은 분리 방법 A 및 G로 정제되었다. (수율 8㎎).
Figure 112014093490778-pct00033
실시예 25: 2-(3,5-디메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
상기 표제 화합물은 1-o-톨릴프로판-2-올(800㎎)로부터 합성 방법 B 및 분리 방법 E 및 D의 절차를 사용하여 제조되었다. (수율 19.2㎎).
Figure 112014093490778-pct00034
실시예 26: 2-(5-클로로-3-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
상기 표제 화합물은 1-(2-클로로페닐)프로판-2-올(1.0g)로부터 합성 방법 A 및 분리 방법 A 및 D(Et2O, 헵탄)의 절차를 사용하여 제조되었다. (수율 0.077g).
Figure 112014093490778-pct00035
실시예 27: 2-(3-에틸-5-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
상기 표제 화합물은 1-o-톨릴부탄-2-올(1g)로부터 합성 방법 B 및 분리 방법 E 및 D의 절차를 사용하여 제조되었다. (수율 16.4㎎).
Figure 112014093490778-pct00036
실시예 28: 2-(5-클로로-1,3-디메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
NaH(0.36g), 메틸 5-클로로-3-메틸이소크로만-1-카복실레이트(1.1g, 합성 방법 A) 및 THF(20㎖)의 혼합물을 빙욕 온도에서 60분 동안 교반하고, 요오도메탄(0.9㎖)을 첨가하고, 상기 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 중간체 메틸 5-클로로-1,3-디메틸이소크로만-1-카복실레이트(0.95g)를 분리 방법 A로 정제하고, 합성 방법 A 및 분리 방법 A의 절차를 사용하여 상기 표제 화합물을 합성하였다. (수율 0.1g).
Figure 112014093490778-pct00037
실시예 29: 2-(5-브로모-3-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
상기 표제 화합물은 1-(2-브로모페닐)프로판-2-올(2.5g)로부터 합성 방법 A(제조된 메틸 5-브로모-3-메틸-이소크로만-1-카복실레이트의 43%가 최종 단계에서 사용되었다) 및 분리 방법 D의 절차를 사용하여 제조되었다. (수율 447㎎).
Figure 112014093490778-pct00038
실시예 30: 2-(1,3,5-트리메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
상기 표제 화합물은 1-o-톨릴프로판-2-올(0.9g)로부터, 최종 합성 단계에서 분리 방법 A 및 D(Et2O 및 헵탄)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 12에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 제조되었다. (수율 0.012g).
Figure 112014093490778-pct00039
실시예 31: 2-(5-브로모-1,3-디메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
상기 표제 화합물은 1-(2-브로모페닐)프로판-2-올(2.5g)로부터 합성 방법 A의 절차를 사용하여 제조되었다. 처음 2개의 단계 후, 제조된 메틸 5-브로모-3-메틸-이소크로만-1-카복실레이트의 43%(500㎎)를 THF(5㎖)에 용해시켰다. NaH(140㎎)를 상기 용액에 첨가한 다음, 상기 혼합물을 빙욕 온도에서 교반하였다. 60분 후, 요오도메탄(0.325㎖)을 첨가하고, 상기 혼합물을 주위 온도에서 48시간 동안 교반하였다. 상기 중간체 메틸 5-브로모-1,3-디메틸이소크로만-1-카복실레이트를 분리 방법 A 및 E로 정제하고(168㎎), 합성 방법 A(단계 3) 및 분리 방법 D의 절차를 사용하여 상기 표제 화합물을 합성하였다. (수율 24㎎).
Figure 112014093490778-pct00040
실시예 32: 2-((3R)-5-브로모-3-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
상기 표제 화합물은 (R)-1-(2-브로모페닐)프로판-2-올(400㎎)로부터 합성 방법 A 및 분리 방법 D(헵탄)의 절차를 사용하여 제조되었다. (수율 75㎎).
Figure 112014093490778-pct00041
실시예 33: 2-((3R)-5-클로로-3-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
상기 표제 화합물은 (R)-1-(2-클로로페닐)프로판-2-올(0.3g)로부터 합성 방법 A 및 분리 방법 A 및 D(Et2O 및 헵탄)의 절차를 사용하여 제조되었다. (수율 0.03g).
Figure 112014093490778-pct00042
실시예 34: 2-((3S)-5-클로로-3-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
상기 표제 화합물은 (S)-1-(2-클로로페닐)프로판-2-올(0.3g)로부터 합성 방법 A 및 분리 방법 A 및 E(Et2O 및 헵탄)의 절차를 사용하여 제조되었다. (수율 0.03g).
Figure 112014093490778-pct00043
실시예 35: 2-((3S)-5-브로모-3-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
상기 표제 화합물은 (S)-1-(2-브로모페닐)프로판-2-올(200㎎)로부터 합성 방법 A 및 분리 방법 D(Et2O) 및 G의 절차를 사용하여 제조되었다. (수율 23㎎).
Figure 112014093490778-pct00044
실시예 36: 2-((3R)-3,5-디메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
상기 표제 화합물은 (R)-o-톨릴프로판-2-올(400㎎)로부터 합성 방법 A 및 분리 방법 E의 절차를 사용하여 제조되었다. (수율 40㎎).
Figure 112014093490778-pct00045
실시예 37: 2-((3S)-3,5-디메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
상기 표제 화합물은 (S)-o-톨릴프로판-2-올(400㎎)로부터 합성 방법 A 및 분리 방법 E 및 D의 절차를 사용하여 제조되었다. (수율 40㎎).
Figure 112014093490778-pct00046
실시예 38: 2-(5-메톡시-3-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
상기 표제 화합물은 2-(5-브로모-3-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸(200㎎)로부터 합성 방법 E 및 분리 방법 K 및 G의 절차를 사용하여 제조되었다. (수율 5.8㎎).
Figure 112014093490778-pct00047
실시예 39: 2-(5-에틸-3-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
상기 표제 화합물은 2-(5-브로모-3-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸(200㎎)로부터 합성 방법 D 및 분리 방법 J 및 G의 절차를 사용하여 제조되었다. (수율 18.4㎎).
Figure 112014093490778-pct00048
실시예 40: 2-(5-브로모-3-프로필이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
상기 표제 화합물은 1(-2-브로모페닐)펜탄-2-올(제조된 에스테르의 50%만이 최종 단계에서 사용되었다)로부터 합성 방법 B(루이스 산 촉매 BF3*Et2O)의 절차를 사용하여 제조되었다. (수율 400㎎).
Figure 112014093490778-pct00049
실시예 41: 2-(5-이소프로필이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
빙욕 온도에서 2-(5-브로모이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸(0.25g, 합성 방법 A), 팔라듐(II) 아세테이트(0.01g), 트리-3급-부틸포스핀(0.044㎖) 및 톨루엔(3㎖)의 용액에 THF 중 0.5M 이소프로필 아연 브로마이드 6.22㎖를 첨가하고, 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 묽은 염산으로 켄칭시키고, 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 1M NaOH로 알칼리성으로 만들고, 분리 방법 A 및 G로 정제하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다. (수율 2㎎).
Figure 112014093490778-pct00050
실시예 42: 2-(5-플루오로이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
상기 표제 화합물은 2-(2-플루오로페닐)에탄올(0.4g)로부터 합성 방법 B의 절차를 사용하여 제조되었다. 상기 최종 생성물은 증발 잔류물을 냉수로 세척함으로써 정제되었다. (수율 0.09g).
Figure 112014093490778-pct00051
실시예 43: 2-(5-브로모-3-에틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
상기 표제 화합물은 1-(2-브로모페닐)부탄-2-올(600㎎)로부터 합성 방법 B(염화티타늄(IV) 대신에 보론 트리플루오라이드 디에틸에테레이트를 사용하였다) 및 분리 방법 D의 절차를 사용하여 제조되었다. (수율 480㎎).
Figure 112014093490778-pct00052
실시예 44: 2-((3R)-5-메톡시-3-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
상기 표제 화합물은 2-((3R)-5-브로모-3-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸(200㎎)로부터 합성 방법 E(2-디-3급-부틸포스피노-3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐을 사용함) 및 분리 방법 J 및 G의 절차를 사용하여 제조되었다. (수율 31.4㎎).
Figure 112014093490778-pct00053
실시예 45: 2-((3R)-5-에틸-3-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
상기 표제 화합물은 (R)-1-(2-에틸페닐)프로판-2-올(2.2g)로부터 합성 방법 A의 절차를 사용하여 제조되었다. 상기 중간체 (3R)-메틸 5-에틸-3-메틸이소크로만-1-카복실레이트는 분리 방법 E로 정제되었다. (수율 146㎎).
Figure 112014093490778-pct00054
실시예 45 HCl 염: 2-((3R)-5-에틸-3-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 하이드로클로라이드
상기 표제 화합물은 실시예 45의 화합물(100㎎)로부터 실시예 8에 기술된 바와 같이 제조되었다(IPA, 수율 71㎎).
Figure 112014093490778-pct00055
실시예 45 헤미푸마레이트 염: 2-((3R)-5-에틸-3-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 헤미푸마레이트
상기 표제 화합물은 실시예 45의 화합물(940㎎)로부터 실시예 8에 기술된 바와 같이 제조되었다(에탄올, 수율 1.16g).
Figure 112014093490778-pct00056
실시예 46: 2-(3-에틸-5-메톡시이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
상기 표제 화합물은 1-(2-브로모페닐)부탄-2-올(1.1g)로부터 합성 방법 B(염화티타늄(IV) 대신에 보론 트리플루오라이드 디에틸에테레이트를 사용하였다) 및 E(2-디-3급-부틸포스피노-3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐을 사용함)(C-O 결합 반응을 수행하여 중간체 에틸 5-브로모-3-에틸이소크로만-1-카복실레이트로 되도록 하였고, 제조된 양의 60%만이 이 단계에서 사용되었다)의 절차를 사용하여 제조되었다. 상기 C-O 결합 반응에 의해 유리 산이 수득되었고, 상기 산은 최종 반응 단계 전에 추가로 메틸화되었다(합성 방법 A). 상기 반응 혼합물의 농축에 의해 상기 표제 화합물이 수득되었다. (수율 186㎎).
Figure 112014093490778-pct00057
실시예 47: 2-((3R)-3,5-디에틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
단계 1: (R)-1-(2-에틸페닐)부탄-1-올
1-브로모-2-에틸벤젠(2.0g)을 건조 THF에 용해시키고, 상기 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 1.6M n-BuLi(20.26㎖)을 상기 반응 혼합물에 서서히 첨가한 다음, 상기 혼합물을 -78℃에서 교반하였다. 1시간 후, (R)-(+)-1,2-에폭시부탄(1.1g)을 THF 10㎖에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도로 승온시킨 다음, 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 얼음물로 켄칭시키고, 생성물을 헵탄 중에서 추출하고, 마지막으로 분리 방법 E를 사용하여 정제하여 상기 표제 화합물(1.1g)을 수득하였다.
단계 2: 2-((3R)-3,5-디에틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
상기 표제 화합물은 (R)-1-(2-에틸페닐)부탄-1-올(1.1g)로부터 합성 방법 A 및 분리 방법 D의 절차를 사용하여 제조되었다. (수율 660㎎).
Figure 112014093490778-pct00058
실시예 48: 2-((3R)-3-에틸-5-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
상기 표제 화합물은 (R)-1-(o-톨릴)부탄-2-올(463㎎)로부터 합성 방법 B의 절차를 사용하여 제조되었다. 염화티타늄(IV) 대신에 보론 트리플루오라이드 디에틸에테레이트를 사용하였고, 상기 중간체 (3R)-에틸 3-에틸-5-메틸이소크로만-1-카복실레이트를 분리 방법 E를 사용하여 정제하였다. 상기 표제 화합물은 MTBE-헵탄을 용매로서 사용하는 분리 방법 D에 의해 단리되었다. (수율 287㎎).
Figure 112014093490778-pct00059
실시예 48 HCl 염: 2-((3R)-3-에틸-5-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 하이드로클로라이드
상기 표제 화합물은 실시예 48의 화합물(100㎎)로부터 실시예 8에 기술된 바와 같이 제조되었다(IPA, 수율 72㎎).
Figure 112014093490778-pct00060
실시예 48 설페이트 염: 2-((3R)-3-에틸-5-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 설페이트
상기 표제 화합물은 실시예 48의 화합물(1.5g)로부터 실시예 8에 기술된 바와 같이 제조되었다(에탄올, 수율 2.0g).
Figure 112014093490778-pct00061
실시예 48 헤미푸마레이트 염: 2-((3R)-3-에틸-5-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 헤미푸마레이트
상기 표제 화합물은 실시예 48의 화합물(100㎎)로부터 실시예 8에 기술된 바와 같이 제조되었다(에탄올, 수율 102.3㎎).
Figure 112014093490778-pct00062
실시예 49: 2-((3R)-3-메틸-5-(트리플루오로메톡시)이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
단계 1: (R)-1-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)프로판-2-올
-78℃에서 테트라하이드로푸란(80㎖) 중의 트리플루오로메톡시벤젠(5.29㎖) 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(5.96㎖)의 용액에 2급-부틸리튬(32㎖, 1.4M 용액)을 50분에 걸쳐 첨가하였다. 2시간 후, 테트라하이드로푸란(20㎖) 중의 (R)-(+)-프로필렌 옥사이드(4.20㎖)의 냉각된(-78℃) 용액을 15분에 걸쳐 첨가한 후, 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트(1.89㎖)를 20분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, H2SO4 수용액(0.3M, 50㎖) 및 물(10㎖)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 승온시킨 후, 이를 디에틸 에테르(2×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상들을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 증발 잔류물을 분리 방법 E(에틸 아세테이트-헵탄)로 정제하였다. (수율 1.40g).
Figure 112014093490778-pct00063
단계 2: 2-((3R)-3-메틸-5-(트리플루오로메톡시)이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
상기 표제 화합물은 (R)-1-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)프로판-2-올(110㎎)로부터 합성 방법 B의 절차를 사용하여 제조되었다. 염화티타늄(IV) 대신에 보론 트리플루오라이드 디에틸에테레이트를 사용하였다. (수율 36㎎).
Figure 112014093490778-pct00064
실시예 50: 2-((3R)-5-플루오로-3-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
상기 표제 화합물은 (R)-1-(2-플루오로페닐)프로판-2-올(170㎎)로부터 합성 방법 B의 절차를 사용하여 제조되었다. 염화티타늄(IV) 대신에 보론 트리플루오라이드 디에틸에테레이트를 사용하였다. 상기 조 생성물을 헵탄으로 연화시켜 상기 표제 화합물을 정제하였다. (수율 67㎎).
Figure 112014093490778-pct00065
실시예 51: 2-(5-에톡시이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
단계 1: 5-에톡시이소크로만-1-카복실산
에틸 5-브로모이소크로만-1-카복실레이트(1.0g, 합성 방법 A1 및 A2), 탄산세슘(4.57g), 3,4,7,8-테트라메틸-1,10-페난트롤린(332㎎), 요오드화구리(I)(134㎎) 및 에탄올(10㎖)의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 160℃에서 가열하였다. 메탄올을 증발시키고, 분리 방법 B로 상기 표제 화합물을 단리하고 정제하였다. (수율 400㎎).
단계 2: 2-(5-에톡시이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
상기 표제 화합물은 합성 방법 A2 및 A3의 절차를 사용하여 제조되고, 분리 방법 D(헵탄)로 정제되었다. (수율 150㎎).
Figure 112014093490778-pct00066
실시예 52: 2-(5-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
단계 1: 4,4,4-트리플루오로-1-(o-톨릴)부탄-2-올
0℃ 에서 디클로로메탄/물(15/0.5㎖) 중의 2,2,2-트리플루오로에틸아민 하이드로클로라이드(0.271g)의 혼합물에 아질산나트륨(0.166g)을 첨가하고, 수득된 황색 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 2-o-톨릴아세트알데하이드(0.134g)를 첨가하고 이어서 사염화지르코늄(IV)을 첨가하였다. -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, 냉각을 중단하고, 메탄올(3㎖) 및 NaHCO3 포화 용액(10㎖)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 상기 추출물을 건조시키고 농축시켰다. 증발 잔류물(194㎎)을 메탄올(3㎖)에 용해시키고, 상기 용액을 0℃로 냉각시켰다. 수소화붕소나트륨(44㎎)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 25분 동안 교반하였다. K2CO3-용액(2M, 5㎖)을 상기 반응 혼합물에 첨가한 후, 5분 후에 물(5㎖)을 첨가하고, 수득된 용액을 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 건조 및 농축시키고, 상기 잔류물을 분리 방법 E(EtOAc/헵탄)로 정제하였다. (수율 121㎎).
Figure 112014093490778-pct00067
단계 2: 2-(5-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
상기 표제 화합물은 4,4,4-트리플루오로-1-(o-톨릴)부탄-2-올(121㎎)로부터 합성 방법 B의 절차를 사용하여 제조되었다. 염화티타늄(IV) 대신에 보론 트리플루오라이드 디에틸에테레이트를 사용하였다. 상기 표제 화합물은 분리 방법 E(디클로로메탄-MeOH-NH4OH)로 정제되었다. (수율 11㎎).
Figure 112014093490778-pct00068
실시예 53: 2-((3S)-5-메톡시-3-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
상기 표제 화합물은 2-((3S)-5-브로모-3-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸(200㎎)로부터 합성 방법 E(2-디-3급-부틸포스피노-3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-페닐을 사용함) 및 분리 방법 G의 절차를 사용하여 제조되었다. (수율 16.3㎎).
Figure 112014093490778-pct00069
실시예 54: 2-(5-(푸란-3-일)이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
2-(2-브로모이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸(100㎎), 비스(트리-3급-부틸포스핀)팔라듐(9㎎), 푸란-3-보론산(80㎎) 및 탄산세슘(202㎎)의 혼합물에 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(4㎖), 에탄올(2㎖) 및 물(1㎖)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 N2로 탈기시키고, 마이크로파 오븐에서 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 상기 표제 화합물은 방법 J 및 G를 적용하여 정제하였다. (수율 19㎎).
Figure 112014093490778-pct00070
실시예 55: 2-(5-(프로프-1-인-1-일)이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
상기 표제 화합물은 2-(2-브로모이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸(100㎎)로부터 합성 방법 C 및 분리 방법 F 및 G의 절차를 사용하여 제조되었다. (수율 3.7㎎).
Figure 112014093490778-pct00071
실시예 56: 1-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)이소크로만-5-카복스아미드
1-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)이소크로만-5-카보니트릴(실시예 5, 75㎎), 아세트아미드(39㎎), 염화아연(45㎎), THF(0.5㎖) 및 물(0.5㎖)의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 320W에서 50초 동안 가열하였다. 상기 표제 화합물은 방법 A를 적용하여 정제되었다. (수율 15㎎).
Figure 112014093490778-pct00072
실시예 57: 2-(3,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-1H-사이클로헵타[de]이소크로멘-3-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
상기 표제 화합물은 (6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-일)메탄올(300㎎)로부터 합성 방법 A 및 분리 방법 F 및 G의 절차를 사용하여 제조되었다. (수율 3㎎).
Figure 112014093490778-pct00073
실시예 58: 1-(1-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)이소크로만-5-일)에탄올, 느리게 용리되는 이성체
상기 표제 화합물은 2-(2-브로모이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸(300㎎)로부터 실시예 13의 절차를 사용하여 제조되고, 분리 방법 G를 적용하여 정제되었다. (수율 2㎎).
Figure 112014093490778-pct00074
실시예 59: 2-(5,7-디메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
상기 표제 화합물은 2-(2,4-디메틸페닐)에탄올(0.5g)로부터 합성 방법 A의 절차를 사용하여 제조되었다. 중간체 5,7-디메틸이소크로만-1-카복실산은 분리 방법 I를 사용하여 단리되었고, 중간체 메틸 5,7-디메틸이소크로만-1-카복실레이트는 분리 방법 E에 의해 정제되었다. 상기 표제 화합물은 분리 방법 G를 사용하여 단리되었다. (수율 27㎎).
Figure 112014093490778-pct00075
실시예 60: 2-(7-브로모-5-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
상기 표제 화합물은 2-(4-브로모-2-메틸페닐)에탄올(4.5g)로부터 합성 방법 A(단계 A2에서 메탄올 중의 4-메틸벤젠설폰산을 사용하였다)의 절차를 사용하여 제조되고, MTBE-헵탄을 용매로서 사용하는 분리 방법 D에 의해 단리되었다. (수율 242㎎).
Figure 112014093490778-pct00076
실시예 61: 2-(7-메톡시-5-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
상기 표제 화합물은 메틸 7-메톡시-5-메틸이소크로만-1-카복실레이트(0.25g)로부터 합성 방법 A3의 절차를 사용하여 제조되고, 분리 방법 G를 사용하여 단리되었다. (수율 113㎎).
Figure 112014093490778-pct00077
실시예 62: 2-(3,5-디메틸이소티오크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
상기 표제 화합물은 메틸 3,5-디메틸이소티오크로만-1-카복실레이트(0.44g)로부터 합성 방법 A3의 절차를 사용하여 제조되고, 분리 방법 G를 사용하여 단리되었다. (수율 10㎎).
Figure 112014093490778-pct00078
실시예 63: 2-(5-브로모-3-메틸이소티오크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
상기 표제 화합물은 메틸 5-브로모-3-메틸이소티오크로만-1-카복실레이트(0.5g, 합성 방법 A1 및 A2)로부터 합성 방법 A3의 절차를 사용하여 제조되고, 분리 방법 E를 사용하여 단리되었다. (수율 72㎎).
Figure 112014093490778-pct00079
실시예 64: 2-(5-메틸이소티오크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
상기 표제 화합물은 메틸 5-메틸-이소티오크로만-1-카복실레이트(1.3g, 합성 방법 F)로부터 합성 방법 A3의 절차를 사용하여 제조되고, EtOAc/EtOH를 용매로서 사용하는 분리 방법 D에 의해 단리되었다. (수율 110㎎).
Figure 112014093490778-pct00080
실시예 65: 2-(5-브로모이소티오크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
합성 방법 F
합성 방법 F1: 메틸-2-((2-브로모페네틸)티오)아세테이트
메틸 2-머캅토아세테이트(2.2g), 2-브로모페네틸 메탄설포네이트(5.7g), 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타하이드로피리미도[1,2-a]아제핀(3.7g) 및 THF(30㎖)의 혼합물을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반하고, 분리 방법 A 및 E에 의해 상기 표제 화합물(4.4g)을 수득하였다.
합성 방법 F2: 메틸-2-((2-브로모페네틸)티오)-2-클로로아세테이트
메틸 2-((2-브로모페네틸)티오)아세테이트(4.4g), 1-클로로피롤리딘-2,5-디온(2g) 및 사염화탄소(2.4g)의 혼합물을 빙욕에서 2.5시간 동안 교반하고, 여과하고, 증발시켜, 상기 표제 화합물(4.7g)을 수득하였다.
합성 방법 F3: 메틸-5-브로모이소티오크로만-1-카복실레이트
메틸 2-((2-브로모페네틸)티오)-2-클로로아세테이트(4.7g), 삼염화알루미늄(2g) 및 DCM(15㎖)의 혼합물을 빙욕에서 교반하고, 주위 온도로 승온시키고, 3.5시간 동안 교반하였다. 분리 방법 B 및 E에 의해 상기 표제 화합물(2.9g)을 수득하였다.
합성 방법 F4: 2-(5-브로모이소티오크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
상기 표제 화합물은 메틸-5-브로모-이소티오크로만-1-카복실레이트(0.5g)로부터 합성 방법 A3의 절차를 사용하여 제조되고, 분리 방법 E 및 D(2-프로판올, 수율 21㎎)를 사용하여 단리되었다.
Figure 112014093490778-pct00081
실시예 66: 2-(5-브로모-1-메틸이소티오크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
상기 표제 화합물은 메틸-5-브로모이소티오크로만-1-카복실레이트(1.6g)로부터 실시예 11 및 A3의 합성 방법의 절차를 사용하여 제조되고, 분리 방법 E로 단리되었다. (수율 30㎎).
Figure 112014093490778-pct00082
실시예 67: 2-(5,7-디브로모-3-에틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 하이드로클로라이드
단계 1: 에틸 5,7-디브로모-3-에틸이소크로만-1-카복실레이트
건조 마이크로파 바이알에 디-μ-메톡소비스(1,5-사이클로옥타디엔)디이리듐(I)(5.0㎎), 4,4'-디메톡시-2,2'-디피리딜(3.2㎎), 비스(피나콜레이토)디보론(93㎎) 및 2-(5-브로모-3-에틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸(157㎎, 실시예 43)을 충전시키고, 상기 바이알을 진공/N2 사이클을 사용하여 여러 번 플러싱하였다. 테트라하이드로푸란(1㎖)을 첨가하고, 상기 용액을 밀폐 용기에서 80℃로 가열하였다. 4시간 후, 가열을 중단하고, 상기 반응 혼합물을 농축시켰다. 증발 잔류물을 메탄올(6㎖)에 용해시키고, 물 중의 CuBr2 용액(6㎖)을 첨가하였다. 수득된 불균일 혼합물을 밀폐 용기에서 80℃로 가열하였다. 8시간 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기상들을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 증발 잔류물을 분리 방법 E(에틸 아세테이트-헵탄)에 의해 정제하였다. (수율 94㎎).
Figure 112014093490778-pct00083
단계 2: 2-(5,7-디브로모-3-에틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 하이드로클로라이드,
상기 표제 화합물은 합성 방법 A3을 사용하여 합성되고, 염 형성 방법 A를 사용하여 HCl-염으로 전환되었다. (수율 60㎎).
Figure 112014093490778-pct00084
실시예 68: 2-5-브로모-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, HCl 염의 에난티오머
단계 1: 1-(2-브로모페닐)-4,4,4-트리플루오로부탄-2-온
0℃에서, DCM(400㎖) 및 물(50㎖) 중의 2,2,2-트리플루오로에탄아민 하이드로클로라이드(27.1g, 200mmol)의 용액에 NaNO2(15.43g, 241mmol)를 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, -78℃로 냉각시킨 다음, 2-(2-브로모페닐)아세트알데하이드(20g, 100mmol) 및 ZrCl4(30.4g, 130mmol)를 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 MeOH(30㎖)로 켄칭시켰다. 상기 표제 화합물은 분리 방법 A 및 E에 의해 정제되었다. (수율 13.0g).
단계 2: (1-(2-브로모페닐)-4,4,4-트리플루오로부탄-2-올의 에난티오머
0℃에서, MeOH(150㎖) 중의 1-(2-브로모페닐)-4,4,4-트리플루오로부탄-2-온(7.0g, 24.9mmol)의 용액에 NaBH4(1.23g, 32.3mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 MeOH로 켄칭시키고, 감압하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 상기 표제 화합물은 분리 방법 A, E 및 H에 의해 정제되었다. (에난티오머-1의 수율 1.6g 및 에난티오머-2의 수율 1.4g). Chiralcel OD-H(4.6×250㎜) 5μ, 헥산:2-PrOH:TFA(90:10:0.1), 1㎖/분으로, 에난티오머-1은 tr= 5.67분에서 나타났고, 에난티오머-2는 tr= 9.57분에서 나타났다.
단계 3: 2-5-브로모-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, HCl 염의 에난티오머
상기 표제 화합물은 에틸 1-(2-브로모페닐)-4,4,4-트리플루오로부탄-2-올(500㎎)의 에난티오머-1로부터 합성 방법 B에 의해 제조되고, 분리 방법 E로 단리되었다. 수득된 상은 염 형성 방법 A(용매: Et2O 및 DCM 중의 HCl)에 의해 HCl 염으로 전환되었다(수율 192㎎).
Figure 112014093490778-pct00085
실시예 69: 2-(5-메톡시-1-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
에틸 글리옥실레이트(50% 톨루엔 용액, 11.66㎖) 및 2-메톡시벤젠에탄올(12.73㎖)의 용액을 1시간 동안 교반하여 에틸 2-하이드록시-2-(2-메톡시페네톡시)아세테이트를 수득하였다. 에틸 2-하이드록시-2-(2-메톡시페네톡시)아세테이트의 형성은 1H NMR에 의해 검출되었고, 상기 반응 혼합물을 빙욕으로 냉각시키고, 피리딘(48.4㎖), 4-디메틸아미노피리딘(0.44g) 및 아세틸 클로라이드(12.85㎖)로 처리하였다. +7℃하에 1시간 동안 교반한 후, 헵탄(50㎖)을 첨가하고, 상기 빙욕 냉각을 제거하여 상기 반응 혼합물이 주위 온도에 도달하게 한 다음 여과하였다. 상기 여액을 MTBE(3×50㎖)로 세척하고, 합한 용매들을 NaHCO3(포화 수용액), 물 및 NaCl(포화 수용액)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 유기물을 증발시키고, 톨루엔을 첨가하고, 증발시켰다. 부산물 및 잔류 용매를 증류시키고(0mbar 내지 1mbar / 72℃ 내지 105℃), 상기 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 실리카 겔 및 활성탄을 첨가하고, 상기 용액을 10분 동안 교반하고, 여과하였다. 유기물을 증발시켜, 후속 단계에서 사용되는 에틸 2-아세톡시-2-(2-메톡시페네톡시)아세테이트(12.3g)를 수득하였다.
-20℃에서 디클로로메탄(415㎖) 중의 에틸 2-아세톡시-2-(2-메톡시페네톡시)아세테이트(12.3g)의 용액을 AlCl3(5.5g)으로 처리하고, 1시간 동안 교반하였다. AlCl3(5.5g)을 상기 용액에 첨가하고, 3.5시간 동안 교반하고, 얼음물(400㎖)에 부었다. 분리 방법 A를 적용한 다음, 상기 조 생성물의 증류(1 내지 2mbar / 120 내지 130℃)에 의해 에틸 5-메톡시이소크로만-1-카복실레이트(5.1g)를 수득하였다.
NaH(0.68g), 에틸 5-메톡시이소크로만-1-카복실레이트(1g) 및 DMF(10㎖)의 혼합물을 빙욕 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 요오도메탄(2.6㎖)을 첨가하고, 상기 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 중간체 에틸 5-메톡시-1-메틸이소크로만-1-카복실레이트(0.7g)를 분리 방법 A에 의해 정제하고, 합성 방법 A 단계 3 및 분리 방법 D(디에틸 에테르)의 절차를 사용하여 상기 표제 화합물을 합성하였다. (수율 0.1g).
Figure 112014093490778-pct00086
실시예 70: 2-(5-메톡시이소티오크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
상기 표제 화합물은 2-메톡시페네틸 메탄설포네이트(3.58g)로부터 합성 방법 F의 절차를 사용하여 제조되었다. 상기 표제 화합물은 분리 방법 E를 사용하여 정제되었다. (수율 60㎎).
Figure 112014093490778-pct00087
실시예 71: 2-((3R)-5-메톡시-1,3-디메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
NaH(0.17g), (3R)-에틸 5-메톡시-3-메틸이소크로만-1-카복실레이트(0.3g) 및 DMF(7㎖)의 혼합물을 빙욕 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 요오도메탄(0.7㎖)을 첨가하고, 상기 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 중간체 (3R)-에틸 5-메톡시-1,3-디메틸이소크로만-1-카복실레이트(0.4g)를 분리 방법 A로 정제하고, 합성 방법 A 단계 3 및 분리 방법 E(EtOAc/DCM/트리에틸아민 10/20/1)의 절차를 사용하여 상기 표제 화합물을 합성하였다. (수율 0.3g).
Figure 112014093490778-pct00088
실시예 72: 2-(5-(2,2,2-트리플루오로에틸)이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
단계 1: 2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)옥시란
브로모-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤젠(0.5g)을 탈기된 톨루엔 및 트리부틸(비닐)주석(0.67㎖)에 용해시키고, Pd2(dba)3(0.096g) 및 트리-3급-부틸포스핀(0.25㎖, 1M 용액)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 40℃로 가열하였다. 4시간 후, 가열을 중단하고, 디에틸 에테르 및 펜탄의 1:1 용액(10㎖)을 첨가하고 이어서 불화칼륨(1.0g)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 이를 실리카겔 패드를 통해 여과하고, 상기 여액을 500mbar 진공에서 약하게 농축시켰다. 상기 증발 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디에틸 에테르-펜탄)로 정제하고, 생성물을 함유하는 분획들을 하우스 진공 증류에 의해 농축시켰다. 톨루엔을 함유하는 상기 증발 잔류물(0.389g) 및 목적하는 스티렌 생성물을 디클로로메탄(12㎖)에 용해시키고, 3-클로로퍼옥시벤조산(0.70g)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 이를 디클로로메탄(20㎖)으로 희석하고, Na2SO3 용액(10㎖, 1M)을 첨가하였다. 상기 2상 혼합물을 30분 동안 교반하고, 상들을 분리하였다. 수성 상을 디클로로메탄(3×10㎖)으로 추출하였다. 모든 유기 상들을 합하고, NaHCO3 포화 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다(300mbar 압력). 증발 잔류물을 분리 방법 E(디에틸 에테르-펜탄)로 정제하였다. (수율 220㎎).
Figure 112014093490778-pct00089
단계 2: 2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)에탄올
플라스크에 Pd(0) EnCat 30 NP(0.136g, 사용 전에 에탄올 및 에틸 아세테이트로 세척함)를 충전시키고, 에틸 아세테이트(1.5㎖) 중의 2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)옥시란(0.110g)의 용액을 첨가하고 이어서 트리에틸아민(0.33㎖) 및 포름산(90㎕)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 26시간 동안 교반한 후, 이를 여과하였다. 상기 침전물을 에틸 아세테이트로 세척하고, 여액을 농축시켰다. 증발 잔류물을 분리 방법 E(에틸 아세테이트-헵탄)로 정제하였다. (수율 70㎎).
Figure 112014093490778-pct00090
단계 3: 2-(5-(2,2,2-트리플루오로에틸)이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
상기 표제 화합물은 2-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)에탄올(70㎎)로부터 합성 방법 B의 절차를 사용하여 합성되었다. 염화티타늄(IV) 대신에 보론 트리플루오라이드 디에틸에테레이트를 사용하였다. (수율 53㎎).
Figure 112014093490778-pct00091
실시예 73: 2-((3R)-5-에틸-1,3-디메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
합성 방법 G
NaH(0.39g), (3R)-에틸 5-에틸-3-메틸이소크로만-1-카복실레이트(0.6g) 및 DMF(7㎖)의 혼합물을 빙욕 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 요오도메탄(1.5㎖)을 첨가하고, 상기 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 중간체 (3R)-에틸 5-에틸-1,3-디메틸이소크로만-1-카복실레이트(0.5g)를 분리 방법 A로 정제하고, 합성 방법 A 단계 3 및 분리 방법 E(EtOAc/DCM/트리에틸아민 10/20/1)의 절차를 사용하여 상기 표제 화합물을 합성하였다. (수율 0.06g).
Figure 112014093490778-pct00092
실시예 74: 2-(5-메틸-3-(메톡시메틸)이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
상기 표제 화합물은 에틸 3-(메톡시메틸)-5-메틸이소크로만-1-카복실레이트(200㎎)로부터 합성 방법 A에 의해 제조되고, 분리 방법 D로 단리되었다. (수율 134㎎).
Figure 112014093490778-pct00093
실시예 75: 1-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸이소크로만-7-올, 하이드로브로마이드
2-(7-메톡시-5-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸(실시예 61, 100㎎)을 브롬화수소산(1.5㎖, 물 중 47중량%)에 용해시키고, 상기 혼합물을 가열 환류시켰다. 5.5시간 후, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 용매를 증발시키고, 상기 증발 잔류물을 에탄올로 연화시켜 표제 화합물을 수득하였다. (수율 27㎎).
Figure 112014093490778-pct00094
실시예 76: 1-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)-3-에틸이소크로만-5-올, 하이드로클로라이드
단계 1: 메틸 3-에틸-5-하이드록시이소크로만-1-카복실레이트
에틸 5-브로모-3-에틸이소크로만-1-카복실레이트(500㎎) 및 KOH(358㎎)의 혼합물에 디옥산(4.5㎖) 및 물(1.5㎖)을 첨가하였다. 2-디-3급-부틸-부틸포스피노-3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트리이소프로필-1',1'-바이페닐(38㎎), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 및 Pd2(dba)3(73㎎)을 첨가한 다음, 상기 혼합물을 100℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 상기 반응 후, 상기 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 후속 단계에 직접 사용하였다.
상기 조 반응물을 MeOH(15㎖)에 용해시켰다. 클로로트리메틸실란(5.9㎖)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 증발 건조시켰다. 상기 표제 화합물은 분리 방법 E에 의해 정제되었다. (수율 90㎎).
단계 2: 1-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)-3-에틸이소크로만-5-올, 하이드로클로라이드
메틸 3-에틸-5-하이드록시이소크로만-1-카복실레이트(90㎎)를 디클로로메탄(1㎖)에 용해시키고, 3,4-디하이드로-2H-피란(52㎕) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(9.6㎎)를 첨가하였다. 28시간 후, 추가의 3,4-디하이드로-2H-피란(102㎕) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(10㎎)를 첨가하고, 상기 혼합물을 추가로 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 3,4-디하이드로-2H-피란(200㎕)을 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 교반한 후, 이를 디에틸 에테르(5㎖)로 희석하고, NaHCO3 포화 용액으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 상기 증발 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트-헵탄)로 정제하여 오일 37㎎을 수득하고, 이를 합성 방법 A3을 사용하여 2-(3-에틸-5-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸(13㎎)로 전환시켰다. 상기 절차의 조 생성물을 메탄올(1㎖)에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 HCl 용액(2M, 39㎕)을 첨가하였다. 2.5시간 후, 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 상기 잔류물을 물(10㎖)에 흡수시켰다. 상기 용액을 에틸 아세테이트로 세척하고, 수 층을 동결 건조기에서 농축시켜 상기 표제 화합물을 수득하였다. (수율 6㎎).
Figure 112014093490778-pct00095
실시예 77: 2-(5-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)메틸-이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸의 에난티오머-2
단계 1: (R)-4,4,4-트리플루오로-1-(2-메톡시페닐)부탄-2-올
0℃에서, MeOH(100㎖) 중의 4,4,4-트리플루오로-1-(2-메톡시페닐)부탄-2-온(6g, 25.8mmol, 실시예 52, 단계 1에서와 같이 합성됨)의 용액에 NaBH4(1.47g, 38.7mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 MeOH로 켄칭시키고, 감압하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 상기 표제 화합물은 분리 방법 A, E 및 H에 의해 정제되었다. 수율(1.7g). Chiralpak 1A (4.6×250㎜) 5μ, 헥산:2-PrOH:TFA(90:10:0.1), 1㎖/분으로, 상기 에난티오머는 tr= 12.8분에서 나타났다
단계 2: 2-(5-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸의 에난티오머-2
상기 표제 화합물은 4,4,4-트리플루오로-1-(2-메톡시페닐)부탄-2-올(900㎎)의 에난티오머-2로부터 합성 방법 G에 의해 제조되고, 분리 방법 E로 단리되었다. (수율 30㎎).
Figure 112014093490778-pct00096
실시예 78: 2-(1,5-디메틸이소티오크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
상기 표제 화합물은 각각 에틸 1,5-디메틸이소티오크로만-1-카복실레이트 및 합성 방법 A 단계 3 및 분리 방법 D(디에틸 에테르), E(EtOAc/DCM/트리에틸아민 10/18/1) 및 D(디에틸에테르/헵탄)의 절차를 사용하여 합성되었다. (수율 0.06g).
Figure 112014093490778-pct00097
실시예 79: 2-(5-(트리플루오로메톡시)이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, HCl 염
상기 표제 화합물은 1-(2-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)에탄올(2.2g)로부터 합성 방법 B(염화티타늄(IV) 대신에 보론 트리플루오라이드 디에틸에테레이트를 사용하고, 상기 중간체 에틸 5-(트리플루오로메톡시)이소크로만-1-카복실레이트의 1/3만이 최종 단계에 사용되었다)의 절차를 사용하여 제조되었다. 수득된 염기를 염 형성 방법 A(용매: Et2O 및 DCM 중의 HCl)를 사용하여 HCl 염으로 전환시켰다(수율 192㎎).
Figure 112014093490778-pct00098
실시예 80: 2-(3-에틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, HCl 염의 에난티오머-1
상기 표제 화합물인 더 빠르게 용리되는 에난티오머(138㎎)는 실시예 8의 화합물(500㎎)로부터 분리 방법 L로 제조되었다.
Figure 112014093490778-pct00099
실시예 81: 2-(3-(2-플루오로에틸)-5-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, HCl 염
단계 1: 1-(2-(벤질옥시)펜트-4-에닐)-2-메틸벤젠
0℃에서, THF(150㎖) 중의 NaH(4.9g, 127.8mmol)의 현탁액에 1-o-톨릴펜트-4-엔-2-올(THF 중 15g, 85.22mmol)을 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 이어서, 0℃에서 벤질브로마이드(17.85g, 102.2mmol)를 첨가한 다음, 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 빙냉 H2O로 켄칭시키고, 감압하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 상기 표제 화합물은 분리 방법 A 및 E에 의해 분리되었다. (수율 13.0g).
단계 2: 3-(벤질옥시)-4-o-톨릴부타날
DCM(100㎖) 중의 1-(2-(벤질옥시)펜트-4-에닐)-2-메틸벤젠(5.0g, 18.72mmol)의 용액에, -78℃에서 3시간 동안 O3 기체를 통과시켰다. 상기 반응 혼합물을 -78℃에서 TEA(5㎖)로 켄칭시키고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 표제 화합물은 분리 방법 A 및 E에 의해 정제되었다. (수율 2.0g).
단계 3: 3-(벤질옥시)-4-o-톨릴부탄-1-올
0℃에서, MeOH(50㎖) 중의 3-(벤질옥시)-4-o-톨릴부타날(4.0g, 14.81mmol)의 용액에 NaBH4(1.13g, 29.62mmol)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, 감압하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 상기 표제 화합물은 분리 방법 A 및 E에 의해 정제되었다. (수율 3.0g).
단계 4: 1-(2-(벤질옥시)-4-플루오로부틸)-2-메틸벤젠
0℃에서, DCM(50㎖) 중의 3-(벤질옥시)-4-o-톨릴부탄-1-올(3.0g, 11.11mmol)의 용액에 DAST(2.9㎖, 22.22mmol)를 첨가하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 0℃로 냉각시키고, NH4Cl(10㎖)로 켄칭시켰다. 상기 표제 화합물은 분리 방법 A 및 E에 의해 정제되었다. (수율 1.5g).
단계 5: 4-플루오로-1-o-톨릴부탄-2-올
MeOH(50㎖) 중의 1-(2-(벤질옥시)-4-플루오로부틸)-2-메틸벤젠(3.0g, 11.03mmol)의 용액에 질소하에 10% Pd/C(0.3g)를 첨가하고, 40psi에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 상기 표제 화합물은 분리 방법 E에 의해 정제되었다. (수율 1.5g).
단계 6: 에틸 3-(2-플루오로에틸)-5-메틸이소크로만-1-카복실레이트
상기 표제 화합물은 합성 방법 A에 의해 4-플루오로-1-o-톨릴부탄-2-올(3.0g, 16.48mmol)로부터 제조되고, 분리 방법 A 및 E에 의해 정제되었다(수율 1.0g).
단계 7: 2-(3-(2-플루오로에틸)-5-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, HCl 염
상기 표제 화합물은 3-(2-플루오로에틸)-5-메틸이소크로만-1-카복실레이트(200㎎)로부터 합성 방법 A 및 염 형성 방법 A에 의해 제조되고, 분리 방법 D로 단리되었다. (수율 50㎎).
Figure 112014093490778-pct00100
실시예 82: 2-(5-메톡시이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸의 에난티오머
상기 표제 화합물인 더 빠르게 용리되는 에난티오머(77㎎)는 실시예 17의 화합물(160㎎)로부터 분리 방법 L로 제조되었다.
Figure 112014093490778-pct00101
실시예 83: 2-5-브로모-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, HCl-염의 에난티오머-2
상기 표제 화합물은 에틸 1-(2-브로모페닐)-4,4,4-트리플루오로부탄-2-올의 에난티오머-2(500㎎, 실시예 68, 단계 2)로부터 합성 방법 B에 의해 제조되고, 분리 방법 E로 단리되었다. 수득된 염기를 염 형성 방법 A(용매: Et2O 및 DCM 중의 HCl)를 사용하여 HCl 염으로 전환시켰다(수율 290㎎).
Figure 112014093490778-pct00102
실시예 84: 2-(3-(2,2-디플루오로에틸)-5-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, HCl 염
단계 1: 1-(2-(벤질옥시)-4,4-디플루오로부틸)-2-메틸벤젠
0℃에서, DCM(100㎖) 중의 3-(벤질옥시)-4-o-톨릴부탄-1-올(10g, 37.04mmol, 실시예 81, 단계 3)의 용액에 DAST(10㎖, Wt/V)를 첨가하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 0℃로 냉각시키고, NH4Cl(50㎖)로 켄칭시켰다. 상기 표제 화합물은 분리 방법 A 및 E에 의해 정제되었다. (수율 7.0g).
단계 2: 4,4-디플루오로-1-o-톨릴부탄-2-올
MeOH(150㎖) 중의 1-(2-(벤질옥시)-4,4-디플루오로부틸)-2-메틸벤젠(10g, 34.48mmol)의 용액에 질소하에 10% Pd/C(1.0g)를 첨가하고, 40psi에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 상기 표제 화합물은 분리 방법 E에 의해 정제되었다. (수율 6.0g).
단계 3: 에틸 3-(2,2-디플루오로에틸)-5-메틸이소크로만-1-카복실레이트
상기 표제 화합물은 합성 방법 A에 의해 4,4-디플루오로-1-o-톨릴부탄-2-올(5.0g, 25.0mmol)로부터 제조되고, 분리 방법 A 및 E에 의해 정제되었다. (수율 1.5g).
단계 4: 2-(3-(2,2-디플루오로에틸)-5-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, HCl 염
상기 표제 화합물은 에틸 3-(2,2-디플루오로에틸)-5-메틸이소크로만-1-카복실레이트(200㎎)로부터 합성 방법 A 및 염 형성 방법 A에 의해 제조되고, 분리 방법 D로 단리되었다. (수율 130㎎).
Figure 112014093490778-pct00103
실시예 85: 2-(7-메톡시-3,5-디메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
-78℃에서 2-브로모-5-메톡시톨루엔(2g) 및 THF(10㎖)의 혼합물을 n-부틸 리튬(2.5M 헵탄 용액 8.8㎖)으로 처리하고, 15분 동안 교반한 후, THF(5㎖) 중의 프로필렌 옥사이드(0.9㎖)를 첨가하였다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 주위 온도로 도달시키고, 상기 중간체 1-(4-메톡시-2-메틸페닐)프로판-2-올을 각각 분리 방법 A 및 E(EtOAc/헵탄)로 정제하였다. 에틸 2,2-디에톡시아세테이트(0.6㎖), 1-(4-메톡시-2-메틸페닐)프로판-2-올(0.5g) 및 DCE(4㎖)의 혼합물을 빙욕 온도에서 교반하고, 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트(0.7㎖)를 첨가한 후 4시간 동안 환류시켰다. 상기 중간체 에틸 7-메톡시-3,5-디메틸이소크로만-1-카복실레이트(0.05g)를 각각 분리 방법 B 및 E(에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하였다. 상기 표제 화합물은 합성 방법 A 단계 3 및 분리 방법 D(디에틸에테르/헵탄)의 절차를 사용하여 합성되었다. (수율 0.01g).
Figure 112014093490778-pct00104
실시예 86: 2-((3)-5-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 하이드로클로라이드의 에난티오머-2
단계 1: 4,4,4-트리플루오로-1-o-톨릴부탄-2-올의 에난티오머
0℃에서, MeOH(150㎖) 중의 4,4,4-트리플루오로-1-o-톨릴부탄-2-온(7.0g, 32.4mmol, 실시예 52 단계 1)의 용액에 NaBH4(1.84g, 48.6mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 MeOH로 켄칭시키고, 감압하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 상기 표제 화합물은 분리 방법 A, E 및 H에 의해 정제되었다. 수율(1.4g). Chiralcel OD-H(4.6×250㎜) 5μ, 헥산:2-PrOH:TFA(90:10:0.1), 1㎖/분으로, 상기 에난티오머는 tr= 7.0분에서 나타났다.
단계 2: 2-((3)-5-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 하이드로클로라이드의 에난티오머-2
상기 표제 화합물은 4,4,4-트리플루오로-1-o-톨릴부탄-2-올의 에난티오머-2(1.19g)로부터 실시예 52에서와 같이 합성되고, 염 형성 방법 A에 따라 HCl 염으로 전환되었다. (수율 74㎎).
Figure 112014093490778-pct00105
실시예 87: 2-(5-(메틸티오)이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
단계 1: 에틸 3,4-디하이드로-5-(메틸티오)-1H-이소크로멘-1-카복실레이트
DMF(10㎖) 중의 에틸 5-브로모 이소크로만-1-카복실레이트(합성 방법 A1 및 A2, 0.5g, 1.75mmol), NaSMe(0.18, 3.3mmol) 및 CuBr(0.435g, 1.8mmol)의 용액을 마이크로파 조사하에 15분 동안 90℃로 가열하였다. 상기 표제 화합물은 분리 방법 D 및 E에 의해 정제되었다. (수율 100㎎).
단계 2: 2-(5-(메틸티오)이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
상기 표제 화합물은 에틸 5-(메틸티오)이소크로만-1-카복실레이트(490㎎)로부터 합성 방법 A에 의해 제조되고, 분리 방법 G로 단리되었다. (수율 380㎎).
Figure 112014093490778-pct00106
실시예 88: 2-((3)-5-브로모-3-프로필이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 하이드로클로라이드의 에난티오머-2
단계 1: 1-(2-브로모페닐)펜탄-2-올의 에난티오머-2
0℃에서, THF(100㎖) 중의 2-(2-브로모페닐)아세트알데하이드(16g, 80.8mmol)의 용액에 프로필 마그네슘 브로마이드(THF 중 48㎖(2.0M), 97mmol)를 첨가한 후, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 염화암모늄으로 켄칭시킨 다음, 상기 표제 화합물을 분리 방법 A, E 및 H에 의해 정제하였다. (수율 740㎎). Chiralcel OD-H(4.6×250㎜) 5μ, 헥산:2-PrOH:TFA(90:5:0.1), 1㎖/분으로, 상기 에난티오머-2는 tr= 5.70분에서 나타났다.
단계 2: 2-((3)-5-브로모-3-프로필이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 하이드로클로라이드의 에난티오머
상기 표제 화합물은 1-(2-브로모페닐)펜탄-2-올의 에난티오머-2(1.0g)로부터 합성 방법 B 및 염 형성 방법 A의 절차를 사용하여 합성되었다. (수율 510㎎). 염화티타늄(IV) 대신에 보론 트리플루오라이드 디에틸에테레이트를 사용하였다.
Figure 112014093490778-pct00107
실시예 89: 2-(-3-(2,2-디플루오로에틸)-5-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 하이드로클로라이드의 에난티오머-2
단계 1: 1-(2-(벤질옥시)-4,4-디플루오로부틸)-2-메틸벤젠의 에난티오머
상기 라세미 1-(2-(벤질옥시)-4,4-디플루오로부틸)-2-메틸벤젠(실시예 84, 단계 2)을 분리 방법 H(체류 시간 8.6분, 1㎖/분, Chiralcel OJ-H, 4.6×250㎜, 90:10:0.1 헥산:iPrOH:TFA)에 의해 에난티오머들로 분리시켰다(수율 4.0g).
단계 2: 2-(-3-(2,2-디플루오로에틸)-5-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 하이드로클로라이드의 에난티오머-2
상기 표제 화합물은 (3)-에틸 3-(2,2-디플루오로에틸)-5-메틸이소크로만-1-카복실레이트의 에난티오머-2(250㎎)로부터 합성 방법 A3 및 염 형성 방법 A의 절차를 사용하여 합성되었다. (수율 100㎎).
Figure 112014093490778-pct00108
실시예 90: 2-(5-(디플루오로메톡시)이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 하이드로클로라이드
상기 표제 화합물은 에틸 5-(디플루오로메톡시)이소크로만-1-카복실레이트(220㎎)로부터 합성 방법 A3 및 염 형성 방법 A의 절차를 사용하여 합성되었다. (수율 180㎎).
Figure 112014093490778-pct00109
실시예 91: 2-((3R)-3-에틸-5-메톡시이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
상기 표제 화합물은 (R)-에틸 5-브로모-3-에틸이소크로만-1-카복실레이트(700㎎)로부터 합성 방법 E(2-디-3급-부틸포스피노-3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐을 사용함, 환류) 및 A에 의해 제조되었다. C-O 결합 반응(E)에 의해 유리 산이 수득되었고, 상기 산은 최종 반응 단계 전에 추가로 메틸화되었다(합성 방법 A). 상기 반응 혼합물의 농축에 의해 상기 표제 화합물이 수득되었다. (수율 169㎎).
Figure 112014093490778-pct00110
실시예 92: 2-(5-클로로이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, HCl 염의 에난티오머-1
상기 표제 화합물인 더 빠르게 용리되는 에난티오머(43㎎)는 실시예 8의 화합물(500㎎)로부터 분리 방법 L로 제조되었다.
Figure 112014093490778-pct00111
실시예 93: 2-((3R)-5-(디플루오로메톡시)-3-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 하이드로클로라이드
단계 1: (R)-1-(2-브로모페닐)프로판-2-올
0℃에서, MeOH(100㎖) 중의 1-(2-브로모페닐)프로판-2-온(30g, 140mmol)의 용액에 NaBH4(6.09g, 210mmol)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, 감압하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 상기 표제 화합물은 분리 방법 A, E 및 M에 의해 정제되었다(수율 28.0g). Chiralcel OD-H(4.6×250㎜) 5μ, 헥산:2-PrOH:TFA(90:5:0.1), 1㎖/분으로, 상기 에난티오머-1은 tr= 7.86분에서 나타났다.
단계 2: (3R)-에틸 5-브로모-3-메틸이소크로만-1-카복실레이트
상기 표제 화합물은 합성 방법 A1 및 A2에 의해 R-2-(2-브로모페닐)로부터 제조되고, 분리 방법 A 및 E에 의해 정제되었다. (수율 2.0g)
단계 3: (3R)-에틸 5-하이드록시-3-메틸이소크로만-1-카복실레이트
실온에서, 디옥산(50㎖) 및 물(10㎖) 중의 (3R)-에틸 5브로모-3-메틸이소크로만-1-카복실레이트(2.0g, 5.95mmol)의 용액에 KOH(1.37g, 35.7mmol), 테트라메틸 디-3급-부틸 XPhos(0.28g, 0.06mmol) 및 Pd2(dba)3(0.06g, 0.06mmol)을 첨가하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 N2로 3회 탈기시키고, 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 MeOH로 켄칭시키고, 감압하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 상기 조 화합물을 EtOH(80㎖)에 용해시키고, H2SO4(1.0㎖)를 첨가한 다음, 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발에 의해 제거하여 조 화합물을 수득하였다. 상기 표제 화합물은 분리 방법 A 및 E에 의해 정제되었다. (수율 100㎎).
단계 4: (3R)-에틸 5-(디플루오로메톡시)-3-메틸이소크로만-1-카복실레이트
DMF(5.0㎖) 중의 (3R)-에틸 5브로모-3-메틸이소크로만-1-카복실레이트(0.25g, 1.05mmol)의 용액에 K2CO3(0.184g, 1.35mmol)을 첨가하였다. 이어서, 디플루오로모노클로로메탄 기체를 실온에서 2시간 동안 퍼징시키고, 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 켄칭시켰다. 상기 표제 화합물은 분리 방법 A 및 E에 의해 정제되었다. (수율 40㎎). Chiralcel OD-H(4.6×250㎜) 5μ, 헥산:2-PrOH:TFA(90:5:0.1), 1㎖/분으로, 상기 에난티오머-1(즉, (R))은 tr= 4.71분에서 나타났다.
단계 5: 2-((3R)-5-(디플루오로메톡시)-3-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 하이드로클로라이드
상기 표제 화합물은 (3R)-에틸 5-(디플루오로메톡시)-3-메틸이소크로만-1-카복실레이트(250㎎)로부터 합성 방법 A3 및 염 형성 방법 A의 절차를 사용하여 합성되었다. (수율 200㎎).
Figure 112014093490778-pct00112
실시예 94: 2-(5-브로모-3-에틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸의 에난티오머
단계 1: 1-(2-브로모페닐)부탄-2-올의 에난티오머
0℃에서, THF(100㎖) 중의 2-(2-브로모페닐) 아세트알데하이드(15g, 75.37mmol)의 용액에 프로필 마그네슘 브로마이드(THF 중 1.0M)(15.13g, 113.6mmol)를 첨가한 다음, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 염화암모늄으로 켄칭시킨 다음, 상기 표제 화합물을 분리 방법 A, E 및 M에 의해 정제하였다. (수율 7.0g). Chiralcel OJH(4.6×250㎜) 5μ, 헥산:에탄올(98:02), 1㎖/분으로, 상기 에난티오머는 tr= 13.6분에서 나타났다.
단계 2: 2-(-5-브로모-3-에틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸의 에난티오머
상기 표제 화합물은 에틸 3-(2,2-디플루오로에틸)-5-메틸이소크로만-1-카복실레이트의 에난티오머(500㎎)로부터 합성 방법 A에 의해 제조되고, 분리 방법 E로 단리되었다. (수율 470㎎).
Figure 112014093490778-pct00113
실시예 95: 2-(5-클로로이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, HCl 염의 에난티오머-1
상기 표제 화합물인 더 빠르게 용리되는 에난티오머(28㎎)는 실시예 2(130㎎)로부터 분리 방법 L로 제조되었다.
Figure 112014093490778-pct00114
실시예 96: 2-(3-에틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸의 에난티오머-2
상기 표제 화합물인 더 느리게 용리되는 에난티오머(110㎎)는 실시예 8의 화합물(500㎎)로부터 분리 방법 L로 제조되었다.
Figure 112014093490778-pct00115
실시예 97: 2-(5-메톡시이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, HCl 염의 에난티오머-2
상기 표제 화합물인 더 느리게 용리되는 에난티오머(77㎎)는 실시예 17의 화합물(160㎎)로부터 분리 방법 L로 제조되었다.
Figure 112014093490778-pct00116
실시예 98: 2-(1-메틸-1,3-디하이드로벤조[de]이소크로멘-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸
NaH(0.18g), 메틸 1,3-디하이드로벤조[de]이소크로멘-1-카복실레이트(0.5g) 및 DMF(2㎖), 톨루엔(2㎖) 및 THF(6㎖)의 혼합물을 빙욕 온도에서 교반하였다. 요오도메탄(0.7㎖)을 첨가하고, 상기 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 중간체 메틸 1-메틸-1,3-디하이드로벤조[de]이소크로멘-1-카복실레이트(0.3g)를 분리 방법 A 및 E(EtOAc/헵탄)로 정제하고, 합성 방법 A 단계 3 및 분리 방법 E(EtOAc/DCM/트리에틸아민 10/20/1)의 절차를 사용하여 상기 표제 화합물을 합성하였다. (수율 0.1g).
Figure 112014093490778-pct00117
실시예 99: 2-(5-(디플루오로메틸)이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 하이드로클로라이드
단계 1: 에틸 5-(디플루오로메틸)이소크로만-1-카복실레이트
디클로로메탄(1㎖) 중의 에틸 5-포르밀이소크로만-1-카복실레이트(200㎎)의 용액에 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(275㎎)를 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 분리 방법 E(EtOAc-헵탄)에 의해 정제하였다. (수율 153㎎).
Figure 112014093490778-pct00118
단계 2: 2-(5-(디플루오로메틸)이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 하이드로클로라이드
상기 표제 화합물은 에틸 5-(디플루오로메틸)이소크로만-1-카복실레이트(153㎎)로부터 합성 방법 A3 및 염 형성 방법 A의 절차를 사용하여 합성되었다(수율 87㎎).
Figure 112014093490778-pct00119
실시예 100: 2-(5-클로로이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, HCl 염의 에난티오머-2
상기 표제 화합물인 더 느리게 용리되는 에난티오머(40㎎)는 실시예 8의 화합물(500㎎)로부터 분리 방법 L로 제조되었다.
Figure 112014093490778-pct00120
실시예 101: 2-(5-브로모이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, HCl 염의 에난티오머-2
상기 표제 화합물인 더 느리게 용리되는 에난티오머(22㎎)는 실시예 2의 화합물(130㎎)로부터 분리 방법 L로 제조되었다.
Figure 112014093490778-pct00121
실시예 102: 2-(1,3-디하이드로벤조[de]이소크로멘-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 하이드로클로라이드
0℃에서, 아세토니트릴(3㎖) 중의 1,3-디하이드로벤조[de]이소크로멘-1-올(100㎎)의 용액에 요오드화아연(II)(86㎎)을 첨가하고, 상기 현탁액을 0℃에서 10분간 교반하였다. 트리메틸실릴 시아나이드(672㎕)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. NaHCO3 포화 용액(10㎖)을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(2×15㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상들을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 1,3-디하이드로벤조[de]이소크로멘-1-카보니트릴 110㎎을 수득하고, 이를 에틸렌 디아민 모노-p-톨루엔설폰산 염(157㎎)과 혼합하고, 상기 혼합물을 200℃로 가열하였다. 3시간 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄(10㎖) 및 수성 NaHCO3(1:1 포화 용액/물)에 흡수시켰다. 상들을 분리시키고, 수성 상을 디클로로메탄(5㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 상들을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 상기 증발 잔류물을 분리 방법 E(수성 NH3-MeOH-디클로로메탄)에 의해 정제하였다. 수득된 2-(1,3-디하이드로벤조[de]이소크로멘-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸을 염 형성 방법 A를 사용하여 상기 표제 화합물로 전환시켰다.
Figure 112014093490778-pct00122
실시예 103: 2-(1-메틸-1,3-디하이드로벤조[de]이소크로멘-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸의 에난티오머
상기 표제 화합물인 더 느리게 용리되는 에난티오머(10㎎)는 실시예 98의 화합물(1.2g)로부터 분리 방법 H로 제조되었다.
Figure 112014093490778-pct00123
실시예 104: 2-(3-메틸-1,3-디하이드로벤조[de]이소크로멘-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 하이드로클로라이드
-78℃에서 디클로로메탄(34㎖) 중의 3-메틸벤조[de]이소크로멘-1(3H)-온(1.38g)의 용액에 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(10.5㎖, 톨루엔 중 20% 용액)를 25분에 걸쳐 첨가하였다. 2시간 후, 10% 시트르산 수용액(20㎖)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 25분 동안 교반하였다. 수득된 현탁액에 물(20㎖) 및 디클로로메탄(20㎖)을 첨가하고, 층들을 분리시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트(2×20㎖)로 추출하고, 합한 유기 상들을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 냉장고에서 응고된 상기 증발 잔류물을 헵탄으로 연화시켜 정제하였다. 수득된 3-메틸-1,3-디하이드로벤조[de]이소크로멘-1-올(0.92g, 부분입체이성체들의 혼합물)을 디클로로메탄(16㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 트리메틸실릴 시아나이드(1.71㎖)를 첨가하고 이어서 보론 트리플루오라이드 트리에틸 에테레이트(1.14㎖)를 첨가하였다. 1.5시간 후, NaHCO3 포화 용액(10㎖)을 첨가하고, 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상들을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켰다. 상기 증발 잔류물을 헵탄으로 연화시켜 정제하여 3-메틸-1,3-디하이드로벤조[de]이소크로멘-1-카보니트릴(부분입체이성체들의 혼합물) 0.68g을 수득하였다.
3-메틸-1,3-디하이드로벤조[de]이소크로멘-1-카보니트릴(100㎎)을 에틸렌 디아민 모노-p-톨루엔설폰산 염(111㎎)과 혼합하고, 상기 혼합물을 200℃로 가열하였다. 3시간 후, 상기 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 중성 알루미나(에틸 아세테이트-헵탄)로 정제하여 2-(3-메틸-1,3-디하이드로벤조[de]이소크로멘-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 11㎎을 수득하고, 이를 염 형성 방법 A를 사용하여 상기 표제 화합물로 전환시켰다. (수율 10㎎).
Figure 112014093490778-pct00124
실시예 105: 2-(3-에틸-1,3-디하이드로벤조[de]이소크로멘-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 하이드로클로라이드
-78℃에서 디클로로메탄(7㎖) 중의 3-에틸벤조[de]이소크로멘-1(3H)-온(0.55g)의 용액에 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(2.19㎖, 톨루엔 중 20% 용액)를 첨가하였다. 3시간 후, 10% 시트르산 수용액(10㎖)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 상들을 분리시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트(2×10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상들을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 상기 증발 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트-헵탄)로 정제하여 3-에틸-1,3-디하이드로벤조[de]이소크로멘-1-올(0.22g, 부분입체이성체들의 혼합물)을 수득하고, 이를 디클로로메탄(5㎖)에 용해시켰다. 상기 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리메틸실릴 시아나이드(0.39㎖)을 첨가하고 이어서 보론 트리플루오라이드 트리에틸 에테레이트(0.26㎖)를 첨가하였다. 2.5시간 후, NaHCO3 포화 용액(10㎖)을 첨가하고, 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상들을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켰다. 3-에틸-1,3-디하이드로벤조[de]이소크로멘-1-카보니트릴(170㎎)의 부분입체이성체들의 혼합물을 함유하는 상기 증발 잔류물을 디옥산(2㎖)과 혼합하고, 10% NaOH 수용액(1.6㎖)을 첨가하고, 상기 혼합물을 가열 환류시켰다. 13시간 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(10㎖) 및 디클로로메탄(10㎖)을 첨가하였다. 수성 상을 4M HCl로 산성화하고, EtOAc(3×10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상들을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 3-에틸-1,3-디하이드로벤조[de]이소크로멘-1-카복실산(80㎎)을 함유하는 상기 증발 잔류물을 합성 방법 A2 및 A3을 사용하여 A3에서 분리 방법 E에 따라 상기 표제 화합물로 변화시켰다. 수득된 2-(3-에틸-1,3-디하이드로벤조[de]이소크로멘-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸을 염 형성 방법 A를 사용하여 상기 표제 화합물로 전환시켰다. (수율 5.7㎎).
Figure 112014093490778-pct00125
실시예 106: 2-(5-브로모-1-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸의 에난티오머
상기 표제 화합물인 더 빠르게 용리되는 에난티오머(160㎎)는 실시예 11의 화합물(400㎎)로부터 분리 방법 H로 제조되었다.
Figure 112014093490778-pct00126
위에 이미 언급된 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 흥미로운 약리학적 특성들을 나타내며, 즉 이들은 아드레날린성 알파2 수용체, 특히 알파2A 수용체에 대한 작용 활성을 나타낸다. 상기 활성은 아래에 제시된 약리학적 시험으로 입증된다. 본 발명의 예시적 실시예들은 문헌(참조: Lehtimaki et al, Eur. J. Pharmacol. 2008, 599, 65-71)에 기술된 절차에 기초하여 아드레날린성 알파2 수용체 활성에 대해 스크리닝되었다. 상기 결과들이 표 1에 기재되어 있다. 대사 안정성은 문헌 방법(참조: Di Et al, Int.J.Pharmaceutics, 2006, 317, 54-60)에 따라 저온 보존된 간세포로 측정되었다.
Figure 112014093490778-pct00127
Figure 112014093490778-pct00128
화학식 I의 화합물은 아드레날린성 알파2 수용체, 특히 알파2A 수용체에서 작용 활성을 나타낸다. 따라서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 화합물을 제공한다. 알파2 작용제, 예를 들면 알파2A 작용제가 유용한 것으로 지시되는 장애, 상태 또는 질환의 치료에서 사용하기 위한 화합물이 또한 제공된다. 추가로, 알파2 작용제, 예를 들면 알파2A 작용제가 유용한 것으로 지시되는 장애, 상태 또는 질환의 치료 방법이 제공된다. 상기 방법에서, 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물, 예를 들면, 사람에게 적어도 하나의 화학식 I의 화합물의 유효량이 투여된다. 알파2 작용제, 예를 들면 알파2A 작용제가 유용한 것으로 지시되는 장애, 상태 또는 질환 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도가 또한 제공된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 상기 언급된 알파2 작용제, 예를 들면 알파2A 작용제가 유용한 것으로 지시되는 장애, 상태 또는 질환은 섬망, 과활동형 섬망, 불면증, ADHD, 벤조디아제핀 또는 알코올 또는 오피오이드 또는 담배 금단, 조루, 고혈압, 빈맥, 하지 불안 증후군, 근육 경련, 일과성 열감, 불안, 외상후 스트레스 장애, 통증, 만성 골반통 증후군, 돌발성 암성 통증, 또는 진정 또는 진통이 필요한 상태; 예를 들면 과활동형 섬망 또는 불면증이다.
또한 본 발명은 진정제 또는 진통제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 화합물들은, 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 유효량의 적어도 하나의 화학식 I의 활성 화합물을 당해 기술분야에 공지된 약제학적으로 허용되는 희석제, 담체 및/또는 부형제와 함께 포함하며 장내, 국소 또는 비경구 투여에 유용한 임의의 약제학적 제형에 의해, 장내, 국소 또는 비경구 투여될 수 있다. 이러한 약제학적 제형의 제조는 당해 기술분야에 공지되어 있다.
이러한 치료를 필요로 하는 개체에게 제공되는 치료적 용량은 투여되는 화합물, 치료되는 개체의 종, 연령 및 성별, 치료되는 특정 상태, 뿐만 아니라 투여 경로 및 투여 방법에 따라 달라질 것이며, 당해 기술분야의 숙련가에 의해 용이하게 측정된다. 따라서, 경구 투여를 위한 전형적인 용량은 성체 포유동물에 대해 1일 10ng/㎏ 내지 10㎎/㎏이며, 비경구 투여의 경우 1ng/㎏ 내지 10㎎/㎏이다.
본 발명의 화합물들은, 그 자체로, 또는 하나 이상의 기타 활성 성분들과 배합(이때, 각각은 그 자체의 조성물 형태이거나 상기 활성 성분들 중 일부 또는 이들 모두가 하나의 조성물에 배합된 형태이다) 및/또는 적합한 약제학적 부형제와 배합하여 상기 개체에게 제공된다. 적합한 약제학적 부형제에는 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 용매, 겔 형성제, 유화제, 안정제, 착색제 및/또는 보존제와 같은 통상적으로 사용되는 부형제 및 제형 조제가 포함된다.
본 발명의 화합물들은 통상적으로 공지된 약제학적 제조 방법을 사용하여 투여형으로 제형화된다. 상기 투여형은, 예를 들면, 정제, 캡슐제, 과립제, 좌제, 유액제, 현탁액제 또는 용액제일 수 있다. 투여 경로 및 생약 제형에 따라, 상기 제형 중의 활성 성분의 양은 전형적으로 0.01 내지 100중량% 범위일 수 있다.
본 명세서에 기술된 양태들은 본 발명의 개념을 벗어나지 않으면서 변형될 수 있다는 것을 당해 기술분야의 숙련가는 이해할 것이다. 또한 본 발명은 기술된 특정 양태들에 한정되지 않으며 본 발명의 범위에 속하는 양태들의 변형도 포함한다는 것을 당해 기술분야의 숙련가는 이해하고 있다.

Claims (16)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure 112020000672113-pct00129

    상기 화학식 I에서,
    X는 O 또는 S이고;
    R1은 하이드록시, 할로겐, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 사이클로(C3-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 시아노, (R6)2N-(C=O)-, (C1-C6)알킬-S- 또는 헤테로아릴이고;
    R2는 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
    R3은 H, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬이고;
    R4는 H 또는 (C1-C2)알킬이고;
    R5는 H, 하이드록시, 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시이고;
    R6은 H이고;
    단, R1 및 R2는, 이들이 부착된 탄소 환 원자들과 함께, 축합된 6원 또는 7원 포화 또는 불포화 카보사이클릭 환을 형성할 수도 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 하이드록시, 할로겐, (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 할로(C1-C3)알콕시 또는 하이드록시(C1-C3)알킬이고;
    R2는 H 또는 (C1-C2)알킬이고;
    R3은 H, (C1-C3)알킬 또는 할로(C1-C3)알킬이고;
    R4는 H 또는 메틸이고;
    R5는 H, 할로겐 또는 (C1-C2)알킬이고;
    단, R1 및 R2는, 이들이 부착된 탄소 환 원자들과 함께, 축합된 6원 또는 7원 포화 또는 불포화 카보사이클릭 환을 형성할 수도 있는, 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 할로겐, (C1-C2)알킬, 할로(C1-C2)알킬, (C1-C2)알콕시 또는 할로(C1-C2)알콕시이고;
    R2는 H이고;
    R3은 H 또는 (C1-C2)알킬이고;
    R4는 H이고;
    R5는 H인, 화합물.
  4. 제1항에 있어서, X는 O인, 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 화합물이, 2-(5-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(5-브로모이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(1,5-디메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(5-클로로이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 1-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)이소크로만-5-카보니트릴, 2-(5-알릴이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(5-비닐이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(5-에틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(5-에틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 하이드로클로라이드, 2-(5-에틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 설페이트, 2-(5-에틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 푸마레이트, 1-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)이소크로만-5-올, (1-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)이소크로만-5-일)메탄올, 2-(5-브로모-1-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-((3R)-5-클로로-3-에틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(5-에티닐이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-((3R)-3-에틸-5-(트리플루오로메틸)이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(5-메톡시이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(5-메톡시이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 하이드로클로라이드, 2-(5-메톡시이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 설페이트, 2-(5-메톡시이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 헤미푸마레이트, 2-(5-요오도이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-((3R)-3-메틸-5-(트리플루오로메틸)이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(5-브로모-4-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-((3R)-1,3,5-트리메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(5-사이클로프로필이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(3,5-디메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(5-클로로-3-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(3-에틸-5-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(5-클로로-1,3-디메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(5-브로모-3-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(1,3,5-트리메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(5-브로모-1,3-디메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-((3R)-5-브로모-3-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-((3R)-5-클로로-3-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-((3S)-5-클로로-3-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-((3S)-5-브로모-3-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-((3R)-3,5-디메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-((3S)-3,5-디메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(5-메톡시-3-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(5-에틸-3-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(5-브로모-3-프로필이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(5-이소프로필이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(5-플루오로이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(5-브로모-3-에틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-((3R)-5-메톡시-3-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-((3R)-5-에틸-3-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-((3R)-5-에틸-3-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 하이드로클로라이드, 2-((3R)-5-에틸-3-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 헤미푸마레이트, 2-(3-에틸-5-메톡시이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-((3R)-3,5-디에틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-((3R)-3-에틸-5-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-((3R)-3-에틸-5-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 하이드로클로라이드, 2-((3R)-3-에틸-5-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 설페이트, 2-((3R)-3-에틸-5-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 헤미푸마레이트, 2-((3R)-3-메틸-5-(트리플루오로메톡시)이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-((3R)-5-플루오로-3-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(5-에톡시이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(5-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-((3S)-5-메톡시-3-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(5-(푸란-3-일)이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(5-(프로프-1-인-1-일)이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 1-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)이소크로만-5-카복스아미드, 2-(3,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-1H-사이클로헵타[de]이소크로멘-3-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(5,7-디메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(7-브로모-5-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(7-메톡시-5-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(3,5-디메틸이소티오크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(5-브로모-3-메틸이소티오크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(5-메틸이소티오크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(5-브로모이소티오크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(5-브로모-1-메틸이소티오크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(5,7-디브로모-3-에틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 하이드로클로라이드, 2-5-브로모-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 하이드로클로라이드의 에난티오머, 2-(5-메톡시-1-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(5-메톡시이소티오크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-((3R)-5-메톡시-1,3-디메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(5-(2,2,2-트리플루오로에틸)이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-((3R)-5-에틸-1,3-디메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(5-메틸-3-(메톡시메틸)이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 1-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸이소크로만-7-올 하이드로브로마이드, 1-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)-3-에틸이소크로만-5-올 하이드로클로라이드, 2-(1,5-디메틸이소티오크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(5-(트리플루오로메톡시)이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 하이드로클로라이드, 2-(3-(2-플루오로에틸)-5-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 하이드로클로라이드, 2-(5-메톡시이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸의 에난티오머, 2-(3-(2,2-디플루오로에틸)-5-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 하이드로클로라이드, 2-(7-메톡시-3,5-디메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(5-(메틸티오)이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(5-(디플루오로메톡시)이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 하이드로클로라이드, 2-((3R)-3-에틸-5-메톡시이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-((3R)-5-(디플루오로메톡시)-3-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 하이드로클로라이드, 2-(5-브로모-3-에틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸의 에난티오머, 2-(1-메틸-1,3-디하이드로벤조[de]이소크로멘-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸, 2-(5-(디플루오로메틸)이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 하이드로클로라이드, 2-(1,3-디하이드로벤조[de]이소크로멘-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 하이드로클로라이드, 2-(1-메틸-1,3-디하이드로벤조[de]이소크로멘-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸의 에난티오머, 2-(3-메틸-1,3-디하이드로벤조[de]이소크로멘-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 하이드로클로라이드, 2-(3-에틸-1,3-디하이드로벤조[de]이소크로멘-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 하이드로클로라이드, 또는 2-(5-브로모-1-메틸이소크로만-1-일)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸의 에난티오머인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제, 또는 이들의 조합을 포함하는, 알파2 작용제가 유용한 것으로 지시되는 장애, 상태 또는 질환 치료용 약제학적 조성물로서, 상기 장애, 상태 또는 질환이, 섬망, 과활동형 섬망, 불면증, ADHD, 벤조디아제핀 또는 알코올 또는 오피오이드 또는 담배 금단, 조루, 고혈압, 빈맥, 하지 불안 증후군, 근육 경련, 일과성 열감, 불안, 외상후 스트레스 장애, 통증, 만성 골반통 증후군, 돌발성 암성 통증, 또는 진정 또는 진통이 필요한 상태인, 약제학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합을 포함하는, 알파2A 작용제가 유용한 것으로 지시되는 장애, 상태 또는 질환 치료용 약제학적 조성물로서, 상기 장애, 상태 또는 질환이, 섬망, 과활동형 섬망, 불면증, ADHD, 벤조디아제핀 또는 알코올 또는 오피오이드 또는 담배 금단, 조루, 고혈압, 빈맥, 하지 불안 증후군, 근육 경련, 일과성 열감, 불안, 외상후 스트레스 장애, 통증, 만성 골반통 증후군, 돌발성 암성 통증, 또는 진정 또는 진통이 필요한 상태인, 약제학적 조성물.
  8. 제6항에 있어서, 상기 조성물은 적어도 하나의 기타 활성 성분을 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 상기 조성물은 적어도 하나의 기타 활성 성분을 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
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