JP2015512438A - 新規なアルファ2アドレナリン受容体アゴニスト - Google Patents
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Abstract
Description
XはOまたはS;
R1は、ヒドロキシ、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、シクロ(C3−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、シアノ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルケニルオキシ(C2−C6)アルケニル、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ−ハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ−ハロ(C1−C6)アルコキシ、カルボキシ、(C1−C6)アルキル−(C=O)−、(C1−C6)アルコキシ−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−O−、ハロ(C1−C6)アルキル−(C=O)−、ハロ(C1−C6)アルコキシ−(C=O)−、(R6)2N−、(R6)2N−(C1−C6)アルキル、(R6)2N−(C=O)−、R6−(C=O)−N(R6)−(C=O)−、R6−(O=S=O)−N(R6)−(C=O)−、R6−(C=O)−N(R6)−(O=S=O)−、R6−(O=S=O)−N(R6)−(O=S=O)−、(R6)2N−N−、(R6)N=N−、(R6)2N−O−、(R6)O−N(R6)−、(C1−C6)アルキル−S−、(C2−C6)アルケニル−S−(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル−S−、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル−S−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル−S−(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル−S−、ハロ(C1−C6)アルキル−S−(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル−S−ハロ(C1−C6)アルキル、R6−(O=S)−、(R6)2N−(O=S)−、R6−(O=S=O)−、(R6)2N−(O=S=O)−、フェニル、フェニル−O−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−O−、フェニル−N(R6)−、ヘテロアリール−N(R6)−、またはヘテロアリール(C1−C6)アルキル;
R2は、H、ヒドロキシ、オキソ、フルオロ、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、シクロ(C3−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、シアノ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルケニルオキシ(C2−C6)アルケニル、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ−ハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ−ハロ(C1−C6)アルコキシ、カルボキシ、(C1−C6)アルキル−(C=O)−、(C1−C6)アルコキシ−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−O−、ハロ(C1−C6)アルキル−(C=O)−、ハロ(C1−C6)アルコキシ−(C=O)−、(R6)2N−、(R6)2N−(C1−C6)アルキル、(R6)2N−(C=O)−、R6−(C=O)−N(R6)−(C=O)−、R6−(O=S=O)−N(R6)−(C=O)−、R6−(C=O)−N(R6)−(O=S=O)−、R6−(O=S=O)−N(R6)−(O=S=O)−、(R6)2N−N−、(R6)N=N−、(R6)2N−O−、(R6)O=N−、(C1−C6)アルキル−S−、(C2−C6)アルケニル−S−(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル−S−、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル−S−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル−S−(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル−S−、ハロ(C1−C6)アルキル−S−(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル−S−ハロ(C1−C6)アルキル、R6−(O=S)−、(R6)2N−(O=S)−、R6−(O=S=O)−、(R6)2N−(O=S=O)−、フェニル、フェニル−O−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−O−、フェニル−N(R6)−、ヘテロアリール−N(R6)−、またはヘテロアリール(C1−C6)アルキル;
R3は、H、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、またはシクロ(C3−C6)アルキル;
R4は、H、ヒドロキシ、ハロゲン、(C1−C2)アルキル、またはハロ(C1−C2)アルキル;
R5は、H、ヒドロキシ、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C2)アルキル、シクロ(C3−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、フェニル、またはヘテロアリール;および
R6は、各存在ごとに独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、または、R6とR6とがそれらが結合している原子と共に縮合4、5、6または7員の飽和または不飽和炭素環、またはN、OおよびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む縮合4、5、6または7員の飽和もしくは不飽和複素環を形成し、該炭素環または複素環は置換されていないか、またはそれぞれ独立して、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、またはハロ(C1−C6)アルキルである1つまたは2つの置換基で置換されている;
または、R1とR2とがそれらが結合している炭素環原子と共に、縮合4、5、6または7員の飽和または不飽和炭素環、またはN、OおよびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む縮合4、5、6または7員の飽和または不飽和複素環を形成し、該炭素環または複素環は置換されていないか、またはそれぞれ独立して、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、またはハロ(C1−C6)アルキルである1つまたは2つの置換基で置換されている;
またはR2とR3とが、それらが結合している炭素環原子と共に、縮合4、5、6または7員の飽和または不飽和炭素環、またはN、OおよびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む縮合4、5、6または7員の飽和または不飽和複素環を形成し、該炭素環または複素環は置換されていないか、またはそれぞれ独立して、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、またはハロ(C1−C6)アルキルである1つまたは2つの置換基で置換されている;
を有する新規なイソクロマンおよびイソチオクロマン誘導体、またはそれらの薬学的に許容され得る塩もしくはエステルに関する。
R1は、ヒドロキシ、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、シクロ(C3−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、シアノ、(C1−C2)アルコキシ(C1−C2)アルキル、ヒドロキシ(C1−C2)アルコキシ、ハロ(C1−C2)アルコキシ(C1−C2)アルキル、ハロ(C1−C2)アルコキシ−ハロ(C1−C2)アルキル、(C1−C2)アルコキシ−ハロ(C1−C2)アルコキシ、カルボキシ、(C1−C3)アルキル−(C=O)−、(C1−C3)アルコキシ−(C=O)−、ハロ(C1−C3)アルキル−(C=O)−、ハロ(C1−C3)アルコキシ−(C=O)−、(R6)2N−(C1−C2)アルキル、(R6)2N−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−S−、R6−(O=S)−、R6−(O=S=O)−、(R6)2N−(O=S=O)−、フェニル、フェニル−O−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−O−、またはヘテロアリール(C1−C2)アルキル;
R2は、H、ヒドロキシ、オキソ、フルオロ、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、シクロ(C3−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、またはシアノ;
R3は、H、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、またはシクロ(C3−C6)アルキル;
R4は、H、フルオロ、(C1−C2)アルキル、またはハロ(C1−C2)アルキル;
R5は、H、ヒドロキシ、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C2)アルキル、シクロ(C3−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、フェニル、またはヘテロアリール;および
R6は、各存在ごとに独立して、H、(C1−C3)アルキル、またはR6とR6とがそれらが結合している原子と共に縮合5、6または7員の飽和または不飽和炭素環、またはN、OおよびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む縮合5、6または7員の飽和もしくは不飽和複素環を形成し、該炭素環または複素環は置換されていないか、またはそれぞれ独立して、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、(C1−C2)アルキル、またはハロ(C1−C2)アルキルである1つまたは2つの置換基で置換されている;
または、R1とR2とがそれらが結合している炭素環原子と共に、縮合5、6または7員の飽和または不飽和炭素環、またはN、OおよびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む縮合5、6または7員の飽和または不飽和複素環を形成し、該炭素環または複素環は置換されていないか、またはそれぞれ独立して、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、(C1−C2)アルキル、(C1−C2)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C2)アルキル、またはハロ(C1−C2)アルキルである1つまたは2つの置換基で置換されている。
R1は、ヒドロキシ、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、シクロ(C3−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、シアノ、(R6)2N−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−S−、またはヘテロアリール;および/または
R2は、H、または(C1−C6)アルキル;および/または
R3は、H、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、または(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル;および/または
R4は、H、または(C1−C2)アルキル;および/または
R5は、H、ヒドロキシ、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、または(C1−C6)アルコキシ;および/または
R6は、H;および/または
R1とR2とがそれらが結合している炭素環原子と共に、縮合6または7員の飽和または不飽和炭素環を形成する;例えば
R1は、ヒドロキシ、ハロゲン、(C1−C3)アルキル、ハロ(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルコキシ、ハロ(C1−C3)アルコキシ、またはヒドロキシ(C1−C3)アルキル;および/または
R2は、Hまたは(C1−C2)アルキル;および/または
R3は、H、(C1−C3)アルキル、またはハロ(C1−C3)アルキル;および/または
R4は、Hまたはメチル;および/または
R5は、H、ハロゲン、または(C1−C2)アルキル;および/または
R1とR2とがそれらが結合している炭素環原子と共に、縮合6または7員の飽和または不飽和炭素環を形成する;例えば
R1は、ヒドロキシ、ハロゲン、(C1−C3)アルキル、ハロ(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルコキシ、ハロ(C1−C3)アルコキシ、またはヒドロキシ(C1−C3)アルキル;および/または
R2は、Hまたは(C1−C2)アルキル;および/または
R3は、H、(C1−C3)アルキル、またはハロ(C1−C3)アルキル;および/または
R4は、Hまたはメチル;および/または
R5は、H、ハロゲン、または(C1−C2)アルキル;例えば
R1は、ハロゲン、(C1−C2)アルキル、ハロ(C1−C2)アルキル、(C1−C2)アルコキシ、またはハロ(C1−C2)アルコキシ;および/または
R2はH;および/または
R3は、Hまたは(C1−C2)アルキル;および/または
R4はH;および/または
R5はHである。
2−(5−メチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(5−ブロモイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(1,5−ジメチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(5−クロロイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
1−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)イソクロマン−5−カルボニトリル、
2−(5−アリルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(5−ビニルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(5−エチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(5−エチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール 塩酸塩、
2−(5−エチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール 硫酸塩、
2−(5−エチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール フマル酸塩、
1−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)イソクロマン−5−オール、
(1−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)イソクロマン−5−イル)メタノール、
2−(5−ブロモ−1−メチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−((3R)−5−クロロ−3−エチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
1−(1−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−1−メチルイソクロマン−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オールのより遅く溶出する異性体、
1−(1−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−1−メチルイソクロマン−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オールのより速く溶出する異性体、
2−(5−エチニルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−((3R)−3−エチル−5−(トリフルオロメチル)イソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(5−メトキシイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(5−メトキシイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール 塩酸塩、
2−(5−メトキシイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール 硫酸塩、
2−(5−メトキシイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール ヘミフマル酸塩、
2−(5−ヨードイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−((3R)−3−メチル−5−(トリフルオロメチル)イソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(5−ブロモ−4−メチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(1,5−ジメチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾールのより速く溶出する異性体、
2−(1,5−ジメチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾールのより遅く溶出する異性体、
2−((3R)−1,3,5−トリメチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(5−シクロプロピルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(3,5−ジメチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(5−クロロ−3−メチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(3−エチル−5−メチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(5−クロロ−1,3−ジメチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(5−ブロモ−3−メチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(1,3,5−トリメチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(5−ブロモ−1,3−ジメチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−((3R)−5−ブロモ−3−メチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−((3R)−5−クロロ−3−メチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−((3S)−5−クロロ−3−メチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−((3S)−5−ブロモ−3−メチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−((3R)−3,5−ジメチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−((3S)−3,5−ジメチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(5−メトキシ−3−メチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(5−エチル−3−メチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(5−ブロモ−3−プロピルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(5−イソプロピルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(5−フルオロイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(5−ブロモ−3−エチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−((3R)−5−メトキシ−3−メチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−((3R)−5−エチル−3−メチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−((3R)−5−エチル−3−メチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール 塩酸塩、
2−((3R)−5−エチル−3−メチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール ヘミフマル酸塩、
2−(3−エチル−5−メトキシイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−((3R)−3,5−ジエチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−((3R)−3−エチル−5−メチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−((3R)−3−エチル−5−メチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール 塩酸塩、
2−((3R)−3−エチル−5−メチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール 硫酸塩、
2−((3R)−3−エチル−5−メチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール ヘミフマル酸塩、
2−((3R)−3−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)イソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−((3R)−5−フルオロ−3−メチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(5−エトキシイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(5−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロメチル)イソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−((3S)−5−メトキシ−3−メチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(5−(フラン−3−イル)イソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(5−(プロプ−1−イン−1−イル)イソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
1−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)イソクロマン−5−カルボキサミド、
2−(3,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−1H−シクロヘプタ[デ]イソクロメン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
1−(1−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)イソクロマン−5−イル)エタノールのより遅く溶出する異性体、
2−(5,7−ジメチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(7−ブロモ−5−メチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(7−メトキシ−5−メチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(3,5−ジメチルイソチオクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(5−ブロモ−3−メチルイソチオクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(5−メチルイソチオクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(5−ブロモイソチオクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(5−ブロモ−1−メチルイソチオクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(5,7−ジブロモ−3−エチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール 塩酸塩、
2−(5−ブロモ−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)イソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール 塩酸塩のエナンチオマー、
2−(5−メトキシ−1−メチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(5−メトキシイソチオクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−((3R)−5−メトキシ−1,3−ジメチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(5−(2,2,2−トリフルオロエチル)イソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−((3R)−5−エチル−1,3−ジメチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(5−メチル−3−(メトキシメチル)イソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
1−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−5−メチルイソクロマン−7−オール 臭化水素酸塩、
1−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−3−エチルイソクロマン−5−オール 塩酸塩、
2−(5−メトキシ−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)メチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾールのエナンチオマー−2、
2−(1,5−ジメチルイソチオクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(5−(トリフルオロメトキシ)イソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール塩酸塩、
2−(3−エチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール 塩酸塩のエナンチオマー−1、
2−(3−(2−フルオロエチル)−5−メチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール 塩酸塩、
2−(5−メトキシイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾールのエナンチオマー、
2−(5−ブロモ−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)イソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール 塩酸塩のエナンチオマー−2、
2−(3−(2,2−ジフルオロエチル)−5−メチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール 塩酸塩、
2−(7−メトキシ−3,5−ジメチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−((3)−5−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロ)イソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール 塩酸塩のエナンチオマー−2、
2−(5−(メチルチオ)イソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−((3)−5−ブロモ−3−プロピルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール 塩酸塩のエナンチオマー−2、
2−((3R)−3−(2,2−ジフルオロエチル)−5−メチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール 塩酸塩のエナンチオマー−2、
2−(5−(ジフルオロメトキシ)イソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール 塩酸塩、
2−((3R)−3−エチル−5−メトキシイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(5−クロロイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール 塩酸塩のエナンチオマー−1、
2−((3R)−5−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール 塩酸塩、
2−(5−ブロモ−3−エチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾールのエナンチオマー、
2−(5−クロロイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール 塩酸塩のエナンチオマー−1、
2−(3−エチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾールのエナンチオマー−2、
2−(5−メトキシイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール 塩酸塩のエナンチオマー−2、
2−(1−メチル−1,3−ジヒドロベンゾ[デ]イソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(5−(ジフルオロメチル)イソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール 塩酸塩、
2−(5−クロロイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール 塩酸塩のエナンチオマー−2、
2−(5−ブロモイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール 塩酸塩のエナンチオマー−2、
2−(1,3−ジヒドロベンゾ[デ]イソクロメン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール 塩酸塩、
2−(1−メチル−1,3−ジヒドロベンゾ[デ]イソクロメン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾールのエナンチオマー、
2−(3−メチル−1,3−ジヒドロベンゾ[デ]イソクロメン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール 塩酸塩、
2−(3−エチル−1,3−ジヒドロベンゾ[デ]イソクロメン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール塩酸塩、または
2−(5−ブロモ−1−メチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾールのエナンチオマーである。
反応混合物を有機溶媒(一般的にDCMまたはEtOAc)で希釈し、水または塩基水溶液(一般的にNH4OH、NaHCO3またはNaOH)で洗浄し、乾燥剤(一般的にNa2SO4またはK2CO3)で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。
反応混合物を有機溶媒(一般的にDCMまたはEtOAc)で希釈し、水または酸水溶液(一般的にHClまたはKHSO4水溶液)で洗浄し、乾燥剤(一般的にNa2SO4またはK2CO3)で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。
粗生成物を有機溶媒(一般的にDCMまたはEtOAc)に溶解し、溶媒(一般的にEtOAcまたはEt2O)中のHCl溶液を添加し、溶媒を蒸発させるか、または沈殿した固体をろ取した。
沈殿した固体をろ過し、洗浄または既定の溶媒もしくは溶媒の混合物中で再結晶させ、表題の化合物を得た。
粗生成物をカラム(市販のSiO2、またはTeledyne ISCO製の使い捨てRedisepカラムを備えたCombiFlash機器)を通して、一般的にEtOAcヘプタン溶液またはMeOHのDCM溶液で最終的にトリエチルアミン、アンモニアもしくは他の塩基性修飾剤を含み、比率0/100/0〜45/45/10、一般的に5/94/1の混合溶媒で溶出した。
反応混合物を酸性イオン交換カラムに付し、そのカラムをMeOHで洗浄した。化合物を10%の水性NH3、トリエチルアミンまたは同様のアミン塩基を含むMeOHで溶出し、ろ過し、蒸発させた。
粗生成物を逆相カラム(一般的に、Teledyne ISCO製の使い捨てRedisep Rf18カラムを備えたcombiFlash機器)を通して、混合溶媒で抽出した。一般的に、0.1%のアンモニアまたはギ酸を含む水/アセトニトリルまたはメタノールの勾配を溶離液として使用した。
分離は、Chiracel 1AカラムまたはOD−Hカラムを備えたAgilent HPLC/UV精製システムを用いて分取HPLCで行った。一般的に、0.1%ジエチルアミンまたは0.1%TFAを含む比70/30〜99/1のイソプロパノール/ヘプタンまたはヘキサンの等張ランを溶離液として使用した。
残渣を塩基性水溶液(一般的に、NH4OH、NaHCO3またはNaOH)に入れ、溶液を有機溶媒(一般的に、EtOAc、DCMまたはEt2O)で洗浄した。ついで水相を、酸(一般的にHCl)の添加により酸性とし、有機溶媒(一般的に、Et2O、EtOAcまたはDCM)で抽出した。抽出物を、(一般的にNa2SO4またはK2CO3)で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。
残渣を酸性水溶液(一般的にHCl)に入れ、溶液を有機溶媒(一般的に、EtOAc、DCMまたはEt2O)で洗浄した。ついで水相を塩基性水溶液(一般的にNH4OH、NaHCO3またはNaOH)の添加により塩基性とし、有機溶媒(一般的にEt2O、EtOAcまたはDCM)で抽出した。抽出物を(一般的にNa2SO4またはK2CO3)で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。
反応混合物を蒸発乾固し、MeOHに溶解した。これを前洗浄(MeOH)したチオ尿素カラムにかけた。化合物をMeOHで溶出し、蒸発させた。
エナンチオマーを、Phenomenex LUXアミラーゼ−2カラムを備えた分取HPLC/UV精製システムで分離した。一般的に、n−ヘキサン/エタノール/ギ酸 70/30/0.1の等張ランを溶離液として用い、画分をHCl水溶液で回収直後に酸性化した。
分離は、一般的にChiralpak AD−Hカラムを備えたThar SFC80 分取超臨界流体HPLCシステムで行った。一般的に、炭素ジオキサン/メタノール 93/7または90/10の等張ランを溶離液として用いた。
実施例1:2−(5−メチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール
合成方法A
合成方法A1:5−メチルイソクロマン−1−カルボン酸
2−(2−メチルフェニル)エタノール(2g)、TFA(10ml)および2,2−ジヒドロキシ酢酸(1.5g)の混合物を23時間還流し、揮発性物質を蒸発させた。分離方法Iにより表題の化合物(2.6g)をオフホワイトの固体として得た。あるいは、硫酸を結晶化に用いることもできる。
5−メチルイソクロマン−1−カルボン酸(1g)、メタノール(20ml)およびトリメチルシリルクロライド(2ml)の混合物を1.5時間撹拌し、揮発性物質を蒸発させた。分離方法Eを用いて表題の化合物(0.5g)を黄色がかったオイルとして得た。あるいは、硫酸をトリメチルシリルクロライドの代わりに使用することができる。
エチレンジアミン(0.29ml)、トリメチルアルミニウム(2M ヘプタン溶液、2.2ml)およびトルエン(10ml)の10分間氷浴冷却し撹拌した溶液に、7−ブロモイソクロマン−1−カルボン酸メチル(0.5g)およびトルエン(10ml)の混合物を添加し、反応混合物を6時間還流した。水(2ml)、メタノール(5ml)およびDCM(5ml)を添加し、混合物を15分間還流し、沈殿物をろ過した。有機物を蒸発し、表題の化合物(0.38g)を分離方法D(2−メトキシ−2−メチルプロパン/MeOH)で単離した。
1H NMR (CDCl3) δppm 7.16(s, 1H), 7.02(s, 2H), 5.42(s, 1H), 4.20(ddd, 1H), 3.94(br s, 1H), 3.84(td, 2H), 3.39(br s, 2H), 3.03(ddd, 1H), 2.68(d, 1H), 2.30(s, 3H).
表題の化合物は、合成方法Aおよび分離方法AおよびEの手順を用いて2−(2−ブロモフェニル)エタノール(200mg)から製造した。(収量80mg)。
1H NMR (CDCl3) δppm 7.45(d, 1H), 7.30(d, 1H), 6.99-7.10(m, 1H), 5.72(s, 1H), 4.19(ddd, 1H), 3.67-3.84(m, 5H), 2.69-2.93(m, 2H).
NaH(0.77g)、5−メチルイソクロマン−1−カルボン酸メチル(3g、合成方法A)およびTHF(40ml)の混合物を、氷浴温度で75分間撹拌し、ヨードメタン(2.3ml)を添加し、混合物を周囲温度で3時間撹拌した。中間体1,5−ジメチルイソクロマン−1−カルボン酸メチル(2.5g)を分離方法Aにより精製し、表題の化合物を合成方法Aの工程3および分離方法D(2−プロパノール/ヘプタン)の手順を用いて合成した。(収量1.0g)。
1H NMR (CD3OD) δppm 7.00-7.18(m, 3H), 3.99(t, 2H), 3.54(br s, 4H), 2.62-2.87(m, 2H), 2.24(s, 3H), 1.70(s, 3H).
合成方法B
2−(2−クロロフェニル)エタノール(1.0g)、2,2−ジエトキシ酢酸エチル(1.7g)、塩化チタン(IV)(2.0ml)および1,2−ジクロロエタン(15ml)の混合物を1時間還流した。中間体5−クロロイソクロマン−1−カルボン酸エチルを分離方法BおよびE(0.41g)により精製し、表題の化合物を合成方法A3の手順を用いて合成した。あるいは、三フッ化ホウ素ジエチルエーテルを塩化チタン(IV)の代わりに用いることもできる。(収量0.36g)。
1H NMR (CDCl3) δppm 7.20-7.40(m, 2H, CHCl3), 7.09-7.20(m, 1H), 5.41(s, 1H), 4.23(ddd, 1H), 3.77-4.00(m, 3H), 3.28-3.51(m, 2H), 2.77-3.01(m, 2H).
2−(5−クロロイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(50mg)、亜鉛ジシアニド(25mg)、ビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(3mg)およびDMF(2ml)の混合物を、マイクロ波反応器中で160℃で30分間撹拌した。表題の化合物を分離方法FおよびGにより精製した。(収量22mg)。
1H NMR (CD3OD) δppm 7.63(dd, 1H), 7.53(d, 1H), 7.35(t, 1H), 4.26(ddd, 1H), 3.92(ddd, 1H), 3.51-3.72(m, 4H), 3.07-3.22(m, 1H), 2.89-3.03(m, 1H).
合成方法C
2−(5−クロロイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(50mg)、アリルトリブチルスズ(69.9mg)、CsF(70.6mg)およびビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(3.24mg)の混合物に、ジオキサン(2ml)およびDMF(0.5ml)を添加した。反応混合物をN2で脱気し、マイクロ波オーブンで30分間160℃で加熱した。表題の化合物を方法FおよびGを適用することにより精製した。(収量5.8mg)
1H NMR (CD3OD) δppm 6.96-7.21(m, 3H), 5.94(ddt, 1H), 4.92-5.08(m, 2H), 4.22(ddd, 1H), 3.81(ddd, 1H), 3.52(s, 4H), 3.34-3.35(m, 2H), 2.93(ddd, 1H), 2.72(dt, 1H).
表題の化合物は、合成方法Cの手順を用いて2−(5−ブロモイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(100mg)から製造し、分離方法FおよびGにより精製した。(収量5mg)。
1H NMR (CDCl3) δppm 7.38-7.48(m, 1H), 7.15-7.30(m, 1H, CHCl3), 6.80-7.05(m, 2H), 5.74(dd, 1H), 5.35(dd, 1H), 4.25(ddd, 1H), 3.50-3.85(m, 5H), 2.80-3.10(m, 1H), 2.72-2.85(m, 1H).
合成方法D
2−(5−ブロモイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(100mg)、エチルボロン酸(56.2mg)、(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)のCH2Cl2との錯体(1:1)(13mg)およびCsF(108mg)に、ジオキサン(4ml)およびDMF(1ml)を添加した。混合物をN2で脱気し、マイクロ波オーブン中で100℃で30分間および150℃で30分間加熱した。表題の化合物を分離方法JおよびGにより精製した。(収量6.1mg)。
1H NMR (CD3OD) δppm 6.96-7.17(m, 3H), 5.39(s, 1H), 4.24(ddd, 1H), 3.77-3.89(m, 1H), 3.49-3.69(m, 4H), 2.87-3.01(m, 1H), 2.73(dt, 1H), 2.63(q, 2H), 1.20(t, 3H).
塩形成方法A
エタノール(15ml)中の実施例8の化合物(1g)に、4Mのジオキサン中塩化水素(160mg)を加え、混合物を加熱して還流し、冷却し、蒸発させ、表題の化合物(1.1g)を得た。あるいは、他の溶媒、温度および塩化水素源を使用してもよく、または、生成物を溶液からろ過するか、または他の有機溶媒で洗浄することもできる。
1H NMR (DMSO-d6) δppm 10.72(s, 2H), 7.14-7.24(m, 3H), 5.91(s, 1H), 4.16-4.21(m, 1H), 3.78-3.90(m, 5H), 2.89-2.96(m, 1H), 2.69-2.78(m, 1H), 2.60(q, 2H), 1.51(tr, 3H).
塩形成方法B
エタノール(30ml)中の実施例8の化合物(1.5g)に、エタノール(7.5ml)中の硫酸(440mg)を加え、混合物を加熱して還流し、冷却し、蒸発させ、アセトンで洗浄して表題の化合物(1.4g)を得た。あるいは、他の溶媒および温度を使用してもよく、または、生成物を溶液からろ過するか、または他の有機溶媒で洗浄することもできる。
1H NMR (DMSO-d6) δppm 7.13-7.25(m, 2H), 7.05(dd, 1H), 5.61(s, 1H), 4.08-4.19(m, 1H), 3.71(br. s, 4H), 3.78-3.93(m, 1H), 2.78-2.90(m, 1H), 2.68-2.78(m, 1H), 2.59(q, 2H), 1.07-1.21(m, 3H).
塩形成方法C
エタノール(15ml)中の実施例8の化合物(2.3g)に、エタノール(5ml)中のフマル酸(1.16g)を加え、混合物を加熱して還流し、冷却し、蒸発させ、TBMEで洗浄し、表題の化合物(3.0g)を得た。あるいは、他の溶媒および温度を使用してもよく、または、生成物を溶液からろ過するか、または他の有機溶媒で洗浄することもできる。
1H NMR (DMSO-d6) δppm 7.15-7.20(m, 2H), 7.05-7.09(m, 1H), 6.48(s, 2H), 5.72(s, 1H), 4.14-4.19(m, 1H), 3.80-3.86(m, 1H), 3.71(s, 4H), 2.83-2.91(m, 1H), 2.67-2.75(m, 1H), 2.58(q, 2H), 1.15(tr, 3H).
2−(5−ブロモイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(720mg)、ビス(ピナコラト)ジボロン(715mg)、ビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(39mg)、酢酸カリウム(503mg)、ジオキサン(9ml)およびDMF(0.75ml)の混合物を、マイクロ反応器中、160℃で30分間不活性雰囲気下で撹拌した。さらにビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(21mg)を加え、15分間加熱を続けた。中間体2−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(680mg)を分離方法Aにより精製し、EtOAc(2ml)、水(2ml)および過酸化水素(35%、0.07ml)と、氷浴温度で2時間撹拌した。表題の化合物を分離方法AおよびEにより精製した。(収量45mg)。
1H NMR (DMSO-d6) δppm 9.44(s, 1H), 6.78-7.08(m, 1H), 6.62(d, 1H), 6.67(d, 1H), 5.22(s, 1H), 4.05-4.15(m, 1H), 3.70-3.78(m, 1H), 3.18-3.42(m, 4H, H2O), 2.53-2.69(m, 2H).
表題の化合物は、2−(5−ブロモイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(50mg)および(トリブチルスタンニル)メタノール(86mg)から、触媒としてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(10.28mg)を用い、合成方法Cならびに分離方法FおよびGの手順を用いて製造した。(収量6.2mg)。
1H NMR (CD3OD) δppm 7.31(d, 1H), 7.11-7.22(m, 2H), 5.42(s, 1H), 4.62(s, 2H), 4.22(td, 1H), 3.86(dd, 1H), 3.54-3.69(m, 4H), 2.93-3.05(m, 1H), 2.75-2.86(m, 1H).
NaH(0.024g)、5−ブロモイソクロマン−1−カルボン酸エチル(0.2g、合成方法B)およびTHF(5ml)の混合物を氷浴温度で90分間撹拌し、ヨードメタン(0.06ml)を添加し、混合物を周囲の温度で16時間撹拌した。中間体5−ブロモ−1−メチルイソクロマン−1−カルボン酸エチル(0.11g)を分離方法Aにより精製し、表題の化合物を合成方法A3および分離方法E(DCM/EtOAc/Et3N)の手順を用いて合成した。(収量0.07g)
1H NMR (CDCl3) δppm 7.45-7.47(m, 1H), 7.39-7.41(m, 1H), 7.07-7.11(m, 1H), 4.70-5.20(br s, 1H), 3.94-4.05(m, 2H), 3.22-3.87(m, 2H), 2.83-2.87(m, 2H), 1.77(s, 3H).
表題の化合物は、合成方法BおよびA3の手順を用いて(R)−1−(2−クロロフェニル)ブタン−2−オール(400mg)から製造した。中間体(3R)−エチル 5−クロロ−3−エチルイソクロマン−1−カルボキシレートを分離方法B(EtOAc/ヘプタン)およびEにより精製した。(収量235mg)。
1H NMR (DMSO-d6) δppm 7.28-7.43(m, 1H), 7.11-7.26(m, 2H), 6.12(br s, 1H), 5.35(s, 1H), 3.53-3.80(m, 3H), 3.12-3.29(m, 2H), 2.73-2.92(m, 1H), 1.67(m, 2H), 0.99(t, 3H).
THF2ml中の2−(5−ブロモ−1−メチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(実施例2、0.075g)の溶液に、tert−ブチルリチウムのペンタン溶液(1.7M)0.33mlを−78℃で加え、その後、トリメチルアセトアルデヒドの20.8MTHF溶液1.2mlを添加した。−78℃で15分間撹拌後、反応を氷でクエンチした。表題の化合物は、分離方法AおよびGにより単離した。(収量0.003g)。
1H NMR (CDCl3) δppm 7.43-7.45(m, 1H), 7.34-7.36(m, 1H), 7.22-7.24(m, 1H), 4.73(s, 1H), 3.88-4.05(m, 2H), 3.61(br s, 4H), 2.84-2.91(m, 2H), 1.78(s, 3H), 0.97(s, 9H).
表題の化合物は、実施例13の合成において分離方法AおよびGにより単離した。(収量0.007g)。
1H NMR (CDCl3) δppm 7.46(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.18-7.35(m, 3H), 4.72(s, 1H), 4.04(s, 1H), 3.59-3.81(m, 3H), 2.81-3.02(m, 2H), 2.05(d, 1H), 1.89(s, 3H), 0.86-1.05(m, 9H).
Et3N(10ml)中の2−(5−ブロモイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(300mg)およびエチニルトリメチルシラン(210mg)の脱気した溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(37mg)を添加した。混合物をN2で脱気し、マイクロ波オーブン中で120℃で60分間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、分離方法Kにより精製した。K2CO3を反応粗生成物(MeOH中)に添加し、混合物をrtで4時間撹拌した。表題の化合物は分離方法Gにより単離した。(収量6.2mg)。
1H NMR (CDCl3) δppm 7.42-7.37(m, 2H), 7.17(t, 1H), 5.42(s, 1H), 4.78(s, 1H), 4.26-4.21(m, 1H), 4.00-3.73(m, 4H), 3.08-2.93(m, 2H).
工程1:(R)−1−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン−2−オール
2−ヨードベンゾトリフルオリド(3g)をTHF(18ml)に溶解し、−78℃に冷却した。n−BuLi(ヘキサン中2.5M、13.23ml)を反応混合物に滴下した。1時間後、THF(18ml)中の(R)−(+)−1,2−エポキシブタン(1.4ml)を加えた。反応温度をゆっくりと室温まで上げた。混合物を氷水(100ml)に注ぎ、生成物をヘプタンで抽出した。有機相をブラインおよび水で洗浄し、(Na2SO4)で乾燥し、真空下で蒸発させた。表題の化合物は、分離方法Eにより得た。(収量1.05g)。
表題の化合物は、合成方法BおよびA3の手順を用いて、(R)−1−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン−2−オール(570mg)から製造した。中間体(3R)−エチル 5−トリフルオロメチル−3−エチルイソクロマン−1−カルボキシレートを分離方法B(EtOAc/ヘプタン)およびEで精製した。(収量360mg)。
1H NMR (CD3OD) δppm 7.59(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.25-7.42(m, 1H), 5.49(s, 1H), 3.46-3.72(m, 5H), 2.98(d, 1H), 2.82(dd, 1H), 1.59-1.84(m, 2H), 0.97-1.18(m, 3H).
合成方法E
2−(5−ブロモイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(200mg)、2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニル(5.31mg)、酢酸パラジウム(II)(3.19mg)およびCs2CO3(348mg)の混合物に、メタノール(1ml)およびトルエン(2ml)を添加した。混合物をN2で脱気し、その後、120℃で40分間そして130℃で30分間加熱した。あるいは、他のPd−配位子錯体や反応条件をC−O形成に適用することもできる。表題の化合物は、分離方法EおよびGを用いて精製した。(収量5mg)。
1H NMR (CD3OD) δppm 7.14(t, 1H), 6.80(d, 1H), 6.83(d, 1H), 5.34(s, 0.3H), 4.16-4.31(m, 1H), 3.74-3.89(m, 4H), 3.50-3.68(m, 4H), 2.61-2.90(m, 2H).
表題の化合物は、実施例8に記載しているように、実施例17の化合物(263mg)から製造した(Et2O、収量148mg)。
1H NMR (CD3OD) δppm 7.28(t, 1H), 6.97(d, 1H), 6.80(d, 1H), 5.72(s, 1H), 4.12-4.19(m, 1H), 3.99(br.s, 4H), 3.87-3.95(m, 1H), 3.86(s, 3H), 2.78-2.84(m, 2H).
表題の化合物は、実施例8に記載しているように、実施例17の化合物(50mg)から製造した(EtOH、収量41.5mg)。
1H NMR (DMSO-d6) δppm 9.37-10.57(br, 2H), 7.27(t, 1H), 6.99(d, 1H), 6.79(d, 1H), 5.75(s, 1H), 4.03-4.20(m, 1H), 3.85-3.94(m, 5H), 3.82(s, 3H), 2.65-2.79(m, 2H).
表題の化合物は、実施例8に記載しているように、実施例17の化合物(50mg)から製造した(EtOH、収量38mg)。
1H NMR (DMSO-d6) δppm 7.16(t, 1H), 6.88(d, 1H), 6.79(d, 1H), 6.43(s, 1H), 5.47(s, 1H), 4.07-4.16(m, 1H), 3.73-3.82(m, 4H), 3.40-4.75(br.s, 4H), 2.58-2.75(m, 2H).
表題の化合物は、合成方法Bおよび分離方法Dの手順を用いて2−(2−ヨードフェニル)エタノール(1.5g)から製造した。(収量510mg)。
1H NMR (CD3OD) δppm 7.72-7.84(m, 1H), 7.24(d, 1H), 6.94(t, 1H), 4.21(ddd, 1H), 3.83(ddd, 1H), 3.46-3.68(m, 4H), 2.80-2.95(m, 1H), 2.56-2.74(m, 1H).
表題の化合物は、合成方法BおよびA3の手順を用いて、(R)−1−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン−2−オール(570mg)から製造した。出発物質(R)−1−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン−2−オール(1.0g)は、実施例16に記載しているのと同様の方法で2−ヨードベンゾトリフルオリドおよび(R)−(+)−プロピレンオキシドから製造した。中間体(3R)−エチル 5−トリフルオロメチル−3−エチルイソクロマン−1−カルボキシレートを分離方法B(EtOAc/ヘプタン)およびEにより精製した。(収量340mg)。
1H NMR (CD3OD) δppm 7.59(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.29-7.43(m, 1H), 5.51(s, 1H), 3.83-3.97(m, 1H), 3.49-3.72(m, 4H), 2.99(d, 1H), 2.82(dd, 1H), 1.25-1.48(m, 3H).
表題の化合物は、合成方法Bおよび分離方法Eの手順を用いて2−(2−ブロモフェニル)プロパン−1−オール(1.55g)から製造した。(収量70mg)。
1H NMR (CD3OD) δppm 7.43-7.55(m, 1H), 7.27(d, 0.6H), 7.04-7.15(m, 1.4H), 5.34(s, 0.5H), 3.98-4.10(m, 1H), 3.75-3.92(m, 1H), 3.53-3.67(m, 4H), 2.94-3.06(m, 1H), 1.45(d, 1.9H), 1.33(d, 1.1H).
表題の化合物は、分離方法Hの手順を用いて2−(1,5−ジメチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(実施例3、70mg)から製造した。(収量22mg)。
1H NMR (CDCl3) δppm 7.19-7.40(m, 1H, CHCl3), 7.02-7.19(m, 2H), 3.90-4.15(m, 2H), 2.66-2.81(m, 2H), 2.24(m, 3H), 1.79(s, 3H).
表題の化合物は、分離方法Hの手順を用いて2−(1,5−ジメチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(実施例3、70mg)から製造した。(収量9mg)。
1H NMR (CDCl3) δppm 7.21-7.36(m, 1H, CHCl3), 7.01-7.18(m, 2H), 3.91-4.15(m, 2H), 2.60-2.83(m, 2H), 2.24(s, 3H), 1.79(s, 3H).
表題の化合物は、実施例11および分離方法E(DCM/EtOAc/Et3N)の手順を用いて(3R)−メチル 3,5−ジメチルイソクロマン−1−カルボキシレート(454mg、実施例33中間体)から製造した。(収量232mg)。
1H NMR (DMSO-d6) δppm 7.12-7.23(m, 1H), 6.93-7.12(m, 2H), 6.15(s, 0.5H), 5.83(s, 0.5H), 3.87-4.02(m, 0.5H), 3.61-3.86(m, 1H), 3.40-3.61(m, 1.5H), 3.04-3.29(m, 2H), 2.53-2.71(m, 1H), 2.27-2.48(m, 1H), 2.18(s, 1.5H), 2.16(s, 1.5H), 1.64(s, 1.5H), 1.56(s, 1.5H), 1.23-1.38(m, 3H).
2−(5−ブロモ−1−メチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(実施例11、0.15g)、炭酸ナトリウム(0.27g)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.02g)、シクロプロピルボロン酸(0.09g)、水(1ml)およびアセトニトリル(2ml)の混合物を、マイクロ波オーブン中で120℃で15分間加熱した。表題の化合物は分離方法AおよびGにより精製した。(収量8mg)。
1H NMR (CDCl3) δppm 7.26-7.28(d, 1H), 7.11-7.15(tr, 1H), 6.92-6.94(d, 1H), 4.03-4.06(m, 2H), 3.62(br s, 4H), 2.95-2.98(m, 2H), 1.80(s, 3H), 0.87-0.96(br m, 2H), 0.58-0.69(br m, 2H).
表題の化合物は、合成方法Bならびに分離方法EおよびDの手順を用いて1−o−トリルプロパン−2−オール(800mg)から製造した。(収量19.2mg)。
1H NMR (CD3OD) δppm 6.98-7.11(m, 3H), 5.43(s, 1H), 3.88(dd, 1H), 3.49-3.67(m, 4H), 2.64-2.76(m, 1H), 2.57(d, 1H), 2.23(s, 3H), 1.39(d, 3H).
表題の化合物は、合成方法Aならびに分離方法AおよびD(Et2O、ヘプタン)の手順を用いて1−(2−クロロフェニル)プロパン−2−オール(1.0g)から製造した。(収量0.077g)。
1H NMR (DMSO-d6) δppm 7.32-7.37(m, 1H), 7.14-7.23(m, 2H), 6.23(br s, 1H), 5.36(s, 1H), 3.83-3.91(br m, 1H), 3.43(br s, 4H), 2.82-2.89(m, 1H), 2.46-2.53(m, 1H), 1.29-1.34(dd, 3H).
表題の化合物は、合成方法Bならびに分離方法EおよびDの手順を用いて1−o−トリルブタン−2−オール(1g)から製造した。(収量16.4mg)。
1H NMR (CD3OD) δppm 6.93-7.11(m, 3H), 5.41(s, 1H), 3.45-3.72(m, 6H), 2.71(dd, 1H), 2.55(dd, 1H), 2.17-2.26(m, 3H), 1.62-1.78(m, 2H), 0.98-1.14(m, 3H).
NaH(0.36g)、5−クロロ−3−メチルイソクロマン−1−カルボン酸メチル(1.1g、合成方法A)およびTHF(20ml)の混合物を、氷浴温度で60分間攪拌し、ヨードメタン(0.9ml)を添加し、混合物を周囲の温度で16時間攪拌した。中間体5−クロロ−1,3−ジメチルイソクロマン−1−カルボン酸メチル(0.95g)を分離方法Aにより精製し、表題の化合物は、合成方法Aおよび分離方法Aの手順を用いて合成した。(収量0.1g)。
1H NMR (DMSO-d6) δppm 7.16-7.33(m, 3H), 6.14(br s, 1H), 3.72-4.02(br m, 1H), 3.40-3.47(br s, 2H), 2.76-2.86(br s, 1H), 2.35-2.54(br m, 1H), 1.60-1.66(d, 3H), 1.30-1.32(dd, 3H).
表題の化合物は、合成方法A(製造した5−ブロモ−3−メチルイソクロマン−1−カルボン酸メチルの43%を最終工程に使用した)および分離方法Dの手順を用いて1−(2−ブロモフェニル)プロパン−2−オール(2.5g)から製造した。(収量447mg)。
1H NMR (CD3OD) δppm 7.42-7.55(m, 1H), 7.24(d, 0.8H), 7.02-7.17(m, 1.2H), 5.41(s, 0.7H), 4.08(s, 0.2H), 3.81-3.95(m, 0.8H), 3.50-3.70(m, 4H), 2.82-2.93(m, 1H), 2.40-2.64(m, 1H), 1.38-1.44(m, 2.3H), 1.34(d, 0.7H).
表題の化合物は、分離方法AおよびD(Et2Oおよびヘプタン)を最終合成工程において用いた以外は、実施例12に記載された方法を用いて、1−o−トリルプロパン−2−オール(0.9g)から製造した。(収量0.012g)。
1H NMR (DMSO-d6) δppm 7.27-7.29(d, 1H), 7.13-7.17(tr, 1H), 7.05-7.07(d, 1H), 4.85(br s, 1H), 3.82-3.90(m, 1H), 3.64(br s, 4H), 2.59-2.64(m, 1H), 2.44-2.51(m, 1H), 2.21-2.23(m, 3H), 1.72(s, 3H), 1.37-1.38(d, 3H).
表題の化合物は、合成方法Aの手順を用いて1−(2−ブロモフェニル)プロパン−2−オール(2.5g)から製造した。最初の2工程の後、製造した5−ブロモ−3−メチルイソクロマン−1−カルボン酸メチルの43%(500mg)をTHF(5ml)に溶解した。NaH(140mg)をその溶液に加え、混合物を氷浴の温度で撹拌した。60分後、ヨードメタン(0.325ml)を加え、混合物を周囲の温度で48時間攪拌した。中間体5−ブロモ−1,3−ジメチルイソクロマン−1−カルボン酸メチルを分離方法AおよびE(168mg)により精製し、表題の化合物を合成方法A(工程3)および分離方法Dの手順を用いて合成した。(収量24mg)。
1H NMR (CD3OD) δppm 7.41-7.54(m, 1H), 7.25-7.37(m, 1H), 7.03-7.17(m, 1H), 4.04(ddd, 0.2H), 3.76-3.90(m, 0.8H), 3.44-3.64(m, 4H), 2.78-2.95(m, 1H), 2.37-2.62(m, 1H), 1.74(s, 0.6H), 1.68(s, 2.4H), 1.32-1.41(m, 3H).
表題の化合物は、合成方法Aおよび分離方法D(ヘプタン)の手順を用いて(R)−1−(2−ブロモフェニル)プロパン−2−オール(400mg)から製造した。(収量75mg)。
1H NMR (CD3OD) δppm 7.49(d, 1H), 7.24(d, 1H), 7.02-7.18(m, 1H), 5.42(s, 1H), 3.76-3.97(m, 1H), 3.51-3.72(m, 5H), 2.75-2.96(m, 1H), 2.58(dd, 1H), 1.22-1.51(m, 3H).
表題の化合物は、合成方法Aならびに分離方法AおよびD(Et2Oおよびヘプタン)の手順を用いて(R)−1−(2−クロロフェニル)プロパン−2−オール(0.3g)から製造した。(収量0.03g)。
1H NMR (DMSO-d6) δppm 7.35-7.37(d, 1H), 7.17-7.23(m, 2H), 6.14(br s, 1H), 5.36(s, 1H), 3.83-3.91(m, 1H), 3.6(br m, 2H), 3.10-3.30(br s, 2H), 2.82-2.86(d, 1H), 2.46-2.53(d, 1H), 1.33-1.34(d, 3H).
表題の化合物は、合成方法Aならびに分離方法AおよびE(Et2Oおよびヘプタン)の手順を用いて(S)−1−(2−クロロフェニル)プロパン−2−オール(0.3g)から製造した。(収量0.03g)。
1H NMR (CDCl3) δppm 7.34-7.36(d, 1H), 7.28-7.30(d, 1H), 7.11-7.15(tr, 1H), 5.54(br s, 1H), 3.86-3.94(m, 1H), 3.56-3.76(br m, 4H), 2.89-2.94(dd, 1H), 2.54-2.61(m, 1H), 1.37-1.43(m, 3H).
表題の化合物は、合成方法Aならびに分離方法D(Et2O)およびGの手順を用いて(S)−1−(2−ブロモフェニル)プロパン−2−オール(200mg)から製造した。(収量23mg)。
1H NMR (CD3OD) δppm 7.38-7.60(m, 1H), 7.23(d, 1H), 7.03-7.18(m, 1H), 5.42(s, 1H), 4.03-4.13(m, 0.3H), 3.79-3.98(m, 0.7H), 3.43-3.71(m, 4H), 2.81-2.97(m, 1H), 2.58(dd, 0.7H), 2.46(dd, 0.3H), 1.34-1.40(m, 3H).
表題の化合物は、合成方法Aおよび分離方法Eの手順を用いて(R)−o−トリルプロパン−2−オール(400mg)から製造した。(収率40mg)。
1H NMR (CD3OD) δppm 6.99-7.11(m, 3H), 5.43(s, 1H), 3.88(ddd, 1H), 3.53-3.66(m, 4H), 2.72(dd, 1H), 2.47-2.61(m, 1H), 1.39(d, 3H).
表題の化合物は、合成方法Aならびに分離方法EおよびDの手順を用いて(S)−o−トリルプロパン−2−オール(400mg)から製造した。(収量40mg)。
1H NMR (CD3OD) δppm 6.99-7.13(m, 3H), 5.43(s, 1H), 3.82-3.93(m, 1H), 3.53-3.66(m, 4H), 2.66-2.79(m, 1H), 2.48-2.62(m, 1H), 1.39(d, 3H).
表題の化合物は、合成方法Eならびに分離方法KおよびGの手順を用いて2−(5−ブロモ−3−メチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(200mg)から製造した。(収量5.8mg)。
1H NMR (CD3OD) δppm 7.07-7.18(m, 1H), 6.76-6.87(m, 2H), 5.41(s, 1H), 3.76-3.87(m, 4H), 3.55-3.67(m, 4H), 2.83(dd, 1H), 2.42(dd, 1H), 1.31-1.41(m, 3H).
表題の化合物は、合成方法Dならびに分離方法JおよびGの手順を用いて2−(5−ブロモ−3−メチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(200mg)から製造した。(収量18.4mg)。
1H NMR (CD3OD) δppm 7.04-7.14(m, 2.6H), 6.96-7.01(m, 0.4H), 5.45(s, 0.7H), 4.11(s, 0.2H), 3.87(ddd, 0.8H), 3.51-3.66(m, 4H), 2.75-2.89(m, 1H), 2.54-2.70(m, 3H), 1.37-1.43(m, 2.3H), 1.33(d, 0.7H), 1.20(t, 3H).
表題の化合物は、合成方法B(ルイス酸触媒BF3 *Et2O)の手順を用いて、1−(2−ブロモフェニル)ペンタン−2−オール(製造したエステルの50%のみを最終工程において使用した)から製造した。(収量400mg)。
1H NMR (CD3OD) δppm 7.41-7.54(m, 1H), 7.23(d, 1H), 7.03-7.14(m, 1H), 5.39(s, 1H), 3.74(td, 1H), 3.50-3.68(m, 4H), 2.85(d, 1H), 2.58(dd, 1H), 1.45-1.75(m, 4H), 0.92-1.04(m, 3H).
2−(5−ブロモイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(0.25g、合成方法A)、酢酸パラジウム(II)(0.01g)、トリ−tert−ブチルホスフィン(0.044ml)およびトルエン(3ml)の氷浴温度の溶液に、THF中の0.5M臭化イソプロピル亜鉛6.22mlを添加し、周囲の温度で3時間攪拌した。反応を希塩酸でクエンチし、有機相を分離した。水相を1M NaOHでアルカリ性とし、分離方法AおよびGにより精製し、表題の化合物を得た。(収量2mg)。
1H NMR (CDCl3) δppm 7.20(br s, 3H), 5.48(s, 1H), 4.22-4.27(m, 1H), 3.85-3.91(m, 1H), 3.63(br s, 4H), 3.05-3.12(m, 1H), 2.91-2.99(m, 1H), 2.75-2.80(m, 1H), 1.21-1.23(m, 6H).
表題の化合物は、合成方法Bの手順を用いて2−(2−フルオロフェニル)エタノール(0.4g)から製造した。最終生成物は、蒸発残渣を冷水で洗浄することにより精製した。(収量0.09g)。
1H NMR (DMSO-d6) δppm 7.17-7.23(m, 1H), 7.03-7.08(m, 2H), 6.31(br s, 1H), 5.32(s, 1H), 4.10-4.15(m, 1H), 3.79-3.85(m, 1H), 3.43-3.75(br s, 2H), 3.09-3.30(br s, 2H), 2.67-2.83(m, 2H).
表題の化合物は、合成方法B(三フッ化ホウ素ジエチルエーテルを塩化チタン(IV)の代わりに用いた)および分離方法Dの手順を用いて1−(2−ブロモフェニル)ブタン−2−オール(600mg)から製造した。(収量480mg)。
1H NMR (CD3OD) δppm 7.40-7.53(m, 1H), 7.24(d, 1H), 7.09(q, 1H), 5.39(s, 1H), 3.52-3.70(m, 5H), 2.80-2.92(m, 1H), 2.58(dd, 1H), 1.56-1.80(m, 2H), 0.99-1.10(m, 3H).
表題の化合物は、合成方法E(2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−3,4,5,6−テトラメチル−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニルを用いて)ならびに分離方法JおよびGの手順を用いて2−((3R)−5−ブロモ−3−メチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(200mg)から製造した。(収量31.4mg)。
1H NMR (CD3OD) δppm 7.08-7.20(m, 1H), 6.79-6.85(m, 1.7H), 6.73-6.75(d, 0.3H), 5.40(s, 0.7H), 4.07-4.10(m, 0.2H), 3.80-3.92(m, 3.8H), 3.46-3.68(m, 4H), 2.74-2.90(m, 1H), 2.28-2.47(m, 1H), 1.35-1.41(m, 2.3H), 1.31(d, 0.7H).
表題の化合物は、合成方法Aの手順を用いて(R)−1−(2−エチルフェニル)プロパン−2−オール(2.2g)から製造した。中間体(3R)−メチル 5−エチル−3−メチルイソクロマン−1−カルボキシレートを分離方法Eにより精製した。(収量146mg)。
1H NMR (CD3OD) δppm 7.01-7.21(m, 3H), 5.44(s, 1H), 4.06-4.17(m, 0.15H), 3.77-3.96(m, 0.85H), 3.49-3.69(m, 4H), 2.75-2.91(m, 1H), 2.54-2.69(m, 3H), 1.26-1.46(m, 3H), 1.19(t, 3H).
表題の化合物は、実施例8に記載しているように実施例45の化合物(100mg)から製造した(IPA、収量71mg)。
1H NMR (DMSO-d6) δppm 10.63(br. s, 2H), 7.13-7.38(m, 2H), 6.94-7.13(m, 1H), 5.87(br. s, 1H), 3.88(br. s, 4H), 3.61-3.74(m, 1H), 2.66-2.82(m, 1H), 2.42-2.65(m, 1H), 2.14-2.32(m, 3H), 1.60-1.83(m, 2H), 0.79-1.07(m, 3H).
表題の化合物は、実施例8に記載しているように実施例45の化合物(940mg)から製造した(エタノール、収量1.16g)。
1H NMR (DMSO-d6) δppm 6.97-7.20(m, 3H), 6.43(s, 1H), 5.59(s, 0.7H), 5.49(s, 0.3H), 4.04-4.08(m, 0.3H), 3.80-3.92(m, 0.7H), 3.59(br. s, 4H), 3.55(s, 1H), 2.77(m, 2H), 2.56-2.63(m, 1H), 1.26-1.37(m, 3H), 1.15(t, 3H).
表題の化合物は、合成方法B(三フッ化ホウ素ジエチルエーテルを塩化チタン(IV)の代わりに使用した)およびE(2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−3,4,5,6−テトラメチル−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニルを用いて)(C−O結合反応を中間体5−ブロモ−3−エチルイソクロマン−1−カルボン酸エチルに行い、製造した量の60%のみをこの工程に使用した)の手順を用いて、1−(2−ブロモフェニル)ブタン−2−オール(1.1g)から製造した。C−O結合反応により遊離酸を得、それを最終反応工程の前にメチル化した(合成方法A)。表題の化合物は、反応混合物の濃縮により得た。(収量186mg)。
1H NMR (CD3OD) δppm 7.12(t, 1H), 6.82(d, 2H), 5.38(s, 1H), 3.82(s, 3H), 3.48-3.69(m, 5H), 2.73-2.90(m, 1H), 2.41(dd, 1H), 1.70(dt, 2H), 0.96-1.10(m, 3H).
工程1:(R)−1−(2−エチルフェニル)ブタン−1−オール
1−ブロモ−2−エチルベンゼン(2.0g)を乾燥THFに溶解し、混合物を−78℃に冷却した。1.6M n−BuLi(20.26ml)をゆっくりと反応混合物に添加し、その後混合物を−78℃で撹拌した。1時間後、(R)−(+)−1,2−エポキシブタン(1.1g)を10mlのTHFに添加した。反応混合物を周囲の温度まで昇温し、一晩撹拌した。反応を氷水でクエンチし、生成物をヘプタンに抽出し、そして最終的に分離方法Eを用いて精製して表題の化合物(1.1g)を得た。
表題の化合物は、合成方法Aおよび分離方法Dの手順を用いて(R)−1−(2−エチルフェニル)ブタン−1−オール(1.1g)から製造した。(収量660mg)。
1H NMR (CD3OD) δppm 6.99-7.19(m, 3H), 5.43(s, 1H), 3.49-3.68(m, 5H), 2.74-2.86(m, 1H), 2.55-2.66(m, 3H), 1.54-1.79(m, 2H), 1.19(t, 3H), 0.95-1.11(m, 3H).
表題の化合物は、合成方法Bの手順を用いて(R)−1−(o−トリル)ブタン−2−オール(463mg)から製造した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテルを塩化チタン(IV)の代わりに使用し、中間体(3R)−エチル 3−エチル−5−メチルイソクロマン−1−カルボキシレートを分離方法Eを用いて精製した。表題の化合物は、溶媒としてMTBE−ヘプタンを用い、分離方法Dにより単離した。(収量287mg)。
1H NMR (DMSO-d6) δppm 6.95-7.12(m, 3H), 5.98(br s, 1H), 5.32(s, 1H), 3.49-3.81(m, 3H), 3.20(br s, 2H), 2.66(d, 1H), 2.40-2.47(m, 1H), 2.19(s, 3H), 1.54-1.76(m, 2H), 0.99(t, 3H).
表題の化合物は、実施例8に記載したように、実施例48の化合物(100mg)から製造した(IPA、収量72mg)。
1H NMR (DMSO-d6) δppm 10.60(br. s, 2H), 7.15-7.28(m, 2H), 7.03-7.14(m, 1H), 5.89(s, 1H), 3.90(br. s, 4H), 3.08(s, 1H), 2.82(d, 1H), 2.55-2.70(m, 3H), 1.36(d, 3H), 1.15(t, 3H).
表題の化合物は、実施例8に記載したように実施例48の化合物(1.5g)から製造した(エタノール、収量2.0g)。
1H NMR (DMSO-d6) δppm 10.32(s, 2H), 7.16-7.22(m, 2H), 7.00-7.02(m, 1H), 5.78(s, 1H), 3.87-3.93(ms, 5H), 2.74(dd, 1H), 2.50-2.59(m, 1H), 1.66-1.74(m, 2H), 1.10(t, 3H), 1.01(t, 3H).
表題の化合物は、実施例8に記載したように実施例48の化合物(100mg)から製造した(エタノール、収量102.3mg)。
1H NMR (DMSO-d6) δppm 7.09-7.19(m, 2H), 6.99-7.07(m, 1H), 6.43(s, 1H), 5.60(s, 0.7H), 5.50(s, 0.3H), 4.05-4.08(m, 0.3H), 3.81-3.92(m, 0.7H), 3.60(s, 4H), 2.77(dd, 1H), 2.56-2.64(m, 1H), 2.44-2.53(m, 2H), 1.25-1.37(m, 3H), 1.15(t, 3H).
工程1:(R)−1−(2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−オール
トリフルオロメトキシベンゼン(5.29ml)およびN,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン(5.96ml)のテトラヒドロフラン(80ml)の−78℃の溶液に、sec−ブチルリチウム(32ml、1.4M溶液)を50分間かけて添加した。2時間後、冷却した(−78℃)溶液、(R)−(+)−プロピレンオキシド(4.20ml)のテトラヒドロフラン溶液(20ml)を15分間かけて添加し、その後、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル(1.89ml)を20分間かけて添加した。反応混合物を−78℃で2時間撹拌し、その後、H2SO4(0.3M、50ml)および水(10ml)の水溶液を添加した。混合物を室温に温め、その後、ジエチルエーテル(2×100ml)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。蒸発残渣を分離方法E(酢酸エチル−ヘプタン)により精製した。(収量1.40g)。
1H NMR (DMSO-d6) δppm 7.24-7.44(m, 4H), 4.67(d, 1H), 3.80-3.92(m, 1H), 2.74(dd, 1H), 2.65(dd, 1H), 1.04(d, 3H).
表題の化合物は、合成方法Bの手順を用いて(R)−1−(2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)プロパン−2−オール(110mg)から製造した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテルを塩化チタン(IV)の代わりに使用した。(収量36mg)。
1H NMR (CD3OD) δppm 7.31-7.16(m, 3H), 5.45(s, 1H), 4.12-4.02(m, 0.25H), 4.94-4.83(m, 0.75H), 3.70-3.54(m, 4H), 2.95-2.85(m, 1H), 2.59(dd, 0.8H), 2.48(dd, 0.3H), 1.40(d, 2.4H), 1.34(d, 0.9H).
表題の化合物は、合成方法Bの手順を用いて(R)−1−(2−(フルオロフェニル)プロパン−2−オール(170mg)から製造した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテルを塩化チタン(IV)の代わりに使用した。表題の化合物は、粗生成物のヘプタンでの粉砕により精製した。(収量67mg)。
1H NMR (CD3OD) δppm 7.22-7.14(m, 1H), 7.05(d, 1H), 7.01-6.93(m, 1H), 5.43(s, 1H), 4.14-4.04(m, 0.1H), 3.93-3.83(m, 0.9H), 3.70-3.52(m, 4H), 2.93-2.83(m, 1H), 2.56(dd, 0.9H), 2.46(dd, 0.1H), 1.40(d, 2.6H), 1.33(d, 0.5H).
工程1:5−エトキシイソクロマン−1−カルボン酸
5−ブロモイソクロマン−1−カルボン酸エチル(1.0g、合成方法A1およびA2)、炭酸セシウム(4.57g)、3,4,7,8−テトラメチル−1,10−フェナントロリン(332mg)、ヨウ化銅(I)(134mg)およびエタノール(10ml)の混合物をマイクロ波反応器において160℃で加熱した。メタノールを蒸発させ、分離方法Bにより表題の化合物を単離し、精製した。(収量400mg)。
表題の化合物は、合成方法A2およびA3の手順を用いて製造し、分離方法D(ヘプタン)により精製した。(収量150mg)。
1H NMR (CD3OD) δppm 7.11(t, 1H), 6.80(t, 2H), 4.11-4.26(m, 1H), 4.05(qd, 2H), 3.79(td, 1H), 3.51-3.66(m, 4H), 2.62-2.91(m, 2H), 1.40(t, 3H).
工程1:4,4,4−トリフルオロ−1−(o−トリル)ブタン−2−オール
ジクロロメタン/水(15/0.5ml)中の2,2,2−トリフルオロエチルアミン塩酸塩(0.271g)の0℃の混合物に、硝酸ナトリウム(0.166g)を添加し、得られた黄色の溶液を0℃で1時間撹拌した。ついで反応混合物を−78℃に冷却し、2−o−トリルアセトアルデヒド(0.134g)を添加し、その後四塩化ジルコニウム(IV)を添加した。−78℃で2時間撹拌したのち、冷却を止め、メタノール(3ml)およびNaHCO3の飽和溶液(10ml)を添加した。混合物をジクロロメタンで抽出し、抽出物を乾燥し、濃縮した。蒸発残渣(194mg)をメタノール(3ml)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(44mg)を添加し、反応混合物を25分間撹拌した。K2CO3−溶液(2M、5mL)を反応混合物に添加し、5分後水(5ml)を添加し、得られた溶液をEtOAcで抽出した。抽出物を乾燥し、濃縮し、残渣を分離方法E(EtOAc/ヘプタン)により精製した。(収量121mg)。
1H NMR (CDCl3) δppm 7.23-7.12(m, 4H), 4.26-4.17(m, 1H), 2.90(dd, 1H), 2.80(dd, 1H), 2.45-2.27(m, 2H), 2.34(s, 3H), 1.86(d, 1H).
表題の化合物は、合成方法Bの手順を用いて4,4,4−トリフルオロ−1−(o−トリル)ブタン−2−オール(121mg)から製造した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテルを塩化チタン(IV)の代わりに用いた。表題の化合物は、分離方法E(ジクロロメタン−MeOH−NH4OH)により精製した。(収量11mg)。
1H NMR (CD3OD) δppm 7.13-7.04(m, 2.6H), 6.99-6.93(m, 0.3H), 5.47(s, 1H), 4.41-4.33(m, 0.3H), 4.15-4.07(m, 0.7H), 3.63-3.51(m, 4H), 2.87-2.46(m, 4H), 2.25(s, 3H).
表題の化合物は、合成方法E(2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−3,4,5,6−テトラメチル−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−フェニルを用いて)および分離方法Gの手順を用いて2−((3S)−5−ブロモ−3−メチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(200mg)から製造した。(収量16.3mg)。
1H NMR (CD3OD) δppm 7.10-7.24(m, 1H), 6.82-6.90(m, 1.6H), 6.78(d, 0.4H), 5.44(s, 0.7H), 4.05-4.15(m, 0.3H), 3.80-3.93(m, 3.7H), 3.53-3.70(m, 4H), 2.80-2.92(m, 1H), 2.31-2.50(m, 1H), 1.41(d, 2.1H), 1.34(d, 0.9H).
2−(2−ブロモイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(100mg)、ビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(9mg)、フラン−3−ボロン酸(80mg)および炭酸セシウム(202mg)の混合物に、エチレングリコールジメチルエーテル(4ml)、エタノール(2ml)および水(1ml)を添加した。反応混合物をN2で脱気し、マイクロ波オーブンにおいて100℃で30分間加熱した。表題の化合物は、方法JおよびGを適用することより精製した。(収量19mg)。
1H NMR (CD3OD) δppm 7.60-7.67(m, 1H), 7.52-7.60(m, 1H), 7.10-7.33(m, 3H), 6.49-6.70(m, 1H), 4.18(ddd, 1H), 3.71-3.84(m, 1H), 3.55-3.67(m, 4H), 2.97-3.19(m, 1H), 2.64-2.81(m, 1H).
表題の化合物は、合成方法Cならびに分離方法FおよびGの手順を用いて、2−(2−ブロモイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(100mg)から製造した。(収量3.7mg)。
1H NMR (CD3OD) δppm 7.27(dd, 1H), 7.12(m, 2H), 5.34(s, 0.2H), 4.22(ddd, 1H), 3.83(ddd, 1H), 3.59(m, 4H), 2.94(m, 2H), 2.07(s, 3H).
1−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)イソクロマン−5−カルボニトリル(実施例5、75mg)、アセトアミド(39mg)、塩化亜鉛(45mg)、THF(0.5ml)および水(0.5ml)の混合物は、マイクロ波反応器において320Wで50秒間加熱した。表題の化合物は、方法Aを適用することにより精製した。(収量15mg)。
1H NMR (CDCl3) δppm 8.06(d, 1H), 7.57(d, 1H), 7.32(t, 1H), 5.17(s, 1H), 4.16-4.41(m, 1H), 3.75-4.03(m, 1H), 2.93-3.44(m, 4H), 2.77-2.93(m, 2H).
表題の化合物は、合成方法Aならびに分離方法FおよびGの手順を用いて、(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−5−イル)メタノール(300mg)から製造した。(収量3mg)。
1H NMR (CDCl3) δppm 6.96-7.24(m, 3H), 5.32-5.48(m, 1H), 3.74-4.03(m, 3H), 3.39-3.60(m, 4H), 2.65-2.98(m, 2H), 1.84-2.11(m, 2H), 1.52-1.82(m, 2H), 1.19-1.42(m, 2H).
表題の化合物は、実施例13の手順を用いて、2−(2−ブロモイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(300mg)から製造し、分離方法Gを適用することにより精製した。(収量2mg)。
1H NMR (CD3OD) δppm 7.48(d, 1H), 7.26(m, 2H), 5.06(q, 1H), 3.99(m, 2H), 3.74(s, 4H), 2.96(dt, 1H), 2.84(dt, 1H), 1.78(d, 3H).
表題の化合物は、合成方法Aの手順を用いて、2−(2,4−ジメチルフェニル)エタノール(0.5g)から製造した。中間体5,7−ジメチルイソクロマン−1−カルボン酸は、分離方法Iを用いて単離し、中間体5,7−ジメチルイソクロマン−1−カルボン酸メチルは、分離方法Eにより精製した。表題の化合物は、分離方法Gを用いて単離した。(収量27mg)。
1H NMR (CD3OD) δppm 8.45(br. s, 1H), 7.04(s, 1H), 6.85(s, 1H), 5.68(s, 1H), 4.11-4.19(m, 1H), 3.87-4.02(m, 5H), 2.76-2.88(m, 1H), 2.64-2.76(m, 1H), 2.20-2.35(m, 6H).
表題の化合物は、合成方法A(メタノール中の4−メチルベンゼンスルホン酸を工程A2において使用した)の手順を用いて、2−(4−ブロモ−2−メチルフェニル)エタノール(4.5g)から製造し、溶媒としてMTBE−へプタンを用いて分離方法Dにより単離した。(収量242mg)。
1H NMR (DMSO-d6) δppm 7.29(s, 1H), 7.20(s, 1H), 6.32(br. s, 1H), 5.28(s, 1H), 4.09(dt, 1H), 3.82(ddd, 1H), 3.63(dt, 2H), 3.18-3.27(m, 2H), 2.57-2.72(m, 2H), 2.20(s, 3H).
表題の化合物は、合成方法A3の手順を用いて、7−メトキシ−5−メチルイソクロマン−1−カルボン酸メチル(0.25g)から製造し、分離方法Gを用いて単離した。(収量113mg)。
1H NMR (DMSO-d6) δppm 6.65-6.75(m, 1H), 6.54-6.65(m, 1H), 6.18(br. s, 1H), 5.23(s, 1H), 3.98-4.25(m, 1H), 3.71-3.86(m, 1H), 3.66(s, 3H), 3.20-3.30(m, 4H, H2O), 2.52-2.72(m, 2H), 2.17(s, 3H).
表題の化合物は、合成方法A3の手順を用いて、3,5−ジメチルイソチオクロマン−1−カルボン酸メチル(0.44g)から製造し、分離方法Gを用いて単離した。(収量10mg)
1H NMR (CD3OD) δppm 6.93-7.23(m, 3H), 3.38-3.68(m, 5H), 2.98-3.19(m, 1H), 2.48(dd, 1H), 2.19-2.37(m, 3H).
表題の化合物は、合成方法A3の手順を用いて、5−ブロモ−3−メチルイソチオクロマン−1−カルボン酸メチル(0.5g、合成方法A1およびA2)から製造し、分離方法Eを用いて単離した。(収量72mg)。
1H NMR (CD3OD) δppm 7.53(d, 1H), 7.03-7.25(m, 2H), 3.47-3.69(m, 5H), 3.37-3.46(m, 1H), 2.57(dd, 1H), 1.17-1.46(m, 3H).
表題の化合物は、合成方法A3の手順を用いて、5−メチルイソチオクロマン−1−カルボン酸メチル(1.3g、合成方法F)から製造し、溶媒としてEtOAc/EtOHを用いて分離方法Dにより単離した。(収量110mg)。
1H NMR (CDCl3) δppm 6.90-7.17(m, 3H), 4.63(s, 1H), 3.52-3.75(m, 4H), 3.08-3.25(m, 1H), 2.80-3.02(m, 3H).
合成方法F
合成方法F1:2−((2−ブロモフェネチル)チオ)酢酸メチル
2−メルカプト酢酸メチル(2.2g)、メタンスルホン酸2−ブロモフェネチル(5.7g)、2,3,4,6,7,8,9,10−オクタヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン(3.7g)およびTHF(30ml)の混合物を、周囲の温度で1.5時間撹拌し、分離方法AおよびEにより表題の化合物(4.4g)を得た。
2−((2−ブロモフェネチル)チオ)酢酸メチル(4.4g)、1−クロロピロリジン−2,5−ジオン(2g)および四塩化炭素(2.4g)の混合物を、氷浴上で2.5時間撹拌し、ろ過し、蒸発させて表題の化合物(4.7g)を得た。
2−((2−ブロモフェネチル)チオ)−2−クロロ酢酸メチル(4.7g)、三塩化アルミニウム(2g)およびDCM(15ml)の混合物を、氷浴中で撹拌し、周囲の温度まで温め、3.5時間撹拌した。分離方法BおよびEにより表題の化合物(2.9g)を得た。
表題の化合物は、合成方法A3の手順を用いて、5−ブロモイソチオクロマン−1−カルボン酸メチル(0.5g)から製造し、分離方法EおよびDを用いて単離した(2−プロパノール、収量21mg)。
1H NMR (DMSO-d6) δppm 7.52(dd, 1H), 7.02-7.19(m, 2H), 4.65(s, 1H), 3.77(td, 1H), 3.17-3.60(br. s, 4H), 2.96-3.09(m, 1H), 2.75-2.95(m, 2H).
表題の化合物は、実施例11およびA3の合成方法の手順を用いて、5−ブロモイソチオクロマン−1−カルボン酸メチル(1.6g)から製造し、分離方法Eにより単離した。(収量30mg)。
1H NMR (CDCl3) δppm 7.46-7.56(m, 1H), 7.21-7.39(m, 1H, CHCl3), 7.02-7.16(m, 1H), 3.17-4.0(m, 4H), 2.70-3.10(m, 3H), 1.48-2.01(m, 4H).
工程1:5,7−ジブロモ−3−エチルイソクロマン−1−カルボン酸エチル
乾燥したマイクロ波バイアルにジ−μ−メトキソビス(1,5−シクロオクタジエン)ジイリジウム(I)(5.0mg)、4,4’−ジメトキシ−2,2’−ジピリジル(3.2mg)、ビス(ピナコラト)ジボロン(93mg)および2−(5−ブロモ−3−エチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(157mg、実施例43)を入れ、バイアルを真空/N2サイクルを用いて数回フラッシュした。テトラヒドロフラン(1ml)を加え、溶液を密封容器中で80℃に加熱した。4時間後、加熱を止め、反応混合物を濃縮した。蒸発残渣をメタノール(6ml)に溶解し、CuBr2の水(6ml)溶液を加えた。得られた不均一混合物を密封容器中で80℃に加熱した。8時間後、反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。蒸発残渣は、分離方法E(酢酸エチル−ヘプタン)により精製した。(収量94mg)。
1H NMR (CDCl3) δppm 7.63-7.67(m, 1H), 7.55-7.58(m, 0.33H), 7.38-7.44(m, 0.63H), 5.31-5.36(m, 0.11H), 5.28-5.31(d, 0.89H), 4.19-4.38(m, 2H), 4.00-4.09(m, 0.37H), 3.50-3.60(m, 0.63H), 2.72-2.83(m, 1H), 2.56(ddd, 0.64H), 2.39(dd, 0.36H), 1.66-1.90(m, 2H), 1.30-1.36(m, 3H), 1.02-1.13(m, 3H).
表題の化合物は、合成方法A3を用いて合成し、塩形成方法Aを用いてHCl−塩に変換した。(収量60mg)。
1H NMR (DMSO-d6) δppm 10.59(s, 1.57H), 10.08(s, 0.36H), 7.93-7.96(m, 1H), 7.59(d, 0.19H), 7.48-7.51(m, 0.77H), 5.92(br s, 0.19H), 5.90(br s, 0.78H), 3.84-4.00(m, 4H), 3.63-3.78(m, 1H), 2.74-2.84(m, 1H), 2.50-2.57(m, 1H), 1.61-1.77(m, 2H), 0.94-1.02(m, 3H).
工程1:1−(2−ブロモフェニル)−4,4,4−トリフルオロブタン−2−オン
DCM(400ml)中の2,2,2−トリフルオロエタンアミン塩酸塩(27.1g、200mmol)および水(50ml)の溶液に、NaNO2(15.43g、241mmol)を0℃で添加し、1時間撹拌した。その後、78℃に冷却し、その後、2−(2−ブロモフェニル)アセトアルデヒド(20g、100mmol)およびZrCl4(30.4g、130mmol)を添加し、2時間撹拌した。反応混合物をMeOH(30ml)で止めた。表題の化合物は、分離方法AおよびEにより精製した。(収量13.0g)
MeOH(150ml)中のエチル1−(2−ブロモフェニル)−4,4,4−トリフルオロブタン−2−オン(7.0g、24.9mmol)の溶液に、NaBH4(1.23g、32.3mmol)を0℃で添加し、RTで1時間撹拌した。その後、反応混合物をMeOHでクエンチし、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。表題の化合物は、分離方法A、EおよびHにより精製した(エナンチオマー−1の収量1.6g、エナンチオマー−2の収量1.4g)。Chiralcel OD−H(4.6×250mm) 5μ、ヘキサン:2−PrOH:TFA(90:10:0.1)、1ml/分で、エナンチオマー−1は、tr=5.67分に現れ、エナンチオマー−2は、tr=9.57分に現れた。
表題の化合物は、合成方法Bにより1−(2−ブロモフェニル)−4,4,4−トリフルオロブタン−2−オールのエナンチオマー−1(500mg)から製造し、分離方法Eにより単離した。得られた塩基は、塩形成方法A(Et2O中のHCl、溶媒としてDCM)を用いてHCl塩に変換した(収量192mg)。
1H NMR (DMSO-d6) δppm 10.73(br. s, 1.95H), 10.26(br. s, 2.05H), 7.70(重複dd, 2H), 7.20-7.42(重複m, 4H), 5.99(br s, 1.02H), 5.98(br s, 0.98H), 4.16-4.33(重複m, 2H), 3.81-3.96(m, 8H), 2.59-3.09(m, 8H).
グリオキシル酸エチル(50%トルエン溶液、11.66ml)および2−メトキシベンゼンエタノール(12.73ml)の溶液を、1時間撹拌し、2−ヒドロキシ−2−(2−メトキシフェネトキシ)酢酸エチルを得た。2−ヒドロキシ−2−(2−メトキシフェネトキシ)酢酸エチルの生成は、1H NMRにより検出し、反応混合物は、氷浴で冷却し、ピリジン(48.4ml)、4−ジメチルアミノピリジン(0.44g)およびアセチルクロライド(12.85ml)で処理した。+7℃で1時間撹拌後、ヘプタン(50ml)を加え、氷浴冷却を取り除き、反応混合物を周囲の温度にし、ろ過した。ろ液をMTBE(3×50ml)で洗浄し、合わせた溶媒をNaHCO3(飽和水溶液)、水およびNaCl(飽和水溶液)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過した。有機物を蒸発させ、トルエンを加え、蒸発させた。副生成物および残りの溶媒を留去(0mbar−1mbar/72〜105℃)し、残渣を酢酸エチルに溶解した。シリカゲルおよび活性炭を加え、溶液を10分間撹拌し、ろ過した。有機物を蒸発させ、2−アセトキシ−2−(2−メトキシフェネトキシ)酢酸エチル(12.3g)を得た。これを次工程に使用した。
1H NMR (DMSO-d6) δppm 7.10(tr, 1H), 6.83(dd, 2H), 6.08(s, 1H), 3.85(m, 2H), 3.77(s, 3H), 3.44-3.70(br m, 2H), 3.07-3.28(br s, 2H), 2.62(tr, 2H), 1.60(s, 3H).
表題の化合物は、合成方法Fの手順を用いて、メタンスルホン酸2−メトキシフェネチル(3.58g)から製造した。表題の化合物は、分離方法Eを用いて精製した。(収量60mg)。
1H NMR (CD3OD) δppm 7.11(t, 1H), 6.84(d, 1H), 6.73(d, 1H), 3.82(s, 3H), 3.46-3.66(m, 4H), 3.03-3.17(m, 2H), 2.75-2.87(m, 2H).
NaH(0.17g)、(3R)−エチル 5−メトキシ−3−メチルイソクロマン−1−カルボキシレート(0.3g)およびDMF(7ml)の混合物を、氷浴温度で2時間撹拌した。ヨードメタン(0.7ml)を加え、混合物を周囲の温度で16時間撹拌した。中間体、(3R)−エチル 5−メトキシ−1,3−ジメチルイソクロマン−1−カルボキシレート(0.4g)を分離方法Aにより精製し、表題の化合物を合成方法A工程3および分離方法E(EtOAc/DCM/トリエチルアミン 10/20/1)の手順を用いて合成した。(収量0.3g)。
1H NMR (CDCl3) δppm 7.01-7.24(m, 2H), 6.71-6.76(m, 1H), 3.97-4.24(m, 1H), 3.80-3.84(m, 3H), 3.37-3.77(br, 3H), 2.77-2.90(m, 1H), 2.32-2.42(m, 1H), 1.77(d, 3H), 1.35-1.41(m, 3H), 1.24-1.29(m, 1H).
工程1:2−(2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)オキシラン
ブロモ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゼン(0.5g)を脱気したトルエンに溶解し、トリブチル(ビニル)スズ(0.67ml)、Pd2(dba)3(0.096g)およびトリ−tert−ブチルホスフィン(0.25ml、1M溶液)を加えた。反応混合物を40℃に加熱した。4時間後、加熱をやめ、ジエチルエーテルおよびペンタンの1:1溶液(10ml)を添加し、フッ化カリウム(1.0g)を添加した。混合物を30分間撹拌し、その後、シリカゲル床を通してろ過し、ろ液を500mbarの減圧下で徐々に濃縮した。蒸発残渣をカラムクロマトグラフィー(ジエチルエーテル−ペンタン)により精製し、生成物を含む画分を家庭用吸引機蒸留(house vacuum distillation)により濃縮した。トルエンおよび所望のスチレン生成物を含む蒸発残渣(0.389g)を、ジクロロメタン(12ml)に溶解し、3−クロロペルオキシ安息香酸(0.70g)を添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した後、ジクロロメタン(20ml)で希釈し、Na2SO3の溶液(10ml、1M)を添加した。二相混合物を30分間撹拌し、相を分離した。水相をジクロロメタン(3×10ml)で抽出した。すべての有機相をあわせ、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した(300mbar圧力)。蒸発残渣を分離方法E(ジエチルエーテル−ペンタン)により精製した。(収量220mg)。
1H NMR (CDCl3) δppm 7.26-7.38(m, 4H), 4.01-4.07(m, 1H), 3.42-3.69(m, 2H), 3.17(dd, 1H), 2.69(dd, 1H).
フラスコに、Pd(0) EnCat 30 NP(0.136g、エタノールおよび酢酸エチルで使用前に洗浄した)を入れ、酢酸エチル(1.5ml)中の2−(2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)オキシラン(0.110g)の溶液を加え、トリエチルアミン(0.33ml)およびギ酸(90μl)を加えた。混合物を室温で26時間撹拌し、その後、ろ過した。沈殿を酢酸エチルで洗浄し、ろ液を濃縮した。蒸発残渣を分離方法E(酢酸エチル−ヘプタン)により精製した。(収量70mg)。
1H NMR (CDCl3) δppm 7.19-7.34(m, 4H), 3.87(td, 2H), 3.50(q, 2H), 2.96(t, 2H).
表題の化合物は、合成方法Bの手順を用いて2−(2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル)エタノール(70mg)から合成した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテルを塩化チタン(IV)の代わりに用いた。(収量53mg)。
1H NMR (CD3OD) δppm 7.16-7.28(m, 3H), 5.40(s, 0.1H, 交換可能なプロトン), 4.23(ddd, 1H), 3.84(ddd, 1H), 3.46-3.66(m, 5H), 3.46-3.53(m, 1H), 2.99(ddd, 1H), 2.80(dt, 1H).
合成方法G
NaH(0.39g)、(3R)−エチル 5−エチル−3−メチルイソクロマン−1−カルボキシレート(0.6g)およびDMF(7ml)の混合物を氷浴温度で2時間撹拌した。ヨードメタン(1.5ml)を加え、混合物を周囲の温度で16時間撹拌した。中間体、(3R)−エチル 5−エチル−1,3−ジメチルイソクロマン−1−カルボキシレート(0.5g)を分離方法Aにより精製し、表題の化合物は、合成方法Aの工程3および分離方法E(EtOAc/DCM/トリエチルアミン 10/20/1)の手順を用いて合成した。(収量0.06g)。
1H NMR (CDCl3) δppm 7.30-7.07(m, 3H), 4.89(br, 1H), 3.81-4.10(M, 1H), 2.47-2.77(m, 4H), 1.73-1.83(d, 3H), 1.38(tr, 3H), 1.21(td, 3H).
表題の化合物は、合成方法Aにより3−(メトキシメチル)−5−メチルイソクロマン−1−カルボン酸エチル(200mg)から製造し、分離方法Dにより単離した。(収量134mg)。
1H NMR (CD3OD) δppm 7.00-7.14(m, 3H), 5.45(s, 1H), 3.96(dd, 1H), 3.50-3.67(m, 6H), 3.40-3.46(m, 3H), 2.63-2.74(m, 2H), 2.24(s, 3H).
2−(7−メトキシ−5−メチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(実施例61、100mg)を臭化水素酸(1.5ml、水中47w−%)に溶解し、混合物を加熱して還流した。5.5時間後、混合物を室温まで冷却した。溶媒を蒸発させ、蒸発残渣をエタノールで粉砕して表題の化合物を得た。(収量27mg)。
1H NMR (D2O) δppm 6.84(d, 1H), 6.57(d, 1H), 5.76(s, 1H), 4.06(t, 2H), 4.00(s, 4H), 2.74(t, 2H), 2.23(s, 3H).
工程1:3−エチル−5−ヒドロキシイソクロマン−1−カルボン酸メチル
5−ブロモ−3−エチルイソクロマン−1−カルボン酸エチル(500mg)およびKOH(358mg)の混合物に、ジオキサン(4.5ml)および水(1.5ml)を添加した。2−ジ−tert−ブチル−ブチルホスフィノ−3,4,5,6−テトラメチル−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1’,1’−ビフェニル(38mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)およびPd2(dba)3(73mg)を添加し、ついで混合物を2.5時間100℃で加熱した。反応後、反応混合物を蒸発乾固し、次工程に直接使用した。
3−エチル−5−ヒドロキシイソクロマン−1−カルボン酸メチル(90mg)をジクロロメタン(1ml)に溶解し、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(52μl)およびp−トルエンスルホン酸ピリジニウム(9.6mg)を添加した。28時間後、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(102μl)およびp−トルエンスルホン酸ピリジニウム(10mg)をさらに加え、混合物をもう24時間撹拌した。ついで3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(200μl)を加え、混合物を一晩撹拌し、その後ジエチルエーテル(5ml)で希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。蒸発残渣のカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタン)による精製により、37mgの油状物が得られ、これを、合成方法A3を用いて2−(3−エチル−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)イソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(13mg)に変換した。この手順による粗生成物を、メタノール(1ml)に溶解し、ジエチルエーテル中のHCl溶液(2M、39μl)を添加した。2.5時間後、反応混合物を濃縮し、残渣を水(10ml)にとった。溶液を酢酸エチルで洗浄し、水層を凍結乾燥機で濃縮して表題の化合物を得た。(収量6mg)。
1H NMR (DMSO-d6) δppm 10.43(s, 1.3H), 9.92(s, 0.45H), 9.80(s, 0.9H), 7.03-7.14(m, 1H), 6.78-6.88(m, 1H), 6.58-6.70(m, 1H), 5.78(s, 0.11H), 5.75(s, 0.61H), 3.84-3.93(m, 4H), 3.61-3.74(m, 1H), 2.77(d, 1H), 2.28-2.44(m, 1H), 1.53-1.76(m, 2H), 0.92-1.03(m, 3H).
工程1:(R)−4,4,4−トリフルオロ−1−(2−メトキシフェニル)ブタン−2−オール
4,4,4−トリフルオロ−1−(2−メトキシフェニル)ブタン−2−オン(6g、25.8mmol、実施例52の工程1に記載したように合成した)のMeOH(100ml)溶液に、NaBH4(1.47g、38.7mmol)を0℃で加え、RTで1時間撹拌した。その後、反応混合物をMeOHでクエンチし、減圧下濃縮して粗化合物を得た。表題の化合物は、分離方法A、EおよびHにより精製した。収量(1.7g)。エナンチオマーは、Chiralpak 1A(4.6×250mm) 5μ、ヘキサン:2−PrOH:TFA(90:10:0.1)、1ml/分で、tr=12.8分に現れた。
表題の化合物は、合成方法Gにより、4,4,4−トリフルオロ−1−(2−メトキシフェニル)ブタン−2−オールのエナンチオマー−2(900mg)から製造し、分離方法Eにより単離した。(収量30mg)。
1H NMR (CD3OD) δppm 7.14-7.26(m, 2H), 6.85(t, 1H), 5.46(s, 1H), 4.06(dd, 1H), 3.81-3.88(m, 3H), 3.48-3.69(m, 4H), 2.93(dd, 1H), 2.45-2.70(m, 2H).
表題の化合物は、1,5−ジメチルイソチオクロマン−1−カルボン酸エチル、ならびに合成方法Aの工程3および分離方法D(ジエチルエーテル)、E(EtOAc/DCM/トリエチルアミン 10/18/1)およびD(ジエチルエーテル/ヘプタン)の手順をそれぞれ用いて合成した。(収量0.06g)。
1H NMR (DMSO-d6) δppm 7.04(m, 3H), 5.91(s, 1H), 3.45-3.70(br, 2H), 3.18-3.30(br, 2H), 3.03-3.12(m, 1H), 2.92-2.81(m, 3H), 2.20(s, 3H), 1.77(s, 3H).
表題の化合物は、合成方法B(三フッ化ホウ素ジエチルエーテルを塩化チタン(IV)の代わりに用い、中間体、5−(トリフルオロメトキシ)イソクロマン−1−カルボン酸エチルの1/3のみ最終工程に使用した)の手順を用いて、1−(2−(2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタノール(2.2g)から製造した。得られた塩基を、塩形成方法A(Et2O中のHCl、溶媒としてDCM)を用いてHCl塩に変換した。(収量192mg)。
1H NMR (DMSO-d6) δppm 10.64(s, 2H), 7.27-7.56(m, 3H), 5.94(s, 1H), 4.17(dt, 1H), 3.83-3.96(m, 1H), 3.90(br. s, 4H), 2.75-2.99(m, 2H).
表題の化合物(より速く溶出するエナンチオマー)(138mg)は、分離方法Lにより実施例8の化合物(500mg)から製造した。
1H NMR (CD3OD) δppm 7.26(d, 2H), 7.06(t, 1H), 5.76(s, 1H), 4.14-4.25(m, 1H), 3.89-4.02(m, 5H), 2.79-3.02(m, 2H), 2.68(q, 2H), 1.22(t, 3H).
工程1:1−(2−(ベンジルオキシ)ペント−4−エニル)−2−メチルベンゼン
NaH(4.9g、127.8mmol)のTHF(150ml)懸濁液に、1−o−トリルペント−4−エン−2−オール(THF中15g、85.22mmol)を0℃で添加し、30分間撹拌した。次いで、臭化ベンジル(17.85g、102.2mmol)を0℃で添加し、その後反応混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、氷冷H2Oでクエンチし、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。表題の化合物は、分離方法AおよびEにより分離した。(収量13.0g)。
1−(2−(ベンジルオキシ)ペント−4−エニル)−2−メチルベンゼン(5.0g、18.72mmol)のDCM(100ml)溶液に、O3ガスを−78℃で3時間通した。反応混合物を−78℃のTEA(5ml)でクエンチし、室温で5時間撹拌した。表題の化合物は、分離方法AおよびEにより精製した。(収量2.0g)。
3−(ベンジルオキシ)−4−o−トリルブタナール(4.0g、14.81mmol)のMeOH(50ml)溶液に、NaBH4(1.13g、29.62mmol)を0℃で添加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。表題の化合物は、分離方法AおよびEにより精製した。(収量3.0g)。
3−(ベンジルオキシ)−4−o−トリルブタン−1−オール(3.0g、11.11mmol)のDCM(50ml)溶液に、DAST(2.9ml、22.22mmol)を0℃で添加し、室温で5時間撹拌した。次いで、0℃に冷却し、NH4Cl(10ml)でクエンチした。表題の化合物は、分離方法AおよびEにより精製した。(収量1.5g)。
1−(2−ベンジルオキシ)−4−フルオロブチル)−2−メチルベンゼン(3.0g、11.03mmol)のMeOH(50ml)溶液に、10%Pd/C(0.3g)を窒素雰囲気下添加し、40psiで5時間撹拌した。反応混合物をCeliteを通してろ過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。表題の化合物は、分離方法Eにより精製した。(収量1.5g)。
表題の化合物は、合成方法Aにより、4−フルオロ−1−o−トリルブタン−2−オール(3.0g、16.48mmol)から製造し、分離方法AおよびEにより精製した。(収量1.0g)。
表題の化合物は、合成方法Aおよび塩形成方法Aにより、3−(2−フルオロエチル)−5−メチルイソクロマン−1−カルボキシレート(200mg)から製造し、分離方法Dにより単離した。(収量50mg)。
1H NMR (CD3OD) δppm 7.15-7.34(m, 2H), 7.01-7.12(m, 1H), 5.83(s, 1H), 4.53-4.81(m, 2H), 3.94-4.10(m, 5H), 2.30(s, 3H), 2.79-2.94(m, 1H), 2.59-2.79(m, 1H), 1.98-2.27(m, 2H).
表題の化合物(より速く溶出するエナンチオマー)(77mg)は、分離方法Lにより実施例17の化合物(160mg)から製造した。
1H NMR (DMSO-d6) δppm 10.54(br. s, 2H), 7.27(t, 1H), 6.99(d, 1H), 6.85(d, 1H), 5.83(br. s, 1H), 4.10-4.17(m, 1H), 3.87(br. s, 4H), 3.82-3.86(m 1H), 3.81(s, 3H), 2.65-2.81(m, 2H).
表題の化合物は、合成方法Bにより、エチル 1−(2−ブロモフェニル)−4,4,4−トリフルオロブタン−2−オールのエナンチオマー−2(500mg、実施例68、工程2)から製造し、分離方法Eにより単離した。得られた塩基を塩形成方法Aを用いてHCl塩に変換した(Et2O中のHCl、溶媒としてDCM)。(収量290mg)。
1H NMR (DMSO-d6) δppm 10.61(br. s, 1.24H), 10.50(br. s, 0.76H), 7.61-7.79(重複m, 1H), 7.21-7.39(重複m, 2H), 5.98(br. s, 0.62H), 5.97(bs. s, 0.38H), 4.24(dd, 1H), 3.83-3.95(m 4H), 2.60-3.08(m, 4H).
工程1:1−(2−(ベンジルオキシ)−4,4−ジフルオロブチル)−2−メチルベンゼン
3−(ベンジルオキシ)−4−o−トリルブタン−1−オール(10g、37.04mmol、実施例81、工程3)のDCM(100ml)溶液に、DAST(10ml、Wt/V)を0℃で添加し、室温で5時間撹拌した。次いで、0℃に冷却し、NH4Cl(50ml)でクエンチした。表題の化合物は、分離方法AおよびEにより精製した。(収量7.0g)。
1−(2−(ベンジルオキシ)−4,4−ジフルオロブチル)−2−メチルベンゼン(10g、34.48mmol)のMeOH(150ml)溶液に、10%Pd/C(1.0g)を窒素雰囲気下で加え、40psiで5時間撹拌した。反応混合物をCeliteを通してろ過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。表題の化合物は、分離方法Eにより精製した。(収量6.0g)。
表題の化合物は、合成方法Aにより、4,4−ジフルオロ−1−o−トリルブタン−2−オール(5.0g、25.0mmol)から製造し、分離方法AおよびEにより精製した。(収量1.5g)。
表題の化合物は、合成方法Aおよび塩形成方法Aにより、3−(2,2−ジフルオロエチル)−5−メチルイソクロマン−1−カルボン酸エチルから製造し、分離方法Dにより単離した。(収量130mg)。
1H NMR (CD3OD) δppm 7.15-7.31(m, 2H), 7.05(d, 1H), 6.03-6.30(m, 1H), 5.83(s, 1H), 4.09(ddd, 1H), 3.96-4.04(m, 4H), 2.86(dd, 1H), 2.73(dd, 1H), 2.19-2.40(m, 5H).
2−ブロモ−5−メトキシトルエン(2g)およびTHF(10ml)の−78℃の混合物を、n−ブチルリチウム(2.5Mヘプタン溶液8.8ml)で処理し、15分間撹拌し、その後THF(5ml)中のプロピレンオキシド(0.9ml)を添加した。−78℃で30分間撹拌した後、反応混合物を周囲の温度とし、中間体、1−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)プロパン−2−オールを分離方法AおよびE(EtOAc/ヘプタン)それぞれで精製した。2,2−ジエトキシ酢酸エチル(0.6ml)、1−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)プロパン−2−オール(0.5g)およびDCE(4ml)の混合物を、氷浴温度で撹拌し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテルを添加し(0.7ml)、4時間還流した。中間体、7−メトキシ−3,5−ジメチルイソクロマン−1−カルボン酸エチル(0.05g)を分離方法BおよびE(酢酸エチル/ヘプタン)それぞれにより精製した。表題の化合物は、合成方法Aの工程3および分離方法D(ジエチルエーテル/ヘプタン)の手順を用いて合成した。(収量0.01g)。
1H NMR (CDCl3) δppm 6.74(dd, 2H), 5.45(d, 1H), 3.83-3.92(m, 1H), 3.75(d, 3H), 3.40-3.71(br, 3H), 2.368-2.68(m, 2H), 2.2(s, 3H), 1.37(dd, 3H).
工程1:4,4,4−トリフルオロ−1−o−トリルブタン−2−オールのエナンチオマー
4,4,4−トリフルオロ−1−o−トリルブタン−2−オン(7.0g、32.4mmol、実施例52工程1)のMeOH(150ml)溶液に、NaBH4(1.84g、48.6mmol)を0℃で加え、RTで1時間撹拌した。反応混合物をMeOHでクエンチし、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。表題の化合物は、分離方法A、EおよびHにより精製した。収量(1.4g)。エナンチオマーは、Chiralcel OD−H(4.6×250mm) 5μ、ヘキサン:2−PrOH:TFA(90:10:0.1)、1ml/分で、tr=7.0分に現れた。
表題の化合物は、実施例52に記載したように、4,4,4−トリフルオロ−1−o−トリルブタン−2−オール(1.19g)から合成し、塩形成方法Aに従い、HCl塩に変換した。(収量74mg)。
1H NMR (DMSO-d6) δppm 10.52(br. s, 1.5H), 10.13(br. s, 2H), 7.16-7.29(m, 2H), 7.05-7.13(m, 1H), 5.93(s, 0.75H), 5.89(s, 0.22H), 4.14-4.28(m, 1H), 3.83-3.93(m, 4H), 2.61-2.91(m, 4H), 2.23(s, 3H).
工程1:3,4−ジヒドロ−5−(メチルチオ)−1H−イソクロメン−1−カルボン酸エチル
5−ブロモイソクロマン−1−カルボン酸エチル(合成方法A1およびA2、0.5g、1.75mmol)、NaSMe(0.18、3.3mmol)およびCuBr(0.435g、1.8mmol)のDMF(10ml)溶液を、マイクロ波照射下で15分間90℃に加熱した。表題の化合物は、分離方法DおよびEにより精製した。(収量100mg)。
表題の化合物は、合成方法Aにより5−(メチルチオ)イソクロマン−1−カルボン酸エチル(490mg)から製造し、分離方法Gにより単離した。(収量380mg)。
1H NMR (CDCl3) δppm 7.17-7.22(m, 2H), 7.08-7.13(m, 1H), 5.44(s, 1H), 4.24(ddd, 1H), 3.89(ddd, 1H), 3.45-3.82(m, 4H), 2.70-2.93(m, 2H), 2.46(s, 3H).
工程1:1−(2−ブロモフェニル)ペンタン−2−オールのエナンチオマー−2
2−(2−ブロモフェニル)アセトアルデヒド(16g、80.8mmol)のTHF(100ml)溶液に、臭化プロピルマグネシウム(THF中、48ml(2.0M)、97mmol)を0℃で添加し、その後、室温で5時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニアでクエンチし、次いで表題の化合物を分離方法A、EおよびHにより精製した。(収量740mg)。エナンチオマー−2は、Chiralcel OD−H(4.6×250mm) 5μ、ヘキサン:2−PrOH:TFA(90:5:0.1)、1ml/分で、tr=5.70分に現れた。
表題の化合物は、合成方法Bおよび塩形成方法Aの手順を用いて、1−(2−ブロモフェニル)ペンタン−2−オールのエナンチオマー−2(1.0g)から合成した。(収量510mg)。三フッ化ホウ素ジエチルエーテルを塩化チタン(IV)の代わりに使用した。
1H NMR (DMSO-d6) δppm 10.73(br. s, 1.8H), 10.16(br. s, 0.1H), 7.70-7.63(m, 1H), 7.21-7.34(m, 2H), 5.92(br. s, 1H), 3.78-3.94(m, 5H), 2.78-2.88(m, 1H), 2.61(dd, 1H), 1.59-1.72(m, 2H), 1.35-1.57(m, 2H), 0.93(m, 3H).
工程1:1−(2−(ベンジルオキシ)−4,4−ジフルオロブチル)−2−メチルベンゼンのエナンチオマー
ラセミ体の1−(2−(ベンジルオキシ)−4,4−ジフルオロブチル)−2−メチルベンゼン(実施例84、工程2)を分離方法H(保持時間8.6分、1ml/分、Chiralcel OJ−H、4.6×250mm、90:10:0.1 ヘキサン:iPrOH:TFA)によりエナンチオマーに分離した。(収量4.0g)。
表題の化合物は、合成方法A3および塩形成方法Aの手順を用いて、(3)−エチル 3−(2,2−ジフルオロエチル)−5−メチルイソクロマン−1−カルボキシレート(250mg)から合成した。(収量100mg)。
1H NMR (DMSO-d6) δppm 10.67(s, 2H), 7.09-7.23(m, 3H), 6.14-6.45(tt, 1H), 5.93(s, 1H), 3.97-4.08(m, 1H), 3.85-3.92(m, 4H), 2.81(dd, 1H), 2.63-2.74(m, 1H), 2.24-2.37(m, 2H), 2.23(s, 3H).
表題の化合物は、合成方法A3および塩形成方法Aの手順を用いて、5−(ジフルオロメトキシ)イソクロマン−1−カルボン酸エチル(220mg)から合成した。(収量180mg)。
1H NMR (DMSO-d6) δppm 10.41(s, 2H), 7.38(t, 1H), 7.27(t, 1H), 7.22(d, 1H), 7.15(d, 1H), 5.85(s, 1H), 4.14(td, 1H), 3.83-3.95(m, 5H), 2.72-2.90(m, 2H).
表題の化合物は、合成方法E(2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−3,4,5,6−テトラメチル−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニルを用いて、還流)およびAにより、(R)−エチル 5−ブロモ−3−エチルイソクロマン−1−カルボキシレート(700mg)から製造した。C−O結合反応(E)は、遊離酸を生じ、さらに最終反応工程の前にメチル化された(合成方法A)。表題の化合物は、反応混合物の濃縮により得られた。(収量169mg)。
1H NMR (CD3OD) δppm 7.00-7.22(m, 1H), 6.76-6.85(m, 2H), 5.38(s, 1H), 3.82(s, 3H), 3.45-3.71(m, 4H), 2.82(dd, 1H), 2.41(dd, 1H), 1.53-1.81(m, 2H), 0.95-1.12(m, 3H).
表題の化合物(より速く溶出するエナンチオマー)(43mg)は、実施例8の化合物500mg)から分離方法Lにより製造した。
1H NMR (DMSO-d6) δppm 10.50(br. s, 2H), 7.51(d, 1H), 7.35(t, 1H), 7.25(d, 1H), 5.86(br. s, 1H), 4.13-4.22(m, 1H), 3.83-3.99(m, 5H), 2.78-2.96(m, 2H).
工程1:(R)−1−(2−ブロモフェニル)プロパン−2−オール
1−(2−ブロモフェニル)プロパン−2−オン(30g、140mmol)のMeOH(100ml)溶液に、NaBH4(6.09g、210mmol)を0℃で添加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。表題の化合物は、分離方法A、EおよびMにより精製した。(収量28.0g)。エナンチオマー−1は、Chiralcel OD−H(4.6×250mm) 5μ、ヘキサン:2−PrOH:TFA(90:5:0.1)、1ml/分で、tr=7.86分に現れた。
表題の化合物は、合成方法A1およびA2により、R−2−(2−ブロモフェニル)から製造し、分離方法AおよびEから精製した。(収量2.0g)。
(3R)−エチル 5−ブロモ−3−メチルイソクロマン−1−カルボキシレート(2.0g、5.95mmol)のジオキサン(50ml)および水(10ml)溶液に、KOH(1.37g、35.7mmol)、テトラメチルジt−ブチルXPhos(0.28g、0.06mmol)およびPd2(dba)3(0.06g、0.06mmol)を室温で加えた。次いで、反応混合物をN2で3回脱気し、100℃で16時間撹拌した。反応混合物をMeOHでクエンチし、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を、EtOH(80ml)に溶解し、H2SO4(1.0ml)を添加し、そして80℃で5時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去し、粗化合物を得た。表題の化合物は、分離方法AおよびEにより精製した。(収量100mg)。
(3R)−エチル 5−ブロモ−3−メチルイソクロマン−1−カルボキシレート(0.25g、1.05mmol)のDMF(5.0ml)溶液に、K2CO3(0.184g、1.35mmol)を加えた。次いで、ジフルオロモノクロロメタンガスを室温で2時間パージし、50℃で4時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチした。表題の化合物は、分離方法AおよびEにより精製した。(収量40mg)。エナンチオマー−1(すなわち(R))は、Chiralcel OD−H(4.6×250mm) 5μ、ヘキサン:2−PrOH:TFA(90:5:0.1)、1ml/分で、tr=4.71分に現れた。
表題の化合物は、合成方法A3および塩形成方法Aの手順を用いて、(3R)−エチル 5−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルイソクロマン−1−カルボキシレート(250mg)から合成した。(収量200mg)。
1H NMR (DMSO-d6) δppm 10.81(s, 1.75H), 10.22(s, 0.14H), 7.36(t, 1H), 7.29(t, 1H), 7.17-7.23(m, 2H), 5.98(s, 0.07H), 5.96(s, 0.88H), 3.84-4.00(m, 5H, H2Oシグナルと重複), 2.81-2.92(m, 1H), 2.57(dd, 0.89H), 2.45(dd, 0.09H), 1.36(d, 2.65H), 1.33(d, 0.29H).
工程1:1−(2−ブロモフェニル)ブタン−2−オールのエナンチオマー
2−(2−ブロモフェニル)アセトアルデヒド(15g、75.37mmol)のTHF(100ml)溶液に、臭化プロピルマグネシウム(THF中1.0M)(15.13g、113.6mmol)を0℃で加え、RTで3時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウムでクエンチし、ついで表題の化合物を分離方法A、EおよびMにより精製した。(収量7.0g)。エナンチオマーは、Chiralcel OJH(4.6×250mm) 5μ、ヘキサン:エタノール(98:02)、1ml/分で、tr=13.6分に現れた。
表題の化合物は、合成方法Aにより、3−(2,2−ジフルオロエチル)−5−メチルイソクロマン−1−カルボン酸エチルのエナンチオマー(500mg)から製造し、分離方法Eにより単離した。(収量470mg)。
1H NMR (CD3OD) δppm 7.44-7.58(m, 1H), 7.24(d, 1H), 7.00-7.16(m, 1H), 5.39(s, 1H), 3.49-3.73(m, 5H), 2.82-2.90(m, 1H), 2.42-2.64(m, 1H), 1.54-1.82(m, 2H), 0.92-1.12(m, 3H).
表題の化合物(より速く溶出するエナンチオマー)(28mg)は、実施例2(130mg)から分離方法Lにより製造した。
1H NMR (DMSO-d6) δppm 10.44(br. s, 2H), 7.61-7.77(m, 1H), 7.17-7.34(m, 2H), 5.85(br. s, 1H), 4.08-4.22(m, 1H), 3.81-4.03(m, 5H), 2.70-2.93(m, 2H).
表題の化合物(より遅く溶出するエナンチオマー)(110mg)は、実施例8の化合物(500mg)から分離方法Lにより製造した。
1H NMR (CD3OD) δppm 7.26(d, 2H), 7.06(t, 1H), 5.76(s, 1H), 4.14-4.25(m, 1H), 3.89-4.02(m, 5H), 2.79-3.02(m, 2H), 2.68(q, 2H), 1.22(t, 3H).
表題の化合物(より遅く溶出するエナンチオマー)(77mg)は、実施例17の化合物(160mg)から分離方法Lにより製造した。
1H NMR (DMSO-d6) δppm 10.45(br. s, 2H), 7.27(t, 1H), 6.99(d, 1H), 6.83(d, 1H), 5.81(br. s, 1H), 4.10-4.17(m, 1H), 3.87(br. s, 4H), 3.82-3.86(m, 1H), 3.81(s, 3H), 2.65-2.80(m, 2H).
NaH(0.18g)、1,3−ジヒドロベンゾ[デ]イソクロメン−1−カルボン酸メチル(0.5g)およびDMF(2ml)、トルエン(2ml)およびTHF(6ml)の混合物を、氷浴温度で撹拌した。ヨードメタン(0.7ml)を加え、混合物は、周囲の温度で3時間撹拌した。中間体、1−メチル−1,3−ジヒドロベンゾ[デ]イソクロメン−1−カルボン酸メチル(0.3g)を、分離方法AおよびE(EtOAc/ヘプタン)により精製し、表題の化合物は、合成方法A工程3および分離方法E(EtOAc/DCM/トリエチルアミン 10/20/1)の手順を用いて合成した。(収量0.1g)。
1H NMR (CDCl3) δppm 7.77(td, 2H), 7.41-7.53(m, 3H), 7.21(dd, 1H), 5.14(q, 2H), 4.92(br, 1H), 3.14-4.19(br, 4H), 1.90(s, 3H).
工程1:5−(ジフルオロメチル)イソクロマン−1−カルボン酸エチル
5−ホルミルイソクロマン−1−カルボン酸エチル(200mg)のジクロロメタン(1ml)溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(275mg)を添加し、溶液を室温で22時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を分離方法E(EtOAc−ヘプタン)により精製した。(収量153mg)。
1H NMR (CDCl3) δppm 7.53(d, 1H), 7.46(d, 1H), 7.24-7.33(m, 1H), 6.72(t, 1H), 5.36(s, 1H), 4.21-4.38(m, 3H), 4.01-4.11(m, 1H), 2.90-3.06(m, 2H), 1.32(t, 3H).
表題の化合物は、合成方法A3および塩形成方法Aの手順を用いて、5−(ジフルオロメチル)イソクロマン−1−カルボン酸エチル(153mg)から合成した。(収量87mg)。
1H NMR (DMSO-d6) δppm 10.51(br. s, 2H), 7.58(t, 1H), 7.42-7.48(m, 2H), 7.21(t, 1H), 5.93(s, 1H), 4.11-4.20(m, 1H), 3.82-3.94(m, 5H), 2.87-3.11(m, 2H).
表題の化合物は(より遅く溶出するエナンチオマー)(40mg)は、実施例8の化合物(500mg)から分離方法Lにより製造した。
1H NMR (DMSO-d6) δppm 10.50(br. s, 2H), 7.51(d, 1H), 7.35(t, 1H), 7.25(d, 1H), 5.86(br. s, 1H), 4.13-4.22(m, 1H), 3.83-3.99(m, 5H), 2.78-2.96(m, 2H).
表題の化合物(より遅く溶出するエナンチオマー)(22mg)は、実施例2の化合物(130mg)から分離方法Lにより製造した。
1H NMR (DMSO-d6) δppm 10.44(br. s, 2H), 7.61-7.77(m, 1H), 7.17-7.34(m, 2H), 5.85(br. s, 1H), 4.08-4.22(m, 1H), 3.81-4.03(m, 5H), 2.70-2.93(m, 2H).
1,3−ジヒドロベンゾ[デ]イソクロメン−1−オール(100mg)の0℃のアセトニトリル(3ml)溶液に、ヨウ化Zn(II)(86mg)を加え、懸濁液を0℃で10分間撹拌した。トリメチルシリルシアニド(672μl)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。飽和NaHCO3の溶液(10ml)を加え、混合物を酢酸エチル(2×15ml)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒の蒸発により、110mgの1,3−ジヒドロベンゾ[デ]イソクロメン−1−カルボニトリルを得、エチレンジアミンモノ−p−トルエンスルホン酸塩(157mg)と混合し、混合物を200℃に加熱した。3時間後、反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン(10ml)とNaHCO3(1:1飽和溶液/水)水溶液との混合物に入れた。相を分離し、水相をジクロロメタン(5ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。蒸発残渣を、分離方法E(NH3水溶液−MeOH−ジクロロメタン)により精製した。得られた2−(1,3−ジヒドロベンゾ[デ]イソクロメン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾールを、塩形成方法Aを用いて表題の化合物に変換した。
1H NMR (DMSO-d6) δppm 10.56(s, 2H), 7.99(d, 1H), 7.91(d, 1H), 7.53-7.62(m, 2H), 7.41(d, 2H), 6.25(s, 1H), 5.22(AB q, 2H), 3.90-4.05(m, 4H).
表題の化合物(より遅く溶出するエナンチオマー)(10mg)は、実施例98の化合物(1.2g)から分離方法Hにより製造した。
1H NMR (CDOD3) δppm 7.81(dd, 1H), 7.77(d, 1H), 7.41-7.53(m, 3H), 7.24(dd, 1H), 5.14(s, 2H), 4.76-4.84(m, 4H, メタノール), 1.85(s, 3H).
3−メチルベンゾ[デ]イソクロメン−1(3H)−オン(1.38g)のジクロロメタン(34ml)の−78℃の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(10.5ml、トルエン中20%溶液)を25分かけて加えた。2時間後、クエン酸の10%水溶液(20ml)を添加し、混合物を25分間室温で撹拌した。得られた懸濁液に水(20ml)およびジクロロメタン(20ml)を添加し、層を分離した。水相を酢酸エチル(2×20ml)で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。冷蔵庫で凝固させた蒸発残渣をヘプタンによる粉砕により精製した。得られた3−メチル−1,3−ジヒドロベンゾ[デ]イソクロメン−1−オール(0.92g、ジアステレオマーの混合物)をジクロロメタン(16ml)に溶解し、0℃に冷却した。トリメチルシリルシアニド(1.71ml)を添加し、次いで三フッ化ホウ素トリエチルエーテル(1.14ml)を加えた。1.5時間後、NaHCO3の飽和溶液(10ml)を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、(Na2SO4)で乾燥し、濃縮した。蒸発残渣のヘプタンでの粉砕による精製で、0.68gの3−メチル−1,3−ジヒドロベンゾ[デ]イソクロメン−1−カルボニトリル(ジアステレオマーの混合物)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δppm 10.76(s, 1H), 10.25(s, 0.5H), 7.88-8.05(m, 2H), 7.52-7.66(m, 2H), 7.30-7.52(m, 2H), 6.30(s, 0.3H), 6.27(s, 0.6H), 5.35(q, 0.6H), 3.92(q, 0.3H), 3.86-4.08(m, 4H), 1.74(d, 2H), 1.66(d, 1H).
3−エチルベンゾ[デ]イソクロメン−1(3H)−オン(0.55g)のジクロロメタン(7ml)の−78℃の溶液に水素化ジイソブチルアルミニウム(2.19ml、トルエン中20%溶液)を加えた。3時間後、10%クエン酸水溶液(10ml)を加え、混合物を15分間室温で撹拌した。相を分離し、水相を酢酸エチル(2×10ml)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタン)による蒸発残渣の精製により、3−エチル−1,3−ジヒドロベンゾ[デ]イソクロメン−1−オール(0.22g、ジアステレオマーの混合物)を得、ジクロロメタン(5ml)に溶解した。溶液を0℃に冷却しトリメチルシリルシアニド(0.39ml)を添加し、次いで三フッ化ホウ素トリエチルエーテル(0.26ml)を添加した。2.5時間後、NaHCO3の飽和溶液(10ml)を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。3−エチル−1,3−ジヒドロベンゾ[デ]イソクロメン−1−カルボニトリル(170mg)のジアステレオマーの混合物を含む蒸発残渣を、ジオキサン(2ml)と混合し、10%NaOH水溶液(1.6ml)を添加し、混合物を加熱して還流した。13時間後、反応混合物を室温に冷却し、水(10ml)およびジクロロメタン(10ml)を添加した。水相を4M HClで酸性とし、EtOAc(3×10ml)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。3−エチル−1,3−ジヒドロベンゾ[デ]イソクロメン−1−カルボン酸(80mg)を含む蒸発残渣を、合成方法A2およびA3を用いて、A3における分離方法Eと同様に、表題の化合物に変換した。得られた2−(3−エチル−1,3−ジヒドロベンゾ[デ]イソクロメン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾールを、塩形成方法Aを用いて表題の化合物に変換した。(収量5.7mg)。
1H NMR (DMSO-d6) δppm 10.73(br s, 0.9H), 10.42(br s, 0.7H), 7.99(dd, 1H), 7.92(dd, 1H), 7.53-7.63(m, 2H), 7.31-7.50(m, 2H), 6.28(s, 0.4H), 6.24(s, 0.5H), 5.18-5.23(m, 0.5H), 5.12(t, 0.4H), 3.90-4.08(m, 4H), 2.31-2.43(m, 0.5H), 1.92-2.24(m, 1.4H), 1.01-1.12(m, 3H).
表題の化合物(より速く溶出するエナンチオマー)(160mg)は、実施例11の化合物(400mg)から分離方法Hにより製造した。
1H NMR (DMSO-d6) δppm 7.49(dd, 1H), 7.31(dd, 1H), 7.11(dd, 1H), 6.24(s, 1H), 3.79-3.98(m, 2H), 3.41-3.71(br. s, 2H), 3.10-3.73(br. s, 2H), 1.62(s, 3H).
Claims (16)
- 式(I)
XはOまたはS;
R1は、ヒドロキシ、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、シクロ(C3−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、シアノ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルケニルオキシ(C2−C6)アルケニル、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ−ハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ−ハロ(C1−C6)アルコキシ、カルボキシ、(C1−C6)アルキル−(C=O)−、(C1−C6)アルコキシ−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−O−、ハロ(C1−C6)アルキル−(C=O)−、ハロ(C1−C6)アルコキシ−(C=O)−、(R6)2N−、(R6)2N−(C1−C6)アルキル、(R6)2N−(C=O)−、R6−(C=O)−N(R6)−(C=O)−、R6−(O=S=O)−N(R6)−(C=O)−、R6−(C=O)−N(R6)−(O=S=O)−、R6−(O=S=O)−N(R6)−(O=S=O)−、(R6)2N−N−、(R6)N=N−、(R6)2N−O−、(R6)O−N(R6)−、(C1−C6)アルキル−S−、(C2−C6)アルケニル−S−(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル−S−、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル−S−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル−S−(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル−S−、ハロ(C1−C6)アルキル−S−(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル−S−ハロ(C1−C6)アルキル、R6−(O=S)−、(R6)2N−(O=S)−、R6−(O=S=O)−、(R6)2N−(O=S=O)−、フェニル、フェニル−O−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−O−、フェニル−N(R6)−、ヘテロアリール−N(R6)−、またはヘテロアリール(C1−C6)アルキル;
R2は、H、ヒドロキシ、オキソ、フルオロ、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、シクロ(C3−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、シアノ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルケニルオキシ(C2−C6)アルケニル、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ−ハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ−ハロ(C1−C6)アルコキシ、カルボキシ、(C1−C6)アルキル−(C=O)−、(C1−C6)アルコキシ−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−O−、ハロ(C1−C6)アルキル−(C=O)−、ハロ(C1−C6)アルコキシ−(C=O)−、(R6)2N−、(R6)2N−(C1−C6)アルキル、(R6)2N−(C=O)−、R6−(C=O)−N(R6)−(C=O)−、R6−(O=S=O)−N(R6)−(C=O)−、R6−(C=O)−N(R6)−(O=S=O)−、R6−(O=S=O)−N(R6)−(O=S=O)−、(R6)2N−N−、(R6)N=N−、(R6)2N−O−、(R6)O=N−、(C1−C6)アルキル−S−、(C2−C6)アルケニル−S−(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル−S−、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル−S−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル−S−(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル−S−、ハロ(C1−C6)アルキル−S−(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル−S−ハロ(C1−C6)アルキル、R6−(O=S)−、(R6)2N−(O=S)−、R6−(O=S=O)−、(R6)2N−(O=S=O)−、フェニル、フェニル−O−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−O−、フェニル−N(R6)−、ヘテロアリール−N(R6)−、またはヘテロアリール(C1−C6)アルキル;
R3は、H、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、またはシクロ(C3−C6)アルキル;
R4は、H、ヒドロキシ、ハロゲン、(C1−C2)アルキル、またはハロ(C1−C2)アルキル;
R5は、H、ヒドロキシ、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C2)アルキル、シクロ(C3−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、フェニル、またはヘテロアリール;および
R6は、各存在ごとに独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、または、R6とR6とがそれらが結合している原子と共に縮合4、5、6または7員の飽和または不飽和炭素環、またはN、OおよびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む縮合4、5、6または7員の飽和もしくは不飽和複素環を形成し、該炭素環または複素環は置換されていないか、またはそれぞれ独立して、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、またはハロ(C1−C6)アルキルである1つまたは2つの置換基で置換されている;
または、R1とR2とがそれらが結合している炭素環原子と共に、縮合4、5、6または7員の飽和または不飽和炭素環、またはN、OおよびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む縮合4、5、6または7員の飽和または不飽和複素環を形成し、該炭素環または複素環は置換されていないか、またはそれぞれ独立して、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、またはハロ(C1−C6)アルキルである1つまたは2つの置換基で置換されている;
またはR2とR3とが、それらが結合している炭素環原子と共に、縮合4、5、6または7員の飽和または不飽和炭素環、またはN、OまたはSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む縮合4、5、6または7員の飽和または不飽和複素環を形成し、該炭素環または複素環は置換されていないか、またはそれぞれ独立して、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、またはハロ(C1−C6)アルキルである1つまたは2つの置換基で置換されている;
の化合物またはそれらの薬学的に許容され得る塩もしくはエステル。 - R1は、ヒドロキシ、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、シクロ(C3−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、シアノ、(C1−C2)アルコキシ(C1−C2)アルキル、ヒドロキシ(C1−C2)アルコキシ、ハロ(C1−C2)アルコキシ(C1−C2)アルキル、ハロ(C1−C2)アルコキシ−ハロ(C1−C2)アルキル、(C1−C2)アルコキシ−ハロ(C1−C2)アルコキシ、カルボキシ、(C1−C3)アルキル−(C=O)−、(C1−C3)アルコキシ−(C=O)−、ハロ(C1−C3)アルキル−(C=O)−、ハロ(C1−C3)アルコキシ−(C=O)−、(R6)2N−(C1−C2)アルキル、(R6)2N−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−S−、R6−(O=S)−、R6−(O=S=O)−、(R6)2N−(O=S=O)−、フェニル、フェニル−O−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−O−、またはヘテロアリール(C1−C2)アルキル;
R2は、H、ヒドロキシ、オキソ、フルオロ、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、シクロ(C3−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、またはシアノ;
R3は、H、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、またはシクロ(C3−C6)アルキル;
R4は、H、フルオロ、(C1−C2)アルキル、またはハロ(C1−C2)アルキル;
R5は、H、ヒドロキシ、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C2)アルキル、シクロ(C3−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、フェニル、またはヘテロアリール;および
R6は、各存在ごとに独立して、H、(C1−C3)アルキル、またはR6とR6とがそれらが結合している原子と共に縮合5、6または7員の飽和または不飽和炭素環、またはN、OおよびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む縮合5、6または7員の飽和もしくは不飽和複素環を形成し、該炭素環または複素環は置換されていないか、またはそれぞれ独立して、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、(C1−C2)アルキル、またはハロ(C1−C2)アルキルである1つまたは2つの置換基で置換されている;
または、R1とR2とがそれらが結合している炭素環原子と共に、縮合5、6または7員の飽和または不飽和炭素環、またはN、OおよびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む縮合5、6または7員の飽和または不飽和複素環を形成し、該炭素環または複素環は置換されていないか、またはそれぞれ独立して、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、(C1−C2)アルキル、(C1−C2)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C2)アルキル、またはハロ(C1−C2)アルキルである1つまたは2つの置換基で置換されている請求項1記載の化合物。 - R1は、ヒドロキシ、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、シクロ(C3−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、シアノ、(R6)2N−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−S−、またはヘテロアリール;および/または
R2は、H、または(C1−C6)アルキル;および/または
R3は、H、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、または(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル;および/または
R4は、H、または(C1−C2)アルキル;および/または
R5は、H、ヒドロキシ、ハロゲン、(C1−C6)アルキル、または(C1−C6)アルコキシ;および/または
R6は、H;および/または
R1とR2とがそれらが結合している炭素環原子と共に、縮合6または7員の飽和または不飽和炭素環を形成する請求項1または2記載の化合物。 - R1は、ヒドロキシ、ハロゲン、(C1−C3)アルキル、ハロ(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルコキシ、ハロ(C1−C3)アルコキシ、またはヒドロキシ(C1−C3)アルキル;および/または
R2は、Hまたは(C1−C2)アルキル;および/または
R3は、H、(C1−C3)アルキル、またはハロ(C1−C3)アルキル;および/または
R4は、Hまたはメチル;および/または
R5は、H、ハロゲン、または(C1−C2)アルキル;および/または
R1とR2とがそれらが結合している炭素環原子と共に、縮合6または7員の飽和または不飽和炭素環を形成する請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。 - R1は、ハロゲン、(C1−C2)アルキル、ハロ(C1−C2)アルキル、(C1−C2)アルコキシ、またはハロ(C1−C2)アルコキシ;および/または
R2はH;および/または
R3は、Hまたは(C1−C2)アルキル;および/または
R4はH;および/または
R5はHである請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。 - XがOである請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- 化合物は、
2−(5−メチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(5−ブロモイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(1,5−ジメチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(5−クロロイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
1−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)イソクロマン−5−カルボニトリル、
2−(5−アリルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(5−ビニルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(5−エチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(5−エチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール 塩酸塩、
2−(5−エチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール 硫酸塩、
2−(5−エチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール フマル酸塩、
1−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)イソクロマン−5−オール、
(1−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)イソクロマン−5−イル)メタノール、
2−(5−ブロモ−1−メチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−((3R)−5−クロロ−3−エチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
1−(1−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−1−メチルイソクロマン−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オールのより遅く溶出する異性体、
1−(1−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−1−メチルイソクロマン−5−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オールのより速く溶出する異性体、
2−(5−エチニルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−((3R)−3−エチル−5−(トリフルオロメチル)イソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(5−メトキシイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(5−メトキシイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール 塩酸塩、
2−(5−メトキシイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール 硫酸塩、
2−(5−メトキシイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール ヘミフマル酸塩、
2−(5−ヨードイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−((3R)−3−メチル−5−(トリフルオロメチル)イソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(5−ブロモ−4−メチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(1,5−ジメチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾールのより速く溶出する異性体、
2−(1,5−ジメチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾールのより遅く溶出する異性体、
2−((3R)−1,3,5−トリメチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(5−シクロプロピルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(3,5−ジメチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(5−クロロ−3−メチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(3−エチル−5−メチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(5−クロロ−1,3−ジメチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(5−ブロモ−3−メチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(1,3,5−トリメチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(5−ブロモ−1,3−ジメチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−((3R)−5−ブロモ−3−メチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−((3R)−5−クロロ−3−メチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−((3S)−5−クロロ−3−メチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−((3S)−5−ブロモ−3−メチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−((3R)−3,5−ジメチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−((3S)−3,5−ジメチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(5−メトキシ−3−メチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(5−エチル−3−メチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(5−ブロモ−3−プロピルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(5−イソプロピルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(5−フルオロイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(5−ブロモ−3−エチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−((3R)−5−メトキシ−3−メチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−((3R)−5−エチル−3−メチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−((3R)−5−エチル−3−メチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール 塩酸塩、
2−((3R)−5−エチル−3−メチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール ヘミフマル酸塩、
2−(3−エチル−5−メトキシイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−((3R)−3,5−ジエチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−((3R)−3−エチル−5−メチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−((3R)−3−エチル−5−メチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール 塩酸塩、
2−((3R)−3−エチル−5−メチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール硫酸塩、
2−((3R)−3−エチル−5−メチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール ヘミフマル酸塩、
2−((3R)−3−メチル−5−(トリフルオロメトキシ)イソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−((3R)−5−フルオロ−3−メチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(5−エトキシイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(5−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)イソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−((3S)−5−メトキシ−3−メチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(5−(フラン−3−イル)イソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(5−(プロプ−1−イン−1−イル)イソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
1−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)イソクロマン−5−カルボキサミド、
2−(3,7,8,9,10,10a−ヘキサヒドロ−1H−シクロヘプタ[デ]イソクロメン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
1−(1−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)イソクロマン−5−イル)エタノールのより遅く溶出する異性体、
2−(5,7−ジメチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(7−ブロモ−5−メチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(7−メトキシ−5−メチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(3,5−ジメチルイソチオクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(5−ブロモ−3−メチルイソチオクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(5−メチルイソチオクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(5−ブロモイソチオクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(5−ブロモ−1−メチルイソチオクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(5,7−ジブロモ−3−エチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール 塩酸塩、
2−(5−ブロモ−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)イソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール 塩酸塩のエナンチオマー、
2−(5−メトキシ−1−メチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(5−メトキシイソチオクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−((3R)−5−メトキシ−1,3−ジメチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(5−(2,2,2−トリフルオロエチル)イソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−((3R)−5−エチル−1,3−ジメチルイソクロマン−1−イル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(5−メチル−3−(メトキシメチル)イソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
1−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−5−メチルイソクロマン−7−オール 臭化水素酸塩、
1−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−3−エチルイソクロマン−5−オール 塩酸塩、
2−(5−メトキシ−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)メチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾールのエナンチオマー−2、
2−(1,5−ジメチルイソチオクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(5−(トリフルオロメトキシ)イソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール 塩酸塩、
2−(3−エチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール 塩酸塩のエナンチオマー−1、
2−(3−(2−フルオロエチル)−5−メチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール 塩酸塩、
2−(5−メトキシイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾールのエナンチオマー、
2−(5−ブロモ−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)イソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール 塩酸塩のエナンチオマー−2、
2−(3−(2,2−ジフルオロエチル)−5−メチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール 塩酸塩、
2−(7−メトキシ−3,5−ジメチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−((3)−5−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)イソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール 塩酸塩のエナンチオマー−2、
2−(5−(メチルチオ)イソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−((3)−5−ブロモ−3−プロピルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール 塩酸塩のエナンチオマー−2、
2−((3R)−3−(2,2−ジフルオロエチル)−5−メチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール 塩酸塩のエナンチオマー−2、
2−(5−(ジフルオロメトキシ)イソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール 塩酸塩、
2−((3R)−3−エチル−5−メトキシイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(5−クロロイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール 塩酸塩のエナンチオマー−1、
2−((3R)−5−(ジフルオロメトキシ)−3−メチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール 塩酸塩、
2−(5−ブロモ−3−エチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾールのエナンチオマー、
2−(5−クロロイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール 塩酸塩のエナンチオマー−1、
2−(3−エチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾールのエナンチオマー−2、
2−(5−メトキシイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール 塩酸塩のエナンチオマー−2、
2−(1−メチル−1,3−ジヒドロベンゾ[デ]イソクロメン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール、
2−(5−(ジフルオロメチル)イソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール 塩酸塩、
2−(5−クロロイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール 塩酸塩のエナンチオマー−2、
2−(5−ブロモイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール 塩酸塩のエナンチオマー−2、
2−(1,3−ジヒドロベンゾ[デ]イソクロメン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール 塩酸塩、
2−(1−メチル−1,3−ジヒドロベンゾ[デ]イソクロメン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾールのエナンチオマー、
2−(3−メチル−1,3−ジヒドロベンゾ[デ]イソクロメン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール 塩酸塩、
2−(3−エチル−1,3−ジヒドロベンゾ[デ]イソクロメン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール 塩酸塩、または
2−(5−ブロモ−1−メチルイソクロマン−1−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾールのエナンチオマーである請求項1記載の化合物。 - 医薬としての使用のための請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- アルファ2アゴニストが有用であると指摘されている障害、症状または疾患の治療に使用するための請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- アルファ2Aアゴニストが有用であると指摘されている障害、症状または疾患の治療に使用するための請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 障害、症状または疾患が、せん妄、過活動型せん妄、不眠症、ADHD、ベンゾジアゼピンまたはアルコールまたはオピオイドまたはタバコの禁断症状、早漏、高血圧、頻脈、下肢静止不能症候群、筋痙直、ホットフラッシュ、不安、外傷後ストレス障害、疼痛、慢性骨盤痛症候群、がん性突出痛、または鎮静もしくは鎮痛が必要な症状である請求項10記載の化合物。
- アルファ2アゴニストが有用であると指摘されている障害、症状または疾患の治療方法であって、その治療を必要とする哺乳類に、少なくとも1つの請求項1記載の化合物を有効量投与することを含む方法。
- アルファ2Aアゴニストが有用であると指摘されている障害、症状または疾患の治療方法であって、その治療を必要とする哺乳類に、少なくとも1つの請求項1記載の化合物を有効量投与することを含む方法。
- 障害、症状または疾患が、せん妄、過活動型せん妄、不眠症、ADHD、ベンゾジアゼピンまたはアルコールまたはオピオイドまたはタバコの禁断症状、早漏、高血圧、頻脈、下肢静止不能症候群、筋痙直、ホットフラッシュ、不安、外傷後ストレス障害、疼痛、慢性骨盤痛症候群、がん性突出痛、または鎮静もしくは鎮痛が必要な症状である請求項13記載の方法。
- 少なくとも1つの請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物と、薬学的に許容され得る担体、希釈剤および/または賦形剤とを含む医薬組成物。
- 組成物が、さらに少なくとも1つの他の活性成分を含む請求項15記載の医薬組成物。
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