JP2009524618A

JP2009524618A - Ｃｎｓ障害の処置における２−イミダゾールの使用

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Publication number: JP2009524618A
Application number: JP2008551761A
Authority: JP
Inventors: ガレイ，グウィード; グレープケ，ツビンデン・カトリン; ノークロス，ロジャー; スタルダー，ヘンリ
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2006-01-27
Filing date: 2007-01-17
Publication date: 2009-07-02
Also published as: IL192886A0; EP1981499A1; CN101374517A; US20070197620A1; TW200738690A; NO20083349L; AR059207A1; RU2008130454A; RU2440344C2; US20120071506A1; WO2007085558A1; BRPI0707258A2; AU2007209382A1; ZA200806455B; KR20080090545A; CA2637261A1

Abstract

本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ^１は、水素、トリチウム、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり；Ｒ^２は、水素、ヒドロキシ又は低級アルキルであり；Ｘは、Ｎであり、そしてＹは、ＣＨ、ＣＨ_２、ＣＨ−低級アルキルであるか、あるいはＸは、ＣＨであり、そしてＹは、Ｎであり；Ｑは、ＣＨ_２、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−ＳＯ_２−アルキル又はＮ−ＳＯ_２−トルエン−４−イルであり；Ｗは、ＣＨ_２又は結合であり；ｍ及びｎは、互いに独立して、１、２又は３であり；ｍが、２又は３である場合、Ｒ^２は、同一であっても異なっていてもよく；ｎが、２又は３である場合、Ｒ^１は、同一であっても異なっていてもよく；点線は、互いにそれぞれ独立して、結合であってもそうでなくてもよい］で示される化合物の使用、ならびに、うつ、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス性障害、統合失調症のような精神障害、パーキンソン病のような神経性疾患、アルツハイマー病のような神経変異性障害、てんかん、偏頭痛、高血圧、摂食障害のような物質依存及び代謝障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、脂質代謝異常、エネルギーの消費及び同化作用の障害、体温ホメオスタシスの障害及び機能不全、睡眠及びサーカディアンリズムの障害、及び心血管の障害を処置する医薬を製造するための、その薬学的に活性な塩、ラセミ混合物、エナンチオマー、光学異性体及び式（Ｉ）で示される化合物の互変異性型に関する。

Description

本発明は、
式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ^１は、水素、トリチウム、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノであるか、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり；
Ｒ^２は、水素、ヒドロキシ又は低級アルキルであり；
Ｘは、Ｎであり、そしてＹは、ＣＨ、ＣＨ_２又はＣＨ−低級アルキルであるか、あるいは
Ｘは、ＣＨであり、そしてＹは、Ｎであり；
Ｑは、ＣＨ_２、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−ＳＯ_２−アルキル又はＮ−ＳＯ_２−トルエン−４−イルであり；
Ｗは、ＣＨ_２又は結合であり；
ｍ及びｎは、互いに独立して、１、２又は３であり；ｍが、２又は３である場合、Ｒ^２は、同一であっても異なっていてもよく；ｎが、２又は３である場合、Ｒ^１は、同一であっても異なっていてもよく；
点線は、互いに独立して、結合であってもそうでなくてもよい］
で示される化合物の使用、ならびに、うつ、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス性障害、統合失調症のような精神障害、パーキンソン病のような神経性疾患、アルツハイマー病のような神経変異性障害、てんかん、偏頭痛、高血圧、摂食障害のような物質依存及び代謝障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、脂質代謝異常、エネルギーの消費及び同化作用の障害、体温ホメオスタシスの障害及び機能不全、睡眠及びサーカディアンリズムの障害、及び心血管の障害を処置する医薬を製造するための、その薬学的に活性な塩、ラセミ混合物、エナンチオマー、光学異性体及び式（Ｉ）で示される化合物の互変異性型に関する。

式（Ｉ）に開示される化合物の幾つかは既知化合物であり、例えば以下に示される参考文献に記載されているか、又は公共の化学ライブラリーに開示されている。実施例１〜１４、２６〜５５及び５７〜７４の化合物は新規である。

式（Ｉ）で示される化合物は、微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）、特にＴＡＡＲ１に対して良好な親和性を有することが見出されている。

古典的な生体アミン（セロトニン、ノルエピネフリン、エピネフリン、ドーパミン、ヒスタミン）は、中枢及び末梢神経系における神経伝達物質として重要な役割を果たす［１］。それらの合成及び保存は、それらの劣化及び放出後の再取り込みと同様に厳密に制御されている。生体アミンのレベルのアンバランスが、多くの病理学的な条件下において、脳機能の変化の要因であることが知られている［２〜５］。微量アミン（ＴＡ）と呼ばれる第２の種類の末梢アミン化合物は、構造、代謝及び細胞内局在に関して古典的な生体アミンと著しく重複する。ＴＡはｐ−チラミン、β−フェニルエチルアミン、トリプタミン及びオクトパミンを含み、古典的な生体アミンより一般的に低いレベルで哺乳類の神経系に存在する［６］。

それらの失調症は、統合失調症及びうつのようなあらゆる精神疾患と［７］、及び注意欠陥多動性障害、偏頭痛、パーキンソン病、物質乱用及び摂食障害のような他の状態［８、９］と関連づけられてきた。

長い間、ＴＡに特異的な受容体は、ヒト及び他の哺乳類のＣＮＳにおける解剖学的に分離した高親和性ＴＡ結合部位に基づいてのみ仮説が立てられていた［１０、１１］。このため、ＴＡの薬理学的効果は、古典的な生体アミンの周知の機構、つまりそれらの放出、それらの再取り込みの阻害又はそれらの受容体システムと「交差反応する」ことのいずれかにより媒介されると考えられてきた［９、１２、１３］。この見解は、微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）である、新規なＧＰＣＲファミリーのいくつかのメンバーが最近特定されたことにより著しく変化した［７、１４］。ヒトには９つのＴＡＡＲ遺伝子が存在し（３つの偽遺伝子を含む）、マウスには１６の遺伝子（１つの偽遺伝子を含む）。ＴＡＡＲ遺伝子はイントロンを含まず（例外が１つだけあり、ＴＡＡＲ２はイントロンを１つ含む）、同じ染色体セグメント上で互いに隣り合うように位置している。受容体遺伝子の系統的関連性は、綿密なＧＰＣＲファルマコフォア類似性比較及び薬理学的データと一致して、これらの受容体が三つの異なるサブファミリーを形成することを示唆する［７、１４］。ＴＡＡＲ１は、四つの遺伝子（ＴＡＡＲ１〜４）の第一のサブクラスにあり、ヒトとげっ歯類の間で高度に保存されている。ＴＡはＧαを経由してＴＡＡＲ１を活性化する。ＴＡ失調症は、うつ、精神病、注意欠陥多動性障害、物質依存、パーキンソン病、偏頭痛、摂食障害、代謝障害のようなあらゆる疾患の病因の一つことが示され、そのためＴＡＡＲ１リガンドはこれらの疾患の処置において高い可能性を有している。

従って、微量アミン関連受容体に関する知識を増やすことに対して広範な興味がある。

使用した引例：

本発明の目的は、新規な式（Ｉ）で示される化合物及び微量アミン関連受容体への親和性に関連した疾患を処置する医薬を製造するための式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、エナンチオマー、光学異性体又は互変異性型の使用、式（Ｉ）の範囲内に該当する新規な特定の化合物、それらの製造、本発明の化合物に基づく医薬及びそれらの製造、そして同様に、例えばうつ、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス性障害、統合失調症等の精神障害、パーキンソン病のような神経性疾患、アルツハイマー病のような神経変異性障害、てんかん、偏頭痛、高血圧、摂食障害のような物質依存及び代謝障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、脂質代謝異常、エネルギーの消費及び同化作用の障害、体温ホメオスタシスの障害及び機能不全、睡眠及びサーカディアンリズムの障害、及び心血管の障害等の疾病の制御又は予防における式（Ｉ）で示される化合物の使用である。本発明の更なる目的は、微量アミン関連受容体の結合アッセイにおける放射性リガンドとしてのラベルされた式（Ｉ）で示される化合物の使用である。

本発明の化合物を使用する適応症は、好ましくはうつ、精神病、パーキンソン病、不安症及び注意欠陥他動性障害（ＡＤＨＤ）である。

本発明は、また、式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ^１は、水素、トリチウム、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノであるか、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり；
Ｒ^２は、水素、ヒドロキシ又は低級アルキルであり；
Ｘは、Ｎであり、そしてＹは、ＣＨ、ＣＨ_２又はＣＨ−低級アルキルであるか、あるいは
Ｘは、ＣＨであり、そしてＹは、Ｎであり；
Ｑは、ＣＨ_２、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−ＳＯ_２−アルキル又はＮ−ＳＯ_２−トルエン−イルであり；
Ｗは、ＣＨ_２又は結合であり；
ｍ及びｎは、互いに独立して、１、２又は３であり；ｍが、２又は３である場合、Ｒ^２は、同一であっても異なっていてもよく；ｎが、２又は３である場合、Ｒ^１は、同一であっても異なっていてもよく；
点線はそれぞれ、互いに独立して、結合であってもそうでなくてもよい］
で示される新規な化合物及びその薬学的に活性な塩、ラセミ混合物、エナンチオマー、光学異性体及び互変異性型に関するが、以下の化合物：
rac−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）−２−イミダゾリン、
rac−２−（７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
rac−２−（６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
rac−２−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
rac−２−（５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
rac−２−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
rac−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
rac−２−（５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
rac−５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール、
rac−４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール、
rac−５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２，３−ジオール及び
rac−５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１，２−ジオールを除くこととする。

式（Ｉ）の新規な化合物は、また、微量アミン関連受容体の結合アッセイにおける放射性リガンドとして使用され得る。

本明細書で使用される、用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含む飽和直鎖又は分岐鎖基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル等を意味する。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。

本明細書で使用される、用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基が上記に定義した通りであり、酸素原子を介して結合された基を意味する。

本明細書で使用される、用語「ハロゲンにより置換されている低級アルキル」は、上記に定義したアルキル基であって、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置き換えられているものを意味し、例えばＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＦ_３等である。

用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。

用語「薬学的に許容される酸付加塩」は、無機及び有機酸、例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩を包含する。

本発明の１つの実施形態は、式（ＩＡ）：

［式中、
Ｒ^１は、水素、トリチウム、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンであるか、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり；
Ｑは、ＣＨ_２又はＯであり；
ｎは、１、２又は３であり；ｎが、２又は３である場合、Ｒ^１は、同一であっても異なっていてもよく；
点線は結合であってもそうでなくてもよい］
で示される化合物及びその薬学的に活性な塩、ラセミ混合物、エナンチオマー、光学異性体及び式（ＩＡ）で示される化合物の互変異性型の、うつ、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス性障害、統合失調症のような精神障害、パーキンソン病のような神経性疾患、アルツハイマー病のような神経変異性障害、てんかん、偏頭痛、高血圧、摂食障害のような物質依存及び代謝障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、脂質代謝異常、エネルギーの消費及び同化作用の障害、体温ホメオスタシスの障害及び機能不全、睡眠及びサーカディアンリズムの障害、及び心血管の障害を処置する医薬を製造するための使用である。

上記に記載された使用における式（Ｉ）の好ましい化合物は、ＸがＮであるものである。

この群からの好ましい化合物は、ＱがＣＨ_２であり、Ｒ^１がハロゲンであるものであり、例えば以下の化合物：
rac−２−（５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
rac−２−（７−クロロ−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
rac−２−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール又は
rac−２−（５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールである。

上記に記載された使用における式（Ｉ）の好ましい化合物は、ＱがＣＨ_２であり、Ｒ^１が低級アルキルであるものであり、例えば以下の化合物：
rac−２−（５，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール又は
rac−２−（５，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾールである。

上記に記載された使用における式（Ｉ）の好ましい化合物は、ＱがＣＨ_２であり、Ｒ^１が低級アルコキシであるものであり、例えば以下の化合物：
rac−２−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
rac−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール又は
rac−２−（５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールである。

上記に記載された使用における式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｑが、Ｏ又はＮＨであり、Ｒ^１が、水素又はハロゲンであるものであり、例えば以下の化合物：
rac−２−（６，８−ジクロロ−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール又は
rac−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンである。

上記に記載された使用における式（Ｉ）の好ましい化合物は、ＸがＣＨであるものである。

この群からの好ましい化合物は、ＱがＣＨ_２であり、Ｒ^１が水素であるものであり、例えば以下の化合物：
（４−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール又は
rac−４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾールである。

この群からの好ましい化合物は、ＱがＯであり、Ｒ^１が水素であるものであり、例えば以下の化合物：
rac−５−クロマン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩又は互変異性体である。

この群からの好ましい化合物は、ＱがＯであり、Ｒ^１が低級アルキルであるものであり、例えば以下の化合物：
rac−５−（７−メチル−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール又は互変異性体、あるいは
rac−５−（５−メチル−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール又は互変異性体である。

この群からの好ましい化合物は、さらにＱがＯであり、Ｒ^１がハロゲンであるものであり、例えば以下の化合物：
rac−５−（６−フルオロ−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール又は互変異性体
５−（８−クロロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール又は互変異性体
５−（６−クロロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール又は互変異性体
rac−５−（７−フルオロ−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール又は互変異性体又は
rac−５−（５−フルオロ−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール又は互変異性体である。

好ましい新規化合物は、以下のものである：
式（Ｉ）で示される化合物であって、ＸがＮであり、ＱがＣＨ_２であり、そしてＲ^１がハロゲンである化合物、例えば以下の化合物：
rac−２−（５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール又は
rac−２−（７−クロロ−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール。

式（Ｉ）で示される化合物であって、ＸがＮであり、ＱがＣＨ_２であり、そしてＲがトリチウムである化合物、例えば以下の化合物：
rac−２−（７−トリチオ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール。

式（Ｉ）で示される化合物であって、ＸがＮであり、Ｑが−Ｏ−である化合物、例えば以下の化合物：
rac−２−クロマン−４−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
rac−２−クロマン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール又は
rac−２−（６−フルオロ−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール。

式（Ｉ）で示される化合物であって、ＸがＮであり、Ｑが、Ｏ又はＮＨであり、そしてＲ^１が、水素又はハロゲンである化合物、例えば以下の化合物：
rac−２−（６，８−ジクロロ−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール又は
rac−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン。

式（Ｉ）で示される化合物であって、ＸがＣＨであり、ＱがＣＨ_２であり、そしてＲ^１が水素である化合物、例えば以下の化合物：
４−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール。

式（Ｉ）で示される化合物であって、ＸがＣＨであり、ＱがＯであり、そしてＲ^１が水素である化合物、例えば以下の化合物：
rac−５−クロマン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩又は互変異性体。

式（Ｉ）で示される化合物であって、ＸがＣＨであり、ＱがＯであり、そしてＲ^１が低級アルキルである化合物、例えば以下の化合物：
rac−５−（７−メチル−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール又は互変異性体あるいは
rac−５−（５−メチル−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール又は互変異性体。

式（Ｉ）で示される化合物であって、ＸがＣＨであり、ＱがＯであり、そしてＲ^１がハロゲンである化合物、例えば以下の化合物：
rac−５−（６−フルオロ−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール又は互変異性体
５−（８−クロロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール又は互変異性体
５−（６−クロロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール又は互変異性体
rac−５−（７−フルオロ−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール又は互変異性体あるいは
rac−５−（５−フルオロ−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール又は互変異性体。

式（Ｉ）の本化合物及び薬学的に許容される塩は、本技術において既知の方法によって製造可能であり、例えば、下記に記載される工程であって、この工程は、
ａ）式（ＩＩ）：

で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：

で示されるエチレンジアミンと反応させて、式（１−１）：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｑ、ｍ及びｎは、上記に定義される通りである］
で示される化合物とするか、あるいは
ｂ）式（ＩＶ）：

で示される化合物を、Ｐｄ／Ｃの存在下での接触水素化又はヒドリド錯体により還元して、式（Ｉ−２）：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｑ、ｍ及びｎは、上記に定義される通りである］
で示される化合物とするか、あるいは
ｃ）式（Ｉ−３）：

で示される化合物を、Ｐｄ／Ｃの存在下での接触水素化又はヒドリド錯体により還元して、式（Ｉ−４）：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｑ、ｍ及びｎは、上記に定義される通りである］
で示される化合物とするか、あるいは
ｄ）式（ＩＸ）：

で示される化合物を、ギ酸で脱保護して、式（Ｉ−５）：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｑ、ｍ及びｎは、上記に定義される通りである］
で示される化合物とするか、あるいは
ｅ）式（Ｉ−１）：

で示される化合物を、ジクロロメタン中ＤＭＳＯ及び塩化オキサリルと、又はアセトニトリル中シリカゲルに吸着させた過マンガン酸と、又はトルエン中Ｐｄ／Ｃと反応させて、式（Ｉ−２）：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｑ、ｍ及びｎは、上記に定義される通りである］
で示される化合物とするか、あるいは
ｆ）式（ＸＩＶ）：

で示される化合物を、ＮａＯＨ及びヒドラジン水和物と反応させて、式（Ｉ−６）：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、ｍ及びｎは、上記に定義される通りである］
で示される化合物とするか、あるいは
ｇ）式（Ｉ−６）：

で示される化合物を、ＨＢｒ、酢酸及びアニソールと反応させて、式（Ｉ−７）：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、ｍ及びｎは、上記に定義される通りである］
で示される化合物とするか、あるいは
ｈ）式（ＸＶＩＩ）：

で示される化合物を、ＮａＯＨ及びヒドラジン水和物と反応させて、式（Ｉ−８）：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、ｍ及びｎは、上記に定義される通りであり、Ｑは、Ｏ又はＣＨ_２である］
で示される化合物とし、そして
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換することを含む。

本願に記載される二環性置換２−イミダゾリン、２−イミダゾール及び２−イミダゾール化合物は、スキーム１〜６に表された経路に従い、文献と類似した手順で調製した。
これらの工程は、以下の引例に記載されている。

全ての出発材料は市販されているか、あるいは化学文献において既知であるか、又は本技術において周知の方法に従って調製することができる。

手順Ａ
二環性置換イミダゾリンの合成

式（Ｉ−１）の２−イミダゾリンは、式（ＩＩ）のニトリルと式（ＩＩＩ）のエチレンジアミンとの反応によって調製できる。このジアミンでの環化は、ジアミンモノｐ−トルエンスルホン酸塩をニトリルの原液と共に１００℃〜２５０℃で、好ましくは１４０℃〜２４０℃で、数時間の間、好ましくは２〜６時間加熱することによって実施できる。あるいは、ニトリルの溶液を、エチレンジアミン又はその誘導体が過剰な状態で、触媒量、好ましくは１０〜５０mol％の硫黄の存在下、密閉された管内で電磁波の照射下で、２００℃で１０〜６０分、好ましくは１５〜３０分加熱することによって実施でき［２］、あるいはトルエン中、周囲温度より低い温度、好ましくは０℃〜１０℃でトリメチルアルミニウムとエチレンジアミンからあらかじめ形成された錯体又はその誘導体と、トルエン中のニトリルとを、還流温度で４〜２４時間、好ましくは１６〜２０時間反応させること［３］によって実施できる。後者の手順ではニトリルを対応する低級アルキルエステルにより置き換えることができる。

式（Ｖ）の環状ケトンから誘導される式（ＩＩ）のニトリルは、文献において既知である方法に従って３ステップの手順により調製できる。この手順は、シアン化水素の合成的等価物、例えばシアン化トリメチルシリルの付加により開始され、式（ＶＩ）のＯ−保護されたシアノヒドリン、例えばトリメチルシリル−Ｏをもたらす。この付加は、触媒、例えばヨウ化亜鉛の存在下、原液で周囲温度において１８〜４８時間激しく撹拌することにより行われる。触媒量の酸、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸の存在下、ベンゼン、トルエン、キシレン等の有機溶媒、好ましくはトルエン中、還流温度で１〜６時間、好ましくは２〜３時間かけてトリメチルシラノールを除去すると、式（ＶＩＩ）のα，β−不飽和ニトリルを与える。このニトリル中の二重結合を、ヒドリド錯体、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムによって、メタノール、エタノール、イソプロパノールのような低級アルコール、好ましくはエタノール中で、還流温度において０．５〜２時間、好ましくは０．５〜１時間還元すると、式（ＩＩ）のニトリルを与える。

手順Ｂ
二環性置換イミダゾールの合成

２−イミダゾール残基の直接的な導入は、アリールケトンＶと、Ｎ−保護イミダゾールのメタル化物との反応により行われる。Ｎ−保護イミダゾールのメタル化物は、Ｎ−保護イミダゾールをアルキル又はアリールリチウムのような強塩基、好ましくはｎ−ブチルリチウムにより、不活性有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はジエチルエーテル中で、周囲温度より低い温度、好ましくは−７８℃で脱プロトン化することによりインサイチュでまず初めに調製される。単離される主な生成物は式（ＶＩＩＩ）の３級アルコールである。

式（ＩＶ）のα，β−不飽和２−イミダゾールは、対応する３級アルコールから、酸触媒により脱水して得られる。好ましい触媒は、ｐ−トルエンスルホン酸であり、この反応は、ベンゼン又はトルエンのような共沸混合物を形成する溶媒、好ましくはトルエン中で、還流温度において１〜４時間、好ましくは２〜３時間行われる。本反応は、対応する３級アルコールを０℃から周囲温度、好ましくは０℃〜１０℃において濃硫酸に加え、次に混合物を周囲温度で５〜３０分、好ましくは１０〜１５分撹拌することによっても行うことができる。

式（Ｉ−２）の２−イミダゾールは、対応する式（ＩＶ）のα，β−不飽和２−イミダゾールから、極性溶媒、好ましくは低級アルコール中、Ｐｄ／Ｃの存在下での接触水素化によってか、あるいはテトラヒドロフランもしくはジエチルエーテルのような非極性溶媒中、周囲温度もしくは高温において２〜１２時間、好ましくは４〜８時間、水素化リチウムアルミニウムのようなヒドリド錯体によって、二重結合を還元することで調製される。ＱがＮ−ＳＯ_２−アリールである場合、高温における水素化リチウムアルミニウムを使用する還元は、式（Ｉ−２）で示される対応する生成物であって、ＱがＮ―ＳＯ_２−アリールであるもの及びＱがＮＨであるものを与える。後者の化合物の生成は、反応時間の延長又は反応温度の上昇により有利になる。

４−イミダゾール残基の直接的な導入は、式（Ｖ）のアリールケトンと、Ｎ−保護イミダゾールのメタル化物との反応により行われる。Ｎ−保護イミダゾールのメタル化物は、Ｎ−保護４−ヨード−イミダゾールを、有機マグネシウム試薬、好ましくはエチルマグネシウムブロミドにより、不活性有機溶媒、好ましくはジクロロメタン及びテトラヒドロフランの混合物中、周囲温度で処理することにより、インサイチュで、まず初めに調製される。単離される主な生成物は式（ＩＸ）の３級アルコールである。

α，β−不飽和であり、かつＮ−脱保護された式（Ｉ−３）の４−イミダゾールは、２−イミダゾールについて記載したように、対応する３級アルコールから、酸触媒により脱水して得られる。イミダゾール上のトリチル基も、これらの反応条件下において除去される。α，β−不飽和２−イミダゾールの調製において言及した手順の他に、周囲温度で１２〜２４時間、好ましくは１４〜１８時間、水中の３０〜８０％、好ましくは６０％のトリフルオロ酢酸と反応させることによっても、α，β−不飽和であり、かつ脱トリチル化された式（Ｉ−３）の４−イミダゾールが得られる。

３級アルコールを依然として有するＮ−脱保護された式（Ｉ−５）の４−イミダゾールは、対応するＮ−トリチル−イミダゾールに対して、酸で触媒される脱保護を、ギ酸／ＴＨＦ／水１：１：０．１の混合物で行うことにより得られる。

２−イミダゾールと同様に、式（Ｉ−４）の４−イミダゾールは、対応するα，β−不飽和の式（Ｉ−３）の４−イミダゾールから、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール又は酢酸エチルのような極性溶媒、好ましくはメタノール又はエタノールのような低級アルコール中、Ｐｄ／Ｃの存在下での接触水素化によってか、あるいはテトラヒドロフラン又はジエチルエーテルのような非極性溶媒中、周囲温度で２〜１２時間、好ましくは４〜８時間、水素化リチウムアルミニウムのようなヒドリド錯体による還元によって、二重結合を還元することにより調製される。

手順Ｃ（Ｃ１及びＣ２）
イミダゾリンのイミダゾールへの脱水素

式（Ｉ−２）の２−イミダゾールは、対応する２−イミダゾリンの脱水素によっても調製できる。この変換には文献に記載された二つの手順、Ｓｗｅｒｎ酸化及び接触脱水素が使用された。

手順Ｄ

４−イミダゾール残基の直接的な導入は、S.Ohtaら(Synthesis 1990, 78)により発表されている手順と同様にして、式（Ｖ）のアリールケトンと、Ｎ（１）−及びＣ（２）−の２箇所で保護されたイミダゾールのメタル化物、好ましくは２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミドをアルキル又はアリールリチウムのような強塩基、好ましくはｎ−ブチルリチウムにより、不活性有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はジエチルエーテル中、周囲温度より低い温度、好ましくは−７８℃でインサイチュで脱プロトン化したものとの反応によっても行うことができる。単離される主な生成物は式（Ｘ）の３級アルコールである。鉱酸、好ましくは１〜４ＮＨＣｌで希釈した３級アルコール（Ｘ）の溶液を２〜６時間加熱還流させると、脱保護された４−イミダゾリル残基を有する式（Ｉ−３）のα，β−不飽和二環性生成物を与える。

式（Ｉ−４）の４−イミダゾールは、対応する式（Ｉ−３）のα，β−不飽和２−イミダゾールから、Ｐｄ／Ｃの存在下、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール又は酢酸エチルのような極性溶媒、好ましくは酢酸エチル中、周囲温度〜１５０℃で、好ましくは５０℃で、１２〜２４時間、好ましくは１６〜２０時間、５０〜１５０ｂａｒ、好ましくは１００ｂａｒの加圧水素による接触水素化によってか、あるいはテトラヒドロフラン又はジエチルエーテルのような非極性溶媒中、周囲温度で２〜１２時間、好ましくは４〜８時間、水素化リチウムアルミニウムのようなヒドリド錯体による還元によって、二重結合を還元することにより調製される。

手順Ｅ

ＷがＣＨ_２であり、ＱがＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−ＳＯ_２−アルキル又はＮ−ＳＯ_２−トルエン−４−イルである式（Ｉ−７）の２−イミダゾール化合物は、スキーム５に示されるようにして調製できる。出発物質は式（ＸＩ）の１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸化合物であり、これは既に文献において報告されている方法、例えばKhimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii 1988,77-9にて報告されている、対応するキノリン−４−カルボン酸化合物のラネーニッケル還元により調製できる。式（ＸＩ）のカルボン酸化合物は、トリエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンのような３級アミンの存在下、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩及び１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）のようなカップリング試薬で処理することによって対応する式（ＸＩＩ）のワインレブアミド誘導体に変換される。反応は、ジクロロメタンのようなハロゲン化有機溶媒中で行われる。

式（ＸＩＩ）のワイレブアミド化合物の調製に続いて、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン環系の窒素原子は、例えば対応するアリールスルホンアミドとして、トリエチルアミンのような３級アミンの存在下、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化有機溶媒中でアリールスルホニルクロリド処理することにより保護される。反応は、室温又は使用される溶媒の還流温度において行われ得る。

式（ＸＩＩＩ）で示される化合物に存在するワインレブアイミド部分は、次にＮ−保護イミダゾールのメタル化物と、例えば２−（１−ジエトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−リチウムと反応させることができ、これはまずアルキル又はアリールリチウムのような強塩基、好ましくはｎ−ブチルリチウムで、不活性エーテル溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はジエチルエーテル中、周囲温度より低い温度、好ましくは−７８℃において対応するＮ−保護イミダゾールを脱プロトン化することにより、インサイチュで、調製される。式（ＸＩＩＩ）のワインレブアミド化合物とＮ−保護イミダゾールのメタル化物との間の反応は、不活性エーテル溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はジエチルエーテル中、周囲温度より低い温度、好ましくは−７８℃〜０℃の間の温度において行われる。単離される主な生成物は、式（ＸＩＶ）のケトンである。

式（ＸＩＶ）のケトンは、次にウォルフ・キッシュナー還元に付して式（Ｉ−６）で示される化合物とすることができ、これは例えば、Arch.Pharm. 1989, 322, 363-367において報告されているように、トリエチレングリコールのような高沸点有機溶媒中、高温、好ましくは１１０〜２００℃の間の温度で水酸化ナトリウム及びヒドラジン水和物と処理することを含む手順を用いて行われる。

最後に、式（Ｉ−６）で示される化合物中の保護基を、例えば酢酸中、アニソールの存在下でＨＢｒのようなプロトン性の酸と反応させることにより除去することができ、所望の式（Ｉ−７）で示される化合物とすることができる。

手順Ｆ

出発物質である式（ＸＶＩ）のワイレブアミドは、対応する式（ＸＶ）のカルボン酸から、本技術において既知である手順に従って調製される（スキーム５参照）。２−イミダゾール残基の直接的な導入は、ワインレブアミドと、Ｎ−保護イミダゾールのメタル化物との反応により行われる。Ｎ−保護イミダゾールのメタル化物は、Ｎ−保護イミダゾールと、アルキル又はアリールリチウムのような強塩基、好ましくはｎ−ブチルリチウムとから、不活性有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はジエチルエーテル中、周囲温度より低い温度、好ましくは−７８℃にてインサイチュで生成される。単離される主な生成物は式（ＸＶＩＩ）のケトンである。

本技術において既知である手順、例えばウォルフ・キッシュナー型還元（スキーム５参照）に従ってこのケトンを還元すると、式（Ｉ−８）の最終生成物を与える。

対応する４−イミダゾールは、スキーム４に示される１，２−保護されたイミダゾールを使用し、スキーム４に表される経路に従うことで入手可能である。

Ｒがトリチウムである式（Ｉ）で示される化合物は、対応するハロゲン（クロロ、ブロモ又はヨード）化合物から調製でき、好ましくはブロモ−置換化合物からトリチウムガスによる接触水素化により調製される。

化合物の単離と精製
ここに記載される化合物及び中間体の単離及び精製は、所望であれば、例えば濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取低圧又は高圧液体クロマトグラフィー又はこれらの工程の組み合わせ等の、いかなる適切な分離又は精製手順によっても実行することができる。適切な分離及び精製手順の具体的な説明は、以降の調製及び実施例を参照することにより得ることができる。ただし、他の等価な分離又は精製手順も、当然使用することができる。式（Ｉ）のキラル化合物のラセミ混合物はキラルＨＰＬＣを使用することにより分離できる。

式（Ｉ）で示される化合物の塩
式（Ｉ）で示される化合物は塩基性であり、対応する酸付加塩に変換できる。変換は、少なくとも化学両論量の、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等の有機酸のような適切な酸と処理することにより達成される。典型的には、遊離塩基はジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール又はメタノール等のような不活性有機溶媒に溶解され、酸は類似の溶媒に加えられる。温度は０〜５０℃の間に保たれている。結果として得られる塩は、自然に沈殿するか、又はより極性の低い溶媒中から取り出され得る。

式（Ｉ）の塩基性化合物の酸付加塩は、少なくとも化学両論量の、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニア等の適切な塩基と処理することにより、対応する遊離塩基に変換できる。

式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容される付加塩は、有益な薬理学的性質を有する。具体的には、本発明の化合物は微量アミン関連受容体（ＴＡＡＲ）、特にＴＡＡＲ１に対して良好な親和性を有する。

本化合物は、以下に与えられる試験に従って調査された。

材料及び方法
ＴＡＡＲ発現プラスミド及び安定にトランスフェクトされた株細胞の構成
発現プラスミドの構築のために、ヒト、ラット及びマウスのＴＡＡＲ１のコード配列を、本質的にはLindemannら［１４］により記載されているようにして、ゲノムＤＮＡから増幅した。Expand High Fidelity PCR System (Roche Diagnostics)を１．５mM Ｍｇ^２＋と共に使用し、精製されたＰＣＲ生成物は製造者の使用説明書に従ってpCR2.1-TOPOクローニングベクター(Invitrogen)にクローンされた。ＰＣＲ生成物は、pIRESneo2ベクター(BD Clontech, Palo Alto, California)にサブクローンされ、発現ベクターを、株細胞に導入する前に配列検証した。

ＨＥＫ２９３細胞(ATCC#CRL-1573)を実質的にはLindemannら(2005)が記載したようにして培養した。安定的にトランスフェクトされた株細胞を生成するために、ＨＥＫ２９３細胞を、ＴＡＡＲコード配列（上記に記載）を含むpIRESneo2発現プラスミドと共に、Lipofectamine2000(Invitrogen)によって、製造者の使用説明書に従ってトランスフェクトし、２４時間のポストトランスフェクションを行い、培地に１mg/mlのＧ４１８(Sigma,Buchs,Switzerland)を補充した。約１０日の培養期間の後、クローンを単離し、増幅し、cAMP Biotrak Enzyme immunoassay (EIA) System (Amersham)を用いて製造者により提供された非アセチル化ＥＩＡ手順に従って微量アミン（全てSigmaから購入した化合物）に対する応答性を試験した。１５継代に渡る培養期間において安定なＥＣ_５０を示した単クローンの株細胞を、以降の全ての研究において使用した。

膜の調製及び放射性リガンド結合
コンフルエンスの状態にある細胞を、Ｃａ^２＋及びＭｇ^２＋を有さず、１０mM ＥＤＴＡを含む氷冷リン酸緩衝生理食塩水ですすぎ、１０００rpmで５分間、４℃で遠心分離してペレット化した。次にペレットを氷冷リン酸緩衝生理食塩水で２回洗浄し、細胞ペレットを液体窒素に浸すことで直ちに凍結させ、使用するまで−８０℃で保存した。次に細胞ペレットを、０．１mM ＥＤＴＡを含有するｐＨ７．４のＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM）（緩衝液Ａ）２０mlに懸濁し、Polytron (PT3000, Kinematica)により１００００rpmで１０秒間かけてホモジナイズした。ホモジネートを４８０００×ｇで３０分間、４℃で遠心分離し、ペレットを緩衝液Ａ２０ｍｌに再懸濁させ、Polytronにより１００００rpmで１０秒間かけてホモジナイズした。Pierce (Rockford, IL)の方法によりタンパク質濃度を決定した。次にホモジネートを４８０００×ｇで１０分間、４℃で遠心分離し、１ｍｌ当り２００ｇタンパクで、ＭｇＣｌ_２（１０mM）及びＣａＣｌ_２（２mM）を含むｐＨ７．０のＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（２０mM）（緩衝液Ｂ）に再懸濁し、Polytronにより１００００rpmで１０秒間かけてホモジナイズした。

結合アッセイは、最終容量１mlにて４℃で、３０分間のインキュベーション時間により行った。放射性リガンド［^３Ｈ］−rac−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）−２−イミダゾリンを、計算されたＫ_ｄ値である６０nMと同じ濃度で使用し、添加した放射性リガンド総濃度のおよそ０．１％の結合、及び結合全体の約７０〜８０％に相当する特異的結合を得た。非特異的結合は、適切な非ラベル化リガンド（１０μM）の存在下で結合した［^３Ｈ］−rac−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）−２−イミダゾリンの量として規定した。広い濃度範囲（１０pM〜３０μM）において競合リガンドを試験した。アッセイにおける最終ジメチルスルホキシド濃度は２％であり、放射性リガンド結合には影響しなかった。各実験は重複して行った。全てのインキュベーションは、UniFilter−９６プレート(Packard Instrument Company)及びガラスフィルターＧＦ／Ｃを通す高速濾過、少なくとも２時間の０．３％ポリエチレンイミンへの予備浸漬、そしてFiltermate96Cell Harvester(Packard Instrument Company)の使用により停止させた。次に、チューブ及びフィルターを１mlアリコートの冷緩衝液Ｂで３回洗浄した。フィルターは乾燥させず、Ultima gold（４５μl／ウェル、Packard Instrument Company）に浸し、結合放射活性をTopCount Microplate Scintillation Counter(Packard Instrument Company)で数えた。

好ましい化合物は、下記の表に示されるように、０．００９〜０．０６０の範囲内にあるマウスＴＡＡＲ１へのKi値（μM）を示した。

式（Ｉ）で示される化合物及び式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許容される塩は、医薬、例えば医薬製剤の形態で用いることができる。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳濁剤又は懸濁剤の剤形で経口投与することができる。しかし、投与はまた、例えば、坐剤の剤形で直腸内にも、例えば、注射液の剤形で非経口的にも遂行することができる。

式（Ｉ）で示される化合物は、医薬製剤を製造するため、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に製剤化することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のための、このような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟質ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセリン、植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。

更に、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。これらはまた、更に他の治療上有益な物質を含むことができる。

式（Ｉ）で示される化合物又は薬学的に許容されるその塩及び治療上不活性な担体を含有する医薬もまた、式（Ｉ）で示される化合物及び／又は薬学的に許容される酸付加塩の１種以上と、所望により、他の治療上有益な物質の１種以上とを、治療上不活性な担体の１種以上と共に、製剤の投与形態にすることを含む調製方法と同様に、本発明の目的である。

本発明の最も好ましい適応症は、中枢神経系の疾患を含むものであり、例えば、うつ、精神病、パーキンソン病、不安症及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療又は予防である。

用量は、広い範囲内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させなければならない。経口投与の場合、成人用の用量は、一般式（Ｉ）で示される化合物１日当たり約０．０１mg〜約１０００mg、又は薬学的に許容されるその塩の対応する量で変えることができる。１日量を、１回量として又は分割量として投与してよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。

錠剤の処方（湿式顆粒）
項目成分 mg／錠剤
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式（Ｉ）の化合物５２５１００５００
２．無水乳糖ＤＴＧ１２５１０５３０１５０
３．Sta-Rx 1500 ６６６３０
４．微晶質セルロース３０３０３０１５０
５．ステアリン酸マグネシウム１１１１
合計１６７１６７１６７８３１

製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、精製水と共に造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．品目５を加え、３分間混合し、適切なプレス機で圧縮する。

カプセルの処方
項目成分 mg／カプセル
５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式（Ｉ）の化合物５２５１００５００
２．含水乳糖１５９１２３１４８ ---
３．トウモロコシデンプン２５３５４０７０
４．タルク１０１５１０２５
５．ステアリン酸マグネシウム１２２５
合計２００２００３００６００

製造手順
１．品目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．品目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。

実験
以下の実施例は本発明を明らかにするものであるが、その範囲を制限することを意図しない。

手順Ａ
実施例１
rac−２−（５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール

rac−５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニトリル４００mg（１．７mmol）及びエチレンジアミンｐ−トルエンスルホン酸モノ塩５１１mg（２．２mmol）の混合物を原液で１５０℃に加熱し、液体を６時間この温度で撹拌した。次に、冷却した反応混合物を水及び飽和炭酸カリウム水溶液で希釈した。溶液を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてメタノール／濃縮アンモニア９８：２を使用するフラッシュ−クロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し、純粋なrac−２−（５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを無色の固体として得た；ＭＳ（ＩＳＰ）：２８１．０及び２７９．０（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

実施例２
rac−２−（５，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール

rac−２−（５，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１と同様にしてrac−５，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニトリルから調製した：無色の固体；ＭＳ（ＥＩ）：２２８．３（Ｍ^＋）。

実施例３
rac−２−（７−クロロ−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
ａ）rac−７−クロロ−５−フルオロ−１−トリメチルシラニルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニトリル

７−クロロ−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン２．００ｇ（１１．３mmol）にヨウ化亜鉛０．１１ｇ（０．３５mmol）を加え、激しい撹拌下でシアン化トリメチルシリル３．７２ｇ（４．６９ml，３７．４mmol）を１５分かけて滴下した。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次に酢酸エチルで希釈した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル４：１を使用してシリカゲルパッドを通して濾過した：rac−７−クロロ−５−フルオロ−１−トリメチルシラニルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニトリルを明黄色の液体として得た：ＭＳ（ＥＩ）：２９７．２（Ｍ^＋）、２８２．２（（Ｍ−ＣＨ_３）^＋）、２７１．２（（Ｍ−ＣＮ）^＋）、２５５．１（（（Ｍ−（ＣＨ_３＋ＨＣＮ））^＋．、１００％）、２０７．１（（Ｍ−（ＣＨ_３）_３ＳｉＯＨ）^＋）。

ｂ）７−クロロ−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−カルボニトリル

０℃に冷却した濃硫酸（９６％）４．５mlに、激しい撹拌下でrac−７−クロロ−５−フルオロ−１−トリメチルシラニルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニトリル１．００ｇ（３．４mmol）を５分かけて滴下した。次に、冷却浴を除去し、混合物を１０分間撹拌した。次に、氷を加えて、濃水酸化ナトリウム水溶液を加えて混合物を塩基性にした。水溶液をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル１：１を使用してシリカゲルを通して濾過した：７−クロロ−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−カルボニトリル０．６３ｇ（９０％）。

ｃ）rac−７−クロロ−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニトリル

エタノール４ml中の７−クロロ−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−カルボニトリル３００mg（１．４４mmol）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム３２８mg（８．６７mmol）を加え、混合物を３０分間加熱還流した。反応混合物を冷却し、濃縮した。残渣を水とジクロロメタンとに分配した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルの勾配を使用するフラッシュ−クロマトグラフィーにより精製した。rac−７−クロロ−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニトリルを無色の油状物として得た：ＭＳ（ＥＩ）：２０９．２（Ｍ^＋）、１８２．１（（Ｍ−ＨＣＮ）^＋）、１５６．１（（Ｍ−ＣＨ_２＝ＣＨＣＮ）^＋）、１４７．２（（（Ｍ−（Ｃｌ＋ＨＣＮ））^＋）、１００％）。

ｄ）rac−２−（７−クロロ−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール

rac−２−（７−クロロ−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、２４０℃に２時間加熱した以外は実施例１と同様にしてrac−７−クロロ−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニトリルから調製した：無色の結晶質固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：２５３．１（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

実施例４
rac−２−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
ａ）rac−７−フルオロ−１−トリメチルシラニルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニトリル

rac−７−フルオロ−１−トリメチルシラニルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニトリルを、実施例３ａ）と同様にして７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンから調製した：明黄色の液体；ＭＳ（ＥＩ）：２６３．２（Ｍ^＋）、２４８．２（（Ｍ−ＣＨ_３）^＋）、２３７．２（（Ｍ−ＣＮ）^＋）、２２１．２（（Ｍ−（ＣＨ_３＋ＨＣＮ））^＋）、１７３．２（（（Ｍ−（ＣＨ_３）_３ＳｉＯＨ）^＋）、１００％）。

ｂ）７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−カルボニトリル

７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−カルボニトリルを、実施例３ｂ）と同様にしてrac−７−フルオロ−１−トリメチル−シラニルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニトリルから調製した。

ｃ）rac−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニトリル

rac−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニトリルを、実施例３ｃ）と同様にして７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−カルボニトリルから調製した：明黄色の液体；ＭＳ（ＥＩ）：１７５．２（Ｍ^＋）、１４８．２（（（Ｍ−ＨＣＮ）^＋）、１００％）、１２２．１（（Ｍ−ＣＨ_２＝ＣＨＣＮ）^＋）。

ｄ）rac−２−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール

rac−２−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例３ｄ）と同様にしてrac−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニトリルから調製した：明黄色の固体；ＭＳ（ＥＩ）：２１８．２（Ｍ^＋）。

実施例５
rac−２−（８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール

rac−２−（８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例３ｄ）と同様にしてrac−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニトリルから調製した：明黄色のガム状物；ＭＳ（ＩＳＰ）：２３１．２（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

実施例６
rac−２−（７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
ａ）rac−７−ブロモ−１−トリメチルシラニルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニトリル

rac−７−ブロモ−１−トリメチルシラニルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニトリルを、実施例３ａ）と同様にして７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンから調製した：無色の固体，ｍ．ｐ．４５〜４７℃；ＭＳ（ＥＩ）：３２５．１及び３２３．１（Ｍ^＋）、３１０．１及び３０８．１（（Ｍ−ＣＨ_３）^＋）、２８３．１及び２８１．０（（Ｍ−（ＣＨ_３＋ＨＣＮ））^＋）、２３５．１及び２３３．１（（（Ｍ−（ＣＨ_３）_３ＳｉＯＨ）^＋）、１００％）、２０２．２（（Ｍ−（ＣＨ_３＋ＨＣＮ＋Ｂｒ））^＋）。

ｂ）７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−カルボニトリル

７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−カルボニトリルを、実施例３ｂ）と同様にしてrac−７−ブロモ−１−トリメチルシラニルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニトリルから調製した：無色の固体，ｍ．ｐ．１１３〜１１５℃；¹H-NMR (CDCl₃): 2.48-2.55 m, 2H (=CH-CH₂), 2.81 t, J = 8.1 Hz, 2H (CH₂-アリール), 6.94 t, J = 4.2 Hz, 1H (=CH), 7.03 d, J = 7.8 Hz, 1H, 及び 7.38 dd, J = 7.8 及び 1.8 Hz, 1H, 及び 7.59 d, J = 1.8 Hz, 1H (アリール-H).

ｃ）rac−７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニトリル

rac−７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニトリルを、実施例３ｃ）と同様にして７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−カルボニトリルから調製した：無色の油状物；ＭＳ（ＥＩ）：２３６．０及び２３４．９（Ｍ^＋）、２１０．０及び２０７．９（（Ｍ−ＨＣＮ）^＋）、１２９．０（（（Ｍ−（ＨＣＮ＋Ｂｒ））^＋）、１００％）。

ｄ）rac−２−（７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール

rac−２−（７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、２１０℃に２時間加熱した以外は実施例１と同様にしてrac−７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニトリルから調製した：無色の固体，ｍ．ｐ．１５６〜１５８℃；ＭＳ（ＩＳＰ）：２８１．１及び２７９．０（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

実施例７
rac−２−（５，７−ジブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
ａ）rac−５，７−ジブロモ−１−トリメチルシラニルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニトリル

rac−５，７−ジブロモ−１−トリメチルシラニルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニトリルを、実施例３ａ）と同様にして５，７−ジブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンから調製した：灰色の固体。

ｂ）５，７−ジブロモ−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−カルボニトリル

５，７−ジブロモ−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−カルボニトリルを、実施例３ｂ）と同様にしてrac−５，７−ジブロモ−１−トリメチルシラニルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニトリルから調製した：オフホワイトの固体。

ｃ）rac−５，７−ジブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニトリル

rac−５，７−ジブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニトリルを、実施例３ｃ）と同様にして５，７−ジブロモ−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−カルボニトリルから調製した：無色の液体。

ｄ）rac−２−（５，７−ジブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール

rac−２−（５，７−ジブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、２１０℃に２時間加熱した以外は実施例１と同様にしてrac−５，７−ジブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボニトリルから調製した：明褐色の固体；ＭＳ（ＥＩ）：３６０．０及び３５８．０（１００％）及び３５６．０（Ｍ^＋）。

実施例８
rac−４−メチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール又は互変異性体

rac−４−メチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、［３］と同様にして、トルエン中での１時間の還流により１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸メチルエステル及びトリメチルアルミニウムと１，２−ジアミノプロパンの錯体から調製した：橙色のガム状物；ＭＳ（ＩＳＰ）：２１５．１（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

手順Ｃ１
実施例９
rac−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール

−７８℃に冷却したジクロロメタン２０ml中のジメチルスルホキシド３９０mg（０．３５４ml，５mmol）の溶液に、ジクロロメタン２０ml中の塩化オキサリル６３４mg（０．４２２ml，５mmol）の溶液を加えた。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次にジクロロメタン２０ml中のrac−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）−２−イミダゾリン２００mg（２mmol）の溶液を加え、−７８℃で１時間撹拌し続けた。次にトリエチルアミン１．０１ｇ（１．４ml）を加え、反応混合物を周囲温度まで温め、２０分間撹拌し続けた。濃アンモニアを加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して蒸発させた。ヘプタン／酢酸エチルの勾配によるシリカゲル上のフラッシュ−クロマトグラフィーにより精製し、rac−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール７１mgを無色の固体として得た：ＭＳ（ＥＩ）：１９８．１（Ｍ^＋）。

手順Ｃ２
実施例１０
rac−２−（５，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール

トルエン１０ml中のrac−２−（５，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール５７mg（０．２５mmol）及び１０％Ｐｄ−チャコール５７mgの混合物を、４０時間加熱還流した。次に、追加の１０％Ｐｄ−チャコール３０mgを加え、さらに２４時間加熱還流を続けた。これを８時間及び１６時間後に繰り返した。合計して８８時間還流温度にした後、反応混合物を冷却し、シリカゲルパッドを通して濾過した：溶離剤として酢酸エチルを使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した褐色の油状物２８mg。rac−２−（５，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾールを無色の結晶質固体として得た、ｍ．ｐ．１６１〜１６３℃；ＭＳ（ＥＩ）：２２６．３（Ｍ^＋）。

実施例１１
手順Ａ
rac−２−クロマン−４−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール

rac−２−クロマン−４−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、２１０℃で２時間加熱した以外は実施例１と同様にしてrac−クロマン−４−カルボニトリルから調製した：無色の固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：２０２．８（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

手順Ｂ
実施例１２
rac−２−クロマン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール
ａ）rac−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−クロマン−４−オール

rac−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−クロマン−４−オールを、Ohtaの手順（Synthesis 1990, 78）に従い、４−クロマノン及び２−（１−ジメトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−リチウム（インサイチュで、１−（ジエトキシメチル）イミダゾールをテトラヒドロフラン中のブチルリチウムにより−７８℃で処理することにより調製した）から調製した：無色の固体；ＭＳ（ＥＩ）：２１６．２（Ｍ^＋）、９５．１（（（Ｏ＝Ｃ−２−イミダゾール）^＋）、１００％）。

ｂ）２−（２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール

２−（２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾールを、温度を０℃に保った以外は実施例３ｂ）と同様にしてrac−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−クロマン−４−オールから調製した：明緑色の固体：ＭＳ（ＩＳＰ）：１９９．１（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

ｃ）rac−２−クロマン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール

テトラヒドロフラン５ml中の２−（２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール１００mg（０．５０mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン中の１Ｍ水素化リチウムアルミニウムの溶液２．０２mlを加え、混合物を２時間加熱還流した。次に、反応混合物を周囲温度に冷却し、イソプロパノールをゆっくり加えることにより反応をクエンチした。水を加え、混合物をtert−ブチルメチルエーテルで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して蒸発させた。粗生成物を、溶離剤として酢酸エチルを使用するＳｉ−ＮＨ_２カラム上のフラッシュ−クロマトグラフィーにより精製して、rac−２−クロマン−４−イル−１Ｈ−イミダゾールを無色の固体として得た；ＭＳ（ＥＩ）：２００．１（Ｍ^＋）、１８５．１（（（Ｍ−ＣＨ_３）^＋）、１００％）。
実施例１２と同様にして、実施例１３を調製した。

実施例１３
rac−２−（６−フルオロ−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール
ａ）rac−６−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−クロマン−４−オール

rac−６−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−クロマン−４−オールを、実施例１２ａ）と同様にして６−フルオロ−クロマン−４−オンから調製した：無色の固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：２３４．９（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

ｂ）２−（６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール

２−（６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１２ｂ）と同様にしてrac−６−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−クロマン−４−オールから調製した：無色の固体：ＭＳ（ＥＩ）：２１６．２（Ｍ^＋）。

ｃ）rac−２−（６−フルオロ−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール

rac−２−（６−フルオロ−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１２ｃ）と同様にして２−（６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾールから調製した：無色の固体：ＭＳ（ＥＩ）：２１８．２（Ｍ^＋）、２０３．２（（（Ｍ−ＣＨ_３）^＋）、１００％）。

トリチウムラベルした化合物
臭素化した前駆体に対し、トリチウムガスを用いたＰｄ−触媒されたトリチオ−脱ハロゲン化反応を行うことによる［^３Ｈ］−ラベルした化合物の合成：一般手順
メタノール１ml中の臭素化した前駆体２５〜５０μmol、Ｐｄ／Ｃ（１０％）１５〜２０mg及びトリエチルアミン６〜１０μｌの溶液を入れた２mlの反応フラスコをトリチウムマニホールドシステム（RC TRITEC AG, Teufen, Switzerland）に連結させた。反応容器及びその内容物を、凍結融解排気サイクルにより脱気し、次に１０〜１８Ｃｉのキャリアフリーのトリチウムガスに暴露した。２〜５時間室温にて撹拌を続けた。

溶液を真空下で蒸発させ、全ての交換可能なトリチウムをメタノール３×１mlを用いる凍結乾燥の繰り返しにより除去した。残渣を１〜２mlのエタノールに溶解し、ＰＴＦＥシリンジフィルター（０．２μm）を通す濾過により触媒を除去した。フィルターを４〜８mlのエタノールですすいだ後、溶媒を蒸発させ、残渣をメタノールに溶解し、続いて標準的なＣ−１８又はＣ−８カラム上のＨＰＬＣにより精製した。

実施例１４
rac−２−（７−トリチオ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール

rac−２−（７−トリチオ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、rac−２−（７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールからトリチウムガスを用いる接触水素化により調製した：＞９８％放射化学的純度，特異的活性３２Ｃｉ／mmol。

実施例２６
rac−２−（５−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩

rac−２−（５−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを、実施例３と同様にして５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンから調製した：無色の固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：２４６．１（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

実施例２７
rac−８−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミン

rac−８−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルアミンを、実施例３と同様にして７−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンからrac−２−（７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールを得、これを本技術において既知である方法により還元して標記化合物を調製した：無色の固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：２１６．４（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

実施例２８
２−（２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール

実施例２９
２−（６，８−ジクロロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール
ａ）rac−６，８−ジクロロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−クロマン−４−オール

rac−６，８−ジクロロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−クロマン−４−オールを、実施例１２ａ）と同様にして６，８−ジクロロ−クロマン−４−オンから調製した：無色の固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：２８４．８（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

ｂ）２−（６，８−ジクロロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール

２−（６，８−ジクロロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾールを、温度を０℃に保った以外は実施例３ｂ）と同様にしてrac−６，８−ジクロロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−クロマン−４−オールから調製した：無色の固体：ＭＳ（ＥＩ）：２６６．１（（Ｍ^＋）、１００％）。

実施例３０
２−（８−クロロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール
ａ）rac−８−クロロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−クロマン−４−オール

rac−８−クロロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−クロマン−４−オールを、実施例１２ａ）と同様にして８−クロロ−クロマン−４−オンから調製した：無色の固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：２５０．９（（（Ｍ＋Ｈ）^＋）、１００％）。

ｂ）２−（８−クロロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール

２−（８−クロロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾールを、温度を０℃に保った以外は実施例３ｂ）と同様にしてrac−８−クロロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−クロマン−４−オールから調製した：オフホワイトの固体：ＭＳ（ＥＩ）：２３２．１（（Ｍ^＋）、１００％）。

実施例３１
２−（６−クロロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール
ａ）rac−６−クロロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−クロマン−４−オール

rac−６−クロロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−クロマン−４−オールを、実施例１２ａ）と同様にして６−クロロ−クロマン−４−オンから調製した：オフホワイトの固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：２５０．９（（（Ｍ＋Ｈ）^＋）、１００％）。

ｂ）２−（６−クロロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール

２−（６−クロロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾールを、温度を０℃に保った以外は実施例３ｂ）と同様にしてrac−６−クロロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−クロマン−４−オールから調製した：明褐色の固体：ＭＳ（ＥＩ）：２３２．１（（Ｍ^＋）、１００％）。

実施例３２
rac−２−（８−クロロ−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール

rac−２−（８−クロロ−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１２ｃ）と同様にして２−（８−クロロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾールから調製した：無色の固体：ＭＳ（ＥＩ）：２３４．２（Ｍ^＋）、２１９．１（（（Ｍ−ＣＨ_３）^＋）、１００％）。

実施例３３
rac−２−（６−クロロ−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール

rac−２−（６−クロロ−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１２ｃ）と同様にして２−（６−クロロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾールから調製した：無色の固体：ＭＳ（ＩＳＰ）：２３５．１（（（Ｍ＋Ｈ）^＋）、１００％）。

実施例３４
rac−２−（６−メトキシ−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール
ａ）rac−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６−メトキシ−クロマン−４−オール

rac−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６−メトキシ−クロマン−４−オールを、実施例１２ａ）と同様にして６−メトキシ−クロマン−４−オンから調製した：オフホワイトの固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：２４７．０（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

ｂ）２−（６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール

２−（６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１２ｂ）と同様にしてrac−６−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−クロマン−４−オールから調製した：オフホワイトの固体：ＭＳ（ＥＩ）：２２８．２（（Ｍ^＋）、１００％）、２１３．１（（Ｍ−ＣＨ_３）^＋）。

ｃ）rac−２−（６−メトキシ−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール

rac−２−（６−メトキシ−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１２ｃ）と同様にして２−（６−メトキシ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾールから調製した：オフホワイトの固体：ＭＳ（ＥＩ）：２３０．２（（Ｍ^＋）、１００％），２１５．２（（Ｍ−ＣＨ_３）^＋）。

実施例３５
rac−２−（８−メトキシ−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール
ａ）rac−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−８−メトキシ−クロマン−４−オール

rac−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−８−メトキシ−クロマン−４−オールを、実施例１２ａ）と同様にして８−メトキシ−クロマン−４−オンから調製した：無色の固体；ＭＳ（ＥＩ）：２４６．２（Ｍ^＋）、２２８．２（（Ｍ−Ｈ_２Ｏ）^＋）、９５．２（（（Ｃ（＝Ｏ）−２−イミダゾリル）^＋）、１００％）。

ｂ）２−（８−メトキシ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール

２−（８−メトキシ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１２ｂ）と同様にしてrac−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−８−メトキシ−クロマン−４−オールから調製した：オフホワイトの固体：ＭＳ（ＥＩ）：２２８．１（（Ｍ^＋）、１００％）。

ｃ）rac−２−（８−メトキシ−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール

rac−２−（８−メトキシ−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１２ｃ）と同様にして２−（８−メトキシ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾールから調製した：無色の固体：ＭＳ（ＩＳＰ）：２３１．１（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

実施例３６
rac−２−（６，８−ジクロロ−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール

rac−２−（６，８−ジクロロ−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾールを、温度を周囲温度で２時間保った以外は実施例３ｂ）と同様にして、２−（６，８−ジクロロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾールから調製した。：無色の固体：ＭＳ（ＥＩ）：２６８．１（Ｍ^＋）、２５３．１（（（Ｍ−ＣＨ_３）^＋）、１００％）。

実施例３７
rac−２−（７−メチル−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール
ａ）rac−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−７−メチル−クロマン−４−オール

rac−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−７−メチル−クロマン−４−オールを、実施例１２ａ）と同様にして７−メチル−クロマン−４−オンから調製した：無色の固体；ＭＳ（ＥＩ）：２３０．２（Ｍ^＋）、２１２．２（（Ｍ−Ｈ_２Ｏ）^＋）、１８３．２（（Ｍ−（Ｈ_２Ｏ＋Ｈ＋ＣＯ））^＋）、９５．２（（（Ｃ（＝Ｏ）−２−イミダゾリル）^＋）、１００％）。

ｂ）２−（７−メチル−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール

２−（７−メチル−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１２ｂ）と同様にしてrac−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−７−メチル−クロマン−４−オールから調製した：明黄色の固体：ＭＳ（ＥＩ）：２１２．２（（Ｍ^＋）、１００％）。

ｃ）rac−２−（７−メチル−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール

rac−２−（７−メチル−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾールを、温度を周囲温度で１８時間保った以外は実施例３ｂ）と同様にして、２−（７−メチル−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾールから調製した：無色の固体：ＭＳ（ＥＩ）：２１４．２（Ｍ^＋）、１９９．２（（（Ｍ−ＣＨ_３）^＋）、１００％）。

実施例３８
２−（５−メチル−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール
ａ）rac−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチル−クロマン−４−オール

rac−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチル−クロマン−４−オールを、実施例１２ａ）と同様にして５−メチル−クロマン−４−オンから調製した：無色の固体；ＭＳ（ＥＩ）：２３０．２（（Ｍ^＋）、１００％）、９５．２（（Ｃ（＝Ｏ）−２−イミダゾリル）^＋）。

ｂ）２−（５−メチル−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール

２−（５−メチル−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾールを、４ＮＨＣｌ水溶液中のrac−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−メチル−クロマン−４−オールの溶液を１６時間加熱することにより調製した。反応混合物を周囲温度に冷却し、アンモニアを加えてｐＨ１０に調整して、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。回収した有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して蒸発させた：無色の固体：ＭＳ（ＩＳＰ）：２１３．１（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

実施例３９
rac−２−（７−フルオロ−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール

rac−２−（７−フルオロ−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１３と同様にして７−フルオロ−クロマン−４−オンから調製した：無色の固体；ＭＳ（ＥＩ）：２１８．１（Ｍ^＋）、２０３．１（（（Ｍ−ＣＨ_３）^＋）、１００％）。

実施例４０
rac−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１,２，３，４−テトラヒドロ−キノリン

ａ）１−フェニル−アゼチジン−２−オン

１−フェニル−アゼチジン−２−オンを、J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 7727-7729に記載されている手順に従い、trans−１，２−ジアミノシクロヘキサン、ヨウ化銅（Ｉ）及び炭酸カリウムで処理することによりアゼチジン−２−オン及びヨードベンゼンから調製した；オフホワイトの結晶質固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：１４８．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋、１００％）。

ｂ）２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−キノリノン

２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−キノリノンを、Tetrahedron 2002, 58, 8475-8481に記載されている手順に従い、１，２−ジクロロエタン中トリフルオロメタンスルホン酸で処理することにより１−フェニル−アゼチジン−２−オンから調製した；黄色の油状物；ＭＳ（ＩＳＰ）：１４８．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋、１００％）。

ｃ）１−（トルエン−４−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン

ジクロロメタン２０ml中の２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−キノリノン２．５７ｇ（１７．５mmol）の溶液に、０℃でトリエチルアミン９．０９ml（６５．６mmol）を滴下した。次に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド５．２５ｇ（２７．５mmol）を加え、反応混合物を１６時間加熱還流した。室温に冷却した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｍ塩酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和ブラインで順次洗浄した。相を分離し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン）により精製して標記化合物１．５５ｇ（２９％）を白色の結晶質固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０２．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋、１００％）。

ｄ）rac−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−オール

rac−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−オールを、実施例１２ａ）と同様にして１−（トルエン−４−スルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン及び２−（１−ジエトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−リチウムから調製した。：オフホワイトの泡状物；ＭＳ（ＩＳＰ）：３７０．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋、１００％）。

ｅ）４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１，２−ジヒドロ−キノリン

４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１，２−ジヒドロ−キノリンを、実施例１２ｂ）と同様にして０〜２０℃でエタノール中のrac−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−オール及び硫酸から調製した：白色の結晶質固体：ＭＳ（ＩＳＰ）：３５２．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋、１００％）。

ｆ）rac−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン

rac−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを、実施例１２ｃ）と同様にして還流温度でテトラヒドロフラン中の４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１，２−ジヒドロ−キノリン及び水素化リチウムアルミニウムから調製した：オフホワイトの泡状物；ＭＳ（ＩＳＰ）：３５４．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋、１００％）。

実施例４１
rac−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン

rac−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを、実施例４０ｆ）で記載したrac−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンの調製において副生成物として得た：オフホワイトの無定形の固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：２００．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋、１００％）。

実施例４２
rac−２−（５−メチル−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール

rac−２−（５−メチル−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾールを、酢酸エチル中、１０％Ｐｄ／Ｃを触媒とし、５０℃において１８時間１００バールで水素化することによって２−（５−メチル−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾールから調製した。通常の処理をした後、残渣を、溶離剤として酢酸エチル／メタノール５％〜３０％勾配を使用するシリカゲル上のフラッシュ−クロマトグラフィーにより精製した：無色の固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：２１５．２（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

実施例４３
rac−２−（５−フルオロ−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール

rac−２−（５−フルオロ−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１３と同様にして５−フルオロ−クロマン−４−オンから調製した：無色の固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：２１９．１（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

実施例４４
rac−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン

ａ）１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン

本化合物を、J. Med. Chem. 2003, 46, 1962-1979に記載されている手順に従って調製した。圧力管に入れたアセトン３ml中の２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−キノリノン２２０mg（１．４９mmol）の溶液に、炭酸カリウム６２０mg（４．４８mmol）を加えた。次にヨードメタン０．３８ml（５．９８mmol）を滴下し、管を密閉し、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ブラインで洗浄した。相を分離し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン）により精製して標記化合物１４７mg（６１％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：１６２．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋、１００％）。

ｂ）rac−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−オール

rac−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−オールを、実施例１２ａ）と同様にして１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−４−オン及び２−（１−ジエトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−リチウムから調製した：オフホワイトの結晶質固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：２３０．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋、５４％）、２１２．１（［Ｍ＋Ｈ−Ｈ_２Ｏ］^＋、１００％）。

ｃ）４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−キノリン

４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−キノリンを、実施例１２ｂ）と同様にして５０℃でエタノール中のrac−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−オール及び硫酸から調製した：橙色の結晶質固体：ＭＳ（ＩＳＰ）：２１２．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋、１００％）。

ｄ）rac−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン

rac−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンを、実施例１２ｃ）と同様にして還流温度でテトラヒドロフラン中の４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−キノリン及び水素化リチウムアルミニウムから調製した：オフホワイトの結晶質固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：２１４．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋、１００％）。

実施例４５
２−（３−メチル−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール
ａ）rac−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−メチル−クロマン−４−オール

rac−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−メチル−クロマン−４−オールを、実施例１２ａ）と同様にして３−メチル−クロマン−４−オンから調製した：無色の固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：２３１．１（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

ｂ）２−（３−メチル−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール

２−（３−メチル−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例３８ｂ）と同様にしてrac−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−メチル−クロマン−４−オールから調製した：明褐色の固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：２１３．０（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

実施例４６
２−（２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール

２−（２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例３８と同様にして２，２−ジメチル−クロマン−４−オンから調製した：黄色の固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：２２７．０（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

実施例４７
rac−２−（２，２−ジメチル−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール

rac−２−（２，２−ジメチル−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例４２と同様にして２−（２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾールから調製した：無色の固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：２２９．２（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

実施例４８
rac−２−（２−メチル−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール

rac−２−（２−メチル−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例３８と同様にしてrac−２−メチル−クロマン−４−オンから調製した：明褐色の固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：２１３．０（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

実施例４９
（３Ｒ，４Ｓ又は３Ｓ，４Ｒ）−２−（３−メチル−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール

（３Ｒ，４Ｓ又は３Ｓ，４Ｒ）−２−（３−メチル−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾールを、溶離剤としてヘプタン／エタノール９３：７を使用したChiralpak ADカラム上でrac−２−（３−メチル−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール（実施例５３）のジアステレオマー混合物をクロマトグラフィーにより分離して得た：無色の固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：２１５．１（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

実施例５０
rac−２−（２−メチル−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール

rac−２−（２−メチル−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例４２と同様にしてrac−２−（２−メチル−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾールから調製した：明緑色の固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：２１５．１（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

実施例５１
（２Ｒ，４Ｓ又は２Ｓ，４Ｒ）−２−（２−メチル−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール

（２Ｒ，４Ｓ又は２Ｓ，４Ｒ）−２−（２−メチル−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例４９と同様にしてrac−２−（２−メチル−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾールから得た：無色の固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：２１５．１（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

実施例５２
（２Ｓ，４Ｒ又は２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−メチル−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール

（２Ｓ，４Ｒ又は２Ｒ，４Ｓ）−２−（２−メチル−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例４９と同様にしてrac−２−（２−メチル−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾールから得た：無色の固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：２１５．１（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

実施例５３
rac−２−（３−メチル−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール

rac−２−（３−メチル−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾールを、リチウムによる液体アンモニア中での３０分間の還元によりrac−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−メチル−クロマン−４−オールから調製した。青色の反応混合物を、固体塩化アンモニウムを加えることによりクエンチし、アンモニアを蒸発させ、残渣を水とｔ−ブチルメチルエーテルとに分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発させた。rac−２−（３−メチル−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾールを無色の固体として得た；ＭＳ（ＩＳＰ）：２１５．１（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

実施例５４
（３Ｓ，４Ｓ及び３Ｒ，４Ｒ）−２−（３−メチル−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール

（３Ｓ，４Ｓ及び３Ｒ，４Ｒ）−２−（３−メチル−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾールのラセミ混合物を、実施例４９と同様にしてrac−２−（３−メチル−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾールから（分離した両方のcis−異性体と共に）得た：無色の固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：２１５．１（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

実施例５５
（４−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール
ａ）１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール

１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オールを、X. Zhang et al., J. Med. Chem. 40, 3014 (1997)に記載された手順に従って４−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール及びα−テトラロンから調製した。：無色の固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：４５７．５（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

ｂ）（４−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール

４−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾールを、X. Zhang et al., J. Med. Chem. 40, 3014 (1997)に記載された手順に従い、１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オールと水中のトリフルオロ酢酸６：４の溶液との反応により調製した：無色の固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：１９７．３（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

実施例５６
rac−４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール

rac−４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾールを、水素圧を３．５バールに保ち、反応を周囲温度で５時間行った以外は実施例４２と同様にして４−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾールから調製した：無色の固体；ＭＳ（ＥＩ）：１９８．２（（Ｍ^＋）、１００％）。

実施例５７
（４−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール
ａ）２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−４−（１−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド

２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−４−（１−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミドを、S. Ohta et al., Synthesis 1990, 78により発表されている手順と同様にして、２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド及びクロマン−４−オンから調製した：明褐色の粘性油状物；ＭＳ（ＩＳＰ）：４３８．５（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

ｂ）５−（２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール又は互変異性体

５−（２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾールを、２ＮＨＣｌ水溶液中、還流温度で２時間反応させた以外は実施例３８ｂ）と同様にして２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−４−（１−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミドから調製した：無色の固体；ＭＳ（ＥＩ）：１９８．２（（Ｍ^＋）、１００％）。

実施例５８
５−（６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール又は互変異性体

５−（６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例５７と同様にして２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド及び６−フルオロ−クロマン−４−オンから調製した：オフホワイトの固体；ＭＳ（ＥＩ）：２１６．１（（Ｍ^＋）、１００％）。

実施例５９
５−（７−メチル−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール又は互変異性体

５−（７−メチル−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例５７と同様にして２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド及び７−メチル−クロマン−４−オンから調製した：明褐色の固体；ＭＳ（ＥＩ）：２１２．２（（Ｍ^＋）、１００％）。

実施例６０
rac−５−（７−メチル−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール又は互変異性体

rac−５−（７−メチル−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例４２と同様にして５−（７−メチル−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾールから調製した：無色の固体；ＭＳ（ＥＩ）：２１４．２（（Ｍ^＋）、１００％）。

実施例６１
５−（５−フルオロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール又は互変異性体

５−（５−フルオロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例５７と同様にして２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド及び５−フルオロ−クロマン−４−オンから調製した：無色の固体；ＭＳ（ＥＩ）：２１６．２（（Ｍ^＋）、１００％）。

実施例６２
rac−５−（６−フルオロ−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール又は互変異性体

rac−５−（６−フルオロ−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１２ｃ）と同様にして５−（６−フルオロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾールから調製した：無色の固体；ＭＳ（ＥＩ）：２１８．２（（Ｍ^＋）、１００％）。

実施例６３
５−（８−クロロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール又は互変異性体

５−（８−クロロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例５７と同様にして２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド及び８−クロロ−クロマン−４−オンから調製した：オフホワイトの固体；ＭＳ（ＥＩ）：２３２．１（（Ｍ^＋）、１００％）。

実施例６４
５−（６−クロロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール又は互変異性体

５−（６−クロロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例５７と同様にして２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド及び６−クロロ−クロマン−４−オンから調製した：オフホワイトの固体；ＭＳ（ＥＩ）：２３２．１（（Ｍ^＋）、１００％）。

実施例６５
rac−５−（７−フルオロ−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール又は互変異性体

rac−５−（７−フルオロ−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例４２と同様にして５−（７−フルオロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾールから調製した：無色の固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：２１９．１（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

実施例６６
rac−５−（５−メチル−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール又は互変異性体
ａ）５−（５−メチル−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール又は互変異性体

５−（５−メチル−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例５７と同様にして２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド及び５−メチル−クロマン−４−オンから調製した：無色の固体；ＭＳ（ＥＩ）：２１２．２（（Ｍ^＋）、１００％）。

ｂ）rac−５−（５−メチル−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール又は互変異性体

rac−５−（５−メチル−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例４２と同様にして５−（５−メチル−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾールから調製した：無色の固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：２１５．２（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

実施例６７
rac−５−（５−フルオロ−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール又は互変異性体

rac−５−（５−フルオロ−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例４２と同様にして５−（５−フルオロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾールから調製した：無色の固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：２１９．１（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

実施例６８
５−（７−フルオロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール又は互変異性体

５−（７−フルオロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例５７と同様にして２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド及び７−フルオロ−クロマン−４−オンから調製した：明褐色の固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：２１７．１（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

実施例６９
rac−５−クロマン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩又は互変異性体

rac−５−クロマン−４−イル−１Ｈ−イミダゾールを、実施例１２ｃ）と同様にして５−（２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾールから調製した。化合物を塩酸塩として単離した：オフホワイトの固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：２０１．１（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

実施例７０
５−（３−メチル−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール又は互変異性体

５−（３−メチル−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例５７と同様にして２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド及び３−メチル−クロマン−４−オンから調製した：明褐色の固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：２１３．０（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

実施例７１
rac−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール又は互変異性体

rac−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オールを、A. Ojima et al., Org. Lett. 4, 3051 (2002)において記載されている手順と同様にして、ギ酸／テトラヒドロフラン／水１：１：０．１による脱保護によりrac−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール（実施例５５ａ））から調製した：無色の固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：２１５．３（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

実施例７２
rac−２−クロマン−４−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール
ａ）rac−クロマン−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド

ジクロロメタン１０ml中のクロマン−４−カルボン酸５００mg（２．８mmol）の溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩３３０mg（３．２mmol）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩９９３mg（３．２mmol）を加え、混合物を周囲温度で５分間撹拌した。次に、トリエチルアミン７１０mg（０．９８ml、１０mmol）を滴下し、得られた混合物を周囲温度で４時間撹拌した。後処理として、２ＭＨＣｌ溶液を加え、有機溶媒を蒸発させ、残渣をtert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して蒸発させた：明褐色の油状物としてのrac−クロマン−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド５０３mg；ＭＳ（ＥＩ）：２２１．２（Ｍ^＋）、１３３．１（（（Ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）ＯＣＨ_３）^＋）、１００％）。

ｂ）rac−クロマン−４−イル−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メタノン

rac−クロマン−４−イル−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メタノンを、実施例１２ａ）と同様にしてrac−クロマン−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミドから調製した：無色のガム状物；ＭＳ（ＩＳＰ）：２２８．９（（Ｍ＋Ｈ）^＋）。

ｃ）rac−２−クロマン−４−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール

rac−２−クロマン−４−イルメチル−１Ｈ−イミダゾールを、E. Reimann et al., Arch. Pharm. (Weinheim) 322, 363 (1989)において発表された手順に従ったウォルフ・キッシュナー還元によりrac−クロマン−４−イル−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メタノンから調製した：黄色のガム状物；ＭＳ（ＩＳＰ）：２１５．１Ｍ＋Ｈ）^＋）。

実施例７３
rac−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン

ａ）rac−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸

rac−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸を、Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii 1988, 77-9に記載されている手順に従った水酸化ナトリウム水溶液中のラネーニッケルを用いた処理によりキノリン−４−カルボン酸から調製した；褐色の結晶；¹H-NMR (CDCl₃): 2.04 (1H, m), 2.29 (1H, m), 3.24-3.46 (br m, 3 H, CH₂N 及び NH), 3.77 (1H, t, CHCO₂), 6.55 (1H, d, ArH), 6.67 (1H, dd, ArH), 7.04 (1H, dd, ArH), 7.15 (1H, d, ArH).

ｂ）rac−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド

ジクロロメタン１２ml中のrac−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸０．５０ｇ（２．８２mmol）の溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩０．３６ｇ（３．６７mmol）及びＮ−メチルモルホリン０．４０ml（３．６７mmol）を加えた。混合物を０℃に冷却し、次に１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）０．７０ｇ（３．６７mmol）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次に混合物を真空下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン勾配）により精製して標記化合物０．２９ｇ（４７％）を黄色の結晶質固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２２１．４（［Ｍ＋Ｈ］^＋、１００％）。

ｃ）rac−１−（トルエン−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド

１，２−ジクロロエタン５ml中のrac−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド０．２９ｇ（１．３２mmol）の溶液に、トリエチルアミン０．４６ml（３．２９mmol）を滴下した。次に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド０．３３ｇ（１．７１mmol）を加え、反応混合物を７０℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を真空下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／ジクロロメタン勾配）により精製して標記化合物０．４４ｇ（９０％）を褐色の結晶質固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３７５．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋、１００％）。

ｄ）rac−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−メタノン

テトラヒドロフラン２ml中の１−（ジエトキシメチル）イミダゾール０．２１ml（１．２９mmol）の溶液に、ヘキサン中の１．６Ｍｎ−ブチルリチウム０．８８ml（１．４１mmol）の溶液を−７８℃で滴下した。得られた２−（１−ジエトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−リチウムの溶液を−７８℃で撹拌し、次にテトラヒドロフラン４ml中のrac−１−（トルエン−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド０．４４ｇ（１．１８mmol）の溶液に０℃で滴下した。次に反応混合物を０℃で１時間撹拌し、その後２Ｍ塩酸水溶液の滴下によりクエンチした。重炭酸ナトリウム水溶液を加えて混合物を塩基性にし、酢酸エチルで希釈した。相を分離し、有機相を飽和ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン勾配）により精製して、標記化合物０．２３ｇ（５２％）を明黄色の結晶質固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３８２．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋、１００％）。

ｅ）rac−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン

本化合物を、Arch. Pharm. 1989, 322, 363-367に報告された方法に従って調製した。トリエチレングリコール３ml中のrac−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル］−メタノン０．２３ｇ（０．６０mmol）の溶液に、水酸化ナトリウム粉末９６mg（２．４１mmol）及びヒドラジン水和物０．１０ml（１．９９mmol）を順次加えた。反応混合物を１１０℃で１時間、次に２００℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、２Ｎ塩酸水溶液、重炭酸ナトリウム水溶液、水及び飽和ブラインで順次洗浄した。相を分離し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／ジクロロメタン勾配）により精製して標記化合物４１mg（１９％）を黄色の結晶質固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３６８．１（［Ｍ＋Ｈ］^＋、１００％）。

ｆ）rac−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン

本化合物を、J. Med. Chem. 1997, 40, 105-111に報告された方法に従って調整した。rac−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン４０mg（０．１１mmol）に、酢酸中の３３％ＨＢｒの溶液０．５７ml（３．２７mmol）及びアニソール０．０６ml（０．５４mmol）を順次加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に注いだ。混合物を酢酸エチルで希釈し、相を分離し、有機相を飽和ブラインで洗浄した。相を分離し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／ジクロロメタン勾配）により精製して標記化合物１６mg（６９％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２１４．３（［Ｍ＋Ｈ］^＋、１００％）。

実施例７４
rac−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール

rac−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾールを、実施例７２ｂ）及びｃ）と同様にしてrac−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸メトキシ−メチル−アミドから調製した：無色の固体；ＭＳ（ＩＳＰ）：２１３．０Ｍ＋Ｈ）^＋）。

Claims

式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ^１は、水素、トリチウム、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノであるか、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり；
Ｒ^２は、水素、ヒドロキシ又は低級アルキルであり；
Ｘは、Ｎであり、そしてＹは、ＣＨ、ＣＨ_２又はＣＨ−低級アルキルであるか、あるいは
Ｘは、ＣＨであり、そしてＹは、Ｎであり；
Ｑは、ＣＨ_２、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−ＳＯ_２−アルキル又はＮ−ＳＯ_２−トルエン−４−イルであり；
Ｗは、ＣＨ_２又は結合であり；
ｍ及びｎは、互いに独立して、１、２又は３であり；ｍが、２又は３である場合、Ｒ^２は、同一であっても異なっていてもよく；ｎが、２又は３である場合、Ｒ^１は、同一であっても異なっていてもよく；
点線は、互いに独立して、結合であってもそうでなくてもよい］
で示される化合物及びその薬学的に活性な塩、ラセミ混合物、エナンチオマー、光学異性体及び式（Ｉ）で示される化合物の互変異性型の、うつ、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス性障害、精神障害、統合失調症、神経性疾患、パーキンソン病、神経変異性障害、アルツハイマー病、てんかん、偏頭痛、高血圧、物質依存及び代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、脂質代謝異常、エネルギーの消費及び同化作用の障害、体温ホメオスタシスの障害及び機能不全、睡眠及びサーカディアンリズムの障害、及び心血管の障害を処置する医薬を製造するための使用。
式（ＩＡ）：

［式中、
Ｒ^１は、水素、トリチウム、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンであるか、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり；
Ｑは、ＣＨ_２又はＯであり；
ｎは、１、２又は３であり；ｎが、２又は３である場合、Ｒ^１は、同一であっても異なっていてもよく；
点線は、結合であってもそうでなくてもよい］
で示される化合物及びその薬学的に活性な塩、ラセミ混合物、エナンチオマー、光学異性体及び式（Ｉ）で示される化合物の互変異性型の、うつ、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス性障害、統合失調症のような精神障害、パーキンソン病のような神経性疾患、アルツハイマー病のような神経変異性障害、てんかん、偏頭痛、高血圧、摂食障害のような物質依存及び代謝障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、脂質代謝異常、エネルギーの消費及び同化作用の障害、体温ホメオスタシスの障害及び機能不全、睡眠及びサーカディアンリズムの障害、及び心血管の障害を処置する医薬を製造するための使用。
ＸがＮである、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の使用。
ＱがＣＨ_２であり、Ｒ^１がハロゲンである、請求項３記載の使用。
化合物が、
rac−２−（５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
rac−２−（７−クロロ−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
rac−２−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール又は
rac−２−（５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
である、請求項４記載の使用。
ＱがＣＨ_２であり、Ｒ^１が低級アルキルである、請求項３記載の使用。
化合物が、
rac−２−（５，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール又は
rac−２−（５，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール
である、請求項６記載の使用。
ＱがＣＨ_２であり、Ｒ^１が低級アルコキシである、請求項３記載の使用。
化合物が、
rac−２−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
rac−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール又は
rac−２−（５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
である、請求項８記載の使用。
Ｑが、Ｏ又はＮＨであり、Ｒ^１が、水素又はハロゲンである、請求項３記載の使用。
化合物が、
rac−２−（６，８−ジクロロ−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール又は
rac−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
である、請求項１０記載の使用。
ＸがＣＨである、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の使用。
ＱがＣＨ_２であり、Ｒ^１が水素である、請求項１２記載の使用。
化合物が、
４−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール又は
rac−４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール
である、請求項１３記載の使用。
ＱがＯであり、Ｒ^１が水素である、請求項１２記載の使用。
化合物が、
rac−５−クロマン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩又は互変異性体
である、請求項１５記載の使用。
ＱがＯであり、Ｒ^１が低級アルキルである、請求項１２記載の使用。
化合物が、
rac−５−（７−メチル−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール又は互変異性体あるいは
rac−５−（５−メチル−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール又は互変異性体
である、請求項１７記載の使用。
ＱがＯであり、Ｒ^１がハロゲンである、請求項１２記載の使用。
化合物が、
rac−５−（６−フルオロ−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール又は互変異性体、
５−（８−クロロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール又は互変異性体、
５−（６−クロロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール又は互変異性体、
rac−５−（７−フルオロ−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール又は互変異性体あるいは
rac−５−（５−フルオロ−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール又は互変異性体
である、請求項１９記載の使用。
式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ^１は、水素、トリチウム、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノであるか、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり；
Ｒ^２は、水素、ヒドロキシ又は低級アルキルであり；
Ｘは、Ｎであり、そしてＹは、ＣＨ、ＣＨ_２又はＣＨ−低級アルキルであるか、あるいは
Ｘは、ＣＨであり、そしてＹは、Ｎであり；
Ｑは、ＣＨ_２、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−ＳＯ_２−アルキル又はＮ−ＳＯ_２−トルエン−イルであり；
Ｗは、ＣＨ_２又は結合であり；
ｍ及びｎは、互いに独立して、１、２又は３であり；ｍが、２又は３である場合、Ｒ^２は、同一であっても異なっていてもよく；ｎが、２又は３である場合、Ｒ^１は、同一であっても異なっていてもよく；
点線は、それぞれ、互いに独立して、結合であってもそうでなくてもよい］
で示される化合物及びその薬学的に活性な塩、ラセミ混合物、エナンチオマー、光学異性体及び互変異性型（ただし、以下の化合物：
rac−２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）−２−イミダゾリン、
rac−２−（７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
rac−２−（６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
rac−２−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
rac−２−（５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
rac−２−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
rac−２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
rac−２−（５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
rac−５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール、
rac−４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール、
rac−５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２，３−ジオール及び
rac−５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１，２−ジオールを除くこととする）。
ＸがＮである、請求項２１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
ＱがＣＨ_２であり、Ｒ^１がハロゲンである、請求項２２記載の式（Ｉ）で示される化合物。
化合物が、
rac−２−（５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール又は
rac−２−（７−クロロ−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
である、請求項２３記載の式（Ｉ）で示される化合物。
ＱがＣＨ_２であり、Ｒ^１がトリチウムである、請求項２２記載の式（Ｉ）で示される化合物。
化合物が、
rac−２−（７−トリチオ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール
である、請求項２５記載の式（Ｉ）で示される化合物。
Ｑが−Ｏ−である、請求項２２記載の式（Ｉ）で示される化合物。
化合物が、
rac−２−クロマン−４−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、
rac−２−クロマン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール又は
rac−２−（６−フルオロ−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール
である、請求項２７記載の式（Ｉ）で示される化合物。
ＱがＯ又はＮＨであり、Ｒ^１が水素又はハロゲンである、請求項２２記載の式（Ｉ）で示される化合物。
化合物が、
rac−２−（６，８−ジクロロ−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール又は
rac−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
である、請求項２９記載の式（Ｉ）で示される化合物。
ＸがＣＨである、請求項２１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
ＱがＣＨ_２であり、Ｒ^１が水素である、請求項３１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
化合物が、
４−（３，４−ジヒドロ−ナフタレン−イル）−１Ｈ−イミダゾール
である、請求項３２記載の式（Ｉ）で示される化合物。
ＱがＯであり、Ｒ^１が水素である、請求項３１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
化合物が、
rac−５−クロマン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩又は互変異性体
である、請求項３４記載の式（Ｉ）で示される化合物。
ＱがＯであり、Ｒ^１が低級アルキルである、請求項３１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
化合物が、
rac−５−（７−メチル−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール又は互変異性体あるいは
rac−５−（５−メチル−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール又は互変異性体
である、請求項３５記載の式（Ｉ）で示される化合物。
ＱがＯであり、Ｒ^１がハロゲンである、請求項３１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
化合物が、
rac−５−（６−フルオロ−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール又は互変異性体、
５−（８−クロロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール又は互変異性体、
５−（６−クロロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール又は互変異性体、
rac−５−（７−フルオロ−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール又は互変異性体あるいは
rac−５−（５−フルオロ−クロマン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール又は互変異性体
である、請求項３７記載の式（Ｉ）で示される化合物。
請求項２１〜３８のいずれか記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、
ａ）式（ＩＩ）：

で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：

で示されるエチレンジアミンと反応させて、式（１−１）：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｑ、ｍ及びｎは、上記に定義される通りである］
で示される化合物とするか、あるいは
ｂ）式（ＩＶ）：

で示される化合物を、Ｐｄ／Ｃの存在下での接触水素化又はヒドリド錯体により還元して、式（Ｉ−２）：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｑ、ｍ及びｎは、上記に定義される通りである］
で示される化合物とするか、あるいは
ｃ）式（Ｉ−３）：

で示される化合物を、Ｐｄ／Ｃの存在下での接触水素化又はヒドリド錯体により還元して、式（Ｉ−４）：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｑ、ｍ及びｎは、上記に定義される通りである］
で示される化合物とするか、あるいは
ｄ）式（ＩＸ）：

で示される化合物を、ギ酸で脱保護して、式（Ｉ−５）：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｑ、ｍ及びｎは、上記に定義される通りである］
で示される化合物とするか、あるいは
ｅ）式（Ｉ−１）：

で示される化合物を、ジクロロメタン中ＤＭＳＯ及び塩化オキサリルと、又はアセトニトリル中シリカゲルに吸着させた過マンガン酸と、又はトルエン中Ｐｄ／Ｃと反応させて、式（Ｉ−２）：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｑ、ｍ及びｎは、上記に定義される通りである］
で示される化合物とするか、あるいは
ｆ）式（ＸＩＶ）：

で示される化合物を、ＮａＯＨ及びヒドラジン水和物と反応させて、式（Ｉ−６）：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、ｍ及びｎは、上記に定義される通りである］
で示される化合物とするか、あるいは
ｇ）式（Ｉ−６）：

で示される化合物を、ＨＢｒ、酢酸及びアニソールと反応させて、式（Ｉ−７）：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、ｍ及びｎは、上記に定義される通りである］
で示される化合物とするか、あるいは
ｈ）式（ＸＶＩＩ）：

で示される化合物を、ＮａＯＨ及びヒドラジン水和物と反応させて、式（Ｉ−８）：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、ｍ及びｎは、上記に定義される通りであり、Ｑは、Ｏ又はＣＨ_２である］
で示される化合物とし、そして
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換することを含む、方法。
式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ^１は、水素、トリチウム、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノであるか、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり；
Ｒ^２は、水素、ヒドロキシ又は低級アルキルであり；
Ｘは、Ｎであり、そしてＹは、ＣＨ、ＣＨ_２又はＣＨ−低級アルキルであるか、あるいは
Ｘは、ＣＨであり、そしてＹは、Ｎであり；
Ｑは、ＣＨ_２、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−ＳＯ_２−アルキル又はＮ−ＳＯ_２−トルエン−４−イルであり；
Ｗは、ＣＨ_２又は結合であり；
ｍ及びｎは、互いに独立して、１、２又は３であり；ｍが、２又は３である場合、Ｒ^２は、同一であっても異なっていてもよく；ｎが、２又は３である場合、Ｒ^１は、同一であっても異なっていてもよく；
点線は、それぞれ互いに独立して、結合であってもそうでなくてもよい］
で示される化合物及びその薬学的に活性な塩、ラセミ混合物、エナンチオマー、光学異性体及び式（Ｉ）で示される化合物の互変異性型の、微量アミン関連受容体を追跡するための結合アッセイにおける放射性リガンドとしての使用。
うつ、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、ストレス性障害、精神障害、統合失調症、神経性疾患、パーキンソン病、神経変異性障害、アルツハイマー病、てんかん、偏頭痛、高血圧、物質依存及び代謝障害、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、脂質代謝異常、エネルギーの消費及び同化作用の障害、体温ホメオスタシスの障害及び機能不全、睡眠及びサーカディアンリズムの障害、及び心血管の障害の処置のための、請求項１記載の化合物を１種以上含む医薬。
うつ、精神病、パーキンソン病、不安症及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置のための、請求項１記載の化合物を１種以上含む、請求項４０記載の医薬。
本明細書に記載の発明。