JP4129891B2 - α２受容体活性に親和性を有するイミダゾール誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、置換された4（5）-（1-インダニルおよび1-インダニルメチルおよび1-インダニルメチレン）イミダゾールおよび4（5）［1-（1,2,3,4-テトラヒドロナフチルおよび1,2,3,4-テトラヒドロナフチルメチルおよび1,2,3,4-テトラヒドロナフチルメチレン］イミダゾール、ならびにそれらの異性体、薬学的に許容しうる塩およびエステルに関する。また本発明は、それらの製造、使用およびそれらを含有する医薬組成物に関する。
本発明の化合物は、α２受容体に対して親和性を有し、そのほとんどがきわめて選択的なα２アゴニストである。したがって、本発明の化合物は、鎮静剤、鎮痛剤、鼻の充血除去薬（nasal decongestants）および麻酔（anesthesia）の補助薬として有用であるが、高血圧、緑内障、片頭痛、下痢、虚血、（タバコおよび麻薬などの）化学物質に対する嗜癖、ならびに種々の、神経学的障害、筋骨格の障害、精神医学的障害および認識の障害の治療においても有用である。
グレゴリー・ジー・ビー（Gregory G.B.）らは、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.）（1990年）、55、1479-1483において、アンギオテンシンII受容体の非ペプチド性アンタゴニストとして有用である1-フェニルアルキル-1-（4-イミダゾリル）-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン誘導体の新規な合成工程について記載している。
本発明のイミダゾール誘導体は、式（I）：
（ｎは０または１であり、
Ｒ1は水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルであり、
Ｒ2は水素であるか、またはＲ2とＲ3が結合して二重結合を形成しており、
Ｒ3は水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルであるか、またはＲ2とＲ3が結合して二重結合を形成しており、
Ｒ4は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヒドロキシまたはＣ1〜Ｃ4アルコキシであり、
Ｒ5は水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルであるか、またはＲ4とＲ5がそれらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成しており、
Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、それぞれ同じかまたは異なって、独立して水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ヒドロキシアルキル、チオール、Ｃ1〜4アルキルチオ、Ｃ1〜4アルキルチオール、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロまたは任意に置換されたアミノであり、
Ｘは−ＣＨＲ10−（ＣＨＲ11）m−（ｍは０または１であり、Ｒ9およびＲ10はそれぞれ同じかまたは異なって、独立して水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルである）である）で示される化合物、またはその薬学的に許容しうるエステルもしくは塩である。
ここで用いる用語はつぎの意味を有する：
「ハロゲン」はたとえば塩素、臭素またはフッ素であり、好ましくは塩素またはフッ素である。「Ｃ1〜Ｃ4アルキル」、「Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ」および「Ｃ2〜Ｃ4アルケニル」などの基は、分枝した基でも直鎖の基でもよい。「Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル」は炭素数が好ましくは３〜５の飽和環状炭化水素基である。「任意に置換されたアミノ」は、置換されていないまたはＣ1〜Ｃ4アルキル基で置換されたアミノ基である。
ｍ＝ｎ＝０であるばあい
Ｒ3は好ましくは水素である。
Ｒ4は好ましくは水素、ヒドロキシまたはエトキシなどのＣ1〜Ｃ4アルコキシである。
Ｒ5は好ましくは、水素であるか、またはＲ4とＲ5がそれらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成している。
Ｒ6は好ましくは水素、メチル、エチルもしくはt-ブチルなどのＣ1〜Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、またはメトキシなどのＣ1〜Ｃ4アルコキシである。たとえばＲ6は、4-メチル、4-t-ブチル、5-メチル、6-メチル、6-エチル、6-t-ブチルもしくは6-i-ブチルなどの４位、５位もしくは６位に位置するＣ1〜Ｃ4アルキル、５位もしくは７位に位置するヒドロキシ、または5-メトキシ、6-メトキシもしくは7-メトキシなどの５位、６位もしくは７位に位置するＣ1〜Ｃ4アルコキシである。
より好ましくは、Ｒ6は水素、4-メチル、6-メチルまたは７−メトキシである。
Ｒ7は好ましくは水素、たとえばメチルもしくはt-ブチルなどのＣ1〜Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、またはＣ1〜Ｃ4アルコキシ（たとえばメトキシ）である。たとえばＲ7は、5-メチル、7-メチル、6-t-ブチルなどの５位、６位または７位に位置するＣ1〜Ｃ4アルキル、7-ヒドロキシまたは7-メトキシである。
より好ましくは、Ｒ7は水素である。
Ｒ8は好ましくは水素、ヒドロキシまたはメトキシなどのＣ1〜Ｃ4アルコキシである。たとえばＲ8は、6-ヒドロキシ、7-ヒドロキシまたは6-メトキシなどの６位に位置するＣ1〜Ｃ4アルコキシである。
Ｒ9は好ましくは水素またはメチルである。
ｎ＝１であり、ｍ＝０であるばあい
Ｒ1は好ましくは水素、メチルまたはエチルである。
Ｒ2、Ｒ3およびＲ9は好ましくは水素である。
Ｒ4およびＲ5は好ましくは水素またはメチルである。
Ｒ6は好ましくは水素、メチルもしくはt-ブチルなどのＣ1〜Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、メトキシなどのＣ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシメチルなどのＣ1〜Ｃ4ヒドロキシアルキル、またはハロゲンである。たとえばＲ6は、4-メチル、5-メチル、4-t-ブチルもしくは5-t-ブチルなどの４位もしくは５位に位置するＣ1〜Ｃ4アルキル、4-ヒドロキシ、5-ヒドロキシ、6-ヒドロキシもしくは7-ヒドロキシ、5-メトキシ、6-メトキシもしくは7-メトキシなどの５位、６位もしくは７位に位置するＣ1〜Ｃ4アルコキシ、または5-ヒドロキシメチルなどの５位に位置するＣ1〜Ｃ4ヒドロキシアルキルである。Ｒ6は、5-フルオロ、6-フルオロ、5-ブロモまたは6-ブロモなどの５位または６位に位置するハロゲンであってもよい。
より好ましくはＲ6は4-ヒドロキシ、5-ヒドロキシまたは6-ヒドロキシである。
Ｒ7は好ましくは水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ヒドロキシアルキルまたはハロゲンである。たとえばＲ7は、5-メチル、7-メチル、5-t-ブチルもしくは6-t-ブチルなどの５位、６位もしくは７位に位置するＣ1〜Ｃ4アルキル、5-ヒドロキシもしくは6-ヒドロキシ、6-メトキシなどの６位に位置するＣ1〜Ｃ4アルコキシ、6-ヒドロキシメチルなどの６位に位置するＣ1〜Ｃ4ヒドロキシアルキル、または5-ブロモなどの５位に位置するハロゲンである。
より好ましくはＲ7は水素、6-t-ブチル、6-ヒドロキシまたは6-ヒドロキシメチルである。
Ｒ8は好ましくは水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシまたはハロゲンであり、たとえば7-メチルもしくは7-t-ブチルなどの７位に位置するＣ1〜Ｃ4アルキル、6-ヒドロキシもしくは7-ヒドロキシ、6-メトキシなどの６位に位置するＣ1〜Ｃ4アルコキシ、または7-ブロモなどの７位に位置するハロゲンである。
とくに好ましくは、Ｒ6がインダン環の４位または６位に位置するヒドロキシであり、かつＲ7およびＲ8が水素であるか、あるいはＲ6がインダン環の５位に位置するヒドロキシであり、かつＲ7が6-t-ブチルまたは6-ヒドロキシメチルなどのインダン環の６位に位置するヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ1〜Ｃ4ヒドロキシアルキルであり、かつＲ8が水素である。
ｎ＝ｍ＝１であるばあい
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ9およびＲ10は、好ましくは水素である。
Ｒ4は好ましくは水素またはたとえばメチルなどのＣ1〜Ｃ4アルキルである。
Ｒ6は好ましくは５位、６位または７位に位置する。
Ｒ6は好ましくは水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ（たとえばメトキシ）またはハロゲンである。たとえばＲ6は5-メトキシ、6-メトキシ、7-メトキシ、6-ヒドロキシ、7-ヒドロキシ、または6-ブロモなどの６位に位置するハロゲンである。
Ｒ7は好ましくは７位に位置する。
Ｒ7は好ましくは水素、たとえば7-t-ブチルなどのＣ1〜Ｃ4アルキル、または7-ヒドロキシである。
Ｒ8は好ましくは８位に位置する。
Ｒ8は好ましくは水素または8-ブロモなどのハロゲンである。
ｎ＝０であり、ｍ＝１であるばあい
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、好ましくは水素である。
Ｒ6は好ましくは水素またはハロゲン（たとえば塩素）である。Ｒ6は、たとえば5-クロロなどの５位に位置するハロゲンである。
本発明は、その範囲内に、存在しうるすべての異性体ならびに立体異性体、とりわけＺおよびＥ（シスおよびトランス異性体）ならびにエナンチオマーを含んでいる。
式（I）の化合物は有機酸および無機酸の両方と酸付加塩を形成する。典型的な酸付加塩は、塩化物、臭化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩である。さらに、Ｒ4〜Ｒ8のうちの１つ以上がヒドロキシ基である化合物は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属と塩およびエステルを形成する。典型的なエステルとしてメチルエステル、エチルエステルおよびプロピルエステルなどの低級アルキルエステルがあげられる。
本発明の化合物はつぎの方法により製造することができる。（以下に示す式において、イミダゾール基が保護されているばあい、保護基Ｒ′（ベンジルまたはトリチル）はそのイミダゾール環の２つのチッ素原子のいずれに結合していてもよいことに注目すべきである。したがって、出発化合物として1-ベンジル-5-イミダゾールカルボアルデヒドを用いると、1.5置換された誘導体がえられ、トリチルを用いるばあい、置換は主に1.4である。）
4（5）-（1-インダニル）イミダゾール類および対応する4（5）-［1-（1,2,3,4-テトラヒドロナフチル）］イミダゾール類の合成
方法ａ
ｎ＝０であり、ｍ＝０または１である式（I）の化合物は、式（II）および式（II′）で示される、保護されたまたは保護されていない、4（5）-（1-ヒドロキシ-3-フェニルプロピル）イミダゾール類および4（5）-（1-ヒドロキシ-4-フェニルブチル）イミダゾール類を酸触媒環化すること（acid catalyzed cyclization）により、それぞれ製造することができる。
したがって、4（5）-（1-インダニル）イミダゾール類は、式（II）：
（式中、Ｒ3〜Ｒ9は前記と同じであり、Ｒ′は保護基である）で示される化合物を酸の存在下で環化して式（III）：
（式中、置換基は前記と同じである）で示される化合物をえ、保護基Ｒ′を除去して式（Ia）：
で示される化合物をうることにより製造することができる。
対応する4（5）-［1-（1,2,3,4-テトラヒドロナフチル）］イミダゾール類は、（II′）：
（式中、Ｒ3〜Ｒ10は前記（I）と同じであり、Ｒ′は保護基である）で示される化合物を酸の存在下で環化して式（III′）：
（式中、置換基は前記と同じである）で示される化合物をえ、保護基Ｒ′を除去して式（Ia′）：
（式中、置換基は前記と同じである）で示される化合物をうることにより製造することができる。
前記保護基Ｒ′は、たとえばベンジルまたはトリチル基である。Ｒ′がトリチルであるばあい、酸を用いて除去することができ、Ｒ′がベンジルであるばあい、接触水素化により除去することができる。環化反応で用いる酸は、たとえばポリリン酸（PPA）またはメタンスルホン酸である。
出発物質（それぞれ、式（II）および式（II′）の化合物）は種々の方法により合成することができる。そのうちの１つは、イミダゾリルアルキルケトンを塩基存在下、適切に置換されたベンズアルデヒドと反応させてアルドール縮合により、α，β−不飽和ケトンを製造することである：
さらにカルボニルを還元し、続いて接触水素化すると、環化で用いる飽和アルコールが生成する。カルボニル基の還元は、たとえば水素化ホウ素ナトリウムを用いて行なうことができる。イミダゾール部分（moiety）がベンジル基で置換されていたばあいは、接触水素化により除去することもできる。
インダン環または1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン環の１位における置換を完了させるために、水素化する前に中間体のケトンを求核試薬で1,2-付加反応を行なうことができる。これはグリニャール反応により好都合に行なわれ、ハロゲン化アルキルとマグネシウムから調製したアルキルマグネシウムハロゲン化物、たとえば臭化物を、反応混合物に添加することにより行なわれる：
環化で出発物質として必要とされる適切なアルコールを生成するためのもう１つの有用な方法は、4（5）-（1-ヒドロキシ-フェニルアルキル）イミダゾール類の製造にグリニャール反応を用いることである。ここでは4（5）-イミダゾールカルボアルデヒドまたはケトンを、適切に置換されたフェニルアルキルハロゲン化物とマグネシウムから調製したグリニャール試薬と、反応させる：
方法ｂ
インダン基の３位を置換するために、つぎの手順を用いることができる。これにより、Ｒ4とＲ5が一緒になってカルボニル基を形成している活性な化合物でもある、式（Ib）：
で示される中間体が製造される。
この中間体を製造するには種々の方法がある。
１番目として、1-アリール-3-［4（5）-イミダゾリル］-α，β-不飽和-1-プロパノン類を酸触媒環化することにより、前記化合物を製造することができる：
前記反応で出発物質として用いるα，β−不飽和ケトンは、置換されたまたは置換されていない4（5）-イミダゾールカルボアルデヒドから、および適切に置換されたフェニルアルキルケトンから、塩基触媒アルドール縮合により製造することができる。
２番目として、ベンジル基で保護されたウロカニン酸と適切に置換されたベンゼンとを縮合することにより、前記化合物を製造することができる：
ベンジル基による保護は前述したように水素化することにより解除することができる。
さらに、ケトン基は種々の方法により修飾する（modify）ことができる。ケトン基は、水素化ホウ素ナトリウムでまたは接触水素化により、対応するアルコールに還元することができ、そののち該アルコールを水素化することができる：
またグリニャール反応によりケトン基を修飾することもできる。
さらに、これら化合物は、前記したように接触水素化により、ｎ＝ｍ＝０であり、Ｒ4がアルキルであり、Ｒ5が水素である式（I）の化合物に変換することができる。
Ｒ4がアルコキシであり、Ｒ5が水素である式（Ib）の化合物は、濃塩酸中で対応するアルコールから製造することができる。
方法ｃ
式（I）の4（5）-（1-インダニル）イミダゾール類のさらなる合成方法は、1-インダノンを用いた芳香求電子置換反応においてリチウム化されたイミダゾールを用いることである（イミダゾールはクヅマ（Kudzma）らによりシンセシス（Synthesis）（1991年）、1021頁において記載された方法にしたがってビス保護されて（bis-protected）いる）。保護は酸処理により解除することができ、同時に水が損失する。二重結合は前記したように接触水素化により還元される。
4（5）-（インダン-1-イルメチル）イミダゾール類および4（5）-（インダン-1-イルメチレン）イミダゾール類ならびに対応するテトラヒドロナフチル誘導体の合成
方法ｄ
4（5）-（インダン-1-イルメチル）イミダゾールおよび4（5）-（インダン-1-イルメチレン）イミダゾールならびに対応するテトラヒドロナフチル骨格の製造は、いわゆるマクマリー反応（McMurry reaction）を用いて行なうことができる。該反応ではイミダゾールカルボアルデヒドまたはケトンと１−インダノンとを反応させる。反応は低原子価チタンによって触媒される。縮合したのち、二重結合を水素化し、同時にイミダゾール環の保護基を除去することができる。
本発明の化合物は、経腸的に、局所的にまたは非経口的に投与することができる。非経口投与は、たとえば、本発明化合物が種々の臨床手術に関連して鎮静薬または抗不安薬として与えられるばあいに、無痛覚を生じるために、または麻酔を強めるために用いられる。
本発明の化合物は、単独で、または別の有効成分および（または）薬学的に許容しうる希釈剤（diluent）もしくは担体（carrier）とともに、通常の技術を用いて、種々の薬学的単位投与形態に、すなわち錠剤、カプセル剤、水剤、乳剤および散剤などに製剤化することができる。用いられる薬学的担体は、考えて計画した投与方法によって選択する。したがって、固体の担体としては乳糖、ショ糖、ゼラチンおよび寒天があげられ、液体の担体としては典型的には水、シロップ、ラッカセイ油およびオリーブ油があげられる。有効成分の量は、投与形態の種類によって0.01〜75重量％のあいだで変化する。
本発明の化合物の適切な経口の投与量（dosage）は、投与する化合物、治療する患者の種（species）、年齢および性別、治療すべき状態などのいくつかの要因ならびに投与方法に依存する。したがって、非経口投与のための投与量は典型的には１日あたり0.5μg／kg〜10mg／kgであり、経口投与のための投与量は成人男性に対して５μg／kg〜100mg／kgである。
また本発明は、人体もしくは動物の身体を治療する方法に用いるための本発明の化合物またはそのエステルもしくは塩を提供する。
さらに本発明は、高血圧、緑内障、慢性および急性疼痛（pain）、片頭痛、下痢、一般的な感冒、虚血、化学物質に対する嗜癖、不安、とりわけ術前の不安、ならびに種々の神経学的障害、筋骨格の障害、精神医学的障害および認識の障害の治療に、または麻酔の補助薬として、用いるための本発明の化合物またはそのエステルもしくは塩を提供する。
また本発明は、高血圧、緑内障、慢性および急性疼痛、片頭痛、下痢、一般的な感冒、虚血、化学物質に対する嗜癖、不安、とりわけ術前の不安、ならびに種々の神経学的障害、筋骨格の障害、精神医学的障害および認識の障害の治療のための、または麻酔の補助薬としての、医薬の製造における本発明の化合物またはそのエステルもしくは塩の使用を提供する。
さらに本発明は、高血圧、緑内障、慢性および急性疼痛、片頭痛、下痢、一般的な感冒、虚血、化学物質に対する嗜癖、不安、とりわけ術前の不安、ならびに種々の神経学的障害、筋骨格の障害、精神医学的障害および認識の障害の治療のための、有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容しうるエステルもしくは塩を、前記治療を要する患者に投与することによる治療方法に関する。
試験結果
1.ラット精管モデルにおけるα２作用（agonism）
α２作用を、ラット精管標品の単離し、電気刺激した前立腺部分を用いて測定した（ヴィルタネン（Virtanen）ら、アルキフス・インテルナチオナーレ・ド・ファルマコディナミー・エ・セラピー（Arch.Int.Pharmacodynet Ther.）297（1989年）、pp.190-204参照）。このモデルにおいて、α２アゴニストは、シナプス前部のα２アドレナリン受容体を活性化して運動伝達物質（motor transmitter）の分泌を減らすことにより、電気的に誘発した筋収縮を抑制することができる。比較物質として、既知のα２アゴニストであるデキスメデトミジン（dexmedetomidine）を用いた。結果を表１に示す。表中、α２アゴニスト効果をｐＤ2値（最大抑制の50％を生じる化合物のモル濃度の負の対数）で表わす。
以下の化合物について調べた。
１ 4-（4-メチルインダン-1-イル）-1H-イミダゾール塩酸塩
２ 3-（1H-イミダゾール-4-イルメチル）-インダン-5-オール塩酸塩
３ 4-［1-（インダン-1-イル）-エチル］-1H-イミダゾール塩酸塩
４ 8-（1H-イミダゾール-4-イルメチル）-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-オール塩酸塩
５ デキスメデトミジン（比較化合物）
2.結合アッセイ
α2−アドレナリン受容体およびα1−アドレナリン受容体に対する親和性を、ラット新皮質膜（neocortical membrane）においてα−アドレナリン受容体からの１nM 3Ｈ−ＲＸ821002（α2）または0.1nM 3Ｈ−プラゾシン（prazosin）（α1）の移動を測定することにより評価した。この目的のために、１〜105倍の濃度範囲を有する種々の濃度の被験化合物とともに膜をインキュベートした。非特異的結合は10μMフェントラミン（phentolamine）を用いて測定した。膜はタンパク質濃度２mg／mlで全量250μlとして用いた。インキュベーション用緩衝液は50mM ＴＲＩＳ−ＨＣｌ（pH7.7）で構成した。25℃で30分間インキュベートしたのち、試料をグラスファイバーフィルターで濾過し、フィルターを10mM ＴＲＩＳ−ＨＣｌ（pH7.7）からなる氷冷した洗浄用緩衝液４mlで３回洗浄した。ついで、フィルターを乾燥し、シンチレーションカクテルに浸してシンチレーションカウンターで計測した。実験データは市販の非線形最小自乗法コンピュータプログラムＬＩＧＡＮＤを用いて解析した。
化合物はそれぞれ、ラット新皮質α2−またはα1−アドレナリン受容体に対する親和性について、少なくとも３回の独立した実験で調べた。結果を表２に示す。
本発明の化合物がどのようにして製造されるかを以下の実施例により説明する。
実施例１
4-（6-tert-ブチルインダン-1-イル）-1H-イミダゾール
ａ）3-（4-tert-ブチルフェニル）-1-（1H-イミダゾール-4-イル）-プロパン-1-オール
メタノール（60ml）中に4-tert-ブチルベンズアルデヒド（5.7g）、1-（3-ベンジル-3H-イミダゾール-4-イル）-エタノン（7.0g）および48％水酸化ナトリウム（2.0ml）を含有する溶液を、60〜65℃で11時間加熱する。ついで反応混合物を氷浴中で冷却する。えられた沈殿を濾取し、固体の中間体1-（3-ベンジル-3H-イミダゾール-4-イル）-3-（4-tert-ブチルフェニル）-プロペン-1-オンをメタノールで洗浄する。収量は10.0ｇである。
この中間体をエタノール（170ml）と濃塩酸（3ml）との混合物に溶解する。反応混合物を50〜60℃で、触媒として10％パラジウム−炭素を用いて水素が消費されなくなるまで水素化する。この混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させる。残渣を水に溶解し、水酸化ナトリウムでアルカリ性にする。ついで生成物を塩化メチレンに抽出し、水洗したのち、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させる。生成物を乾燥塩化水素を用いて酢酸エチル中でその塩酸塩に転換する。収量は6.8ｇである。
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.29（s,9H）,2.06-2.13（m,2H）,2.62-2.78（m,2H）,4.77（t,1H）,7.13（m,2H）,7.30（m,2H）,7.40（s,1H）,8.79（s,1H）
ｂ）4-（6-tert-ブチルインダン-1-イル）-1H-イミダゾール
3-（4-tert-ブチルフェニル）-1-（1H-イミダゾール-4-イル）-プロパン-1-オール（2.0g）とメタンスルホン酸（30ml）との混合物を60℃で５分間加熱する。ついでこれを氷−水の溶液（ice-water solution）に注いで反応をクエンチする。酸性溶液を水酸化アンモニウム溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出する。あわせた有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下蒸発乾固させる。溶離液として塩化メチレン−メタノールで溶離させることによりフラッシュクロマトグラフィーで粗生成物を精製する。生成物を酢酸エチルから結晶化させる。収量は220mgである。
同じ方法でつぎの化合物を製造した。
4-（インダン-1-イル）-1H-イミダゾール
4-（4-メチルインダン-1-イル）-1H-イミダゾール（塩酸塩の融点153〜156℃）
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：2.08-2.20（m,1H）,2.30（s,3H）,2.58-2.69（m,1H）,2.87-3.10（m,2H）,4.59（t,1H）,6.89（d,J=7.0Hz,1H）,7.05-7.13（m,2H）,7.30（s,1H）,8.83（s,1H）
4-（6-メチルインダン-1-イル）-1H-イミダゾール
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：2.07-2.20（m,1H）,2.28（s,3H）,2.55-2.66（m,1H）,2.89-3.08（m,2H）,4.53（t,1H）,6.88（s,1H）,7.06（d,J=7.8Hz,1H）,7.19（d,J=7.8Hz,1H）,7.30（s,1H）,8.79（s,1H）
4-（6-エチルインダン-1-イル）-1H-イミダゾール
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.17（t,3H）,2.08-2.21（m,1H）,2.55-2.67（m,3H）,2.90-3.10（m,2H）,4.56（t,1H）,6.91（s,1H）,7.08（d,J=7.7Hz,1H）,7.22（d,J=7.7Hz,1H）,7.32（s,1H）,8.85（s,1H）
4-（4,5-ジメチルインダン-1-イル）-1H-イミダゾール（塩酸塩の融点161〜164℃）
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：2.06-2.18（m,1H）,2.22（s,3H）,2.26（s,3H）,2.56-2.68（m,1H）,2.87-3.11（m,2H）,4.55（t,1H）,6.78（d,J=7.6Hz,1H）,6.99（d,J=7.6Hz,1H）,7.27（s,1H）,8.80（s,1H）
4-（5,7-ジメチルインダン-1-イル）-1H-イミダゾール
4-（2,4-ジメチルインダン-1-イル）-1H-イミダゾール
4-（5-メトキシインダン-1-イル）-1H-イミダゾール（融点180〜184℃）
4-（7-メトキシインダン-1-イル）-1H-イミダゾール
4-（5,7-ジメトキシインダン-1-イル）-1H-イミダゾール
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：2.09-2.20（m,1H）,2.52-2.65（m,1H）,2.87-3.11（m,2H）,3.69（s,1H）,3.78（s,1H）,4.49-4.54（m,1H）,6.37（s,1H）,6.50（s,1H）,7.08（s,1H）,8.73（s,1H）
実施例２
4-（1-メチルインダン-1-イル）-1H-イミダゾール
ａ）2-（3-ベンジル-3H-イミダゾール-4-イル）-4-フェニルブタン-2-オール
マグネシウム削り屑（turnings）1.0ｇを乾燥テトラヒドロフラン５mlで覆う（covered）。この混合物に、（2-ブロモエチル）ベンゼン7.8ｇを含有する乾燥テトラヒドロフラン30mlを緩やかな反応が保持される速度で加える。ついでこの混合物を還流下で１時間加熱する。室温に冷却したのち、1-（3-ベンジル-3H-イミダゾール-4-イル）-エタノン3.0ｇを含有するテトラヒドロフラン20mlをグリニャール試薬に滴下して加え、反応混合物を１時間還流する。冷却した反応混合物を冷希塩酸に注ぐ。この混合物を後処理して粗生成物をえ、これを酢酸エチルから再結晶させる。収量は3.3ｇである。
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.67（s,3H）,2.01-2.08（m,2H）,2.37-2.48（m,1H）,2.57-2.71（m,1H）,5.75（dd,2H）,6.97-7.42（m,10H）,7.50（s,1H）,8.75（s,1H）
ｂ）2-（1H-イミダゾール-4-イル）-4-フェニルブタン-2-オール
2-（3-ベンジル-3H-イミダゾール-4-イル）-4-フェニルブタン-2-オール3.3ｇをエタノール100mlに溶解する。反応溶液を、触媒として10％パラジウム−炭素を用いて50℃で4.5時間水素化する。反応混合物を後処理して粗生成物をえ、これを酢酸エチルから結晶化させる。収量は2.0ｇである。
ｃ）4-（1-メチルインダン-1-イル）-1H-イミダゾール
2-（1H-イミダゾール-2-イル）-4-フェニルブタン-2-オール（0.5ｇ）とメタンスルホン酸（12ml）との混合物を100℃で35分間加熱する。冷却した反応混合物を水に注ぎ、水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にする。生成物を酢酸エチルに抽出し、水洗したのち、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下蒸発させる。生成物を乾燥塩化水素を用いて酢酸エチル中でその塩酸塩に転換する。収量は387mgである。融点164〜171℃。
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.67（s,3H）,2.21-2.30（m,1H）,2.40-2.50（m,1H）,2.96-3.11（m,2H）,7.06-7.33（m,5H）,8.84（s,1H）
実施例３
4-（5-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル）-1H-イミダゾール
ａ）4-（2-クロロフェニル）-1-（1H-イミダゾール-4-イル）-ブタン-1-オール
マグネシウム削り屑3.3ｇを乾燥テトラヒドロフラン40mlで覆う。この混合物に1-（3-ブロモプロピル）-2-クロロベンゼン（バダール・エフ・ジー（Baddar,F.G.）ら、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ（J.Chem.Soc.）、1959、1027にしたがって製造される）32.0ｇを含有する乾燥テトラヒドロフラン100mlを、緩やかな反応が保持される速度で加える。マグネシウム削り屑が反応してしまったら、この溶液を室温まで冷却する。ついで、イミダゾール-4-カルボアルデヒド4.3ｇを含有する乾燥テトラヒドロフラン40mlをグリニャール試薬に滴下して加える。反応混合物を１時間還流する。冷却した反応混合物を冷希塩酸に注ぐ。テトラヒドロフランを減圧下留去し、残渣を冷却する。えられた沈殿を濾取し、水洗する。粗生成物をエタノールから再結晶させる。収量は8.0ｇである。塩酸塩の融点は152〜154℃である。
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.65-1.91（m,4H）,2.80（t,2H）,4.82（t,1H）,7.14-7.35（m,4H）,7.40（s,1H）,8.83（s,1H）
ｂ）4-（5-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル）-1H-イミダゾール
4-（2-クロロフェニル）-1-（1H-イミダゾール-4-イル）-ブタン-1-オール塩酸塩（1.0ｇ）とメタンスルホン酸（15ml）との混合物を100℃で２時間加熱する。冷却した反応混合物を水に注ぎ、水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にする。生成物を酢酸エチルに抽出し、水洗したのち、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下蒸発させる。粗生成物を酢酸エチルから再結晶させる。収量は0.4ｇである。融点165〜169℃。
実施例４
4-（1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル）-1H-イミダゾール
4-（5-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル）-1H-イミダゾール（300mg）をエタノール（15ml）に溶解する。反応溶液を、触媒として10％パラジウム−炭素を用いて50℃で８時間水素化する。この混合物を濾過して触媒を除去し、濾液を減圧下蒸発させる。残渣を水に溶解し、水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にする。生成物を塩化メチレンに抽出し、水洗したのち、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下蒸発させる。粗生成物を酢酸エチルから再結晶させる。収量は169mgである。融点105〜110℃。
実施例５
3-（1H-イミダゾール-4-イル）-5-イソブチルインダン-1-オール
ａ）3-（3-ベンジル-3H-イミダゾール-4-イル）-1-（4-イソブチルフェニル）-プロペン-1-オン
メタノール（20ml）中に4-イソブチルアセトフェノン（2.0ｇ）、3-ベンジル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド（2.1ｇ）および48％水酸化ナトリウム（0.65ml）を含有する溶液を55〜60℃で６時間加熱する。ついで反応混合物を氷浴中で冷却する。えられた沈殿を濾取し、メタノールで洗浄する。収量は2.5ｇである。
ｂ）3-（3-ベンジル-3H-イミダゾール-4-イル）-5-イソブチルインダン-1-オン
3-（3-ベンジル-3H-イミダゾール-4-イル）-1-（4-イソブチルフェニル）プロペン-1-オン（2.4ｇ）とメタンスルホン酸（40ml）との混合物を120℃で40分間加熱する。反応混合物を後処理して粗生成物をえ、これを塩化メチレン−メタノール溶液で溶離させることによりフラッシュクロマトグラフィーで精製する。収量は0.5ｇである。
ｃ）3-（1H-イミダゾール-4-イル）-5-イソブチルインダン-1-オール
3-（3-ベンジル-3H-イミダゾール-4-イル）-5-イソブチルインダン-1-オン（0.5ｇ）をエタノール（15ml）に溶解する。反応溶液を50℃で、触媒として10％パラジウム−炭素を用いて水素が消費されなくなるまで水素化する。この混合物を濾過して触媒を除去し、濾液を減圧下蒸発させる。えられた粗生成物はシス異性体およびトランス異性体を含んでいる。これら異性体をフラッシュクロマトグラフィーで精製する。
1H NMR（シス異性体、CDCl3）：0.85（d,6H）,1.74-1.84（m,1H）,2.15-2.20（m,1H）,2.40（d,2H）,2.69-2.79（m,1H）,4.33（d,1H）,5.16（d,1H）,6.91（s,1H）,6.93（s,1H）,7.02（d,J=7.7Hz,1H）,7.39（d,J=7.7Hz,1H）,7.42（s,1H）
1H NMR（トランス異性体、CDCl3）：0.85（d,6H）,1.74-1.84（m,1H）,2.35-2.46（m,4H）,4.60（t,1H）,5.26（t,1H）,6.65（s,1H）,6.95（s,1H）,7.04（d,J=7.7Hz,1H）,7.33（d,J=7.7Hz,1H）,7.46（s,1H）
実施例６
3-（1H-イミダゾール-4-イル）-5-メトキシ-6,7-ジメチルインダン-1-オン
ａ）3-（3-ベンジル-3H-イミダゾール-4-イル）-5-メトキシ-6,7-ジメチルインダン-1-オン
2,3-ジメチルアニソール（2.0ｇ）、3-（3-ベンジル-3H-イミダゾール-4-イル）-アクリル酸（3.4ｇ）およびメタンスルホン酸（60ml）の混合物を90〜95℃で45分間加熱する。冷却した反応混合物を水に注ぎ、水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にする。生成物を酢酸エチルに抽出し、水洗したのち、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下蒸発させる。粗生成物を塩化メチレン−メタノール溶液で溶離させることによりフラッシュクロマトグラフィーで精製する。収量は1.1ｇである。
ｂ）3-（1H-イミダゾール-4-イル）-5-メトキシ-6,7-ジメチルインダン-1-オン
3-（3-ベンジル-3H-イミダゾール-4-イル）-5-メトキシ-6,7-ジメチルインダン-1-オン（1.1ｇ）をエタノール（90ml）に溶解する。反応溶液を、触媒として10％パラジウム−炭素を用いて50〜55℃で７時間水素化する。この混合物を濾過して触媒を除去し、濾液を減圧下蒸発させる。生成物を乾燥塩化水素を用いて酢酸エチル中でその塩酸塩に転換する。収量は0.6ｇである。融点258〜261℃。
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：2.16（s,3H）,2.62（s,3H）,2.68（dd,J=18.7Hz,J=4.0Hz,1H）,3.18（dd.J=18.7Hz,J=8.3Hz,1H）,3.87（s,3H）,4.77-4.81（m,1H）,6.81（s,1H）,7.43（s,1H）,8.85（s,1H）
同じ方法でつぎの化合物を製造した。
3-（1H-イミダゾール-4-イル）-5-メトキシ-4,7-ジメチルインダン-1-オン
実施例７
3-（1H-イミダゾール-4-イル）-5-メトキシ-6,7-ジメチルインダン-1-オール
3-（1H-イミダゾール-4-イル）-5-メトキシ-6,7-ジメチルインダン-1-オン（0.53ｇ）をエタノール（30ml）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム0.3ｇを加える。この混合物を35〜40℃で７時間撹拌する。ついでエタノール約20mlを留去し、水30mlを加える。この溶液を酢酸エチルで抽出する。あわせた酢酸エチル抽出物を水洗したのち、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下蒸発させる。生成物はシス異性体とトランス異性体との混合物（約85：15）である。酢酸エチルから生成物を結晶化させるとシス異性体がえられる。融点184〜189℃。
1H NMR（シス異性体、CDCl3）：2.09-2.14（m,1H）,2.11（s,3H）,2.38（s,3H）,2.69-2.77（m,1H）,3.73（s,3H）,4.31（d,1H）,5.26（d,1H）,6.48（s,1H）,6.90（s,1H）,7.43（s,1H）
実施例８
4-（6-メトキシ-4,5-ジメチルインダン-1-イル）-1H-イミダゾール
3-（1H-イミダゾール-4-イル）-5-メトキシ-6,7-ジメチルインダン-1-オール（0.29ｇ）をエタノール（30ml）と濃塩酸（0.2ml）との混合物に溶解する。この溶液を50〜55℃で、触媒として10％パラジウム−炭素を用いて水素が消費されなくなるまで水素化する。この混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させる。残渣を酢酸エチルとエタノールとの混合物から結晶化させる。塩酸塩の融点は174〜177℃である。
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：2.05-2.17（m,1H）,2.11（s,3H）,2.21（s,3H）,2.54-2.66（m,1H）,2.82-3.05（m,2H）,3.71（s,3H）,4.55（t,1H）,6.50（s,1H）,7.27（s,1H）,8.79（s,1H）
同じ方法でつぎの化合物を製造した。
4-（6-イソブチルインダン-1-イル）-1H-イミダゾール
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：0.86（d,6H）,1.73-1.83（m,1H）,2.11-2.18（m,1H）,2.42（d,2H）,2.58-2.65（m,1H）,2.97-3.31（m,2H）,4.56（t,1H）,6.85（s,1H）,7.04（d,J=7.6Hz,1H）,7.22（d,J=7.6Hz,1H）,7.30（s,1H）,8.83（s,1H）
実施例９
3-（1H-イミダゾール-4-イル）-6,7-ジメチルインダン-5-オール
4-（6-メトキシ-4,5-ジメチルインダン-1-イル）-1H-イミダゾール塩酸塩（0.29ｇ）と臭化水素酸（15ml）との撹拌混合物を還流下で40分間加熱する。冷却した反応混合物を水に注ぎ、水酸化アンモニウム溶液で塩基性にする。生成物を酢酸エチルに抽出し、水洗したのち、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチルから結晶化させる。融点198〜202℃。
同じ方法でつぎの化合物を製造した。
5-ヒドロキシ-3-（1H-イミダゾール-4-イル）-6,7-ジメチルインダン-1-オン
1-（1H-イミダゾール-4-イル）-インダン-5-オール（融点210〜220℃）
3-（1H-イミダゾール-4-イル）-インダン-4-オール（融点142〜145℃）
3-（1H-イミダゾール-4-イル）-インダン-4,6-ジオール
実施例１０
4-（3-エトキシ-6-メトキシ-4,5-ジメチルインダン-1-イル）-1H-イミダゾール（シス異性体）
3-（1H-イミダゾール-4-イル）-5-メトキシ-6,7-ジメチルインダン-1-オール（シス異性体、0.1ｇ）をエタノール（20ml）と濃塩酸（2ml）との混合物に溶解する。この溶液を25℃で１時間撹拌する。反応混合物を後処理して粗生成物をえ、これを溶離液として塩化メチレン−メタノールを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製する。
実施例１１
4-（インダン-1-イル）-1H-イミダゾール
ａ）4-（3H-インデン-1-イル）-1H-イミダゾール
チッ素中−70℃で、1-（N,N-ジメチルスルファモイル）-1H-イミダゾール（1.9ｇ、チャドウィック・ディ・ジェイ（Chadwick,D.J.）およびンゴチンド・アール・アイ（Ngochindo,R.I.）、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ、パーキン・トランスアクションＩ（J.Chem,Soc.,Perkin Trans.I）、1984、481にしたがって製造される）の乾燥テトラヒドロフラン（90ml）撹拌溶液に、2.5Ｍのブチルリチウムを含有するヘキサン（5.1ml）を滴下して加える。30分後、tert-ブチルジメチルシリルクロライド（2.0ｇ）を含有する乾燥テトラヒドロフラン（５ml）を加え、この混合物を25℃にまで温めさせる。1.5時間後、この混合物を再び−70℃に冷却し、2.5Ｍのブチルリチウムを含有するヘキサン（5.3ml）で処理する。30分後、1-インダノン（2.1ｇ）を含有する乾燥テトラヒドロフラン（５ml）を加え、この混合物を室温にまで温めさせる。ついで、反応混合物を飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液（２ml）でクエンチし、溶媒を減圧下除去する。残渣を塩化メチレンに溶解し、水洗したのち、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下蒸発乾固させる。ビス保護された（bis-protected）中間体を２Ｎ塩酸（200ml）とともに２時間還流する。冷却した溶液を水酸化アンモニウム溶液で塩基性にし、塩化メチレンで抽出する。有機層を水洗して硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下除去する。粗生成物を溶離液として塩化メチレン−メタノールを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製する。生成物を酢酸エチル−エタノール溶液中でその塩酸塩に転換する。融点232〜240℃。
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：3.66（d,2H）,7.07（t,1H）,7.31-7.43（m,2H）,7.59（d,1H）,7.68（d,1H）,8.03（s,1H）,9.06（s,1H）
ｂ）4-（インダン-1-イル）-1H-イミダゾール
4-（3H-インデン-1-イル）-1H-イミダゾール塩酸塩（80mg）をエタノール（６ml）に溶解する。反応溶液を40〜50℃で、触媒として10％パラジウム−炭素を用いて水素が消費されなくなるまで水素化する。反応混合物を後処理して粗生成物をえ、これを溶離液として塩化メチレン−メタノールを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製する。
同じ方法でつぎの化合物を製造した。
4-（6-メトキシインダン-1-イル）-1H-イミダゾール
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：2.08-2.20（m,1H）,2.56-2.67（m,1H）,2.80-2.97（m,2H）,3.72（s,3H）,4.53（t,1H）,6.71（d,J=1.9Hz,1H）,6.75（dd,J=8.3Hz,J=1.9Hz,1H）,6.92（s,1H）,7.15（d,J=8.3Hz,1H）,8.82（s,1H）
実施例１２
4-（インダン-1-イルメチル）-1H-イミダゾール
四塩化チタン（17.2ｇ）を、チッ素雰囲気下で氷冷しながら、亜鉛粉末（11.9ｇ）のテトラヒドロフラン（100ml）撹拌懸濁液に滴下して加える。この混合物を還流下で１時間加熱する。室温に冷却したのち、この混合物に、1-インダノン（2.0ｇ）および3-ベンジル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド（4.2ｇ）を含有するテトラヒドロフラン（30ml）を加える。えられた混合物を撹拌下３時間還流する。冷却した反応混合物を希水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にする。スラリーを濾過し、濾液を減圧下蒸圧乾固させる。残渣は、未精製の中間体1-ベンジル-5-（インダン-1-イリデンメチル）-1H-イミダゾールを含有しており、この残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製する。
精製した中間体（0.8ｇ）を、エタノール（30ml）、水（２ml）および濃塩酸（0.5ml）の混合物に溶解する。反応混合物を50〜60℃で、触媒として10％パラジウム−炭素を用いて水素が消費されなくなるまで水素化する。この混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させる。残渣を水に溶解し、水酸化ナトリウムでアルカリ性にする。ついで生成物を塩化メチレンに抽出し、水洗したのち、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させる。生成物を乾燥塩化水素を用いて酢酸エチル中でその塩酸塩に転換する。収量は0.5ｇである。融点182〜183℃。
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.74-1.81（m,1H）,2.22-2.29（m,1H）,2.80-2.95（m,3H）,3.17（dd,J=15.1Hz,J=5.7Hz,1H）,3.48-3.53（m,1H）,7.12-7.23（m,4H）,7.26（s,1H）,8.79（s,1H）
同じ方法でつぎの化合物を製造した。
4-（6-メトキシインダン-1-イルメチル）-1H-イミダゾール（塩酸塩の融点197〜200℃）
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.72-1.84（m,1H）,2.19-2.31（m,1H）,2.70-2.89（m,3H）,3.16（dd,J=14.9Hz,J=5.5Hz,1H）,3.42-3.51（m,1H）,3.74（s,3H）,6.68（d,J=2.2Hz,1H）,6.74（dd,J=8.2Hz,J=2.2Hz,1H）,7.10（d,J=8.2Hz,1H）,7.27（s,1H）,8.82（s,1H）
4-（5-メトキシインダン-1-イルメチル）-1H-イミダゾール（塩酸塩の融点204〜206℃）
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.71-1.83（m,1H）,2.19-2.31（m,1H）,2.75-2.94（m,3H）,3.13（dd,J=15.0Hz,J=5.5Hz,1H）,3.40-3.49（m,1H）,3.75（s,3H）,6.70（dd,J=8.3Hz,J=2.2Hz,1H）,6.78（d,J=2.2Hz,1H）,7.00（d,J=8.3Hz,1H）,7.26（s,1H）,8.82（s,1H）
4-（5,6-ジメトキシインダン-1-イルメチル）-1H-イミダゾール（塩酸塩の融点193〜197℃）
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.72-1.84（m,1H）,2.20-2.32（m,1H）,2.75-2.88（m,3H）,3.15（dd,J=15.1Hz,J=5.2Hz,1H）,3.41-3.50（m,1H）,3.77（s,3H）,3.79（s,3H）,6.73（s,1H）,6.84（s,1H）,7.26（s,1H）,8.82（s,1H）
4-（6-メトキシ-4,5-ジメチルインダン-1-イルメチル）-1H-イミダゾール（塩酸塩の融点194〜197℃）
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.70-1.81（m,1H）,2.09（s,3H）,2.15（s,3H）,2.17-2.29（m,1H）,2.69-2.89（m,3H）,3.14（dd,J=15.1Hz,J=5.7Hz,1H）,3.42-3.50（m,1H）,3.74（s,3H）,6.54（s,1H）,7.24（s,1H）,8.81（s,1H）
4-（6-メトキシ-4,7-ジメチルインダン-1-イルメチル）-1H-イミダゾール（塩酸塩の融点168〜175℃）
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.88-1.94（m,1H）,2.07（s,3H）,2.09-2.18（m,1H）,2.19（s,3H）,2.69-2.77（m,3H）,2.90（dd,J=15.2Hz,J=4.7Hz,1H）,3.51-3.57（m,1H）,3.77（s,3H）,6.60（s,1H）,7.21（s,1H）,8.80（s,1H）
4-（6-メトキシ-5-メチルインダン-1-イルメチル）-1H-イミダゾール（塩酸塩の融点183〜186℃）
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.71-1.82（m,1H）,2.13（s,3H）,2.18-2.29（m,1H）,2.70-2.89（m,3H）,3.16（dd,J=15.0Hz,J=5.4Hz,1H）,3.42-3.50（m,1H）,3.76（s,3H）,6.65（s,1H）,6.95（s,1H）,7.26（s,1H）,8.82（s,1H）
4-（6-フルオロインダン-1-イルメチル）-1H-イミダゾール（塩酸塩の融点215〜222℃）
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.76-1.88（m,1H）,2.23-2.35（m,1H）,2.76-2.92（m,3H）,3.18（dd,J=15.3Hz,J=5.3Hz,1H）,3.46-3.56（m,1H）,6.86-6.92（m,2H）,7.17-7.20（m,1H）,7.31（s,1H）,8.83（s,1H）
4-（5-フルオロインダン-1-イルメチル）-1H-イミダゾール（塩酸塩の融点185〜189℃）
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.76-1.88（m,1H）,2.23-2.35（m,1H）,2.79-2.98（m,3H）,3.16（dd,J=15.3Hz,J=5.3Hz,1H）,3.43-3.53（m,1H）,6.83-6.96（m,2H）,7.08-7.13（m,1H）,7.29（s,1H）,8.82（s,1H）
4-（4-メトキシインダン-1-イルメチル）-1H-イミダゾール（塩酸塩の融点202〜210℃）
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.73-1.82（m,1H）,2.18-2.30（m,1H）,2.72-2.89（m,3H）,3.14（dd,J=15.0Hz,J=5.5Hz,1H）,3.48-3.56（m,1H）,3.80（s,3H）,6.72-6.78（m,2H）,7.14（t,1H）,7.24（s,1H）,8.79（s,1H）
4-（6-メトキシ-7-メチルインダン-1-イルメチル）-1H-イミダゾール（塩酸塩の融点152〜158℃）
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.86-1.93（m,1H）,2.11（s,3H）,2.12-2.20（m,1H）,2.68-2.96（m,4H）,3.52-3.59（m,1H）,3.79（s,3H）,6.75（d,J=8.2Hz,1H）,6.99（d,J=8.2Hz,1H）,7.22（s,1H）,8.79（s,1H）
4-（7-メトキシインダン-1-イルメチル）-1H-イミダゾール
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.82-1.90（m,1H）,2.09-2.19（m,1H）,2.72-2.91（m,3H）,3.14（dd,J=14.9Hz,J=4.8Hz,1H）,3.59-3.74（m,1H）,3.76（s,3H）,6.72-6.80（m,2H）,6.96（s,1H）,7.13（t,1H）,8.38（s,1H）
4-（5,6-ジメトキシ-3,3-ジメチルインダン-1-イルメチル）-1H-イミダゾール
4-（5-tert-ブチルインダン-1-イルメチル）-1H-イミダゾール
4-（6-メトキシ-3,3-ジメチルインダン-1-イルメチル）-1H-イミダゾール
実施例１３
4-［1-（インダン-1-イル）-エチル］-1H-イミダゾール
3-ベンジル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒドに代えて1-（3-ベンジル-3H-イミダゾール-4-イル）-エタノンを用いる以外は、実施例１２の手順を繰り返す。生成物は２つのジアステレオマーａｄおよびｂｃ（ａｄ78％、ｂｃ22％）を含有している。
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.23（d,J=7.1Hz,-CH3,ｂｃジアステレオマー）,1.38（d,J=7.1Hz,-CH3,ａｄジアステレオマー）,1.81-2.32（m,2H）,2.70-2.87（m,2H）,3.29-3.39（m,1H）,3.47-3.57（m,1H）,6.98-7.30（m,5H）,8.77（s,1H,ａｄジアステレオマー）,8.84（s,1H,ｂｃジアステレオマー）
同じ方法でつぎの置換された誘導体を製造した。
4-［1-（6-メトキシインダン-1-イル）-エチル］-1H-イミダゾール
反応混合物は２つのジアステレオマーａｄおよびｂｃを含有しており、これらを塩化メチレン−メタノール溶液で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで分離する。
1H NMR（塩酸塩としてのａｄジアステレオマー、MeOH-d4）：1.37（d,J=7.1Hz,3H）,1.83-1.94（m,1H）,2.20-2.33（m,1H）,2.58-2.77（m,2H）,3.30-3.39（m,1H）,3.43-3.49（m,1H）,3.74（s,3H）,6.63（d,J=2.4Hz,1H）,6.73（dd,J=8.2Hz,J=2.4Hz,1H）,7.05（d,J=8.2Hz,1H）,7.13（s,1H）,8.74（s,1H）
1H NMR（塩酸塩としてのｂｃジアステレオマー、MeOH-d4）：1.23（d,J=7.1Hz,3H）,1.90-2.01（m,1H）,2.05-2.16（m,1H）,2.70-81（m,2H）,3.29-3.39（m,1H）,3.43-3.54（m,1H）,3.72（s,3H）,6.54（d,J=2.4Hz,1H）,6.73（dd,J=8.2Hz,J=2.4Hz,1H）,7.11（d,J=8.2Hz,1H）,7.32（s,1H）,8.84（s,1H）
実施例１４
4-（5-ｔｅｒt-ブチル-6-メトキシインダン-1-イルメチル）-1-イミダゾール
硫酸（0.5ml）を4-（6-メトキシインダン-1-イルメチル）-1H-イミダゾール塩酸塩（50mg）とtert-ブタノール（2ml）との混合物に加える。えられた混合物を35〜40℃で10時間撹拌する。ついで反応混合物を水に注ぎ、水酸化ナトリウムでアルカリ性にする。生成物を塩化メチレンに抽出し、水洗したのち、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させる。粗生成物からなる残渣を酢酸エチル中でその塩酸塩に転換する。収量は23mgである。融点174〜184℃。
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.33（s,9H）,1.71-1.83（m,1H）,219-2.31（m,1H）,2.73-2.89（m,3H）,3.15（dd,J=15.0Hz,J=5.1Hz,1H）,3.40-3.50（m,1H）,3.77（s,3H）,6.69（s,1H）,7.11（s,1H）,7.27（s,1H）,8.81（s,1H）
同じ方法でつぎの化合物を製造した。
4-（6-tert-ブチル-5-メトキシインダン-1-イルメチル）-1H-イミダゾール
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.30（s,9H）,1.73-1.84（m,1H）,2.21-2.33（m,1H）,2.75-2.94（m,3H）,3.05（dd,J=14.9Hz,J=6.3Hz,1H）,3.35-3.45（m,1H）,3.80（s,3H）,6.83（s,1H）,6.86（s,1H）,7.23（s,1H）,8.81（s,1H）
5,7-ジ-tert-ブチル-1-（1H-イミダゾール-4-イルメチル）-インダン-4-オール
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.39（s,9H）,1.41（s,9H）,1.87-1.93（m,1H）,2.01-2.06（m,1H）,2.66-2.75（m,3H）,2.89-2.95（m,1H）,3.82-3.89（m,1H）,7.15（s,1H）,7.33（s,1H）,8.77（s,1H）
6-tert-ブチル-1-（1H-イミダゾール-4-イル）-インダン-5-オール
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.32（s,9H）,2.06-2.15（m,1H）,2.52-2.63（m,1H）,2.82-3.02（m,2H）,4.46（t,1H）,6.69（s,1H）,6.88（s,1H）,7.25（s,1H）,8.79（s,1H）
4-（6-tert-ブチル-4-メチルインダン-1-イル）-1H-イミダゾール（塩酸塩の融点235〜242℃）
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.25（s,9H）,2.09-2.19（m,1H）,2.57-2.67（m,1H）,2.84-3.07（m,2H）,4.55（t,1H）,6.91（s,1H）,7.12（s,1H）,7.25（s,1H）,8.74（s,1H）
5,7-ジ-tert-ブチル-3-（1H-イミダゾール-4-イル）-インダン-4-オール（塩酸塩の融点216〜222℃）
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.35（s,9H）,1.39（s,9H）,2.11-2.18（m,1H）,2.44-2.52（m,1H）,3.06-3.16（m,2H）,4.59-4.63（m,1H）,6.78（s,1H）,7.23（s,1H）,8.75（s,1H）
実施例１５
3-（1H-イミダゾール-4-イルメチル）-インダン-5-オール
4-（6-メトキシインダン-1-イルメチル）-1H-イミダゾール塩酸塩（140mg）と48％臭化水素酸（７ml）との撹拌混合物を還流下45分間加熱する。冷却した反応混合物を水に注ぎ、水酸化アンモニウム溶液で塩基性にする。生成物を酢酸エチルに抽出し、水洗したのち、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させる。粗生成物を酢酸エチル中でその塩酸塩に転換する。融点206〜208℃。
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.70-1.81（m,1H）,2.18-2.29（m,1H）,2.70-2.88（m,3H）,3.12（dd,J=15.3Hz,J=5.8Hz,1H）,3.38-3.46（m,1H）,6.53（d,J=2.2Hz,1H）,6.60（dd,J=8.1Hz,J=2.2Hz,1H）,7.01（d,J=8.1Hz,1H）,7.27（s,1H）,8.81（s,1H）
同じ方法でつぎの化合物を製造した。
1-（1H-イミダゾール-4-イルメチル）-インダン-5-オール（塩酸塩の融点159〜161℃）
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.69-1.80（m,1H）,2.17-2.29（m,1H）,2.71-2.89（m,3H）,3.11（dd,J=14.8Hz,J=5.7Hz,1H）,3.35-3.45（m,1H）,6.57（dd,J=8.1Hz,J=2.2Hz,1H）,6.64（d,J=2.2Hz,1H）,6.89（d,J=8.1Hz,1H）,7.24（s,1H）,8.79（s,1H）
1-（1H-イミダゾール-4-イルメチル）-インダン-5,6-ジオール
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.67-1.78（m,1H）,2.15-2.27（m,1H）,2.65-2.85（m,3H）,3.05（dd,J=15.1Hz,J=5.8Hz,1H）,3.30-3.40（m,1H）,6.51（s,1H）,6.63（s,1H）,7.24（s,1H）,8.80（s,1H）
6-tert-ブチル-3-（1H-イミダゾール-4-イルメチル）-インダン-5-オール
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.35（s,9H）,1.69-1.79（m,1H）,2.18-2.28（m,1H）,2.69-2.86（m,3H）,3.08（dd,J=15.0Hz,J=6.0Hz,1H）,3.35-3.43（m,1H）,6.46（s,1H）,7.04（s,1H）,7.26（s,1H）,8.81（s,1H）
6-tert-ブチル-1-（1H-イミダゾール-4-イルメチル）-インダン-5-オール（塩酸塩の融点229〜230℃）
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.32（s,9H）,1.72-1.81（m,1H）,2.18-2.29（m,1H）,2.72-2.87（m,3H）,3.03（dd,J=15.1Hz,J=6.5Hz,1H）,3.32-3.40（m,1H）,6.59（s,1H）,6.79（s,1H）,7.23（s,1H）,8,81（s,1H）
3-（1H-イミダゾール-4-イルメチル）-6,7-ジメチルインダン-5-オール（塩酸塩の融点229〜238℃）
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.66-1.78（m,1H）,2.08（s,3H）,2.13（s,3H）,2.14-2.26（m,1H）,2.66-2.85（m,3H）,3.06（dd,J=15.1Hz,J=5.8Hz,1H）,3.35-3.43（m,1H）,6.39（s,1H）,7.22（s,1H）,8.79（s,1H）
3-（1H-イミダゾール-4-イルメチル）-4,7-ジメチルインダン-5-オール
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.85-1.93（m,1H）,2.07（s,3H）,2.11（s,3H）,2.11-2.20（m,1H）,2.65-2.77（m,3H）,2.90（dd,J=15.1Hz,J=4.6Hz,1H）,3.49-3.57（m,1H）,6.47（s,1H）,7.19（s,1H）,8.79（s,1H）
3-［1-（1H-イミダゾール-4-イル）-エチル］-インダン-5-オール（２つのジアステレオマーａｄとｂｃの混合物）
1H NMR（塩基、CDCl3＋MeOH-d4）：1.12（d,J=7.0Hz,-CH3,ａｄジアステレオマー），1.22（d,J=7.1Hz,-CH3,ｂｃジアステレオマー）
3-（1H-イミダゾール-4-イルメチル）-6-メチルインダン-5-オール
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.68-1.79（m,1H）,2.13（s,3H）,2.15-2.27（m,1H）,2.68-2.86（m,3H）,3.08（dd,J=15.3Hz,J=5.8Hz,1H）,3.36-3.43（m,1H）,6.49（s,1H）,6.90（s,1H）,7.25（s,1H）,8.81（s,1H）
1-（1H-イミダゾール-4-イルメチル）-インダン-4-オール（融点199〜205℃）
3-（1H-イミダゾール-4-イルメチル）インダン-4-オール
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.78-1.87（m,1H）,2.12-2.22（m,1H）,2.78-2.92（m,3H）,3.24（dd,J=15.3Hz,J=5.3Hz,1H）,3.59-3.65（m,1H）,6.56（d,J=7.7Hz,1H）,6.68（d,J=7.7Hz,1H）,6.99（t,J=7.7Hz,1H）,7.15（s,1H）,8.75（s,1H）
3-（1H-イミダゾール-4-イルメチル）-1,1-ジメチルインダン-5,6-ジオール
3-（1H-イミダゾール-4-イルメチル）-1,1-ジメチルインダン-5-オール
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.14（s,3H）,1.29（s,3H）,1.59（dd,J=12.5Hz,J=8.8Hz,1H）,2.06（dd,J=12.5Hz,J=7.5Hz,1H）,2.80（dd,J=15.1Hz,J=9.3Hz,1H）,3.27（dd,J=15.1Hz,J=5.2Hz,1H）,3.45-3.55（m,1H）,6.56（d,J=2.0Hz,1H）,6.65（dd,J=8.1Hz,J=2.0Hz,1H）,6.96（d,J=8.1Hz,1H）,7.32（s,1H）,8.83（s,1H）
実施例１６
4-（1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルメチル）-1H-イミダゾール
1-インダノンに代えて1-テトラロンを用いる以外は実施例12の手順を繰り返す。塩酸塩の融点は185〜188℃である。
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.59-1.93（m,4H）,2.70-2.80（m,2H）,2.96（dd,J=14.8Hz,J=9.5Hz,1H）,3.08-3.22（m,2H）,7.08-7.14（m,4H）,7.25（s,1H）,8.81（s,1H）
同じ方法でつぎの化合物を製造した。
4-（5-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルメチル）-1H-イミダゾール（塩酸塩の融点210〜218℃）
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.58-1.64（m,1H）,1.71-1.86（m,3H）,2.50-2.60（m,1H）,2.66-2.74（m,1H）,2.96（dd,J=14.8Hz,J=9.5Hz,1H）,3.05-3.18（m,2H）,3.79（s,3H）,6.73-6.77（m,2H）,7.09（t,1H）,7.25（s,1H）,8.81（s,1H）
4-（6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルメチル）-1H-イミダゾール（塩酸塩の融点184〜191℃）
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.58-1.88（m,4H）,2.70-2.76（m,2H）,2.93（dd,J=14.5Hz,J=9.2Hz,1H）,3.04-3.32（m,2H）,3.74（s,3H）,6.63（d,J=2.5Hz,1H）,6.69（dd,8.4Hz,J=2.5Hz,1H）,7.03（d,J=8.4Hz,1H）,7.24（s,1H）,8.81（s,1H）
4-（7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルメチル）-1H-イミダゾール（塩酸塩の融点180〜183℃）
1H NMR（塩基として。CDCl3）：1.59-1.82（m,4H）,2.64-2.68（m,2H）,2.85（dd,J=14.6Hz,J=9.3Hz,1H）,3.01（dd,J=14.6Hz,J=4.8Hz,1H）,3.12-3.17（m,1H）,3.72（s,3H）,6.68-6.71（m,2H）,6.78（s,1H）,6.97-7.00（m,1H）,7.56（s,1H）
4-（4-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルメチル）-1H-イミダゾール
生成物は２つの異性体ａｄとｂｃの混合物（ａｄ85％、ｂｃ15％）である。
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.25（d,J=7.0Hz,-CH3,ｂｃ異性体）,1.30（d,J=7.0Hz,-CH3,ａｄ異性体）,1.50-2.10（m,4H）,2.80-3.04（m,2H）,3.10-3.20（m,2H）,7.10-7.26（m,5H）,8.83（s,1H）
実施例１７
4-（7-tert-ブチル-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルメチル）-1H-イミダゾール
硫酸（0.75ml）を、4-（6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルメチル）-1H-イミダゾール塩酸塩（75mg）とtert-ブタノール（３ml）との混合物に加える。この混合物を35〜40℃で15時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、水酸化ナトリウムでアルカリ性にする。生成物を塩化メチレンに抽出し、水洗したのち、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させる。粗生成物からなる残渣を酢酸エチル中でその塩酸塩に転換する。収量は40mgである。
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.28（s,9H）,1.65-1.95（m,4H）,2.70-2.80（m,2H）,2.87-3.10（m,3H）,3.78（s,3H）,6.63（s,1H）,6.79（s,1H）,7.22（s,1H）,8.81（s,1H）
実施例１８
5-（1H-イミダゾール-4-イルメチル）-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-オール
4-（6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルメチル）-1H-イミダゾール（220mg）と48％臭化水素酸（11ml）との撹拌混合物を還流下で１時間加熱する。冷却した反応混合物を水に注ぎ、水酸化アンモニウム溶液で塩基性にする。生成物を酢酸エチルに抽出し、水洗したのち、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させる。粗生成物を酢酸エチル中でその塩酸塩に転換する。収量は130mgである。融点200〜205℃。
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.54-1.90（m,4H）,2.62-2.72（m,2H）,2.88-3.11（m,3H）,6.51（d,J=2.5Hz,1H）,6.56（dd,J=8.3Hz,J=2.5Hz,1H）,6.94（d,J=8.3Hz,1H）,7.23（s,1H）,8.81（s,1H）
同じ方法でつぎの化合物を製造した。
8-（1H-イミダゾール-4-イルメチル）-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-オール（塩酸塩の融点245〜251℃）
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.53-1.89（m,4H）,2.60-2.70（m,2H）,2.90-2.99（m,1H）,3.05-3.12（m,2H）,6.55-6.60（m,2H）,6.90（d,J=8.0Hz,1H）,7.24（s,1H）,8.80（s,1H）
実施例１９
6-ブロモ-3-（1H-イミダゾール-4-イルメチル）-インダン-5-オール
臭素（130mg、１当量）を、3-（1H-イミダゾール-4-イルメチル）-インダン-5-オール塩酸塩（130mg）の酢酸（６ml）撹拌懸濁液に滴下して加える。この混合物を20〜23℃で３時間撹拌する。ついで反応混合物を水に注ぎ、水酸化アンモニウム溶液でアルカリ性にする。生成物を酢酸エチルに抽出し、水洗したのち、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させる。生成物を溶離液として塩化メチレン−メタノールを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ついで酢酸エチル−エタノール溶液中でその塩酸塩に転換する。
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.71-1.83（m,1H）,2.18-2.30（m,1H）,2.72-2.89（m,3H）,3.10（dd,J=14.9Hz,J=5.9Hz,1H）,3.36-3.46（m,1H）,6.65（s,1H）,7.29（s,2H）,8.81（s,1H）
実施例２０
1,3-ジブロモ-8-（1H-イミダゾール-4-イルメチル）-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-オール
臭素（190mg、２当量）を、8-（1H-イミダゾール-4-イルメチル）-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-オール塩酸塩（150mg）の酢酸（５ml）撹拌懸濁液に滴下して加える。この混合物を20〜23℃で３時間撹拌する。ついで反応混合物を水に注ぎ、水酸化アンモニウム溶液でアルカリ性にする。生成物を酢酸エチルに抽出し、水洗したのち、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させる。生成物を溶離液として塩化メチレン−メタノールを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ついで酢酸エチル−エタノール溶液中でその塩酸塩に転換する。
同じ方法でつぎの化合物を製造した。
4,6-ジブロモ-3-（1H-イミダゾール-4-イルメチル）-インダン-5-オール
5,7-ジブロモ-1-（1H-イミダゾール-4-イルメチル）-インダン-4-オール
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.93-2.01（m,1H）,2.19-2.33（m,1H）,2.80-3.07（m,3H）,3.12（dd,J=15.2Hz,J=4.9Hz,1H）,3.51-3.59（m,1H）,7.25（s,1H）,7.46（s,1H）,8.82（s,1H）
実施例２１
6-ヒドロキシメチル-3-（1H-イミダゾール-4-イルメチル）-インダン-5-オール
ａ）1-（1H-イミダゾール-4-イルメチル）-6-メトキシインダン-5-カルボアルデヒド
塩化スズ（IV）（1.60ｇ）を、チッ素雰囲気下氷冷しながら、ジクロロメチルメチルエーテル（0.68ｇ）の塩化メチレン（12ml）撹拌溶液に滴下して加える。えられた溶液を０℃で１時間撹拌したのち、4-（6-メトキシインダン-1-イルメチル）-1H-イミダゾール（0.60ｇ）の塩化メチレン（４ml）溶液を加える。えられた混合物を、４時間撹拌しているあいだ、周囲の温度にまで温めさせる。ついでこの混合物を冷水に注ぎ、水酸化アンモニウム溶液で塩基性にする。生成物を塩化メチレンに抽出し、水洗したのち、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させる。粗生成物を溶離液として塩化メチレン−メタノールを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製する。
ｂ）6-ヒドロキシ-1-（1H-イミダゾール-4-イルメチル）-インダン-5-カルボアルデヒド
三臭化ホウ素の塩化メチレン（２ml）の1.0Ｍ溶液を、チッ素雰囲気下−70℃で、1-（1H-イミダゾール-4-イルメチル）-6-メトキシインダン-5-カルボアルデヒド（144mg）の塩化メチレン（10ml）撹拌溶液に滴下して加える。添加後、この混合物を室温にまで温めさせ、３時間撹拌する。ついでこの混合物を冷水に注ぎ、水酸化アンモニウム溶液で塩基性にする。生成物を塩化メチレンに抽出し、水洗したのち、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させる。粗生成物を溶離液として塩化メチレン−メタノールを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチルから結晶化させる。
ｃ）6-ヒドロキシメチル-3-（1H-イミダゾール-4-イルメチル）-インダン-5-オール
水素化ホウ素ナトリウム（８mg）を、6-ヒドロキシ-1-（1H-イミダゾール-4-イルメチル）-インダン-5-カルボアルデヒド（44mg）のエタノール（６ml）溶液に加える。この混合物を室温で１時間撹拌したのち、水に注ぐ。生成物を酢酸エチルに抽出し、水洗したのち、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させる。粗生成物を溶離液として塩化メチレン−メタノールを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチルから結晶化させる。
実施例２２
6-ヒドロキシメチル-1-（1H-イミダゾール-4-イルメチル）-インダン-5-オール
ａ）3-（1H-イミダゾール-4-イルメチル）-6-メトキシインダン-5-カルボアルデヒド
塩化スズ（IV）（800mg）を、チッ素雰囲気下氷冷しながら、ジクロロメチルメチルエーテル（343mg）の塩化メチレン（８ml）撹拌溶液に滴下して加える。この溶液を０℃で１時間撹拌したのち、4-（5-メトキシインダン-1-イルメチル）-1H-イミダゾール（300mg）の塩化メチレン（４ml）溶液を加える。えられた混合物を、４時間撹拌しているあいだ、周囲の温度にまで温めさせる。ついでこの混合物を冷水に注ぎ、水酸化アンモニウム溶液で塩基性にする。この混合物を後処理して粗生成物をえ、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチルから再結晶させる。
ｂ）6-ヒドロキシ-3-（1H-イミダゾール-4-イルメチル）-インダン-5-カルボアルデヒド
三臭化ホウ素の塩化メチレン（3.9ml）の1.0Ｍ溶液を、チッ素雰囲気下−70℃で、3-（1H-イミダゾール-4-イルメチル）-6-メトキシインダン-5-カルボアルデヒド（318mg）の塩化メチレン（15ml）撹拌溶液に滴下して加える。添加後、この混合物を室温にまで温めさせ、３時間撹拌する。ついでこの混合物を冷水に注ぎ、水酸化アンモニウム溶液で塩基性にする。この混合物を後処理して粗生成物をえ、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチルから再結晶させる。
ｃ）6-ヒドロキシメチル-1-（1H-イミダゾール-4-イルメチル）-インダン-5-オール
水素化ホウ素ナトリウム（10mg）を、6-ヒドロキシ-3-（1H-イミダゾール-4-イルメチル）-インダン-5-カルボアルデヒド（58mg）のエタノール（10ml）溶液に加える。この混合物を室温で１時間撹拌したのち、水に注ぐ。この混合物を後処理して粗生成物をえ、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチルから再結晶させる。
実施例２３
3-［1-（1H-イミダゾール-4-イル）-プロピル］-インダン-5-オール
ａ）4-［1-（6-メトキシインダン-1-イル）-プロピル］-1H-イミダゾール
3-ベンジル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒドに代えて1-（3-ベンジル-3H-イミダゾール-4-イル）-プロパン-1-オンを用い、1-インダノンに代えて6-メトキシインダン-1-オンを用いる以外は、実施例12の手順を繰り返す。生成物は２つのジアステレオマーの混合物（１：１）である。
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：0.86（t,3H）,0.92（t,3H）,1.65-1.95（m,4H）,1.98-2.08（m,2H）,2.15-2.25（m,2H）,2.50-2.73（m,4H）,2.96-3.04（m,1H）,3.10-3.18（m,1H）,3.35-3.50（m,2H）,3.69（s,3H）,3.78（s,3H）,6.38（d,J=2.3Hz,1H）,6.68-6.73（m,2H）,6.85（d,J=2.3Hz,1H）,7.03（d,J=8.2Hz,1H）,7.06（d,J=8.2Hz,1H）,7.23（s,1H）,7.28（s,1H）,8.74（s,1H）,8.85（s,1H）
ｂ）3-［1-（1H-イミダゾール-4-イル）-プロピル］-インダン-5-オール
4-［1-（6-メトキシインダン-1-イル）-プロピル］-1H-イミダゾール（174mg）と48％臭化水素酸（９ml）との撹拌混合物を還流下50分間加熱する。冷却した反応混合物を水に注ぎ、水酸化アンモニウム溶液で塩基性にする。生成物を酢酸エチルに抽出し、水洗したのち、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させる。粗生成物を溶離液として塩化メチレン−メタノールを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製する。生成物は２つのジアステレオマーの混合物（１：１）である。
本発明の化合物は、α２受容体に対して親和性を有し、そのほとんどがきわめて選択的なα２アゴニストである。したがって、本発明の化合物は、鎮静剤、鎮痛剤、鼻の充血除去薬（nasal decongestants）および麻酔（anesthesia）の補助薬として有用であるが、高血圧、緑内障、片頭痛、下痢、虚血、（タバコおよび麻薬などの）化学物質に対する嗜癖、ならびに種々の、神経学的障害、筋骨格の障害、精神医学的障害および認識の障害の治療においても有用である。
グレゴリー・ジー・ビー（Gregory G.B.）らは、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.）（1990年）、55、1479-1483において、アンギオテンシンII受容体の非ペプチド性アンタゴニストとして有用である1-フェニルアルキル-1-（4-イミダゾリル）-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン誘導体の新規な合成工程について記載している。
本発明のイミダゾール誘導体は、式（I）：
Ｒ1は水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルであり、
Ｒ2は水素であるか、またはＲ2とＲ3が結合して二重結合を形成しており、
Ｒ3は水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルであるか、またはＲ2とＲ3が結合して二重結合を形成しており、
Ｒ4は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヒドロキシまたはＣ1〜Ｃ4アルコキシであり、
Ｒ5は水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルであるか、またはＲ4とＲ5がそれらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成しており、
Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、それぞれ同じかまたは異なって、独立して水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ヒドロキシアルキル、チオール、Ｃ1〜4アルキルチオ、Ｃ1〜4アルキルチオール、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロまたは任意に置換されたアミノであり、
Ｘは−ＣＨＲ10−（ＣＨＲ11）m−（ｍは０または１であり、Ｒ9およびＲ10はそれぞれ同じかまたは異なって、独立して水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルである）である）で示される化合物、またはその薬学的に許容しうるエステルもしくは塩である。
ここで用いる用語はつぎの意味を有する：
「ハロゲン」はたとえば塩素、臭素またはフッ素であり、好ましくは塩素またはフッ素である。「Ｃ1〜Ｃ4アルキル」、「Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ」および「Ｃ2〜Ｃ4アルケニル」などの基は、分枝した基でも直鎖の基でもよい。「Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル」は炭素数が好ましくは３〜５の飽和環状炭化水素基である。「任意に置換されたアミノ」は、置換されていないまたはＣ1〜Ｃ4アルキル基で置換されたアミノ基である。
ｍ＝ｎ＝０であるばあい
Ｒ4は好ましくは水素、ヒドロキシまたはエトキシなどのＣ1〜Ｃ4アルコキシである。
Ｒ5は好ましくは、水素であるか、またはＲ4とＲ5がそれらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成している。
Ｒ6は好ましくは水素、メチル、エチルもしくはt-ブチルなどのＣ1〜Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、またはメトキシなどのＣ1〜Ｃ4アルコキシである。たとえばＲ6は、4-メチル、4-t-ブチル、5-メチル、6-メチル、6-エチル、6-t-ブチルもしくは6-i-ブチルなどの４位、５位もしくは６位に位置するＣ1〜Ｃ4アルキル、５位もしくは７位に位置するヒドロキシ、または5-メトキシ、6-メトキシもしくは7-メトキシなどの５位、６位もしくは７位に位置するＣ1〜Ｃ4アルコキシである。
より好ましくは、Ｒ6は水素、4-メチル、6-メチルまたは７−メトキシである。
Ｒ7は好ましくは水素、たとえばメチルもしくはt-ブチルなどのＣ1〜Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、またはＣ1〜Ｃ4アルコキシ（たとえばメトキシ）である。たとえばＲ7は、5-メチル、7-メチル、6-t-ブチルなどの５位、６位または７位に位置するＣ1〜Ｃ4アルキル、7-ヒドロキシまたは7-メトキシである。
より好ましくは、Ｒ7は水素である。
Ｒ8は好ましくは水素、ヒドロキシまたはメトキシなどのＣ1〜Ｃ4アルコキシである。たとえばＲ8は、6-ヒドロキシ、7-ヒドロキシまたは6-メトキシなどの６位に位置するＣ1〜Ｃ4アルコキシである。
Ｒ9は好ましくは水素またはメチルである。
ｎ＝１であり、ｍ＝０であるばあい
Ｒ1は好ましくは水素、メチルまたはエチルである。
Ｒ2、Ｒ3およびＲ9は好ましくは水素である。
Ｒ4およびＲ5は好ましくは水素またはメチルである。
Ｒ6は好ましくは水素、メチルもしくはt-ブチルなどのＣ1〜Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、メトキシなどのＣ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシメチルなどのＣ1〜Ｃ4ヒドロキシアルキル、またはハロゲンである。たとえばＲ6は、4-メチル、5-メチル、4-t-ブチルもしくは5-t-ブチルなどの４位もしくは５位に位置するＣ1〜Ｃ4アルキル、4-ヒドロキシ、5-ヒドロキシ、6-ヒドロキシもしくは7-ヒドロキシ、5-メトキシ、6-メトキシもしくは7-メトキシなどの５位、６位もしくは７位に位置するＣ1〜Ｃ4アルコキシ、または5-ヒドロキシメチルなどの５位に位置するＣ1〜Ｃ4ヒドロキシアルキルである。Ｒ6は、5-フルオロ、6-フルオロ、5-ブロモまたは6-ブロモなどの５位または６位に位置するハロゲンであってもよい。
より好ましくはＲ6は4-ヒドロキシ、5-ヒドロキシまたは6-ヒドロキシである。
Ｒ7は好ましくは水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ヒドロキシアルキルまたはハロゲンである。たとえばＲ7は、5-メチル、7-メチル、5-t-ブチルもしくは6-t-ブチルなどの５位、６位もしくは７位に位置するＣ1〜Ｃ4アルキル、5-ヒドロキシもしくは6-ヒドロキシ、6-メトキシなどの６位に位置するＣ1〜Ｃ4アルコキシ、6-ヒドロキシメチルなどの６位に位置するＣ1〜Ｃ4ヒドロキシアルキル、または5-ブロモなどの５位に位置するハロゲンである。
より好ましくはＲ7は水素、6-t-ブチル、6-ヒドロキシまたは6-ヒドロキシメチルである。
Ｒ8は好ましくは水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシまたはハロゲンであり、たとえば7-メチルもしくは7-t-ブチルなどの７位に位置するＣ1〜Ｃ4アルキル、6-ヒドロキシもしくは7-ヒドロキシ、6-メトキシなどの６位に位置するＣ1〜Ｃ4アルコキシ、または7-ブロモなどの７位に位置するハロゲンである。
とくに好ましくは、Ｒ6がインダン環の４位または６位に位置するヒドロキシであり、かつＲ7およびＲ8が水素であるか、あるいはＲ6がインダン環の５位に位置するヒドロキシであり、かつＲ7が6-t-ブチルまたは6-ヒドロキシメチルなどのインダン環の６位に位置するヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ1〜Ｃ4ヒドロキシアルキルであり、かつＲ8が水素である。
ｎ＝ｍ＝１であるばあい
Ｒ4は好ましくは水素またはたとえばメチルなどのＣ1〜Ｃ4アルキルである。
Ｒ6は好ましくは５位、６位または７位に位置する。
Ｒ6は好ましくは水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ（たとえばメトキシ）またはハロゲンである。たとえばＲ6は5-メトキシ、6-メトキシ、7-メトキシ、6-ヒドロキシ、7-ヒドロキシ、または6-ブロモなどの６位に位置するハロゲンである。
Ｒ7は好ましくは７位に位置する。
Ｒ7は好ましくは水素、たとえば7-t-ブチルなどのＣ1〜Ｃ4アルキル、または7-ヒドロキシである。
Ｒ8は好ましくは８位に位置する。
Ｒ8は好ましくは水素または8-ブロモなどのハロゲンである。
ｎ＝０であり、ｍ＝１であるばあい
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、好ましくは水素である。
Ｒ6は好ましくは水素またはハロゲン（たとえば塩素）である。Ｒ6は、たとえば5-クロロなどの５位に位置するハロゲンである。
本発明は、その範囲内に、存在しうるすべての異性体ならびに立体異性体、とりわけＺおよびＥ（シスおよびトランス異性体）ならびにエナンチオマーを含んでいる。
式（I）の化合物は有機酸および無機酸の両方と酸付加塩を形成する。典型的な酸付加塩は、塩化物、臭化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩である。さらに、Ｒ4〜Ｒ8のうちの１つ以上がヒドロキシ基である化合物は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属と塩およびエステルを形成する。典型的なエステルとしてメチルエステル、エチルエステルおよびプロピルエステルなどの低級アルキルエステルがあげられる。
本発明の化合物はつぎの方法により製造することができる。（以下に示す式において、イミダゾール基が保護されているばあい、保護基Ｒ′（ベンジルまたはトリチル）はそのイミダゾール環の２つのチッ素原子のいずれに結合していてもよいことに注目すべきである。したがって、出発化合物として1-ベンジル-5-イミダゾールカルボアルデヒドを用いると、1.5置換された誘導体がえられ、トリチルを用いるばあい、置換は主に1.4である。）
4（5）-（1-インダニル）イミダゾール類および対応する4（5）-［1-（1,2,3,4-テトラヒドロナフチル）］イミダゾール類の合成
方法ａ
ｎ＝０であり、ｍ＝０または１である式（I）の化合物は、式（II）および式（II′）で示される、保護されたまたは保護されていない、4（5）-（1-ヒドロキシ-3-フェニルプロピル）イミダゾール類および4（5）-（1-ヒドロキシ-4-フェニルブチル）イミダゾール類を酸触媒環化すること（acid catalyzed cyclization）により、それぞれ製造することができる。
したがって、4（5）-（1-インダニル）イミダゾール類は、式（II）：
対応する4（5）-［1-（1,2,3,4-テトラヒドロナフチル）］イミダゾール類は、（II′）：
前記保護基Ｒ′は、たとえばベンジルまたはトリチル基である。Ｒ′がトリチルであるばあい、酸を用いて除去することができ、Ｒ′がベンジルであるばあい、接触水素化により除去することができる。環化反応で用いる酸は、たとえばポリリン酸（PPA）またはメタンスルホン酸である。
出発物質（それぞれ、式（II）および式（II′）の化合物）は種々の方法により合成することができる。そのうちの１つは、イミダゾリルアルキルケトンを塩基存在下、適切に置換されたベンズアルデヒドと反応させてアルドール縮合により、α，β−不飽和ケトンを製造することである：
インダン環または1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン環の１位における置換を完了させるために、水素化する前に中間体のケトンを求核試薬で1,2-付加反応を行なうことができる。これはグリニャール反応により好都合に行なわれ、ハロゲン化アルキルとマグネシウムから調製したアルキルマグネシウムハロゲン化物、たとえば臭化物を、反応混合物に添加することにより行なわれる：
インダン基の３位を置換するために、つぎの手順を用いることができる。これにより、Ｒ4とＲ5が一緒になってカルボニル基を形成している活性な化合物でもある、式（Ib）：
この中間体を製造するには種々の方法がある。
１番目として、1-アリール-3-［4（5）-イミダゾリル］-α，β-不飽和-1-プロパノン類を酸触媒環化することにより、前記化合物を製造することができる：
２番目として、ベンジル基で保護されたウロカニン酸と適切に置換されたベンゼンとを縮合することにより、前記化合物を製造することができる：
さらに、ケトン基は種々の方法により修飾する（modify）ことができる。ケトン基は、水素化ホウ素ナトリウムでまたは接触水素化により、対応するアルコールに還元することができ、そののち該アルコールを水素化することができる：
Ｒ4がアルコキシであり、Ｒ5が水素である式（Ib）の化合物は、濃塩酸中で対応するアルコールから製造することができる。
方法ｃ
式（I）の4（5）-（1-インダニル）イミダゾール類のさらなる合成方法は、1-インダノンを用いた芳香求電子置換反応においてリチウム化されたイミダゾールを用いることである（イミダゾールはクヅマ（Kudzma）らによりシンセシス（Synthesis）（1991年）、1021頁において記載された方法にしたがってビス保護されて（bis-protected）いる）。保護は酸処理により解除することができ、同時に水が損失する。二重結合は前記したように接触水素化により還元される。
方法ｄ
4（5）-（インダン-1-イルメチル）イミダゾールおよび4（5）-（インダン-1-イルメチレン）イミダゾールならびに対応するテトラヒドロナフチル骨格の製造は、いわゆるマクマリー反応（McMurry reaction）を用いて行なうことができる。該反応ではイミダゾールカルボアルデヒドまたはケトンと１−インダノンとを反応させる。反応は低原子価チタンによって触媒される。縮合したのち、二重結合を水素化し、同時にイミダゾール環の保護基を除去することができる。
本発明の化合物は、単独で、または別の有効成分および（または）薬学的に許容しうる希釈剤（diluent）もしくは担体（carrier）とともに、通常の技術を用いて、種々の薬学的単位投与形態に、すなわち錠剤、カプセル剤、水剤、乳剤および散剤などに製剤化することができる。用いられる薬学的担体は、考えて計画した投与方法によって選択する。したがって、固体の担体としては乳糖、ショ糖、ゼラチンおよび寒天があげられ、液体の担体としては典型的には水、シロップ、ラッカセイ油およびオリーブ油があげられる。有効成分の量は、投与形態の種類によって0.01〜75重量％のあいだで変化する。
本発明の化合物の適切な経口の投与量（dosage）は、投与する化合物、治療する患者の種（species）、年齢および性別、治療すべき状態などのいくつかの要因ならびに投与方法に依存する。したがって、非経口投与のための投与量は典型的には１日あたり0.5μg／kg〜10mg／kgであり、経口投与のための投与量は成人男性に対して５μg／kg〜100mg／kgである。
また本発明は、人体もしくは動物の身体を治療する方法に用いるための本発明の化合物またはそのエステルもしくは塩を提供する。
さらに本発明は、高血圧、緑内障、慢性および急性疼痛（pain）、片頭痛、下痢、一般的な感冒、虚血、化学物質に対する嗜癖、不安、とりわけ術前の不安、ならびに種々の神経学的障害、筋骨格の障害、精神医学的障害および認識の障害の治療に、または麻酔の補助薬として、用いるための本発明の化合物またはそのエステルもしくは塩を提供する。
また本発明は、高血圧、緑内障、慢性および急性疼痛、片頭痛、下痢、一般的な感冒、虚血、化学物質に対する嗜癖、不安、とりわけ術前の不安、ならびに種々の神経学的障害、筋骨格の障害、精神医学的障害および認識の障害の治療のための、または麻酔の補助薬としての、医薬の製造における本発明の化合物またはそのエステルもしくは塩の使用を提供する。
さらに本発明は、高血圧、緑内障、慢性および急性疼痛、片頭痛、下痢、一般的な感冒、虚血、化学物質に対する嗜癖、不安、とりわけ術前の不安、ならびに種々の神経学的障害、筋骨格の障害、精神医学的障害および認識の障害の治療のための、有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容しうるエステルもしくは塩を、前記治療を要する患者に投与することによる治療方法に関する。
試験結果
1.ラット精管モデルにおけるα２作用（agonism）
α２作用を、ラット精管標品の単離し、電気刺激した前立腺部分を用いて測定した（ヴィルタネン（Virtanen）ら、アルキフス・インテルナチオナーレ・ド・ファルマコディナミー・エ・セラピー（Arch.Int.Pharmacodynet Ther.）297（1989年）、pp.190-204参照）。このモデルにおいて、α２アゴニストは、シナプス前部のα２アドレナリン受容体を活性化して運動伝達物質（motor transmitter）の分泌を減らすことにより、電気的に誘発した筋収縮を抑制することができる。比較物質として、既知のα２アゴニストであるデキスメデトミジン（dexmedetomidine）を用いた。結果を表１に示す。表中、α２アゴニスト効果をｐＤ2値（最大抑制の50％を生じる化合物のモル濃度の負の対数）で表わす。
以下の化合物について調べた。
１ 4-（4-メチルインダン-1-イル）-1H-イミダゾール塩酸塩
２ 3-（1H-イミダゾール-4-イルメチル）-インダン-5-オール塩酸塩
３ 4-［1-（インダン-1-イル）-エチル］-1H-イミダゾール塩酸塩
４ 8-（1H-イミダゾール-4-イルメチル）-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-オール塩酸塩
５ デキスメデトミジン（比較化合物）
α2−アドレナリン受容体およびα1−アドレナリン受容体に対する親和性を、ラット新皮質膜（neocortical membrane）においてα−アドレナリン受容体からの１nM 3Ｈ−ＲＸ821002（α2）または0.1nM 3Ｈ−プラゾシン（prazosin）（α1）の移動を測定することにより評価した。この目的のために、１〜105倍の濃度範囲を有する種々の濃度の被験化合物とともに膜をインキュベートした。非特異的結合は10μMフェントラミン（phentolamine）を用いて測定した。膜はタンパク質濃度２mg／mlで全量250μlとして用いた。インキュベーション用緩衝液は50mM ＴＲＩＳ−ＨＣｌ（pH7.7）で構成した。25℃で30分間インキュベートしたのち、試料をグラスファイバーフィルターで濾過し、フィルターを10mM ＴＲＩＳ−ＨＣｌ（pH7.7）からなる氷冷した洗浄用緩衝液４mlで３回洗浄した。ついで、フィルターを乾燥し、シンチレーションカクテルに浸してシンチレーションカウンターで計測した。実験データは市販の非線形最小自乗法コンピュータプログラムＬＩＧＡＮＤを用いて解析した。
化合物はそれぞれ、ラット新皮質α2−またはα1−アドレナリン受容体に対する親和性について、少なくとも３回の独立した実験で調べた。結果を表２に示す。
実施例１
4-（6-tert-ブチルインダン-1-イル）-1H-イミダゾール
ａ）3-（4-tert-ブチルフェニル）-1-（1H-イミダゾール-4-イル）-プロパン-1-オール
メタノール（60ml）中に4-tert-ブチルベンズアルデヒド（5.7g）、1-（3-ベンジル-3H-イミダゾール-4-イル）-エタノン（7.0g）および48％水酸化ナトリウム（2.0ml）を含有する溶液を、60〜65℃で11時間加熱する。ついで反応混合物を氷浴中で冷却する。えられた沈殿を濾取し、固体の中間体1-（3-ベンジル-3H-イミダゾール-4-イル）-3-（4-tert-ブチルフェニル）-プロペン-1-オンをメタノールで洗浄する。収量は10.0ｇである。
この中間体をエタノール（170ml）と濃塩酸（3ml）との混合物に溶解する。反応混合物を50〜60℃で、触媒として10％パラジウム−炭素を用いて水素が消費されなくなるまで水素化する。この混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させる。残渣を水に溶解し、水酸化ナトリウムでアルカリ性にする。ついで生成物を塩化メチレンに抽出し、水洗したのち、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させる。生成物を乾燥塩化水素を用いて酢酸エチル中でその塩酸塩に転換する。収量は6.8ｇである。
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.29（s,9H）,2.06-2.13（m,2H）,2.62-2.78（m,2H）,4.77（t,1H）,7.13（m,2H）,7.30（m,2H）,7.40（s,1H）,8.79（s,1H）
ｂ）4-（6-tert-ブチルインダン-1-イル）-1H-イミダゾール
3-（4-tert-ブチルフェニル）-1-（1H-イミダゾール-4-イル）-プロパン-1-オール（2.0g）とメタンスルホン酸（30ml）との混合物を60℃で５分間加熱する。ついでこれを氷−水の溶液（ice-water solution）に注いで反応をクエンチする。酸性溶液を水酸化アンモニウム溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出する。あわせた有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下蒸発乾固させる。溶離液として塩化メチレン−メタノールで溶離させることによりフラッシュクロマトグラフィーで粗生成物を精製する。生成物を酢酸エチルから結晶化させる。収量は220mgである。
4-（インダン-1-イル）-1H-イミダゾール
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：2.08-2.20（m,1H）,2.30（s,3H）,2.58-2.69（m,1H）,2.87-3.10（m,2H）,4.59（t,1H）,6.89（d,J=7.0Hz,1H）,7.05-7.13（m,2H）,7.30（s,1H）,8.83（s,1H）
4-（6-メチルインダン-1-イル）-1H-イミダゾール
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：2.07-2.20（m,1H）,2.28（s,3H）,2.55-2.66（m,1H）,2.89-3.08（m,2H）,4.53（t,1H）,6.88（s,1H）,7.06（d,J=7.8Hz,1H）,7.19（d,J=7.8Hz,1H）,7.30（s,1H）,8.79（s,1H）
4-（6-エチルインダン-1-イル）-1H-イミダゾール
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.17（t,3H）,2.08-2.21（m,1H）,2.55-2.67（m,3H）,2.90-3.10（m,2H）,4.56（t,1H）,6.91（s,1H）,7.08（d,J=7.7Hz,1H）,7.22（d,J=7.7Hz,1H）,7.32（s,1H）,8.85（s,1H）
4-（4,5-ジメチルインダン-1-イル）-1H-イミダゾール（塩酸塩の融点161〜164℃）
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：2.06-2.18（m,1H）,2.22（s,3H）,2.26（s,3H）,2.56-2.68（m,1H）,2.87-3.11（m,2H）,4.55（t,1H）,6.78（d,J=7.6Hz,1H）,6.99（d,J=7.6Hz,1H）,7.27（s,1H）,8.80（s,1H）
4-（5,7-ジメチルインダン-1-イル）-1H-イミダゾール
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：2.09-2.20（m,1H）,2.52-2.65（m,1H）,2.87-3.11（m,2H）,3.69（s,1H）,3.78（s,1H）,4.49-4.54（m,1H）,6.37（s,1H）,6.50（s,1H）,7.08（s,1H）,8.73（s,1H）
実施例２
4-（1-メチルインダン-1-イル）-1H-イミダゾール
ａ）2-（3-ベンジル-3H-イミダゾール-4-イル）-4-フェニルブタン-2-オール
マグネシウム削り屑（turnings）1.0ｇを乾燥テトラヒドロフラン５mlで覆う（covered）。この混合物に、（2-ブロモエチル）ベンゼン7.8ｇを含有する乾燥テトラヒドロフラン30mlを緩やかな反応が保持される速度で加える。ついでこの混合物を還流下で１時間加熱する。室温に冷却したのち、1-（3-ベンジル-3H-イミダゾール-4-イル）-エタノン3.0ｇを含有するテトラヒドロフラン20mlをグリニャール試薬に滴下して加え、反応混合物を１時間還流する。冷却した反応混合物を冷希塩酸に注ぐ。この混合物を後処理して粗生成物をえ、これを酢酸エチルから再結晶させる。収量は3.3ｇである。
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.67（s,3H）,2.01-2.08（m,2H）,2.37-2.48（m,1H）,2.57-2.71（m,1H）,5.75（dd,2H）,6.97-7.42（m,10H）,7.50（s,1H）,8.75（s,1H）
ｂ）2-（1H-イミダゾール-4-イル）-4-フェニルブタン-2-オール
2-（3-ベンジル-3H-イミダゾール-4-イル）-4-フェニルブタン-2-オール3.3ｇをエタノール100mlに溶解する。反応溶液を、触媒として10％パラジウム−炭素を用いて50℃で4.5時間水素化する。反応混合物を後処理して粗生成物をえ、これを酢酸エチルから結晶化させる。収量は2.0ｇである。
2-（1H-イミダゾール-2-イル）-4-フェニルブタン-2-オール（0.5ｇ）とメタンスルホン酸（12ml）との混合物を100℃で35分間加熱する。冷却した反応混合物を水に注ぎ、水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にする。生成物を酢酸エチルに抽出し、水洗したのち、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下蒸発させる。生成物を乾燥塩化水素を用いて酢酸エチル中でその塩酸塩に転換する。収量は387mgである。融点164〜171℃。
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.67（s,3H）,2.21-2.30（m,1H）,2.40-2.50（m,1H）,2.96-3.11（m,2H）,7.06-7.33（m,5H）,8.84（s,1H）
実施例３
4-（5-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル）-1H-イミダゾール
ａ）4-（2-クロロフェニル）-1-（1H-イミダゾール-4-イル）-ブタン-1-オール
マグネシウム削り屑3.3ｇを乾燥テトラヒドロフラン40mlで覆う。この混合物に1-（3-ブロモプロピル）-2-クロロベンゼン（バダール・エフ・ジー（Baddar,F.G.）ら、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ（J.Chem.Soc.）、1959、1027にしたがって製造される）32.0ｇを含有する乾燥テトラヒドロフラン100mlを、緩やかな反応が保持される速度で加える。マグネシウム削り屑が反応してしまったら、この溶液を室温まで冷却する。ついで、イミダゾール-4-カルボアルデヒド4.3ｇを含有する乾燥テトラヒドロフラン40mlをグリニャール試薬に滴下して加える。反応混合物を１時間還流する。冷却した反応混合物を冷希塩酸に注ぐ。テトラヒドロフランを減圧下留去し、残渣を冷却する。えられた沈殿を濾取し、水洗する。粗生成物をエタノールから再結晶させる。収量は8.0ｇである。塩酸塩の融点は152〜154℃である。
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.65-1.91（m,4H）,2.80（t,2H）,4.82（t,1H）,7.14-7.35（m,4H）,7.40（s,1H）,8.83（s,1H）
ｂ）4-（5-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル）-1H-イミダゾール
4-（2-クロロフェニル）-1-（1H-イミダゾール-4-イル）-ブタン-1-オール塩酸塩（1.0ｇ）とメタンスルホン酸（15ml）との混合物を100℃で２時間加熱する。冷却した反応混合物を水に注ぎ、水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にする。生成物を酢酸エチルに抽出し、水洗したのち、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下蒸発させる。粗生成物を酢酸エチルから再結晶させる。収量は0.4ｇである。融点165〜169℃。
4-（1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル）-1H-イミダゾール
4-（5-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル）-1H-イミダゾール（300mg）をエタノール（15ml）に溶解する。反応溶液を、触媒として10％パラジウム−炭素を用いて50℃で８時間水素化する。この混合物を濾過して触媒を除去し、濾液を減圧下蒸発させる。残渣を水に溶解し、水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にする。生成物を塩化メチレンに抽出し、水洗したのち、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下蒸発させる。粗生成物を酢酸エチルから再結晶させる。収量は169mgである。融点105〜110℃。
3-（1H-イミダゾール-4-イル）-5-イソブチルインダン-1-オール
ａ）3-（3-ベンジル-3H-イミダゾール-4-イル）-1-（4-イソブチルフェニル）-プロペン-1-オン
メタノール（20ml）中に4-イソブチルアセトフェノン（2.0ｇ）、3-ベンジル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド（2.1ｇ）および48％水酸化ナトリウム（0.65ml）を含有する溶液を55〜60℃で６時間加熱する。ついで反応混合物を氷浴中で冷却する。えられた沈殿を濾取し、メタノールで洗浄する。収量は2.5ｇである。
3-（3-ベンジル-3H-イミダゾール-4-イル）-1-（4-イソブチルフェニル）プロペン-1-オン（2.4ｇ）とメタンスルホン酸（40ml）との混合物を120℃で40分間加熱する。反応混合物を後処理して粗生成物をえ、これを塩化メチレン−メタノール溶液で溶離させることによりフラッシュクロマトグラフィーで精製する。収量は0.5ｇである。
3-（3-ベンジル-3H-イミダゾール-4-イル）-5-イソブチルインダン-1-オン（0.5ｇ）をエタノール（15ml）に溶解する。反応溶液を50℃で、触媒として10％パラジウム−炭素を用いて水素が消費されなくなるまで水素化する。この混合物を濾過して触媒を除去し、濾液を減圧下蒸発させる。えられた粗生成物はシス異性体およびトランス異性体を含んでいる。これら異性体をフラッシュクロマトグラフィーで精製する。
1H NMR（シス異性体、CDCl3）：0.85（d,6H）,1.74-1.84（m,1H）,2.15-2.20（m,1H）,2.40（d,2H）,2.69-2.79（m,1H）,4.33（d,1H）,5.16（d,1H）,6.91（s,1H）,6.93（s,1H）,7.02（d,J=7.7Hz,1H）,7.39（d,J=7.7Hz,1H）,7.42（s,1H）
1H NMR（トランス異性体、CDCl3）：0.85（d,6H）,1.74-1.84（m,1H）,2.35-2.46（m,4H）,4.60（t,1H）,5.26（t,1H）,6.65（s,1H）,6.95（s,1H）,7.04（d,J=7.7Hz,1H）,7.33（d,J=7.7Hz,1H）,7.46（s,1H）
実施例６
3-（1H-イミダゾール-4-イル）-5-メトキシ-6,7-ジメチルインダン-1-オン
ａ）3-（3-ベンジル-3H-イミダゾール-4-イル）-5-メトキシ-6,7-ジメチルインダン-1-オン
2,3-ジメチルアニソール（2.0ｇ）、3-（3-ベンジル-3H-イミダゾール-4-イル）-アクリル酸（3.4ｇ）およびメタンスルホン酸（60ml）の混合物を90〜95℃で45分間加熱する。冷却した反応混合物を水に注ぎ、水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にする。生成物を酢酸エチルに抽出し、水洗したのち、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下蒸発させる。粗生成物を塩化メチレン−メタノール溶液で溶離させることによりフラッシュクロマトグラフィーで精製する。収量は1.1ｇである。
3-（3-ベンジル-3H-イミダゾール-4-イル）-5-メトキシ-6,7-ジメチルインダン-1-オン（1.1ｇ）をエタノール（90ml）に溶解する。反応溶液を、触媒として10％パラジウム−炭素を用いて50〜55℃で７時間水素化する。この混合物を濾過して触媒を除去し、濾液を減圧下蒸発させる。生成物を乾燥塩化水素を用いて酢酸エチル中でその塩酸塩に転換する。収量は0.6ｇである。融点258〜261℃。
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：2.16（s,3H）,2.62（s,3H）,2.68（dd,J=18.7Hz,J=4.0Hz,1H）,3.18（dd.J=18.7Hz,J=8.3Hz,1H）,3.87（s,3H）,4.77-4.81（m,1H）,6.81（s,1H）,7.43（s,1H）,8.85（s,1H）
同じ方法でつぎの化合物を製造した。
3-（1H-イミダゾール-4-イル）-5-メトキシ-4,7-ジメチルインダン-1-オン
3-（1H-イミダゾール-4-イル）-5-メトキシ-6,7-ジメチルインダン-1-オール
3-（1H-イミダゾール-4-イル）-5-メトキシ-6,7-ジメチルインダン-1-オン（0.53ｇ）をエタノール（30ml）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム0.3ｇを加える。この混合物を35〜40℃で７時間撹拌する。ついでエタノール約20mlを留去し、水30mlを加える。この溶液を酢酸エチルで抽出する。あわせた酢酸エチル抽出物を水洗したのち、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下蒸発させる。生成物はシス異性体とトランス異性体との混合物（約85：15）である。酢酸エチルから生成物を結晶化させるとシス異性体がえられる。融点184〜189℃。
1H NMR（シス異性体、CDCl3）：2.09-2.14（m,1H）,2.11（s,3H）,2.38（s,3H）,2.69-2.77（m,1H）,3.73（s,3H）,4.31（d,1H）,5.26（d,1H）,6.48（s,1H）,6.90（s,1H）,7.43（s,1H）
実施例８
4-（6-メトキシ-4,5-ジメチルインダン-1-イル）-1H-イミダゾール
3-（1H-イミダゾール-4-イル）-5-メトキシ-6,7-ジメチルインダン-1-オール（0.29ｇ）をエタノール（30ml）と濃塩酸（0.2ml）との混合物に溶解する。この溶液を50〜55℃で、触媒として10％パラジウム−炭素を用いて水素が消費されなくなるまで水素化する。この混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させる。残渣を酢酸エチルとエタノールとの混合物から結晶化させる。塩酸塩の融点は174〜177℃である。
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：2.05-2.17（m,1H）,2.11（s,3H）,2.21（s,3H）,2.54-2.66（m,1H）,2.82-3.05（m,2H）,3.71（s,3H）,4.55（t,1H）,6.50（s,1H）,7.27（s,1H）,8.79（s,1H）
同じ方法でつぎの化合物を製造した。
4-（6-イソブチルインダン-1-イル）-1H-イミダゾール
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：0.86（d,6H）,1.73-1.83（m,1H）,2.11-2.18（m,1H）,2.42（d,2H）,2.58-2.65（m,1H）,2.97-3.31（m,2H）,4.56（t,1H）,6.85（s,1H）,7.04（d,J=7.6Hz,1H）,7.22（d,J=7.6Hz,1H）,7.30（s,1H）,8.83（s,1H）
実施例９
3-（1H-イミダゾール-4-イル）-6,7-ジメチルインダン-5-オール
4-（6-メトキシ-4,5-ジメチルインダン-1-イル）-1H-イミダゾール塩酸塩（0.29ｇ）と臭化水素酸（15ml）との撹拌混合物を還流下で40分間加熱する。冷却した反応混合物を水に注ぎ、水酸化アンモニウム溶液で塩基性にする。生成物を酢酸エチルに抽出し、水洗したのち、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチルから結晶化させる。融点198〜202℃。
5-ヒドロキシ-3-（1H-イミダゾール-4-イル）-6,7-ジメチルインダン-1-オン
4-（3-エトキシ-6-メトキシ-4,5-ジメチルインダン-1-イル）-1H-イミダゾール（シス異性体）
3-（1H-イミダゾール-4-イル）-5-メトキシ-6,7-ジメチルインダン-1-オール（シス異性体、0.1ｇ）をエタノール（20ml）と濃塩酸（2ml）との混合物に溶解する。この溶液を25℃で１時間撹拌する。反応混合物を後処理して粗生成物をえ、これを溶離液として塩化メチレン−メタノールを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製する。
4-（インダン-1-イル）-1H-イミダゾール
ａ）4-（3H-インデン-1-イル）-1H-イミダゾール
チッ素中−70℃で、1-（N,N-ジメチルスルファモイル）-1H-イミダゾール（1.9ｇ、チャドウィック・ディ・ジェイ（Chadwick,D.J.）およびンゴチンド・アール・アイ（Ngochindo,R.I.）、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ、パーキン・トランスアクションＩ（J.Chem,Soc.,Perkin Trans.I）、1984、481にしたがって製造される）の乾燥テトラヒドロフラン（90ml）撹拌溶液に、2.5Ｍのブチルリチウムを含有するヘキサン（5.1ml）を滴下して加える。30分後、tert-ブチルジメチルシリルクロライド（2.0ｇ）を含有する乾燥テトラヒドロフラン（５ml）を加え、この混合物を25℃にまで温めさせる。1.5時間後、この混合物を再び−70℃に冷却し、2.5Ｍのブチルリチウムを含有するヘキサン（5.3ml）で処理する。30分後、1-インダノン（2.1ｇ）を含有する乾燥テトラヒドロフラン（５ml）を加え、この混合物を室温にまで温めさせる。ついで、反応混合物を飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液（２ml）でクエンチし、溶媒を減圧下除去する。残渣を塩化メチレンに溶解し、水洗したのち、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下蒸発乾固させる。ビス保護された（bis-protected）中間体を２Ｎ塩酸（200ml）とともに２時間還流する。冷却した溶液を水酸化アンモニウム溶液で塩基性にし、塩化メチレンで抽出する。有機層を水洗して硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下除去する。粗生成物を溶離液として塩化メチレン−メタノールを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製する。生成物を酢酸エチル−エタノール溶液中でその塩酸塩に転換する。融点232〜240℃。
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：3.66（d,2H）,7.07（t,1H）,7.31-7.43（m,2H）,7.59（d,1H）,7.68（d,1H）,8.03（s,1H）,9.06（s,1H）
ｂ）4-（インダン-1-イル）-1H-イミダゾール
4-（3H-インデン-1-イル）-1H-イミダゾール塩酸塩（80mg）をエタノール（６ml）に溶解する。反応溶液を40〜50℃で、触媒として10％パラジウム−炭素を用いて水素が消費されなくなるまで水素化する。反応混合物を後処理して粗生成物をえ、これを溶離液として塩化メチレン−メタノールを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製する。
4-（6-メトキシインダン-1-イル）-1H-イミダゾール
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：2.08-2.20（m,1H）,2.56-2.67（m,1H）,2.80-2.97（m,2H）,3.72（s,3H）,4.53（t,1H）,6.71（d,J=1.9Hz,1H）,6.75（dd,J=8.3Hz,J=1.9Hz,1H）,6.92（s,1H）,7.15（d,J=8.3Hz,1H）,8.82（s,1H）
実施例１２
4-（インダン-1-イルメチル）-1H-イミダゾール
四塩化チタン（17.2ｇ）を、チッ素雰囲気下で氷冷しながら、亜鉛粉末（11.9ｇ）のテトラヒドロフラン（100ml）撹拌懸濁液に滴下して加える。この混合物を還流下で１時間加熱する。室温に冷却したのち、この混合物に、1-インダノン（2.0ｇ）および3-ベンジル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒド（4.2ｇ）を含有するテトラヒドロフラン（30ml）を加える。えられた混合物を撹拌下３時間還流する。冷却した反応混合物を希水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にする。スラリーを濾過し、濾液を減圧下蒸圧乾固させる。残渣は、未精製の中間体1-ベンジル-5-（インダン-1-イリデンメチル）-1H-イミダゾールを含有しており、この残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製する。
精製した中間体（0.8ｇ）を、エタノール（30ml）、水（２ml）および濃塩酸（0.5ml）の混合物に溶解する。反応混合物を50〜60℃で、触媒として10％パラジウム−炭素を用いて水素が消費されなくなるまで水素化する。この混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させる。残渣を水に溶解し、水酸化ナトリウムでアルカリ性にする。ついで生成物を塩化メチレンに抽出し、水洗したのち、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させる。生成物を乾燥塩化水素を用いて酢酸エチル中でその塩酸塩に転換する。収量は0.5ｇである。融点182〜183℃。
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.74-1.81（m,1H）,2.22-2.29（m,1H）,2.80-2.95（m,3H）,3.17（dd,J=15.1Hz,J=5.7Hz,1H）,3.48-3.53（m,1H）,7.12-7.23（m,4H）,7.26（s,1H）,8.79（s,1H）
同じ方法でつぎの化合物を製造した。
4-（6-メトキシインダン-1-イルメチル）-1H-イミダゾール（塩酸塩の融点197〜200℃）
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.72-1.84（m,1H）,2.19-2.31（m,1H）,2.70-2.89（m,3H）,3.16（dd,J=14.9Hz,J=5.5Hz,1H）,3.42-3.51（m,1H）,3.74（s,3H）,6.68（d,J=2.2Hz,1H）,6.74（dd,J=8.2Hz,J=2.2Hz,1H）,7.10（d,J=8.2Hz,1H）,7.27（s,1H）,8.82（s,1H）
4-（5-メトキシインダン-1-イルメチル）-1H-イミダゾール（塩酸塩の融点204〜206℃）
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.71-1.83（m,1H）,2.19-2.31（m,1H）,2.75-2.94（m,3H）,3.13（dd,J=15.0Hz,J=5.5Hz,1H）,3.40-3.49（m,1H）,3.75（s,3H）,6.70（dd,J=8.3Hz,J=2.2Hz,1H）,6.78（d,J=2.2Hz,1H）,7.00（d,J=8.3Hz,1H）,7.26（s,1H）,8.82（s,1H）
4-（5,6-ジメトキシインダン-1-イルメチル）-1H-イミダゾール（塩酸塩の融点193〜197℃）
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.72-1.84（m,1H）,2.20-2.32（m,1H）,2.75-2.88（m,3H）,3.15（dd,J=15.1Hz,J=5.2Hz,1H）,3.41-3.50（m,1H）,3.77（s,3H）,3.79（s,3H）,6.73（s,1H）,6.84（s,1H）,7.26（s,1H）,8.82（s,1H）
4-（6-メトキシ-4,5-ジメチルインダン-1-イルメチル）-1H-イミダゾール（塩酸塩の融点194〜197℃）
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.70-1.81（m,1H）,2.09（s,3H）,2.15（s,3H）,2.17-2.29（m,1H）,2.69-2.89（m,3H）,3.14（dd,J=15.1Hz,J=5.7Hz,1H）,3.42-3.50（m,1H）,3.74（s,3H）,6.54（s,1H）,7.24（s,1H）,8.81（s,1H）
4-（6-メトキシ-4,7-ジメチルインダン-1-イルメチル）-1H-イミダゾール（塩酸塩の融点168〜175℃）
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.88-1.94（m,1H）,2.07（s,3H）,2.09-2.18（m,1H）,2.19（s,3H）,2.69-2.77（m,3H）,2.90（dd,J=15.2Hz,J=4.7Hz,1H）,3.51-3.57（m,1H）,3.77（s,3H）,6.60（s,1H）,7.21（s,1H）,8.80（s,1H）
4-（6-メトキシ-5-メチルインダン-1-イルメチル）-1H-イミダゾール（塩酸塩の融点183〜186℃）
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.71-1.82（m,1H）,2.13（s,3H）,2.18-2.29（m,1H）,2.70-2.89（m,3H）,3.16（dd,J=15.0Hz,J=5.4Hz,1H）,3.42-3.50（m,1H）,3.76（s,3H）,6.65（s,1H）,6.95（s,1H）,7.26（s,1H）,8.82（s,1H）
4-（6-フルオロインダン-1-イルメチル）-1H-イミダゾール（塩酸塩の融点215〜222℃）
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.76-1.88（m,1H）,2.23-2.35（m,1H）,2.76-2.92（m,3H）,3.18（dd,J=15.3Hz,J=5.3Hz,1H）,3.46-3.56（m,1H）,6.86-6.92（m,2H）,7.17-7.20（m,1H）,7.31（s,1H）,8.83（s,1H）
4-（5-フルオロインダン-1-イルメチル）-1H-イミダゾール（塩酸塩の融点185〜189℃）
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.76-1.88（m,1H）,2.23-2.35（m,1H）,2.79-2.98（m,3H）,3.16（dd,J=15.3Hz,J=5.3Hz,1H）,3.43-3.53（m,1H）,6.83-6.96（m,2H）,7.08-7.13（m,1H）,7.29（s,1H）,8.82（s,1H）
4-（4-メトキシインダン-1-イルメチル）-1H-イミダゾール（塩酸塩の融点202〜210℃）
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.73-1.82（m,1H）,2.18-2.30（m,1H）,2.72-2.89（m,3H）,3.14（dd,J=15.0Hz,J=5.5Hz,1H）,3.48-3.56（m,1H）,3.80（s,3H）,6.72-6.78（m,2H）,7.14（t,1H）,7.24（s,1H）,8.79（s,1H）
4-（6-メトキシ-7-メチルインダン-1-イルメチル）-1H-イミダゾール（塩酸塩の融点152〜158℃）
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.86-1.93（m,1H）,2.11（s,3H）,2.12-2.20（m,1H）,2.68-2.96（m,4H）,3.52-3.59（m,1H）,3.79（s,3H）,6.75（d,J=8.2Hz,1H）,6.99（d,J=8.2Hz,1H）,7.22（s,1H）,8.79（s,1H）
4-（7-メトキシインダン-1-イルメチル）-1H-イミダゾール
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.82-1.90（m,1H）,2.09-2.19（m,1H）,2.72-2.91（m,3H）,3.14（dd,J=14.9Hz,J=4.8Hz,1H）,3.59-3.74（m,1H）,3.76（s,3H）,6.72-6.80（m,2H）,6.96（s,1H）,7.13（t,1H）,8.38（s,1H）
4-（5,6-ジメトキシ-3,3-ジメチルインダン-1-イルメチル）-1H-イミダゾール
4-［1-（インダン-1-イル）-エチル］-1H-イミダゾール
3-ベンジル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒドに代えて1-（3-ベンジル-3H-イミダゾール-4-イル）-エタノンを用いる以外は、実施例１２の手順を繰り返す。生成物は２つのジアステレオマーａｄおよびｂｃ（ａｄ78％、ｂｃ22％）を含有している。
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.23（d,J=7.1Hz,-CH3,ｂｃジアステレオマー）,1.38（d,J=7.1Hz,-CH3,ａｄジアステレオマー）,1.81-2.32（m,2H）,2.70-2.87（m,2H）,3.29-3.39（m,1H）,3.47-3.57（m,1H）,6.98-7.30（m,5H）,8.77（s,1H,ａｄジアステレオマー）,8.84（s,1H,ｂｃジアステレオマー）
同じ方法でつぎの置換された誘導体を製造した。
4-［1-（6-メトキシインダン-1-イル）-エチル］-1H-イミダゾール
反応混合物は２つのジアステレオマーａｄおよびｂｃを含有しており、これらを塩化メチレン−メタノール溶液で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで分離する。
1H NMR（塩酸塩としてのａｄジアステレオマー、MeOH-d4）：1.37（d,J=7.1Hz,3H）,1.83-1.94（m,1H）,2.20-2.33（m,1H）,2.58-2.77（m,2H）,3.30-3.39（m,1H）,3.43-3.49（m,1H）,3.74（s,3H）,6.63（d,J=2.4Hz,1H）,6.73（dd,J=8.2Hz,J=2.4Hz,1H）,7.05（d,J=8.2Hz,1H）,7.13（s,1H）,8.74（s,1H）
1H NMR（塩酸塩としてのｂｃジアステレオマー、MeOH-d4）：1.23（d,J=7.1Hz,3H）,1.90-2.01（m,1H）,2.05-2.16（m,1H）,2.70-81（m,2H）,3.29-3.39（m,1H）,3.43-3.54（m,1H）,3.72（s,3H）,6.54（d,J=2.4Hz,1H）,6.73（dd,J=8.2Hz,J=2.4Hz,1H）,7.11（d,J=8.2Hz,1H）,7.32（s,1H）,8.84（s,1H）
実施例１４
4-（5-ｔｅｒt-ブチル-6-メトキシインダン-1-イルメチル）-1-イミダゾール
硫酸（0.5ml）を4-（6-メトキシインダン-1-イルメチル）-1H-イミダゾール塩酸塩（50mg）とtert-ブタノール（2ml）との混合物に加える。えられた混合物を35〜40℃で10時間撹拌する。ついで反応混合物を水に注ぎ、水酸化ナトリウムでアルカリ性にする。生成物を塩化メチレンに抽出し、水洗したのち、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させる。粗生成物からなる残渣を酢酸エチル中でその塩酸塩に転換する。収量は23mgである。融点174〜184℃。
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.33（s,9H）,1.71-1.83（m,1H）,219-2.31（m,1H）,2.73-2.89（m,3H）,3.15（dd,J=15.0Hz,J=5.1Hz,1H）,3.40-3.50（m,1H）,3.77（s,3H）,6.69（s,1H）,7.11（s,1H）,7.27（s,1H）,8.81（s,1H）
同じ方法でつぎの化合物を製造した。
4-（6-tert-ブチル-5-メトキシインダン-1-イルメチル）-1H-イミダゾール
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.30（s,9H）,1.73-1.84（m,1H）,2.21-2.33（m,1H）,2.75-2.94（m,3H）,3.05（dd,J=14.9Hz,J=6.3Hz,1H）,3.35-3.45（m,1H）,3.80（s,3H）,6.83（s,1H）,6.86（s,1H）,7.23（s,1H）,8.81（s,1H）
5,7-ジ-tert-ブチル-1-（1H-イミダゾール-4-イルメチル）-インダン-4-オール
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.39（s,9H）,1.41（s,9H）,1.87-1.93（m,1H）,2.01-2.06（m,1H）,2.66-2.75（m,3H）,2.89-2.95（m,1H）,3.82-3.89（m,1H）,7.15（s,1H）,7.33（s,1H）,8.77（s,1H）
6-tert-ブチル-1-（1H-イミダゾール-4-イル）-インダン-5-オール
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.32（s,9H）,2.06-2.15（m,1H）,2.52-2.63（m,1H）,2.82-3.02（m,2H）,4.46（t,1H）,6.69（s,1H）,6.88（s,1H）,7.25（s,1H）,8.79（s,1H）
4-（6-tert-ブチル-4-メチルインダン-1-イル）-1H-イミダゾール（塩酸塩の融点235〜242℃）
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.25（s,9H）,2.09-2.19（m,1H）,2.57-2.67（m,1H）,2.84-3.07（m,2H）,4.55（t,1H）,6.91（s,1H）,7.12（s,1H）,7.25（s,1H）,8.74（s,1H）
5,7-ジ-tert-ブチル-3-（1H-イミダゾール-4-イル）-インダン-4-オール（塩酸塩の融点216〜222℃）
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.35（s,9H）,1.39（s,9H）,2.11-2.18（m,1H）,2.44-2.52（m,1H）,3.06-3.16（m,2H）,4.59-4.63（m,1H）,6.78（s,1H）,7.23（s,1H）,8.75（s,1H）
実施例１５
3-（1H-イミダゾール-4-イルメチル）-インダン-5-オール
4-（6-メトキシインダン-1-イルメチル）-1H-イミダゾール塩酸塩（140mg）と48％臭化水素酸（７ml）との撹拌混合物を還流下45分間加熱する。冷却した反応混合物を水に注ぎ、水酸化アンモニウム溶液で塩基性にする。生成物を酢酸エチルに抽出し、水洗したのち、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させる。粗生成物を酢酸エチル中でその塩酸塩に転換する。融点206〜208℃。
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.70-1.81（m,1H）,2.18-2.29（m,1H）,2.70-2.88（m,3H）,3.12（dd,J=15.3Hz,J=5.8Hz,1H）,3.38-3.46（m,1H）,6.53（d,J=2.2Hz,1H）,6.60（dd,J=8.1Hz,J=2.2Hz,1H）,7.01（d,J=8.1Hz,1H）,7.27（s,1H）,8.81（s,1H）
同じ方法でつぎの化合物を製造した。
1-（1H-イミダゾール-4-イルメチル）-インダン-5-オール（塩酸塩の融点159〜161℃）
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.69-1.80（m,1H）,2.17-2.29（m,1H）,2.71-2.89（m,3H）,3.11（dd,J=14.8Hz,J=5.7Hz,1H）,3.35-3.45（m,1H）,6.57（dd,J=8.1Hz,J=2.2Hz,1H）,6.64（d,J=2.2Hz,1H）,6.89（d,J=8.1Hz,1H）,7.24（s,1H）,8.79（s,1H）
1-（1H-イミダゾール-4-イルメチル）-インダン-5,6-ジオール
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.67-1.78（m,1H）,2.15-2.27（m,1H）,2.65-2.85（m,3H）,3.05（dd,J=15.1Hz,J=5.8Hz,1H）,3.30-3.40（m,1H）,6.51（s,1H）,6.63（s,1H）,7.24（s,1H）,8.80（s,1H）
6-tert-ブチル-3-（1H-イミダゾール-4-イルメチル）-インダン-5-オール
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.35（s,9H）,1.69-1.79（m,1H）,2.18-2.28（m,1H）,2.69-2.86（m,3H）,3.08（dd,J=15.0Hz,J=6.0Hz,1H）,3.35-3.43（m,1H）,6.46（s,1H）,7.04（s,1H）,7.26（s,1H）,8.81（s,1H）
6-tert-ブチル-1-（1H-イミダゾール-4-イルメチル）-インダン-5-オール（塩酸塩の融点229〜230℃）
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.32（s,9H）,1.72-1.81（m,1H）,2.18-2.29（m,1H）,2.72-2.87（m,3H）,3.03（dd,J=15.1Hz,J=6.5Hz,1H）,3.32-3.40（m,1H）,6.59（s,1H）,6.79（s,1H）,7.23（s,1H）,8,81（s,1H）
3-（1H-イミダゾール-4-イルメチル）-6,7-ジメチルインダン-5-オール（塩酸塩の融点229〜238℃）
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.66-1.78（m,1H）,2.08（s,3H）,2.13（s,3H）,2.14-2.26（m,1H）,2.66-2.85（m,3H）,3.06（dd,J=15.1Hz,J=5.8Hz,1H）,3.35-3.43（m,1H）,6.39（s,1H）,7.22（s,1H）,8.79（s,1H）
3-（1H-イミダゾール-4-イルメチル）-4,7-ジメチルインダン-5-オール
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.85-1.93（m,1H）,2.07（s,3H）,2.11（s,3H）,2.11-2.20（m,1H）,2.65-2.77（m,3H）,2.90（dd,J=15.1Hz,J=4.6Hz,1H）,3.49-3.57（m,1H）,6.47（s,1H）,7.19（s,1H）,8.79（s,1H）
3-［1-（1H-イミダゾール-4-イル）-エチル］-インダン-5-オール（２つのジアステレオマーａｄとｂｃの混合物）
1H NMR（塩基、CDCl3＋MeOH-d4）：1.12（d,J=7.0Hz,-CH3,ａｄジアステレオマー），1.22（d,J=7.1Hz,-CH3,ｂｃジアステレオマー）
3-（1H-イミダゾール-4-イルメチル）-6-メチルインダン-5-オール
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.68-1.79（m,1H）,2.13（s,3H）,2.15-2.27（m,1H）,2.68-2.86（m,3H）,3.08（dd,J=15.3Hz,J=5.8Hz,1H）,3.36-3.43（m,1H）,6.49（s,1H）,6.90（s,1H）,7.25（s,1H）,8.81（s,1H）
1-（1H-イミダゾール-4-イルメチル）-インダン-4-オール（融点199〜205℃）
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.78-1.87（m,1H）,2.12-2.22（m,1H）,2.78-2.92（m,3H）,3.24（dd,J=15.3Hz,J=5.3Hz,1H）,3.59-3.65（m,1H）,6.56（d,J=7.7Hz,1H）,6.68（d,J=7.7Hz,1H）,6.99（t,J=7.7Hz,1H）,7.15（s,1H）,8.75（s,1H）
3-（1H-イミダゾール-4-イルメチル）-1,1-ジメチルインダン-5,6-ジオール
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.14（s,3H）,1.29（s,3H）,1.59（dd,J=12.5Hz,J=8.8Hz,1H）,2.06（dd,J=12.5Hz,J=7.5Hz,1H）,2.80（dd,J=15.1Hz,J=9.3Hz,1H）,3.27（dd,J=15.1Hz,J=5.2Hz,1H）,3.45-3.55（m,1H）,6.56（d,J=2.0Hz,1H）,6.65（dd,J=8.1Hz,J=2.0Hz,1H）,6.96（d,J=8.1Hz,1H）,7.32（s,1H）,8.83（s,1H）
実施例１６
4-（1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルメチル）-1H-イミダゾール
1-インダノンに代えて1-テトラロンを用いる以外は実施例12の手順を繰り返す。塩酸塩の融点は185〜188℃である。
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.59-1.93（m,4H）,2.70-2.80（m,2H）,2.96（dd,J=14.8Hz,J=9.5Hz,1H）,3.08-3.22（m,2H）,7.08-7.14（m,4H）,7.25（s,1H）,8.81（s,1H）
同じ方法でつぎの化合物を製造した。
4-（5-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルメチル）-1H-イミダゾール（塩酸塩の融点210〜218℃）
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.58-1.64（m,1H）,1.71-1.86（m,3H）,2.50-2.60（m,1H）,2.66-2.74（m,1H）,2.96（dd,J=14.8Hz,J=9.5Hz,1H）,3.05-3.18（m,2H）,3.79（s,3H）,6.73-6.77（m,2H）,7.09（t,1H）,7.25（s,1H）,8.81（s,1H）
4-（6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルメチル）-1H-イミダゾール（塩酸塩の融点184〜191℃）
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.58-1.88（m,4H）,2.70-2.76（m,2H）,2.93（dd,J=14.5Hz,J=9.2Hz,1H）,3.04-3.32（m,2H）,3.74（s,3H）,6.63（d,J=2.5Hz,1H）,6.69（dd,8.4Hz,J=2.5Hz,1H）,7.03（d,J=8.4Hz,1H）,7.24（s,1H）,8.81（s,1H）
4-（7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルメチル）-1H-イミダゾール（塩酸塩の融点180〜183℃）
1H NMR（塩基として。CDCl3）：1.59-1.82（m,4H）,2.64-2.68（m,2H）,2.85（dd,J=14.6Hz,J=9.3Hz,1H）,3.01（dd,J=14.6Hz,J=4.8Hz,1H）,3.12-3.17（m,1H）,3.72（s,3H）,6.68-6.71（m,2H）,6.78（s,1H）,6.97-7.00（m,1H）,7.56（s,1H）
4-（4-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルメチル）-1H-イミダゾール
生成物は２つの異性体ａｄとｂｃの混合物（ａｄ85％、ｂｃ15％）である。
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.25（d,J=7.0Hz,-CH3,ｂｃ異性体）,1.30（d,J=7.0Hz,-CH3,ａｄ異性体）,1.50-2.10（m,4H）,2.80-3.04（m,2H）,3.10-3.20（m,2H）,7.10-7.26（m,5H）,8.83（s,1H）
実施例１７
4-（7-tert-ブチル-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルメチル）-1H-イミダゾール
硫酸（0.75ml）を、4-（6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルメチル）-1H-イミダゾール塩酸塩（75mg）とtert-ブタノール（３ml）との混合物に加える。この混合物を35〜40℃で15時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、水酸化ナトリウムでアルカリ性にする。生成物を塩化メチレンに抽出し、水洗したのち、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させる。粗生成物からなる残渣を酢酸エチル中でその塩酸塩に転換する。収量は40mgである。
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.28（s,9H）,1.65-1.95（m,4H）,2.70-2.80（m,2H）,2.87-3.10（m,3H）,3.78（s,3H）,6.63（s,1H）,6.79（s,1H）,7.22（s,1H）,8.81（s,1H）
実施例１８
5-（1H-イミダゾール-4-イルメチル）-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-オール
4-（6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルメチル）-1H-イミダゾール（220mg）と48％臭化水素酸（11ml）との撹拌混合物を還流下で１時間加熱する。冷却した反応混合物を水に注ぎ、水酸化アンモニウム溶液で塩基性にする。生成物を酢酸エチルに抽出し、水洗したのち、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させる。粗生成物を酢酸エチル中でその塩酸塩に転換する。収量は130mgである。融点200〜205℃。
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.54-1.90（m,4H）,2.62-2.72（m,2H）,2.88-3.11（m,3H）,6.51（d,J=2.5Hz,1H）,6.56（dd,J=8.3Hz,J=2.5Hz,1H）,6.94（d,J=8.3Hz,1H）,7.23（s,1H）,8.81（s,1H）
同じ方法でつぎの化合物を製造した。
8-（1H-イミダゾール-4-イルメチル）-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-オール（塩酸塩の融点245〜251℃）
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.53-1.89（m,4H）,2.60-2.70（m,2H）,2.90-2.99（m,1H）,3.05-3.12（m,2H）,6.55-6.60（m,2H）,6.90（d,J=8.0Hz,1H）,7.24（s,1H）,8.80（s,1H）
実施例１９
6-ブロモ-3-（1H-イミダゾール-4-イルメチル）-インダン-5-オール
臭素（130mg、１当量）を、3-（1H-イミダゾール-4-イルメチル）-インダン-5-オール塩酸塩（130mg）の酢酸（６ml）撹拌懸濁液に滴下して加える。この混合物を20〜23℃で３時間撹拌する。ついで反応混合物を水に注ぎ、水酸化アンモニウム溶液でアルカリ性にする。生成物を酢酸エチルに抽出し、水洗したのち、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させる。生成物を溶離液として塩化メチレン−メタノールを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ついで酢酸エチル−エタノール溶液中でその塩酸塩に転換する。
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.71-1.83（m,1H）,2.18-2.30（m,1H）,2.72-2.89（m,3H）,3.10（dd,J=14.9Hz,J=5.9Hz,1H）,3.36-3.46（m,1H）,6.65（s,1H）,7.29（s,2H）,8.81（s,1H）
実施例２０
1,3-ジブロモ-8-（1H-イミダゾール-4-イルメチル）-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-オール
臭素（190mg、２当量）を、8-（1H-イミダゾール-4-イルメチル）-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-オール塩酸塩（150mg）の酢酸（５ml）撹拌懸濁液に滴下して加える。この混合物を20〜23℃で３時間撹拌する。ついで反応混合物を水に注ぎ、水酸化アンモニウム溶液でアルカリ性にする。生成物を酢酸エチルに抽出し、水洗したのち、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させる。生成物を溶離液として塩化メチレン−メタノールを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ついで酢酸エチル−エタノール溶液中でその塩酸塩に転換する。
4,6-ジブロモ-3-（1H-イミダゾール-4-イルメチル）-インダン-5-オール
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：1.93-2.01（m,1H）,2.19-2.33（m,1H）,2.80-3.07（m,3H）,3.12（dd,J=15.2Hz,J=4.9Hz,1H）,3.51-3.59（m,1H）,7.25（s,1H）,7.46（s,1H）,8.82（s,1H）
実施例２１
6-ヒドロキシメチル-3-（1H-イミダゾール-4-イルメチル）-インダン-5-オール
ａ）1-（1H-イミダゾール-4-イルメチル）-6-メトキシインダン-5-カルボアルデヒド
塩化スズ（IV）（1.60ｇ）を、チッ素雰囲気下氷冷しながら、ジクロロメチルメチルエーテル（0.68ｇ）の塩化メチレン（12ml）撹拌溶液に滴下して加える。えられた溶液を０℃で１時間撹拌したのち、4-（6-メトキシインダン-1-イルメチル）-1H-イミダゾール（0.60ｇ）の塩化メチレン（４ml）溶液を加える。えられた混合物を、４時間撹拌しているあいだ、周囲の温度にまで温めさせる。ついでこの混合物を冷水に注ぎ、水酸化アンモニウム溶液で塩基性にする。生成物を塩化メチレンに抽出し、水洗したのち、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させる。粗生成物を溶離液として塩化メチレン−メタノールを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製する。
三臭化ホウ素の塩化メチレン（２ml）の1.0Ｍ溶液を、チッ素雰囲気下−70℃で、1-（1H-イミダゾール-4-イルメチル）-6-メトキシインダン-5-カルボアルデヒド（144mg）の塩化メチレン（10ml）撹拌溶液に滴下して加える。添加後、この混合物を室温にまで温めさせ、３時間撹拌する。ついでこの混合物を冷水に注ぎ、水酸化アンモニウム溶液で塩基性にする。生成物を塩化メチレンに抽出し、水洗したのち、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させる。粗生成物を溶離液として塩化メチレン−メタノールを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチルから結晶化させる。
水素化ホウ素ナトリウム（８mg）を、6-ヒドロキシ-1-（1H-イミダゾール-4-イルメチル）-インダン-5-カルボアルデヒド（44mg）のエタノール（６ml）溶液に加える。この混合物を室温で１時間撹拌したのち、水に注ぐ。生成物を酢酸エチルに抽出し、水洗したのち、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させる。粗生成物を溶離液として塩化メチレン−メタノールを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチルから結晶化させる。
6-ヒドロキシメチル-1-（1H-イミダゾール-4-イルメチル）-インダン-5-オール
ａ）3-（1H-イミダゾール-4-イルメチル）-6-メトキシインダン-5-カルボアルデヒド
塩化スズ（IV）（800mg）を、チッ素雰囲気下氷冷しながら、ジクロロメチルメチルエーテル（343mg）の塩化メチレン（８ml）撹拌溶液に滴下して加える。この溶液を０℃で１時間撹拌したのち、4-（5-メトキシインダン-1-イルメチル）-1H-イミダゾール（300mg）の塩化メチレン（４ml）溶液を加える。えられた混合物を、４時間撹拌しているあいだ、周囲の温度にまで温めさせる。ついでこの混合物を冷水に注ぎ、水酸化アンモニウム溶液で塩基性にする。この混合物を後処理して粗生成物をえ、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチルから再結晶させる。
三臭化ホウ素の塩化メチレン（3.9ml）の1.0Ｍ溶液を、チッ素雰囲気下−70℃で、3-（1H-イミダゾール-4-イルメチル）-6-メトキシインダン-5-カルボアルデヒド（318mg）の塩化メチレン（15ml）撹拌溶液に滴下して加える。添加後、この混合物を室温にまで温めさせ、３時間撹拌する。ついでこの混合物を冷水に注ぎ、水酸化アンモニウム溶液で塩基性にする。この混合物を後処理して粗生成物をえ、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチルから再結晶させる。
水素化ホウ素ナトリウム（10mg）を、6-ヒドロキシ-3-（1H-イミダゾール-4-イルメチル）-インダン-5-カルボアルデヒド（58mg）のエタノール（10ml）溶液に加える。この混合物を室温で１時間撹拌したのち、水に注ぐ。この混合物を後処理して粗生成物をえ、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチルから再結晶させる。
3-［1-（1H-イミダゾール-4-イル）-プロピル］-インダン-5-オール
ａ）4-［1-（6-メトキシインダン-1-イル）-プロピル］-1H-イミダゾール
3-ベンジル-3H-イミダゾール-4-カルボアルデヒドに代えて1-（3-ベンジル-3H-イミダゾール-4-イル）-プロパン-1-オンを用い、1-インダノンに代えて6-メトキシインダン-1-オンを用いる以外は、実施例12の手順を繰り返す。生成物は２つのジアステレオマーの混合物（１：１）である。
1H NMR（塩酸塩として。MeOH-d4）：0.86（t,3H）,0.92（t,3H）,1.65-1.95（m,4H）,1.98-2.08（m,2H）,2.15-2.25（m,2H）,2.50-2.73（m,4H）,2.96-3.04（m,1H）,3.10-3.18（m,1H）,3.35-3.50（m,2H）,3.69（s,3H）,3.78（s,3H）,6.38（d,J=2.3Hz,1H）,6.68-6.73（m,2H）,6.85（d,J=2.3Hz,1H）,7.03（d,J=8.2Hz,1H）,7.06（d,J=8.2Hz,1H）,7.23（s,1H）,7.28（s,1H）,8.74（s,1H）,8.85（s,1H）
ｂ）3-［1-（1H-イミダゾール-4-イル）-プロピル］-インダン-5-オール
4-［1-（6-メトキシインダン-1-イル）-プロピル］-1H-イミダゾール（174mg）と48％臭化水素酸（９ml）との撹拌混合物を還流下50分間加熱する。冷却した反応混合物を水に注ぎ、水酸化アンモニウム溶液で塩基性にする。生成物を酢酸エチルに抽出し、水洗したのち、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させる。粗生成物を溶離液として塩化メチレン−メタノールを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製する。生成物は２つのジアステレオマーの混合物（１：１）である。
Claims (17)
- 式（Ｉ）：
（ｎは１であり、
Ｒ1は水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルであり、
Ｒ2は水素であるか、またはＲ2とＲ3が結合して二重結合を形成しており、
Ｒ3は水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルであるか、またはＲ2とＲ3が結合して二重結合を形成しており、
Ｒ4は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヒドロキシまたはＣ1〜Ｃ4アルコキシであり、
Ｒ5は水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルであるか、またはＲ4とＲ5がそれらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成しており、
Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、それぞれ同じかまたは異なって、独立して水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ヒドロキシアルキル、チオール、Ｃ1〜4アルキルチオ、Ｃ1〜4アルキルチオール、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロまたは任意に置換されたアミノであり、
Ｘは−ＣＨＲ9−（ＣＨＲ10）m−（ｍは０または１であり、Ｒ9およびＲ10はそれぞれ同じかまたは異なって、独立して水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルである）である）
で示される化合物またはその薬学的に許容しうるエステルもしくは塩であるイミダゾール誘導体。 - Ｒ6、Ｒ7およびＲ8がそれぞれ水素である請求の範囲第１項記載の誘導体。
- Ｒ6がインダン環の４位または６位に位置するＣ1〜Ｃ4アルキルであり、
Ｒ7およびＲ8が水素である請求の範囲第１項記載の誘導体。 - Ｒ6がインダン環の７位に位置するＣ1〜Ｃ4アルコキシであり、Ｒ7およびＲ8が水素である請求の範囲第１項記載の誘導体。
- ｍ＝０である請求の範囲第１項記載の誘導体。
- Ｒ1がメチルまたはエチルである請求の範囲第５項記載の誘導体。
- Ｒ6、Ｒ7およびＲ8がそれぞれ水素である請求の範囲第５項または第６項記載の誘導体。
- Ｒ6がインダン環の４位または６位に位置するヒドロキシであり、Ｒ7およびＲ8が水素である請求の範囲第５項または第６項記載の誘導体。
- Ｒ6がインダン環の５位に位置するヒドロキシであり、Ｒ7がインダン環の６位に位置するヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ1〜Ｃ4ヒドロキシアルキルであり、Ｒ8が水素である請求の範囲第５項または第６項記載の誘導体。
- ｍ＝１である請求の範囲第１項記載の誘導体。
- Ｒ5〜Ｒ8がいずれも水素である請求の範囲第１０項記載の誘導体。
- Ｒ6が１，２，３，４−テトラヒドロナフチル環の７位に位置するヒドロキシ基であり、Ｒ7およびＲ8が水素である請求の範囲第１０項記載の誘導体。
- 請求の範囲第１項〜第１２項のいずれか１つに定義した誘導体および薬学的に許容しうる担体からなる薬学的に許容しうる組成物。
- 動物の身体を治療する方法に用いるための請求の範囲第１項〜第１２項のいずれか１つに定義した誘導体。
- 高血圧、緑内障、慢性および急性疼痛、片頭痛、下痢、一般的な感冒、虚血、化学物質に対する嗜癖、不安、とりわけ術前の不安、ならびに種々の神経学的障害、筋骨格の障害、精神医学的障害および認識の障害の治療に、または麻酔の補助薬として、用いるための請求の範囲第１項〜第１２項のいずれか１つに定義した誘導体。
- 高血圧、緑内障、慢性および急性疼痛、片頭痛、下痢、一般的な感冒、虚血、化学物質に対する嗜癖、不安、とりわけ術前の不安、ならびに種々の神経学的障害、筋骨格の障害、精神医学的障害および認識の障害の治療に用いるための医薬の製造における、請求の範囲第１項〜第１２項のいずれか１つに定義した誘導体の使用。
- 麻酔の補助薬として用いるための医薬の製造における請求の範囲第１項〜第１２項のいずれか１つに定義した誘導体の使用。
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