CZ291576B6 - Derivát imidazolu afinitní k alfa2 receptorům, farmaceuticky přijatelný přípravek jej obsahující a jeho použití - Google Patents

Derivát imidazolu afinitní k alfa2 receptorům, farmaceuticky přijatelný přípravek jej obsahující a jeho použití Download PDF

Info

Publication number
CZ291576B6
CZ291576B6 CZ19981018A CZ101898A CZ291576B6 CZ 291576 B6 CZ291576 B6 CZ 291576B6 CZ 19981018 A CZ19981018 A CZ 19981018A CZ 101898 A CZ101898 A CZ 101898A CZ 291576 B6 CZ291576 B6 CZ 291576B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
hydrogen
alkyl
imidazole
carbon atoms
imidazole derivative
Prior art date
Application number
CZ19981018A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ101898A3 (cs
Inventor
Arto Karjalainen
Paavo Huhtala
Juha-Matti Savola
Siegfried Wurster
Maire Eloranta
Maarit Hillilä
Raimo Saxlund
Victor Cockcroft
Arja Karjalainen
Original Assignee
Orion Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Orion Corporation filed Critical Orion Corporation
Publication of CZ101898A3 publication Critical patent/CZ101898A3/cs
Publication of CZ291576B6 publication Critical patent/CZ291576B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Resins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Deriv t imidazolu obecn ho vzorce I, kde n je 0 nebo 1, R.sub.1.n. je vod k nebo C.sub.1.n.-C.sub.4.n. alkyl, R.sub.2.n. je vod k nebo R.sub.2.n. a R.sub.3.n. spolu vytv °ej dvojnou vazbu, R.sub.3.n. je vod k nebo C.sub.1.n.-C.sub.4.n. alkyl nebo R.sub.2.n. a R.sub.3.n. spolu vytv °ej dvojnou vazbu, R.sub.4.n. je vod k, C.sub.1.n.-C.sub.4.n. alkyl, hydroxy nebo C.sub.1.n.-C.sub.4.n. alkoxy, R.sub.5.n. je vod k nebo C.sub.1.n.-C.sub.4.n. alkyl nebo R.sub.4.n. a R.sub.5.n. spolu s atomem uhl ku k n mu jsou nav z ny tvo° karbonylovou skupinu, R.sub.6.n., R.sub.7.n. a R.sub.8.n. jsou stejn nebo r zn a nez visle na sob vod k, C.sub.1.n.-C.sub.4.n. alkyl nebo C.sub.2.n.-C.sub.4.n. alkenyl, C.sub.3.n.-C.sub.7.n. cykloalkyl, hydroxy, C.sub.1.n.-C.sub.4.n. alkoxy, C.sub.1.n.-C.sub.4.n. hydroxyalkyl, thiol, C.sub.1.n.-C.sub.4.n. alkylthio, C.sub.1.n.-C.sub.4.n. alkylthiol, halogen, trifluormethyl, nitro nebo amin nebo amin substituovan² C.sub.1.n.-C.sub.4.n. alkylem, X je -CHR.sub.9.n.- (CHR.sub.10.n.).sub.m.n.-, m je 0 nebo 1, a R.sub.9.n. a R.sub.10.n. jsou stejn nebo r zn a nez visle na sob vod k nebo C.sub.1.n.-C.sub.4.n. alkyl; s v²lukou, e R.sub.6.n. a R.sub.7.n. nejsou vod k, C.sub.1-4.n. alkyl, hydroxy, C.sub.1-4.n. alkoxy nebo halogen, kdy n je O a R.sub.3.n., R.sub.4.n., R.sub.5.n., R.sub.8.n., R.sub.9.n. a R.sub.10.n. jsou sou asn vod k, nebo jeho farmaceuticky p°ijateln² ester nebo s l. Uveden deriv ty imidazolu jsou afinitn k alfa2 receptor m a jsou vyu iteln p°i l b hypertenze, glaukomu, chronick a akutn bolesti, migr ny, pr jmu, b n r²my, ischemie, z vislosti na chemick²ch l tk ch, ·zkosti, zejm na p°edopera n ·zkosti a

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká substituovaných 4(5)-(l-indanyl a 1-indanylmethyl a 1-indanylmethylen)imidazolů a 4(5)—[ 1—<1,2,3,4-tetrahydronaftyl a 1,2,3,4-tetrahydronaftylmethyl a 1,2,3,4-tetrahydronaftylmethylenjimidazolů, jejich izomerů, farmaceuticky přijatelných solí a esterů. Rovněž se týká přípravy těchto látek, jejich použití a farmaceuticky přijatelných přípravků, jež je obsahují.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny předkládaného vynálezu jsou afínitní k alfa2 receptorům, většina z nich je vysoce selektivními alfa2 agonisty. Jsou to látky použitelné při léčbě hypertenze, glaukomu, migrény, průjmu, ischemie, závislosti na chemických látkách (jako je tabák a narkotika) a rozmanitých neurologických, muskuloskeletálních, psychiatrických a poznávacích poruch. Rovněž je lze použít jako sedativa a analgetika, nazální látky snižující překrvení a anestetické přísady.
Gregory G.B., et al, J. Org. Chem (1990) 55, 1479-1483, popisují nový syntetický stupeň v přípravě l-fenylalkyl-l-(4-imidazolyl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalenových derivátů použitelných jako nepeptidické antagonisty angitensinového II receptoru.
Podstata vynálezu
Derivát imidazolu obecného vzorce I,
kde n je 0 nebo 1,
Ri je vodík nebo C]-C4 alkyl,
R2 je vodík,
R3 je vodík nebo C|-C4 alkyl nebo R2 a R3 spolu vytvářejí dvojnou vazbu,
Ri je vodík, Ci-C4 alkyl, hydroxy nebo C]-C4 alkoxy,
R5 je vodík, nebo C]-C4 alkyl nebo
Ri a R5 spolu s atomem uhlíku k němuž jsou navázány tvoří karbonylovou skupinu,
-1 CZ 291576 B6
Ré, R7 a R8 jsou stejné nebo různé a nezávisle na sobě vodík, C1-C4 alkyl nebo C2-C4 alkenyl, C3-C7 cykloalkyl, hydroxy, C1-C4 alkoxy, C!-C4 hydroxyalkyl, merkapto, C1-C4 alkylthio, CI-C4 merkaptoalkyl, halogen, trifluormethyl, nitro nebo amin nebo amin substituovaný C1-C4 alkylem,
X je -CHR9-(CHRio)m-, kde m je 0 nebo 1, a R9 a R10 jsou stejné nebo různé a nezávisle na sobě vodík nebo C4-C4 alkyl;
s výlukou, že R$ a R7 nejsou vodík, C1-C4 alkyl, hydroxy, C1-C4 alkoxy nebo halogen, když n je 0 a R3, R4, R5, R8, R9 a R]0 jsou současně vodík, nebo jeho farmaceuticky přijatelný ester nebo sůl.
Použité výrazy mají následující význam:
Halogen je např. chlor, brom nebo fluor, výhodně chlor nebo fluor, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy a C2-C4 alkenyl a podobné skupiny mohou mít rozvětvený nebo přímý řetězec. C3-C7 cykloalkyl je nasycená cyklická uhlovodíková skupina obsahující výhodně 3 až 5 atomů uhlíku. Aminoskupina je bud’ nesubstituovaná nebo substituovaná C1-C4 alkylem.
Sloučeniny, kde m=n=0:
R3 je výhodně vodík.
R4 je výhodně vodík, hydroxy nebo C1-C4 alkoxy např. ethoxy.
R5 je výhodně vodík nebo R4 a R5 spolu s atomem uhlíku k němuž jsou navázány, tvoří karbonylovou skupinu.
Ré je výhodně vodík, C1-C4 alkyl jako methyl, ethyl, t-butyl, hydroxy nebo C1-C4 alkoxy např. methoxy. R^ může být například C1-C4 alkyl v poloze 4, 5 nebo 6, např. 4-methyl, 4-t-butyl,
5- methyl, 6-methyl, 6-ethyl, 6-t-butyl, 6-i-butyl, hydroxy v poloze 5 nebo 7, nebo C1-C4 alkoxy v poloze 5, 6 nebo 7, např. 5-, 6- nebo 7-methoxy. R$ je výhodněji vodík, 4-methyl,
6- methyl nebo 7-methoxy.
R7 je výhodně vodík, C1-C4 alkyl jako methyl nebo t-butyl, hydroxy nebo C1-C4 alkoxy např. methoxy. R7 může být například C1-C4 alkyl v poloze 5, 6 nebo 7, např. 5-methyl, 7-methyl, 6-t-butyl, 7-hydroxy nebo 7-methoxy. R7 je výhodněji vodík. Rg je výhodně vodík, hydroxy nebo C1-C4 alkoxy např. methoxy.
Rg může být například 6-hydroxy nebo 7-hydroxy, C1-C4 alkoxy v poloze, 6, např. 6-methoxy.
R9 je výhodně vodík nebo methyl.
Sloučeniny, kde η = 1 a m = 0:
Ri je výhodně vodík, methyl nebo ethyl.
-2CZ 291576 B6
R2, R.3 a R9 jsou výhodně vodík.
R4 a R5 jsou výhodně vodík nebo methyl.
Re je výhodně vodík, C1-C4 alkyl jako methyl nebo t-butyl, hydroxy nebo C1-C4 alkoxy např. methoxy nebo C1-C4 hydroxyalkyl jako hydroxymethyl nebo halogen. Například Re je C1-C4 alkyl v poloze 4 nebo 5, např. 4- nebo 5-methyl nebo 4- nebo 5-t-butyl, 4-, 5-, 6- nebo
7-hydroxy, C1-C4 alkoxy v poloze 5, 6 nebo 7 např. 5-, 6- nebo 7-methoxy nebo C!-C4 hydroxyalkyl v poloze 5 nebo 6, např. 5- nebo 6-fluor nebo 5- nebo 6-brom.
Ré výhodněji 4-, 5- nebo 6-hydroxy.
R7 je výhodně vodík, C1-C4 alkyl, hydroxy, C1-C4 hydroxyalkyl nebo halogen. Například R7 je C1-C4 alkyl v poloze 5, 6 nebo 7, např. 5- nebo 7-methyl nebo 5- nebo 6-t-butyl, 5- nebo 6-hydroxy, nebo C1-C4 alkoxy v poloze 6, např. 6-methoxy, C1-C4 hydroxyalkyl v poloze 6, např. 6-hydroxymethyl nebo halogen v poloze 5, např. 5-brom.
R7 je výhodněji vodík, 6-t-butyl, 6-hydroxy nebo 6-hydroxymethyl.
Rg je výhodně vodík, Q-C4 alkyl, hydroxy, C!-C4 alkoxy nebo halogen, např. C1-C4 alkyl v poloze 7 jako 7-methyl nebo 7-t-butyl, 6- nebo 7-hydroxy nebo C1-C4 alkoxy v poloze 6, jako 6-methoxy nebo halogen v poloze 7 jako 7-brom.
Zvláště výhodné je Ré jako hydroxy v poloze 4 nebo 6 indanového kruhu a R7 a Rg jako vodíky, nebo Re jako hydroxy v poloze 5 indanového kruhu a R7 jako hydroxy nebo C1-C4 alkoxy nebo
C1-C4 hydroxyalkyl v poloze 6 indanového kruhu, jako 6-t-butyl nebo 6-hydroxymethyl a Rg jako vodík.
Sloučeniny, kde n = m = 1:
8 1 7fY Ί2
cLAz 5 4 Λ
Ri, R2, R3, R5, R9 a R10 jsou výhodně vodík.
R4 je výhodně vodík nebo C1-C4 alkyl, např. methyl.
Re je výhodně v poloze 5, 6 nebo 7.
Ré je výhodně vodík, hydroxy, C]-C4 alkoxy např. methoxy, nebo halogen. Re je například 5-, 6- nebo 7-methoxy, 6- nebo 7-hydroxy nebo halogen v poloze 6, např. 6-brom.
R7 je výhodně v poloze 7.
R7 je výhodně vodík nebo C1-C4 alkyl např. 7-t-butyl nebo 7-hydroxy.
Rg je výhodně v poloze 8.
Rg je výhodně vodík nebo halogen, např. 8-brom.
Sloučeniny, kde n = 0 a m = 1:
-3CZ 291576 B6
Ri, Rj, R5, R7, Rs, R9 a Rio jsou výhodně vodík.
R^ je výhodně vodík nebo halogen, např. chlor. R^ může být halogen v poloze 5, např. 5-chlor.
Vynález zahrnuje všechny izomery a stereoizomery, konkrétně Z a E (cis a trans izomery) a enantiomery).
Sloučeniny obecného vzorce I tvoří adiční soli s kyselinami, organickými i anorganickými. Typické adiční soli jsou chloridy, bromidy, sulfáty, nitráty, fosfáty, sulfonáty, formiáty, tartaráty, ío maleináty, citráty, benzoáty, salicyláty, askorbáty. Dále sloučeniny obecného vzorce I, kde jedna nebo několik skupin R4 až R8 jsou hydroxyly, tvoří estery a soli s alkalickými kovy a kovy alkalických zemin. Typickými estery jsou estery s nižšími alkyly jako methyl, ethyl a propyl estery.
Sloučeniny předkládaného vynálezu lze připravit následujícími postupy. (Je vhodné poznamenat, že pokud je imidazolová skupina chráněna, může být chránící skupina R' (benzyl nebo trityl) navázána na kterýkoliv ze dvou dusíkových atomů imidazolového kruhu. Použití výchozího l-benzyl-5-imidazolkarbaldehydu tedy vede k 1,5-substituovaným derivátem, zatímco použití tritylové chránící skupiny vede k 1,4- substituci).
Syntéza 4(5)-(l-indanyl)imidazolů a odpovídajících 4(5)-[l-(l,2,3,4-tetrahydronaftyl)]imidazolů
Postup a
Sloučeniny obecného vzorce I, kde n = 0 a m - 0 lze připravit kysele katalyzovanou cyklizací chráněného nebo nechráněného 4(5)-(l-hydroxy-3-fenylpropyl nebo l-hydroxy-4-fenylbutyl)imidazolu obecného vzorce II resp. II'.
4(5)-(l-indanyl)imidazoly lze tedy připravit cyklizací sloučeniny obecného vzorce II
(II) kde R3 až R9 mají výše definovaný význam a R' je chránící skupina, v přítomnosti kyseliny, za vzniku sloučenin obecného vzorce III
(III) kde substituenty mají výše definovaný význam a odstraněním chránící skupiny R' za vzniku sloučenin obecného vzorce Ia
-4CZ 291576 B6
(Ia)
Odpovídající 4(5)-(1 —(1,2,3,4-tetrahydronaftyl)]imidazoly lze připravit cyklizací sloučeniny obecného vzorce II'
(ΙΓ) kde R3 až R]0 mají výše definovaný význam a R' je chránící skupina, v přítomnosti kyseliny, za vzniku sloučenin obecného vzorce III'
(ΙΙΓ) kde substituenty mají výše definovaný význam a odstraněním chránící skupiny R' za vzniku sloučenin obecného vzorce Ia'
(Ia) kde substituenty mají výše definovaný význam.
Chránící skupina R' může být např. benzyl nebo trityl. Pokud je R' trityl, lze jej odštěpit působením kyseliny, benzylovou skupinu lze odštěpit katalytickou hydrogenací. Cyklizaci lze 15 katalyzovat kyselinou, např. kyselinou polyfosforečnou (PPA) nebo methansulfonovou.
Výchozí látky (sloučeniny obecného vzorce II resp. II') lze připravit různými syntetickými postupy. Jedním z nich je příprava α,β-nenasycených ketonů aldolovou kondenzací imidazolyl alkyl ketonu s vhodně substituovaným benzaldehydem v přítomnosti báze:
-5CZ 291576 B6
Následná redukce karbonylové skupiny a katalytická hydrogenace vede k nasyceným alkoholům použitelným pro cyklizaci. Redukci karbonylu lze provést např. borohydridem sodným. Pokud byla imidazolová skupina chráněna benzylem, dochází při hydrogenaci rovněž k jeho odštěpení.
Substituci v poloze 1 indanového nebo 1,2,3,4-tetrahydronaftalenového kruhu lze provést 1,2—adicí nukleofilu na intermediámí keton před hydrogenaci. Pohodlné je využití Grignardovy reakce, kdy se do reakční směsi přidá alkyl magnézium halogenid, např. bromid, připravený z alkylhalogenidu a hořčíku:
R3MgBr
-->
Jinou vhodnou přípravou výchozích alkoholů pro cyklizační reakci je použití Grignardovy reakce pro přípravu 4(5)-(1 -hydroxy-fenylalkyl)imidazolů. 4(5)-imidazol karbaldehyd nebo keton se nechá reagovat s Grignardovým činidlem, připraveným z vhodně substituovaného fenylalkyl halogenidu a hořčíku:
-6CZ 291576 B6
Postup b
Substituci v poloze 3 indanové skupiny lze provést přes intermediát obecného vzorce Ib, který je rovněž aktivovanou sloučeninou, kde R4 a R5 spolu tvoří karbonylovou skupinu.
(Ib)
Intermediát Ib lze připravit různými postupy.
První možností je kysele katalyzovaná cyklizace l-aryl-3-[4(5)-imidazolyl]-a,|3-nenasycených-1 -propanonů:
Výchozí α,β-nenasycené ketony lze připravit bazicky katalyzovanou aldolovou kondenzací substituovaného nebo nesubstituovaného 4(5)-imidazolkarbaldehydu s vhodně substituovaným 15 fenyl alkyl ketonem.
Druhou možností je kondenzace kyseliny urokanové chráněné benzylem s vhodně substituovaným benzenem:
Chránící benzylovou skupinu lze odštěpit hydrogenolýzou.
Ketonovou skupinu lze dále modifikovat různými postupy. Lze ji redukovat na odpovídající alkohol borohydridem sodným nebo katalytickou hydrogenací, při níž může být alkohol ještě dále hydrogenován:
Keton lze rovněž modifikovat Grignardovou reakcí:
Tyto sloučeniny lze dále transformovat katalytickou hydrogenací popsanou výše, na sloučeniny obecného vzorce I, kde n = m = 0, R4 je alkyl a R5 je vodík.
Sloučeniny obecného vzorce Ib, kde R» je alkoxy a R5 je vodík, lze připravit zodpovídajícího alkoholu v koncentrované kyselině chlorovodíkové.
Postup c
Jiným postupem syntézy 4(5)-(l-indanyl)imidazolů obecného vzorce I je elektrofilní substituce lithiovaného imidazolu 1-indanonem (dvakrát chráněný imidazol připravený podle postupu Kudzma etal., Synthesis, (1991) 1021). Chránění lze odštěpit v kyselém prostředí a probíhá za současné ztráty vody. Dvojná vazba je pak redukována katalytickou hydrogenací.
-8CZ 291576 B6
Syntéza 4(5)-(l-indan-l-ylmethyl)imidazolů, 4(5)-(l-indan-l-ylmethylen)imidazolů a odpovídajících tetrahydronaftyl derivátů.
Postup d
Přípravu 4(5)-( 1-indan-l-ylmethyl a l-indan-l-ylmethylen)imidazolu a odpovídajícího tetrahydronaftyiového skeletu lze provést McMurryovou reakcí, při níž se imidazol karbaldehyd nebo keton nechá reagovat s 1-indanonem. Reakce se katalyzuje nízkovalentním titanem. Po konden10 zaci lze provést redukci dvojné vazby a současné odštěpení chránící skupiny z imidazolového kruhu.
-9CZ 291576 B6
Sloučeniny předkládaného vynálezu lze podávat enterálně, topicky nebo parenterálně. Parenterální podávání je vhodné například v případě sloučenin podávaných jako sedativa nebo anxiolytika v souvislosti s různými klinickými operacemi, k vyvolání analgetických účinků nebo pro posílení anestezie.
Sloučeniny předkládaného vynálezu lze použít k tvorbě farmaceutického přípravku samotné nebo ve směsi sjinou účinnou složkou a/nebo farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem. Farmaceutický přípravek se vyskytuje v různých dávkových formách, např. ve formě tablet, kapslí, roztoků, emulzí a prášků atd., připravovaných obvyklými postupy. Vhodné farmaceutické nosiče je nutno volit s ohledem na plánovaný způsob podávání. Pevné nosiče jsou laktóza, sacharóza, želatina a agar, kapalné nosiče jsou voda, sirup, podzemnicový a olivový olej. Množství účinné složky se pohybuje v rozmezí 0,01 až 75 % hmotn., podle typu dávkové formy.
Vhodná perorální dávka sloučeniny předkládaného vynálezu závisí na několika faktorech, jako jsou konkrétní typ podávané sloučeniny, druh, věk a pohlaví léčeného subjektu, stav léčeného onemocnění a způsob podávání. Typická denní parenterální dávka je 0,5 pg/kg až lOmg/kg a perorální dávka je 5 pg/kg až 100 mg/kg pro dospělého muže.
Vynález se rovněž týká použití sloučenin předkládaného vynálezu, jejich esterů a solí při léčbě lidí a zvířat.
Vynález se dále týká využití předkládaných sloučenin, jejich esterů a solí, při léčbě hypertenze, glaukomu, zmírnění chronických a akutních bolestí, migrény, průjmu, běžného nachlazení, ischemie, návyku na chemické látky, úzkosti, zejména předoperační úzkosti a různých neurologických, muskuloskeletálních, psychiatrických a poznávacích poruch, nebo jako přísady anestetik.
Vynález se dále týká využití předkládaných sloučenin, jejich esterů a solí, při výrobě léků na léčbu hypertenze, glaukomu, zmírnění chronických a akutních bolestí, migrény, průjmu, běžného nachlazení, ischemie, návyku na chemické látky, úzkosti, zejména předoperační úzkosti a různých neurologických, muskuloskeletálních, psychiatrických a poznávacích poruch, nebo jako přísady anestetik.
Vynález se dále týká způsobu léčby chorob jako jsou hypertenze, glaukom, chronické a akutní bolesti, migréna, průjem, běžné nachlazení, ischemie, návyk na chemické látky, úzkost, zejména předoperační úzkost a různé neurologické, muskuloskeletální, psychiatrické a poznávací poruchy, který spočívá v podání účinného množství sloučeniny předkládaného vynálezu, jejího esteru nebo soli pacientovi.
Výsledky testů
1. Alfa2 agonismus na modelu krysího chámovodu
Alfa2 agonismus byl stanoven na izolovaných elektricky stimulovaných prostatických podílech preparátu krysího chámovodu (Virtanen et al., Arch. Int. Pharmacodyn et Ther. 297 (1989)
- 10CZ 291576 B6
190-204). V tomto modelu alfa2 agonist inhibuje elektricky indukované svalové kontrakce aktivací presynaptických alfa2 adrenoceptorů a tak snižuje sekreci motorického transmiteru. Jako referenční sloučenina byl použit známý alfa2 agonist, dexmedetomidin. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1, kde účinek alfa2 agonistu je vyjádřen jako hodnota pD2 (negativní logaritmus molární koncentrace sloučeniny vykazující 50 % maximální inhibice).
Testované sloučeniny:
4-(4-Methylindan-l-yl)-lH-imidazol hydrochlorid
3-(lH-Imidazol-4-ylmethyl)-indan-5-ol hydrochlorid
4-[l-(Indan-l-yl)-ethyl]-lH-imidazol hydrochlorid
8-( 1 H-Imidazol-4-ylmethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol hydrochlorid dexmedetomidin (referenční sloučenina)
Tabulka 1 Alfa2 agonismus in vitro
Sloučenina hodnota pD2
1 8,1 ±0,2
2 8,5 ±0,1
3 8,9 ± 0,3
4 7,0 ±0,1
5 8,4 ±0,1
2. Vazebné testy
Afinity k aj-adrenoceptorům a αι-adrenoceptorům byly stanoveny na základě schopnosti nahradit 1 nmol.1-1 3H-RX821002 (012) nebo 0,1 nmol.l1 3H-prazosin (ai) z a-adrenoceptorů v krysích neokortikálních membránách. Pro tento účel byly membrány inkubovány s různými koncentracemi testovaných sloučenin v koncentračním rozpětí pěti řádů. Nespecifické vazby byly stanoveny 10 μπιοΙ.Γ1 fentolaminem. Membrány byly použity v koncentraci proteinů 2 mg/ml v celkovém objemu 250 μΐ. Inkubační pufr obsahoval 20 mmol-Γ1 TRIS-HC1, pH 7,7. Po 30 min inkubace při 25 °C byly vzorky přefiltrovány přes filtr ze skleněných vláken, filtry 3x promyty ledově studeným pufrem obsahujícím 10 mmol-l“1 TRIS-HC1, pH 7,7. Poté byly filtry vysušeny, impregnovány scintilační směsí a vyhodnoceny na scintilačním počítadle. Experimentální data byla analyzována komerčním nelineárním komputerovým programem metodou nejmenších čtverců LIGAND.
Každá sloučenina byla testována nejméně ve třech nezávislých pokusech na afinitu ke krysím neokortikálním CC2- nebo αι-adrenoceptorům. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2 Afinita ke krysím neokortikálním 012- nebo αι-adrenoceptorům
Sloučenina pKja2 pKidi selektivita ct2 vs cti
1 8,44 7,31 14
2 8,70 6,61 126
3 8,35 6,21 142
4 7,39 6,85 3
5 8,42 6,48 90
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady ilustrují přípravu sloučenin předkládaného vynálezu.
-11 CZ 291576 B6
Příklad 1
4-(6-terc-Butylindan-l-yl)-lH-imidazol
a) 3-(4-terc-Butylfenyl)-l-(lH-imidazoM-yl}-propan-l-ol
Roztok 4-terc-butylbenzaldehydu (5,7 g), l-(3-benzyl-3H-imidazol-4-yl)-ethanonu (7,0 g) a 48% hydroxidu sodného (2,0 ml) v methanolu (60 ml) byl zahříván na 60 až 65 °C 11 h. Poté byla reakční směs ochlazena v ledové lázni. Vzniklá sraženina byla odfiltrována a pevný intermediát l-(3-benzyl-3H-imidazol-4-yl)-3-(4-terc-butylfenyl-propan-l-on byl promyt methanolem. Výtěžek 10,0 g.
Intermediát byl rozpuštěn ve směsi ethanolu (170 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (3 ml). Reakční směs byla katalyticky hydrogenována při 50 až 60 °C na 10%Pd/C po dobu, dokud byl pohlcován vodík. Směs byla přefiltrována a filtrát odpařen do sucha. Odparek byl rozpuštěn ve vodě a zalkalizován hydroxidem sodným. Produkt byl extrahován methylenchloridem, roztok promyt vodou, sušen síranem sodným a odpařen do sucha. Produkt byl převeden na hydrochlorid v ethylacetátu působením suché kyseliny chlorovodíkové. Výtěžek 6,8 g.
'H NMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,29 (s, 9H); 2,06 - 2,78 (m, 2H); 4,77 (t, 1H); 7,13 (m, 2H); 7,30 (m, 2H); 7,40 (s, 1H); 8,79 (s, 1H)
b) 4-(6-terc-Butylindan-l-yl)-l H-imidazol
Směs 3-(4-terc-butylfenyl)-l-(lH-imidazol-4-yl)-propan-l-olu (2,0 g) a kyseliny methansulfonové (30 ml) byla zahřívána na 60 °C 5 min. Reakční směs byla vlita do směsi vody a ledu. Kyselý roztok byl zalkalizován roztokem hydroxidu amonného a extrahován ethylacetátem. Organické extrakty byly spojeny, promyty vodou, sušeny síranem sodným a odpařeny za sníženého tlaku do sucha. Surový produkt byl purifikován flash chromatografií eluční směsí methylenchloridu s methanolem. Produkt byl překrystalován z ethylacetátu. Výtěžek 220 mg.
'HNMR (MeOH-d4): 1,24 (s, 9H); 2,07-2,20 (m, 1H); 2,43- 2,54 (m, 1H); 2,81 - 3,01 (m, 2H); 4,35 (t, 1H); 6,74 (s, 1H); 7,09 (s, 1H); 7,14 - 7,21 (m, 2H); 7,60 (s, 1H).
Analogicky byly připraveny následující sloučeniny:
4-(Indan-l-yl)-l H-imidazol 'HNMR (CDCIj): 2,08 - 2,19 (m, 1H); 2,41 - 2,51 (m, 1H); 2,80-2,95 (m, 2H); 4,37 (t, 1H); 6,65 (s, 1H); 7,07 - 7,21 (m, 4H); 7,25 (s, 1H)
4-(4-Methylindan-l-yl)-l H-imidazol. Teplota tání hydrochloridu 153 až 156 °C 'HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 2,08 - 2,20 (m, 1H); 2,30 (s, 3H); 2,58- 2,69 (m, 1H); 2,87 - 3,10 (m, 2H); 4,590 (t, 1H); 6,89 (d, J = 7,0 Hz, 1H); 7,05 - 7,13 (m, 2H); 7,30 (s, 1H); 8,83 (s, 1H)
4-(6-Methylindan-l-yl)-l H-imidazol 'HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 2,07 -2,20 (m, 1H); 2,28 (s, 3H); 2,55-2,66 (m, 1H); 2,89 - 3,08 (m, 2H); 4,53 (t, 1H); 6,88 (s, 1H); 7,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,19 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,30 (s, 1H); 8,79 (s, 1H)
4-(6-Ethylindan-l-yl)-l H-imidazol
-12CZ 291576 B6 'H NMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,17 (t, 3H); 2,08 - 2,21 (m, 1H); 2,55 - 2,67 (m, 3H); 2,90 - 3,10 (m, 2H); 4,56 (t, 1H); 6,91 (s, 1H); 7,08 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 7,22 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 7,32 (s, 1H); 8,85 (s, 1H)
4-(4,5-Dimethylindan-l-yl)-lH-imidazol. Teplota tání hydrochloridu 161 až 164 °C 'HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 2,06-2,18 (m, 1H); 2,22 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,56-2,68 (m, 1H); 2,87 - 3,11 (m, 2H); 4,55 (t, 1H); 6,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 6,99 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 7,27 (s, lH);8,80(s, 1H)
4-(5,7-Dimethylindan-l-yl)-lH-imidazol 'HNMR (CDCla): 2,07 (s, 3H); 2,07 -2,22 (m, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,40 -2,53 (m, 1H); 2,77-2,87 (m, 1H); 2,94-3,05 (m, 1H); 4,44 (m, 1H); 6,55 (s, 1H); 6,80 (s, 1H); 6,94 (s, 1H);
7,53 (s, 1H)
4-(2,4-Dimethylindan-1-yl)-1 H-imidazol 'HNMR (CDCIj): 1,23 (d, 3H); 2,28 (s, 3H); 2,46 -2,55 (m, 2H); 3,05 - 3,16 (m, 1H); 3,92 (d, 1H); 6,81 - 6,83 (m, 2H); 6,95 - 7,09 (m, 2H); 7,56 (s, 1H)
4-(5-Methoxyindan-l-yl)-lH-imidazol. Teplota tání 180 až 184 °C.
'HNMR (CDCIj + MeOH-d4): 2,09-2,19 (m, 1H); 2,48-2,59 (m, 1H); 2,87 -2,98 (m, 2H); 3,79 (s, 3H); 4,35 (t, 1H); 6,69 - 6,73 (m, 2H); 6,82 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 7,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H);
7,53 (s, 1H)
4-(7-Methoxyindan-l-yl)-l H-imidazol 'H NMR (CDC13): 2,20 - 2,50 (m, 2H); 2,83 - 2,98 (m, 2H); 3,82 (s, 3H); 4,50 - 4,54 (m, 1H); 6,66 - 6,72 (m, 2H); 6,86 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 7,43 (s, 1H)
4-(5,7-Dimethoxyindan-l-yl)-l H-imidazol 'HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 2,09 -2,20 (m, 1H); 2,52 -2,65 (m, 1H); 2,87 -3,11 (m, 2H); 3,69 (s, 1H); 3,78 (s, 1H); 4,49 - 4,54 (m, 1H); 6,37 (s, 1H); 6,50 (s, 1H); 7,08 (s, 1H); 8,73 (s, 1H)
Příklad 2
4-( l-Methylindan-l-yl)-l H-imidazol
a) 2-(3-Benzyl-3H-imidazoM-yl)-4-fenylbutan-2-ol
Hobliny hořčíku (1,0 g) byly překryty suchým tetrahydrofuranem (5 ml). Ke směsi byl přidáván (2-bromethyl)benzen (7,8 g) v suchém tetrahydrofuranu (30 ml) rychlostí udržující hladký průběh reakce. Reakční směs byla dále zahřívána kvaru pod zpětným chladičem 1 h. Po ochlazení na laboratorní teplotu byl ke Grignardovu činidlu přikapán roztok l-(3-benzyl-3Himidazol-4—yl)-ethanonu (3,0 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) a reakční směs zahřívána k varu pod zpětným chladičem 1 h. Ochlazená reakční směs byla pak vlita do zředěné kyseliny chlorovodíkové. Po zpracování reakční směsi byla získán surový produkt a překrystalován z ethylacetátu. Výtěžek 3,3 g.
'HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,67 (s, 3H); 2,01 -2,08 (m, 2H); 2,37 -2,48 (m, 1H); 2,57 - 2,71 (m, 1H); 5,75 (dd, 2H); 6,97 - 7,42 (m, 10H); 7,50 (s, 1H); 8,75 (s, 1H)
b) 2-( 1 H-Imidazol-4-yl)-4-feny lbutan-2-ol
-13 CZ 291576 B6
2-(3-Benzyl-3H-imidazol-4-yl)-4-fenylbutan-2-ol (3,3 g) byl rozpuštěn v ethanolu (100 ml). Reakční směs byla katalyticky hydrogenována při 50 °C na 10% Pd/C, 4,5 h. Po zpracování reakční směsi byl získán surový produkt a překrystalován z ethylacetátu. Výtěžek 2,0 g.
‘HNMR (MeOH-d4): 1,56 (s, 3H); 2,01 - 2,13 (m, 2H); 2,37- 2,47 (m, 1H); 2,53 -2,64 (m, 1H); 6,96 (s, 1H); 7,07 - 7,13 (m, 3H); 7,18-7,23 (m, 2H); 7,61 (s, 1H)
c) 4-(l-Methylindan-l-yl)-lH-imidazol
Směs 2-(lH-imidazol-4-yl)-4-fenylbutan-2-olu (0,5 g) a methansulfonové kyseliny (12 ml) byla zahřívána na 100 °C 35 min. Ochlazená reakční směs byla vlita do vody a zalkalizována roztokem hydroxidu sodného. Produkt byl extrahován ethylacetátem, organická fáze promyta vodou, sušena síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Produkt byl převeden na hydrochlorid v ethylacetátu reakcí se suchou kyselinou chlorovodíkovou. Výtěžek 387 mg, teplota tání 164 až 171 °C.
‘HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,67 (s, 3H); 2,21 -2,30 (m, 1H); 2,40-2,50 (m, 1H); 2,96 - 3,11 (m, 2H); 7,06 - 7,33 (m, 5H); 8,84 (s, 1H)
Příklad 3
a) 4-(2-Chlorfenyl)-l H-imidazol—4-yl)-butan-l-ol
Hobliny hořčíku (3,3 g) byly převrstveny suchým tetrahydrofuranem (40 ml). Ke směsi byl přidáván (l-brompropyl)-2-chlorbenzen (32,0 g) (připravený dle Baddar, F. G. et al., J. Chem. Soc., 1959, 1027) v suchém tetrahydrofuranu (100 ml) rychlostí udržující hladký průběh reakce. Po zreagování hořčíkových hoblin byla reakční směs ochlazena na laboratorní teplotu. Ke Grignardovu činidlu přikapán roztok imidazol-4-karbaldehydu (4,3 g) v tetrahydrofuranu (40 ml) a reakční směs zahřívána k varu pod zpětným chladičem 1 h. Ochlazená reakční směs byla pak vlita do zředěné kyseliny chlorovodíkové. Tetrahydrofuran byl oddestilován za sníženého tlaku a zbytek ochlazen. Vzniklá sraženina byla odfiltrována a promyta vodou. Surový produkt byl překrystalován z ethanolu. Výtěžek 8,0 g, teplota tání hydrochloridu 152 až 154 °C.
‘HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,65 - 1,91 (m, 4H); 2,80 (t, 2H); 4,82 (t, 1H); 7,14-7,35 (m, 4H); 7,40 (s, 1H); 8,83 (s, 1H)
b) 4-(5-Chlor-l ,2,3,4—tetrahydronaftalen-l-yl)-l H-imidazol
Směs 4-(2-chlorfenyl)-lH-imidazol-4-yl)-butan-l-ol hydrochloridu (1,0 g) a methansulfonové kyseliny (15 ml) byla zahřívána na 100 °C 2 h. Ochlazená reakční směs byla vlita do vody a zalkalizována roztokem hydroxidu sodného. Produkt byl extrahován ethylacetátem, organická fáze promyta vodou, sušena síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Surový produkt byl překrystalován z ethylacetátu. Výtěžek 0,4 g, teplota tání 165 až 169 °C.
‘HNMR (CDC13): 1,74 -1,83 (m, 2H); 1,95-2,15 (m, 2H); 2,70 - 2,91 (m, 2H); 4,19 (t, 1H);
6,49 (s, 1H); 6,96 - 7,05 (m, 2H); 7,21 - 7,24 (m, 1H); 7,54 (s, 1H)
Příklad 4
4-( 1,2,3,4-Tetrahydronaftalen-l —y 1)— 1 H-imidazol
4-(5-Chlor-l,2,3,4-tetrahydronafialen-l-yl)-l H-imidazol (300 mg) byl rozpuštěn v ethanolu (15 ml). Reakční směs byla katalyticky hydrogenována při 50 °C na 10% Pd/C, 8 h. Katalyzátor
- 14CZ 291576 B6 byl odfiltrován, filtrát odpařen za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn ve vodě a roztok zalkalizován hydroxidem sodným. Produkt byl extrahován methylenchloridem, organická fáze promyta vodou, sušena síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Surový produkt byl překrystalován z ethylacetátu. Výtěžek 169 mg, teplota tání 105 až 110 °C.
'H NMR (CDCIj): 1,70 - 1,85 (m, 2H); 2,05 - 2,11 (m, 2H); 2,78 - 2,86 (m, 2H); 4,21 (t, 1H); 6,59 (s, 1H); 7,04 - 7,14 (m, 4H); 7,52 (s, 1H).
Příklad 5
3-( 1 H-Imidazol-4-yl)-5-izobutylindan-l-ol
a) 3-(3-Benzyl-3H-imidazol-4-yl)-l-(4-izobutylfenyl)-propen-on
Roztok 4-izobutylacetofenonu (2,0 g), 3-benzyl-3H-imidazoM-karbaldehydu (2,1 g) a 48% hydroxidu sodného (0,65 ml) v methanolu (20 ml) byl zahříván na 55 až 60 °C 6 h. Reakční směs byla poté ochlazena v ledové lázni. Vzniklá sraženina byla odfiltrována a promyta methanolem. Výtěžek 2,5 g.
'HNMR (CDCIj): 0,91 (d, 6H); 1,85 - 1,95 (m, 1H); 2,54 (d, 2H); 5,28 (s, 2H); 7,12 - 7,14 (m,2H); 7,23 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 7,30 - 7,41 (m, 4H); 7,60 - 7,68 (m, 3H); 7,80 (d, J = 8,2 Hz, 2H)
b) 3-(3-Benzyl-3H-imidazol-4-yl)-5-izobutylindan-l-on
Směs 3-(3-benzyl-3H-imidazol-4-yl)-l-(4-izobutylfenyl)propen-l-onu (2,4 g) a methansulfonové kyseliny (40 ml) byla zahřívána na 120 °C 40 min. Po zpracování reakční směsi byl získán surový produkt a purifíkován flash chromatografií eluční směsí methylenchloridu s methanolem. 30 Výtěžek 0,5 g.
'H NMR (CDCIj): 0,89 (d, 6H), 1,81 - 1,91 (m, 1H); 2,34 (dd, J = 18,8 Hz, J = 4,0 Hz, 1H); 2,51 (d, 2H); 2,80 (dd, J = 18,8 Hz, J = 7,9 Hz, 1H); 4,44 - 4,48 (m, 1H); 5,03 - 5,16 (m, 2H); 6,64 (s, 1H); 7,05 - 7,08 (m, 2H); 7,13 (s, 1H); 7,22 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,26 - 7,39 (m, 3H); 7,57 35 (s, 1H); 7,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H)
c) 3-( 1 H-Imidazol-4-yl)-5-izobutylindan-l-ol
3-(3-Benzyl-3H-imidazol-4-yl)-5-izobutylindan-l-on (0,5 g) byl rozpuštěn v ethanolu (15 ml). Reakční směs byla katalyticky hydrogenována při 50 °C na 10% Pd/C po dobu, dokud byl pohlcován vodík. Katalyzátor byl odfiltrován, filtrát odpařen za sníženého tlaku. Surový produkt obsahoval cis- i trans-izomery. Izomery byly purifikovány flash chromatografií.
’HNMR (cis-izomer, CDC13): 0,85 (d, 6H); 1,74 - 1,84 (m, 1H); 2,15 - 2,20 (m, 1H); 2,40 (d,2H); 2,69 -2,79 (m, 1H); 4,33 (d, 1H); 5,16 (d, 1H); 6,91 (s, 1H); 6,93 (s, 1H); 7,02 (d, J = Ί,Ί Hz, 1H); 7,39 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 7,42 (s, 1H) ’HNMR (trans-izomer, CDCIj): 0,85 (d, 6H); 1,74 - 1,84 (m, 1H); 2,35 -2,46 (m, 4H); 4,60 (t, 1H); 6,56 (s, 1H); 6,95 (s, 1H); 7,04 (d, J = Ί,Ί Hz, 1H); 7,33 (d, J = Ί,Ί Hz, 1H); 7,46 (s, 1H)
- 15CZ 291576 B6
Příklad 6
3-( 1 H-Imidazol-4-yl)-5-methoxy-6,7-dimethy 1 indan-1 -on
a) 3-(3-Benzyl-3H-imidazoM-yl)-5-methoxy-6,7-dimethylindan-l-on
Směs 2,3-dimethylanisolu (2,0 g), 3-(3-benzyl-3H-imidazol—4-yl)-akrylové kyseliny (3,4 g) a methansulfonové kyseliny (60 ml) byla zahřívána na 90 až 95 °C 45 min. Ochlazená reakční směs byla vlita do vody a zalkalizována roztokem hydroxidu sodného. Produkt by l extrahován ethylacetátem, organická fáze promyta vodou, sušena síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Surový produkt byl purifikován flash chromatografií eluční směsí methylenchloridu s methanolem. Výtěžek 1,1 g.
‘HNMR (CDC13): 2,13 (s, 3H); 2,35 (dd, J= 18,5 Hz, J = 4,1 Hz, 1H); 2,61 (s, 3H); 2,81 (dd, J = 18,5 Hz, J = 8,2 Hz, 1H); 3,76 (s, 3H); 4,34 - 4,38 (m, 1H); 5,05 (s, 2H); 6,52 (s, 1H);
6,72 (s, 1H); 7,00 - 7,05 (m, 2H); 7,29 - 7,36 (m, 3H); 7,56 (s, 1H)
b) 3-( 1 H-Imidazol-4-yl)-5-methoxy-6,7-dimethylindan-l-on
3-(3-Benzyl-3H-imidazol-4-yl)-5-methoxy-6,7-dimethyl-indan-l-on (1,1 g) byl rozpuštěn v ethanolu (90 ml). Reakční směs byla katalyticky hydrogenována při 50 až 55 °C na 10% Pd/C, 7 h. Katalyzátor byl odfiltrován, filtrát odpařen za sníženého tlaku. Surový produkt byl převeden na hydrochlorid v ethylacetátu reakcí se suchou kyselinou chlorovodíkovou. Výtěžek 0,6 g, teplota tání 258 až 261 °C.
’H NMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 2,16 (s, 3H); 2,62 (s, 3H); 2,68 (dd, J = 18,7 Hz, J = 4,0 Hz, 1H); 3,18 (dd, J = 18,7 Hz, J = 8,3 Hz, 1H); 3,87 (s, 3H); 4,77-4,81 (m, 1H); 6,81 (s, 1H); 7,43 (s, 1H); 8,85 (s, 1H)
Analogicky byla připravena následující sloučenina:
3-( 1 H-Imidazol-4-yl)-5-methoxy-4,7-dimethylindan-l-on 'HNMR (CDC13): 1,96 (s, 3H); 2,64 (dd, J = 18,6Hz, J= 2,1 Hz, 1H); 2,65 (s, 3H); 3,13 (dd, J = 18,6 Hz, J = 8,4 Hz, 1H); 3,90 (s, 3H); 4,57 - 4,61 (m, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,68 (s, 1H);
7,50 (s, 1H)
Příklad 7
3-(lH-Imidazol-4-yl)-5-methoxy-6,7-dimethylindan-l-ol
3-(lH-Imidazol-4-yl)-5-methoxy-6,7-dimethylindan-l-on (0,53 g) byl rozpuštěn v ethanolu (30 ml) a k roztoku přidán borohydrid sodný (0,3 g). Směs byla míchána při 35 až 40 °C 7 h. Poté bylo oddestilováno asi 20 ml ethanolu a přidána voda (30 ml). Roztok byl extrahován ethylacetátem, organická fáze promyta vodou, sušena síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Surový produkt obsahoval cis- i trans-izomeiy (asi 85:15). Krystalizací z ethylacetátu byl získán cis-izomer, teplota tání 184 až 189 °C.
'HNMR (cis-izomer, CDC13):2,O9- 2,14 (m, 1H); 2,11 (s, 3H); 2,38 (s, 3H); 2,69 -2,77 (m, 1H); 3,73 (s, 3H); 4,31 (d, 1H); 5,26 (d, 1H); 6,48 (s, 1H); 6,90 (s, 1H); 7,43 (s, 1H)
Příklad 8
4-(6-Methoxy-4,5-dimethylindan-l-yl)-lH-imidazol
-16CZ 291576 B6
3- (lH-Imidazol-4-yl)-5-methoxy-6,7-dimethylindan-l-ol (0,29 g) by) rozpuštěn ve směsi ethanolu (30 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (0,2 ml). Reakční směs byla katalyticky hydrogenována při 50 až 55 °C na 10% Pd/C po dobu, dokud byl pohlcován vodík. Katalyzátor byl odfiltrován, filtrát odpařen za sníženého tlaku. Surový produkt byl překiystalován ze směsi ethylacetátu a ethanolu. Teplota tání hydrochlorídu 174 až 177 °C.
'HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 2,05-2,17 (m, 1H); 2,11 (s, 3H); 2,21 (s, 3H); 2,54-2,66 (m, 1H); 2,82-3,05 (m, 2H); 3,71 (s, 3H); 4,55 (t, 1H); 6,50 (s, 1H); 7,27 (s, 1H); 8,79 (s, 1H)
Analogicky byla připravena následující sloučenina:
4- (6-Izobutylindan-l-yl)-lH-imidazol 'H NMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 0,86 (d, 6H); 1,73 - 1,83 (m, 1H); 2,11-2,18 (m, 1H); 2,42 (d, 2H); 2,58 - 2,65 (m, 1H); 2,97-3,31 (m, 2H); 4,56 (t, 1H); 6,85 (s, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,22 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 7,30 (s, 1H); 8,83 (s, 1H)
Příklad 9
3-(lH-Imidazol-4-yl)-6,7-dimethylindan-l-ol
Směs 4-(6-methoxy-4,5-dimethylindan-l-yl)-lH-imidazol hydrochlorídu (0,29 g) a kyseliny bromovodíkové (15 ml) byla zahřívána kvaru pod zpětným chladičem 40 min. Ochlazená reakční směs byla vlita do vody a zalkalizována roztokem hydroxidu sodného. Produkt byl extrahován ethylacetátem, organická fáze promyta vodou, sušena síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Surový produkt byl purifikován flash chromatografií a překrystalováním z ethylacetátu. Teplota tání 198 až 202 °C.
‘HNMR (CDC13+MeOH-d4): 2,02 -2,13 (m, 1H); 2,13 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,43 - 2,54 (m, 1H); 2,71 - 2,82 (m, 1H); 2,86-2,96 (m, 1H); 4,33 (t, 1H); 6,49 (s, 1H); 6,75 (s, 1H); 7,50 (s, 1H)
Analogicky byly připraveny následující sloučeniny:
5-Hydroxy-3-( 1 H-imidazol-4-yl)-6,7-dimethylindan-l-on 'HNMR (CDC13+MeOH-d4): 2,02 -2,13 (m, 1H); 2,13 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,43-2,54 (m, 1H), 2,71 - 2,82 (m, 1H); 2,86-2,96 (m, 1H); 4,33 (t, 1H); 6,49 (s, 1H); 6,75 (s, 1H); 7,50 (s, 1H)
1—( 1 H-Imidazol-4-yl)-indan-5-ol, teplota tání 210 - 220 °C 'HNMR (MeOH-d4): 2,04 -2,17 (m, 1H); 2,41 - 2,52 (m, 1H); 2,77 - 2,97 (m, 2H); 4,27 (t, 1H); 6,55 (dd, J= 8,1 Hz, J = 2,3 Hz, 1H); 6,67 (d, J = 2,3 Hz, 1H); 6,70 (s, 1H); 6,84 (d, J = 8,l Hz, 1H); 7,57 (s, 1H)
3-(lH-Imidazol-4-yl)-indan-4-ol, teplota tání 142 až 145 °C 'HNMR (CDC13+MeOH-d4): 2,13 - 2,26 (m, 1H); 2,49-2,60 (m, 1H); 2,89 - 3,08 (m, 2H);
4,54 (t, 1H); 6,71 - 6,76 (m, 1H); 7,06 (t, J = 7,6 Hz, 1H); 7,55 (s, 1H)
3-( 1 H-Imidazol-4-yl)-indan-4,6-diol ’HNMR(MeOH-d4): 2,10-2,21 (m, 1H); 2,39-2,51 (m, 1H); 2,71-2,95 (m, 2H); 4,34-4,39 (m, 1H); 6,10 (d, J = 1,9 Hz, 1H); 6,20 (d, J = 1,9 Hz, 1H); 6,64 (s, 1H); 7,59 (s, 1H)
- 17CZ 291576 B6
Příklad 10
4-(3-Ethoxy-6-methoxy-4,5-dimethylindan-l-yl)-lH-imidazol (cis-izomer)
3- (lH-Imidazol-4-yl)-5-methoxy-6,7-dimethylindan-l-ol (cis-izomer; 0,1 g) byl rozpuštěn ve směsi ethanolu (20 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (2 ml). Reakční směs byla míchána při 25 °C 1 h. Po zpracování reakční směsi byl získán surový produkt a purifikován flash chromatografií eluční směsí methylenchloridu s methanolem.
’HNMR (CDCIj): 1,31 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 2,12 (s, 3H); 2,20 - 2,25 (m, 1H); 2,32 (s, 3H);
2,51 -2,60 (m, 1H); 3,72 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 3,73 (s, 3H); 4,40 (d, 1H); 4,96 (d, 1H); 6,52 (s, 1H); 6,93 (s, 1H); 7,41 (s, 1H)
Příklad 11
4- (Indan-l-yl)-l H-imidazol
a) 4-(3H-Inden-l-yl)-l H-imidazol
K roztoku l-(N,N-dimethylsulfamoyl)-lH-imidazolu (1,9 g) připraveného dle Chadwick, D.J., Ngochindo, R. I., J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 1984, 481) v suchém tetrahydrofuranu byl za stálého míchání při -71 °C v atmosféře dusíku přikapán 2,5 mol.1'1 roztok butyllithia v hexanu (5,1 ml). Po 30 min byl přidán terc-butyldimethylsilylchlorid (2,0 g) v suchém tetrahydrofuranu (5 ml). Teplota reakční směsi vystoupila na 25 °C. Po 1,5 h byla reakční směs opět ochlazena na -70 °C a přidán znovu 2,5 mol.!'1 roztok butyllithia v hexanu (5,3 ml). Po 30 min byl přidán 1indanon (2,1 g) v suchém tetrahydrofuranu (5 ml) a teplota reakční směsi vystoupila na laboratorní teplotu. Reakční směs pak byla zředěna nasyceným roztokem Na2CO3 (2 ml) a rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Odparek byl rozpuštěn v methylenchloridu, roztok promyt vodou, sušen síranem sodným a odpařen do sucha za sníženého tlaku. Dvojnásobně chráněný intermediát byl zahříván k varu pod zpětným chladičem v 2 mol.l'1 kyselině chlorovodíkové (200 ml), 2 h. Po ochlazení byl roztok zalkalizován hydroxidem amonným, extrahován methylenchloridem, organická fáze promyta vodou, sušena síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Surový produkt byl purifikován flash chromatografií eluční směsí methylenchloridu s methanolem. Produkt byl převeden na hydrochlorid v roztoku ethylacetátu s ethanolem, teplota tání 232 až 240 °C.
'H NMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 3,66 (d, 2H); 7,07 (t, 1H); 7,31 - 7,43 (m, 2H); 7,59 (d, 1H);
7,68 (d, 1H); 8,03 (s, 1H); 9,06 (s, 1H)
b) 4-(Indan-yl)-l H-imidazol
4-(3H-Inden-l-yl)-lH-imidazol hydrochlorid (80 mg) byl rozpuštěn v ethanolu (6 ml). Reakční směs byla katalyticky hydrogenována při 40 až 50 °C na 10%Pd/C po dobu, dokud byl pohlcován vodík. Po zpracování reakční směsi byl získán surový produkt a purifikován flash chromatografií eluční směsí methylenchloridu s methanolem.
’HNMR (CDCh): 2,08 - 2,19 (m, 1H); 2,41 - 2,51 (m, 1H); 2,80-2,95 (m, 2H); 4,37 (t, 1H); 6,65 (s, 1H); 7,07 - 7,21 (m, 4H); 7,25 (s, 1H)
Analogicky byla připravena následující sloučenina:
4-(6-Methoxyindan-yl)-l H-imidazol
- 18CZ 291576 B6 'HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 2,08 - 2,20 (m, 1H); 2,56 - 2,67 (m, 1H); 2,80 - 2,97 (m, 2H); 3,72 (s, 3H); 4,53 (t, 1H); 6,71 (d, J = 1,9 Hz, 1H); 6,75 (dd, J = 8,3 Hz, J = 1,9 Hz, 1H); 6,92 (s, 1H); 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 8,82 (s, 1H)
Příklad 12
4-Indan-l-ylmethyl)-l H-imidazol
Chlorid titaničitý (17,2 g) byl přikapán k míchané suspenzi práškového zinku (11,9 g) vtetrahydrofuranu (100 ml) za chlazení ledem a v dusíkové atmosféře. Směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem 1 h. Po ochlazení na laboratorní teplotu byl ke směsi přidán 1-indanon (2,0 g) a 3-benzyl-3H-imidazol-4-karbaldehyd (4,2 g) v tetrahydrofuranu (30 ml). Směs byla zahřívána k varu za stálého míchání pod zpětným chladičem 3 h. Po ochlazení byla reakční směs zalkalizována zředěným roztokem hydroxidu sodného. Suspenze byla přefiltrována a filtrát odpařen za sníženého tlaku do sucha. Odparek obsahující surový produkt byl purifikován flash chromatografií.
Purifikovaný intermediát (0,8 g) byl rozpuštěn ve směsi ethanolu (30 ml), vody (2 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (0,5 ml). Reakční směs byla katalyticky hydrogenována při 50 až 60 °C na 10% Pd/C po dobu, dokud byl pohlcován vodík. Směs byla přefiltrována a filtrát odpařen do sucha. Odparek byl rozpuštěn ve vodě a roztok zalkalizován hydroxidem sodným. Produkt byl převeden na hydrochlorid v ethylacetátu reakcí se suchou kyselinou chlorovodíkovou. Výtěžek 0,5 g, teplota tání 182 až 183 °C.
'HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,74 -1,81 (m, 1H); 2,22 - 2,29 (m, 1H); 2,80-2,95 (m, 3H); 3,17 (dd, J = 15,1 Hz, J = 5,7 Hz, 1H); 3,48 - 3,53 (m, 1H); 7,12 - 7,23 (m, 4H); 7,26 (s, lH);8,79(s, 1H)
Analogicky byly připraveny následující sloučeniny:
4-(6-Methoxyindan-l-ylmethyl)-lH-imidazol. Teplota tání hydrochloridu 197 až 200 °C. 'HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,72 - 1,84 (m, 1H); 2,19 -2,31 (m, 1H); 2,70 -2,89 (m, 3H); (dd, J = 14,9 Hz, J = 5,5 Hz, 1H); 3,42 - 3,51 (m, 1H); 3,74 (s, 3H); 6,68 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 6,74 (dd, J = 8,2 Hz, J = 2,2 Hz, 1H); 7,10 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,27 (s, 1H); 8,82 (s, 1H)
4-(5-Methoxyindan-l-ylmethyl)-l H-imidazol. Teplota tání hydrochloridu 204 až 206 °C. 'HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,71 - 1,83 (m, 1H); 2,19 -2,31 (m, 1H); 2,75 - 2,94 (m,3H); 3,36 (dd, J = 15,0 Hz, J= 5,5 Hz, 1H); 3,40 - 3,49 (m, 1H); 3,75 (s, 3H); 6,70 (dd, J = 8,3 Hz, J = 2,2 Hz, 1H); 6,78 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 7,00 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,26 (s, 1H);
8,82 (s, 1H)
4-(5,6-Dimethoxyindan-l-ylmethyl)-lH-imidazol. Teplota tání hydrochloridu 193 až 197 °C. 'HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,72- 1,84 (m, 1H); 2,20 - 2,32 (m, 1H); 2,75 - 2,88 (m, 3H); 3,15 (dd, J = 15,1 Hz, J = 5,2 Hz, 1H); 3,41 - 3,50 (m, 1H); 3,77 (s, 3H); 3,79 (s, 3H);
6,73 (s, 1H); 6,84 (s, 1H); 7,26 (s, 1H); 8,82 (s, 1H)
4-(6-Methoxy-4,5-dimethylindan-l-ylmethyl)-lH-imidazol. Teplota tání hydrochloridu 194 až 197 °C.
'HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,70 - 1,81 (m, 1H); 2,09 (s, 3H); 2,15 (s, 3H); 2,17 - 2,29 (m, 1H); 2,69-2,89 (m, 3H); 3,14 (dd, J = 15,1 Hz, J = 5,7 Hz, 1H); 3,42 - 3,50 (m, 1H); 3,74 (s, 3H); 6,54 (s, 1H); 7,24 (s, 1H); 8,81 (s, 1H)
4-(6-Methoxy-4,7-dimethylindan-l-ylmethyl)-lH-imidazol. Teplota tání hydrochloridu 168 až 175 °C.
-19CZ 291576 B6 ‘H NMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,88 - 1,94 (m, 1H); 2,07 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,69-2,77 (m, 3H); 2,90 (dd, J = 15,2 Hz, J = 4,7 Hz, 1H); 3,51 - 3,57 (m, 1H); 3,77 (s, 3H); 6,60 (s, 1H); 7,21 (s, 1H); 8,80 (s, 1H)
4-(6-Methoxy-5-methylindan-l-ylmethyl)-lH-imidazol. Teplota tání hydrochloridu
183 až 186 °C.
'HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,71 - 1,82 (m, 1H); 2,13 (s, 3H); 2,18 - 2,29 (m, 3H); 2,70-2,89 (m, 3H); 3,16 (dd, J = 15,0 Hz, J = 5,4 Hz, 1H); 3,42 - 3,50 (m, 1H); 3,76 (s, 3H); 6,65 (s, 1H); 6,95 (s, 1H); 7,31 (s, 1H); 8,83 (s, 1H)
4-(5-Fluorindan-l-ylmethyl)-lH-imidazol. Teplota tání hydrochloridu 185 až 189 °C. 'HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,76 - 1,88 (m, 1H); 2,23- 2,35 (m, 1H); 2,79-2,98 (m, 3H); 3,16 (dd, J = 15,3 Hz, J = 5,3 Hz, 1H); 3,43 - 3,53 (m, 1H); 6,83 - 6,96 (m, 2H); 7,08 - 7,13 (m, 1H); 7,29 (s, 1H); 8,82 (s, 1H)
4-(4-Methoxyindan-l-ylmethyI)-lH-imidazol. Teplota tání hydrochloridu 202 až 210 °C. 'HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,73 - 1,82 (m, 1H); 2,18 - 2,30 (m, 1H); 2,72 - 2,89 (m, 3H); 3,14 (dd, J = 15,0 Hz, J = 5,5 Hz, 1H); 3,48 - 3,56 (m, 1H); 3,80 (s, 3H); 6,72 - 6,78 (m, 2H); 7,14 (s, 1H); 8,79 (s, 1H)
4-(6-Methoxy-7-methylindan-l-ylmethyl)-lH-imidazol. Teplota tání hydrochloridu
152 až 158 °C.
'HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,86 - 1,93 (m, 1H); 2,11 (s, 3H); 2,12 -2,20 (m, 1H);
2,68 - 2,96 (m, 4H); 3,52 - 3,59 (m, 1H); 3,79 (s, 3H); 6,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 6,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,22 (s, 1H); 8,79 (s, 1H)
4-(7-Methoxyindan-l-ylmethyl)-l H-imidazol ‘HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,82 - 1,90 (m, 1H); 2,09 -2,19 (m, 1H); 2,72 -2,91 (m, 3H); 3,14 (dd, J = 14,9 Hz, J = 4,8 Hz, 1H); 3,59-3,74 (m, 1H); 3,76 (s, 3H); 6,72 - 6,80 (m, 2H); 6,96 (s, 1H); 7,13 (s, 1H); 8,38 (s, 1H)
4-(5,6-Dimethoxy-3,3-dimethylindan-l-yImethyl)-lH-imidazol 'HNMR (CDCI3): 1,12 (s, 3H); 1,28 (s, 3H); 1,63 (dd, J = 12,5 Hz, J = 8,3 Hz, 1H); 2,09 (dd, J = 12,5 Hz, J = 7,5 Hz, 1H); 2,72 (dd, J = 14,6 Hz, J = 9,0 Hz, 1H); 3,16 (dd, J = 14,6 Hz, J = 5,5 Hz, 1H); 3,47 - 3,52 (m, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,86 (s, 3H); 6,61 (s, 1H); 3,66 (s, 1H); 6,82 (s,lH); 7,58 (s,lH)
4-(5-terc-Butylindan-l-ylmethyl)-l H-imidazol 'HNMR (CDCI3): 1,32 (s, 9H); 1,71 - 1,83 (m, 1H); 2,19-2,30 (m, 1H); 2,73 -2,87 (m, 3H); 3,08 (dd, J= 14,7 Hz, J = 5,6 Hz, 1H); 3,44 - 3,53 (m, 1H); 6,81 (s, 1H); 7,09 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,20 (dd, J = 7,8 Hz, J = 1,5 Hz, 1H); 7,26 (d, J = 1,5 Hz, 1H); 7,55 (s, 1H)
4-(6-Methoxy-3,3-dimethylindan-l-ylmethyl)-l H-imidazol 'HNMR (CDCI3): 1,11 (s, 3H); 1,27 (s, 3H); 1,63 (dd, J = 12,5 Hz, J = 8,9 Hz, 1H); 2,06 (dd, J = 12,5 Hz, J = 7,5 Hz, 1H); 2,72 (dd, J = 14,7 Hz, J = 9,0 Hz, 1H); 3,19 (dd, J = 14,7 Hz, J = 5,4 Hz, 1H); 3,47 - 3,55 (m, 1H); 3,74 (s, 3H); 6,67 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 6,74 (dd, J = 8,2 Hz, J = 2,2 Hz, 1H); 6,83 (s, 1H); 7,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,58 (s, 1H)
Příklad 13
4-[ 1 -(Indan-l-yl)-ethyl]-l H-imidazol
-20CZ 291576 B6
Příprava provedena dle postupu příkladu 12, místo 3-benzyl-3H-imidazol-4-karbaldehydu byl použit l-(3-benzyl-3H-imidazol^4-yl)-ethanon. Produkt obsahoval dva stereoizomery ad a bc (78 % ad a 22 % bc).
‘HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,23 (d, J = 7,1 Hz, -CH3, bc diastereomer); 1,38 (d, J = 7,1 Hz, -CH3, ad diastereomer); 1,81 -3,23 (m, 2H); 2,70 - 2,87 (m, 2H); 3,47 - 3,57 (m, 1H); 6,98 - 7,30 (m, 5H); 8,77 (s, 1H, ad diastereomer); 8,84 (s, 1H, bc diastereomer)
Analogicky byl připraven následující substituovaný derivát:
4-[l-(6-Methoxyindan-l-yl)-ethyl]-lH-imidazol
Reakční směs obsahovala dva diastereomery ad a bc, které byly rozděleny flash chromatografií eluční směsí methylenchloridu s methanolem.
'HNMR (ad diastereomer hydrochlorid, MeOH-d4): 1,37 (d, J = 7,1 Hz, 3H); 1,83 - 1,94 (m, 1H); 2,20 - 2,33 (m, 1H); 2,58 - 2,77 (m, 2H); 3,30 -3,39 (m, 1H); 3,43 - 3,49 (m, 1H);
3,74 (s, 3H); 6,73 (dd, J = 8,2 Hz; J = 2,4 Hz, 1H); 7,05 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,13 (s, 1H); 8,74 (s, 1H) 'HNMR (bc diastereomer hydrochlorid, MeOH-d4): 1,23 (d, J= 7,1 Hz, 3H); 1,90 -2,01 (m, 1H); 2,05 -2,16 (m, 1H); 2,70-2,81 (m, 2H); 3,29 - 3,39 (m, 1H); 3,43 -3,54 (m, 1H); 3,72 (s, 3H); 6,54 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 6,73 (dd, J = 8,2 Hz, J = 2,4 Hz, 1H); 7,11 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,32 (s, 1H); 8,84 (s, 1H)
Příklad 14
4-(5-terc-Butyl-6-methoxyindan-l-ylmethyl)-lH-imidazol
Do směsi 4-(6-methoxyindan-l-ylmethyl)-lH-imidazol hydrochloridu (50 mg) a terc-butanolu (2 ml) byla přidána kyselina sírová (0,5 ml). Směs byla míchána při 35 až 40 °C, 10 h. Poté byla reakční směs vlita do vody, zalkalizována hydroxidem sodným a extrahována methylenchloridem. Organická fáze byla promyta vodou, sušena síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Surový produkt byl převeden na hydrochlorid v ethylacetátu. Výtěžek 23 mg, teplota tání 174 až 184 °C.
'HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,33 (s, 9H); 1,71 - 1,83 (m, 1H); 2,19 - 2,31 (m, 1H); 2,73 -2,89 (m, 3H); 3,15 (dd, J = 15,0 Hz, J = 5,1 Hz, 1H); 3,40 - 3,50 (m, 1H); 3,77 (s, 3H);
6,69 (s, 1H); 7,11 (s, 1H); 7,27 (s, 1H); 8,31 (s, 1H)
Analogicky byly připraveny následující sloučeniny:
4-(6-terc-Butyl-5-methoxyindan-l-ylmethyl)-lH-imidazol 'HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,30 (s, 9H); 1,73 - 1,84 (m, 1H); 2,21 - 2,33 (m, 1H);
2,75 - 2,94 (m, 3H); 3,05 (dd, J = 14,9 Hz, J = 6,3 Hz, 1H); 3,35 - 3,45 (m, 1H); 3,80 (s, 3H);
6,83 (s, 1H); 6,86 (s, 1H); 7,23 (s, 1H); 8,81 (s, 1H)
5,7-Di-terc-butyl-l-( 1 H-imidazol-4-ylmethyl)indan-4-ol 'HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,39 (s, 9H); 1,41 (s, 9H); 1,87 - 1,93 (m, 1H); 2,01 -2,06 (m, 1H); 2,66 - 2,75 (m, 3H); 2,89 - 2,95 (m, 1H); 3,82 - 3,89 (m, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,33 (s,lH); 8,77 (s, 1H)
6-terc-Buty 1-1-( 1 H-imidazol-4-yl)-indan-5-ol
-21 CZ 291576 B6 'HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,32 (s, 9H); 2,06 - 2,15 (m, 1H); 2,52 - 2,63 (m, 1H); 2,82 - 3,02 (m, 2H); 4,46 (t, 1H); 6,69 (s, 1H); 6,88 (s, 1H); 7,25 (s, 1H); 8,79 (s, 1H)
4-(6-terc-Butyl-4-methylindan-l-yl)-lH-imidazol. Teplota tání hydrochloridu 235 až 242 °C. 'HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,25 (s, 9H); 2,09 - 2,19 (m, 1H); 2,57 - 2,67 (m, 1H);
2,84 - 3,07 (m, 2H); 4,55 (t, 1H); 6,91 (s, 1H); 7,12 (s, 1H); 7,25 (s, 1H); 8,74 (s, 1H)
5,7-Di-terc-butyl-3-(lH-imidazol-4-yl)indan-4-ol. Teplota tání hydrochloridu 216 až 222 °C. *H NMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,35 (s, 9H); 1,39 (s, 9H); 2,11 - 2,18 (m, 1H); 2,44 - 2,52 (m, 1H); 3,06 - 3,16 (m, 2H); 4,59 - 4,63 (m, 1H); 6,78 (s, 1H); 7,23 (s, 1H); 8,75 (s, 1H)
Příklad 15
3-( 1 H-Imidazol-4-ylmethyl)-indan-5-ol
Směs 4-(6-methoxyindan-l-ylmethyl)-lH-imidazol hydrochloridu (140 mg) a 48% kyseliny bromovodíkové (7 ml) byla za stálého míchání zahřívána k varu pod zpětným chladičem 45 min. Po ochlazení byla reakční směs vlita do vody, zalkalizována hydroxidem amonným a extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla promyta vodou, sušena síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Surový produkt byl převeden na hydrochlorid v ethylacetátu. Teplota tání 206 až 208 °C.
'HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,70-1,81 (m, 1H); 2,18 - 2,29 (m, 1H); 2,70 -2,88 (m, 3H); 3,12 (dd, J = 15,3 Hz, J = 5,8 Hz, 1H); 3,38 - 3,46 (m, 1H); 6,53 (d, J = 2,2 Hz, 1H);
6,60 (dd, J = 8,1 Hz, J = 2,2 Hz, 1H); 7,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,27 (s, 1H); 8,81 (s, 1H)
Analogicky byly připraveny následující sloučeniny:
l-( 1 H-Imidazol-4-ylmethyl)-indan-5-ol 'HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,69 - 1,80 (m, 1H); 2,17 - 2,29 (m, 1H); 2,71 -2,89 (m, 3H); 3,11 (dd, J = 14,8 Hz, J = 5,7 Hz, 1H); 3,35 - 3,45 (m, 1H); 6,57 (dd, J = 8,1 Hz, J = 2,2 Hz, IH); 6,64 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 6,89 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,24 (s, 1H); 8,79 (s, 1H)
-(1 H-Imidazol-4-ylmethyl)-indan-5,6-diol 'HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,67 - 1,78 (m, 1H); 2,15 - 2,27 (m, 1H); 2,65 - 2,85 (m, 3H); 3,05 (dd, J = 15,1 Hz, J = 5,8 Hz, 1H); 3,30 - 3,40 (m, 1H); 6,51 (s, 1H); 6,63 (s, 1H); 7,24 (s, 1H); 8,80 (s, 1H)
6-terc-Butyl-3-( 1 H-imidazol-4-ylmethyl)-indan-5-ol 'HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,35 (s, 9H); 1,69 - 1,79 (m, 1H); 2,18 - 2,28 (m, 1H);
2,69 - 2,86 (m, 3H); 3,08 (dd, J = 15,0 Hz, J = 6,0 Hz, 1H); 3,35 - 3,43 (m, 1H); 6,46 (s, 1H); 7,04 (s, 1H); 7,26 (s, 1H); 8,81 (s, 1H)
6-terc-Butyl-3-(lH-imidazol-4-ylmethyl)-indan-5-ol. Teplota tání hydrochloridu
229 až 230 °C.
'HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,32 (s, 9H); 1,72-1,81 (m, 1H); 2,18 -2,29 (m, 1H); 2,72-2,87 (m, 3H); 3,03 (dd, J = 15,1 Hz, J = 6,5 Hz, 1H); 3,32 - 3,40 (m, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,79 (s, 1H); 7,23 (s, 1H); 8,81 (s, 1H)
3-(lH-Imidazol-4-ylmethyl)-6,7-dimethylindan-5-ol. Teplota tání hydrochloridu
229 až 238 °C.
'HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,66 - 1,78 (m, 1H); 2,08 (s, 3H); 2,13 (s, 3H); 2,14-2,26 (m, 1H); 2,66 - 2,85 (m, 3H); 3,06 (dd, J = 15,1 Hz, J = 5,8 Hz, 1H); 3,35-3,43 (m, 1H); 6,39 (s, 1H); 7,22 (s, 1H); 8,79 (s, 1H)
-22CZ 291576 B6
3-( 1 H-Imidazol-4-ylmethyl)-4,7-dimethylindan-5-ol 'H NMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,85 - 1,93 (m, 1H); 2,07 (s, 3H); 2,11 (s, 3H); 2.11 - 2,20 (m, 1H); 2,65 - 2,77 (m, 3H); 2,90 (dd, J = 15,1 Hz, J = 4,6 Hz, 1H); 3,49 - 3,57 (m. 1H); 6,47 (s, 1H); 7,19 (s, 1H); 8,79 (s, 1H)
3-[l-(lH-Imidazol-4-yl)-ethyl]-indan-5-ol (směs dvou diastereomerů ad a bc) *HNMR (báze, CDCh+MeOH-d^: 1,12 (d, J = 7,0 Hz, -CHj, ad diastereomer); 1,22 (d, J = 7,1 Hz, -CH3, bc diastereomer)
3-( 1 H-Imidazol-4-ylmethyl)-6-methylindan-5-ol 'HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,68 - 1,79 (m, 1H); 2,13 (s, 3H); 2,15 -2,27 (m, 1H); 2,68-2,86 (m, 3H); 3,08 (dd, J = 15,3 Hz, J= 5,8 Hz, 1H); 3,36- 3,43 (m, 1H); 6,49 (s, 1H); 6,90 (s, 1H); 7,25 (s, 1H); 8,81 (s, 1H) l-(lH-Imidazol-4-ylmethyl)-indan-4-ol. Teplota tání 199 až 205 °C.
'HNMR (MeOH-d4): 1,68 - 1,80 (m, 1H); 2,10 - 2,22 (m, 1H); 2,60 - 2,86 (m, 3H); 3,00 (dd, J= 14,6 Hz, J = 5,3 Hz, 1H); 3,38 - 3,48 (m, 1H); 6,56 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 6,62 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 6,71 (s, 1H); 6,94 (t, J = 7,8, 1H); 7,56 (s, 1H)
3-( 1 H-Imidazol-4-ylmethyl)-indan-4-ol 'HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,78- 1,87 (m, 1H); 2,12- 2,22 (m, 1H); 2,78 -2,92 (m, 3H); 3,24 (dd, J = 15,3 Hz, J = 5,3 Hz, 1H); 3,59 - 3,65 (m, 1H); 6,56 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 6,68 (d, J = Ί,Ί Hz, 1H); 6,99 (t, J = 7,7 Hz, 1H); 7,15 (s, 1H); 8,75 (s, 1H)
3-(lH-Imidazol-4-ylmethyl)-l,l-dimethylindan-5,6-diol 'HNMR (MeOH-d4): 1,09 (s, 3H); 1,24 (s, 3H); 1,54 (dd, J = 12,4 Hz, J - 8,5 Hz, 1H); 1,98 (dd, J = 12,4 Hz, J = 7,4 Hz, 1H); 2,60 (dd, J = 14,5 Hz, J = 9,0 Hz, 1H); 3,07 (dd, J = 14,5 Hz, J = 5,5 Hz, 1H); 3,36 - 3,41 (m, 1H); 6,54 (s, 2H); 6,79 (s, 1H); 7,65 (s, 1H)
3-( 1 H-Imidazol-4-ylmethyl)-l, l-dimethylindan-5-ol *H NMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,14 (s, 3H); 1,29 (s, 3H); 1,59 (dd, J = 12,5 Hz, J = 8,8 Hz, 1H); 2,06 (dd, J = 12,5 Hz, J = 7,5 Hz, 1H); 2,80 (dd, J = 15,1 Hz, J = 9,3 Hz, 1H); 3,27 (dd,J= 15,1 Hz, J = 5,2 Hz, 1H); 3,45 -3,55 (m, 1H); 6,56 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 6,56 (dd, J = 8,1 Hz, J = 2,0 Hz, 1H); 6,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,32 (s, 1H); 8,83 (s, 1H)
Příklad 16
4-(l,2,3,4-Tetrahydronaftalen-l-ylmethyl)-lH-imidazol
Postup analogický jako v příkladu 12, pouze místo 1-indanonu byl použit 1-tetralon. Teplota tání hydrochloridu 185 až 188 °C.
'HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,59 - 1,93 (m, 4H); 2,70 -2,80 (m, 2H); 2,96 (dd, J = 14,8 Hz, J = 9,5 Hz, 1H); 3,08 - 3,22 (m, 2H); 7,08 - 7,14 (m, 4H); 7,25 (s, 1H); 8,81 (s, 1H)
Analogicky byly připraveny následující sloučeniny:
4-(5-Methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-ylmethyl)-lH-imidazol. Teplota tání
210 až 218 °C 'HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,58 - 1,64 (m, 1H); 1,71 -1,86 (m, 3H); 2,50 - 2,60 (m, 1H); 2,66-2,74 (m, 1H); 2,96 (dd, J = 14,8 Hz, J = 9,5 Hz, 1H); 3,05-3,18 (m, 2H); 3,79 (s, 1H); 6,73 - 6,77 (m, 2H); 7,09 (t, 1H); 7,25 (s, 1H); 8,81 (s, 1H)
-23 CZ 291576 B6
4-(6-Methoxy-l ,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-ylmethyl)-lH-imidazol. Teplota tání
184 až 191 °C 'HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,58 - 1,88 (m, 4H); 2,70 -2,76 (m, 2H); 2,93 (dd, J = 14,5 Hz, J = 9,2 Hz, 1H); 3,04 - 3,32 (m, 2H); 3,74 (s, 3H); 6,63 (d, J = 2,5 Hz, 1H);
6,69 (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,5 Hz, 1H); 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,24 (s, 1H); 8,81 (s, 1H)
4-(7-Methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-ylmethyl)-lH-imidazol. Teplota tání
180 až 183 °C ‘HNMR (báze, CDC13): 1,59 - 1,82 (m, 4H); 2,64 -2,68 (m, 2H); 2,85 (dd, J = 14,6 Hz, J = 9,3 Hz, 1H); 3,01 (dd, J = 14,6 Hz, J= 4,8 Hz, 1H); 3,12- 3,17 (m, 1H); 3,72 (s, 3H); 6,68 - 6,71 (m, 2H); 6,78 (s, 1H); 6,97 - 7,00 (m, 1H); 7,56 (s, 1H)
4-(4-Methyl-l ,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-ylmethyl)-l H-imidazol
Produkt je směsí dvou izomerů ad a bc (85 % ad a 15 % bc).
'HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,25 (d, J = 7,0 Hz, -CH3, bc izomer); 1,30 (d, J = 7,0 Hz, -CH3, ad izomer); 1,50-2,10 (m, 4H); 2,80 - 3,04 (m, 2H); 3,10-3,20 (m, 1H); 7,10 - 7,26 (m, 5H); 8,83 (s, 1H)
Příklad 17
4-(7-terc-Butyl-6-methoxy-l, 2,3,4-tetrahydronaftalen-l-ylmethyl)-l H-imidazol
Do směsi 4-(6-methoxy-l,2,3,4—tetrahydronaftalen-l-ylmethyl)-l H-imidazol hydrochloridu (75 mg) a terc-butanolu (3 ml) byla přidána kyselina sírová (0,75 ml). Směs byla míchána při 35 až 40 °C, 15 h. Poté byla reakční směs vlita do vody, zalkalizována hydroxidem sodným a extrahována methylenchloridem. Organická fáze byla promyta vodou, sušena síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Surový produkt byl převeden na hydrochlorid v ethylacetátu. Výtěžek 40 mg.
'H NMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,28 (s, 9H); 1,65 - 1,95 (m, 2H); 2,87 - 3,10 (m, 3H); 3,78 (s, 3H); 6,63 (s, 1H); 6,79 (s, 1H); 7,22 (s, 1H); 8,81 (s, 1H)
Příklad 18
5-( 1 H-Imidazol-4-ylmethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol
Směs 4-(6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-ylmethyl)-lH-imidazolu (220 mg) a 48% kyseliny bromovodíkové (11 ml) byla za stálého míchání zahřívána kvaru pod zpětným chladičem 1 h. Po ochlazení byla reakční směs vlita do vody, zalkalizována hydroxidem amonným a extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla promyta vodou, sušena síranem sodným a odpařena. Surový produkt byl převeden na hydrochlorid v ethylacetátu. Výtěžek 130 mg, teplota tání 200 až 205 °C.
'HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,54 - 1,90 (m, 4H); 2,62 -2,72 (m, 2H); 2,88- 3,11 (m, 3H); 6,51 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 6,56 (dd, J = 8,3 Hz, J = 2,5 Hz, 1H); 6,94 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,23 (s, 1H); 8,81 (s, 1H)
Analogicky byla připravena následující sloučenina:
8-(lH-Imidazol-4-ylmethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol. Teplota tání hydrochloridu 245 až 251 °C
-24CZ 291576 B6 'HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,53 - 1,89 (m, 4H); 2,60 - 2,70 (m, 2H); 2,90 - 2,99 (m, 1H); 3,05 - 3,12 (m, 2H); 6,55 - 6,60 (m, 2H); 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,24 (s, 1H); 8,80 (s, 1H)
Příklad 19
6-Brom-3-( 1 H-imidazol-4-ylmethyl)-indan-5-ol
Brom (130 mg, 1 ekv.) byl po kapkách přidán k suspenzi 3-( 1 H-imidazol-4-ylmethyl)-indan-
5-ol hydrochloridu (130 mg) v kyselině octové (6 ml), za stálého míchání. Směs byla míchána při 20 až 23 °C 3 h. Poté byla reakční směs vlita do vody, zalkalizována hydroxidem amonným a extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla promyta vodou, sušena síranem sodným a odpařena. Surový produkt byl purifikován flash chromatografií eluční směsí methylenchloridu s methanolem a převeden na hydrochlorid ve směsi ethylacetátu s ethanolem.
‘HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,71-1,83 (m, 1H); 2,18 - 2,30 (m, 1H); 2,72 - 2,89 (m, 3H); 3,10 (dd, J = 14,9 Hz, J = 5,9 Hz, 1H); 3,36 - 3,46 (m, 1H); 6,65 (s, 1H); 7,29 (s, 2H); 8,81 (s, 1H)
Příklad 20
1,3-Dibrom-8-( 1 H-imidazoM-ylmethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol
Brom (190 mg, 2 ekv.) byl po kapkách přidán k suspenzi 8-(lH-imidazol-4-ylmethyl)-5,6,7,8tetrahydro-naftalen-2-ol hydrochloridu (150 mg) v kyselině octové (5 ml), za stálého míchání. Směs byla míchána při 20 až 23 °C 3 h. Poté byla reakční směs vlita do vody, zalkalizována hydroxidem amonným a extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla promyta vodou, sušena síranem sodným a odpařena. Surový produkt byl purifikován flash chromatografií eluční směsí methylenchloridu s methanolem a převeden na hydrochlorid ve směsi ethylacetátu s ethanolem.
‘HNMR (CDCI3): 1,51 - 1,93 (m, 4H); 2,56-2,75 (m, 3H); 2,99 (dd, J = 14,8 Hz, J = 3,2 Hz, 1H); 3,30-3,33 (m, 1H); 6,88 (s, 1H); 6,23 (s, 1H); 7,61 (s, 1H)
Analogicky byly připraveny následující sloučeniny:
4.6- Dibrom-3-( 1 H-imidazol-4-ylmethyl)-indan-5-ol 'HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,95 - 2,16 (m, 2H); 2,58 - 2,89 (m, 3H); 3,02 (dd, J = 14,6 Hz, J = 3,5 Hz, 1H); 3,45 - 3,52 (m, 1H); 6,72 (s, 1H); 7,23 (s, 1H); 7,62 (s, 1H)
5.7- Dibrom-l-( 1 H-imidazol-4-ylmethyl)-indan-4-ol ‘HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,93-2,01 (m, 1H); 2,19 - 2,33 (m, 1H); 2,80 - 3,07 (m, 3H); 3,12 (dd, J = 15,2 Hz, J = 4,9 Hz, 1H); 3,51 - 3,59 (m, 1H); 6,25 (s, 1H); 7,46 (s, 1H); 8,82 (s, 1H)
Příklad 21
6-Hydroxymethyl-3-( 1 H-imidazol-4-ylmethyl)-indan-5-ol
a) 1—(1 H-Imidazol-4-ylmethyl)-6-methoxyindan-5-karbaldehyd
Chlorid cíničitý (1,60 g) byl po kapkách přidán k roztoku dichlormethyletheru (0,68 g) v methylenchloridu (12 ml) za stálého míchání, chlazení ledem a v dusíkové atmosféře. Roztok
-25CZ 291576 B6 byl míchán 1 h při 0 °C a poté přidán roztok 4-(6-methoxyindan-l-ylmethyl)-lH-imidazolu (0,60 g) v methylenchloridu (4 mi). Teplota vzniklé směsi vystoupila na laboratorní teplotu a míchání pokračovalo 4 h. Poté byla reakční směs vlita do studené vody, zalkalizována hydroxidem amonným a extrahována methylenchloridem. Organická fáze byla promyta vodou, sušena síranem sodným a odpařena. Surový produkt byl purifikován flash chromatografií eluční směsí methylenchloridu s methanolem.
'HNMR (CDCI3): 1,78- 1,90 (m, 1H); 2,21-2,31 (m, 1H); 2,72 -2,86 (m, 3H); 3,04 (dd, J = 14,5 Hz, J = 6,0 Hz, 1H); 3,50 - 3,61 (m, 1H); 3,85 (s, 3H); 6,75 (s, 1H); 6,79 (s, 1H);
7,61 (s, 1H); 7,66 (s, 1H); 10,40 (s, 1H)
b) 6-Hydroxy-l-( 1 H-imidazol-4-ylmethyl)-indan-5-karbaldehyd
Bromid boritý 1,0 mol.Γ1 roztok v methylenchloridu (2 ml) byl přidán po kapkách k roztoku l-(lH-imidazol-4-ylmethyl)-6-methoxyindan-5-karbaldehydu (144 mg) v methylenchloridu (10 ml) za stálého míchání, při -70 °C, v atmosféře dusíku. Teplota vzniklé směsi vystoupila na laboratorní teplotu a míchání pokračovalo 3 h. Poté byla reakční směs vlita do studené vody, zalkalizována hydroxidem amonným a extrahována methylenchloridem. Organická fáze byla promyta vodou, sušena síranem sodným a odpařena. Surový produkt byl purifikován flash chromatografií eluční směsí methylenchloridu s methanolem a překrystalován z ethylacetátu.
'HNMR (CDCI3): 1,76 - 1,88 (m, 1H); 2,20 - 2,32 (m, 1H); 2,71 - 2,91 (m, 3H); 3,02 (dd, J = 14,7 Hz, J = 5,9 Hz, 1H); 3,44 - 3,54 (m, 1H); 6.73 (s, 1H); 6,76 (s, 1H); 6,36 (s, 1H); 7,54 (s, 1H); 9,81 (s, 1H)
c) 6-Hydroxymethyl-3-( 1 H-imidazol-4-ylmethyl)-indan-5-ol
K roztoku 6-hydroxy-l-(lH-imidazol-4-ylmethyl)-indan-5-karbaldehydu (44 mg) vethanolu (6 ml) byl přidán borohydrid sodný (8 mg). Směs byla míchána při laboratorní teplotě 1 h a vlita do vody. Produkt byl extrahován ethylacetátem, organická fáze promyta vodou, sušena síranem sodným a odpařena. Surový produkt byl purifikován flash chromatografií eluční směsí methylenchloridu s methanolem a překrystalováním z ethylacetátu.
'HNMR (CDC13+MeOH-d4): 1,66 - 1,77 (m, 1H); 2,12 - 2,23 (m, 1H); 2,62 -2,81 (m, 3H); 2,93 (dd, J = 14,7 Hz, J = 5,7 Hz, 1H); 3,30 - 3,40 (m, 1H); 4,68 (s, 2H); 6,58 (s, 1H); 6,70 (s, 1H); 6,97 (s, 1H); 7,49 (s, 1H)
Příklad 22
6-Hydroxymethyl-l-(lH-imidazol-4-ylmethyl)-indan-5-ol
a) 3-( 1 H-Imidazol-4-ylmethyl)-6-methoxyindan-5-karbaldehyd
Chlorid cíničitý (800 mg) byl po kapkách přidán k roztoku dichlormethyletheru (343 mg) v methylenchloridu (8 ml), za stálého míchání, chlazení ledem a v dusíkové atmosféře. Roztok byl míchán 1 h při 0°C a poté přidán roztok 4-(5-methoxyindan-l-ylmethyl)-lH-imidazolu (300 mg) v methylenchloridu (4 ml). Teplota vzniklé směsi vystoupila na laboratorní teplotu a míchání pokračovalo 4 h. Poté byla reakční směs vlita do studené vody a zalkalizována hydroxidem amonným. Po zpracování reakční směsi byl získán surový produkt, purifikován flash chromatografií a překrystalován z ethylacetátu.
'HNMR (CDCI3): 1,78 -1,90 (m, 1H); 2,22 - 2,33 (m, 1H); 2,73- 2,96 (m, 3H); 3,05 (dd, J = 14,6 Hz, J = 5,5 Hz, 1H); 3,43 - 3,53 (m, 1H); 3,90 (s, 3H); 6,76 (s, 1H); 6,84 (s, 1H); 7,52 (s, 1H); 7,61 (s, 1H); 10,39 (s, 1H)
-26CZ 291576 B6
b) 6-Hydroxy-3-( 1 H-imidazol-4-ylmethyl)-indan-5-karba!dehyd
Bromid boritý 1,0 mol.Γ1 roztok v methylenchloridu (3,9 ml) byl přidán po kapkách k roztoku 3-(lH-imidazol-4-ylmethyl)-6-methoxyindan-5-karbaldehydu (318 mg) v methylenchloridu (15 ml) za stálého míchání, při -70 °C, v atmosféře dusíku. Teplota vzniklé směsi vystoupila na laboratorní teplotu a míchání pokračovalo 3 h. Poté byla reakční směs vlita do studené vody a zalkalizována hydroxidem amonným. Po zpracování reakční směsi byl získán surový produkt, purifikován flash chromatografií a překrystalován z ethylacetátu.
‘HNMR (CDCI3): 1,77 - 1,89 (m, 1H); 2,22 - 2,34 (m, 1H); 2,75 -2,90 (m, 3H); 3,01 (dd, J = 14,6 Hz, J = 6,2 Hz, 1H); 3,47 - 3,56 (m, 1H); 6,77 (s, 1H); 6,83 (s, 1H); 7,20 (s, 1H);
7,61 (s, 1H); 9,76 (s, 1H)
c) 6-Hydroxymethyl-l-( 1 H-imidazol-4-ylmethyl)-indan-5-ol
K roztoku 6-hydroxy-3-(lH-imidazol-4-ylmethyl)-indan-5-karbaldehydu (58 mg) vethanolu (10 ml) byl přidán borohydrid sodný (10 mg). Směs byla míchána při laboratorní teplotě 1 h a vlita do vody. Po zpracování reakční směsi byl získán surový produkt, purifikován flash chromatografií a překrystalován z ethylacetátu.
‘HNMR (MeOH-d4): 1,62 - 1,72 (m, 1H); 2,08 - 2,19 (m, 1H); 2,59 - 2,76 (m, 3H); 2,99 (dd, J = 14,4 Hz, J = 5,2 Hz, 1H); 3,28 - 3,38 (m, 1H); 4,59 (s, 2H); 6,62 (s, 1H); 6,73 (s, 1H); 7,01 (s, 1H); 7,58 (s, 1H)
Příklad 23
3-[ 1—( 1 H-imidazol-4-yl)-propyl)-indan-5-ol
a) 4-[l-(6-Methoxyindan-l-yl)-propyl]-lH-imidazol
Postup analogický jako v příkladu 12, pouze místo 3-benzyl-3H-imidazol-4-karbaldehydu byl použit l-(3-benzyl-3H-imidazol-4-yl)-propan-l-on a místo 1-indanonu byl použit 6-methoxyindan-l-on. Produkt obsahoval směs dvou diastereomerů (1:1).
‘HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 0,86 (t, 3H); 0,92 (t, 3H); 1,65 - 1,95 (m, 4H); 1,98-2,089 (m, 2H); 2,15-2,25 (m, 2H); 2,50- 2,73 (m, 4H); 2,96 -3,04 (m, 1H); 3,10 - 3,18 (m, 1H); 3,35 - 3,50 (m, 2H); 3,69 (s, 3H); 3,78 (s, 3H); 6,38 (d, J = 2,3 Hz, 1H); 6,68 - 6,73 (m, 2H); 6,85 (d, J = 2,3 Hz, 1H); 7,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,23 (s, 1H); 7,28 (s, 1H); 8,74 (s, 1H); 8,85 (s, 1H)
b) 3—[ 1 —(1 H-imidazol-4-y l)-propyl)-indan-5-ol
Směs 4—[l-(6-methoxyindan-l-yl)-propyl]-lH-imidazolu (174 mg) a 48% kyseliny bromovodíkové (9 ml) byla za stálého míchání zahřívána k varu pod zpětným chladičem 52 min. Po ochlazení byla reakční směs vlita do vody, zalkalizována hydroxidem amonným a extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla promyta vodou, sušena síranem sodným a odpařena. Surový produkt byl purifikován flash chromatografií eluční směsí methylenchloridu smethanolem. Produkt obsahoval směs dvou diastereomerů (1:1).
‘HNMR (MeOH-d4): 0,79 (t,3H); 0,84 (t, 3H); 1,60 - 2,14 (m, 8H); 2,51 -2,63 (m, 4H); 2,78-2,85 (m, 1H); 3,27 - 3,38 (m, 2H); 6,31 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 6,51 - 6,55 (m, 2H); 6,59 (s, 1H); 6,64 (s, 1H); 6,68 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 6,89 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,52 (s, 1H); 7,59 (s, 1H)
-27CZ 291576 B6
Průmyslová využitelnost
Biologicky aktivní imidazolové deriváty afinitní k alfa2 receptorům jsou využitelné jako účinné složky farmaceutických přípravků určených na léčbu hypertenze, glaukomu, migrény, průjmu, ischemie, závislosti na chemických látkách a rozmanitých neurologických, muskuloskeletálních, psychiatrických a poznávacích poruch. Rovněž je lze použít jako sedativa a analgetika.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (21)

  1. Biologicky aktivní imidazolové deriváty afinitní k alfa2 receptorům jsou využitelné jako účinné složky farmaceutických přípravků určených na léčbu hypertenze, glaukomu, migrény, průjmu, ischemie, závislosti na chemických látkách a rozmanitých neurologických, muskuloskeletálních, psychiatrických a poznávacích poruch. Rovněž je lze použít jako sedativa a analgetika.
    PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát imidazolu obecného vzorce I, kde n je 0 nebo 1,
    R] je vodík nebo C1-C4 alkyl,
    R2 je vodík,
    R3 je vodík nebo C1-C4 alkyl nebo R2 a R3 spolu vytvářejí dvojnou vazbu,
    R4 je vodík, C1-C4 alkyl, hydroxy nebo C1-C4 alkoxy,
    R5 je vodík, nebo C1-C4 alkyl nebo
    R4 a R5 spolu s atomem uhlíku k němuž jsou navázány tvoří karbonylovou skupinu,
    Rí, R7 a Rg jsou stejné nebo různé a nezávisle na sobě značí vodík, C]-C4 alkyl nebo C2-C4 alkenyl, C3-C7 cykloalkyl, hydroxy, C1-C4 alkoxy, C1-C4 hydroxyalkyl, merkapto, C1-C4 alkylthio, C1-C4 merkaptoalkyl, halogen, trifluormethyl, nitro nebo amino nebo amino substituovanou C1-C4 alkylem,
    X je -CHRg-fCHRw)™-, kde m je 0 nebo 1, a R9 a R10 jsou stejné nebo různé a nezávisle na sobě značí vodík nebo C1-C4 alkyl;
    s výlukou, že Ré a R7 nejsou vodík, C1-4 alkyl, hydroxy, C1-4 alkoxy nebo halogen, když n je 0 a R3, R4, R5, Rg, R9 a R10 jsou současně vodík, nebo jeho farmaceuticky přijatelný ester nebo sůl.
    -28CZ 291576 B6
  2. 2. Derivát imidazolu podle nároku 1, vzorce I kde m=n=0.
  3. 3. Derivát imidazolu podle nároku 1 nebo 2, vzorce I kde Ré, R7 a Rg představují každý vodík.
  4. 4. Derivát imidazolu podle nároku 1 nebo 2, vzorce I kde R$ je C1-C4 alkyl v poloze 4 nebo 6 indanového kruhu a R7 a Rg představují vodík.
  5. 5. Derivát imidazolu podle nároku 1 nebo 2, vzorce I, kde R6 je C1-C4 alkoxy v poloze 7 indanového kruhu a R7 a Rg představují vodík.
  6. 6. Derivát imidazolu podle nároku 1, vzorce I kde n=l a m=0.
  7. 7. Derivát imidazolu podle nároku 6, vzorce I kde Ri představuje methyl nebo ethyl.
  8. 8. Derivát imidazolu podle nároku 6 nebo 7, vzorce I kde R^, R7 a Rg představují každý vodík.
  9. 9. Derivát imidazolu podle nároku 6 nebo 7, vzorce I kde R^ je hydroxy v poloze 4 nebo 6 indanového kruhu a R7 a Rg představují vodík.
  10. 10. Derivát imidazolu podle nároku 6 nebo 7, vzorce I kde R^ je hydroxy v poloze 5 indanového kruhu a R? je hydroxy nebo C1-C4 alkyl nebo C1-C4 hydroxyalkyl v poloze 6 indanového kruhu a Rg představuje vodík.
  11. 11. Derivát imidazolu podle nároku 1, vzorce I, kde m=n=l.
  12. 12. Derivát imidazolu podle nároku 11, vzorce I kde R5 až Rg představují vodík.
  13. 13. Derivát imidazolu podle nároku 11, vzorce I kde Reje hydroxy v poloze 7 1,2,3,4-tetrahydronaftylového kruhu a R7 a Rg představují vodík.
  14. 14. Derivát imidazolu podle nároku 1, kterým je
    4-(indan-l-)-l H-imidazol
    4-(methylindan-l-yl)-l H-imidazol
    4-(6-methylindan-l-yl)-l H-imidazol
    4-(5-chlor-l ,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)-l H-imidazol.
  15. 15. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje derivát imidazolu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14 a farmaceuticky přijatelný nosič.
  16. 16. Derivát imidazolu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14 pro použití při léčení lidského nebo zvířecího těla.
  17. 17. Derivát imidazolu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14 pro použití při léčení hypertenze, glaukomu, chronické a akutní bolesti, migrény, průjmu, běžné rýmy, ischemie, závislosti na chemických látkách, úzkosti, zejména předoperační úzkosti a různých neurologických, muskuloskeletálních, psychiatrických a poznávacích poruch, nebo jako přísady anestetik.
  18. 18. Použití derivátu imidazolu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14 při výrobě léčiva určeného na léčbu hypertenze, glaukomu, chronické a akutní bolesti, migrény, průjmu, běžné rýmy, ischemie, závislosti na chemických látkách, úzkosti, zejména předoperační úzkosti a různých neurologických, muskuloskeletálních, psychiatrických a poznávacích poruch.
    -29CZ 291576 B6
  19. 19. Použití derivátu imidazolu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14 při výrobě léčiva určeného jako přísada anestetik.
  20. 20. Použití derivátu imidazolu obecného vzorce I
    Ri je vodík nebo C|-C4 alkyl,
    R2 je vodík
    R3 je vodík nebo Ci~C4 alkyl nebo R2 a R3 spolu vytvářejí dvojnou vazbu,
    R4 je vodík, C]—C4 alkyl, hydroxy nebo C]-C4 alkoxy,
    R5 je vodík nebo Ci-C4 alkyl nebo R» a R5 spolu s atomem uhlíku k němuž jsou navázány tvoří karbonylovou skupinu,
    R6, R7 a R8 jsou stejné nebo různé a nezávisle na sobě vodík, Ct-C4 alkyl nebo Cr-C4 alkenyl, C3-C7 cykloalkyl, hydroxy, Ci-C4 alkoxy, Cj-C4 hydroxyalkyl, merkapto, Cj-C4 alkylthio, C]—C4 merkaptoalkyl, halogen, trifluormethyl, nitro nebo amino nebo amino substituovanou C]-C4 alkylem,
    X je -CHRHCHRio)™-, kde m je 0 nebo 1, a R9 a R10 jsou stejné nebo různé a nezávisle na sobě vodík nebo Ci~C4 alkyl;
    nebo jeho farmaceuticky přijatelný ester nebo sůl pro přípravu léčiva pro léčení glaukomu, chronické a akutní bolesti, migrény, průjmu, běžné rýmy, závislosti na chemických látkách, úzkosti, zejména předoperační úzkosti a různých neurologických, muskuloskeletálních, psychiatrických a poznávacích poruch nebo určeného jako přísada anestetik.
  21. 21. Použití derivátu imidazolu podle nároku 20, obecného vzorce I, kde R3 až R]0 nemohou současně být vodík, když njeOamjel.
CZ19981018A 1995-10-03 1996-10-02 Derivát imidazolu afinitní k alfa2 receptorům, farmaceuticky přijatelný přípravek jej obsahující a jeho použití CZ291576B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9520150.5A GB9520150D0 (en) 1995-10-03 1995-10-03 New imidazole derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ101898A3 CZ101898A3 (cs) 1998-09-16
CZ291576B6 true CZ291576B6 (cs) 2003-04-16

Family

ID=10781676

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19981018A CZ291576B6 (cs) 1995-10-03 1996-10-02 Derivát imidazolu afinitní k alfa2 receptorům, farmaceuticky přijatelný přípravek jej obsahující a jeho použití

Country Status (29)

Country Link
US (2) US6313311B1 (cs)
EP (1) EP0888309B1 (cs)
JP (1) JP4129891B2 (cs)
KR (1) KR19990064013A (cs)
CN (1) CN1068592C (cs)
AT (1) ATE234819T1 (cs)
AU (1) AU708002B2 (cs)
BG (1) BG63916B1 (cs)
CA (1) CA2231535C (cs)
CZ (1) CZ291576B6 (cs)
DE (1) DE69626862T2 (cs)
DK (1) DK0888309T3 (cs)
EE (1) EE04436B1 (cs)
ES (1) ES2195013T3 (cs)
GB (1) GB9520150D0 (cs)
HU (1) HU224197B1 (cs)
IL (1) IL123721A (cs)
LT (1) LT4460B (cs)
LV (1) LV12108B (cs)
NO (1) NO311024B1 (cs)
NZ (1) NZ319169A (cs)
PL (1) PL189110B1 (cs)
PT (1) PT888309E (cs)
RO (1) RO120409B1 (cs)
RU (1) RU2188194C2 (cs)
SI (1) SI9620111B (cs)
SK (1) SK283542B6 (cs)
UA (1) UA49847C2 (cs)
WO (1) WO1997012874A1 (cs)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA981080B (en) * 1997-02-11 1998-08-12 Warner Lambert Co Bicyclic inhibitors of protein farnesyl transferase
AU2002254265B2 (en) * 1997-12-04 2008-05-15 Allergan, Inc. Imidiazole derivatives and their use as agonists selective at alpha 2B or 2B/2C adrenergic receptors
US6329369B1 (en) 1997-12-04 2001-12-11 Allergan Sales, Inc. Methods of treating pain and other conditions
US6841684B2 (en) 1997-12-04 2005-01-11 Allergan, Inc. Imidiazoles having reduced side effects
KR100544787B1 (ko) * 1997-12-04 2006-01-23 알러간, 인코포레이티드 알파 2비 또는 2비/2씨 아드레날린성 수용체에서 선택적인유사-작용 활성을 가지는 화합물 및 치료방법
DE69923698T2 (de) * 1998-09-28 2006-01-12 Orion Corp. Verwendung von 3-(1h-imidazol-4-ylmethyl)-indan-5-ol zur herstellung eines medikamentes zur intraspinalen, intrathekalen und epiduralen anwendung
TWI283669B (en) * 1999-06-10 2007-07-11 Allergan Inc Compounds and method of treatment having agonist-like activity selective at alpha 2B or 2B/2C adrenergic receptors
EP1196168A2 (en) * 1999-06-25 2002-04-17 Orion Corporation Method of admistering an imidazole derivative to obtain analgesia
NZ518447A (en) * 1999-10-29 2004-10-29 Orion Corp Treatment or prevention of hypotension and shock
FI20000073A0 (fi) * 2000-01-14 2000-01-14 Orion Yhtymae Oy Uusia imidatsolijohdannaisia
US6388090B2 (en) 2000-01-14 2002-05-14 Orion Corporation Imidazole derivatives
EP1280779B1 (en) * 2000-05-08 2005-08-24 Orion Corporation New polycyclic indanylimidazoles with alpha2 adrenergic activity
TW200306783A (en) 2002-04-29 2003-12-01 Fmc Corp Pesticidal heterocycles
FR2839719B1 (fr) * 2002-05-16 2004-08-06 Pf Medicament Nouveaux composes imidazoliques, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments
FI20022159A0 (fi) * 2002-12-05 2002-12-05 Orion Corp Uusia farmaseuttisia yhdisteitä
FI116292B (fi) * 2003-01-08 2005-10-31 Juvantia Pharma Ltd Oy Menetelmä substituoitujen imidatsolijohdannaisten valmistamiseksi ja menetelmässä käytettäviä välituotteita
DE102004035322A1 (de) * 2004-07-21 2006-02-16 Universität des Saarlandes Selektive Hemmstoffe humaner Corticoidsynthasen
RU2008110902A (ru) 2005-08-25 2009-09-27 Шеринг Корпорейшн (US) Агонисты адренорецепторов альфа а2с
JP2009506047A (ja) 2005-08-25 2009-02-12 シェーリング コーポレイション 機能的に選択的なα２Ｃアドレナリン受容体アゴニストとしてのイミダゾール誘導体
US7700592B2 (en) 2005-08-25 2010-04-20 Schering Corporation α2C adrenoreceptor agonists
EP1981499A1 (en) * 2006-01-27 2008-10-22 F.Hoffmann-La Roche Ag Use of 2-imidazoles for the treatment of cns disorders
ATE546437T1 (de) 2006-10-19 2012-03-15 Hoffmann La Roche Aminomethyl-4-imidazole
CA2668454A1 (en) 2006-11-02 2008-05-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted 2-imidazoles
BRPI0718400A2 (pt) 2006-11-16 2014-03-11 Hoffmann La Roche 4-imidazóis substituídos
CA2672617A1 (en) 2006-12-13 2008-06-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel 2-imidazoles as ligands for trace amine associated receptors (taar)
US20080146523A1 (en) 2006-12-18 2008-06-19 Guido Galley Imidazole derivatives
NZ578260A (en) 2007-02-02 2012-02-24 Hoffmann La Roche Novel 2-aminooxazolines as taar1 ligands for cns disorders
RU2009134059A (ru) 2007-02-13 2011-03-20 Шеринг Корпорейшн (US) Функционально селективные агонисты альфа2с адренорецептора
WO2008100480A1 (en) * 2007-02-13 2008-08-21 Schering Corporation Functionally selective alpha2c adrenoreceptor agonists
MX2009008777A (es) 2007-02-13 2009-08-25 Schering Corp Derivados y analogos de cromano como agonistas de los receptores alfa2c adrenergicos funcionalmente selectivos.
WO2008098857A1 (en) 2007-02-15 2008-08-21 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-aminooxazolines as taar1 ligands
CA2691082A1 (en) 2007-07-02 2009-01-08 F. Hoffmann-La Roche Ag 2 -imidazolines having a good affinity to the trace amine associated receptors (taars)
BRPI0812833A2 (pt) 2007-07-03 2014-12-09 Hoffmann La Roche 4-imidazolinas e seu uso como antidepressivos
AU2008281918A1 (en) 2007-07-27 2009-02-05 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-azetidinemethaneamines and 2-pyrrolidinemethaneamines as TAAR-ligands
CN101784515A (zh) 2007-08-03 2010-07-21 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为taar1配体的吡啶甲酰胺和苯甲酰胺衍生物
US8383818B2 (en) 2008-02-21 2013-02-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Functionally selective alpha2C adrenoreceptor agonists
US8242153B2 (en) 2008-07-24 2012-08-14 Hoffmann-La Roche Inc. 4,5-dihydro-oxazol-2YL derivatives
EP2356106A1 (en) 2008-10-07 2011-08-17 Schering Corporation Biaryl spiroaminooxazoline analogues as alpha2c adrenergic receptor modulators
EP3305281A1 (en) 2009-05-15 2018-04-11 Recro Pharma, Inc. Sublingual dexmedetomidine compositions and methods of use thereof
US8354441B2 (en) 2009-11-11 2013-01-15 Hoffmann-La Roche Inc. Oxazoline derivatives
US9452980B2 (en) 2009-12-22 2016-09-27 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamides
US8673950B2 (en) 2010-11-02 2014-03-18 Hoffmann-Laroche Inc. Dihydrooxazol-2-amine derivatives
US8802673B2 (en) 2011-03-24 2014-08-12 Hoffmann-La Roche Inc Heterocyclic amine derivatives
US9073911B2 (en) 2011-06-09 2015-07-07 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazole derivatives
US9029370B2 (en) * 2011-06-10 2015-05-12 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamide derivatives
RU2692245C2 (ru) 2011-12-11 2019-06-24 Рекро Фарма, Инк. Интраназальные композиции дексмедетомидина и способы их применения
RU2621050C2 (ru) * 2012-01-12 2017-05-31 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Гетероциклические производные в качестве рецепторов, ассоциированных со следовыми аминами (taars)
KR101706486B1 (ko) 2012-09-14 2017-02-13 에프. 호프만-라 로슈 아게 우울증, 당뇨병 및 파킨슨병과 같은 몇가지 장애의 치료에 사용하기 위한 taar 조절제로서의 피라졸 카복스아마이드 유도체
BR112015001771B1 (pt) 2012-09-17 2022-08-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de carboxamida de triazol, seu uso e composição farmacêutica que os compreende
WO2015165085A1 (en) 2014-04-30 2015-11-05 F.Hoffmann-La Roche Ag Morpholin-pyridine derivatives
JP6364122B2 (ja) 2014-08-27 2018-07-25 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｃｎｓ障害を処置するための置換ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン誘導体
KR101894681B1 (ko) 2014-08-27 2018-09-04 에프. 호프만-라 로슈 아게 Taar 리간드로서의 치환된 아제티딘 유도체
KR102415797B1 (ko) 2016-03-17 2022-07-04 에프. 호프만-라 로슈 아게 Taar의 작용제로서 활성을 갖는 5-에틸-4-메틸-피라졸-3-카복스아미드 유도체
CN116496261B (zh) * 2023-03-09 2025-06-27 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 4-(1h)-咪唑类衍生物及其医药用途
CN118684628B (zh) * 2024-05-20 2025-06-17 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 取代二氢茚基咪唑类化合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3636002A (en) * 1969-12-15 1972-01-18 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(2-halobenzyloxy-1-indanyl)-imidazoles
ES523609A0 (es) * 1982-07-05 1985-03-01 Erba Farmitalia Procedimiento para preparar derivados n-imidazolilicos de compuestos biciclicos.
US4634705A (en) * 1984-06-06 1987-01-06 Abbott Laboratories Adrenergic amidines
US4659730A (en) * 1984-06-18 1987-04-21 Eli Lilly And Company Aromatase inhibiting imidazole derivatives
GB2167408B (en) 1984-11-23 1988-05-25 Farmos Oy Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
FI81092C (fi) * 1986-05-15 1990-09-10 Farmos Oy Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4(5)-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-imidazolderivat.
US4878940A (en) * 1987-04-02 1989-11-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Herbicidal 1,5-substituted 1H-imidazoles
IL91542A0 (en) * 1988-10-06 1990-04-29 Erba Carlo Spa N-imidazolyl-and n-imidazolyl-methyl derivatives of substituted bicyclic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB2225782A (en) * 1988-12-09 1990-06-13 Farmos Group Limited Imidazole derivatives useful for treatment of diabetes
GB9127050D0 (en) * 1991-12-20 1992-02-19 Orion Yhtymae Oy Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
GB9425211D0 (en) * 1994-12-14 1995-02-15 Ucb Sa Substituted 1H-imidazoles
US6388090B2 (en) * 2000-01-14 2002-05-14 Orion Corporation Imidazole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
LV12108B (en) 1998-10-20
LT98057A (en) 1998-09-25
EP0888309A1 (en) 1999-01-07
DK0888309T3 (da) 2003-04-22
HUP9802927A2 (hu) 1999-10-28
IL123721A0 (en) 1998-10-30
AU7132796A (en) 1997-04-28
UA49847C2 (uk) 2002-10-15
AU708002B2 (en) 1999-07-29
PL189110B1 (pl) 2005-06-30
CA2231535C (en) 2005-09-20
HK1014951A1 (en) 1999-10-08
JP4129891B2 (ja) 2008-08-06
HU224197B1 (hu) 2005-06-28
ES2195013T3 (es) 2003-12-01
SI9620111A (sl) 1998-10-31
CA2231535A1 (en) 1997-04-10
EE9800101A (et) 1998-10-15
BG102324A (en) 1999-01-29
DE69626862T2 (de) 2003-12-24
US6479530B2 (en) 2002-11-12
PT888309E (pt) 2003-07-31
NO981496D0 (no) 1998-04-02
CN1198741A (zh) 1998-11-11
SI9620111B (en) 2001-12-31
IL123721A (en) 2004-07-25
ATE234819T1 (de) 2003-04-15
WO1997012874A1 (en) 1997-04-10
CZ101898A3 (cs) 1998-09-16
BG63916B1 (bg) 2003-06-30
KR19990064013A (ko) 1999-07-26
SK283542B6 (sk) 2003-09-11
PL328167A1 (en) 1999-01-18
SK43998A3 (en) 1998-10-07
EP0888309B1 (en) 2003-03-19
JP2000507914A (ja) 2000-06-27
DE69626862D1 (de) 2003-04-24
RO120409B1 (ro) 2006-01-30
GB9520150D0 (en) 1995-12-06
LT4460B (lt) 1999-02-25
NO981496L (no) 1998-04-02
US20020007074A1 (en) 2002-01-17
RU2188194C2 (ru) 2002-08-27
HUP9802927A3 (en) 2003-02-28
EE04436B1 (et) 2005-02-15
NO311024B1 (no) 2001-10-01
CN1068592C (zh) 2001-07-18
NZ319169A (en) 1999-07-29
US6313311B1 (en) 2001-11-06
LV12108A (lv) 1998-08-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2188194C2 (ru) Производные имидазола и фармацевтически приемлемая композиция
JP3404749B2 (ja) Ｎ―［４―（ヘテロアリールメチル）フェニル］―ヘテロアリールアミン
EP0721455B1 (fr) Tetrahydropyridine-(ou 4-hydroxypiperidine) alkylazoles ayant une activite pour les recepteurs sigma et/ou 5ht1a
US20030225070A1 (en) Phenylethynyl and styryl derivatives of imidazole and fused ring heterocycles
PL151490B1 (en) Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
SK278998B6 (sk) Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu, spôsob i
JP2009524616A (ja) Ｃｎｓ疾患のための４−イミダゾール誘導体の使用
NO300976B1 (no) 1,3-dihydro-2H-imidazo£4,5-b|kinolin-2-on-derivater, samt mellomprodukter for fremstilling derav
US4916148A (en) Naphtho(2,1-b) furan derivatives
BG62930B1 (bg) Селективни инхибитори на ароматазата, по-специално дифенилтриазолови производни
Kaiser et al. Synthesis and antimuscarinic properties of some N-substituted 5-(aminomethyl)-3, 3-diphenyl-2 (3H)-furanones
JP2633087B2 (ja) 新規１−（アリールアルキルアミノアルキル）イミダゾール化合物
NO169894B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydronaftalen-forbindelser
US4859691A (en) Certain 1,2-benzisoxazole derivatives
NO323117B1 (no) Nye imidazolderivater
HK1014951B (en) Imidazole derivatives having affinity for alpha2 receptors activity
US4957931A (en) Certain 1,2-benzisoxazole and 1,2-benzisothiazole derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20161002