SK283542B6 - Derivát imidazolu, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a jeho použitie - Google Patents

Derivát imidazolu, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a jeho použitie Download PDF

Info

Publication number
SK283542B6
SK283542B6 SK439-98A SK43998A SK283542B6 SK 283542 B6 SK283542 B6 SK 283542B6 SK 43998 A SK43998 A SK 43998A SK 283542 B6 SK283542 B6 SK 283542B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
imidazole
imidazole derivative
hydroxy
Prior art date
Application number
SK439-98A
Other languages
English (en)
Other versions
SK43998A3 (en
Inventor
Arto Karjalainen
Paavo Huhtala
Juha-Matti Savola
Siegfried Wurster
Maire Eloranta
Maarit Hillil�
Raimo Saxlund
Victor Cockcroft
Arja Karjalainen
Original Assignee
Orion Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Orion Corporation filed Critical Orion Corporation
Publication of SK43998A3 publication Critical patent/SK43998A3/sk
Publication of SK283542B6 publication Critical patent/SK283542B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Epoxy Resins (AREA)

Abstract

Deriváty imidazolu všeobecného vzorca (I) a ich farmaceuticky prijateľné soli a estery, ktoré sú afinitné k alfa2 receptorom a používajú sa na prípravu liečiva na liečenie hypertenzie, glaukómu, chronickej a akútnej bolesti, migrény, hnačky, bežnej nádchy, ischémie, závislosti od chemických látok, úzkosti, najmä predoperačnej úzkosti a rôznych neurologických, muskuloskeletálnych a poznávacích porúch alebo na výrobu anestetík.ŕ

Description

Predkladaný vynález sa týka derivátu imidazolu, najmä substituovaných 4(5)-( 1-indanyl a 1-indanylmetyl a 1-indanylmetylén) imidazolov a 4(5)-[ 1-(1,2,3,4-tetrahydronaftyl a 1,2,3,4-tetrahydronaftylmetyl a 1,2,3,4-tetrahydronaftylmetylén] imidazolov, ich izomérov, farmaceutický prijateľných solí a esterov. Taktiež sa týka farmaceutického prostriedku, ktorý tieto deriváty obsahuje ako účinnú látku a ich použitia.
Doterajší stav techniky
Zlúčeniny predkladaného vynálezu sú afinitné k alfa2 receptorom, väčšina z nich sú vysoko selektívne alfa2 agonisty. Sú to látky použiteľné pri liečbe hypertenzie, glaukómu, migrény, hnačky, ischémie, závislosti od chemických látok (ako je tabak a narkotiká) a rôznych neurologických, muskuloskeletámych, psychiatrických a poznávacích porúch. Taktiež sa dajú použiť ako sedatíva a analgetiká, nazálne látky znižujúce prekrvenie a anestetické prísady.
Gregory G. B., a kol., J. Org. Chem (1990) 55, 1479 - 1483, opisujú nový syntetický stupeň pri príprave 1-fenylalkyl-1 -(4-imidazolyl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalénových derivátov použiteľných ako nepeptidových antagonistov angitenzínového II receptora.
Podstata vynálezu
Podstatou predkladaného vynálezu je derivát imidazolu všebecného vzorca (I)
kde n je 1,
R1 je vodík alebo CrC4 alkyl,
R2 je vodík alebo R2 a R3 spolu tvoria dvojitú väzbu,
R3 je vodík alebo C;-C4 alkyl alebo R2 a R3 spolu tvoria dvojitú väzbu,
R4 je vodík, CrC4 alkyl, hydroxy alebo C.-C4 alkoxy,
R5 je vodík alebo CrC4 alkyl alebo R4 a R5 spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú naviazané, tvoria karbonylovú skupinu,
R6, R7 a R8 sú rovnaké alebo rôzne a nezávisle od seba sú vodík, CrC4 alkyl alebo C2-C4 alkenyl, C3-C7 cykloalkyl, hydroxy, CrC4 alkoxy, CrC4 hydroxyalkyl, tiol, CrC4 alkyltio, CrC4 alkyltiol, halogén, trifluórmetyl, nitroskupina alebo aminoskupina alebo aminoskupina substituovaná C,-C4 alkylom,
X je -CHR9-(CHR'°)ra-, m je 0 alebo 1, a R9 a R10 sú rovnaké alebo rôzne a nezávisle od seba sú vodík alebo Ct-C4 alkyl;
alebo jeho farmaceutický prijateľný ester alebo soľ.
Výhodne v deriváte imidazolu každé R6, R7 a R8 je vodík alebo R6 je CrC4 alkyl v polohe 4 alebo 6 indanového kruhu a R7 a R8 sú vodík.
Derivát imidazolu podľa vynálezu definuje R6 ako CrC4 alkoxy v polohe 7 indanového kruhu a R7 a R8 sú vodík, pričom m = 0.
Výhodne v deriváte imidazolu R1 je metyl alebo etyl a R6, R7 a R8 sú vodík.
Derivát imidazolu podľa vynálezu definuje ďalej R6 ako hydroxy v polohe 4 alebo 6 indanového kruhu, R7 a R5 sú vodík, alebo R6 je hydroxy v polohe 5 indanového kruhu a R7 je hydroxy alebo CrC4 alkyl alebo CrC4 hydroxyalkyl v polohe 6 indanového kruhu a R8 je vodík, pričom m= 1.
Podľa vynálezu v deriváte imidazolu výhodne všetky R5 až R8 sú vodík, alebo R6 je hydroxy v polohe 7 1,2,3,4-tetrahydronaflylového kruhu a R7 a R8 sú vodík.
Derivát imidazolu všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu sa používa ako liečivo alebo na výrobu anestetika.
Predmetom vynálezu je aj farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje derivát imidazolu všeobecného vzorca (I) a farmaceutický prijateľný nosič.
Tento derivát imidazolu sa používa na prípravu liečiva na liečenie hypertenzie, glaukómu, chronickej a akútnej bolesti, migrény, hnačky, bežnej nádchy, ischémie, závislosti od chemických látok, úzkosti, najmä predoperačnej úzkosti a rôznych neurologických, muskuloskeletálnych, psychiatrických a poznávacích porúch.
V predmetnom vynáleze použité výrazy majú nasledujúci význam:
Halogénom je napr. chlór, bróm alebo fluór, výhodne chlór alebo fluór.
CrC4 alkyl, CrC4 alkoxy a C2-C4 alkenyl a podobné skupiny môžu mať rozvetvený alebo priamy reťazec. C3-C7 cykloalkyl je nasýtená cyklická uhľovodíková skupina obsahujúca výhodne 3 až 5 atómov uhlíka. Aminoskupina je buď nesubstituovaná alebo substituovaná CrC4 alkylom.
Zlúčeniny, kde m = n = 0:
R3 je výhodne vodík,
R4 je výhodne vodík, hydroxy alebo CrC4 alkoxy, napr. etoxy,
R5 je výhodne vodík alebo R4 a R5 spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú naviazané, tvoria karbonylovú skupinu,
R6 je výhodne vodík, CrC4 alkyl ako metyl, etyl, terc-butyl, hydroxy alebo C[-C4 alkoxy, napr. metoxy. R6 môže byť napríklad C)-C4 alkyl v polohe 4, 5 alebo 6, napr. 4-metyl, 4-/erc-butyl, 5-metyl, 6-metyl, 6-etyl, 6-Zerc-butyl, 6-izo-butyl, hydroxy v polohe 5 alebo 7, alebo CrC4 alkoxy v polohe 5, 6 alebo 7, napr. 5-, 6- alebo 7-metoxy. R6 je výhodne vodík, 4-metyl, 6-metyl alebo 7-metoxy.
R7 je výhodne vodík, CrC4 alkyl, ako metyl alebo terc-butyl, hydroxy alebo Ct-C4 alkoxy, napr. metoxy. R7 môže byť napríklad C;-C4 alkyl v polohe 5, 6 alebo 7, napr. 5-metyl, 7-metyl, 6-terc-butyl, 7-hydroxy alebo 7-metoxy. R7 je výhodnejšie vodík,
R8 je výhodne vodík, hydroxy alebo C|-C4 alkoxy, napr. metoxy. R8 môže byť napríklad 6-hydroxy alebo 7-hydroxy, CrC4 alkoxy v polohe 6, napr. 6-metoxy,
R9 je výhodne vodík alebo metyl.
Zlúčeniny, kde n = 1 a m = 0:
R1 je výhodne vodík, metyl alebo etyl,
R2, R3 a R9 sú výhodne vodík,
R4 a R5 sú výhodne vodík alebo metyl,
R6 je výhodne vodík, CrC4 alkyl ako metyl alebo terc-butyl, hydroxy alebo CrC4 alkoxy, napr. metoxy alebo C,-C4 hydroxyalkyl ako hydroxymetyl alebo halogén. Napríklad R6 je Cj-C4 alkyl v polohe 4 alebo 5, napr. 4- alebo 5-metyl alebo 4- alebo 5-Zerc-butyl, 4-, 5-, 6- alebo 7-hydroxy, C|-C4 alkoxy v polohe 5, 6 alebo 7, napr. 5-, 6- alebo 7-metoxy alebo CrC4 hydroxyalkyl v polohe 5 alebo 6, napr. 5- alebo 6-íluór alebo 5- alebo 6-bróm.
R6 výhodnejšie je 4-, 5- alebo 6-hydroxy.
R7 je výhodne vodík, C[-C4 alkyl, hydroxy, Ci-C4 hydroxyalkyl alebo halogén. Napríklad R7 je CrC4 alkyl v polohe 5, 6 alebo 7, napr. 5- alebo 7-metyl alebo 5- alebo 6-terc-butyl, 5- alebo 6-hydroxy, alebo C,-C4 alkoxy v polohe 6, napr. 6-metoxy, C rC4 hydroxyalkyl v polohe 6, napr. 6-hydroxymetyl alebo halogén v polohe 5, napr. 5-bróm.
R7 je výhodnejšie vodík, 6-ŕerc-butyl, 6-hydroxy alebo 6-hydroxymetyl.
R8 je výhodne vodík, CrC4 alkyl, hydroxy, CrC4 alkoxy alebo halogén, napr. CrC4 alkyl v polohe 7, ako 7-metyl alebo 7-ŕerc-butyl, 6- alebo 7-hydroxy alebo CrC4 alkoxy v polohe 6, ako 6-metoxy alebo halogén v polohe 7 ako 7-bróm.
Obzvlášť výhodné je R6 ako hydroxy v polohe 4 alebo 6 indanového kruhu a R7 a R8 ako vodíky, alebo R6 ako hydroxy v polohe 5 indanového kruhu a R7 ako hydroxy alebo CrC4 alkoxy alebo CrC4 hydroxyalkyl v polohe 6 indanového kruhu, ako 6-íerc-butyl alebo 6-hydroxymetyl a R8 ako vodík.
Zlúčeniny, kde n = m = 1:
R1, R2, R3, R5, R9 a R10 sú výhodne vodík.
R4 je výhodne vodík alebo CrC4 alkyl, napr. metyl.
R6 je výhodne v polohe 5, 6 alebo 7.
R6 je výhodne vodík, hydroxy, CrC4 alkoxy, napr. metoxy, alebo halogén. R6 je napríklad 5-, 6- alebo 7-metoxy, 6- alebo 7-hydroxy alebo halogén v polohe 6, napr. 6-bróm. R7 je výhodne v polohe 7.
R7 je výhodne vodík alebo CrC4 alkyl, napr. 7-íerc-butyl alebo 7-hydroxy.
R8 je výhodne v polohe 8.
R8 je výhodne vodík alebo halogén, napr. 8-bróm. Zlúčeniny, kde n = 0 a m = 1:
R3, R4, R5, R7, R8, R9 a R10 sú výhodne vodík.
R6 je výhodne vodík alebo halogén, napr. chlór. R6 môže byť halogén v polohe 5, napr. 5-chlór.
Vynález zahŕňa všetky izoméry a stereoizoméry, konkrétne Z a E (cis a trans izoméry) a enantioméry.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) tvoria adičné soli s kyselinami, organickými i anorganickými. Typické adičné soli sú chloridy, bromidy, sulfáty, nitráty, fosfáty, sulfonáty, formiáty, tartaráty, maleináty, citráty, benzoáty, salicyláty, askorbáty. Ďalej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde jedna alebo niekoľko skupín R4 až R8 sú hydroxyly, tvoria estery a soli s alkalickými kovmi a kovmi alkalických zemín. Typickými estermi sú estery s nižšími alkylmi ako metyl, etyl a propylestery.
Zlúčeniny predkladaného vynálezu sa dajú pripraviť nasledujúcimi postupmi. (Je vhodné poznamenať, že pokiaľ je imidazolová skupina chránená, môže byť chrániaca skupina R' (benzyl alebo trityl) naviazaná na ktorýkoľvek z dvoch dusíkových atómov imidazolového kruhu. Použitie pôvodného l-benzyl-5-imidazolkarbaldehydu teda vedie k 1,5-substituovaným derivátom, zatiaľ čo použitie tritylovej chrániacej skupiny vedie k 1,4-substitúcii).
Syntéza 4(5)-(l-indanyl) imidazolov a zodpovedajúcich 4(5)-(1 -(1,2,3,4-tetrahydronaftyl)] imidazolov
Postup a
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde n = 0am = 0je možné pripraviť kyslo katalyzovanou cyklizáciou chráneného alebo nechráneného 4(5)-(l-hydroxy-3-fenylpropyl alebo 1-hydroxy-4-fenylbutyl) imidazolu všeobecného vzorca (II) resp. (II').
4(5)-( 1-Indanyl) imidazoly je možné pripraviť cyklizáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (II)
R*
kde R3 až R9 majú definovaný význam a R' je chrániaca skupina, v prítomnosti kyseliny, za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca (III)
(ΠΙ), kde substituenty majú definovaný význam a odstránením chrániacej skupiny R' za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca (la).
(Ia)
Zodpovedajúce 4(5)-(1-(1,2,3,4-tetrahydronaftyl)]imidazoly je možné pripraviť cyklizáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (Iľ)
kde R3 až R10 majú definovaný význam a R' je chrániaca skupina, v prítomnosti kyseliny, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (III')
Inou vhodnou prípravou pôvodných alkoholov na cyklizačnú reakciu je použitie Grignardovej reakcie na prípravu 4(5)-(1-hydroxy-fenylalkyl) imidazolov. 4(5)-Imidazol-karbaldehyd alebo ketón sa nechá reagovať s Grignardovým činidlom, pripraveným z vhodne substituovaného fenylalkylhalogenidu a horčíka:
kde substituenty majú definovaný význam a odstránením chrániacej skupiny R' za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca (la')
<TNH
kde substituenty majú definovaný význam.
Chrániaca skupina R' môže byť napr. benzyl alebo trityl. Pokiaľ je R' trityl, je možné ho odštiepiť pôsobením kyseliny, benzylová skupina sa dá odštiepiť katalytickou hydrogenáciou. Cyklizáciou je možné katalyzovať kyselinou, napr. kyselinu polyfosforečnou (PPA) alebo metánsulfónovou.
Pôvodné látky (zlúčeniny všeobecného vzorca (II), resp. (II')) je možné pripraviť rôznymi syntetickými postupmi. Jedným z nich je príprava α,β-nenasýtených ketónov aldolovou kondenzáciou imidazolyl alkyl ketónu s vhodne substituovaným benzaldehydom v prítomnosti bázy:
Postup b
Substitúciou v polohe 3 indanovej skupiny je možné vykonať cez intermediát všeobecného vzorca (lb), ktorý je taktiež aktivovanou zlúčeninou, kde R4 a R5 spolu tvoria karbonylovú skupinu.
(Ib)
Intermediát (lb) je možné pripraviť rôznymi postupmi.
Prvou možnosťou je kyslo katalyzovaná cyklizácia 1aryl-3-[4(5)-imidazolyl]-a,P-nenasýtených-l-propanónov:
R'
Následná redukcia karbonylovej skupiny a katalytická hydrogenácia vedie k nasýteným alkoholom použiteľným na cyklizáciu. Redukciu karbonylu je možné uskutočniť napr. bórhydridom sodným. Pokiaľ bola imidazolová skupina chránená benzylom, dochádza pri hydrogenácii taktiež k jeho odštiepeniu.
Substitúciu v polohe 1 indanového alebo 1,2,3,4-tetrahydronaftalénového kruhu je možné uskutočniť 1,2-adíciou nukleofilu na intermediámy ketón pred hydrogenáciou. Pohodlné je využitie Grignardovej reakcie, kde sa do reakčnej zmesi pridá alkylmagnézium halogenid, napr. bromid, pripravený z alkylhalogenidu a horčíka:
Pôvodné α,β-nenasýtené ketóny je možné pripraviť bázický katalyzovanou aldolovou kondenzáciou substituovaného alebo nesubstituovaného 4(5)-imidazolkarbaldehydu s vhodne substituovaným fenylalkylketónom.
Druhou možnosťou je kondenzácia kyseliny urokanovej chránenej benzylom s vhodne substituovaným benzénom:
Chrániacu benzylovú skupinu je možné odštiepiť hydrogenolýzou.
Ketónovú skupinu je možné modifikovať rôznymi postupmi. Dá sa redukovať na príslušný alkohol bórhydridom sodným alebo katalytickou hydrogenáciou, pri ktorej môže byť alkohol ešte ďalej hydrogenovaný:
Ketón je možné taktiež modifikovať Grignardovou reakciou:
Tieto zlúčeniny je možné ďalej transformovať katalytickou hydrogenáciou opísanou skôr, na zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde n = m = 0, R4 je alkyl a R5 je vodík.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (Ib), kde R4 je alkoxy a R5 je vodík, je možné pripraviť z príslušného alkoholu v koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej.
Postup c
Iným postupom syntézy 4(5)-( 1-indanyl) imidazolov všeobecného vzorca (I) je elektrofilná substitúcia lítiovaného imidazolu 1-indanónom (dvakrát chránený imidazol pripravený podľa postupu Kudzma et al., Synthesis, (1991) 1021). Chránenie sa dá odštiepiť v kyslom prostriedí a je uskutočňované pri súčasnej strate vody. Dvojitá väzba je potom redukovaná katalytickou hydrogenáciou.
o
Syntéza 4(5)-( 1-indan-l-ylmetyl) imidazolov, 4(5)-(1-indan-l-ylmetylén) imidazolov a príslušných tetrahydronaftyl derivátov.
Postup d
Prípravu 4(5)-( 1-indan-l-ylmetyl a 1-indan-l-ylmetylén) imidazolu a príslušného tetrahydronafiylového skeletu sa dá vykonať McMurryovou reakciou, pri ktorej sa imidazolkarbaldehyd alebo ketón nechá reagovať s 1-indanónom. Reakcia sa katalyzuje nízkovalentným titánom. Po kondenzácii je možné vykonať redukciu dvojitej väzby a súčasné odštiepenie chrániacej skupiny z imidazolového kruhu.
Zlúčeniny predkladaného vynálezu je možné podávať enterálne, topicky alebo parenterálne. Parenterálne podávanie je vhodné napríklad v prípade zlúčenín podávaných ako sedatíva alebo anxiolytiká v súvislosti s rôznymi klinickými operáciami na vyvolanie analgetických účinkov alebo na zosilnenie anestézie.
Zlúčeniny predkladaného vynálezu je možné použiť na tvorbu farmaceutického prípravku samotného alebo v zmesi s inou účinnou zložkou a/alebo farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom. Farmaceutický prípravok sa vyskytuje v rôznych dávkovacích formách, napr. vo forme tabliet, kapsúl, roztokov, emulzií a práškov atď., pripravovaných obvyklými postupmi. Vhodné farmaceutické nosiče je nutné voliť s ohľadom na plánovaný spôsob podávania. Pevné nosiče sú laktóza, sacharóza, želatína a agar, kvapalné nosiče sú voda, sirup, podzemnicový a olivový olej. Množstvo účinnej zložky sa pohybuje v rozmedzí 0,01 až 75 % hmotn., podľa typu dávkovacej formy.
Vhodná perorálna dávka zlúčeniny predkladaného vynálezu závisí od niekoľkých faktorov, ako sú: konkrétny typ podávanej zlúčeniny, druh, vek a pohlavie liečeného subjektu, stav liečeného ochorenia a spôsob podávania. Typická denná parenterálna dávka je 0,5 pg/kg až 10 mg/kg a perorálna dávka je 5 pg/kg až 100 mg/kg pre dospelého muža.
Vynález sa taktiež týka použitia zlúčenín predkladaného vynálezu, ich esterov a solí pri liečbe ľudí a zvierat.
Výsledky testov
1. Alfa2 agonizmus na modeli potkanieho semenovodu
Alfa2 agonizmus bol stanovený na izolovaných elektricky stimulovaných prostatických podieloch preparátu potkanieho semenovodu (Virtanen et al., Árch. Int. Pharmacodyn et Ther. 297 (1989) 190 - 204). V tomto modeli alfa2 agonista inhibuje elektricky indukované svalové kontrakcie aktiváciou presynaptických alfa2 adrenoreceptorov a tak znižuje sekréciu motorického transmiteru. Ako referenčná zlúčenina bol použitý známy alfa2 agonista dexmedetomidín. Výsledky sú uvedené v tabuľke 1, kde účinok alfa2 agonistu je vyjadrený ako hodnota pD2 (negatívny logarit mus molámej koncentrácie zlúčeniny majúcej 50 % maximálnu inhibíciu).
Testované zlúčeniny:
4-(4-Metylindan-l-yl)-lH-imidazol hydrochlorid
3-(lH-Imidazol-4-ylmetyl)-indan-5-ol hydrochlorid
4-[l-(Indan-l-yl)-etyl]-lH-imidazol hydrochlorid
8-(lH-Imidazol-4-yImetyI)-5,6,7,8-tetrahydronaftaíén-2-ol hydrochlorid dexmedetomidin (referenčná zlúčenina)
Tabuľka 1
Alfa2 agonismus in vitro
r | Zlúčenina hodnota pD2
1 1 i 8,1 + 0,2
1 2 8,5 + 0,1
1 3 8,9 + 0,3
1 4 7,0 + 0,1
1 5 1 8,4 + 0,1
2. Väzbové testy
Afinity k ct2-adrenoreceptorom a oq-adrenoreceptorom boli stanovené na základe schopnosti nahradiť 1 nmol.ľ1 3H-RX821002 (a2) alebo 0,1 nmol.ľ1 3H-prazosin (cti) z (X-adrenoreceptorov v potkaních neokortikálnych membránach. Na tento účel boli membrány inkubované rôznymi koncentráciami testovaných zlúčenín v koncentračnom rozpätí päťnásobkov. Nešpecifické väzby boli stanovené 10 pmol.ľ1 fentolamínom. Membrány boli použité v koncentrácii proteínov 2 mg/ml v celkovom objeme 250 μΐ. Inkubačný pufer obsahoval 20 mmol.ľ1 TRIS-HC1, pH 7,7. Po 30 min. inkubácii pri 25 °C boli vzorky prefiltrované cez filter zo sklenných vlákien, filtre 3x premyté ľadovo studeným pufrom obsahujúcim 10 mmol.ľ1 TRIS-HC1, pH 7,7. Potom boli filtre vysušené, impregnované scintilačnou zmesou a vyhodnotené na scintilačnom počítadle. Experimentálne údaje boli analyzované komerčným nelineárnym počítačovým programom metódou najmenších štvorcov LIGAND.
Každá zlúčenina bola testovaná najmenej v troch nezávislých pokusoch na afinitu k potkaním neokortikálnym a2alebo «i-adrenoreceptorom. Výsledky sú uvedené v tabuľke 2.
Tabuľka 2
Afinita k potkaním neokortikálnym a2- alebo aradrenoreceptorom
i---------------------------------------------------------- |Zlúčenina pKid2 pKjdi •elektivita a2 | . ——(
|--------------------------------------------------------- 1 i 6.44 7,31 14 1
1 2 6,70 6,61 126 i
1 3 6,35 6,21 142 |
1 4 7,39 6,65 3 1
1 S 6,42 6,46 90 1
_______________________________________ i
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady ilustrujú prípravu zlúčenín predkladaného vynálezu.
Príklad 1
4-(6-Zerc-Butylindan-l -yl)-l H-imidazol
a) 3-(4-terc-Butylfenyl)-1 -(1 H-imidazol-4-yl)-propan-l -ol
Roztok 4-/erc-butylbenzaldehydu (5,7 g), l-(3-benzyl-3H-imidazol-4-yl)-etanónu (7,0 g) a 48 % hydroxidu sodného (2, 0 ml) v metanole (60 ml) bol zahrievaný na 60 až 65 °C 11 h. Potom bola reakčná zmes ochladená v ľadovom kúpeli. Vzniknutá zrazenina bola odfiltrovaná a pevný intermediát l-(3-benzyl-3H-imidazol-4-yl)-3-(4-/erc-butylfenyl-propen-l-on bol premytý metanolom. Výťažok bol 10,0 g.
Intermediát bol rozpustený v zmesi etanolu (170 ml) a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (3 ml). Reakčná zmes bola katalytický hydrogenovaná pri 50 až 60 °C na 10 % Pd/C, pokiaľ bol pohlcovaný vodík. Zmes bola prefiltrovaná a filtrát odparený dosucha. Odparok bol rozpustený vo vode a zalkalizovaný hydroxidom sodným. Produkt bol extrahovaný metylénchloridom, roztok premytý vodou, sušený síranom sodným a odparený dosucha. Produkt bol prevedený na hydrochlorid v etylacetáte pôsobením suchej kyseliny chlorovodíkovej. Výťažok bol 6,8 g.
’HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,29 (s, 9H); 2,06 - 2,78 (m, 2H); 4,77 (t, 1H); 7,13 (m, 2H); 7,30 (m, 2H); 7,40 (s, 1H); 8,79 (s, 1H)
b) 4-(6-ŕerc-Butylindan-1 -yl)-1 H-imidazol
Zmes 3-(4-/erc-butylfenyl)-l-(lH-imidazol-4-yl)-propan-l-olu (2,0 g) a kyseliny metánsulfónovej (30 ml) bola zahrievaná na 60 °C 5 min. Reakčná zmes bola priliata do zmesi vody a ľadu. Kyslý roztok bol zalkalizovaný roztokom hydroxidu amónneho a extrahovaný etylacetátom. Organické extrakty boli spojené, premyté vodou, sušené síranom sodným a odparené pri zníženom tlaku dosucha. Surový produkt bol purifikovaný flash chromatografiou elučnou zmesou metylénchloridu s metanolom. Produkt bo prekryštalizovaný z etylacetátu. Výťažok bol 220 mg.
’HNMR (MeOH-d4): 1,24 (s, 9H); 2,07 - 2,20 (m, 1H); 2,43 - 2,54 (m, 1H); 2,81 - 3,01 (m, 2H); 4,35 (t, 1H); 6,74 (s, 1H); 7,09 (s, 1H); 7,14 - 7,21 (m, 2H); 7,60 (s,l H) Analogicky boli pripravené nasledujúce zlúčeniny: 4-(Indan-1 -yl)-1 H-imidazol
Ή NMR (CDCIj): 2,08 - 2,19 (m,1H); 2,41 - 2,51 (m, 1H);
2,80 - 2,95 (m, 2H); 4,37 (t, 1H); 6,65 (s, 1H); 7,07 - 7,21 (m,4H); 7,25 (s, 1H)
4-(4-Metylindan-l-yl)-l H-imidazol. Teplota topenia hydrochloridu 153 až 156 °C ’H NMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 2,08 - 2,20 (m, 1H); 2,30 (s, 3H); 2,58 - 2,69 (m, 1H); 2,87 - 3,10 (m, 2H); 4,59 (t, 1H); 6,89 (d, J = 7,0 Hz, 1H); 7,05 - 7,13 (m, 2H); 7,30 (s, 1H); 8,83 (s, 1H)
4-(6-Metylindan-1 -yl)-1 H-imidazol 'H NMR (hydrochlorid, MeOH-d„): 2,07 - 2,20 (m, 1H); 2,28 (s, 3H); 2,55 - 2,66 (m, 1H); 2,89 - 3,08 (m, 2H); 4,53 (t, 1H); 6,88 (s, 1H); 7,06 (d, J = 7,8 Hz,lH); 7,19 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,30 (s, 1H); 8, 79 (s, 1H)
4-(6-Etylindan-1 -yl)-1 H-imidazol ‘HNMR (hydrochlorid, MeOH-dJ: 1,17 (t, 3H); 2,08 -
- 2,21 (m, 1H); 2,55 - 2,67 (m, 3H); 2,90 - 3,10 (m, 2H);
4,56 (t, 1H); 6,91 (s, 1H); 7,08 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 7,22 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 7,32 (s, 1H); 8,85 (s, 1H)
4-(4,5-Dimetylindan-l-yl)-lH-imidazol. Teplota topenia hydrochloridu 161 až 164 °C.
’HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 2,06 - 2,18 (m, 1H);
2,22 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,56 - 2,68 (m, 1H); 2,87 - 3,11 (m, 2H); 4,55 (t, 1H); 6,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 6,99 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 7,27 (s, 1H); 8,80 (s, 1H)
4-(5,7-Dimetylindan-1 -yl)-1 H-imidazol 'HNMR (CDClj): 2,07 (s, 3H); 2,07 - 2,22 (m, 1H); 2,31 (s, 3H); 2,40 - 2,53 (m, 1H); 2,77 - 2,87 (m, 1H); 2,94 -
- 3,05 (m, 1H); 4,44 (m, 1H); 6,55 (s, 1H); 6,80 (s, 1H); 6,94 (s, 1H); 7,53 (s, 1H)
4-(2,4-Dimetylindan-1 -yl)-1 H-imidazol 'HNMR (CDClj): 1,23 (d, 3H); 2,28 (s, 3H); 2,46 - 2,55 (m, 2H); 3,05 - 3,16 (m, 1H); 3,92 (d, 1H); 6,81 - 6,83 (m, 2H); 6,95 - 7,09 (m, 2H); 7,56 (s, 1H)
4-(5-Metoxyindan-l-yl)-l H-imidazol. Teplota topenia 180 až 184 °C.
'H NMR (CDClj + MeOH-da): 2,09 - 2,19 (m, 1H); 2,48 -
- 2,59 (m, 1H); 2,87 - 2,98 (m, 2H); 3,79 (s, 3H); 4,35 (t, 1H); 6,69 - 6,73 (m, 2H); 6,82 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 7,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,53 (s, 1H)
4-(7-Metoxyindan-1 -yl)-1 H-imidazol 'H NMR (CDCI3): 2,20 - 2,50 (m, 2H); 2,83 - 2,98 (m, 2H);
3,82 (s, 3H); 4,50 - 4,54 (m, 1H); 6,66 - 6,72 (m, 2H); 6,86 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 7,16 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 7,43 (s, 1H)
4-(5,7-Dimetoxyindan-l-yl)-l H-imidazol 'HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 2,09 - 2,20 (m, 1H);
2,52 - 2,65 (m, 1H); 2,87 - 3,11 (m, 2H); 3,69 (s, 1H); 3,78 (s, 1H); 4,49 - 4,54 (m, 1H); 6,37 (s, 1H); 6,50 (s, 1H); 7,08 (s, 1H); 8,73 (s, 1H)
Príklad 2
4-( 1 -Metylindan-1 -yl)-1 H-imidazol
a) 2-(3-Benzyl-3H-imidazol-4-yl)-4-fenylbutan-2-ol
Hobliny horčíku (1,0 g) boli prekryté suchým tetrahydrofuránom (5 ml). K zmesi bol pridávaný (2-brómetyl) benzén (7,8 g) v suchom tetrahydrofuráne (30 ml) rýchlosťou udržujúcou hladký priebeh reakcie. Reakčná zmes bola ďalej zahrievaná na var pod spätným chladičom 1 h. Po ochladení na laboratórnu teplotu bol k Grignardovmu činidlu prikvapkaný roztok l-(3-benzyl-3H-imidazol-4-yl)-etanónu (3,0 g) v tetrahydrofuráne (20 ml) a reakčná zmes zahrievaná k varu pod spätným chladičom 1 h. Ochladená reakčná zmes bola potom vliata do zriedenej kyseliny chlorovodíkovej. Po spracovaní reakčnej zmesi bol získaný surový produkt a prekryštalizovaný z etylacetátu. Výťažok 3,3 g.
'HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,67 (s, 3H); 2,01 -
- 2,08 (m, 2H); 2,37 - 2,48 (m, 1H); 2,57 - 2,71 (m, 1H);
5,75 (dd, 2H); 6,97 - 7,42 (m, 10H); 7,50 (s, 1H); 8,75 (s, 1H)
b) 2-( 1 H-Imidazol-4-yl)-4-fenylbutan-2-ol
2-(3-Benzyl-3H-imidazol-4-yl)-4-fenylbutan-2-ol (3,3 g) bol rozpustený v etanole (100 ml). Reakčná zmes bola katalytický hydrogenovaná pri 50 °C na 10 % Pd/C, 4,5 h. Po spracovaní reakčnej zmesi bol získaný surový produkt a prekryštalizovaný z etylacetátu. Výtažok 2,0 g. 'HNMR (MeOH-d4): 1,56 (s, 3H); 2,01 - 2,13 (m, 2H); 2,37 - 2,47 (m, 1H); 2,53 - 2,64 (m, 1H); 6,96 (s, 1H); 7,07 - 7,13 (m, 3H); 7,18 - 7,23 (m, 2H); 7,61 (s, 1H)
c) 4-( 1 -Metylindan-1 -yl)-1 H-imidazol
Zmes 2-(lH-imidazol-4-yl)-4-fenylbutan-2-olu (0,5 g) a metánsulfónovej kyseliny (12 ml) bola zahrievaná na 100 °C 35 min. Ochladená reakčná zmes bola vliata do vody a zalkalizovaná roztokom hydroxidu sodného. Produkt bol extrahovaný etylacetátom, organická fáza premytá vodou, sušená síranom sodným a odparená pri zníženom tlaku. Produkt bol prevedený na hydrochlorid v etylacetáte reakciou so suchou kyselinou chlorovodíkovou. Výťažok 387 mg, teplota topenia 164 až 171 °C.
‘HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,67 (s, 3H); 2,21 -
- 2,30 (m, 1H); 2,40 - 2,50 (m, 1H); 2,96 - 3,11 (m, 2H); 7,06-7,33 (m, 5H); 8,84 (s, 1H)
Príklad 3
a) 4-(2-Chlórfenyl)-1 H-imidazol-4-yl)-butan-1 -ol
Hobliny horčíka (3,3 g) boli prevrstvené suchým tetrahydrofúránom (40 ml). K zmesi bol pridávaný (1-brómpropyl)-2-chlórbenzén (32,0 g) (pripravený podľa Baddar, F. G. et al., J. Chem. Soc., 1959, 1027) v suchom tetrahydrofuráne (100 ml) rýchlosťou udržujúcou hladký priebeh reakcie. Po zreagovaní horčíkových hoblín bola reakčná zmes ochladená na laboratórnu teplotu. Ku Grignardovmu činidlu bol prikvapkaný roztok imidazol-4-karbaldehydu (4,3 g) v tetrahydrofuráne (40 ml) a reakčná zmes zahrievaná k varu pod spätným chladičom 1 h. Ochladená reakčná zmes bola potom vliata do zriedenej kyseliny chlorovodíkovej. Tetrahydrofúrán bol oddestilovaný pri zníženom tlaku a zvyšok bol ochladený. Vzniknutá zrazenina bola odfiltrovaná a premytá vodou. Surový produkt bol prekryštalovaný z etanolu. Výťažok 8,0 g, teplota topenia hydrochloridu 152 až 154 °C.
'HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,65 - 1,91 (m, 4H);
2,80 (t, 2H); 4,82 (t, 1H); 7,14 - 7,35 (m, 4H); 7,40 (s, 1H);
8,83 (s, 1H)
b) 4-(5-Chlór-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1 -yl)-1 H-imidazol
Zmes 4-(2-chlórfeny 1)-1 H-imidazol-4-yl)-butan-1 -ol hydrochloridu (1,0 g) a metánsulfónovej kyseliny (15 ml) bola zahrievaná na 100 °C 2 h. Ochladená reakčná zmes bola vliata do vody a zalkalizovaná roztokom hydroxidu sodného. Produkt bol extrahovaný etylacetátom, organická fáza premytá vodou, sušená síranom sodným a odparená pri zníženom tlaku. Surový produkt bol prekryštalizovaný z etylacetátu. Výťažok 0,4 g, teplota topenia 165 až 169 °C. 'H NMR (CDClj): 1,74 - 1,83 (m, 2H); 1,95 - 2,15 (m, 2H); 2,70 - 2,91 (m, 2H); 4,19 (t, 1H); 6,49 (s, 1H); 6,96 - 7,05 (m, 2H); 7,21 - 7,24 (m, 1H); 7,54 (s, 1H)
Príklad 4
4-( 1,2,3,4-Tetrahydronaftalen-1 -yl)-1 H-imidazol
4-(5-Chlór-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)-lH-imidazol (300 mg) bol rozpustený v etanole (15 ml). Reakčná zmes bola katalytický hydrogenovaná pri 50 °C na 10 % Pd/C, 8 h. Katalyzátor bol odfiltrovaný, filtrát odparený pri zníženom tlaku. Zvyšok bol rozpustený vo vode a roztok zalkalizovaný hydroxidom sodným. Produkt bol extrahovaný metylénchloridom, organická fáza premytá vodou, sušená síranom sodným a odparená pri zníženom tlaku. Surový produkt bol prekryštalizovaný z etylacetátu. Výťažok 169 mg, teplota topenia 105 až 110 °C.
'H NMR (CDClj): 1,70 - 1,85 (m, 2H); 2,05 - 2,11 (m, 2H); 2,78 - 2,86 (m, 2H); 4,21 (t, 1H); 6,59 (s, 1H); 7,04 - 7,14 (m, 4H); 7,52 (s, 1H)
Príklad 5
3-(lH-Imidazol-4-yl)-5-izobutylindan-l-ol
a) 3-(3-Benzyl-3H-imidazol-4-yl)-l-(4-izobutylfenyl)-propen-ón
Roztok 4-izobutylacetofenónu (2,0 g), 3-benzyl-3H-imidazol-4-karbaldehydu (2,1 g) a 48 % hydroxidu sodného (0, 65 ml) v metanole (20 ml) bol zahrievaný na 55 -
- 60 °C 6 h. Reakčná zmes bola potom ochladená v ľadovom kúpeli. Vzniknutá zrazenina bola odfiltrovaná a premytá metanolom. Výťažok 2, 5 g.
'H NMR (CDClj): 0,91 (d, 6H); 1,85 - 1,95 (m, 1H); 2,54 (d, 2H); 5,28 (s, 2H); 7,12 - 7,14 (m, 2H); 7,23 (d, J = = 8,2 Hz, 2H); 7,30 - 7,41 (m, 4H); 7,60 - 7,68 (m, 3H);
7,80 (d, J = 8,2 Hz, 2H)
b) 3-(3-Benzyl-3H-imidazol-4-yl)-5-izobutylindan-l-ón
Zmes 3-(3-benzyl-3H-imidazol-4-yl)-l-(4-izobutylfenyl)-propen-l-ónu (2,4 g) a metánsulfónovej kyseliny (40 ml) bola zahrievaná na 120 °C 40 min. Po spracovaní reakčnej zmesi bol získaný surový produkt a purifikovaný flash chromatografiou elučnou zmesou metylénchloridu s metanolom. Výťažok 0.5 g.
’HNMR (CDClj): 0,89 (d, 6H); 1,81 - 1,91 (m, 1H); 2,34 (dd, J = 18, 8 Hz, J = 4,0 Hz, 1H); 2,51 (d, 2H); 2,80 (dd, J = 18,8 Hz, J = 7, 9 Hz, 1H); 4,44 - 4,48 (m, 1H); 5,03 -
- 5,16 (m, 2H); 6,64 (s, 1H); 7,05 - 7,08 (m, 2H); 7,13 (s, 1H); 7,22 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,26 - 7,39 (m, 3H); 7,57 (s, 1H); 7,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H)
c) 3-( 1 H-Imidazol-4-yl)-5-izobutylindan-1 -ol
3-(3-Benzyl-3H-imidazol-4-yl)-5-izobutylindan-l-on (0, 5 g) bol rozpustený v etanole (15 ml). Reakčná zmes bola katalytický hydrogenovaná pri 50 °C na 10 % Pd/C, pokiaľ bol pohlcovaný vodík. Katalyzátor bol odfiltrovaný, filtrát odparený pri zníženom tlaku. Surový produkt obsahoval cis- aj trans-izoméry. Izoméry boli purifikované flash chromatografiou.
’HNMR (cis-izomér, CDC13): 0,85 (d, 6H); 1,74 - 1,84 (m, 1 H); 2,15 - 2,20 (m, 1H); 2,40 (d, 2H); 2,69 - 2,79 (m, 1H); 4,33 (d, 1H); 5,16 (d, 1H); 6,91 (s, 1H); 6,93 (s, 1H); 7,02 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 7,39 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 7,42 (s, 1H) ’HNMR (trans-izomér, CDClj): 0,85 (d, 6H); 1,74 - 1,84 (m, 1H); 2,35 - 2,46 (m, 4H); 4,60 (t, 1H); 6,56 (s, 1H); 6,95 (s, 1H); 7,04 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 7,33 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 7,46 (s, 1H)
Príklad 6
3-(lH-Imidazol-4-yl)-5-metoxy-6,7-dimetylindan-l-ón
a) 3-(3-Benzyl-3H-imidazol-4-yl)-5-metoxy-6,7-dimetyl-indan-l-ón
Zmes 2,3-dimetylanizolu (2,0 g), 3-(3-benzyl-3H-imidazol-4-yl)-akrylovej kyseliny (3,4 g) a metánsulfónovej kyseliny (60 ml) bola zahrievaná na 90 až 95 °C 45 min. Ochladená reakčná zmes bola vliata do vody a zalkalizovaná roztokom hydroxidu sodného. Produkt bol extrahovaný etylacetátom, organická fáza premytá vodou, sušená síranom sodným a odparená pri zníženom tlaku. Surový produkt bol purifikovaný flash chromatografiou elučnou zmesou metylénchloridu s metanolom. Výťažok 1,1 g.
’H NMR (CDClj): 2,13 (s, 3H); 2,35 (dd, J = 18,5 Hz, J = = 4,1 Hz, 1H); 2,61 (s, 3H); 2,81 (dd, J = 18,5 Hz, J = 8,2 Hz, 1H); 3,76 (s, 3H); 4,34 - 4,38 (m, 1H); 5,05 (s, 2H);
6,52 (s, 1H); 6,72 (s, 1H); 7,00 - 7,05 (m, 2H); 7,29 - 7,36 (m, 3 H); 7,56 (s, 1H)
b) 3-( 1 H-Imidazol-4-yl)-5-metoxy-6,7-dimetylindan-1 -ón
3-(3-Benzyl-3H-imidazol-4-yl)-5-metoxy-6,7-dimetyl-indan-l-ón (1,1 g) bol rozpustený v etanole (90 ml). Reakčná zmes bola katalytický hydrogenovaná pri 50 až 55 °C na 10 % Pd/C, 7 h. Katalyzátor bol odfiltrovaný, filtrát odparený pri zníženom tlaku. Surový produkt bol prevedený na hydrochlorid v etylacetáte reakciou so suchou kyselinou chlorovodíkovou. Výťažok 0,6 g, teplota topenia 258 až 261 °C.
’HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 2,16 (s, 3H); 2,62 (s, 3H); 2,68 (dd, J = 18,7 Hz, J = 4,0 Hz, 1H); 3,18 (dd, J = = 18,7 Hz, J = 8,3 Hz, 1H); 3,87 (s, 3H); 4,77 - 4,81 (m, 1H); 6,81 (s, 1H); 7,43 (s, 1H); 8,85 (s, 1H)
Analogicky bola pripravená nasledujúca zlúčenina:
3-( l H-Imidazol-4-yl)-5-metoxy-4,7-dimetylindan-1 -ón ’H NMR (CDClj): 1,96 (s, 3H); 2,64 (dd, J = 18,6 Hz, J = = 2,1 Hz, 1H); 2,65 (s, 3H); 3,13 (dd, J = 18,6 Hz, J = = 8,4 Hz, 1H); 3,90 (s, 3H); 4,57 - 4,61 (m, 1H); 6,47 (s, 1H); 6,68 (s, 1H); 7,50 (s, 1H)
Príklad 7
3-(l H-Imidazol-4-yl)-5-metoxy-6,7-dimetylindan-l -ol
-(1 H-Imidazol-4-y l)-5-metoxy-6,7-dimetylindan-1 -ón (0,53 g) bol rozpustený v etanole (30 ml) a k roztoku bol pridaný bórhydrid sodný (0,3 g). Zmes sa miešala pri 3 5 až 40 °C 7 h. Potom sa oddestilovalo asi 20 ml etanolu a pridala sa voda (30 ml). Roztok bol extrahovaný etylacetátom, organická fáza bola premytá vodou, sušená síranom sodným a odparená pri zníženom tlaku. Surový produkt obsahoval cis- i trans-izoméry (asi 85 : 15). Kryštalizáciou z etylacetátu bol získaný cis- izomér, teplota topenia 184 až 189 °C.
’H NMR (cis-izomér, CDC13): 2,09 - 2,14 (m, 1H); 2,11 (s, 3H); 2,38 (s, 3H); 2,69 - 2,77 (m, 1H); 3,73 (s, 3H); 4,31 (d, 1H); 5,26 (d, 1H); 6,48 (s, 1H); 6,90 (s, 1H); 7,43 (s, 1H)
Príklad 8
4-(6-Metoxy-4,5-dimetylindan-l-yl)-l H-imidazol
3-(lH-Imidazol-4-yl)-5-metoxy-6,7-dimetylindan-l-ol (0,29 g) bol rozpustený v zmesi etanolu (30 ml) a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (0,2 ml). Reakčná zmes bola katalytický hydrogenovaná pri 50 až 55 °C na 10 % Pd/C, dokiaľ bol pohlcovaný vodík. Katalyzátor bol odfiltrovaný, filtrát odparený pri zníženom tlaku. Surový produkt bol prekryštalizovaný zo zmesi etylacetátu a etanolu. Teplota topenia hydrochloridu 174 až 177 °C.
'HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 2,05 - 2,17 (m, IH);
2,11 (s, 3H); 2,21 (s, 3H); 2,54 - 2,66 (m, IH); 2,82 - 3,05 (m, 2H); 3,71 (s, 3H); 4,55 (t, IH); 6,50 (s, IH); 7,27 (s, IH); 8,79 (s, IH)
Analogicky bola pripravená nasledujúca zlúčenina:
4- (6-Izobutylindan-1 -yí)-1 H-imidazol 'HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 0,86 (d, 6H); 1,73 -
- 1,83 (m, 1 H); 2,11 - 2,18 (m, IH); 2,42 (d, 2H); 2,58 -
- 2,65 (m, IH); 2,97 - 3,31 (m, 2H); 4,56 (t, IH); 6,85 (s, IH); 7,27 (s, IH); 7,22 (d, J = 7,6 Hz, IH); 7,30 (s, IH);
8,83 (s, IH)
Príklad 9
-(1 H-Imidazol-4-yl)-6,7-dimetylindan-1 -ol
Zmes 4-(6-metoxy-4,5 -dimetylindan-1 -yl)-1 H-imidazolhydrochloridu (0,29 g) a kyseliny bromovodíkovej (15 ml) bola zahrievaná k varu pod spätným chladičom 40 min. Ochladená reakčná zmes bola vliata do vody a zalkalizovaná roztokom hydroxidu sodného. Produkt bol extrahovaný etylacetátom, organická fáza premytá vodou, sušená síranom sodným a odparená pri zníženom tlaku. Surový produkt bol purifikovaný flash chromatografíou a prekryštalizovaný z etylacetátu. Teplota topenia 198 až 202 °C.
'H NMR (CDC13 + MeOH-d4): 2,02 - 2,13 (m, IH); 2,13 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,43 - 2,54 (m, IH); 2,71 - 2,82 (m, IH); 2,86 - 2,96 (m, IH); 4,33 (t, IH); 6,49 (s, IH); 6,75 (s, IH);
7,50 (s, IH)
Analogicky boli pripravené nasledujúce zlúčeniny:
5- Hydroxy-3-( 1 H-imidazol-4-yl)-6,7-dimetylindan-1 -ón 'H NMR (CDClj + MeOH-d4): 2,02 - 2,13 (m, IH); 2,13 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 2,43 - 2,54 (m, IH); 2,71 - 2,82 (m, IH); 2,86 - 2,96 (m, IH); 4,33 (t, IH); 6,49 (s, IH); 6,75 (s, IH);
7,50 (s, IH) l-(lH-Imidazol-4-yl)-indan-5-ol, teplota topenia 210 až 220 °C.
'H NMR (MeOH-d4): 2,04 - 2,17 (m, IH); 2,41 - 2,52 (m, IH); 2,77 - 2 97 (m, 2H); 4,27 (t, IH); 6,55 (dd, J= 8,1 Hz, J = 2,3 Hz, IH); 6,67 (d, J = 2,3 Hz, IH); 6,70 (s, IH); 6,84 (d, J = 8,1 Hz, IH); 7,57 (s,IH)
3-(lH-Imidazol-4-yl)-indan-4-ol, teplota topenia 142 až 145 °C.
'H NMR (CDC13 + MeOH-d4): 2,13 - 2,26 (m, IH); 2,49 -
- 2,60 (m, IH); 2,89 - 3,08 (m, 2H); 4,54 (t, IH); 6,71 -
- 6,76 (m, IH); 7,06 (t, J = 7,6 Hz, IH); 7,55 (s, IH)
-(1 H-Imidazol-4-yl)-indan-4,6-diol 'HNMR (MeOH-d4): 2,10 - 2,21 (m, IH); 2,39 - 2,51 (m, IH); 2,71 - 2 95 (m, 2H); 4,34 - 4,39 (m, IH); 6,10 (d, J = = 1,9 Hz, IH); 6,20 (d, J = 1,9 Hz, IH); 6,64 (s, IH); 7,59 (s, IH)
Príklad 10
4-(3-Etoxy-6-metoxy-4,5-dimetylindan-1 -yl)-1 H-imidazol (cis-izomér)
3-(lH-Imidazol-4-yl)-5-metoxy-6,7-dimetylindan-l-ol (cis-izomér; 0,1 g) bol rozpustený v zmesi etanolu (20 ml) a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (2 ml). Reakčná zmes bola miešaná pri 25 °C 1 h. Po spracovaní reakčnej zmesi bol získaný surový produkt a purifikovaný flash chromatografíou elučnou zmesou metylénchloridu s metanolom.
'HNMR (CDC13): 1,31 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 2,12 (s, 3H); 2,20 - 2,25 (m, IH); 2,32 (s, 3H); 2,51 - 2,60 (m, IH); 3,72 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 3,73 (s, 3H); 4,40 (d, IH); 4,96 (d, IH);
6,52 (s, IH); 6,93 (s, IH); 7,41 (s, IH)
Príklad 11
4-(Indan-1 -yl)-1 H-imidazol
a) 4-(3H-Inden-l-yl)-l H-imidazol
K roztoku l-(N,N-dimetylsulfamoyl)-lH-imidazolu (1,9 g) pripraveného podľa Chadwick, D. J., Ngochindo, R. I., J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 1984, 481) v suchom tetrahydrofuráne bol pri stálom miešaní pri -71 °C v atmosfére dusíku prikvapkaný 2,5 mol.1-1 roztok butyllítia v hexáne (5,1 ml). Po 30 min. bol pridaný Zerc-butyldimetylsilylchlorid (2,0 g) v suchom tetrahydrofuráne (5 ml). Teplota reakčnej zmesi vystúpila na 25 °C. Po 1,5 h bola reakčná zmes opäť ochladená na -70 °C a pridal sa znovu 2,5 mol.ľ' roztok butyllítia v hexáne (5,3 ml). Po 30 min. bol pridaný 1-indanon (2,1 g) v suchom tetrahydrofuráne (5 ml) a teplota reakčnej zmesi vystúpila na laboratórnu teplotu. Reakčná zmes potom bola zriedená nasýteným roztokom Na2CO3 (2 ml) a rozpúšťadlo bolo odparené pri zníženom tlaku. Odparok bol rozpustený v metylénchloride, roztok bol premytý vodou, sušený síranom sodným a odparený dosucha pri zníženom tlaku. Dvojnásobne chránený intermediát bol zahrievaný k varu pod spätným chladičom v 2 mol.ľ1 kyseline chlorovodíkovej (200 ml), 2 h. Po ochladení bol roztok zalkalizovaný hydroxidom amónnym, extrahovaný metylénchloridom, organická fáza bola premytá vodou, sušená síranom sodným a odparená pri zníženom tlaku. Surový produkt bol purifikovaný flash chromatografiou elučnou zmesou metylénchloridu s metanolom. Produkt bol prevedený na hydrochlorid v roztoku etylacetátu s etanolom, teplota topenia 232 až 240 °C.
'H NMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 3,66 (d, 2H); 7,07 (t, IH); 7,31 - 7,43 (m, 2H); 7,59 (d, IH); 7,68 (d, IH); 8,03 (s, IH); 9,06 (s, IH)
b) 4-(Indan-yl)-lH-imidazol
4-(3H-Inden-l-yl)-lH-imidazol hydrochlorid (80 mg) bol rozpustený v etanole (6 ml). Reakčná zmes bola katalytický hydrogenovaná pri 40 až 50 °C na 10 % Pd/C, dokiaľ bol pohlcovaný vodík. Po spracovaní reakčnej zmesi bol získaný surový produkt a purifikovaný flash chromatografiou elučnou zmesou metylénchloridu s metanolom.
‘H NMR (CDCIj): 2,08 - 2,19 (m, 1H); 2,41 - 2,51 (m, 1H);
2,80 - 2,95 (m, 2H); 4,37 (t, 1H); 6,65 (s, 1H); 7,07 - 7,21 (m, 4H); 7,25 (s, 1H)
Analogicky bola pripravená nasledujúca zlúčenina:
4-(6-Metoxyindan-yl)-1 H-imidazol 'H NMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 2,08 - 2,20 (m, 1H);
2,56 - 2,67 (m, 1H); 2,80 - 2,97 (m, 2H); 3,72 (s, 3H); 4,53 (t, 1H); 6,71 (d, J = 1,9 Hz, 1H); 6,75 (dd, J = 8,3 Hz, J = = 1,9 Hz, 1H); 6,92 (s, 1H); 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 8,82 (s, 1H)
Príklad 12
4-(Indan-1 -ylmetyl)-1 H-imidazol
Chlorid titaničitý (17,2 g) bol prikvapkaný k miešanej suspenzii práškového zinku (11,9 g) v tetrahydrofuráne (100 ml) pri chladení ľadom a v dusíkovej atmosfére. Zmes bola zahrievaná k varu pod spätným chladičom 1 h. Po ochladení na laboratórnu teplotu bol k zmesi pridaný 1-indanon (2,0 g) a 3-benzyl-3H-imidazol-4-karbaldehyd (4,2 g) v tetrahydrofuráne (30 ml). Zmes bola zahrievaná k varu pri stálom miešaní pod spätným chladičom 3 h. Po ochladení bola reakčná zmes zalkalizovaná zriedeným roztokom hydroxidu sodného. Suspenzia bola prefdtrovaná a filtrát odparený pri zníženom tlaku dosucha. Odparok obsahujúci surový produkt bol purifikovaný flash chromatografiou.
Purifikovaný intermediát (0,8 g) bol rozpustený v zmesi etanolu (30 ml), vody (2 ml) a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (0,5 ml). Reakčná zmes bola katalytický hydrogenovaná pri 50 až 60 °C na 10 % Pd/C, dokiaľ bol pohlcovaný vodík. Zmes bola prefiltrovaná a filtrát odparený dosucha. Odparok bol rozpustený vo vode a roztok zalkalizovaný hydroxidom sodným. Produkt bol prevedený na hydrochlorid v etylacetáte reakciou so suchou kyselinou chlorovodíkovou. Výťažok 0,5 g, teplota topenia 182 až 183 °C.
'HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,74-1,81 (m, 1H);
2,22 - 2,29 (m, 1H); 2,80 - 2,95 (m, 3H); 3,17 (dd, J = = 15,1 Hz, J = 5,7 Hz, 1H); 3,48 - 3,53 (m, 1H); 7,12 - 7,23 (m, 4H); 7,26 (s, 1H); 8,79 (s, 1 H)
Analogicky boli pripravené nasledujúce zlúčeniny:
4-(6-Metoxyindan-l-ylmetyl)-1 H-imidazol. Teplota topenia hydrochloridu 197 až 200 °C.
‘H NMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,72 - 1,84 (m, 1H); 2,19 - 2,31 (m, 1H); 2,70 - 2,89 (m, 3H); 3,16 (dd, J = = 14,9 Hz, J = 5,5 Hz, 1H); 3,42 - 3,51 (m, 1H); 3,74 (s, 3H); 6,68 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 6,74 (dd, J = 8,2 Hz, J = = 2,2 Hz, 1H); 7,10 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,27 (s, 1H); 8,82 (s, 1H)
4-(5-Metoxyindan-l-ylmetyl)-lH-imidazol. Teplota topenia hydrochloridu 204 až 206 °C.
'HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,71 - 1,83 (m, 1H);
2.19 - 2,31 (m, 1H); 2,75 - 2,94 (m, 3H); 3,36 (dd, J = = 15,0 Hz, J = 5,5 Hz, 1H); 3,40 - 3,49 (m, 1H); 3,75 (s, 3H); 6,70 (dd, J = 8,3 Hz, J = 2,2 Hz, 1H); 6,78 (d, J = = 2,2 Hz, 1H); 7,00 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,26 (s, 1H); 8,82 (s, 1H)
4-(5,6-Dimetoxyindan-1-ylmetyl)-lH-imidazol. Teplota topenia hydrochloridu 193 až 197 °C.
'HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,72 - 1,84 (m, 1H);
2.20 - 2,32 (m, 1H); 2,75 - 2,88 (m, 3H); 3,15 (dd, J = = 15,1 Hz, J = 5,2 Hz, 1H); 3,41 - 3,50 (m, 1H); 3,77 (s, 3H); 3,79 (s, 3H); 6,73 (s, 1H); 6,84 (s, 1H); 7,26 (s, 1H); 8,82 (s, 1H)
4-(6-Metoxy-4,5 -dimetylindan-1 -ylmetyl)-1 H-imidazol. Teplota topenia hydrochloridu 194 až 197 °C.
'HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,70-1,81 (m, 1H); 2,09 (s, 3H); 2,15 (s, 3H); 2,17 - 2,29 (m, 1H); 2,69 - 2,89 (m, 3H); 3,14 (dd, J = 15,1 Hz, J = 5,7 Hz, 1H); 3,42 - 3,50 (m, 1H); 3,74 (s, 3H); 6,54 (s, 1H); 7,24 (s, 1H); 8,81 (s, 1H)
4-(6-Metoxy-4,7-dimetylindan-1 -ylmetyl)-1 H-imidazol. Teplota topenia hydrochloridu 168 až 175 °C.
'HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,88 - 1,94 (m, 1H); 2,07 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,69 - 2,77 (m, 3H); 2,90 (dd, J = = 15,2 Hz, J = 4,7 Hz, 1H); 3,51 - 3,57 (m, 1H); 3,77 (s, 3H); 6,60 (s, 1H); 7,21 (s, 1H); 8,80 (s, 1H)
4-(6-Metoxy-5-metylindan-1 -ylmetyl)-1 H-imidazol. Teplota topenia hydrochloridu 183 až 186 °C.
‘HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,71 - 1,82 (m, 1H); 2,13 (s, 3H); 2,18 - 2,29 (m, 3H); 2,70 - 2,89 (m, 3H); 3,16 (dd, J = 15,0 Hz, J = 5,4 Hz, 1H); 3,42 - 3,50 (m, 1H); 3,76 (s, 3H); 6,65 (s, 1H); 6,95 (s, 1H); 7,31 (s, 1H); 8,83 (s, 1H)
4-(5-Fluorindan-l-ylmetyl)-lH-imidazol. Teplota topenia hydrochloridu 185 - 189 °C.
'HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,76 - 1,88 (m, 1H);
2,23 - 2,35 (m, 1H); 2,79 - 2,98 (m, 3H); 3,16 (dd, J = = 15,3 Hz, J = 5,3 Hz, 1H); 3,43 - 3,53 (m, 1H); 6,83 - 6,96 (m, 2H); 7,08 - 7,13 (m, 1H); 7,29 (s, 1H); 8,82 (s, 1H)
4-(4-Metoxyindan-l-ylmetyl)-lH-imidazol. Teplota topenia hydrochloridu 202 až 210 °C.
'HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,73 - 1,82 (m, 1H); 2,18 - 2,30 (m, 1H); 2,72 - 2,89 (m, 3H); 3,14 (dd, J = = 15,0 Hz, J = 5,5 Hz, 1H); 3,48 - 3,56 (m, 1H); 3,80 (s, 3H); 6,72 - 6,78 (m, 2H); 7,14 (s, 1H); 8,79 (s, 1H)
4-(6-Metoxy-7-metylindan-1 -ylmetyl)-1 H-imidazol. Teplota topenia hydrochloridu 152 až 158 °C.
'HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,86 - 1,93 (m, 1H);
2,11 (s, 3H); 2,12 - 2,20 (m, 1H); 2,68 - 2,96 (m, 4H); 3,52 - 3,59 (m, 1H); 3,79 (s, 3H); 6,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 6,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,22 (s, 1H); 8,79 (s, 1H)
SK 283542 Β6
4-(7-Metoxyindan-1 -ylmetyl)-1 H-imidazol 'HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,82 - 1,90 (m, 1H); 2,09 - 2,19 (m, 1H); 2,72 - 2,91 (m, 3H); 3,14 (dd, J = = 14,9 Hz, J = 4,8 Hz, 1H); 3,59 - 3,74 (m, 1H); 3,76 (s, 3H); 6,72 - 6,80 (m, 2H); 6,96 (s, 1H); 7,13 (s, 1H); 8,38 (s, 1H)
4-(5,6-Dimetoxy-3,3-dimetylindan-1 -ylmetyl)-1 H-imidazol lH NMR (CDClj): 1,12 (s, 3H); 1,28 (s, 3H); 1,63 (dd, J = = 12,5 Hz, J = 8,3 Hz, 1H); 2,09 (dd, J = 12,5 Hz, J = = 7,5 Hz, 1H); 2,72 (dd, J = 14,6 Hz, J = 9,0 Hz, 1H); 3,16 (dd, J = 14,6 Hz, J = 5,5 Hz, 1H); 3,47 - 3,52 (m, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,86 (s, 3H); 6,61 (s, 1H); 3,66 (s, 1H); 6,82 (s, 1H); 7,58 (s, 1H)
4-(5-ŕere-Butylindan-l-ylmetyl)-! H-imidazol 'H NMR (CDClj): 1,32 (s, 9H); 1,71 - 1,83 (m, 1H); 2,19 -
- 2,30 (m, 1H); 2,73 - 2,87 (m, 3H); 3,08 (dd, J = 14,7 Hz, J = 5,6 Hz, 1H); 3,44 - 3,53 (m, 1H); 6,81 (s, 1H); 7,09 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,20 (dd, J = 7,8 Hz, J = 1,5 Hz, 1H); 7,26 (d, J =1,5 Hz, 1 H); 7,55 (s, 1H)
4-(6-Metoxy-3,3-dimetylindan-1 -ylmetyl)-1 H-imidazol 'H NMR (CDClj): 1,11 (s, 3H); 1,27 (s, 3H); 1,63 (dd, J = = 12,5 Hz, J = 8,9 Hz, 1H); 2,06 (dd, J = 12,5 Hz, J = = 7,5 Hz, 1H); 2,72 (dd, J = 14,7 Hz, J = 9,0 Hz, 1H); 3,19 (dd, J = 14,7 Hz, J = 5,4 Hz, 1H); 3,47 - 3,55 (m, 1H); 3,74 (s, 3H); 6,67 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 6,74 (dd, J = 8,2 Hz, J = = 2,2 Hz, 1H); 6,83 (s, 1H); 7,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,58 (s, 1H)
Príklad 13
4-[ 1 -(Indan-1 -y l)-etyl] -1 H-imidazol
Príprava uskutočnenia podľa postupu príkladu 12, miesto 3-benzyl-3H-imidazol-4-karbaldehydu bol použitý l-(3-benzyl-3H-imidazol-4-yl)-etanón. Produkt obsahoval dva stereoméry ad a bc (78 % ad a 22 % bc).
'HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,23 (d, J = 7,1 Hz, -CH3, bc diastereomér); 1,38 (d, J = 7,1 Hz, -CH3, ad diastereomér); 1,81 - 3,23 (m, 2H); 2,70 - 2,87 (m, 2H); 3,47 -
- 3,57 (m, 1H); 6,98 - 7,30 (m, 5H); 8,77 (s, 1H, ad diastereomér); 8,84 (s, 1H, bc diastereomér)
Analogicky bol pripravený nasledujúci substituovaný derivát:
4-[ 1 -(6-Metoxyindan-1 -yl )-ety 1] -1 H-imidazol
Reakčná zmes obsahovala dva diastereoméry ad a bc, ktoré boli rozdelené flash chromatografiou elučnou zmesou metylénchloridu s metanolom.
'HNMR (ad diastereomér hydrochlorid, MeOH-d4): 1,37 (d, J = 7,1 Hz, 3H); 1,83 - 1,94 (m, 1H); 2,20 - 2,33 (m, 1H); 2,58 - 2,77 (m, 2H); 3,30 - 3,39 (m, 1H); 3,43 - 3,49 (m, 1H); 3,74 (s, 3H); 6,73 (dd, J = 8,2 Hz; J = 2,4 Hz, 1H); 7,05 (d, J = 8,2 Hz, 1 H); 7,13 (s, 1 H); 8,74 (s, 1 H) 'HNMR (bc diastereomér hydrochlorid, MeOH-d4): 1,23 (d, J = 7,1 Hz, 3H); 1,90 - 2,01 (m, 1H); 2,05 - 2,16 (m, 1H); 2,70 - 2,81 (m, 2H); 3,29 - 3,39 (m, 1H); 3,43 - 3,54 (m, 1 H); 3,72 (s, 3H); 6,54 (d, J = 2,4 Hz, I H); 6,73 (dd,
J = 8,2 Hz, J = 2,4 Hz, 1H); 7,11 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,32 (s, 1H); 8,84 (s, 1H)
Príklad 14
4-(5-7erc-butyl-6-metoxyindan-1 -ylmetyl)-1 H-imidazol
Do zmesi 4-(6-metoxyindan-l-ylmetyl)-1 H-imidazol hydrochloridu (50 mg) a terc-butanolu (2 ml) bola pridaná kyselina sírová (0,5 ml). Zmes sa miešala pri 35 až 40 °C, 10 h. Potom bola reakčná zmes vliata do vody, zalkalizovaná hydroxidom sodným a extrahovaná metylénchloridom. Organická fáza bola premytá vodou, sušená síranom sodným a odparená pri zníženom tlaku. Surový produkt bol prevedený na hydrochlorid v etylacetáte. Výťažok 23 mg, teplota topenia 174 až 184 °C.
'HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,33 (s, 9H); 1,71 -
- 1,83 (m, 1H); 2,19 - 2,31 (m, 1H); 2,73 - 2,89 (m, 3H); 3,15 (dd, J = 15,0 Hz, J = 5,1 Hz, 1H); 3,40 - 3,50 (m, 1H); 3,77 (s, 3H); 6,69 (s, 1H); 7,11 (s, 1H); 7,27 (s, 1H); 8,31 (s, 1H)
Analogicky boli pripravené nasledujúce zlúčeniny:
4-(6-Terc-butyl-5-metoxyindan-1 -ylmetyl)-1 H-imidazol 'HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,30 (s, 9H); 1,73 -
- 1,84 (m, 1H); 2,21 - 2,33 (m, 1H); 2,75 - 2,94 (m, 3H); 3,05 (dd, J = 14,9 Hz, J = 6, 3 Hz, 1H); 3,35 - 3,45 (m, 1H);
3,80 (s, 3H); 6,83 (s, 1H); 6,86 (s, 1H); 7,23 (s, 1H); 8,81 (s, 1H)
5.7- Di-terc-butyl-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)indan-4-ol 'HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,39 (s, 9H); 1,41 (s, 9H); 1,87 - 1,93 (m, 1H); 2,01 - 2,06 (m, 1H); 2,66 - 2,75 (m, 3H); 2,89 - 2,95 (m, 1H); 3,82 - 3,89 (m, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,33 (s, 1H); 8,77 (s, 1H)
6- ľerc-butyl-1 -(1 H-imidazol-4-yl)-indan-5-ol 'HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,32 (s, 9H); 2,06 -
- 2,15 (m, 1H); 2,52 - 2,63 (m, 1H); 2,82 - 3,02 (m, 2H);
4,46 (t, 1H); 6,69 (s, 1H); 6,88 (s, 1H); 7,25 (s, 1H); 8,79 (s, 1H)
4-(6-7erc-butyl-4-metylindan-lyl)-lH-imidazol. Teplota topenia hydrochloridu 235 až 242 °C.
'HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,25 (s, 9H); 2,09 -
- 2,19 (m, 1H); 2,57 - 2,67 (m, 1H); 2,84 - 3,07 (m, 2H); 4,55 (t, 1H); 6,91 (s, 1H); 7,12 (s, 1H); 7,25 (s, 1H); 8,74 (s, 1H)
5.7- Di-/erc-butyl-3-(lH-imidazol-4-yl)indan-4-ol. Teplota topenia hydrochloridu 216 až 222 °C.
'H NMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,35 (s, 9H); 1,39 (s, 9H); 2,11 - 2,18 (m, 1H); 2,44 - 2,52 (m, 1H); 3,06 - 3,16 (m, 2H); 4,59 - 4,63 (m, 1H); 6,78 (s, 1H); 7,23 (s, 1H);
8,75 (s, 1H)
Príklad 15
-(1 H-Imidazol-4-ylmetyl)-indan-5-ol
Zmes 4-(6-metoxyindan-l-ylmetyl)-lH-imidazol hydrochloridu (140 mg) a 48 % kyseliny bromovodíkovej (7 ml) bola pri stálom miešaní zahrievaná k varu pod spätným chladičom 45 min. Po ochladení bola reakčná zmes vliata do vody, zalkalizovaná hydroxidom amónnym a extrahovaná etylacetátom. Organická fáza bola premytá vodou, sušená síranom sodným a odparená pri zníženom tlaku. Surový produkt bol prevedený na hydrochlorid v etylacetáte. Teplota topenia 206 až 208 °C.
’HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,70 - 1,81 (m, 1H); 2,18 - 2,29 (m, 1H); 2,70 - 2,88 (m, 3H); 3,12 (dd, J = = 15,3 Hz, J = 5,8 Hz, 1H); 3,38 - 3,46 (m, 1H); 6,53 (d, J = = 2,2 Hz, 1H); 6,60 (dd, J = 8,1 Hz, J = 2,2 Hz, 1H); 7,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,27 (s, 1H); 8,81 (s, 1H)
Analogicky boli pripravené nasledujúce zlúčeniny:
-(1 H-Imidazol-4-ylmetyl)-indan-5-ol ’HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,69 - 1,80 (m, 1H);
2,17 - 2,29 (m, 1H); 2,71 - 2,89 (m, 3H); 3,11 (dd, J = = 14,8 Hz, J = 5,7 Hz, 1H); 3,35 - 3,45 (m, 1H); 6,57 (dd, J = 8,1 Hz, J = 2,2 Hz, 1H); 6,64 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 6,89 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,24 (s, 1H); 8,79 (s, 1H) l-(lH-Imidazol-4-ylmetyl)-indan-5,6-diol ’HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,67 - 1,78 (m, 1H); 2,15 - 2,27 (m, 1H); 2,65 - 2,85 (m, 3H); 3,05 (dd, J = = 15,1 Hz, J = 5,8 Hz, 1H); 3,30 - 3,40 (m, 1H); 6,51 (s, 1H); 6,63 (s, 1H); 7,24 (s, 1H); 8,80 (s, 1H)
6-7erc-butyl-3-(lH-imidazol-4-ylmetyl)-indan-5-ol ’HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,35 (s, 9H); 1,69 -
- 1,79 (m, 1H); 2,18 - 2,28 (m, 1H); 2,69 - 2,86 (m, 3H); 3,08 (dd, J = 15,0 Hz, J = 6,0 Hz, 1H); 3,35 - 3,43 (m, 1 H);
6,46 (s, 1H); 7,04 (s, 1H); 7,26 (s, 1H); 8,81 (s, 1H)
6-7erc-buty 1-3 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-indan-5 -ol. Teplota topenia hydrochloridu 229 až 230 °C.
’HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,32 (s, 9H); 1,72 -
- 1,81 (m, 1H); 2,18 - 2,29 (m, 1H); 2,72 - 2,87 (m, 3H); 3,03 (dd, J = 15,1 Hz, J = 6,5 Hz, 1H); 3,32 - 3,40 (m, 1H);
6,59 (s, 1H); 6,79 (s, 1H); 7,23 (s, 1H); 8,81 (s, 1H)
3-(lH-Imidazol-4-ylmetyl)-6,7-dimetylindan-5-ol. Teplota topenia hydrochloridu 229 až 238 °C.
’HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,66 - 1,78 (m, 1H); 2,08 (s, 3H); 2,13 (s, 3H); 2,14 - 2,26 (m, 1H); 2,66 - 2,85 (m, 3H); 3,06 (dd, J = 15,1 Hz, J = 5,8 Hz, 1H); 3,35 - 3,43 (m, 1H); 6,39 (s, 1H); 7,22 (s, 1H); 8,79 (s, 1H)
3-(lH-Imidazol-4-ylmetyl)-4,7-dimetylindan-5-ol ’HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,85 - 1,93 (m, 1H); 2,07 (s, 3H); 2,11 (s, 3H); 2,11 - 2,20 (m, 1H); 2,65 - 2,77 (m, 3H); 2,90 (dd, J = 15,1 Hz, J = 4,6 Hz, 1H); 3,49 - 3,57 (m, 1H); 6,47 (s, 1H); 7,19 (s, 1H); 8,79 (s, 1H)
3-[l-(lH-Imidazol-4-yl)-etyl]-indan-5-ol (zmes dvoch diastereomérov ad a bc) ’H NMR (báza, CDC13 + MeOH-d4): 1,12 (d, J = 7,0 Hz, -CH3, ad diastereomér); 1,22 (d, J = 7,1 Hz, -CH3, bc diastereomér)
3-( 1 H-Imidazol-4-ylmetyl)-6-metylindan-5-ol ‘H NMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,68 - 1,79 (m, IH); 2,13 (s, 3H); 2,15 - 2,27 (m, 1H); 2,68 - 2,86 (m, 3H); 3,08 (dd, J = 15,3 Hz, J = 5,8 Hz, 1H); 3,36 - 3,43 (m, 1H); 6,49 (s, 1H); 6,90 (s, 1H); 7,25 (s, 1H); 8,81 (s, 1H) l-(lH-Imidazol-4-ylmetyl)-indan-4-ol. Teplota topenia 199 až 205 °C.
’HNMR (MeOH-d4): 1,68 - 1,80 (m, 1H); 2,10 - 2,22 (m, 1H); 2,60 - 2,86 (m, 3H); 3,00 (dd, J = 14,6 Hz, J = 5,3 Hz, 1H); 3,38 - 3,48 (m, 1H); 6,56 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 6,62 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 6,71 (s, 1H); 6,94 (t, J = 7,8, 1H); 7,56 (s, 1H)
-(1 H-Imidazol-4-ylmetyl)-indan-4-ol ’HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,78 - 1,87 (m, 1H);
2,12 - 2,22 (m, 1H); 2,78 - 2,92 (m, 3H); 3,24 (dd, J = = 15,3 Hz, J = 5,3 Hz, 1H); 3,59 - 3,65 (m, 1H); 6,56 (d, J = = 7,7 Hz, 1H); 6,68 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 6,99 (t, J = 7,7 Hz, 1H); 7,15 (s, 1H); 8,75 (s, 1H)
-(1 H-Imidazol-4-ylmetyl)-1,1 -dimetylindan-5,6-diol ’HNMR (MeOH-d4): 1,09 (s, 3H); 1,24 (s, 3H); 1,54 (dd, J = 12,4 Hz, J = 8,5 Hz, 1H); 1,98 (dd, J = 12,4 Hz, J = = 7,4 Hz, 1H); 2,60 (dd, J = 14,5 Hz, J = 9,0 Hz, 1H); 3,07 (dd, J = 14,5 Hz, J = 5,5 Hz, 1H); 3,36 - 3,41 (m, 1H); 6,54 (s, 2H); 6,79 (s, 1H); 7,65 (s, 1 H)
3- ( 1 H-Imidazol-4-ylmetyl)-1,1 -dimetylindan-5-ol ’HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,14 (s, 3H); 1,29 (s, 3H); 1,59 (dd, J = 12,5 Hz, J = 8,8 Hz, 1H); 2,06 (dd, J = = 12,5 Hz, J = 7,5 Hz, 1H); 2,80 (dd, J = 15,1 Hz, J = = 9,3 Hz, 1H); 3,27 (dd, J = 15, 1 Hz, J = 5,2 Hz, 1H); 3,45 - 3,55 (m, 1H); 6,56 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 6,56 (dd, J = = 8,1 Hz, J = 2,0 Hz, 1H); 6,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,32 (s, 1H); 8,83 (s, 1H)
Príklad 16
4- (l,2,3,4-Tetrahydronaftalén-l-ylmetyl)-lH-imidazol
Postup analogický ako v príklade 12, iba miesto 1-indanonu bol použitý 1-tetralon. Teplota topenia hydrochloridu 185 až 188 °C.
’HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,59 - 1,93 (m, 4H);
2.70 - 2,80 (m, 2H); 2,96 (dd, J = 14,8 Hz, J = 9,5 Hz, 1H); 3,08 - 3,22 (m, 2H); 7,08 - 7,14 (m, 4H); 7,25 (s, 1H); 8,81 (s, 1H)
Analogicky boli pripravené nasledujúce zlúčeniny:
4-(5-Metoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-1 -ylmetyl)-1 H-imidazol. Teplota topenia 210 až 218 °C.
’HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,58 - 1,64 (m, 1H);
1.71 - 1,86 (m, 3H); 2,50 - 2,60 (m, 1H); 2,66 - 2,74 (m, 1H); 2,96 (dd, J = 14,8 Hz, J = 9,5 Hz, 1H); 3,05 - 3,18 (m, 2H); 3,79 (s, 1H); 6,73 - 6,77 (m, 2H); 7,09 (t, 1H); 7,25 (s, 1H); 8,81 (s, 1H)
4-(6-Metoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalén-1 -y lmetyl)-1 H-imidazol. Teplota topenia 184 až 191 °C.
'HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,58 - 1,88 (m, 4H); 2,70 - 2,76 (m, 2H); 2,93 (dd, J = 14,5 Hz, J = 9,2 Hz, 1H); 3,04 - 3,32 (m, 2H); 3,74 (s, 3H); 6,63 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 6,69 (dd, J = 8,4 Hz, J = 2, 5 Hz, 1H); 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,24 (s, 1H); 8,81 (s, 1H)
4-(7-Metoxy-l ,2,3,4-tetrahydronaftalcn-1 -ylmetyl)-1 H-imidazol. Teplota topenia 180 až 183 °C.
'HNMR (báza, CDC13): 1,59 - 1,82 (m, 4H); 2,64 - 2,68 (m, 2H); 2,85 (dd, J = 14,6 Hz, J = 9,3 Hz, 1H); 3,01 (dd, J = 14,6 Hz, J = 4,8 Hz, 1H); 3,12 - 3,17 (m, 1H); 3,72 (s, 3H); 6,68 - 6,71 (m, 2H); 6,78 (s, 1H); 6,97 - 7,00 (m, 1H);
7,56 (s, 1H)
4-(4-Metyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1 -ylmetyl)-1 H-imidazol
Produkt je zmesou dvoch izomérov ad a bc (85 % ad a 15 %bc).
'HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,25 (d, J = 7,0 Hz, -CH3, bc izomér); 1,30 (d, J = 7,0 Hz,-CH3, ad izomér);
1,50 - 2,10 (m, 4H); 2,80 - 3,04 (m, 2H); 3,10 - 3,20 (m, 1H); 7,10 - 7,26 (m, 5H); 8,83 (s, 1H)
Príklad 17
4- (7-7erc-butyl-6-metoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1 -ylmetyl)- 1 H-imidazol
Do zmesi 4-(6-metoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l -ylmetyl)- 1 H-imidazol hydrochloridu (75 mg) a /erc-butanolu (3 ml) bola pridaná kyselina sírová (0,75 ml). Zmes bola miešaná pri 35 až 40 °C, 15 h. Potom sa reakčná zmes vliala do vody, zalkalizovala hydroxidom sodným a extrahovala metylénchloridom. Organická fáza bola premytá vodou, sušená síranom sodným a odparená pri zníženom tlaku. Surový produkt bol prevedený na hydrochlorid v etylacetáte. Výťažok 40 mg.
'HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,28 (s, 9H); 1,65 - 1,95 (m, 2H); 2,87 - 3,10 (m, 3H); 3,78 (s, 3H); 6,63 (s, 1H); 6,79 (s, 1H); 7,22 (s, 1H); 8,81 (s, 1H)
Príklad 18
5- (lH-Imidazol-4-ylmetyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol
Zmes 4-(6-metoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1 -ylmetyl)-lH-imidazolu (220 mg) a 48 % kyseliny bromovodíkovej (11 ml) bola za stáleho miešania zahrievaná k varu pod spätným chladičom 1 h. Po ochladení bola reakčná zmes vliata do vody, zalkalizovaná hydroxidom amónnym a extrahovaná etylacetátom. Organická fáza bola premytá vodou, sušená síranom sodným a odparená. Surový produkt bol prevedený na hydrochlorid v etylacetáte. Výťažok 130 mg, teplota topenia 200 až 205 °C.
'HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,54 - 1,90 (m, 4H); 2,62 - 2,72 (m, 2H); 2,88 - 3,11 (m, 3H); 6,51 (d, J = = 2,5 Hz, 1H); 6,56 (dd, J = 8,3 Hz, J = 2,5 Hz, 1H); 6,94 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,23 (s, 1H); 8,81 (s, 1H)
Analogicky bola pripravená nasledujúca zlúčenina:
8-( 1 H-Imidazol-4-ylmetyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol. Teplota topenia hydrochloridu 245 až 251 °C.
'HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,53 - 1,89 (m, 4H);
2,60 - 2,70 (m, 2H); 2,90 - 2,99 (m, 1H); 3,05 - 3,12 (m,
2H); 6,55 - 6,60 (m, 2H); 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,24 (s, 1H); 8,80 (s, 1H)
Príklad 19
6-Bróm-3-(lH-imidazol-4-ylmetyl)-indan-5-ol
Bróm (130 mg, 1 ekv.) bol po kvapkách pridaný k suspenzii 3-(lH-imidazol-4-ylmetyl)-indan-5-ol hydrochloridu (130 mg) v kyseline octovej (6 ml) za stáleho miešania. Zmes bola miešaná pri 20 až 23 °C 3 h. Potom bola reakčná zmes vliata do vody, zalkalizovaná hydroxidom amónnym a extrahovaná etylacetátom. Organická fáza bola premytá vodou, sušená síranom sodným a odparená. Surový produkt bol puriflkovaný flash chromatografiou elučnou zmesou metylénchloridu s metanolom a prevedený na hydrochlorid v zmesi etylacetátu s etanolom.
'HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,71 - 1,83 (m, 1H);
2.18 - 2,30 (m, 1H); 2,72 - 2,89 (m, 3H); 3,10 (dd, J = = 14,9 Hz, J = 5,9 Hz, 1H); 3,36 - 3,46 (m, 1H); 6,65 (s, 1H); 7,29 (s, 2H); 8,81 (s, 1H)
Príklad 20 l,3-Dibróm-8-(lH-imidazol-4-ylmetyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol
Bróm (190 mg, 2 ekv.) bol po kvapkách pridaný k suspenzii 8-(lH-imidazol-4-ylmetyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol hydrochloridu (150 mg) v kyseline octovej (5 ml) za stáleho miešania. Zmes sa miešala pri 20 až 23 °C 3 h. Potom bola reakčná zmes vliata do vody, zalkalizovaná hydroxidom amónnym a extrahovaná etylacetátom. Organická fáza bola premytá vodou, sušená síranom sodným a odparená. Surový produkt bol puriflkovaný flash chromatografiou elučnou zmesou metylénchloridu s metanolom a prevedený na hydrochlorid v zmesi etylacetátu s etanolom. 'H NMR (CDCIj): 1,51 - 1,93 (m, 4H); 2,56 - 2,75 (m, 3H); 2,99 (dd, J = 14,8 Hz, J = 3,2 Hz, 1H); 3,30 - 3,33 (m, 1H); 6,88 (s, 1H); 6,23 (s, 1H); 7,61 (s, 1H)
Analogicky boli pripravené nasledujúce zlúčeniny:
4.6- Dibróm-3-( 1 H-imidazol-4-ylmetyl)-indan-5-ol 'HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,95 - 2,16 (m, 2H); 2,58 - 2,89 (m, 3H); 3,02 (dd, J = 14,6 Hz, J = 3,5 Hz, 1H); 3,45 - 3,52 (m, 1H); 6,72 (s, 1H); 7,23 (s, 1H); 7,62 (s, 1H)
5.7- Dibróm-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-indan-4-ol 'HNMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 1,93 - 2,01 (m, 1H);
2.19 - 2,33 (m, 1H); 2,80 - 3,07 (m, 3H); 3,12 (dd, J = = 15,2 Hz, J = 4,9 Hz, 1H); 3,51 - 3,59 (m, 1H); 6,25 (s, 1H); 7,46 (s, 1H); 8,82 (s, 1H)
Príklad 21
6-Hydroxymetyl-3 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-indan-5-ol
a) 1 -(1 H-Imidazol-4-ylmetyl)-6-metoxyindan-5-karbaldehyd
Chlorid ciničitý (1,60 g) bol po kvapkách pridaný k roztoku dichlórmetyléteru (0,68 g) v metylénchloride (12 ml) za stáleho miešania, chladený ľadom a v dusíkovej atmosfére. Roztok sa miešal 1 h pri 0 °C a potom sa pridal roztok 4-(6-metoxyindan-l-ylmetyl)-lH-imidazolu (0,60 g) v metylénchloride (4 ml). Teplota vzniknutej zmesi vystúpila na laboratórnu teplotu a miešanie pokračovalo 4 h. Potom bola reakčná zmes vliata do studenej vody, zalkalizovaná hydroxidom amónnym a extrahovaná metylénchloridom. Organická fáza bola premytá vodou, sušená síranom sodným a odparená. Surový produkt sa purifikoval flash chromatografiou elučnou zmesou metylénchloridu s metanolom.
'H NMR (CDClj): 1,78 - 1,90 (m, 1H); 2,21 - 2,31 (m, 1 H);
2.72 - 2,86 (m, 3H); 3,04 (dd, J = 14,5 Hz, J = 6,0 Hz, 1H);
3,50 - 3,61 (m, 1H); 3,85 (s, 3H); 6,75 (s, 1H); 6,79 (s, 1H);
7,61 (s, 1H); 7,66 (s, 1H); 10,40 (s, 1H)
b) 6-Hydroxy-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-indan-5 -karbaldehyd
Bromid boritý 1,0 mol.ľ1 roztok v metylénchloride (2 ml) bol pridaný po kvapkách k roztoku l-(lH-imidazol-4-ylmetyl)-6-metoxyindan-5-karbaldehydu (144 mg) v metylénchloride (10 ml) za stáleho miešania, pri -70 “C, v atmosfére dusíka. Teplota vzniknutej zmesi vystúpila na laboratórnu teplotu a miešanie pokračovalo 3 h. Potom bola reakčná zmes vliata do studenej vody, zalkalizovaná hydroxidom amónnym a extrahovaná metylénchloridom. Organická fáza bola premytá vodou, sušená síranom sodným a odparená. Surový produkt bol puriflkovaný flash chromatografiou elučnou zmesou metylénchloridu s metanolom a prekryštalizovaný z etylacetátu.
'H NMR (CDClj): 1,76 - 1,88 (m, 1H); 2,20 - 2,32 (m, 1H); 2,71 - 2,91 (m, 3H); 3,02 (dd, J = 14,7 Hz, J = 5,9 Hz, 1H); 3,44 - 3,54 (m, 1H); 6,73 (s, 1H); 6,76 (s, 1H); 6,36 (s, 1H); 7,54 (s, 1H); 9,81 (s, 1H)
c) 6-Hydroxymetyl-3 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-indan-5-ol
K roztoku 6-hydroxy-l-(lH-imidazol-4-ylmetyl)-indan-5-karbaldehydu (44 mg) v etanole (6 ml) sa pridal bórhydrid sodný (8 mg). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 1 h a vliala sa do vody. Produkt bol extrahovaný etylacetátom, organická fáza bola premytá vodou, sušená síranom sodným a odparená. Surový produkt bol puriflkovaný flash chromatografiou elučnou zmesou metylénchloridu s metanolom a prekryštalizovaný z etylacetátu.
’HNMR (CDCIj + MeOH-d4): 1,66 - 1,77 (m, 1H); 2,12 - 2,23 (m, 1H); 2,62 - 2,81 (m, 3H); 2,93 (dd, J = 14,7 Hz, J = 5,7 Hz, 1H); 3,30 - 3,40 (m, 1H); 4,68 (s, 2H); 6,58 (s, 1H); 6,70 (s, 1H); 6,97 (s, 1H); 7,49 (s, 1H)
Príklad 22
6-Hydroxymetyl-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-indan-5-ol
a) 3-( 1 H-Imidazol-4-ylmetyl)-6-metoxyindan-5-karbaldehyd
Chlorid ciničitý (800 mg) bol po kvapkách pridaný k roztoku dichlórmetyléteru (343 mg) v metylénchloride (8 ml) za stáleho miešania, chladenia ľadom a v dusíkovej atmosfére. Roztok sa miešal 1 h pri 0 °C a potom sa pridal roztok 4-(5-metoxyindan-l-ylmetyl)-lH-imidazolu (300 mg) v metylénchloride (4 ml). Teplota vzniknutej zmesi vystúpila na laboratórnu teplotu a miešanie pokračovalo 4 h. Potom bola reakčná zmes vliata do studenej vody a zalkalizovaná hydroxidom amónnym. Po spracovaní reakčnej zmesi sa získal surový produkt, puriflkovaný flash chromatografiou a prekryštalizovaný z etylacetátu.
'H NMR (CDC13): 1,78 - 1,90 (m, 1 H); 2,22 - 2,33 (m, 1 H);
2.73 - 2,96 (m, 3H); 3,05 (dd, J = 14,6 Hz, J = 5,5 Hz, 1H); 3,43 - 3,53 (m, 1H); 3,90 (s, 3H); 6,76 (s, 1H); 6,84 (s, 1H); 7,52 (s, 1H); 7,61 (s, 1H); 10,39 (s, 1H)
b) 6-Hydroxy-3-(lH-imidazol-4-ylmetyl)-indan-5-karbaldehyd
Bromid boritý 1,0 mol.ľ1 roztok v metylénchloride (3,9 ml) bol pridaný po kvapkách k roztoku 3-(lH-imidazol-4-ylmetyl)-6-metoxyindan-5-karbaldehydu (318 mg) v metylénchloride (15 ml) za stáleho miešania, pri -70 °C, v atmosfére dusíka. Teplota vzniknutej zmesi vystúpila na laboratórnu teplotu a miešanie pokračovalo 3 h. Potom bola reakčná zmes vliata do studenej vody a zalkalizovaná hydroxidom amónnym. Po spracovaní reakčnej zmesi sa získal surový produkt, puriflkovaný flash chromatografiou a prekryštalizovaný z etylacetátu.
‘H NMR (CDCIj): 1,77 - 1,89 (m, 1 H); 2,22 - 2,34 (m, 1H);
2,75 - 2,90 (m, 3H); 3,01 (dd, J = 14,6 Hz, J = 6,2 Hz, 1H);
3,47 - 3,56 (m, 1H); 6,77 (s, 1H); 6,83 (s, 1H); 7,20 (s, 1H);
7,61 (s, 1 H); 9,76 (s, 1H)
c) 6-Hydroxymetyl-1 -(1 H-imidazol-4-ylmetyl)-indan-5-ol
K roztoku 6-hydroxy-3-(lH-imidazol-4-ylmctyl)-indan-5-karbaldehydu (58 mg) v etanole (10 ml) bol pridaný bórhydrid sodný (10 mg). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 1 h a vliala sa do vody. Po spracovaní reakčnej zmesi bol získaný surový produkt, puriflkovaný flash chromatografiou a prekryštalizovaný z etylacetátu.
'H NMR (MeOH-d4): 1,62 - 1,72 (m, 1H); 2,08 - 2,19 (m, 1H); 2,59 - 2,76 (m, 3H); 2,99 (dd, J = 14,4 Hz, J = 5,2 Hz, 1H); 3,28 - 3,38 (m, 1H); 4,59 (s, 2H); 6,62 (s, 1H); 6,73 (s, 1H); 7,01 (s, 1H); 7,58 (s, 1H)
Príklad 23
3-[ 1 -(1 H-imidazol-4-yl)-propyl)-indan-5-ol
a) 4-[ 1 -(6-Metoxyindan-1 -yl)-propyl]-1 H-imidazol
Postup analogický ako v príklade 12, iba miesto 3-benzyl-3H-imidazol-4-karbaldehydu bol použitý l-(3-benzyl-3H-imidazol-4-yl)-propan-l-ón a miesto 1-indanonu bol použitý 6-metoxyindan-l-ón. Produkt obsahoval zmes dvoch diastereomérov (1 : 1).
'H NMR (hydrochlorid, MeOH-d4): 0,86 (t, 3H); 0,92 (t, 3H); 1,65 - 1,95 (m, 4H); 1,98 - 2,08 (m, 2H); 2,15 - 2,25 (m, 2H); 2,50 - 2,73 (m, 4H); 2,96 - 3,04 (m, 1H); 3,10 -
- 3,18 (m, 1H); 3,35 - 3,50 (m, 2H); 3,69 (s, 3H); 3,78 (s, 3H); 6,38 (d, J = 2,3 Hz, 1H); 6,68 - 6,73 (m, 2H); 6,85 (d, J = 2,3 Hz, 1H); 7,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,06 (d, J = = 8,2 Hz, 1H); 7,23 (s, 1H); 7,28 (s, 1H); 8,74 (s, 1H); 8,85 (s, 1H)
b) 3-[ 1 -(1 H-imidazol-4-yl)-propyl)-indan-5 -ol
Zmes 4-[ 1 -(6-metoxyindan-1 yl)-propyl]- lH-imidazolu (174 mg) a 48 % kyseliny bromovodíkovej (9 ml) bola za stáleho miešania zahrievaná k varu pod spätným chladičom 52 min. Po ochladení bola reakčná zmes vliata do vody, zalkalizovaná hydroxidom amónnym a extrahovaná etylacetátom. Organická fáza bola premytá vodou, sušená síranom sodným a odparená. Surový produkt sa purifikoval flash chromatografiou elučnou zmesou metylénchloridu s metanolom. Produkt obsahoval zmes dvoch diastereomérov (1 : 1)· 'H NMR (MeOH-d4): 0,79 (t, 3H); 0,84 (t, 3H); 1,60 - 2,14 (m, 8H); 2,51 - 2,63 (m, 4H); 2,78 - 2,85 (m, 1H); 3,27 -
- 3,38 (m, 2H); 6,31 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 6,51 - 6,55 (m, 2H); 6,59 (s, 1H); 6,64 (s, 1H); 6,68 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 6,89 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,52 (s, 1H); 7,59 (s, 1H)
Priemyselná využiteľnosť
Biologicky aktívne imidazolové deriváty afinitne k alfa2 receptorom sú využiteľné ako účinné zložky farmaceutických prípravkov určených na liečbu hypertenzie, glaukómu, migrény, hnačky, ischémie, závislosti od chemických látok a rozmanitých neurologických, muskuloskeletálnych, psychiatrických a poznávacích porúch. Taktiež je možné ich použiť ako sedatíva a analgetiká.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (17)

1. Derivát imidazolu, ktorým je zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde n je 1,
R1 je vodík alebo CrC4 alkyl,
R2 je vodík alebo R2 a R3 spolu tvoria dvojitú väzbu,
R3 je vodík alebo C,-C4 alkyl alebo R2 a R3 spolu tvoria dvojitú väzbu,
R4 je vodík, CrC4 alkyl, hydroxy alebo CrC4 alkoxy,
R5 je vodík alebo CrC4 alkyl alebo R4 a R5 spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú naviazané, tvoria karbonylovú skupinu,
R6, R7 a R8 sú rovnaké alebo rôzne a nezávisle od seba sú vodík, Cj-C4 alkyl alebo C2-C4 alkenyl, C3-C7 cykloalkyl, hydroxy, CrC4 alkoxy, C[-C4 hydroxyalkyl, tiol, CrC4 alkyltio, CrC4 alkyltiol, halogén, trifluórmetyl, nitroskupina alebo aminoskupina alebo aminoskupina substituovaná CrC4 alkylom,
X je -CHR9-(CHR10)m-, m je 0 alebo 1, a R9 a R10 sú rovnaké alebo rôzne a nezávisle od seba sú vodík alebo CrC4 alkyl;
alebo jeho farmaceutický prijateľný ester alebo soľ.
2. Derivát imidazolu podľa nároku 1, kde každé R6, R7 a R8 je vodík.
3. Derivát imidazolu podľa nároku 1, kde R6 je CrC4 alkyl v polohe 4 alebo 6 indanového kruhu a R7 a R8 sú vodík.
4. Derivát imidazolu podľa nároku 1, kde R6 je C4-C4 alkoxy v polohe 7 indanového kruhu a R7 a R8 sú vodík.
5. Derivát imidazolu podľa nároku 1, kde m = 0.
6. Derivát imidazolu podľa nároku 5, kde R1 je metyl alebo etyl.
7. Derivát imidazolu podľa nároku 5 alebo 6, kde R6, R7 a R8 sú vodík.
8. Derivát imidazolu podľa nároku 5 alebo 6, kde R6 je hydroxy v polohe 4 alebo 6 indanového kruhu a R7 a R8 sú vodík.
9. Derivát imidazolu podľa nároku 5 alebo 6, kde R6 je hydroxy v polohe 5 indanového kruhu a R7 je hydroxy alebo C,-C4 alkyl alebo C,-C4 hydroxyalkyl v polohe 6 indanového kruhu a R8 je vodík.
10. Derivát imidazolu podľa nároku 1, kde m= 1.
11. Derivát imidazolu podľa nároku 10, kde všetky R5 až R8 sú vodík.
12. Derivát imidazolu podľa nároku 11, kde R6 je hydroxy v polohe 7 1,2,3,4-tetrahydronaftylového kruhu a R7 a R8 sú vodík.
13. Derivát imidazolu všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek nároku 1 až 12 na použitie ako liečiva.
14. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje derivát imidazolu všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12 a farmaceutický prijateľný nosič.
15. Použitie derivátu imidazolu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12 na prípravu liečiva na liečenie hypertenzie, glaukómu, chronickej a akútnej bolesti, migrény, hnačky, bežnej nádchy, ischémie, závislosti od chemických látok, úzkosti, najmä predoperačnej úzkosti a rôznych neurologických, muskuloskelctálnych, psychiatrických a poznávacích porúch.
16. Derivát imidazolu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12 na použitie ako anestetika.
17. Použitie derivátu imidazolu, ktorým je zlúčenina všeobecného vzorca (I) kde n je 1,
R1 je vodík alebo C1-C4 alkyl,
R2 je vodík alebo R2 a R3 spolu tvoria dvojitú väzbu,
R3 je vodík alebo CrC4 alkyl alebo R2 a R3 spolu tvoria dvojitú väzbu,
R4 je vodík, CrC4 alkyl, hydroxy alebo CrC4 alkoxy,
R5 je vodík alebo C|-C4 alkyl alebo R4 a R5 spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú naviazané, tvoria karbonylovú skupinu,
R6, R7 a R8 sú rovnaké alebo rôzne a nezávisle od seba sú vodík, C,-C4 alkyl alebo C2-C4 alkenyl, C3-C7 cykloalkyl, hydroxy, C|-C4 alkoxy, C[-C4 hydroxyalkyl, tiol, C|-C4 alkyltio, CrC4 alkyltiol, halogén, trifluórmetyl, nitroskupina alebo aminoskupina alebo aminoskupina substituovaná C]-C4 alkylom,
X je -CHR9-(CHR10)m-, m je 0 alebo 1, a R9 a R10 sú rovnaké alebo rôzne a nezávisle od seba sú vodík alebo CrC4 alkyl;
alebo jeho farmaceutický prijateľný ester alebo soľ na prípravu liečiva na liečenie hypertenzie, glaukómu, chronickej a akútnej bolesti, migrény, hnačky, bežnej nádchy, ischémie, závislosti od chemických látok, úzkosti, najmä predoperačnej úzkosti a rôznych neurologických, muskuloskeletálnych, psychiatrických a poznávacích porúch a na výrobu anestetík.
SK439-98A 1995-10-03 1996-10-02 Derivát imidazolu, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a jeho použitie SK283542B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9520150.5A GB9520150D0 (en) 1995-10-03 1995-10-03 New imidazole derivatives
PCT/FI1996/000518 WO1997012874A1 (en) 1995-10-03 1996-10-02 Imidazole derivatives having affinity for alpha2 receptors activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK43998A3 SK43998A3 (en) 1998-10-07
SK283542B6 true SK283542B6 (sk) 2003-09-11

Family

ID=10781676

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK439-98A SK283542B6 (sk) 1995-10-03 1996-10-02 Derivát imidazolu, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a jeho použitie

Country Status (30)

Country Link
US (2) US6313311B1 (sk)
EP (1) EP0888309B1 (sk)
JP (1) JP4129891B2 (sk)
KR (1) KR19990064013A (sk)
CN (1) CN1068592C (sk)
AT (1) ATE234819T1 (sk)
AU (1) AU708002B2 (sk)
BG (1) BG63916B1 (sk)
CA (1) CA2231535C (sk)
CZ (1) CZ291576B6 (sk)
DE (1) DE69626862T2 (sk)
DK (1) DK0888309T3 (sk)
EE (1) EE04436B1 (sk)
ES (1) ES2195013T3 (sk)
GB (1) GB9520150D0 (sk)
HK (1) HK1014951A1 (sk)
HU (1) HU224197B1 (sk)
IL (1) IL123721A (sk)
LT (1) LT4460B (sk)
LV (1) LV12108B (sk)
NO (1) NO311024B1 (sk)
NZ (1) NZ319169A (sk)
PL (1) PL189110B1 (sk)
PT (1) PT888309E (sk)
RO (1) RO120409B1 (sk)
RU (1) RU2188194C2 (sk)
SI (1) SI9620111B (sk)
SK (1) SK283542B6 (sk)
UA (1) UA49847C2 (sk)
WO (1) WO1997012874A1 (sk)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA981080B (en) * 1997-02-11 1998-08-12 Warner Lambert Co Bicyclic inhibitors of protein farnesyl transferase
US6329369B1 (en) 1997-12-04 2001-12-11 Allergan Sales, Inc. Methods of treating pain and other conditions
US6841684B2 (en) 1997-12-04 2005-01-11 Allergan, Inc. Imidiazoles having reduced side effects
NZ504667A (en) * 1997-12-04 2003-03-28 Allergan Sales Inc Substituted imidazole derivatives having agonist-like activity at alpha 2B or 2B/2C adrenergic receptors
AU2002254265B2 (en) * 1997-12-04 2008-05-15 Allergan, Inc. Imidiazole derivatives and their use as agonists selective at alpha 2B or 2B/2C adrenergic receptors
AU756104B2 (en) 1998-09-28 2003-01-02 Orion Corporation Use of 3-(1H-imidazol-4-ylmethyl)-indan-5-ol in the manufacture of a medicament for intraspinal, intrathecal or epidural administration
TWI283669B (en) * 1999-06-10 2007-07-11 Allergan Inc Compounds and method of treatment having agonist-like activity selective at alpha 2B or 2B/2C adrenergic receptors
EP1196168A2 (en) * 1999-06-25 2002-04-17 Orion Corporation Method of admistering an imidazole derivative to obtain analgesia
CA2388979C (en) * 1999-10-29 2010-09-14 Orion Corporation Treatment or prevention of hypotension and shock with use of an imidazole derivative
US6388090B2 (en) 2000-01-14 2002-05-14 Orion Corporation Imidazole derivatives
FI20000073A0 (fi) * 2000-01-14 2000-01-14 Orion Yhtymae Oy Uusia imidatsolijohdannaisia
CA2408290A1 (en) 2000-05-08 2001-11-15 Orion Corporation New polycyclic indanylimidazoles with alpha2 adrenergic activity
TW200930291A (en) * 2002-04-29 2009-07-16 Bayer Cropscience Ag Pesticidal heterocycles
FR2839719B1 (fr) * 2002-05-16 2004-08-06 Pf Medicament Nouveaux composes imidazoliques, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments
FI20022159A0 (fi) * 2002-12-05 2002-12-05 Orion Corp Uusia farmaseuttisia yhdisteitä
DE102004035322A1 (de) * 2004-07-21 2006-02-16 Universität des Saarlandes Selektive Hemmstoffe humaner Corticoidsynthasen
US7700592B2 (en) 2005-08-25 2010-04-20 Schering Corporation α2C adrenoreceptor agonists
WO2007024949A2 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Schering Corporation Alpha2c adrenoreceptor agonists
AR056043A1 (es) 2005-08-25 2007-09-12 Schering Corp Agonistas de receptores adrenergicos alfa2c funcionalmente selectivos
EP1981499A1 (en) * 2006-01-27 2008-10-22 F.Hoffmann-La Roche Ag Use of 2-imidazoles for the treatment of cns disorders
ES2381589T3 (es) 2006-10-19 2012-05-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminometil-4-imidazoles
WO2008052907A1 (en) 2006-11-02 2008-05-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted 2-imidazoles as modulators of the trace amine associated receptors
RU2456281C2 (ru) 2006-11-16 2012-07-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Замещенные 4-имидазолы, способ их получения и их применение
AU2007332641A1 (en) 2006-12-13 2008-06-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel 2 -imidazoles as ligands for trace amine associated receptors (TAAR)
US20080146523A1 (en) 2006-12-18 2008-06-19 Guido Galley Imidazole derivatives
RU2473545C2 (ru) 2007-02-02 2013-01-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Новые 2-аминооксазолины в качестве лигандов taar1 для заболеваний цнс
CA2678036A1 (en) 2007-02-13 2008-08-21 Schering Corporation Functionally selective alpha2c adrenoreceptor agonists
CL2008000431A1 (es) 2007-02-13 2008-08-18 Schering Corp Compuestos derivados de biciclos o heterociclos condensados; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar afecciones relacionadas con los a2c adrenegicos, tales como congestion relacionada con rinitis, polipos o re
CA2678069A1 (en) 2007-02-13 2008-08-21 Schering Corporation Derivatives and analogs of chroman as functionally selective alpha2c adrenoreceptor agonists
RU2460725C2 (ru) 2007-02-15 2012-09-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Новые 2-аминооксазолины в качестве лигандов taar1
MX2009013742A (es) 2007-07-02 2010-01-26 Hoffmann La Roche 2-imidazolinas.
AU2008270444A1 (en) 2007-07-03 2009-01-08 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-imidazolines and their use as antidepressants
RU2010104632A (ru) 2007-07-27 2011-09-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) 2-азетидинметанамины и 2-пирролидинметанамины в качестве лигандов taar
JP5341084B2 (ja) 2007-08-03 2013-11-13 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｔａａｒ１リガンドとしてのピリジンカルボキシアミド及びベンズアミド誘導体
US8383818B2 (en) 2008-02-21 2013-02-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Functionally selective alpha2C adrenoreceptor agonists
US8242153B2 (en) 2008-07-24 2012-08-14 Hoffmann-La Roche Inc. 4,5-dihydro-oxazol-2YL derivatives
TW201026691A (en) 2008-10-07 2010-07-16 Schering Corp Biaryl spiroaminooxazoline analogues as alpha2C adrenergic receptor modulators
CN106511273A (zh) 2009-05-15 2017-03-22 瑞克欧制药有限公司 舌下右美托咪定组合物及其使用方法
US8354441B2 (en) 2009-11-11 2013-01-15 Hoffmann-La Roche Inc. Oxazoline derivatives
US9452980B2 (en) 2009-12-22 2016-09-27 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamides
US8673950B2 (en) 2010-11-02 2014-03-18 Hoffmann-Laroche Inc. Dihydrooxazol-2-amine derivatives
US8802673B2 (en) 2011-03-24 2014-08-12 Hoffmann-La Roche Inc Heterocyclic amine derivatives
US9073911B2 (en) * 2011-06-09 2015-07-07 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazole derivatives
US9029370B2 (en) * 2011-06-10 2015-05-12 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamide derivatives
WO2013090278A2 (en) 2011-12-11 2013-06-20 Recro Pharma, Inc. Intranasal dexmedetomidine compositions and methods of use thereof
WO2013104591A1 (en) * 2012-01-12 2013-07-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic derivatives as trace amine associated receptors (taars)
MY178667A (en) 2012-09-14 2020-10-20 Hoffmann La Roche Pyrazole carboxamide derivatives as taar modulators for use in the treatment of several disorders, such as depression, diabetes and parkinson's disease
MX361761B (es) 2012-09-17 2018-12-17 Hoffmann La Roche Derivados de triazol carboxamida.
WO2015165085A1 (en) 2014-04-30 2015-11-05 F.Hoffmann-La Roche Ag Morpholin-pyridine derivatives
CN106470994B (zh) 2014-08-27 2019-09-24 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗cns疾病的取代的吡嗪并[2,1-a]异喹啉衍生物
BR112017000160A2 (pt) 2014-08-27 2017-10-31 Hoffmann La Roche derivados de azetidina substituidos como ligantes de taar
RU2731095C2 (ru) 2016-03-17 2020-08-28 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Производное 5-этил-4-метил-пиразол-3-карбоксамида, обладающее активностью агониста taar

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3636002A (en) * 1969-12-15 1972-01-18 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(2-halobenzyloxy-1-indanyl)-imidazoles
ES523609A0 (es) * 1982-07-05 1985-03-01 Erba Farmitalia Procedimiento para preparar derivados n-imidazolilicos de compuestos biciclicos.
US4634705A (en) * 1984-06-06 1987-01-06 Abbott Laboratories Adrenergic amidines
US4659730A (en) * 1984-06-18 1987-04-21 Eli Lilly And Company Aromatase inhibiting imidazole derivatives
GB2167408B (en) * 1984-11-23 1988-05-25 Farmos Oy Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
FI81092C (fi) * 1986-05-15 1990-09-10 Farmos Oy Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4(5)-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-imidazolderivat.
US4878940A (en) * 1987-04-02 1989-11-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Herbicidal 1,5-substituted 1H-imidazoles
IL91542A0 (en) * 1988-10-06 1990-04-29 Erba Carlo Spa N-imidazolyl-and n-imidazolyl-methyl derivatives of substituted bicyclic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9127050D0 (en) * 1991-12-20 1992-02-19 Orion Yhtymae Oy Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
GB9425211D0 (en) 1994-12-14 1995-02-15 Ucb Sa Substituted 1H-imidazoles
US6388090B2 (en) * 2000-01-14 2002-05-14 Orion Corporation Imidazole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9802927A2 (hu) 1999-10-28
DK0888309T3 (da) 2003-04-22
ATE234819T1 (de) 2003-04-15
US6479530B2 (en) 2002-11-12
AU708002B2 (en) 1999-07-29
EE9800101A (et) 1998-10-15
LV12108B (en) 1998-10-20
EP0888309A1 (en) 1999-01-07
RU2188194C2 (ru) 2002-08-27
PT888309E (pt) 2003-07-31
NZ319169A (en) 1999-07-29
NO311024B1 (no) 2001-10-01
HK1014951A1 (en) 1999-10-08
RO120409B1 (ro) 2006-01-30
HU224197B1 (hu) 2005-06-28
LT98057A (en) 1998-09-25
HUP9802927A3 (en) 2003-02-28
SI9620111A (sl) 1998-10-31
PL189110B1 (pl) 2005-06-30
UA49847C2 (uk) 2002-10-15
JP2000507914A (ja) 2000-06-27
KR19990064013A (ko) 1999-07-26
EP0888309B1 (en) 2003-03-19
LT4460B (lt) 1999-02-25
BG102324A (en) 1999-01-29
IL123721A0 (en) 1998-10-30
ES2195013T3 (es) 2003-12-01
LV12108A (lv) 1998-08-20
CN1198741A (zh) 1998-11-11
CA2231535A1 (en) 1997-04-10
GB9520150D0 (en) 1995-12-06
SK43998A3 (en) 1998-10-07
NO981496D0 (no) 1998-04-02
DE69626862D1 (de) 2003-04-24
CA2231535C (en) 2005-09-20
US6313311B1 (en) 2001-11-06
BG63916B1 (bg) 2003-06-30
SI9620111B (en) 2001-12-31
CZ291576B6 (cs) 2003-04-16
CN1068592C (zh) 2001-07-18
PL328167A1 (en) 1999-01-18
JP4129891B2 (ja) 2008-08-06
AU7132796A (en) 1997-04-28
WO1997012874A1 (en) 1997-04-10
CZ101898A3 (cs) 1998-09-16
NO981496L (no) 1998-04-02
US20020007074A1 (en) 2002-01-17
EE04436B1 (et) 2005-02-15
IL123721A (en) 2004-07-25
DE69626862T2 (de) 2003-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK283542B6 (sk) Derivát imidazolu, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a jeho použitie
US6972299B2 (en) Phenylethynyl and styryl derivatives of imidazole and fused ring heterocycles
US6610723B2 (en) Imidazole derivatives
SK278998B6 (sk) Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu, spôsob i
EP0721455B1 (fr) Tetrahydropyridine-(ou 4-hydroxypiperidine) alkylazoles ayant une activite pour les recepteurs sigma et/ou 5ht1a
JP2009524616A (ja) Ｃｎｓ疾患のための４−イミダゾール誘導体の使用
FI81092B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4(5)-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-imidazolderivat.
Kaiser et al. Synthesis and antimuscarinic properties of some N-substituted 5-(aminomethyl)-3, 3-diphenyl-2 (3H)-furanones
JP2633087B2 (ja) 新規１−（アリールアルキルアミノアルキル）イミダゾール化合物
US4859691A (en) Certain 1,2-benzisoxazole derivatives
NO323117B1 (no) Nye imidazolderivater
US6051572A (en) Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives
US5994374A (en) Substituted 1-indolylpropyl-4-benzyl-tetrahydropyridine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Expiry of patent

Expiry date: 20161002