FI81092C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4(5)-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-imidazolderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4(5)-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-imidazolderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI81092C FI81092C FI871655A FI871655A FI81092C FI 81092 C FI81092 C FI 81092C FI 871655 A FI871655 A FI 871655A FI 871655 A FI871655 A FI 871655A FI 81092 C FI81092 C FI 81092C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dihydro
- inden
- solution
- formula
- lower alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 34
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 3
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 abstract description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 101100448208 Human herpesvirus 6B (strain Z29) U69 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 1
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 abstract 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 abstract 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- -1 for example Chemical class 0.000 description 17
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical group C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- OPXYNEYEDHAXOM-UHFFFAOYSA-N 3-oxobutanenitrile Chemical compound CC(=O)CC#N OPXYNEYEDHAXOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 4
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JXMXDKHEZLKQPB-UHFFFAOYSA-N detomidine Chemical compound CC1=CC=CC(CC=2[N]C=NC=2)=C1C JXMXDKHEZLKQPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001894 detomidine Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 4
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KISQCWRNAWLVHQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(2-ethenyl-1,3-dihydroinden-2-yl)ethanone Chemical compound C1=CC=C2CC(C(=O)CBr)(C=C)CC2=C1 KISQCWRNAWLVHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKWOAIYGWCINFW-UHFFFAOYSA-N 2-ethenyl-1,3-dihydroindene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CC(C(=O)O)(C=C)CC2=C1 DKWOAIYGWCINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 3
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 150000004791 alkyl magnesium halides Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- VUYWHHZDVXTNCK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-acetyl-1,3-dihydroindene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2CC(C(=O)OCC)(C(C)=O)CC2=C1 VUYWHHZDVXTNCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ANFZRGMDGDYNGA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCOC(C)=O ANFZRGMDGDYNGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 3
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RQUCUKWGNKKTNS-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoacetyl)-2,3-dihydro-1h-indene-2-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)CBr)C(C#N)CC2=C1 RQUCUKWGNKKTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLDZLDKRGFUMDG-UHFFFAOYSA-N 2-acetyl-1,3-dihydroindene-2-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2CC(C(=O)C)(C#N)CC2=C1 GLDZLDKRGFUMDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 4-penten-2-one Chemical compound CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N Acetoacetic acid Natural products CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZKXVCFDSKNWKK-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(CC(=O)O)=O.C(C)O[Mg] Chemical compound C(C)OC(CC(=O)O)=O.C(C)O[Mg] MZKXVCFDSKNWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 101100108551 Mus musculus Akr1b7 gene Proteins 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N diafenthiuron Chemical compound CC(C)C1=C(NC(=S)NC(C)(C)C)C(C(C)C)=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- RKUYOMMQHZQCHG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethenyl-1,3-dihydroindene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2CC(C(=O)OCC)(C=C)CC2=C1 RKUYOMMQHZQCHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKXKKSAGNHWXPQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromo-3,4-dimethylbenzene Chemical group CC1=CC=C(Br)C(Br)=C1C AKXKKSAGNHWXPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYIQIVIBTQXQBJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-ethenyl-1,3-dihydroinden-2-yl)ethanone Chemical compound C1=CC=C2CC(C(=O)C)(C=C)CC2=C1 HYIQIVIBTQXQBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKFXQYMORAUSBD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-methylpyrido[1,2-a]benzimidazole-4-carbonitrile Chemical compound C12=CC=CC=C2N=C2N1C(Cl)=CC(C)=C2C#N AKFXQYMORAUSBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDIIGWSSTNUWGK-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-3-ium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH2+]1C=CN=C1 JDIIGWSSTNUWGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEBQYPFPMBNGNG-UHFFFAOYSA-N 2,5-dibromo-5,6-dimethylcyclohexa-1,3-diene Chemical group CC1C=C(Br)C=CC1(C)Br BEBQYPFPMBNGNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQMNLFPZSQXIK-UHFFFAOYSA-N 2-ethenyl-2,3-dihydro-1h-indene Chemical compound C1=CC=C2CC(C=C)CC2=C1 UOQMNLFPZSQXIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100167062 Caenorhabditis elegans chch-3 gene Proteins 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940124748 beta 2 agonist Drugs 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- AOJDZKCUAATBGE-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound Br[CH2] AOJDZKCUAATBGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 108700006189 dopamine beta hydroxylase deficiency Proteins 0.000 description 1
- 208000009308 dopamine beta-hydroxylase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 201000003104 endogenous depression Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000002462 imidazolines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D233/58—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Epoxy Resins (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Golf Clubs (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
Description
81 092
Menetelmä terapeuttisesti tehokkaiden 4(5)-(2,3-dihydro-lH-inden-2-yyli)-imidatsolijohdannaisten valmistamiseksi -Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva 4(5)-(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-imidazolderivat Tämä keksintö koskee menetelmiä 4(5)-(2,3-dihydro-lH-inden-2-yyli)-imidatsoiijohdannaisten sekä niiden myrkyttömien suolojen valmistamiseks i.
Keksinnön mukaisesti valmistetut iraidatsolijohdannaiset ovat tehokkaita ja selektiivisiä 2~resePtoriantaKon^steia» joiden yleinen kaava on
H
jossa
Rj on alempi alkyyli, OH-substituoitu alempi alkyyli tai alempi alkenyyli , R3 on H, CH3, CH2CH3, OCH3 tai Hai » R^ on H, CH^, C^C^, OCH3 tai Hai ja Hai on halogeeni.
Kaavan (i) mukaiset yhdisteet muodostavat happolisäyssuoloja sekä orgaanisten että epäorgaanisten happojen kanssa. Ne voivat siten muodostaa monia farmaseuttisesti käyttökelpoisia happo-lisäys suoloja, kuten esimerkiksi klorideja, bromideja, sulfaatteja, nitraatteja, fosfaatteja, sulfonaatteja, formaatteja, tat-raatteja, maleaatteja, sitraatteja, bentsoaatteja, salisylaatte-ja, askorbaatteja ym.
Yhdisteet, joissa Rj on alempi alkenyyli, OH-substituoitu alempi alkyyli tai haarautunut alempi alkyyli, ovat uusia.
2 81 092
Adrenergisillä reseptoreilla ymmärretään fysiologisesti aktiivisia sitomispaikkoja, jotka ovat spesifisiä noradrenaliinille ja adrenaliinille ja sijaitsevat solumembräänin pinnalla. Sympaattisen hermostojärjestelmän adrenoreseptorit on luokiteltu kahteen eri alatyyppiin, alfa - (<\) ja beta - ( β ) reseptoreiksi, jotka molemmat voidaan jakaa edelleen kahteen alaryhmään, nimittäin j ja<^ 2 s«kä ja $2' Näistä reseptorityypeistä |3^, [32 ja oC. 3 sijaitsevat pääasiassa postsynaptisesti, esim. sileiden lihasten pinnalla, ja välittävät siten esim. sileiden lihasten supistumista tai relaksoitumista kun taas oC 2-reseptorit sijaitsevat myös presynaptisesti noradrenergisten hermojen hermopäätteissä. Jos 2”resePtore^ta ärsytetään, ne estävät eksosyyttis-tä noradrenaliinin vapautumista, eli kyseessä on ns. negatiivinen feedback-ilmiö.
Paitsi noradrenaliinilla tämä negatiivinen feedback-ilmiö voidaan aikaansaada myös eräillä synteettisillä οζ 2-agonisteilla kuten detomidiinilla, jonka kaava on N^CH2-/()\ \ jl / ~i
Nr ch3 ch3
H
ja sen läheisillä johdannaisilla. Detomidiinin ensisijaisten farmakodynaamisten vaikutuksien, esim. sedaatio, on osoitettu johtuvan sen kyvystä stimuloida oC 2~reseptoreita (Virtanen et ai., Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry, suppl. 1983, s. 308).
Selektiivisen 2-antagonistin voidaan ennustaa olevan käyttökelpoinen mm. eräissä sairauksissa, joiden uskotaan liittyvän noradrenaliinipuutteeseen keskus- ja/tai perifeerisen hermoston postsynaptisissä adrenoreseptoreissa. Näihin sairauksiin kuuluvat esim. endogeeninen depressio ja astma.
Il 3 81092
Glukoosi- ja lipidimetaboliaa saatelee°^2_valitteinen inhibitio-mekanismi. Siten °^2“antaSoni-sti-t saattavat olla merkityksellisiä metabolisten sairauksien, kuten sokeritaudin ja liikalihavuuden hoidossa.
Presynaptiset 'X2-resePtorit ottavat myöskin osaa verihiutaleiden aggregaatioon. On osoitettu, että c(2"agonist it aktivoivat ja antagonistit estävät verihiutaleiden aggregaatiota ihmisissä (Grant & Shutter, Nature 1979, 277, 659). Siten o(2-antagonistit voivat olla kliinisesti hyödyllisiä patogeenisissä tiloissa, joihin liittyy lisääntynyt aggregaatio, esim. migreenissä. Ergo-tamiinin, joka on klassinen yhdiste migreeniä vastaan, akuuttien vaikutuksien katsotaan johtuvan sen j-agonistivaikutuksesta. Siten yhdisteet, joilla on seka ^2_resePtor^-en ant agonist ivaiku-tuksia että postsynaptisten o(j-reseptorien agonistivaikutuksia saattavat olla hyvin edullisia akuutissa ja ennaltaehkäisevässä migreenihoidossa.
Saksalaisessa patenttijulkaisussa DE 3324069 kuvataan yhdisteitä, jotka rakenteeltaan hieman muistuttavat tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä. Oleellinen ero on kuitenkin siinä, että saksalaisen patentin kuvaamat yhdisteet ovat N-substituoituja imidatsoleja. Eurooppapatenttijulkaisussa EP 125937 kuvataan yhdisteitä, jotka eroavat keksinnön mukaisista yhdisteistä siinä, että ne ovat imidatsoliineja, jotka ovat substituoituja 2-asemassa. Julkaisussa J. Med. Chem. 1984, 27, 570-576 kuvataan myös samantapaisia 2-substituoituja imidatsoliineja.
Aikaisemmassa suomalaisessa patenttihakemuksessa nro 854335 kuvataan menetelmiä samantapaisten aineiden valmistamiseksi, kuten tässä keksinnössä. Myös niiden kaavan (I) mukaisten 4(5)-2,3-dihydro-lH-inden-2-yyli)-imidatsolien, joissa R^ on alempi alkyyli, valmistus on kuvattu. Patenttivaatimuksessa 1 kuvatut menetelmät ovat kuitenkin uusia hakemukseen 854335 verrattuna. Uusia ovat myös terapeuttisesti tehokkaat lopputuotteet, joissa R^ on alempi alkenyyli, OH-substituoitu alempi alkyyli tai haarautunut alempi alkyyli.
4 81092
Yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan keksinnön nukaan valmistaa seuraavien yleisten menetelmien mukaan. Yleisellä menetelmällä tarkoitetaan tässä sitä, että sopivia lähtöaineita käyttäen menetelmiä voidaan soveltaa kaikkien yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.
Menetelmä I
Menetelmälle on tunnusomaista se, että asetoetikkahapon etyyli-esterin aikaiimetallisuola, esim. natriumsuola, jonka kaava on CH3-I-CH-L0CH2CH3 (II) Θ N a® annetaan reagoida <*(X'-dibromi-orto-ksyleenin kanssa, jonka kaava on r3 ^"\^CH2Br
3pX
R4-^\^^CH2Br 2-asetyyli-2,3-dihydro-lH-indeeni-2-karboksyylihapon etyyliesteriksi, jonka kaava on 0 R, |-o-ch2ch3 "" 0
II
5 81092
Vaihtoehtoisesti lähtöaineena voidaan käyttää muitakin aseto-etikkahapon alkyyliestereitä, esim. metyyliesteriä.
Keksinnön mukaisella menetelmällä yhdiste (IV) edelleen broma-taan, esim. bromilla liuottimessa, joka voi olla esimerkiksi metyleenikloridi tai metanoii. Reaktiolämpötila voi tällöin vaihdella huoneen lämpötilasta +60eCreen.
Bromatun välituotteen, jonka kaava on
Ro ^ I-O-CHoCHo
R(\/\/ |j-CH2Br O
annetaan edelleen reagoida formamidin kanssa ylimäärin lisätyssä formamidissa 170-180eC:ssa, jolloin saadaan 4(5)-(2,3-dihydro-2-etyylioksikarbonyyli-lH-inden-2-yyli)imidatsoli, jonka kaava on 3
Ro ^ .. C-OCHoCHo ....
Ϊ
Yhdisteestä (VI) voidaan valmistaa keksinnön mukaisia yhdisteitä (I) monella tavoin. Se voidaan esimerkiksi hydrolysoida vastaavaksi hapoksi (VII), jonka kaava on
r3 /v I-OH
AÖX >V\ 1| ^ (VII)
T
H
6 81092 joka edelleen pelkistetään vastaavaksi aldehydiksi (VIII).
„„„
H
Antamalla aldehydin (VIII) reagoida Grignardin reaktiossa alkyy-1imagnesiumhalogenidin kanssa, jonka kaava on R5MgHal
missä R5 on alempi alkyyliryhmä, ja lohkaisemalla vettä välituotteena syntyvästä yhdisteestä IX
OH
A
esimerkiksi kuumentamalla kaliumvetysulfaatin kanssa, saadaan sellaisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa 2-substil:uentti on alkenyyliryhmä. Alkenyyliryhmä voidaan edelleen vedyttää al-kyyliryhmäksi.
Välituotteesta (VI) voidaan niinikään syntetisoida suoraan Grignardin reaktiolla ja sitä seuraavan veden lohkaisun kautta keksinnön mukaisia 2-alkenyylijohdannaisia ja näistä edelleen vedyttäen 2-alkyylijohdannaisia. Näin menetellen yhdisteen (VI) annetaan reagoida aikyylimagnesiumhalogenidin kanssa 20-50*C:ssa sopivassa eetterissä, kuten tetrahydrofuraanissa yhdisteeksi (X) <> 11 7 81092 josta vesi lohkaistaan esim. kuumentamalla kaiiumvetysulfaatin läsnäollessa. Näin saadusta yhdisteestä (XI), jonka kaava on f6 i
H
jossa Rg on H tai alempi alkyyli, saadaan edelleen kaavan (i) mukaisia yhdisteitä vedyttäen.
Menetelmä II
Edelleen voidaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä syntetisoida analogisesti menetelmä B:n kanssa lähtien asetoasetonitriilistä (XV) ja ο^Κ'-dibromi-o-ksyleenistä (VI) jj ch3-c-ch2cn (XII) Näin ensimmäisessä vaiheessa syntyy 2-asetyyli-2,3-dihydro-lH-indeeni-2-karbonitriili, jonka kaava on
SsCV” joka bromataan esim. bromilla metanolissa 2-bromiasetyyli-2,3-dihydro-lH-indeeni-2-karbonitriiliksi, jonka kaava on |(Ϊ^^ρΒΓ »IV) ja jonka annetaan sitten kondensoitua imidatsolijohdannaiseksi (XV) kuumentamalla formamidissa 160-180°C:ssa.
8 81092
R3 CN
BX>r> y
H
Tästä nitriilijohdannaisesta (XV) valmistetaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä antamalla tämän reagoida tetrahydrofuräänissä alkyylimagnesiumbromidin kanssa 2-asyylijohdannaiseksi (XVI) f R3 C-R5
IyTi NL/n\ (χνϊ) i jossa R5 on alempi alkyyli.
Antamalla tämän edelleen reagoida alkyylimagnesiumhalogenidin kanssa saadaan kaavan (XVII) mukainen yhdiste oh/7 5¾¾ - l jossa R5 ja Ry ovat samanlaisia tai erilaisia alempia alkyyli-ryhmiä. Kuten edellä, veden lohkaisu ja seuraava vedyttäminen johtavat kaavan (i) mukaisiin yhdisteisiin.
Pelkistämällä asyylijohdannainen (XVI) esim. natriumboorihydri-dillä etanolissa saadaan kaavan (IX) mukaisia yhdisteitä, joista voidaan valmistaa kaavan (i) mukaisia yhdisteitä kuten edellä kuvatt i in.
II
9 81092
Menetelmä III
Menetelmän mukaan l-alkenyyli-2-propanonin aikai ime tailisuolan, esim. natriumsuola, jonka kaava on ch3coch-ch=ch-r2 (XVIII) Θ ΝίΦ jossa R2 on vety tai alempi alkyyli, annetaan reagoida jonkin iXA'-d ibromi-ortoksyleenin kanssa, jonka kaava on
Ro CH9Br UII) yhdisteeksi 1-[2,3-dihydro-2-(l-alkenyyli)-lH-inden-2-yyli]-etanoni, jonka kaava on PH*CH“R2 >0 Γ <XIX> R4%^ COCH3 missä R3 ja R4 ovat kuten yllä.
Yhdiste (XIX) bromataan edelleen esim. bromilla liuottimessa, joka voi olla esimerkiksi metyleenikloridi. Reaktiolämpötila voi tällöin olla esim. huoneenlämpötila.
Bromatun välituotteen, jonka kaava on
Ro pH=CH-R2
IPX X
R^n/n/ COCH2Br annetaan edelleen reagoida formamidin kanssa ylimäärin lisätyssä formamidissa 160-180*C:ssa, jolloin saadaan yhdiste (Ia), 4(5)-[2,3-dihydro-2-(1-alkenyyli)-lH-inden-2-yyli]imidät soii-johdannainen 10 81 092 r3 ch=ch-r2 .ΧΟχ jonka alkenyyliryhmä voidaan haluttaessa edelleen hydrata kata-lyyttisesti alkyyliryhmäksi r3 .ch2Ch2'r2
H
Menetelmä IV
Vielä toisen menetelmän mukaan jonkin 3-alkenoaatin (XXI) r2-ch=ch-ch2-c-o-r' (XXI) 0 missä R' on CH3 tai Ja R2 on Ruten edellä, annetaan reagoi da jonkin ©ήοί'~dibromi-o-ksyleenin (III) kanssa, jolloin saadaan (R'^C^H^) etyyli 2,3-dihydro-2-(l-alkenyyli)-lH-indeeni-2-karboksylaatti, jonka kaava on R3 CH=CH-R2 YOjrN (XXII) r4COOCH2CH3 Tämä esteri voidaan edelleen hydrolysoida vastaavaksi hapoksi ja siitä edelleen muuttaa happokloridiksi. Antamalla happokloridin reagoida etoksimagnesiummalonihapon etyyliesterin (XXIII) kanssa esimerkiksi dibutyylieetterissä
CH0CH0O0C
\ CHMgOCH2CH3 (XXIII) CH-jCH^OC^ ja dekarboksyloimalla syntynyt välivaihe (XXIV) il 11 81092 R3 /V ch=ch-r2 ^cooch2ch3 (xxiv)
R CO-CH
4 \ COOCH2CH3 kuumentaen suhteellisen väkevässä happoliuoksessa saadaan kaavan (XIX) mukaisia yhdisteitä, joista voidaan valmistaa kaavan (I) mukaisia yhdisteitä kuten edellä.
Esimerkiksi seuraavat yhdisteet ovat erikoisen tärkeitä 0(-^-antagonistej a: OH CH3 /-ch3 i
Yhdiste I
2-[2,3-dihydro-2-[imidatsol-4(5)-yyli]-lH-inden-2-yyli]-2-propanoli f2 c~ch3
Yhdiste II
4(3)-(2 ,3-dihydro-2-isopropenyyli-lH-inden-2-yyli) imidatso li 9h3/h3 t§ck;>
Yhdiste III
4(3 )-(2,3-dihydro-2-isopropyyli-lH-inden-2-yyli)imidat soii 12 81 092 |h2
H
Yhdiste IV
4(5)-(2,3-dihydro-2-v inyyli-1H-inden-2-yyli) im idat soli ^2~antagonismi määritettiin eristetyn sähköstimuloidun hiiren vas deferens preparaatin avulla (Marshall et ai., Br. J. Pharmac. 62, 147, 151, 1978). Tässä mallissa (X^-agonisti (deto-midiini) estää sähköllä stimuloituja lihassupistuksia ja oC^ antagonistin vaikutus nähdään antamalla sitä ennen agonistia ja määrittämällä sen ns. pA2 arvo.
Tuloksia: (pA2 vs detomidiini) hiiren vas deferens
Yhdiste I 5,4 " II 7,0 " III 6,4 " IV 7,6
Keksinnön raukaisten yhdisteiden kliininen annostus on arvioitu 0,1-10 mg/kg päivässä.
Esimerkki 1 a) Etyyli 2-asetyyli-2,3-dihydro-lH-indeeni-2-karboksylaatti
Kolviin pantiin ensin tetrabutyyliammoniumbromidi (3,1 g) ja 48 % NaOH (90 ml). Sen jälkeen lisättiin oC.öC-dibromi-o-ksyleeni (50 g) tolueenissa (250 ml). Etyyliasetoasetaatti (24,6 g) tiputettiin tolueeniin (50 ml) liuotettuna. Tiputuksen aikana reak-tioseoksen lämpötila nousi 40*C:een. Lisäyksen jälkeen sekoitettiin 2,5 h. Seokseen lisättiin vettä.
Il 13 81 092
Tuote uutettiin tolueeniin. Tolueenikerrokset pestiin vedellä. Tolueeni haihdutettiin pyöröhaihduttimessa. Saanto 49,2 g.
b) Etyyli 2-bromiasetyyli-2,3-dihydro-lH-indeeni-2-karboksy-laatti
Etyyli 2-asetyyli-2,3-dihydro-lH-indeeni-2-karboksylaatti (43,0 g) liuotettiin metyleenikloridiin (750 ml). Bromi (29,8 g) tiputettiin metyleenikloridiin (320 ml) liuotettuna. Bromin värin hävittyä raetyleenikloridiliuos pestiin ensin laimealla NaHCOg-liuoksella ja sen jälkeen vedellä. Orgaaninen liuos kuivattiin Na2SO^:lla ja haihdutettiin kuiviin. Saanto 52,9 g.
c) Etyyli 2,3-dihydro-2-[imidatsol-4(5)-yyli]-lH-indeeni-2-karboksylaatti
Etyyli 2-bromiase tyyli-2,3-dihydro-lH-indeeni-2-karboksylaatt ia (44,6 g) ja formamidia (220 ml) kuumennettiin 8 h 160eC:ssa. Reaktioseos kaadettiin veteen (200 ml). Liuos tehtiin happamaksi laimealla suolahapolla. Hapan liuos pestiin metyleenikloridillä. Vesiliuos tehtiin emäksiseksi ammoniakilla. Tuote uutettiin etyyliasetaattiin. Etyyliasetaattiliuos pestiin vedellä, kuivattiin MgSO^illa ja haihdutettiin kuiviin. Raakatuotteen saanto oli 14,6 g. Tuote kiteytettiin etyyliasetaatista. S.p. 147-149eC.
d) 2-[2,3-dihydro-2-[imidatsol-4(5)-yyli]-lH-inden-2-yyli]-2-propanoli
Valmistettiin Grignardin reagenssi magnesiumlastuista (0,47 g) ja metyylibromidista kuivassa tetrahydrofuräänissä. Etyyli 2,3-dihydro-2-[imidatsol-4(5)-yyli]-lH-indeeni-2-karboksylaatt i (1,0 g) liuotettiin kuivaan tetrahydrofurääniin ja tähän liuokseen tiputettiin edellä valmistettu reagenssi 50-60eC:ssa. Lisäyksen jälkeen keitettiin 2 h. Reaktioseos kaadettiin suolahap-poiseen jääveteen. Haihdutettiin tetrahydrofuraani pois. Vesi-liuos tehtiin emäksiseksi väkevällä ammoniakilla. Tuote uutettiin etyyliasetaattiin.
14 81 092
Etyyliasetaattiliuos kuivattiin MgSO^lla ja haihdutettiin kuiviin. Haihdutusjäännös oli 0,84 g. Tuotteesta tehtiin hydroklo-ridi etyyliasetaatissa. HCl-suola kiteytettiin isopropanolista. Sp. 148-152eC.
e) 4(5 )-(2,3-dihydro-2-isopropenyyli-lH-inden-2-yyli) imidat: soli 2-f 2,3-d ihydr0-2-[imidat so1-4(5)-yyli]-1H-inden-2-yyli]-2-propanolin hydrokloridi (0,50 g) ja kaliumvetysulfaatti (2,5 g) yhdistettiin. Seosta lämmitettiin öljyhauteessa 120-140'C:ssa 4 h välillä lasisauvalla sekoittaen. Jäähtynyt reaktioseos lie-tettiin lämmittäen etanoliin. Suola suodatettiin ja pestiin suolaa kuumalla etanolilla useita kertoja. Yhdistetyt etanolit haihdutettiin kuiviin. Haihdutusjäännös liuotettiin veteen. Vesiliuos tehtiin emäksiseksi laimealla NaOHrlla. Tuote uutettiin metyleenikloridiin. Metyleenikloridiliuos kuivattiin ja haihdutettiin. Haihdutusjäännös oli 0,32 g. Tuotteesta tehtiin HCl-suola isopropanoli-etyyliasetaatti-seoksessa. Saanto 0,20 g, sp. 203-207eC.
f) 4(5)-(2,3-dihydro-2-isopropyyli-lH-inden-2-yyli)imidatsoli 4(5)-(2,3-dihydro-2-isopropenyyli-lH-inden-2-yyli)imidatsolin hydrokloridi (0,15 g) hydrattiin 10 % Pd/C:n läsnäollessa etanoli-vesi-liuoksessa. Suodatettiin hiilet pois. Haihdutettiin etanoli kuiviin. Haihdutusjäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja liuoksen annettiin seistä useita päiviä, jolloin tuote hydro-kloridina saostui. Sakka suodatettiin. Saanto 0,12 g, sp. 227-234‘C.
Esimerkki 2 a) 2-asetyyli-2,3-dihydro-lH-indeeni-2-karbonitriili
Liuotettiin natrium (13,2 g) kuivaan etanoliin (220 ml). Lisättiin kuivaa eetteriä (270 ml). Valmistettuun liuokseen lisättiin samanaikaisesti o^p^-dibromi-o-ksyleeniä (85,2 g), kuivaa eetteriä (250 ral) ja asetoasetonitriili (45,6 g) kuivassa eetterissä (160 ml) yhden tunnin aikana.
Il 15 81 092
Asetoase tonitr iil i oli valmistettu US-patentissa 4152336 kuvatun ohjeen mukaisesti. Lisäyksen jälkeen sekoitettiin 1 h ja tämän jälkeen refluksoit iin 2 h. Jäähtynyt reaktioseos kaadettiin veteen. Eetterikerros erotettiin. Tarvittaessa suodatettiin. Vesikerros uutettiin eetterillä. Yhdistetyt eetterikerrokset pestiin vedellä, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin. Raakatuotteen saanto 73,8 g.
b) 2-bromiasetyyli-2,3-dihydro-lH-indeeni-2-karbonitriili 2-asetyyli-2,3-dihydro-lH-indeeni-2-karbonitriili (32,9 g) liuotettiin kuivaan eetteriin (33 ml). Lisättiin alumiinikloridi (0,17 g). Tiputettiin bromi (28,4 g) huoneen lämmössä ja seurattiin bromin värin häviämistä. Eetteriliuos pestiin laimealla Na2C03_liuoksella ja vedellä, kuivattiin MgSO^llä ja haihdutettiin. Raakatuotetta saatiin 35,7 g.
c) 2,3-dihydro-2-[imidat soii—4(5)-yyli]-lH-indeeni-2-karbo-nitr iili 2-bromiase tyyli-2,3-dihydro-lH-indeeni-2-karbonitr iiliä (27,8 g) ja formamidia (150 ml) kuumennettiin 18QeC:ssa 8 h. Jäähtynyt reaktioseos kaadettiin laimeaan suolahappoon. Hapan liuos pestiin metyleenikloridilla. Vesiliuos tehtiin emäksiseksi ammoniakilla. Tuote uutettiin etyyliasetaattiin. Etyyliasetaattiliuos pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Tuotteen hydroklo-ridi tehtiin etyyliasetaatissa, sp. 228-235°C.
d) 1-[2,3-dihydro-2-[imidatso1-4(5)-yyli]-lH-inden-2-yyli]-etanoni
Pantiin kolviin Mg-lastuja (1,2 g) ja kuivaa tetrahydrofuraania. Seokseen johdettiin metyylibromidia niin kauan, että Mg-lastut hävisivät. Tarvittaessa lämmitettiin seosta. 2,3-dihydro-2-[imidatso 1-4(5)-yyli]-lH-indeeni-2-karbonitriili (2,1 g) emäksenä kuivaan tetrahydrofuraaniin liuotettuna tiputettiin edellä valmistettuun Grignardin reagenssiin 40-50eC:ssa. Lisäyksen jälkeen refluksoitiin 3 h.
16 81 092
Reaktioseos jäähdytettiin 0*C:een. Lisättiin varovasti tiputtaen 6 M HCl-liuosta. Reaktioseosta haihdutettiin THF:n poistamiseksi. Lisättiin vettä ja pestiin hapan liuos metyleenikloridilla. Vesiliuos tehtiin emäksiseksi ammoniakilla. Tuote uutettiin metyleenikloridiin. HCl-suola valmistettiin isopropanoli-etyyli-asetaatti-seoksessa, sp. 181-184°C.
e) 1-[2,3-dihydro-2-[imidät so1-4(5)-yyli]-lH-inden-2-yyli]-etanoli l-[2,3-dihydro-2-[imidatsol-4(5)-yyli]-lH-inden-2-vyli]etanoni (0,11 g) liuotettiin kuivaan etanoliin (10 ml). Lisättiin NaBH^ (0,009 g) pienissä erissä huoneen lämmössä. Lisäyksen jälkeen sekoitettiin 40°C:ssa 4 h. Osa etanolista haihdutettiin ja seos kaadettiin happamaan veteen. Vesi tehtiin emäksiseksi ja tuote uutettiin metyleenikloridillä. Metyleenikloridiliuos kuivattiin ja haihdutettiin. Saanto 0,06 g.
f) 4(5)-(2,3-dihydro-2-vinyyli-lH-inden-2-yyli) imidatsoli l-[2,3-dihydro-2-[imidatsol-4(5)-yyli]-lH-inden-2-yyli]etanolin hydrokloridiin (0,03 g) lisättiin kaliumvetysulfaatti (1,5 g) ja nämä sekoitettiin lasisauvalla tasaiseksi seokseksi. Seosta lämmitettiin 120-140*0 :ssa kunnes lähtöaine ohutlevykromatogrammin mukaan hävisi. Jäähtynyt reaktioseos lietettiin lämmittäen eta-. nollin. Suolat suodatettiin pois ja suoloja pestiin vielä useita kertoja kuumalla etanolilla. Yhdistetyt etanolit haihdutettiin kuiviin. Jäännökseen lisättiin vettä, vesiliuos tehtiin emäksiseksi ja tuote uutettiin etyyliasetaattiin. Etyyliasetaattiliuos kuivattiin ja haihdutettiin.
Esimerkki 3 4(5)-(2,3-dihydro-2-etyyli-lH-inden-2-yyli)imidatsoli 4(5)-(2,3-dihydro-2-vinyyli-lH-inden-2-yyli)imidatsoli (1,0 g) vedytettiin 10 % Pd/C:n läsnäollessa etanolissa (10 ml). Kun vedyn kulutus loppui, suodatettiin reaktioseos.
Il 17 81092
Tuote , 4(5)-(2,3-dihydro-2-etyyli-lH-inden-2-yyli)imidatsoli, otettiin talteen haihdutuksen jälkeen.
Esimerkki 4 4(5)-(2,3-dihydro-2-vinyyli-lH-inden-2-yyli)imidat soii a) 1- (2,3-dihydro-2-vinyyli-lH-inden-2-yyl Detanoni
Kolviin pantiin ensin tetrabutyyliammoniumbromidia (1,9 g) ja 48 X NaOH-liuosta (55 ml). Sen jälkeen lisättiin c(pC-dibromi-o-ksyleeni (30,0 g) tolueenissa (185 ml). Viimeiseksi tiputettiin 4-penten-2-oni (9,8 g) tolueeniin (20 ml) liuotettuna. Lisäyksen jälkeen sekoitettiin 100*C:ssa kunnes kaasukromatogrammi osoitti lähtöaineen hävinneen. Reaktioseos jäähdytettiin ja siihen lisättiin vettä. Tuote uutettiin tolueeniin. Yhdistetyt toluee-nikerrokset pestiin vedellä. Tolueeni haihdutettiin pyöröhaih-duttiraessa alipaineessa. Saanto 20,4 g.
MS: 186 (2, M+*), 143 (82), 142 (27), 141 (28), 129 (22), 128 (100), 127 (14), 115 (52), 91 (10), 43 (35) 13C NMR: (20 MHz, CDCI3): £*26.13 (OFR q), 40.47 (2d), 63.69 (s), 115.49 (t), 124.30 (2d), 126.60 (2d), 140.13 (d), 140.59 (2s), 208.00 (s) NMR (80 MHz, CDCI3) :^2.19 (3H, s, Me), 3.05 ja 3.46 (4H, AB q, J 15.6 Hz, indaanirenkaan metyleeniprotonit (H-l ja H-3)), 5.16 (1H, dd, J(gem) 0.7 Hz, J(trans) 17.6 Hz, toinen terminaalinen metyleeniprotoni), 5.16 (1H, dd, J(gen) 0.7 Hz, J(cis) 10.3 Hz, toinen terminaalinen metyleeniprotoni), 6.02 (1H, dd, J(cis) 10.3 Hz, J(trans) 17.6 Hz, metiiniprotoni), 6.95-7.38 (4H, m, arom.) is 81092 b) 2-bromi-l-(2,3-dihydro-2-vinyyli-lH-inden-2-yyli)etanoni Lähtöaine 1-(2,3-dihydro-2-vinyyli-lH-inden-2-yyli)etanoni (5,0 g) liuotettiin metyleenikloridiin (50 ml). Bromi (4,3 g) mety-leenikloridiin (45 ml) liuotettuna tiputettiin huoneenlämpötilassa. Kaasukromatogrammin osoitettua lähtöaineen reagoineen metyleenikloridiliuos pestiin ensin laimealla NaHCOjliuoksella ja sitten vedellä. Orgaaninen liuos kuivattiin Na2S°4:Ha ja liuotin haihdutettiin alipaineessa.
MS: 266 ja 264 (1 ja 1, M4” ) , 185 (12), 171 (15), 167 (13), 143 (100), 142 (33), 141 (48), 129 (13), 128 (39), 127 (12), 115 (44) c) 4(5)-(2,3-dihydro-2-vinyyli-lH-inden-2-yyli)imidat soli Lähtöainetta 2-bromi-1-(2,3-dihydro-2-vinyyli-lH-inden-2-yyli)-etanonia (15,0 g) ja formamidia (100 ml) kuumennettiin 7 h 160®C:ssa. Sen jälkeen reaktioseos jäähdytettiin ja kaadettiin veteen. Liuos tehtiin happamaksi laimealla suolahapolla. Hapan liuos pestiin tolueenilla. Vesiliuos tehtiin emäksiseksi anmoni-akilla. Tuote uutettiin emäksenä metyleenikloridiin. Orgaaninen liuos pestiin vedellä, kuivattiin ja liuotin haihdutettiin. Raa-katuote puhdistettiin pylväskromatografiaa käyttäen. Tuotteen hydrokloridi tehtiin etyyliasetaatti-isopropanoli-seoksessa. Sp. 193-197*0 (HCl-suola).
MS: 210 (100, M+*), 209 (55), 195 (50), 183 (41), 182 (22), 181 (17), 168 (13), 167 (17), 166 (12), 141 (13), 129 (15), 128 (15), 127 (10), 115 (23), 104 (14), 91 (12), 81 (14) HCl-suola, 13C NMR (20 MHz, Me0H-d4): ^45.11 (OFR 2t) , 50.37 (s), 115.49 (t), 117.06 (d), 125.42 (2d), 127.99 (2d), 135.47 (d), 140.04 (s), 141.68 (2s) , 142.83 (d)
II
« 81092 NMR (HCl-suola) (80 MHz, MeOH-d^): ^3.37 (4H, s, indaaniren-kaan metyleeniprotonit (H-l ja H-3)), 4.99 (1H, dd, J(gem) 0.5 Hz, J(trans) 17.4 Hz, toinen terminaalinen metyleeniprotoni), 5.17 (1H, dd, J(gem) 0.5 Hz, J(cis) 10.6 Hz, toinen terminaalinen metyleeniprotoni), 6,19 (1H, dd, J(cis) 10.6 Hz, J(trans) 17.4 Hz, metiiniprotoni), 7.07-7.32 (4H, m, arom.), 7.40 (1H, d, 4J 1.3 Hz, im-5 (4)) , 8.83 (1H, d, 4J 1.3 Hz, im-2)
Esimerkki 5 a) Etyyli 2,3-dihydro-2-vinyyli-lH-indeeni-2-karboksylaatti
Kolviin pantiin ensin tetrabutyyliammoniumbromidia (0,31 g) ja 48 % NaOH-liuosta (9 ml). Sen jälkeen lisättiin ix'^r'-dibromi-o-ksyleeni (5,0 g) tolueenissa (15 ml). Etyyli 3-butenoaatti (2,16 g) tolueeniin (15 ml) liuotettuna tiputettiin huoneenlämmössä. Lisäyksen jälkeen nostettiin lämpötila hitaasti +60eC:een. Tässä lämpötilassa sekoitettiin 3,5 h. Sitten reak-tioseos jäähdytettiin, tolueenikerros erotettiin ja tolueeniliu-os pestiin vedellä. Tolueeni haihdutettiin pyöröhaihduttimessa alipaineessa.
MS: 216 (17, M*·*), 143 (100), 142 (62), 141 (42), 128 (50), 115 (38) b) 2,3-dihydro-2-vinyyli-lH-indeeni-2-karboksyylihappo
Natriumhydroksidi (7,99 g) liuotettiin veteen (80 ml) ja valmistettuun liuokseen tiputettiin etyyli 2,3-dihydro-2-vinyyli-lH-indeeni-2-karboksylaatti (7,99 g) etanoliin (110 ml) liuotettuna. Lisäyksen jälkeen keitettiin reaktioseosta ja reaktion etenemistä seurattiin ohutlevykromatograafisesti. Kolmen tunnin kuluttua haihdutettiin suurin osa etanolista pois. Sitten lisättiin vettä ja suoritettiin eetteripesu. Vesiliuos tehtiin happamaksi väkevällä suolahapolla. Tuote uutettiin metyleeniklori-diin. Orgaaninen liuos pestiin vedellä, kuivattiin ja liuotin haihdutett i in.
20 81 092 % 1MR (80 MHz, CDC13): ^3.10 ja 3.56 (4H, AB q, 3 15.8 Hz. indaanirenkaan metyleeniprotonit (H-l ja H-3)), 5.04-5.27 (2H, m, terminaaliset metyleeniprotonit), 6.12 (1H, dd, J(cis) 10.6 Hz, J(trans) 17.3 Hz, metiiniprotoni), 6.9-7.4 (4H, m, arom.), 9.96 (1H, leveä s, -COOH) c) 2,3-dihydro-2-vinyyli-lH-indeeni-2-karboksyylihapon happoklo-r idi Lähtöaineen, 2,3-dihydro-2-vinyyli-lH-indeeni-2-karboksyylihapon (5,09 g) ja tionyylikloridin (25 ml) seosta keitettiin 10 h. Ylimääräinen tionyylikloridi tislattiin pois alipaineessa. Raa-katuote käytettiin sellaisenaan jatkoreaktiossa.
d) l-(2,3-dihydro-2-vinyyli-lH-inden-2-yyli)etanoni 1-(2,3-d ihyd ro-2-v inyy1i-1H-ind en-2-yyli)etanoni valmistettiin käs i 11 elemä1lä 2,3-dihydro-2-vinyyli-1H-indeen i-2-karboksyyliha-pon happokloridia etoksimagnesiummalonihapon etyyliesterillä dibutyylieetterissä ja sen jälkeen rikkihapolla kirjallisuusoh-jetta soveltaen (Reynolds, G. A. ja Hauser, C. B., Org. Synth. 30 (1957) 70).
e) 2-bromi-l-(2,3-dihydro-2-vinyyli-lH-inden-2-yyli)etanonin ja 4(5)-(2,3-dihydro-2-vinyyli-lH-inden-2-yyli) imidatsolin valmistus tapahtui edellisen esimerkin mukaan.
Esimerkki 6 1-[2,3-dihydro-2-[imidätsol-4(5)-yyli]~1H-inden-2-yyli]etanoii Lähtöaineen, etyyli 2,3-dihydro-2-[imidatsol-4(5)-yyli]-1H-indeeni-2-karboksylaatin valmistus on kuvattu esimerkissä le.
2i 81092 a) 2,3-dihydro-2-[imidatsol-4(5)-yyli]-lH-indeeni-2-karboksyyli-happo
Etyyli 2,3-dihydro-2-[imidatsol-4(5J-yyliJ-lH-indeeni-^-karbok-sylaatin (10,0 g), etanolin (140 ml), natriumhydroksidin (10 g) ja veden (100 ml) seosta keitettiin 4 tuntia (reaktion seuranta ohutlevykromatograafisesti). Etanoli haihdutettiin. Vesiliuos pestiin metyleenikloridillä. Sen jälkeen säädettiin vesiliuoksen pH 6:een ja liuos pestiin etyyliasetaatilla. Sitten säädettiin pH 3:een ja tuote uutettiin n-butanoliin. Haihdutettiin liuotin, jolloin tuote saatiin emäksenä. Tuotteen HCl-suola valmistettiin seuraavasti. Haihdutusjäännökseen lisättiin 2 M HCl-liuosta ja hieman asetonia. Liuos haihdutettiin kuiviin. Haihdutusjäännök-seen lisättiin asetonia samalla lämmittäen. Liuosta seisotettiin, jolloin tuote hydrokloridina saostui. Tuote suodatettiin ja kuivattiin. Sp. 240-245*0.
MS: 228 (23, M+‘), 184 (45), 183 (100), 182 (39), 181 (16), 156 (10), 154 (15), 129 (14), 128 (17), 127 (16), 115 (26), 91 (30), 77 (11) HCl-suola, 13C NMR (20 MHz, MeOH-d^): ^43.65 (OFR 2t), 53.82 (s), 117.76 (d), 125.30 (2d), 128.14 (2d), 135.62 (d), 136.95 (s), 140.92 (2s), 174.44 (s) HCl-suola, LH NMR (80 MHz, MeOH-d4):^3.44 and 3.85 (4H, AB q, J 15.7 Hz, indaanirenkaan metyleeniprotonit (H-l ja H-3)), 7.17— 7.67 (4H, m, arom.), 7.49 (1H, d, 4J 1.5 Hz, im-5(4)), 8.85 (1H, d, 4J 1.5 Hz, im-2).
b) 2,3-dihydro-2-[imidatso1-4(5)-yyli]-lH-indeeni-2-karbaldehydi 2,3-dihydro-2-[imidatso 1-4(5)-yyli]-lH-indeeni-2-karboksyylihap-po (5,0 g emästä) liuotettiin kuivaan tetrahydrofuraaniin (30 ml). Boraani-metyylisulfidi (2,0 M THF-liuos, 11 ml) lisättiin typpikehässä huoneenlämmössä. Lisäyksen jälkeen keitettiin 2 tuntia. Liuotin ja dimetyylisulfidi haihdutettiin ja haihdutus-jäännös liuotettiin metyleenikloridiin (10 ml).
22 81 092
Pyridiiniumklorokromaatin (5,19 g) ja metyleenikloridin (40 ml) suspensioon tiputettiin edellä valmistettu metyleenikloridiliu-os. Lisäyksen jälkeen keitettiin 2 tuntia. Sitten lisättiin eetteriä (100 ml). Suodatettiin piimään läpi. Liuottimet haihdutettiin, c) 1—[2,3-dihydro-2-[imidatsol-4(5)-yyli]-lH-inden-2-yyli)“ etanoli 2,3-dihydro-2-[imidat sol-4(5)-yyli]-1H-indeeni-2-karbaldehydin annettiin reagoida magnesiumlastuista ja metyylijodidista valmistetun Grignardin reagenssin kanssa (vrt. esim. Id). HCl-suola valmistettiin etyyliasetaatissa.
MS: 228 (9, M+* ) , 213 (2 M-CH3), 210 (6 M-H20), 209 (7), 184 (39), 183 (100, M-CH(0H)CH3), 182 (15), 128 (10), 115 (16) HCl-suola, *H NMR (80 MHz, MeOH-d4): .04 (3H, d, J 6.3 Hz,
CH^), 3.22 (2H, s, indaanirenkaan H-l:t tai H-3:t), 3.25 ja 3.45 (2H, AB q, J 16.2 Hz, indaanirenkaan H-l:t tai H-3:t), 4.03 (1H, q, J 6.3 Hz, ^CHCH3), 7.04-7.29 (4H, m, arom.), 7.35 (1H, d, 4J
1.4 Hz, im-5(4)), 8.74 (1H, d, 4J 1.4 Hz, im-2).
Il
Claims (2)
- 23 81 092 Patentt ivaat imukset
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI871655A FI81092C (fi) | 1986-05-15 | 1987-04-15 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4(5)-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-imidazolderivat. |
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI862039 | 1986-05-15 | ||
| FI862039A FI862039A0 (fi) | 1986-05-15 | 1986-05-15 | Nytt foerfarande foer framstaellning av 4(5)-substituerade imidazolderivat. |
| FI870462 | 1987-02-04 | ||
| FI870462A FI870462A0 (fi) | 1987-02-04 | 1987-02-04 | Foerfarande foer framstaellning av 4(5)-substituerade imidazolderivat. |
| FI871655A FI81092C (fi) | 1986-05-15 | 1987-04-15 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4(5)-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-imidazolderivat. |
| FI871655 | 1987-04-15 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI871655A0 FI871655A0 (fi) | 1987-04-15 |
| FI871655A7 FI871655A7 (fi) | 1987-11-16 |
| FI81092B FI81092B (fi) | 1990-05-31 |
| FI81092C true FI81092C (fi) | 1990-09-10 |
Family
ID=26157963
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI871655A FI81092C (fi) | 1986-05-15 | 1987-04-15 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4(5)-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-imidazolderivat. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4933359A (fi) |
| EP (1) | EP0247764B1 (fi) |
| JP (1) | JP2561272B2 (fi) |
| KR (1) | KR950002158B1 (fi) |
| AT (1) | ATE66211T1 (fi) |
| AU (1) | AU600725B2 (fi) |
| CA (1) | CA1299186C (fi) |
| DE (1) | DE3772104D1 (fi) |
| DK (1) | DK172422B1 (fi) |
| ES (1) | ES2037712T3 (fi) |
| FI (1) | FI81092C (fi) |
| GR (1) | GR3002928T3 (fi) |
| HU (1) | HU197314B (fi) |
| IE (1) | IE59609B1 (fi) |
| IL (1) | IL82541A (fi) |
| NO (1) | NO166940C (fi) |
| NZ (1) | NZ220306A (fi) |
| PT (1) | PT84881B (fi) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2225782A (en) * | 1988-12-09 | 1990-06-13 | Farmos Group Limited | Imidazole derivatives useful for treatment of diabetes |
| CA1321751C (en) * | 1989-02-21 | 1993-08-31 | Eugene C. Crichlow | Mechanism mediating ruminal stasis in ruminal lactic acidosis |
| GB2244431A (en) * | 1990-05-31 | 1991-12-04 | Farmos Oy | Treatment of age related memory impairment and other cognitive disorders |
| FR2669030B1 (fr) * | 1990-11-14 | 1992-12-31 | Adir | Nouveaux derives d'imidazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| GB9127050D0 (en) * | 1991-12-20 | 1992-02-19 | Orion Yhtymae Oy | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
| GB9312669D0 (en) | 1993-06-18 | 1993-08-04 | Orion Yhtymae Oy | New opticla isomers |
| FR2735776B1 (fr) * | 1995-06-22 | 1997-07-18 | Synthelabo | Derives de 2,3-dihydro-1h-indole, leur preparation et leur application en therapeutique |
| GB9520150D0 (en) * | 1995-10-03 | 1995-12-06 | Orion Yhtymae Oy | New imidazole derivatives |
| WO2000042023A1 (en) * | 1999-01-18 | 2000-07-20 | Novo Nordisk A/S | Substituted imidazoles, their preparation and use |
| US6388090B2 (en) * | 2000-01-14 | 2002-05-14 | Orion Corporation | Imidazole derivatives |
| IL152401A0 (en) | 2000-05-08 | 2003-05-29 | Orion Corp | New polycyclic indanylimidazoles with alpha2 adrenergic activity |
| FR2839719B1 (fr) * | 2002-05-16 | 2004-08-06 | Pf Medicament | Nouveaux composes imidazoliques, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments |
| US8188126B2 (en) | 2002-05-16 | 2012-05-29 | Pierre Fabre Medicament | Imidazolic compounds and use thereof as alpha-2 adrenergic receptors |
| JP2009506080A (ja) * | 2005-08-30 | 2009-02-12 | クィーンズ ユニバーシティー アット キングストン | 超低用量のα−２−受容体アンタゴニストを用いる、オピオイド受容体アゴニストの治療作用の増強方法および／またはオピオイド受容体アゴニストに対する耐性の阻害方法もしくは逆転方法 |
| CL2008003553A1 (es) * | 2007-12-05 | 2009-11-27 | Grindeks Jsc | Proceso para preparar atipamezol o clorhidrato de 5-(2-etil-2,3-dihidro-1h-inden-2-il)-1h-imidazol: y loa compuestos intermediarios considerados en el proceso |
| CN102548951A (zh) * | 2009-07-24 | 2012-07-04 | 帝斯曼医药化学雷根斯堡技术有限公司 | 作为中间体的二氢化茚衍生物 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7908922A (nl) * | 1979-12-12 | 1981-07-16 | Akzo Nv | Carboximidamide derivaten. |
| US4480118A (en) * | 1981-01-13 | 1984-10-30 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Carboxylic acid ester and an insecticidal and/or acaricidal composition containing the same |
| ATE19621T1 (de) * | 1981-09-15 | 1986-05-15 | Ici Plc | Aminosubstituierte tetraline und verwandte homocyclische verbindungen. |
| US4661522A (en) * | 1984-05-24 | 1987-04-28 | Akzo N.V. | Cycloalkane-indene-carboximidamide derivatives |
| GB2167408B (en) * | 1984-11-23 | 1988-05-25 | Farmos Oy | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
-
1987
- 1987-04-15 FI FI871655A patent/FI81092C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-04-24 DK DK198702082A patent/DK172422B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-05-14 JP JP62118077A patent/JP2561272B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-14 NZ NZ220306A patent/NZ220306A/xx unknown
- 1987-05-14 KR KR1019870004746A patent/KR950002158B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-14 HU HU872181A patent/HU197314B/hu unknown
- 1987-05-14 US US07/049,882 patent/US4933359A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-14 NO NO872004A patent/NO166940C/no unknown
- 1987-05-14 ES ES198787304304T patent/ES2037712T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-14 DE DE8787304304T patent/DE3772104D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-14 EP EP87304304A patent/EP0247764B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-14 AT AT87304304T patent/ATE66211T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-05-14 IE IE125887A patent/IE59609B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-05-15 PT PT84881A patent/PT84881B/pt unknown
- 1987-05-15 AU AU73102/87A patent/AU600725B2/en not_active Ceased
- 1987-05-15 IL IL82541A patent/IL82541A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-05-15 CA CA000537323A patent/CA1299186C/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-11-06 US US07/431,959 patent/US5026868A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-10-17 GR GR91401554T patent/GR3002928T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT84881A (en) | 1987-06-01 |
| NO166940C (no) | 1991-09-25 |
| GR3002928T3 (en) | 1993-01-25 |
| FI871655A0 (fi) | 1987-04-15 |
| ATE66211T1 (de) | 1991-08-15 |
| HU197314B (en) | 1989-03-28 |
| NZ220306A (en) | 1990-02-26 |
| EP0247764A1 (en) | 1987-12-02 |
| HUT45234A (en) | 1988-06-28 |
| KR950002158B1 (ko) | 1995-03-14 |
| AU7310287A (en) | 1987-11-19 |
| CA1299186C (en) | 1992-04-21 |
| DK208287D0 (da) | 1987-04-24 |
| KR880009941A (ko) | 1988-10-06 |
| NO872004D0 (no) | 1987-05-14 |
| IL82541A0 (en) | 1987-11-30 |
| US5026868A (en) | 1991-06-25 |
| JPS62289566A (ja) | 1987-12-16 |
| IE59609B1 (en) | 1994-03-09 |
| NO166940B (no) | 1991-06-10 |
| US4933359A (en) | 1990-06-12 |
| FI871655A7 (fi) | 1987-11-16 |
| DK172422B1 (da) | 1998-06-08 |
| IE871258L (en) | 1987-11-15 |
| PT84881B (pt) | 1990-02-08 |
| JP2561272B2 (ja) | 1996-12-04 |
| EP0247764B1 (en) | 1991-08-14 |
| DE3772104D1 (de) | 1991-09-19 |
| DK208287A (da) | 1987-11-16 |
| NO872004L (no) | 1987-11-16 |
| IL82541A (en) | 1992-06-21 |
| ES2037712T3 (es) | 1993-07-01 |
| AU600725B2 (en) | 1990-08-23 |
| FI81092B (fi) | 1990-05-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI81092C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4(5)-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-imidazolderivat. | |
| FI80264C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva imidazolderivat, som aer substituerade med en bisyklisk grupp i 4(5)-staellning. | |
| EP0888309B1 (en) | Imidazole derivatives having affinity for alpha2 receptors activity | |
| US5296482A (en) | (Benzocycloalkyl) alkylamines | |
| DK158307B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-(fenylalkyl)-imidazolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| EP0760811A1 (fr) | Derives d'imidazole (ant)agonistes du recepteur h 3? de l'histamine | |
| NO323117B1 (no) | Nye imidazolderivater | |
| FI80879C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4(5)-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-imidazolderivat. | |
| CA1268770A (en) | Preparation of imidazole derivatives | |
| NO167735B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4(5)-substituerte imidazol-derivater. | |
| EP1476433A1 (fr) | Nouveaux derives de tricyclo-imidazolines, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments | |
| HK1014951B (en) | Imidazole derivatives having affinity for alpha2 receptors activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: FARMOS-YHTYMAE OY |
|
| MA | Patent expired |