PT84881B

PT84881B - Processo para a preparacao de derivados imidazolicos 4(5)-substituidos

Info

Publication number: PT84881B
Application number: PT84881A
Authority: PT
Inventors: Arto Johannes Karjalainen; Arja Leena Karjalainen
Original assignee: Farmos Oy
Priority date: 1986-05-15
Filing date: 1987-05-15
Publication date: 1990-02-08
Also published as: IE871258L; ATE66211T1; HU197314B; AU7310287A; KR880009941A; NO872004D0; NO872004L; KR950002158B1; DK208287A; US5026868A; IL82541A; IE59609B1; CA1299186C; FI81092B; FI871655A; ES2037712T3; FI81092C; IL82541A0; NO166940B; GR3002928T3

Description

Processo para, a preparação de derivados imidazólicos h·(5)- sub stitvídos

A presente invenção diz respeito a novos derivados imidazo lieos 4(5)-substituídos e a métodos para a preparação de derivados imidazólicos M-(5)-substituídos e dos seus sais não-tóxicos.

Os derivados imidazólicos da presente invenção são potentes e antagonistas selectivos dos receptores <*2 e possuem a fórmula ge ral:

na qual o símbolo representa um grupo alquilo inferior, alquilo inferior substituído por radicais hidroxi ou alcenilo;

o símbolo Ρΐ£ representa um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo inferior ou alcenilo:

os símbolos e representam, cada um, um átomo de hidro génio ou de halogéneo ou um grupo -CHi, -CH_O-CH-, ou -OCEU.

Os sais ácidos, não tóxicos, aceitáveis sob o ponto de vista farma câutico, estes compostos estão também, dentro do âmbito da presente invenção. Os compostos de fórmula geral (I) formam sais de adição de ácido com ácidos orgânicos e inorgânicos. Podem, assim, for

utilizáveis sob o ponto de

viste farmacêutico, como por exemplo, cloretos, broaietos, sulfe tos, nitratos, fosfatos, sulfonatos, formiatos tartaratos, malea tos, citratos, benzoatos, salicilatos, ascorbatos e similares. k presente invenção inclui dentro do seu âmbito farmacêutico, cor. posições que compreendem, pelo menos, um dos compostos de fórmula geral (I) ou um seu sal não-tóxico, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, e um veículo compatível, aceitável sob o ponto de vis ta farmacêutico.

Os receptores adrenérgicos significam locais de ligação activa, fi e estão localizados na superfície da membrana celular

Os adr enodois su.b-tipos diferentes: receptores alfa («*) e beta (/3) que podem, ainda, dividir-se era dois sub-grupos, isto é, e ^assi^ffi como, /¾ θ /%. bestes tipos de receptores, /^q, /?₂ ^e<xi ®stão localizados principalmente, após as sinapses, na superfície de, por exemplo, os músculos lisos e, assim, intervêm por exemplo, na contrscção ou relaxamento da musculatura, lisa, ao passo que os receptores <*₂ estão localizados, principalmente, antes das sinapses, nos terminais dos nervos noradrenérgicos. Se os receptores «*₂ são estimulados pela no radrenalina, sob condições fisiológicas, a. libertação de noradr enali

acção).

Ixcepto para este fenómeno negativo (retroacção), pode ser induzido por meio de determinados agonistas «₂ sintéticos, como detomidina (composto A) e alguns dos seus deri vados. Os efeitos farmacodinâmicos primários da detomidina, por exem pio, sedação, provaram ser devidos, também, a sua capacidade para estimular os receptores ©í₂ (Virtanem et al,, Progress in Neuro-Psyti \ Λ · â chopharmacology andBioTogicãl Psychiatry, supl. 19θ3, P. 303)· Pode vaticinar-se que um antagonista selectivo possa ser utilizado por exemplo, em algumas doenças que se consideram estar li gadas à deficiência de noradrenalina utilizável nos adrenorecepto res post-sinápticos do sistema nervoso central e/ou sistema nervo so periférico. Sstas doenças incluem, por exemplo, depressão 'endó gena e asma.

Os metabolismos da glucose e dos lípidos são regulados por um meca nismo inibidor que envolve os receptores <*₂· Assim, os antagonistas o<2 podem ser importantes para o tratamento de doenças metabólicas, tal como, diabetes e obesidade.

Os receptores °<2 pre-sinópticos tomam parte, também, na aglutinação das plaquetas. Provou-se que os agonistas activam e os antagonistas inibem a aglutinação das plaquetas humanas (Grant & Schutter, Ιΐature 1979, 277, 659), Assim, os antagonistas^ podem utilizar-se, clinicamente, nos estados patogénicos que envolvem aumento de aglutinação, por exemplo, enxaquecas. Os efeitos agudos da ergotamina, um composto clássico contra as enxaquecas, são consi deraôos como sendo devidos ao seu efeito agonista «xq, Assim, compos. tos com efeitos antagonistas dos receptores «Xq e com efeitos agonis tas dos receptores «q post-sinápticos, podem ter grandes vantagens nas crises agudas e no tratamento preventivo das enxaquecas.

De acordo com a presente invenção, os compostos de fórmula geral (I) podem preparar-se de acordo com os métodos gerais, seguintes. Aqui, método geral significa um método que, por meio da utilização de material inicial apropriado, é aplicável 'a preparação de todos os compostos de fórmula geral (I).

hetodo_A

TJm aspecto característico deste método é que 2-(imidazolil-^lr(5))-2-alquil-l-indanona, que está referida no pedido de patente de invenção europeia n2 183^92 θ possui a fórmula geral:

(II) em que, o símbolo R-j representa um grupo alquilo e os sím bolos R^ e R^. têm os significados, definidos antes, reage com um halogeneto de alquilmagnesio para se obter ^-(5)-(l,2-dialquil-2,3-di-hidro-l-hidroxi-lH-indenil-2)imidazol, que possui a fórmula geral:

(III) em que o símbolo &£ representa um grupo alquilo. Dissolventes apropriados são vários éteres, como; etsr dietílico, éter dibvtílico ou tetra-hidrofurs.no. A reacção pode efectv.ar-se facilmente, b. temperatura ambiente.

A desidratação do composto da fórmula geral (III), por exemplo, por meio de aquecimento com hidrogeno-sulfato de potássio ou em água acidificada, origina ^-(5)-(2-alquil-l-alcenil-2,3-di-hidro5

-1Η- indenil-2) imid azol í *Ç

V/'^k formula geral:

que possui a

(IV) em que o símbolo R representa um a^tomo de hidrogénio ou um grupo alquilo.

A hidrogenação catalítica da dupla ligação, na formula geral (IV), origina compostos de fórmula geral (I).

De acordo com os métodos B e G seguintes, pode preparar-se compoS. tos de fórmula geral (I), substituídos particular mente na posição 2.

Método B

Um aspecto característico deste método é que um sal de metal alcali no, por exemplo, o sal de sódio do éster etílico do acido acetoacético que possui a fórmula geral:

0 ch₃-c-ch-8-och₂ch₃

...

(V) reage com (x.o^-dibromo-orto-xileno que possui a fórmula geral:

^r3

CH₂Br

CH₂Br (VI)

para originar o ester etílico do ácido 2-acetil-2,3-dí-hidro-lH-indeno-2-carboxílico que possui a fórmula:

(VII)

Coíio alternativa, podem utilizar-se outros ésteres alquílicos, por exemplo, éster metílico do ácido acetoacético.

De acordo com o método da presente invenção, o composto (VII) é pos, teriormente, bromado, por exemplo, por meio de bromo num dissolvente que, por exemplo, pode ser o cloreto de metileno ou o metanol. A temperatura da reacção pode variar desde a temperatura ambiente até + 60°. 0 composto intermédio bromado, que possui a fórmula ge ral:

reage depois, com a formamida, adicionada em excesso, % temperatura de 17O°-18O°C., para se obter ^5)-(2,3“8i“hidro-2-etiloxi-carbonil-lH-indenil-2)imidazol, que possui a fórmula geral:

Os compostos da presente invenção (I) podem preparar-se a partir de compostos (IX), de várias maneiras. Podem, por exemplo, ser hidrolisados para o correspondente ácido (X) que possui a formula geral:

(X).

que depois, e reduzido para originar o aldeído correspondente(XI):

Fazendo reagir o aldeído (XI), por meio de uma reacção de Grignard, com um halogeneto de alquil-magnesio de formula geral: RJágHal, em que o símbolo R posto intermédio representa um grupo alquilo (XII):

e desidratando o com-

por exemplo, por meio de aquecimento com hidrogeno-sulfato de po tássio, obtêm-se compostos de formula geral (I), em.que o substi tuinte 2 é um grupo alcenilo. Este grupo, posteriorniente, pode ser hidrogenado para originar um grupo alquilo.

A partir dos compostos intermédios (IX) é, do mesmo modo, possível sintetizar, direetamente, os derivados alcenílicos-2, por meio da reacção de 3-rignard, seguida de desidratação, de acordo com a pre sente invenção. Aqueles podem, depois, ser hidrogenados para origi nar derivados 2·· alquilados. Por este processo, o composto (IX) rea ge com um halogeneto de alquil-magnesio, 'a temperatura de. 2O°-5O°C., num éter apropriado, como o tetra-hidrofurano, para se obter o com posto (XIII)

que é desidratado, por exemplo, por meio de aquecimento na presen ça de hidrogeno-sulfato de potatssio. A partir do composto (XIV) assim, obtido, cuja formula é a seguinte:

(XIV) na qual, o símbolo representa um átomo de hidrogénio ou um grvi po alquilo, podem obter-se depois, os compostos de fórmula geral (I) por meio de hidrogenação.

Método C

Adicionalmente, podem preparar-se compostos de fórmula geral (I), de modo análogo ao método B, a partir de acetoacetonitrilo (XV) e Píjo^-dibromo-o-xileno (VI)

O

-ch₂cn (XV) ΐρ

Neste processo, a primeira fsse origina o 2-acetil-2,3-di-hidro-lH-indeno-2-carbonitrilo que possui a fórmula geral:

(XVI) que e bromado, por exemplo, com bromo em metanol para-originar

2-bromo-acetil-2,3-di-hidro-lH-indeno-2-carbon.i trilo que possui a fórmula geral:

(XVII) que, depois, é condensado para originar um derivado imídazólico (XVIII), por meio de aquecimento em formamida, b temperatura de 16O°-13O°C.

(XVIII)

Este derivado de nitrilo (XVIII) é convertido em compostos de fór mula geral(I) por meio de reacção com brometo de alquil-magnésio, em tetra-hidrofurano, para originar um derivado 2-acilo(XIX)

(XIX.)

Por reacção posterior deste, com um halogeneto de alquil-magnésio, obtém-se um composto de formula geral

na qual, os símbolos R^· e representam os mesmos ou diferentes grupos alquilos. Como anteriormente, a desidratação e a subsequen te hidrogenação originam compostos de formula geral (I).

A redução do derivado acílico (XIX), por exemplo, por meio de boro-hidreto de so'dio em etanol, origina compostos de fórmula geral (XII), a partir dos quais se podem preparar compostos de fórmula geral (I), como se descreveu antes (método· B)

Método D

De acordo com este método, um sal de metal alcalino, por exemplo, um sal de sódio de l-alcenil-2-propanona, que possui a fórmula geral:

CH₃COCH-CH'CH-R' e>

na qual, o símbolo R’ representa um átomo de hidrogénio ou um grji po alquilo inferior, reage com um q<.<*¹ -dibr omo-ortoxileno de formula geral:

para originar o composto l-[2,3“di-hidro-2-(l-alcenil)-lH-indeniletanona, que possui a fórmula geral:

(xxii) na qual, os símbolos R^ e têm os significados, definidos antes. Depois, o composto XXII é bromado, por exemplo, com bromo num dis solvente que pode ser, por exemplo, cloreto de metileno. A tempera, tura da reacção pode ser, por exemplo, a temperatura ambiente.

composto intermédio bromado, que possui a fórmula geral:

reage, depois, com a formamida, adicionada em excesso, a temperatu ra de 16O°-1SO°C., para originar o composto (Ia), um derivado de (5)“C2,3- di-hidr o-2- (1-alcenil )-Uí-indenil-2]-imidazol:

cujo grupo alcenilo pode, eventualmente, ser hidr-ogenado com catali sador para originar o grupo alquilo:

(Ib)

Método E

De acordo com este método, um alca.noato-3

R^CH-CH-CHn-C-O-R’' na

I

R ,11 qual, o símbolo E representa um grupo CHrepresenta um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, ou

C₂H^ e o símbolo reage com um <x,c<‘-díbromo-o-xileno (VI) para, se obter o carboxilato de (R’ 'cpHj^etil 2,3-di-hidro-2-(l-alcenil)-lH~indeno-2, que po^ sui a fórmula geral;

CH-CH-R’

R'

(XXV)

OOOCH₂CH₃

Posteriormente, este ester pode ser hidrolisado para o ácido cor respondente e depois ser convertido no cloreto de acilo. Este ao reagir com o éter etílico do eido etoxi magnésio malónico (XXV) por exemplo, em éter dibutílico,

CH₃CH₂pOCs.

J^CHMgOCH₂CH₃ch₃ch₂ooc^x^ e descarboxilando o composto intermédio obtido (XXVI)

r’ cooch₂ch₃ (XXVI)

COOCH₂Ch₃ enquanto se aquece numa solução ácida relativamente concentrada, origina compostos de fórmula geral (XXII) que se podem converter em compostos de fórmula geral (I), como no método D anterior. Por exemplo, os compostos seguintes são antagonistas <*2j sspeci almente importantes:

COMPOSTO I

2- [2,3- dihidr ο-2- [imidazolil-4· (5)3-111- indenil-2]-2-pr op anol

COMPOSTO II (5)- (2,3- dih idr o-2-i s opr op enil- 1H- ind enil- 2) imi daz òl e

COMPOSTO III

4-(5)-(2,3-d ih idr o- 2- i s opr op il- 1H- ind enil- 2) imid azol e

COMPOSTO IV (5)- (2,3-dihidr o-2-vin.il-lH-inden.il-2 )imiclazole

COMPOSTO V

4(5)-(2,3-dihidro-2-metil-l-metileno-lH-iiideriil-2)iniidazole

COMPOSTO VI

4(5)- (2,3-dihidr o-l- et ilideno-2-iLetil-lH- indenil-2)imidazole η

β 1/ ’ *—

Determinou-se ο antagonismo (Χ₂, in vitro, por meio de preparações de canais diferentes de ratos, isolados e estimulados electricamente (Marshall et al., Br. J. Pharmac. 62, 1Ψ7, 1%, 1978). Reste exemplo, 0 agonista <x₂ (detomidina) bloqueia as contracções museu lares, estimuladas electricamente, e 0 efeito do antagonista «₂pode observar-se, administrando-o antes ao agonista e determinando 0 seu valor pA₂·

Resultados Antagonismo (pA₂ vs detomidina) canais diferentes do murganho

Composto I	5Λ
Composto II	7,0
Composto III	6,4
Composto IV	7,6

O efeito de bloqueio central <*₂ das substancias estudadas, in vivo, foi estudado utilizando dois métodos. Sm primeiro lugar, sabe-se que, nas ratazanas, os agonistas opp provocam a dila.tação das pupilas (midríase) cujo efeito é transmitido por intermédio dos receptores ο<₂ sistema nervoso central. Administrou-se por via intravenosa, uma dose padrão de detomidina, a ratazanas anestesiadas. Depois, injectaram-se, por via intravenosa, doses crescentes do antagonista estudado e aconteceu a inversão da midríase, provocada pela detomidina. Determinou-se o valor ED50 do antagonis ta, isto é, a dose que produz ó.e inversão. Apresentam-se a seguir, exemplos dos resultados deste teste;

COMPOSTO

V

VI

ED^₀(jag/kg iv)

As doses médias clínicas para os compostos da presente invenção, calcularam-se em 0,1-10 rng/kg, por dia, não só para administração oral, como intravenosa.

Exemplo 1

a) 4-(5)~(2,3~di-hidro-2-metil-l-metileno-lH-indenil-2)-imidazol

Prepararam-se 4-5 mmol de brometo de metilinagnésio em tetra-hidrofurano, e depois, adicionaram-se gota a gota, a temperatura de 3O°-4-O°C a uma solução de tetra-hidrofurano contendo 3?0g áe 2-(imidazolil-4-(5)) -2-metil-l-indanona. Após a adição, agita-se a mistura reaccional, à temperatura de 4-0°C., durante mais 2 horas e verte-se em água acidificada. Depois, agita-se a mistura obtida, a temperatura de 70°C., durante 1 hora, com a finalidade de completar a desidra tacão. A seguir, arrefece-se, alcaliniza-se com hidróxido de sódio e extrai-se o produto obtido, 4-(5)-(2,3-di-hidro-2-metil-l-metile no-lH-indenil-2)imid.azol, sob ligeiro aquecimento em cloreto de me tileno, que acaba por se cristalizar. Rendimento: 2,4-g (82M);p.f.: 157°-16lt°C.

b) 4-(5)-(2,3-d.i-hidro-l,2-dimetil-lH-indenil-2)imidszol

Disso^vem-se 2,0g do composto da fase anterior, em 10 ml de etanol, que contem 2 ml de acido clorídrico 21'1. Adiciona-se a solução, Fd/C a 10$, como catalisador, e agita-se, sob uma atmosfera de hidrogénio, 'a temperatura ambiente, até que cesse a eliminação do hidrogénio. Filtra-se a mistura reaccional, alcaniliza-se com hidróxido de sódio e extrai-se o composto com acetato de etilo. Depois, pode-se converter o composto no cloridrato numa mistura de isopropanol e acetato de etilo. 0 composto, assim, obtido é uma mistura de isómeros cis e trans e funde na escala de 175°-196°g.

Exemplo 2

L

a) 2-acetil-2,3-di-hidro-lH-indeno-2-carboxilato de etilo

Em primeiro lugar, adicionaram-se a um frasco, 3,lg de brometo de tetrabutilamónio e 90 Eil de NaOH a U8'$. Depois, adicionaram-se ao frasco, ÓOg de oc,oc’-dibromo-o-xileno em 2^0 ml cie tolueno e 2b·, 6g de acetoacetato de etilo, gota a gota, em $0 ml de tolueno. Duran te a administração gota a gota, a temperatura da mistura reaccional subiu a hO°C. Após a adição, agitou-se durante 2,5 horas. Ad.icionou-se água e extraíu-se o composto em tolueno. Lavaram-se as camadas de tolueno, com água e evaporaram-se num evaporador rotativo. Rendimento: b-9,2g.

b) 2-bromo-acetil-2,3-di-hidro-lH-indeno-2-carboxilato de etilo

Dissolveram-se b-3,0g de 2-acetil-2,3-di-hidro-lH-indeno-2-carboxila to de etilo em 75θ ml de cloreto de metileno e depois, adicionaram-se gota a gota, h. solução, 29,8g de bromo em 320 ml de cloreto de meti2p

lo

-bromo-acetil-2,3-di-hidro-lH-indeno-2-carboxilato de etilo e 220 ml de formamida. Depois, verteu-se a mistura reaccional em 200 ml de água. Acidificou-se a solução, com ácido clorídrico diluído, lavou-s com cloreto de metileno e alcalinizou-se com amónia. Extraíu-se o composto com acetato de etilo, que se lavou com água, secou-se sobre e evaporou-se ate a secura. 0 rendimento do composto, impuro, foi de l^jóg.P.f.; 1^7^1^9%. (a partir do acetato de etilo).

d) 2- C2,3-di-hidro-2- [imiclazolil-M5)JlH-indenil-2]-2-propanol

Preparou-se um reagente de Grignard, a partir de 0,h-7g de limalha de magnésio e brometo de metilo em tetra-hidrofurano anidro. Dissolveu-se l,0g de 2,3-di-hidro-2- [imidazolil-^C^H-lH-indeno-G-carboxilato de etilo em tetra-hidrofurano anidro e adicionou-se, gota a gota, o reagente de Grignard, 'a temperatura de 5D⁰-6o°C. a esta solução. Após a adição, aqueceu-se a mistura h temperatura de refluxo, durante 2 horas. Verteu-se a mistura reaccional em água gelada acidificada e evaporou-se o tetra-hidrofurano. Alcali nizou-se a solução aquosa com amónia concentrada e extraiu-se o composto com acetato de etilo. Secou-se o acetato de etilo sobre

MgSO^ e evaporou-se até 1 secura. Converteram-se O,^QÈ-g cio composto em cloridrato, em acetato de etilo. P.f.: ΐΜ^θ-Ι^θΟ. (s partir do isopropanol).

^(5)-(2,

3-di-hidr o-2-isopr op enil-ΙΗ- indenil-2) imidazol

Combinaram-se O,JÕg de cloridrato de 2-£2,3-di-hidro-2-{lmidazolil-M5)3- 1H-indenil-2j-2-propanol e 2,5g áe hidrogeno-sulfato de potássio. Aqueceu-se a mistura num banho de óleo, 'a temperatura d.e 12O°-1AO°C., durante horas, enquanto se agita, algumas vezes, com uma vareta de vidro. Após a mistura reaccional ter arrefecido, sus, pendeu-se em etanol quente. Filtrou-se o sal e lavou-se várias vezes com etanol quente. Evaporaram-se as soluções combinadas de eta nol e dissolveu-se o resíduo em água. Alcalinizou-se a solução aquo sa com NaOH diluído e extraiu-se o composto com cloreto de metileno. Secou-se a solução de cloreto de metileno e evaporov-se, 0 resíduo da evaporação foi de 0,32g. Converteu-se o composto no seu sal cio ridrato, numa mistura de isopropanol e acetato de etilo. Eendimento:0,20g; p.f.: 203°-207°C.

f) ^+( 5)“2 (2,3-ò.i-hidro-2-isopropil-lH-indenil-2 )imidazol

Hidrogenaram-se 0,15g de cloridrato de ¹+(5)“(2,3“d.i-hic1ro-2-isopro penil-lH-indenil-2)imidazol numa solução aquosa de etanol, na presença de Pd/C a 10/. Filtrou-se o carvão e evaporou-se o etanol. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo e conservou-se a solução durante vários dias, enquanto o composto precipitou sob ma de clor idr ato. K enci imento: 0,12g. j p.f.: 227^Ο“23^°0.

a for

D

a) 2-acetil-2,3“di-hidro-lH-indeno-2- carbonitrilo.

Dissolver ara-se 13,2g de sódio em 220 ml de etanol anidro. Adicionaram-se 270 ml de éter anidro, Depois, k solução preparada adicionaram-se simultaneamente, 35,2g de oc,c<’-dibromo-o-xileno, 2$0 ml de éter anidro e 4-5,6g de acetoacetonitrilo em 160 ml de éter anidro, durante uma (1) hora. Preparou-se o acetoacetonitrilo, de acordo com a descrição da patente de invenção norte-americana nS 4-152336. Após a adição, agitou-se a mistura, durante 1 hora, k temperatura ambiente e depois, aqueceu-se 'a temperatura de refluxo, durante 2 horas. Após arrefecimento, verteu-se a mistura reaccional em égua. Separou-se a. camada etérea e extraíu-se a. camada aquosa, uma vez mais com éter. Lavaram-se as soluções etéreas reunidas, com água, secaram-se sobre ngSOh. e evaporaram-se. 0 rendimento do composto, impuro, foi de 73,3g.

b) 2-br omo-acetil-2,3-di-hidro-1H-indeno-2-carbonitr ilo.

Dissolveram-se 32,9g de 2-a.cetil-2,3-di-hidro-lH-indeno-2-carbonitrilo em 33 ml de éter. Adicionaram-se 0,17g de cloreto de alumínio. Adicionaram-se 23,4-g de bromo, gota a gota, b. temperatura ambj. ente e observou-se 0 desaparecimento da cor do bromo. Lavou-se a solução etérea com uma solução de e agua, secou-se sobre

1-gLOg. e evaporou-se. Obtiveram-se 35,7g do composto, impuro.

c) 2,3-di-hidr 0-2- [ imidazol il-4· (5) J1H-indeno-2- carb onitr il0

Aqueceram-se 27,8g de 2-bromo-acetil-2,3-éi-hidro-lH-indeno-2-carbonitrilo e l?0 ml de formamida, h temperatura de 180°C., durante 3 horas. Depois, após arrefecimento, verteu-se a mistura reaccional em ácido clorídrico-diluído. Lavou-se a solução acidificada, com cloreto de metileno, alcalinizado com amónia. Sxtraíu-se o composto com acetato de etilo. Lavou-se a solução de acetato de etilo, com água, secou-se e evaporou-se. 0 cloridrato do composto foi preparado com acetato de etilo.P.f. :228^235^0

d) 1-[2,3-di-hidr0-2- [imidazolil-^(5)J1H-indenil-2 Jetanona

Num frasco, adicionaram-se l,2g de limalha de magnésio e tetra-hidro furano anidro. Introduziu-se brometo de metilo na mistura ate a limalha de magnésio ter desaparecido. Aqueceu-se a mistura quando foi necessário. Dissolveram-se 2,lg de 2,3-di-hidro-2-[imidazolil-M5)]-lH-indeno-2-carbonitrilo, como base, em tetra-hidrofurano anidro e adicionaram-se gota a gota, ao reagente de Grignard, preparado antes, h temperatura de ^0°-5Ό°0. Após a adi ção, aqueceu-se e mistura 'a temperatura de refluxo, durante 3 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional 'a temperatura de 0°C. e adicionou-se cúidadosamente, gota a gota, uma solução de HC1 6 M. Depois, evaporou-se a mistura reaccional para se eliminar o THF. Adicionou-se água e lavou-se a solução acidificada, com, cloreto de metileno. Alcalinizou-se a fase aquosa com amónia e extraíu-se o composto com cloreto de metileno. Preparou-se o sal de HG1 numa mistura de isopropanol e acetato de etilo;p,f.:1S1°-184°C.

θ) 2,3-di-hidro-2- imidazoiil-^CJ) -lH-indenii-2 etanoi

Dissolveram-se 0,llg de 1-L2,3-di-hidro-2-[imidazolil-4-(5)JlIí-indenil-2 ] etanol em 10 ml de etanol anidro e adicionaram-se

0,009g de KaBH^, em pequenas porções, a temperatura ambiente. Apos a adição, agitou-se a mistura 'a temperatura de 4o°C., du rante 4· horas. Evaporou-se parte do etanol e verteu-se a mistu ra em a'gua acidificada.

Alcalinizou-se a água e extraíu-se o com posto com cloreto de metileno. Becou-se e evaporou-se a solução de cloreto de metileno. Rendimento: 0,06g.

f) 4-(5)(2,3-di-hidr o-2-vinil-lH-indenil-2) imidazol

Misturaram-se l,5á de hidrogeno-sulfato de potássio com 0,03g de cloridrato de 1-^2,3-d.i-hid.ro-2- [imidazolil-4(5)J-lH-indenil-2]eta nol e agitou-se a mistura com uma vareta de vidro para uniformizar a mistura. Depois, aqueceu-se a mistura a temperatura de 120°-140°C., durante 3 horas. Apos arrefecimento, suspendeu-se a mistura reaccional em etanol, enquanto aquecida. Filtraram-se os sais e lavararn-se varias vezes com etanol quente. Evaporaram-se ate 'a secura as fracções de etanol reunidas. Adicionou-se água, alcalinizou-se a solução e extraíu-se o composto com acetato de etilo. Secou-se e evaporou-se até à secura, a solução de acetato de etilo.

Exemplo 4a) 1- (2,3”di-hidro-2-vinil-lH-inclenil-2)etanona ki sturar am-se 1,9g de brometo de e 55 ml de uma solução de EaOH a 4-8/ num frasco e adicionaram-se 30,Og de oc,**

-dibromo-o-xileno em 135 ml d® tolueno. Depois dissolveram-se 9>Sg de 4--pentenone.-2 em 20 ml cie tolueno e adicionou-se, gota a go25

ga, b mistura. Após a adição agitou-se a mistura reaccional a temperatura, de 100°C. até o cromatograma do ga's indicar que o material inicial desaparecera. Arrefeceu-se a mistura reaccional e adicionou-se agua. Sxtraíu-se o composto com tolueno. Lavaram-se as camadas de tolueno reunidas, com agua e evaporaram-se a pressão reduzida. Rendimento: 20,h-g.

RS: 186 (2, M⁺'), 1^3 (82), 1^-2 (27), 1M. (28), 129 (22), 128 (100), 127 (1^), 115 (52), 91 (10), ^ί'3 (35)

13_c RMN: (20 klíz, 0301.)^26,13 (OFR q), 4),47 (2d) 63,69 (s), 115Λ9 (t), 124,30 (2d), 126,60 (2d), 14),13 (d), 143,59 (2s), 208,00 (s) 'h ELi: (80 NHz, 0001^):^2,19 (3‘H, s, Me), 3,05 e 3Λ⁶ (Ml, AB q_, J 15,6 Hz, protões de metileno do núcleo de indano (Ií-1 e H-3)), 5,16 (1H, dd, J(gem) 0,7 Hz, J(trans) 17,6 Hz, um protão de metileno terminal), 5,16 (1H, dd, J(gem) 0,7 Hz, J (cis): 10,3 Hz, o outro protão de metileno terminal), 6,02 (1H, dd, J(cis) 10,3 Hz, J(trans) 17,6 Hz, protão metina), 6,95-7,38 (4h, m, arom.)

b) 2-br omo-1- (2,3- di-hidr ο-2-vinil-lH- indenil-2) et anona

Dissolveraro-se 5,0g do material inicial 1-(2,3-di-hidro-2-vinil-1H-indenil-2)etanona em 5θ ml de cloreto de metileno para a solu cão. Adicionaram-se *+,3g de bromo em ^5 ml de cloreto de metileno, gota a gota, a temperatura ambiente. Quando o cromatograma do gás indicou que o material inicial tinha reagido, lavou-se a solução de cloreto de metileno, em primeiro lugar, com uma. solução diluí26 com água. Secou-se a camada orgânica com

evaporou-se o dissolvente s. pressão reduzida.

ME.Í 266 e 26U (1 s h⁺*), 18? (12), 171 (15), 167 (13), 1^3 (100), lte (J3), 15-1 (W), 129 (13), 128 (J9), 127 (12), 115 (^)

c) 4(5)(2,3di-hidro-2-vinil-lH-indenil-2)imidazol

Aquecaram-se, durante 7 horas, a temperatura de 160°C., os materi

ciais 15,0g cie 2-bromo-l-(2,3-di-hidro-2-vinil-lH-indenil-2) etanona e 100 ml de formamida. Depois, arrefeceu-se a. mistura reac cional e verteu-se em água. Acidificou-se água com ácido clorídri co diluído, e lavou-se cora tolueno. Alcalinizou-se a fase aquosa com amónia. Sztraíu-se o composto com cloreto de metileno. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se e evaporou-se o dissolvente.

Purificou-se o composto impuro com coluna cromatográfica. Prepa rou-se o cloridrato do composto numa mistura de acetato de etilo-isopropanol. P.f.: 193°-197°C· (sal de HC1).

mó: 216 (17, h⁺'), 1^3 (100), 142 (62), 141 (42), 128 (50), 115 (38)

4(5)-(2,3-di-hidro-2-etil-lH-indenil-2)imidazol

Hidrogenou-se l,0g de 4(5)-(2,3-di-hidro-2-vinil-lH-indenil-2)imi dazol na presença de Pd/C a 10% em 10 ml de etanol. Quando a líber

r. 9^r7 \7 tação de hidrogénio cessou, filtrou-se a mistura reaccional. Após evaporação, obteve-se o composto M3)-(2,3-di-hidro-2-etil-lH-indenil-2)imidazol.

Exemplo 6

a) 2,3-di-hidro-2-vinil-lH-indeno-2-carboxilato de etilo

Num frasco, adicionaram-se 0,31g de brometo de tetrabutilamónio e 9 ml de uma solução de NaOH a Depois, adicionaram-se ao fras co, 5,0g de <x,c<’-dibromo-o-xileno em 15 ml de tolueno. Agitou-se a mistura e adicionaram-se 2,16g de 3-butenoato de etilo em 15 ml de tolueno, gota a gota, b temperatura ambiente. Após a adi ção, aumentou-se lentamente, a temperatura até + 6o°C. Agitou-se a mistura a esta temperatura, ainda durante 3,5 horas e depois, dei xou-se arrefecer. Separou-se a camada de tolueno, lavou-se com água e evaporou-se, a pressão reduzida.

MS: 216 (17,M⁺‘), 1H-3 (100), 1^2 (62), 1^1 d+2), 128 (50), 115 (38)

b) Ãcido 2,3-di-hidro-2-vinil-lH-indeno-2-carboxílico

Dissolveram-se 7,99g de hidróxido de sódio em 80 ml de agua e b, so lução, adicionaram-se gota a gota, 7,99g de 2,3-di-hidro-2-vinil-lH-indeno-2-carboxilato de etilo, dissolvidos em 110 ml de etanol. Após a adição, aqueceu-se 'a temperatura de refluxo, a mistura reaccional, durante três (3) horas. Evaporou-se o excesso de etanol, adicionou-se água e lavou-se a mistura com éter. Acidificou-se a solução aquosa com ácido clorídrico concentrado. Extraiu-se

o composto com cloreto de metilo que se lavou com água, secou-se e evaporou-se para se obter o composto, sob a forma de cloridrato.

HRUÍ (8o Γ.ΗΖ, CDCl₃):á3,10 e 3,5& (Mí, AB q, J 15,8 Hz, protões de metileno do núcleo de. indano (H-l e H-3)), 5,0^-5,27 (2H, m, protões e metileno terminal), 6,12 (1H, dd, J(cis) 10,6 Hz, J(trans) _; 17,3 Hz protão metina), 6,9-7,½ (’+Η, m, arom.), 9,96 (1H, s l-.rgo -COOH)

c) Cloreto do ácido 2,3-di-hidro-2-vinil-lH-indeno-2-carboxílico

Aqueceram-se 'a temperatura de refluxo, durante 10 horas, uma mis, tura de material inicial 5,O9g de ácido 2,3-di-hidro-2-vinil-lH-indeno-2-carboxílico e 25 ml de cloreto de tionilo, Destilou-se o excedente de cloreto de tionilo a pressão reduzida. Utilizou-se o composto impuro, como tal, na continuação da reacção.

d) 1-(2,3-di-hidro-2-vinil-lH-indenil-l)etanona

Preparou-se a 1-(2,3-di-hidro-2-vinil-lH-indenil-2)etanona por meio de tratamento do cloreto de ácido 2,3-di-hidro-2-vinil-lH-indeno-2-carboxílico com o éster etílico do ácido etoxi-magnésio-malónico em éter dibutílico e, depois, com ácido sulfurico de acordo com a literatura (Reynolds, G.A. e Hauser, C.B., Org. Synth. 30 (1957)70)·

e) Prepararam-se de acordo com o exemplo L; 2-bromo-l-(2,3-di-hidro-2-vinil-lH-indenil-2)etanona e ^(5)-(2,3-di-hidro-2-vinil-lH-indenil-2)imidazol.

Exemplo 7

4(5)- (2,3-di-hidro-l-etilideno-2-metil-lH-indenil-2 )imidazol

Adicionarem-se 0,07 mol de brometo de etilmagnesio em 15 ml de tetra-hidrofurano anidro a uma solução de 20 ml de tetra-hidrofurano e 3,0g de 2-(lH-imidazolil-4(5))-2-metil-l-indanona, b. temperatura de 4o°C. Após a adição, agitou-se a mistura reaccio nal a temperatura de 4o°C., durante 2 horas, arrefeceu-se e verteu-se em água acidificada. Evaporou-se o tetra-hidrofurano. Adicionou-se ácido clorídrico e agitou-se a mistura s temperatura de 70°C. para completar a perda de água,' arrefeceu-se e a.lcalini zou-se. Extraíu-se o composto 4(5)-(2,3-di-hidro-l-etilideno-2-metil-lH-indenil-2)imidazol com cloreto de metileno. Filtrou-se o precipitado insolúvel (parte do composto). Evaporou-se o cloreto de metileno. Díssolveu-se o composto impuro em cloreto de metile no, a partir do qual, o composto precipitou. Rendimento: 2,lg.;p.f. 194°-202°C.

¹H RhH (80 LHz, CDC1₃ e algum heOH-d^) :61,54 (3H, s, CH_n), 2,01 (3H, d, J 7,4 Hz =CHÇH₃), 3,00 e 3,37 (4h, £3 q, J 16,2 Hz, CK,), 5,46 (1H, q, J 7,4 Hz, =CHCHn), 6,31 (1H, d, 1,0 Hz, im-5(4)), 7,15-7,70 (4H, m, arom.), 7,46 (1H, d, 7 1,0 Hz, im-2) ir

1.- Processo para a preparação de imidazóis 4(5)-substituídos de fórmula geral

na qual

Rj representa um grupo alquilo inferior, alquilo inferior substituído por radicais hidroxi ou alcenilo;

R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou alcenilo; e

R^ e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo -CH^-CI^CH^ ou

-OCH₃;

e dos seus sais de adição de ácido não tóxicos, caracterizado pelo facto

a) de se fazer reagir um composto de fórmula geral

II na qual

R^ representa um grupo alquilo; e

R^ e têm os significados definidos antes, com um halogeneto de alquil-magnésio para se obter um 4(5)-(1,2 dialquil-2,3-dihidro-l-hidroxi-lH-indenil-2)-imidazol de fórmula geral

III na qual ^Rl' ^R3 ^{e R}4 ^{Os s}^9ⁿ^^^^ca(^^os definidos antes; e

R₂ representa um grupo alquilo;

de se desidratar o composto assim obtido para se obter um 4(5)-(2-alquil-l-alcenil-lH-indenil-2)-imidazol de fórmula geral

R

na qual

R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo; e

R^, Rg e R^ têm os significados definidos antes;

e eventualmente, de se hidratar o composto resultante para se obter um composto de fórmula geral I na qual representa um grupo alquilo; ou

b) de se hidrolisar um éster de fórmula geral

na qual

R representa um grupo e

R₃ e R^ têm os significados definidos antes;

para se formar um ácido correspondente de fórmula geral

N i H

X

F

na qual ^R3 ^{e R}4 têm os significados definidos antes;

de se reduzir depois o ácido resultante para se formar um aldeído de fórmula geral

na qual e têm os significados definidos antes;

de se fazer reagir o aldeído resultante com um halogeneto de alquil

-magnêsio de fórmula geral

R_CM Hal g

na qual

Rt- representa um grupo alquilo; e

Hal representa um átomo de halogéneo;

para se obter um composto intermédio de fórmula geral

XII na qual ^R3'

R₄ e R^ têm os significados definidos antes;

de se desidratar o composto intermédio resultante para formar um

composto de fórmula geral I na qual representa um grupo alcenilo e, eventualmente, de se hidrogenar depois o composto de fórmula geral I resultante para se obter um outro composto de fórmula geral I na qual representa um grupo alquilo; ou

c) de se fazer reagir um ester de fórmula geral IX descrita antes na fase reaccional b), com um halogeneto de alquil-magnésio de fórmula geral R^M Hal citada antes também na fase reaccional b) 3 g para se obter um composto de fórmula geral

H

XIII na qual

R3,

e têm os significados definidos antes;

de se desidratar o composto resultante para se obter um composto de fórmula geral

XIV na qual e Rg têm os significados definidos antes; e Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo

alquilo;

e, eventualmente, de se hidrogenar o composto resultante para se obter um composto de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo alquilo; ou

d) de se fazer reagir um nitrilo de fórmula geral na qual

XVIII

R₃ e R₄ têm os significados definidos antes;

com um brometo de alquil-magnésio de fórmula geral

RrM Br

9 na qual

R_r tem o significado definido antes; □ para se obter um composto de fórmula geral

XIX na qual de se fazer reagir depois o composto resultante com um halogeneto de alquil-magnésio de fórmula geral

R-,Μ Hal

9

R^, R^ e Rç. têm os significados definidos antes;

na qual r? representa um grupo alquilo; e Hal tem o significado definido antes;

para se obter um composto de fórmula geral

na qual

significados ^R5 ^{e R}7

antes;

iguais ou diferentes, têm também os

XX

significados definidos antes;

de se desidratar depois o composto assim obtido para formar um com posto de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo alcenilo e de se hidrogenar depois o composto resultante para se obter um outro composto de fórmula geral I na qual representa um grupo alquilo; ou (e) de se reduzir uma cetona de fórmula geral XIX citada antes na fase reaccional d) com boro hidreto de sódio para se obter um composto de fórmula geral XII também descrita antes na fase reaccional b), que se desidrata depois para formar um composto de fórmula geral I na qual R₁ representa um grupo alcenilo e, eventualmente, de se hidrogenar o composto resultante para se obter um outro composto de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo alquilo;ou

f) de se fazer reagir com bromo um composto de fórmula geral

Claims

na qual

R’ ^R3

XXII representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior; e e R₄ têm os significados definidos antes;

para se obter um composto de fórmula geral

COCH₂Br

I

XXIII na qual r₃, R₄ _e R' têm os significados definidos de se fazer reagir depois o composto resultante com antes;

formamida para se obter um composto de fórmula geral

Ia na qual

R^ representa um grupo de fórmula geral

-CH=CH-R’; e e eventualmente, de se hidrogenar cataliticamente o composto resultante para se obter um composto correspondente de fórmula geral r₃, r₄ e R' têm os significados definidos antes;

( *

Ib na qual representa um grupo alquilo; ou na qual

XXV

R representa um grupo alquilo inferior;

R3,

R^ e R' têm os significados definidos antes;

para se obter um ácido correspondente, de se converter, depois, o ácido resultante em um cloreto de ácido correspondente, de se fazer reagir o composto assim obtido com éster etílico do ácido etoimagnésio-malónico, de se descarboxilar depois o composto' intermédio resultante para se obter uma cetona de fórmula geral se fazer reagir o composto assim obtido de acordo com o método descrito também na fase reaccional f) para se obter um composto de fórmula geral I.
2,- Processo para a preparação de compostos intermédios de fórmula geral e Rj têm os significados definidos antes; e

X representa um grupo de fórmula geral -COOR em que R representa um grupo alquilo, -COOH, -CHO,-CN ou um grupo de fórmula geral -^-R^ em que R$ representa um grupo alquilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3.- Processo para a preparação de compostos intermédios de fórmula geral

XVI na qual caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.

^R3 ^e R4 têm os significados definidos antes,
4.40

4.- Processo para a preparação de compostos intermédios de fórmula geral na qual e R' têm os significados definidos antes; e R representa um átomo de cloro ou um grupo -CH₃, -O-CH₃,-O-CH₂CH₃,-OH, -CH₂Br OU -CH (COOC^) ₂ ;

caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5.- Processo para a preparação de compostos intermé- dios de fórmula geral

III na qual ^Rl^{z R}3 ^{e R}4 ''-θ^{111 os} significados definidos antes;

R₂ representa um grupo alquilo;

caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6.- Processo para a preparação de compostos intermé41 dios de fórmula geral na qual representa um grupo alquilo inferior; e

R, Rg e R^ têm os significados definidos antes, e dos seus sais de adição de ácido não tóxicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7.- Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação do 4(5)-(2,3-dihidro-2-metil-l-metileno-lH-indenil-2)-imidazol, como composto intermédio de fórmula geral IV, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8.- Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação do 4(5)-(2,3-dihidro-2-metil-l-etilideno-lH-indenil-2)-imidazol, como composto intermédio de fórmula geral IV, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondente mente substituídos.
9.- Processo para a preparação de compostos intermédios de fórmula geral na qual representa um grupo alquilo inferior substituído por radicais hidroxi, alquilo de cadeia ramificada ou alcenilo e R^ e R^ têm os significados definidos antes, e dos seus sais de adição de ácido não tóxicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
10. - Processo de acordo com a reivindicação 9, para a pre- t

paração do 2-[ 2,3-dihidro-2-[ imidazolil-4 (5) ]-lH-indenil-2 ]-2-propanol, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
11. — Processo de acordo com a reivindicação 9, para a preparação do 1-[ 2,3-dihidro-2-[ imidazolil-4 (5) ]-1H-indenil-2 ]-etanol, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
12.- Processo de acordo com a reivindicação 9, para a pre43 paração do 4(5)-(2,3-dihidro-2-isopropil-1H-indenil-2)-imidazol, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
13. - Processo de acordo com a reivindicação 9, para a preparação do 4(5)-(2,3-dihidro-2-vinil-1H-indenil-2)-imidazol, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
14. - Processo de acordo com a reivindicação 9, para a preparação do 4(5)-(2,3-dihidro-2-isopropenil-1H-indenil-2)-imidazol, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos,