FI80264C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva imidazolderivat, som aer substituerade med en bisyklisk grupp i 4(5)-staellning. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva imidazolderivat, som aer substituerade med en bisyklisk grupp i 4(5)-staellning. Download PDFInfo
- Publication number
- FI80264C FI80264C FI854335A FI854335A FI80264C FI 80264 C FI80264 C FI 80264C FI 854335 A FI854335 A FI 854335A FI 854335 A FI854335 A FI 854335A FI 80264 C FI80264 C FI 80264C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dihydro
- inden
- compound
- imidazole
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D233/58—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Description
80264 1 Menetelmä terapeuttisesti tehokkaiden, 4(5)-asemassa bisyklisel-lä ryhmällä substituoitujen imidatsoiijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande for fr amstäl lning av terapeutiskt aktiva imidazolderivat, som är substituerade med en bisyklisk grupp i 4(5)-ställningen Tämä keksintö koskee menetelmiä 4(5)-substituoitujen imidatsoli-johdannaisten sekä niiden myrkyttömien suolojen valmistamiseksi.
10
Keksinnön mukaisesti valmistetut imidatso lijohdannaiset ovat uusia tehokkaita ja selektiivisiä 2"resePtoriantagonisteja joiden yleinen kaava on R3 R2
R4 H
jossa 20 X on -CH2- , -CH2CH2- tai -O-,
Rj on H tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alempi alkyyliryhmä, R2 on H, CH3, CH2CH3, 0CH3 tai OH, R3 on H, CH3, CH2CH3, OCH3 tai Hai, 25 R4 on H, CH3, CH2CH3, 0CH3 tai Hai ja Hai on halogeeni.
Myrkyttömien farmaseuttisesti hyväksyt tavien happoadditiosuolo-jen valmistus kuuluu myöskin keksinnön suojapiiriin. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet muodostavat happolisäys suoloja sekä orgaanisten että epäorgaanisten happojen kanssa. Ne voivat siten muodos-30 taa monia farmaseuttisesti käyttökelpoisia happolisäyssuoloja, kuten esimerkiksi klorideja, bromideja, sulfaatteja, nitraatteja, fosfaatteja, sulfonaatteja, formaatteja, tatraatteja, male-aatteja, sitraatteja, bentsoaatteja, salisylaatteja, askorbaat-teja ym.
2 80264 1 Adrenergisillä reseptoreilla ymmärretään fysiologisesti aktiivisia sitomispaikkoja, jotka ovat spesifisiä noradrenaliinille ja adrenaliinille ja sijaitsevat solumembraanin pinnalla. Sympaattisen hermos tojärjestelmän adrenoreseptorit on luokiteltu kah-5 teen eri alatyyppiin, alfa - (°0 ja beta - ( |3 ) reseptoreiksi, jotka molemmat voidaan jakaa edelleen kahteen alaryhmään, nimittäin ^ jac<2 sekä l3j ja Näistä reseptor ityypeistä l3j , ^ ja oC ^ sijaitsevat pääasiassa postsynaptisesti, esim. sileiden lihasten pinnalla, ja välittävät siten esim. sileiden lihasten 10 supistumista tai relaksoitumista kun taascO 2~reseptorit sijaitsevat myös presynaptisesti noradrenergiinisten hermojen hermo-päätteissä. Jos oC 2_resePtore^ta ärsytetään, ne estävät ekso-syyttistä noradrenaliinin vapautumista, eli kyseessä on ns. negatiivinen feedback-ilmiö.
15
Paitsi noradrenaliinilla tämä negatiivinen feedback-ilmiö voidaan aikaansaada myös eräillä synteettisillä 2-a8onisteiHa kuten detomidiinilla (yhdiste A) ja sen läheisillä johdannaisilla. Detomidiinin ensisijaisten farmakodynaamisten vaikutuksien, 20 esim. sedaatio, on osoitettu johtuvan sen kyvystä stimuloida o<L 2-reseptoreitä (Virtanen et ai., Progress in Neuro-Psycho-pharmacology and Biological Psychiatry, suppl. 1983, s. 308).
Kaavan (1) mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita ominaisuuksia 25 eläinlääkinnässä käytettävien sedatiivien ja analgeettien antagonisteina. Sellaisia eläinlääkkeitä ovat esimerkiksi detomidiini (yhdiste A) ja sen lähellä olevia johdannaisia.
y~r0H2'~\Cj> 30 (J w ch3 ch3
H
35 Yhdiste A
(detomidiini) li 3 80264 1 Yhdiste A on kuvattu esimerkiksi eurooppalaisessa patenttijulkaisussa 24829.
Detomidiinia käytetään eläinlääkinnässä erityisesti hevosien ja 5 nautaeläinten käsittelyn yhteydessä (pharmacological restraint), jolloin eläin rauhoitetaan tutkimus-, hoito- ja hankalia lääki-tystoimenpiteitä varten; pieniä kirurgisia toimenpiteitä ei voida tehdä ilman rauhoittavan aineen vaikutusta.
10 Kun detomidiinin vaikutuksen alaisena suoritettu toimenpide on tehty, on käytännössä edullista, jos vaikutus voidaan lopettaa hallitusti spesifisellä vasta-aineella eli ant idoot il 1 a. Polikliinisessa käytössä eläin voidaan heti kuljettaa pois vastaanottotiloista, jolloin ei tarvita kalliita herätyst il oja. Eläin 15 hallitsee "herätyksen" jälkeen paremmin liikkeensä ja koordinaationsa. Käsiteltäessä eläimiä kylmissä olosuhteissa tämä on välttämätöntä, muuten eläin jäisi makaamaan liian pitkäksi ajaksi paikalleen. Nautaeläimillä herätysaine mahdollistaa käsitte-1 yn jäi keen nopeammin rehujen antamisen (katko rehustuksessa 20 häiritsee tuotantoa).
Herätysaine detomidiinikäsittelyn yhteydessä merkitsee sekä hoitavalle eläinlääkärille että eläimen omistajalle ajan säästöä. Antidootti mahdollistaa isompien annoksien käytön, jolloin saa-25 daan parempi anal geettinen vaikutus. Herätysaine lisää detomidiinin käyttöä ja parantaa näin isojen eläinten käsittelyn työturvallisuutta. Ilman herätysainetta osa detomidiinin käyttötapauksista jäisi tekemättä, koska käytännössä ei voida odottaa eläimen selviämistä detomidiinin vaikutuksesta.
30
Selektiivinen o(2“antagonisti voidaan myös ennustaa olevan käyttökelpoinen eräissä sairauksissa, joiden uskotaan liittyvän nor-adrenal iinipuutteeseen keskus- ja/tai perifeerisen hermoston postsynaptisissa adrenoreseptoreissa. Näihin sairauksiin kuu!u-35 vat esim. endogeeninen depressio ja astma.
4 80264 1 Glukoosi- ja lipidimetaboliaa saatelee ö< 2-v'äl i t te inen inhibi-t iomekani smi. Siten ^2-anta8onist it saattavat olla merkityksellisiä metabolisten sairauksien, kuten sokeritaudin ja liikalihavuuden hoidossa.
5
Presyneptiset 0( 2~reseptorit ottavat myöskin osaa verihiutaleiden aggregaatioon. On osoitettu, että O^'agonistit aktivoivat ja antagonistit estävät verihiutaleiden aggregaatiota ihmisissä (Grant & Shutter, Nature 1979, 277, 659). Siten 0<2-antagonistit 10 voivat olla kliinisesti hyödyllisiä patogeenisissä tiloissa, joihin liittyy lisääntynyt aggregaatio, esim. migreenissä. Ergo-tamiinin, joka on klassinen yhdiste migreeniä vastaan, akuuttien vaikutuksien katsotaan johtuvan sen j-agonistivaikutuksesta. Siten yhdisteet, joilla on sekä O^-reseptor ien antagonistivai-15 kutuksia että postsynaptisten [-reseptorien agonist ivaiku-tuksia saattavat olla hyvin edullisia akuutissa ja ennalta ehkäisevässä migreenihoidossa.
Kaavan (i) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa seuraavilla me-20 netelmillä: A. R2 R2
r3 / O R3 I O
—C-CH3 hai ogenointi 25 R* r4 R2 R2
0 R3 I kata] yytt inen% Ro I N
R4 R4 H
H
B.
3 5 R3 R2 O r3 r2 \wl ?1 ?5 ?6 HC-NH2 (ρΊ /H - rR (pT /1 7
R4 R4 H
5 80264 1 jossa Rg, Rg, Ry ja Rg voivat olla joku seuraavista atomeista tai atomiryhmistä: vety, hydroksi, halogeeni, amino, 1-7 hiiliatomia sisältävä -0-alkyyli, tai
5 O
-o-H-r9 (jossa Rg on 1-7 hiiliatomia sisältävä alkyyliradikaali tai 6-10 hiiliatomia sisältävä aryyliradikaali); ja jossa Rg ja Ry voivat 10 yhdessä muodostaa ketoryhmän tai Rg ja Rg voivat yhdessä muodostaa ketoryhmän.
Siten menetelmässä B esimerkiksi seuraavia yhdisteitä voidaan käyttää lähtöaineina: 15 Rg Ry Rg Ry
f Pl Γ U
-C-CHyHal , (^) _CH - C - H
R4 r4 20 ; ..
R4 R4 R3 ?2 *· ^vAj r /
H
6 80264 1 Erikoisen sopiva tapa suorittaa menetelmää B on seuraava (Bl): R3 R2 halogenointi^ R3 5 Κ/'ν,Ι ft (esira.Br2) \RJ 9 r4 R4 10 ?2 8 ,Rl H-C-NH^ r4 h 15
Toinen edullinen menetelmä B:n sovellutukseen on B2: 20 R3 R2 Π Mg_ R3 R2 2)/—v ° s00*"5
PO ^(>LL
«4 25 i R-, Ro 0 Ro Ro v3 l2 II v3 1
Ri 0H oc2h5 h-c-nh2 ^\r1
pelkistys j (^) y CH-CH kuumennusΓQ T
e.g. NaBH^Nv/^^X^ \)C2H5 30 r4 r4 γ
H
11 7 80264 1 C.
R3 R.2 R3 R2
Jr\ Ri halogenointi Ri ^N\
(ofW >-’ prVYS
R4 i R4 h jossa R3 on halogeeniatomi ja R4 on H tai sekä R3 että R^ ovat 10 halogeeneja.
D.
15 R3 R2 R3 R2 foO11···' R4 R4 20 R3 R2 R3 ^2 Q /Nv vedytys /N\ h-c-"»2, of>0 * [Οχ 25 M/^X'
R4 H R4 H
8 80264 1 E.
R3 O Rj R3 Ri 9 'X^SV'^X / halogenointi v AXXn-^X / H-C-NH-, > E/r SCA —* R4 0 Rx |-CH2-Hal R3 Q R1 R3 OH Ki N ^
H H
15 H2» Pd/C H2
Pd/C, #
V
Ro Ri • ©X.
0
H
25
Menetelmässä A halogenointivaihe voidaan suorittaa reaktiolla bromin kanssa metyleenikloridissa tai dietyylieetterissä sekoittaen noin 10° C:ssa.
30 Toisessa vaiheessa halogenoitu tuote ja formamidi kuumennetaan 130-200° C:ssa 3-8 tuntia.
Katalyyttinen vedytys suoritetaan happamassa vesi-etanoliseokse-ssa noin 70° C:ssa normaali- tai ylipaineessa käyttäen esim.
35 Pd/C katalyyttinä.
Il 9 80264 1 Menetelmässä Bl ensimmäinen ja toinen vaihe suoritetaan samalla tavalla kuin vastaavat vaiheet menetelmässä A.
Menetelmä B2. Grignard-reaktio suoritetaan esimerkiksi tetra-5 hydrofuraanissa tai dietyylieetterissä huoneenlämpötilassa.
Pelkistysvaihe suoritetaan esimerkiksi natriumboorihydridillä etanolissa huoneenlämpötilassa. Reaktio formamidin kanssa suoritetaan kuten A:ssa ja Bl:ssä, nimittäin kuumentamalla 130- 200° 10 C:ssa 3-8 tuntia.
Menetelmä C. Halogenointi suoritetaan esimerkiksi bromilla happamassa vedessä noin 100* C:ssa.
15 Saksalaisessa patenttijulkaisussa I® 3324069 kuvataan terapeuttisesti käyttökelpoisia imidatsolijohdannaisia, jotka ovat N-substituoituja bisyklisellä ryhmällä. Saksalaisessa patenttijulkaisussa DE 2933962 kuvataan terapeuttisesti aktiivisia 4,5-dikloori-imidatsoleja, joiden 2-asema on substituoitu aromaatti-20 sella tai heterosyklisellä ryhmällä. Eurooppapatenttijulkaisussa EP 125937 kuvataan terapeuttisesti aktiivisia imidatsolijohdannaisia, jotka eroavat keksinnön mukaisista yhdisteistä siinä, että ne toisaalta ovat 4,5-dihydroimidatsoleja t. imidatsoliine-ja ja toisaalta ne ovat substituoituja 2-asemassa. Julkaisussa 25 J. Med. Chem. 1984, 27, 570-576 kuvataan myös samantapaisia 2-substituoituja imidatsoliineja.
10 80264 1 Seuraavat yhdisteet ovat erikoisen tärkeitä oC^~antagonisteina; , xx;>
H
Yhdiste I
4(5)-(2,3-dihydro-lH-inden-2-yyli)imidat soli 10 XX\
H
15 Yhdiste II
4(5)-(2,3-dihydrobentso fur an-2-yyli)imidatsoii X>(") : Ϊ
25 Yhdiste III
4(5)-(5-bromi-2,3-dihydrobentsofuran-2-yyli)imidatso li
- XxO
i
Yhdiste IV
4(5)-(2,3-dihydro-5-metyyli-lH-inden-2-yyli)imidatsoli il 80264 ’ (°o<;>
5 CH3 H
Yhdiste V
4(5)-(2,3-dihydro-4-metyyli-lH-inden-2-yyli)imidat soli f3 10 /N\
iqT >f S
H
Yhdiste VI
15 4(5)-(2,3-dihydro-l-metyyli-lH-inden-2-yyli)imidat soli ch3 (°6<;>
20 CH3 H
Yhdiste VII
4(5)-(2,3-dihydro-l,4-dimetyyli-lH-inden-2-yyli)imidat soli 25 CHo CH3 \§χχ>
H
30 Yhdiste VIII
4(5)-(2,3-dihydro-l,6-dimetyyli-lH-inden-2-yyli)imidatsoli 12 80264 ' w<>
H
5
Yhdiste IX
4(5)-(5-kloori-2,3-dihydro-lH-inden-2-yyli)imidat soii 10 ^
H
Yhdiste X
4(5)-(5-bromi-2 ,3-dihydro-lH-inden-2-yyl Oimidatsol i 15
OH
20 H
Yhdiste XI
4(5)-(2,3-dihydro-l-hydroksi-lH-inden-2-yyli)imidatsol i ch3
H
Yhdiste XII
30 4(5)-(2,3-dihydro-2-metyyli-lH-inden-2-yyl i)imidät soi i
3 5 Cl H
Yhdiste XIII
4(5)-(4-kloori-2,3-dihydro-1H-inden-2-yyli)im idat soi i ii 13 80264 ^o<>
5 Br H
Yhdiste XIV
4(5)-(4-bromi-2,3-dihydro-lH-inden-2-yyl i)imidatsol i 10 ch3 ch2 tsCH>
15 H
Yhdiste XV
4(5)-(2,3-dihydro-2-etyyli-lH-inden-2-yy]i)imidatsol i ch3 ch3 *
H
Yhdiste XVI
25 4(5)-(2,3-dihydro-2,5-dimetyyli-lH-inden-2-yy]i)imidatsoli CH3 CHo-CHo “ Wo
H
Yhdiste XVII
4(5)-(2,3-dihydro-2-etyyli-5-metyyli-lH-inden-2-yyli)imidatsoli 14 80264 •^t>
H
Yhdiste XVIII
4(5)-(1 ,2,3 ,4-tetrahydronaft-2-yyl i)imidat sol i 10 Tämän keksinnön yhdisteiden farmakologinen vaikutus määriteltiin seuraavasi i: 1. Cl· 2_antagonismi in vitro.
15 G*\ 2~ ant agonismi määritettiin eristetyn sähkösi imul o idun hiiren vas deferens preparaatin avulla (Marshall et ai . , Br. J. Phar-mac. 62 , 147, 151, 1978). Tässä mallissa O42_a8or|isti (detomi-diini) estää sähköllä stimuloituja lihassupistuksia ja O'C j-20 antagonistin vaikutus nähdään antamalla sitä ennen agonistia ja määrittämällä sen ns. pÄ2 arvo. Vertailuaineina käytettiin tunnettuja Q(2-antagonisteja kuten yohimbiinia ja Rauwolseiinia.
Jotta saataisiin käsitys myöskin antagonistin seiektiviteetistä 25 cXr ja 2_reseptorien välillä, tutkittiin sen kykyä estää tai st imul oida c* j-reseptoreja eristetyn anococcygeus 1ihaksen (hiiri) avulla. Vertailuaineina olivat nyt fenyyl iefr iini, tunnettu <*1 -agonisti, ja pratsosiini, tunnettu <l·. j-antagonisti. C<i“antagonismin määrittämiseksi lihassupistus indusoitiin fe-30 nyyliefriin il 1 ä ja tutkittavan yhdisteen pA2~arvo määritettiin kuten yllä. cK. j-agonistivaikutus eristetään pD2 arvoina (-log yhdisteen molaariväkevyys, joka aikaansaa 50% maksimaalisesta supistuksesta). Esimerkkejä tuloksista esitetään taulukossa 1.
il 15 80264 1 Taulukko 1.
Oi2-anta8oni-smi - ant agon i sm i ^j-agonismi (pA£ vs detomidiini) (pA2 vs fenyy]i- (pD2) hiiren vas deferens efriini) rotan rotan 5 anococcygeus anococcygeus
Yhdiste I 8.8 - 6.5
Yhdiste II 7.5 - 5.5
Yhdiste III 6.2 - 4.5 10 Yhdiste IV 7.7 - 6.5
Yhdiste VI 8.7 - 6.5
Yhdiste VII 7.6 - 6.0
Yhdiste VIII 7.6 5.9
Yhdiste XII 8.1 - 5.5 15 Yhdiste XV 8.3
Yhdiste XVII 6.6
Yhdiste XVIII 7.7 - 6.0
Yohimbiini 8.1 6.6
Rauwolsciini 8.1 6.3 20 Pratsosiini ^5 9.0
Fenyy]iefriini - - 6.5 2. C?<2-anta8onism*- vivo 25 Tutkittujen aineiden sentraalinen sa^pausvaikutus in vivo- olosuhteissa tutkittiin kahdella menetelmällä. On tunnettua, että rotassa ^2"a8onistit indusoivat silmäterän laajenemisen (mydriasis), joka vaikutus välittyy keskushermoston c?<2-reseP-torin kautta. Nukutetulle rotalle annettiin standardiannos deto-30 midiinia laskimonsisäisesti. Tämän jälkeen injisoitiin kasvavia annoksia tutkittaessa antagonistia laskimon sisäisesti ja seurattiin detomidiinin indusoiman mydiasiksen vähenemistä. Antagonistin ED50 arvo, siis annos joka aikaansaa 50%:n vähenemisen, määritettiin.
35 Esimerkkejä testin tuloksista esitetään taulukossa 2.
ι β 80264 1 Taulukko 2.
Yhdiste ED5Q
(pg/kg iv) 5 I 3 II 70 III 320 IV 20 10 VI 100 VII 100 VIII 100 XII 3 XV 6 13 Yohimbiini 200
Fentolamiini 1000
Pratsosiini 1000 20 & 2~antagonismiä keskushermostossa selvitettiin toiseksi tutki malla antagonistin kykyä estää detomidiinin aikaansaamaa sedaa-tiota hiiressä. Tämä tehtiin mittaamalla detomidiinin indusoimaa barbituraattinukkumisajan pidennystä. Tiedetään, että tämä deto-midiinivaikutus välittyy ^2“resePtor^akt ivoinnin kautta. Anta-25 gonistia voidaan tutkia antamalla sitä ennen detomidiinia. Valittujen yhdisteiden tulos esitetään taulukossa 3.
Taulukko 3. Eri antagonistien vaikutus (± % kontrolleista) detomidiinin (150 p/kg ip) indusoimaan barbituraatti nukkumisajan 30 pitenemiseen hiirillä.
Annos Yhdiste I Yhdiste II yohimbiini pratsosiini mg/kg 35 0.1 -20 “5 00 0.3 -60 -30 -18 0 1 -100 -60 -64 0 3 ei mitattu -70 -70 +16 10 ei mitattu -85 -100 +18
II
Π 80264 1 Esimerkeissä, joissa on esitetty 1H-NMR- ja 13c“spektrometriset siirtymät, NMR-spektrit on otettu Bruker WB 80 DS-1aitteel 1 a sisäistä tetrametyylisil aanistandardia käyttäen, josta esitetyt kemialliset siirtymät (8, ppm) on taulukoitu. Kirjaimin s, d, t 5 ja m on ilmoitettu, onko kysymyksessä singletti, dubletti, trip-letti vai multipletti. Samaan yhteyteen on niin ikään merkitty vetyatomien lukumäärä. Emäksenä esiintyvät yhdisteet on ajettu deuteriummetanolissa, deuteriumasetonissa tai deuteriumkl orofor-missa; hydrokloridina esiintyvät yhdisteet taas deuteriumoksi-10 dissa tai deuteriummetanol issa. Massaspektrit on otettu Kratos MS 80 Autoconsole-1aitteel 1 a.
Esimerkki 1.
15 4(5)-(2,3-Dihydro-lH-inden-2-yyli)imidat soi i.
Lähtöaineena käytetty l-(2,3-dihydro-lH-inden-2-yyli) etanoni voidaan valmistaa julkaisun (Carlsson, G. L. B., Qiuna, F. H., Zarnegar, B. M. ja Whitten, D. G., J. Am. Chem. Soc. 97(1975) 20 347) mukaan.
a) 2-bromi-l-(2,3-dihydro-lH-inden-2-yyl i)etanoni.
Bromia (6.8 g) lisätään hitaasti sekoittaen liuokseen, joka si-25 sältää 1—(2,3-dihydro-lH-inden-2-yyli)etanonia (6.8 g) 200 ml :ssa kuivaa eetteriä lämpötilan ollessa + 10° C. Bromin 1 i-säysnopeus säädetään niin, että väri yhden bromi! isäyksen jälkeen on hävinnyt ennen kuin seuraava annos lisätään. Kun lisäys on suoritettu loppuun eetteril iuos pestään nel jä kertaa 3M nat-30 rium karbonaatt il iuoksel 1 a ja sen jälkeen kolme kertaa vedellä. Eetteriliuos kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuottimen poistamisen jälkeen saadaan kiinteää 2-bromi-l-( 2,3-dihydro- 1H-inden-2-yyli)etanoni.
35 MS (m/z, % suhteellinen intensiteetti: 240 ia 238 (8 ja 12, M+*)j 159 (47, M-Br), 145 (31, M-CH2Br) , 117 (73, M-C0CH2Br), 116 (78), 115 (100, is 80264 1 b) 4(5)-(2 ,3-Dihydro-lH-inden-2-yyli)imidatsoli
Seos 2-bromi-l-(2,3-dihydro-lH-inden-2-yyli)etanonia (9.4 g) ja formamidia (140 ml) kuumennetaan 170-180° C:ssa 4 tuntia. Reak-5 tioseos saa jäähtyä huoneenlämpötilaan ja kaadetaan jääkylmään laimennettuun suolahappoon. Seos pestään kahdesti tolueenilla. Vesikerros tehdään emäksiseksi ammoniakilla ja uutetaan useita kertoja etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin 10 alennetussa paineessa, öljymäinen jäännös, joka sisältää raakaa 4(5)-(2,3-dihydro-lH-inden-2-yyli)imidatsolia puhdistetaan "flash"-kromatografiällä (liuot insysteemi: metyleenikloridi-me-tanoli 9.5:0.5). Näin saatu 4(5)-(2,3-dihydro-lH-inden-2-yyli)~ imidatsoli muutetaan hydrokloridisuolaksi liuottamalla emäs 15 etyyliasetaattiin ja lisäämällä kuivaa kloorivetyä etyyliasetaatissa ja saostamalla kuivalla eetterillä.
4(5)-(2,3-dihydro-lH-inden-2-yyli)imidatsoli hydrokloridi: 20 MS: 184 (100 M+*), 183 (71, M-H), 169 (89, M-CH3), 156 (32), 150 (10), 147 (12), 142 (17), 141 (10), 139 (18), 129 (20), 128 ·. (24), 127 (15), 119 (12), 116 (23), 115 (36), 111 (10), Q1 (25), ·' 77 (8), 69 (20) : 25 *h NMR (80 MHz, Me0H-d4): 2.93-3.83 (5H, m, 1¾1, H2 and H23), ] 7.08-7.27 (4H, m, aromaattinen), 7.35 (1H, dd, im-5(4)), 8.83 (1H, d, 4J 1.37 Hz, im-2) 13C NMR (20 MHz, MeOH-d4): 36.80 (OFR d, C2), 39.71 (2t, ja 30 Cj)t 115.96 (d, im-5(4)), 125.32 (2d, aromaattinen), 127.86 (2d, aromaattinen, 134.85 (d, im-2), 138.76 (s, im-4(5)), 142.42 (2s, C8 Ja C9^ 1» 80264 1 Esimerkki 2.
4(5)-(2,3-Dihydrobentsofuran-2-yyli) imidatsoli 5 a) l-(Bentsofuran-2-yyli)-2-bromietanoni
Bentsofuran-2-yyli-metyyliketoni (29 g) liuotetaan 100 ml:ssa metyleenikloridia ja 3.2 ml bromia metyleenikloridissa lisätään 5-10° C:ssa. Sitten reaktioseos sekoitetaan +15° C:ssa 2 tuntia 10 ja pestään sen jälkeen vedellä, laimealla natriumkarbonaatti-liuoksella ja taas vedellä. Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan raakaa l-(bentsofuran-2-yyli)-2-bromietanonia.
15 b) 4(5)-(Bentsofuran-2-yyli)imidatsooli
Vaiheessa a) saatu raakatuote (12.1 g) ja formamidi (60 ml) yhdistetään ja kuumennetaan 5 tuntia 170 ° C:ssa. Reaktioseos kaadetaan veteen ja väkevää suolahappoa lisätään kunnes seos on ha-20 pan. Sen jälkeen se pestään metyleenikloridilla ja vesifaasi tehdään emäksiseksi natriumhydroksidillä. Tuote uutetaan mety-leenikloridiin, joka sen jälkeen pestään vedellä, kuivataan nat-riumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös, joka on raakaa tuotetta, muutetaan hydrokloridisuolaksi etyyliasetaatissa. S.p. 25 229-235° C.
!h NMR (80 MHz, D20): 4.96 (2H, s), 6.77 (1H, s), 7.16-7.49 (6H, m), 8.46 (1H, s) 30 c) 4(5)-(2,3-Dihydrobentsofuran-2-yyli)imidatsoli
Vaiheessa b) saatu tuote (5 g) liuotetaan veteen (60 ml) ja etanoliin (30 ml) ja väkevä suolahappo (9 ml) lisätään. Reaktio-liuos vedytetään 60° C:ssa käyttäen 10% palladiumhiiltä kata-35 lyyttinä kunnes vedyn kulutus lakkaa.
20 80264 1 Katalyytti suodatetaan sen jälkeen ja etanoli tislataan pois. Vesiliuos pestään metyl eenikloridil1 a ja tehdään emäksiseksi natriumhydroksidil 1 a. Tuote uutetaan tolueeniin. Tolueeni pestään vedellä ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään tolueeni-5 isopropanol ista ja muutetaan hydrokl oridisuolaksi isopropanoli-eetterissä. Saanto on 1.3 g, s.p. 177-178°C.
MS: 186 (46 %) , 185 (13 %), 170 (15 %), 169 (100 X), 159 (5 X) , 158 (8 %), 157 (7 %) , 146 (16 X), 142 (43 %) , 131 (11 X) , 130 10 (20 X), 103 (10 %)
Esimerkki 3.
4(5)-(5-Bromi-2,3-dihydrobentsofuran-2-yyli)imidatsol i 15 4(5)-( 2,3-dihydrobentsofuran-2-yyli)imidatsoi ia (0,6 g) ja vettä (8 ml) yhdistetään. Väkevää kloorivetyhappoa lisätään kunnes liuos on hapan. Bromia (0,52 g) tiputetaan joukkoon noin 10 * C:ssa ja seosta sekoitetaan tässä lämpötilassa vielä puoli tun-20 tia. Saostunut tuote suodatetaan ja pestään vedellä. Raaka tuote liuotetaan lämpimään veteen ja liukenematon sakka suodatetaan pois. Suodos tehdään alkaaliseksi natriumhydroksidille ja sakka suodatetaan. Tuote muutetaan hydrokl oridisuolaksi isopropanoli-eetterissä. Saanto 4-(5-bromi-2,3-dihydrobentsofuran-2-vyli)-25 imidatsoli hydrokloridia on 0,4 g, s.p. 202-204°C. Bnäksen s.p. on 187-188 °C.
Esimerkki 4.
30 cis- 4(5)-(2,3-Dihydro-l-metyyl i-lH-inden-2-yyl i)imidatsoi i Lähtöaineena käytetty cis-2,3-dihydro-l-metyyli-lH-indeeni-2-karboksyylihappo voidaan valmistaa kirjallisuuden mukaan (esimerkiksi Shadbolt, R. S., J. Chem. Soc. (C), (1970)920).
Il 21 80264 1 a) cis-2 ,3-Dihydro-1-metyyli-lH-indeeni-2-karboksyylihappoklo- ridi.
cΪ8-2,3-Dihydro-1-metyyli-lH-indeeni-2-karboksyylihappo (52.6 g) 5 muutetaan happokloridiksi käsittelemällä sitä tionyylikloridilla (130 ml). Tionyylikloridiylimäärä tislataan pois ja happokloridi tislataan, k.p. 86-89*0/0,45 mmHg. Saanto on 47,9 g, 83 %.
10 b) cis-l-(2,3-Dihydro-l-metyyli-lH-inden-2-yyli)etanoni cis-l-(2,3-Dihydro-l-metyyli-lH-inden-2-yyli)etanoni valmiste taan käsittelemällä cis-2,3-dihydro-l-metyyli-lH-indeeni-2-karboksyylihappokloridi etoksimagnesiunr-malonihapon etyylieste-15 rillä kuivassa eetterissä ja sen jälkeen rikkihapolla kirjallisuusviitteen ( (Reynolds, G. A. ja Hauser, C. B., Org. Synth. 30 (1957) 70) mukaan. Saanto on 92%.
c is—1 — (2,3-dihydro-l-metyyli-lH-inden-2-yyli)etanoni: 20 MS : 174 (31, M* ), 159 (71, M-CH3) 131 (38, M-COCH3), 130(100) , 129 (27), 128 (21), 116 (24), 115 (54), 91 (33), 43 (16, COCH3) 25 *H NMR (80 MHz, CDCI3): 1.36 (3H, d, J 6.67 Hz, CHCH3), 2.24 (3H, s, COCH3), 2.79-3.64 (4H, m, H1, H2 ja indeenirenkaan H23 7.17 (4H, s, aromaattinen) 13C NMR (20 MHz, CDC13):£ 19.60, 28.99, 34.80, 41.58, 61.05, 30 123.17, 124.13, 126.65, 126.71, 140.48, 146.38, 208.99 22 80264 1 c) 2-Bromi-l-(2-bromi-2,3-dihydro-l-raetyyli-lH-inden-2-yyli)- etanoni
Bromia metyleenikloridissa lisätään hitaasti sekoittaen cis-1-5 (2,3-dihydro-l-metyyli-lH-inden-2-yylOetanonia (34.8 g) mety- leenikloridi (835 ml) liuokseen lämpötilan ollessa + 10eC. Reaktiota seurataan kaasukromatograafisesti. Ensimmäiset tuotteet ovat l-(2-bromi-2,3-dihydro-l-metyyli-lH-inden-2-yyli)etanonin j a cis-2-bromi-l-(2 >3-dihydro-l-metyyli-lH-inden-2-yyli)etanonin 10 isomeerit. Kun lisätty bromimäärä on noin 0,’3 mol, näkyy kroma-togrammissa vain lopputuote, 2-bromi-l-(2-bromi-2,3-dihydro-metyyli-lH-inden-2-yyli)etanoni, mutta monobromi yhdisteet eivät enää näy. Metyleenikloridiliuos pestään vedellä, useita kertoja laimealla NaHCO^-!iuoksella ja lopuksi vedellä. Liuos kuivataan Na2S0^:Ha ja haihdutetaan kuiviin.
2-bromi-l-(2-bromi-2,3-dihydro-l-metyyli-lH-inden-2-yyli) 20 etanoni:
Isomeeri a:n MS: 334, 332, 330 (0.5, 1, 0.5, M* ), 253 ja 251 (65 ja 68, M-Br), 211 ja 209 (1 ja 1, M-C0CH2Br), 172 (11), 157 (28), 148 (26), 131 (15), 130 (80), 129 (93), 128 (79), 127 25 (30), 123 (22), 121 (23), 115 (100, ), 102 (10), 95 (14), 93 (14), 77 (11).
Isomeeri b:n MS: M* näkymätön, 253 (65), 251 (69), 209 (1), 211 (I) , 172 (17), 157 (38), 143 (28), 131 (14), 130 (69), 129 30 (100), 128 (85), 127 (35), 123 (18), 121 (18), 115 (95), 102 (II) , 95 (13), 93 (14), 77 (12).
cis-2-bromi-l-(2,3-dihydro-l-metyyli-lH-inden-2-yyli)etanoni: 35 Jos tuotteet eristetään kun 0.2 molia bromia (0.3 molin sijasta) on lisätty saadaan seuraavien tuotteiden seos: ti 23 80264 1 1-(2-bromi-2,3-dihydro-l-metyyli-lH-inden-2-yyli)etanoni, c is- 2-bromi-l-( 2 ,3-d ihydro-l-metyyl i— 1H— inden-2-yy] Oetanoni ja -2-bromi-l-(2-bromi-2,3-dihydro-l-metyyli-lH-inden-2-yy]i)etanoni. Myöskin pieni m'aara lähtöainetta voidaan nähdä kromatogrammissa.
MS : M+ * näkymätön, 173 (100, M-Br), 155 (12), 145 (26), 143 (10), 131 (31, M*C0CH2Br), 130 (16), 129 (29), 128 (26), 127 (14) , 116 (29) , 115 (59) , 91 (28).
10 d) 4(5)-(1-Metyyli-inden-2-yyli)imidatsoli 2-Bromi-1-(2-bromi-2,3-dihydro-l-metyyli-lH-inden-2-yyli)etanon i (34.Og) ja formamidi (520 ml) yhdistetään ja seos kuumennetaan 15 170 * C:ssa noin 3 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään, kaadetaan veteen, tehdään happamaksi kl oorivetyhapol1 a ja pestään metylee-nikl or id il 1 a. Vesikerros tehdään alkaaliseksi natriumhydroksi-dilla ja seos uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaniset uutteet pestään vedellä ja kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös, 20 joka on raakaa tuotetta, muutetaan hydrokl oridisuolaksi etyyliasetaatissa. Hydroklor idin uudel 1eenkiteyttämisen jälkeen iso-propanol i-etanolista tuotteen saanto on 11.4 g, 48% (s.p. 265-268“ C).
25 4(5)-(l-metyyli-inden-2-yyli)imidatsol i hydrokl oridi: MS : 196 (100, M+”), 195 (44, M-H), 181 (30, M-CH3), 168 (10), 167 (10), 141 (12), 139 (9), 127 (12), 115 (10), 98 (8), 97 (9).
30 ln NMR (80 MHz, MeOH-d4): S 2.34 (3H, t, 5J 2.22 Hz, CH3), 3.75 (2H, q, 2.22 Hz,^CH2) , 7.16 - 7.55 (4H, m, aromaattinen), 7.71 (1H, d, im-5(4)), 8.97 (1H, d, 4J 1.37 Hz, im-2).
24 80264 1 13C NMR (20 MHZ, MeOH-d4): <5 12.10 (OFR q), 40.16 (t), 116.81 (d), 120.75 (d), 124.56 (d) , 126.04 (s), 127.19 (d) , 127.74 (d), 131.49 (s), 134.79 (d), 141.06 (s), 143.30 (s), 146.63 (s).
5 e) 4(5)-(2,3-Dihydro-l-metyyli-lH-inden-2-yyli)imidatsoli
Raakaa 4(5)-(l-metyyli-inden-2-yyli)imidatsolia (3.3.g) liuotetaan vesi (40 ml)~etanoli (20 ml)-väkevä suolahappo (6 ml) -liuokseen. Sitten lisätään 0.33 g 10% Pd/C ja seosta sekoitetaan 10 voimakkaasti vetykehässä noin 60 ° C:ssa kunnes vetyä ei enää kulu. Reaktioseos suodatetaan ja suodos haihdutetaan pienempään tilavuuteen. Vesifaasi tehdään sitten alkaaliseksi ja uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaniset uutteet kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Raaka cis-4(5)-(2,3-dihydro-l-metyyli-lH-inden-15 2-yyli)imidatsoli puhdistetaan muuttamalla se hydrokloridisuolaksi acetonietyyliasetaatissa. Hydrokloridin sulamispiste on 192-194° C.
cis-4(5)-(2,3-dihydro-l-metyyli-lH-inden-2-yyli)imidatsoli 20 hydrokloridi:
Ms : 198 (100, M+°), 197 (27, M-H), 183 (78, M-CH3), 170 (14), 169 (43), 156 (17), 154 (18), 142 (11), 130 (36), 129 (24), 128 (27), 127 (15), 117 (14), 116 (12), 115 (44), 91 (25), 82 (17), 25 81 (30), 77 (11).
1h NMR (80 MHz, MeOH-d4): S 0.94 (3H, d, 3J 7.01 Hz, CH3), 3.23 - 4.03 (4H, m, H*, H^ and ^3) , 7.19 - 7.25 (5H, m, aromaattinen ja im - 5(4)), 8.85 (1H, d, 1.37 Hz, im-2).
30 13C NMR (20 MHz, DMS0-d6): S 16.34 (OFR q), 34.41 (t), 39.23 (d), 41.95 (d), 115.73 (d), 123.66 (d), 124.08 (d) , 126.50 (2d), 133.28 (d), 133.77 (s), 140.49 (s), 147.00 (s).
25 8 0 2 6 4 1 Esimerkki 5.
c is-4(5 )~(2,3-Dihydro-l,6-dimetyyli-lH-inden-2-yyli)imidatsoli 5 a) -Acetyyli-4-metyy]ibentseenipropaanihapon etyyliesteri Lähtöaine, eC -asetyyli-4-metyylibentseenipropaanihapon etyylies-teri voidaan valmistaa esimerkiksi julkaisun L. Borowiecki ja A. Kazubski (Pol . J. Chem. 52 (1978) 1447) mukaan. Saanto 60%, 10 k.p. 120-150° C/ 0.15 mm Hg.
-asetyyl i-4-metyyl ibentseenipropaanihapon etyyl iesteri: *H NMR (80 MHz, CDCI3): S 1-20 (3H, t, J 7.18 Hz, 0Η2ςΗ3) , 2.17 15 (3H, s, CH3C0 or ArCH3), 2.29 (3H, s, ArCHj or CH3C0) , 3.11 (2H, vääristynyt d, Jab 7.58 Hz,>CHCH2_)* 3.74 (1H, vääristynyt t, Jab 7.58 Hz ,/CHCH2-), 4.14 (2H, q, J 7.18 Hz, (¾%). 7.06 (4H, s, aromaattinen).
20 13C NMR (20 MHz, CDCI3): £ 13.91 , 20.88, 29.35, 33.56, 61.23 , 61.35, 128.49 (2), 129.10 (2), 134.97, 136.00, 169.00, 202.15.
b) 1,6-Dimetyyli-indeeni-2-karboksyylihappo 25 1,6-Dimetyyli-indeeni-2-karboksyylihappo voidaan valmistaa kä- sittelemä!1ä oC - asetyyli-4-metyylibentseenipropaanihapon etyy-1 iesteri rikkihapolla (Shadbolt, R.S., .1, Chem. Soc.(C), (1970) 920). Uudelleenkiteytys etanolista, s.p. 174-182° C. Saanto 59%.
30 1,6-dimetyyl il-indeeni-2-karboksyyl ihappo: JH NMR (80 MHz, DMSO-d6): S 2.38 (3H, s, ArClij), 2.46 (3H, t, 5J 2.39 Hz, = p1-^), 3.53 (2H, q, 5J 2.39 Hz, CH2) , 6.68 (1H, leveä s, COOH) , 7.11 - 7.44 (3H, m, aromaattinen).
26 80264 1 1C NMR (20 MHz, DMSO-d6): S 11.95 (OFR q) , 20.97 (q), 38.14 (t), 121.33 (d), 123.51 (d), 128.20 (d), 130.59 (s) , 135.59 (s), 140.07 (s), 145.06 (s), 149.60 (s), 166.49 (s).
5 c) 1,6-Dimetyyli-indeeni-2-karboksyy]ihappokloridi 1,6-Dimetyyli-indeeni-2-karboksyy]ihappo (37.3 g) muutetaan hap-pokloridiksi tionyyl ikl oridikäsittel yl la (580 ml). Ylimäärä tio-nyyliklorid ia tislataan pois. Saanto 40.5 g, 99%.
10 d) 1-(1,6-Dimetyyli-inden-2-yyli)etanoni 1-(1,6-Dimetyyli-inden-2-yyli)etanoni valmistetaan samalla menetelmällä kuin cis-l-(2,3-dihydro-l-metyyli-lH-inden-2-yyl i) 15 etanoni esimerkkinä 4b. Sen kuivaa eetteriä ja tetrahydrofuraa-nia käytetään liuottimena. Saanto 84%.
1-(1,6-Dimetyyli-inden-2-yyl i)etanoni: 20 MS: 186 (68, M+' ), 171 (35, M-CH3), 144 (39), 143 (100, M-COCH3), 142 (13), 141 (32), 129 (17), 128 (71), 127 (16), 115 (26) , 43 (77, COCH3).
NMR (80 MHz, CDCl3): S 2.41 (3H, s, ArQHg or COCH3) , 2.42 25 (3H, s, COCH3 tai ArCH3) , 2.51 (3H, t, 5J 2.39 Hz, = ^-0¾).
3.61 (2H,q, 5J 2.39 Hz, CH2), 7.11 - 7.41 (3H, m, aromaattinen).
11 C NMR (20 MHz, CDCl3): S 12.85 (OFR q), 21.39 (q), 30.02 (q), 38.80 (t), 122.02 (d), 123.62 (d), 129.01 (d) , 136.36 (s), 30 137.82 (s), 140.24 (s), 145.60 (s), 149.87 (s), 196.49 (s).
2? 80264 1 e) 2-Bromi-l-(1,6-dimetyyli-lH-inden-2-yyli)etanoni
Bromia (2.80 g) lisätään 1—(1,6-dimetyyli-inden-2-yyli)etanoniin (3.00 g) kuivassa eetterissä (30 ml) lämpötilan ollessa +10°C. 5 Seos uutetaan vedellä, useita kertoja laimealla NaHCOj- liuoksella ja taas vedellä. Kuivataan ia haihdutetaan alennetussa paineessa tuotteen saamiseksi (2.54 g, 59 X).
2-bromi-1—(1,6-dimetyyli-lH-inden-2-yyli)etanoni: 10 MS: 266 ja 264 (13 ja 13, M** ) , 185 (4, M-Br), 171 (100, M-CHpBr), 157 (13), 143 (49, M-C0CH2Br), 142 (18), 141 (32), 128 (27), 115 (18).
15 f) 4(5)-(1,6-Dimetyyli-lH-inden-2-yyli)imidatsoli 4(5)-(1,6-Dimetyyli-lH-inden-2-yyli)imidatsoli valmistetaan 2-bromi-l-(l,6-dimetyyli-lH-inden-2-yyli)etanonin (14.3 g) reaktiolla formamidin (130 ml) kanssa kuten on aikaisemmin kuvattu 20 esimerkissä 4d. Raaka emäs puhdistetaan "flash"-kromatografiällä (liuotinsysteemi: metyleenikloridi- metanoli 9.5:0.5). Näin saatu 4—(5)-(1,6-dimetyyli-lH-inden-2-yyli)imidatsoli muutetaan hydrokloridisuolaksi. Emäs liuotetaan etyyliasetaattiin. Kuivaa kloorivetyä etyyliasetaatissa lisätään, jolloin hydrokloridi saostuu.
4(5)-(1,6-dimetyyli-lH-inden-2-yyli-)imidatsoliemäs: XH NMR (80 MHz, MeOH-d^) : <$2.28 (3H, t, 5J 2.05 Hz, 'C1-^) , 30 2.38 (3H, s, ArCH3) , 3.64 (2H, q, 5J 2.05 Hz, 0¾) , 6.91-7.33 (4H, m, aromaattinen ja iro-5(4)), 7.73 (1H, d, 0.86 Hz, im-2).
1 4(5)-(1,6-dimetyyli-inden-2-yyli)imidatsoli hydrokloridi: 28 80264 lH NMR (80 MHz, MeOH-d4): <^2.33 (3H, t, 5J 2.22 Hz, = C]-CH3), 2.41 (3H, s, ArCH3), 3.71 (2H, q, 5J 2.22 Hz, 0¾), 7.05-7.43 5 (3H, m, aromaattinen), 7.70 (1H, d, im-5(4)), 8,96 (1H, d, 4j 1.37 Hz, im-2).
g)cis-4(5)-(2,3-Dihydro-l,6-dimetyyli-lH-inden-2-yyli)imidat soli 10 4(5)-(1,6-dimetyyli-inden-2-yyli)imidatsoli hydrokloridi (0.55g) liuotetaan vesi (6 ml)-etanoli (3 ml)-väkevä suolahappo (4 ml)-liuokseen. Vedytys suoritetaan kuten kuvattu esimerkissä 4e. cis-4(5)-(2,3-dihydro-l,6-dimetyyli-lH-inden-2-yyli)imidatsoli 15 muutetaan hydrokloridiksi etyyliasetaatissa. Sulamispiste 192-196 °C.
cis-4(5)-(2,3-dihydro-l,6-dimetyyli-lH-inden-2-yyli)imidatsoli hydrokloridi: 20 MS: 212 (100, M+#) , 211 (25, M-H) , 197 (73, M-CHj), 183 (4l>.
170 (14), 168 (14), 144 (25), 141 (10), 131 (22), 129 (19), 128 (20) , 115 (14) , 98 (12) , 91 (15).
XH NMR (80 MHz, MeOH-d^); S 0.93 (3H, d, J 7.01 Hz, CHCW3)» 25 2.31 (3H, s, ArCH3) , 3.16-4.00 (4H, m, H1, H2 and H23) , 6.96' 7.12 (3H, m, aromaattinen), 7.24 (1H, leveä s, im-5(4)), 8.85 (1H, d, 4J 1.37 Hz, im-2).
13C NMR (20 MHz, MeOH-d^) : S 16.49 (OFR q) , 21.39 (q) , 36.17 30 (t), 41.83 (d), 43.98 (d), 117.17 (d), 125.14 (d), 125.38 (8)» 128.74 (d), 134.63 (d) , 136.55 (s), 137.82 (s), 138.70 (s)’ 148.14 (s).
25 80264 1 Esimerkki 6.
cis-4(5)-(2,3-Dihydro-1,4-dimetyy]i-lH-inden-2-yyli)imidatsoli 5 Menetelmä A: a) o( -Asetyy] i-2-metyy] ibentseenipropaanihapon etyyliesteri Lähtöaine, -asetyyl i-2-metyyl ibentseenipropaanihapon etyyli-10 esteri voidaan valmistaa esimerkiksi julkaisun L.Borowiecki ja A. Kazubski (Pol . J. Chem. 52 (1978) 1447) mukaan .Saanto 64 %, k. p. 142 - 152 eC/l.5 mmHg.
oC- asetyyl i-2-metyyl ibentseenipropaanihapon etyyliesteri: 15 ^ NMR (80 MHz, CDCl3): j 1.19 (3H, t, J 7.18 Hz, CHjCHj), 2.18 (3H, s, CH3C0 or ArCHg), 2.32 (3H, s, ArO^ or CH3C0), 3.17 (2H, vääristynyt d, Jab 7.58 Hz, ^-CHCl^-) , 3.76 (1H, vääristynyt t, Jab 7.58 Hz,^>OTCH2-), 4.14 (2H, q, J 7.18 Hz, > , 7.10 20 (4H, s, aromaattinen).
b) 1,4-Dimetyyl i-indeeni-2-karboksyyl ihappo l, 4-diraetyyl i-indeeni-2-karboksyylihappo voidaan valmistaa kä-25 sittel emällä o(~asetyyli-2-metyylibentseenipropaanihapon etyyliesteri rikkihapolla (Shadbolt, R.S., J. Chem. Soc. (C), (1970) 920). Kiteytetään etanolista, s.p. 190-193° C. Saanto 61%.
1,4-dimetyyli-indeeni-2-karboksyylihappo: 30 *H NMR (80 MHz, DMSO-dg): S 2.33 (3H, s, ArCH3) , 2.46 (3H, t, 5J 2.39 Hz = ^1-CH3), 3.48 (2H, q, 5J 2.39 Hz, CHj) , 7.09 - 7.42 (4H, m, aromaattinen ja -C00H).
--- · 1,.. . . .. _______ 3o 80264 1 13C NMR (20 MHz, DMSO-dg): S 12.04 (OFR q) , 17.86 (q), 37.44 (t), 118.51 (d), 126.68 (d), 128.26 (d), 130.11 (s), 132.71 (s), 141.67 (s), 144.42 (s), 149.81 (s), 166.43 (s).
5 c) 1,4-Dimetyyli-indeeni-2-karboksyylihappokloridi 1,4-Dimetyyli-indeeni-2-karboksyylihappo muutetaan hanpoklori-diksi tionyyl ikloridikäsittel yl 1ä. Saanto 100 %.
10 d) 1-( 1,4-Dimetyyl i-inden-2-yyl Oetanoni 1- (1,4-Dimetyyli-inden-2-yyl i)etanoni valmistetaan samalla menetelmällä kuin 1-(1,6-dimetyyli-inden-2-yyli)etanoni esimerkissä 5d. Saanto 75 %.
15 1 -(1 ,4-Dimetyyl i-inden-2-yyl Oetanoni: MS: 186 (60, M+* ), 171 (29, M-CH3), 144 (33), 143 (100, M-COCH3), 141 (27), 129 (18), 128 (66), 127 (15), 115 (28), 43 20 (60, COCH3).
*H NMR (80 MHz, CDCI3): S 2.38 (3H, s, Artf^ or COCJ3), 2.46 (3H, s, COCH3 tai ArCHij) , 2.53 (3H, t, 5J 2.39 Hz,= (J1 - CH3) , 3.55 (2H, q, 1 2J 2.39 Hz, CH2) , 7.10 - 7.46 (3H, m, aromaatti-25 nen) .
13 C NMR (20 MHz, CDC13): 13.13 (OFR q) , 18.33 (q) , 30.14 (q) , 38.13 (t), 119.23 (d), 127.13 (d), 129.10 (d), 133.25 (s), 137.55 (s), 141.84 (s), 145.14 (s), 150.17 (s), 196.46 (s).
30 e) 2-Bromi-l-(l ,4-dimetyy] i-inden-2-yyl Oetanoni
Bromi-l-(l ,4-dimetyyl i-inden-2-yyl Oetanoni valmistetaan samalla menetelmällä kuin 2-bromi-l-(l,6-dimetyyli-inden-2-yyli)- 35 etanoni esimerkissä 5e. Saanto 45 X.
2 2-bromi- 1— (1 ,4-dimetyyl i-inden-2-yyl Oetanoni : 1 f) 4(5)-(1,4-Dimetyyli-inden-2-yyl i)imidatsol i 31 80264 4(5)-(1,4-Dimetyyli-inden-2-yyli)imidatsol i valmistetaan 2-bro-rai-l-(l ,4-dimetyyl i-inden-2-yyl Oetanonin (8.7 g) reaktiolla 5 formamidin (330 ml) kanssa kuten kuvattu esimerkissä 4d. Tuote uutetaan emäksenä metyleenikl oridiin. Saanto emästä on 3.0 g, 44 X.
g)cie-4(5)-(2,3-Dihydro-l,4-dimetyyli-lH-inden-2-yyli)imidatsoli
Raakaa 4(5)-(1,4-dimetyyli-inden-2-yyli)imidatsoli (3.0 g) liuotetaan vesi (35 ml) -etanoli (18 ml) -väkevä suol ahappo(17.4 ml) - liuokseen. Lisätään 0.30 g 10 % Pd/C ja seos sekoitetaan ve-15 tykehässa noin 60 °C kunnes vetyä ei enää kulu. Jatketaan kuten aikaisemmin esimerkissä 4e. Raaka imidatsoiijohdannainen puhdistetaan "fl ash"-kromatografial 1 a (1 iuotinsysteemi : me tyl eeniki o-ridi/metanoli 9.5/0.5). cis-4(5)-(2,3-dihydro-l,4-dimetyyli-1H- inden-2-yyl i)imidatsoii muutetaan hydroklor idiksi isopropanoli/ 20 etyyliasetaatissa ja eetteriä lisätää suolan saostamiseksi, s.p. 135-140 °C.
c18-4(5)-(2,3-dihydro-l,4-dimetyyli-lH-inden-2-yyli)imidat soii hydrokloridi: 25 MS: 212 (100, M*"), 211 (30, M-CH3), 197 (80), 184 (13), 183 (34), 182 (11), 170 (13), 168 (16), 144 (35), 143 (10), 141 (11), 131 (14), 129 (15), 128 (12), 127 (10), 115 (17), 98 (16), 91 (15).
30 JH NMR (80 MHz, MeOH-d^); ςί 0.92 (3H, d, 3J 6.84 Hz, C^jCH-C ) > 2.31 (3H, s, ArQH3), 3.14-4.01 (4H, m, H1, H2 and H23), 6.98-7.09 (3H, m, aromaattinen), 7.28 (1H, leveä s, im-5(4)), 8.83 (1H, d, 4J 1.37 Hz, im-2).
32 8 0 2 6 4 1 13C NMR (20 MHz, MeOH-d4): S 16.79 (OFR q) , 19.06 (q) , 34.95 (t), 41.13 (d), 44.16 (d), 117.20 (d), 122.14 (d), 128.25 (d), 128.77 (d), 134.67 (d) , 134.88 (s), 136.49 (s), 140.30 (s), 147.87 (s).
5
Menetelmä B: a) cis-2,3-Dihydro-l,4-dimetyyl i-lH-indeeni-2-karboksyyl ihappo 10 1,4-Dimetyyl i-indeeni-2-karboksyylihappo (35.5 g) vedytetään etanoli-vedessä (700 ml - 70 ml ) 10 % pal 1 adiumhiil tä katalyyttinä huoneen]ämmässä. Suodatuksen jälkeen etanoli haihdutetaan. Vettä lisätään ja saostunut cis-2,3-dihydro-l,4-dimetyyli-lH-indeeni-2-karboksyylihappo suodatetaan. Saanto 33.3 g, 93 % 15 s.p. 132 - 135 °C.
cis-2,3-Dihydro-l,4-dimetyyli-lH-indeeni-2-karboksyylihappo: NMR (80 MHz, DMS0-d6): 1.08 (3H, d, J 6.78 Hz, CH3CHO , 20 2.20 (3H, s, ArCH3), 2.70 - 3.67 (4H, m, H1, H2 and H23), 6.88 - 7.08 (3H, m, aromaattinen), 12.15 (1H, leveä s, -C00H).
13C NMR (20 MHz, DMSO-d6): S 16.95 (OFR q) , 18.49 (q), 31.39 (t), 41.01 (d), 47.43 (d) , 120.60 (d), 126,44 (d), 127.14 (d), 25 133.01 (s), 139.64 (s), 146.45 (s), 174.33 (s).
b) cis-2,3-Dihydro-1,4-dimetyyli-lH-indeeni-2-karboksyyl ihappo-kloridi 50 cis-2,3-Dihydro-l,4-dimetyyl i-lH-indeeni-2-karboksyylihappo muutetaan happokloridiksi tionyyliki oridikasittel yl1ä. Saanto 92%.
cis-2,3-dihydro-1,4-dimetyyli-lH-indeeni-2-karboksyylihappoklo-ridi: 11 33 8 0 2 6 4 1 NMR (80 MHz, CDCI3): S 1.44 (3H, d, J 6.67 Hz, CH3CHC ) , 2.25 (3H, s, ArCH3), 2.84 - 4.02 (4H, m, H1, H1, «22), 6.92 -7.11 (3H, m, aromaattinen).
5 c) cis-l-(2,3-Dihydro-l,4-dimetyy]i-lH-inden-2-yyli)etanoni 1- (2,3-Dihydro-1,4-dimetyy]i-lH-inden-2-yyli)etanoni valmistetaan samalla menetelmällä kuin 1-(2,3-dihydro-l-metyyli-ΙΗ-inden-2-yyl i)etanoni esimerkissä 4b. K.p. 181-182 C/l mmHg.
10 Saanto 55 %.
cis-l-(2,3-dihydro-l,4-dimetyyl i-lH-inden-2-yyli)etanoni: *H NMR (80 MHz, CDCI3): 1.37 (3H, d, 2J 6.65 Hz, QH3CHC >, 15 2.26 (6H, 2s, OOCH3 ja ArCI^), 2.85-3.72 (4H, m, H1, H1 ja H22 indaanirenkaassa), 6.88-7.16 (3H, m, aromaattinen).
13C NMR (20 MHz, CDCI3): 18.82 (OFR q), 19.91 (q), 28.99 (q), 33.44 (t), 41.85 (d), 60.65 (d), 120.56 (d), 127.04 (d), 127.56 20 (d), 133.55 (s), 139.30 (s), 146.17 (s), 209.14 (s).
d) 2-Bromi-l-(2-bromi-2,3-dihydro-l,4-dimetyy] i -lH-inden-2-yyli)etanoni 25 _ci_s-l-(2,3-dihydro-l ,4-dimetyyl i-lH-inden-2-yyl i)etanonin (11.78 g)bromaus suoritetaan bromilla (10.00 g)/metyleenikl oridi (40 ml)- metyleenikloridissa (120 ml) kuten vastaavassa tapauksessa (1—(1,6-dimetyyli-inden-2-yyl i)etanoni esimerkissä 5e. Reaktio-seoksen jatkokäsittely antaa vaalean keltaisen öljyn, joka si- 30 sältää kaksi 2-bromi-l-(2-bromi-2,3-dihydro-l,4-dimetyyli-lH- inden-2-yyli)etanoni-isomeeriä (a ja b) .
bromi-l-(2-bromi-2,3-dihydro-l,4-diraetyy]i_1H_inden_2-yy1i)- 2 35 etanoni: 34 80264 1 Isomeeri a:n MS: 348, 346, 344 (0.3, 0.5, 0.1 , M4"), 267 ja 265 (77 ja 77, M-Br), 186 (10), 171 (18), 157 (18), 144 (64), 143 (74), 141 (23), 129 (74), 128 (100), 127 (29), 123 (16), 121 (16), 115 (24), 43 (13).
5
Isomeeri b :n MS: 348, 346, 344 (kaikki näkymättömät, M+*) > 267 ja 265 (71 ja 78, M-Br), 186 (18), 185 (16), 171 (38), 157 (24), 144 (52), 143 (91), 141 (32), 129 (73), 128 (100), 127 (30), 123 (12), 121 (13), 115 (36), 43 (15).
10 e) 4(5)-(1,4-Dimetyyli-inden-2-yyli)imidatsoli 4(5)-(1,4-Dimetyyli-inden-2-yyli)imidatsoli valmistetaan 2-bromi-l-(2-bromi-2,3-dihydro-l,4-dimetyyli-lH-inden-2-yyli)-15 etanonista ja formamidista kuten kuvattu esimerkissä 4d 2-bromi-l-(2-bromi-2,3-dihydro-l-metyyli-lH-inden-2-yyli)etanoni.
f) cis-4(5)-(2,3-Dihydro-l,4-dimetyyli-lH-inden-2-yyli)imidatsoli 20 cis-4(5)~(2,3-Dihydro-l,4-dimetyyli-lH-inden-2-yyli)imidatsoli saadaan samalla tavalla kuin menetelmässä Ag.
Esimerkki 7.
25 4(5)-(2,3-Dihydro-2-metyyli-lH-inden-2-yyli)imidatsoli a) 2,3-Dihydro-2-metyyli-lH-indeeni-2-karboksyylihappo 30 2,3-Dihydro-2-metyyli-lH-indeeni-2-karboksyylihappo voidaan val mistaa esimerkiksi menetelmällä: Huebner, C.F., Donoqhue, E.M., Strachan, P.L., Beak, P. ja Wenkert, E. (J. Org. Chem. 27 (1962) 4465) tai litium N-isopropyylisykloheksyyliamidin ja metyylijo-didin (Rathke, M.V. ja Lindert, A., J. Am. Chem. Soc. 93 (1971) 2318) reaktiolla 2,3-dihydro-lH-indeenikarboksyylihapon metyyli-35 esterin (valmistettu metyloimalla 2,3-dihydro-lH-indeeni-2-karboksyylihappo rikkihapon läsnäollessa) kanssa, jonka jälkeen seuraa hydrolyysi.
35 80264 1 2,3-dihydro-2-metyyli-lH-indeeni-2-karboksyylihappo:
*H NMR (80 MHz, CDC13): s 1.40 (3H, s, CH3), AB kvartetti: A
2.84, Jb 3.52, , 15.73 Hz (4H, 2 x 0¾) , 7.17 (4H, s, aro- 5 maattinen), noin 9.3 (1H, leveä s, COOH).
13C NMR (20 MHz, CDCI3): S 24.84 (0FR q, (3¾) , 43.94 (2 t , q ja C3), 49.48 (9, Cj) , 124.62 (2 d, aromaattinen), 126.62 (2 dt aromaattinen), 141.06 (2 s, Cg ja ¢9). 183.65 (s, 00).
10 b) 2,3-Dihydro-2-metyyli-lH-indeeni-2-karboksyy]ihappoklor id i 2.3- dihydro-2-metyy]i-lH-indeeni-2-karboksyylihappoa (6.70 g) ja tionyylikloridia (70 ml) kuumennetaan sekoittaen palautuksel- 15 la 14 tuntia. Ylimäärä tionyylikioridia poistetaan ja happoklo-ridi tislataan. Saanto 5.35 g, 72 %, kp. 93-98 eC/3 mmHg.
2 ,3-dihydro-2-metyyl i-lH- indeeni-2-karboksyyl ihappokl or idi : 20 XH NMR (80 MHz, CDCI3): cT 1.51 (3H, s, CH3), AB kvartetti: A 2.91, y B 3.60, J 15.90 Hz (4H, 2 x CH2) , 7.19 (4H, s, aromaattinen).
c) l-(2,3-Dihydro-2-metyyl i-lH-inden-2-yyl i)etanon i 25 1—(2,3-Dihydro-2-metyyli-lH-inden-2-yyl i)etanoni valmiscetaan 2.3- dihydro-2-metyyli-lH-indeeni-2-karboksyylihappoklorid id1sta esimerkissä 4b kuvatulla tavalla. Saanto 75 %.
30 1 — (2,3-dihydro-2-metyyli-lH-inden-2-yyl i)etanoni: JH NMR (80 MHz, CDd3)<^1.32 (3H, s,^CCH3) , 2.20 (3H, s, COCH-j), AB kvartetti:^ 2.76, ifB 3.39, 15.73 Hz (4H, 2 x CH2> 1 7,17 (4H, s, aromaattinen).
3* 80264 1 d) 2-Bromi-l-(2,3-dihydro-2-metyyli-lH-inden-2-yyli)etanoni 1- (2,3-Dihydro-2-metyyli-lH-inden-2-yyl i)etanonia (3.69 g) raety-1 eenikl oridissa (40 ml) sekoitetaan ja jäähdytetään 10°C:een ti- 5 putettaessa joukkoon bromia (2.82 g)/metyl eeniki orid ia (10 ml). Jatkokäsittely antaa 2-bromi-l-(2,3-dihydro-2-metyyl i-lH-inden- 2- yyli)etanonia, 2-bromi-l-(2,3-dihydro-2-metyyli-lH-inden-2-yyl iletanoni: 10 MS: 254 ja 252 (2 ja 2, M** ) , 239 ja 237 (0.5 ja 0.5, M-CH3), 173 (100, M-Br), 159 (39, M-CH2Br), 155 (13), 145 (30), 143 (10), 131 (97, M-COCH2Br), 130 (30), 129 (40), 128 (34), 127 (19), 116 (29), 115 (69), 91 (50), 77 (12), 63 (10), 43 (22).
15 e) 4(5)-(2,3-Dihydro-2-metyyli-lH-inden-2-yyl i)imidatsol i 4(5)-(2,3-Dihydro-2-metyyl i-lH-inden-2-yyl i) imidat sol i vai niistetään 2-bromi-1-(2 ,3-dihydro-2-metyyli-ΙΗ-inden-2-yyli)etanon in 20 (2.04 g) reaktiolla formamidin (60 ml) kanssa kuten esimerkissä 6, menetelmä Af. Raa'an emäksen puhdistus " fl ash"-kromatograf i-sesti (metyleenikl oridi/metanol i 9.75/0 .25) antaa puhdasta 4(5)-(2,3-dihydro-2-metyyli-lH-inden-2-yyli)imidatsolia. Emäksen s.p. 167-170 °C.
25 4(5)-(2,3-dihydro-2-metyyli-lH-inden-2-yyl i)imidatsol i: MS: 198 (44, M+'), 197 (13, M-H), 183 (100, M-CH3), 129 (14), 128 (18), 115 (22), 91 (28), 77 (11).
30 *H NMR (80 MHz, CDC13) : £ 1.48 (3H, s, CH3) , AB kvartetti:^ 2.98, Y B 3.32, J 15.39 Hz (4H, 2 x CH2) , 6.78 (1H, s, im-5(4)), 7.16 (4H, s, aromaattinen), 7.54 (1H, s, im-2), 8.74 (1H, s, NH).
1 Esimerkki 8.
37 80264 4(5)-(2,3-Dihydro-lH-inden-2-yyli) imidatsoli 5 a) 2-Bromi-l-(2-bromi-2,3-dihydro-lH-inden-2-yyli)etanoni
Valmistetaan esimerkki 1 a):n menetelmällä mutta kaksinkertaisella määrällä bromia. Liuotinpoiston jälkeen raaka tuote käytetään sellaisenaan vaiheessa b).
10 b) 4(5)-(lH-inden-2-yyli)imidatsoli
Tehdään esimerkki Ib):n menetelmällä. Tuote kiteytetään metylee-nikloridista.
15 c) 4(5)-(2,3-Dihydro-lH-inden-2-yyli)imidatsoli
Valmistetaan esimerkki 2 c):n mukaisesti paitsi että 4(5)-(lH-inden-2-yyli)imidatsoli käytetään 4(5)-(bentsofuran-2-yyli) 20 imidatsolin sijasta. Kun vedyn kulutus lakkaa, reaktioseos suodatetaan ja tehdään alkaaliseksi natriumhydroksidilla. Erottunut öljy uutetaan metyleenikloridiin. Yhdistetyt uutteet pestään vedellä, kuivataan ^28^4:11¾ ja haihdutetaan kuiviin. Raaka tuote puhdistetaan muuttamalla se hydrokloridiksi etyyli-25 asetaatissa. S.p. 184 - 191 eC.
Esimerkki 9.
4(5)-(2,3-Dihydro-5-metyyli-lH-inden-2-yyli)imidät soii 30
Valmistetaan kuten esimerkissä 8 paitsi että l-(2,3-dihydro-lH-inden-2-yyli)etanonin asemasta käytetään l-(2,3-dihydro-5-metyyli-lH-inden-2-yyli)etanonia. S.p. (HCl): 171-175 1C.
35 !h NMR (80 MHz, CDCI3, emäs): 2.3 (s, 3H), 2.8-3.8 (m, 5H), 6.8 ; (s, 1H), 7.0-7.1 (m, 3H), 7.5 (s, 1H), 9.9 (s, 1H).
3β 80264 1 Esimerkki 10.
4(5)-(2,3-Dihydro-2-etyyli-5-metyyli-lH-inden-2-yyj^)imidat-soli 5
Valmistetaan kuten esimerkissä 1 paitsi että l-(2,3-dihydro-lH-inden-2-yyli)etanonin asemasta käytetään 1-(2,3-dihydro-2-etyy-li-5-metyyli-lH-inden-2-yyli)etanonia. S.p. 54-57 °c emäksenä.
10 MS: 226 (40 X) , 211 (12 %), 197 (100 Z), 182 (7 JS)j 128 (12 X) , 98 (17 %), 84 (15 X).
Esimerkki 11.
15 4(5)-(2,3-Dihydro-2-etyyli-lH-inden-2-yyli)imidatsoli
Valmistetaan kuten esimerkissä 7 käyttämällä 2,3-dihydro-lH-indeeni-2-karboksyylihappo-metyyliesteriä ja etyylibromidia lähtöaineina. S.p. (HC1): 211-215 °C.
20 iH NMR (80 MHz, CDCI3, emäs): 0.78 (t, 3H), 1.88 (q, 2H), 3.17 (q, 4H), 6.75 (s, 1H), 7.13 (s, 4H), 7.53 (s, 1h), 10.01 (s, -·- 1H).
Esimerkki 12.
25 4(5)-(2,3-Dihydro-2,5-dimetyyli-lH-inden-2-yyli)imidatsoli
Valmistetaan kuten esimerkissä 1 paitsi että 1—(2,3-dihydro-lH-inden-2-yyli)etanonin asemasta käytetään l-(2,3-dihydro-2,5-dim-30 etyyli-lH-inden-2-yyli)etanonia.
Emäksen s.p. 148-151 ®C . 1 Η NMR (80 MHz, CDCI3, hydroklor idina): 1.51 (s, 3H), 2.27 (s, 3H) , AB-kvartetti: ^A 3.04, 3.24, JAB 15.45 Hg (4H, 2 x CH2), 6.87-6.99 (m, 4H), 9.04 (s, 1H), 14 (leveä nauha, 2H).
1 Esimerkki 13.
39 8 0 2 6 4 4(5)-(2,3-Dihydro-1H-inden-2-yyli)imidatsoi i 5 a) 2,3-Dihydro-lH-inden-2-yyl i glyoksaali dietyyl iase taa! i 0.73 g magnesiuml astuja peitetään 90 ml :ll1a kuivaa dietyylieet-teriä. Seokseen tiputetaan liuos , joka sisältää 6 g 2-bromi-in-daania 20 ml:ssä kuivaa dietyyl ieetteriä sellaisella nopeudella, 10 että kiehuminen on tasaista. Kun magnesiumlastut ovat reagoineet, Grignard-reagenssiä sisältävä liuos jäähdytetään huoneenlämpötilaan. Reaktioseos tiputetaan sen jälkeen 3 tunnin aikana jäähdytettyyn (0-5° C) liuokseen, joka sisältää dietoksietikka-hapon piperidinyyl iamidia (6.4 g) 20 ml:ssa kuivaa dietyylieet-15 teriä. Lisäyksen jälkeen reaktioseosta sekoitetaan vielä kaksi tuntia n. 5 "C:ssa. Seos kaadetaan kylmään 2%:een rikkihappoon (50 ml). Liuos uutetaan eetterillä ja yhdistetyt uutteet pestään vedellä ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan jäännös raakaa tuotetta, jota käytetään puhdistamatta vaiheessa b).
20 b) 1 ,l-Dietoksi-2-hydroksi-2-(2 ,3-dihydro-lH-inden-2-yyl Oetaani 4 g raakaa (2,3-dihydro-lH-inden-2-yyl i)gl yoksaal idifetyyliase-25 taalia liuotetaan 20 ml:aan etanolia ja liuokseen lisätään pienissä erissä 3,8 g natriumboorihydridiä lämpötilan ollessa alle 30 eC. Lisäyksen jälkeen seos sekoitetaan huoneenlämpötilassa yli yön. Noin 15 ml etanolia tislataan pois ja 30 ml vettä lisätään. Liuos uutetaan metyleenikl oridil 1 a. Yhdistetyt metyleeni-30 kl oridiuutteet pestään vedellä, kuivataan natriumsul faatil 1 a ia haihdutetaan kuiviin. Saanto on n. 4 g öljyä, jota käytetään suoraan vaiheessa c).
c) 4(5)-(2,3-Dihydro-lH-inden-2-yyli)imidatsol i 40 80264 1 4 g öljyä edellisestä vaiheesta ja 15 ml formamidia yhdistetään ja sekoitetaan 150“ C:ssa johtaen samalla ammoniakkikaasua liuokseen 6 tunnin aikana. Seos jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja 40 ml vettä lisätään. Väkevää suolahappoa lisätään jäähdyttäen 5 kunnes pH on 3-4.
Liuos pestään tolueenilla, jäähdytetään ja pH säädetään 10-12 20%:11a natriumhydroksidiliuoksel 1 a. Seos uutetaan metyl eeniklo-ridilla ja yhdistetyt metyleeniki oridiuutteet uutetaan 10 10%: 1 1 a etikkahappol iuoksel 1 a. Yhdistetyt etikkahappouutteet tehdään ai kaal isiksi (pH 10-12) 20%:11 a natriumhydroksidilluokse! la. Tuote uutetaan kloroformiin, ja yhdistetyt kl oroformiuut-teet pestään ja kuivataan natriutnsul faatil 1 a . Liuos haihdutetaan kuiviin, jolloin tuote saadaan emäksenä.
15
Hydrokloridi valmistetaan liuottamalla emäs etyyliasetaattiin ja lisäämällä Hei-etyyliasetaattia kunnes pH on noin 4. Seos jäähdytetään ja suodatetaan ja suodatinkakku pestään pienehköllä määrällä etyyliasetaattia. S.p. 185-193“C.
20
Esimerkki 14.
4(5)-(1,2,3,4-Tetrahydronaft-2-yyli)imidatsol i 25 Lähtöaine 1 — (1,2,3 ,4-tetrahydronaft-2-yyl i)etanoni voidaan valmistaa 1,2,3,4-tetrahydro-2-naftaiiinihappokl or idistä esimerkiksi menetelmällä Newman, M.S. ja Mangham, J.R. (J. Am. Chem. Soc. 71 (1949) 3342) tai kuten kuvattu tässä keksinnössä monien happokl or idien kohdalla asetyyl i johdannaisten valmistamiseksi.
30 a) 2-Bromi-l-(l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yyli)etanonien ja 2-bromi-l-(2-bromi-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yyli)etanonien seos.
f ti 4i 80264 1 1-(1,2,3 ,4-tetrahydronaft-2-yyl Oetanonin (3.00 g) bromaus mety- 1eenikloridissa bromilla (2.75 g)/metyleenikloridi (10 ml) nor-maalimenetel mäl lä kuvattu esimerkiksi esimerkissä 5 antaa seoksen 2-bromi-l-(l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yyl i)etanonia ja 2-bro-5 mi-l-(2-bromi-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yyli)etanonin .
2-bromi-l-(l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yyl i)etanoni: MS: 254 ja 252 (14 ja 14, M** ) , 173 (54, M-Br) , 159 (21, 10 M-CH2Br), 150 (11), 145 (25), 131 (46, M-COCH2Br), 130 (23), 129 (100), 128 (27), 127 (12), 116 (12), 115 (26), 91 (16).
2-bromi-l-(2-bromi-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yyli)etanoni: 15 MS: 334, 33 2 ja 330 (näkymätön, M*' ) , 253 ja 251 (96 ja 100, M-Br), 172 (32, M-Br-Br), 157 (11), 153 (14), 130 (25, M-Br-COCH2Br), 129 (81), 128 (56), 127 (22), 115 (20).
b) 4(5)-(1,2,3,4-Tetrahydronaft-2-yyli)imidatsoli 20 2-bromi-l-(l ,2,3 ,4-tetrahydronaft-2-yyl Oetanoni- ja 2-bromi-l-(2—b romi-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yyl Oetanoniseos kuumennetaan formamidissa kuten esimerkissä 4d, jolloin saadaan seos, joka sisältää 4(5)-(1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yyli)imidatsolia ja 25 luultavasti sekä 4(5 )-(l,4-dihydronaft-2-yy]i)imidatsoi ia että 4(5)-(3,4-dihydronaft-2-yyli)imidatsolia. Tämä seos vedytetään suoraan noin 70 °C:ssa kuten esimerkissä 4e, jolloin saadaan raakaa 4(5)-(1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yyli)imidatsoi ia. Tuote puhdistetaan emäksenä "flash"-kromatografial1 a (1 iuotinsysteemi 30 metyleenikl oridi/metanol i 9.5/0.5). Hydrokloridin s.p.168-177 eC.
4(5)-(l,2,3,4-Tetrahydronaft-2-yyli)imidatsolin hydrokloridi: 42 80264 1 MS: 198 (100, W**) , 197 (64), 183 (31)# 1?0 (22)# 169 (30), 130 (22), 129 (18), 128 (23), 117 (16)j U6 (10)> Π5 (30)j 104 (77), 103 (23), 98 (12), 95 (12), 94 (12), 91 (16), 82 (30), 81 (15).
5 *Η NMR (80 MHz, MeOH-d4): Sl.66-2A6 (2H, m, -CH2£H2CH ), 2.86-3.13 (5H, m, 2 x ArOl2 ja -CH2CHCH2), 7.11 (4H, s, aromaattinen), 7.34 (1H, m, im-5(4)), 8.85 (1H, d, 4J 1.54 Hz, in-2).
10 1C NMR (20 MHz , MeOH-d^): £29.23 (OFR t) , 29.63 (t), 32.53 (d), 35.50 (t), 115.84 (d), 126.89 (d), 127.19 (d), 129.92 (2 d), 134.70 (d), 135.43 (s), 136.52 (s), 139.45 (s).
Esimerkki 15 15 4(5)-(2-Etyyli-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yyli)imidatsoli a) 2-Etyyli-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftaliinihappo metyyliesteri 20 1,2,3,4-Tetrahydro—2-naftaleenihappo metyyliesteri (valmistettu metyloimalla 1,2,3,4-tetrahydro-2-naftaleenihappo) muutetaan 2-etyyli-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftaleenihappo metyyliesteriksi menetelmällä, joka on kuvattu julkaisussa Rathke, M.V. ja Lindert, A. (J. Am.Chem. Soc. 93 (1971) 2318). K.p. 90-95°C/0.3 mmHg.
25 Saanto 88%.
1,2,3,4-Tetrahydro-2-naftaliinihappo metyyliesteri: XH NMR (80 MHz, CDCl-j) : <£>0.88 (3H, t, J 7.69 Hz, -0¾¾).
30 1.53-3.34 (8H, m, -CH2CH3 ja renkaan metyleeniprotonit), 3.64 (3H, s, C00CH3), 7.07 (4H, s, aromaattinen).
C NMR (20 MHz, CDCl-j) : <^8.77 (OFR q) , 26.26 (t), 30.23 (t), 31.05 (t), 36.83 (t), 46.09 (s), 51.51 (q), 125.62 (2d), 128.52 35 (d), 129.07 (d) , 134.91 (s), 135.37 (s), 176.66 (s).
43 80264 1 b) 2-Etyyli-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftaleenihappo
Seos koostuen 2-etyyli-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftaleenihappo metyyliesteristä (32.3 g), natriumhydroksidistä (32.3 g), etano-5 lista (450 ml) ja vedestä (323 ml) keitetään palautuksella 8 tuntia. Poistetaan runsaasti etanolia tyhjötislauksella. Jäännös laimennetaan vedellä ja pestään eetterillä. Liuos tehdään happamaksi suolahapolla ja saadaan 2-etyyli-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftaleenihappoa. Tuote suodatetaan. Saanto 22.2 g, 73 %.
10 2-Etyyli-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftaleenihappo: *H NMR (80 MHz, CDCI3) : ^ 0.83 (3H, t, J 7.69 Hz, -CH2£H3) , 1.55-3.33 (8H, m, -CHgCHg ja renkaan metyleeniprotonit) , 7.07 15 (3H, s, aromaattinen), 11.45 (1H, leveä s, -COOH).
13C NMR (20 MHz, CDCI3): S 8.75 (OFR q) , 26,19 (t), 29.94 (t), 30.91 (t), 36.54 (t), 45.89 (s), 125.75 (2d), 128.63 (d) , 129.14 (d), 134.68 (s), 135.35 (s), 183.06 (s).
20 c) 2-Etyyli-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftaleenihappokloridi
Seos koostuu 2-etyyli-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftaleenihaposta (22,0 g) ja tionyylikloridista. Keitetään 5 vrk. Happokloridi 25 tislataan. K.p. 110-115°C/0.2 ramHg. Saanto 21.6 g , 90 %.
2-Etyyli-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftaleenihappokloridi: 3H NMR (80 Mhz, CDCI3) : £> 0.97 (3H, t, J 7.69 Hz, -ΟΗ2£Η3), 30 1.67-3.38 (8H, m, -CHgCHg ja renkaan metyleeniprotonit), 7.10 (4H, s, aromaattinen).
44 80264 1 13C NMR (20 MHz, CDCI3) : <$*8.36 (OFR q), 26.00 (t), 30.70 (t), 30.79 (t), 37.11 (t), 56.67 (s), 126.05 (d) , 126.24 (d), 128.66 (d), 129.08 (d), 133.38 (s), 134.65 (s), 178.46 (s).
5 d) l-(2-Etyyli-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yyli)etanoni 2-Etyyli-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftaleenihappokloridi muutetaan l-(2-etyyli-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yyli)etanoniksi esimerkin 4b mukaisesti.
10 e) 2-Bromi-l-(2-etyyli-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yyli)etanoni 1- (2-Etyyli-l ,2,3,4-tetrahydronaft-2-yyli)etanonin bromaus esimerkin 7d mukaisesti antaa 2-bromi-l-(2-etyyli-1,2,3,4-tetra- 15 hydronaft-2-yyli)etanonia.
2- Bromi-l-(2-etyyli-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yyli)etanoni: MS: 282 ja 280 (4 ja 4, M**), 253 ja 251 (8 ja 8, M-CH2Ch3), 201 20 (20, M-Br), 187 (28, M-CH2Br), 159 (22, M-C0CH2), 157 (12), 145 (30), 131 (10), 130 (12), 129 (50), 128 (32), 127 (14), 117 (100), 115 (30), 91 (21), 77 (10), 43 (24).
f) 4(5)-(2-Etyyli-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yyti)imidatsoli 25 2-Bromi-l-(2-etyyli-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yyli)etanoni muutetaan 4(5)-(2-etyyli-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yyli)imidatsoliksi esimerkin 7e mukaisesti. Hydrokloridin s.p. 148-156°C.
30 4(5)-(2-Etyyli-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yyli)imidatsolin hydro- kloridi: MS: 226 (63, K** ) , 211 (17, M-CH3), 198 (25), 197 (100, M-• 0Η20Η3), 195 (17), 129 (15), 128 (12), 115 (13), 104 (20), 98 35 (14), 82 (19), 81 (30), 69 (11).
II
45 80264 1 !η NMR (80 MHz, MeOH-d4): S 0.79 (3H, t, J 7.52 Hz, -CHjCHj) , 1,63-3.34 (8H, m, -CH?CH^ ja renkaan metyleeniprotonit). 7.02-7.14 (5H, m, aromaattinen ja im-4), 8.74 (1H, d, 1.37 Hz, im-2).
5 13C NMR (20 MHz, MeOH-d4): £T 8.48 (OFR q), 26.70 (t), 33.30 (t), 34.00 (t), 38.54 (s), 39.48 (t), 117.91 (d), 126.99 (d), 127.11 (d), 129.66 (d), 130.14 (d), 135.02 (s), 135.20 (d), 136.20 (s), 140.40 (s).
10
Esimerkki 16 4(5)-(2,3-Dihydro-2-etyyli-l-metyyli-lH-inden-2-yyli)imidatsoli 15 a) cis-2,3-Dihydro-l-metyyli-lH-indeeni-2-karboksyylihappo metyyliesteri cjjs-2,3-Dihydro—1-metyyli—1H—indeeni—2-karboksyylihappo metyyli-esteri valmistetaan cis-2,3-dihydro-l-metyyli-lH-indeeni-2- 20 karboksyylihaposta (ks. Esim. 4) tavanomaiseen tapaan käyttämällä metanolia ja väkevää rikkihappoa. Saanto 91 %.
cis-2,3-Dihydro-l-metyyli-lH-indeeni-2-karbok8yylihappo metyyli-esteri: 25 !H NMR (80 MHz, CDCI3): £>1.14 (3H, d, J 6.84 Hz, CHCH3) , 2.76-3.66 (4H, m, ja H23 indaanirenkaassa), 3.72 (3H, s, -COOCH3), 7.17 (4H, s, aromaattinen).
30 13C NMR (20 MHz, CDCI3): 17.01 (OFR q) , 33.21 (t) , 41.93 (d), 48.53 (d), 51.37 (q), 123.481 (d), 124.45 (d), 126.66 (d), 126.81 (d), 140.92 (s), 146.76 (s), 173.98 (s).
46 80264 1 b) 2,3-Dihydro-2-etyyli-1-metyyli-lH-indeeni—2-karboksyylihappo metyyliesteri 2.3- Dihydro-2-etyyli-l-metyyli-lH-indeeni-2-karboksyylihappo 5 metyyliesteri valmistetaan menetelmällä Bathke, M.V. ja Lindert, A. (J. Am. Chem. Soc. 93 (1971) 2318). K.p. 90-95°C/0.3 mmHg. Saanto 51 %. Tuote on todennäköisesti kahden isomeerin seos (pääosin cis-isoraeerin).
10 2,3-Dihydro-2-etyyli-l-metyyli-lH-indeeni-2-karboksyylihappo metyyliesteri (cis-isomeeri): *H NMR (80 MHz, CDCI3) : ζ 0.86 (3H, t, J 7.18 Hz -CH2Ch3), 1.122 (3Η, d, J 7.18 Hz, >CHCH3), 1.25-2.18 (2H, m, -C^C^), 15 3.10 (1H, q, J 7.18 Hz, /CHCH3) . AB kvartetti: 2.82, Dg 3.52, J^g 16.41 Hz (2H, H23 indaanirenkaassa) , 3.70 (3H, s, COOCH3), 7.15 (4H, s, aromaattinen).
13C NMR (20 MHz, CDC13): £>9.84 (0FR q), 17.53 (q), 30.76 (t), 20 36.99 (t), 49.77 (d) , 51.28 (q) , 59.27 (s), 123.60 (d), 124.60 (d), 126.45 (d), 126.63 (d), 140.74 (s), 146.52 (s), 175.52 (s).
c) 2,3-Dihydro-2-etyyli-l-metyyli-lH-indeeni-2-karboksyylihappo 25 2,3-Dihydro-2-etyyli-l-metyyli-lH-indeeni-2-karboksyylihappo valmistetaan esimerkin 15b mukaisesti. Saanto 97 %.
2.3- Dihydro-2-etyyli-l-metyyli-lH-indeeni-2-karboksyylihappo (cis-isomeeri): 30 1h NMR (80 MHz, CDC13) : S 0.93 (3H, t, J 7.18 Hz -(¾¾). 1.23 (3H, d, J 7.18 Hz, ^CHC^), 1 .32-2.23 (2H, m, -Cj^C^), 3.13 (1H, q, J 7.18 Hz, ^CTCHg), AB kvartetti: DÄ 2.83, Dg 3.49, J^g 16.21 Hz (2H, H23 indaanirenkaassa), 7.15 (4H, s, 35 aromaattinen), 10.70 (1H, leveä s, -COOH).
47 8 0 264 1 13c NMR (20 MHz, CDCI3) : £>9.81 (OFR q) , 17.26 (q), 30.64 (t), 36.90 (t), 49.59 (d) , 59.12 (s), 123.57 (d), 124.57 (d), 126.54 (d), 126.72 (d), 140.59 (s), 146.25 (s), 181.79 (s).
5 d) 2,3-Dihydro-2-etyyli-l-metyyli-lH-indeeni-2-karboksyylihappo-kloridi 2.3- Dihydro-2-etyyli-l-metyyli-lH-indeeni-2-karboksyylihappo-kloridi valmistetaan tavanomaiseen tapaan käyttämällä tionyyli- 10 kloridia. Kiehumispiste on 105°C/0.3 mmHg. Saanto 94 %.
2.3- Dihydro-2-etyyli-l-metyyli-lH-indeeni-2-karboksyylihappo-kloridi (cis-isomeeri): 15 1h NMR (80 MHz, CDCI3) : 0^0.95 (3H, t, J 7.18 Hz -0¾¾) , 1.28 (3H, d, J 7.01 Hz, ^CHCHg), 1.40-2.31 (2H, m, -CH2CH3), 3.18 (1H, q, J 7.01 Hz, >CHCH3) , AB kvartetti: DA 2.92, Dg 3.50, JAb 16.24 Hz (2H, l^3 indaanirenkaassa), 7.17 (4H, s, aromaattinen) .
20 13C NMR (20 MHz, CDCI3): S 9.38 (OFR q) , 17.86 (q), 30.88 (t), : 36.60 (t), 49.74 (d) , 68.75 (s), 123.75 (d), 124.87 (d), 127.02 (2d), 139.07 (s), 145.61 (s), 177.21 (s).
y 25 e) l-(2,3-Dihydro-2-etyyli-l-metyyli-lH-inden-2-yyli)etanoni ; l-(2,3-Dihydro-2-etyyli-l-metyyli-lH-inden-2-yyli)etanoni val mistetaan esimerkin 4b mukaisesti. Saanto 69 %.
30 l-(2,3-Dihydro-2-etyyli-l-metyyli-lH-inden-2-yyli)etanoni (cis- ieomeeri): 48 80264 1 *H NMR (80 MHz, CDCI3): S 0.81 (3H, t, J 7.18 Hz -0¾¾). 1.06 (3H, d, J 7.18 Hz,>CHCH3), noin 1.2-2.2 (2H, m, -CH2CH3), 2.10 (3H, s, COCH3), 3.10 (1H, q, J 7.18 Hz, ^ CHCH3) , AB kvartetti: 2.75, Dg 3.45, J^g 16.41 Hz (2H, H23 indaanirenkaassa), 5 7.15 (4H, s, aromaattinen).
13C NMR (20 MHz, CDCI3) : <^9.60 (0FR q) , 17.35 (q), 27.55 (q), 29.82 (t), 35.33 (t), 49.04 (d), 64.93 (s), 123.60 (d), 124.87 (d), 126.60 (d), 126.75 (d), 140.80 (s), 146.67 (s), 210.85 (s).
10 f) 2-Bromi-l-(2,3-dihydro-2-etyyli-l-metyyli-lH-inden-2-yyli)-etanoni 2-Bromi-l-(2,3-dihydro-2-etyyli-l-metyyli-lH-inden-2-yyli)-15 etanoni valmistetaan 1—(2,3-dihydro-2-etyyli-l-metyyli-lH-inden-2-yyli)-etanonista (21.6 g) bromilla (17.6 g) metyleenikloridis-sa (300 ml). Saanto 65 %.
g) 4(5)-(2,3-Dihydro-2-etyyli-1-metyyli-lH-inden-2-yyli)- 20 imidatsoli 4(5)-(2,3-Dihydro-2-etyyli-1-metyyli-1H-inden-2-yyli)imidatsoli valmistetaan esimerkin Ib mukaisesti. Saanto 28 %. Saatu emäs muutetaan hydrokloridiksi kuivassa eetterissä. Hydrokloridi uu-25 delleenkiteytetään etyyliasetaatti-petrolieetteristä. Tuote on kahden isomeerin seos, cis 85 % ja trans 15 %. Hydrokloridin s.p. on 154-158*0.
4(5)-(2,3-Dihydro-2-etyyli-1-metyyli-lH-inden-2-yyli)imidatsolin 30 (cis (85 %) ja trans (15 %) isomeerien seos) hydrokloridi: MS: 226 (30, M+# ) , 211 (15, M-CH-j), 197 (100, M-CH2CH3), 182 (10), 129 (10), 128 (10), 115 (10), 91 (12).
ii » 80264 1 NMR (80 MHz, MeOH-d^) : ^10.79 (3H, vääristynyt t, 3J 7.35 Hz -CHqCH^) , 0.95 (3H, d, 3J 7 IQ hz> v CHCH3, cis-isomeeri) , 1.28 (d, J 7.18 Hz, y CHCH3, trans-isomeeri), 1.47-2.27 (2H, m, -CH2CH3), 2.99-3.48 (3H, m, and indaanirenkaan protonit). 5 7.14-7.31 (5H, tn, aromaattinen ja im-4(5)), 8.90 (1H, d, 4j 1.54
Hz, im-5).
cis-isomeeri l3C NMR (MeOH-d^); £ 9.72 (OFR q), 16.47 (q), 31.91 (t), 40.69 (t), 51.31 (d), 52.49 (s), 118.24 (d), 124.75 10 (d), 125.48 (d), 128.02 (2d), 135.08 (d), 138.83 (s), 141.10 (s), 147.70 (s).
Esimerkki 17 15 4(5)-(2,3-Dihydro-2-n-propyyli-lH-inden-2-yyli)imidatsoli 4(5)-(2,3-Dihydro-2-ii-propyyli-lH-inden-2-yyli) imidatsoli valmistetaan esimerkin 7 mukaisesti käyttämällä 2,3-dihydro-lH-indeeni-2-karboksyylihappometyyliesteriä ja n-propyylibromidia 20 lähtöaineina. Hydrokloridin s.p.: 169e-171°C.
4(5)-(2,3-Dihydro-2-n-propyyli-lH-inden-2-yyli)imidatsolin hydrokloridi: 25 MS: 226 (25, M1"1) , 197 (17, ^CH2CH3) , 183 (100, M-CH2CH2CH3), 115 (13) , 91 (17).
H NMR (80 MHz, Me0H-d4): £ 0.79-1.31 (5H, m, 0.88 vääristynyt t, OT2CH3), 1.79-1.99 (2H, m, CH2Ch2Ch3), AB kvartetti: DA = 30 ϋβ 3.23, 16.4 Hz (4H, ja 1¾3 indaanirenkaassa), 7.05-7.25 (4H, m, aromaattinen), 7.31 (1H, d, 4j 1.4 Hz, im-5(4)), 8.82 (1H, d, im-2, 4J 1.4 Hz).
50 80264 1 Esimerkki 18 4(5)-(2,3-Dihydro-2-n-butyyli-lH-inden-2-yyli)imidat soli 5 4(5)-(2,3-Dihydro-2-n-butyyli-lH-inden-2-yyli) imidatsoli valmis tetaan esimerkin 7 mukaisesti käyttämällä 2,3-dihydro-lH-indeeni-2-karboksyylihappometyyliester iä ja n-butyylibromidia lähtöaineina. Hydrokloridin s.p.: 129-132*C.
10 4(5)-(2,3-Dihydro-2-n-butyyli-lH-inden-2-yyli)imidatsolin hydro klor id i: MS: 240 (22, Mf' ) , 197 (12, M-CH2CH2CH3), 183 (100, M-CH2CH2CH2-CH3), 170 (24), 141 (23), 129 (10), 128 (10), 115 (15), 97 (11), 15 91 (17), 81 (16), 77 (38). 69 (16), 57 (18), 55 (17), 51 (10).
NMR (80 MHz. MeOH-d^) ‘ 0.86 (3H, vääristynyt t, CH^) , 1.00-1.50 (4H, m, CH7CH7CH^), 1.81-2.00 (2H, m, CH7CH7CH7CH^), AB kvartetti: DA * Dg 3.23, JAB 16.4 Hz (4H, H^ ja H23 20 indaanirenkaan protonit), 7.05-7.25 (4H, m, aromaattinen), 7.31 (1H, d, 4J 1.4 Hz, im-5(4)), 8.81 (1H, d, 4J 1.4 Hz, im-2).
Esimerkki 19 25 4(5)-(2,3-Dihydro-2-etyyli-l-hydroksi-lH-inden-2-yyli)imidatsoli a) 4(5)-(2,3-Dihydro-2-etyyli-l-oksi-lH-inden-2-yyli)imidatsoli 2-Asetyyli-l-indanoni (Liebigs Ann. Chem. 347 (1906) 112) alky-30 loidaan etyylibromidilla asetonissa natriumkarbonaatin läsnäollessa, jolloin saadaan 2-asetyyli-2-etyyli-l-indanonia. Asetyy-liryhmä bromataan metanolissa ja kondensoidaan imidatsoliksi kuumentamalla formamidilla kuten edellä. Emäksen sulamispiste on 126-127*C (etyyliasetaatista).
5i 80264 1 b) 4(5)-(2,3-Dihydro-2-etyyli-l-hydroksi-lH-inden-2-yyli)imidat-eoli
Oksi-indeeni-imidatsolin (vaihe a) karbonyyliryhmä pelkistetään 5 NaBH^rllä etanolissa alkoholiryhmäksi. Tuote on cis-trans-stereoisomeerien seos, ja sen puhdistus suoritetaan nestekroma-tograafisesti.
cis-isomeeri hydrokloridina (s.p. 184-185°C): 10 !h NMR (80 MHz, MeOH-d^): 0.73 (3H t), 1.86 (2H, m), 3.36 (2H, m), 3.61 (3H, s), 5.15 (111, s), 7.06 (1H, d) , 7.2-7.4 (4H, m), 8.69 (1H, d) 15 trans-isomeeri hydrokloridina: ^ NMR (80 MHz, MeOH-d^ : 0.80 (3H, t), 1.84 (2H, m), 3.15 (2H. m), 3.24 (3H, s), 5.15 (1H, s), 6.87 (1H, d) , 7.2-7.4 (4H, m) , 8.54 (1H, d) 20
Esimerkki 20 4(5)-(2,3-Dihydro-2-etyyli-lH-inden-2-yyli)-imidatsoli 25 Esimerkin 19 vaiheen a) mukaisesti valmistettu oksi-johdannainen tai vaiheen b) mukaisesti valmistettu hydroksi-johdannainen vedytetään 2N HCl:ssä lämpötilassa 70*C käyttäen 10 % Pd/C katalyyttinä. Km vedyn kulutus loppuu, reaktioseos suodatetaan ja tehdään aikaaliseksi. Tuote uutetaan metyleenikloridil la, joka 30 pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Lopputuotteesta, joka on tuotteen emäsmuoto, tehdään hydrokloridi etyyliasetaatissa kuivalla HC1:llä. S.p. 211—215°C.
Claims (7)
- 52 80264
- 1 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti tehokkaiden, 4(5)-asemassa bisyklisel-lä ryhmällä substituoitujen imidatsolien valmistamiseksi, joilla on kaava (I) 5
- 10 H jossa X on -CH2- , -CH2CH2- tai -0-, Rj on H tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alempi alkyyliryhmä,
- 15 R2 on H, CH3> CH2Ch3, OCH3 tai OH, R3 on H, CH3, CH2CH3, OCH3 tai Hai, R^ on H, CH3, CH2CH3, 0CH3 tai Hai ja Hai on halogeeni, sekä niiden myrkyt tornien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, 20 tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on jossa X, R2, R3 ja R^ ovat kuten yllä, 30 halogenoidaan yhdisteeksi jossa Hai on Cl tai Br, 35 tl 53 80264 1 joka saatetaan reagoimaan formamidin kanssa yhdisteeksi 5 Nr J joka vedytetään katalyyttisesii, jolloin muodostuu kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Rj on vety, Rg ja R^ ovat kuten yllä, ja 10 R2 °n vety, metyyli tai etyyli, b) yhdiste, jonka kaava on " JSÖH/ t jossa X, Rj, R2> R3 ja R^ Ovat kuten yllä ja Rg , Rg, Ry ja Rg voivat olla joku seuraavista atomeista tai atomiryhmistä: vety, 20 hydroksi, halogeeni, amino, 1-7 hiiliatomia sisältävä -0-alkyyli, tai i -O-C-R9 (jossa Rg on 1-7 hiiliatomia sisältävä alkyyliradikaali tai 6-10 25 hiiliatomia sisältävä aryyliradikaali); ja jossa Rj ja Ry Voivat yhdessä muodostaa ketoryhmän, tai Rg ja Rg voivat yhdessä muodostaa ketoryhman, saatetaan reagoimaan formamidin kanssa, jolloin muodostuu kaavan (I) mukainen yhdiste, 30 c) yhdiste, jonka kaava on 35 r4 H 54 80264 1 jossa R^, R2 ja X ovat kuten yllä, R3 on H tai halogeeni ja R4. on H, halogenoidaan kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R3 on halogeeni ja R^ on H tai halogeeni, 5 d) yhdiste, jonka kaava on 10 jossa R2, R3, R^ ja X ovat kuten yllä, bromataan yhdisteeksi joka saatetaan reagoimaan formamidin kanssa yhdisteeksi : “ ;:^i> H 25 joka vedytetään kaavan (i) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Rj on vety, R3, R^ ja X ovat kuten yllä ja R2 °n vety, metyyli tai etyyli, 55 80264 1 e) yhdiste, jonka kaava on O jossa Rj, R-j ja R^ ovat kuten yllä, halogenoidaan ja saatetaan reagoimaan formamidin kanssa yhdisteeksi 10 r3 9 h joka joko vedytetään palladiumhiili katalyyttinä yhdisteeksi wv : : 25 H tai joka pelkistetään NaBH^rlla yhdisteeksi ί w 3° l 56 80264 1 f) yhdiste, jonka kaava on R3 W RX 5 ^sövv T H 10 jossa Rp R3 ja R^ ovat kuten yllä, vedytetään palladiumhiili katalyyttinä yhdisteeksi
- 15 Y^eV 0 H jonka jälkeen saatu yhdiste haluttaessa muutetaan vastaavaksi 20 happoadditiosuo läksi. Il 57 8 0 2 6 4
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI882242A FI80880C (fi) | 1984-11-23 | 1988-05-13 | Nya 4(5)-substituerade imidazolderivat, som aer anvaendbara som mellanprodukter. |
| FI882241A FI81093C (fi) | 1984-11-23 | 1988-05-13 | Nya som mellanprodukter anvaendbara 4(5)-(2,3-dihydro-1-oxi-1h-inden-2-yl)-imidazolderivat. |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8429578 | 1984-11-23 | ||
| GB08429578A GB2167408B (en) | 1984-11-23 | 1984-11-23 | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI854335A0 FI854335A0 (fi) | 1985-11-05 |
| FI854335A FI854335A (fi) | 1986-05-24 |
| FI80264B FI80264B (fi) | 1990-01-31 |
| FI80264C true FI80264C (fi) | 1990-05-10 |
Family
ID=10570140
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI854335A FI80264C (fi) | 1984-11-23 | 1985-11-05 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva imidazolderivat, som aer substituerade med en bisyklisk grupp i 4(5)-staellning. |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4689339A (fi) |
| EP (2) | EP0183492B1 (fi) |
| JP (1) | JPH064597B2 (fi) |
| KR (1) | KR930004673B1 (fi) |
| AT (2) | ATE85050T1 (fi) |
| AU (2) | AU586839B2 (fi) |
| BG (1) | BG60762B2 (fi) |
| CA (1) | CA1268770C (fi) |
| DD (1) | DD258230A1 (fi) |
| DE (2) | DE3587045T2 (fi) |
| DK (2) | DK164903C (fi) |
| ES (2) | ES8704462A1 (fi) |
| FI (1) | FI80264C (fi) |
| GB (1) | GB2167408B (fi) |
| GR (1) | GR852817B (fi) |
| HK (1) | HK3592A (fi) |
| HU (1) | HU195189B (fi) |
| IE (1) | IE58165B1 (fi) |
| IL (1) | IL77111A (fi) |
| NO (1) | NO166585C (fi) |
| NZ (1) | NZ214258A (fi) |
| PH (1) | PH22016A (fi) |
| PT (1) | PT81542B (fi) |
| SG (1) | SG106891G (fi) |
| SU (1) | SU1424736A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA858942B (fi) |
Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4891431A (en) * | 1986-01-28 | 1990-01-02 | Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. | Process for preparing 2-unsubstituted imidazoles |
| FI81092C (fi) * | 1986-05-15 | 1990-09-10 | Farmos Oy | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4(5)-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-imidazolderivat. |
| FI862039A0 (fi) * | 1986-05-15 | 1986-05-15 | Farmos Oy | Nytt foerfarande foer framstaellning av 4(5)-substituerade imidazolderivat. |
| JP2576493B2 (ja) * | 1987-03-20 | 1997-01-29 | アイシン精機株式会社 | 原稿読取り装置に用いられる原稿トレ− |
| FR2621327B1 (fr) * | 1987-10-06 | 1990-01-05 | Commissariat Energie Atomique | Procede de production et d'extraction de polysaccharides a partir d'une culture de porphyridium cruentum et dispositif pour la mise en oeuvre du procede |
| GB2225782A (en) * | 1988-12-09 | 1990-06-13 | Farmos Group Limited | Imidazole derivatives useful for treatment of diabetes |
| GB8903437D0 (en) * | 1989-02-15 | 1989-04-05 | Erba Carlo Spa | Imidazolyl derivatives of 3,4-dihydro-2h-1-benzothiopyran |
| CA1321751C (en) * | 1989-02-21 | 1993-08-31 | Eugene C. Crichlow | Mechanism mediating ruminal stasis in ruminal lactic acidosis |
| DK344489D0 (da) * | 1989-07-12 | 1989-07-12 | Novo Nordisk As | Substituerede 2-imidazoliner og fremstilling og anvendelse deraf |
| GB2244431A (en) * | 1990-05-31 | 1991-12-04 | Farmos Oy | Treatment of age related memory impairment and other cognitive disorders |
| GB2256135B (en) | 1991-05-31 | 1995-01-18 | Orion Yhtymae Oy | Transdermal administration of 4-substituted imidazoles |
| US5541211A (en) * | 1991-06-18 | 1996-07-30 | Orion-Yhtyma Oy | Administration of atipamezole to elicit a yohimbine-like alpha-adrenoreceptor antagonistic noradrenergic transmission |
| SK282098B6 (sk) * | 1991-11-05 | 2001-11-06 | Smithkline Beecham Corporation | Indánové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie |
| GB9127050D0 (en) * | 1991-12-20 | 1992-02-19 | Orion Yhtymae Oy | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
| GB9127430D0 (en) * | 1991-12-27 | 1992-02-19 | Scras | Benzofuranylimidazole derivatives |
| GB9312669D0 (en) | 1993-06-18 | 1993-08-04 | Orion Yhtymae Oy | New opticla isomers |
| GB9425211D0 (en) * | 1994-12-14 | 1995-02-15 | Ucb Sa | Substituted 1H-imidazoles |
| FR2733983B1 (fr) * | 1995-05-10 | 1997-08-01 | Pf Medicament | Procede de preparation d'un derive d'acide benzofurane carboxylque optiquement pur et son utilisation pour preparer l'efaroxan |
| GB9520150D0 (en) * | 1995-10-03 | 1995-12-06 | Orion Yhtymae Oy | New imidazole derivatives |
| FR2754709B1 (fr) | 1996-10-23 | 1999-03-05 | Sanofi Sa | Composition cosmetique contenant un antagoniste des recepteurs du neuropeptide gamma et alpha 2 antagonistes susceptibles d'etre incorpores dans une telle composition |
| EP0986530A1 (en) * | 1997-06-05 | 2000-03-22 | Venantius Limited | Indane compounds and their pharmaceutical use |
| WO1999051593A1 (en) * | 1998-04-02 | 1999-10-14 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | 4-thionaphthyl-1h-imidazoles with alpha-2-adrenergic activity |
| FR2784989B1 (fr) * | 1998-09-10 | 2002-09-27 | Fabre Pierre Sante | Derive d'ester d'acide 2-ethyl-2,3-dihydrobenzofurane- carboxylique, procede de preparation et utilisation pour la preparation de derives de l'efaroxan |
| AU3033100A (en) * | 1999-01-18 | 2000-08-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted imidazoles, their preparation and use |
| US6388090B2 (en) * | 2000-01-14 | 2002-05-14 | Orion Corporation | Imidazole derivatives |
| US6593324B2 (en) | 2000-03-01 | 2003-07-15 | Orion Corporation | Dervatives of quinoline as alpha-2 antagonists |
| CZ20023674A3 (cs) | 2000-05-08 | 2003-09-17 | Orion Corporation | Nové polycyklické indanylimidazolové sloučeniny s alfa2 adrenergní aktivitou |
| US6503894B1 (en) | 2000-08-30 | 2003-01-07 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism |
| US6543389B2 (en) | 2001-06-26 | 2003-04-08 | Pfizer Inc. | Insecticidal pet collar |
| PL372657A1 (en) | 2002-04-03 | 2005-07-25 | Orion Corporation | Polycyclic compounds as potent alpha2-adrenoceptor antagonists |
| US8188126B2 (en) | 2002-05-16 | 2012-05-29 | Pierre Fabre Medicament | Imidazolic compounds and use thereof as alpha-2 adrenergic receptors |
| FI116292B (fi) | 2003-01-08 | 2005-10-31 | Juvantia Pharma Ltd Oy | Menetelmä substituoitujen imidatsolijohdannaisten valmistamiseksi ja menetelmässä käytettäviä välituotteita |
| WO2005041950A1 (en) * | 2003-11-04 | 2005-05-12 | Akzo Nobel N.V. | Ectoparasiticidal formulations of spinosyns and azole pesticides |
| FI20050657A0 (fi) * | 2005-06-17 | 2005-06-17 | Orion Corp | Atipametsolin kiteytysmenetelmä |
| JP5584415B2 (ja) | 2005-10-12 | 2014-09-03 | ユニメッド・ファーマシューティカルズ・エルエルシー | 改良したテストステロンゲル製剤及び使用の方法 |
| US7592461B2 (en) * | 2005-12-21 | 2009-09-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof |
| US20100179205A1 (en) * | 2006-08-08 | 2010-07-15 | Intervet International B.V. | Composition for Enhanced Antiparasitic Activity |
| TWI457122B (zh) | 2007-07-20 | 2014-10-21 | Orion Corp | 作為用於治療周邊和中央神經系統疾病之alpha2C拮抗劑的2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－2－基甲基衍生物 |
| CL2008003553A1 (es) * | 2007-12-05 | 2009-11-27 | Grindeks Jsc | Proceso para preparar atipamezol o clorhidrato de 5-(2-etil-2,3-dihidro-1h-inden-2-il)-1h-imidazol: y loa compuestos intermediarios considerados en el proceso |
| RU2687279C2 (ru) | 2013-11-05 | 2019-05-13 | 3М Инновейтив Пропертиз Компани | Инъекционные композиции на основе кунжутного масла |
| AR104882A1 (es) | 2015-06-05 | 2017-08-23 | Orion Corp | DERIVADOS DE 2-(1-HETEROARILPIPERAZIN-4-IL)METIL-1,4-BENZODIOXANO COMO ANTAGONISTAS DE a2C |
| US20200383953A1 (en) * | 2015-11-05 | 2020-12-10 | University Of Louisville Research Foundation, Inc. | Local and regional anesthesia and analgesia |
| KR20190020343A (ko) | 2016-06-29 | 2019-02-28 | 오리온 코포레이션 | 벤조디옥산 유도체 및 이의 약제학적 용도 |
| AU2019411230A1 (en) | 2018-12-21 | 2021-06-10 | Société des Produits Nestlé S.A. | Nutritional composition for inducing a feeling of satiety, a better sleep and/or limiting nocturnal awaking in infants or young children |
| CN111978254A (zh) * | 2019-05-22 | 2020-11-24 | 南京康德祥医药科技有限公司 | 一种阿替美唑盐酸盐的制备工艺 |
| CN111925330A (zh) * | 2020-09-07 | 2020-11-13 | 上海阿达玛斯试剂有限公司 | 一种阿替美唑的制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2933962A1 (de) * | 1979-08-22 | 1981-03-26 | Hoechst Ag, 65929 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von 4,5-dichlor-imidazolen. |
| US4342775A (en) * | 1980-03-04 | 1982-08-03 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | 3-(1-Imidazolyl)-derivatives of 2,3-dihydro-4H-1-benzopyran |
| US4302469A (en) * | 1980-09-10 | 1981-11-24 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 2-(1,4-Benzodioxan-2-ylalkyl)imidazoles useful as antidepressants |
| ZW13782A1 (en) * | 1981-07-28 | 1982-10-06 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Imidazoline derivatives |
| ES523609A0 (es) * | 1982-07-05 | 1985-03-01 | Erba Farmitalia | Procedimiento para preparar derivados n-imidazolilicos de compuestos biciclicos. |
| FR2539415B1 (fr) * | 1983-01-14 | 1985-09-13 | Adir | Derives de la d-2 imidazoline, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2542738A1 (fr) * | 1983-03-18 | 1984-09-21 | Synthelabo | Indanyl-2 d2-imidazoline, procede pour la preparer, et compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
-
1984
- 1984-11-23 GB GB08429578A patent/GB2167408B/en not_active Expired
-
1985
- 1985-11-05 FI FI854335A patent/FI80264C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-11-18 CA CA 495608 patent/CA1268770C/xx not_active Expired - Lifetime
- 1985-11-20 NZ NZ214258A patent/NZ214258A/xx unknown
- 1985-11-20 IL IL77111A patent/IL77111A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-11-20 DD DD85283044A patent/DD258230A1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-11-20 AU AU50083/85A patent/AU586839B2/en not_active Expired
- 1985-11-21 KR KR1019850008704A patent/KR930004673B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-11-21 AT AT88106210T patent/ATE85050T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-11-21 GR GR852817A patent/GR852817B/el unknown
- 1985-11-21 PH PH33077A patent/PH22016A/en unknown
- 1985-11-21 EP EP85308491A patent/EP0183492B1/en not_active Expired
- 1985-11-21 DE DE8888106210T patent/DE3587045T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-11-21 US US06/800,192 patent/US4689339A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-11-21 IE IE292985A patent/IE58165B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-11-21 ZA ZA858942A patent/ZA858942B/xx unknown
- 1985-11-21 DE DE8585308491T patent/DE3574252D1/de not_active Expired
- 1985-11-21 AT AT85308491T patent/ATE47997T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-11-21 EP EP88106210A patent/EP0310745B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-11-22 JP JP60263586A patent/JPH064597B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-11-22 HU HU854471A patent/HU195189B/hu unknown
- 1985-11-22 PT PT81542A patent/PT81542B/pt unknown
- 1985-11-22 NO NO854671A patent/NO166585C/no unknown
- 1985-11-22 DK DK540485A patent/DK164903C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-11-22 ES ES549178A patent/ES8704462A1/es not_active Expired
- 1985-11-22 SU SU853979907A patent/SU1424736A3/ru active
-
1986
- 1986-12-29 ES ES557268A patent/ES8801248A1/es not_active Expired
-
1989
- 1989-04-21 AU AU33329/89A patent/AU3332989A/en not_active Abandoned
-
1991
- 1991-12-17 SG SG1068/91A patent/SG106891G/en unknown
-
1992
- 1992-01-09 HK HK35/92A patent/HK3592A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-05-04 DK DK92582A patent/DK58292D0/da not_active Application Discontinuation
-
1994
- 1994-01-18 BG BG98378A patent/BG60762B2/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI80264C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva imidazolderivat, som aer substituerade med en bisyklisk grupp i 4(5)-staellning. | |
| CA2231535C (en) | Imidazole derivatives having affinity for alpha2 receptors activity | |
| EP0760811B1 (fr) | Derives d'imidazole modulateurs du recepteur h3 de l'histamine | |
| FI81092C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4(5)-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-imidazolderivat. | |
| Langlois et al. | Design and synthesis of new naphthalenic derivatives as ligands for 2-[125I] iodomelatonin binding sites | |
| FI67545B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett farmakologiskt aktivt imidazolinderivat | |
| ZA200504145B (en) | Novel benzopyran analogs and their use for the treatment of glaucoma | |
| FI80879C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4(5)-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-imidazolderivat. | |
| CA1268770A (en) | Preparation of imidazole derivatives | |
| McCarthy et al. | Synthesis and renal vasodilator activity of 2-chlorodopamine and N-substituted derivatives | |
| FI59586C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla bens-1,2-isoxazolfoereningar | |
| NZ226305A (en) | Substituted imidazoles | |
| JP2011520888A (ja) | 腹圧性尿失禁の治療用ナフチルメチルイミジゾール |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: ORION-YHTYMAE OY |
|
| FG | Patent granted |
Owner name: ORION-YHTYMAE OY |
|
| MA | Patent expired |