FI67545B - Foerfarande foer framstaellning av ett farmakologiskt aktivt imidazolinderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av ett farmakologiskt aktivt imidazolinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI67545B FI67545B FI822551A FI822551A FI67545B FI 67545 B FI67545 B FI 67545B FI 822551 A FI822551 A FI 822551A FI 822551 A FI822551 A FI 822551A FI 67545 B FI67545 B FI 67545B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- methyl
- hydrogen
- compound
- Prior art date
Links
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 230000006611 pharmacological activation Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- -1 hydroxy, methoxy Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 11
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 150000002462 imidazolines Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims abstract 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- LSYICPNAJSMBIC-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl hypofluorite Chemical compound OCOF LSYICPNAJSMBIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 2
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical compound C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 2
- CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N bromine monochloride Chemical compound BrCl CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims 1
- XMSZANIMCDLNKA-UHFFFAOYSA-N methyl hypofluorite Chemical compound COF XMSZANIMCDLNKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 abstract description 31
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 3
- 229940104915 Alpha 2 adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 abstract 1
- 229940083254 peripheral vasodilators imidazoline derivative Drugs 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 19
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 11
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 6
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 6
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 5
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 5
- UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N Mianserin Chemical compound C1C2=CC=CC=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 102000015007 alpha-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 5
- 108040006816 alpha-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 5
- 229960003955 mianserin Drugs 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N Yohimbine Natural products C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N 0.000 description 4
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 4
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 description 4
- BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N beta-Yohimbin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(O)C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 4
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 4
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N 0.000 description 4
- 229960000317 yohimbine Drugs 0.000 description 4
- AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N yohimbine carboxylic acid Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(C(C4CC33)C(O)=O)O)=C3NC2=C1 AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTVMBYHIKUWTPS-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3h-1-benzofuran-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C)(C(O)=O)CC2=C1 MTVMBYHIKUWTPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020004101 alpha-2 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 3
- 102000015006 alpha2-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N phentolamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(O)C=CC=1)CC1=NCCN1 MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001999 phentolamine Drugs 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 3
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 3
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical group C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARVBHJORNGLFAF-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methyloxiran-2-yl)methyl]phenol Chemical compound C=1C=CC=C(O)C=1CC1(C)CO1 ARVBHJORNGLFAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQHWFNLZVFSTQL-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-carbonitrile Chemical compound FC1=CC=C2OC(C#N)CC2=C1 DQHWFNLZVFSTQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHBXNNCAYNKCQM-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-carboxamide Chemical compound FC1=CC=C2OC(C(=O)N)CC2=C1 KHBXNNCAYNKCQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 102000015005 beta-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108040006818 beta-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- FNJVDWXUKLTFFL-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-bromopropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)C(=O)OCC FNJVDWXUKLTFFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 2
- MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N mercury sodium Chemical compound [Na].[Hg] MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007383 nerve stimulation Effects 0.000 description 2
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 2
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 2
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 2
- 229910001023 sodium amalgam Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001177 vas deferen Anatomy 0.000 description 2
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAJXHYVWKPJQDT-UHFFFAOYSA-N (2-methyl-3h-1-benzofuran-2-yl)methanol Chemical compound C1=CC=C2OC(C)(CO)CC2=C1 GAJXHYVWKPJQDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVFUSSJCGAVOH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1-benzofuran-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)O)CC2=C1 WEVFUSSJCGAVOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTJOHEUHUVBKSB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-benzofuranyl)-4,5-dihydro-1H-imidazole Chemical compound N1CCN=C1C1=CC2=CC=CC=C2O1 YTJOHEUHUVBKSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZPLHVIVEJVVTD-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylprop-2-enyl)phenol Chemical compound CC(=C)CC1=CC=CC=C1O GZPLHVIVEJVVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPWLAQVKIFDULF-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound N1C2=NC=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 PPWLAQVKIFDULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIAJLKSDHWXWEI-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-carbonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C2OC(C(Cl)=O)CC2=C1 FIAJLKSDHWXWEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLNKTQSTCJIKOC-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC=C2OC(C(=O)O)CC2=C1 QLNKTQSTCJIKOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAWZPILQQANJKM-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C2OC(C(O)=O)CC2=C1 FAWZPILQQANJKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- SJDJJWYMTPVRBK-UHFFFAOYSA-N FC=1C=CC2=C(C=C(O2)C(=O)O)C1.FC=1C=CC2=C(CC(O2)C(=O)O)C1 Chemical compound FC=1C=CC2=C(C=C(O2)C(=O)O)C1.FC=1C=CC2=C(CC(O2)C(=O)O)C1 SJDJJWYMTPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Natural products OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 206010020601 Hyperchlorhydria Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 206010041277 Sodium retention Diseases 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000384 adrenergic alpha-2 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000670 adrenergic alpha-2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 108020004102 alpha-1 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000015009 alpha1-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000253 anti-contractile effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000012380 dealkylating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 108700006189 dopamine beta hydroxylase deficiency Proteins 0.000 description 1
- 208000009308 dopamine beta-hydroxylase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 229960003056 phentolamine mesylate Drugs 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 210000000512 proximal kidney tubule Anatomy 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004065 semiconductor Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/14—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by free hydroxyl radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)
Description
1 67545
Menetelmä valmistaa farmakologisesti aktiivista imidatsoliini-johdosta - Förfarande för framställning av ett farmakologiskt aktivt imidazolinderivat Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti aktiivista imidatsoliinijohdosta, jonka kaava I on R2
(Khl 3] ,N
R3 R1 N —
H
tai sen myrkytöntä suolaa, jossa R^ on vety tai alkyyli C^_^; R^ on vety, metyyli, kloori, bromi tai fluori; RJ on vety, metyyli, hydroksi, metoksi, fluori, kloori tai bromi.
Indian Journal of Chemictry 18B, 254 - 256 (1979) käsittelee bentsofuraania, joka on 2-asemassa substituoitu amidiinilla, substituoidulla amidiinilla, 2-imidatsolinyyli- tai 2-tetra-hydropyrimidinyyliryhmillä. Yhdisteiden bakteerien- ja sienten-vastaista vaikutusta arvioitiin niiden kuitenkaan osoittamatta mitään merkittävää aktiivisuutta. Valikoitujen yhdisteiden tulehduksen vastainen vaikutus myös tutkittiin. Eräs yhdisteistä, jonka tulehduksen vastaista vaikutusta ei kuitenkaan ole arvioitu, oli 2-(2-bentsofuranyyli)-2-imidatsoliini, jolla on kaava: 0w] N —
H
US-A-3.927.023 kuvaa 2- [2- (imidatsolyyli ja 3,4,5,6-tetrahydro-pyrimidyyli)Jbentsofuraaneja, mukaan luettuna yhdistettä A,
___ - TT
67545 jotka ovat käyttökelpoisia vatsan liikahappoisuuden ja vatsahaavan hoitoon.
Olemme nyt valmistaneet ja arvioineet uuden sarjan 2-|2-(2,3-dihydrobentsofuranyyli)]-2-imidatsoliineja, joilla olemme osittaneet olevan presynaptisia i<2“a^renoresePtorantagonisti vaikutuksia.
On huomattava, että kaavan I mukaiset yhdisteet sisältävät symmetrisen hiiliatomin, ja on ymmärrettävää, että keksintö käsittää sekä raseemiset seokset että optisesti aktiiviset enantio-meerit. Ellei erikseen mainita, seuraavassa kuvatut yksittäiset keksinnön mukaiset yhdisteet ovat kaikki raseemisessa muodossa. Keksintö käsittää myös farmaseuttiset valmisteet, jotka koostuvat kaavan I mukaisista yhdisteistä tai niiden ei-toksisista suoloista yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän laimentimen tai kantajan kanssa.
Esimerkkejä ei-toksisista suoloista ovat suolat epäorgaanisten happojen kuten kloorivetyhapon, rikki- tai fosforihapon kanssa; tai orgaanisten happojen kuten etikka-, propioni-, maloni-, sukkiini-, fumari-, viini-, sitruuna- tai kanelihapon kanssa. Suositeltava suola on hydrokloridi.
Sympaattinen hermostojärjestelmän adrenoreseptorit on monia vuosia luokiteltu kahteen päätyyppiin, nimittäin alfa-(£<) ja beeta- (β) reseptroreihin. Viime vuosina luokittelua on jouduttu muuttamaan, koska kummassakin tyypissä on tunnistettu alaryhmiä, jolloin täydellisesti luokitukseksi on saatu <*]., d2, ja ^2* Sekä ja että ^-andronore- septorit sijaitsevat pääasiassa sileiden lihassolujen pinnalla (postsynaptisia). Sitä vastoin useat tutkijat ovat osoittaneet, että ^“^ronoreseptorpääasiallisesti sijaitsevat noradrenergisten hermojen hermopäätteissä (presynaptisia) . Kun näitä reseptoreita ärsytetään fysiologisissa 67545 olosuhteissa luonnon välittäjäaineella, noradrenaliinilla, ne estävät eksosytoottisen vapautumisen. Täten presynaptiset adre-noreseptorit käynnistävät negatiivisen feed-back-silmukan, joka säätelee välittäjäaineen konsentraatiota synaptisissa hermoväleis-sä.
α-adronoreseptoreiden selektiiviset antagonistit inhiboivat negatiivista feed-back-silmukkaa, joka käynnistyy, kun noradrenaliinia vapautuu sympaattisista hermopäätteistä. Tällainen inhi-bointi aiheuttaa noradrenaliinin synaptisen konsentraation lisääntymisen, joka johtaa sympaattisen hermojärjestelmän aktiivisuuden kasvuun. Tällaisen lääkeaineen voidaan ennustaa olevan käyttökelpoinen tiloissa, joiden arvellaan liittyvän käytettävissä olevan noradrenaliinin vajauksen keskus- ja/tai periferaalisen hermojärjestelmän postsynaptisten adrenoreseptoreiden sijaintikohdissa. Tällaisiin tiloihin kuuluvat sisäsyntyinen depressio, sydämen pysähtyminen ja tilat, joihin liittyy liiallinen bronkokonstrik-tio, kuten astma ja heinäkuume.
Äskettäin on esitetty, että glukoosin ja lipidien aineenvaihduntaa mahdollisesti säätelee joko suoraan tai epäsuorasti (insuliinin avulla) inhibitiomekanismi, johon o^-adrenoreseptorit liittyvät (Berthelsen & Pettinger, Life Sciences, 1977, 2J_, 595). a2-adrenoreseptoreiden antagonisteilla voi olla merkitystä aineenvaihduntasairauksien kuten sokeritaudin ja liikalihavuuden kontrolloinnissa .
Marsun munuaisten proksimaaliset tubulit sisältävät runsaasti o^-adrenoreseptoreita, joiden aktivointi johtaa natriumin reten-tioon (Young & Kuhar, Eur. J. Pharmac., 1 980, 6_7 , 493). Tämä viittaa siihen, että (^"adrenoreseptorit voivat aikaansaada diuresiaa, ja täten niillä voi olla käyttöä diureetteina.
Presynaptisia α-adrenoreseptoreita on myös havaittu humoraalisissä prosesseissa. Esimerkiksi on osoitettu, että o^-adrenoresepto-reiden abonistit käynnistävät ja antagonistit inhiboivat ihmisen verihiutaleiden aggregoitumista (Grant, J.A., ja Scrutton, 4 67545 M.C., Nature, 1979, 277, 659). Niinpä presynaptisten tf2”adre" noreseptroreiden antagonistit voivat olla kliinisesti käyttökelpoisia patogeenisissä tiloissa, joihin liittyy verihiutaleiden lisääntynyt aggregaatio, esimerkiksi migreenissä. Han-nington (Lancet, 1978, 2, 501) on esittänyt, että verihiutaleiden epänormaali toiminta, joka johtaa verihiutaleiden lisääntyneeseen aggregaatioon, on perimmäinen syy migreenikohtauksiin. Täten selektiiviset presynaptisten Ql^-adrenoresepto-reiden antagonistit voivat toimia ennaltaehkäisevänä suojana migreenissä. Lisäksi klassisen migreenin vastaisen yhdisteen, ergotamiinin, akuutin vaikutuksen katsotaan johtuvan sen postsynaptisten ^-adrenoreseptoreiden agonistivaikutuksesta (Hokkanen et ai., Headache, 1978, toukokuu, 95). Täten yhdisteillä, joilla on sekä presynaptisten o^-adrenoreseptorien antagonisti- että postsynaptisten oC^-adrenoreseptorien agonis-tivaikutuksia, voi olla erittäin hyödyllinen migreenin akuutissa ja ennaltaehkäisevässä hoidossa.
Keksinön mukaan valmistetut yhdisteet tai niiden myrkyttömät suolat sopivat myös depression hoitoon antamalla ihmisille antidepressiivisesti tehokkaan määrän kaavan I mukaista yhdistettä tai sen ei-toksista suolaa.
Kaavan I mukaista yhdistettä tai sen ei-toksista suolaa voidaan myös käyttää migreenin hoidossa.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R* on vety tai alkyyli
o . J
; R on vety, metyyli, kloori, bromi tai fluori: ja R
on vety, metyyli voidaan valmistaa analogisesti kaavan II
mukaisista yhdisteistä R2 (II)
OR.HX
II
5 67545 jossa R on alkyyli ja HX on happo (edullisesti farmaseutti sesti hyväksyttävä happo), käsittelemällä niitä ainakin yhdellä molaarisella ekvivalentilla etyleenidiamiinia. Edullisesti reaktio suoritetaan polaarisessa liuottimessa kuten metanolissa tai etanolissa. Edullisesti R on metyyli tai etyyli, HX on kloori-vety ja reaktio suoritetaan metanolissa tai etanolissa vastaavasti.
Kaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa analogisista kaavan ΓΙΙ mukaisista syanoyhdisteistä V,-1 R1 Ri käsittelemällä niitä alkoholilla jonka kaava on RÖH, jossa R on edellä määritelty, hapon HX läsnäollessa HX:n ollessa edellä määritelty. Edullisimmin käytettävä alkoholi on metanoli tai etanoli ja HX on kloorivety.
Erityisen edullinen menetelmä valmistaa kaavan I mukaisia yhdisteitä yllä olevalla menetelmällä on valmistaa kaavan II mukaisia yhdisteitä in situ kaavan III mukaisista syanoyhdisteistä. Täten esimerkiksi kaavan III mukaista syanoyhdistettä, joka on liuotettu kaavan RÖH mukaiseen alkoholiin (esim. metanoliin tai etanoliin) , käsitellään natriumalkoksidilla RONa (esim. natriummetok-sidilla tai -etoksidilla), jota seuraa reaktio kloorivedyn (joka sopivimmin on liuotettu alkoholiin RÖH, esim. metanoliin tai etanoliin) ja ainakin yhden mooliekvivalentin etyleenidiamiinia kanssa.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R on hydroksi, voidaan valmistaa analogisista kaavan I mukaisista yhdisteistä, joissa R^ on metoksi, hydrolysoimalla dealkylointiaineella kuten vesipitoisella bromivetyhapolla.
— Γ 67545
Kaavan III mukaisia syanoyhdisteitä voidaan valmistaa analogisista amidoyhdisteistä: R2 —i L k .. CIV) 1 0^ ^C0NH2 R3 R3 dehydraamalla esimerkiksi fosforipentoksidilla tai fosforioksi-kloridilla.
Kaavan IV mukaisia amidoyhdisteitä voidaan valmistaa käsittelemällä vastaavia happoklorideja ammoniakilla. Happoklorideja vastaavasti on valmistettu analogisista kaavan V mukaisista hapoista käsittelemällä niitä halogenointiaineella kuten tionyyliklori-dilla liuottimessa kuten tolueenissa.
R2 ^-1
^ C 0 2 H
R3 Rl
Kaavan V mukaisia happoja, joissa R** = H, voidaan valmistaa vastaavista tyydyttämättömistä hapoista, joilla on kaava VI, pelkistämällä esimerkiksi käyttäen reagenssina natriumamalgaamaa. Kaavan VI mukaisia happoja / I I cvn R3 voidaan valmistaa antamalla kaavan VII mukaisen salisyylialde-hydin 7 67545
RKV"0H
evil) R· CH° reagoida dietyylibromimalonaatin kanssa emäksen kuten kalium-karbonaatin läsnäollessa, jota reaktiota seuraa välituotteena saadun esterin hydrolyysi.
Kaavan V mukaisia happoja, joissa = alkyyli C^g, voidaan valmistaa alkyloimalla suoraan analogisia kaavan V mukaisia happo-1 ja, joissa R = H, alkyylihalidilla emäksen kuten litiumdi-iso-propyyliamidin läsnäollessa.
Kaavan V mukaisia happoja, joissa R1 = vety tai alkyyli C^_^, voidaan myös valmistaa kaavan VIII mukaisista alkoholeista hapettamalla niitä esimerkiksi kaliumpermanganaatilla.
R2
Vv^
CH20H
Rl
Kaavan VIII mukaisia alkoholeja voidaan valmistaa kaavan IX mukaisista fenoleista R2 (IX) CHiOCHz R3 Γ hapettamalla perhapolla kuten m-klooriperbentsoehapolla tai ---- τ 8 67545 peretikkahapolla, ja sykiisoimalla välituotteena saadut kaavan X mukaiset epoksidit happokatalysaattorin avulla tai kuumentamalla.
R2
>Y0H
' /°\ i ^C^ch2c:—CH2 (X)
Keksintöä havainnollistetaan seuraavilla esimerkeillä, joissa lämpötilat on esitetty Celsius-asteina.
Erilaisia yhdisteitä ja välituotteita tutkittiin ohutkerroskroma-tografialla (t.l.c.) silikageelilevyillä (Merck, Kieselgel 60 F254) käyttäen eluenttina dietyylieetteri/kevyt petroleum (40 - 60°) -liuosta (1:1). Sulamispisteet määritettiin Koflerin kuuma levylaitteessa tai Buchin laitteessa lasikapillaariputkissa, ja ne ovat korjaamattomia. IR-spektrit ajettiin Perkin-Elmer 71 OB spektrofotometrillä.
Esimerkki 1 2-/2-(5-fluori-2,3-dihydrobentsofuranyyli)/-2-imidatsoliini hydrokloridi (a) 5-fluoribentsofuraani-2-karboksyylihappo 5-fluorisalisyylialdehydiä (4,4 g), dietyylibromimalonaattia (11,3 g) ja metyylietyyliketonia (35 ml) sekoitettiin yhdessä. Vedetöntä kaliumkarbonaattia (8,7) lisättiin seokseen, jota kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia. Laimeaa rikkihappoa lisättiin ylimäärin, ja seosta uutettiin dietyylieetterillä. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljyä, jota käsiteltiin 10 %:lla (w/v) etanolipitoi-sella KOHtlla (60 ml) ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 45 minuuttia. Liuotin haihdutettiin ja jäännöstä käsiteltiin ylimäärällä laimeaa rikkihappoa, ja kuumennettiin lyhyen ajan höy-ryhauteella. Jäähdyttämisen jälkeen epäpuhdas happo suodatettiin.
5 67545
Uudelleenkiteytettäessä etyyliasetaatti/etanolista saatiin ruskeankeltaista tuotetta (1,1 g), sul. piste 261 - 266°C (hajoaa), IR, v 1685 cm_1. max (b) 5-fluori-2,3-dihydrobentsofuraani-2-karboksyylihappo 5-fluoribentsofuraani-2-karboksyylihappo (2,4 g) lisättiin vesipitoiseen natriumhydroksidiliuokseen (3,3 g natriumhydroksi-dia 50 ml:ssa vettä). Natriumamalgaami lisättiin 20 minuutin aikana (valmistettu 1,1 g:sta natriumia ja 42 g:sta elohopeaa).
2 1/2 tunnin lukuttua liuos jätettiin seisomaan yön yli amalgaamin kanssa. Elohopea erotettiin ja liuos suodatettiin ja sitten sitä käsiteltiin ylimäärällä 4M rikkihappoa. Saostunut happo suodatettiin ja kuivattiin Po0,-:n yllä vakuumissa (1,5 g) IR υ
* Λ D ITI cl X
1720 cm (c) 5-fluori-2,3-dihydrobentsofuraani-2-karbonyylikloridi tionyylikloridia lisättiin suspensioon, joka sisälsi 5-fluori- 2,3-dihydrobentsofuraani-2-karboksyylihappoa (1,4 g) vedettömässä tolueenissa (12 ml). Seosta lämmitettiin 90 - 100°C:ssa sekoittaen 2 tuntia, jonka jälkeen liuotin ja ylimääräinen tionyyliklo-ridi poistettiin vakuumissa, jolloin jäljelle jäi happokloridi öljynä ('1,5 g) IR v 1820 cm 1.
(d) 5-fluori-2,3-dihydrobentsofuraani-2-karboksiamidi
Liuos, joka sisälsi 5-fluori-2,3-dihydrobentsofuraani-2-karbonyy- likloridia (1,5 g) vedettömässä dioksaanissa (6 ml), lisättiin tipottain sekoitettuun ja jäähdytettyyn (0 - 10°C) ammoniakki- liuokseen (9 ml, d 0,88). Lisäyksen loputtua seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan, ja vettä (40 ml) lisättiin. Kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja se uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin karboksiamidi (0,8 g) IR v _1 J ^ max 1660 cm (etyyliasetaatti) 0,33.
(e) 2-syano-5-fluori-2,3-dihydrobentsofuraani
Suspensiota, jossa oli 5-fluori-2,3-dihydrobentsofuraani-2-kar-boksiamidia (0,8 g) vedettömässä tolueenissa (42 ml), käsiteltiin fosforipentoksidilla (3,1 g), ja saatua seosta lämmitettiin 1 o 67545 palautusjäähdyttäen ja sekoittaen 3 tuntia. Jäähtynyt liuos de-kantoitiin ja jäännöstä pestiin tolueenilla. Yhdistetyt tolueeni-fraktiot pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin syanoyhdiste kiinteänä aineena (0,4 g) (etyyliasetaat- ri) 0,65.
(f) 2-/2-(5-fluori-2,3-dihydrobentsofuranyyli)/-2- imidatsoliinihydrokloridi
Natriummetoksidia lisättiin sekoittaen liuokseeen, joka sisälsi 2-syano-5-fluori-2,3-dihydrobentsofuraania (0,35 g) metanolissa (2 ml). Liuosta pidettiin 18 tuntia huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen se jäähdytettiin 0°C:een ja siihen lisättiin tipoittain etyleenidiamiinin (0,16 g) liuosta metanolissa (1 ml). 15 minuutin kuluttua lisättiin tipoittain kloorivetyhapon metanoliliuosta ('1,1 mooliekvivalenttia HCI:a) samalla jäähdyttäen. 2 tunnin kuluttua metanoli poistettiin vakuumissa ja jäännös eroteltiin kloroformin ja natriumbikarbonaatin kylläisen vesiliuoksen välillä. Vapaata emästä uutettiin kloroformilla ja yhdistetyt uutteet pestiin vedellä ja kuivattiin. Kloroformiuutteisiin lisättiin ensin eetteripitoista kloorivetyä ja sitten dietyylieetteriä, 3a saostunut suola kerättiin suodattamalla (0,44 g) sul. piste 209 - 219°C (hajoaa).
Esimerkki 2 2-/2- (5- metoksi-2,3-dihydrobentsofuranyyli)/-2- lmidatsoliinihydrokloridi Tämä valmistettiin 5-metoksi-2,3-dihydrobentsofuraani-2-karbok-syylihaposta esimerkin 1 menetelmien c-f mukaan, ja sillä on sulamispiste 209 - 211°C (hajoaa).
Esimerkki 3 2-/2-(5-hydroksi-2,3-dihydrobentsofuranyyli)/-2-imidatsoliinlhydrobromidi 2-/2-(5-metoksi-2,3-dihydrobentsofuranyyli)/-2-imidatsoliinihydro-kloridista saatua vapaata emästä käsiteltiin 48 %:lla (w/v) 11 11 67545 bromivetyhapolla (15 ml) ja seosta lämmitettiin ~100°C:ssa 7 tuntia sekoittaen. Liottimen haihduttamisen jälkeen saatiin kiinteä jäännös, joka uudelleenkiteytettiin etanoli/dietyylieet-teristä, jolloin saatiin haluttu inidatsoliinihydrobromidi (0,5 g) sul. piste 231 - 235°C.
Esimerkki 4 i 2-/2-(2-metyyli-2,3-dihydrobentsofuranyyli)/-2-imidatsoliinihydrokloridi (a) 2-metyyli-2,3-dihydrobentsofuraani-2-karboksyylihappo Tämä valmistettiin kahdella vaihtoehtoisella tavalla.
A. (i j 1-(2-hydroksifenyyli)-2-metyyli-2,3-epoksipropaani
Liuos, joka sisälsi m-klooriperbentsoehappoa (72,8 g) metyleeni-kloridissa (900 ml), lisättiin tipoittain 3 tunnin aikana sekoitettiin 3-(2-hydroksifenyyli)-2-metyyliprop-1-eenin (48,1 g) metyleenikloridiliuokseen (450 ml), jota jäähdytettiin jää-vesi-hauteella 10 - 20°C:een. Seosta sekoitettiin vielä 24 tuntia, jonka jälkeen se suodatettiin m-klooribentsoehapon poistamiseksi. Suodosta pestiin ensin 10 % w/v natriumsulfiitin (500 ml) vesi-liuoksella, sitten natriumbikarbonaatin kylläiselllä vesiliuoksella ja lopuksi kylläisellä suolaliuoksella. Orgaaninen faasi kuivattiin ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin haluttu epoksidi (52,7 g); 0,37.
(ii) 2-hydroksimetyyli-2-metyyli-2,3-dihydrobentsofuraani Seosta, joka sisälsi 1-(2-hydroksifenyyli)-2-metyyli-2,3-epoksi-propaania (52,7 g) ja silikaa (Kieselgel 60; 70 - 230 mesh) (150 g) metyleenikloridissa (300 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Poistamalla liuotin saatiin jäännös, joka sisälsi silikaa ja absorboitunutta tuotetta, ja tätä seosta sekoitettiin etyyliasetaatin kanssa 3 tuntia. Suodattamisen jälkeen etyyliasetaattisuodos kuivattiin ja liuotin haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin haluttua alkoholia 49,6. Tämä raaka tuote liuotettiin metyleenikloridiin ja pestiin _ ΤΙ 2 „ 67545 IN natriumhydroksidin vesiliuoksella ja sitten vedellä, jonka jälkeen liuos kuivattiin. Poistamalla liuotin saatiin alkoholi keltaisena öljynä, 37 g; IR v 3700-3200 cms .
^ max (iii) 2-metyyli-2,3-dihydrobentsofuraani-2-karboksyylihappo 2-hydroksimetyyli-2-metyyli-2,3-dihydrobentsofuraania (16,4 g) ja kaliumhydroksidia (5,2 g) vedessä (150 ml) sekoitettiin ja jäähdytettiin 5°C:een. Kaliumpermanganaattia (20 g) lisättiin osissa 45 minuutin aikana sekoitettuun liuokseen, jonka lämpötilaa pidettiin alle 12°C:een. Lisäyksen lopettamisen jälkeen sekoitusta jatkettiin 1 tunnin ajan, jonka jälkeen seos laimennettiin vedellä. Natriummetabisulfiittia lisättiin tuhoamaan saostunut MnC^, jonka jälkeen lisättiin ylimäärin natriumkarbonaattia. Emäksinen vesikerros pestiin metyylikloridilla ja tehtiin sitten happameksi 2 N kloorivetyhapolla. Metyleenikloridilla suoritettua uuttoa seurasi uutteiden pesu, kuivaus ja haihdutus, -1 jolloin saatiin karboksyylihappo (3,0 g); IR υ 1720 cm B. 2-metyyli-2,3-dihydrobentsofuraani-2-karboksyylihappo Kuivaan argonilla täytettyyn pulloon laitettiin di-isopropyyli-amiinia (8,1 g vasta tislattuna kalsiumhydridistä) ja tetrahydro-furaania (120 ml vasta tislattuna LiAlH^rstä) ruiskulla septumin läpi. Sekoitettu liuos jäähdytettiin -78°C:een käyttäen meta-noli/CC>2 -haudetta. n-Butyylilitiumia (1,6 M heksaanissa; 55 ml) lisättiin tipoittain 5-10 minuutin aikana, ja liuoksen annettiin palautua huoneen lämpötilaan. Liuos jäähdytettiin uudelleen -78°C:een, ja siihen lisättiin 2,3-dihydrobentsofuraani-2-karboksyylihapon liuosta (3,3 g tetrahydrofuraanissa (30 ml) tipoittain, jolloin välittömästi muodostui oranssinkeltainen liuos. 20 minuutin kuluttua lisättiin nopeasti metyylijodidia (10 g; vasta kuivattu johtamalla silikakolonnin läpi ja tislaamalla) , jolloin väri hävisi melkein välittömästi (vaalaeankel-tainen liuos). 45 minuutin jälkeen seos kaadettiin jäihin ja uutettiin metyleenikloridilla (3 x 75 ml). Uutteet kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin raaka karboksyylihappo (3,5 g), (identtinen NMR ja tie menetelmällä A saadun yhdisteen kanssa).
13 67545 (b) 2-/2-(2-metyyli-2,3-dihydrobentsofuranyyli)/-2- imidatsoliinihydrokloridi Tämä valmistettiin 2-metyyli-2,3-dihydrobentsofuraani-2-karbok-syylihaposta esimerkin 1 menetelmien c-f mukaisesti, ja sille saatiin sul. piste 268 - 270°C.
Taulukossa 1 on esitetty lisää kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa on vety, ja jotka on valmistettu esimerkin 1 mukaisella menetelmällä tai esimerkkien 22 ja 23 kohdalla esimerkin 3 menetelmällä .
1 4
Taulukko 1 67545
Esim. suola sul. piste °C
5 H 5-C1 HC1 225-250 (d) 6 H . H HC1 204-210(d) 7 H 4-Me HC1 237-238 8 H 4-C1 HC1 233-237 9 H 5-Me HC1 214-224 10 H 5-Br HC1 216-246(d) 11 H' 6-Me HC1 230-240 12 H 6-0Me HC1 224-228 13 H 7-Me HC1 271-274 14 H 7-OMe HC1 230-2S0(d) 15 H 7-C1 HC1 2 20 - 2 70 Cd) 16 4-Me 7-Me HC1 254-257 17 5-Me 6-Me HC1 215-216 18 5-Me 7-Me HC1 230-253(d) 19 S-Cl 7-C1 HC1 279-281 20 6-C1 7-C1 HC1 308-310 21 S-Cl 7-Me HC1 24S-266(d) 22 H 6-OH HBr 249-254 23 H 7-OH HBr 234-241
Me = metyyli; d = hajoamislämpötila.
67545
Keksinnön mukaisten yhdisteiden farmakologinen aktiivisuus määri tettiin seuraavien menetelmien mukaisesti.
1· Pre- ja postsynaptisen g-adrenoreseptorin antagonismi testeissä, joissa käytetään eristettyä kudosta
Alustava biologinen arviointi presynaptisen a2~adrenoreseptorin antagonismista suoritettiin määrittämällä pA2~arvot klonidiinin, joka on hyvin tunnettu presynaptinen α-adresoreseptorin agonisti, estovaikutuksia vastaan rotan siemenjohtimella, jota ärsytettiin 0,1 Hz:n taajuudella menetelmällä, jonka ovat esittäneet Doxey, J.C., Smith, C.F.C., ja Walker, J.M., Br. J. Pharmac., 1977, 60 , 91.
Tämä in vitro -malli on erittäin käyttökelpoinen alustavana seulana tutkittaessa presynaptista aktiivisuutta eristettynä, koska siemenjohdinkudoksen fysiologinen luonne on sellainen, että ekso-geeniset aineet pääsevät erittäin vaikeasti siinä sijaitseviin postsynaptisiin reseptoreihin. Niinpä vaihtoehtoista kudosta, rotan anococcygeus -lihasta käytetään määrittämään postsynaptis-ta α-adrenoreseptorivaikutusta. Noradrenaliinilla aiheutettujen supistusten vastavaikutusta käytetään määrittämään pA2~arvoja postsynaptisille α-adrenoreseptoreille. Presynaptisten a-adreno-reseptoreiden antagonismin (klonidiinia vastaan rotan siemenjoh-timessa) suhdetta postsynaptisten α-adrenoreseptoreiden antagonismiin (noradrenaliinilla aiheutettuja supistuksia vastaan rotan anococcygeus -lihaksessa) käytetään määrittämään selektiivisyys adrenoreseptoreita kohtaan. Taulukossa 2 on esitetty tulokset 12 3 esimerkin 5 mukaiselle yhdisteelle (I; R = R = H, R = 5-C1) ja neljälle standardilääkkeelle: (i) ei-selektiiviselle a-adre- noreseptorin antagonistille, fentolamiinille, (ii) selektiiviselle presynaptiselle antagonistille, johimbiinille, (iii) erittäin selektiiviselle postsynaptiselle antagonistille, pratsosiinille ja (iv) antidepresantille, mianseriinille, joka osoittaa ei-selektiivisiä pre- ja postsynaptisia adrenoreseptorien vastaisia vaikutuksia osana farmakologista profiiliaan.
Taulukko 2 67545 16
Yhdiste Presynaptinen Postsynaptinen Pre/post antagonismi pA2 antagonismi pA2 synaptinen vs klonidiini vs noradrenaliini suhde_ (rotan siemen- (anococcygeus) johdin) _
Esimerkki 5 8.2 6,2 100
Fentolamiini 8,4 7,7 4,8
Johimbiini 8,2 6,4 60
Pratsosiini 5,9 8,2 0,005
Mianseriini 7,3 6,6 5,0
Tulokset ovat keskiarvoja vähintään viidestä kokeesta.
2. Presynaptisen ot-adrenoreseptorin antagonismi rotalla, jonka selkäydin on tuhottu
Rotan siemenjohdin - laskimonsisäinen aktiivisuus Tämä testimalli laajentaen presynaptisen α-adrenoreseptorin antagonismin arvioinnin klonidiinia vastaan rotan siemenjohtimessa in vivo -tilanteeseen. Ärsyttämällä aikaansaatuja supistuksia rotan siemenjohtimessa seurattiin rotilla, joiden selkäydin oli tuhottu, käyttäen menetelmää, jonka ovat esittäneet Brown, J., Doxey, J.C., Handley, S. ja Virdee, N., Recent Advanced in the Pharmacology of Adrenoreseptors Elsevier North Holland, pp.
367 - 370, 1978. Klonidiini aiheuttaa pitkään kestävän painevai-kutuksen ja pitkään kestävän rotan siemenjohtimien supistuksia estävän vaikutuksen. Testiyhdisteet injektoitiin kumulatiivisina annoksina suonensisäisesti ja niiden kyky palauttaa hypogastrisen hermon stimuloitavuus heijastaa niiden presynaptista antagonismia. Taulukossa 3 on esitetty antagonistien annokset, jotka palauttavat 50 %:sti hypogastrisen hermon stimuloitavuuden.
Il
Taulukko 3 17 67545
Suhteelliset antagonistien tehot presynaptisissa g-adrenoresepto-reissa rotilla, joiden selkäydin oli tuhottu
Yhdiste Antagonistin i.v. annos, joka 50 %:sti poistaa klonidiinisalpauk- sen siemenjohtimessa, mg/kg_
Esimerkki 5 0.102
Johimbiini HC1 0,86
Mianseriini HC1 >4,4
Fentolamiini mesylaatti 0,12
Tulokset ovat vähintään neljän rotan keskiarvoja.
Valituissa koeolosuhteissa kaikki yhdisteet mianseriinia lukuunottamatta poistivat täydellisesti klonidiinin estovaikutuksen hypogastrisen hermon stimuloitavuuteen. Mianseriinilla havaittu suurin poistamiskyky oli 36 % 4,4 mg/kg suuruisella kumulatiivisella suonensisäisellä annoksella. Taulukosta 3 voidaan havaita, että esimerkin 5 mukainen yhdiste ja fentolamiini ovat suunnilleen yhdenvertaisia in vivo klonidiinin presynaptisia a-adreno-reseptoreita stimuloivaa vaikutusta vastaan. Päinvastoin kuin in vitro -arvoissa, jotka osoittavat, että johimbiini ja esimerkin 5 mukainen yhdiste ovat yhtä tehokkaita presynaptisten a-adrenoreseptoreiden antagonisteina (katso taulukko 2), jälkimmäinen yhdiste on noin 8 kertaa tehokkaampi kuin johimbiini rotissa, joiden selkäydin on tuhottu (taulukko 3).
3. Presynaptisten g-adrenoreseptoreiden antagonisti- ja postsy-naptisten g-adrenoreseptoreiden agonistivaikutus kokeissa, joissa käytetään eristettyä kudosta.
Esimerkin 6 yhdiste on esimerkki yhdisteestä, jolla on sekä presynaptisten α-adrenoreseptoreiden antagonisti- että postsynaptis-ten α-adrenoreseptoreiden agonistivaikutuksia. Presynaptisten α-adrenoreseptoreiden agonistivaikutuksia. Presynaptisten 18 67545 α-adrenoreseptoreiden antagonismi määritettiin osassa 1 kuvatulla tavalla. Postsynaptisten α-adrenoreseptoreiden agonistivaiku-tus esitettiin pD2~arvona, joka on negatiivinen logaritmi yhdisteen molaarisesta konsentraatiosta, jolla saadaan 50 % maksimi-supistuksista tässä tapauksessa anococcygeus -lihaksessa (Brown, J., Doxey, J.C., ja Handley, S., Eur. J. Pharmac. 1980, 67, 33). Taulukossa 4 on esitetty tulokset esimerkin 6 mukaisel- 12 3 le yhdisteelle (I, R =R =R =H), analogiselle kaavan A mukaiselle dehydroyhdisteelle ja postsynaptiset agonistivaikutukset kloni-diinille ja fenylefriinille.
Taulukko 4
Yhdiste Presynaptinen antagonismi Postsynaptinen pA2 vs klonidiini (sie- agonismi pD2 men johdin)_ (anococcygeus)
Esimerkki 6 8,50 6,3
Yhdiste A 6,08
Klonidiini - 7,5
Fenylefriini - 6,5
Tulokset ovat vähintään 3 kokeen keskiarvoja, ja osoittavat, että esimerkin 6 yhdiste on enemmän kuin 200 kertaa tehokkaampi presynaptinen (^-antagonisti kuin analoginen dehydroyhdiste. Dehydroyhdiste on tosiasiassa postsynaptinen antagonisti, jolla on pA2~arvo 5,24 testattaessa rotan anococcygeus -lihaksella.
4. Presynaptisten α-adrenoreseptoreiden antagonisti- ja postsynaptisten α-adrenoreseptoreiden agonistivaikutus rotalla, jonka selkäydin on tuhottu.
In vivo presynaptisten α-adrenoreseptoreiden antagonistivaikutus määritettiin käyttäen osassa 2 esitettyä menetelmää. Postsynaptisten α-adrenoreseptoreiden agonistivaikutus määritettiin eristetyissä ryhmissä rottia, joilta juuri oli tuhottu selkäydin, ja se on esitetty yhdisteen suonensisäisenä annoksena, joka nostaa diastolista verenpainetta 50 mmHg. Saadut tulokset on esitetty taulukossa 5.
Taulukko 5 67545 19
Yhdiste i.v. annos, joka poistaa i.v. annos, joka aihe- 50 %:sti klonidiinin uttaa 50 nunHg nousun salpauksen siemenjohti- diastollisessa veren- messa _ paineessa_ mg/kg mg/kg
Esimerkki 6 0,030 0,020
Klonidiini - 0,003
Fenylefriini - 0,030
Johtopäätelmä voidaan todeta, että esimerkin 6 yhdisteellä on presynaptisten oi-adrenoreseptoreiden antagonistivaikutuksia sekä eristetyissä kudoksissa että vahingoittumattomissa eläimissä. Lisäksi se on hiukan tehokkaampi kuin fenylefriini postrynaptisten <?(-adrenoreseptroreiden agonistina.
Claims (4)
1. Menetelmä valmistaa farmakologisesti aktiivista imidatso-liinijohdosta, jonka kaava I on R1 2 —$ \ (I) 3/ R1 N—1 R H tai sen myrkyttöntä suolaa, jossa R^_ on vety tai alkyyli cl-6; R on vety, metyyli, kloori, bromi tai fluori; R^ on vety, metyyli, hydroksi, metoksi, fluori, kloori tai bromi; tunnettu siitä, että kaavan II mukaisen yhdisteen R1 OR.HX jossa R^- on vety tai alkyyli C^-®; R1 on vety, metyyli, kloori, bromi tai fluori; *3 RJ on vety, metyyli, metoksi, fluori, kloori ktai bromi; R on alkyyli ja HX on happo, annetaan reagoida ainakin yhden mooliekvivalentin etyleenidiamiinia kanssa, ja mahdollisesti saatua kaavan I mukaista yhdistettä, jossa R-* on metoksi, käsitellään vesipitoisella bromivetyhapolla, jolloin saadaan vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa R·* on hydroksi. Vaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan alkoholissa RÖH (jossa R on alkyyli 21 67545 Ci_4> ja että kaavan II mukainen yhdiste (jossa R on alkyyli C1-4 ja HX on kloorivety) muodostetaan in situ vastaavasta kaavan III mukaisesta yhdisteestä R R1 reaktiolla natriumalkoksidin RONa (jossa R on alkyyli C^_4), jota seuraa reaktio kloorivedyn kanssa.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tuote on 2-[2-(5-kloori-2,3-dihydro-bentsofuranyyli)J-2-imidatsoliini tai sen ei-toksinen suola.
4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tuote on 2-12-(2,3-dihydrobentsofu-raani)J-2-imidatsoliini tai sen ei-toksinen suola. 67545
1. Förfarande för framställning av ett farmakologiskt aktivt imidazolinderivat formeln I R1 —»i /n R3/^ r1 ij eller dess icke-toxiska sait, där R*- är väte eller alkyl Cl-6' O R är väte, metyl, klor, brom eller fluor; är väte, metyl, hydroxi, metoxi, fluor, klor eller brom; kännetecknat därav, att förening med formeln II R1 OR.HX där R*- är väte eller alkyl C^_g; R1 är väte, metyl, metoxi, fluor, klor eller brom; R är alkyl C^_4 och HX är syra, omsätts med ätminstone en molekvivalent etylendiamin, och den erhällna föreningen med formeln I, där R^ är metoxi, eventuellt behandlas med vatten-haltig bromvätesyra, varvid en motsvarande förening med formeln I, där R-* är hydroksi erhälles. Förfarande enligt patentkravet 1, kännetecknat därav, att reaktionen utföres i alkohol RÖH (där R är alkyl C1-4) att föreningen med (där R är alkyl och HX är
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8123271 | 1981-07-28 | ||
| GB8123271 | 1981-07-28 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI822551A0 FI822551A0 (fi) | 1982-07-20 |
| FI822551L FI822551L (fi) | 1983-01-29 |
| FI67545B true FI67545B (fi) | 1984-12-31 |
| FI67545C FI67545C (fi) | 1985-04-10 |
Family
ID=10523561
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI822551A FI67545C (fi) | 1981-07-28 | 1982-07-20 | Foerfarande foer framstaellning av ett farmakologiskt aktivt imidazolinderivat |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4411908A (fi) |
| EP (1) | EP0071368B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5826884A (fi) |
| AT (1) | ATE12769T1 (fi) |
| AU (1) | AU549166B2 (fi) |
| CA (1) | CA1171864A (fi) |
| CS (1) | CS229938B2 (fi) |
| DD (1) | DD211349A5 (fi) |
| DE (1) | DE3263123D1 (fi) |
| DK (1) | DK160275C (fi) |
| ES (1) | ES8307796A1 (fi) |
| FI (1) | FI67545C (fi) |
| GR (1) | GR76210B (fi) |
| HU (1) | HU190023B (fi) |
| IE (1) | IE53389B1 (fi) |
| IL (1) | IL66353A (fi) |
| NO (1) | NO157215C (fi) |
| NZ (1) | NZ201219A (fi) |
| PH (1) | PH18878A (fi) |
| PL (1) | PL139439B1 (fi) |
| PT (1) | PT75329B (fi) |
| SU (1) | SU1204134A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA825164B (fi) |
| ZW (1) | ZW13782A1 (fi) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2539415B1 (fr) * | 1983-01-14 | 1985-09-13 | Adir | Derives de la d-2 imidazoline, leur preparation et leur application en therapeutique |
| DE3465993D1 (en) * | 1983-08-11 | 1987-10-15 | Synthelabo | Indole derivatives, their preparation and their therapeutical application |
| DE3471308D1 (en) * | 1983-10-17 | 1988-06-23 | Synthelabo | Imidazoline derivatives, their preparation and therapeutical use |
| FR2621486B1 (fr) * | 1987-10-07 | 1990-01-26 | Synthelabo | Utilisation de derives de pyrrolo(3,2,1-hi)indole pour obtenir un medicament destine au traitement du diabete |
| KR910005851B1 (ko) * | 1983-12-12 | 1991-08-05 | 신 떼라보 | 피롤로[3,2,1-hi]인돌유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 산부가염을 제조하는 방법 |
| GB2167408B (en) * | 1984-11-23 | 1988-05-25 | Farmos Oy | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
| JPS62155269A (ja) * | 1984-12-29 | 1987-07-10 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | ベンゾフラン誘導体 |
| US4895867A (en) * | 1986-06-26 | 1990-01-23 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | 2-(5-phenyl-2-furanyl)imidazoles useful as cardiotonic agents |
| US4882343A (en) * | 1987-08-28 | 1989-11-21 | G. D. Searle & Co. | Biarylalkylimidazole derivatives as anti-depressants |
| DK344489D0 (da) * | 1989-07-12 | 1989-07-12 | Novo Nordisk As | Substituerede 2-imidazoliner og fremstilling og anvendelse deraf |
| GB9020128D0 (en) * | 1990-09-14 | 1990-10-24 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Imidazoline derivatives |
| GB9127050D0 (en) * | 1991-12-20 | 1992-02-19 | Orion Yhtymae Oy | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
| GB9127430D0 (en) * | 1991-12-27 | 1992-02-19 | Scras | Benzofuranylimidazole derivatives |
| FR2706303B1 (fr) * | 1993-06-18 | 1995-09-08 | Pf Medicament | Utilisation de l'Efaroxan et de ses dérivés pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la maladie de Parkinson. |
| FR2707166B1 (fr) * | 1993-07-09 | 1995-09-29 | Pf Medicament | Utilisation de l'efaroxan et de ses dérivés pour la fabrication de médicaments destinés au traitement de maladies neurodégénératives et leur progression . |
| ES2198033T3 (es) * | 1997-12-19 | 2004-01-16 | Eli Lilly And Company | Compuestos de imidazolina hipoglucemicos. |
| FR2784989B1 (fr) * | 1998-09-10 | 2002-09-27 | Fabre Pierre Sante | Derive d'ester d'acide 2-ethyl-2,3-dihydrobenzofurane- carboxylique, procede de preparation et utilisation pour la preparation de derives de l'efaroxan |
| WO2000073269A2 (en) * | 1999-06-02 | 2000-12-07 | Regents Of The University Of Minnesota | Nicotine receptor ligands |
| SE9902267D0 (sv) * | 1999-06-16 | 1999-06-16 | Astra Ab | New compounds |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2168216A1 (en) * | 1972-01-21 | 1973-08-31 | Labaz | Substd imidazolines - with vasoconstrictor activity |
| US3927023A (en) * | 1974-05-24 | 1975-12-16 | Warner Lambert Co | Imidazolyl benzofurans |
| DE2933962A1 (de) * | 1979-08-22 | 1981-03-26 | Hoechst Ag, 65929 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von 4,5-dichlor-imidazolen. |
-
1982
- 1982-07-09 ZW ZW137/82A patent/ZW13782A1/xx unknown
- 1982-07-09 NZ NZ201219A patent/NZ201219A/en unknown
- 1982-07-12 CA CA000407114A patent/CA1171864A/en not_active Expired
- 1982-07-13 US US06/397,686 patent/US4411908A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-07-14 AT AT82303709T patent/ATE12769T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-14 DE DE8282303709T patent/DE3263123D1/de not_active Expired
- 1982-07-14 EP EP82303709A patent/EP0071368B1/en not_active Expired
- 1982-07-15 GR GR68759A patent/GR76210B/el unknown
- 1982-07-19 IL IL66353A patent/IL66353A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-07-20 ZA ZA825164A patent/ZA825164B/xx unknown
- 1982-07-20 FI FI822551A patent/FI67545C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-07-26 SU SU823467047A patent/SU1204134A3/ru active
- 1982-07-26 NO NO822568A patent/NO157215C/no not_active IP Right Cessation
- 1982-07-26 PL PL1982237655A patent/PL139439B1/pl unknown
- 1982-07-26 ES ES514359A patent/ES8307796A1/es not_active Expired
- 1982-07-26 IE IE1789/82A patent/IE53389B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-07-27 PH PH27638A patent/PH18878A/en unknown
- 1982-07-27 PT PT75329A patent/PT75329B/pt unknown
- 1982-07-27 DD DD82241979A patent/DD211349A5/de unknown
- 1982-07-27 JP JP57131075A patent/JPS5826884A/ja active Granted
- 1982-07-27 DK DK335682A patent/DK160275C/da active
- 1982-07-27 AU AU86438/82A patent/AU549166B2/en not_active Ceased
- 1982-07-27 CS CS825668A patent/CS229938B2/cs unknown
- 1982-07-27 HU HU822410A patent/HU190023B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI67545B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett farmakologiskt aktivt imidazolinderivat | |
| US5955495A (en) | Method of treating diseases of the CNS | |
| Chapleo et al. | . alpha.-Adrenoceptor reagents. 2. Effects of modification of the 1, 4-benzodioxan ring system on. alpha.-adrenoreceptor activity | |
| FR2654104A1 (fr) | Nouveaux derives du 1,2-benzisoxazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| NO862159L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heteroaromatiske aminderivater. | |
| FI71734C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara isokinolinderivat. | |
| FI67543C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiv 2-(2-(1,4-benzodioxanyl))-2-imidazolin | |
| US4156732A (en) | Certain pharmaceutical sulfamoylbenzoyl benzofurans, benzothiophenes, and indoles | |
| NO860285L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av imidazolderivater. | |
| FI67544B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefullt imidazolinderivat | |
| US4220778A (en) | 8-Aryl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and derivatives thereof | |
| US4616017A (en) | Aminohydroxypropoxy substituted aryl compounds | |
| US4446148A (en) | Benzodioxanyl imidazoline compounds, compositions and use | |
| FR2558835A1 (fr) | Derives d'hydantoine, leur procede de production et medicament les contenant | |
| HU211554A9 (en) | Circulation-active dibenzo/1,5/dioxocin-5-ones | |
| EP1192152B1 (fr) | Nouveaux derives benzodioxanne imidazolines fluores, leur preparation et leurs applications en therapeutique | |
| DK160043B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-alk-2-en-4-yn-yl-benzothienylalkylaminer eller syreadditionssalte deraf | |
| GB2102422A (en) | Imidazoline derivatives | |
| NO153729B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heksahydro-trans-4a,9b-1(h)pyridoindolderivater. | |
| FI64142C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva benso(c)kinolinonderivat | |
| US4590274A (en) | Antihypertensive 1-[bis-(substituted phenyl)methyl]-4[2-(1,2,3,4-tetrahydro-substituted naphthalen-1-ylidene)ethyl]piperazines | |
| KR820002297B1 (ko) | 염소환된 테트라히드로-2-벤즈아제핀류의 제조방법 | |
| MXPA02005019A (es) | Derivados de 2-arilquinolina, preparacion y uso terapeutico de los mismos. | |
| DK151332B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af dibenzoxazonin-, dibenzoxazecin- eller dibenzoxaazacykloundecanderivater eller de tilsvarende thia- eller azaderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: PIERRE FABRE MEDICAMENT SA |
|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PIERRE FABRE MEDICAMENT SA |