KR820002297B1 - 염소환된 테트라히드로-2-벤즈아제핀류의 제조방법 - Google Patents

Abstract

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Description

염소화된 테트라히드로-2-벤즈아제핀류의 제조방법

본 발명은 노르에피네프린 N-메틸전이효소의 우수한 저해제인 다음 일반식(I)의 염소화된 테트라히드로-2-벤즈아제핀류 및 그의 약제학적으로 무독한 산부 가염의 제조방법에 관한 것이다.

상기 식에서

n은 1 또는 2이며 단 n이 2일 때

염소 원자는 근접되어 있고, n이 1일 때

염소 원자는 8-위치이다.

본 발명은 노르에피네프린 N-메틸 전이효소의 저해제로 유효한 클로로 및 클로로테트라히드로 1H-2-벤즈아제핀류를 제조하는 방법에 관한 것이다.

테트라히드로 2-벤즈아제핀류와 테트라히드로-3-벤즈아제핀류는 이 분야에 공지되어 있다. Von Braun과 Zobel, Ber 56, 690, (1923)은 Deady 등, J.C.S., Perkin Trans, 782(1973)과는 다른 방법으로 두 화합물을 제조했다. 또한 Deady 등(Ioc. Cit)은 이전에 보고되지 않은 테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀의 7-메틸유도체와 7-클로로테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀을 제조했다.

이러한 생성물에 대한 용도는 주어지지 않았다.

카스파랙크는 Advances in Heterocyclic Chemistiy, Vol 17, pp 45 et seg (Katritzky and Roulton, ed., Academic Press, 1974)에서 2-벤즈아제핀류는 고혈압치료제, 아드레날린 효능차단제 및 콜린에스터테이즈 저해제로서 시험되고 있다. 3-벤즈아제핀류는 저혈당제, 진통제, 우울증, 치료제, 식욕감퇴 치료제와 신경절 차단제로서 시험되고 있다. 1-벤즈아제핀류는 또한 진통작용, 항우울작용, 항섬유성연축작용, 저혈압작용, 항종양 작용, 이뇨작용, 저혈당작용 및 항부정맥 작용을 가진 것으로 밝혀졌다.

N-치환된 테트라히드로-2-벤즈아제핀류가 제조되었다.〔참조, Chemical Abstracts 74, 53575a (1971); 72.66776a (1970); and 68, 59453g (1968)〕. Belleau는 아드레날린 효능 차단제로서 N-(β-클로로에틸)-2-벤즈아제핀을 제조했다.〔참조 (J. Med Pharm. Chem. 1, 343 (1959)〕. 이 화합물은 디벤즈아민보다 약 2.5배나 낮은 농도에서 에피네프린을 차단한다.

미합중국특허 제3,988,339호에는 7-및/또는 8-치환된 1,2,3,4-테트라히드로 이소퀴놀린이 페닐에탄올아민 N-메틸 전이효소의 저해제(NMT 저해제, 또는 노르에피네프린 N-메틸 전이효소의 저해제)로 유효하다고 기술되어 있다. 7,8-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린은 1.2×10^-7몰 농도에서 NMT를 50% 저해시킨다. 미합중국특허 제3,939,164호와 미합중국특허 제3,988,399호의 모출원에서는 7- 및 8-하로-치환된 테트라히드로 이소퀴놀린의 그룹을 제한하고 있다.

부신 추출물의 활성 승압물질은 1899년에 Abel에 의해 에피네프린으로 명명되었고 그후에 곧 Stolz와 Dakin에 의해 합성되었다. 에피네프린은 부신 수질에 의해 생성되는 주요 호르몬이다.

이것은 강력한 혈압상승인자이고 정맥주사시에 혈압을 급상승 시킨다. 이것은 정맥 및 대동맥 뿐만 아니라 소동맥 및 전모세관 괄약근을 수축시킨다. 에피네프린은 강력한 심장흥분제이고 또한 심부정맥을 일으킬 수 있다.

스트레스동안 에피네피린은 혈류로 다량 유리된다. 에피네프린의 이러한 돌발유출은 사람 또는 동물로하여금 즉시에 회피작용을 할 수 있게 해준다. 계속적으로 스트레스되고 따라서 에피네프린이 계속적으로 혈류에 유리되며, 혈압이 영구적으로 상승하거나 부정맥이 생기는 해로운 영향이 생긴다. 장기간의 계속된 스트레스는 악성 고혈압 또는 만성심장질환을 일으킨다.

포유동물에서 에피네프린의 생합성의 최종단계는 교감신경절후 섬유의 신경호르몬 전달물질인 노르에피네프린을 메틸화하는 것이다.

이 최종 합성 단계에 필수적인 효소는 노르에피네프린 N-메틸 저해효소이다. 이 효소는 저해제(NMT 저해제)는 에피네프린의 생성에서 마지막 단계를 저해시키므로서 스트레스기간 동안 부신에서 다량의 에피네프린이 혈류속에서 분비되는 것을 방지하는데 유효하다.

본 발명은 일반식(I)의 염소화된 테트라히드로-2-벤즈아제핀 및 그의 약제학적으로 무독한 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.

상기 식에서

n은 1 또는 2이고 n이 2일 때 염소원자는 근접해 있고

n이 1일때 염소원자는 8위치이다.

일반식(III) 화합물을 루이스산 형태의 프리텔 크래프트 촉매와 반응시키거나 일반식(IV) 화합물을 강산의 존재하에서 아지드와 반응시켜 일반식(V) 화합물을 제조하고 일반식(V)의 화합물을 환원제와 반응시키고 필요시 일반식(I)의 화합물을 약제학적으로 무독한 염형태로 회수한다.

본 발명의 공정에서 유용한 약젝학적으로 무독한 산부가염에는 무기산 예를들면 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 및 아인산에서 유도된 염뿐만아니라 비독성 유기산 예를들면 지방족 및 방향족의 설폰산등에서 유도된 염이 포함된다. 따라서 그러한 약제학적으로 무독한 염에는 설페이트, 피로설페이트, 비설페이트, 설파이트, 비설파이트, 나이트레이트, 포스페이트, 모노히드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수버레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 만델레이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조이트, 프랄레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 등의 염이 포함된다.

전술한 바와 같이, 일반식(I)의 화합물은 두 가지의 만족할 만한 합성 경로중의 어느것에 의해서든 제조된다. 일반식(III)의 출반화합물상에 있는 염소원자가 측쇄에 대해 오르토위치에 있을때에는 일반식(III)의 화합물을 통해 진행되는 합성경로가 바람직하다. 기타 화합물에 대해서는 일반식(IV) 화합물로 출발하는 합성경로가 바람직하다.

일반식(III)의 출발화합물이 사용될 경우 측쇄끝에 있는 할로원자는 바람직하게는 브롬이다. 일반식(III)의 출발화합물은 루이스산 형태의 프리델-크레프트 촉매 바람직하게는 염화알루미늄과 반응시킨다. 본 발명에서 유용하고 루이스산 프리델-크레프트 촉매로 잘 알려져 있는 기타의 금속 할라이드는 예를들면 알루미늄 브로마이드, 징크 클로라디으, 보론 트리플루오로라이드, 보론 트리클로라이드, 보론 트리브로마이드, 티타늄 테트라클로라이드, 스타닉 클로라이드, 비스무스 트리클로라이드 및 페릭클로라이드이다.

반응은 용매내 또는 용매없이 수행시킨다. 용매를 사용할 경우에는, 반응을 100℃ 내지 200℃의 고온에서 수행시키기 때문에 데카린과 같은 높은 비등점의 용매를 사용해야 한다. 알루미늄 클로라이드가 촉매이면, 용융점 또는 그 이상에서 용매없이 반응을 수행시킬 수 있다.

일반식(IV)의 화합물을 출발화합물로 공정을 시작할 때, 첫째단계는 출발화합물을 아지드와 반응시키는 것이다. 아지드는 아지드염의 형태로 특히 바람직하게는 알카리금속 아지드로나 또는 하이드라조산의 형태로 공급될 수 있다. 아지드의 바람직한 형태가 어느것일지라도 일반식(IV) 화합물의 반응은 강산의 존재하에서 수행시킨다. 황산이 바람직하지만 기타의 강산 예를들면 인산 및 트리플루오로 아세트산이 또한 사용될 수 있다. 일반식(IV)의 출발화합물과 아지드와의 반응은 반응물에 불활성인 용매내에서 수행시킨다. 할로겐화된 용매가 특히 유용하다. 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄 및 염소화된 벤젠과 같은 할로겐화된 용매가 특히 유용하다. 아지드 반응의 온도는 바람직하게는 0℃ 내지 주위온도이다.

다음에 중간체인 일반식(V)의 화합물을 환원시켜 일반식(I)의 화합물을 제조한다. 바람직한 환원제는 디보란(B₂H₆)이다. 기타의 유효한 환원제 특히 리튬 알루미늄 하이드라이드가 또한 사용될 수 있다.

환원은 어떠한 불활성 용매내에서도 실시할 수 있으며, 그중에서 테트라히드로푸란이 바람직하다. 기타의 불활성 용매, 예를들면 디에틸 에테르 및 1,2-디메톡시-에탄이 유효하게 사용될 수 있다. 환원은 주위온도 내지 100℃ 바람직하게는 반응혼합물의 환류온도에서 수행시키는 것이 가장 좋다.

[실시예 1]

6,7-디클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀의 제조

200㎖의 클로로포름중의 10.1g의 5,6-디클로로-2-테트랄은 용액을 제조한다. 반응 혼합물을 약 15℃까지 냉각시키면서 3.57g의 나트륨 아지드를 가한다. 50㎖의 36N 황산 수용액을 15 내지 20℃의 온도를 유지하면서 적가한다. 산을 완전히 가한 후에 반응 혼합물을 15분간 더 교반하고 빙수 혼합물에 붓는다. 유기층을 분리하고 분리시킨 층을 10% 탄산 나트륨 수용액과 염화나트륨 포화용액으로 세척한다. 건조시킨후에, 휘발성 성분을 유기층으로부터 증발시키면 10.42g의 녹색오일을 얻는데 이는 6,7-디클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-3-온과 6,7-디클로로-1,3,4,5-테트라히드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온의 50:50의 혼합물로 구성되어 있다. 벤즈아제핀 온의 이성체를 함유하는 반응혼합물 10g을 클로로포름에 용해시키고 클로로포름 용액을 500g의 실리카겔(woelm 활성도 IV)상에 크로마토그라피한다. 크로마토그람을 클로로포름으로 전개시킨다; 획분 500㎖을 취한다. 획분 17-18은 3-벤즈아제핀온을 100% 함유하고 있고 획분 20-25는 2-벤즈아제핀온 이성체를 주로 함유하고 있는 것을 알았다. 후자의 획분을 혼합하여 75㎖의 뜨거운 벤젠으로 재결정한다. 융점 188 내지 190℃의 순수한 6,7-디클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-3-온 1.422g을 얻는다.

원소분석

계산치 : C, 52.20 H, 3.94 N, 6.09 Cl, 30.82

실측치 : C, 52.18 H, 3.88 N, 6.00 Cl, 30.65

이성체의 구조는 NMR로 확증했다.

1.30g의 6,7-디클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-3-온을 20㎖의 테트라히드로푸란(THF)내에서 슬러리화한다. 이 현탁액을 주위온도로 유지시킨 THF 중의 1몰 농도의 디보란 용액 20㎖에 서서히 가한다. 이어서 반응혼합물을 질소 기류하에서 16시간 동안 환류시킨 다음 냉각시킨다. 과잉의 디보란을 2N의 염산 수용액으로 분해시킨다. THF를 증발시키고 수용성 잔류물을 5N 수산화나트륨 수용액으로 염기성이 되게 하여 알카리성 층에서 불용인 6,7-디클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀을 에테르로 분리 추출한다. 에테르 추출물을 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척한 다음 건조시킨다. 에테르를 증발시키면 1.21g의 투명한 오일성 잔류물인 6,7-디클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀이 수득되며 정치시 결정이 된다.

결정성 잔류물을 에테르에 용해시키고 생성된 용액에 염화수소 가스를 통과시키면 6,7-디클로로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀 염산여이 생성된다. 에테르에 불용인 염산염을 분리하에 여과하여 모은다. 여과 케이크를 1:3의 에틸 아세테이트/이소프로판올 용매 혼합물로 부터 재결정시키면 융점 231 내지 233℃의 6,7-디클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀히드로클로라이드 1.12g을 수득한다.

원소분석

계산치 : C, 47.55 H, 4.79 N, 5.55 Cl, 42.11

실측치 : C, 47.53 H, 4.54 N, 5.48 Cl 41.85

[실시예 2]

7,8-디클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀의 제조

실시예 1의 공정에 따라, 6,7-디클로로-2-테트랄온을 황산의 존재하에 10℃에서 나트륨 아지와 반응시키면 7,8-디클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-3-온과 7,8-디클로로-1,3,4,5-테트라히드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온의 혼합물을 얻는다. 이성체 혼합물을 실시예 1의 공정으로 분리하고, 크로마토그램을 전개시키는데 클로로포름을 사용하여 실리카겔(Woelm 활성도 IV)상에서 크로마토그라피하여 그의 성분을 분리시킨다. 화합물을 함유하는 획분에서 각 이성체의 백분율은 NMR로 결정했다. 2-벤즈아제핀-3-온 이성체(2,4g)를 주로 함유하는 획분을 125㎖의 벤젠으로부터 재결정시킨다. 1.25g의 첫번째 획분에는 NMR에 의해 원하는 이성체가 88% 함유되어 있음을 알았다. 두번째 획분은 모액으로부터 수득했으며 470mg이다.

이것에는 원하는 이성체가 85% 함유되어 있음을 알았다. 이러한 획분을 혼합하고 벤젠으로 더 재결정시켠 융점 199 내지 204℃의 7,8-디클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-3-온 1.25g이 수득되며 NMR에 의해 원하는 이성체가 97%의 순도로 함유되어 있음을 알았다.

원소분석

계산치 : C, 52.20 H, 3.94 N, 6.09 Cl, 30.82

실측치 : C, 52.10 H, 3.73 N, 6.37 Cl, 30.74

실시예 1의 공정에 따라, 상기에서 수득한 2-벤즈아제핀-3-온을 THF용액중에서 디보란으로 환원시킨다. 860mg의 7,8-디클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀을 얻는다. 유리염기를 실시예 1의 공정에 의해 염산염으로 전환시키고 염을 이소프로판올-메탄올 용매 혼합물로부터 재결정시킨다. 이렇게 제조된 7,8-디클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀 히드로클로라이드는 250℃에서 승화한다.

pka=8.4

원소분석

계산치 : C, 47.55 H, 4.79 N, 5.55 Cl, 42.11

실측치 : C, 47.73 H, 4.58 N, 5.80 Cl, 42.08

[제조 1]

39.8g의 4-(p-클로로페닐)부티르산을 100℃에서 4시간 동안 500g의 폴리포스포르산과 함께 가열한다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고 상기 반응에서 생성된 7-클로로-1-테트랄온을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 분리하고 물, 10%의 탄산나트륨 및 포화염화나트륨 수용액으로 계속하여 세척한다음 건조한다. 용매를 증발시켠 7-클로로-1-테트랄온으로 구성된 황색의 고형 잔류물을 수득한다. 헥산으로부터 재결정한 후의 화합물의 융점은 94 내지 96℃이다.

원소분석

계산치 : C, 66.49 H, 5.02 Cl, 19.63

실측치 : C, 66.30 H, 4.89 Cl, 19.65

16g의 7-클로로-1-테트랄온을 약 0℃에서 250㎖의 무수 에탄올중의 7.8g 나트륨 보로하이드라이드의 슬러리에 가한다. 반응 혼합물을 주위온도에서 20시간 동안 교반하고 표준방법으로 반응을 완결시키면 16g의 7-클로로-1-테트랄올을 얻는다. 적외 스펙트럼에서 카보닐 작용기에 의한 피크가 없다는 것은 테트랄올로 완전히 환원된 것을 나타낸다.

16g의 7-클로로-1-테트랄올을 250㎖의 벤젠에 용해시키고 용액을 Dean-Stark 증발기와 냉각기가 장치된 500㎖ 용의 둥근-바닥플라스크에 넣는다. 1.0g의 p-톨루엔설폰산을 가하고 반응 혼합물을 하루밤 환류시킨다. 1.8㎖의 물이 모아지면 7-크로로-3,4-디히드로나프탈렌을 생성하는 탈수반응이 완결되는 것이다. 반응 혼합물을 냉각하고 벤젠층을 10%의 중탄산 나트륨 수용액으로 두번 세척하고 포화 염화나트륨 수용액으로 한번 세척한다. 벤젠층을 건조하고 벤젠을 진공 증발시켜 제거한다. 잔사로서 잔류하는 디히드로나프탈렌 유도체는 정제시키지 않고 사용한다.

디히드로나프탈렌 잔류물을 250㎖의 클로로포름 중에서 0℃에서 순도 80%인 20g의 m-클로로퍼벤조산과 혼합한다. 반응 혼합물을 약 30℃에서 18시간 동안 교반한다음 10%의 탄산 나트륨용액으로 두번 세처하고 건조시킨다. 용매를 증발시키면 6-클로로옥시라노〔a〕-2,3-디히드로나프탈렌을 얻는다. 화합물을 더 이상 정제시키지 않고 다시 사용한다.

조(粗)옥시란을 벤젠내에 용해시키고 용액을 0℃로 냉각한 다음 무수보론 트리플루오라이드로 포화시킨다. 반응 혼합물을 주위온도에서 1.5시간 동안 교반하면 19.3g의 7-클로로-2-테트랄온이 생성되고 표준정제방법으로 정제시킨 후에 암흑색의 엷은 액체로서 수득된다.

[실시예 3]

8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀의 제조

실시예 1의 공정에 따라, 14.3g의 7-클로로-2-테트랄온을 5 내지 10℃에서 황산의 존재하에서 나트륨 아지와 반응시키면 8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀-3-온 및 8-클로로-1,3,4,5-테트라히드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온의 50-50의 혼합물 13,25g이 생성된다. 이성체 혼합물을 용출제로서 클로로포름을 사용하여 실리카겔(Woelm 활성도 IV)상에서 크로마토그라피하여 부분적으로 분리시킨다. NMR에 의해 2-벤즈아제핀-3-온 이성체를 주로 함유하고 있음을 나타낸 획분을 모아서 혼합한다. 용매를 증발시켠 4.0g의 고형물질을 얻고 이것을 100㎖의 벤젠으로 재결정시킨다. 목적하는 2-벤즈아제핀-3-온 이성체를 주로 함유하는 결정성물질 2.93g이 수득된다. 실시예 1의 공정에 따라서, 분리된 이성체를 THF 중에서 디보란으로 환원시키면 8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀이 생성된다. 생성물을 분리 정제하고 정제된 유리염기를 실시예 1의 방법에 의해 염산염으로 전환시킨다. 염산염을 이소프로판올로부터 재결정하면 260℃에서 승화하는 8-클로로-2,3,4,5-테트라히드로-1H-2-벤즈아제핀 히드로클로라이드 1.88g이 수득된다. pka=8.75

원소분석

계산치 : C, 55.06 H, 6.01 N, 6.42 Cl, 32.51

실측치 : C, 55.29 H, 5.98 N, 6.23 Cl, 32.46

유리염기 형태이거나 그의 약제학적으로 무독한 산부가염으로서의 본 발명 화합물은 효소 저해제이다. 특히, 전술한 바와 같이 그드의 노르에피네프린 N-메틸 전이효소〔NMT 또는 펜에탄올아민 N-메틸 전이효소; 참조 Axelod J. Bio. Chem. 237, 1657(1962)〕의 저해제이다. 노르에피네프린을 에피네프린으로 전환시키는 것을 저해시키는 화합물은 포유동물에서 본태성 고혈압과 관련된 생리적 상태인 에피네프린-노프에피네프린의 높은 비율을 저하시킬 수 있다.

따라서 본 발명 화합물은 본태성 고혈압에서 이러한 질환처리의 중요한면인 에피네프린-노프에피네프린의 불균형을 개선시킬 수 있다.

N-메틸 전이효소의 전해제로서의 화합물의 효과는 토끼 부신의 NMT를 사용하여 시험관내에서 측정할 수 있다. 아민을 저해시키는 화합물의 일련의 감소되는 농도 통상 1×10^-4M 농도로 시작하여 3×10^-5M, 1×10^-5M 등으로 계속하여 감소시킨 일련의 감소된 농도를 사용하여, NMT를 50% 저해시키는 농도를 측정할 수 있다. 이 숫자의 역대수의 음수는 유용한 지수라고 사료된다. 하기 표 1은 본 발명 화합물의 효소억제작용을 측정하여 얻은 자료를 요약한 것이다. 표에서 칼럼 1은 화합물의 명칭이고 칼럼은 2는 NMT의 50% 저해농도이고 칼럼 3은 pI⁵⁰이다.

바람직하게는 산부가염 형태의 본 발명의 화합물이 NMT 저해제로서 사용된다. 이러한 염들은 하나이상의 표준약제학적 부형제와 혼합하여 젤라틴 캅셀에 충전시키거나 정제로 타정한다. 이 염들의 수용액은 IV 사용에 특히 적합한 등장용액과 함께 비경구로 투여할 수 있다. 화합물은 노르에피네프린 N-메틸 전히효소를 저해시키는데 유효한 양을 함유하는 경구투여용 용량 단위를 형태로 투여할 수 잇으며 이것은 약제학적 담체와 활성성분으로서 일반식(I) 또는 (II)의 염소화된 테트라히드로-2-벤즈아제핀을 함유한다.

본 발명의 염소화된 테트라히드로-2-벤즈아제핀의 용량은 용량단위당 약 50 내지 500mg이다. 화합물은 포유동물에 경구투여시 1일 농도는 1 내지 100mg/kg이다.

Claims (1)

1. 일반식(IV)의 화합물을 강산의 존재하에서 아지드와 반응시켜 일반식(V)의 화합물을 제조하고 이를 환원제와 반응시킴을 특징으로하여 일반식(I)의 염소화된 테트라히드로-2-벤즈아제핀 및 그의 약제학적으로 무독한 염을 제조하는 방법.

   

   

   상기 식에서

   n은 1 또는 2이고 n이 2일 때

   염소원자는 서로 근접해있고 n이 1일 때

   염소원자는 8-위치이다.