FI67374C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-bensazepinfoereningar - Google Patents

Description

M (11)*UU,LUTUSJULKA,SU /7774 U 1 1 UTLÄGGN I NGSSKRIFT 0/0/^ (51) K»jt/hta.3 c 07 D 223/16 // c 07 n **05/06, 1*09/06 SUOMI—FINLAND (21) 773****8 . (22) Hskwntaptoii—Aieölmlnesdeg 15-11-77 ' ' (23) Attmpttvt—GIMgb«ta<lag 15-11-77 (41) TaMat JwfldMkil— BltvK offantlig 18-05-72

Pitantti- ja rekisteri hallitus ___ , , ,1..,, (44) NUrtMWpuioi» {· kiMLJalkUMn p*m.—

patent· och register sty ralssn AmMum υύφΐ odi utl_*krtft*n pubttcerad 30.11.oH

(32)(33)(31) Pffdmty «noilum—Begird priority 17-11-76 USA(US) 7^2965 (71) SmithKIine Beckman Corporation, 1500 Spring Garden Street,

Philadelphia, Pennsylvania 19101, USA(US) (72) Joseph Weinstock, Phoenixvi1le, Pennsylvania, USA(US) (7*0 Berggren Oy Ab (5*0 Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 1-fenyyli-2,3,**,5"tetrahydro--1H-3“bentsatsepiiniyhdisteiden valmistamiseksi - Förfarande för f ramstäl lning av terapeutiskt aktiva 1-fenyl-2,3,**,5_tetrahydro--1H-3~bensazep infören ingar Tämä keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti aktiivisten 1-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentsatsepiiniyhdis-teiden valmistamiseksi, joilla on kaava R1 4\ R20---Ö I 3 N-R (I) , Wss'—y r3o/ | \-r4 jossa R on vety, bentsyyli, hydroksietyyli, 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyli, 3-5 hiiliatomia sisältävä alkenyyli, 1-5 hiiliatomia sisältävä alkanoyyli, propargyyli, fenetyyli, furoyyli, tenoyyli, furyylimetyyli, tienyylimetyyli, bentsoyyli tai fenasyyli, jolloin fenyylirenkaat mahdollisesti ovat subs- tituoidut trifluorimetyylillä tai nietoksilla, R^ on halogeeni 2 3 tai trifluorimetyyli, R ja R kumpikin on vety, 1-5 hiiliatomia 2 67374 sisältävä alkyyli, 2-5 hiiliatomia sisältävä alkanoyyli tai 4 yhdessä metyleeni tai etyleeni, ja R on vety tai 1-3 substi-tuenttia ryhmästä: trifluorimetyyli, halogeeni, metyyli, metok-si, hydroksi tai asetoksi, tai sen myrkyttömän, farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden rakenteille on erikoisesti tunnusomaista, että niissä on halogeeni-, ts. kloori-, bromi-, jodi- tai fluori-substituentti tai trifluorimetyylisubstituent-ti bentsatsepiinisysteemin 6-asemassa.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä lääkinnällisesti aktiivisina aineina, erikoisesti virtsaneritykseen ja/tai sydänverisuoniin vaikuttavina aineina, johtuen niiden perifeerisestä dopamiiniergisestä aktiivisuudesta. Ne osoittavat myös aktiivisuutta eläinkokeissa, joiden tiedetään ilmaisevan täristys-halvausta vastustavan vaikutuksen keskeisissä dopamiiniresep-toreissa esiintyvän aktiivisuuden vuoksi. Niinpä näillä yhdisteillä on yleisesti voimakas perifeerinen ja keskeinen dopamiini-erginen aktiivisuus.

2 3 R 0 ja R 0 ovat sopivimmin hydroksiradikaaleja 7,8-asemissa mahdollisimman suuren biologisen vaikutuksen aikaansaamiseksi.

Edellä esitetyn yleisen yhdisteryhmän alaryhmän muodostavat 2

kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R on vety tai metyyli, R

ja R2 ovat samoja ja kumpikin niistä on vety, metyyli tai asetyy- 2 3 4 li, ryhmien R 0 ja RJ0 sijaitessa 7- ja 8-asemissa, ja R4 on vety, asetoksi tai hydroksi, sopivimmin para-asemassa.

Erikoisesti huomattavia ovat seuraavan kaavan II mukaiset yhdisteet.

R1 R2 -o -\ _/N-R UI ’

I ij-R

4 3 67374 1 2 3 jossa R on vety tai metyyli, R on Cl tai Br, R ja R ovat 4 samoja kummankin ollessa vety tai asetyyli, ja R on vety, p-hydroksi tai asetoksi.

Erittäin aktiivisia ovat ne kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa 1 2 3 4 (1) R on kloori, R , R ja R ovat kukin vety, i 2 3 4 (2) R on kloori, R , R ja R ovat kukin vety ja R on metyyli, mikä yhdiste on erittäin voimakas keskeisdopamiinierginen aine, jolla on esimerkiksi täristyshalvausta vastustava vaikutus, 1 2 3 4 (3) R on kloori, R, R ja R ovat kukin vety, ja R on p-hydroksi, millä yhdisteellä on voimakas ja tyypillinen perifeerinen dopamiinierginen aktiivisuus osoittaen vaikutusta sydänverisuoniin, ja 1 2 3 4 (4) R on kloori, R on vety ja R , R sekä R ovat asetoksi- 4 ryhmiä, R :n ollessa para-asemassa.

2 3

Yhdisteitä, joissa R ja R muodostavat alkyleeniketjun, kuten metyleenidioksiryhmiä sisältävät yhdisteet, 7, 8-asemissa, ovat ensi sijassa tärkeitä välituotteina samoin kuin N-asyyli-joh-dannaiset. Metyleenidioksi-3-bentsatsepiineja on erään toisen yhdistesarjän yhteydessä selostettu US-patentissa n:o 3 795 683.

Farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja, jotka ovat yhtä käyttökelpoisia kuin kaavan I mukaiset vapaat emäkset, muodostetaan sekä epäorgaanisten että orgaanisten happojen kanssa käyttäen tunnettuja menetelmiä. Esimerkkejä tällaisista hapoista ovat: maleiini-, fumaari-, bentsoe-, askorbiini-, pamoiini-, meripihka-, bismetyleenisalisyyli-, metaanisulfoni-, etaanidi-sulfoni-, etikka-, oksaali-, propioni-, viini-, salisyyli-, sitruuna-, glukoni-, asparagiini-, steariini-, palmitiini-, itakoni-, glykoli-, p-amino-, bentsoe-, glutamiini-, bentseeni-sulfoni-, kloorivety-, bromivety-, rikki-, sykloheksyylisulfamidi-, fosfori- ja typpihappo. Samoin kvarternaariset suolat käsittävät sellaisia, jotka on valmistettu orgaanisista halogenideista, kuten metyylijodidista, etyylijodidista, bentsyylikloridista ja sentapaisista.

Tiettyjä 1-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentsatsepiineja on selostettu US-patentissa n:ot 3 393 192 ja 4 011 319, britti- r 4 67374 Iäisessä patentissa n:o 1 118 688 sekä sveitsiläisessä patentissa n:o 555 831, näiden sisältäessä yleiset valmistusmenetelmät. Nämä patentit eivät kuitenkaan esitä mitään bents-trisubstituoituja yhdisteitä, eivät minkäänlaisia 6-substi-tuoituja yhdisteitä eivätkä 6-halogeeni-substituoinnilla rakenteissa saavutettavia etuja. 8,9-disubstituoidut yhdisteet ovat biologisesti suhteellisesti vähemmän aktiivisia kuin ne 7,8-disubstituoidut yhdisteet, jotka muodostavat tämän keksinnön tärkeän alaryhmän.

Asiantuntijalle on selvää, että kaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä diastereoisomeereinä, jotka voidaan erottaa optisiksi d- ja 1-isomeereiksi. Optisten isomeerien erotus voidaan helposti suorittaa niiden optisesti aktiivisten happojen kanssa muodostettujen suolojen jakokiteytyksellä sopivista liuottimista. Ellei muuta ole mainittu tässä selityksessä, tarkoituksena on, että keksintö käsittää kaikki erotetut isomeerit sekä niiden seokset. Isomeerien ollessa erotettuna, haluttu farmakologinen aktiivisuus esiintyy yleensä pääasiassa yhdessä isomeerissä.

Kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan siten, että a) syklisoidaan yhdiste, jolla on kaava R1 2 <^'Ύ '

R 0 I N-R III

3 N—\

RO Y

^ ^ 4

|_R

jossa X on hydroksi tai sen toiminnallinen ekvivalentti, Y on . 12 3 4 H2 tai =0, ja R, R , R , R sekä R ovat sellaisia edellä määriteltyjä ryhmiä, jotka ovat stabiileja syklisointiolosuhteissa, minkä jälkeen syklisointituotteessa mahdollisesti esiintyvä amidoryhmä, Y on =0, pelkistetään, tai 67374 5 b) yhdiste, jolla on kaava

Z

2 x r °-t i rR iv 3

RO

i A-r4 U/ 2 3 4 jossa Z on -Li tai -MgBr ja P, R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kloorausaineen kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R on kloori, minkä jälkeen (1) mahdollisesti läsnäolevat 0- tai N-suojaryhmät poistetaan saadusta tuotteesta tavanmukaisia reaktioita käyttäen, (2) mahdollisesti 0- tai N-asyloidaan tai -alkyloidaan saatu tuote tavanmukaisia reaktioita käyttäen, ja/tai (3) mahdollisesti muodostetaan suola saadusta tuotteesta tavanmukaisia reaktioita käyttäen.

Menetelmässä a) syklisointi suoritetaan syklisoivan aineen kuten vahvan hapon läsnäollessa. Esimerkkejä tällaisista aineista ovat rikkihappo, rikkihappo trifluorietikkahapossa, polyfosforihappo, polyfosforihappoesteri, metaanisulfonihappo metyieenikloridissa tai bromivetyhappo tai Lewis-happo kuten booritrifluoridi, aluminiumkloridi tai stannikloridi, aineen muodostaessa halutun karboniumionin substituentista X. Suo- 2 ritettaessa syklisointi 48 %:sessa bromivetyhapossa, kun R 3 4 tai R on metyyli tai R on metoksi, eetterisidokset tulevat pilkotuiksi, ja saadaan haluttuja syklisiä hydroksiyhdisteitä.

Fenetyyliamiinit, joita käytetään lähtöaineena kaavan III mukaisten välituotteiden valmistuksessa, ovat joko tunnettuja tai niitä valmistetaan menetelmillä, jotka on selostettu US-patentissa 3 211 792, Chem. Abst. 80,95398, US-patenteissa 3 869 474 ja 3 804 839 tai tämän selityksen esimerkeissä.

6 67374

Kaavan I mukaisia yhdisteitä, varsinkin kun R on vety, voidaan valmistaa 1-fenyyli-2-okso-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentsatsepiini-väli-tuotteista, joita saadaan kuumentamalla sopivaa fenyylialkyyliamiinia mantelihapon esterin kanssa kaavan III mukaisen amidin, jossa Y on O, muodostamiseksi. Tämä amidi syklisoidaan sen jälkeen, kuten edellä on selostettu, 2-oksobentsatsepiini-välituotteiden muodostamiseksi, jotka välituotteet pelkistetään kemiallisesti käyttäen tavanmukaisia amidinpelkistimiä, esimerkiksi boraania, diboraania, litiumaluminium-hydridiä, natriumboorihydridiä ja propionihappoa, di-isobutyyli-aluminiumhydridiä tai natrium-bis-(2-metoksietoksi)aluminiumhydridiä, 1-fenyyli-3-bentsatsepiinituotteiksi.

1 2 3 4

Yhdisteitä, joissa R on bromi ja R , R , R sekä R sisältävät vain kemiallisesti tehottomia ryhmiä, voidaan yllättävästi erinomaisin tuotoksin valmistaa suorittamalla suora bromaus niiden kemiallisten rakenteiden 6-asemassa. Tämä reaktio suoritetaan mukavimmin, käyttämällä noin 2 mooliekvivalenttia bromia, sopivassa liuottimessa, kuten etikkahapossa, likimain huoneen- eli ympäristönlämpötilassa.

1 2 3

Tuotteen, jossa R on bromi, R 0- ja R 0- ovat 7,8-dimetoksi sekä R ja R kumpikin on vety, tuotos on 70-85 %. Tuote erottuu bromaus-seoksesta kompleksina, jossa on 1 mooli bromia. Kompleksin muodostava bromi poistetaan helposti käsittelemällä metanoli/asetoni-seoksella.

6-bromin sisältävä yhdiste voi mahdollisesti toimia välituotteena useilla eri tavoilla, esimerkiksi vastaavien 6-kloori- tai 6-jodi-yhdisteiden valmistamiseksi, kuten esimerkeissä on selostettu 6-bromiyhdisteet ovat myös hyödyllisiä 6-litiumvälituotteiden tai Grignard-välituotteiden valmistuksessa. Nämä voidaan saattaa reagoimaan monien tavanmukaisten reagoivien aineitten kanssa 6-substi-tuenttien liittämiseksi, kuten esim. jodin, halogenointiaineiden, ts. heksakloorietaanin, kloorin, N-kloorisukkinimidin ynnä muiden kanssa halogeenisubstituenttien liittämiseksi. Itse asiassa on kyseessä halogeenin vaihto halogeeniksi metallisubstituentin kautta.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R on hydroksietyyli, alempi alkyyli tai alkenyyli, valmistamiseksi vastaavat bentsatsepiinit, joissa R on vety, alkyloidaan tavanmukaisia menetelmiä käyttäen etyleenioksidilla, reaktiokykyisellä alempialkyylihalogenidilla kuten bromidilla tai kloridilla, tahi reaktiokykyisellä alkenyyli- halogenidilla, kxiten allyylibromidilla tai -kloridilla. Sellais- 2 3 ten tuotteiden aikaansaamiseksi, joissa R ja/tai R on vety, annetaan edullisesti vastaavien metoksisubstituoitujen bentsatsepiinien reagoida alkylointiaineen kanssa tehottomassa liuottimessa kuten meta-nolissa tai asetonissa, sopivimmin palautusjäähdytyslämpötilassa ja 7 67374 emäksisen kondensointiaineen kuten kaliumhydroksidin tai -karbonaatin läsnäollessa. Saadun tuotteen käsittely esimerkiksi booritribromidilla, bromivetyhapolla, booritrikloridilla tai muilla eetteriä pilkkovilla aineilla tuottaa aktiivisia hydrok-sisubstituoituja bentsatsepiineja.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R on metyyli, valmistetaan 8 67374 sopivasti metoksisubstituoiduista bentsatsepiineista, joissa R on vety, antamalla niiden reagoida muurahaishappo/formaldehydi-seoksen kanssa. Saadun tuotteen käsittely booritribromidilla tuottaa vastaavia hydroksisubstituoituja bentsatsepiineja.

Λ

Kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa Rl tai R^ on alkanoyyli, valmistamiseksi käsitellään vastaavaa 3-bentsyyli-dihydroksi-3-bentsatsepiinia (saatu N-alkyloimalla hydroksibentsatsepiini bentsyy-libromidilla kaliumkarbonaatin läsnäollessa) sopivalla alkaanihappo-anhydridillä tai -kloridilla, esim. etikkahappoanhydridillä, ja muodostunut alkanoyylioksisubstituoitu bentsatsepiini hydrataan sen jälkeen palladioidun hiilen läsnäollessa suojaavan bentsyyliryh-män poistamiseksi. Dialkanoyylioksijohdannaisia, kuten tärkeitä 7,8-diasetoksijohdannaisia, voidaan myös valmistaa O-asyloimalla suoraan 6-halogeeni-7,8-dihydroksi-l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bents-atsepiini-hydrobromidi trifluorietikkahapossa ympäristön lämpötilassa anhydridillä tai halogenidilla. N- tai 3-alempialkanoyyliyhdisteitä dihydroksisarjassa valmistetaan sopivasti N-asyloimalla metyleeni-dioksijohdannainen ja sen jälkeen lohkaisemalla suojaava ryhmä. Dihydroksiyhdisteiden suora alkanoylointi on myös mahdollista olosuhteiden ja reagoivien ainemäärien ollessa säädettyjä, kuten tällä alalla on tunnettua. Kuten selostavissa esimerkeissä on mainittu, O-asylointi voi edellyttää lievää hydrolyysikäsittelyä.

Kaavan III mukaisia välituotteita valmistetaan sopivasti kuumentamalla ekvimoolisia määriä styreenioksidia 3,4-dialkoksifenetyy]i-amiinin kanssa, joka amiini on joko tunnettu tai valmistetaan tunnetulla tavalla, kummankin ollessa sopivasti substituoitu joko pelkästään tai tehottomassa orgaanisessa liuottimessa kuten tetrahydrofu-raanissa. Sopivimmin kuumennusta suoritetaan höyryhauteella tai palautusjäähdytyslämpötilassa 12-24 tuntia. Tarvittava styreeniok-sidi valmistetaan sopivasti saattamalla natriumhydridistä ja trime-tyylisulfoniumjodidista muodostettu ylidijohdannainen reagoimaan tarkoituksenmukaisesti substituoidun bentsaldehydin kanssa.

Keksinnön mukaiset aktiiviset dopamiiniergiset yhdisteet stimuloivat perifeerisiä dopamiinireseptoreita, esimerkiksi ne lisäävät munuaisten läpi kulkevaa verivirtaa ja omaavat lopputuloksena verenpainetta alentavan vaikutuksen. Tämä kaavan I mukaisten bentsatsepiiniyhdis-teiden munuaisverisuonia laajentava vaikutus mitataan nukutetussa 67374 koirassa. Tässä farmakologisessa menetelmässä koeyhdistettä ruiskutetaan nukutettuihin koiriin asteittain suurenevilla (kolminkertaistuvilla) nopeuksilla alkaen nopeudesta 0,l^ug/kg/min. aina nopeuteen 810yug/kg/min. saakka, 5 minuutin ajan kussakin tapauksessa, ja seuraavat parametrit mitataan: munuaisvaltimon verivirta, lonkkavaltimon verivirta, valtimoverenpaine ja sydämen lyönti.taajuus. Tulokset ilmoitetaan muutoksina prosenteissa, lisäyksenä tai vähennyksenä suurimman vaikutuksen hetkellä (vertauksena arvot ennen lääkeaineen lisäämistä), ja huomattavan vaikutuksen aikaansaamiseksi pitää munuaisverivirtauksen lisäyksen ja munuaisten verisuonivas-tuksen pienenemisen olla noin 10 % tai suurempi. Vaikutus munuaisten verisuonivastukseen voidaan laskea mistä tahansa munuaisverivirran ja valtimoverenpaineen muutoksesta. Toimintamekanismin varmentamiseksi edustavia aktiivisia munuaisverisuonia laajentavia yhdisteitä kokeillaan bulbokapniinin aikaansaaman salpauksen suhteen, minkä aineen tiedetään erikoisesti salpaavan munuaisten dopamiiniresepto-reja. Edustavat kaavan I mukaiset yhdisteet, 7,8-dihydroksi-l-fe-nyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini substituoituna 6-ase-massa kloorilla tai bromilla, koestaen suonensisäistä ruiskutusta käyttäen kuten edellä on selostettu, aikaansaavat vastaavasti ED^-arvon 3,5 ja 22 (9)^ug/kg, suoranaisen vaikutuksen sisäiseen verenpaineeseen ollessa pieni normaalin verenpaineen omaavilla eläimillä. Niinpä ED^ on kumulatiivinen ruiskutusannos, joka aikaansaa 15 %:n vähenemisen munuaisverivastuksessa (R = — -¾—) . mu- verivirta ml/min nuaisverisuonten laajentajana nukutetussa koirassa tämä 6-kloori-yhdiste oli 10 kertaa tehokkaampi kuin vastaava 6-desklooriyhdiste. Toinen erittäin aktiivinen yhdiste, 6-kloori-7,8-dihydroksi-l-p-hydroksifenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini, aikaansai 26 %:n vähenemisen munuaisvastuksessa ja 29 %:n lisäyksen munuais-verivirrassa kumulatiivisen annoksen ollessa 30yUg/kg.

Keksinnön mukaiset yhdisteet aikaansaavat odottamatta myös sivuvaikutusten erottamisen koirissa, sellaisten kuin norepinefriinistä johtuvat paineenlisäysreaktiot aiheuttavat, verrattuna ED^-sydän-verisuoniannokseen, kuten edellä on selostettu. Tällöin on edellämainituilla 6-k.loori- ja 6-bromi-7,8-dihydroksiyhdisteillä erotus-suhde vastaavasti 1233 ja suurempi kuin 1388 verrattuna niiden vastaaviin deshalogeeniyhdisteisiin (47).

Dopamiiniergisestä vaikutuksesta johtuvan munuaisverisuonia laajen- 67374 30 tavan aktiivisuuden lisäksi tietyt kaavan I mukaiset bentsatsepiini-yhdisteet aikaansaavat heikon virtsaneritysvaikutuksen. Tämä virtsaneritystä edistävä vaikutus mitataan tavanmukaisella menetelmällä, jossa käytetään suolaliuoksella käsiteltyjä rottia. Koeyhdistettä annetaan vatsaontelonsisäisesti annoksina 10-40 mg/kg, ja mitatut parametrit ovat virtsatilavuus (tunnissa 3 tunnin aikana) sekä natrium- ja kaliumionipitoisuudet. Myös tavanmukaisia koirilla suoritettavia virtsanerityskokeita voidaan käyttää. 6-kloori-7,8-di-hydroksi-l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini, jota koestettiin fosfaattimannitolilla käsitellyssä koirassa, aiheutti huomattavan lisäyksen munuaisplasmavirrassa ja natriuresis-arvossa annoksen ollessa niin pieni kuin 5 ja 10^ug/kg/min suonensisäisesti annettuna. Samanlaisia tuloksia saatiin suun kautta annetuilla annoksilla 10 mg/kg (vain munuaisverivirta). Vastaavalla 6-kloori-7,8-diasetoksiyhdisteellä on parempi aktiivisuus suun kautta saadun absorption jälkeen kuin 7,8-dihydroksiyhdisteellä.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on myös täristyshalvausta vastustava vaikutus johtuen keskeisestä dopamiiniergisestä aktiivisuudesta, kuten on osoitettu käyttämällä muunnettua f arinako lgista eläinkoemenetelmää, joka on selostettu kirjoituksessa: Ungerstedt et ai.,

Brain Research 24, 1970, 485-493. Tämä menetelmä perustuu lääkeaineen aikaansaamaan pyörimisliikkeeseen rotilla, joilla on vaikeita yksipuolisia mustatumakkeen vauroita. Lyhyesti sanoen, tämä koe käsittää rottien pyörimiskäyttäytymisen kvantitatiivisen havaitsemisen, kun rottiin on aiheutettu nigrostriataalin dopamiinisysteemin 6-hydroksidopamiinivaurioita. Yksipuolinen aivovaurio vasemmassa mus-tatumakkeessa aiheuttaa sen, että dopamiinireseptori vasemmassa häntätumakkeessa tulee yliherkäksi esiintyvän nigraalisolurunkojen turmeltumisen jälkeen. Nämä vauriot tuhoavat neurotransmitterido-pamiinin lähteen häntätumakkeessa, mutta eivät vahingoita häntätu-makkeen solorunkoja ja niiden dopamiinireseptoreja. Näiden reseptorien aktivointia lääkeaineilla, jotka aikaansaavat vastapuolista pyörimisliikettä aivojen vaurioituneen puolen suhteen, käytetään lääkeaineen keskeisen dopamiiniergisen vaikutuksen mittana.

Yhdisteet, joiden tiedetään olevan kliinisesti tehokkaita täristys-halvauksen ehkäisyssä, kuten esimerkiksi L-dopa ja apomorfiini, ovat myös tehokkaita tässä rottien pyörimissuunnankääntökokeessa. Nämä yhdisteet aktivoivat suoraan dopamiinireseptoreja ja aikaansaavat vaurioitetun rotan vastapuolista pyörimistä.

11 67374

Pyöritysaktiivisuus määritellään yhdisteen kykynä aikaansaada 500 vastapuolista pyörähdystä 2 tunnin aikana lääkkeenannon jälkeen, lääkkeenannon tapahtuessa yleensä vatsaontelonsisäisesti. Annos, joka vastaa 500 vastapuolista pyörähdystä 2 tunnissa, määritetään ja merkitään RD50Q-arvona.

Kaavan I mukaiset edulliset yhdisteet, 7-kloori- tai 7-bromi-7,8-dihydroksi-l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepä init tuottivat edellä selostetussa rottakokeessa vastaavasti RD^gg-arvot 0,3 ja 0,27 mg/kg, lääkkeenannon tapahduttua vatsaontelonsisäisesti. Sellaisenaan ne ovat noin 4 kertaa niin aktiivisia kuin vastaavat des-halogeeniyhdisteet tässä kokeessa. Lisäksi nämä yhdisteet eivät aiheuta oksentelua tai pakkoliikekäyttäytymistä annoksina, jotka ovat tehokkaita rottakokeessa.

Sama 6-bromiyhdiste aiheutti suuremman munuaisplasmavirran (RPF) rottien munuaisten suorituskykykokeessa kuin vastaava desbromiyh-diste. .Annoksen ollessa 15^ug/kg/min. RPF suureni 60 % verrattuna kontrollikokeeseen, virtsatilavuuden lisääntyessä 85 %. 6-kloori-yhdiste lisäsi tilavuutta 80 %, RPF-arvoa 48 % sekä myös natrium-ionieritystä. Niinpä nämä yhdisteet osoittavat omaavansa voimakkaammat virtsaneritystä edistävät ominaisuudet kuin vastaavat 6-vety-yhdisteet.

Tämän keksinnön mukaiset seokset, joilla on dopamiinierginen vaikutus, valmistetaan tavanmukaisessa annosyksikkömuodossa sisällyttäen niihin kaavan T mukaista yhdistettä, sen isomeeriä tai farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa, yhdessä myrkyttömän kanto-aineen kanssa tunnettujen menetelmien mukaisesti, myrkyttömässä määrässä, joka on riittävä aikaansaamaan halutun farmakodynaamisen vaikutuksen potilassa, joko eläimessä tai ihmisessä. Sopivimmin seokset sisältävät aktiivista aineosaa aktiivisessa mutta myrkyttömässä määrässä, joka on välillä n. 15 mg - n. 1000 mg aktiivista aineosaa annosyksikköä kohti, mutta tämä määrä riippuu halutusta biologisesta vaikutuksesta ja potilaan tilasta. Yleensä tarvitaan pienempiä annoksia stimuloimaan keskeisiä dopamiinireseptoreja kuin perifeerisiä reseptoreja.

Käytetyt farmaseuttiset kantoaineet voivat esimerkiksi olla joko kiinteitä tai nestemäisiä. Esimerkkejä kiinteistä kantoaineista ovat 12 67374 laktoosi, kipsi, sakkaroosi, talkki, gelatiini, agar-agar, pektiini, arabikumi, magnesiumstearaatti, steariinihappo ja sentapaiset. Esimerkkejä nestemäisistä kantoaineista ovat siirappi, maapähkinäöljy, oliiviöljy, vesi ja sentapaiset. Kantoaine tai laimennusaine voivat sisältää mitä tahansa tunnettua hidastusai-netta, kuten glyseryylimonostearaattia tai glyseryylidistearaattia joko pelkästään tai yhdessä vahan kanssa.

Monia erilaisia farmaseuttisia muotoja voidaan käyttää. Niinpä käytettäessä kiinteää kantoainetta suun kautta antoa varten, valmiste voidaan tabletoida, asettaa kovaan gelatiinikapseliin jauheen tai rakeitten muodossa tahi pastillin tai imutabletin muodossa. Kiinteän kantoaineen määrä voi vaihdella laajoissa rajoissa, mutta sopivimmin se on välillä n. 25 mg - n. 1 g. Nestemäistä kanto-ainetta käytettäessä valmiste voi olla siirapin, emulsion, pehmeän gelatiinikapselin, steriilin ruiskutettavan nesteen kuten ampullin, tai vesipitoisen tahi vedettömän suspension muodossa.

Farmaseuttiset tuotteet valmistetaan käyttäen tavanmukaista tekniikkaa, joka käsittää sekoituksen, rakeistuksen ja kokoonpuris-tuksen, mikäli sitä tarvitaan, tai aineosien monenlaisen sekoituksen ja liuotuksen halutun lopputuotteen aikaansaamiseksi.

Lääkkeenantotapa voi olla mikä tahansa tapa, joka tehokkaasti saattaa aktiivisen yhdisteen kulkemaan stimuloitaviin dopamiini-reseptoreihin, esimerkiksi anto suun kautta tai ruuansulatuskanavan ulkopuolitse, suun kautta tapahtuvan annon ollessa suositeltava. On edullista antaa yhtä suuria annoksia useita kertoja, esim. 2 tai 3 kertaa päivässä, päivittäisen annostuksen ollessa valittu väliltä n. 50 mg - n. 2 g. Edellä selostettua menetelmää soveltamalla aikaansaadaan verenpainetta alentava, virtsaneritystä edistävä tai täristyshalvausta vastustava vaikutus mahdollisimman vähin sivuvaikutuksin.

13 67374

Seuraavat esimerkit on tarkoitettu kuvaamaan keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta. Näiden esimerkkien muunnokset ovat ilmeisiä asiantuntijalle.

Esimerkki 1

Seosta, joka sisältää 100 g (0,55 moolia) 3,4-dimetoksi-fenyyli-etyyliamiinia ja 66,2 g (0,55 moolia) styreenioksidia 200 ml:ssa tetrahydrofuraania, kuumennettiin palautusjäähdyttäen yön yli. Liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännökseen lisättiin noin 500 ml n-butyylikloridia, ja seosta jäähdytettiin lievästi. Suodatus tuotti N-/2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli/-2-fenyyli-2-~hydrok3ietyyliamiinia, sulamispiste 92-93°C.

71,5 g (0,238 moolia) edellä valmistettua fenetyyliamiinia liuotettiin 400 ml:aan etikkahappoa, ja liuos jäähdytettiin. Liuokseen lisättiin 16,9 g (0,238 moolia) kloorikaasua 30-45 minuutin aikana. Reaktioseos kaadettiin veteen, tehtiin emäksiseksi 40-prosenttisella natriumhydroksidiliuoksella, ja siihen lisättiin n. 250 ml eetteriä samalla hämmentäen. Muodostunut kiinteä aine erotettiin suodattamalla ja saatiin N-/2-(2-kloori-4,5-dimetoksifenyyli)etyyli/-2-fenyy-li-2-hydroksietyyliamiinia, sulamispiste 110-113°C.

Edellä saatu fenetyyliamiini (10 g, 30 millimoolia) lisättiin hämmentäen 100 ml:aan väkevää rikkihappoa. Noin 20 minuutin kuluttua reaktioseos kaadettiin jään päälle ja uutettiin etyyliasetaatilla. Vesiliuos tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidipalloilla ja 40-pro-senttisella natriumhydroksidiliuoksella. Muodostunut öljymäinen aine uutettiin eetterillä, ja uute kuivattiin sekä väkevöitiin noin puoleen tilavuuteen. Kloorivedyn eetteriliuosta lisättiin ja saatiin 6-klcori-8,9-dimetoksi-l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatse-piini-hydrokloridia, sulamispiste 209-210°C.

Dimetoksiyhdisteen kuumennus 48-prosenttisen bromivetyhapon ylimäärässä palautusjäähdyttäen 2 tunnin ajan ja jäähdytys sen jälkeen tuottaa vastaavaa 8,9-dihydroksiyhdistettä hydrobromidina.

Esimerkki 2

O

Isovanilliinia (200 g, 1,32 moolia) suspendoitiin 1200 cm :iin kloroformia. Klooria (103 g, 1,45 moolia) lisättiin käyttäen 3500 cm3:n suuruisia eriä hiilitetrakloridia, johon kloori oli liuotettu.

67374 14

Suspensiota hämmennettiin voimakkaasti lisäyksen aikana, ja reak-tioseosta pidettiin lämpötilassa n. 25°C vesihauteen avulla. Suspensiota hämmennettiin 22 minuutin ajan kloorilisäyksen päätyttyä.

Sakka erotettiin suodattamalla ja kiteytettiin metanolista sekä kiteytettiin sen jälkeen uudelleen isopropanolin ja etyyliasetaatin seoksesta. Tuotteeksi saatiin 98,7 g (40 %, sulamispiste 204-206°C) 2-kloori-3-hydroksi-4-metoksibentsaldehydiä.

Aldehydituote (189,3 g, 1,02 moolia) suspendoitiin 1 litraan kuivaa dimetyyliformamidia, ja suspensioon lisättiin 350 g kaliumkarbonaat-tia. 145 cm (124 g, 1,54 moolia) dimetyylisulfaattia lisättiin ti-pottain 20 minuutin aikana. Lisäyksen jälkeen reaktioseosta kuumennettiin höyryhauteella 5 minuuttia. 70 cm^ vettä lisättiin, ja reaktioseosta kuumennettiin edelleen 5 minuuttia höyryhauteella.

Sen jälkeen seos kaadettiin jääveteen, ja sakka kerättiin. Sakka kiteytettiin etikkahapon ja veden seoksesta (800 cm3 - 50 cm^).

Toinen tuotos saatiin emäliuoksesta. Tuotteeksi saatiin kuivauksen jälkeen 180 g (90 %) 2-kloori-3,4-dimetoksibentsaldehydiä, sulamispiste 69-70°C.

Dimetoksibentsaldehydi (180 g, 0,9 moolia) liuotettiin 500 emalin lämmintä etikkahappoa. 61 g (0,8 moolia) ammoniumasetaattia lisättiin ja sen jälkeen 160 cm^ nitrometaania. Reaktioseosta kuumennettiin voimakkaasti höyryhauteella 3 tunnin ajan. Sen jälkeen lisättiin vettä sameutumispisteeseen saakka edelleen kuumentaen, ja liuos jäähdytettiin sekä hierrettiin, β-nitrostyreeni alkoi erottua öljy-mäisenä aineena lopuksi kiteytyen. Liuos jäähdytettiin, ja keltaiset kiteet kerättiin sekä kuivattiin tyhjöuunissa. Tuotteeksi saatiin 175 g (80 %, sulamispiste 88-91°C) 2-kloori-3,4-dimetoksi-3-nitro-styreeniä.

Nitrostyreeniä (80 g, 0,33 moolia) liuotettiin 800 cm^riin kuivaa tetrahydrofuraania. Litiumaluminiumhydridiä 3,7M liuoksena (260 cm , 0,36 moolia) vietiin 5 litran kolmikaulapulloon, joka oli kuivattu ja huuhdeltu argonilla. Liuos laimennettiin 500 emillä kuivaa eetteriä. Nitrostyreeniliuos lisättiin heikkona virtana. Pulloa jäähdytettiin jäähauteella, niin että reakticlämpö aiheutti vain eetterin lievän palautusjäähdytysvirtauksen. Lisäyksen jälkeen reaktio-seosta palautusjäähdytettiin 1 tunnin ajan, minkä jälkeen sitä kä-siteltiin lisäämällä varovaisesti peräkkäin 36 cmJ vettä, 36 cm •5 67374 10-prosenttista natriumhydroksidiliuosta ja 108 cm vettä, samalla jäähdyttäen reaktioseosta jäissä.

Sakka kerättiin, pestiin hyvin etyylieetterillä ja erotettiin. Eetterin ja tetrahydrofuraanin seos haihdutettiin.

Yllä oleva reaktio toistettiin käyttäen 83 g nitrostyreeniä. Saadut kaksi raakatuotetta yhdistettiin ja tislattiin paineessa 0,5 mm Hg tuotetta sisältävän jakeen keräämiseksi lämpötilassa 142-155°C, tuotteen ollessa puhdasta 2-(2-kloori-3,4-dimetoksifenyyli)etyyli-amiinia ohutkerroskromatografiän mukaan (80 g).

Fenetyyliamiinia (25,7 g, 0,12 moolia) kuumennttiin lämpötilaan 115°C öljyhauteella. Styreenioksidia (14,4 g, 0,12 moolia) lisättiin, ja reaktioseosta kuumennettiin 1 tunnin ajan. Kun seos oli jäähdytetty lämpötilaan n. 30°C, lisättiin siihen petrolieetterin ja asetonin seosta suhteessa 2:1 öljymäisen aineen liuottamiseksi. N-/ (2-hydroksi-2-f enyylietyyli_)_/“N-2- (2 ' -kloori-3 ' , 4 ' -dimetoksife-nyyli)etyyliamiinia kiteytyi tuotoksen ollessa 37 % (15 g) ja sulamispisteen 100-101°C.

3

Hydroksifenetyyliamiini (15 g, 0,445 moolia) liuotettiin 60 cm :iin trifluorietikkahappoa, ja liuokseen lisättiin 4,05 cm^ väkevää rikkihappoa. Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen suurin osa trifluorietikkahaposta tislattiin pois, ja jäännös kaadettiin veteen. Seos tehtiin emäksiseksi 10-prosenttisella natriumhydroksidiliuoksella ja uutettiin kaksi kertaa eetterillä. Eetterin kuivauksen ja haihdutuksen jälkeen erottui kiinteä aine, joka kerättiin ja saatiin 6,0 g 6-kloori-7,8-dimetoksi-l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinia, sulamispiste 115-121°C. Jäljelle jäänyttä eetteriä käsiteltiin kloori-vedyn eetteriliuoksella, ja hydrokloridisuola saostui, tuotoksen ollessa 3,2 g eli kaikkiaan 62 % ja sulamispisteen 234-236°C. Di-metoksi-johdannainen muutettiin 6-kloori-7,8-dihydroksi-l-fenyyli- 2,3,4,5-tetrahydri-lH-3-bentsatsepiini-hydrobromidiksi boorotribro-midia käyttämällä, tuotoksen ollessa 77 % ja sulamispisteen 259-260°C.

Esimerkki 3 7,8-dimetoksi-l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinia 16 67374 (280 g, 0,75 moolia) liuotettiin 1700 cm^:iin etikkahappoa. Bromia (280 g, 1,75 moolia) lisättiin heikkona virtana. Reaktioseosta häm-mennettiin 2 tunnin ajan. Sakka, joka muodostui 1 tunnin kuluttua, kerättiin ja pestiin eetterillä. Se liuotettiin kiehuvaan metanoliin, ja asetonia lisättiin bromiylimäärän hävittämiseksi. 6-bromi-7,8-dimetoksi-l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini-hydro-bromidin annettiin kiteytyä metanolista, ja toinen tuote-erä saatiin lisäämällä eetteriä emäliuokseen. Tuotos oli 298 g eli 77 %, sulamispiste 236-238°C. Tällaista bromausta voidaan soveltaa mihin tahansa 7,8-dialkoksi- tai -alkanoyylioksibentsatsepiiniin, jossa on vapaa 6-asema.

Hydrobromidia ravistettiin seoksessa, jossa oli ylimäärä 10 %:sta natriumhydroksidiliuosta ja metyleenikloridia. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin. Saatu kiinteä emäs kiteytettiin t.olueenin ja heksaanin seoksesta. Tuotos 238 g (97 %) , sulamispiste 125-128°C.

O

Emästä (12 g, 0,033 moolia) liuotettiin 200 cm :iin metyleenikloridia, ja liuos jäähdytettiin lämpötilaan -15°C. Boori tribromidia (15,4 cm^, 16 moolia) lisättiin varovasti. Reaktion annettiin tapahtua huoneen lämpötilassa 2 tunnin ajan. Liuotin tislattiin pois, ja reaktioastia jäähdytettiin lämpötilaan -15°C. Kuivaa metanolia lisättiin booritribromikompleksien hajottamiseksi, minkä jälkeen se tislattiin pois. Jäännös kiteytettiin vedestä ja keitettiin sen jälkeen asetonitriilistä yhdisteen kuivumisen edistämiseksi. 6-bromi- 7,8-dihydroksi-l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini-hydrobromidin tuotos oli 10,26 g (75 %), ja sulamispiste 240-242°C tyhjökuivauksen jälkeen.

Muita yhdisteitä, joissa on vapaa 6-asema eikä mitään häiritseviä ryhmiä, kuten tyydyttämättömiä tai aromaattisesti aktivoivia keskuksia, voidaan bromata samalla tavalla.

Esimerkki 4 6-bromi-7,8-dimetoksi-l-fenyylitetrahydrobentsatsepiinia (13 g, 3 0,0355 moolia) liuotettiin 200 cm :iin kuivaa asetonia. Vedetöntä kaliumkarbonaattia (10 g, 0,07 moolia) lisättiin sekä sen jälkeen 4,2 cm^ (0,0355 moolia) bentsyylibromidia. Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen kiinteä aine 67374 17 erotettiin suodattamalla ja suodos tislattiin pois. Muodostunut öljymäinen aine liuotettiin eetteriin, liuos suodatettiin ja lisättiin kloorivedyn eetteriliuosta. N-bentsyylijohdannaista oleva kiteinen sakka erotettiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen metanolin ja eetterin seoksesta, sulamispiste 160-165°C.

Kiinteä aine liuotettiin sen jälkeen metyleenikloridiin, ja liuos uutettiin kaksi kertaa 10 %:sen natriumhydroksidiliuoksen ylimäärällä. Liuotin kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin kuivaan bentseeniin, ja bentseeni tislattiin atseotroopiksi mahdollisesti läsnäolevan veden poistamiseksi. Menettelyn toistamisen jälkeen öljymäinen tuote pumputtiin tyhjössä bentseenin poistamiseksi. N-bentsyyli-6-bromi-7,8-dimetoksi~l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro--lH-3-bentsatsepiinin tuotos oli 12,5 g eli 80 %.

6-bromibentsyylijohdannainen (12,5 g, 0,0277 moolia) muutettiin 6-litiumsuolakseen, joka on tärkeä välituote, antamalla sen reagoi-da n-butyylilitiumin kanssa eetterissä, n-butyylilitium (29 cm , 2,2M, 0,064 moolia) lisättiin injektioruiskun avulla kolmikaulapul-loon argonkaasukehässä. Se laimennettiin 3- tai 4-kertaisella tilavuudella kuivaa eetteriä ja jäähdytettiin lämpötilaan -78°C hiili-happo jää/propanoli-hauteella . Bentsyyliyhdiste lisättiin 75 emissä kuivaa eetteriä heikkona virtana 5 minuutin kuluessa. Reaktioseosta hämmennettiin lämpötilassa -78°C 5 minuuttia, minkä jälkeen siihen

O

lisättiin 13 g (0,0554 moolia) heksakloorietaania 75 cm :ssä eetteriä. Sakka liukeni välittömästi.

Reaktioseos kaadettiin veteen, ja eetterikerros otettiin talteen. Vesi uutettiin uudelleen eetterillä, ja eetteri kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Kloorivedyn eetteriliuoksen lisääminen aikaansai sakan, joka uudelleenkiteytettiin ensin eetterin ja metanolin seoksesta ja sen jälkeen etyyliasetaatista. 3-bentsyyli-6-kloori-7,8-dimetoksi-l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini-hydroklo-ridin tuotos oli 9,4 g (80 %), sulamispiste 201-205°C.

Tämä N-bentsyyliyhdiste (5,33 g, 0,013 moolia) vapautettiin hydro-kloridistaan uuttamalla metyleenikloridiin, kun hydrokloridin liuos oli ensin tehty alkaliseksi. Metyleenikloridi kuivattiin sekä haihdutettiin ja jäännös liuotettiin bentseeniin. Bentseeni tislattiin atseotroopiksi kaiken jäljellä olevan veden poistamiseksi, ja jään-

O

nos liuotettiin 50 cm :iin kuivaa bentseeniä.

67374 18

Syaanibromidia (1,53 g, 0,0144 moolia) liuotettiin 50 emaliin kuivaa bentseeniä, ja liuos lämmitettiin lämpötilaan 55°C. N-bentsyyli-yhdiste lisättiin tipottain bentseeniin, ja seosta hämmennettiin 3 tuntia. Haihtuvat aineet tislattiin pois, jolloin jäljelle jäi kiinteä aine, joka hierrettiin eetterin kanssa. N-syaanijohdannaisen tuotos oli 4,0 g (89 %), sulamispiste 149-151°C.

Tämä aine (4,0 g, 0,0127 moolia) liuotettiin liuokseen, joka käsitti 50 cm3 etikkahappoa, 6 cm^ väkevää suolahappoa ja 31 cm^ vettä. Liuosta kuumennettiin yön yli höyryhauteella. Sen jälkeen liuottimet tislattiin pois, ja jäännös liuotettiin kuumaan metanoliin. Eetteriä lisättiin, ja 6-kloori-7,8-dimetoksi-l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini-hydroklöridi kiteytyi, tuotoksen ollessa 3,85 g (90 %) ja sulamispsiteen 241-245°C.

Esimerkki 5

Esimerkissä 4 saatu tuote (3,27 g, 0,0103 moolia) vapautettiin hydro-kloridistaan tekemällä sen vesiliuos emäksiseksi ja uuttamalla seos metyleenikloridilla. Liuotin kuivattiin huolellisesti ja jäähdytet-tiin lämpötilaan -15°C jää/metanoli-hauteella. 4 cm booritribromi-dia lisättiin, ja reaktioseosta hämmennettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Liuotin ja tribromidin ylimäärä tislattiin pois, ja reak-tiosastia jäähdytettiin lämpötilaan -78°C. Metanolia lisättiin varovasti, kunnes kaikki aine oli liuennut. Metanoli tislattiin pois, ja jäännös kiteytettiin kuumasta vedestä. Kiteitä keitettiin kuivassa asetonitriilissä 1 tunnin ajan, minkä jälkeen ne kerättiin ja saatiin 6-kloori-7,8-dihydroksi-l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini-hydrobromidia (56 %), sulamispiste 256-260°C.

Esimerkki 6 7,8-dihydrcksi-l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinia (50 g, 0,17 moolia) suspendoitiin 500 cm :iin bentseeniä. Trifluori-etikkahappoanhydridiä (150 g, 0,71 moolia) lisättiin nopeasti tipottain. Kiinteä aine liukeni täysin sillä hetkellä, kun kaikki an-hydjridi oli lisätty. Liuosta hämmennettiin vielä 1 tunnin ajan, minkä jälkeen haihtuvat aineet tislattiin pois, jolloin jäljelle jäi öljymäinen N,0,0-tris-trifluoriasetyylijohdannainen kvantitatiivi- 3 sena tuotoksena. Tämä lisättiin välittömästi 500 cm :iin metanolia, ja kloorivetyä johdettiin seokseen muutaman minuutin ajan. Reaktio-seosta hämmennettiin 2 tuntia, minkä jälkeen liuotin poistettiin 19 67374 tislaamalla, jolloin jäljelle jäi öljymäinen aine, josta hiertämällä eetterissä saatiin 49 g (82 %) 7,8-dihydroksi-l-fenyyli-3-trifluori-asetyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinia, sulamispiste 182-188°C.

N-asyyliyhdistettä (5,35 g, 0,015 moolia) suspendoitiin 200 cm-*: iin 3 etikkahappoa. Bromia (1,83 cm , 0,36 moolia) lisättiin yhtenä eränä, ja reaktioseosta hämmennettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Seos kaadettiin jäävettä ja natriumvetysulfiittia sisältävään dekantteri-lasiin. Tuote uutettiin tästä seoksesta eetteriin, ja uutos pestiin vedellä ja sen jälkeen vetykarbonaatilla, kunnes kaikki etikkahappo oli poistettu. Eetteriuutos kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta, ja saatiin 4,1 g (54 %) 6,9-dibromiyhdistettä, sulamispiste 155-162°C.

Tätä yhdistettä (3,0 g, 0,0059 moolia) liuotettiin 100 cm^riin me-tanolia kolmikaulaisessa pullossa. 10 cm 40 %:sta natriumhydroksidi-liuosta vietiin painetasoitettuun lisäyssuppiloon argonjohtoputken sijaitessa yläpäässä. Pullossa oli tyhjönimuputki. Koko laitteesta poistettiin happi imemällä siihen viisi kertaa tyhjö ja välillä täyttämällä argonilla. Alkaliliuos lisättiin dibromiyhdisteen liuokseen, ja seosta hämmennettiin 1/2 tuntia.

Sen jälkeen lisättiin kloorivedyn eetteriliuosta kunnes liuos oli hapan. Reaktioseos tislattiin alkoholin ja eetterin poistamiseksi. Kuumaa vettä lisättiin kunnes kaikki oli liuennut ja kiteytyminen sen jälkeen tapahtunut. 6,9-d.ibromi-7,8-dihydroksi-l-fenyyli- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini-hydrokloridi kerättiin ja kiteytettiin uudelleen vedestä, tuotoksen ollessa 1,24 g (47 %) ja sulamispisteen 205-207°C.

Esimerkki 7 1,0 g 2--kloori-3,4-dimetoksifenetyyliamiinia saatettiin reagoimaan p-metoksistyreenioksidin (0,70 g) kanssa, kuten edellä on selostettu, ja saatiin hydrcksifenetyyliamiinia, sulamispiste 118,5-121°C. Seosta, joka käsitti 2,16 g tätä yhdistettä, 15 ml trifluorietikka-happoa ja 4 tippaa väkevää rikkihappoa, hämmennettiin huoneen lämpötilassa. Käsittely samoin kuin edellä tuotti, silikageelipylväällä suoritetun puhdistuksen jälkeen, kloroformin ja 10 % metanoli/klo-roformi-seoksen ollessa eluaatteina, haluttua 6-kloori-7,8-dimetoksi- 67374 20 1-p-metoksifenyyli-2,3,4 ,5-tetrahydro-1H-3-bentsatsepiinia (0,78 g) .

Esimerkki 8

Esimerkissä 7 saatua tuotetta (0,87 g, 2,50 millimoolia) 25 mlrssa kuivaa metyleenikloridia jäähdytettiin jää/metanoli-hauteella samalla kun seokseen lisättiin tipottain 12,5 ml (25,0 millimoolia) booritribromidia metyleenikloridissa. Kun seosta oli hämmennetty 4 tuntia, se jäähdytettiin jäähauteella samalla kun metanolia varovasti lisättiin, jolloin saatiin metanolin ja etyyliasetaatin seoksesta suoritetun k.iteyttämisen jälkeen 0,37 g 6-kloori-7,8-dihydroksi-1-p-hydroksifenyyli-2,3,4,5-tet-rahydro-1H-3-bentsatsepiini--hydrobromidia, sulamispiste 215°C.

Emäs regeneroitiin hydrobromidisuolasta käyttämällä natriumkarbo-naattiliuosta tuotoksen ollessa 85 %. Emäksen käsittely metanolin ja tetrahydrofuraanin seoksessa eri happojen kanssa tuotti seu-raavat suolat: ditartraatti, asetaatti , fumaraatti, hydrokloridi, sulfaatti, asetaatti ja eniten vesiliukoinen metyylisulfonaatti.

Esimerkki 9

Liuosta, joka käsittää 3,7 g 6-kloori-7,8-dimetoksi-1-fenyyli- 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinia, 15 ml muurahaishappoa ja 10 ml formaldehydiä, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 18 tuntia. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin, siihen lisätään 20 ml 6-n suolahappoa, ja liuos kuivataan haihduttamalla, jolloin muodostuu neste.

Tätä käsitellään 20 ml:11a 10 %:sta natriumhydroksidiliuosta, ja seos uutetaan eetterillä. Kuivattu uute haihdutetaan, ja saadaan 6-kloori-7,8-dimetoksi-3-metyyli-1-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentsatsepiinia.

Edellä valmistettu 3-metyylibentsatsepiini (2,6 g) liuotetaan 120 ml:aan kuivaa metyleenikloridia, ja 6,8 g (0,027 moolia) booritribromidia lisätään tipottain lämpötilassa -10°C.

Saatu liuos lämmitettään huoneenlämpötilaan, ja sitä hämmennetään 2 tuntia. Booritribromidin ylimäärä hajotetaan metano-lilla, jota lisätään tipottain samalla jäähdyttäen liuosta jäällä.

67374 21

Liuosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen höyryhauteella bromi-vedyn poistamiseksi, minkä jälkeen suoritettu haihdutus kuiviin tuottaa 6-kloori-7,8-dihydroksi-3-metyyli-1-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentsatsepiini-hydrobromidia, 247-249°C.

Esimerkki 10

Seosta, joka käsitti 4,84 g 50 %:sta natriumhydridiä mineraaliöljyssä ja 70 ml kuivaa dimetyylisulfoksidia, hämmennettiin lämpötilassa 65-70°C 80 minuuttia. Kun seos oli laimennettu 70 ml:lla kuivaa tetrahydrofuraania, se jäähdytettiin lämpötilaan 0°C samalla kun siihen lisättiin liuos, joka sisälsi 19,0 g (0,093 moolia) trimetyyli-sulfoniumjodidia 100 ml:ssa dimetyylisulfoksidia. Liuos, joka sisälsi 12,6 g (0,0928 moolia) m-anisaldehydiä 40 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin nopeasti. Kun seosta oli hämmennetty 15 minuuttia lämpötilassa 0°C ja 1 1/2 tuntia lämpötilassa 25°C, se kaadettiin 1,5 litraan jää/vesi-lietettä ja uutettiin hyvin vedellä. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin suolavedellä, kuivattiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 13 g raakaa epoksidia. Tämä epoksidi ja 13,0 g 2-(2-kloori-3,4-dimetoksifenyyli)etyy-liamiinia sekoitetaan keskenään, ja seosta kuumennetaan lämpötilassa 110°C 4 tuntia. Tuote kromatografoitiin silikageelil-lä käyttäen 3 % metanoli/kloroformiseosta. Tuotetta sisältäviä jakeita jatkokäsiteltiin ja saatiin 1,9 g N-/2-(2-kloori-3,4-dimetoksif enyyli) etyyli.7-2-hydroksi-2- (m-metoksif enyyli) etyy-liamiinia, sulamispiste 95,5-96,5°C.

Vastaavan p-kloorifenyyliyhdisteen sulamispiste oli 99-100°C ja vastaavan p-metyylifenyyliyhdisteen 117-118°C.

m-metoksisubstituoitua hydroksifenetyyliamiinivälituotetta (1,7 g) 25 ml:ssa 48 %:sta bromivetyliuosta kuumennettiin lämpötilassa 135-140°C 3 tuntia. Liuotin haihdutettiin tyhjössä, ja jäännös liuotettiin metyylialkoholi/2-propanoli-seokseen. Puuhiilikäsittelyn jälkeen liuotin haihdutettiin, ja jäljelle jäi meripihkanvärinen siirappimainen aine. Tämä vietiin asetonitriili/2-propanoli-seokseen, ja eetteriä lisättäessä erottui valkoinen kiinteä aine. Uudelleenkiteytys 67374 22 asetonitriili/eetteri-seoksesta tuotti 1,2 g 6-kloori-7,8-dihydroksi-1-(m-hydroksifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentsatsepiini-hydrobromidia, sulamispiste 195-200°C.

Vastaavan p-kloorifenyyliyhdisteen sulamispiste oli 243-246°C ja p-metyylifenyyliyhdisteen 250-253°C.

Esimerkki 11

Seosta, joka käsittää 8,0 g 2-kloori-3,4-dimetoksi-fenetyyli-amiinia ja 5,25 g m-trifluorimetyyli-a-metoksi-fenetyylibromidia, kuumennetaan lämpötilassa 100-105°C 2 1/2 tuntia. Tuote jaettiin etyyliasetaatin ja 5 %:sen natriumvetykarbonaattiliuoksen kesken. Orgaaninen kerros poistettiin, pestiin suolavedellä, kuivattiin ja väkevöitiin. Jäännös johdettiin silikageelin (350 g) yli käyttäen 1-2 % metanoli/kloroformi-seosta. Saatu tuote oli öljymäinen aine, jonka hydrokloridin sulamispiste oli 200-202°C. öljymäistä emästä (2,5 g) kuumennettiin 50 mlrssa 48 %:sta bromivetyliuosta, ja sitä jatkokäsiteltiin samoin kuin edellä, jolloin saatiin haluttua 6-kloori-7,8-dihydroksi-1-(m-trifluorimetyylifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatse-piini-hydrobromidia, sulamispiste n. 250°C.

Esimerkki 12 6-kloori-7,8-dihydroksi-1-p-hydroksifenyyli-2,3,4, 5-tetra-hydro-1H-3-bentsatsepiini-hydrobromidia (esimerkki 8, 1,0 g) lietettiin 200 ml:aan trifluorietikkahappoa, minkä jälkeen lietteeseen lisättiin 1,29 ml asetyylibromidia. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia ja hämmennettiin sen jälkeen 2 tuntia. Kun liuos oli haihdutettu kuiviin, jäännös otettiin bentseeniin, ja liuos väkevöitiin, jolloin muodostunut kiinteä aine kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta ja saatiin 0,77 g 6-kloori-7,8-diasetoksi-1-(p-ase-toksifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH~3-bentsatsepiinihydrobromidia, sulamispiste 214, 5-217°C.

Esimerkki 13

Liuosta, joka käsitti 0,74 g (0,002 moolia) 6-kloori-7,8-di-hydroksi-1-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentsatsepiini- 67374 23 hydrokloridia, 0,55 g (0,0025 moolia) p-trifluorimetyylibentso-yylikloridia, 0,17 g (0,002 moolia) natriumvetykarbonaattia ja 40 ml asetoni/vesi-liuosta (1:1), hämmennettiin yön yli typpikaasukehässä. Seos haihdutettiin kuiviin. Jäännös uutettiin etyyliasetaatilla. Uutettu aine puhdistettiin sili-kageelipylväällä metanolin ja etyyliasetaatin seosta käyttäen, ja saatiin 6-kloori-7,8-dihydroksi-1-fenyyli-3-(p-trifluori-metyy-libentsoyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinia, sulamispiste 243-245°C (hajoaa).

Tämä yhdiste (1,65 g, 0,00357 moolia) 120 ml:ssa tetrahydro-furaania lisättiin 15 ml:aan IM boorihydridi-tetrahydrofuraania. Kun seosta oli kuumennettu palautusjäähdyttäen 2 tuntia, siihen lisättiin metanolia ja 10 ml 6-n suolahappoa. Liuos haihdutettiin ja jäljelle jäi valkoinen kiinteä aine, joka liuotettiin 50 mlraan 6-n suolahappoa. Liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1 tunnin ajan, minkä jälkeen se haihdutettiin. Valkoinen kiinteä aine puhdistettiin metanolin, etyyliasetaatin ja eetterin seoksesta, ja saatiin 6-kloori-7,8-dihydroksi-1-fenyyli-3-(p-trifluorimetyylibentsyyli)-2,3,4,5,-tetrahydro-1H-3-bentsatse-piini-hydrokloridia, sulamispiste 239-241°C (hajoaa).

Samanlaisia menetelmiä käyttäen valmistettiin 6-kloori-7,8-di-hydroksi-3-(p-metoksibentsoyyli)-1-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentsatsepiinia, sulamispiste 224-225°C, ja 6-kloori-7,8-dihydroksi-3-(p-metoksibentsyyli)-1-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH~3-bentsatsepiinihydrokloridia, sulamispiste 190-193°C.

Esimerkki 14

Edellä selostettuja menetelmiä käyttäen valmistettiin seuraavat yhdisteet: 6-kloori-7,8-dihydroksi-1-fenyyli-3-a-fenyyli-2,3,4,5-tetra-hydro-1H-bentsatsepiini-hydrokloridi, sulamispiste 237-240°C, 67374 24 6-kloori-7,8-dihydroksi-3-a-furyylimetyyli-l-fenyyli-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-bentsatsepiini-hydrokloridi, sp. 239-240°C, 3-allyyli-6-kloori-l-(p-kloori-m-hydroksifenyyli)-7,8-dihydroksi- 2.3.4.5- tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini-hydrobromidi, sp. 183-186°C, 6-kloori-l-(p-kloori-m-hydroksifenyyli)-7,8-dihydroksi-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-bentsatsepiini-hydrobromidi, sp. 270-273°C, 6-bromi-7,8-dihydroksi-l-(p-hydroksifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH- 3-bentsatsepiini-hydrobroraidi, sp. 254°C (hajoaa), 6-kloori-l-(m,m-dikloori-p-hydroksifenyyli)-7,8-dihydroksi-2,3,4,5 tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini-hydrobromidi, sp. 290-292°C, 6-bromi-7,8-diasetoksi-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatse-piini-hydrobromidi, sp. 224°C (hajoaa), 3-allyyli-6-kloori-l-(p-kloori-m-metoksifenyyli)-7,8-dimetoksi- 2.3.4.5- tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini-hydroklcridi, sp. 163-165°C, 3-allyyli-6-kloori-l-(m-kloorifenyyli)-7,8-diraetoksi-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-bentsatsepiini-hydrokloridi, sp. 192-194°C, 6-kloori-l-(m-kloorifenyyli)-7,8-dihydroksi-3-a-furyylimetyyli- 2.3.4.5- tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini-hydrokloridi, sp. 241-243°C, 6-kloori-7,8-dimetoksi-3-a-furyyliraetyyli-l-(m-metyylifenyyli)- 2.3.4.5- tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini-hydrokloridi, sp. 235-237°C, 7,8-dihydroksi-l-(p-hydroksifenyyli)-6-trifluorimetyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini-hydrokloridi, pehmenee lämpötilassa 189°C ja hajoaa lämpötilassa 223°C, 6-kloori-l-(m-kloorifenyyli)-7,8-dimetoksi-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini-hydrokloridi, sp. 160-163°C, 6-kloori-l-(m-kloorifenyyli)-7,8-dimetoksi-3-metyyli-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-bentsatsepiini-fumaraatti, sp. 197-199°C, 6-kloori-l-(m-kloorifenyyli)-7,8-dihydroksi-3-metyyli-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-bentsatsepiini-hydrobromidi, sp. 263-265°C, 3-allyyli-6-kloori-l-(m-kloorifenyyli)-7,8-dihydroksi-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-bentsatsepiini-hydrobromidi, sp. 258-260°C, 6-kloori-7,8-dimetoksi-l-(m-metyylifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini-hydrokloridi, sp. 136-140°C, 6-kloori-7,8-dimetoksi-3-metyyli-l-(m-metyylifenyyli)-2,3,4,5-tetra-hydro-lH-3-bentsatsepiini-fumaraatti, sp. 185-187°C, 67374 25 6-kloori-7,8-dihydroksi-3-metyyli-l-(m-metyylifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentsatsepiini-hydrobromidi, sp. 263-265°C, 3-allyyli-6-kloori-7,8-dimetoksi-l-(m-metyylifenyyli)-2, 3,4,5-tet-rahydro-lH-3-bentsatsepiini-hydrokloridi, sp. 175-180°C, 3-allyyli-6-kloori-7,8-dihydroksi-l-(m-metyylifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentsatsepiini-hydrokloridi, sp. 270-273°C, 6-kloori-7,8-dihydroksi-3-a-furyylimetyyli-l-(m-metyylifenyyli)- 2.3.4.5- tetrahydro-1H-3-bentsatsepiini-hydrokloridi, sp. 262-265°C, 6-kloori-7,8-dihydroksi-3-metyyli-l-(m-trifluorimetyylifenyyli)- 2.3.4.5- tetrahydro-1H-3-bentsatsepiini-hydrobromidi, sp . 264--266°C .

Kuten edellä on mainittu, 6-kloori-7,8-dihydroksi-1-(p-hyd-roksifenyyli)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini on erittäin aktiivinen perifeerisesti dopamiinierginen aine. Sen ED arvo on 0,3 ^-ug/kg, kun taas vastaavan deshydroksiyhdisteen arvo on 3,5. Niinpä se on 10 kertaa aktiivisempi kuin 6-kloori--7,8-dihydroksi-1-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentsatsepiini.

Se on tehokas fosfaattimannitolilla suoritetussa koirien munuaisten ^suorituskykykökeessa annosten ollessa_10 ja 20 mg/kg suun kautta annettuna, mutta tehoton rottien pyörimiskokeessa annoksen ollessa ,10 mg/kg (vatsaontelonsisäisesti annettuna).

6-kloori-7,8-dihydroksi-3-metyyli-1-fenyyli-2,3,4,5-tetrahyd-ro-1H-3-bentsatsepiini-hydrobromidilla oli rottien pyörimiskokeessa RD,-QQ-arvo 0,03 mg/kg (vatsaontelonsisäisesti annettuna) . RDiooo”arv° oli 1,79 mg/kg (suun kautta annettuna) vaikutuksen munuaisverivirtaan tai -verisuonivastukseen ollessa pienempi. Tämä yhdiste on jälleen noin 10 kertaa niin tehokas keskeisenä dopamiiniergisenä aineena kuin 6-kloori-7,8-dihydroksi--1-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentsatsepiini.

Claims (5)

1. 67374 26
2. 1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiiniyhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava R1 RO--I N-R I .=>-V O"' jossa R on vety, bentsyyli, hydroksietyyli, 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyli, 3-5 hiiliatomia sisältävä alkenyyli, 1-5 hiili-atomia sisältävä alkanoyyli, propargyyli, fenetyyli, furoyyli, tenoyyli, furyylimetyyli, tienyylimetyyli, bentsoyyli tai fena-syyli, jolloin fenyylirenkaat mahdollisesti ovat substituoidut trifluorimetyyIillä tai nietoksilla, R^ on halogeeni tai trifluo-2 3 rimetyyli, R ja R kumpikin on vety, 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyli, 2-5 hiiliatomia sisältävä alkanoyyli tai yhdessä mety- 4 leeni tai etyleeni, ]a R on vety tai 1-3 substituenttia ryhmästä: trifluorimetyyli, halogeeni, metyyli, metoksi, hydroksi tai ase-toksi, tai sen myrkyttömän, farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) syklisoidaan yhdiste, jolla on kaava R1 2 r^'V ' R O ------ I] N-R III 3 < rjo I y 0"r4 jossa X on hydroksi tai sen toiminnallinen ekvivalentti, Y on 12 3 4 H2 tai =0, ja R, R , R , R sekä R ovat sellaisia edellä määriteltyjä ryhmiä, jotka ovat stabiileja syklisointiolosuhteissa, minkä jälkeen syklisointituotteessa mahdollisesti esiintyvä amido-ryhmä, Y on =0, pelkistetään, tai 67374 27 b) yhdiste, jolla on kaava Z -S s r2o--| n-r IV R0 4 L+-R 2 3 4 jossa Z on -Li tai -MgBr ja R, R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kloorausaineen kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R"*- on kloori, minkä jälkeen (1) mahdollisesti läsnäolevat 0- tai N-suojaryhmät poistetaan saadusta tuotteesta tavanmukaisia reaktioita käyttäen, (2) mahdollisesti 0- tai N-asyloidaan tai -alkyloidaan saatu tuote tavanmukaisia reaktioita käyttäen, ja/tai (3) mahdollisesti muodostetaan suola saadusta tuotteesta tavanmukaisia reaktioita käyttäen.
3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R- on 2 3 2 3 kloori, R ja R kumpikin on vety, R 0 ja R O ovat 7- ja 8- 4 asemassa, R on vety ja R on p-hydroksi.
4. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on 2 3 2 3 kloori, R ja R kumpikin on vety, R O ja R O ovat 7- ja 8- 4 asemassa, R on metyyli 3a R on vety.
5. 1. Förfarande för framställning av en terapeutiskt aktiv l-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bensazepinförening med formeln -v 67374 28 R1 R20--I N-R I R^ väri R är väte, bensyl, hydroxietyl, alkyl med 1-5 kolatomer, alkenyl med 3-5 kolatomer, alkanoyl med 1-5 kolatomer, propar- gyl, fenetyl, furoyl, tenoyl, furylmetyl, tienylmetyl, bensoyl eller fenacyl, varvid fenylringarna eventuellt är substituerade med trifluormetyl eller metoxi, är halogen eller trifluormetyl, 2 3 R och R är vardera väte, alkyl med 1-5 kolatomer, alkanoyl med 4 2-5 kolatomer eller tillsammans metylen eller etylen, och R är väte eller 1-3 substituenter frän gruppen: trifluormetyl, halogen, metyl, metoxi, hydroxi eller acetoxi, eller ett ogiftigt, farma-ceutiskt acceptabelt salt därav, kännetecknat av att man a) cykliserar en förening med formeln R1 R20--I N-R III —< R 0 1 Y väri X är hydroxi eller en funktionell ekvivalent därav, Y är 12 3 4 H2 eller =0 och R , R , R samt R är sadana ovan definierade grupper, som är stabila under cykliseringsbetingelserna, var-efter en eventuellt förekommande amidogrupp i cykliseringapro-dukten, Y Mr =0, reduceras, eller b) omsätter en förening med formeln