HU176709B

HU176709B - Process for preparing new trisubstituted 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine derivatives

Info

Publication number: HU176709B
Application number: HU77SI1605A
Authority: HU
Inventors: Joseph Weinstock
Original assignee: Smithkline Corp
Priority date: 1976-11-17
Filing date: 1977-11-17
Publication date: 1981-04-28
Also published as: IT1126216B; AR224495A1; NL185563C; RO72905A; FR2371430A1; ZA775910B; JPS6366808B2; NO147029C; AT362379B; FI67374B; JPS6225658B2; YU270777A; AU3062677A; JPS5363335A; NO773901L; FI773448A; IE46087L; IE46087B1; SU976847A3; ES464044A1

Description

Eljárás új tríszubsztituált l-feniI-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepin-származékok előállítására

A találmány tárgya eljárás új (1) általános képletű tríszubsztituált l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-származékok, továbbá gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására, ahol

R jelentése hidrogénatom, benzil-, ciano-, adott esetben halogénezett 1 -3 szénatomos alkanoil-csoport, 1- 5 szénatomos alkil-, hidroxi-etil·, 3-5 szénatomos alkcnil-, furil-metil-, tienil-metil- vagy benzoil- 10 -csoport, ahol a fenil-csoport adott esetben trifluormetil- vagy metoxi-csoporttal helyettesített,

R] jelentése halogénatom vagy trifluormetii-csoport, 15

R₂ és R₃ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil-csoport, 2 5 szénatomos alkanoil-csoport vagy együttesen metilén- vagy etilén-csoport,

R4 jelentése hidrogénatom vagy 1 -3 trifluor- 20 metil-, metil-metoxi-, hidroxil- vagy acetoxi-csoport vagy halogénatom.

Az (I) általános képletű új vegyületek gyógyászatilag aktívak, különösen diuretikus és/vagy kardi- 25 ovaszkuláris szerként alkalmazhatók a perifériás dopaminergiás hatásuk következtében. A centrális dopamin-receptorokra gyakorolt hatásuk folytán a vegyületek Parkinson-kór ellenes hatással is rendelkeznek. Általánosságban azt mondhatjuk, hogy az új 30 (I) általános képletű vegyieteket értékes perifériás vagy centrális dopaminergiás hatás jellemzi.

Az (I) általános képletnél felsorolt szubsztituensek jelentésében halogénatomon például klór-, bróm-, jód- vagy fluoratomot, 1-3 szénatomos, adott esetben halogénezett alkanoil-csoporton például forrni!-, acetil- vagy trifluor-acetil-csoportot értünk.

R jelentésében a fenil-csoport szubsztituensként metoxi-, trifluormetil-csoportot tartalmazhat.

Az R₂O- és R₃O- csoport célszerűen hidroxil-csoportot jelent, és előnyösen 7,8-as helyzetű a maximális biológiai hatás biztosítása érdekében.

Az Π) általános képletű vegyületek egy előnyös csoportját azok a vegyületek képezik, ahol az (I) általános képletben R jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport R₂ és R₃ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metil- vagy acetil-csoport, és R₂O- 7-es, R₃O- pedig 8-as helyzetű, R₄ jelentése hidrogénatom, acetoxi- vagy hidroxil-csoport, s a két utóbbi esetben célszerűen para-helyzetű.

Az (1) általános képletű vegyületek egy különös előnyös alcsoportja a (II) általános képlettel jellemezhető, ahol

R jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport,

Rj jelentése klór- vagy brómatom,

R₂ és R₃ jelentése azonosan hidrogénatom vagy acetil-csoport,

R4 jelentése hidrogénatom vagy para-helyzetű hidroxil-csoport vagy acetoxi-csoport,

Különösen hatékonyak azok a (II) általános képletű vegyületek, ahol (1) R.! jelentése klóratom, R₂, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, (2) R! jelentése klóratom, R₂. R₃ és R₄ jelen- tése hidrogénatom és R jelentése metil-csoport — ez a vegyület rendkívül hatékony centrális dopaminergiás anyag, amely például a Parkinson-kór kezelésére alkalmas, (3) Rj jelentése klóratom, R, R₂ és R₃ jelentése hidrogénatom, R₄ jelentése p-helyzetű hidroxil-csoport — ez a vegyület hatékony és specifikus perifériás dopaminergiás hatással rendelkezik, és kardiovaszkuláris szerként alkalmazható, (4) Rj jelentése klóratom, R jelentése hidrogén- atom, R₂, R₃ és R₄ jelentése acetoxi-csoport, ahol R₄ para-helyzetű.

A találmány szerinti vegyületek egy negyedig, benzil-szubsztituenst is tartalmazhatnak például a

9-es helyzetben, ezek a vegyületek azonban nem különösebben előnyösek a biológiai alkalmazhatóságuk szempontjából.

Azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R₂ és Rj alkilén-láncot képez, és így metiléndioxi-csoportot tartalmaznak 7,8-as helyzetben, elsősorban intermedierként fontosak, ugyanúgy, mint az N-acil-származékok. Metiléndioxi-3-benzazepin-származékokat a 3 795 683 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírás ismertet.

AZ (I) általános képletű szabad bázisok gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói szervetlen vagy szerves savakkal képezett sók lehetnek. Előnyös savak erre a célra például a következők: maleinsav, fumársav, benzoesav, aszkorbinsav, borostyánkősav, biszmetilén-szalicilsav, metánszulfonsav, etándiszulfonsav, ecetsav, oxálsav, propionsav, borkösav, szalicilsav, citromsav, glukonsav, aszparaginsav, sztearinsav. palmitinsav, itakonsav, glikolsav, p-amino-benzoesav, glutaminsav, benzolszulfonsav, sósav, hidrogénbromid, kénsav, ciklohexil-szulfaminsav, foszforsav és salétromsav.

Néhány l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin előállítását a 3 393 192 és 4 011 319 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírás, az 1 118 688 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás és az 555 831 számú svájci szabadalmi leírás ismerteti. Az említett anterioritások azonban nem írnak le sem benz-triszubsztituált vegyületeket, sem pedig 6-szubsztituált vegyületeket, és nem ismertetik a 6-os helyzetű halogén-szubsztituáció előnyét. A 8,9-diszubsztituált vegyületek biológiai aktivitása viszonylag kisebb mértékű, mint a 7,8-diszubsztituált vegyületeké, amelyek a találmány szerinti vegyületek egy fontos alcsoportját képezik.

A szakember számára nyilvánvaló, hogy az (I) általános képletű vegyületek diasztereoizomerek alakjában lehetnek jelen, amelyek d- és 1- optikai izomerekké rezolválhatók- A rezolválást célszerűen úgy végezhetjük, hogy optikailag aktív savakkal képezett sóikat megfelelő oldószerekben frakcionált kristályosításnak vetjük alá. Ha másképpen nem jelezzük, a leírásban és az igénypontokban a találmány szerinti vegyületeken az izomereket is értjük, akár elkülönítjük őket, akár pedig keverékeik formájában vannak jelen.

Az R helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket általában a (III) általános képletű vegyietekből kiindulva állítjuk elő, ahol X jelentése hidroxi-csoport vagy annak funkciós származéka, Y jelentése két hidrogénatom, R jelentése hidrogénatom vagy valamely kémiailag közömbös szubsztituens a fent megadottak szerint, R] jelentése halogénatom vagy trifluormetil-csoport, R₂ és R₃ jelentése kisszénatomszámú alkil-csoport vagy együttesen metilén- vagy etilén-csoport, R4 jelentése hidrogénatom, vagy egy vagy több kémiailag közömbös szubsztituens a fent megadottak szerint. A (III) általános képletű vegyületeket intramolekuláris ciklizációnak vetjük alá ciklizálószer jelenlétében. Ciklizálószerként például valamely erős savat, így kénsavat, kénsav/trifluorecetsav elegyet, polifoszforsavat, polifoszforsavésztert, metánszulfonsavat (metilénklorid jelenlétében) vagy brómhidrogént, vagy Lewis-savat, például bórtrifluoridot, alumíniumkloridot vagy ón(IV)kloridot alkalmazhatunk. A ciklizálószer karbóniumiont alakít ki az X szubsztituensből.

„Kémiailag közömbös” szubsztituensen olyan csoportot értünk, amely a gyűrűzárási reakció körülményei között nem szenved változást, kivéve természetesen azt az esetet, ha ez a szándékunk. Ha például az R₂ vagy R₃ helyében metil-csoportot vagy R₄ helyében metoxi-csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyület gyűrűzárását 48%-os vizes hidrogénbromid-oldatban végezzük, az éterkötés elhasad, és a kívánt, hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű termékhez jutunk.

Az R₂ és R₃ helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű benzazepin-származékok előállítására a megfelelő, R₂ és R₃ helyében metil-csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet 48%-os vizes hidrogén-bromid-oldatban ciklizáljuk, a reakcióelegy forráspontján, 2—4 órán át, és ekkor a gyűrűzárással egyidejűleg a metoxi-csoportok demetilezödése is bekövetkezik.

A (III) általános képletű, kiindulási vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy sztiroloxidot ekvimoláris mennyiségű 3,4-dialkoxi-fenetil-aminnal hevítünk, kívánt esetben közömbös szerves oldószer, például tetrahidrofurán jelenlétében. A hevítés célszerűen vízfürdőn vagy a reakcóelegy forráspontján történik 12-24 órán át. A reakcióhoz szükséges sztiroloxidot a megfelelően szubsztituált benzaldehid, nátriumhidrid és trimetil-szulfónium-jodid reakciójával kapott ilid-származékból állítjuk elő. A 3,4-dialkoxi-fenetil-aminok részben ismert vegyületek, részben pedig az alábbi helyeken ismertetett módszerekkel állíthatók elő: 3 211 792 számú, 3 869 474 számú és 3 804 839 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások, Chem. Abstr., 80, 95398.

Az R! helyében brómatomot, R₂ R₃, R₄ és R helyében kémiailag közömbös csoportokat tartalmazó vegyületeket meglepő módon kitűnő terme léssel állíthatjuk elő a 6-os helyzetben történő közvetlen brómozással. A reakciót célszerűen két ekvivalens mennyiségű bróm alkalmazásával végezzük, oldószer, például ecetsav jelenlétében, szobahőmérsékleten vagy környezeti hőmérsékleten. Az Rj helyében brómatomot, R₂0- és R₃0- helyében 7,8-dimetoxi-csoportot, R és R₄ helyében hidrogénatomot tartalmazó vegyületekből a termelés 70—85%. A termék egy mól brómmal képezett komplex vegyület alakjában különül el a brómozási reakcióelegytől. A komplexben levő brómot metanol/aceton segítségével egyszerűen eltávolíthatjuk.

A 6-os helyzetben brómatomot tartalmazó vegyületekből 6-klór- vagy 6-jód-vegyületek állíthatók elő a példákban bemutatott módon. A 6-os helyzetben brómozott vegyületből 6-lítium- vagy 6-magnéziumbromid-származék (Grignard-vegyület) is előállítható, és az így kapott intermediert különböző reagensekkel, például jóddal, halogénező szerekkel, így hexaklóretánnal, klórral, N-klór-szukcinimiddel, stb. reagál tathatjuk halogén szubsztituenseknek a 6-os helyzetbe történő bevitele céljából. Ez a reakció tulajdonképpen halogénatom halogénatomra cserélése fém szubsztituensen keresztül. A fenti módon előállított lítiumsók szintén a találmány : részét képezik.

Az R helyében hidroxi-etil-, kisszénatomszámú alkil- vagy alkenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket az R helyében hidrogénatomot tartalmazó megfelelő benzazepin-származékok alkilezésével állíthatjuk elő. Az alkilezést önmagában ismert módon végezhetjük, például etilénoxiddal, reakcióképes kisszénatomszámú alkilhalogeniddel, például alkilbromiddal vagy -kloriddal, vagy reakcióképes alkenilhalogeniddel, így allilbromiddal vagy allilkloriddal.

Az R₂ és/vagy R₃ helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő, metoxi-csoporttal szubsztituált benzazepin-származékot kö- ⁱzömbös oldószerben, például metanolban vagy acetonban, célszerűen forrásponton, bázikus kondenzálószer, így káliumhidroxid vagy káliumkarbonát jelenlétében reagáltatjuk az alkilezőszerrel. A kapott terméket ezután például bórtribromiddal, hidrogén- 4 bromiddal, bórtrikloriddal, vagy más éterhasító reagenssel kezeljük, és ilyen módon a szabad hidroxil-csoportot tartalmazó benzazepin-származékot kapjuk.

Az R helyében metil-csoportot tartalmazó (I) 5 általános képletű vegyületeket hangyasawal/formaldehiddel végzett reakció segítségével állíthatjuk elő az R helyében hidrogénatomot tartalmazó, metoxi-szubsztituált benzazepinekből. A kapott terméket bórtribromiddal kezelve a megfelelő, hidroxil-cso- 5 portot tartalmazó benzazepin-származékhoz jutunk.

Az Rj vagy R₂ helyében alkanoil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő 3-benzil-dihidroxi-3-benzazepin-származékot (amelyet a hidroxi-benza- 6 zepin benzilbromiddal káliumkarbonát jelenlétében végzett N-benzilezésével kapunk) a megfelelő alkánsavanhidriddel vagy -kloriddal, például ecetsavanhidriddel kezeljük, majd az így kapott, alkanoiloxi-csoporttal szubsztituált benzazepint pallá- 6 dium/szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük, s a védőcsoportként alkalmazott benzil-csoportot ilyen módon eltávolítjuk.

A dialkanoiloxi-származékokat, például a fontos ⁵ 7,8-diacetoxi-vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a 6-halogén-7,8-dihidroxi-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin- hidrobromidot trifluorecetsav jelenlétében, környezeti hőmérsékleten savanhidriddel vagy savhalogeniddel közvetlenül O-acilezzük. ⁰ Az N- vagy 3-(kisszénatomszámú alkil)- dihidroxi-származékokat célszerűen a metiléndioxi-származék N-acilezésével, és a metiléndioxi-csoport azt követő hasításával állítjuk elő.

A dihidroxi-vegyületek közvetlen N-acilezésnek 5 is alávethetők, önmagukban ismert, szabályozott reakciókörülmények között. Amint azt a kiviteli példák szemléltetik, az esetleges O-acilezés enyhe hidrolizáló kezelést tehet szükségessé.

Az (1) általános képletű vegyületeket tehát úgy 0 állítjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése hidroxil-csoport vagy funkciós származéka, Y jelentése két hidrogénatom, R, R], R₂, R₃ és R₄ jelentése az (I) általános képletnél megadott, ciklizálószer jelenlétében cikli5 zálunk, és kívánt esetben az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet az R helyében benzil-, hidroxi-etil, 1- 5 szénatomos alkil-, 3—5 szénatomos alkenil-, adott esetben halogénezett 13 szénatomos alkanoil-, furil-metil-, tie0 nil-metil-, benzoil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol R jelentésében a fenil-gyűrű adott esetben szubsztituenst hordoz, R_1; R₂, R₃ és R₄ jelentése a fenti, és/vagy az oxigén- és/vagy nitrogénatomokat védő csoportokat 5 célszerűen brómhidrogénnel, bórtrikloriddal vagy bórtribromiddal eltávolítjuk, és/vagy a kapott terméket 0- vagy N-acilezzük vagy alkilezzük és/vagy savaddíciós sóvá alakítjuk.

Az (I) általános képletű vegyületek stimulálják a 0 perifériás dopamin-receptorokat így például növelik a véráramlást a vesében, és ennek eredményeként vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek. A vegyületeknek ezt a vesénél tapasztalható értágító hatását kutyán vizsgáltuk érzéstelenítés mellett. A 5 vizsgálat során a vegyületet növekvő dózisban adtuk be infúzióval normotenzív kutyáknak. A kezdő dózis 0,1 mikrogramm/kg/perc, a maximális dózis pedig 810 mikrogramm/kg/perc volt, és az infúzió egy-egy alkalommal 5 percig tartott. A következő ) paramétereket mértük: véráramlás a vese-artériában, véráramlás a bél-artériában, artériás vérnyomás és pulzusszám. Az eredményeket a gyógyszer beadása előtti kontrolitól számított maximális reagálás idejére vonatkozó százalékos változásként (növekedés > vagy csökkenés) adjuk meg. Ahhoz, hogy a hatás szignifikáns legyen, a vese-véráramlás növekedésének és a veseér ellenállása csökkenésének közelítőleg 10%-osnak vagy ennél nagyobbnak kell lennie.

A veseér ellenállására gyakorolt hatás a vese ) véráramlásának és az artériás vérnyomásnak a változásából számítható ki. A hatásmechanizmus igazolására ellenőriztünk néhány (I) általános képletű veseér-tágító hatású vegyületet a bulbokapnin blokkolása alapján. A bulbokapnin, mint ismeretes, i hatékonyan blokkolja a vesében található dopamin

Ί

-receptorokat. A vizsgálatokat olyan (I) általános képletű 7,8-dihidroxi-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin vegyülettel végeztük el, amely a 6-os helyzetben szubsztituensként klór- vagy brómatomot tartalmazott. A vegyületeket intravénás infú- 5 zióval adtuk be az állatoknak, és az EDj ₅ értéke 3,5 illetve 22 mikrogramm/kg volt, s csekély mértékű közvetlen hatást tapasztaltunk a szisztémás vérnyomásnál normotenzív állatok esetén. Az EDu így az az infúzióval bevitt kumulatív dózis, amely 10 15%-kal csökkenti a veseér ellenállását vérnyomás, Hgmm (R= . ; ..----------) A veseér tágítása szemvéráramlás, ml/perc pontjából a 6-klór vegyület 10-szer olyan hatékony 15 volt, mint a 6-os helyzetben klóratomot nem tartalmazó analógja.

Egy másik (I) általános képletű igen aktív vegyület a 6-klór-7,8-dihidroxi-l-p- hidroxi-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin 26'%rkal csők· 20 kentette a veseérnek a véráramlással szembeni ellenállását, és 297hkal növelte a vese véráramlását 30 mikrogiamm/kg dózisban.

A találmány szerinti vegyületeknél, meglepő módon, kutyákon vizsgálva, szétválnak a mellék- 25 hatások. Ha például a norepinefrin által kiváltott vérnyomásfokozást a fentebb ismertetett EÖ! ₅ kardiovaszkuláris dózisnak megfelelően kezeljük, a fenti 6-klór- és 6-bróm-7,8-dihidroxi-vegyületnek a megfelelő, 6-os helyzetben halogénatomot nem tar- 30 talmazó vegyülethez viszonyított szétválási hányadosa 1233 illetve >1388 lesz.

Azon túlmenően, hogy az (I) általános képletű vegyületek a dopamin-receptorokon keresztül tágítják a vese ereit, egyes (I) általános képletű vegyü- 35 letek enyhe diuretikus hatást is kifejtenek. Ezt a diuretikus hatást sóoldat-terhelésnek alávetett patkányon mértük. A vizsgált vegyületet

10-40 mg/kg dózisban adtuk be intraparenterálisan, és a következő paramétereket mértük: vizelet- 40 térfogat (óránként, 3 órán át), nátrium- és káliumionkoncentrációk. A vizsgálatok természetesen kutyákon is elvégezhetők, a szokásos diuretikus hatást vizsgáló tesztek segítségével. A 6-klór-7,8-dihidroxi-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin a 45 foszfát-mannit teszten kutyán jelentős mértékben megnövelte a plazma áramlását a vesében és a nátriurézist már 5 és 10 mikrogramm/kg/perc intravénás dózisban is. Hasonló eredményeket kaptunk 10 mg/kg orális dózis esetén is (ekkor azonban 50 csak a vese véráramlását vizsgáltuk). A 6-klór-7,8-diacetoxi-vegyületnek nagyobb az aktivitása orális beadás esetén, mint a megfelelő 7,8-dihidroxi-vegyületnek.

Az (I) általános képletű benzazepin-származékok 55 a centrális dopaminergiás aktivitásuk következtében Parkinson-kór ellenes hatást is kifejtenek. Ezt a hatásukat Ungerstedt és munkatársai módosított tesztjével vizsgáltuk [Brain Research, 24, 485-493 (1970)]. A vizsgálat olyan patkányok gyógyszerrel 60 kiváltott forgásán alapul, amelyeknél jelentős mértékben sérült féloldalt a szubsztancia nigra. A vizsgálat során kvantitatíve regisztráljuk a patkányok forgási viselkedését, miután 6-hidroxi-dopaminnal sérüléseket hoztunk létre a szubsztancia nigra do- 65 pamin-rendszerében. A baloldali szubsztancia nigrában létrejött féloldali agysérülések következtében a dopamin-receptor rendkívül érzékennyé válik. Ezeket a receptorokat olyan vizsgálni kívánt anyagokkal aktiváljuk, amelyek ellenoldali forgást hoznak létre, és az agy sérült oldalához viszonyított hatással mérjük a vegyület centrális dopaminergiás aktivitását.

A Parkinson-kór klinikai kezeléséhez alkalmazott vegyületek, például az L-DOPA vagy az apomorfin, szintén hatékony ezen a teszten. Ezek az ismert vegyületek közvetlenül aktiválják a dopamin-receptorokat, és a sérül patkány ellenoldali forgását váltják ki.

A rotációs teszten mért aktivitás, definíció szerint, a vegyületnek az a képessége, hogy 500 ellenoldali körülfordulást hozzon létre, a rendszerint intraperitoneális beadást követően, két órán belül. A két óra alatti 500 ellenoldali körülfordulásnak megfelelő dózis az RD_5Oo érték.

A 6-klór- vagy 6-bróm-7,8-dihidroxi-l-fenil-2,3,4,5-tetrahídro-lH-3-benzazepin a fenti teszten, patkányon, intraparenterális beadásnál 0,3 illetve 0,27 mg/kg RD₅oo értéket mutatott. Ennek alapján mindkét vegyület körülbelül négyszer olyan aktív, mint a megfelelő, halogénatomot nem tartalmazó benzazepin-származék.

A 6-bróm-7,8-dihidroxi-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-ΙΗ-3-benzazepin nagyobb plazmaáramlást mutatott a vesében patkányon, mint a megfelelő, 6-os helyzetben hidrogénatomot tartalmazó vegyület. 15 mikrogramm/kg/perc dózisban a plazmaáramlás 60/7-kai növekedett a kontrolihoz képest, miközben a vizelet térfogata 80%rkal nőtt meg. A megfelelő 6-klór-vegyület szintén 80%-kal növelte meg a vizelettérfogatot, és 48%-kal a plazmaáramlást valamint a nátriumion kiválasztását. így ezek a vegyületek erősebb diuretikus tulajdonságokkal rendelkeznek, mint a megfelelő, 6-os helyzetben hidrogénatomot tartalmazó benzazepin-származék.

Az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésnél szokásosan alkalmazott vivőanyagok segítségével, önmagában ismert módon, gyógyszerkészítménnyé alakíthatjuk. Célszerűen dózisegységet tartalmazó gyógyszerkészítményt állítunk elő, amely 15-1000 mg hatóanyagot tartalmaz. A betegeknek beadott dózis függ az alkalmazni kívánt biológiai hatástól és a beteg állapotától. Általában kisebb dózis szükséges a centrális dopamin-receptorok stimulálásához, mint a perifériás receptorok stimulálásához.

A gyógyszerkészítmények előállításához alkalmazott vivőanyag lehet például szilárd vagy folyadék. Szilárd vivőanyagként például laktózt, szacharózt, zselatint, agar-agart, pektint, gumi-arábikumot, magnéziumsztearátot, sztearinsavat, stb. alkalmazhatunk. Cseppfolyós vivőanyagként például kókuszolajat, olívaolajat, vizet, stb. használhatunk. A vivőanyag vagy higítószer önmagában ismert, hatáskésleltető anyagot is tartalmazhat, például glicerin-monosztearátot vagy glicerin-disztearátot, önmagukban vagy paraffinnal együtt.

Az (I) általános képletű vegyületet sokféle gyógyszerkészítmény alakjában alkalmazhatjuk. így ha szilárd vivőanyagot használunk orális beadáshoz, a gyógyszerkészítmény lehet tabletta, vagy port vagy szemcsézett anyagot tartalmazó kemény zselatin kapszula. A szilárd vivőanyag mennyisége széles határok között változhat, a mennyisége azonban dózisegységenként célszerűen 0,025—1 g. Folyékony vivőanyag alkalmazása esetén a gyógyszerkészítmény szirup, emulzió, lágy zselatin kapszula, ampullába kiszerelt steril befecskendezhető folyadék, vagy vizes vagy nem-vizes folyékony szuszpenzió lehet.

A gyógyszerkészítményeket önmagukban ismert gyógyszerkészítési módszerekkel állíthatjuk elő, így keveréssel, granulálással és kívánt esetben sajtolással, vagy olyan módon, hogy összekeverjük és feloldjuk a különböző komponenseket.

Az (I) általános képletű vegyületeket, gyógyszerkészítmény formájában, minden olyan módon beadhatjuk a betegeknek, amelyen a hatóanyag stimulálhatja a dopamin-receptorokat. Célszerűen orális vagy parenterális beadást, különösen előnyösen orális beadást alkalmazunk. Előnyösen úgy járunk el, hogy naponta több, például két vagy három alkalommal adunk be azonos dózist, úgy, hogy a teljes napi dózis 0,05-2 g legyen. A találmány szerinti gyógyszerkészítménnyekkel történő kezeléssel vérnyomáscsökkentő, diuretikus vagy Parkinson-kór ellenes hatást érhetünk el, gyakorlatilag mellékhatások nélkül.

A találmány szerinti eljárást az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük.

1. példa

100 g (0,55 mól) 3,4-dimetoxi-fenil-etil-amin és

66,2 g (0,55 mól) sztiroloxid elegyét egy éjszakán át forraljuk 200 ml tetrahidrofuránban visszafolyató hűtő alatt. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékhoz hozzáadunk körülbelül 500 ml n-butil-kloridot, és az elegyet lassan lehűtjük. Szűréssel N-[2-(3,4-dimetoxí-fenil)-etil]-2-fenil-2-hidroxi-etil-amint kapunk, op. 92-93 C.

71,5 g (0,238 mól) N-[3,4-dimetoxi-fenil)-etilJ-2-fenil-2-hidroxi-etil-amint 400 ml ecetsavban oldunk, és az oldatot lehűtjük, majd 30-45 perc alatt 16,9 g (0,238 mól) klórgázt adunk hozzá. A reakcióelegyet vízbe öntjük, 40%-os nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és keverés közben 250 ml étert adunk az oldathoz. A képződő szilárd anyagot szűrjük, és ilyen módon N-[2-(2-klór-4,5-dimetoxi-fenil)-etil]-2-fenil-2- hidroxi-etil-amint kapunk, op.: 110-113 °C.

100 ml tömény kénsavhoz keverés közben hozzáadunk 10 g (0,03 mól) N-[2-(2-klór-4,5-dimetoxi-fenil)-etil]-2-fenil-2-hidroxi-etil-amint. Körülbelül 20 perc elteltével a reakcióelegyet jégre öntjük, és etilacetáttal extraháljuk. A vizes oldatot szilárd nátriumhidroxiddal és 40%-os nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk a képződő olajat éterrel extraháljuk, az extraktumot szárítjuk és körülbelül a térfogata felére betöményítjük. Sósavas éter hozzáadásával 6-klór-8,9-dimetoxi- l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin hidrokloridot kapunk, op. 209-210°C.

A kapott 8,9-dimetoxi-vegyületet feleslegben vett 48%-os vizes hidrogénbromid-oldattal forraljuk 2 órán át visszafolyató hűtő alatt. Lehűtésre 6-klór-8,9-dihidroxi-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3⁵ -benzazepin-hidrobromidot kapunk.

2. példa ⁰ 200 g (1,32 mól) izovanillint 1200 ml kloroformban szuszpendálunk. Az oldathoz 103 g (1,45 mól) klórt adunk 3x 500 ml szentetrakloridban oldva. A szuszpenziót az adagolás alatt erőteljesen keverjük, és a reakcióelegyet vízfürdő segít⁵ ségével 25 °C-on tartjuk. A szuszpenziót a klór hozzáadása után még 22 percig keverjük. A csapadékot szűrjük és metanolból kristályosítjuk, végül izopropanol és etilacetát elegyéből átkristályosítjuk.

98,7 g (40%) 2-klór-3-hidroxi-4-metoxi-benzalde° hidet kapunk, op. 204-206 °C.

189,3 g (1,02 g) kapott 2-klór-3-hidroxi-4-metoxi-benzaldehidet 1000 ml száraz dimetilformamidban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 350 g káliumkarbonátot adunk. 145 ml (124 g, ⁵ 1,54 mól) dimetilszulfátot csepegtetünk hozzá 20 perc alatt, és az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 5 percig hevítjük vízfürdőn. 70 ml vizet adunk hozzá, és további 5 percig melegítjük vízfürdőn. Az elegyet ezután jeges vízbe öntjük, és a 0 kivált csapadékot elkülönítjük, majd 800 ml ecetsav és 50 ml víz elegyéből átkristályosítjuk. Az anyalúgból egy második generációt nyerünk ki. 180 g (90%) 2-klór-3,4-dimetoxi-benzaldehidet kapunk szárítás után, op. 69-70 °C.

⁵ A kapott 180 g (0,9 mól) 2-klór-3,4-dimetoxi-benzaldehidet 500 ml meleg ecetsavban oldjuk. 61 g (0,8 mól) ammóniumacetátot adunk hozzá, majd pedig 160 ml nitrometánt. A reakcióelegyet 3 órán át melegítjük vízfürdőn, majd annyi vizet adunk ⁰ hozzá, hogy éppen zavarosodni kezdjen, miközben a hevítést tovább folytatjuk. Az oldatot ezután lehűtjük és kapargatjuk. A 0-nitro-sztirol először olajosán válik ki, majd kristályosodik. Az oldatot lehűtjük, a sárga kristályokat elkülönítjük és vá5 kuum-szárítószekrényben szárítjuk. 175 g (80%) 2-klór-3,4-dimetoxi-0-nitro-sztirolt kapunk.

g (0,33 mól) 2-klór-3,4-dimetoxi-/J-nitro-sztirolt 800 ml száraz tetrahidrofuránban oldunk. Elő3 zetesen kiszárított és argonnal átöblített, háromnyakú 5 literes lombikba bemérünk 0,36 mól lítiumalumíniumhidridet 260 ml 3,7 M szuszpenzió alakjában, majd 500 ml száraz éterrel hígítjuk. A fentebb előállított 2-kIór-3,4-dimetoxi-0-nitro-sztirol5 -oldatot vékony sugárban hozzáöntjük, és a lombik tartalmát jeges fürdőn hűtjük, úgy hogy a reakcióhő következtében az éter enyhe forrásban legyen. A reakcióelegyet az adagolás befejezésétől számított 1 órán át tartjuk enyhe forrásban visszafo) lyató hűtő alatt, majd 36 ml vizet, 36 ml 10%-os nátriumhidroxid-oldatot és 108 ml vizet adunk hozzá a megadott sorrendben, óvatosan, miközben az elegyet jéggel hűtjük. A csapadékot elkülönítjük, dietiléterrel mossuk és elöntjük, az éteres-tet; rahidrofurános elegyet bepároljuk.

A fenti reakciót megismételjük 83 g nitro-sztirol alkalmazásával. A kapott nyers terméket egyesítjük, és 0,5 Hgmm nyomáson frakcionáljuk. Az ezen a nyomáson 142-155°C között desztilláló frakció a vékony-rétegkromatográfiás vizsgálat szerint tiszta 2-(2-klór-3,4-di:netoxi-fenil)-etil-amin (80 g).

25,7 g (0,12 mól) fenti fenil-etil-amint olajfürdőn 115°C-ra melegítünk. 14,4 g (0,12 mól) sztiroloxidot adunk hozzá, és a reakcióelegyet egy órán át hevítjük. Ezután körülbelül 30 °C-ra hűt- 1° jük, petroléter és aceton 2 : 1 arányú elegyét adjuk hozzá a képződő olaj oldására. 15 g (37%) kristályos N-(2-hidroxi-2-fenil-etil-N-[2-(2’-klór-3’,4’-dimetoxi-fenil)-etil]-aniint kapunk, op.: 100-101 °C.

g (0,445 mól) N-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-N- 15 -[2-(2’-klór- 3’,4’-dimetoxi-fenil)-etil]-amint 60 ml trifluorecetsavban oldunk, és az oldathoz 4,05 ml koncentrált kénsavat adunk. A reakcióelegyet 2 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Lehűtés után a trifluorecetsav legnagyobb részét eltávolít- 20 juk, és a maradékot vízbe öntjük. 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és éterrel kétszer kirázzuk. Az éteres oldatot szárítjuk, és bepároljuk. A bepárlás közben szilárd anyag válik ki. Elkülönítés után 6,0 g 6-klór-7,8-diir.etoxi-l-fe- 25 nil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepint kapunk, op. 115-121 °C. A visszamaradó éteres anyalúgot sósavas éterrel kezeljük, és ilyen módon a hidrokloridsót leválasztjuk. 3,2 g sót kapunk, op. 234— -236 °C. Össztermelés 62%. 30

A 7,8-dimetoxi-származékot 77%-os termeléssel alakítjuk bórtribromid segítségével 6-klór-7,8-dihidro x i-1 - fenil- 2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepin-hidrogénbromiddá, op. 259-260 °C.

3. példa

280 g (0,75 mól) 7,8-dimetoxi-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro- 1 Η-3-benzazepint 1700 ml ecetsavban ol- 40 dunk, és az oldathoz 280 g (1,75 mól) brómot adunk vékony sugárban. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, az 1 óra elteltével képződő csapadékot elkülönítjük és éterrel mossuk. Forrásban levő metanolban oldjuk, és acetont adunk hozzá a brómfe- 45 lesleg elbontására. A 6-bróm-7,8-dimetoxi-1-fenil -2,3,4,5-tetr ahidro-1 Η-3-benzazepin-hidrobromidot metanolból kristályosítjuk, majd az anyalúghoz étert adva egy második generáció válik ki. összesen 298 g (77%) anyagot kapunk, op. 236-238 °C. Ez 50 a brómozási módszer bármelyik 7,8-dialkoxi- vagy

7,8-dialkanoiloxi-benzazepinnél alkalmazható, amely a 6-os helyzetben hidrogénatomot tartalmaz.

A kapott 6-bróm-7,8-dimetoxi-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-hidrobromidot 10% feles- 55 legben vett nátriumhidroxid és metilénklorid elegyében rázatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó szilárd bázist toluol és hexán elegyéből kristályosítjuk. 238 g (97%) 6-bróm-7,8-dimetoxi-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro- öq ΙΗ-3-benzazepint kapunk, op. 125—128 °C.

g (0,033 mól) kapott fenti bázist 200 ml metilénkloridban oldunk, és az oldatot -15°C-ra hűtjük. Óvatosan 15,4 mi (0,016 mól) bórtribromidot adunk hozzá, és 2 órán át reagáltatjuk 65 szobahőmérsékleten. Az oldószert lepároljuk, és a lombik tartalmát -15°C-ra hűtjük. Száraz metanol hozzáadásával elbontjuk a bórtribromid-komplexeket, majd eltávolítjuk a metanolt. A maradékot 5 vízből kristályosítjuk, és acetonitrilben forraljuk a víz eltávolításának elősegítésére. 10,26 g (75%) 6-b ró m-7,8-dihidroxi-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro- 1H-3-benzazepin-hidrobromidot kapunk vákuumban történő szárítás után, op. 240-242 °C.

Hasonló módon brómozhatók más olyan benzazepin-származékok is, amelyek 6-os helyzetben hidrogénatomot tartalmaznak, és a vegyülethez nem kapcsolódik zavaró csoport, például telítetlen vagy aromás aktiváló csoport, amely hasonló módon brómozódik.

4. példa g (0,0355 mól) 6-bróm-7,8-dimetoxi-l-fenil-tetrahidrobenzazepint 200 ml száraz acetonban oldunk. 10 g (0,07 mól) vízmentes káliumkarbonátot, majd 4,2 ml (0,0355 mól) benzilbromidot adunk az oldathoz, és a reakcióelegyet 4 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Lehűtés után a kiváló szilárd anyagot szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó olajat éterben oldjuk, az oldatot szűrjük és sósavas étert adunk hozzá. A kristályosán kiváló N-benzil-származékot szűrjük, majd metanol és éter elegyéből átkristályosítjuk, op. 160-165 °C.

A kapott szilárd anyagot metilénkloridban oldjuk. és kétszer extraháljuk feleslegben vett 10%-os nátriumhidroxid-oldattal. Az oldószeres fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot száraz benzolban oldjuk, és az oldatból a benzolt kidesztilláljuk az esetleg jelenlevő víz azeotropként történő eltávolítása céljából. Az eljárást megismételjük, és a visszamaradó olajat vákuumban megszívatjuk a benzol eltávolítására. 12,5 g (80%) N-benzil-6-bróm-7,8-dimetoxi-l-fenil - 2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepint kapunk.

12,5 g (0,0277 mól) N-benzil-6-bróm-7,8-dimetoxi-l-fenil-2,3,4,5-tetrahi dro- 1 Η-3-benzazepint n-butil-lítiummal éteres oldatban 6-lítiumsóvá alakítunk. 29 ml (0,0277 mól) 2,2 M n-butil-lítiumot mérünk be háromnyakú lombikba argon atmoszférában. Száraz éterrel a térfogatának 3-4-szeresére hígítjuk, és szárazjeges/propanol/fürdőben -78 °C-ra hűtjük. Vékony sugárban, 5 perc alatt hozzáadjuk a 75 ml száraz éterben oldott benzil-vegyületet. A reakcióelegyet 5 percig keverjük -78°C-on, majd 75 ml éterben oldott 13 g (0,0554 mól) hexaklór-etánt adunk hozzá. A csapadék azonnal feloldódik.

A reakcióelegyet vízbe öntjük, majd az éteres fázist elválasztjuk. A vizet ismét kirázzuk éterrel, és az étert magnéziumszulfáton szárítjuk. Sósavas éter hozzáadására csapadék válik ki, amelyet először metanol és éter elegyéből, majd pedig etilacetátból kristályosítunk át. 9,4 g (80%) 3-benzíl-6- ki ó r - 7,8 - d i me t o xi -1 -fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-hidrokloridot kapunk, op. 201 —205 °C.

A kapott sóból a bázist felszabadítjuk. 5,33 g (0,013 mól) 3-benzil-6-klór-7,8-dimetoxi-l-fenil6

-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-hidroklorid oldatát meglúgosítjuk, és a bázist metilénldoridban oldjuk. A metilénkloridos oldatot szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot benzolban oldjuk. Az esetleg még jelenlevő vizet azeotropos desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot 50 ml száraz benzolban oldjuk.

1,53 g (0,0144 mól) bróm-ciánt 50 ml száraz benzolban oldunk, és az oldatot 55 °C-ra melegítjük. Hozzácsepegtetjük az N-benzil-vegyület fentebb elkészített benzolos oldatát, és a reakcióelegyet 3 órán át keverjük. Az elegyet bepároljuk, és a szilárd maradékot éterrel trituráljuk. 4,0 g (89%) N-ciano-származékot kapunk, op.: 149-151 °C.

4,0 g (0,0127 mól) kapott N-ciano-vegyületet 50 ml ecetsav, 6 ml koncentrált sósav és 31 ml víz elegyében oldunk. Az oldószereket lepároljuk, és a maradékot forró metanolban oldjuk. Az oldathoz étert adunk, és a terméket kristályosítjuk. 3,85 g (90%) 6-klór-7,8-dimetoxi-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-hidrokloridot kapunk, op. 241-245 °C.

5. példa

3,27 g (0,0103 mól) 6-klór-7,8-dimetoxi-l-fenil-2,3,4,5-tetrahídro-lH-3-benzazepin- hidrokloridból a bázist felszabadítjuk. Vizes oldatát meglúgosítjuk, és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves oldatot gondosan szárítjuk, és metanolos-száraz jeges fürdővel -15°C-ra hűtjük. 4 ml bórtribromidot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert és a bórtribromid feleslegét eltávolítjuk, és a lombik tartalmát -78°C-ra hűtjük. Addig adunk hozzá óvatosan metanolt, amíg az anyag nem oldódik. A metanolt lepároljuk, és a maradékot forró vízbó'l kristályosítjuk. A kristályos anyagot egy órán át forraljuk száraz acetonitrilben. Ilyen módon 56%-os termeléssel kapunk 6-klór-7,8-dihidroxi-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-hidrokloridot, op. 256260 °C.

6. példa g (0,17 mól) 7,8-dihidroxi-l-feníl-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepint 500 ml benzolban szuszpendálunk. Az oldathoz gyorsan hozzácsepegtetünk 150 g (0,71 mól) trifluorecetsavanhidridet. Az adagolás befejezésekor a szilárd anyag már teljesen oldatban van. Az oldatot további egy órán át keverjük, majd bepároljuk. Az Ν,Ο,Ο-trisz-trifluoracetil-származék kvantitative visszamarad olaj formájában. A visszamaradó olajat 500 ml metanolhoz adjuk, és néhány percig sósavgázt buborékoltatunk az oldatba. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd az oldószert lepároljuk. A visszamaradó olajat éterrel trituráljuk. 49 g (82%)

7,8-dihidroxi-l-fenil-3-trifluoracetil-2,3,4,5- tetrahidro-benzazepint kapunk, op. 182-188 C.

5,35 g (0,015 mól) N-acil-vegyületet 200 ml ecetsavban szuszpendálunk. 1,83 ml (0,036 mól) brómot adunk hozzá egy részletben, és a reakció elegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az elegyet ezután jeges vizet és nátriumhidrogénszulfitot tartalmazó főzőpohárba öntjük, a terméket éterrel extraháljuk, vízzel, majd nátriumhidrogénkarbonáttal addig mossuk, amíg az ecetsav teljes mennyiségét el nem távolítjuk. Az éteres oldatot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etilacetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. 4,1 g (54%) 6,9-dibróm-vegyületet kapunk, op. 155-162 °C.

3,0 g (0,0059 mól) kapott vegyületet háromnyakú lombikban 100 ml metanolban oldunk. 10 ml 40%-os nátriumhidroxid-oldatot bemérünk a tetején argon-bevezető csővel ellátott csepegtető tölcsérbe. A lombik vákkumcsonkot is tartalmaz. Az egész berendezésből eltávolítjuk az oxigént olyan módon, hogy vákuummal megszívjuk, és argonnal megtöltjük. Ezt az eljárást Ötször végezzük el. Ezután a nátriumhidroxid-oldatot hozzáadjuk a dibróm-vegyület oldatához, és a reakcióelegyet 30 percig keverjük.

Az oldathoz savas kémhatásig sósavas étert adunk, majd bepároljuk az alkohol és az éter eltávolítása céljából. A maradékot fonó vízben oldjuk, majd az oldatból a terméket kristályosítjuk. 1,24 g (47%) 6,9-dibróm-7,8-dihidroxi-l-fenil2,3,4,5-tetrahidro-l Η-3-benzazepin-hidrokloridot kapunk vízből történő átkristályosítás után, op. 205-207 °C.

7. példa

1,0 g 2-klór-3,4-dimetoxi-fenil-etiI-amint a fentebb leírt módon reagáltatunk 0,70 g p-metoxi-sztiroloxiddal hidroxi-fenil-etil-aminná, op. 118,5—121 °C. 2,16 g kapott anyagot 15 ml trifluorecetsawal elegyítünk, 4 csepp koncentrált kénsavat adunk az elegyhez, és szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet a fentebb ismertetett módon dolgozzuk fel, szilikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk, eluálószerként 10% metanolt tartalmazó kloroformot használva. 0,78 g 6-klór-7,8-dimetoxi-l-p-metoxi-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lΗ-3-benzazepint kapunk.

8. példa

0,87 g (0,0025 mól) 6-klór-7,8-dimetoxi-l-p-metoxi-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH- 3-benzazepint 25 ml száraz metilénkloridban oldunk, és jeges metanolos fürdőben 12,5 ml (0,025 mól) metilénkloridban oldott bórtribromidot adunk hozzá cseppenként. A reakcióelegyet 4 órán át keverjük, az elegyet jeges fürdővel hűtjük, és óvatosan metanolt adunk hozzá. Metanol és etilacetát elegyéből történő átkristályosítás után 0,37 g 6-klór-7,8-dihidroxi-l-p-hidroxi-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l Η-3-benzazepin-hidrobromidot kapunk, op. 215 °C.

A sóból a bázist 85%^os termeléssel szabadítjuk fel vizes nátriumkarbonát-oldat segítségével. A bázist metanol és tetrahidrofurán elegyében különböző savakkal kezelve az alábbi sókat állítjuk elő: dl-tartarát, acetát, fumarát, hidroklorid, szulfát és metilszulfonát (ez utóbbi só oldódik vízben a legjobban).

9. példa

500 ml száraz dimetilformamidot négyszer egymás után oxigénmentesítünk, olyan módon, hogy vákuumot hozunk létre, és az evakuált lombikot argonnal megtöltjük. 53,4 g (0,152 mól) 7,8-dihidroxi-1-fenil-3-trifluoracetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3benzazepint adunk a lombikba, feloldjuk és ismét oxigénmentesítjük a lombikot és az oldatot.

52,5 g (0,3 mól) metilénbromidot, 50 g (0,36 mól) 10 káliumkarbonátot és 1,3 g réz(II)oxidot adunk hozzá, és az oldatot újból oxigénmentesitjük. A reakcióelegyet 2 órán át hevítjük argon atmoszférában 150°-on. Az elegyet ezután keverés közben 2 liter jeges vízbe öntjük, a vizes szuszpenziót négyszer 15 kirázzuk 300-400 ml éterrel, majd az egyesített éteres oldatokat háromszor kirázzuk 1,5 liter vízzel. Az éteres oldatot szárítjuk és bepároljuk, a maradékot kloroformban oldjuk és szilikagélen kromatografáljuk. 35,3 g (64%) 7,8-metiléndioxi-l-fenil-3- 20 -trifluoracetil-2,3,4,5-tetrahidro- ΙΗ-3-benzazepint kapunk. Cikiohexánból történő átkristályosítás után op. 94-96 °C.

31,8 g (0,0876) kapott 7,8-metiléndioxi-l-fenil-3-trifluoracetil-2,3,4,5-tetrahidro- 1 Η-3-benzazepint 25 105 ml ecetsavban oldunk, és az oldathoz egyszerre hozzáadunk 4,86 ml (0,089 mól) brómot. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. A lombik tartalmát lehűtjük, és a kivált szilárd anyagot elkülönítjük. Az anyalúgot felmele- 30 gítjük, vízzel hígítjuk és hagyjuk, hogy lehűljön. Ilyen módon egy második generációt különítünk el. Az anyalúghoz kis mennyiségű további brómot adunk, és az elegyet két napig keverjük szobahőmérsékleten, majd elkülönítjük a viszonylag kis 35 mennyiségű csapadékot. A nyers terméket ecetsavból átkristályositjuk. 28 g (72%) 6-bróm-7,8-metiléndioxi-1 -fenil-3-trifluoracetil-2,3,4,5-tetrahidro-ΙΗ-3-benzazepint kapunk, op. 160-165 °C.

g kapott 6-bróm-vegyületet 250 ml metanol- 40 bán szuszpendálunk, 50 ml 40%-os nátriumhidroxid-oldatot adunk a szuszpenzióhoz, és a reakcióelegyet egy órán át keverjük. A metanolt lepároljuk, és a maradékhoz vizet és étert adunk. A fázisokat összerázzuk, elválasztjuk, és a vizes fázist 45 éterrel ismét kirázzuk. Az éteres oldatokat szárítjuk, és sósavas étert adunk hozzájuk. A csapadékot metanol és etilacetát elegyéből átkristályosítjuk,

21,3 g (88%) 6-bróm-7,8-metiléndioxi-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro- 1 Η-3-benzazepin-hidrokloridot 50 kapunk, op. 240-248 °C.

10. példa

4,5 g 6-klór-7,8-dimetoxi-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin, 0,02 ml n-butil-bromid és 0,02 mól káliumhidroxid elegyét 120 ml száraz metanolban oldjuk, és a reakcióelegyet 48 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet 60 szárazra pároljuk, a maradékot etilacetátban felvesszük és a szervetlen sók eltávolítása céljából szűrjük. A szűrletet vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 3-n-Butil-6-klór-7,8-dimetoxi-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-ΙΗ-3-benzazepint kapunk. 65

0,01 mól 3-n-butil-6-klór-7,8-dimetoxi-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepint 120 ml száraz metilénkloridban oldunk, és 0,032 mól bórtribromidot adunk hozzá cseppenként -10°C-on. A reak5 cióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és 2 órán át keverjük. A bórtribromid feleslegét jeges hűtés közben metanol hozzácsepegtetésével elbontjuk. Az oldatot ezután vízfürdőn forraljuk visszafolyató hűtő alatt a hidrogénbromid eltávolítására, majd pedig bepároljuk. 3-n-Butii-6-klór-7,8-dihidroxi-l-fen il-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepin-hidrobromidot kapunk.

11. példa

9,7 g nátriumhidrid, 38 g trimetil-szulfónium-jodid és 25,2 g (0,185 mól) o-metoxi-benzaldehid elegyét o-metoxi-sztiroloxiddá reagáltatjuk.

g 2-klór-3,4-dimetoxi-fenil-etil-amin és 28 g o-metoxi-sztiroloxid elegyét egy éjszakán át hevítjük vízfürdőn, keverés közben, argon atmoszférában. Keverés közben lehűtjük, és ilyen módon N-[2-(2-klór-3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-2- hidroxi-2-(2-metoxi-fenil)-etil-amint kapunk.

g fentebb előállított fenil-etil-amin-származékot 35 ml 489^os vizes hidrogénbromid-oldatban oldunk, és a reakcióelegyet 2 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt argon atmoszférában. A reakcióelegyet bepároljuk, és a hidrogénbromidsóból a szabad bázist felszabadítjuk, nátriumhidrogénkarbonáttal és nátriumkarbonáttal 8,5-es pH-értéket állítva be vizes közegben. A vizes oldatot etilacetáttal extraháljuk, a szerves extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A kapott bázist metanolban oldjuk, és az oldatot sósavas éterrel kezeljük. 6-klór-7,8-dihidroxi-l-(2-hidroxi- fenil)-2,3,4,S-tetrahidro-l H-3-benzazepin-hidrokloridot kapunk.

12. példa

3,9 g 6-klór-7,8-dihidroxi-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepint 25 ml acetonban szuszpendálunk, és 0,7 g (0,016 mól, 10%-os feleslegben vett) etilénoxidot adunk a szuszpenzióhoz. A reakcióelegyet nyomásálló edényben körülbelül 40 órán át keverjük környezeti hőmérsékleten, majd 30 percig 60-80 °C-on hevítjük, lehűtjük és szűrjük. A szűrletet betöményítjük, a kivált szilárd anyagot etüacetátban felvesszük, és éterrel ismét kicsapjuk. Az így kapott szilárd anyagot etanolban oldjuk, és sósavas éterrel kezeljük. 6-klór-7,8-dihidroxi-3-(2-hidroxi-etil)· 1-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepin-hidrokloridot kapunk, op. 135 °C.

13. példa

42,0 g nátriumhidroxid (57%-os olajos diszperzió) és 700 ml dimetilszulfoxid elegyét 1-1,5 órán át kevegük 70-75 °C-on. Az oldatot 700 ml száraz tetrahidrofuránnal hígítjuk, és nitrogén atmoszférában 0°C-ra hűtjük. 200 g (1,0 mól) trimetil-szulfónium-jodidot adunk hozzá részletek8 ben, miközben a hőmérsékletet 0-5 °C között tartjuk. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, majd

70,4 g (0,50 mól) o-klór-benzaldehid 300 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá. A kapott elegyet 4 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ilyen módon o-klór-sztiroloxidot kapunk.

27,5 g N-benzil-2-klór-3,4-dimetoxi-fenil-etil-amin és 23,3 g (0,15 mól) o-klór-sztiroloxid 500 ml metanollal készített oldatát egy éjszakán át forraljuk keverés közben visszafolyató hűtő alatt. A metanolt vákuumban lepároljuk, és a visszamaradó N- b e nz i 1 - N-[ 2-(2-klór-3,4-dimetoxi -fenil )-etü ]-2-hidroxi-2-(2-klór-fenil)- etil-amint további tisztítás nélkül redukáljuk. 0,01 mól N-benzil-N-[2-(2-klór-3,4dimetoxi-fenil)-etil]-2-hidroxi-2-(2-klór-fenil)-etil-amint éterben oldunk, az oldatot sósavas éterrel megsavanyítjuk, a kiváló hidrokloridot 90 ml metanolban oldjuk, és az oldatot hozzáadjuk 0,5 g palládium/szén és 10 ml etilacetát elegyéhez. Az elegyet 90 percig hidrogénezzük szobahőmérsékleten és 4 atm nyomáson. A reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. N-[2-(2-klór-3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-2-hidroxi-2-(2-klór-fenil)-etil-amin-hidrokloridot 250 ml 48%-os vizes hidrogénbromid-oldatban oldunk, és az oldatot 3 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet vákuumban bepároljuk, s ilyen módon 6-klór-l-(2-klór-fenil)-7,8-dihidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-hidrobromidot kapunk.

14. példa

A 13. példában ismertetett módon eljárva, és 42,0 g 57%-os nátriumhidridet (ásványolajjal készített szuszpenzió), 200 g (0,1 mól) trimetil-szulfónium-jodidot és 70,4 g (0,50 mól) o-bróm-benzaldehidet használva, o-bróm-sztiroloxidot kapunk.

2,71 g N-benzil-2-klór-3,4-dimetoxi-fenil-etilamint és 2,33 g (0,015 mól) o-bróm-sztiroloxidot metanolban reagáltatunk a 14. példa szerinti módon, és ekkor N-benzil-N-[2-(2-klór-3,4-dimetoxi-fenil)-etil-2-hidroxi-2-(2-bróm-fenil)-etil-amint kapunk. Ez utóbbi vegyületet hidrokloriddá alakítjuk, amelyet 90 ml metanolban oldunk, 10 ml etilacetátban szuszpendált 1 g 10%-os palládium/szén katalizátort adunk hozzá, és 6 órán át hidrogénezzük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet szűrjük, és vákuumban bepároljuk. N-[2-(2-klór-3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-2-hidroxi-2-(2-bróm-fenil)-etil- amin-hidrokloridot kapunk.

4,0 g fenti hidrokloridot 250 ml 48%-os vizes hidrogénbromid-oldatban oldunk, és a reakcióelegyet 2 órán át forraljuk keverés közben visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet vákuumban bepároljuk, és ilyen módon 6-klór-l-(2-bróm-feniI)-7,8-dihi d roxi- 2,3,4,5-tetrahidro-l Η-3-benzazepin-hidrobromidot kapunk.

Ha szubsztituált-sztiroloxidként trifluormetil-, fluor-, metil-, etil-, vagy etoxi-sztiroloxidot használunk, a fentebb ismertetett módon járunk el, a megfelelően szubsztituált 1-fenil-származékot kapjuk.

15. példa

3,7 g 6-klór-7,8-metoxi-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-ΙΗ-3-benzazepin 15 ml hangyasawal és 10 ml formaldehiddel készített oldatát 18 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, 26 ml 6N vizes sósav-oldatot adunk hozzá, és az oldatot ismét szárazra pároljuk. A visszamaradó folyadékot 20 ml 10%-os nátriumhidroxid-oldattal kezeljük, és az elegyet éterrel extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és bepárlással 6-klór-7,8-dimetoxi-3-metil-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro- 1H-3-benzazepint kapunk.

2,6 g 6-klór-7,8-dimetoxi-3-metil-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepint 120 ml száraz metilénkloridban oldunk, és az oldathoz -10°C-on hozzácsepegtetünk 6,8 g (0,027 mól) bórtribromidot. A kapott oldatot szobahőmérsékletre melegítjük és 2 órán át keverjük. A bórtribromid feleslegét jeges hűtés közben cseppenként hozzáadott metanollal elbontjuk. Az oldatot vízfürdőn forraljuk visszafolyató hűtő alatt a hidrogénbromid eltávolítása céljából, majd pedig szárazra pároljuk. 6-Klór-7,8-dih i d r oxi-3-metil-1 -fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepin-hidrobromidot kapunk, op. 247-249 °C.

16. példa

4,0 g 3-benzil-6-klór-7,8-díhidroxj-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepint (amelyek a megfelelő, 3-as helyzetben szubsztituálatlan benzazepju-származékból benzilbromiddal káliumkarbonát jelenlétében állítunk elő) 50 ml ecetsavanhidridben oldunk, és az oldatot vízfürdőn 1 órán át hevítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, jeges vizet adunk hozzá, és az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot etilacetáttal trituráljuk, az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. A visszamaradó olajat éterben oldjuk, és sósavas éterrel leválasztjuk a 3-benzil-6-klór-7,8-diacetoxi-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-hidrokloridot.

3,5 g fentebb előállított diacetoxí-vegyületet 100 ml etanolban oldunk, és 1 g 10%ros palládium/szén katalizátort adunk az oldathoz. Az elegyet 1 órán át hidrogénezzük Parr készülékben 50 °C-on 3,5 atm nyomáson. A reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 6-Klór-7,8-diacetoxi-1 -fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3- benzazepin-hidrokloridot kapunk.

Úgy is eljárhatunk, hogy 10 g 6-klór-7,8-dihidroxi-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro- 1 Η-3-benzazepin-hidrobromidot trifluorecetsavban oldunk, és szobahőmérsékleten sztöchiometrikus mennyiségben vett acetilkloriddal reagáltatjuk. Másnap a reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot átkristályosítjuk. így a kívánt diacetoxi-vegyületet kapjuk

Ha aceilezőszerként egyéb savanhidridet vagy savkloridot használunk, a megfelelő 7,8-alkanoil-származékot kapjuk.

17. példa

A fentebb (4. példa) leírt N-alkilezési eljárással 6-klór-7,8-dimetoxi-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepinből N-aliil- és N-n-butil-seármazékot állíthatunk elő. A metoxi-csoportok hidrolízisével azután az aktívabb 7,8-dihidroxi-vegyületeket kapjuk: 6- ki ó r - 7,8-dihidroxi-1 - fenil-3-allil-2,3,4,5-tetrahidro1 Η-3-benzazepin-hidrobromid op.: 203-204 °C, 6-klór-7,8-dihidroxi- l-fenil-3-n-butil- 2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-hidrobromid op.: 183-185 °C.

18. példa

A 2. példában ismertetett módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy sztöchiometriai mennyiségű 2-fluor-3,4-dimetoxi-fenetil-amint használunk, és így 6-fluor-7,8-dimetoxi-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-ΙΗ-3-benzazepint kapunk. Bórtribromiddal ugyancsak a 2. példában megadott módon végzett hidrolízis után 6-fluor-7,8-dihidroxi-l-fenil-2,3,4,5-tetrah i d r ο -1 Η-3-benzazepin-hidrogénbromidot kapunk, op.: 277 °C.

Ha 2-trifluormetil-3,4-dimetoxi-toluolt használunk, és a 2. példában megadott módon járunk el, 6-trifluormetil-7,8-dimetoxi-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3- benzazepint kapunk, amelynek hidrokloridja 232-235 °C-on olvad. Bórtribromiddal történő hidrolízissel 6-trifluormetil-7,8-dihidroxi- l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro- ΙΗ-3-benzazepint állítunk elő, a hidroklorid 155°C-on olvad.

19. példa

4,84 g nátriumhidrid (50%ros szuszpenzió ásványolajban) és 70 ml száraz dimetilszulfoxid elegyét 80 percig keverjük 65-70 °C-on. 70 ml száraz tetrahidrofuránnal hígítjuk, majd az elegyet 0 °C-ra hűtjük, és hozzáadjuk 19,0 g (0,093 mól) trimetil-szulfónium-jodid 100 ml dimetilszulfoxiddal készített oldatát. Ezután gyorsan hozzáadunk 40 ml tetrahidrofuránban oldott 12,5 g (0,0928 mól) m-ánizsaldehidet. A reakcióelegyet 15 percig keverjük 0 °C-on, és 1,5 órán át 25 C-on, majd 1,5 liter jeges vízbe öntjük, és a szerves fázist vízzel jól kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és betöményítjük. 13 g nyers epoxidot kapunk, amelyet 13,0 g 2-(2-klór-3,4-dimetoxi-fenil)-etil-aminnal elegyítünk, és 4 órán át 110 °C-on tartjuk. A terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 3% metanolt tartalmazó kloroformot használva. A terméket tartalmazó frakciók feldolgozásával 1,9 g N-[2-(2-klór-3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-2-hidroxi- 2-(m-metoxi-fenil)-etil-amint kapunk, op. 95,5-96,5 °C.

A hasonló módon előállított N-[2-(2-klór-3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-2- hidroxi-2-(p-klór-fenil)-etil-amin 99-100 °C-on, az N-[2-(2-klór-3,4-dimetoxi-fenil)etil]-2-hidroxi-2-(p-metil-fenil)-etil-amin 117— -118°C-on olvad.

1,7 g N-[2-(2-klór-3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-2-hidroxi-2-(m-metoxi-fenil)- etil-amint 25 ml 48%-os hid- 65 rogénbromid-oldatban 3 órán át hevítünk 135— 140°C-on. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot metanol és 2-propanol elegyében oldjuk, aktív szénnel derítjük, és az oldószert lepároljuk. A visszamaradó sárgásbarna szirupot acetonitril és 2-propanol elegyében felvesszük, és éter hozzáadásával fehér terméket választunk le. Acetonitril és éter elegyéből átkristályosítva 1,2 g 6-klór-7,8-dihidroxi· 1 -(m-hidroxi-fenil)-2,3,4₎5-tetrahidro-lH-3T -benzazepin-hidrobromidot kapunk, op. 195— -200 °C.

A hasonló módon előállított 6-klór-7,8-dihidroxi-l-(p-klór-fenil)-2,3₎4,5-tetrahidro- 1 Η-3-benzazepin-hidrobromid 243-246 °C-on, a 6-klór-7,8-dihidroxi- 1 -(p-metil-fenil)- 2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepin-hidrobromid 250-253 °C-on olvad.

20. példa

8,0 g 2-klór-3,4-dimetoxi-fenil-etil-amin és 5,25 g m-trifluor-metil-a-metoxi-fenil-etil-bromid elegyét

2,5 órán át hevítjük 100-105 °C-on. A terméket etilacetáttal és 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal rázzuk össze. A szerves fázist leválasztjuk, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és betöményítjük. A maradékot 350 g szilikagélen vezetjük át 1-2% metanolt tartalmazó kloroform segítségével. Olajat kapunk, amelynek a hidrokloridja 200-202 °C-on olvad.

2,5 g kapott olajos bázist 50 ml 48%-os vizes hidrogénbromid-oldattal hevítünk, és a fentiek szerint dolgozzuk fel a reakcióelegyet. 6-klór-7,8-dihidroxi-l-(m-trifluormetil- fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-ΙΗ-3-benzazepin-hidrobromidot kapunk. Az op. körülbelül 250 °C körül van.

2-Klór-3-hidroxi-4-metoxi-benzaldehidet hidrogénbromiddal kezelünk, majd a kapott 2-klór-3,4-dihidroxi-benzaldehidet dibrómmetánnal a metiléndioxi-származékká alakítjuk a fentebb leírt módon. A terméket nitrometánnal kondenzáljuk, és a kapott nitroetilént redukcióval alakítjuk a megfelelő fenil-etil-aminná, amelyet p-metoxi-sztiroloxiddal kondenzálunk. A kapott α-hidroxi-fenil-etil-amin közbenső terméket feleslegben vett trifluorecetsawal reagáltatjuk szobahőmérsékleten, 18 órán át, és a képződő 6-klór-7,8-metiléndioxi-l-p-metoxi-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepint bórtribromiddal kezeljük a fentebb megadott módon. 6-klór-7,8-dihidroxi- 1-p-metoxi-fenil- 2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepint kapunk. A hidroklorid 168-171 °C-on olvad.

21. példa

1,0 g a 8. példa szerint előállított 6-klór-7,8-dihidroxi- 1 -p-hidroxi-fenil- 2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-hidrobromidot 200 ml trifluorecetsavban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz hozzáadunk 1,29 ml acetilbromidot. A reakcióelegyet 2 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd 2 órán át keverjük. Az elegyet szárazra pároljuk, a maradékot benzolban felvesszük és bepároljuk, a kapott szilárd anyagot etilacetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 0,77 g 6-klór-7,8-diacetoxi-l-(p-acetoxi-fenil)- 2,3,4,5-tetrahidro-ΙΗ-3-benzazepin-hidrobromidot kapunk, op. 214,5-217 °C. Hasonló módon állítjuk elő a 6-klór-7,8-diizobutiriloxi-l-(p-izobutiriloxi-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro -1H-3-benzazepin-hidrokloridot, op. 215-218 °C.

22. példa

0,74 g (0,002 mól) 6-klór-7,8-dihidroxi-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-b enzazepin-hidroklorid, 0,55 g (0,0025 mól) p-trifluormetil-benzoil-klorid, 0,17 g (0,002 mól) nátriumhidrogénkarbonát és 40 ml 1:1 arányú aceton-víz-elegy el egy ét egy 15 éjszakán át keverünk nitrogén atmoszférában. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékot etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot szilikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk, eluálószerként metanol és etilacetát elegyét alkalmazva. 6-klór-7,8- 20 dihidroxi-l-fenil-3-(p-trifluormetil- benzoil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepint kapunk, op. 243— -245 °C (bomlás közben).

1,65 g (0,00357 mól) 6-klór-7,8-dihidroxi-l-fenil-3-(p-trifluormetil-benzoil)- 2,3,4,5-tetrahidro-lH- 25 -3-benzazepint 120 ml tetrahidrofuránban oldunk, és az oldatot hozzáadjuk 15 ml 1 M tetrahidrofurános nátriumborohidrid-oldathoz. A reakcióelegyet 2 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd metanolt és 10 ml 6N sósav-oldatot adunk hozzá. 30 Az oldatot bepároljuk, a visszamaradó fehér anyagot 50 ml 6 N sósav-oldatban oldjuk, az oldatot 1 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd ismét bepároljuk. A fehér maradékot metanol, etilacetát és éter elegyéből tisztítjuk. 6-klór-7,8-dihidr- 35 oxi-1 -fenil-3-(p-trifluormetil-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepin-hidrokloridot kapunk, op. 239 241 ^eC (bomlás közben).

Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket: 40

6-Klór-7,8-dihidroxi-3-(p-metoxi-benzoil)-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin, op. 224-225 °C.

6-Klór-7,8-dihidroxi-3-(p-metoxi-benzil)-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-hidroklorid, op. 190-193 °C.

23. példa

Az előző példákban ismertetett módszerek alkalmazásával az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

6-Klór-7,8-dihidroxi-1 -fenil-3-a-(tienil-metil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-hidroklorid, op. 237-240 C.

6-Klór-7,8-dimetoxi-3-a-furoil-l-fenil- 2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepin, sárga színű folyadék.

6-Dihidro-7,8-dihidroxi-3-a-furoil-1 -fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepin, barna színű folyadék.

6-Klór-7,8-dihidroxi-3-o-furil-metil-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepin-hidroklorid, op. 239-240 °C.

3-Allil-6-klór-l-(p-klór-m-hidroxi-fenil)· -7,8-dihidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-hidrobromid, op. 183-186 °C.

6-Klór-l-(p-klór-m-hidroxi-fenil)-7,8-dihidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-l H-3-benzazepin-hidrobromid, op. 270-273 °C.

6-Bróm-7,8-dihidroxi-l-(p-hidroxi-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-hidrobromid, op. 254 °C (bomlás közben).

6-Klór-l-(3,5-diklór-4-hidroxi-fenil )-7,8-dihidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3•benzazepin-hidrobromid, op. 290-292 °C.

6-Bróm-7,8-diacetoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepin-hidrobromid, op. 224 °C (bomlás közben).

3-Allil-6-klór-l-(p-klór-m-metoxi-fenil)-7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepin-hidroklorid, op. 163-165 °C.

3- Allíl-6- klór- l-(m-klór-fenil )-7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-hidroklorid, op. 192-194 °C.

6-Klór-l-(m-klór-fenil)-7,8-dihidroxi-3-a-furil-metil-2,3,4,5-tetrahidro-ΙΗ-3-benzazepin-hidroklorid, op. 241 — 243 °C.

6-Klór-7,8-dimetoxi-3-ft-furil-metil-l-(m-metil-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-hidroklorid, op. 235-237 °C.

7,8-Dihidroxi-1 -(p-hidroxi-fenil)-6-trifluor-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-hidroklorid, 189°C-on lágyul, 223 °C-on bomlik.

6- Klór- l-(m-klór-fenil)-7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepin-hidroklorid, op. 160 163 °C.

6-Klór-l-(m-klór-fenil)-7,8-dimetoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-fumarát, op. 197-199 °C.

6-Klór-l-(m-klór-fenil)-7,8-dihidroxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-ΙΗ-3-benzazepin-hidrobromid, op. 263- 265 °C.

3-Allil-6-klór-l-(m-klór-fenil)-7,8-dihidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepin-hidrobromid, op. 258-260 °C.

6-Klór-7,8-dimetoxi-l-(m-metil-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin50 -hidroklorid, op. 136—140 °C. ó-Klór^jS-dimetoxi-S-metibl-ím-metil-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-fumarát, op. 185-187 °C.

6-Klór-7,8-dihidroxi-3-metil-l-(m-metil-fenil)55 -2,3,4,5-tetrahidro-l Η-3-benzazepin-hidrobromid, op. 263-265 °C.

3-Allil-6-klór-7,8-dimetoxi-l-(m-metil-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-hidroklorid, op. 175-180 °C.

3-Allil-6-klór-7,8-dihidroxi-l-(m-metil-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-hidroklorid, op. 270-273 °C.

6-Klór-7,8-dihidroxi-3-a-furil-metil-1-(m-metil-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro55 -ΙΗ-3-benzazepin-hidroldorid, op. 262-265 °C.

6-Klór-7,8-dihidroxi-3-metil-l-(m-trifluormetil-fenil>2,3,4,5-tetrahidro 1 Η-3-benzazepin-hidrobromid, op. 264—266 C.

24. példa

Kapszulákat készítünk, amelyek összetétele az alábbi:

minergiás szer. EDj ₅ -értéke 0,3 Mg/kg, míg a 6- ki ór- 7,8- dihidroxi-1 -fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3, -benzazepiné 3,5 Mg/kg. Ezért 10-szer aktívabb, mint a 24. és 25. példa aktív komponense. 10 és 5 20 mg/kg orális dózisban aktív a foszfát-mannitos vese-íírítőképességi teszten, kutyán, kevéssé aktív azonban 10 mg/kg i.p. dózisban a patkány-forgási teszten.

Alkotórész	Mennyiség, mg/kapszula
6-Klór-7,8-dihidroxi-feniI -2,3,4,5-tetrahidro-l H-3-benzazepin (savaddíciós só formájában)	125 (szabad bázis)

A 6-klór-7,8-dihidroxi-3-metil-l-feml-2,3,4,5-tetrahidro- 1 Η-3-benzazepin-hidrobromid RD_SOo -értéke a patkány-forgási teszten 0,03 mg/kg i.p. Az RDi ooo-értéke 1,79 mg/kg p.o., miközben csökken a vese véráramlására gyakorolt hatása. Centrális dopaminergiás szerként is körülbelül 10-szer olyan aktív, mint a 24. és 25. példa aktív komponense.

Magnéziumsztearát 2

Laktóz 200

A felsorolt komponenseket jól összekeverjük, és kemény zselatin kapszulákba töltjük. A kapszulákat orálisan adjuk be a betegeknek. A kezelés napi 25 1-5 alkalommal végezzük el, ha szükség van a dopaminergiás aktivitás kiváltására.

25. példa

Tablettákat készítünk, amelyek összetétele az alábbi:

Akotórész	Mennyiség, mg/tabletta
6-Klór-7,8-dihidroxi-1-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin (savaddíciós só formájában)	200 (szabad bázis)
Kukorica keményítő	30
Polivinil-pirrolidon	12
Kukoricakeményítő	16
Magnéziumsztearát	3

Az első két komponenst jól összekeverjük és granuláljuk. A kapott granulátumot megszárítjuk, összekeverjük a többi felsorolt komponenssel, és a keveréket tablettázzuk.

A 24. illetve 25. példa szerint előállított kapszulákat illetve tablettákat orálisan adjuk be a kezelést igénylő embernek vagy állatnak a fentebb megadott dózistartományokban, abban az esetben, ha szükség van a centrális vagy a perifériás dopamin receptorok stimulánsára. Hasonló módon más (I) általános képletű vegyületet is gyógyszerkészítménnyé alakíthatunk.

Amint arra fentebb már utaltunk, a 6-klói-7,8-dihidroxi- l-(p-hidroxi-fenil}- 2,3,4,5-tetrahidro-l H-3-benzazepin rendkívül hatékony perifériás dórra- 6’

Claims

1. Eljárás (I) általános képletű triszubsztituált l-fenil-2,3,4,5-t etrahidro-1 Η-3-benzazepin-származékok, ahol

R jelentése hidrogénatom, benzil-, ciano-, adott esetben halogénezett 1-3 szénatomos alkanoil-csoport 1-5 szénatomos alkil-, hidroxi-etil-, 3—5 szénatomos alkenil-, furil-metil-, tienil-metil- vagy benzoil30 -csoport, ahol a fenil-csoport adott esetben trifluormetil- vagy metoxi-csoporttal helyettesített,

Rí jelentése halogénatom vagy trifluormetil-csoport,

35 R₂ és R₃ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil-csoport, 2-5' szénatomos alkanoil-csoport vagy együttesen metilén- vagy etilén-csoport,

R4 jelentése hidrogénatom vagy 1—3 trifluor40 metil·, metil-metoxi-, hidroxil- vagy acetoxi-csoport vagy halogénatom, továbbá gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet, ahol X 45 jelentése hidroxil-csoport vagy funkciós származéka,

Y jelentése két hidrogénatom, R, R_t, R₂, R₃ és R, jelentése a fenti, trifluor-ecetsav/kénsav elegy, polifoszforsav, trifluor-ecetsavanhidrid, kénsav, bórtrifluorid vagy brómhidrogén ciklizálószer jelenlété50 ben ciklizálunk, és kívánt esetben az R helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet az R helyében benzil-, hidroxi-etil-, 1-5 szénatomos alkil-, 3-5 szénatomos alkenil-, adott esetben halogénezett 1-3 szénatomos alkanoil-csoportot, furil-metil, tienil-metil-, benzoil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol R jelentése a fenil-gyűrű adott esetben trifluormetil-, vagy metoxi-csoporttal helyettesített, R!, R₂, R₃ és R4 jelentése a fenti, és/vagy az oxigén- és/vagy nitrogénatomokat védő csoportokat célszerűen brómhidrogénnel, bórtrikloriddal vagy bórtribromiddal eltávolítjuk, és/vagy a kapott terméket O- vagy N-acilezzük vagy alkilezzük és/vagy savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1977. november 16.)

2. Eljárás (I) általános képletű triszubsztituált l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro- ΙΗ-3-benzazepin-származékok, ahol

R jelentése hidrogénatom, benzil-, ciano-, adott esetben halogénezett 1-3 szénatomos alkanoil-csoport, 1-5 szénatomos alkil-, hidroxi-etil-, vagy 3-5 szénatomos alkenil-csoport,

Rí jelentése halogénatom vagy trifluormetil-csoport,

R₂ és R₃ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil-csoport, 2-5 szénatomos alkanoil-csoport vagy együttesen metilén- vagy etilén-csoport,

R₄ jelentése hidrogénatom, vagy 1-3 trifluormetil-, metil-, metoxi-, hidroxil-csoport vagy halogénatom, továbbá gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése hidroxil-csoport, vagy funkciós származéka, Y jelentése két hidrogénatom, R, Rj, R₂, R₃és R4 jelentése a fenti, trifluor-ecetsav/kénsav elegy, polifoszforsav, trifluor-ecetsavanhidrid, kénsav, bórtrifluorid vagy brómhidrogén ciklizálószer jelenlétében ciklizálunk, és kívánt esetben az R helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet az R helyében benzil-, hidroxi-etil-, 1—5 szénatomos alkil-, 3—5 szénatomos alkenil-, vagy adott esetben halogénezett 1-3 szénatomos alkanoil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol R,, R₂, R₃ és R₄ jelentése a fenti, és/vagy az oxigén- és/vagy nitrogénatomokat védő csoportokat célszerűen brómhidrogénnel, bórtrikloriddal vagy bórtribromiddal eltávolítjuk, és/vagy a kapott terméket 0- vagy N-acilezzük vagy alkilezzük és/vagy savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1976. november 17.)

3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként az Rj helyében klóratomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol X, Y, R, R₂, R₃ és R₄ jelentése a 2. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1976. november 17.)

4. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként az R| helyében klóratomot, R₂ és R₃ helyében hidrogénatomot, R helyében metil-csoportot, és R₄5 helyében hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol R₂0- 7-es, R₃O- pedig 8-as helyzetű, X és Y jelentése a 2. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1976. november 17.)

0

5. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként az R, helyében klóratomot, R₂, R₃ és R helyében hidrogénatomot, R₄ helyében para-helyzetű hicjroxil-csoportot tartalmazó (III) általános képletű ve5 gyületet alkalmazunk, ahol R₂0- 7-es, R₃O- pedig 8-as helyzetű, X és Y jelentése a 2. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1976. november 17.)

6. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként

0 az R, helyében klóratomot, R₂ és R₃ helyében hidrogénatomot, R helyében allil-csoportot, R₄ helyében metoxi-csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol X és Y jelentése a 2. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 5 1976. november 17.)

7. A 2-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a terméket sósavval hidrokloriddá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1976. november 17.)

0

8. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése különösen diuretikus és/vagy kardiovaszkulárís hatású gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületet, ahol R, Rj, R₂, R₃ és R₄ jelentése az 1. igény5 pontban megadott, vagy savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésnél szokásos vivőanyagok alkalmazásával, önmagában ismert módon, gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1977. november 16.)

9. A 2. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesz) tése különösen diuretikus és/vagy kardiovaszkulárís hatású gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületet, ahol R, R₁₍ R₂, R₃ és R₄ jelentése a 2. igénypontban megadott, vagy savaddíciós sóját a gyógy i szerkészítésnél szokásos vivőanyagok alkalmazásával, önmagában ismert módon, gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1976. november 17.)