JPS62238271A - １−フエニル−３−ベンズアゼピン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、胃腸運動疾患の治療に用いる１−フェニル−
３−ベンズアゼピン化合物、それを含有する医薬組成物
および胃腸運動疾患の治療用薬剤の製造におけるその使
用に関する。

発明の背景 これらの化合物は、米国特許第３３９３１９２号、同第
４３２７０２３号、同第４２８４５５６号、ヨーロッパ
特許出願公開第８４００２４５号、同第７９２００２０
９号および英国特許第１２６８２４３号より公知である
。

該化合物のいくつかは、抗菌剤、利尿剤、抗うつ剤、抗
パーキンソン氏病剤、抗高血圧症剤および鎮痛剤として
報告されているが、その他については、いずれの医薬活
性の開示もなされていない。

該１−フエニルー３−ベンズアゼピン化合物ハ、胃食道
逆流疾患ならびに糖尿病、手術および特発性遅延性空腹
化を包含する種々の病因の遅延性胃空腹化（ｄｅｌａｙ
ｅｄ　ｇａｓｔｒｉｃ　ｅｍｐｔｙｉｎｇ）の疾患の治
療に有用であるということが判明した。それらはまた上
部胃腸運動、吸引、早期飽満、神経性食欲不振の疾患治
療および診断放射線医学にまたは挿管を容易にするのに
有用である。

発明の開示 本発明は、胃腸運動疾患の治療用薬剤の製造における式
（■）： 〔式中、Ｒ１は水素、炭素数１〜６のアルキルまたは炭
素数３〜５のアルケニル；Ｒ２は水素、ヒドロキソ、炭
Ｘ数１〜６のアルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチ
ル、炭素数１〜６のアルキル、５Ｏｒｌアルキル（アル
キルの炭素数１−６）、５ＯｎＣＦ３、ＳＯｎフェニル
または５Ｏ２Ｎ　Ｒ５Ｒ６；　Ｒ３は水素、ハロゲン、
ＣＦ３、炭素数１〜６のアルキルまたはＲ７０；〆はヒ
ドロキシ、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６の
アルキル、ＳＯｎアルキル（アルキルの炭素数１〜６）
、ＩＨ２、ＮＯ２、ハロゲン、トリフルオロメチル、ア
ルキルスルホンアミド（アルキルの炭素数１〜６）、炭
素数１〜６のアルカノイルアミノ、ヒドロキシメチルま
たはアルコキシメチル（アルキルの炭素数１〜６）、た
タシ、Ｒ３が７位のヒドロキシであり、かつ、Ｒが水素
である場合またはＲ３が８位のヒドロキシであり、かつ
、Ｒ１がメチルである場合、Ｒ４が６位または９位にあ
る場合のみＲ４はハロゲンまたはトリフルオロメチルで
ありうる；ｎは０．１または２；Ｒ５およびＲ６は水素
または炭素数１〜６のアルキル、Ｒは水素、炭素数１〜
６のナルキルまたは炭素数１〜６のアルカノイルを意味
する〕 で示される化合物またはその医薬上許容される酸付加塩
の使用に関する。

好ましくは、Ｒ２はヒドロキシ、Ｓ　０２ＣＲ３，５Ｏ
ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２，５Ｏ３Ｎ　ＨＣＲ３または５Ｏ
３Ｎ（ＣＨ３）２である。

式（Ｉ）の代表的化合物は、Ｒ４が７位にある化合物な
らびにＲ４およびＲ３がそれぞれ７位および８位にある
化合物である。

式（Ｉ）の化合物の群は、式中、Ｒ４がＳＯｏアルキル
（アルキルの炭素数１〜６）、特にＳＯ２メチル、−が
メトキシまたはヒドロキシ、Ｒ１が水素またはメチルお
よびＲ２がヒドロキシ、５Ｏ２ＣＨ３，５ＯＣＨ３、Ｓ
Ｏ２ＮＨ２，５Ｏ２ＮＨＣＨ３または５Ｏ３Ｎ（ＣＨ３
）２を意味し、さらに、Ｒ４が７位およびＲ３が８位に
ある化合物である。

式（Ｉ）の代表的化合物としては、８−ヒドロキシ−７
−メチルスルホニル−１−フェニル−２，３゜４．５−
テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン、８−ヒドロ
キシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−
２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼ
ピン、７．８−ジヒドロキシ−１−フェニル−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１■ｌ−３−ベンズアゼピン、
７−ヒドロキシ−８−メチルスルホニル−１−フェニル
−２，３，４，５−デトラヒドロ−Ｉ　Ｈ−３−ベンズ
アゼピン、８−メトキシ−７−メチルスルホニル−】−
フェニル−２，３，４゜５−テトラヒドロ−】Ｈ−３−
ベンズアゼピン、８−ヒドロキシ−７−メチル−１−フ
ェニル−２゜３、４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベ
ンズアゼピン、７−ブロモ−８−メトキシ−３−メチル
−１−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ
−３−ベンズアゼピン、７−ブロモ−８−ヒドロキシ−
１−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−
３−ベンズアゼピン、６−クロロ−８−ヒドロキシ−１
−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−Ｌ　Ｈ−
３−ベンズアゼピン、７−アミノ−８−ヒドロキシ−１
−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３
−ベンズアゼピン、７，８−ジクロロ−３−メチル−１
−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３
−ベンズアゼピン、８−ヒドロキシ−１−フェニル−７
−ドリプルオロメチルー２、３．４．５−テトラヒドロ
−ＩＨ−３−ベンズアゼピン、８−ヒドロキシ−７−メ
チルチオ−１−フェニル−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン、８−ヒドロキシ−７−
メドキシメチルー１−フェニル−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン、８−ヒドロキシ
−７−ヒドロキシメチル−１−フェニル−２，３，４，
５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン、７−ヒ
ドロキシ−８−メタンスルホンアミド−１−フェニル−
２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼ
ピン、７−アセトアミド−８−ヒドロキシ−１−フェニ
ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズ
アゼピンが挙げられる。

式（Ｉ）の化合物は光学活性であり、ラセミ体ならびに
（Ｒ）および（Ｓ）エナンチオマーとして存在する。光
学異性体の分割は、所望により光学活性酸を用いてそれ
らの塩の適当な溶媒からの分別結晶のような標準的方法
により行なわれる。本発明の方法および医薬組成物に用
いられる化合物は、分割されているかその混合物である
かにかかわらず全異性体を包含する。

もう１つの態様において、本発明は、式（ＩＩ）：〔式
中、Ｒ１は水素、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数
３〜５のアルケニル；Ｒ２は水素、ヒドロキシ、炭素数
１〜６のアルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、
炭素数１〜６のアルキル、ＳＯｏアルキル（アルキルの
炭素数１〜６）、５ＯｎＣＰ３、ＳＯｎフェニルまたは
５Ｏ２ＮＲ５Ｒ６；Ｒ３は水素、ハロゲン、ＣＦ３、炭
素数１〜６のアルキルまたはＲ７０；Ｒ４はＳＯアルキ
ル（アルキルの炭素数１〜６）、Ｓ０２アルキル（アル
キルの炭素数１〜６）、炭素数２〜６のアルキルスルホ
ンアミド、ホルムアミド、ヒドロキシメチル、炭素数３
〜６のアルカノイルアミノまたは炭素数１〜６のアルコ
キシメチルｉ　ｎはＯｌｌまたは２；Ｒ５およびＲ６は
水素または炭素数１〜６のアルキル；Ｒ７は水素、炭素
数１〜６のアルキルまたは炭素数１〜６のアルカノイル
を意味する〕 で示される化合物または治療剤として用いるその医薬上
許容される酸付加塩を提供する。

本発明に用いる代表的化合物としては、８−ヒドロキシ
−７−メチルスルホニル−１−フェニル−２，３，４，
５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン、７−ヒ
ドロキシ−８−メチルスルホニル−１−フェニル−２，
３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン
、８−メトキシ−７−メチルスルホニル−１−フェニル
−２，３，４，５−テ）　５ヒドロ−ＩＨ−３−ベンズ
アゼピン、８−ヒドロキシ−７−メドキシメチルー１−
フェニル−２，３゜４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−
ペンズアゼピンマタは８−ヒドロキシ−７−ヒドロキシ
メチル−１−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ
−Ｌ　Ｈ−３−ベンズアゼピンおよびその医薬上許容さ
れる塩が挙げられる。

式（Ｉ）の化合物は、米国特許第３３９３１９２号、同
第４３２７０２３号、同第４２８４５５６号、ヨーロッ
パ特許出願公開第８４００２４５号、同第７９２００２
０９号および英国特許第１２６８２４３号より公知であ
り、つぎのよ−）にして製造できる。

前記方法に従って、適当な置換または非置換７エネチル
アミンと適当な置換スチレンオキサイドを反応させ、得
られたＮ−Ｃ１−（２−ヒドロキシ−２−フェニル）エ
チル〕フェネチルアミンを酸で環化して１−フェニル−
２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼ
ピンを得る。要すれば、この化合物の塩、例えば、塩酸
塩と臭素を反応させて臭素置換ベンズアゼピンを得る。

該臭素置換基は、標準的方法により他のＲ４基に変換で
きる。これらの化合物は、標準的方法によりＮ−アルキ
ル化、〇−説保護化、０−アルキル化または０−アルカ
ノイル化でき、種々の工程の順序にて実施して所望の化
合物を製造できる。

別法として、該１−フェニル−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン化合物をＮ−アシル
化シ、ついでクロロスルホン酸ト反応させて該グロロス
ルホニル化合物を得、それを標準的方法により式（Ｉ）
の低級アルキルチオ（ならびにアルキルスルホニルおよ
びアルキルスルフィニル）化合物に変換する。

標準的方法により該メトキシ化合物を〇−説メチル化す
ることによって該ヒドロキシ化合物を製造する。該化合
物は、所望により、０−アルキル化、Ｏ−アルカノイル
化、Ｎ−アルキル化またはＮ−アルケニル化される。こ
れらの方法は、標準的方法により実施され、種々の工程
の順序にて実施して所望の化合物を製造することかでき
る。

式（Ｉ）の化合物は、有機または無機酸と医薬上許容さ
れる酸付加塩を形成する。これらの酸の例としては、塩
酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、酒石酸、クエン
酸、マレイン酸、乳酸、ンユウ酸、コハク酸、メタンス
ルポン酸およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。該塩
は公知の方法により形成される。酸付加塩として生成物
を単離する場合、それを水酸化ナトリウム水溶液、炭酸
ナトリウム、トリエチルアミン等のような無機または有
機塩基で処理し、対応する遊離塩基に変換できる。つい
で該塩基を、例えば、低級アルカノール、好ましくはメ
タノールまたはエタノールのような水相溶性溶媒中適当
な酸で処理して、所望の塩を得ることができる。

胃腸運動に対する式（Ｉ）の薬理学的に活性な化合物の
効果は、以下の試験方法において（１）イヌの下部食道
括約筋（ＬＥＳ）の静止圧の増加および（２）ラットの
胃空腹化の割合の増加にて示される。

ベントパルビタールナトリウム（３５，０１９／ｋＱ。

ｉ、ｖ、　）を用いて雑種またはピーグル犬（雄および
雌）を麻酔する。ついで、ベントパルビタールナトリウ
ム（約６．０１１ＱｌｋＱ／時間）を継続的に注入して
深い麻酔を維持する。大腿部動脈に外科的に挿入し、グ
ールドースタットハム（Ｇｏｕｌｄ　−Ｓｔａｔｈａｍ
）Ｐ２３ＩＤ　トランスデユーサ−に結合したカテーテ
ルを介して血圧をモニターする。大腿部静脈にもカテー
テルを挿入し、試験化合物を投与する。人工呼吸装置に
連結した気管チューブにより呼吸を維持する。括約筋圧
を測定するためのプント（Ｄｅｎｔ　）スリーブを包含
する継続海流単一カニユーレ系（プント、ガストロエン
テロロジ−（Ｄｅｎｔ。

Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ　）、　７１　、２
６３〜２６７　（１９７６）　）を食道に挿入し、食道
の胴部、下部括約筋（ＬＥＳ）および胃の基底部から管
腔内圧が記録されるように配置する。アルンドルファー
・ハ・イドロリツク・キャピラリー・インフュージョン
・システム（Ａｒｎｄｏｒｆｅｒ　Ｈｙｄｒａｕｌｉｃ
　Ｃａｐｉｌｌａｒｙ　ＩｎｆｕＳｉｏｎ　Ｓｙｓｔｅ
ｍ）を用いることにより、該カテーテルのそれぞれのル
ーメンについて毎分０．５　ｍＱの水の割合で該プント
スリーブカテーテルを海流する。胃洞にカニユーレを挿
入し、潅流溶液を排液し、腸膨張を防止する。食道、Ｌ
ＥＳおよび基底部圧の継続的追跡をグラスポリグラフ　
（Ｇｒａｓｓ　Ｐｏｌｙｇｒａｐｈ　）　（モデル７Ｄ
）でモニターする。ＬＥＳにおける高圧域に注意するこ
とによりならびに食道の洞部または該基底部のいずれに
おいても記録できる効果をほとんどまたは全く示さない
カ月、ＥＳを収縮させる５−ＨＴの静脈内用量（通常１
０〜１５μｇ／ｋｑ）の投与により該プントスリーブの
正確な配置を確かめる。該スリーブの位置を確認した後
、動物を約３０分間安定にする。

化合物を静脈内、十二指腸内または胃内投与する。大部
分の場合、ＬＥＳ圧がおよそ投与前のベースライン値に
戻った後にのみ同じまたは異なった化合物の継続用遺を
投与する。全ての場合、それぞれの処置の直前のベース
ライン圧と処置の間の最大圧からＬ　Ｅ　Ｓ圧の変化の
大きさを測定する。

用いた化合物は、通常、ＬＥＳ圧に関して直ちに作用を
示すので、この試験の間、測定前の予備処置時間を必要
としない。

個々の動物において、試験化合物に対する有効用ｆｊＬ
　２０　（ＥＤ２０）を評価するために直接検定法を・
用いる。同じ処置を受けた一群の動物（Ｎ＝≧３）から
の個々のＥＤ２ｏ値を用いて平均ＥＤ２ｏおよび９５％
信頼限界を測定する。表１に本発明のある種の化合物に
ついてのＥＤ２＋）を示す。

表　　１ ラットの胃空腹化 絶食ラットに経口給飼チューブを用いて胃内に０．５μ
ＣｉのＮａ２　”１Ｃｒ０４　（０，２ｒｎＱ容量）を
投与する。試験食事の１５分前（経口投与）または同時
（静脈内投与）のいずれかで評価用化合物またはビヒク
ル対照を投与する。３５分後該ラットを頚部脱臼により
層殺し、胃を取り出す。死亡時の胃に残存している５１
．ｃｒ　の量から胃空腹化を測定する。対照との比較と
して胃空腹化の割合を測定する。

本発明の胃腸運動疾患の治療法は、有効量の式（Ｉ）の
化合物またはその医薬上許容される酸付加塩を該治療の
必要な患者に内用投与することからなる。該化合物は、
好ましくは、投与単位形にて経口または非経口投与され
る。有利には、約ＩＮｇ〜約１０００〜、好ましくは２
１１Ｑ〜４００Ｍ９の１日の投与盪にて１日当り１〜４
回等用量を投与する。

前記の方法は、胃腸運動疾患の治療に有用である。

好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、適当な用量の該化合
物を標準医薬担体と合して調製される通常の投与単位形
にて投与される。該投与単位は、約０．２５＃？〜約２
５０肩ｑ、好ましく（ま、０．５　Ｍ！Ｊ〜１００　Ｑ
から選択される有効量の活性成分を含有する。

用いる医薬担体は、例えば固体または液体のいずれかで
ある。固体担体の例としては、乳糖、白陶土、ショ糖、
タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステア
リン酸マグネシウム、ステアリン酸などが挙げられる。

液体担体の例としてはシロップ、ビーナツツ油、オリー
ブ油、水などが挙げられる。同様に、該担体および希釈
剤は、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジ
ステアレートの単独またはワックスとの併用のような公
知のいずれもの遅延物質を包含しうる。

広範囲の医薬形態を用いることかできる。例えば、固体
担体を用いる場合、該調製物を錠剤化し、粉末もしくは
べ１ノツト形でハードゼラチンカプセルに充填しまたは
トローチもしくはロゼンジの形態にすることかできる。

固体担体の量は広範に変えることができるが、好ましく
は、約２５９〜約１ｇである。液体担体を用いる場合、
該調製物をシロップ、エマルジョン、ソフトゼラチンカ
プセル、アンプルのような滅菌注射液または水性もしく
は非水性液体懸濁液の形態とすることができる。

該医薬組成物は、所望の組成物に適した成分の混合、顆
粒化および要すれば圧縮または種々の混合および溶解の
ような操作を含む通常の方法により調製される。

明らかなように、有毒な副作用なしに所望の薬理活性を
生ずるのに必要な化合物の量を決定するに際しては、特
定化合物の活性ならびに宿主動物の大きさを考慮しなけ
ればならない。

本発明は、また、前記式（ＩＩ）の化合物またはその医
薬上許容される酸付加塩および医薬上許容される担体か
らなることを特徴とする胃腸運動疾患の治療用医薬組成
物を包含する。

実施例 つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが
、本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例１ ８−メトキシ−１−フェニル−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン ４−メトキシフェネチルアミン１４８　、ｉｆ　（０，
９８モル）およびスチレンオキサイド１．１８　、Ｆ　
（０，９８モル）を９５℃にて１６時間加熱撹拌する。

該混合物をヘキサン−酢酸エチル（３：１．６００ｒｄ
）中に注ぎ、ヘキサンで希釈し、生じた固体を戸別して
Ｎ−（１−（２−ヒドロキシ−２−フェニル）エチル〕
−４−メトキシフエネナルアミンを得る。

該アミン１０６Ｉｉ（０，３９モル）をトリフルオロ酢
酸１．２ｇおよび濃硫酸３０ｄ（０，５７モル）の混合
液中で２時間還流する。トリフルオロ酢酸を減圧留去し
、残渣を氷水ｌ、２ｇ中に注ぐ。該溶液を４０％水酸化
ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出
する。該酢酸エチル溶液を塩酸ガスで酸性にして８−メ
トキシ−】−７エニルー２．３．４．５−テトラヒドロ
−ＩＨ−３−ベンズアゼピン塩酸塩を得る。融点２３０
〜２３３℃。

実施例２ ７−ブロモ−８−メトキシ−１−フェニル−２゜３、４
．５−テトラヒドロ−］、　ＩＨ−３−ベンズアゼピン ８−メトキシ−１−フェニル−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン塩酸塩６６．５７（
０，２３モル）を酢酸３０ＯｍＱ中に懸濁し、臭素４３
，７（０，２７モル）で処理する。該混合物を１時間９
５℃に加熱し、冷却し、濾過する。濾過ケーキを酢酸エ
チルおよびアンモニア水の間で分配して７−ブロモ−８
−メトキシ−１−フェニル−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンを得、それを塩酸塩に
変換する。融点２２５〜２２７℃０ 実施例３ ８−メトキシ−７−メチルスルホニル−１−フェニル−
２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼ
ピン；８−ヒドロキシ−７−メチルスルホニル−１−フ
ェニル−２，３，４，５−−ｒ　ト５ヒドロ−Ｉ　Ｈ−
３−ベンズアゼピン４８−メトキシ−７−メチルチオ−
１−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−Ｌ　Ｈ
−３−ベンズアゼピン；８−ヒドロキシ−７−メチルチ
オ−】−−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−
ＩＨ−３−ベンズアゼピン方法Ａ ７−ブロモ−８−メトキシ−１−フェニル９−２゜３、
４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン塩酸
塩１０．９（０，０２７モル）ヲクロロホルムおよび水
酸化ナトＩＪウム水溶液の間で分配して遊離塩基に変換
する。該遊離塩基５．３．９　（０，０］、　６モル）
のトルエン５０ｄ中俗液を一７８℃で撹拌しなからＮ−
ブチルリチウム（０，０７モル）のトルエン２５ｍ１２
中溶液に加える。該混合液を３０分間撹拌し、メチルジ
スルフィド１３ｇ（０，１４モル）のトルエン２０ｍ＋
＜ｉ中溶液で処理し、１５分間撹拌し、水２００ｍｅに
注ぐ。該混合物を１０％塩酸で酸性にし、水層をエーテ
ルで抽出し、水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし
、酢酸エチルで抽出する。合した酢酸エチル抽出液を洗
浄し、硫酸すｌ−ＩＪウムで乾燥し、減圧下で濃縮する
。残渣をエーテルに溶解し、エーテル性塩酸で処理して
８−メトキシ−７−メチル千オー１−フェニル−２，３
，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン塩
酸塩を得る。融点１９５〜２００℃（アセトン−イソプ
ロパ／−ルから再結晶後）。

８−メトキシ−７−メチルチオ−１−フェニル−２，３
，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン塩
酸塩点４８％臭化水素酸を還流し、減圧下で濃縮して８
−ヒドロキシ−７−メチルチオ−１−フェニル−２，３
，４，５−テトラヒドロ−ＬＨ−３−ベンズアゼピン臭
化水素酸塩を得る。融点２０７〜２１１℃。

８−メトキシ−７−メチルチオ−１−フェニル−２，３
，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン２
．Ｓ’（０，００７モル）およびトリフルオロ酢酸無水
物１．５．ｐ（０，００７モル）の塩化メチレン４０ｍ
Ｑ中混合物を１時間撹拌し、メタノールで処理し、濾過
して８−メトキシ−７−メチルチオ−１−フェニル−３
−トＩＪフルオロアセチル−２゜３、４．５−テトラヒ
ドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンを得る。

該トリフルオロアセトアミド２．６ｇを氷酢酸７５ｍＱ
中に懸尚し、３０％過酸化水素水２０ｍＱで処理し、１
６時間撹拌する。該混合物を水５００ｍｆ！で希釈し、
エーテルで抽出する。合したエーテル抽出液を１０％炭
酸水素すトリウム水溶液および水で洗浄し、硫酸ナトＩ
Ｊウムで乾燥し７、減圧下で濃縮シて８−メトキシ−７
−メチルスルホニル−１−フェニル−３−１−リフルオ
ロアセチル−２，３，４゜５−テトラヒドロ−ＩＨ−３
−ベンズアゼピンを得る。

該トリフルオロアセトアミド１．７．９（０，００４モ
ル）を４０％水酸化ナトリウム含有メタメタル４０ｍｅ
中に溶解し、１６時間撹拌する。メタノールを留去し、
残渣を酢酸エチルに溶解し、洗浄し、硫酸す）　ＩＪウ
ムで乾燥し、減圧下で濃縮して８−１１−キシ−７−メ
チルスルホニル−１−フェニル−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンを得る。

塩化メチレン３．５　ｄ中の８−メトキシ−７−メチル
スルホニル−１−フェニル−２，３，４，５−＋）ラヒ
ドローＩＨ−３−ベンズアゼピン１．２！ｙ（０、ＯＯ
４モル）を−１５℃に冷却し、三臭化ホウ素０．０１．
４モルテ処理シて８−ヒドロキシ−７−メチルスルホニ
ル−１−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−Ｉ
Ｈ−３−ベンズアゼピン臭化水素酸塩を得る。融点２４
０〜２４２℃（分解）。これをアンモニア水で処理する
。得られた混合物を濾過して８−ヒドロキシ−７−メチ
ルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−
３−ベンズア方法Ｂ ８−メトキシ−１−フェニル−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン塩酸塩２８゜９．９
（０，１モル）および無水酢酸ナトリウム８．２ｇ（０
，１モル）を無水酢酸１２５ｒｎＱ中で１６時間撹拌し
、減圧下で濃縮する。トルエンを加え、該混合物を減圧
下で濃縮して微量の無水酢酸を゛除去する。残渣を塩化
メチレンおよび５％炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分
配する。塩化メチレン層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧下で濃縮しで相３−アセチルー８−メトキシ−１−７
ユニルー・２，３゜４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−
ベンズアゼピン２８．５．５’（９６％）を得る。

３−アセチル−８−メトキシ−１−フェニル−２、３，
４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン２８
．５ｇ（０，０９６モル）を塩化メチレン５００ＩＩｌ
ｆｆｉに溶解する。該溶液を撹拌し、ドライアイス／ア
セトン浴で一２０℃の内温に冷却する。

内温を−２０〜−２５℃の間に維持しながら塩化メチレ
ン５０ｍＱ中のクロロスルホン酸２２．４．９（０，１
９３モル）を９０分かけて滴下する。該混合物を一２０
℃でさらに１５分間撹拌する。アセトン浴を除去し、該
混合物を２５℃で１６時間撹拌する。中間体スルホン酸
か溶液から沈殿する。塩化メチレンを減圧下で留去する
。クロロホルム５００ｍ（！を加え、該混合物を過剰の
塩化チオニル１００ｍｅで処理し、７時間加熱還流する
。該混合物を減圧下で濃縮し、四塩化炭素を加え、減圧
下で留去して微量の塩化チオニルを除去する。残渣を塩
化メチレンおよび水の間で分配し、塩化メチレン層を硫
酸すｌ−ＩＪウムで乾燥し、減圧下で濃縮Ｌｒ粗３−ア
セチル−７−クロロスルホニル−８−メトキ、シー１−
フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−
ベンズアゼピン４３１！　ヲ得る。

該粗生成物をクロマトグラフィーで精製して３−アセチ
ル−７−クロロスルホニル−８−メトキシ−１−フェニ
ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズ
アゼピン２３．ｐ（６１％）を得る。

３−アセチル−７−クロロスルホニル−８−メトキシ−
１−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＬＨ−
３−ベンズアゼピア２２．５．ｐ（０，０５７モル）を
塩化メチレン５０ｍＱ中に溶解し、７０’Ｃに維持しな
から水４８−中の亜硫酸すＩ−ＩＪウム８．９５．ｐ（
０，０７１モル）および炭酸水素ナトリウム９．９．＠
（０，１１８モル）の撹拌混合物に滴下する。塩化メチ
レンを反応物から蒸留する。該混合物を１５分間撹拌し
、ヨードメタン１６．３．７（０，１１４モル）および
メタノール４８ｍＱで処理する。該混合物を７０℃で１
５分間撹拌し、減圧下で濃縮し、塩化メチレンおよび水
の間で分配する。

塩化メチレン層を硫酸ナトＩＪウムで乾燥し、減圧下で
濃縮して３−アセチル−８−メトキシ−７−メチルスル
ホニル−１−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ
−ＩＨ−３−ベンズアゼピン１６．５．Ｓｌ’（７７％
）を得る。

３−アセチル−８−メトキシ−７−メチルスルホニル−
１−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＬＨ−
３−ベンズアゼピア１６．５．Ｓｌ’（０，０４４モル
）を濃塩酸６４ｍ（！および水１６０ｍｆ！の混合液中
で懸濁し、撹拌下、１６時間加熱還流する。該混合物を
減圧下で濃縮し、アセトンとともに撹拌して８−メトキ
シ−７−メチルスルホニル−１−フェニル−２，３，４
，５−テトラヒドロ−Ｌ　Ｈ−３−ベンズアゼピン塩酸
塩１３．９．５Ｆ（８６％）ヲ得ル。

融点〉２４０℃。試料をメタノール−エーテルから再結
晶する。融点２５１〜２５３℃。

実施例４ ８−ヒドロキシ−７−メチルスルフィニル−１−フェニ
ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＬＨ−３−ベンズ
アゼピン ８−メトキシ−７−メチルチオ−１−フェニル−３−ト
リフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−
ＩＨ−３−ベンズアゼピンを３０％過酸化水素水１当攪
乏反応して８−メトキシ−７−メチルスルフィニル−１
−フェニル−３−トリフルオロアセチル−２，３，４，
５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンを得る。

それを塩基とともに加熱して８−メトキシ−７−メチル
スルフィニル−１−フェニル−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンを得る。実施例３の
方法により、この８−メトキシ化合物を三臭化ホウ素で
処理シて８−ヒドロキシ−７−メチルスルフィニル−１
−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３
−ベンズアゼピン臭化水素酸塩を得る。

実施例５ ７−ブロモ−８−メトキシ−３−メチル−１−フェニル
−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＬＨ−３−ベンズア
ゼピン；８−ヒドロキシ−３−メチル−７−メチルチオ
−１−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−Ｉ　
Ｈ−３−ベンズアゼピン７−ブロモ−８−メトキシ−１
−フェニル−２゜３、４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−３
−ベンズアゼピン９．６．９　（０，０３モル）、３７
％ホルマリン２７ｍＱおよび９５％ギ酸３８ｍＭを混合
し、１６時間加熱還流する。該混合物を減圧下で濃縮し
、１０％塩酸７０ｍＱで処理し、減圧下で濃縮する。残
渣を酢酸エチルおよびアンモニア水の間で分配して７−
フロモー８−メトキシ−３−メチル−１−フェニル−２
，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピ
ンを得る。

実施例３方法Ａの方法により、７−ブロモ−８−メトキ
シ−３−メチル−１−フェニル−２，３，４゜５−テト
ラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンをＮ−ブチルリチ
ウムおよびメチルジスルフィドと反応させ、ついでエー
テル性塩酸と反応させて３−メチル−８−メトキシ−７
−メチルチオ−１−フェニル−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−Ｉ　Ｈ−３−ベンズアゼピン塩酸塩を得る。実
施例３方法Ａの方法により、この塩を４８％臭化水素酸
とともに還流して８−ヒドロキシ−３−メチル−７−メ
チルチオ−１−フェニル−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−ＬＨ−３−ベンズアゼピン臭化水素酸塩を得る。

実施例６ 実施例３方法Ａおよび実施例４の方法により、３−メチ
ル−８−メトキシ−７−メチルチオ−１−フェニル−２
，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピ
ン（実施例５と同様にして製造）を酸化して３−メチル
−８−メトキシ−７−メチルスルホニル−１−フェニル
−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズア
ゼピンおよび３−メチル−８−メトキシ−７−メチルス
ルフィニル−１−フェニル−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−ＬＨ−３−ベンズアゼピンを得る。

これらの８−メトキシ化合物を実施例３方法Ａの方法に
より三臭化ホウ素で処理して８−ヒドロキシ−３−メチ
ル−７−メチルスルホニル−１−フェニル−２，３，４
，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン臭化水
素酸塩および８−ヒドロキシ−３−１千ルー７−メチル
スルフィニル−１−フェニル−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン臭化水素酸塩を得る
。

実施例７ ８−ヒドロキシ−７−メチルスルホニル−１−〔４−（
メチルスルホニル）フェニル］−２，３，４゜５−テト
ラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン３−アセチル−８
−メトキシ−１−フェニル−２、３，４，５−テトラヒ
ドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン５．！；ｌ（０，０１
７モル）を５℃にて撹拌しながらクロロスルホン酸１２
ｄに加える。該混合物を２５℃にて１６時間撹拌し、注
意深く氷水に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。該塩化メ
チレン層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下で濃縮シて３−アセチル−７−クロロスルホニルー
１−（４−（クロロスルホニル）フェニル）−８−メト
キシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベン
ズアゼピンを得ル。

実施例３方法Ｂの一般的方法に従って、この化合物を亜
硫酸すｌ−ＩＪウムおよび炭酸水素す）　ＩＪつムで処
理し、ついでヨウ化メチルで処理して３−アセチル−８
−メトキシ−７−メチルスルホニル−１−（４−（メチ
ルスルホニル）フェニル〕−２、３，４，５−テトラヒ
ドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンを得る。

実施例５の方法により、該８−メトキシ化合物を臭化水
素酸で処理して８−ヒドロキシ−７−メチルスルホニル
−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２，３
，４，５−テトラヒドロ−ＬＨ−３−ベンズアゼピン臭
化水素酸塩を得る。融点３４０℃（分解）。

実施例８ ８−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−７
−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−
ベンズアゼピン ４−メトキシ−３−メチルフェネチルアミン１１ｙ（０
，０６６モル）および４−メトキシマンデル酸メチル１
３．２，１０．０６７モル）の混合物を９５℃にて１６
時間加熱してＮ−（２−（４−メトキシ−３−メチルフ
ェニル）エチル）−４−メｌ−＋シマンデルアミドを得
る。融点７１〜７２℃。

中溶液に加え、２５℃にて３０分間撹拌し、還流下にて
９０分間撹拌する。該混合物を冷却し、１０％水酸化す
トリウム水溶液１１０ｍ１！でクエンチする。トルエン
層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
、減圧下で濃縮してＮ−〔１−（２−ヒドロキシ−２−
（４−メトキシフェニル））エチル〕−４−メトキシー
３−メチルフェネチルアミンを得る。融点１１９〜１２
０℃（クロロホルム−エーテル）。

実施例１の一般的方法に従って、該フェネチルアミンを
トリフルオロ酢酸および硫酸で処理して８−メトキシ−
７−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−２，３，
４，５−テトラヒドロ−Ｌ　Ｈ−３−ベンズアゼピンを
得る。

実施例３の一般的方法に従って、該ジメトキシ化合物を
三臭化ホウ素と反応して８−ヒドロキシ−１−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−７−メチル−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン臭化水素酸塩を
得る。融点２８０〜２８４℃。

実施例９ ７−メドキシー８−メチルスルホニル−１−フェニル−
２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼ
ピン；７−ヒドロキシ−８−メチルスルホニル−１−フ
ェニル−２，３，４，５−テト５　ヒｔ’ローＬＨ−３
−ベンズアゼピン ３−メトキシフェニルエチルアミン６．１．ｐ（０，０
４モル）およびスチレンオキサイド４．９．＠（０，０
４モル）の混合物を９５℃にて１６時間加熱撹拌する。

該混合物をｎ−ブチルクロライドで処理してＮ−（１−
（２−ヒドロキシ−２−フェニル）エチル〕−３−メト
キシフェニルエチルアミンを得る。融点８６〜８８℃。

トリフルオロ酢酸２０ｄおよび濃硫酸２ｍＱ、中に溶解
したＮ−４ｌ−（２−ヒドロキシ−２−フェニル）エチ
ル）−３−メトキシフェニルエチルアミン２　！！（７
ミリモル）を２時間還流し、減圧下で濃縮する。残渣を
１０％水酸化すｌ−ＩＪウム水溶液で塩基性にし、酢酸
エチルで抽出する。該酢酸エチルを水および食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。

残渣をアセトニトリルに溶解し、マレイン酸で処理して
７−メドキシー１−フェニル−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−ＬＨ−３−ベンズアゼピンマレイン酸塩を得る
。

融点１６５〜１６７℃。

実施例２の一般的方法に従って、７−メドキシー１−フ
ェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベ
ンズアゼピンマレイン酸塩９．６　ｆｉ　（０，０２６
モル）を臭素８，３，９’（０，０５２モル）と反応さ
せて８−ブロモ−７−メドキシー１−フェニル−２゜３
、４．５−テトラヒドロ−Ｉ　Ｈ−３−ベンズアゼピン
を得る。このブロモ化合物をｎ−ブチルリチウムで処理
し、ついでメチルジスルフィドで処理して７−メドキシ
ー８−メチルナｔ−１−フェニル−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン塩酸塩を得、そ
れを遊離塩基に変換する。

実施例３方法Ａの一般的方法に従って、７−メトキシー
８−メチルチオー１−フェニル−２，３，４゜５−テト
ラヒドロ−１，Ｈ−３−ベンズアゼピンを３０％過酸化
水素水と反応させて７−メドキシー８−メチルスルホニ
ル−１−７エニルー２．３．４．５−テトラヒドロ−Ｉ
Ｈ−３−ベンズアゼピンを得る。

実施例３方法Ａの方法により、この７−メトキシ化合物
を４８％臭化水素酸で処理して７−ヒドロキシ−８−メ
チルスルホニル−１−フェニル−２、３，４，５−テト
ラ１ニドローＩＨ−３−ベンズアゼピン臭化水素酸塩を
得る。融点２７４〜２７６℃。

実施例１０ ８−１１１’ロキシー７−メチル−１−フェニル−２、
３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン 酢酸２００ｍ１！中の４−メトキシ−３−メチルベンズ
アルデヒド３３ｇ＜ｏ、２２モル）、ニトロメタン４０
，９（０，６５モル）および酢酸アンモニウム１６．６
．９（０，２２モル）の混合物を１６時間加熱し、減圧
下で濃縮し、水で希釈し、濾過する。

濾過ケーキをトルエンーヘキザンから結晶化し、７て４
−メｌ−キシー３−メチル−（２−ニトロエチニル）ベ
ンゼンを得る。融点７６〜７９’Ｃ。

４−メトキシ−３−メチル−（２−＝トロエチニル）ベ
ンゼン３２，９（０，１６５モル）のテトラヒドロフラ
ン６００ｍρ中溶液を水素化アルミニウムリチウム０．
４３５モルのテトラヒドロフラン１８５ｍＱ中溶液に加
え、２０分間撹拌し、５℃に冷却し、水１６．５ｄ、１
０％水酸化すトリウム水溶液２５ｒｎＱおよび水４１維
で注意深くクエンチする。該混合物を濾過し、減圧下で
濃縮する。残渣をエーテルおよび希塩酸の間で分配する
。水層を１０％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性に
し、エーテルで抽出する。該エーテル抽出液を洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。

残渣ヲＷｔ、圧蒸留して４−メトキシ−３−メチル７エ
ネチルアミンを得る。沸点９０〜９８℃１０．０７朋Ｈ
ｇ。

実施例１の一般的方法によって、４−メトキシ−３−メ
チルフェネチルアミンをスチレンオ牛す・イドと反応さ
せ、得られたＮ−（１−（２−ヒドロキシ−２−フェニ
ル）エチル〕−４−メトキシー３−メチルフェネチルア
ミンを結晶化して８−メトキシ−７−メチル−１−フェ
ニル−２，３，４，５＝テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベン
ズアゼピン塩酸塩を得る。融点１９５〜２００℃。該塩
酸塩を遊離塩基に変換し、４８％臭化水素酸とともに還
流して８−ヒドロキシ−７−メチル−１−７エニルー２
．３，４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピ
ン臭化水素酸塩を得る。融点２６３〜２６５℃。

実施例１１ ６−クロロ−８−ヒドロキシ−１−フェニル−２、３，
４，５−テトラヒドロ−Ｌ　Ｈ−３−ベンズアゼピン 実施例９の一般的方法に従って、２−クロロ−４−メト
キシフェネチルアミンをスチレンオキサイドと反応させ
てＮ−［１−（２−ヒドロキシ−２−フェニル）エチル
］−２−クロロー４−メトキンフエ不チルアミンヲ得ル
。

該フェネチルアミン２．ｐ（０，００７モル）のトリフ
ルオロ酢酸９０ｍＱ中溶液をトリフルオロ酢酸４３０ｄ
およびトリフルオロメタンスルホン酸２８ｙの還流混合
物に加える。該混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、残渣
を塩化メチレンおよび水酸化すｌ−ＩＪウム水溶液の間
で分配する。塩化メチレン層を洗浄し、硫酸すｌ−ＩＪ
ウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣を塩酸塩に変換
して６−クロロ−８−メトキシ−１−フェニル−２，３
，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン塩
酸塩を得る。

融点２４３〜２４６℃。

実施例３方法Ａの一般的方法に従って、６−クロロ−８
−メトキシ−１−フェニル−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン塩酸塩１．２．＠（０
，００４モル）を三臭化ホウ素ｏ、ｏｏｓモルと反応さ
せて６−クロロ−８−ヒドロキシ−１−フェニル−２，
３，４，５−テトラヒドロ−Ｉｌｌ−３−ベンズアゼピ
ン塩酸塩を得る。融点２７８〜２８２℃（分解）。

実施例１２ ７−ブロモ−８−ヒドロキシ−１−フェニル−２，３，
４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン 実施例３方法Ａの一般的方法に従って、７−ブロモ−８
−メトキシ−１−フェニル−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン（実施例２と同様にし
て製造）を４８悌臭化水素酸とともに還流して７−ブロ
モ−８−ヒドロキシ−１−フェニル−２，３，４，５−
テトラヒドロ−ＩＩ（−３−ベンズアゼピン臭化水素酸
塩を得る。融点２１８〜２２０℃。

実施例１３ ８−ヒドロキシ−１−フェニル−７−トリフルオロメチ
ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−Ｌ　Ｈ−３−ベン
ズアゼピン 塩化メチレン５０ｍＱ、中の７−ブロモ−８−メトキシ
−１−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ
−３−ベンズアゼピン３．３　、＠　（０，０１モル）
および無水トリフルオロ酢酸２．１，９’（０，０１モ
ル）の混合物を１時間撹拌し、メタ／−ルで処理し、減
圧下で濃縮して７−ブロモ−８−メトキシ−１−フェニ
ル−３−トリフルオロメチル−２，３，４゜５−テトラ
ヒドロ−ＬＨ−３−ベンズアゼピンを得る。。

ディー・ガ２イタノボウロスおよびエム・ブレンナー、
シンセテイツク・コミュニケーションズ（Ｄ、Ｇａ１ｔ
ａｎｏｐｏｕｌｏｓ　　ａｎｄ　　Ｍ、Ｂｒｅｎｎｅｒ
、　　ＳｙｎｔｈｅｔｉｃＣｏｍｔｎｕｎｉｅａｔ　１
ｏｎｓ　）、１０（３）、２１３〜２１９（１９８０）
に記載されているように該ベンズアゼピンをヨウ化トリ
フルオロメチルおよび活性鋼と反応させて８−メトキシ
−１−フェニル−３−１−ＩＪフルオロアセチル−７二
トリフルオロメチルー２．３，４．５−テトラヒドロ−
ＩＨ−３−ベンズアゼピンを得る。

この化合物を前記実施例３方法Ａの方法により脱アセチ
ル化および脱メチル化して８−ヒドロキシ−１−フェニ
ル−７−トリフルオロメチル−２，３１４，５−テトラ
ヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン塩酸塩を得る。融点
２２３〜２２５℃。

実施例１４ ７−メチルスルホニル−１−フェニル−２，３，４゜５
−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン実施例１．
の一般的方法に従って、３−（メチルチオ）フェネチル
アミンをスチレンオキサイドと反応させ、ついでトリフ
ルオロ酢酸および硫酸と反応させて７−メチルチオ−１
−フェニル−２，３゜４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−３
−ベンズアゼピンを得る。

実施例３方法Ａの一般的方法に従って、該メチルチオ−
ベンズアゼピンを無水トリフルオロ酢酸、過酸化水素お
よび最後に水酸化ナトリウム水溶液テ処理シて７−メチ
ルスルホニル−１−フェニル−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンを得る。

実施例１５ ３−アリル−８−ヒドロキシ−７−メチルスルホニル−
１−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−
３−ベンズアゼピン 臭化アリル０，０１モルを無水アセトン２０ｍＱ中５℃
にて撹拌しなから８−ヒドロキシ−７−メチルスルボニ
ル−１−フェニル−２，３，４，５−ｆ　ｌ−ラヒドロ
ーＩＨ−３−ベンズアゼピン０．０１モルおよび炭酸カ
リウム２．！７の混合物に加える。該混合物を５℃にて
撹拌し、ついで２５℃にて撹拌し、最後に還流下にて撹
拌する。該混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、
エーテル性塩化水素で処理して３−アリル−８−ヒドロ
キシ−７−メチルスルホニル−１−フェニル−２，３，
４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン塩酸
塩を得る。

実施例１６ ８−アセトキシ−７−メチルスルホニル−１−フェニル
−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＬＨ−３−ベンズア
ゼピン トリフルオロ酢酸２５ｍＮ中の８−ヒドロキシ−７−メ
チルスルホニル−１−フェニル−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−Ｉ　Ｈ−３−ベンズアゼピン臭化水素酸塩４
．０ｙの混合物を２５℃にて撹拌し、臭化アセチル１．
４．５１で処理する。該混合物を２５°Ｃにて撹拌し、
減圧下で濃縮して８−アセトキシ−７−メチルスルホニ
ル−１−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−Ｉ
Ｈ−３−ベンズアゼピン臭化水素酸塩を得る。

実施例１７ ８−ヒドロキシ−７−メチルスルホニル−１−（４−ス
ルファモイルフェニル）−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン８−メトキシ−７−メチ
ルスルホニル−１−フェニル−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン３．３　ｇ（０，０
１モル）を無水酢酸オよび酢酸ナトリウムの混合物中で
撹拌して３−アセチル−８−メトキシ−７−メチルスル
ホニル−１−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ
−ＩＨ−３−ベンズアゼピンを得る。該アセチル化合物
３．’ｉ、Ｆ（０，０１モル）を塩化メチレン中のクロ
ロスルホン酸で処理して３−アセチル−８−メトキシ−
７−メチルスルホニル−１−（４−１０ロスルホニルフ
エニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−
ベンズアゼピンを得る。該クロロスルホニル化合物４．
７．９　（０，０１モル）をテトラヒドロフラン中に溶
解し、アンモニアで処理して３−アセチル−８−メトキ
シ−７−メチルスルホニル−２−（４−スルファモイル
フェニル）　−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−
３−ベンズアゼピンを得る。

該スルファモイル化合物４．５　ｊｑ　（０，０１モル
）全３Ｎ塩酸中で還流して８−メトキシ−７−メチルス
ルホニル−１−（４−スルファモイルフェニル）−２，
３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン
塩酸塩を得る。該塩酸塩４．５．！；Ｆ（０，０１モル
）を塩化メチレン中の過剰の三臭化ホウ素で処理シて８
−ヒドロキシ−７−メチルスルホニル−１−（４−スル
ファモイルフェニル）−２，３，４゜５−テトラヒドロ
−ＩＨ−３−ベンズアゼピン臭化水素酸塩を得る。

実施例１８ ８−ヒドロキシ−７−メチルスルホニル−１−（４−（
Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル〕−２．３，４．
５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン 実施例１７の一般的方法に従って、３−アセチル−８−
１ト＋、シー　７−）　チルスルホニル−１〜（４−ク
ロロスルホニルフェニル）−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンをメチルアミンで処理
し、ついで塩酸で処理して８−メトキシ−７−メチルス
ルホニル−１−４４−（Ｎ−メチルスルファモイル）フ
ェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−
ベンズアゼピン塩酸塩を得る。この塩酸塩を三臭化ホウ
素で処理して８−ヒドロキシ−７−メチルスルホニル−
１−〔４−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル〕−
２、３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼ
ピン臭化水素酸塩を得る。

実施例１９ ８−ヒドロキシ−７−メチルスルホニル−１−（４−（
Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル］−２．３
，４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン 実施例１７の一般的方法に従って、３−ア七チ／Ｌ／−
１３−メトキン−７−メチルスルホニル−１−（４−ク
ロロスルホニルフェニル）　−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンをジメチルアミン、
ついで塩酸で処理し、得られた化合物を三臭化ホウ素で
処理して８−ヒドロキシ−７−メチルスルホニル−１−
［４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル］
−２．３，４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズア
ゼピン臭化水素酸塩を得る。

実施例２０ ７−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−８
−メチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−
ＩＨ−３−ベンズアゼピン；８−ヒドロキシ−１−（４
−ヒドロキシフェニル）−７−メチルスルホニル−２，
３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン テトラヒドロフラン２００ｍ（！中に溶解した４−ブロ
モ−３−メトキシ安息香酸２３．１．９（０，１モル）
を５℃にて撹拌しながらテトラヒドロフラン１５０ｍＱ
中の１Ｍボランに加える。該混合物を還流し、冷却し、
メタノールで処理し、還流し、減圧下で濃縮して４−ブ
ロモ−３−メトキシベンジルアルコールを得る。

ピリジン１１．８，９（０，１５モル）を含有するトル
エン２００ｍｆ！中に溶解した４−ブロモ−３−メトキ
シベンジルアルコール２１．７．＠（０，１モル）を５
℃にて撹拌し、塩化チオニル２３．８．９　（０，２モ
ル）で処理する。該混合物を撹拌し、水で希釈し、有機
層を希塩酸で洗浄し、乾燥し、減圧下でａ縮して４−ブ
ロモ−３−メトキシベンジルクロライドを得る。

エタノール５０．ＯｍＱに溶解した４−ブロモ−３−メ
トキシベンジルクロライド２３．５　ｇ（０，１モル）
を水に溶解したシアン化カリウム１３　ｇ（０，２モル
）で処理する。該混合物を加温し、撹拌して４−ブｏモ
ー３−メトキシフェニルアセトニトリルを得る。

テトラヒドロ７ラン１００ｍＱに溶解した４−ブロモ−
３−メトキシフェニルアセトニトリル２２．６．９’（
０，１モル）を２５℃にて撹拌しながらテトラヒドロ７
ラン３００ｍＱ中の１Ｍボランに加える。

該混合物を還流し、０℃に冷却し、２Ｎ塩酸で注、区深
く処理して４−ブロモ−３−メトキシフェネチルアミン
を得る。

実施例８の一般的方法に従−゛って、４−ブロモ−３−
メトキシ７エネチルアミン２．３．＠（０，１モル）を
４−メトキシ７ンデル酸メチル１８　ｆ　（０，１モル
）で処理してＮ−〔１−（２−ヒドロキシ−２−（４−
メトキシフェニル〕〕エチル］−４−ブロモ−３−メト
キシフェネチルアミンを得る。このＮ−１ｆｆ換４−ブ
ロモ−３−メトキシフェネチルアミン３．８　ｉ　（０
，０１モル）ヲトリフルオロ酢酸２０ｄおよび硫酸２０
ｍＱの混合物中で還流して８−ブロモ−７−メドキシー
１−（４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−ＬＨ−３−ベンズア・ゼピンを得る。

８−ブロモ−７−メドキシー１−（４−メトキシフェニ
ル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベン
ズアゼピン３．６　ｇ（０，０１モル）をエーテル中の
ｎ−ブチルリチウムと反応させ、ついでメチルジスルフ
ィドと反応させて７−メドキシー１−（４−メトキシフ
ェニル）−８−メチルチオ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンを得る。

該メチルチオ化合物３．１７（０，０１モル）を無水ト
リフルオロ酢酸で処理して７−メドキシー１−（４−メ
トキシフェニル）−８−メチルチオ−３−トリフルオロ
アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−
ベンズアゼピンを得る。該トリフルオロアセチル化合物
４．３　ｇ（０，０１モル）ヲ塩化メチレンに溶解し、
３−クロロ過安息香酸で処理して７−メドキシー１−（
４−メトキシフェニル）−８−メチルスルホニル−３−
トリフルオロアセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ
−ＩＨ−３−ベンズアゼピンを得る。この化合物４．６
．ｙ（０，０１モル）を水酸化ナトリウム水溶液ととも
に撹拌して７−メドキシー１−（４−メトキシフェニル
）−８−メチルスルホニル−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−Ｌ　Ｈ−３−ベンズアゼピンを得る。該７−メト
キシ化合物３．６．９　（０，０１モル）を塩化メチレ
ン中の過剰の三臭化ホウ素で処理して７−ヒドロキシ−
１−（４−ヒドロキシフェニル）−８−メチルスルホニ
ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−Ｉ　Ｈ−３−ベン
ズアゼピン臭化水素酸塩を得る。

出発物質として３−ブロモ−４−メトキシ安息香酸を用
いて同じ方法により８−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロ
キシフェニル）−７−メチルスルホニル−２，３，４，
５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン臭化水素
酸塩を得る。

実施例２１ ８−ヒドロ＋シー７−メチルスルホニル−１−（３−（
トＩＪ　フルオロメチルスルホニル）フェニル）−２，
３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン 実施例１の一般的方法に従って、４−メトキシフェネチ
ルアミンを３−プロモスチシンオギサイトト反応シて１
−（３−ブロモフェニル）−８−メトキシ−２，３，４
，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンを得る
。

実施例２０の一般的方法に従って、該ブロモ化合物３．
３　ｐ　（０，０１モル）をｎ−ブチルリチウムテ処理
シ、ついでトリフルオロメチルスルフェニルクロライド
で処理して８−メトキシ−１−〔３−（１−ＩＪフルオ
ロメチルチオ）フエニ／ｌ／’ｌ−２，３゜４．５−テ
トラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンを得る。

実施例７の一般的方法に従って、該トリフルオロメチル
チオ化合物３．５．９　（０，０１モル）を無水酢酸で
処理し、ついで２当１のクロロスルホン酸で処理し、つ
いでクロロホルム中の塩化チオニルで処理して３−アセ
チル−７−クロロスルホニル−８−メトキシ−１−（３
−（）リフルオロメチルチオ）フェニル）−２，３，４
，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンを得る
。

実施例３方法Ｂの一般的方法によって、該クロロスルホ
ニル化合物４．９　、！ｉ’　（０，０１モル）を亜硫
酸ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムで還元し、ヨウ
化メチルで処理し、ついで臭化水素酸で処理して８−ヒ
ドロキシ−７−メチルスルホニル−１−（３−（トリフ
ルオロメチルスルホニル）フェニル］−２．３，４．５
−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン臭化水素酸
塩を得る。

実施例２２ １、−　（４−クロロフェニル）−８−ヒドロキシ−７
−メチルスルホニル−２，３，４，５−テＩ・ラヒドロ
ーＩＨ−３−ベンズアゼピン 実施例１の一般的方法に従つＣ５４−メトキンフェネチ
ルアミンを４−クロロスチレンオキサイトド反応サセて
１−（４−クロロホルム／ｌ／　）−３−メトキシ−２
，３，４，５−テｌ−ラヒドローＩＨ−３−ベンズアゼ
ピンを得、ついでそれを無水酢酸、クロロスルホン酸お
よび塩化チオニルで処理して３−アセチル−１−（４−
クロロフェニル）−７−クロロスルホニル−８−メトキ
シ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズ
アゼピンを得る。

実施例３方法Ｂの一般的方法に従って、該クロロスルホ
ニル化合物を亜硫酸すｌ−ＩＪウムおよび炭酸水素ナト
リウノ・で処理し、ついでヨードメタンで処理し、つい
で臭化水素酸で処理して１−（４−クロロフェニル）−
８−ヒドロキシ−７−メチルスルホニル−２，３，４，
５−テトラヒドロ−ＬＨ−３−ベンズアゼピン臭化水素
酸塩を得る。

実施例２３ ７−アセトアミド−８−ヒドロキシ−１−フェニル−２
，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピ
ン 米国特許第４３２７０２３号と同様にして製造した７−
アセトアミド−３−ベンジル−８−ヒドロキシ−１−フ
ェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−”
’Ｃ７ズＴ４ｉピア　４−０１　（０，０１０モ／ｌ／
）、氷酢酸０．５７ｍｆｆ１（０，００９７モル）およ
びメタ／−ルー酢酸エチル１５０ｍｆｆ１の混合物を６
０　ｐ、ｓ、ｉ。

にて１０％炭素上パラジウム４．０．７上で水素化する
。１．５時間後、該混合物にアルゴンを通じ、濾過する
。４５〜５０℃にて該戸液を減圧下で蒸発させて黄緑色
の油状残渣を得る。該残渣を水に溶解する。水溶液を炭
酸すｌ−ＩＪウムで中和して白色固体の７−アセトアミ
ド−８−ヒドロキシ−１−フェニル−２，３，４，５−
テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン２．７ＩＣ８
７％）を得る。融点１３３〜１４３℃。

実施例２４ ７−ヒドロキシ−８−メチルスルホンアミド−１−フェ
ニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベン
ズアゼピン ８−アミ／−３−ベンジル−７−ペンジルオキシ−１−
フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−
ベンズアゼピン６．２．Ｆ（０，０１４３モル）、メタ
ンスルホニルクロライド】、７２．ｐ（０，０１５０モ
ル）、トリエチルアミン３０ｍＱおよびベンゼン２００
ｒｄの混合物を室温にて一夜撹拌する。該混合物を調べ
ると反応か終了していないことか判明した。さらにスル
ホニルクロライド０．６　ｍＱ　（０，００７５モル）
を加え、反応が終了するまで反応を継続する。該反応混
合物をアルカリで洗浄し、乾燥し、蒸発させる。油状残
渣８．１ｇをメタノールに溶解し、シードを入れて３−
ベンジル−７−ベンジルオキシ−８−メチルスルホンア
ミド−］−７ｘニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１、Ｈ−３−ベンズアゼピン結晶を得る。融点１３６〜
１３８℃。

この中間体３．５５．５１’（０，００６９３モル）を
メタノール−エタノール（１：］）に溶解し、酸溶媒中
１０％炭素上パラジウム上で水素化する。該混合物にア
ルゴンを通じ、濾過し、Ｐ液を蒸発させる。残渣を水に
とり、炭酸すトリウムで中和する。生じた固体をメタノ
ールにとる。該Ｐ液をメタノール中の過剰のフマル酸と
反応する。濾過後、エーテルを加えて、７−ヒドロキシ
−８−メチルスルホンアミド−１−フェニル−２，３，
４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンへミ
フマル酸塩永和物１．Ｏｙを結晶化させる。融点１７８
〜１８２℃（分解）。

実施例２５ ７−メドキシメチルー８−ヒドロキシ−１−フェニル−
２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼ
ピン ７−ブロモ−８−メトキシ−１−フェニル−２゜３、４
．５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン７．５
．！９（０，０２２５モル）のトルエン４０ｍｅ中溶液
を７８℃にて撹拌しながらブチルリチウム４２ｍＱ　（
２，１モル）に加える。該混合物を３０分間撹拌し、二
酸化炭素で飽和したエーテル２０ＯｍＱ中に注ぐ。該混
合物を塩酸で酸性にし、エーテルで抽出し、水層を濃縮
して７−カルボキシ−８−メトキシ−１−フェニル−２
，３，４，５−テトラヒドロ−ＬＨ−３−ベンズアゼピ
ン塩酸塩を得る。

４８％臭化水素酸１００ｍ（中の７−カルホキソー８−
メトキシ−１−フェニル−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン塩酸塩１０．７ｙを２．
５時間還流し、冷却し、い過して７−カルボキシ−８−
ヒドロキシ−１−フェニル−２，３，４゜５−テトラヒ
ドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン臭化水素酸塩を得る。

融点２７８〜２８０℃。それを水に溶解し、メタノール
で処理し、ついで炭酸水素ナトリウムで処理して７−カ
ルボキシ−８−ヒドロキシ−１−フェニル−２，３，４
，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンを得る
。融点３０２〜３０５℃。

７−カルボキシ−８−ヒドロキシ−１−フェニル−２，
３，４，５−テトラヒドロ−Ｌ　Ｈ−３−ベンズアゼピ
ン２゜８．＠（０，００９モル）を０℃にて撹拌しなが
らテトラヒドロフラン１．１３ｍ１２中のジボラン０．
０４モルに加える。該混合物を０℃にて２時間、２５℃
にて１６時間および還流Ｆにて１時間撹拌する。該混合
物をメタノール４０ｍＱで処理し、１時間還流し、減圧
下で濃縮する。残渣をメタノールに溶解し、エーテル性
塩化水素で処理し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲ
ル上クロマトグラフィーに付しクロロホルム−メタノー
ルで溶出し、酢酸エチル−メタノールから結晶化して７
−メドキシメチルー８−ヒドロキシ−１−フェニル−２
，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピ
ン塩酸塩を得る。融点３００〜３０７℃（分解）。

実施例２６ ツーヒドロキンメチル−８−ヒドロキシ−１−フェニル
−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズア
ゼピン 実施例２５の一般的方法に従って、７−カルポギシー８
−ヒドロキシー１−フェニル−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンをジボランで処理し
、２５℃にて撹拌し、エタノールで処理し、蒸気浴上で
濃縮する。残渣をエタノールおよび濃塩酸で処理し、濃
縮する。残渣をエーテル性塩化水素で処理し、メタノ−
・ルー酢酸エチル−エーテルから結晶化して７−ヒドロ
キシメチル−８−ヒドロキシ−１−フェニル−２，３，
４，５−テトラヒドロ−Ｉ　Ｈ−３−ベンズアゼピン塩
酸塩を得る。融点３２２〜３３０℃（分解）。

実施例２７ ８−１？、Ｉ’ロキシー７−メチルスルホニル−１＝フ
ェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，Ｈ−３−
ベンズアゼピンメタンスルボン酸塩１．０１！！ｌＪを
乳糖８５屑９およびステアリン酸マグネシウム３〜とと
もに混合し、ハードゼラチンカプセルに充填スる。

実施例２８ 成分　　　　　　　　　　　　　　重着（肩９）８−ヒ
ドロキシ−７−メチルスルホ ニル−１−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−
ＩＨ−３−ベンズアゼ ピンメタンスルホン酸塩　　　　　　　　　　１０硫酸
カルシウムニ水和物　　　　　　　　２５０シヨ糖　　
　　　　　　　　　　　　　　　４０澱粉　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　２５タルク　　　　　　　
　　　　　　　　　　　７ステアリン酸　　　　　　　
　　　　　　　　５硫酸カルシウムニ水和物、ショ糖お
よび該ベンズアゼピン化合物を充分に混合し、１０％ゼ
ラチン溶液とともに造粒する。該湿潤顆粒を篩にかけ、
乾燥し、ついで澱粉、タルクおよびステアリン酸ととも
に混合し、篩にかけ、錠剤に打錠する。

同様に、前記の方法に従って、活性成分として式（Ｉ）
または（ＩＩ）の他の化合物を用いてカプセルおよび錠
剤を調製する。

Ｗ　ｆｆ　Ｉｎ　願人　　スミスクーフィン・ベックマ
ン・コーポレイション

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＾１は水素、炭素数１〜６のアルキルまたは
   炭素数３〜５のアルケニル；Ｒ＾２は水素、ヒドロキシ
   、炭素数１〜６のアルコキシ、ハロゲン、トリフルオロ
   メチル、炭素数１〜６のアルキル、ＳＯ＿ｎアルキル（
   アルキルの炭素数１〜６）、ＳＯ＿ｎＣＦ＿３ＳＯ＿ｎ
   フェニルまたはＳＯ＿２ＮＲ＾５Ｒ＾６；Ｒ＾３は水素
   、ハロゲン、ＣＦ＿３、炭素数１〜６のアルキルまたは
   Ｒ＾７Ｏ；Ｒ＾４はＳＯアルキル（アルキルの炭素数１
   〜６）、ＳＯ＿２アルキル（アルキルの炭素数１〜６）
   、炭素数２〜６のアルキルスルホンアミド、ホルムアミ
   ド、炭素数３〜６のアルカノイルアミノ、ヒドロキシメ
   チルまたは炭素数１〜６のアルコキシメチル；ｎは０、
   １または２；Ｒ＾５およびＲ＾６は水素または炭素数１
   〜６のアルキル；Ｒ＾７は水素、炭素数１〜６のアルキ
   ルまたは炭素数１〜６のアルカノイルを意味する〕 で示される化合物または治療剤として用いるその医薬上
   許容される酸付加塩。
2. （２）８−ヒドロキシ−７−メチルスルホニル−１−フ
   ェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベ
   ンズアゼピンである前記第（１）項の化合物。
3. （３）７−ヒドロキシ−８−メチルスルホニル−１−フ
   ェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベ
   ンズアゼピン、８−メトキシ−７−メチルスルホニル−
   １−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−
   ３−ベンズアゼピン、８−ヒドロキシ−７−メトキシメ
   チル−１−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−
   １Ｈ−３−ベンズアゼピンもしくは８−ヒドロキシ−７
   −ヒドロキシメチル−１−フェニル−２，３，４，５−
   テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンまたはその医
   薬上許容される酸付加塩である前記第（１）項の化合物
   。
4. （４）前記第（１）項、第（２）項または第（３）項の
   化合物および医薬担体からなることを特徴とする医薬組
   成物。
5. （５）胃腸運動疾患の治療用薬剤の製造における式（
   I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１は水素、炭素数１〜６のアルキルまたは
   炭素数３〜５のアルケニル；Ｒ＾２は水素、ヒドロキシ
   、炭素数１〜６のアルコキシ、ハロゲン、トリフルオロ
   メチル、炭素数１〜６のアルキル、ＳＯ＿ｎアルキル（
   アルキルの炭素数１〜６）、ＳＯ＿ｎＣＦ＿３、ＳＯ＿
   ｎフェニルまたはＳＯ＿２ＮＲ＾５Ｒ＾６；Ｒ＾３は水
   素、ハロゲン、ＣＦ＿３、炭素数１〜６のアルキルまた
   はＲ＾７ＯＲ＾４はヒドロキシ、炭素数１〜６のアルコ
   キシ、炭素数１〜６のアルキル、ＳＯ＿ｎアルキル（ア
   ルキルの炭素数１〜６）、ＮＨ＿２、ＮＯ＿２、ハロゲ
   ン、トリフルオロメチル、アルキルスルホンアミド（ア
   ルキルの炭素数１〜６）、炭素数１〜６のアルカノイル
   アミノ、ヒドロキシメチルまたはアルコキシメチル（ア
   ルキルの炭素数１〜６）、ただし、Ｒ＾３が７位のヒド
   ロキシであり、かつ、Ｒ＾１が水素である場合またはＲ
   ＾３が８位のヒドロキシであり、かつ、Ｒ＾１がメチル
   である場合、Ｒ＾４が６位または９位にある場合にのみ
   Ｒ＾４はハロゲンまたはトリフルオロメチルでありうる
   ；ｎは０、１または２；Ｒ＾５およびＲ＾６は水素また
   は炭素数１〜６のアルキル；Ｒ＾７は水素、炭素数１〜
   ６のアルキルまたは炭素数１〜６のアルカノイルを意味
   する〕 で示される化合物またはその医薬上許容される酸付加塩
   の使用。
6. （６）式（ I ）中、Ｒ＾２がヒドロキシ、ＳＯ＿２Ｃ
   Ｈ＿３、ＳＯＣＨ＿３、ＳＯ＿２ＮＨ＿２、ＳＯ＿２Ｎ
   ＨＣＨ＿３またはＳＯ＿２Ｎ（ＣＨ＿３）＿２である前
   記第（５）項の式（ I ）の化合物の使用。
7. （７）式（ I ）中、Ｒ＾４が７位にある前記第（５）
   項の式（ I ）の化合物の使用。
8. （８）式（ I ）中、Ｒ＾３が８位にあり、かつ、Ｒ＾
   ４が７位にある前記第（５）項の式（ I ）の化合物の
   使用。
9. （９）式（ I ）中、Ｒ＾４がＳＯ＿ｎアルキル（アル
   キルの炭素数１〜６）、Ｒ＾３がメトキシまたはヒドロ
   キシおよびＲ＾１が水素またはメチルである前記第（５
   ）、（６）、（７）または（８）項の式（ I ）の化合
   物の使用。
10. （１０）式（ I ）の化合物が８−ヒドロキシ−７−メ
    チルスルホニル−１−フェニル−２，３，４，５−テト
    ラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンである前記第（５
    ）項の式（ I ）の化合物の使用。
11. （１１）胃腸運動疾患の治療用薬剤の製造における式（
    I ）の化合物が６−クロロ−８−ヒドロキシ−１−フ
    ェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベ
    ンズアゼピン、７−ブロモ−８−ヒドロキシ−１−フェ
    ニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベン
    ズアゼピン、８−ヒドロキシ−７−メチル−１−フェニ
    ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズ
    アゼピン、８−ヒドロキシ−７−メチルチオ−１−フェ
    ニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベン
    ズアゼピン、８−ヒドロキシ−１−フェニル−７−トリ
    フルオロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ
    −３−ベンズアゼピン、７−ブロモ−８−メトキシ−３
    −メチル−１−フェニル−２，３，４，５−テトラヒド
    ロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン、７，８−ジクロロ−３
    −メチル−１−フェニル−２，３，４，５−テトラヒド
    ロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン、７，８−ジヒドロキシ
    −１−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ
    −３−ベンズアゼピン、８−ヒドロキシ−７−メトキシ
    メチル−１−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ
    −１Ｈ−３−ベンズアゼピン、８−ヒドロキシ−７−ヒ
    ドロキシメチル−１−フェニル−２，３，４，５−テト
    ラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン、７−ヒドロキシ
    −８−メタンスルホンアミド−１−フェニル−２，３，
    ４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン、７
    −アセトアミド−８−ヒドロキシ−１−フェニル−２，
    ３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
    、７−ヒドロキシ−８−メチルスルホニル−１−フェニ
    ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズ
    アゼピン、８−メトキシ−７−メチルスルホニル−１−
    フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−
    ベンズアゼピンまたは８−ヒドロキシ−１−（４−ヒド
    ロキシフェニル）−７−メチル−２，３，４，５−テト
    ラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンからなる群から選
    択される前記第（５）項の式（ I ）の化合物の使用。
12. （１２）胃食道逆流疾患または遅延性胃空腹化の治療用
    薬剤の製造における前記第（５）項の式（ I ）の化合
    物の使用。
13. （１３）胃食道逆流疾患または遅延性胃空腹化の治療用
    薬剤の製造における８−ヒドロキシ−７−メチルスルホ
    ニル−１−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−
    １Ｈ−３−ベンズアゼピン、７−ヒドロキシ−８−メチ
    ルスルホニル−１−フェニル−２，，４，５−テトラヒ
    ドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン、８−メトキシ−７−
    メチルスルホニル−１−フェニル−２，３，４，５−テ
    トラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンまたは８−ヒド
    ロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メチル
    −２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズア
    ゼピンからなる群から選択される化合物の使用。