JP2006526021A - 肥満およびｃｎｓ障害を治療する選択的ｄ１／ｄ５レセプタアンタゴニストとしての５ｈ−ベンゾ［ｄ］ナフト［２，１−ｂ］アゼピン誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、Ｄ_１／Ｄ_５レセプタの新規アンタゴニストである化合物だけでなく、このような化合物を調製する方法を提供する。他の実施態様では、本発明は、このようなＤ_１／Ｄ_５レセプタアンタゴニストを含有する医薬組成物だけでなく、それらを使用してＣＮＳ障害、肥満、代謝障害、摂食障害（例えば、過食症）および糖尿病を治療する方法を提供する。１局面では、本願は、化合物、該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、または異性体またはラセミ混合物を提供し、該化合物は、式Ｉで示される一般構造を有する。

Description

（発明の分野）
本発明は、Ｄ_１／Ｄ_５レセプタアンタゴニストとして有用な化合物、該化合物を含有する医薬組成物、および該化合物および組成物を使用して肥満、代謝障害およびＣＮＳ障害を治療する治療方法に関する。

（発明の背景）
肥満、ニコチン中毒および薬物乱用を抑制することに、相当な研究が向けられている。肥満および耽溺に関連した健康コストに由来の社会的コストは、非常に高い。従って、そのような病気に罹りやすい患者において、食物および他の物質に対する欲求を抑制する物質を提供することが望まれている。

欲求を減らすために投与される物質は、著しい生理学的影響（例えば、憂鬱の刺激、または血圧または心拍数の上昇）を生じるべきではない。この結果、１乱用物質から他の物質へと代用することになる。乱用物質に対する欲求を削ぐ化合物はまた、個人が再発して乱用物質を摂取する場合、乱用物質の生理学的症状を悪化させるべきではない。欲求を減らすために投与される物質はまた、著しい副作用（例えば、神経不安、不穏または硬直）を生じるべきできない。

肥満および上で列挙した障害に加えて、中枢神経障害（ＣＮＳ）（例えば、強迫性障害、身体型障害、解離性障害、摂食障害、衝撃コントロール障害、抜毛癖および自閉症）を効果的に治療し、改善し、そして予防できる薬剤療法が非常に必要とされている。強迫性障害（「ＯＣＤ」）（これは、全ての精神障害のうちで最も一般的であると認識されている）は、米国における人口の２〜３％で起こる。ＯＣＤは、不安を刺激する侵入性の思考（例えば、汚染および細菌の恐怖、将来の危害についての疑念および不確実性、対称性の要求など）に特徴があり、これにより、儀式的および／または不合理な行動（例えば、絶え間ない点検、洗浄、接触、計数など）を引き起こす。Ｈｏｌｌａｎｄｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ５７（Ｓｕｐｐｌ．８），ｐｐ．３−６（１９９６）を参照。

身体的障害（例えば、身体異形障害および心気症）は、人の外観または身体状態への異常な先入観に特徴がある。例えば、身体異形障害とは、外観の想像的欠陥または僅かな欠陥への先入観である。身体異形障害に罹った多くの患者は、彼らの異常な先入観によって激しく衰弱し、日常生活の社会的、職業的または他の重要な局面が著しく損なわれる。Ｐｈｉｌｉｐｓ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ５７（ｓｕｐｐｌ．８），ｐｐ．６１−６４（１９９６）を参照。心気症は、自分は病気であるか病気になりそうであるという固執に特徴がある。多くの心気症は、病気に対する先入観が原因で、仕事または通常の活動ができない。

解離性障害（例えば、離人症）は、自己同一性、記憶または意識の急激で一時的な変質により、通常の一体化した記憶または個性の一部が個人の主要な自己同一性から分離することに特徴がある。離人障害（これは、解離性障害である）は、離人症の１つまたはそれ以上の発症（非現実的な感じ、および自己の知覚または身体像における奇妙な感じ）に特徴がある。

摂食障害（例えば、拒食症、過食症および多食症）は、摂食を避ける異常な脅迫的欲求または異常に大量の食物を食べ尽くす制御できない衝動に特徴がある。これらの障害は、患者の社会的に快適な暮らしに影響を与えるだけでなく、身体的な健康にも影響を与える。

衝動制御障害（例えば、病的ギャンブル癖、強迫性購買、性的強迫および窃盗癖）は、社会的に受け入れられないか社会的な規範を異常に超えているかいずれかの種々の行動に繰り返し関与することへの先入観およびそのような行動を我慢できないことに特徴がある。

抜毛癖とは、習慣的に毛を抜くことであり、これは、通常、子供に見られる。Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ，１５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９８７）；Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｏｎ，Ｇａｒｙ；Ｏ’Ｓｕｌｌｉｖａｎ，Ｒｉｃｈａｒｄ，Ｔｒｉｃｈｏｔｉｌｌｏｍａｎｉａ：Ｒａｔｉｏｎａｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｐｔｉｏｎｓ，ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ（１９９６），６（１），２３−３４；Ｔｕｋｅｌ Ｒ；Ｋｅｓｅｒ Ｖ；Ｋａｒａｌｉ Ｎ Ｔ；Ｏｌｇｕｎ Ｔ Ｏ；Ｃａｌｉｋｕｓｕ Ｃ．，Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｉｎｔｒｉｃｈｏｔｉｌｌｏｍａｎｉａ ａｎｄ ｏｂｓｅｓｓｉｖｅ−ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ，ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＡＮＸＩＥＴＹ ＤＩＳＯＲＤＥＲＳ（２００１ Ｓｅｐ−Ｏｃｔ），１５（５），４３３−４１；ｄｕ Ｔｏｉｔ Ｐ Ｌ；ｖａｎ Ｋｒａｄｅｎｂｕｒｇ Ｊ；Ｎｉｅｈａｕｓ Ｄ Ｊ；Ｓｔｅｉｎ Ｄ Ｊ，Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ａｎｄ ｐｈｅｎｏｍｅｎｏｌｏｇｙ ｏｆ ｈａｉｒ−ｐｕｌｌｉｎｇ：ａｎ ｅｘｐｌｏｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｕｂｔｙｐｅｓ，ＣＯＭＰＲＥＨＥＮＳＩＶＥ ＰＳＹＣＨＩＡＴＲＹ（２００１ Ｍａｙ−Ｊｕｎ），４２（３），２４７−５６を参照。

自閉症とは、自分自身への先入観および正常な様式で外界の刺激に対して知覚し反応する能力が著しく損なわれていることに特徴がある。多くの自閉症患者は、他者と意思疎通ができない。

これらの障害の痛ましく衰弱させる影響を考慮して、このような障害を効果的に治療できる薬剤療法が強く求められている。

（発明の要旨）
その多くの実施態様では、本発明は、Ｄ_１／Ｄ_５レセプタアンタゴニストとしての新規種類の化合物、このような化合物を調製する方法、このような１種またはそれ以上の化合物を含有する医薬組成物、このような１種またはそれ以上の化合物を含有する医薬組成物または処方を調製する方法、およびこのような化合物または医薬組成物を使用して肥満、代謝障害、ＣＮＳ障害または肥満に関連した１種またはそれ以上の疾患を治療し、予防し、阻止し、または改善する方法を提供する。

１局面では、本願は、化合物、該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、または異性体またはラセミ混合物を提供し、該化合物は、式Ｉで示される一般構造を有する：

ここで、
ｐは、０、１または２であり、ｐが０のとき、（Ｖ）_ｐが結合されて示されている炭素は、互いに連結されていないが、それぞれ、水素原子に連結されている；
Ｇは、水素、ハロゲン、アルキル、アルキルチオ、ニトロ、ニトリル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシである；
Ｖは、−Ｃ（アルキル）_２−、−ＣＨ（アルキル）−または−ＣＨ_２−である；
Ｒ^１は、水素、アルキル、アリル、シクロアルキルまたはシクロアルキル（アルキル）である；
Ｒ^２は、１個の置換基であり、該置換基は、トリフルオロメトキシ、アリール、−ＮＯ_２、−ＮＲ^５Ｒ^６、−（ＣＨ_２）_１〜６−ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^６）Ｃ（（Ｒ^７）（Ｒ^３））Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−ＣＮ、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ（Ｒ^７）＝ＮＯＲ^４および−Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）ＯＲ^６からなる群から選択される；
Ｒ^３およびＲ^４は、アリール、アラルキル、アルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルまたは水素であるか、またはＲ^３、Ｒ^４およびそれらが結合するＮは、一緒に結合して、環を形成でき、該環は、アゼチジン、アゼパン、インダン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンおよび

からなる群から選択される；ここで、該環は、非置換であるか、または必要に応じて、１個〜４個のＲ^１０部分で置換されている；
Ｒ^５は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８または−Ｒ^９である；
Ｒ^６は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであるか、またはＲ^５、Ｒ^６およびそれらが結合するＮは、一緒に結合して、環を形成でき、該環は、アゼチジン、アゼパン、インダン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンおよび

からなる群から選択される；ここで、該環は、非置換であるか、または必要に応じて、１個〜４個のＲ^１０部分で置換されている；
Ｒ^７は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである；
Ｒ^８は、水素、アリール、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールである；
Ｒ^９は、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシヘテロアリールまたはアルコキシアラルキルである；
Ｒ^１０は、１個〜４個の置換基であり、該置換基は、同一または異なり得、各Ｒ^１０は、別個に、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキレニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、トリフルオロメチル、Ｙ_１Ｙ_２Ｎ−、Ｙ_１Ｙ_２Ｎ−アルキル−、Ｙ_１Ｃ（Ｏ）Ｎ−、Ｙ_１Ｙ_２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ_１Ｙ_２ＮＳ（Ｏ）_２−からなる群から選択され、ここで、Ｙ_１およびＹ_２は、同一または異なり得、別個に、水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択されるか、または隣接炭素上の２個のＲ^１０基は、一緒に結合して、メチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を形成できる；
Ｒ^１１は、水素またはアルキルである；そして
Ｒ^１２は、１個〜３個の置換基であり、該置換基は、同一または異なり得、各Ｒ^１２は、別個に、Ｒ^２、ハロゲン、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される；
ここで、該アルキル、アリル、アルキレン、アルキレニル、ヘテロアルキレン、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、アリールオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、非置換であるか、または必要に応じて、１個〜４個のＲ^１０部分で置換されており、ここで、２個の隣接Ｒ^１０基は、一緒に結合して、メチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を形成できる。

式Ｉの化合物は、Ｄ_１／Ｄ_５レセプタアンタゴニストとして有用であり得、また、ＣＮＳ障害、代謝障害（例えば、肥満）および摂食障害（例えば、過食症）の治療で有用であり得る。本発明の他の実施態様は、肥満を治療する医薬組成物に関し、これは、式Ｉの化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩の肥満治療量と、そのための薬学的に受容可能な担体とを含有する。

（発明の詳細な説明）
１実施態様では、本発明は、構造式Ｉにより表わされる化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、種々の部分は、上で記述したとおりである。

上記式Ｉの他の好ましい実施態様では、以下の構造を有する：

ここで、Ｇ、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^１１は、上で定義したとおりである。

式Ｉの好ましい追加実施態様には、以下の化合物が挙げられる：ここで、Ｇは、ハロゲンであり、Ｒ^１は、アルキルであり、そしてＲ^１１は、水素である。Ｇがクロロであり、Ｒ^１がメチルである式Ｉにより表わされる化合物もまた、好ましい。

式Ｉのさらに好ましい追加実施態様には、以下の化合物が挙げられ、ここで：
Ｒ^２は、−ＣＨ_２−ＮＲ^５Ｒ^６である；
Ｒ^５は、水素である；
そしてＲ^６は、

である。

式Ｉのさらに好ましい追加実施態様には、以下の化合物が挙げられ、ここで：
Ｒ^２は、−ＣＨ_２−ＮＲ^５Ｒ^６である；
Ｒ^５は、Ｃ（Ｏ）ＣＨ^３である；
そしてＲ^６は、

である。

式Ｉのさらに好ましい追加実施態様には、以下の化合物が挙げられ、ここで：
Ｒ^２は、−ＣＨ_２−ＮＲ^５Ｒ^６である；
Ｒ^５は、ベンジルである；
そしてＲ^６は、

である。

式Ｉのさらに好ましい追加実施態様には、以下の化合物が挙げられ、ここで：
Ｒ^２は、−ＣＨ_２−ＮＲ^５Ｒ^６である；
Ｒ^５は、−Ｓ（Ｏ）_２−メチルである；
そしてＲ^６は、

である。

式Ｉのさらに好ましい追加実施態様には、以下の化合物が挙げられ、ここで：
Ｒ^２は、−ＣＨ_２−ＮＲ^５Ｒ^６である；
Ｒ^５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−エチルである；
そしてＲ^６は、

である。

式Ｉのさらに好ましい追加実施態様には、以下の化合物が挙げられ、ここで：
Ｒ^２は、−ＣＨ_２−ＮＲ^５Ｒ^６である；
Ｒ^５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−イソプロピルである；
そしてＲ^６は、

である。

式Ｉのさらに好ましい追加実施態様には、Ｒ^２が以下からなる群から選択される以下の化合物が挙げられる：

上記式Ｉのさらに他の種類の好ましい化合物は、以下の構造を有する：

ここで、Ｇ、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^１１は、上で定義されている。

式Ｉｂのさらに他の種類の好ましい化合物では、ここで、Ｇは、ハロゲンであり、Ｒ^１は、アルキルであり、そしてＲ^１１は、水素である。Ｇが、クロロであり、Ｒ^１が、メチルである式Ｉｂにより表わされる化合物もまた、好ましい。

式Ｉｂのさらに他の種類の好ましい化合物では、ここで、
Ｒ^２は、−ＮＲ^５Ｒ^６である；
Ｒ^５は、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８または−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８である；そして
Ｒ^６は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであるか、またはＲ^５、Ｒ^６および−ＮＲ^５Ｒ^６中のＮは、一緒に結合して、環を形成でき、該環は、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンおよびからなる群から選択され、ここで、該環は、非置換であるか、または必要に応じて、１個またはそれ以上のＲ^１０部分で置換されている。

式Ｉｂのさらに他の種類の好ましい化合物では、ここで、ｐは、０であり、そしてＲ^２は、以下からなる群から選択される：

式Ｉの好ましい化合物には、以下の実施例が挙げられるが、これらに限定されない：５ａ１、５ａ１４、５ａ３８、５ａ５０、５ｂ４６、５ｃ１６、６ａ６、６ｂ１、６ｃ２６、７ｂ７、７ｃ１６、７ｃ１８、８ｂ１１、８ａ３、８ｃ３３、１３ａ２、１３ａ６、１３ａ７、１３ａ１２、１３ａ１４、１３ａ１６、１３ａ１９、１３ａ２０、１３ａ２１、１３ａ２４、１３ｄ１、１４ｔ、１５１、１８ａ１、１８ａ４、１８ａ６、１８ａ８、１８ｂ１５、１９ａ６、１９ｂ１、１９ｂ５、１９ｂ２３、１９ｂ３１、１９ｂ２４、１９ｂ３２、２０ａ７、２０ａ８、２０ａ３３、２０ｂ５、２０ｂ６、２０ｂ３０、２１ａ１、２１ａ２、２２ａ２、２２ｂ１、２３、２４ａ１、２４ａ２、２４ａ３、２４ｂ２、２５ｃ、２７ａ、２９ｃ、３０ａ、３４ａ２、３５ａ２および３５ａ１。

式Ｉの化合物は、ラセミ混合物または鏡像異性的に純粋な化合物として、投与できる。

上でおよび本開示全体を通じて使用される以下の用語は、特に明記しない限り、以下の意味を有することが理解できるはずである：
「患者」としては、ヒトと他の哺乳動物との両方が挙げられる。

「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。

「アルキル」とは、直鎖または分枝鎖であり得、そして鎖中に約１〜約２０個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約１２個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を含む。分枝鎖とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）が、直鎖アルキル鎖に結合したものを意味する。「低級アルキル」とは、鎖中に約１個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、これは、直鎖であっても分枝鎖であっても良い。用語「置換アルキル」とは、アルキル基が１個以上の置換基によって置換され得ることを意味し、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各置換基は、別個に、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキレニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、トリフルオロメチル、Ｙ_１Ｙ_２Ｎ−、Ｙ_１Ｙ_２Ｎ−アルキル−、Ｙ_１Ｃ（Ｏ）Ｎ−、Ｙ_１Ｙ_２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ_１Ｙ_２ＮＳ（Ｏ）_２−からなる群から選択され、ここで、Ｙ_１およびＹ_２は、同一または異なり得、別個に、水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択されるか、または隣接炭素上の２個の置換基は、一緒に結合して、メチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を形成できる。適切なアルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。

「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、そして直鎖であっても分枝鎖であってもよく、そして鎖中に約２個〜約１５個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖中に約２個〜約１２個の炭素原子を有する；そしてより好ましくは、鎖中に約２個〜約６個の炭素原子を有する。分枝鎖とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）が、直鎖アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」とは、鎖中に約２個〜約６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味し、この鎖は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。用語「置換アルケニル」とは、アルケニル基が１個以上の置換基によって置換され得ることを意味し、これらの置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各置換基は、別個に、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキレニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、トリフルオロメチル、Ｙ_１Ｙ_２Ｎ−、Ｙ_１Ｙ_２Ｎ−アルキル−、Ｙ_１Ｃ（Ｏ）Ｎ−、Ｙ_１Ｙ_２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ_１Ｙ_２ＮＳ（Ｏ）_２−からなる群から選択され、ここで、Ｙ_１およびＹ_２は、同一または異なり得、別個に、水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択されるか、または隣接炭素上の２個の置換基は、一緒に結合して、メチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を形成できる。適切なアルケニル基の非限定的な例には、エテニル、プロペニルおよびｎ−ブテニルが挙げられる。

「アルキレン」または「アルキレニル」とは、２個の炭素原子上に遊離原子価を共通して有するアルカンジイル基を意味する。非限定的な例には、メチレン、エチレン、プロピレンなどが挙げられる。用語「置換アルキレン」とは、アルキレン基が１個以上の置換基によって置換され得ることを意味し、これらの置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各置換基は、別個に、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキレニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、トリフルオロメチル、Ｙ_１Ｙ_２Ｎ−、Ｙ_１Ｙ_２Ｎ−アルキル−、Ｙ_１Ｃ（Ｏ）Ｎ−、Ｙ_１Ｙ_２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ_１Ｙ_２ＮＳ（Ｏ）_２−からなる群から選択され、ここで、Ｙ_１およびＹ_２は、同一または異なり得、別個に、水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択されるか、または隣接炭素上の２個の置換基は、一緒に結合して、メチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を形成できる。

「アリール」とは、芳香族の単環式または二環式の環系を意味し、これは、約６個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約６個〜約１０個の炭素原子を含有する。このアリール基は、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これらの置換基は、同一または異なり得、そして本明細書中で定義したとおりである。適当なアリール基の非限定的な例には、フェニルおよびナフチルが挙げられる。

「ヘテロアリール」とは、芳香族の単環式または二環式の環系を意味し、これは、約５個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含有し、ここで、その環原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独またはその組合せである。この環系には、隣接酸素および／またはイオウ原子が存在しない。好ましいヘテロアリールは、約５個〜約６個の環原子を含有する。この「ヘテロアリール」は、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同一または異なり得、そして本明細書中で定義したとおりである。これらの環系置換基は、この窒素、酸素およびイオウに結合できる。このヘテロアリール根本名称の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、環原子として、少なくとも１個の窒素原子、酸素原子またはイオウ原子が存在していることを意味している。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化できる。適当なヘテロアリールの非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。

「アラルキル」とは、アリール−アルキル基を意味し、ここで、このアリールおよびアルキルは、先に定義したとおりである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適当なアラルキル基の非限定的な例には、ベンジル、２−フェネチルおよびナフテニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介している。

「アルキルアリール」とは、アルキル−アリール基を意味し、ここで、このアリールおよびアルキルは、先に記述したとおりである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含有する。適当なアルキルアリール基の非限定的な例には、トリルがある。親部分への結合は、アリールを介している。

「シクロアルキル」とは、非芳香族の単環式または二環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含む。好ましいシクロアルキル環は、約５個〜約７個の環原子を含有する。ヘテロシクリルの定義には、以下のようなベンゾ縮合シクロアルキルが含まれる：

ベンゾ縮合シクロアルキルは、その環の飽和または不飽和部分を介して、その親部分に結合できる。このシクロアルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同一または異なり得、上で定義したとおりである。適当な単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適当な多環式シクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリン、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。

「シクロアルキルアルキル」とは、シクロアルキルアルキル基を意味する。適当なシクロアルキルアルキル基の非限定的な例には、シクロプロピルメチルおよびシクロプロピルエチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキル基を介している。

「ヘテロシクリル」とは、非芳香族の単環式または二環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含み、ここで、その環系内の原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独またはその組合せである。ヘテロシクリルの定義には、以下のようなベンゾ縮合シクロアルキルが含まれる：

ベンゾ縮合シクロアルキルは、その環の飽和または不飽和部分を介して、その親部分に結合できる。この環系には、隣接した酸素原子および／またはイオウ原子は存在しない。好ましいヘテロシクリル環は、約５個〜７個の環原子を含有する。そのヘテロシクリル基礎名称の前のアザ、オキサまたはチアとの接頭語とは、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子がそれぞれ存在していることを意味する。このヘテロシクリルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」（これは、同一または異なり得、そして本明細書中で定義したとおりである）で置換できる。このヘテロシクリルの窒素原子またはイオウ原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化できる。適当な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリドニル、テトラヒドロチオフェニル、アゼパニルなどが挙げられる。

「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリル−アルキル基を意味する。適当なヘテロシクリルアルキル基の非限定的な例には、ピペリジニルメチルおよびピペラジニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介している。

「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素または臭素が好ましく、フッ素および塩素がさらに好ましい。

「環系置換基」とは、芳香族または非芳香族環系に結合した置換基を意味し、これは、例えば、その環系上の利用可能な水素を置き換える。環系置換基は、同一または異なり得、各々は、別個に、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキレニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、トリフルオロメチル、Ｙ_１Ｙ_２Ｎ−、Ｙ_１Ｙ_２Ｎ−アルキル−、Ｙ_１Ｙ_２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ_１Ｙ_２ＮＳＯ_２−からなる群から選択され、ここで、Ｙ_１およびＹ_２は、同一または異なり得、別個に、水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択されるか、または隣接炭素上の２個の置換基は、一緒に結合して、メチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を形成できる。

「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリール−アルキル基を意味し、ここで、このヘテロアリールおよびアルキルは、先に定義したとおりである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適当なアラルキル基の非限定的な例には、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介している。

「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル基を意味し、ここで、アルキルは、先に定義したとおりである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適当なヒドロキシアルキル基の非限定的な例には、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。

「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、種々の基は、上記の通りである。親部分への結合は、カルボニルを介している。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例には、ホルミル、アセチルおよびプロパノールが挙げられる。

「アロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、アリール基は、上記の通りである。親部分への結合は、カルボニルを介している。適切な基の非限定的な例には、ベンゾイルならびに１−ナフトイルおよび２−ナフトイルが挙げられる。

「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、アルキル基は、上記の通りである。適切なアルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介している。

「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味し、ここで、アリール基は、上記の通りである。適切なアリールオキシ基の非限定的な例には、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介している。

「アラルコキシ」は、アラルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアラルコキシ基の非限定的な例には、ベンジルオキシがある。親部分への結合は、エーテル酸素を介している。

「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、アルキル基は、上記の通りである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例には、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。親部分への結合は、イオウを介している。

「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基を意味し、ここで、アリール基は、上記の通りである。適切なアリールチオ基の非限定的な例には、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分への結合は、イオウを介している。

「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、アラルキル基は、上記の通りである。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例には、ベンジルチオがある。親部分への結合は、イオウを介している。

「ヘテロアラルキルチオ」は、ヘテロアラルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、ヘテロアラルキル基は、上記の通りである。親部分への結合は、イオウを介している。

「アルコキシアルキル」は、アルコキシ−アルキル−基を意味し、ここで、アルコキシ基およびアルキル基は、上記の通りである。親部分への結合は、アルキル基を介している。

「アルコキシアリール」は、アルコキシ−アリール−基を意味し、ここで、アルコキシ基およびアリール基は、上記の通りである。親部分への結合は、アリール基を介している。

「アルコキシヘテロアリール」は、アルコキシ−ヘテロアリール−基を意味し、ここで、アルコキシ基およびヘテロアリール基は、上記の通りである。親部分への結合は、ヘテロアリール基を介している。

「アルコキシアラルキル」は、アルコキシ−アラルキル−基を意味し、ここで、アルコキシ基およびアラルキル基は、上記の通りである。親部分への結合は、アラルキル基を介している。

「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例には、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介している。

「アルコキシカルボニルアルキレニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−アルキレニル基を意味する。適切なアルコキシカルボニルアルキレニル基の非限定的な例には、エトキシカルボニルメチレニルおよびメトキシカルボニルメチレニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介している。

「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例には、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介している。

「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例には、ベンジルオキシカルボニルがある。親部分への結合は、カルボニルを介している。

「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、アルキル基は、上記の通りである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例には、メチルチオ、エチルチオ、ｉ−プロピルチオおよびヘプチルチオが挙げられる。親部分への結合は、イオウを介している。

「アルキルスルフィニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。アルキル基が低級アルキルである基が好ましい。親部分への結合は、スルフィニルを介している。

「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ_２）−基を意味する。アルキル基が低級アルキルである基が好ましい。親部分への結合は、スルホニルを介している。

「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ_２）−基を意味する。親部分への結合は、スルホニルを介している。

「ヘテロアリールスルホニル」は、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ_２）−基を意味する。親部分への結合は、スルホニルを介している。

「ヘテロアリールチオ」は、ヘテロアリール−Ｓ−基を意味し、ここで、ヘテロアリール基は、上記の通りである。親部分への結合は、イオウを介している。

「置換された」との用語とは、指定原子上の１個またはそれ以上の水素が指示された基からの選択で置き換えられたことを意味するが、但し、既存状況下での指定原子の通常の原子価を超えず、その置換は、安定な化合物を生じる。置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ、許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な純度までの単離および有効な治療剤への処方に耐えるのに十分に頑丈であることを意味する。

本明細書中の教本、スキーム、実施例および表における満たされていない原子価を有するヘテロ原子は、それらの原子価を満たす水素原子を有すると想定されることもまた、留意すべきである。

ある化合物中の官能基が「保護」と呼ばれるとき、このことは、その化合物を反応にかけたとき、その保護部位で望ましくない副反応を防止するために、変性形状である。適当な保護基は、当業者に知られているだけでなく、標準的な教本（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ．）から分かる。

任意の変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ^２など）が、任意の成分または式Ｉにおいて、１回より多く現れるとき、各出現例でのその定義は、いずれの他の出現例でのその定義とも無関係である。

本明細書中で使用する「組成物」との用語は、特定量で特定の成分を含有する生成物だけでなく、特定量の特定成分の組合せから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含すると解釈される。

本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で考慮される。「プロドラッグ」との用語は、本明細書中で使用するとき、薬剤前駆体である化合物を意味し、これは、被験体に投与すると、代謝または化学プロセスにより化学変換を受けて、式ＩＩＩの化合物またはその塩および／または溶媒和物を生じる。プロドラッグの論述は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７） Ｖｏｌｕｍｅ １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓおよびｉｎ Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ．Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７） Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ著、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓで提供されており、両文献の内容は、本明細書中で参考として援用されている。

「溶媒和物」とは、１種またはそれ以上の溶媒分子による本発明の化合物の物理的会合を意味する。この物理的会合には、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含めて）が関与している。ある場合には、この溶媒和物は、例えば、１種またはそれ以上の溶媒分子を結晶性固形物の結晶格子に取り込むとき、単離できる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能溶媒の両方を包含する。適当な溶媒和物の非限定的な例には、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」とは、その溶媒分子がＨ_２Ｏである溶媒和物である。

「有効量」または「治療有効量」とは、ドーパミンレセプタをアンタゴナイズするのに有効な（それにより、所望の治療効果、改善効果または予防効果を生じる）本発明の化合物の量を意味する。

式Ｉの化合物は、本発明の範囲内である塩を形成する。本明細書中での式Ｉの化合物の言及は、他に指示がなければ、その塩の言及を含むことが分かる。「塩」との用語は、本明細書中で使用するとき、無機酸および／または有機酸で形成された酸性塩だけでなく、無機塩基および／または有機塩基で形成された塩基性塩基を意味する。それに加えて、式Ｉの化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾール（これらに限定されないが））または酸性部分（例えば、カルボン酸（これに限定されないが））の両方を含有するとき、両性イオン（「内部塩」）が形成され得、これは、本明細書中で使用する「塩」との用語に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性で生理学的に受容可能な）塩が好ましいものの、他の塩もまた、有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物を、この塩が沈殿する媒体または水性媒体中にて、一定量（例えば、当量）の酸または塩基と反応させることに続いて、凍結乾燥することにより、形成され得る。

代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ塩、ショウノウスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（これはまた、トシレートとしても知られている）などが挙げられる。さらに、塩基性医薬品化合物から薬学的に有用な塩を形成するのに適当と一般に考えられている酸は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１） １〜１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｍａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１〜２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；およびｉｎ Ｔｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ｏｎ ｔｈｅｉｒ ｗｅｂｓｉｔｅ）で論述されている。これらの開示内容は、本明細書中で参考として援用されている。

代表的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）を備えた塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン）、およびアミノ酸を備えた塩（例えば、アルギニン、リシンなど））が挙げられる。塩基性窒素含有基は、以下のような試薬で四級化され得る：低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチルおよび）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）など。

このような酸塩および塩基塩の全ては、本発明の範囲内で、薬学的に受容可能な塩であると解釈され、全ての酸塩および塩基塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形状と等価であると考えられる。

式Ｉの化合物、それらの塩および溶媒和物は、それらの互変異性形状（例えば、アミドまたはイミノエーテル）の形状で存在し得る。このような互変異性形状の全ては、本明細書中では、本発明の一部であると考慮される。

本発明の化合物（これらの化合物の塩および溶媒和物を含めて）の全ての立体異性体（例えば、種々の置換基上の非対称炭素が原因で存在し得るもの）は、鏡像異性体（これは、非対称炭素なしで存在し得る）、回転異性体、アトロプ異性体およびジアステレオマー形状を含めて、本発明の範囲内であると考慮される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含み得ないか、例えば、ラセミ体として混合され得るか、他の全ての立体異性体または他の選択した立体異性体であり得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより定義されるＳまたはＲ立体配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグにも、同様に適用すると解釈される。

式Ｉの化合物は、Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ Ｐ４５０ ２Ｄ６レセプタでの効力を低下でき、従って、他の薬剤の代謝に影響を与える可能性を少なくできる。

式Ｉの化合物は、肥満の治療に有用な非常に選択性で高アフィニティのＤ_１／Ｄ_５レセプタアンタゴニストであり得る。

本発明の他の局面は、式Ｉの少なくとも１種の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を、治療する疾患または病気に罹った患者（例えば、ヒト）に投与することにより、該患者を治療する方法である。

有用な投薬量は、約０．００１〜１００ｍｇ／体重１ｋｇ／１日の式Ｉの化合物である。好ましい投薬量は、約０．０１〜２５ｍｇ／体重１ｋｇ／１日の式Ｉの化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である。

本発明の他の局面は、肥満を治療する方法に関し、該方法は、このような治療を必要とする患者に、式Ｉの少なくとも１種の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。

本発明の他の局面は、摂食障害および代謝障害（例えば、過食症または拒食症）を治療する方法に関し、該方法は、患者に、式Ｉの少なくとも１種の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。

本発明の他の局面は、高脂血症を治療する方法に関し、該方法は、患者に、式Ｉの少なくとも１種の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。

本発明の他の局面は、セリュライトおよび脂肪蓄積を治療する方法に関し、該方法は、患者に、式Ｉの少なくとも１種の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。

本発明の他の局面は、ＩＩ型糖尿病を治療する方法に関し、該方法は、患者に、式Ｉの少なくとも１種の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。

上記Ｄ_１／Ｄ_５レセプターに対する本発明の化合物の「直接的」効果に加えて、体重減少から利益を得ることができる疾患および状態（例えば、インスリン抵抗性、グルコース寛容減損、ＩＩ型糖尿病、高血圧、高脂血症、心臓血管疾患、胆石、特定の癌および睡眠障害）が存在する。

式Ｉの化合物は、有効量の式Ｉの化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物を投与することによる、強迫性障害、身体表現性障害、解離性障害、摂食障害、衝動調節障害または自閉症に罹患している患者の治療において有用であると予測される。

より詳細には、式Ｉの化合物は、種々の摂食障害の処置において有用であり得、これらの摂食障害としては、神経性食欲不振、過食症および大食症（ｂｉｎｇｅ ｅａｔｉｎｇ）が挙げられるが、これらに限定されない。

式Ｉの化合物は、種々の衝動制御障害の処置において有用であり得、これらの衝動制御障害としては、病的ギャンブル癖癖、抜毛癖、強迫性買い物症および性的強迫症が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の化合物（すなわち、式Ｉの化合物）はまた、以下に記載されるような他の化合物と組み合わせて使用され得る。従って、本発明の別の局面は、肥満を処置するための方法であり、この方法は、患者（例えば、ヒト女性またはヒト男性）に以下：
ａ．ある量の第１の化合物であって、この第１の化合物は、本発明の化合物、その溶媒和物または上記化合物もしくは上記溶媒和物の薬学的に受容可能な塩である、化合物；および
ｂ．ある量の第２の化合物であって、この第２の化合物は、抗肥満剤および／または食欲抑制剤（例えば、β_３アゴニスト、甲状腺ホルモン様剤、食欲抑制剤またはＮＰＹアンタゴニスト）
を投与する工程を包含し、ここで、上記第１の化合物および上記第２の化合物の量は、治療効果をもたらす。

本発明はまた、薬学的な組み合わせ組成物に関し、この組成物は、以下を含有する：治療有効量の組成物であってこの組成物は、以下を含有する：
ａ．第１の化合物であって、この第１の化合物は、本発明の化合物、その溶媒和物または上記化合物もしくは上記溶媒和物の薬学的に受容可能な塩；および
ｂ．第２の化合物であって、この第２の化合物は、抗肥満剤および／または食欲抑制剤（例えば、β_３アゴニスト、甲状腺ホルモン様剤、食欲抑制剤またはＮＰＹアンタゴニスト）；ならびに／あるいは必要に応じて、薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤。

本発明の別の局面は、キットであり、このキットは、以下を備える：
ａ．第１の単位投薬形態にある、ある量の本発明の化合物、その溶媒和物または上記化合物もしくは上記溶媒和物の薬学的に受容可能な塩ならびに薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤；
ｂ．第２の単位投薬形態にある、ある量の抗肥満剤および／または食欲抑制剤（例えば、β_３アゴニスト、甲状腺ホルモン様剤、食欲抑制剤またはＮＰＹアンタゴニスト）ならびに薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤；および
ｃ．上記第１の投薬形態および第２の投薬形態を含有するための手段であって、ここで、上記第１の化合物および第２の化合物の量は、治療効果をもたらす、手段。

上記組み合わせ方法、組み合わせ組成物および組み合わせキットにおける好ましい抗肥満剤および／または食欲抑制剤（単独または任意のその組み合わせを取る）としては、以下が挙げられる：フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、フェンテルミン、コレシストキニンＡ（本明細書中の以下で、ＣＣＫ−Ａと呼ばれる）アゴニスト、モノアミン再取り込みインヒビター（例えば、シブトラミン）、交感神経作用性薬剤、セロトニン作用性薬剤（例えば、デキシフェンフルラミンまたはフェンフルラミン）、ドパミンアゴニスト（例えば、ブロモクリプチン）、メラノサイト刺激ホルモンレセプターアゴニストもしくは模倣物、メラノサイト刺激ホルモンアナログ、カンナビノイドレセプターアンタゴニスト、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、ＯＢタンパク質（本明細書中の以下で、「レプチン」と呼ぶ）、レプチンアナログ、レプチンレセプターアゴニスト、ガラニンアンタゴニストまたはＧＩリパーゼインヒビターもしくは減少物質（例えば、オーリスタット）。他の食欲抑制剤としては、ボンベシンアゴニスト、デヒドロエピアンドロステロンもしくはそのアナログ、糖質コルチコイドレセプターアゴニストおよびアンタゴニスト、オレキシンレセプターアンタゴニスト、ウロコルチン結合タンパク質アンタアゴニスト、グリコーゲン様ペプチド１レセプターのアゴニスト（例えば、Ｅｘｅｎｄｉｎ）ならびに毛様体神経栄養因子（例えば、Ａｘｏｋｉｎｅ）が挙げられる。

本発明の別の局面は、糖尿病を処置する方法であり、この方法は、患者（例えば、ヒト女性またはヒト男性）に以下：
ａ．ある量の第１の化合物であって、この第１の化合物は、本発明の化合物、その溶媒和物または上記化合物もしくは上記溶媒和物の薬学的に受容可能な塩である、化合物；および
ｂ．ある量の第２の化合物であって、この第２の化合物は、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、プロテインチロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インスリン（経口用生物学的利用可能インスリン調製物を含む）、インスリン模倣物、メトホルミン、アカボース、ＰＰＡＲ−γリガンド（例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピログリタゾンまたはＧＷ−１９２９）、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリドまたはクロルプロパミドである、化合物
を投与する工程を包含し、ここで、上記第１の化合物および上記第２の化合物の量は、治療効果をもたらす。

本発明はまた、薬学的な組み合わせ組成物に関し、この組成物は、以下を含有する：治療有効量の第１の化合物を含有する組成物であって、上記第１の化合物は、本発明の化合物、その溶媒和物または上記化合物もしくは上記溶媒和物の薬学的に受容可能な塩である、組成物；第２の化合物であって、この第２の化合物は、アルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、プロテインチロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インスリン（経口用生物学的利用可能インスリン調製物を含む）、インスリン模倣物、メトホルミン、アカルボールス、ＰＰＡＲ−γリガンド（例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾンまたはＧＷ−１９２９）、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリドまたはクロルプロパミドである、化合物；ならびに必要に応じて、薬学的なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤。

本発明の別の局面は、キットであり、このキットは、以下を備える：
ａ．第１の単位投薬形態にある、ある量の本発明の化合物、その溶媒和物または上記化合物もしくは上記溶媒和物の薬学的に受容可能な塩、ならびに薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤；
ｂ．第２の単位投薬形態にある、ある量のアルドースレダクターゼインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、プロテインチロシンホスファターゼ１Ｂインヒビター、ジペプチジルプロテアーゼインヒビター、インスリン（経口用生物学的利用可能インスリン調製物を含む）、インスリン模倣物、メトホルミン、アカルボース、ＰＰＡＲ−γリガンド（例えば、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾンまたはＧＷ−１９２９）、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリドまたはクロルプロパミド、ならびに薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤；ならびに
ｃ．上記第１の投薬形態および第２の投薬形態を含有する手段であり、ここで、上記第１の化合物および第２の化合物の量は、治療効果をもたらす、手段。

１つ以上の活性剤と組み合わせた処置であって、ここで、上記活性剤は、別個の投薬処方物中にあり、この組み合わせた処置のために、上記活性剤は、別個に投与されても合わせて投与されてもよい。さらに、１つの要素の投与は、他の薬剤の投与の前、同時または後で投与され得る。

本発明で記述した化合物から製薬組成物を調製するためには、不活性で薬学的に受容可能な担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固形製剤には、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシュ剤および座剤が挙げられる。これらの粉末および錠剤は、約５％〜約７０％の活性成分から構成され得る。適当な固体担体は、当該技術分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、ラクトースがある。錠剤、粉末、カシュ剤およびカプセル剤は、経口投与に適当な固体投薬形状として使用できる。

座剤を調製するためには、低溶融性ワックス（例えば、脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物）が、まず、溶融され、その活性成分は、攪拌により、その中で均一に分散される。溶融した均一混合物は、次いで、好都合な大きさにした鋳型に鋳込まれ、冷却され、それにより、固化する。

液状製剤には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一例としては、非経口注入用に、水または水−プロピレングリコール溶液が言及され得る。

液状製剤には、また、鼻腔内投与用の溶液が挙げられ得る。

吸入に適当なエアロゾル製剤には、溶液および粉末形状固体が挙げられ得、これは、薬学的に受容可能な担体（例えば、不活性圧縮気体）と組み合わせられ得る。

また、使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれか用の液状製剤に転化するように向けられた固形製剤も含まれる。このような液体形状には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。

本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。これらの経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形状をとり得、この目的のために当該技術分野で通常のマトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。

好ましくは、この化合物は、経口投与される。

好ましくは、この製薬製剤は、単位剤形である。このような形状では、この製剤は、適当な量（例えば、所望の目的を達成する有効量）の各活性成分を含有する単位用量に細分される。

本発明の式Ｉの化合物またはそれらの医薬組成物を使用する投薬レジメンは、種々の要因に従って選択され、これには、患者のタイプ、種属、年齢、体重、性別および病気；治療する病気の重症度；投与経路；患者の腎臓および肝臓の機能；および使用する特定の化合物が挙げられる。通常の医師または獣医師は、その病気の進行を防止、対抗、阻止または逆行するのに必要な薬剤の有効量を容易に決定し処方できる。毒性なしで有効性を生じる範囲内で薬剤濃度を達成する最適な精度には、標的部位に対する薬剤の利用能の動力学に基づいたレジメンが必要である。これには、薬剤の分布、平衡および排泄が関与している。好ましくは、本発明の方法で有用な構造式Ｉの化合物の用量は、０．０１〜１０００ｍｇ／成人／日の範囲である。最も好ましくは、投薬量は、０．１〜５００ｍｇ／日の範囲である。経口投与には、これらの組成物は、治療する患者への投薬量を対症的に調節するために、好ましくは、０．０１〜１０００ミリグラムの活性成分、特に、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００および５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形状で、提供される。この薬剤の有効量は、通常、約０．０１ｍｇ／体重１ｋｇ／〜約５００ｍｇ／体重１ｋｇの投薬レベルで、供給される。この範囲は、さらに特定すると、約０．０１ｍｇ／体重１ｋｇ／日〜１５０ｍｇ／体重１ｋｇ／日または最も特定すると、約０．０１ｍｇ／体重１ｋｇ／日〜１０ｍｇ／体重１ｋｇ／日である。

有利なことに、本発明の活性剤は、単一１日用量で投与され得るか、または全１日投薬量は、１日２回、３回または４回に分割した用量で、投与され得る。

単一用量を製造するために担体物質と混ぜ合わせられ得る活性成分の量は、治療する患者および特定の投与様式に依存して、変わる。

しかしながら、任意の特定の患者に対する具体的な用量レベルは、種々の要因に依存しており、これには、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食生活、投与時間、投与経路、排泄の速度、薬剤の組合せおよび治療する特定の疾患の重症度が挙げられることが分かる。

以下の溶媒および試薬は、それらの括弧内の略語で呼ばれ得る：
ジメチルスルホキシド：ＤＭＳＯ
ブチルリチウム：ＢｕＬｉ
Ｎ−メチルピロリジノン：ＮＭＰ
１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール：ＨＯＡＴ
ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウラニウムヘキサフルオロホスフェート：ＨＡＴＵ
塩化テトラブチルジメチルシリル：ＴＢＤＭＳＣＬ
逆相液体クロマトグラフィー質量分析法：ＲＰ−ＬＣ ＭＳ
トリエチルアミン：Ｅｔ_３ＮまたはＴＥＡ
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩：ＥＤＣｌ
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール：ＨＯＢｔ
トリフルオロ酢酸：ＴＦＡ
酢酸：ＡｃＯＨまたはＨＯＡｃ
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド：ＤＭＦ
アセトニトリル：ＣＨ３ＣＮ
エタノール：ＥｔＯＨ
メタノール：ＭｅＯＨ
パラ−トルエンスルホン酸：ｐ−ＴｓＯＨ
テトラヒドロフラン：ＴＨＦ
１，２−ジクロロエタン：ＤＣＥ
ジクロロメタン：ＤＣＭ
二炭酸ジ第三級ブチル：（Ｂｏｃ）_２Ｏ
ｔ−ブチルオキシカルボニル：−Ｂｏｃ
酢酸エチル：ＡｃＯＥｔまたはＥｔＯＡｃ
薄層クロマトグラフィー：ＴＬＣまたはｔｌｃ
分取薄層クロマトグラフィー：ＰＴＬＣ
エレクトロスプレー質量スペクトル：ＥＳ ＭＳ
４−ジメチルアミノピリジン：ＤＭＡＰ
室温（外界温度）約２５℃（ｒｔ）。

（実験手順）
（スキーム１）
方法１：

化合物３ａおよび３ｂは、スキーム１に従って、レギオ異性ブロモテトラロンで同様に出発して、あるいは、公知のベンズアゼピンエコピパム（ｅｃｏｐｉｐａｍ）で出発してスキーム２で示した経路により、調製できる。（参考文献：Ｊ．Ｇ．Ｂｅｒｇｅｒ，Ｗ．Ｋ．Ｃｈａｎｇ，Ｊ．Ｗ．Ｃｌａｄｅｒ，Ｄ．Ｈｏｕ，Ｒ．Ｅ．Ｃｈｉｐｋｉｎ，Ａ．Ｔ．ＭｃＰｈａｉｌ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９，３２，１９１３−１９２１）。

（方法１）
工程１：次式の化合物のプロセス：

三塩化セリウム（６．１４ｇ、０．０２５ｍｏｌｅｓ）を、真空下にて、急速に撹拌し、そして油浴中にて、１４５〜１５０℃で、４時間加熱した。撹拌を、１２０〜１５０℃で、真空下にて、一晩継続した。アルゴン雰囲気を導入し、続いて、無水ＴＨＦ（３５ｍＬ）を加えた。その懸濁液を、室温で、１．５時間撹拌し、そして０℃まで冷却した。この撹拌している三塩化セリウム懸濁液に、０℃で、５−ブロモ−２−クロロアニソール（５．２５ｇ、０．０２４ｍｏｌｅｓ）およびマグネシウムターニング（０．５８ｇ、０．０２４ｍｏｌｅｓ）から調製されたグリニャール試薬ＴＨＦ（３２ｍＬ）溶液を滴下した。その反応物を、０℃で、３０分間撹拌し、次いで、室温で、一晩撹拌した。この反応は、ｔｌｃ分析（５％酢酸エチル／ヘキサン）により、完結したことが明らかとなった。０℃での冷却に続いて、塩化アンモニウム飽和水溶液５０ｍＬを滴下してクエンチした。その混合物を、室温で撹拌し、そして追加飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。その水相を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で、濃厚オイル（７．０１ｇ）にまで濃縮した。その粗生成物をシリカゲル（３００ｇ）カラムクロマトグラフィー（これは、溶離溶媒として、１５％酢酸エチル／ヘキサンを使用する）で精製して、オイル（５．６０ｇ）を得た。ＥＳ ＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ_１７Ｈ_１７ＢｒＣｌＯ_２ ^＋の計算値＝３６７．０；実測値 ｍ／ｚ＝３６７．９（Ｍ＋１）^＋
工程２：次式の化合物のプロセス：

上記カルビノール（５．５０ｇ、０．０１５ｍｏｌｅｓ）のトルエン（１５０〜１７５ｍＬ）溶液（これは、ｐ−トルエンスルホン酸（０．０１０ｇ）を含有する）を、水を共沸除去しつつ、還流状態まで加熱した。１．５時間後、その反応物を室温まで冷却した。ｔｌｃ分析（５％酢酸エチル／ヘキサン）により、この反応が完結したことが明らかとなった。このトルエンを減圧下にて蒸発させた。その残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（４０ｍＬ）との間で分配した。層分離し、この水を酢酸エチル（１２５ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブライン（６０ｍＬ）で抽出し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて、オイル（５．２８ｇ）を得た。シリカゲル（２５０ｇ）カラムクロマトグラフィー（これは、３％酢酸エチル／ヘキサンを使用する）にかけると、オイル（４．７４ｇ）が得られた。ＥＳ ＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ_１７Ｈ_１７ＢｒＣｌＯ^＋の計算値＝３４９．０；実測値 ｍ／ｚ＝３４９．１（Ｍ＋１）^＋
工程３：次式の化合物のプロセス：

上記ジヒドロナフチレン（４．６０ｇ、０．０１３ｍｏｌｅｓ）のアセトン（４５ｍＬ）溶液を、０℃まで冷却しつつ、炭酸水素ナトリウム（４．４４ｇ、０．０５３ｍｏｌｅｓ）と共に撹拌した。１時間にわたって、オキソン（１４．６３ｇ、０．０２４ｍｏｌｅｓ）の水（５５ｍＬ）溶液を滴下した。この添加が完結した後、その混合物を、０℃で、２０分間撹拌した。次いで、それを室温まで温めた。この反応は、１時間後に完結した。（ｔｌｃ分析、５％酢酸エチル／ヘキサン）。この反応物を水（７５ｍＬ）およびジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈した。層分配し、そして分離した。この水をジクロロメタン（４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させて、泡沫状固形物４．９１ｇを得た。この物質のトルエン（１５０ｍｌｓ）溶液（これは、ｐ−トルエンスルホン酸（０．０１０ｇ）を含有する）を、水を共沸除去しつつ、還流状態まで加熱した。２時間後、その溶液を室温まで冷却した。このトルエンを真空下にて蒸発させた。その残留物をジクロロメタン（２００ｍＬ）と炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（７５ｍＬ）との間で分配した。層分離に続いて、その水相をジクロロメタン（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下にて蒸発させて、泡沫状残留物（４．６７ｇ）を得た。ＥＳ ＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ_１７Ｈ_１５ＢｒＣＩＯ_２ ^＋の計算値＝３６５．０；実測値 ｍ／ｚ＝３６５．１（Ｍ＋１）^＋
工程４：次式の化合物のプロセス：

上記テトラロン（４．５９ｇ、０．０１３ｍｏｌｅｓ）およびアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（１．９９ｇ、０．０１９ｍｏｌｅｓ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液を、ディーン・スタークトラップを使用して水を除去しつつ、還流状態まで加熱した。５時間後、その溶液を０℃まで冷却した。このｔ−ブチルアミン−ボラン錯体（３．２９ｇ、０．０３８ｍｏｌｅｓ）を少しずつ加えた。氷酢酸（３．６０ｍＬ、０．０６３ｍｏｌｅｓ）を滴下した。次いで、この溶液を、室温で、一晩撹拌した。それを氷浴で冷却し、続いて、水（１０ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）を滴下した。次いで、その混合物を、室温で撹拌し、そして飽和炭酸水素ナトリウムを加えた。そのｐＨを、１Ｎ水酸化ナトリウムで、９〜１０に調節した。酢酸エチル（１００ｍＬ）で分配し、そして層分離した。その水相を酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物をブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ａそして真空下にて、半固形物８．８９ｇに濃縮した。この物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３００ｇ）で精製した。３５％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサンに進行する溶媒勾配で溶出した。オイル（２．７６ｇ）が得られた。ＥＳ ＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ_２１Ｈ_２６ＢｒＣｌＮＯ_３ ^＋の計算値＝４５６．１；実測値 ｍ／ｚ＝４５６．１（Ｍ＋１）^＋
工程５：次式の化合物のプロセス：

上記シスアミン（２．１５ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）撹拌溶液を、室温で、ＫＯＢｕ−ｔ（０．１５０ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えて、処理した。１時間後、その反応は、ｔｌｃにより完結していた。このＤＭＳＯ溶液を、撹拌している氷／炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２００ｍＬ）に少しずつ加えた。その水相をエーテル（２００ｍＬ）で抽出した。層分離し、その水をエーテル（２５０ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下にて蒸発させて、濃厚オイル２．０３ｇを得た。この物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２００ｇ）（これは、４０％酢酸エチル／ヘキサン〜８０％酢酸エチル／ヘキサンの溶媒勾配を使用する）で精製した。オイル１．００ｇを得た。ＥＳ ＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ_２１Ｈ_２６ＢｒＣｌＮＯ_３ ^＋の計算値＝４５６．１；実測値 ｍ／ｚ＝４５６．２（Ｍ＋１）^＋
工程６：次式の化合物のプロセス：

先の工程から得たトランスアミン（０．９５ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン５ｍＬ溶液（これは、０℃まで冷却した）を、メタンスルホン酸（２．０ｍＬ、３１．４ｍｍｏｌ）を滴下して、処理した。この添加が完了した後、０℃での撹拌を１５分間継続し、次いで、室温で、２時間維持した、このジクロロメタン溶液を、撹拌している氷／水（１００ｍＬ）に滴下した。その水性混合物を３Ｎ水酸化ナトリウムで強塩基性にし、そしてジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。層分離し、この水をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させて、泡沫状固形物０．８６９ｇを得た。ＥＳ ＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ_２０Ｈ_２２ＢｒＣｌＮＯ_２ ^＋の計算値＝４２４．１；実測値 ｍ／ｚ＝４２４．１（Ｍ＋１）^＋
工程７：次式の化合物のプロセス：

上記工程６から得たベンゾアゼピン（０．４０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（５ｍＬ）に溶解し、そして氷浴中で冷却した。メタンスルホン酸（０．９２ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）を滴下した。この添加が完了した後、０℃での撹拌を１５分間継続した。次いで、その反応物を、室温で、２時間維持した。次いで、この反応物を、油浴中にて、６０〜６５℃で、４時間加熱した。それを室温まで冷却し、そして第三級ブチルアミン−ボラン錯体（０．４１ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。それを、室温で、４時間撹拌した。このジクロロメタン溶液を、撹拌している氷／水（３０ｍＬ）に加え、そして３Ｎ水酸化ナトリウムを加えることにより、も強塩基性にした。その混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。層分離し、この水をジクロロメタン（１００ｍｌｓ）で洗浄した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、固形物０．３５９ｇを得た。ＥＳ ＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ_１９Ｈ_２０ＢｒＣｌＮＯ^＋の計算値＝３９２．０；実測値 ｍ／ｚ＝３９４．１（Ｍ＋１）^＋
工程８：次式の化合物のプロセス：１ａ

工程７から得たＮ−非置換ベンズアゼピン（０．３３ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）撹拌溶液に、室温で、ギ酸（１．６０ｍＬ、４１．８ｍｍｏｌ）を滴下し、そして水（４．２０ｍＬ）中の３７％ホルムアルデヒドを加えた。その反応物を、油浴中にて、６０〜６５℃で、３時間、次いで、室温で、１．５時間加熱した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加え、続いて、引き続いて撹拌した。その水相を３Ｎ水酸化ナトリウムで強塩基性にした。分配した層を分離し、この水をジクロロメタン（８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させて、固形物０．３２３ｇを得た。その生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０ｇ）（これは、８０％酢酸エチル／ヘキサン〜９５％酢酸エチル／ヘキサンの溶媒勾配で溶出する）で精製した。その生成物は、固形物０．２３３ｇとして、得た。ＥＳ ＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ_２０Ｈ_２２ＢｒＣｌＮＯ^＋の計算値 ４０８．１；実測値 ｍ／ｚ＝４０８．１（Ｍ＋１）^＋
工程９：次式の化合物のプロセス：Ｉａ

工程８から得た上記Ｎ−Ｍｅ生成物（０．０３０ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却し、そしてジクロロメタン（０．３３ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）中の１Ｍ三臭化ホウ素を滴下した。その反応物を、−７８℃で、１５分間撹拌し、次いで、室温で、２．５時間維持した。この反応物を氷浴中で冷却しつつ、メタノール（０．５０ｍＬ）を滴下した。この反応物を、室温で、４５分間撹拌し、そして還流状態で、３０分間加熱した。この反応物を冷却し、続いて、水（５ｍＬ）と共に撹拌した。この反応物を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で塩基性にした。その水相を酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。層分離し、この水を酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させて、固形物として、０．０３１ｇのフェノール性ベンズアゼピンを得た。ＥＳ ＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ_１９Ｈ_２０ＢｒＣｌＮＯ^＋の計算値＝３９４．０；実測値 ｍ／ｚ＝３９４．１（Ｍ＋１）^＋
方法２：

エコピパン５．０ｇ（１５．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１００ｍＬ懸濁液に、室温で、トリエチルアミン１０ｍＬを加えた。塩化４−ニトロベンゾイル（３．０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、そして室温で、１時間撹拌した。その反応混合物をＮａＨＣＯ_３水溶液／ジクロロメタン混合物に注ぎ、そしてジクロロメタンの２〜１００ｍＬ部分で抽出した。その有機抽出物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液およびブラインで２回洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮して、固形物として、６．８ｇの２ａを得た。ＥＳ ＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ_２６Ｈ_２４ＣｌＮ_２Ｏ_４ ^＋の計算値＝４６３．１４；実測値 ｍ／ｚ＝４６２．９２（Ｍ＋１）^＋。

化合物２ｂもまた、式ＩＩの化合物で出発して、類似の手順により、製造できる。

方法３：

ｐ−ニトロベンゾエート２ａ（５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を中性アルミナ（クロマトグラフィー等級、５０〜２００ミクロン）１０ｇと混合した。別のボトルにて、臭素（１７．２７ｇ、１０当量）をアルミナ１０ｇと混合した。上記混合物を、３０分間にわたって、共に振盪し、そして小シリカゲルカラムに充填した。過剰な臭素をヘキサンに続いてジクロロメタンで溶出した。このカラムをメタノールで洗浄して、その臭素化生成物を溶出した。真空中で溶媒を除去した。得られた残留物をＴＨＦ−Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ、９：１）に再溶解し、そして１Ｎ ＫＯＨ（１５ｍＬ）で処理した。その混合物を４時間撹拌し、次いで、酢酸で中和した。これらの内容物を飽和ＮａＨＣＯ_３／ジクロロメタン混合物に注ぎ、そしてジクロロメタンの２〜１００ｍＬ部分で抽出した。その有機層を炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。それらの生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、５０％アセトン／ヘキサンで溶出する）で精製した。これらの生成物を、エタノールから繰り返し結晶化することにより、さらに精製した。この精製方法により、主要生成物として、１．０２ｇの３ａが得られた：ＥＳ ＭＳ：Ｃ_１９Ｈ_２０ＢｒＣｌＮＯ^＋の計算値＝３９２．０４、３９４．０４；実測値＝３９４．１（Ｍ＋１）^＋。

この方法により、以下の化合物もまた単離した：

あるいは、このアリール環は、以下のようにして、臭素化できる：

工程１：
化合物２ｂ（０．９９ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸１０ｍＬに溶解し、続いて、Ｈｇ（ＯＣＯＣＦ_３）_２（０．９７ｇ）を加えた。その混合物を−２０℃まで冷却し、続いて、Ｂｒ_２（０．４ｇ、１．１当量）を滴下した。この混合物を３０分間撹拌し、そして真空中で溶媒を除去した。その残留物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ_３飽和水溶液との間で分配した。それらの有機抽出物を濃縮すると、ＮＭＲにより、以下の３種の生成物の混合物が得られた：ｐ−Ｂｒ類似物３ｃ、ｏ−Ｂｒ類似物３ｄ、（１：１）および少量のｏ，ｐ−ジブロモ類似物３ｅ。繰り返しＳｉＯ_２クロマトグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：トリエチルアミン（５０：５０：１）で溶出する）にかけると、収率２５％で、３ｃが得られた：

工程２：
化合物３ｃ（１．７ｇ、３．２９ｍｍｏｌ、１当量）を、水１０ｍＬおよびＴＨＦ（２５ｍＬ）中で、Ｎ_２下にて、ＮａＯＨ（０．３９ｇ）で処理した。３時間後、そのｐＨを１０に調節し、そしてジクロロメタンで抽出すると、白色固形物として、１．２ｇのフェノール３ｆが得られた。

類似の化学反応を使用して、以下の化合物も調製できる。

方法４

化合物３ａ（２．７ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解し、そして窒素下にて、−７８℃まで冷却した。水素化ナトリウム（９０％、０．２５ｇ、１．５当量）を加え、その混合物を、−７８℃で、３０分間撹拌した。ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液、６ｍＬ、２．２当量）を滴下し、この混合物を、−７８℃で、３０分間撹拌した。上記反応混合物にＤＭＦ（１０ｍＬ）を加え、その反応物を、−７８℃で、１時間撹拌した。この反応物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌを加えることによりクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。真空中で溶媒を蒸発させ、その生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、３％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン混合物で溶出する）で精製して、固形物として、１．９３ｇの４ａを得た。ＥＳ ＭＳ：Ｃ_２０Ｈ_２１ＣｌＮＯ_２ ^＋の計算値＝３４２．１；実測値＝３４２．１（Ｍ＋１）^＋
レギオ異性体状の臭化アリールで出発して、類似の手順により、以下の化合物を調製できる：

同様に、３Ｃから、以下の化合物を調製できる：

方法５

ジクロロメタン（２６ｍＬ）中の塩化２−クロロトリチル樹脂３．７０ｇ（０．８ｍｍｏｌ／ｇ）の予め調整した混合物に、アルデヒド４ａ（０．９８５ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ｉＰｒ_２Ｎｅｔ（３．２ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で、１６時間かき混ぜた。その反応物を１０％ｉＰｒ_２ＮＥｔ／メタノール溶液１５ｍＬでクエンチし、さらに１０分間かき混ぜた。液体を排出し、この樹脂を、ジクロロメタン、ＴＨＦおよびメタノールでそれぞれ３回洗浄した。そのビーズを減圧下にて乾燥して、４．４０ｇの樹脂結合アルデヒド４ａ−樹脂を得た。

ジクロロエタン３．０ｍＬ中の樹脂結合４ａの予め調整した混合物１０４ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ／ｇ）に、臭化ベンジル０．２４ｍＬ（２．２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、酢酸０．０３２ｍＬ（０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で、１８時間かき混ぜた。この時点で、Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（４６０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、このかき混ぜを、室温で、６８時間継続した。その上澄み液を排出し、この樹脂をメタノール（３×）、ＴＨＦ（３×）およびジクロロメタン（３×）で洗浄した。その黄色ビーズをジクロロメタン（２ｍＬ）中の３％ＴＦＡにかけ、そして２５分間かき混ぜた。液体を排出し、これらのビーズをジクロロメタン（３×）で洗浄し、そして真空中で溶媒を除去した。その残留物を分取ＴＬＣ（これは、メタノール／ジクロロメタン（５：９５）中の２Ｍ ＮＨ_３で溶出する）で精製して、固形物として、２５ｍｇの生成物を得た：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ_２７Ｈ_３０ＣｌＮ_２Ｏ^＋の計算値（Ｍ＋１）^＋＝４３３．２；ｍ／ｚ 観察値＝４３３．１。

同様にして、以下の化合物を調製できる：

レギオ異性体状の出発物質で、類似の手順により、以下の化合物を調製できる：

類似の方法を使用して、以下の化合物を調製できる：

方法６

無水ジクロロメタン１．２ｍＬ中の樹脂結合５ａ（３１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ／ｇ）の予め調整した混合物に、Ｉ−Ｐｒ_２Ｎｅｔ（０．０２０ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）２ｍｇ（０．０１６ｍｍｏｌ）および無水酢酸０．０２０ｍＬ（０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、室温で、２０時間かき混ぜた。液体を排出し、この樹脂をメタノールで３回、ＴＨＦで３回、そしてジクロロメタンで３回洗浄した。この樹脂をジクロロメタン（１ｍＬ）中の３％ＴＦＡで処理することにより、その生成物を固体支持体から開裂した。液体を排出し、この樹脂をジクロロメタンで３回洗浄した。合わせた濾液を乾燥状態まで濃縮して、固形物として、０．００５ｇの６ａ１を得た：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ_２９Ｈ_３２ＣｌＮ_２Ｏ_２ ^＋の計算値（Ｍ＋１）^＋＝４７５．２；観察値 ｍ／ｚ＝４７５．３。

類似の方法により、以下の化合物を調製できる：

レギオ異性体状の出発物質から、以下の化合物を調製した：

二環式出発物質から、同様にして、以下の化合物を調製した：

方法７

無水ジクロロメタン１．２ｍＬ中の樹脂結合５ａ（３１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ／ｇ）の予め調整した混合物に、Ｉ−Ｐｒ_２ＮＥｔ（０．０１７ｍＬ、０．０９８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化ベンゼンスルホニル０．０１２ｍＬ（０．０９８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、室温で、２０時間かき混ぜた。液体を排出し、この樹脂をメタノール、ＴＨＦおよびジクロロメタンでそれぞれ３回洗浄した。この樹脂をジクロロメタン（１ｍＬ）中の３％ＴＦＡで処理することにより、その生成物を固体支持体から開裂した。液体を排出し、この樹脂をジクロロメタンで３回洗浄した。合わせた濾液を乾燥状態まで濃縮して、黄褐色固形物として、０．００４ｇの７ａ１を得た：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ_３３Ｈ_３４ＣｌＮ_２Ｏ_３ ^＋の計算値（Ｍ＋１）^＋＝５７３．２；観察値 ｍ／ｚ＝５７３．３。

同様にして、以下の化合物を調製できる：

レギオ異性体状の出発物質で、同様にして、以下の化合物を調製できる：

レギオ異性体状の出発物質で、同様にして、以下の化合物を調製できる：

方法８

無水ジクロロメタン１．１ｍＬ中の樹脂結合５ａ（３１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ／ｇ）の予め調整した混合物に、イソシアン酸イソプロピル０．０１０ｍＬ（０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、室温で、２０時間かき混ぜた。液体を排出し、この樹脂をメタノール、ＴＨＦ（３×）およびジクロロメタンでそれぞれ３回洗浄した。この樹脂をジクロロメタン（１ｍＬ）中の３％ＴＦＡで処理することにより、その生成物を固体支持体から開裂した。液体を排出し、この樹脂をジクロロメタンで３回洗浄した。合わせた濾液を乾燥状態まで濃縮して、黄褐色固形物として、０．００４ｇの８ａ１を得た：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ_３１Ｈ_３７ＣｌＮ_３Ｏ_２ ^＋の計算値（Ｍ＋１）^＋＝５１８．２５；ｍ／ｚ観察値＝５１８．３０。

同様にして、以下の化合物を調製できる：

レギオ異性体状の出発物質で、同様にして、以下の化合物を調製できる：

レギオ異性体状の出発物質で、同様にして、以下の化合物を調製できる：

方法９

化合物４ａ（０．０２５ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、そして室温で、ＮａＢＨ_４（１０ｍｇ、過剰）で処理した。その反応混合物を３０分間撹拌し、そして水を加えることによりクエンチした。この混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。真空中で溶媒を蒸発させ、その生成物を分取ＴＬＣ（これは、溶離液として、ジクロロメタン中の１５％メタノールを使用する）で単離して、発泡体として、０．０１９ｇの９を得た。ＥＳ ＭＳ：Ｃ_２０Ｈ_２３ＣｌＮＯ_２ ^＋の計算値＝３４４．１；実測値＝３４４．１（Ｍ＋１）^＋
方法１０

化合物４ａ（０．６７ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）をピリジン５ｍＬに溶解し、そしてヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を、７０℃で、４時間加熱した。真空中で溶媒を除去し、その生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ジクロロメタン中の３〜１０％ＭｅＯＨで溶出する）で単離した。オキシム１０ａを、固形物として、収率９０％で単離した。ＥＳ ＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ_２０Ｈ_２２ＣｌＮ_２Ｏ_２ ^＋の計算値＝３５７．１；実測値 ｍ／ｚ＝３５７．１（Ｍ＋１）^＋。

類似の方法により、以下の化合物を調製できる：

類似の方法により、以下の化合物を調製できる：

方法１１および１２

化合物３ａ（１．１６ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、そして窒素雰囲気下にて、−７８℃まで冷却した、水素化ナトリウム（鉱油中で６５％、０．２ｇ、６ｍｍｏｌ）を加え、その温度で、３０分間撹拌した。ｎ−ＢｕＬｉ（４．７２ｍＬ、ヘキサン中で２．５Ｍ、４当量）を滴下し、そして−７８℃で、１５分間撹拌した。炭酸ジエチル（ＴＨＦ（５ｍＬ）中で２ｍＬ）を滴下し、その混合物を３０分間撹拌した。その反応物を、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液を加えることによりクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出した。その有機層を真空中で濃縮し、その粗エステル残留物を次の工程で直接使用した。

粗エステル１１（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ−Ｈ_２Ｏ（９：１、１００ｍＬ）に溶解し、そしてＬｉＯＨ（０．５ｇ、４．５当量）で処理した。その反応混合物を、７０℃で、２時間加熱した。真空中で溶媒を除去し、その残留物をメタノール２５ｍＬに溶解した。この混合物を希塩酸水溶液で希釈した。真空中で溶媒を除去し、それらの内容物をシリカゲルカラムに直接充填した。その生成物を勾配溶出（これは、５％メタノールから進行して、メタノール中の２Ｎアンモニアを使用する）で単離して、濃縮後、固形物として、０．７ｇの酸１２を得た。ＥＳ ＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ_２０Ｈ_２１ＣｌＮＯ_３ ^＋の計算値＝３５８．１；実測値 ｍ／ｚ＝３５８．１（Ｍ＋１）^＋。

同様にして、以下の化合物を製造できる：

方法１３

予め膨潤した２−クロロトリチル樹脂（２当量１．０ｇ、１．６ｍｍｏｌ／ｇ）のジクロロメタン１０ｍＬスラリーに、１１（１当量）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（８当量）を加えた、この樹脂を一晩振盪し、続いて、メタノール中の１０％ＤＩＥＡ、ジクロロメタン、メタノールおよびＴＨＦで連続的に洗浄した。次いで、この樹脂を真空乾燥した。樹脂１１ａを、一晩にわたって、ＴＨＦ中の０．５Ｎ水酸化テトラブチルアンモニウムで加水分解し、続いて、ＤＭＦ、ジクロロメタン、ＴＨＦおよびメタノールで連続的に洗浄して、樹脂結合酸１１ｂを得た。

予め膨潤した樹脂結合酸１１ｂのＮＭＰ（０．０５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ／ｇ）スラリーに、ＨＡＴＵ（５当量）およびＨＯＡＴ（５当量）を加え、その混合物を、１０分間振盪した後、Ｎ−メチルベンジルアミン（５当量）を加えた。この混合物を３時間かき混ぜ、その溶液を排出し、この樹脂をＮＭＰで洗浄し、続いて、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジクロロメタンおよびメタノールで連続的に洗浄した。この樹脂をジクロロメタン中の２％ＴＦＡで開裂して、０．０８４ｇの所望生成物１３ａ１を得た。ＲＰ−ＬＣ ＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ_２８Ｈ_３０ＣｌＮ_２Ｏ_２ ^＋の計算値＝４６１．２；実測値 ｍ／ｚ＝４６１．３（Ｍ＋１）^＋
同じ方法を使って、以下の化合物もまた合成できる。

化合物３２で出発して同じ方法を使用して、以下の化合物もまた合成できる。

化合物１２ｂで出発して同じ方法を使用して、以下の化合物もまた合成できる。

方法１４

３ｆ（１．２ｇ）をＮ−メチルピロリジノン５ｍＬおよびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、続いて、イミダゾール（１．１ｇ、５当量）およびｔ−ＢｕＭｅ_２ＳｉＣｌ（１．２２ｇ、２．５当量）を加えた。その混合物を４８時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し濃色した後、得られた残留物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（これは、１００％ジクロロメタンからＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ：ジクロロメタン＝４：１：９６に進行させて溶出する）で精製して、１．４ｇの所望のシリル化中間体を得た。

このＴＢＤＭＳエーテル中間体（５０ｍｇ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中で、フェニルボロン酸（３８ｍｇ、３当量）、Ｋ_２ＣＯ_３（０．１ｇ、７当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（７ｍｇ、０．０８当量）と混合した。次いで、この混合物を、７０℃で、１２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃで抽出し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、続いて、フラッシュクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン〜ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ：ジクロロメタン＝４：１：９６）にかけて、３０ｍｇの所望ビアリール生成物１４ａを得た：

類似の方法を使用して、以下の生成物を製造できる：

類似の方法を使用して、以下の生成物を製造できる：

以下の実施例は、Ｎ−非置換類似物の類似手順を例示する：

方法１４に従って、第一保護工程を実行した：

このＴＢＳエーテル中間体（１．５ｇ、３．１２ｍｍｏｌ、１当量）を、ジクロロエタン１５ｍＬ中にて、９０℃で、３時間にわたって、クロロギ酸１−クロロエチル（１．７８ｇ、４当量）で処理した。溶媒を除去し、そしてＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を導入した。冷却後、溶媒を除去し、そしてジクロロメタンを加えた。飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄した後、１．７ｇの黄色固形物が得られた。この固形物を、Ｂｏｃ_２Ｏ（２．７２ｇ、４当量）およびヒューニッヒ塩基（２．１ｍＬ、４当量）と共に、ジクロロメタン２０ｍＬに再溶解し、そして２．５時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄した後、溶媒を除去すると、淡褐色シロップが得られ、これを、ＳｉＯ_２クロマトグラフィー（これは、酢酸エチル：ヘキサン＝５：９５で溶出する）で精製して、１．４ｇの無色シロップを得た。

先の記載に従って、このアリールカップリング反応を実行して、Ｎ−Ｂｏｃ基およびＯ−ＴＢＳ基の両方を開裂した。この方法により、以下の化合物を調製した：

方法１５

化合物２ａ（０．１ｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍＬに溶解し、そして窒素下にて、０℃まで冷却した。１０分間にわたってクロロスルホン酸（純粋、１ｍＬ、過剰）を滴下し、そして０℃で、３時間撹拌した。真空中で溶媒を除去して、オイルを得た。このオイルをＴＨＦ（２ｍＬ）に再溶解し、ジメチルアミン水溶液（４０％溶液）１ｍＬで処理し、そして室温で、一晩撹拌した。真空中で溶媒を除去し、その生成物を分取ＴＬＣ（これは、溶離液として、ジクロロメタン中の１０％メタノールを使用する）で精製して、固形物として、０．０４８ｇの１５ａを得た。ＥＳ ＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_２６ＣｌＮ_２Ｏ_３Ｓ^＋の計算値＝４２１．１；実測値＝４２１．１（Ｍ＋１）^＋。

類似の化学反応により、以下の化合物を調製できる：

方法１６

化合物２ａ（２．０ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル３０ｍＬに溶解し、室温でＢＦ_４ＮＯ_２（１．６ｇ、３当量）で処理し、そして３時間撹拌した。その反応物を、水を加えることによりクエンチし、そしてＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で中和した。この混合物をジクロロメタンで抽出し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。真空中で溶媒を除去し、その粗製物質を、次の工程にそのまま使用した。この粗混合物をＴＨＦ：Ｈ_２Ｏ（３：１、４０ｍＬ）に再溶解し、ＬｉＯＨ（水４０ｍＬ中で１ｇ）で処理し、そして室温で、３時間撹拌した。この反応混合物を酢酸で中和し、そしてジクロロメタンで抽出した。真空中で溶媒を除去し、そしてシリカゲルの短パッドに通して、このベースライン物質を除去した。これらの生成物をＨＰＬＣ（これは、シリカゲルカラムを使用し、約０．２５％トリエチルアミンを含有する９５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出する）で単離した。

１６ａ（Ｃ１０異性体）：０．１５ｇ、１０％．ＥＳ ＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ_１９Ｈ_２０ＣｌＮ_２Ｏ_３ ^＋の計算値＝３５９．１；実測値 ｍ／ｚ＝３５９．１（Ｍ＋１）^＋
１６ｂ（Ｃ１１異性体）：０．２２ｇ、１４％．ＥＳ ＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ_１９Ｈ_２０ＣｌＮ_２Ｏ_３ ^＋の計算値＝３５９．１；実測値 ｍ／ｚ＝３５９．１（Ｍ＋１）^＋
１６ｃ（Ｃ１２異性体）：０．５０ｇ、３２％．ＥＳ ＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ_１９Ｈ_２０ＣｌＮ_２Ｏ_３ ^＋＝３５９．１；実測値 ｍ／ｚ＝３５９．１（Ｍ＋１）^＋
方法１７．１

化合物１６ｃ（０．０５ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）をエタノール１０ｍＬに溶解し、そしてＳｎＣｌ_２・２Ｈ_２Ｏ（０．０４ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を加えた。酢酸（３滴）を加え、得られた混合物を、還流下にて、２時間加熱した。水を加え、その混合物をジクロロメタンで抽出した。この抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で蒸発させた。その生成物を分取ＴＬＣ（これは、溶離液として、ジクロロメタン中の５％ＭｅＯＨを使用する）で単離して、０．０３ｇのアニリン１７ｃを得た。ＥＳ ＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ_１９Ｈ_２２ＣｌＮ_２Ｏ^＋の計算値＝３２９．１；実測値 ｍ／ｚ＝３２９．１（Ｍ＋１）^＋。

方法１７．２

ワング樹脂１．８４ｇ（１．０ｍｍｏｌ／ｇ、１当量）（これは、ＴＨＦ中で予め膨潤した）を含有するカートリッジに、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のニトロ化合物１６ｂ（１当量）およびトリフェニルホスフィン（２当量）を加え、続いて、ジクロロメタン１０ｍＬ中のアゾジカルボニルジピペリジン（２当量）を加えた。その混合物を一晩かき混ぜた後、酢酸（２当量）を加え、その最終混合物をさらに２時間振盪した。この樹脂を、ジクロロメタン、ＴＨＦおよびメタノールで連続的に洗浄し、そして真空乾燥して、樹脂結合１６ｄを得た。

ＤＭＦに懸濁した樹脂１６ｄに、窒素下にて、ジイソプロピルエチルアミン（６当量）およびＳｎＣｌ_２−２Ｈ_２Ｏ（２０当量）を加えた。その混合物を一晩かき混ぜ、続いて、Ｈ_２Ｏ、ＥＤＴＡ（０．０５Ｍ）、ＤＭＦ、ジクロロメタン、ＴＨＦおよびメタノールで連続的に洗浄した。その生成物を、ジクロロメタン中の３０％トリフルオロ酢酸を使用して、樹脂（０．０４３ｇ）から開裂して、０．０１０ｇのアニリン１７ｂを得た。ＥＳ ＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ_１９Ｈ_２２ＣｌＮ_２Ｏ^＋の計算値＝３２９．１；実測値 ｍ／ｚ＝３２９．１（Ｍ＋１）^＋。

ニトロ誘導体１６ａ：１７ａ（Ｃ１２異性体）で出発して、この方法により、Ｃ１０アニリン異性体１７ａもまた調製できる：ＥＳ ＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ_１９Ｈ_２２ＣｌＮ_２Ｏ^＋の計算値＝３２９．１；実測値 ｍ／ｚ＝３２９．１（Ｍ＋１）^＋。

方法１８

樹脂結合アミン１７（０．６９ｍｍｏｌ／ｇ）（これは、ＤＭＦで予め膨潤した）０．０３ｇに、シクロプロパンカルボン酸（５当量）、ＨＯＢＴ（５当量）およびＥＤＣｌ（５当量）のＤＭＦ溶液を加えた。その混合物を一晩かき混ぜ、この樹脂を、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジクロロメタンおよびメタノールで洗浄した。ジクロロメタン中の３０％トリフルオロ酢酸で開裂し、そのＨＣｌ塩を形成すると、０．０１０２ｇの化合物１８ａ１が産生した：ＲＰ−ＬＣ ＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ_２３Ｈ_２６ＣｌＮ_２Ｏ_２ ^＋の計算値＝３９７．１；実測値 ｍ／ｚ＝３９７．１（Ｍ＋１）^＋。

同じ方法により、以下の化合物を合成できる：

ここで、Ｒ^６は、水素である：

レギオ異性体状の樹脂結合アミン１７で出発して、この方法を使用して、以下の化合物もまた調製できる：

ここで、Ｒ^６は、水素である：

レギオ異性体状の樹脂結合アミン１７で出発して、この方法を使用して、以下の化合物もまた調製できる：

ここで、Ｒ^６は、水素である：

方法１９
レギオ異性体状の樹脂結合アミン１７で出発して、類似の化学反応を使用して、以下の化合物もまた調製できる：

ここで、Ｒ^６は、水素である：

樹脂結合アニリン１７（０．６９ｍｍｏｌ／ｇ）（これは、ピリジン中で予め膨潤した）０．０３ｇに、塩化メタンスルホニル５当量を加えた。その混合物を一晩かき混ぜ、樹脂１９ｂを、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジクロロメタンおよびメタノールで洗浄した。その生成物を、ジクロロメタン中の３０％ＴＦＡを使って、この樹脂から開裂して、化合物１９ｂ１を得た。ＲＰ−ＬＣ ＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ_２０Ｈ_２４ＣｌＮ_２Ｏ_３Ｓ^＋の計算値＝４０７．１；実測値 ｍ／ｚ＝４０７．１（Ｍ＋１）^＋。

関連した化学反応を使用して、以下の化合物を合成できる。

ここで、Ｒ^６は、水素である：

方法２０
レギオ異性体状の樹脂結合アミン１７で出発して、類似の方法論を使用して、以下の化合物もまた調製できる：

ここで、Ｒ^６は、水素であり、そしてＲ^５は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４である：

樹脂結合アニリン１７（０．６９ｍｍｏｌ／ｇ）（これは、ピリジン中で予め膨潤した）０．０３ｇに、塩化Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノカルボニル（当量）を加えた。その混合物を一晩かき混ぜ、樹脂１９ｂを、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジクロロメタンおよびメタノールで洗浄した。その生成物を、ジクロロメタン中の３０％ＴＦＡを使って、この樹脂から開裂して、化合物２０ｂ１を得た。ＲＰ−ＬＣ ＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ_２２Ｈ_２７ＣｌＮ_３Ｏ_２ ^＋の計算値＝４００．１；実測値 ｍ／ｚ＝４００．１（Ｍ＋１）^＋。

類似の方法論を使用して、以下の化合物を合成できる。

ここで、Ｒ^６は、水素であり、そしてＲ^５は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４である：

方法２１

予め膨潤した樹脂１８（０．１００ｇ、０．６９ｍｍｏｌ／ｇ）にＴＨＦ中の２Ｎ ＢＨ_３（４ｍＬ）を加え、その混合物を一晩撹拌した。この樹脂を、メタノール、メタノール中の０．５Ｍ ＮａＯＭｅ、ジクロロメタン、ＴＨＦおよびメタノールで連続的に洗浄した。その生成物を、ジクロロメタン中の３０％ＴＦＡを使って、この樹脂０．０５０ｇから開裂して、化合物２１ａ１を得た。ＲＰ−ＬＣ ＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ_２６Ｈ_２８ＣｌＮ_２Ｏ^＋の計算値＝４１９．１；実測値 ｍ／ｚ＝４１９．１（Ｍ＋１）^＋。

類似の出発アミドを使用して、この方法により、以下の化合物を調製できる。アミンからのアミドのＢＨ_３還元もまた、化合物２１ｂ４の場合のように、樹脂から実行した。

ここで、Ｒ^６は、水素である：

方法２２

方法２１から産生した樹脂結合Ｎ−アルキルアニリンを使って、方法１８を使用して、以下の化合物を合成した。

方法２３

テトラヒドロフラン６ｍＬ中のスルホニル化樹脂１９ｂ（０．２１ｇ、０．７ｍｍｏｌ／ｇ）、ホスフィン０．１９ｇ（０．７２５ｍｍｏＬ、５ｅｑ）、無水メタノール０．３０ｍｌ（１０当量）の混合物に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン０．１８５ｇ（０．７３５ｍｍｏｌ、５当量）のジクロロメタン２ｍＬ溶液を加えた。その反応混合物を窒素で脱気し、そして７０℃で加熱しつつ振盪した。この樹脂を濾過し、そしてジクロロメタン中の５％酢酸（ＡｃＯＨ）で２回洗浄し、そのたびに、２０分間振盪した。次いで、この樹脂を、ジクロロメタン、ＴＨＦおよびメタノール（それぞれ３回）で連続的に洗浄し、最後に、ジクロロメタンで２回洗浄した。この化合物を、３０分間にわたって、ジクロロメタン中の３０％トリフルオロ酢酸で開裂した。その生成物を分取薄層クロマトグラフィー（これは、０．５％トリエチルアミンを含有するジクロロメタン中の５％メタノールで溶出する）で単離して、０．００６ｇの２３を得た。ＲＰ−ＬＣ ＭＳ：ＲＴ＝３．１６分間、ｍ／ｚ Ｃ_２１Ｈ_２６ＣｌＮ_２Ｏ_３Ｓ^＋の計算値＝４２１．１４（Ｍ＋１）＋、実測値 ｍ／ｚ＝４２１．１。

方法２４

樹脂結合アニリン１７（０．６９ｍｍｏｌ／ｇ）（これは、ジクロロメタン中にて、予め膨潤した）０．０３５ｇに、クロロギ酸メチル（５当量）のジクロロメタン溶液を加えた。その混合物を一晩かき混ぜ、この樹脂を、ＴＨＦ、ジクロロメタンおよびメタノールで連続的に洗浄した。その生成物を、ジクロロメタン中の３０％ＴＦＡを使って、この樹脂から開裂して、４ｍｇの化合物２４ａ１を得た。ＲＰ−ＬＣ ＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ_２１Ｈ_２４ＣｌＮ_２Ｏ_３ ^＋の計算値＝３８７．１；実測値 ｍ／ｚ＝３８７．１（Ｍ＋１）^＋。

同じ方法を使用して、以下の化合物を合成した。

方法２５

Ｎ−メチルピロリジノン１ｍＬ中の樹脂結合アルデヒド４ａ（方法５から得た中間体）の予め調整した混合物４０ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ／ｇ）に、２−アミノチオフェノール（０．０２５ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）および酢酸０．００７ｍＬ（０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、室温で、大気に開放して、９６時間かき混ぜた。この樹脂を濾過し、そしてメタノールで３回、ジクロロメタンで５回洗浄した。その生成物を、２０分間にわたって、ジクロロメタン中の３％ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理することにより、その固体支持体から開裂した。液体を排出し、この樹脂をジクロロメタンで３回洗浄した。合わせた濾液を乾燥状態まで濃縮し、その残留物を分取ＴＬＣ（これは、メタノール／ジクロロメタン（５：９５）中の２Ｍ ＮＨ_３で溶出する）で精製して、固形物（６ｍｇ）として、２５ａを得た：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ_２６Ｈ_２３ＣｌＮ_２ＯＳ^＋の計算値（Ｍ＋１）＋＝４４７．１、実測値 ｍ／ｚ＝４４７．１。

１，２−フェニレンジアミンで出発して、類似の方法を使用して、化合物２５ｂを調製できる：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ_２６Ｈ_２３ＣｌＮ_３Ｏ^＋の計算値（Ｍ＋１）＋＝４３０．７。実測値 ｍ／ｚ＝４３０．１。

方法２５．１
方法２５と同様に、以下のようにして、アルデヒド４ａから、イミダゾール誘導体２５ｃを調製できる：

アルデヒド４ａ（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびグリオキサール（Ｈ_２Ｏ中で４０％、０．４８ｍｍｏｌ）０．０７０ｍＬの混合物（これは、０℃まで冷却した）に、メタノール溶液中の７Ｎアンモニア１．６ｍＬ（１１．２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を封止し、そして室温で、６８時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、その黒色残留物を分取ＴＬＣ（これは、メタノール／ジクロロメタン（５：９５）中の１％Ｅｔ_２ＮＨで溶出する）で精製して、固形物として、４９ｍｇの２５ｃを得た：ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ_２２Ｈ_２３ＣｌＮ_３Ｏ^＋（Ｍ＋１）＋＝３８０．１；実測値 ｍ／ｚ＝３８０．１。

方法２６

ＮａＯＨ（１ｇ）の水１０ｍＬ溶液にＣｕＳＯ_４（０．５ｇ）を加え、得られた混合物を、室温で、１５分間撹拌した。化合物３ａ（０．１ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、１３５℃で、４８時間加熱した。この混合物を６Ｎ ＨＣｌで中和し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３／ジクロロメタンの混合物に注いだ。この混合物をジクロロメタンで抽出し、その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。真空中で溶媒を除去し、その生成物を分取ＴＬＣ（これは、溶離液として、１０％メタノール／ジクロロメタンを使用する）で単離して、０．０３ｇの所望フェノール２６ａを得た：ＥＳ ＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ_１９Ｈ_２０ＣｌＮＯ_２ ^＋＝３３０．１；実測値 ｍ／ｚ＝３３０．１（Ｍ＋１）^＋。

方法２７

化合物３ａ（１ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中にて、Ｚｎ（ＣＮ）_２（０．３ｇ、２．５６ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．１１６ｇ、５ｍｏｌ％）およびｄｐｐｆ（０．１７ｇ、１２ｍｏｌ％）と混合した。水（１００ｐ．Ｌ）を加え、その混合物を、封管中にて、１２時間加熱した。酢酸エチル（２００ｍＬ）および水５０ｍＬを加え、その混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で再抽出した、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で蒸発させた。その生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ジクロロメタン中の１０％ＭｅＯＨを使用する）で精製して、０．７６ｇのシアノ化合物２７ａを得た。ＥＳ ＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ_２０Ｈ_２０ＣｌＮ_２Ｏ^＋の計算値３３９．１；実測値 ｍ／ｚ＝３３９．１（Ｍ＋１）^＋。

方法２８および方法３１

ＡＩＣｌ_３（１．１ｇ、４．２当量）の無水ジクロロエタン（ＤＣＥ）２０ｍｌ（これは、−１５℃まで冷却した）懸濁液に、１当量の２ａおよび５ｍｌのＤＣＥを加え、続いて、１，１−ジクロロメチルメチルエーテル（４当量）を加えた。その反応物を室温まで温め、そして酒石酸２．０ｇを加えることにより、クエンチした。この混合物を水で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、そして蒸発させて、１０：１１：１２の異性体として、適当な割合１：１：３で、１．２ｇのレギオ異性体アルデヒド２８ａの混合物を得た。

２８ａ（０．５ｇ、１ｍｍｏｌ）およびヒドロキシアミン塩酸塩（２当量）のピリジン５ｍｌ溶液を、還流下にて、３０分間加熱し、そして真空中で溶媒を除去した。その残留物をジクロロメタンに世溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を蒸発させて、固形物を得た。メタノールから再結晶すると、２００ｍｇのオキシム３１ａが得られた。ＲＰ−ＬＣ ＭＳ：Ｃ_２０Ｈ_２２ＣｌＮ_２Ｏ_２ ^＋の計算値＝３５７．１；実測値＝３５７．１（Ｍ＋１）^＋。

Ｔｉ（ＩＩＩ）Ｃｌ_３水溶液（５ｍＬ、３０％ＨＣｌ中で８．９重量％）中の３１ａ（５００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下にて、一晩撹拌した。この混合物を飽和炭酸ナトリウムに注ぎ、続いて、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、そして溶媒を蒸発させて、２種の生成物の混合物を得、これを、シリカゲル溶出クロマトグラフィーにかけて、２９０ｍｇの４ｂおよび１５０ｍｇの３１ｃを得た：ＲＰ−ＬＣ ＭＳ：Ｃ_２０Ｈ_２２ＣｌＮ_２Ｏ_２ ^＋の計算値＝３５７．１；実測値＝３５７．１（Ｍ＋１）^＋。

方法２９

ピリジン（８．５ｍＬ）および濃ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）の混合物を、２２５℃で、３０分間加熱し、ディーン・スターク装置を使用して、この水を除去した。このピリジン−ＨＣｌ塩に、化合物３ａ（０．１ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を加え、そして２２５℃で、１６時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、そしてＮａＨＣＯ_３飽和溶液（１００ｍＬ）を加えることにより、慎重にクエンチした。この混合物を酢酸エチルで抽出し、その有機層をブラインで洗浄した。それを硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で溶媒を蒸発させた。この化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ジクロロメタン中の３〜１０％ＭｅＯＨを使用する）で単離して、０．０５ｇの脱メチル化生成物２９ａを得た：ＥＳ ＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ_１８Ｈ_１８ＢｒＣｌＮＯ^＋の計算値＝３８０．１；実測値 ｍ／ｚ＝３８０．１（Ｍ＋１）^＋。

この方法により、以下の化合物もまた調製できる：

方法３０

１９ｂ１の塩酸塩０．１１６ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）およびプロトンスポンジ０．２１４ｇ（１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン５ｍＬ懸濁液に、クロロギ酸ビニル０．１２ｇ（１．１３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、還流状態で、一晩撹拌した。その中間体をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（これは、０．５％トリエチルアミンを含有するジクロロメタン中の１０％メタノールで溶出する）で単離した。単離した物質をメタノール中の２Ｎ塩酸に溶解し、そして還流下にて、一晩加熱した。真空中で溶媒を除去し、得られた固形物を水に再溶解した。そのｐＨを炭酸水素ナトリウムで約７に調節し、その混合物を酢酸エチルで抽出した。濃縮し、そしてシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（これは、０．５％トリエチルアミンを含有するジクロロメタン中の５％メタノールで溶出する）で精製すると、２ｍｇのベンゾアゼピン３０ａが得られた：ＲＰ−ＬＣ ＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ_１９Ｈ_２２ＣｌＮ_２Ｏ_３Ｓ^＋の計算値＝３９３．１；実測値 ｍ／ｚ＝３９３．１（Ｍ＋１）^＋。

方法３２

アミド３１ｃ（１．０ｇ）の溶液を、還流下にて、２Ｎ ＨＣｌ中で、２時間加熱した。真空中で溶媒を除去し、その残留物をメタノールに溶解した。濃硫酸０．５０ｍＬを加えた後、その溶液を、還流下にて、一晩加熱した。真空中で溶媒を除去した。その残留物をジクロロメタンに溶解し、そして濃炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を蒸発させて、０．９グラムの３２を得た：ＲＰ−ＬＣ ＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ_２１Ｈ_２３ＣｌＮＯ_３＋の計算値＝３７２．１；実測値 ｍ／ｚ＝３７２．１（Ｍ＋１）^＋。

方法３３

ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解したブロモ化合物３ａ（０．１５ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を、２−ピロリジノン０．１ｍＬ、銅粉０．５ｇ（５当量）および炭酸カリウム０．１ｇ（２当量）で処理した。それらの内容物を、封管中にて、１５０℃で、４８時間加熱した。その反応混合物を冷却し、セライトの短パッドに通し、そして酢酸エチルで数回洗浄した。真空中で溶媒を除去し、その生成物を分取ＴＬＣ（これは、ジクロロメタン中の１０％メタノールで溶出する）で単離して、０．０３７ｇの所望ラクタムを得た：ＥＳ ＭＳ：ｍ／ｚ Ｃ_２３Ｈ_２６ＣｌＮ_２Ｏ_２ ^＋の計算値＝３９７．１；実測値 ｍ／ｚ＝３９７．１（Ｍ＋１）^＋
方法３４

適当には、方法４〜７を使用して、上記スキームに従って、以下の化合物を調製でき、続いて、このベンゾアゼピン窒素は、トリフルオロ酢酸で脱保護される：

方法３５：

この酸（０．７ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を、新たに蒸留したｔ−ＢｕＯＨ（１５ｍＬ）およびＮ−メチルピロリジノン４ｍＬに溶解した。それをヒューニッヒ塩基（０．３５ｍＬ、１当量）およびジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）（０．５６ｇ、１当量）で処理した。その混合物を、一晩にわたって、９０℃まで加熱した。真空中で溶媒を除去した。その残留物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配した。そのＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、そして溶媒を除去して、化合物の混合物を得た。分取ＴＬＣにより、所望のＮＨ−Ｂｏｃ化合物を精製し、続いて、ジクロロメタン中の３０％ＴＦＡで処理して、所望のアニリン生成物を得た。

アニリン（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、ピリジン（５０ｍｇ、７当量）、ＭｅＳＯ_２Ｃｌ（５２ｍｇ、５当量）で処理し、そして３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、その混合物をＮａＨＣＯ_３および水で洗浄した。分取ＴＬＣにより、所望生成物（２８ｍｇ）が得られた。

Ｏ−Ｍｅの最終脱保護は、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｖｏｌ．Ｖ，４１２（１９７３）に従って、ＢＢｒ_３を使って実行し、３５ａ１を得た：

上記手順と同様にして、以下の化合物を調製した：

方法３６：

アルデヒド（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、０℃で、１０分間にわたって、テトラヒドロフラン１ｍＬおよびＭｅＭｇＢｒ（０．２ｍＬ、３Ｍ、３当量）で処理した。その反応物を水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を乾燥し、真空中で濃縮して、２１ｍｇの所望生成物３６ａを得た。

本発明の化合物は、Ｄ_１／Ｄ_５レセプタアンタゴニスト活性を示し、これは、ＣＮＳ障害（例えば、ＯＣＤ）、抜毛癖、代謝障害（例えば、肥満）、摂食障害（例えば、過食症）および糖尿病を治療する医薬活性と相関している。この有用性は、以下のアッセイでの活性によって、明白になる。

（アッセイ）
ヒトＤ_１レセプターおよびＤ_２レセプターにおける化合物の親和性値（Ｋｉ）を、放射性リガンド結合競合アッセイを用いて確かめた。Ｄ_１レセプターおよびＤ_２（長い改変体）レセプターを発現するＬｔｋ細胞を、膜調製のために低張緩衝液中に溶解した。膜を、Ｄ_１アッセイおよびＤ_２アッセイに対して、それぞれ、種々の濃度の試験化合物および１ｎＭ［３Ｈ］の式ＩＩＩの化合物および０．２ｎＭ［３Ｈ］ Ｍｅｔｈｙｌｓｐｉｐｅｒｏｎｅとともにインキュベートした。非特異的結合を、Ｄ_１アッセイに対して１０μＭの式ＩＩＩの化合物およびＤ_１アッセイに対して１０μＭのブタクラモール（Ｂｕｔａｃｌａｍｏｌ）の存在下での結合として規定した。平衡までのインキュベーション（室温で１時間）後、結合放射リガンドを、すばやく濾過することによって遊離放射リガンドから分離した。乾燥したフィルター上の結合放射活性を、液体シンチレーション計測によって定量した。

本発明の化合物に対する上記結合アッセイの結果、０．２ｎＭ〜２８３５ｎＭのＫｉ値（Ｄ_１）および２．１ｎＭ〜＞１０，０００ｎＭのＫｉ値（Ｄ_２）が示された。

Ｄ_２レセプターについてのＫｉをＤ_１レセプターについてのＫｉで割ることによって、選択性を決定した。

１００ｎＭ未満のＫｉ値（Ｄ_１）を有する化合物を、Ｄクラス化合物として以下の表に示す。
５０ｎＭ未満であるが、１０ｎＭよりも大きいＫｉ値（Ｄ_１）を有する化合物を、Ｃクラス化合物として以下の表に示す。
１０ｎＭ未満のＫｉ値（Ｄ_１）および１００より大きい選択性値を有する化合物を、Ｂクラス化合物として以下の表に示す。

本発明の好ましい化合物は、５ｎＭ未満のＫｉ値（Ｄ_１）および５００より大きい選択性値を有し、そして文字Ａにより以下の表に示される。

特許請求されている化合物の好ましい実施形態は、、０．４５のＫｉ（Ｄ_１）値およびＤ_２：Ｄ_１比の値 ６６４２である、実施例１９ｂ１である。

（Ｄ_１結合および選択性（Ｄ_２：Ｄ_１の割合）の表）

本発明は、上で述べた特定の実施態様に関連して記述されているものの、その多くの代替、改良および変更は、当業者に明らかである。このような全ての代替、改良および変更は、本発明の精神および範囲内に入ると解釈される。

Claims (53)

1. 構造式Ｉにより表わされる化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、または異性体またはラセミ混合物：
   

   

   ここで、
   ｐは、０、１または２であり、ｐが０のとき、（Ｖ）_ｐが結合されて示されている炭素は、互いに連結されていないが、それぞれ、水素原子に連結されている；
   Ｇは、水素、ハロゲン、アルキル、アルキルチオ、ニトロ、ニトリル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシである；
   Ｖは、−Ｃ（アルキル）_２−、−ＣＨ（アルキル）−または−ＣＨ_２−である；
   Ｒ^１は、水素、アルキル、アリル、シクロアルキルまたはシクロアルキル（アルキル）である；
   Ｒ^２は、１個の置換基であり、該置換基は、トリフルオロメトキシ、アリール、−ＮＯ_２、−ＮＲ^５Ｒ^６、−（ＣＨ_２）_１〜６−ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^６）Ｃ（（Ｒ^７）（Ｒ^３））Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−ＣＮ、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ（Ｒ^７）＝ＮＯＲ^４および−Ｃ（Ｒ^７）（Ｒ^８）ＯＲ^６からなる群から選択される；
   Ｒ^３およびＲ^４は、アリール、アラルキル、アルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルまたは水素であるか、またはＲ^３、Ｒ^４およびそれらが結合するＮは、一緒に結合して、環を形成でき、該環は、アゼチジン、アゼパン、インダン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンおよび
   

   

   からなる群から選択される；ここで、該環は、非置換であるか、または必要に応じて、１個〜４個のＲ^１０部分で置換されている；
   Ｒ^５は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８または−Ｒ^９である；
   Ｒ^６は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであるか、またはＲ^５、Ｒ^６およびそれらが結合するＮは、一緒に結合して、環を形成でき、該環は、アゼチジン、アゼパン、インダン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンおよび
   

   

   からなる群から選択される；ここで、該環は、非置換であるか、または必要に応じて、１個〜４個のＲ^１０部分で置換されている；
   Ｒ^７は、水素、アルキル、アリールまたはアラルキルである；
   Ｒ^８は、水素、アリール、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールである；
   Ｒ^９は、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシヘテロアリールまたはアルコキシアラルキルである；
   Ｒ^１０は、１個〜４個の置換基であり、該置換基は、同一または異なり得、各Ｒ^１０は、別個に、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキレニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、トリフルオロメチル、Ｙ_１Ｙ_２Ｎ−、Ｙ_１Ｙ_２Ｎ−アルキル−、Ｙ_１Ｃ（Ｏ）Ｎ−、Ｙ_１Ｙ_２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ_１Ｙ_２ＮＳ（Ｏ）_２−からなる群から選択され、ここで、Ｙ_１およびＹ_２は、同一または異なり得、別個に、水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択されるか、または隣接炭素上の２個のＲ^１０基は、一緒に結合して、メチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を形成できる；
   Ｒ^１１は、水素またはアルキルである；そして
   Ｒ^１２は、１個〜３個の置換基であり、該置換基は、同一または異なり得、各Ｒ^１２は、別個に、Ｒ^２、ハロゲン、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される；
   ここで、該アルキル、アリル、アルキレン、アルキレニル、ヘテロアルキレン、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、アリールオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルの各々は、非置換であるか、または必要に応じて、１個〜４個のＲ^１０部分で置換されており、ここで、２個の隣接Ｒ^１０基は、一緒に結合して、メチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を形成できる、
   化合物。
2. Ｒ^１１が、水素である、請求項１に記載の化合物。
3. Ｇが、ハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
4. Ｇが、クロロである、請求項１に記載の化合物。
5. Ｒ^１が、水素またはアルキルである、請求項１に記載の化合物。
6. Ｒ^１が、水素またはメチルである、請求項１に記載の化合物。
7. 以下の構造により表わされる、請求項１に記載の化合物：
   

   

   ここで、Ｇ、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^１１は、上で定義されている、
   化合物。
8. Ｇが、ハロゲンであり、Ｒ^１が、アルキルであり、そしてＲ^１１が、水素である、請求項７に記載の化合物。
9. Ｇが、クロロであり、Ｒ^１が、メチルである、請求項８に記載の化合物。
10. Ｒ^２が、−ＣＨ_２−ＮＲ^５Ｒ^６である；
    Ｒ^５が、水素である；そして
    Ｒ^６が、
    

    

    である、請求項１に記載の化合物。
11. Ｒ^２が、−ＣＨ_２−ＮＲ^５Ｒ^６である；
    Ｒ^５が、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である；そして
    Ｒ^６が、
    

    

    である、請求項１に記載の化合物。
12. Ｒ^２が、−ＣＨ_２−ＮＲ^５Ｒ^６である；
    Ｒ^５が、ベンジルである；そして
    Ｒ^６が、
    

    

    である、請求項１に記載の化合物。
13. Ｒ^２が、−ＣＨ_２−ＮＲ^５Ｒ^６である；
    Ｒ^５が、−Ｓ（Ｏ）_２−メチルである；そして
    Ｒ^６が、
    

    

    である、請求項１に記載の化合物。
14. Ｒ^２が、−ＣＨ_２−ＮＲ^５Ｒ^６である；
    Ｒ^５が、−Ｓ（Ｏ）_２−メチルである；そして
    Ｒ^６が、
    

    

    である、請求項１に記載の化合物。
15. Ｒ^２が、−ＣＨ_２−ＮＲ^５Ｒ^６である；
    Ｒ^５が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−エチルである；そして
    Ｒ^６が、
    

    

    である、請求項１に記載の化合物。
16. Ｒ^２が、−ＣＨ_２−ＮＲ^５Ｒ^６である；
    Ｒ^５が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−イソプロピルである；そして
    Ｒ^６が、
    

    

    である、請求項１に記載の化合物。
17. Ｒ^２が、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
    

    

    

    

    
18. ｐが、０であり、以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
    

    

    ここで、Ｇ、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^１１は、上で定義されている、
    化合物。
19. Ｇが、ハロゲンであり、Ｒ^１が、アルキルであり、そしてＲ^１１が、水素である、請求項１８に記載の化合物。
20. Ｇが、クロロであり、Ｒ^１が、メチルである、請求項１９に記載の化合物。
21. Ｒ^２が、−ＮＲ^５Ｒ^６である；
    Ｒ^５が、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３Ｒ^４、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８または−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８である；そして
    Ｒ^６が、水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであるか、またはＲ^５、Ｒ^６および−ＮＲ^５Ｒ^６中のＮは、一緒に結合して、環を形成でき、該環は、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンからなる群から選択され、ここで、該環は、非置換であるか、または必要に応じて、１個またはそれ以上のＲ^１０部分で置換されている、請求項１８に記載の化合物。
22. ｐが、０であり、そしてＲ^２が、以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
    

    
23. 以下からなる群から選択される、化合物：
    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    
24. 以下からなる群から選択される、化合物：
    

    

    

    
25. 代謝障害、摂食障害または糖尿病を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
26. 代謝障害、摂食障害または糖尿病を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、請求項２３に記載の少なくとも１種の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
27. 代謝障害、摂食障害または糖尿病を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、請求項２４に記載の少なくとも１種の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
28. 前記摂食障害が、過食症である、請求項２５に記載の方法。
29. 前記代謝障害が、肥満である、請求項２５に記載の方法。
30. 前記摂食障害が、過食症である、請求項２６に記載の方法。
31. 前記代謝障害が、肥満である、請求項２６に記載の方法。
32. 前記代謝障害が、過食症である、請求項２７に記載の方法。
33. 前記代謝障害が、肥満である、請求項２７に記載の方法。
34. 肥満に関連した障害を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
35. 前記肥満に関連した障害が、ＩＩ型糖尿病、インシュリン抵抗、高脂血症または高血圧症の少なくとも１種である、請求項３４に記載の方法。
36. 強迫性障害、身体型障害、解離性障害、摂食障害、衝撃コントロール障害、抜毛癖および自閉症からなる群から選択される障害に罹った患者を治療する方法であって、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
37. 強迫性障害、身体型障害、解離性障害、摂食障害、衝撃コントロール障害、抜毛癖および自閉症からなる群から選択される障害に罹った患者を治療する方法であって、請求項２３に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
38. 強迫性障害、身体型障害、解離性障害、摂食障害、衝撃コントロール障害、抜毛癖および自閉症からなる群から選択される障害に罹った患者を治療する方法であって、請求項２４に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
39. 前記摂食障害が、拒食症、過食症および多食症からなる群から選択される、請求項３６に記載の方法。
40. 前記摂食障害が、拒食症、過食症および多食症からなる群から選択される、請求項３７に記載の方法。
41. 前記摂食障害が、拒食症、過食症および多食症からなる群から選択される、請求項３８に記載の方法。
42. 前記障害が、衝撃コントロール障害であり、該衝撃コントロール障害が、病的ギャンブル癖、強迫性購買および性的強迫からなる群から選択される、請求項３６に記載の方法。
43. 前記障害が、衝撃コントロール障害であり、該衝撃コントロール障害が、病的ギャンブル癖、強迫性購買および性的強迫からなる群から選択される、請求項３７に記載の方法。
44. 前記障害が、衝撃コントロール障害であり、該衝撃コントロール障害が、病的ギャンブル癖、強迫性購買および性的強迫からなる群から選択される、請求項３８に記載の方法。
45. 摂食障害を治療する方法であって、該方法は、このような治療を必要とする患者に以下を投与する工程を包含する：
    一定量の第一化合物であって、該第一化合物は、請求項１に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である；そして
    第二化合物であって、該第二化合物は、肥満抑制薬および／または食欲抑制薬であり、該肥満抑制薬および／または食欲抑制薬は、β_３アゴニスト、スリオミメティック薬、食欲抑制薬またはＮＰＹアンタゴニストからなる群から選択される；
    ここで、該第一および第二化合物の量は、治療効果を生じる、
    方法。
46. 医薬組成物であって、該医薬組成物は、以下の治療有効量を含有する：
    第一化合物であって、該第一化合物は、請求項１に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である；
    第二化合物であって、該第二化合物は、肥満抑制薬および／または食欲抑制薬であり、該肥満抑制薬および／または食欲抑制薬は、β_３アゴニスト、スリオミメティック薬、食欲抑制薬またはＮＰＹアンタゴニストからなる群から選択される；および
    薬学的に受容可能な担体。
47. 医薬組成物であって、該医薬組成物は、以下の治療有効量を含有する：
    第一化合物であって、該第一化合物は、請求項１に記載の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である；
    第二化合物であって、該第二化合物は、アルドース還元酵素阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、ソルビトール脱水素酵素阻害薬、チロシン脱リン酸酵素１Ｂ阻害薬、ジペプチジルタンパク質分解酵素阻害薬、インシュリン、インシュリンミメティック、メトホルミン、アカルボース、トログリタゾン、ロサグリタゾン、ピオグリタゾン、ＧＷ−１９２９、スルホニル尿素、グリパジド、グリブリドおよびクロルプロパミドからなる群から選択される；および
    薬学的に受容可能な担体。
48. 少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体と組み合わせて、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を含有する、医薬組成物。
49. 少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体と組み合わせて、請求項２３に記載の少なくとも１種の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を含有する、医薬組成物。
50. 少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体と組み合わせて、請求項２４に記載の少なくとも１種の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を含有する、医薬組成物。
51. 請求項１に記載の少なくとも１種の化合物と少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体とを組み合わせる工程を包含する、医薬組成物を製造する方法。
52. 請求項２３に記載の少なくとも１種の化合物と少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体とを組み合わせる工程を包含する、医薬組成物を製造する方法。
53. 請求項２４に記載の少なくとも１種の化合物と少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体とを組み合わせる工程を包含する、医薬組成物を製造する方法。