JPH03502100A

JPH03502100A - 神経疾患の処置方法

Info

Publication number: JPH03502100A
Application number: JP1508220A
Authority: JP
Inventors: バーガー，ジョエル・ジー; チャン，ウェイ・ケイ; ゴールド，エライヤ・エイチ; クレイダー，ジョン・ダブリュー
Original assignee: シェリング・コーポレーション
Priority date: 1988-07-18
Filing date: 1989-07-14
Publication date: 1991-05-16
Anticipated expiration: 2009-08-17
Also published as: DK302190D0; WO1990000853A2; ES2080736T3; EP0434695A1; DE68925004T2; CA1336823C; JPH0662420B2; AU634973B2; IL90973A; DE68925004D1; ZA895343B; AU3988489A; ATE131056T1; US4973586A; DK302190A; WO1990000853A8; KR900701275A; EP0351733A1; EP0351733B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】！−川」□ □ 本発明は薬物依存、運動障害または常開行動の処置における２、３．４．５−テトラヒドロ−Ｉ　Ｈ−３−ベンゾアゼピン系を含む融合環核を持つ化合物のある種の融合環誘導体の使用およびそのような目的のための医薬組成物に関する。

置換１−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１且二３−ベンゾアゼピンは本分野において報告されてきた。例えば米国特許３，３９３，１９２．３，６０９，１３８．４，０１１，３１９゜４．２８４．５５５および４，４１１．３１８号、同様に英国特許１，１１８，６８８号を参照されたい。

本発明において用いられる化合物は、ヨーロッパ特許出願公開第０２３０２７０号および０２９９］０１号で述べられている。これらの特許および出願に記載されているこの化合物の活性として議論されているものには抗菌、中枢神経系、抗精神病、抗うつおよび降圧効果が含まれる。

２朋９景戻驚くことに、下記の弐Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩は薬物依存運動障害または常開行動の処置に使用できることが見いだされた。そのような薬物依存にはコカインまたはモルヒネ依存が含まれ、一方運動障害および常開行動にはパーキンソン病、ハンチントン舞踏病、連発性ジスキネシアまたはレッンユーナイハン病が含まれる。本発明の方法または使用には弐■■ ルキルであり；Ｑはメチレン、−〇−または−３−であり；ｍおよびｎは独立して変化することができ、各々は０．１または２の値を持つことができるが、ただし、ｍおよびｎの合計は３を越えず、およびＱが一〇−または−Ｓ−である場合ｍはゼロであってはならない；Ｘは水素、ハロ、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アルコキシまたはトリフルオロメチルであり；Ｗは水素、ヒドロキシまたはアルコキシであり；環○■は融合チオフェンまたは融合ベンゼン環を表わし、前記ベンゼン環は随意に以下に定義されるような置換基Ｚで置換されており；Ｒ２およびＲ１は独立して水素（ただし、両方とも水素ではない）、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルであり；さらに、Ｈｌおよび）１３の一方が上に定義されたようなものである場合、他方は−Ｒ’ＮＲ５Ｒ’　　（式中Ｒ４はアルカンジイルであり、Ｒ５は水素またはアルキルであり、Ｒ＆はアルキルであり、またはＲ５およびＲｈは窒素原子と一緒になって１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−（４ −アルキルピペラジニル）、４−モルホリニルまたは１−（ヘキサヒドロアゼピニル）基を形成する）であってもよい；さらに加えて、Ｒ２およびＲ３は窒素原子と一緒になって、１−アゼチジニル、ｌ−ピロリジニル、ｌ−ピペリジニル、４−モルホリニル、１−（４−アルキルピペラジニル）、１−（４−アルコキシアルキルピペラジニル）、１−（４−ヒドロキシアルキルピペラジニル）、１−（３−ヒドロキシアゼチジニルＬ　Ｌ− （３−アルコキシアゼチジニル）、１−（３−ヒドロキシピロリジニル）、１− （３−アルコキシピロリジニル）、１−（３−または４−ヒドロキシピペリジニル）、１−（３−または４−アルコキシピペリジニルＬＬ−（４−オキソピペリジニル）または１−（３−オキソピロリジニル）環を形成し；さらにまた加えるに、Ｒ２が水素である場合、Ｒ３は−ＣＨＲ’ＣＯＪ’　　（式中Ｒ７およびＲ１は独立して水素、アルキルまたはアラルキルである）であってもよく；Ｒ９はアルキル、アラルキル、アリール、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シクロアルキル、ｌ−アダマンチル、シクロアルコキシアルキル、アルコキシ、アラルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシまたは−ＣＨＲ’ＮＩＩＲ’　（式中Ｒ７およびＲ１は前に定義したとおりである）であり；および（式中ｐ＋０は水素、アルキルまたはアリールである）である〕の化合物をそのような目的のための有効量、哺乳類に投与することを含む。

本発明に使用するための式■の化合物の好適な亜属は下記構造式Ｉａで表わされる：ａ（式中Ｒ，Ｒ’、　Ｒ”、　Ｒ”、　Ｘ、　Ｙ、　Ｚ、　Ｑ、　ｔｓおよびｎは前に定義したとおりである）。

はＲ１およびＲコの一方が水素であり、他方はアルキルである）　、−１１）ＩＲ’　（式中Ｒ１は水素またはメチルである）、 −ＮＣＲ’　（式中Ｒ１は水素またはメチルである）　、−０ＣＲ’　（式中Ｒ ′は前に定義したとうり）またはヒドロキシであり、より好適なのはＹがアミノまたはヒドロキシである。Ｗで好適なのはＨである。Ｘで好適なのは水素、アルキル、ハロゲンまたはアルコキシであり；一方Ｚで好適なのは水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシである。Ｒで好適なのはメチルであり、Ｒ’で好適なのは水素口、アルキルまたは−ＯＲ’で随意に置換された融合ベンゼン環で表わされるものである。

特に好適な化合物の亜属はＲがメチルであり；Ｒ１が水素であり；Ｑがメチレンであり−ｍおよびｎの合計が１と等しく；Ｘが水素、メチル、メトキシ、クロロアルキルまたは−ＯＲ’（式中Ｒ■は水素またはアルキルである）である前記式１ａの化合物、またはそのような化合物の薬学的に受容可能な塩である。

本発明で使用される化合物は好適には以下に示される相対的な立体配置の１つを持っている：式中Ｒ，Ｒ’、　Ｑ、　ｍ、　　ｎ、　χ、ＹおよびＺは前に定義したとおりである。

本発明で使用するための好適な化合物の例は下記のものである：（１）　　６，７．７ａ、８，９．１３ｂ　−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ−３−メトキシ− ７−メチル−５，！ｉミーベンゾｄ）ナフト（２，１−ｂ）アゼピン；（２）　　６，７，７ａ、８，９，１３ｂ−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ−７−メチル −５且−ベンゾ（ｄ）ナフト（２，１−ｂ）アゼピン；（３）　　６．７．７ａ、８，９，１３ｂ−ヘキサヒドロ−３−クロロ−２−ヒドロキシ−７−メチル− ５且−ベンゾ（ｄ）ナフト（２，１−ｂ　）アゼピン；（４）　　６，７．７ａ、８，９．１３ｂ　−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ−３，７−シメチルー５Ｈ −ベンゾ（ｄ）ナフト（２，１−ｂ）アゼピン；（５）　　６．７，７ａ、８，９，１３ｂ−ヘキサヒドロ−２−アミノ−７−メチル−５且−ベンゾ（ｄ）ナフトＣ２，１−ｂ）アゼピン；（６）　　６，７，７ａ、８．９，１３ｂ−ヘキサヒドロ−２−アミノ−３−クロロ−７−メチル−５旦−ベンゾ［ｄ）ナフト（２，１−ｂ　）アゼピン；（７）　　６．７．７ａ、８，９，１３ｂ−ヘキサヒドロ−２−アミノ−３，７−シメチルー５８．−ベンゾ（ｄ）ナフト［２，１−ｂ）アゼピン；（８）　　６＋６ａ、７，８，９．１３ｂ　−ヘキサヒドロ−１２ −メトキシ−７−メチル−〔１〕ベンゾピラノ（４，３−ａ）　　［３）ベンゾアゼピン；（９）　　６，６ａ、７，８，９，１３ｂ−ヘキサヒドロ−７−メチル〔１〕ベンゾピラノ（４，３−ａ　）〔３〕ベンゾアゼピン−１２−オール；００）　　６，６ａ、７，８，９，１３ｂ−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−２ −メトキシ−７−メθ０２−ヒドロキシ−３−メトキシ−７−メチル−５，６，７，７ａ、８，９．１０，１４ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ（ｄ）ベンゾ（３，４）シクロへブタ（１，２−ｂ　）アゼピン；ＱＺｌ　　３−ヒドロキシ−２−メトキシ−７−メチル−５，６，７，７ａ、８．９．１０．１４ｂ−オクタヒドロ −ベンゾ（ｄ）ベンゾ（３，４）シクロへブタ（１，２−ｂ　）アゼピン；０３）　　５，６，７．７ａ、８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ−３−クロロ−７−メチル−ベンゾ〔ｄ）インデノ（２，１−ｂ）アゼピン；（１４１５，６，７，７ａ、８．１２ｂ−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ−３−メトキシ− ７−メチル−ベンゾ（ｄ）インデノ（２，１−ｂ　）アゼピン；０５）　　５，６，７，７ａ、８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−２−アミノ−３−クロロ−７−メチル−ベンゾ（ｄ）インデノ（２，１−ｂ　）アゼピン；０ω　５，６，７，７ａ、８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ−７−メチル−ベンゾ（ｄ）インデノ（２，１−ｂ）アゼピン；０１　５．６，７．７ａ、８，１２ｂ−ヘキサヒトＤ−３，７−シメチルー２−ヒドロキシ−ベンゾ（ｄ）インデノ（２，１−ｂ　）アゼピン；（１８）　　５．６，７．７ａ、８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−３ −クロロ−７−シクロプロピル、メチル２−ヒドロキシ−ベンゾ（ｄ）インデノ（２，１−ｂ）アゼピン；０９）　　５，６，７，７ａ、８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−７−アリル−３−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンゾ（ｄ）インデノＣ２，１−ｂ　）アゼピン；ＱＢ　　５，６，７，７ａ、８，１２ｂ−ヘキサヒドロ− ３−クロロ−２−ヒドロキシ−７，８，８−トリメチル−ベンゾ〔ｄ）インデノ（２，１−ｂ）アゼピン；（２１）　５．６，７．７ａ、８．ｌ１ｂ−ヘキサヒドロ−３−クロロ−７−メチル−チェノ〔２′。

３’：４，５）シクロペンタ（１，２−ａ）　　（３）ベンゾアゼピン−２−オール；（２２）　５，６，７．７ａ、８．１２ｂ−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ−３−クロロ−ベンゾ（ｄ）インデノ［２，１−ｂ）アゼピン；（２３）　６．７，７ａ、８，９．１３ｂ−ヘキサヒドロ−３−クロロ−２−ヒドロキシ−５旦−ベンゾ（ｄ）ナフト（２，１−ｂ）アゼピン；（２４）　６．７，７ａ、８，９．１３ｂ−ヘキサヒドロ−２−アミノ−３−トリフルオロメチル−７−メチル−５旦−ベンゾ（ｄ）ナフト［２，１−ｂ　］アゼピン；またはそのような化合物の薬学的に受容可能な塩。

本発明はまた薬学的に受容可能な担体と組合わされた式Ｉの化合物からなる薬物依存、運動障害または常置行動の処置に適した医薬組成物も含んでいる。

本発明にはまた薬物依存、運動障害または常置行動の処置のための薬剤の製造における式Ｉの化合物の使用も含まれている。

ここでおよび付随する請求の範囲において用いられる以下の術語は特に指示しなければ次のような範囲を持っている：ハローフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表わす；アルキル（例えばアルキルチオ、アルコキシ、アラルキル、アルコキシアルコキシなとのアルキル部分を含む）−１から６の炭素原子を持つ直鎖または分校炭素鎖を表わす；シクロアルキル基（シクロアルコキシ基のシクロアルキル部分を含む）−３から７の炭素原子を持つ飽和炭素環式環を表わす；アルカンジイル−１から６の炭素原子を持つ二価の直鎖または分枝炭素鎖を表わし、２つの利用可能な結合手はその同一のまたは異なった炭素原子から出て暑いる、例えばメチレン、エチレン、エチリデン、　ＣＨｚＣＨｚＣＨｘ−１ＣＨｚ−ＣＨＣＨｓ、アリール（例えばアラルキルまたはアラルコキシ基中のアリール部分を含む）−非置換フェニルおよびアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロまたはトリフルオロメチルによる一置換フェニルを表わす。

〔発明を実施する為の最良の形態３式Ｉの化合物の上プＺス形は好適な実施態様である　Ｒ１および／またはＷが水素以外であり、およびＲ１１および１ｌ１１が異なっている場合、少なくとも１つの別の不整中心が本発明の化合物中に存在する事に注目されたい。すべてのそのような異性体形およびその混合物は本発明の範囲内である。異性体は分別結晶またはＨＰＬＣのごとき常法により分離されるであろう。

中の硫黄原子は前記環の非融合部分に存在するであろう。

式Ｉの化合物は非溶媒和形のみならず水和形を含む溶媒和形でも存在できる。

−ｇに水、エタノールなどのごとき薬学的に受容可能な溶媒との溶媒和形は、本発明の目的のためには非溶媒和形と等価である。

式Ｉの化合物は有機および無機酸と薬学的に受容可能な塩を形成してもよい。

塩形成のために適した酸の例としては、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸および当業者にはよ（知られている他の鉱酸およびカルボン酸が挙げられる。塩は遊離塩基形と塩を生成するのに十分の量の所望の酸を常法により接触させることにより製造される。遊離塩基形は塩を水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニアおよび炭酸水素ナトリウム希薄水溶液のごとき適した希薄水性塩基溶液で処理することにより再生されるであろう、遊離塩基形は極性溶媒への溶解度のごときある種の物理的性質がいくぶん各々のその塩形とは異なっているが、塩は本発明の目的にはその各々の遊離塩基形と等価である。

前記式ＩおよびＴａの化合物ならびに前にリストアツブした（１）〜（２４）の個々の化合物はコーロッパ特許出願公開第０２３０２７０および０２９９１０１号に記載されている方法により製造されるであろう。

式Ｉの化合物はＤルセブターに対する選択的活性を持っておりそれはＢｅａｕｌ −ｉｅｕ、　Ｃａｎａｄｉａｎ　Ｊ、Ｎｅｕ、Ｓｃｉ、１４（３）：　４０２（１９８７）および−ａｄｄｉｎｇｔｏｎ、Ｇｅｎ　Ｐｈａｒｍ≠メA　１９（１）：　５５（１９８８）に議論されているごとく、Ｄ１拮抗薬により軽減されるであろう疾患の処置における使用可能性の指標である。これらの疾患には常置行動および薬剤依存に伴われる疾患が含まれる。Ｄ１拮抗薬はコカインおよびモルヒネ依存性快感感覚を阻害することが示されてきたので、本発明の化合物は薬物依存の処置にも有用であろう、さらに、種々の運動障害に含まれる正確な機構は知られていないが、それらはすべて最終共通経路として線条体を使用することが一般的に受は入れられている。線条体が最も高い密度のＤルセブターを含んでいることは運動障害がＤＩ拮抗薬を用いると治療されるかもしれないことを示唆している。

その結果、式Ｉの化合物はパーキンソン病、ハンチントン舞踏病、連発性ジスキネシアのごとき運動障害の処置における利用可能性を持っている。さらに、Ｄ１拮抗薬はレフシューナイハン病のごとき反復性常開行動に伴われる障害の阻止薬としての利用可能性を持っている。

式Ｉの化合物から医薬組成物を製剤するには、不活性で薬学的に受容可能な担体が活性化合物と混合される。薬学的に受容可能な担体は固体でも液体でもよい。

固体形の製剤には、散剤、錠剤、分散可能な顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、および坐剤が含まれる。固形担体は１つまたはそれ以上の物質でもよく、それらはまた希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合側または錠剤崩壊剤としても働くであろう；それはまたカプセル充填物質であってもよい。散剤においては、担体は微細に粉砕された固形物であり、それは微細に粉砕された活性化合物と混合される０錠剤においては、活性化合物は適した比率で必要な結合性を持つ担体と混合され、所望の形および大きさに打錠される。散剤および錠剤は、活性化合物の効力、意図する患者の大きさおよび年令、および特定の治療のために必要とされる用量範囲に依存するが、典型的には５から約７０％の活性成分を含んでいる。適した固形担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース　ナトリウム、低融解ワックス、ココアバターおよび医薬工業で典型的に使用される他の物質である。術語“製剤 ”は、活性化合物を担体としてのカプセル充填物質と処方し、活性成分（他の担体とまたは他の担体なしで）が担体に囲まれている（そのようにしてそれと組合わされている）カプセルを提供することも含むつもりである。同様にカシェ剤も含まれている６錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセルは経口投与に適した固体剤層として使用されるであろう。

坐剤を製剤するには、脂肪酸グリセリドの混合物またはココアバターのごとき低融解ワックスを最初に融解し、その中へ攪拌しながら活性成分を均一に分散させる。熔融均一混合物は次に都合の良い大きさの型に注ぎ、冷却させることにより固化させる。

液体形製剤には水剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。例として非経口注射のための水または水−プロピレングリコール溶液について説明されるであろう。液体製剤は水性ポリエチレングリコール溶液での水剤としても処方される。経口使用に適した水性溶液は水に活性成分を添加し、所望される適した着色剤、着香剤、安定化剤、甘味剤、可溶化剤および粘稠化剤を添加することにより調製できる。

経口使用に適した水性懸濁剤は粘性のある物質（即ち天然または合成ゴム、レジン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース　ナトリウムおよび他の既知の懸濁剤）とともに微細に粉砕した活性成分を水に分散させることにより作ることができる。

また、使用直前に経口または非経口投与のための液体形製剤へ変換することが意図された固体形製剤も含まれる。そのような液体形には水剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。これらの特定の固体形製剤は最も都合よくには一回服用量形で提供され、それ自体で一回液体用量単位を提供するように使用される。もしくは、液体形へ変換された後、注射器、茶さし、または他の容量測定容器により液体形製剤の前もって決定されている容量を測り取ることにより多数の個々の液体服用量が得られるような十分量の固形物が提供されてもよい、液体形へ変換することが意図されている固体形製剤は活性物質に加えて、着香剤、着色剤、安定化剤、緩衝化剤、人工および天然甘味剤、分散剤、粘稠化剤、可溶化剤などを含んでもよい。液体形製剤を調製するために利用される溶媒は、水、等強化水性塩溶液、エタノール、グリセリン、プロピレン　グリコールなど、ならびにその混合物であろう。使用される溶媒は投与経路を考慮して選択されるであろう０例えば、多量のエタノールを含む液体製剤は一般的には非経口使用には適していない。

本発明はまた経皮吸収（しかしこれに制限される必要はない）を含む他の吸収系も企図している。経皮吸収組成物はクリーム、ローションおよび／または乳剤の形をとることができ、この目的のためにこの分野ではありふれているマトリックスまたはりザーハー型の経皮パッチ中に含ませられる。

特に有用な剤層はデボ投与であり、それは薬剤の放出を持続的にすることにより薬剤の効果の引き延ばしを促進する。そのようなデボ処方は活性成分を水性懸濁液内へ、または油−基剤の媒質中へ処方することからなっている。

好適には、医薬源側は単−剤である。そのような形においては製剤は適当な量の活性成分を含む一回服用量へ細分される。−目脂用量形が包装製剤であろうし、包装は１包みにされた錠剤、カプセルおよびバイアルまたはアンプル中の散剤のごとく製剤の分離された量を含んでいる。単−剤はカプセル、カシェ剤または錠剤それ自身でもありえるし、またはこれらの任意の適当な数が包装層中にあってもよい。

一回服用量製剤中の活性化合物の量は、特定の応用法および活性成分の効ツノおよび意図される処置に従って変化させてもよいし、１■から５００■（好適なのは１０ｈｇ）に調節してもよい、このことは約０．０２から約１０■／ｋｇ（好適なのは約２．０■／ｋｇ）の用量に対応し、それは１日当り１から３回の投与に分割されるであろう。必要なら、本組成物はまた他の治療薬を含んでもよい。

用量は患者の必要性、処置されている状態の重さ、および用いられる特定の化合物に依存し７て変化するである・）。特定の状況に対する適切な用量の決定は医学分野の当業者によりなされる６便宜上、総日用量を分制し、１日を通じて一部ずつか、または連続的吸収を提供する方法により投与される。

下記の処方は本発明のデボ処方を例示しており、本発明の任意の化合物に用いてよい。例えば（＝）−−ヒプン２−６．７，７ａ、８，９．１３ｂ−へキサヒドロ−３−クロロ−２−ヒドロキシ−７−Ｊチル−５旦−ベンソ頁ｄ〕ナフト（２，１−ｂ　）アゼピンなどである。

夫−施一斑一上活性成分　　　　　　　　　　　　３００　　　　　　３００アビセル　Ｉ？Ｃ５９１２０塩化ベンザルコニウム　　　　　　　０．１５エデト酸２ナトリウム　　　　　　　０．１ビーナンツ油　　　　　　全量で　−１ｇ注射用水　　　　　　　　全量で　　１ｇ　　　　　　＝本発明を上に示した特定の実施態様に関連して説明してきたが、当業者にはその多（の代替物、変更および変形が明らかになるであろう、すべてのそのような代替物、変更および変形は本発明の精神および範囲内にあると考えられる。

手続補正書特許庁長官　　　植　松　　　敏　　殿１、事件の表示ＰＣＴ／ＵＳ８９１０２９９７２、発明の名称神経疾患の処置方法３、補ｒ−Ｅをする者事件との関係　　特許出願人住所名　称　　シエリング・コーポレーション４、代理人住　所　　東京都千代田区大手町二丁目２番１号新大手町ビル　２０６区５、補正の対象（別紙）（１）請求の範囲を以下の通り補正する。

「１．哺乳類における薬剤依存、運動障害または常開行動の処置のための方法であって、前記哺乳類に対し有効量の構造式Ｉを持つ化合物またはその薬学的に受容できる塩を投与することから成る、前記方法。

■ 〔式中二Ｒは水素、アルキル、　ＣＨｚＣｔｂＣＩ（ｚまたはＲ１，Ｒ１＋およびＲ１２は同じでも異なっていてもよく、各々は水素またはアルキルであり；Ｑはメチレン、−〇−または−Ｓ−であり；ｍおよびｎは独立して変化でき、各々は０．　１または２の値を持つことができるが、ただし、ｍおよびｎの合計は３を越えず、およびＱが−０−または−Ｓ−である場合ｍはゼロであってはならない；Ｘは水素、ハロ、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アルコキシまたはトリフルオロメチルであり；Ｗは水素、ヒドロキシまたはアルコキシであり；環を表わし、前記融合ヘンゼン環は随意に以下に定義されるような置換基Ｚで置換されており；Ｒ２およびＲ３は独立して水素（ただし、両方とも水素ではないという条件で）、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルであり；さらに、Ｒ２およびＲ３の一方が上に定義されたものである場合、他方は−Ｒ’ＮＲ５Ｒ６（式中Ｒ４はアルカンジイルであり、Ｒ５は水素またはアルキルであり、およびＲ６はアルキルであり、またはＲ５およびＲ６は窒素原子と一緒に１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−（４−アルキルピペラジニル）、４−モルホリニルまたは１−へキザヒドロアゼビニル基を形成する）であってもよく；さらに加えて、Ｒ２およびＲ３は窒素原子と一緒になって、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、１−（４−アルキルピペラジニル）、１−（４−アルコキシアルキルピペラジニル）、１−（４−ヒドロキシアルキルピペラジニル）、１−（３−ヒドロキシアゼチジニル）、１− （３−アルコキシアゼチジニル）、１−（３−ヒドロキシピロリジニル）、１− （３−アルコキシピロリジニル）、１−（３＝または４−ヒドロキシピペリジニル）、１−（３−または４−アルコキシピペリジニル）、１−（４−オキソピペリジニル）または１−（３−オキソピロリジニル）環を形成してもよく；またさらに加うるに、Ｒ２が水素である場合、Ｒ３は−ＣＦＩＲ’ＣＯ，Ｒ”　　（式中Ｒ７およびＲ１１は独立して水素、アルキルまたはアラルキルである）であってもよく　；Ｒ９はアルキル、アラルキル、アリール、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シクロアルキル、１−アダマンチル、シクロアルコキシアルキル、アルコキシ、アラルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシまたは　−ＣＨＲ’ＮＨＲ”　（式中Ｒ７およびＲ８は前に定義したとおりである）であり；およびＺは前に定義したＸ、アミノ、アルキルアミノ■ または−ＮＨＣＲ”　（式中ＲＩＧは水素、アルキルまたはアリールである）である〕２、薬物依存、運動障害または常開行動の処置用薬剤の製造のための、下記の構造式を持つ式Ｉの化合物の使用。

■ 〔式中：Ｒは水素、アルキル、　ＣＨｚＣＨ＝ＣＨｚまたはＲ１，Ｒ１１およびＲ＋２は同じでも異なっていてもよく、各々は水素またはアルキルであり；Ｑはメチレン、−〇−または−３−であり；ｍおよびｎは独立して変化でき、各々は０．　１または２の値を持つことができるが、ただし、ｍおよびｎの合計は３を越えず、およびＱが一〇−または−Ｓ−の場合ｍはゼロであってはならない；Ｘは水素、ハロ、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アルコキシまたはトリフルオロメチルでＷは水素、ヒドロキシまたはアルコキシであり；環を表わし、前記融合ヘンゼ環は以下に定義されるような置換基Ｚで随意に置換されており；Ｒ２およびＲ３は独立して水素（ただし、両方とも水素ではないという条件で）、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルであり；さらに、Ｒ２およびＲ３の一方が上に定義されたものである場合、他方は−Ｒ’ＮＲ’Ｒ’　　（式中Ｒ４はアルカンジイルであり、Ｒ５は水素またはアルキルであり、およびＲ６はアルキルであるか、またはＲ５およびＲ６は窒素原子と一緒に１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−（４−アルキルピペラジニル）、４−モルホリニルまたは１−へキサヒドロアゼピニル基を形成する）であってもよく；さらに加えて、Ｒ２およびＲ３は窒素原子と一緒になって、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、１−（４−アルキルピペラジニル）、１−（４−アルコキシアルキルピペラジニル）、１−（４−ヒドロキシアルキルピペラジニル）、１−（３−ヒドロキシアゼチジニル）、１− （３−アルコキシアゼチジニル）、１−（３−ヒドロキシピロリジニル）、１− （３−アルコキシピロリジニル）、１−（３−または４−ヒドロキシピペリジニル）、１−（３−または４−アルコキシピペリジニル）、１−（４−オキソピペリジニル）または１−（３−オキソピロリジニル）環を形成してもよく；さらにまた加うるに、Ｒ２が水素である場合、Ｒ３は−ＣＨＲ７Ｃ０□Ｒ”　　（式中Ｒ７およびＲ８は独立して水素、アルキルまたはアラルキルである）であってもよく　；Ｒ９はアルキル、アラルキル、アリール、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シクロアルキル、ｌ−アダマンチル、シクロアルコキシアルキル、アルコキシ、アラルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシまたは−ＣＨＲ７Ｎ）ＩＲ”　（式中Ｒ）およびＲ８は前に定義したとおりである）であり；およびＺは前に定義したＸ、アミノ、アルキルアミノまたは−ＮＯＣＲ’°（式中ＲＩ６は水素、アルキルまたはアリールである）である］主、薬剤学的に受容可能な担体と組合わされた、請求の範囲第２項で定義された有効量の式Ｉの化合物から成る、薬剤依存、運動障害または雷同行動の処置に適した医薬組成物。」以上国際調査報告【Ａ＋ＭＩｌ＆−＾−ｍ噛＾−・ｐｃで／Ｉ＋！；ｇｏｚｎつｏｏ’＋

Claims

【特許請求の範囲】１．哺乳類における薬剤依存、運動障害または常同行動の処置のための方法であって、前記哺乳類に対し有効量の構造式Ｉを持つ化合物またはその薬学的に受容できる塩を投与することから成る、前記方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ〔式中：Ｒは水素、アルキル、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２または▲数式、化学式、表等があります▼であり；Ｒ１，Ｒ１１およびＲ１２は同じでも異なっていてもよく、各々は水素またはアルキルであり；Ｑはメチレン、−Ｏ−または−Ｓ−であり；ｍおよびｎは独立して変化でき、各々は０，１または２の値を持つことができるが、ただし、ｍおよびｎの合計は３を越えず、およびＱが−Ｏ−または−Ｓ−である場合ｍはゼロであってはならない；Ｘは水素、ハロ、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アルコキシまたはトリフルオロメチルであり；Ｙは水素、ヒドロキシ、アルキコシ、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、−ＮＲ１２、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼であり；Ｗは水素、ヒドロキシまたはアルコキシであり；環▲数式、化学式、表等があります▼は融合チオフェンまたは融合ベンゼン環を表わし、前記融合ベンゼン環は以下に定義されるような置換基Ｚで随意に置換されており；Ｒ２およびＲ３は独立して水素（ただし、両方とも水素ではないという条件で）、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルであり；さらに、Ｒ２およびＲ３の一方が上に定義されたものである場合、他方は−Ｒ４ＮＲ５Ｒ６｛式中Ｒ４はアルカンジイルであり、Ｒ５は水素またはアルキルであり、およびＲ６はアルキルであり、またはＲ５およびＲ６は窒素原子と一緒に１ −アゼチジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−（４−アルキルピペラジニル）、４−モルホリニルまたは１−ヘキサヒドロアゼビニル基を形成する｝であってもよく；さらに加えて、Ｒ２およびＲ３は窒素原子と一緒になって、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、１−（４−アルキルピペラジニル）、１−（４−アルコキシアルキルピペラジニル）、１−（４−ヒドロキシアルキルピペラジニル）、１−（３−ヒドロキシアゼチジニル）、１− （３−アルコキシアゼチジニル）、１−（３−ヒドロキシピロリジニル）、１− （３−アルコキシピロリジニル）、１−（３−または４−ヒドロキシピペリジニル）、１−（３−または４−アルキコシピペリジニル）、１−（４−オキソピペリジニル）または１−（３−オキソピロリジニル）環を形成してもよく；またさらに加うるに、Ｒ２が水素である場合、Ｒ３は−ＣＨＲ６ＣＯ２Ｒ８（式中Ｒ７およびＲ８は独立して水素、アルキルまたはアラルキルである）であってもよく；Ｒ９はアルキル、アラルキル、アリール、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シクロアルキル、１−アダマンチル、シクロアルコキシアルキル、アルコキシ、アラルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシまたは−ＣＨＲ７ＮＨＲ８｛式中Ｒ７およびＲ６は前に定義したとおりである｝であり；およびＺは前に定義したＸ、アミノ、アルキルアミノまたは▲数式、化学式、表等があります▼｛式中Ｒ１０は水素、アルキルまたはアリールである｝である〕２．薬物依存、運動障害または常同行動の処置用薬剤の製造のための、下記の構造式を持つ式Ｉの化合物の使用。 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ〔式中：Ｒは水素、アルキル−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２または▲数式、化学式、表等があります▼であり；Ｒ１，Ｒ１１およびＲ１２は同じでも異なっていてもよく、各々は水素またはアルキルであり；Ｑはメチレン、−Ｏ−または−Ｓ−であり；ｍおよびｎは独立して変化でき、各々は０，１または２の値を持つことができるが、ただし、ｍおよびｎの合計は３を越えず、およびＱが−Ｏ−または−Ｓ−の場合ｍはゼロであってはならない；Ｘは水素、ハロ、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アルコキシまたはトリフルオロメチルであり；Ｙは水素、ヒドロキシ、アルキコシ、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、−ＮＲ１２、▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼であり；Ｗは水素、ヒドロキシまたはアルコキシであり；環▲数式、化学式、表等があります▼は融合チオフェンまたは融合ベンゼン環を表わし、前記融合ベンゼン環は以下に定義されるような置換基Ｚで随意に置換されており；Ｒ２およびＲ３は独立して水素（ただし、両方とも水素ではないという条件で）、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルであり；さらに、Ｒ２およびＲ３の一方が上に定義されたものである場合、他方は−Ｒ４ＮＲ５Ｒ６｛式中Ｒ４はアルカンジイルであり、Ｒ５は水素またはアルキルであり、およびＲ６はアルキルであるか、またはＲ５およびＲ６は窒素原子と一緒になって１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−（４−アルキルピペラジニル）、４−モルホリニルまたは１−ヘキサヒドロアゼビニル基を形成する｝であってもよく；さらに加えて、Ｒ２およびＲ３は窒素原子と一緒になって、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、１−（４−アルキルピペラジニル）、１−（４−アルコキシアルキルピペラジニル）、１−（４−ヒドロキシアルキルピペラジニル）、１−（３−ヒドロキシアゼチジニル）、１− （３−アルコキシアゼチジニル）、１−（３−ヒドロキシピロリジニル）、１− （３−アルコキシピロリジニル）、１−（３−または４−ヒドロキシピペリジニル）、１−（３−または４−アルキコシピペリジニル）、１−（４−オキソピペリジニル）または１−（３−オキソピロリジニル）環を形成してもよく；さらにまた加うるに、Ｒ２が水素である場合、Ｒ３は−ＣＨＲ７ＣＯ２Ｒ８（式中Ｒ７およびＲ８は独立して水素、アルキルまたはアラルキルである）であってもよく；Ｒ９はアルキル、アラルキル、アリール、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シクロアルキル、１−アダマンチル、シクロアルコキシアルキル、アルコキシ、アラルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシまたは−ＣＨＲ７ＮＨＲ８｛式中Ｒ７およびＲ８は前に定義したとおりである｝であり；およびＺは前に定義したＸ、アミノ、アルキルアミノまたは▲数式、化学式、表等があります▼｛式中Ｒ１０は水素、アルキルまたはアリールである｝である〕３．薬剤依存がコカインまたはモルヒネ依存であり、運動障害または常同行動がパーキンソン病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジアまたはレッシューナイハン病であることを特徴とする、請求の範囲第２項記載の使用。４．化合物が構造式Ｉａを持っていることを特徴とする、請求の範囲第２項記載の使用。 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉａ（式中、Ｒ，Ｒ１，Ｑ，Ｘ，Ｙ，Ｚ，ｍおよびｎは請求の範囲第２項で定義したとおりであり、Ｒ１１およびＲ１２は両方ともＨである）５．式Ｉａの化合物において、Ｒがメチルであり；Ｒ１が水素であり；Ｑがメチレンであり；ｍ＋ｎの合計が１に等しく；Ｘが水素、メチル、メトキシ、クロロまたはブロモであり；Ｙが水素、アミノ、 ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼または −ＮＨＣＨ３｛式中Ｒ９は請求の範囲第１項において定義したとおりである｝であり；およびＺが水素、ハロ、アルキルまたは−ＯＲ１｛式中Ｒ１は請求の範囲第１項において定義したとおりである｝であり；またはその薬学的に受容できる塩を特徴とする、請求の範囲第４項記載の使用。６．式Ｉの化合物が相対的立体配置： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ，Ｒ１，Ｑ，ｍ，ｎ、Ｘ，ＹおよびＺは請求の範囲第２項において定義したとおり）を持つことを特徴とする、請求の範囲第２項記載の使用。７．式Ｉの化合物が相対的立体配置： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ，Ｒ１，Ｑ，ｍ，ｎ、Ｘ，ＹおよびＺは請求の範囲第２項において定義したとおり）を持つことを特徴とする、請求の範囲第２項記載の使用。８．式Ｉａの化合物が相対的立体配置：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ、ＹおよびＺは請求の範囲第５項において定義したとおり）を持つことを特徴とする、請求の範囲第５項記載の使用。９．式Ｉの化合物が：（１）６，７，７ａ，８，９，１３ｂ−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−７−メチル５Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ナフト〔２，１−ｂ〕アゼピン；（２）６，７，７ａ，８，９，１３ｂ−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ−７−メチル− ５Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ナフト〔２，１−ｂ〕アゼピン；（３）６，７，７ａ，８，９，１３ｂ−ヘキサヒドロ−３−クロロ−２−ヒドロキシ−７−メチル−５Ｈ− ベンゾ〔ｄ〕ナフト〔２，１−ｂ〕アゼピン；（４）６，７，７ａ，８，９，１３ｂ−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ−３，７−ジメチル−５Ｈ−べンゾ〔ｄ〕ナフト〔２，１−ｂ〕アゼピン；（５）６，７，７ａ，８，９，１３ｂ−ヘキサヒドロ−２−アミノ−７−メチル−５Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ナフト〔２，１−ｂ〕アゼピン；（５）６，７，７ａ，８，９，１３ｂ−ヘキサヒドロ−２−アミノ−３ −クロロ−７−メチル−５Ｈ−べンゾ〔ｄ〕ナフト〔２，１−ｂ〕アゼピン；（７）６，７，７ａ，８，９，１３ｂ−ヘキサヒドロ−２−アミノ−３，７−ジメチル−５Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ナフト（２，１−ｂ）アゼピン；（８）６，６ａ，７，８，９，１３ｂ−ヘキサヒドロ−１２−メトキシ−７−メチル−〔１〕ベンゾピラノ〔４，３−ａ〕〔３〕ベンゾアゼピン；（９）６，６ａ，７，８，９，１３ｂ−ヘキサヒドロ−７−メチル〔１〕ベンゾピラノ〔４，３−ａ〕〔３〕ベンゾアゼピン−１２−オール；（１０）６，６ａ，７，８，９，１３ｂ−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−２−メトキシ−７−メチル−５Ｈ−べンゾ〔ｄ〕ナフト〔２，１−ｂ〕アゼピン；（１１）２−ヒドロキシ−３−メトキシ−７−メチル −５，６，７，７ａ，８，９，１０，１４ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕ベンゾ〔３，４〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕アゼピン；（１２）３−ヒドロキシ− ２−メトキシ−７−メチル−５，６，７，７ａ，８，９，１０，１４ｂ−オクタヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕ベンゾ〔３，４〕シクロヘプタ（１，２−ｂ）アゼピン；（１３）５，６，７，７ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ−３− クロロ−７−メチル−ベンゾ〔ｄ〕インデノ〔２，１−ｂ〕アゼピン；（１４）５，６，７，７ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ−３−メトキシ −７−メチル−ベンゾ〔ｄ〕インデノ（２，１−ｂ）アゼピン；（１５）５，６，７，７ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−２−アミノ−３−クロロ−７−メチル −べンゾ〔ｄ〕インデノ〔２，１−ｂ〕アゼピン；（１６）５，６，７，７ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ−７−メチル−ベンゾ〔ｄ〕インデノ〔２，１−ｂ〕アゼピン；（１７）５，６，７，７ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−３，７−ジメチル−２−ヒドロキシ−ベンゾ〔ｄ〕インデノ〔２，１−ｂ〕アゼピン；（１８）５，６，７，７ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−３−クロロ−７−シクロプロピルメチル２−ヒドロキシ−ベンゾ〔ｄ〕インデノ〔２，１ −ｂ〕アゼピン；（１９）５，６，７，７ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−７− アリル−３−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンゾ〔ｄ〕インデノ〔２，１−ｂ〕アゼピン；（２０）５，６，７，７ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−３−クロロ− ２−ヒドロキシ−７，８，８−トリメチル−ベンゾ〔ｄ〕インデノ〔２，１−ｂ〕アゼピン；（２１）５，６，７，７ａ、８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−３−クロロ−７−メチル−チエノ（２′，３′：４，５）シクロペンタ〔１，２−ａ〕〔３〕ベンゾアゼピン−２−オール；（２２）５，６，７，７ａ，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ−３−クロロ−ベンゾ〔ｄ〕インデノ（２，１−ｂ）アゼピン；（２３）６，７，７ａ，８−９，１３ｂ−ヘキサヒドロ−３−クロロ−２−ヒドロキシ−５Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ナフト（２，１−ｂ）アゼピン；（２４）６，７，７ａ，８，９，１３ｂ−ヘキサヒドロ−２−アミノ−３−トリフルオロメチル−７−メチル−５Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ナフト〔２，１−ｂ〕アゼピン；またはこれらの化合物の薬学的に受容できる塩から選択されることを特徴とする、請求の範囲第２項記載の使用。１０．化合物がトランス立体配置を持っていることを特徴とする、請求の範囲第９項記載の使用。１１．薬学的に受容可能な担体と組合わされた、請求の範囲第２項で定義された有効量の式Ｉの化合物から成る、薬剤依存、運動障害または常同行動の処置に適した医薬組成物。