JPH02167285A

JPH02167285A - チエノシクロヘプタピリダジン化合物およびその医薬用途

Info

Publication number: JPH02167285A
Application number: JP1245903A
Authority: JP
Inventors: Tatsu Nakao; 中尾　達; Hiroshi Tanaka; 寛田中; Yasuto Morimoto; 森本　保人; Shuzo Takehara; 竹原　修造
Original assignee: Welfide Corp
Current assignee: Welfide Corp
Priority date: 1988-09-21
Filing date: 1989-09-20
Publication date: 1990-06-27
Anticipated expiration: 2014-11-02
Also published as: JP2969679B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は新規かつ医薬として有用なチェノシクロへブタ
ピリダジン化合物およびその医薬用途乙こ関する。

〔従来技術・発明が解決しようとするｔｉＦ！５〕ジア
ゼパムに代表されるベンゾジアゼピン（ＢＺＰ）３３４
体は、古くから抗不安薬あるいは睡眠障害の治療薬とし
て用いられている。最近の薬理学的研究等により、ＢＺ
Ｐ誘導体に特異的な親和性を示す受容体が中枢神経系に
存在することが判明した（Ｓｃｉｅｎｃｅ、　ｖｏｌ、
　１９８．８４９　（１９７７）　）　、以来多くの研
究がなされ、Ｂｚｐｖ導体はもとよりＢＺＰとは異なる
構造を有し、かつＢＺＰ受容受容体高い親和性を示し、
ＢＺＰ様の作用を示す化合物（ＢＺＰアゴニス））、Ｂ
ＺＰ受容体に高い親和性を示すがＢＺＰとは逆の薬理作
用を示す化合Ｔｈ（Ｂ　Ｚ　Ｐインバース・アゴニスト
）およびＢＺＰ受容体に高い親和性を示すにもかかわら
ずそれ自身何ら薬理作用を示さず、むしろアゴニストま
た；よインバース・アゴニストの作用と拮抗する作用を
示す化合物（Ｂ　Ｚ　Ｐアンタゴニスト）が研究開発さ
れるようになった〔八ｄｖａｎｃｅ　ｉｎ　ＤｒｕＩＢ
　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ。

ｖｏｌ、　　１４．　１６５　　（１９８５）　　３　
。

抗不安薬として用いられるＢＺＰ講導体は、抗不安作用
以外に、鎮静作用、筋弛緩作用、抗ｆｆｆｌＪ作用など
を併せもち、ふらつき、眠気などの副作用が問題となる
ことが多く、これら副作用の少ない選択的抗不安薬の開
発を目指して非ＢＺＰ系化合物の研究が盛んであるが、
未だ満足すべきものはない。

また近年、ＢＺＰアゴニストによる健忘講究作用が知ら
れるようになり［Ｎａｔｕｒｅ、　ｖｏｌ、３２１．８
６４（１９８６）〕、ソノ作用に拮抗するアンタゴニス
トセヨヒ逆の作用を示すインバース・アゴニスト０）Ｍ
Ｗ機能賦活薬としての可能性を示唆する報告がなされて
いる〔Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ
ｓ、　ｖｏｌ、　１１゜１３　（１９８８）　）。

ところで、米国特許第４６０２０１９号明細書には強心
作用、抗高血圧作用を有する２、４．４ａ、５−テトラ
ヒドロ−７−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−３Ｈ
−インデノ　（１，２−ｃ〕ピリダジン−３−オンなど
の化合物が、またジャ−ナル・オン・メディシナル・ケ
ミストリー（Ｊ。

Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、）　、第２４巻、第８３０頁（１
９８１年）には免疫抑制作用などを有する２−（４−ク
ロロフェニル）ヘンゾチオビラノ（４，３−ｃ〕ピラゾ
ール−３−オンなどの化合物が開示されている。

〔課題を解決するための手段］本発明者らは医薬として有用な：１ｌｌ−ＢＺＰ骨格を
有するＢＺＰアゴニスト、インバース・アゴニストまた
はアンタゴニストの開発を目的とし、有効な化合物およ
び医薬を提供すべく鋭意検討を行なった。

上記目的は下記する本発明によって達成される。

即ち、第１の発明は、一般式（式中、Ｒは水素、ハロゲンまたはＣＩ　−４アルキル
を、Ａｒはアリール、ヘテロアリール、または置換基と
してハロゲン、Ｃｌ−４アルキル、Ｃアルコキシ、ニト
ロ、ア藁）、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ２−
、アルカノイルアミノを少なくとも１個有しているアリ
ールもしくはヘテロアリールを、６ａ位と７位の間の結
合−−−−−一−は単結合または二重結合を示す。）で表わされるチェノシクロヘプタピリダジン化合物を提
供するものである。

また、第２の発明は上記一般式（１）のチェノシクロへ
ブタピリダジン化合物からなる医薬組成物を提供するこ
とにある。

−ｉ式（１）および以下の各一般式における各記号を定
義により説明すると、ハロゲンとは塩素、臭素、フッ素
などを、ＣＩ　−４アルキルとはメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチ
ルなどを、Ｃｌ−４アルコキシとはメトキシ、エトキシ
、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキ
シ、第３級ブトキシなどを、Ｃｔ−Ｓアルカノイルアミ
ノとはアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリル
アミノ、ピバロイルアミノなどを、アリールとはフェニ
ル、ナフチルなどを、ヘテロアリールとは２−１３また
は４−ピリジル、２−または３−チエニル、３−または
４−ピラゾリル、１−または２−イミダゾリル、２−１
４−または５−ピリミジニル、３−４−または５−ピリ
ダジニル、２−．４−または５−ヘンズイミダプリルな
どの５員環、６員環またはこれらの縮合環であって、１
〜３個（好適には１〜２個）のへテロ原子（たとえば、
窒素、酸素、硫黄）を有するものを示す。

本発明の好ましい化合物としては、９−（４クロロフエ
ニル）−２−メチル−５，６，６ａ。

７−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ（２，Ｉｆ）クロロへ
ブタ［１，２−ｃ　〕ピリダジン−−８（９Ｈ）オン、９−　（４−メチルフェニル）−２−メチル−５゜６６
３７−チトラヒドｏ−４Ｈ−チエノ〔２゜３−ｆ〕シク
ロへブタ〔１，２−ｃ〕ピリダジン８（９Ｈ）−オン、９−フェニル−２−メチル−５，６，６ａ、７−テトラ
ヒドロ−４Ｈ−チエノ（２，３−ｆ〕シクロヘプタ（１
，２−ｃ〕ピリダジン−８（９１１）−オン、９−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−５６６ａ
、７−チトラヒド１ｍｌ−４１−１−チエノ〔２３−ｆ
］シクロヘプタ（１，２−ｃ〕ピリダジン−８（９Ｈ）
−オン、９−（４−クロロフェニル）−５，６−ジヒドロ２−メ
チル−４Ｈ−チエノ（２，３−Ｉ）クロロへブタ（１，
２−ｃ〕ピリダジン−８（９ｔ（）オン、９−（４−クロロフェニル）−５，６，６ａ、７−テト
ラヒドロ−４Ｈ−チエノ（２，３−ｆ〕シクロヘプタ〔
１，２−ｃ〕ピリダジン−８（９Ｈ）オン、９−（６−クロロＴ２−ピリジル）−５，６，６８７−
テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ　（２，３−ｒ〕シクロヘ
プク（１，２−ｃ〕ピリダジン−８（９Ｈ）−オン、９−（４−メチルフェニル）−５，６，６ａ、７−テト
ラヒドロ−４Ｈ−チエノ（２，３−ｆ〕シクロへブタｌ
：ｌ、２−Ｃ］ピリダジン−８（９Ｈ）−オン、９−（４−メトキシフェニル）５，６．６ａ７−テトラ
ヒドロ−４Ｈ−チエノ　（２，３−ｆ）シクロヘプタ（
１，２−ｃ〕ピリダジン−８（９Ｈ）−オン、２−ブロモ−９−（４−クロロフェニル）−５゜６．６
ａ、　　マーテトラヒドロ−４Ｈ−チエノ　〔２゜３−
ｆ〕シクロヘプタ〔１，２−ｃ〕ピリダジン８　　（９
Ｈ）−オン、２−ブロモ−９−（４−メトキシフェニル）−５゜６．
６ａ、７−チトラヒドｌ：ｌ−４Ｈ−チエノ　〔２゜３
−ｆ〕シクロヘプタ（１，２−ｃ〕ピリダジン８　　（
９Ｈ）−オン、２−ブロモ−９−（４−クロロフェニル）−５゜６−ジ
ヒドロ−４Ｈ−チエノ（２，３−ｆ）シクロヘプタ（１
，２−ｃ〕ピリダジン−８（９Ｈ）オンなどの化合物が
あげられる。

一般式（［）の化合物は一般式（式中、Ｒは前記と同義である。）で表わされる化合物と、−形式％式％（）（式中、Ａｒは前記と同義である。）で表わされるヒドラジン誘導体またはその酸付加塩とを
反応させて得られる一般式（式中、各記号は前記と同義である。）で表わされる化
合物を閉環反応に付す方法によって製造される。

反応は適当な溶媒、たとえばメタノール、エタノール、
プロパツールなどのアルコール系）容媒、ベンゼン、ト
ルエンなどの反応を阻害しない溶媒中、５〜２０時間加
熱還流することにより進行し、−形式（＋）および−形
式（ｒＶ）の化合物を生ずる。

−形式（Ｉ［ｌ）のヒドラジン誘導体が酸付加塩の場合
、脱酸剤（酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ピリジン、
トリエチルア旦ンなど）の存在下に反応させる。

一般式（ＩＶ）の化合物が得られた場合には、酢酸中５
〜１０時間加熱還流することにより、−Ｃ弐（１）の化
合物を得ることができる。

形式（＋）において６８位と７位との間の結合が二重結
合である化合物は、その結合部位が単結合である化合物
に２０〜６０゛Ｃで酢酸溶媒中、１〜１．５倍モル量の
臭素を滴下する〔ジャーナル・オフ・メチ゛インナル・
ケ果ストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、）第１４巻
、２６２頁（１９７１年）〕か、またはその結合部位が
単結合である化合物とナトリウムｍ−二トロベンゼンス
ルホネート＜Ｂａｃｈｍａｎｎ法、英国特許第１１６８
２９１号明細書）と反応する方法によっても合成するこ
とができる。

このようにして製造される一般式（Ｈの化合物はカラム
クロマトグラフィー、再結晶などの常法により単離精製
することができる。

本発明における一般式（ｎ）の化合物は、文献未載の新
規化合物であり、たとえば一般式（式中、Ｒは前記と同
義である。）で表わされる化合物の酸付加塩または一般式（Ｖ）の化
合物にアセトン中、ヨウ化メチルを加え、室温で２〜５
時間保持することによって第４級アンモニウム化合物と
し、これを含水メタノール中、シアン化カリウムまたは
シアン化ナトリウムを加えて３０〜５０’Ｃで４〜１０
時間反応させて、一般式（式中、Ｒは前記と同義である
。）のシアノ体とし、次いで一般式（Ｖｌ）の化合物を酢酸
および濃塩酸中に加え、５〜１２時間加熱還流すること
により製造することができる。

参考までに一般式（ｎ）の化合物の代表例を物理恒数と
ともに示す。

◎　２−メチル−４−オキソ−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ）チオフェン−５＝酢
酸、融点１５５．５〜ｌ　５７．５°Ｃ◎　４−オキソ
−５，６，７，８−テトラヒドロ４Ｈ−シフ　ロへブタ
〔ｂ〕チオフェン−５酢酸、融点１３０〜１３１°Ｃ ◎　２−ブロモ−４−オキソ−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ〔ｂ）チオフェン−５−酢
酸、融点１２９〜１３１°Ｃ〔作用・効果〕本発明の一般式（［）の化合物はＢＺＰ受容体に対して
１０−’−１０”９モルの高い親和性を示し、ビククリ
ン、ペンチレンチトラゾールなどの化学的痙彎誘発剤に
対する拮抗作用を有する。また、を撃ＮＲションクによ
り杭先される健忘を抑制する作用を示す。

以下に本発明化合物の薬理作用を実験方法と共に示す。

実験例１　ベンゾジアゼピンに対する置換能特異的ベン
ゾジアゼピン受容体結合力試験をライフ・サイエンス（
Ｌｉｆｅ　５ｃｉｅｎｃｅ）第２０巻、２１０１真（１
９７７年）に記載の方法に準して行なった。

９〜１０週令のウィスター系雄性ラットの大脳皮質より
粗シナプトソーム画分を分離し、１２０ｍＭ塩化ナトリ
ウムおよび５ｍＭ塩化カリウムを含む５０ｍＭＪリスー
塩酸緩衝液（ｐ）１７．４　’）に悲濁して実験に用い
た。

次にシナプトソーム悲ＦＡ液に数種類の濃度の試験化合
物とトリチウム化ジアゼパム（最終濃度２ｎＭ）を加え
、０°Ｃで２０分間インキュベートした。その後この懸
濁液をホワソトマン（Ｗｈａｔ＊ａｎ）ＧＦ／Ｂグラス
ファイバーフィルターで濾過し、上記緩衝液でフィルタ
ーを洗った後、フィルター上に残った放射能活性を液体
シンチレーションカランクーで測定した。

特異的結合量は、総結合量から１０−’Ｍの非放射性ジ
アゼパムの存在下で得られた結合量を差し引いたイ直と
した。

以上の試験法により、本発明化合物のヘンゾジアゼピン
受容体に対する結合力は、トリチウム化ジアゼパムをそ
の結合部位から置換する能力によって評価されるもので
あり、Ｋｉ値（ｎＭ）で表わされる。

第１表に試験結果を示す。

第　　ｌ　　表試験化合物　　　　　　ＢＺＰ受容体結合力（実施例番
号）　　　　　　　　Ｋｉ　　（ｎＭ）■ ４．８１．１実験例２　抗ビククリン作用ライフ・サイエンス（Ｌｉｆｅ　５ｃｉｅｎｃｅ）第２
１巻、１７７９頁（１９７７年）の方法に準じて抗ビク
クリン作用試験を行なった。

体重２０〜２８ｇの雄性ｄｄＹマウスを１群７〜１４匹
として使用した。試験化合物を経口投与して１時間後に
、（＋）ビククリン０．６■／ｋｇを静脈内投与し、５
分以内の強直性伸展痙彎の発現の有無を調べ、５０％有
効濃度（ＥＤｓ。ｔＵ）を求めたところ、実施例１およ
び５の化合物のＥＤＳ。

値はそれぞれ８．１■／ｋｇおよび９．８■／ｋｇであ
った。

実験例３　実験的アムスジア（健忘）に対する作用雄性
ｄｄＹマウスを一群２０匹として使用し、ステップスル
ー（ｓ　ｔｅｐ−ｔｈｒｏｕｇｈ）式受動的回避反応を
指標にアムネジア（ａｍｎｅｓｉａ）負荷マウスの学習
・記憶に対する作用を検討した。アムネジア負荷動物は
、獲得試行直後に電撃厘彎ショック（ＥＣ３）を負荷す
ることにより作成し、保持試験１よ獲得試行の２４時間
後に行った。試験化合物は獲得試行の３０分前に腹腔内
（ｉ、ｐ、）投与した。

その結果、実施例４の化合物は２．５■／ｋｇ（ｉ。

ｐ、）から保持試験試行時の反応潜時を有意に延長させ
、アム不ジアの改善作用を示した。

実験例４　急性毒性雄性ｄｄＹマウスを一群５匹として用い、実施例４の化
合物３００　ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与したところ、投与
後５日間まで死亡例は認められなかった。

また同様にして１０００ｍｇ／ｋｇを経口投与したとこ
ろ、投与後５日間死亡例は認められなかった。

以上の実験を含む種々の薬理学的研究から明らかなよう
に、本発明の一般式（１）の化合物は、ＢＺＰ受容体に
対して高い親和性を有しており、ビククリン、ペンチレ
ンチトラゾールなどの化学的痩彎杭先剤に対する拮抗作
用を示す反面、筋弛緩作用などの体性機能に対する影響
が少ないことから、抗不安薬として有用である。あるい
は、電窄建彎ンヨンクにより誘発される健忘を抑制する
作用を有することから、健忘症治療薬、脳機能状活薬、
抗痴呆薬等として有用である。また、ジアゼパムなど既
存抗不安薬の過量投与あるいは中毒に対する中和剤（解
毒剤）としても有用である。

本発明の一般式（１）の化合物を医薬として用いる場合
には、治療上有効量の化合物と薬理学上許容される適宜
の賦形剤、担体、希釈剤などの添加剤と滌合し、錠剤、
カプセル剤、顆粒、シロップ剤、注射剤、型剤または散
剤などの形態で投与できる。投与量は、たとえば経口投
与の場合、通常成人１日当り５〜５００　ｍｇ程度であ
り、これを１回または数回に分けて投与することができ
る。

〔実施例〕

以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発
明はこれらにより何ら限定されるものではない。

実施例１２−メチル−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒド
ロ−４Ｈ−シクロヘプク（ｂ〕チオフェン−５−酢Ｍ２
．５ｇおよび４−クロロフェニルヒドラジン１．９５　
ｇのトルエン５０ｍ７悲眉、・夜を４時間加熱還流する
。冷後、反応液を減圧下濃縮し、析出する結晶をエタノ
ールから再結晶すると、融点１１９〜１２１″Ｃの９−
（４−クロロフェニル）−２−メチル−５，６，６ａ、
？−テトラヒドロ４Ｈ−チエノ　（２，３−ｆ）シクロ
へブタ〔１２−ｃ〕ピリダジン−８（９Ｈ）−オン２．
７ｇが得られる。

実施例２実施例１で用いた４−クロロフェニルヒドラジンの代わ
りに、４−メチルヒドラジンを用いて同様の方法により
反応および処理を行なうと、融点１１７〜１１９°Ｃの
９−（４−メチルフェニル）２−メチル−５，６，６ａ
、７−テトラヒドロ４）ｉ−チエ）（２，３−ｒ）’ｙ
フクロプタ（１゜２−ｃ］ピリダジン−８（９Ｈ）−オ
ンが得られる。

実施例３実施例１で用いた４−クロロフェニルヒドラジンの代わ
りに、フェニルヒドラジンを用いて同様の方法により反
応および処理を行なうと、融点１０２〜１０３°Ｃの９
−フェニル−２−メチル５．６．６ａ、７−テトラヒド
ロ−４Ｈ−チエノＣ２，３−ｒ３　シクロヘプタ〔１，
２−Ｃ１ピリダジン−８（９Ｈ）−オンが得られる。

実施例４実施例１で用いた４−クロロフェニルヒドラジンの代わ
りに、４−メトキシフェニルヒドラジンを用いて同様の
方法により反応および処理を行はうと、融点１３６〜１
３８．５°Ｃの９−　（４−メトキシフェニル）−２−
メチル−５，６，６ａ７−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ
（２，３−ｆ〕シクロヘプタ〔１，２−ｃ〕ピリダジン
−８（９Ｈ）オンが得られる。

実帷例５９−（、ｉ−クロロフェニル）−２−メチル−５６，６
ａ、７−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ　〔２゜３−ｆ〕
シクロヘプタ（１，２−ｃ〕ピリダジン８　（９Ｈ）−
オン３．６　ｇ（Ｄ酢酸３０ｍ１？容ｌＩ＆へ４゜°Ｃ
にて攪拌下、臭素０．６　ｍｌを加え、４０〜４５°Ｃ
にて３０分間反応させる。反応液を水にあけ、析出する
油状物をデカンテーションにより濾取”ｒる。

この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、クロロホルムより７容出する部分が与、融点１４
９．５〜１５１°Ｃの９−（４−クロロフェニル）−５
，６−ジヒドロ−２−メチル−４Ｈチエノ　（２，３−
ｆ）シクロヘプタ〔１，２−ｃ〕ピリダジン−８（９Ｈ
）−オン１．２７　ｇが得られる。

実施例６４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ４Ｈ−シク
ロヘプタ（ｂ）チオフェン−５−酢酸２．０ｇおよび４
−クロロフェニルヒドラジン１．６ｇのエタノール４０
ｍｆｔ慧濁演を８時間加熱還流する。伶後、反応液を減
圧濃縮し、エタノールを留去後、残炎を酢酸４０成に溶
解し、さらに２時間加熱還流する。減圧下に酢酸を留去
し、残炎をシリカゲルカラムクロフトに付す。クロロホ
ルムにより溶出する両分から得られる結晶をクロロホル
ム−エタノールの／昆合溶媒より再結晶を行うと、融点
１５６〜１５８°Ｃの淡褐色結晶として、９−（４−ク
ロロフェニル）−５，６，６ａ、７−テトラヒドロ−４
Ｈ−チエノ（２，３−ｆ〕シクロヘプタＣ１，２ｃ〕ピ
リダジン−８（９Ｈ）オン２．０ｇが得られる。

前記と同様な方法により、たとえば以下の化合物が得ら
れる。

実施例７９−（６−クロロ−２−ピリジル）−５，６゜６ａ、７
−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３ｆ）シクロヘプ
タ（１，２−ｃ〕ピリダジン８　（９Ｈ）−オン、融点
１６５〜１６７°Ｃ実施例８９−（４−メチルフェニル）−５，６６ａ７−チトラヒ
）’０−４Ｈ−チＩ／　（２，３−ｆ）シクロへブタ〔
１，２−・Ｃ〕ピリダジン−８（９Ｈ）−オン、融点１
０５〜１０７’Ｃ実力缶例９９−（４−メトキシフェニル）５．６．６ａ７−テトラ
ヒトｏ−４１１−チｘノ〔２，３−ｒ）シクロヘプタ（
１，２−ｃ〕ピリダジン−８（９Ｈ）−オン、融点１３
５〜１３７°Ｃ実施例１０２−ブロモ−９−（４〜クロロフエニル）−５゜６．６
ａ、７−チトラヒドｌ：）−４Ｈ−チエノ〔２゜３−ｆ
］シクロヘプタ（１，２−ｃ〕ピリダジン８　（９Ｈ）
−オン、融点１２９〜１３１°Ｃ実施例１１２−ブロモ−９−（４−メトキシフェニル）−５，６，
６ａ、７−チトラヒドＯ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｆ〕
シクロヘプタ〔１，２−ｃ〕ピリダジン−８（９Ｈ）−
オン、融点１３９〜１４１℃ 実施例１２２−ブロモ−９−（４−クロロフェニル）−５゜６．６
ａ、７−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ　〔２３−「〕シ
クロヘプタ（１，２−ｃ〕ピリダジン８　（９Ｈ）　−
オフ２．５　ｇ＋７）酢酸４０ａｉ！溶液へ４０°Ｃに
て撹拌下、臭素１．１ｇの酢酸５　ｍｌ溶液を１０分間
で加える。４０〜５０゛ｃにて２０分間反応させ、氷水
中へ注ぐ。析出する結晶を濾取し、水洗後、クロロホル
ムにン容解し、シリカゲルカラムクロフトに付す。クロ
ロホルムより溶出する両分から得られる結晶をエタノー
ル−クロロホルムの混合溶媒より再結晶を行なうと、融
点１４３〜１４４°Ｃの白色結晶として、２−ブロモ−
９−（４−クロロフェニル）−５６−ジヒドロ−４Ｈ−
チエノ　（２，３−ｆ）シクロヘプタ（１，２−ｃ〕ピ
リダジン−８（９Ｈ）−オン１．５ｇが得られる。

上記実施例と同様にして、次表に示す化合物が得られる
。

〔以下余白〕

６ａ−７結合２−ＣＨ３２−ｃＨ］２”’　ＣＨ３２−Ｃ１＋　３ −ＣＨ３０・・０・・Ｎｏ２Ｎ０２ＮＨ２Ｓ二重結合Ｄ・二重結合６ａ−７結合（）・・ −Ｂｒ２−Ｂ【〈〉ＮＯ２一／！Ｊ：）−ＣＦ。

−Ｃ＞ＣＦ。

（）ＯＨ（）ＯＨ −〇〇Ｓ：単結合Ｄ：二ｍ結合 −ＣＨ３ −ＣＨ３ −ＣＲ３ＮＨ２ＯＮＨＣｏＣＨ３＜ＩＩ＞ＮＨＣＯＣＨ３（）ＯＨＱｏ。

−Ｃ＞ＣＩ６ａ−７結合ＣＨ３ＤＳ：単結合、Ｄ：二重結合６ａ−７結合 −ＢｒＯＨ −Ｂｒ（）ＣＦ２ＯＳ：単結合５　Ｄ：二ＷＩ結合製剤処方例本発明−形式（１）の化合物１０■を含有する錠剤は、
以下の処方により調製される。

−形式（１）の化合物　　　　　　１０．０　ｍｇ乳糖
　　　　　　　　　　　　　　５８．５　ｍｇとうもろ
こしでんぷん　　　　　　２５．０■結晶セルロース　
　　　　　　　　　２０．０　ｍｇポリビニルピロリド
ンに−３０２，０■タルク　　　　　　　　　　　　　
　　４．　Ｏｍｇステアリン酸マグネシウム　　　　　
リＬ堅１２０．０■ 一１式（１）の化合物をアトマイザ−で粉砕し、平均粒
子径が１０μ以下の微粉末にし、これと、乳ネＪ！、と
うもろこしでんぷんおよび結晶セルロースを練合機中で
十分に混合し、ポリビニルピロリドン糊液を用いて練合
する。練合物を２００メンシユの篩に通し、５０°Ｃで
乾燥し、さらに２４メンシユの篩に通す。タルクおよび
ステアリン酸マグネシウムを混合し直径８ｆｆＩ１１の
杵を用いて重量１２０．０■の錠剤を得る。この錠剤は
必要により糖衣またはフィルムコート処理することがで
きる。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは水素、ハロゲンまたはＣ＿１＿−＿４アル
キルを、Ａｒはアリール、ヘテロアリール、または置換
基としてハロゲン、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ＿１＿
−＿４アルコキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、トリ
フルオロメチル、Ｃ＿２＿−＿５アルカノイルアミノを
少なくとも１個有しているアリールもしくはヘテロアリ
ールを、６ａ位と７位の間の結合▲数式、化学式、表等
があります▼は単結合または二重結合を示す。）で表わされるチエノシクロヘプタピリダジン化合物。
（２）９−（４−クロロフェニル）−２−メチル−５，
６，６ａ，７−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−
ｆ〕シクロヘプタ〔１，２−ｃ〕ピリダジン−８（９Ｈ
）−オン、９−（４−メチルフェニル）−２−メチル−５，６，６
ａ，７−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｆ〕シ
クロヘプタ〔１，２−ｃ〕ピリダジン−８（９Ｈ）−オ
ン、９−フェニル−２−メチル−５，６，６ａ，７−テトラ
ヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｆ〕シクロヘプタ〔１
，２−ｃ〕ピリダジン−８（９Ｈ）−オン、９−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−５，６，
６ａ，７−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｆ〕
シクロヘプタ〔１，２−ｃ〕ピリダジン−８（９Ｈ）−
オン、９−（４−クロロフェニル）−５，６−ジヒドロ−２−
メチル−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｆ〕シクロヘプタ〔１
，２−ｃ〕ピリダジン−８（９Ｈ）−オン、９−（４−クロロフェニル）−５，６，６ａ，７−テト
ラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｆ〕シクロヘプタ〔
１，２−ｃ〕ピリダジン−８（９Ｈ）−オン、９−（６−クロロ−２−ピリジル）−５，６，６ａ，７
−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｆ〕シクロヘ
プタ〔１，２−ｃ〕ピリダジン−８（９Ｈ）−オン、９−（４−メチルフェニル）−５，６，６ａ，７−テト
ラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｆ〕シクロヘプタ〔
１，２−ｃ〕ピリダジン−８（９Ｈ）−オン、９−（４−メトキシフェニル）−５，６，６ａ，７−テ
トラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｆ〕シクロヘプタ
〔１，２−ｃ〕ピリダジン−８（９Ｈ）−オン、２−ブロモ−９−（４−クロロフェニル）−５，６，６
ａ，７−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｆ〕シ
クロヘプタ〔１，２−ｃ〕ピリダジン−８（９Ｈ）−オ
ン、２−ブロモ−９−（４−メトキシフェニル）−５，６，
６ａ，７−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｆ〕
シクロヘプタ〔１，２−ｃ〕ピリダジン−８（９Ｈ）−
オン、２−ブロモ−９−（４−クロロフェニル）−５，６−ジ
ヒドロ−４Ｈ−チエノ〔２，３−ｆ〕シクロヘプタ〔１
，２−ｃ〕ピリダジン−８（９Ｈ）−オンからなる群か
ら選ばれる請求項（１）記載の化合物。
（３）請求項（１）または（２）記載の化合物と医薬用
添加剤とからなる医薬組成物。
（４）請求項（１）または（２）記載の化合物を有効成
分として含有してなる抗不安薬。
（５）請求項（１）または（２）記載の化合物を有効成
分として含有してなる健忘症治療薬、脳機能賦活薬また
は抗痴呆薬。