JP2869993B2 - ベンゾチエピノトリアゾロピリダジン誘導体 - Google Patents
ベンゾチエピノトリアゾロピリダジン誘導体Info
- Publication number
- JP2869993B2 JP2869993B2 JP1024494A JP2449489A JP2869993B2 JP 2869993 B2 JP2869993 B2 JP 2869993B2 JP 1024494 A JP1024494 A JP 1024494A JP 2449489 A JP2449489 A JP 2449489A JP 2869993 B2 JP2869993 B2 JP 2869993B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- benzothiepino
- dihydro
- pyridazine
- triazolo
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規かつ医薬として有用なベンゾチエピノト
リアゾロピリダジン誘導体に関する。
リアゾロピリダジン誘導体に関する。
ヨーロッパ公開特許出願第281045号明細書には抗不安
作用を有する5,6−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ
〔5,4−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オンなどの化合物
が、また特開昭63-295577号公報には、抗不安薬などと
して有用な10−フェニル−6H−〔１〕ベンゾチオピラノ
〔4,3−ｃ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔3,4−ｆ〕ピリダジ
ンなどの化合物がそれぞれ開示されている。
作用を有する5,6−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ
〔5,4−ｃ〕ピリダジン−３（2H）−オンなどの化合物
が、また特開昭63-295577号公報には、抗不安薬などと
して有用な10−フェニル−6H−〔１〕ベンゾチオピラノ
〔4,3−ｃ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔3,4−ｆ〕ピリダジ
ンなどの化合物がそれぞれ開示されている。
本発明は有用な医薬、特にベンゾジアゼピン受容体に
親和性を示す非ベンゾジアゼピン骨格化合物を提供する
ことを目的とする。
親和性を示す非ベンゾジアゼピン骨格化合物を提供する
ことを目的とする。
本発明は、一般式 （式中、R1,R2は同一または異なって水素、ハロゲン、
水酸基、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、低級ア
ルキルまたは低級アルコキシを、R3は低級アルキル、シ
クロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換
もしくは非置換のチエニル、ピリジルおよびフリルから
選ばれるヘテロアリールを、ｎは０、１または２を示
す。） により表わされるベンゾチエピノトリアゾロピリダジン
誘導体に関する。
水酸基、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、低級ア
ルキルまたは低級アルコキシを、R3は低級アルキル、シ
クロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換
もしくは非置換のチエニル、ピリジルおよびフリルから
選ばれるヘテロアリールを、ｎは０、１または２を示
す。） により表わされるベンゾチエピノトリアゾロピリダジン
誘導体に関する。
一般式（Ｉ）の記号を定義により説明すると、ハロゲ
ンとはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を、低級アルキルと
はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、第３級ブチルなどを、低級アルコキシとは
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、イソブトキシ、第３級ブトキシなどを、シクロ
アルキルとはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチルなどを、アリールとはフェニ
ル、ナフチルなどを、ヘテロアリールとはチエニル、ピ
リジル、フリルなどを示し、これらアリールおよびヘテ
ロアリールは、その環上にハロゲン、トリフルオロメチ
ル、ニトロ、アミノ、低級アルキルおよび低級アルコキ
シから選ばれる置換基を少なくとも１個有していてもよ
い。
ンとはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を、低級アルキルと
はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、第３級ブチルなどを、低級アルコキシとは
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、イソブトキシ、第３級ブトキシなどを、シクロ
アルキルとはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチルなどを、アリールとはフェニ
ル、ナフチルなどを、ヘテロアリールとはチエニル、ピ
リジル、フリルなどを示し、これらアリールおよびヘテ
ロアリールは、その環上にハロゲン、トリフルオロメチ
ル、ニトロ、アミノ、低級アルキルおよび低級アルコキ
シから選ばれる置換基を少なくとも１個有していてもよ
い。
本発明において、一般式（Ｉ）の化合物は、たとえば
以下に示す方法により合成することができる。
以下に示す方法により合成することができる。
方法１ 一般式 （式中、Ｚは塩素、臭素などのハロゲンを示し、他の各
記号は前記と同義である。） により表わされる化合物と一般式 R3−CONHNH2 （III） （式中、R3は前記と同義である。） により表わされる化合物とを縮合閉環反応に付す方法。
記号は前記と同義である。） により表わされる化合物と一般式 R3−CONHNH2 （III） （式中、R3は前記と同義である。） により表わされる化合物とを縮合閉環反応に付す方法。
反応はメタノール、エタノール、プロパノール、ブタ
ノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチ
レングリコール、ベンゼン、トルエン、キシレンなど、
好ましくはプロパノール、ブタノールまたはエチレング
リコールモノメチルエーテル中、10〜20時間加熱還流す
ることにより進行する。
ノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチ
レングリコール、ベンゼン、トルエン、キシレンなど、
好ましくはプロパノール、ブタノールまたはエチレング
リコールモノメチルエーテル中、10〜20時間加熱還流す
ることにより進行する。
方法２ 一般式（II）の化合物とヒドラジン水和物との反応に
より合成することができる一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） により表わされる化合物またはその酸付加塩と一般式 R3−COOH （Ｖ） （式中、R3は前記と同義である。） により表わされるカルボン酸またはその反応性誘導体
（酸ハライド、エステル、酸無水物など）とを反応させ
る方法。
より合成することができる一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） により表わされる化合物またはその酸付加塩と一般式 R3−COOH （Ｖ） （式中、R3は前記と同義である。） により表わされるカルボン酸またはその反応性誘導体
（酸ハライド、エステル、酸無水物など）とを反応させ
る方法。
反応は、必要に応じて脱酸剤（トリエチルアミン、ピ
リジン、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウムなど）の存在下、適当な溶媒（ベン
ゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、メチレンク
ロライドなど）中にて進行し、一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） により表わされる化合物が合成される。さらに、この一
般式（VI）の化合物をイソプロピルアルコール、ブタノ
ール、エチレングリコールモノメチルエーテルなどの溶
媒中、10〜20時間加熱還流することによって、一般式
（Ｉ）の化合物が得られる。
リジン、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウムなど）の存在下、適当な溶媒（ベン
ゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、メチレンク
ロライドなど）中にて進行し、一般式 （式中、各記号は前記と同義である。） により表わされる化合物が合成される。さらに、この一
般式（VI）の化合物をイソプロピルアルコール、ブタノ
ール、エチレングリコールモノメチルエーテルなどの溶
媒中、10〜20時間加熱還流することによって、一般式
（Ｉ）の化合物が得られる。
方法３ 一般式（Ｉ）においてｎ＝０の化合物を酸化反応に付
すことにより一般式（Ｉ）中、ｎ＝１または２の化合
物、すなわちオキシドまたはジオキシド化合物を合成す
る方法。
すことにより一般式（Ｉ）中、ｎ＝１または２の化合
物、すなわちオキシドまたはジオキシド化合物を合成す
る方法。
反応は適当な溶媒中、酸化剤（過酢酸、過安息香酸、
ｍ−クロロ過安息香酸、次亜臭素酸ナトリウムなど）の
存在下10〜100℃に30分〜10時間保つことにより進行す
るが、塩化メチレン溶媒中、ｍ−クロロ過安息香酸の存
在下、室温に30分〜５時間保つとｎ＝ １の化合物が優
先的に得られ、30〜100℃に２〜10時間保つことにより
ｎ＝２の化合物が得られる。
ｍ−クロロ過安息香酸、次亜臭素酸ナトリウムなど）の
存在下10〜100℃に30分〜10時間保つことにより進行す
るが、塩化メチレン溶媒中、ｍ−クロロ過安息香酸の存
在下、室温に30分〜５時間保つとｎ＝ １の化合物が優
先的に得られ、30〜100℃に２〜10時間保つことにより
ｎ＝２の化合物が得られる。
本発明化合物を医薬として用いる場合には、薬理学上
許容される適宜の賦形剤、担体、希釈剤などと混合し、
錠剤、カプセル剤、顆粒、シロップ剤、注射剤、坐剤ま
たは散剤などの形態で投与できる。投与量は、たとえば
経口投与の場合、通常成人１日当たり５〜500mg程度で
あり、これを１回または数回に分けて投与することがで
きる。
許容される適宜の賦形剤、担体、希釈剤などと混合し、
錠剤、カプセル剤、顆粒、シロップ剤、注射剤、坐剤ま
たは散剤などの形態で投与できる。投与量は、たとえば
経口投与の場合、通常成人１日当たり５〜500mg程度で
あり、これを１回または数回に分けて投与することがで
きる。
かくして得られる一般式（Ｉ）の化合物は、ベンゾジ
アゼピン受容体に対して高い親和性を有し、抗不安薬と
して有用である。またジアゼパムなどの既存抗不安薬の
過剰投与あるいは中毒に対する解毒剤として有用であ
る。さらには抗痴呆薬としても有用である。
アゼピン受容体に対して高い親和性を有し、抗不安薬と
して有用である。またジアゼパムなどの既存抗不安薬の
過剰投与あるいは中毒に対する解毒剤として有用であ
る。さらには抗痴呆薬としても有用である。
本発明を参考例および実施例により具体的に説明する
が、本発明はこれらにより何ら限定されるものではな
い。
が、本発明はこれらにより何ら限定されるものではな
い。
参考例１ 5,6−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピ
リダジン−３（2H）−オン69gにオキシ塩化リン137.7g
を室温にて加え、90℃にて30分間反応させる。冷後、反
応液を水にあけ、数時間撹拌し、析出する結晶を濾取す
る。メタノールから再結晶すると、融点189〜190℃の白
色結晶として３−クロロ−5,6−ジヒドロ−〔１〕ベン
ゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン70gが得られる。
リダジン−３（2H）−オン69gにオキシ塩化リン137.7g
を室温にて加え、90℃にて30分間反応させる。冷後、反
応液を水にあけ、数時間撹拌し、析出する結晶を濾取す
る。メタノールから再結晶すると、融点189〜190℃の白
色結晶として３−クロロ−5,6−ジヒドロ−〔１〕ベン
ゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン70gが得られる。
参考例２ ３−クロロ−5,6−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ
〔5,4−ｃ〕ピリダジン24.8gのエチレングリコールモノ
メチルエーテル300ml懸濁液にヒドラジン水和物100mlを
加え、２時間加熱還流する。冷後、反応液を氷水中にあ
け、析出する結晶をメタノールから再結晶すると、融点
220〜223℃（分解）の淡褐色結晶として（5,6−ジヒド
ロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン−３
−イル）ヒドラジン20gが得られる。
〔5,4−ｃ〕ピリダジン24.8gのエチレングリコールモノ
メチルエーテル300ml懸濁液にヒドラジン水和物100mlを
加え、２時間加熱還流する。冷後、反応液を氷水中にあ
け、析出する結晶をメタノールから再結晶すると、融点
220〜223℃（分解）の淡褐色結晶として（5,6−ジヒド
ロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン−３
−イル）ヒドラジン20gが得られる。
実施例１ ３−クロロ−5,6−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ
〔5,4−ｃ〕ピリダジン5gおよびベンゾイルヒドラジン
5.5gをブタノール100mlに懸濁し18時間加熱還流する。
冷後、析出する結晶を濾取し、クロロホルム−メタノー
ルから再結晶すると、融点208〜210℃の白色結晶として
6,7−ジヒドロ−11−フェニル−〔１〕ベンゾチエピノ
〔5,4−ｃ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ｂ〕ピリダジ
ン3.9gが得られる。
〔5,4−ｃ〕ピリダジン5gおよびベンゾイルヒドラジン
5.5gをブタノール100mlに懸濁し18時間加熱還流する。
冷後、析出する結晶を濾取し、クロロホルム−メタノー
ルから再結晶すると、融点208〜210℃の白色結晶として
6,7−ジヒドロ−11−フェニル−〔１〕ベンゾチエピノ
〔5,4−ｃ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ｂ〕ピリダジ
ン3.9gが得られる。
実施例２ （5,6−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕
ピリダジン−３−イル）ヒドラジン3.0gのクロロホルム
15ml懸濁液に撹拌下、室温にて４−クロロベンゾイルク
ロライド3.2gを加え、同温度にて10分間撹拌する。析出
する結晶を濾取し、エタノールにて洗浄すると、融点23
6〜237℃（分解）の白色結晶としてＮ−（４−クロロベ
ンゾイル）−Ｎ′−（5,6−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチ
エピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン−３−イル）ヒドラジン
・塩酸塩4.0gが得られる。次に、Ｎ−（４−クロロベン
ゾイル）−Ｎ′−（5,6−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエ
ピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン−３−イル）ヒドラジン・
塩酸塩3.8gのピリジン38ml溶液を２時間加熱還流する。
冷後、反応液を氷水中にあけ、析出する結晶を濾取す
る。水洗後、メタノールから再結晶すると、融点219〜2
21℃の白色結晶として11−（４−クロロフェニル）−6,
7−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕〔1,2,
4〕トリアゾロ〔4,3−ｂ〕ピリダジン3.0gが得られる。
ピリダジン−３−イル）ヒドラジン3.0gのクロロホルム
15ml懸濁液に撹拌下、室温にて４−クロロベンゾイルク
ロライド3.2gを加え、同温度にて10分間撹拌する。析出
する結晶を濾取し、エタノールにて洗浄すると、融点23
6〜237℃（分解）の白色結晶としてＮ−（４−クロロベ
ンゾイル）−Ｎ′−（5,6−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチ
エピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン−３−イル）ヒドラジン
・塩酸塩4.0gが得られる。次に、Ｎ−（４−クロロベン
ゾイル）−Ｎ′−（5,6−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエ
ピノ〔5,4−ｃ〕ピリダジン−３−イル）ヒドラジン・
塩酸塩3.8gのピリジン38ml溶液を２時間加熱還流する。
冷後、反応液を氷水中にあけ、析出する結晶を濾取す
る。水洗後、メタノールから再結晶すると、融点219〜2
21℃の白色結晶として11−（４−クロロフェニル）−6,
7−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕〔1,2,
4〕トリアゾロ〔4,3−ｂ〕ピリダジン3.0gが得られる。
実施例３ 実施例２で得られた11−（４−クロロフェニル）−6,
7−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕〔1,2,
4〕トリアゾロ〔4,3−ｂ〕ピリダジン1.0gの塩化メチレ
ン30ml溶液に、室温にて80％ｍ−クロロ過安息香酸0.65
gを加え、同温度にて30分間撹拌する。析出する結晶を
濾取し、クロロホルム−メタノールから再結晶すると、
融点285〜285.5℃（分解）の白色結晶として11−（４−
クロロフェニル）−6,7−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエ
ピノ〔5,4−ｃ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ｂ〕ピリ
ダジン ５−オキシド0.5gが得られる。
7−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕〔1,2,
4〕トリアゾロ〔4,3−ｂ〕ピリダジン1.0gの塩化メチレ
ン30ml溶液に、室温にて80％ｍ−クロロ過安息香酸0.65
gを加え、同温度にて30分間撹拌する。析出する結晶を
濾取し、クロロホルム−メタノールから再結晶すると、
融点285〜285.5℃（分解）の白色結晶として11−（４−
クロロフェニル）−6,7−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエ
ピノ〔5,4−ｃ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ｂ〕ピリ
ダジン ５−オキシド0.5gが得られる。
実施例４ （5,6−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕
ピリダジン−３−イル）ヒドラジン5.0gのクロホルム70
ml懸濁液に、氷冷、撹拌下、２−テノイルクロライド3.
0gを加え、室温にて７時間撹拌する。析出する結晶を濾
取すると、粗結晶としてテノイル体の塩酸塩7.0gが得ら
れる。これをピリジン70mlに溶解し、９時間加熱還流す
る。冷後、反応液を水中にあけ、析出する結晶を濾取
し、クロホルム−メタノールから再結晶すると、融点27
0〜271℃の黄色結晶として11−（２−チエニル）−6,7
−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕〔1,2,
4〕トリアゾロ〔4,3−ｂ〕ピリダシン4.4gが得られる。
ピリダジン−３−イル）ヒドラジン5.0gのクロホルム70
ml懸濁液に、氷冷、撹拌下、２−テノイルクロライド3.
0gを加え、室温にて７時間撹拌する。析出する結晶を濾
取すると、粗結晶としてテノイル体の塩酸塩7.0gが得ら
れる。これをピリジン70mlに溶解し、９時間加熱還流す
る。冷後、反応液を水中にあけ、析出する結晶を濾取
し、クロホルム−メタノールから再結晶すると、融点27
0〜271℃の黄色結晶として11−（２−チエニル）−6,7
−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕〔1,2,
4〕トリアゾロ〔4,3−ｂ〕ピリダシン4.4gが得られる。
実施例５ 実施例４で用いた２−テノイルクロランドの代わり
に、アセチルクロライドを用いて同様の方法により反応
および処理を行なうと、融点235〜236℃の白色結晶とし
て11−メチル−6,7−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ
〔5,4−ｃ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ｂ〕ピリダジ
ンが得られる。
に、アセチルクロライドを用いて同様の方法により反応
および処理を行なうと、融点235〜236℃の白色結晶とし
て11−メチル−6,7−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ
〔5,4−ｃ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ｂ〕ピリダジ
ンが得られる。
実施例６ 実施例４で用いた２−テノイルクロライドの代わり
に、ブチリルクロラドを用いて同様の方法により反応お
よび処理を行なうと、融点159〜161℃の白色結晶として
11−プロピル−6,7−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ
〔5,4−ｃ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ｂ〕ピリダジ
ンが得られる。
に、ブチリルクロラドを用いて同様の方法により反応お
よび処理を行なうと、融点159〜161℃の白色結晶として
11−プロピル−6,7−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ
〔5,4−ｃ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ｂ〕ピリダジ
ンが得られる。
実施例７ 実施例４で用いた２−テノイルクロライドの代わり
に、シクロプロパンカルボニルクロライドを用いて同様
の方法により反応および処理を行なうと、融点216〜217
℃の白色結晶として11−シクロプロピル−6,7−ジヒド
ロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕〔1,2,4〕トリア
ゾロ〔4,3−ｂ〕ピリダジンが得られる。
に、シクロプロパンカルボニルクロライドを用いて同様
の方法により反応および処理を行なうと、融点216〜217
℃の白色結晶として11−シクロプロピル−6,7−ジヒド
ロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕〔1,2,4〕トリア
ゾロ〔4,3−ｂ〕ピリダジンが得られる。
実施例８ 実施例４で用いた２−テノイルクロライドの代わり
に、３−クロロベンゾイルクロライドを用いて同様の方
法により反応および処理を行なうと、融点198〜200℃の
淡褐色結晶として11−（３−クロロフェニル）−6,7−
ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕〔1,2,4〕
トリアゾロ〔4,3−ｂ〕ピリダジンが得られる。
に、３−クロロベンゾイルクロライドを用いて同様の方
法により反応および処理を行なうと、融点198〜200℃の
淡褐色結晶として11−（３−クロロフェニル）−6,7−
ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕〔1,2,4〕
トリアゾロ〔4,3−ｂ〕ピリダジンが得られる。
実施例９ 実施例４で用いた２−テノイルクロライドの代わり
に、２−クロロベンゾイルクロライドを用いて同様の方
法により反応および処理を行なうと、融点204〜206℃の
淡褐色結晶として11−（２−クロロフェニル）−6,7−
ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕〔1,2,4〕
トリアゾロ〔4,3−ｂ〕ピリダジンが得られる。
に、２−クロロベンゾイルクロライドを用いて同様の方
法により反応および処理を行なうと、融点204〜206℃の
淡褐色結晶として11−（２−クロロフェニル）−6,7−
ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕〔1,2,4〕
トリアゾロ〔4,3−ｂ〕ピリダジンが得られる。
実施例10 実施例４で用いた２−テノイルクロライドの代わり
に、ニコチノイルクロライドを用いて同様の方法により
反応および処理を行なうと、融点218〜219℃の淡褐色結
晶として11−（３−ピリジル）−6,7−ジヒドロ−
〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕〔1,2,4〕トリアゾロ
〔4,3−ｂ〕ピリダジンが得られる。
に、ニコチノイルクロライドを用いて同様の方法により
反応および処理を行なうと、融点218〜219℃の淡褐色結
晶として11−（３−ピリジル）−6,7−ジヒドロ−
〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕〔1,2,4〕トリアゾロ
〔4,3−ｂ〕ピリダジンが得られる。
以下、上記実施例と同様な方法を用いて合成すること
ができる化合物を例示する。
ができる化合物を例示する。
（11）11−（４−メチルフェニル）−6,7−ジヒドロ−
〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕〔1,2,4〕トリアゾロ
〔4,3−ｂ〕ピリダジン （12）11−（４−メトキシフェニル）−6,7−ジヒドロ
−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕〔1,2,4〕トリアゾ
ロ〔4,3−ｂ〕ピリダジン （13）11−（４−メトキシフェニル）−6,7−ジヒドロ
−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕〔1,2,4〕トリアゾ
ロ〔4,3−ｂ〕ピリダジン ５−オキシド （14）11−（3,4−ジクロロフェニル）−6,7−ジヒドロ
−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕〔1,2,4〕トリアゾ
ロ〔4,3−ｂ〕ピリダジン （15）11−（４−ブロモフェニル）−6,7−ジヒドロ−
〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕〔1,2,4〕トリアゾロ
〔4,3−ｂ〕ピリダジン （16）11−メチル−6,7−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエ
ピノ〔5,4−ｃ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ｂ〕ピリ
ダジン 5,5−ジオキシド （17）２−フルオロ−11−メチル−6,7−ジヒドロ−
〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕〔1,2,4〕トリアゾロ
〔4,3−ｂ〕ピリダジン （18）２−メトキシ−11−フェニル−6,7−ジヒドロ−
〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕〔1,2,4〕トリアゾロ
〔4,3−ｂ〕ピリダジン （19）11−（２−フリル）−6,7−ジヒドロ−〔１〕ベ
ンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−
ｂ〕ピリダジン （20）３−メトキシ−11−メチル−6,7−ジヒドロ−
〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕〔1,2,4〕トリアゾロ
〔4,3−ｂ〕ピリダジン （21）２−クロロ−11−メチル−6,7−ジヒドロ−
〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕〔1,2,4〕トリアゾロ
〔4,3−ｂ〕ピリダジン （22）11−（４−ニトロフェニル）−6,7−ジヒドロ−
〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕〔1,2,4〕トリアゾロ
〔4,3−ｂ〕ピリダジン （23）3,11−ジメチル−6,7−ジヒドロ−〔１〕ベンゾ
チエピノ〔5,4−ｃ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ｂ〕
ピリダジン （24）11−（６−メチル−３−ピリジル）−6,7−ジヒ
ドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕〔1,2,4〕トリ
アゾロ〔4,3−ｂ〕ピリダジン （25）11−（５−メチル−２−チエニル）−6,7−ジヒ
ドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕〔1,2,4〕トリ
アゾロ〔4,3−ｂ〕ピリダジン （26）11−（５−メチル−２−フリル）−6,7−ジヒド
ロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕〔1,2,4〕トリア
ゾロ〔4,3−ｂ〕ピリダジン 〔発明の効果〕 以下に本発明化合物の薬理作用を実験方法と共に示
す。
〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕〔1,2,4〕トリアゾロ
〔4,3−ｂ〕ピリダジン （12）11−（４−メトキシフェニル）−6,7−ジヒドロ
−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕〔1,2,4〕トリアゾ
ロ〔4,3−ｂ〕ピリダジン （13）11−（４−メトキシフェニル）−6,7−ジヒドロ
−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕〔1,2,4〕トリアゾ
ロ〔4,3−ｂ〕ピリダジン ５−オキシド （14）11−（3,4−ジクロロフェニル）−6,7−ジヒドロ
−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕〔1,2,4〕トリアゾ
ロ〔4,3−ｂ〕ピリダジン （15）11−（４−ブロモフェニル）−6,7−ジヒドロ−
〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕〔1,2,4〕トリアゾロ
〔4,3−ｂ〕ピリダジン （16）11−メチル−6,7−ジヒドロ−〔１〕ベンゾチエ
ピノ〔5,4−ｃ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ｂ〕ピリ
ダジン 5,5−ジオキシド （17）２−フルオロ−11−メチル−6,7−ジヒドロ−
〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕〔1,2,4〕トリアゾロ
〔4,3−ｂ〕ピリダジン （18）２−メトキシ−11−フェニル−6,7−ジヒドロ−
〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕〔1,2,4〕トリアゾロ
〔4,3−ｂ〕ピリダジン （19）11−（２−フリル）−6,7−ジヒドロ−〔１〕ベ
ンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−
ｂ〕ピリダジン （20）３−メトキシ−11−メチル−6,7−ジヒドロ−
〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕〔1,2,4〕トリアゾロ
〔4,3−ｂ〕ピリダジン （21）２−クロロ−11−メチル−6,7−ジヒドロ−
〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕〔1,2,4〕トリアゾロ
〔4,3−ｂ〕ピリダジン （22）11−（４−ニトロフェニル）−6,7−ジヒドロ−
〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕〔1,2,4〕トリアゾロ
〔4,3−ｂ〕ピリダジン （23）3,11−ジメチル−6,7−ジヒドロ−〔１〕ベンゾ
チエピノ〔5,4−ｃ〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3−ｂ〕
ピリダジン （24）11−（６−メチル−３−ピリジル）−6,7−ジヒ
ドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕〔1,2,4〕トリ
アゾロ〔4,3−ｂ〕ピリダジン （25）11−（５−メチル−２−チエニル）−6,7−ジヒ
ドロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕〔1,2,4〕トリ
アゾロ〔4,3−ｂ〕ピリダジン （26）11−（５−メチル−２−フリル）−6,7−ジヒド
ロ−〔１〕ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕〔1,2,4〕トリア
ゾロ〔4,3−ｂ〕ピリダジン 〔発明の効果〕 以下に本発明化合物の薬理作用を実験方法と共に示
す。
実験例1:ベンゾジアゼピンに対する置換能 特異的ベンゾジアゼピン受容体結合力試験をライフ・
サイエンス（Life Science）第20巻、2101頁（1977年）
の方法に準じて行なった。
サイエンス（Life Science）第20巻、2101頁（1977年）
の方法に準じて行なった。
９〜10週令のウイスター系雄性ラットの大脳皮質より
粗シナプトソーム画分を分離し、120mM塩化ナトリウム
および5mM塩化カリウムを含む50mMトリス−塩酸緩衝液
（pH7.4）に懸濁して実験に用いた。次に、シナプトソ
ーム懸濁液に数種類の濃度の試験化合物とトリチウム化
ジアゼパム（最終濃度2nM）を加え、０℃で20分間反応
させた。その後、この懸濁液をホワットマン（Whatma
n）GF/Bグラスファィバーフィルターで濾過し、上記緩
衝液でフィルターを洗った後、フィルター上に残った放
射能活性を液体シンチレーションカウンターで測定し
た。
粗シナプトソーム画分を分離し、120mM塩化ナトリウム
および5mM塩化カリウムを含む50mMトリス−塩酸緩衝液
（pH7.4）に懸濁して実験に用いた。次に、シナプトソ
ーム懸濁液に数種類の濃度の試験化合物とトリチウム化
ジアゼパム（最終濃度2nM）を加え、０℃で20分間反応
させた。その後、この懸濁液をホワットマン（Whatma
n）GF/Bグラスファィバーフィルターで濾過し、上記緩
衝液でフィルターを洗った後、フィルター上に残った放
射能活性を液体シンチレーションカウンターで測定し
た。
特異的結合量は、総結合量から10-6Mの非放射性ジア
ゼパムの存在下で得られた結合量を差し引いた値とし
た。試験化合物のベンゾジアゼピン受容体に対する親和
力は、トリチウム化ジアゼパムをその結合部位から置換
する能力によって評価されるものであり、Ki値で表わさ
れる。
ゼパムの存在下で得られた結合量を差し引いた値とし
た。試験化合物のベンゾジアゼピン受容体に対する親和
力は、トリチウム化ジアゼパムをその結合部位から置換
する能力によって評価されるものであり、Ki値で表わさ
れる。
その結果、実施例１の化合物のKi値は5.7nM、実施例
４の化合物のKi値は6.3nMであった。
４の化合物のKi値は6.3nMであった。
実験例2:抗ビククリン作用 ライフ・サイエンス（Life Science）第21巻、1779頁
（1977年）の方法に準じて抗ビククリン作用試験を行な
った。
（1977年）の方法に準じて抗ビククリン作用試験を行な
った。
体重20〜28gの雄性ddyマウスを１群７〜14匹として使
用した。試験化合物を経口投与して１時間後に、（＋）
ビククリン0.6mg/kgを静脈内投与し５分以内の強直性進
展痙攣の発現の有無を調べ、50％有効濃度（ED50値）を
求めた。
用した。試験化合物を経口投与して１時間後に、（＋）
ビククリン0.6mg/kgを静脈内投与し５分以内の強直性進
展痙攣の発現の有無を調べ、50％有効濃度（ED50値）を
求めた。
その結果、実施例５の化合物のED50値は25.9mg/kgで
あった。
あった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 495/14 A61K 31/55 ＣＡ（ＳＴＮ) ＷＰＴＤＳ（ＤＥＲＷＥＮＴ)
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 （式中、R1,R2は同一または異なって水素、ハロゲン、
水酸基、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、低級ア
ルキルまたは低級アルコキシを、R3は低級アルキル、シ
クロアルキル、置換もしくは非置換アリールまたは置換
もしくは非置換のチエニル、ピリジルおよびフリルから
選ばれるヘテロアリールを、ｎは０、１または２を示
す。） により表わされるベンゾチエピノトリアゾロピリダジン
誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1024494A JP2869993B2 (ja) | 1989-02-01 | 1989-02-01 | ベンゾチエピノトリアゾロピリダジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1024494A JP2869993B2 (ja) | 1989-02-01 | 1989-02-01 | ベンゾチエピノトリアゾロピリダジン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02202889A JPH02202889A (ja) | 1990-08-10 |
| JP2869993B2 true JP2869993B2 (ja) | 1999-03-10 |
Family
ID=12139731
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1024494A Expired - Lifetime JP2869993B2 (ja) | 1989-02-01 | 1989-02-01 | ベンゾチエピノトリアゾロピリダジン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2869993B2 (ja) |
-
1989
- 1989-02-01 JP JP1024494A patent/JP2869993B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02202889A (ja) | 1990-08-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0804440B1 (en) | Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists | |
| TW386991B (en) | Indoloylguanidine derivatives | |
| AU2008250328A1 (en) | Substituted imidazopyridazines as PI3K lipid kinase inhibitors | |
| US6379649B1 (en) | Imidazo(1,2-a)pyridines as peripheral benzodiazepine receptor binding agents | |
| AU2004220176A1 (en) | Novel fused triazolones and the uses thereof | |
| EA004373B1 (ru) | 1-АМИНОТРИАЗОЛО[4,3-a]ХИНАЗОЛИН-5-ОНЫ И/ИЛИ -5-ТИОНЫ, ИНГИБИРУЮЩИЕ ФОСФОДИЭСТЕРАЗУ IV | |
| JP2003516989A (ja) | Ｇａｂａ受容体リガンドとしてのピラゾロ−ピリジン誘導体 | |
| CN108003161A (zh) | 神经营养因子酪氨酸激酶受体抑制剂 | |
| JP2002507208A (ja) | Ｇａｂａ−ａ受容体リガンドとしての三環ピラゾロ−ピリダジノン類似体 | |
| EP1572698B1 (de) | 3-substituierte 3,4-dihydro-thieno¬2,3-d pyrimidin-4-one-derivate, ihre herstellung und verwendung | |
| JP2002509150A (ja) | Ｇａｂａ受容体のリガンドとしてのトリアゾロピリダジン誘導体 | |
| JPH06763B2 (ja) | ベンゾ〔ｈ〕シンノリン誘導体 | |
| JP2001503759A (ja) | ５Ｈ―ピロロ［２，１―ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピンの３―カルボキサミド誘導体 | |
| GB2061944A (en) | New pyridothienotriazines | |
| JP2869993B2 (ja) | ベンゾチエピノトリアゾロピリダジン誘導体 | |
| WO1990003380A1 (en) | Thienocycloheptapyridazine compounds and medicinal uses thereof | |
| JPS63141980A (ja) | 縮合複素環式テトラヒドロアミノキノリノール | |
| JP2959587B2 (ja) | トリアゾロピリダジン化合物 | |
| JP2615785B2 (ja) | チエノシンノリン化合物 | |
| JP2969679B2 (ja) | チエノシクロヘプタピリダジン化合物およびその医薬用途 | |
| JPS62252789A (ja) | ベンゾチオピラノ〔４，３−ｃ〕ピリダジン化合物 | |
| KR0128975B1 (ko) | 9-아실아미노-테트라히드로아크리딘 유도체 및 그 유도체를 활성 성분으로 포함하는 기억력 촉진제 | |
| JPS63295577A (ja) | トリアゾロピリダジン誘導体 | |
| PL100184B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych naftyrydynylo-piroliny | |
| JPS59130891A (ja) | 置換カルボキシ−チアゾロ〔３，２−ａ〕ピリミジン誘導体およびそれらの製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313115 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Year of fee payment: 7 Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080105 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Year of fee payment: 8 Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090105 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |