JPH0662420B2 - 神経疾患の処置方法 - Google Patents
神経疾患の処置方法Info
- Publication number
- JPH0662420B2 JPH0662420B2 JP1508220A JP50822089A JPH0662420B2 JP H0662420 B2 JPH0662420 B2 JP H0662420B2 JP 1508220 A JP1508220 A JP 1508220A JP 50822089 A JP50822089 A JP 50822089A JP H0662420 B2 JPH0662420 B2 JP H0662420B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hydrogen
- alkyl
- hydroxy
- alkoxy
- benzo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は薬物依存、運動障害または常同行動の処理にお
ける2,3,4,5-テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン
系を含む融合環核を持つ化合物のある種の融合環誘導体
の使用およびそのような目的のための医薬組成物に関す
る。
ける2,3,4,5-テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン
系を含む融合環核を持つ化合物のある種の融合環誘導体
の使用およびそのような目的のための医薬組成物に関す
る。
置換１−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−１Ｈ−３
−ベンゾアゼピンは本分野ににおいて報告されてきた。
例えば米国特許3,393,192, 3,609,138, 4,011,319,4,28
4,555 および4,477,378 号、同様に英国特許1,118,688
号を参照されたい。
−ベンゾアゼピンは本分野ににおいて報告されてきた。
例えば米国特許3,393,192, 3,609,138, 4,011,319,4,28
4,555 および4,477,378 号、同様に英国特許1,118,688
号を参照されたい。
本発明において用いられる化合物は、ヨーロッパ特許出
願公開第0230270 号および0299101 号で述べられてい
る。これらの特許および出願に記載されているこの化合
物の活性として議論されているものには抗菌、中枢神経
系、抗精神病、抗うつおよび降圧効果が含まれる。
願公開第0230270 号および0299101 号で述べられてい
る。これらの特許および出願に記載されているこの化合
物の活性として議論されているものには抗菌、中枢神経
系、抗精神病、抗うつおよび降圧効果が含まれる。
発明の概要 驚くことに、下記の式Ｉの化合物またはその薬学的に受
容可能な塩は薬物依存運動障害または常同行動の処理に
使用できることが見いだされた。そのような薬物依存に
はコカインまたはモルヒネ依存が含まれ、一方運動障害
および常同行動にはパーキンソン病、ハンチントン舞踏
病、遅発性ジスキネジアまたはレッシューナイハン病が
含まれる。本発明の方法または使用には式Ｉ ［式中： Ｒは水素、アルキル、−CH2CH＝CH2または であり； R1、R11およびR12は同じでも異なっていてもよく、各々
は水素またはアルキルであり； Ｑはメチレン、−Ｏ−また−Ｓ−であり； ｍおよびｎは独立して変化することができ、各々は０、
１または２の値を持つことができるが、ただし、ｍおよ
びｎの合計は３を越えず、およびＱが−Ｏ−または−Ｓ
−である場合ｍはゼロであってはならない； Ｘは水素、ハロ、アルキル、アルキルチオ、アルキルス
ルフィニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アルコ
キシまたはトリフルオロメチルであり； Ｙは水素、ヒドロキシ、アルコキシ、 または であり； Ｗは水素、ヒドロキシまたはアルコキシであり； 環 は融合チオフェンまたは融合ベンゼン環を現わし、前記
ベンゼン環は随意に以下に定義されるような置換基Ｚで
置換されており； R2およびR3は独立して水素（ただし、両方とも水素では
ない）、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリ
ール、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルで
あり； さらに、R2およびR3の一方が上に定義されたものである
場合、他方は−R4NR5R6｛式中R4はアルカンジイルであ
り、R5は水素またはアルキルであり、R6はアルキルであ
り、またはR5およびR6窒素原子と一緒になって１−アゼ
チジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−
（４−アルキルピペラジニル）、４−モルホリニルまた
は１−（ヘキサヒドロアゼピニル）基を形成する｝であ
ってもよい； さらに加えて、R2およびR3は窒素原子と一緒になって、
１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニ
ル、４−モノホリエル、１−（４−アルキルピペラジニ
ル）、１−（４−アルコキシアルキルピペラジニル）、
１−（４−ヒドロキシアルキルピペラジニル）、１−
（３−ヒドロキシアゼチジニル）、１−（３−アルコキ
シアゼチジニル）、１−（３−ヒドロキシピロリジニ
ル）、１−（３−アルコキシピロリジニル）、１−（３
−または４−ヒドロキシピペリジニル）、１−（３−ま
たは４−アルコキシピペリジニル）、１−（４−オキソ
ピペリジニル）または１−（３−オキソピロリジニル）
環を形成し； さらにまた加えるに、R2が水素である場合、R3は−CHR7
CO2R8｛式中R7およびR8は独立して水素、アルキルまた
はアラルキルである｝であってもよく； R9はアルキル、アラルキル、アリール、アルコキシアル
キル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキ
ル、シクロアルキルアルキル、アルコキシカルボニルア
ルキル、シクロアルキル、１−アダマンチル、シクロア
ルコキシアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ア
リールオキシまたは−CHR7NHR8｛式中R7およびR8は前に
定義したとおりである｝であり；および Ｚは前に定義したごときＸ、アミノ、アルキルアミノま
たは ｛式中R10は水素、アルキルまたはアリールである｝で
ある〕 の化合物をそのような目的のための有効量、哺乳類に投
与することを含む。
容可能な塩は薬物依存運動障害または常同行動の処理に
使用できることが見いだされた。そのような薬物依存に
はコカインまたはモルヒネ依存が含まれ、一方運動障害
および常同行動にはパーキンソン病、ハンチントン舞踏
病、遅発性ジスキネジアまたはレッシューナイハン病が
含まれる。本発明の方法または使用には式Ｉ ［式中： Ｒは水素、アルキル、−CH2CH＝CH2または であり； R1、R11およびR12は同じでも異なっていてもよく、各々
は水素またはアルキルであり； Ｑはメチレン、−Ｏ−また−Ｓ−であり； ｍおよびｎは独立して変化することができ、各々は０、
１または２の値を持つことができるが、ただし、ｍおよ
びｎの合計は３を越えず、およびＱが−Ｏ−または−Ｓ
−である場合ｍはゼロであってはならない； Ｘは水素、ハロ、アルキル、アルキルチオ、アルキルス
ルフィニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アルコ
キシまたはトリフルオロメチルであり； Ｙは水素、ヒドロキシ、アルコキシ、 または であり； Ｗは水素、ヒドロキシまたはアルコキシであり； 環 は融合チオフェンまたは融合ベンゼン環を現わし、前記
ベンゼン環は随意に以下に定義されるような置換基Ｚで
置換されており； R2およびR3は独立して水素（ただし、両方とも水素では
ない）、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アリ
ール、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルで
あり； さらに、R2およびR3の一方が上に定義されたものである
場合、他方は−R4NR5R6｛式中R4はアルカンジイルであ
り、R5は水素またはアルキルであり、R6はアルキルであ
り、またはR5およびR6窒素原子と一緒になって１−アゼ
チジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−
（４−アルキルピペラジニル）、４−モルホリニルまた
は１−（ヘキサヒドロアゼピニル）基を形成する｝であ
ってもよい； さらに加えて、R2およびR3は窒素原子と一緒になって、
１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニ
ル、４−モノホリエル、１−（４−アルキルピペラジニ
ル）、１−（４−アルコキシアルキルピペラジニル）、
１−（４−ヒドロキシアルキルピペラジニル）、１−
（３−ヒドロキシアゼチジニル）、１−（３−アルコキ
シアゼチジニル）、１−（３−ヒドロキシピロリジニ
ル）、１−（３−アルコキシピロリジニル）、１−（３
−または４−ヒドロキシピペリジニル）、１−（３−ま
たは４−アルコキシピペリジニル）、１−（４−オキソ
ピペリジニル）または１−（３−オキソピロリジニル）
環を形成し； さらにまた加えるに、R2が水素である場合、R3は−CHR7
CO2R8｛式中R7およびR8は独立して水素、アルキルまた
はアラルキルである｝であってもよく； R9はアルキル、アラルキル、アリール、アルコキシアル
キル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキ
ル、シクロアルキルアルキル、アルコキシカルボニルア
ルキル、シクロアルキル、１−アダマンチル、シクロア
ルコキシアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ア
リールオキシまたは−CHR7NHR8｛式中R7およびR8は前に
定義したとおりである｝であり；および Ｚは前に定義したごときＸ、アミノ、アルキルアミノま
たは ｛式中R10は水素、アルキルまたはアリールである｝で
ある〕 の化合物をそのような目的のための有効量、哺乳類に投
与することを含む。
本発明に使用するための式Ｉの化合物の好適な亜属は下
記構造式Iaで表わされる： （式中R，R11，R12，X，Y，Z，Q，mおよびｎは前に定義
したとおりである）。
記構造式Iaで表わされる： （式中R，R11，R12，X，Y，Z，Q，mおよびｎは前に定義
したとおりである）。
Ｙは好適なのは （式中R2およびR3は両方ともアルキルであるか、または
R2およびR3の一方が水素であり、他方はアルキルであ
る）、−NHR1（式中R1は水素またはメチルである）、 （式中R1は水素またはメチルである）、 （式中R9は前に定義したとうり）またはヒドロキシであ
り、より好適なのはＹがアミノまたはヒドロキシであ
る。Ｗで好適なのはＨである。Ｘで好適なのは水素、ア
ルキル、ハロゲンまたはアルコキシであり；一方Ｚで好
適なのは水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシまたは
アルコキシである。Ｒで好適なのはメチルであり、R1で
好適なのは水素またはメチルであり、より好適であるの
は水素である。環 で好適なのはハロ、アルキルまたは−OH1 で随意に置換
された融合ベンゼン環で表わされるものである。
R2およびR3の一方が水素であり、他方はアルキルであ
る）、−NHR1（式中R1は水素またはメチルである）、 （式中R1は水素またはメチルである）、 （式中R9は前に定義したとうり）またはヒドロキシであ
り、より好適なのはＹがアミノまたはヒドロキシであ
る。Ｗで好適なのはＨである。Ｘで好適なのは水素、ア
ルキル、ハロゲンまたはアルコキシであり；一方Ｚで好
適なのは水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシまたは
アルコキシである。Ｒで好適なのはメチルであり、R1で
好適なのは水素またはメチルであり、より好適であるの
は水素である。環 で好適なのはハロ、アルキルまたは−OH1 で随意に置換
された融合ベンゼン環で表わされるものである。
特に好適な化合物の亜属はＲがメチルであり；R1が水素
であり；Ｑがメチレンであり；ｍおよびｎの合計が１と
等しく；Ｘが水素、メチル、メトキシ、クロロまたはブ
ロモであり；Ｙがヒドロキシ、アミノ、 （式中R9は前に定義したとおり）、 または−NHCH3 であり；およびＺは水素、ハロ、アルキ
ルまたは−OR1（式中R1は水素またはアルキルである）
である前記式Iaの化合物、またはそのような化合物を薬
学的に受容可能な塩である。
であり；Ｑがメチレンであり；ｍおよびｎの合計が１と
等しく；Ｘが水素、メチル、メトキシ、クロロまたはブ
ロモであり；Ｙがヒドロキシ、アミノ、 （式中R9は前に定義したとおり）、 または−NHCH3 であり；およびＺは水素、ハロ、アルキ
ルまたは−OR1（式中R1は水素またはアルキルである）
である前記式Iaの化合物、またはそのような化合物を薬
学的に受容可能な塩である。
本発明で使用される化合物は好適には以下に示される相
対的な立体配置の１つを持っている： 式中Ｒ，R1，Ｑ，ｍ，ｎ，Ｘ，ＹおよびＺは前に定義し
たとおりである。
対的な立体配置の１つを持っている： 式中Ｒ，R1，Ｑ，ｍ，ｎ，Ｘ，ＹおよびＺは前に定義し
たとおりである。
本発明で使用するための好適な化合物の例は下記のもの
である： (1) 6,7,7a,8,9,13b−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ
−３−メトキシ−７−メチル−５Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ナフ
ト４〔2,1-ｂ〕アゼピン； (2) 6,7,7a,8,9,13b−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ
−７−メチル−５Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ナフト〔2,1-ｂ〕ア
ゼピン； (3) 6,7,7a,8,9,13b−ヘキサヒドロ−３−クロロ−２
−ヒドロキシ−７−メチル−５Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ナフト
〔2,1-ｂ〕アゼピン； (4) 6,7,7a,8,9,13b−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ
−3,7-ジメチル−５Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ナフト〔2,1-ｂ〕
アゼピン； (5) 6,7,7a,8,9,13b−ヘキサヒドロ−２−アミノ−７
−メチル−５Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ナフト〔2,1-ｂ〕アゼピ
ン； (6) 6,7,7a,8,9,13b−ヘキサヒドロ−２−アミノ−３
−クロロ−７−メチル−５Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ナフト〔2,
1-ｂ〕アゼピン； (7) 6,7,7a,8,9,13b−ヘキサヒドロ−２−アミノ−3,7
-ジメチル−５Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ナフト〔2,1-ｂ〕アゼ
ピン； (8) 6,6d,7,8,9,13b−ヘキサヒドロ−12−メトキシ−
７−メチル−〔１〕ベンゾピラノ〔4,3-ａ〕〔３〕ベン
ゾアゼピン； (9) 6,6a,7,8,9,13b−ヘキサヒドロ−７−メチル
〔１〕ベンゾピラノ〔4,3-ａ〕〔３〕ベンゾアゼピン−
12−オール； (10) 6,6a,7,8,9,13b−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ
−２−メトキシ−７−メチル−５Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ナフ
ト〔2,1-ｂ〕アゼピ； (11) ２−ヒドロキシ−３−メトキシ−７−メチル−5,
6,7,7a,8,9,10,14b−オクタヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕ベン
ゾ〔3,4 〕シクロヘプト〔1,2-ｂ〕アゼピン； (12) ３−ヒドロキシ−２−メトキシ−７−メチル−5,
6,7,7a,8,9,10,14b−オクタヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕ベン
ゾ〔3,4 〕シクロヘプト〔1,2-ｂ〕アゼピン； (13) 5,6,7,7a,8,12b−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ
−３−クロロ−７−メチル−ベンゾ〔ｄ〕インデノ〔2,
1-ｂ〕アゼピン； (14) 5,6,7,7a,8,12b−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ
−３−メトキシ−７−メチル−ベンゾ〔ｄ〕インデノ
〔2,1-ｂ〕アゼピン； (15) 5,6,7,7a,8,12b−ヘキサヒドロ−２−アミノ−３
−クロロ−７−メチル−ベンゾ〔ｄ〕インデノ〔2,1-
ｂ〕アゼピン； (16) 5,6,7,7a,8,12b−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ
−７−メチル−ベンゾ〔ｄ〕インデノ〔2,1-ｂ〕アゼピ
ン； (17) 5,6,7,7a,8,12b−ヘキサヒドロ−3,7-ジメチル−
２−ヒドロキシ−ベンゾ〔ｄ〕インデノ〔2,1-ｂ〕アゼ
ピン； (18) 5,6,7,7a,8,12b−ヘキサヒドロ−３−クロロ−７
−シクロプロピルメチル２−ヒドロキシ−ベンゾ〔ｄ〕
インデノ〔2,1-ｂ〕アゼピン； (19) 5,6,7,7a,8,12b−ヘキサヒドロ−７−アリル−３
−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンゾ〔ｄ〕インデノ〔2,
1-ｂ〕アゼピン； (20) 5,6,7,7a,8,12b−ヘキサヒドロ−３−クロロ−２
−ヒドロキシ−7,8,8-トリメチル−ベンゾ〔ｄ〕インデ
ノ〔2,1-ｂ〕アゼピン； (21) 5,6,7,7a,8,11b−ヘキサヒドロ−３−クロロ−７
−メチル−エチノ〔２′，３′：4,5〕シクロペンタ
〔1,2-ａ〕〔３〕ベンゾアゼピン−２−オール； (22) 5,6,7,7a,8,12b−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ
−３−クロロ−ベンゾ〔ｄ〕インデノ〔2,1-ｂ〕アゼピ
ン； (23) 6,7,7a,8,9,13b−ヘキサヒドロ−３−クロロ−２
−ヒドロキシ−５Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ナフト〔2,1-ｂ〕ア
ゼピン； (24) 6,7,7a,8,9,13b−ヘキサヒドロ−２−アミノ−３
−トリフルオロメチル−７−メチル−５Ｈ−ベンゾ
〔ｄ〕ナフト〔2,1-ｂ〕アゼピン；または そのような化合物の薬学的に受容可能な塩。
である： (1) 6,7,7a,8,9,13b−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ
−３−メトキシ−７−メチル−５Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ナフ
ト４〔2,1-ｂ〕アゼピン； (2) 6,7,7a,8,9,13b−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ
−７−メチル−５Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ナフト〔2,1-ｂ〕ア
ゼピン； (3) 6,7,7a,8,9,13b−ヘキサヒドロ−３−クロロ−２
−ヒドロキシ−７−メチル−５Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ナフト
〔2,1-ｂ〕アゼピン； (4) 6,7,7a,8,9,13b−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ
−3,7-ジメチル−５Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ナフト〔2,1-ｂ〕
アゼピン； (5) 6,7,7a,8,9,13b−ヘキサヒドロ−２−アミノ−７
−メチル−５Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ナフト〔2,1-ｂ〕アゼピ
ン； (6) 6,7,7a,8,9,13b−ヘキサヒドロ−２−アミノ−３
−クロロ−７−メチル−５Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ナフト〔2,
1-ｂ〕アゼピン； (7) 6,7,7a,8,9,13b−ヘキサヒドロ−２−アミノ−3,7
-ジメチル−５Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ナフト〔2,1-ｂ〕アゼ
ピン； (8) 6,6d,7,8,9,13b−ヘキサヒドロ−12−メトキシ−
７−メチル−〔１〕ベンゾピラノ〔4,3-ａ〕〔３〕ベン
ゾアゼピン； (9) 6,6a,7,8,9,13b−ヘキサヒドロ−７−メチル
〔１〕ベンゾピラノ〔4,3-ａ〕〔３〕ベンゾアゼピン−
12−オール； (10) 6,6a,7,8,9,13b−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ
−２−メトキシ−７−メチル−５Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ナフ
ト〔2,1-ｂ〕アゼピ； (11) ２−ヒドロキシ−３−メトキシ−７−メチル−5,
6,7,7a,8,9,10,14b−オクタヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕ベン
ゾ〔3,4 〕シクロヘプト〔1,2-ｂ〕アゼピン； (12) ３−ヒドロキシ−２−メトキシ−７−メチル−5,
6,7,7a,8,9,10,14b−オクタヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕ベン
ゾ〔3,4 〕シクロヘプト〔1,2-ｂ〕アゼピン； (13) 5,6,7,7a,8,12b−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ
−３−クロロ−７−メチル−ベンゾ〔ｄ〕インデノ〔2,
1-ｂ〕アゼピン； (14) 5,6,7,7a,8,12b−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ
−３−メトキシ−７−メチル−ベンゾ〔ｄ〕インデノ
〔2,1-ｂ〕アゼピン； (15) 5,6,7,7a,8,12b−ヘキサヒドロ−２−アミノ−３
−クロロ−７−メチル−ベンゾ〔ｄ〕インデノ〔2,1-
ｂ〕アゼピン； (16) 5,6,7,7a,8,12b−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ
−７−メチル−ベンゾ〔ｄ〕インデノ〔2,1-ｂ〕アゼピ
ン； (17) 5,6,7,7a,8,12b−ヘキサヒドロ−3,7-ジメチル−
２−ヒドロキシ−ベンゾ〔ｄ〕インデノ〔2,1-ｂ〕アゼ
ピン； (18) 5,6,7,7a,8,12b−ヘキサヒドロ−３−クロロ−７
−シクロプロピルメチル２−ヒドロキシ−ベンゾ〔ｄ〕
インデノ〔2,1-ｂ〕アゼピン； (19) 5,6,7,7a,8,12b−ヘキサヒドロ−７−アリル−３
−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンゾ〔ｄ〕インデノ〔2,
1-ｂ〕アゼピン； (20) 5,6,7,7a,8,12b−ヘキサヒドロ−３−クロロ−２
−ヒドロキシ−7,8,8-トリメチル−ベンゾ〔ｄ〕インデ
ノ〔2,1-ｂ〕アゼピン； (21) 5,6,7,7a,8,11b−ヘキサヒドロ−３−クロロ−７
−メチル−エチノ〔２′，３′：4,5〕シクロペンタ
〔1,2-ａ〕〔３〕ベンゾアゼピン−２−オール； (22) 5,6,7,7a,8,12b−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ
−３−クロロ−ベンゾ〔ｄ〕インデノ〔2,1-ｂ〕アゼピ
ン； (23) 6,7,7a,8,9,13b−ヘキサヒドロ−３−クロロ−２
−ヒドロキシ−５Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ナフト〔2,1-ｂ〕ア
ゼピン； (24) 6,7,7a,8,9,13b−ヘキサヒドロ−２−アミノ−３
−トリフルオロメチル−７−メチル−５Ｈ−ベンゾ
〔ｄ〕ナフト〔2,1-ｂ〕アゼピン；または そのような化合物の薬学的に受容可能な塩。
本発明はまた薬学的に受容可能な担体と組合わされた式
Ｉの化合物からなる薬物依存の処置に適した医薬組成物
も含んでいる。
Ｉの化合物からなる薬物依存の処置に適した医薬組成物
も含んでいる。
ここでおよび付随する請求の範囲において用いられる以
下の術語は特に指示しなければ次のような範囲を持って
いる： ハロ−フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表わ
す； アルキル（例えばアルキルチオ、アルコキシ、アラルキ
ル、アルコキシアルコキシなどのアルキル部分を含む）
−１から６の炭素原子を持つ直鎖または分岐炭素鎖を表
わす； シクロアルキル基（シクロアルコキシ基のシクロアルキ
ル部分を含む）−３から７の炭素原子を持つ飽和炭素環
式環を表わす； アルカンジイル−１から６の炭素原子を持つ二価の直鎖
または分岐炭素鎖を表わし、２つの利用可能な結合手は
その同一のまたは異なった炭素原子から出ている、例え
ばメチレン、エチレン、エチリデン、−CH2CH2CH2−、 その他；および アリール（例えばアラルキルまたはアラルコキシ基中の
アリール部分を含む）−非置換フェニルおよびアルキ
ル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロまたはトリフルオロ
メチルによる−置換フェニルを表わす。
下の術語は特に指示しなければ次のような範囲を持って
いる： ハロ−フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表わ
す； アルキル（例えばアルキルチオ、アルコキシ、アラルキ
ル、アルコキシアルコキシなどのアルキル部分を含む）
−１から６の炭素原子を持つ直鎖または分岐炭素鎖を表
わす； シクロアルキル基（シクロアルコキシ基のシクロアルキ
ル部分を含む）−３から７の炭素原子を持つ飽和炭素環
式環を表わす； アルカンジイル−１から６の炭素原子を持つ二価の直鎖
または分岐炭素鎖を表わし、２つの利用可能な結合手は
その同一のまたは異なった炭素原子から出ている、例え
ばメチレン、エチレン、エチリデン、−CH2CH2CH2−、 その他；および アリール（例えばアラルキルまたはアラルコキシ基中の
アリール部分を含む）−非置換フェニルおよびアルキ
ル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロまたはトリフルオロ
メチルによる−置換フェニルを表わす。
式Ｉの化合物のトランス形は好適な実施態様である。R1
および／またはＷが水素以外であり、およびR11 および
R12 が異なっている場合、少なくとも１つの別の不整中
心が本発明の化合物中に存在する事に注目されたい。す
べてのそのような異性体形およびその混合物は本発明の
範囲内である。異性体は分別結晶またはＨＰＬＣのごと
き常法により分離されるであろう。
および／またはＷが水素以外であり、およびR11 および
R12 が異なっている場合、少なくとも１つの別の不整中
心が本発明の化合物中に存在する事に注目されたい。す
べてのそのような異性体形およびその混合物は本発明の
範囲内である。異性体は分別結晶またはＨＰＬＣのごと
き常法により分離されるであろう。
環 は融合チオフェン環を表わしてもよい。そのような融合
チオフェン環中の硫黄原子は前記環の非融合部分に存在
するであろう。
チオフェン環中の硫黄原子は前記環の非融合部分に存在
するであろう。
式Ｉの化合物は非溶媒和形のみならず水和形を含む溶媒
和形でも存在できる。
和形でも存在できる。
一般に水、エタノールなどのごとき薬学的に受容可能な
溶媒との溶媒和形は、本発明の目的のためには非溶媒和
形と等価である。
溶媒との溶媒和形は、本発明の目的のためには非溶媒和
形と等価である。
式Ｉの化合物は有機および無機酸と薬学的に受容可能な
塩を形成してもよい。塩形成のために適した酸の例とし
ては、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、マロン
酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アス
コルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸および当業
者にはよく知られている他の鉱酸およびカルボン酸が挙
げられる。塩は遊離塩基形と塩を生成するのに十分の量
の所望の酸を常法により接触させることにより製造され
る。遊離塩基形は塩を水酸化ナトリウム、炭酸カリウ
ム、アンモニアおよび炭酸水素ナトリウム希薄水溶液の
ごとき適した希薄水性塩基溶液で処理することにより再
生されるであろう。遊離塩基形は極性溶媒への溶解度の
ごときある種の物理的性質がいくぶん各々のその塩形と
は異なっているが、塩は本発明の目的にはその各々の遊
離塩基形と等価である。
塩を形成してもよい。塩形成のために適した酸の例とし
ては、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、マロン
酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アス
コルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸および当業
者にはよく知られている他の鉱酸およびカルボン酸が挙
げられる。塩は遊離塩基形と塩を生成するのに十分の量
の所望の酸を常法により接触させることにより製造され
る。遊離塩基形は塩を水酸化ナトリウム、炭酸カリウ
ム、アンモニアおよび炭酸水素ナトリウム希薄水溶液の
ごとき適した希薄水性塩基溶液で処理することにより再
生されるであろう。遊離塩基形は極性溶媒への溶解度の
ごときある種の物理的性質がいくぶん各々のその塩形と
は異なっているが、塩は本発明の目的にはその各々の遊
離塩基形と等価である。
前記式ＩおよびIaの化合物ならびに前にリストアップし
た(1) 〜(24)の個々の化合物はヨーロッパ特許出願公開
第0 230 270および0 299 101号に記載されている方法に
より製造されるであろう。
た(1) 〜(24)の個々の化合物はヨーロッパ特許出願公開
第0 230 270および0 299 101号に記載されている方法に
より製造されるであろう。
式Ｉの化合物はＤ１レセプターに対する選択的活性を持
っておりそれはBeaulieu，Canadian J.Neu.Sci.14(3):
402(1987)およびWaddington,Gen Pharmac. 19(1): 55(1
988)に議論されているごとく、Ｄ１拮抗薬により軽減さ
れるであろう疾患の処置における使用可能性の指環であ
る。これらの疾患には常同行動および薬剤依存に伴われ
る疾患が含まれる。Ｄ１拮抗薬はコカインおよびモルヒ
ネ依存性快感感覚を阻害することが示されてきたので、
本発明の化合物は薬物依存の処置にも有用であろう。さ
らに、種々の運動障害に含まれる正確な機構は知られて
いないが、それらはすべて最終共通経路として線条体を
使用することが一般的に受け入れられている。線条体が
最も高い密度のＤ１レセプターを含んでいることは運動
障害がＤ１拮抗薬を用いると治療されるかもしれないこ
とを示唆している。その結果、式Ｉの化合物はパーキン
ソン病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジアのご
とき運動障害の処理における利用可能性を持っている。
さらに、Ｄ１拮抗薬はレッシューナイハン病のごとき反
復性常同行動に伴われる障害の阻子薬としての利用可能
性を持っている。
っておりそれはBeaulieu，Canadian J.Neu.Sci.14(3):
402(1987)およびWaddington,Gen Pharmac. 19(1): 55(1
988)に議論されているごとく、Ｄ１拮抗薬により軽減さ
れるであろう疾患の処置における使用可能性の指環であ
る。これらの疾患には常同行動および薬剤依存に伴われ
る疾患が含まれる。Ｄ１拮抗薬はコカインおよびモルヒ
ネ依存性快感感覚を阻害することが示されてきたので、
本発明の化合物は薬物依存の処置にも有用であろう。さ
らに、種々の運動障害に含まれる正確な機構は知られて
いないが、それらはすべて最終共通経路として線条体を
使用することが一般的に受け入れられている。線条体が
最も高い密度のＤ１レセプターを含んでいることは運動
障害がＤ１拮抗薬を用いると治療されるかもしれないこ
とを示唆している。その結果、式Ｉの化合物はパーキン
ソン病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジアのご
とき運動障害の処理における利用可能性を持っている。
さらに、Ｄ１拮抗薬はレッシューナイハン病のごとき反
復性常同行動に伴われる障害の阻子薬としての利用可能
性を持っている。
式Ｉの化合物から医薬組成物を製剤するには、不活性で
薬学的に受容可能な担体が活性化合物と混合される。薬
学的に受容可能な担体は固体でも液体でもよい。固体形
の製剤、錠剤、分散可能な顆粒剤、カプセル剤、カシェ
剤、および坐剤が含まれる。固形担体は１つまたはそれ
以上の物質でもよく、それらはまた希釈剤、着香剤、可
溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤または錠剤崩壊剤とし
ても働くであろう；それはまたカプセル充填物質であっ
てもよい。散剤においては、担体は微細に粉砕された固
形物であり、それは微細に粉砕された活性化合物と混合
される。錠剤においては、活性化合物は適した比率で必
要な結合性を持つ担体と混合され、所望の形および大き
さに打錠される。散剤および錠剤は、活性化合物の効
力、意図する患者の大きさおよび年令、および特定の治
療のために必要とされる用量範囲に依存するが、典型的
には５から約７０％の活性成分を含んでいる。適した固
定担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デン
プン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロース ナトリウム、低融解ワック
ス、ココアバターおよび医薬工業で典型的に使用される
他の物質である。術語“製剤”は、活性化合物を担体と
してのカプセル充填物質と処方し、活性成分（他の担体
とまたは他の担体なしで）が担体に囲まれている（その
ようにしてそれと組合わされている）カプセルを提供す
ることも含むつもりである。同様にカシェ剤も含まれて
いる。錠剤、酸剤、カシェ剤およびカプセルは経口投与
に適した固定剤形として使用されるであろう。
薬学的に受容可能な担体が活性化合物と混合される。薬
学的に受容可能な担体は固体でも液体でもよい。固体形
の製剤、錠剤、分散可能な顆粒剤、カプセル剤、カシェ
剤、および坐剤が含まれる。固形担体は１つまたはそれ
以上の物質でもよく、それらはまた希釈剤、着香剤、可
溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤または錠剤崩壊剤とし
ても働くであろう；それはまたカプセル充填物質であっ
てもよい。散剤においては、担体は微細に粉砕された固
形物であり、それは微細に粉砕された活性化合物と混合
される。錠剤においては、活性化合物は適した比率で必
要な結合性を持つ担体と混合され、所望の形および大き
さに打錠される。散剤および錠剤は、活性化合物の効
力、意図する患者の大きさおよび年令、および特定の治
療のために必要とされる用量範囲に依存するが、典型的
には５から約７０％の活性成分を含んでいる。適した固
定担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デン
プン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロース ナトリウム、低融解ワック
ス、ココアバターおよび医薬工業で典型的に使用される
他の物質である。術語“製剤”は、活性化合物を担体と
してのカプセル充填物質と処方し、活性成分（他の担体
とまたは他の担体なしで）が担体に囲まれている（その
ようにしてそれと組合わされている）カプセルを提供す
ることも含むつもりである。同様にカシェ剤も含まれて
いる。錠剤、酸剤、カシェ剤およびカプセルは経口投与
に適した固定剤形として使用されるであろう。
坐剤を製剤するには、脂肪酸グリセリドの混合物または
ココアバターのごとき低溶解ワックスを最初に融解し、
その中へ撹拌しながら活性成分を均一に分散させる。溶
融均一混合物は次に都合の良い大きさの形に注ぎ、冷却
させることにより固化させる。
ココアバターのごとき低溶解ワックスを最初に融解し、
その中へ撹拌しながら活性成分を均一に分散させる。溶
融均一混合物は次に都合の良い大きさの形に注ぎ、冷却
させることにより固化させる。
液体形製剤には水剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。例
として非経口注射のための水または水−プロピレングリ
コール溶液について説明されるであろう。液体製材は水
性ポリエチレングリコール溶液での水剤としても処方さ
れる。経口使用に適した水性溶液は水に活性成分を添加
し、所望される適した着色剤、着香剤、安定化剤、甘味
剤、可溶化剤および粘稠化剤を添加することにより調整
できる。経口使用に適した水性懸濁剤は粘性のある物質
（即ち天然または合成ゴム、レジン、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロース ナトリウムおよび他
の既知の懸濁剤）とともに微細に粉砕した活性成分を水
に分散させることにより作ることができる。
として非経口注射のための水または水−プロピレングリ
コール溶液について説明されるであろう。液体製材は水
性ポリエチレングリコール溶液での水剤としても処方さ
れる。経口使用に適した水性溶液は水に活性成分を添加
し、所望される適した着色剤、着香剤、安定化剤、甘味
剤、可溶化剤および粘稠化剤を添加することにより調整
できる。経口使用に適した水性懸濁剤は粘性のある物質
（即ち天然または合成ゴム、レジン、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロース ナトリウムおよび他
の既知の懸濁剤）とともに微細に粉砕した活性成分を水
に分散させることにより作ることができる。
また、使用直前に経口または非経口投与のための液体形
製剤へ変換することが意図された固体形製剤も含まれ
る。そのような液体形には水剤、懸濁剤および乳剤が含
まれる。これら特定の固体形製剤は最も都合よくには一
回服用量形で提供され、それ自体で一回液体用量単位を
提供するように使用される。もしくは、液体形へ変換さ
れた後、注射器、茶さじ、または他の容量測定容器によ
り液体形製剤の前もって決定されている容量を測り取る
ことにより多数の個々の液体服用量が得られるような十
分量の固形物が提供されてもよい。液体形へ変換するこ
とが意図されている固体形製剤は活性物質に加えて、着
香剤、着色剤、安定化剤、緩衝化剤、人工および天然甘
味剤、分散剤、粘稠化剤、可溶化剤などを含んでもよ
い。液体形製剤を調製するために利用される溶媒は、
水、等張化水性塩溶液、エタノール、グリセリン、プロ
ピレン グリコールなど、ならびにその混合物であろ
う。使用される溶倍は投与経路を考慮して選択されるで
あろう。例えば、多量のエタノールを含む液体製剤は一
般的に非経口使用には適していない。
製剤へ変換することが意図された固体形製剤も含まれ
る。そのような液体形には水剤、懸濁剤および乳剤が含
まれる。これら特定の固体形製剤は最も都合よくには一
回服用量形で提供され、それ自体で一回液体用量単位を
提供するように使用される。もしくは、液体形へ変換さ
れた後、注射器、茶さじ、または他の容量測定容器によ
り液体形製剤の前もって決定されている容量を測り取る
ことにより多数の個々の液体服用量が得られるような十
分量の固形物が提供されてもよい。液体形へ変換するこ
とが意図されている固体形製剤は活性物質に加えて、着
香剤、着色剤、安定化剤、緩衝化剤、人工および天然甘
味剤、分散剤、粘稠化剤、可溶化剤などを含んでもよ
い。液体形製剤を調製するために利用される溶媒は、
水、等張化水性塩溶液、エタノール、グリセリン、プロ
ピレン グリコールなど、ならびにその混合物であろ
う。使用される溶倍は投与経路を考慮して選択されるで
あろう。例えば、多量のエタノールを含む液体製剤は一
般的に非経口使用には適していない。
本発明はまた経皮吸収（しかしこれに制限される必要は
ない）を含む他の吸収系も企図している。経皮吸収組成
物はクリーム、ローションおよび／または乳剤の形をと
ることができ、この目的のためにこの分野ではありふれ
ているマトリックスまたはリザーバー型の経皮パッチ中
に含ませられる。
ない）を含む他の吸収系も企図している。経皮吸収組成
物はクリーム、ローションおよび／または乳剤の形をと
ることができ、この目的のためにこの分野ではありふれ
ているマトリックスまたはリザーバー型の経皮パッチ中
に含ませられる。
特に有用な剤形はデポ投与であり、それは薬剤の放出を
持続的にすることにより薬剤の効果の引き延ばしを促進
する。そのようなデポ処方は活性成分を水性懸濁液内
へ、または油−基剤の媒質中へ処方することからなって
いる。
持続的にすることにより薬剤の効果の引き延ばしを促進
する。そのようなデポ処方は活性成分を水性懸濁液内
へ、または油−基剤の媒質中へ処方することからなって
いる。
好適には、医薬製剤は単一剤である。そのような形にお
いては製剤は適当な量の活性成分を含む一回服用量へ細
分される。一回服用量形が包装製剤であろうし、包装は
１包みにされた錠剤、カプセルおよびバイアルまたはア
ンプル中の散剤のごとく製剤の分離された量を含んでい
る。単一剤はカプセル、カシェ剤または錠剤それ自身で
もありえるし、またはこれらの任意の適当な数が包装形
中にあってもよい。
いては製剤は適当な量の活性成分を含む一回服用量へ細
分される。一回服用量形が包装製剤であろうし、包装は
１包みにされた錠剤、カプセルおよびバイアルまたはア
ンプル中の散剤のごとく製剤の分離された量を含んでい
る。単一剤はカプセル、カシェ剤または錠剤それ自身で
もありえるし、またはこれらの任意の適当な数が包装形
中にあってもよい。
一回服用量製剤中の活性化合物の量は、特定の応用法お
よび活性成分の効力および意図される処方に従って変化
させてもよいし、１mgから500mg （好適なのは100mg）
に調節してもよい。このことは約0.02から約10mg／kg
（好適なのは約2.0mg／kg）の用量に対応し、それは１
日当り１から３回の投与に分割されるであろう。必要な
ら、本組成物はまた他の治療薬を含んでもよい。
よび活性成分の効力および意図される処方に従って変化
させてもよいし、１mgから500mg （好適なのは100mg）
に調節してもよい。このことは約0.02から約10mg／kg
（好適なのは約2.0mg／kg）の用量に対応し、それは１
日当り１から３回の投与に分割されるであろう。必要な
ら、本組成物はまた他の治療薬を含んでもよい。
用量は患者の必要性、処置されている状態の重さ、およ
び用いられる特定の化合物に依存して変化するであろ
う。特定の状況に対する適切な用量の決定は医薬分野の
当業者によりなされる。便宜上、総日用量を分割し、１
日を通じて一部ずつか、または連続的吸収を提供する方
法により投与される。
び用いられる特定の化合物に依存して変化するであろ
う。特定の状況に対する適切な用量の決定は医薬分野の
当業者によりなされる。便宜上、総日用量を分割し、１
日を通じて一部ずつか、または連続的吸収を提供する方
法により投与される。
下記の処方は本発明のデポ処方を例示しており、本発明
の任意の化合物に用いてよい。例えば（−）−トランス
−6,7,7a,8,9,13b−ヘキサヒドロ−３−クロロ−２−ヒ
ドロキシ−７−メチル−５Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ナフト〔2,
1-ｂ〕アゼピンなどである。
の任意の化合物に用いてよい。例えば（−）−トランス
−6,7,7a,8,9,13b−ヘキサヒドロ−３−クロロ−２−ヒ
ドロキシ−７−メチル−５Ｈ−ベンゾ〔ｄ〕ナフト〔2,
1-ｂ〕アゼピンなどである。
実施例 １ 試験例 ５匹のリスザル（オス：体重０．９−１．０ｋｇ）を、
椅子前面に取り付けたレバー上のランプが光ったら直ち
にレバーを押して音を出すように訓練した。このリスザ
ルに毎日０．１ｍｇ／ｋｇのコカインを静脈注射して訓
練を続け、ランプが光ってからレバーを押すまでの時間
（反射時間）が安定した時期を選んで以下の試験を行っ
た。
椅子前面に取り付けたレバー上のランプが光ったら直ち
にレバーを押して音を出すように訓練した。このリスザ
ルに毎日０．１ｍｇ／ｋｇのコカインを静脈注射して訓
練を続け、ランプが光ってからレバーを押すまでの時間
（反射時間）が安定した時期を選んで以下の試験を行っ
た。
まず、対照試験としてコカイン０．０４４ｍｇ／ｋｇを
静脈投与して反射時間を測定し、その平均を平均時間ｔ
とした。その後、６，７，７ａ，８，９，１３ｂ−ヘキ
サヒドロ−３−クロロ−２−ヒドロキシ−７−メチル−
５Ｈ−ベンゾ［ｄ］ナフト［２１−ｂ］アゼピン（以下
「本化合物」という）０．０３ｍｇ／ｋｇと種々の濃度
のコカインをともに静脈投与して、平均反射時間がｔに
なるようなコカイン投与濃度を調べた。また、同様に本
化合物の濃度を０．１０ｍｇ／ｋｇにして平均反射時間
がｔになるコカイン投与濃度を調べた。結果は以下の表
に示すとおりであった。本化合物の投与量 平均反射時間ｔになるコカイン投与量 ０ ｍｇ／ｋｇ ０．０４４ｍｇ／ｋｇ ０．０３ｍｇ／ｋｇ ０．２３ ｍｇ／ｋｇ ０．１０ｍｇ／ｋｇ ０．５５ ｍｇ／ｋｇ 上記の結果から明らかなように、本化合物を０．０３ｍ
ｇ／ｋｇ投与した場合は、同じ反射時間を達成するコカ
イン濃度が約５倍になり、０．１０ｍｇ／ｋｇ投与した
場合は約１３倍になることが確認された。すなわち、本
化合物はコカインに対する依存性を低減する効果がある
ことが確認された。
静脈投与して反射時間を測定し、その平均を平均時間ｔ
とした。その後、６，７，７ａ，８，９，１３ｂ−ヘキ
サヒドロ−３−クロロ−２−ヒドロキシ−７−メチル−
５Ｈ−ベンゾ［ｄ］ナフト［２１−ｂ］アゼピン（以下
「本化合物」という）０．０３ｍｇ／ｋｇと種々の濃度
のコカインをともに静脈投与して、平均反射時間がｔに
なるようなコカイン投与濃度を調べた。また、同様に本
化合物の濃度を０．１０ｍｇ／ｋｇにして平均反射時間
がｔになるコカイン投与濃度を調べた。結果は以下の表
に示すとおりであった。本化合物の投与量 平均反射時間ｔになるコカイン投与量 ０ ｍｇ／ｋｇ ０．０４４ｍｇ／ｋｇ ０．０３ｍｇ／ｋｇ ０．２３ ｍｇ／ｋｇ ０．１０ｍｇ／ｋｇ ０．５５ ｍｇ／ｋｇ 上記の結果から明らかなように、本化合物を０．０３ｍ
ｇ／ｋｇ投与した場合は、同じ反射時間を達成するコカ
イン濃度が約５倍になり、０．１０ｍｇ／ｋｇ投与した
場合は約１３倍になることが確認された。すなわち、本
化合物はコカインに対する依存性を低減する効果がある
ことが確認された。
また、種々の濃度の本化合物をネズミ（ＣＤ−１ＶＡＦ
／ＰｌｕｓTM）に投与することによって毒性試験を行っ
た。経口投与のＬＤ50は、オスで４２２．６ｍｇ／ｋｇ
でありメスで３００．６ｍｇ／ｋｇであった。また、服
腔内投与のＬＤ50はオスで７５．４ｍｇ／ｋｇでありメ
スで７９．１ｍｇ／ｋｇであった。無症候の最大投与量
は、経口投与で２００ｍｇ／ｋｇ以下であり、服腔内投
与で５５ｍｇ／ｋｇであった。非致死の最大投与量は、
経口投与でオスは３００ｍｇ／ｋｇでありメスで２００
ｍｇ／ｋｇであり、服腔内投与で５５ｍｇ／ｋｇであっ
た。
／ＰｌｕｓTM）に投与することによって毒性試験を行っ
た。経口投与のＬＤ50は、オスで４２２．６ｍｇ／ｋｇ
でありメスで３００．６ｍｇ／ｋｇであった。また、服
腔内投与のＬＤ50はオスで７５．４ｍｇ／ｋｇでありメ
スで７９．１ｍｇ／ｋｇであった。無症候の最大投与量
は、経口投与で２００ｍｇ／ｋｇ以下であり、服腔内投
与で５５ｍｇ／ｋｇであった。非致死の最大投与量は、
経口投与でオスは３００ｍｇ／ｋｇでありメスで２００
ｍｇ／ｋｇであり、服腔内投与で５５ｍｇ／ｋｇであっ
た。
本発明を上に示した特定の実施態様に関連して説明して
きたが、当業者にはその多くの代替物、変更および変形
が明らかになるであろう。すべてのそのような代替物、
変更および変形は本発明の精神および範囲内にあると考
えられる。
きたが、当業者にはその多くの代替物、変更および変形
が明らかになるであろう。すべてのそのような代替物、
変更および変形は本発明の精神および範囲内にあると考
えられる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 403/06 ２０５ 7602−4Ｃ 403/12 ２０５ 7602−4Ｃ 491/044 7019−4Ｃ 491/052 7019−4Ｃ 495/04 １１１ 9165−4Ｃ １１６ 9165−4Ｃ 495/14 Ｆ 9165−4Ｃ Ｚ 9165−4Ｃ Ｃ０７Ｆ 9/553 9155−4Ｈ 9/6561 9155−4Ｈ (72)発明者 ゴールド，エライヤ・エイチ アメリカ合衆国ニュージャージー州07052, ウエスト・オレンジ，ルーズベルト・アベ ニュー 10 (72)発明者 クレイダー，ジョン・ダブリュー アメリカ合衆国ニュージャージー州07016, クランフォード，ノース・ユニオン・アベ ニュー 428
Claims (3)
- 【請求項１】ヒト以外の哺乳類における薬剤依存の処置
のための方法であって、前記ヒト以外の哺乳類に対し有
効量の構造式Ｉを持つ化合物またはその薬学的に受容で
きる塩を投与することから成る、前記方法。 ［式中： Ｒは水素、アルキル、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2または であり； Ｒ1、Ｒ11およびＲ12は同じでも異なっていてもよく、
各々は水素またはアルキルであり； Ｑはメチレン、−Ｏ−または−Ｓ−であり； ｍおよびｎは独立して変化でき、各々は０、１または２
の値を持つことができるが、ただし、ｍおよびｎの合計
は３を越えず、およびＱが−Ｏ−または−Ｓ−である場
合ｍはゼロであってはならない； Ｘは水素、ハロ、アルキル、アルキルチオ、アルキルス
ルフィニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、アルコ
キシまたはトリフルオロメチルであり； Ｙは水素、ヒドロキシ、アルコキシ、 または であり； Ｗは水素、ヒドロキシまたはアルコキシであり； 環 は融合チオフェンまたは融合ベンゼン環を表わし、前記
融合ベンゼン環は随意に以下に定義されるような置換基
Ｚで置換されており； Ｒ2およびＲ3は独立して水素（ただし、両方とも水素で
はないという条件で）、アルキル、アラルキル、シクロ
アルキル、アリール、ヒドロキシアルキルまたはアルコ
キシアルキルであり； さらに、Ｒ2およびＲ3の一方が上に定義されたものであ
る場合、他方は−Ｒ4ＮＲ5Ｒ6｛式中Ｒ4はアルカンジイ
ルであり、Ｒ5は水素またはアルキルであり、およびＲ6
はアルキルであり、またはＲ5およびＲ6は窒素原子と一
緒に１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリ
ジニル、１−（４−アルキルピペラジニル）、４−モル
ホリニルまたは１−ヘキサヒドロアゼピニル基を形成す
る｝であってもよく； さらに加えて、Ｒ2およびＲ3は窒素原子と一緒になっ
て、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリ
ジニル、４−モルホリニル、１−（４−アルキルピペラ
ジニル）、１−（４−アルコキシアルキルピペラジニ
ル）、１−（４−ヒドロキシアルキルピペラジニル）、
１−（３−ヒドロキシアゼチジニル）、１−（３−アル
コキシアゼチジニル）、１−（３−ヒドロキシピロリジ
ニル）、１−（３−アルコキシピロリジニル）、１−
（３−または４−ヒドロキシピペリジニル）、１−（３
−または４−アルコキシピペリジニル）、１−（４−オ
キソピペリジニル）または１−（３−オキソピロリジニ
ル）環を形成してもよく； またさらに加うるに、Ｒ2が水素である場合、Ｒ3は−Ｃ
ＨＲ7ＣＯ2Ｒ8(式中Ｒ7およびＲ8は独立して水素、アル
キルまたはアラルキルである）であってもよく； Ｒ9はアルキル、アラルキル、アリール、アルコキシア
ルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキ
ル、シクロアルキルアルキル、アルコキシカルボニルア
ルキル、シクロアルキル、１−アダマンチル、シクロア
ルコキシアルキル、アルコキシ、アラルコキシ、シクロ
アルコキシ、アリールオキシまたは−ＣＨＲ7ＮＨＲ
8｛式中Ｒ7およびＲ8は前に定義したとおりである｝で
あり；および Ｚは前に定義したＸ、アミノ、アルキルアミノまたは−
ＮＨＣＯＲ10｛式中Ｒ10は水素、アルキルまたはアリー
ルである｝である］ - 【請求項２】請求項１に記載される式Ｉの化合物を含む
薬剤依存の処置に適した医薬組成物。 - 【請求項３】６，７，７ａ，８，９，１３ｂ−ヘキサヒ
ドロ−３−クロロ−２−ヒドロキシ−７−メチル−５Ｈ
−ベンゾ［ｄ］ナフト［２，１−ｂ］アゼピンを含む請
求項２の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US223739 | 1988-07-18 | ||
| US07/223,739 US4973586A (en) | 1986-01-16 | 1988-07-18 | Fused benzazepines, compositions of, and medical use thereof |
| PCT/US1989/002997 WO1990000853A2 (en) | 1988-07-18 | 1989-07-14 | Method of treating neurological disorders |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03502100A JPH03502100A (ja) | 1991-05-16 |
| JPH0662420B2 true JPH0662420B2 (ja) | 1994-08-17 |
Family
ID=22837795
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1508220A Expired - Fee Related JPH0662420B2 (ja) | 1988-07-18 | 1989-07-14 | 神経疾患の処置方法 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4973586A (ja) |
| EP (2) | EP0351733B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0662420B2 (ja) |
| KR (1) | KR900701275A (ja) |
| AT (1) | ATE131056T1 (ja) |
| AU (1) | AU634973B2 (ja) |
| CA (1) | CA1336823C (ja) |
| DE (1) | DE68925004T2 (ja) |
| DK (1) | DK302190A (ja) |
| ES (1) | ES2080736T3 (ja) |
| IL (1) | IL90973A (ja) |
| WO (1) | WO1990000853A2 (ja) |
| ZA (1) | ZA895343B (ja) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5302716A (en) * | 1986-01-16 | 1994-04-12 | Schering Corporation | Fused benzazepines |
| US5091526A (en) * | 1988-07-29 | 1992-02-25 | Schering Corporation | Process for the enantiospecific synthesis of intermediates for hexahydro-benzo[d]-naphtho[2,1-b]azepines |
| CA2016465A1 (en) * | 1989-06-02 | 1990-12-02 | Zola Phillip Horovitz | Method for preventing or treating anxiety employing a calcium channel blocker |
| CA2075181C (en) * | 1990-02-02 | 1997-12-09 | Theodros Asberom | 4,5-bridged-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine-7-ols |
| US5312819A (en) * | 1990-08-20 | 1994-05-17 | Sandoz Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising clozapine and a radical scavenger |
| US5463051A (en) * | 1993-09-27 | 1995-10-31 | Schering Corporation | Process for preparing benzazepine intermediates for the synthesis of D1 antagonists |
| US5461148A (en) * | 1993-09-27 | 1995-10-24 | Schering Corporation | Process for preparing benzazepine intermediates for the synthesis of D1 antagonists |
| US5461147A (en) * | 1993-09-27 | 1995-10-24 | Schering Corporation | Process for preparing benzazepine intermediates for the synthesis of D1 antagonists |
| US6517812B1 (en) * | 1997-09-24 | 2003-02-11 | The General Hospital Corporation | Inhibition of psychostimulant-induced and nicotine-induced craving |
| US6410527B1 (en) | 1998-03-02 | 2002-06-25 | Schering Corporation | Method of treating obsessive compulsive disorders, somatoform disorders, dissociative disorders, eating disorders, impulse control disorders, and autism |
| US6875866B2 (en) * | 2002-02-21 | 2005-04-05 | Schering Corporation | Process for synthesis of D1 receptor antagonists |
| MXPA05002249A (es) * | 2002-08-29 | 2005-06-08 | Schering Corp | Antagonistas selectivos del receptor d1/d5 para el tratamiento de obesidad y trastornos del sistema nervioso central. |
| JP2006526021A (ja) * | 2003-05-22 | 2006-11-16 | シェーリング コーポレイション | 肥満およびｃｎｓ障害を治療する選択的ｄ１／ｄ５レセプタアンタゴニストとしての５ｈ−ベンゾ［ｄ］ナフト［２，１−ｂ］アゼピン誘導体 |
| CA2879020C (en) | 2012-07-12 | 2021-02-09 | Psyadon Pharmaceuticals, Inc. | Fused benzazepines for treatment of tourette's syndrome |
| DK3057595T3 (da) | 2013-10-18 | 2020-08-10 | Emalex Biosciences Inc | Smeltebenzazepiner til behandling af stammen |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3393192A (en) * | 1965-04-26 | 1968-07-16 | Schering Corp | Novel benzazepines |
| GB1118688A (en) * | 1967-02-17 | 1968-07-03 | Scherico Ltd | Novel benzazepines and process for making same |
| CH481110A (de) * | 1967-02-17 | 1969-11-15 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von 1,2,4,5-Tetrahydro-3-azepinen |
| US3609138A (en) * | 1967-12-22 | 1971-09-28 | Ciba Geigy Corp | 1-aryl-3-benzazepines |
| NL7206203A (ja) * | 1971-05-10 | 1972-11-14 | ||
| US3983234A (en) * | 1974-07-04 | 1976-09-28 | Sandoz Ltd. | Treatment of dyskinesias |
| US3939165A (en) * | 1974-11-14 | 1976-02-17 | Morton-Norwich Products, Inc. | 5,6,6A,6B,7,8-Hexahydrobenz[a]phenanthridine hydrochloride |
| US4011319A (en) * | 1975-07-02 | 1977-03-08 | Smithkline Corporation | Pharmaceutical compositions and methods involving benzazepine derivatives |
| US4284555A (en) * | 1979-04-27 | 1981-08-18 | Schering Corporation | 7-Chloro-8(substituted amino carbonyloxy)-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines |
| US4315926A (en) * | 1979-12-26 | 1982-02-16 | Ciba-Geigy Corporation | Dibenz[c,e]azepines |
| US4477378A (en) * | 1980-02-05 | 1984-10-16 | Schering Corp. | Esters of substituted 8-hydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines |
| DE3007710C2 (de) * | 1980-02-29 | 1982-04-15 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 5,6;8,9-Tetrahydro-7H-dibenz(d,f)azonin-derivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel |
| WO1987004430A2 (en) | 1986-01-16 | 1987-07-30 | Schering Corporation | Fused benzazepines |
| DE3780649T2 (de) | 1987-07-15 | 1992-12-10 | Schering Corp | Kondensierte benzazepine. |
-
1988
- 1988-07-18 US US07/223,739 patent/US4973586A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-07-13 ZA ZA895343A patent/ZA895343B/xx unknown
- 1989-07-14 IL IL9097389A patent/IL90973A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-07-14 DE DE68925004T patent/DE68925004T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-14 WO PCT/US1989/002997 patent/WO1990000853A2/en active Search and Examination
- 1989-07-14 AT AT89112959T patent/ATE131056T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-14 ES ES89112959T patent/ES2080736T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-14 CA CA000605690A patent/CA1336823C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-14 EP EP89112959A patent/EP0351733B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-14 JP JP1508220A patent/JPH0662420B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-14 EP EP89908786A patent/EP0434695A1/en active Pending
- 1989-07-14 AU AU39884/89A patent/AU634973B2/en not_active Ceased
-
1990
- 1990-03-16 KR KR1019900700564A patent/KR900701275A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-12-20 DK DK302190A patent/DK302190A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK302190D0 (da) | 1990-12-20 |
| WO1990000853A2 (en) | 1990-02-08 |
| ES2080736T3 (es) | 1996-02-16 |
| EP0434695A1 (en) | 1991-07-03 |
| DE68925004T2 (de) | 1996-05-15 |
| JPH03502100A (ja) | 1991-05-16 |
| CA1336823C (en) | 1995-08-29 |
| AU634973B2 (en) | 1993-03-11 |
| IL90973A (en) | 1994-04-12 |
| DE68925004D1 (de) | 1996-01-18 |
| ZA895343B (en) | 1991-03-27 |
| AU3988489A (en) | 1990-02-19 |
| ATE131056T1 (de) | 1995-12-15 |
| US4973586A (en) | 1990-11-27 |
| DK302190A (da) | 1991-01-11 |
| WO1990000853A8 (en) | 2005-06-16 |
| KR900701275A (ko) | 1990-12-01 |
| EP0351733A1 (en) | 1990-01-24 |
| EP0351733B1 (en) | 1995-12-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0662420B2 (ja) | 神経疾患の処置方法 | |
| AU593051B2 (en) | Method of treating alzheimer's disease | |
| TW504506B (en) | Substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives | |
| IL87658A0 (en) | Lactam derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0229444B1 (en) | Medicaments for the treatment of anxiety | |
| KR880011125A (ko) | 헤테로 싸이클릭 화합물, 그의 제조방법 및 용도 | |
| PT85975B (pt) | Processo para a preparacao de 6,11-di-hidro-11-(4-piperidilideno)-5h-benzo{5,6}ciclo-hepta{1,2-b}piridinas e de composicoes farmaceuticas que as contem | |
| US5411968A (en) | Treatment of anxiety | |
| HU185089B (en) | Process for producing imidazo-diazepine derivatives | |
| JP2001526702A (ja) | 芳香族スルホン酸の塩類 | |
| IE873015L (en) | Medicaments containing medetomidine | |
| JPH04501267A (ja) | 骨髄造血の刺激に有用なヘテロアリール―３―オキソ―プロパンニトリル誘導体 | |
| NL8301552A (nl) | Nieuwe azepinoindolen, werkwijzen voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten. | |
| US5063242A (en) | 7-((substituted)amino)-8-((substituted)carbonyl)-methylamino-1-oxaspiro[4,5]decanes as diuretics antiinflammatory, and cerebrovascular agents | |
| MXPA05003721A (es) | Derivados de 5-cicloalquenilo-5h-cromeno[3,4-f]quinolina como compuestos moduladores, selectivos de receptores de progesterona. | |
| Casals-Stenzel | Thieno-triazolo-1, 4-diazepines as antagonists of platelet-activating factor: present status | |
| US4085218A (en) | Elevating mood in geriatric patients | |
| JPH11503721A (ja) | ベンズアミド誘導体の新規用途 | |
| JPH03133986A (ja) | アロイル尿素 | |
| HU208077B (en) | Process for producting pharmaceutical compositions against vomiting and nausea, comprising ergoline derivatives | |
| US3954986A (en) | Pharmaceutical composition having synergistic analgesic activity | |
| US4877800A (en) | Antipsychotic compositions containing dioxopiperidine derivatives | |
| GB1596210A (en) | N-(2,3-dihydro-9-ergolen-8-ylmethyl) ureas | |
| JPH02167285A (ja) | チエノシクロヘプタピリダジン化合物およびその医薬用途 | |
| TW206225B (ja) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |