MXPA05002249A - Antagonistas selectivos del receptor d1/d5 para el tratamiento de obesidad y trastornos del sistema nervioso central. - Google Patents
Antagonistas selectivos del receptor d1/d5 para el tratamiento de obesidad y trastornos del sistema nervioso central.Info
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Abstract
La presente invencion provee compuestos, los cuales, son antagonistas novedosos para los receptores D1/D5 asi como los metodos para preparar dichos compuestos; en otra modalidad, la invencion provee composiciones farmaceuticas que comprenden dichos antagonistas del receptor D1/D5 asi como metodos para utilizarlos para tratar trastornos del SNC, obesidad, trastornos metabolicos, trastornos de la alimentacion tales como hiperfagia, y deabetes.
Description
ANTAGONISTAS SELECTIVOS DEL RECEPTOR D1/D5 PARA EL TRATAMIENTO DE OBESIDAD Y TRASTORNOS DEL SISTEMA
NERVIOSO CENTRAL
REFERENCIA RECIPROCA A LAS SOLICITUDES RELACIONADAS
Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud provisional de los E.U.A. 60/406,856 presentada el 29 de agosto del 2002.
CAMPO DE LA INVENCION
La presente invención se refiere a heterociclos bioisósteros útiles como antagonistas del receptor D-i/D5, composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, y métodos de tratamiento que utilizan los compuestos y composiciones para tratar la obesidad, trastornos metabolicos y trastornos del SNC.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
Se ha dirigido considerable investigación hacia la obesidad, adicción a nicotina y abuso de sustancias. El costo a la sociedad es muy alto debido a los costos de salud asociados con la obesidad y las adicciones. Por consiguiente, sería deseable proveer una sustancia, la cual podría suprimir ansias de alimento, y otras sustancias en un paciente predispuesto. Las sustancias, las cuales se administran para reducir las ansias no deben producir efectos fisiológicos significativos, tales como estimulación del humor o presión sanguínea elevada o velocidad cardíaca elevada. Esto puede resultar en la sustitución del abuso de una sustancia por otra. Los compuestos que disminuyen el deseo por la sustancia en abuso, tampoco deben exacerbar los síntomas fisiológicos de la sustancia en abuso en el caso de que el individuo recaiga y tome la sustancia en abuso. Las sustancias administradas para reducir las ansias tampoco deben producir efectos adversos significativos, tales como disforia, inquietud u obstinación. Además de la obesidad y de los trastornos listados anteriormente, existe una fuerte necesidad de terapia mediante fármaco la cual se pueda tratar, mejorar y prevenir efectivamente los trastornos del sistema nervioso central (SNC) tales como trastorno compulsivo obsesivo, trastornos de somatoforma, trastornos disociativos, trastornos de la alimentación, trastornos de control de impulso, tricotilomanía y autismo. El trastorno obsesivo compulsivo ("OCD"), reconocido entre los más comunes de todos los trastornos psiquiátricos, se presenta en 2 a 3%de la población de los E.U.A. El OCD se caracteriza por pensamientos que provoquen ansiedad y pensamientos intrusivos (por ejemplo, miedo a la contaminación y a los gérmenes, duda e incertidumbre acerca del daño futuro, necesidad de simetría, etc.), los cuales llevan a conductas ritualistas y/o irracionales (por ejemplo, monitoreo, lavado, tocado, conteo constante, etc.). Véase Hollander, et al., J. Clin. Psychiatry 57 (Suplemento 8), pp. 3-6 (1996). Los trastornos de somatoforma (por ejemplo, trastorno de cuerpo dismorfico e hipocondriasis) se caracterizan por la preocupación anormal con respecto a la apariencia o condición física de uno mismo. Por ejemplo, el trastorno de cuerpo dismorfico es una preocupación con respecto a un defecto imaginado o ligero en la apariencia. Muchas personas que padecen de trastorno de cuerpo dismorfico se debilitan severamente por su preocupación anormal, con un deterioro significativo en los aspectos sociales, ocupacionales, u otros aspectos importantes de la vida diaria. Véase Philips, J. Clin. Psychiatry 57 (suplemento 8), pp. 61-64 (1996). El trastorno de cuerpo dismorfico se caracteriza por una convicción persistente de que uno está, o que probablemente se enfermará. Muchos hipocondríacos son incapaces de trabajar o de comprometerse en actividades ordinarias debido a su preocupación con respecto a la enfermedad. Los trastornos disociativos (por ejemplo, despersonalización) se caracterizan por alteraciones temporales repentinas en la identidad, memoria, o conciencia, segregando normalmente memorias integradas o partes de la personalidad a partir de la identidad dominante del individuo. El trastorno de despersonalización, el cual es un trastorno disociativo, se caracteriza por uno o más episodios de despersonalización (sensaciones de irrealidad y extrañeza en la percepción de uno mismo o en la imagen corporal de uno mismo). Los trastornos de la alimentación (por ejemplo, anorexia nerviosa, bulimia, y exceso de alimentación) se caracterizan por compulsiones anormales para evitar comer o impulsos incontrolables para consumir cantidades anormalmente grandes de alimento. Estos trastornos afectan no solamente el bienestar social, sino también el bienestar físico de las personas que los padecen. Los trastornos de control de impulso (por ejemplo, apuestas patológicas, compras compulsivas, compulsiones sexuales y cleptomanía) se caracterizan por una preocupación con, y una incapacidad para abstenerse de comprometerse repetidamente en diversas conductas que son ya sea socialmente inaceptables, o anormalmente excesivas por las normas de la sociedad. La tricotilomanía es una conducta habitual de jalado del cabello que usualmente aparece en niños. Véase Mercklndex, 15a Edición (1987); Christenson, Gary; O'Sullivan, Richard, Trichotillomania: Rational treatment options, CNS Drugs (1996), 6(1 ), 23-34; Tukel R; Keser V; Karali N T; Olgun T O; Calikusu C, Comparison of clinical characteristics in trichotillomania and obsessíve-compulsive disorder, JOURNAL OF ANXIETY DISORDERS (2001 Sep-Oct), 15(5), 433-41 ; du Toit P L; van Kradenburg J; Niehaus D J; Stein D J, Characteristics and phenomenology of hair-pulling: an exploration of subtypes, COMPREHENSIVE PSYCHIATRY (2001 Mayo-Jun), 42 (3), 247-56. El autismo es un trastorno caracterizado por una preocupación del propio ser y una alteración severa de la capacidad para percibir o reaccionar a estímulos externos de manera normal. Muchos autistas son incapaces incluso de comunicarse con otros. En vista de los efectos trágicos y debilitantes de estos trastornos, existe una fuerte necesidad de una terapia con fármaco la cual pueda tratar efectivamente dichos trastornos.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION
En sus muchas modalidades, la presente invención provee una clase novedosa de heterociclos bioisósteros como antagonistas del receptor D1/D5, métodos para preparar dichos compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos compuestos, métodos para preparar composiciones farmacéuticas o formulaciones que comprenden uno o más de dichos compuestos, y métodos de tratamiento, prevención, inhibición o mejoría de la obesidad, trastornos metabólicos, trastornos del SNC o una o más enfermedades asociadas con la obesidad utilizando dichos compuestos o composiciones farmacéuticas. En un aspecto, la presente solicitud provee un compuesto, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto, dicho compuesto tiene la estructura general que se muestra en la fórmula I:
fórmula I en donde p es 0, 1 ó 2 y cuando p es 0, los carbonos a los cuales (V)p se muestra conectado no están asociados entre sí pero están asociados a hidrógeno; G es hidrógeno, halo, alquilo, alquiltio, nitro, nitrito, hidroxi, alcoxi, alquilsulfinilo, alquiisulfonilo, trifluorometilo o trifluorometoxi; X se selecciona a partir del grupo que consiste de CH, C(alquilo), CCF3 y N; Y se selecciona a partir del grupo que consiste de CH, C(alquilo) y N; R1 es hidrógeno, alquilo, alilo, cicloalquilo o cicloalquil(alquilo); R2 es hidrógeno o 1 a 4 sustituyentes los cuales pueden ser los mismos o diferentes, cada R2 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquiltio, alquiisulfonilo, hidroxi, alcoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, arito, -CH=0, -N02, -NR11R12, CN, Ríanlo sustituido, heteroarilo, -C(0)OR8, -C(0)NR3R4, -S(0)2NR3R4, - C(R7R8)NR5R6, -C(R7)=NOR4 y -C(R7R8)OR6; R3 es arilo, R10-arilo sustituido, arilalquilo, heteroarilo, alquilo o hidrógeno; R4 es arilo, R 0-arilo sustituido, heteroarilo, alquilo o hidrógeno, o R3, R4 y N de -NR3R4 juntos se pueden unir para formar un anillo seleccionado a partir del grupo que consiste de azetidina, R8-azetidina sustituida, pirrolidina, R8-pirrolidina sustituida, piperidina, R8-piperidina sustituida, piperazina, R8-piperazina sustituida, morfolina y R8-morfolina sustituida; R5 es alquilo, arilalquílo, -C(0)NR3R4, -S(0)2NR3R4, -S(0)2R8, -C(0)R8, -C(0)OR8 o -R90-alquilo; R6 es hidrógeno, alquilo, arilo, R10-arilo sustituido, heteroarilo o arilalquilo, o R5, R6 y N en -NR5R6 juntos se pueden unir para formar un anillo seleccionado a partir del grupo que consiste de azetidina, R8-azetidina sustituida, pirrolidina, R8-pirrolidina sustituida, piperidina, R8-piperidina sustituida, piperazina, R8-piperazina sustituida, morfolina y R8-morfolina sustituida; R7 es hidrógeno, alquilo, arilo o arilalquilo; R8 es hidrógeno, arilo, alquilo, arilalquilo o heteroarilo; R9 es hidrógeno, alquilo, arilo, R10-arilo sustituido, heteroarilo o arilalquilo; R10 se selecciona a partir del grupo que consiste de aralquilo, heteroaralquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, araiquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, Y-1Y2N-, Y^N-alquilo-, YiY2NC(0)- y Y1Y2NSO2-, en donde Y1 e Y2 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo, y aralquilo; R 1 es hidrógeno, alquilo o arilalquilo; R 2 es -C(0)R13, -S(0)2R13, -C(0)NR3R4 o -C(0)OR13; y R13 es alquilo, arilo, R10-arilo sustituido, heteroarilo o arilalquilo. En otro, aspecto, la presente solicitud provee un compuesto, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto, dicho compuesto teniendo la estructura general que se muestra en la fórmula II:
fórmula II en donde p es 0, 1 ó 2 y cuando p es 0, los carbonos a los cuales (V)p se muestra conectado no están asociados entre sí pero están asociados a hidrógeno; G es hidrógeno, halo, alquilo, alquiltio, nitro, nitrilo, hidroxi, alcoxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, trifluorometilo o trifluorometoxi;
V es -CH2-; W se selecciona a partir del grupo que consiste de O, S NH y
N(alquilo); Z se selecciona a partir del grupo que consiste de NH, N(alquilo), S y O; R1 es hidrógeno, alquilo, alilo, cicloalquilo o cicloalquil(alquilo); R2 es hidrógeno o 1 a 4 sustituyentes los cuales pueden ser los mismos o diferentes, cada R2 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquiltio, alquilsulfonilo, hidroxi, alcoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, arilo, -CH=0, -N02, -NR 1R12, CN, Ríanlo sustituido, heteroarilo, -C(0)OR8, -C(0)NR3R4, -S(0)2NR3R4, -C(R7 R8)NR5R6, -C(R7)=NOR4 y -C(R7R8)OR6; R3 es arilo, R 0-arilo sustituido, arilalquilo, heteroarilo, alquilo o hidrógeno; R4 es arilo, R10-arilo sustituido, heteroarilo, alquilo o hidrógeno, o
R3, R4 y N de -NR3R4 juntos se pueden unir para formar un anillo seleccionado a partir del grupo que consiste de azetidina, R8-azetidina sustituida, pirrolidina, R8-pirrolidina sustituida, piperidina, R8-piperidina sustituida, piperazina, R8-piperazina sustituida, morfolina y R8-morfolina sustituida; R5 es alquilo, arilalquilo, -C(0)NR3R4, -S(0)2NR3R4, -S(0)2R8, C(0)R8, -C(0)OR8 o -R90-alquilo; Rs es hidrógeno, alquilo, arilo, R10-arilo sustituido, heteroarilo o arilalquilo, o R5, Rs y N en -NR5R6 juntos se pueden unir para formar un anillo seleccionado a partir del grupo que consiste de azetidina, R8-azetidina sustituida, pirrolidina, R8-pirrolidina sustituida, piperidina, R8-piperidina sustituida, piperazina, R8-piperazina sustituida, morfolina y R8-morfolina sustituida; R7 es hidrógeno, alquilo, arilo o arilalquilo; R8 es hidrógeno, arilo, alquilo, arilalquilo o heteroarilo; R9 es hidrógeno, alquilo, arilo, R10-arilo sustituido, heteroarilo o arilalquilo; R10 se selecciona a partir del grupo que consiste de aralquilo, heteroaralquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, Y1Y2N-, YiY2N-alquilo, Y-|Y2NC(0)- e Y-1Y2NSO2-, en donde Y1 e Y2 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo, y aralquilo; R11 es hidrógeno, alquilo o arilalquilo; R12 es -C(0)R13, -S(0)2R13, -C(0)NR3R4 o -C(0)OR13 y R13 es alquilo, arilo, R10-arilo sustituido, heteroarilo o arilalquilo. Los compuestos de fórmulas I y II pueden ser útiles como antagonistas del receptor D-i/D5 y pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos del SNC, trastornos metabólicos tales como obesidad y trastornos de la alimentación tales como hiperfagia. Otra modalidad de esta invención se dirige a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la obesidad las cuales comprenden una cantidad de un compuesto para tratar la obesidad de fórmulas I ó II, o una sal farmacéuticamente aceptable de dichos compuestos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable de los mismos.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
En una modalidad, la presente invención provee los compuestos los cuales se representan por las fórmulas estructurales I y II, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde las diversas porciones son como se describieron anteriormente. En modalidades preferidas de fórmulas I y II, G es halo, R1 es hidrógeno, alquilo, ciclopropilo o ciclopropilmetilo y R2 es hidrógeno. En otras modalidades preferidas de las fórmulas I y II, G es cloro. En otras modalidades preferidas de las fórmulas I y II, R1 es hidrógeno o metilo. Un grupo preferido de compuestos se muestra a continuación en el cuadro 1. Los compuestos de fórmulas I y II se pueden administrar como mezclas racémicas o compuestos enantioméricamente puros. Como se utilizó anteriormente, y a lo largo de esta descripción, los siguientes términos, a menos que se indique de otra manera, se debe entender que tienen los siguientes significados: "Paciente" incluye tanto humanos como animales. "Mamífero" significa humanos y otros animales mamíferos. "Alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático, el cual puede ser recto o ramificado y comprende de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena de alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo que tiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, el cual puede ser de cadena recta o ramificada. El término "alquilo sustituido" significa que el grupo alquilo puede estar sustituido por uno o más sustituyentes los cuales pueden ser los mismos o pueden ser diferentes, cada sustituyente siendo seleccionado independientemente a partir del grupo que consiste de halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)2, carboxi y -C(0)0-alquilo. Los ejemplos no limitantes de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y t-butilo. "Arilo" significa un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico que comprende de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema en anillo" los cuales pueden ser los mismos o pueden ser diferentes, y son como se definen en la presente invención. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo. "Hete roa rilo" significa un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico que comprende de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos en el anillo, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, en el cual uno o más de los átomos en el anillo es un elemento diferente al carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno y azufre, solo o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El "heteroarilo" puede estar opcionalmente sustituido por uno o más "sustituyentes del sistema en anillo" los cuales pueden ser los mismos o pueden ser diferentes, y son como se definen en la presente invención. Los prefijos aza, oxa o tia antes del nombre raíz heteroarilo significan que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno y azufre respectivamente, está presente como un átomo del anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede estar opcionalmente oxidado hacia el N-óxido correspondiente. Los ejemplos no limitantes de heteroarilos adecuados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, plrimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indoliio, azaindolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, ¡midazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1 ,2,4-triazinilo, benzotiazolilo y los similares. "Aralquilo" o "arilalquilo" significa un grupo aril-alquilo en el cual el arilo y alquilo son como se describieron previamente. El aralquilo preferido comprende un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace a la porción parental es a través del alquilo "Alquilarilo" significa un grupo alquil-arilo en el cual el alquilo y arilo son como se describieron previamente. El alquilarilo preferido comprende un grupo alquilo inferior. El ejemplo no limitante de un grupo alquilarilo adecuado es tolilo. El enlace de la porción parental es a través del arilo. "Cicloalquilo" significa un sistema de anillo no aromático mono o multicíclico que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos cicloalquilo preferidos contienen de aproximadamente 3 a aproximadamente 7 átomos en el anillo. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema en anillo" los cuales pueden ser los mismos o pueden ser diferentes, y son como se definieron anteriormente. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo y los similares. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen 1-decalinilo, norbornilo, adamantilo y los similares. "Cicloalquilalquilo" significa un grupo cicloalquilalquilo. Los ejemplos no limitantes de grupos cicloalquilalquilo adecuados incluyen ciclopropilmetilo y ciclopropiletilo. El enlace a la porción parental es a través del alquilo "Halógeno" significa flúor, cloro, bromo, o yodo. Se prefieren flúor, cloro o bromo, y se prefieren más flúor y cloro. "Halo" significa grupos fluoro, cloro, bromo, o yodo. Se prefieren fluoro, cloro o bromo, y se prefieren más fluoro y cloro. "Sustituyente del sistema de anillo" significa un sustituyente unido a un sistema de anillo aromático o no aromático, el cual, por ejemplo, reemplaza un hidrógeno disponible en el sistema de anillo. Los sustituyentes del sistema de anillo pueden ser los mismos o diferentes, cada uno se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de aralquilo, heteroaralquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, Y1Y2N-, Y1Y2N-alquilo-, Y-1Y2NC (O)- y YiY2NS02-, en donde Y1 e Y2 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo, y aralquilo.
"Heterociclilo" significa un anillo monocíclico o multicíclico no aromático saturado que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, en el cual uno o más de los átomos en el sistema del anillo es un elemento diferente al carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. No existen átomos de oxígeno y/o de azufre adyacentes presentes en el sistema del anillo. Los heterociclilos preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. Los prefijos aza, oxa o tia antes del nombre de la raíz heterociclilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente está presente como un átomo del anillo. El heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" los cuales pueden ser los mismos o diferentes; y son como se definió en la presente invención. El átomo de nitrógeno o de azufre del heterociclilo se puede oxidar opcionalmente al N-óxido, S-óxido o S,S-óxido correspondiente. Los ejemplos no limitantes de anillos de heterociclilo monocíclicos adecuados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1 ,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidonilo, tetrahidrotiofenilo, y los similares. "Heteroaralquilo" significa un grupo heteroaril-alquilo en el cual el heteroarilo y alquilo son como se describieron previamente. Los heteroaralquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen piridilmetilo, y quinolin-3- ¡Imetilo. El enlace a la porción parental es a través del alquilo. "Hidroxiaiquilo" significa un grupo HO-alquilo en el cual el alquilo es como se definió previamente. Los hidroxialquilos preferidos contienen alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos hidroxiaiquilo adecuados incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo. "Acilo" significa un grupo H-C(O)-, alquil-C(O)- o cicloalquil-C(O)-, en el cual los diversos grupos son como se describieron previamente. El enlace a la porción parental es a través del carbonilo. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos acilo adecuados incluyen formilo, acetilo y propanoilo. "Aroilo" significa un grupo aril-C(O)- en el cual el grupo arilo es como se describió previamente. El enlace a la porción parental es a través del carbonilo. Los ejemplos no limitantes de grupos adecuados incluyen benzoilo y 1-naftoilo. "Alcoxi" significa un grupo alquil-O- en el cual el grupo alquilo es como se describió previamente. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y n-butoxi. El enlace de la porción parental es a través del oxígeno del éter. "Ariloxi" significa un grupo aril-0 en el cual el grupo arilo es como se describió previamente. Los ejemplos no limitantes de grupos ariloxi adecuados incluyen fenoxi y naftoxi. El enlace de la porción parental es a través del oxígeno del éter. "Alquiltio" significa un grupo alquil-S en el cual el grupo alquilo es como se describió previamente. Los ejemplos no limitantes de grupos alquiltio adecuados incluyen metiltio y etiltio. El enlace de la porción parental a través del azufre. "Ariltio" significa un grupo aril-S en el cual el grupo arilo es como se describió previamente. Los ejemplos no limitantes de grupos ariltio adecuados incluyen feniltio y naftiltio. El enlace de la porción parental a través del azufre. "Aralquiltio" significa un grupo aralquil-S en el cual el grupo aralquilo es como se describió previamente. Un ejemplo no limitante de un grupo aralquiltio adecuado es benciltio. El enlace de la porción parental a través del azufre. "Alcoxicarbonilo" significa un grupo alquil-O-CO-. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxicarbonilo adecuados incluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. El enlace de la porción parental es a través del carbonilo. "Ariloxicarbonilo" significa un grupo aril-O-C(O)-. Los ejemplos no limitantes de grupos ariloxicarbonilo adecuados incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. El enlace de la porción parental es a través del carbonilo. "Aralcoxicarbonilo" significa un grupo aralquil-O-C(O)-. Un ejemplo no limitante de un grupo aralcoxicarbonilo adecuado es benciloxicarbonilo. El enlace de la porción parental es a través del carbonilo. "Alquiltio" significa un grupo alquil-S- en el cual el grupo alquilo es como se describió previamente. Los ejemplos no limitantes de grupos alquiltio adecuados, incluyen metiltio, etiltio, i-propiltio y heptiltio. El enlace de la porción parental es a través del azufre. "Alquilsulfinilo" significa un grupo alquil-S(O)-. Los grupos preferidos son aquellos en los cuales el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace de la porción parental es a través del sulfinilo. "Alquilsulfonilo" significa un grupo alquil-S(02)-. Los grupos preferidos son aquellos en el cual el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace de la porción parental es a través del sulfonilo. "Arilsulfonilo" significa un grupo aril-S(02)-. El enlace de la porción parental es a través del sulfonilo. El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos sobre el átomo designado se reemplazan con una selección a partir del grupo indicado, con la condición de que la valencia normal del átomo designado bajo las condiciones existentes no se exceda, y que las sustituciones produzcan un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solamente si dichas combinaciones producen compuestos estables. Por "compuesto estable" o "estructura estable" se entiende un compuesto que es lo suficientemente fuerte para sobrevivir al aislamiento a un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y formulación hacia un agente terapéutico eficiente. El término "opcionalmente sustituido" significa la sustitución opcional con los grupos, radicales o porciones especificadas. También debe mencionarse que se asume que cualquier heteroátomo con valencias no satisfechas en el texto, esquemas, ejemplos y cuadros en la presente invención tiene el átomo de hidrógeno para satisfacer las valencias. Cuando un grupo funcional en un compuesto se denomina "protegido", esto significa que el grupo se encuentra en forma modificada para prevenir reacciones laterales no deseadas en el sitio protegido cuando el compuesto se somete a una reacción. Los grupos protectores adecuados se reconocerán por aquellos expertos en la técnica así como mediante referencia a los libros de texto estándares tales como, por ejemplo, T. W. Greene et al, Protective groups in organic Synthesis (1991 ), Wiley, New York. Cuando se presenta cualquier variable (por ejemplo, arilo, heterociclo, R2, etc.) más de una vez en cualquier constituyente o en las fórmulas I y II, su definición cada vez que se presenta es independiente de su definición cada vez que se presenta. Como se utiliza en la presente invención, el término "composición" se pretende que abarque un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que se produzca, directamente o indirectamente, a partir de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Los profármacos y solvatos de los compuestos de la invención también se contemplan en la presente invención. El término "profármaco", como se emplea en la presente invención, denota un compuesto que es un precursor del fármaco el cual, después de la administración a un sujeto, lleva a cabo conversión química mediante procedimientos metabólicos o químicos para producir un compuesto de las fórmulas I y II o una sal y/o solvato del mismo. Se provee una discusión de los profármacos en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 de las A. C. S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, ambos incorporados en la presente invención como referencia a la misma. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas solventes. Esta asociación física implica grados variables de formación de enlaces iónicos y covalentes, incluyendo formación de enlaces de hidrógeno. En ciertos casos el solvato será capaz de someterse a aislamiento, por ejemplo cuando una o más moléculas solventes se incorporan en la estructura cristalina del sólido cristalino. "Solvato" abarca tanto solvatos en fase de solución como solvatos que se pueden aislar. Los ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos, y los similares. "Hidrato" es un solvato en donde la molécula solvente es H20. "Cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" se entiende que describe una cantidad de un compuesto o una composición de la presente invención efectiva para antagonizar el receptor de dopamina y por lo tanto que produce el efecto terapéutico, mejorado o preventivo deseado. Los compuestos de fórmulas I y II pueden formar sales, las cuales están dentro del alcance de esta invención. La referencia a los compuestos de fórmulas I y II en la presente invención se entiende que incluye la referencia a las sales de los mismos, a menos que se indique de otra manera. El término "sal(es)", como se emplea en la presente invención, denota sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando los compuestos de fórmulas I y II contienen tanto una porción básica, tal como, pero no limitada a una piridina o imidazol, como una porción ácida, tal como, pero no limitada a un ácido carboxílico, los zwiteriones ("sales internas") se pueden formar y se incluyen dentro del término "sal(es)" como se utiliza en la presente invención. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque otras sales también son útiles. Se pueden formar las sales de los compuestos de las fórmulas I y II, por ejemplo, mediante la reacción de los compuestos de fórmulas I y II con una cantidad de ácido o base, tales como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el cual la sal se precipite o en un medio acuoso seguido por liofilización. Las sales de adición ácidas ejemplares incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencensulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, camforatos, camforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, lactatos, maleatos, metansulfonatos, naftalensulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfates, tartratos, tiocianatos, toluensulfonatos (también conocidos como tosilatos,) y los similares. Adicionalmente, se discuten los ácidos los cuales generalmente se consideran adecuados para la formación de sales farmacéuticas útiles a partir de compuestos farmacéuticos básicos, por ejemplo, por S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1 ) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; y en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D. C. en sus sitios en la red). Estas descripciones se incorporan en la presente invención como referencia a las mismas. Las sales básicas ejemplares incluyen sales de amonio, sales de metal alcalino tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metal térreo alcalino tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como diciclohexilaminas, t-butil aminas, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y los similares. Los grupos básicos que contienen nitrógeno se pueden cuaternizar con agentes tales como haliduros de alquilo inferior (por ejemplo metilo, etilo, y cloruros, bromuros y yoduros de butilo), dialquil sulfatos (por ejemplo dimetil, dietil, y dibutil sulfatos), haliduros de cadena larga (por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, y estearilo), haliduros de aralquilo (por ejemplo bromuros de bencilo y fenetilo), y otros. Todas esas sales ácidas y sales básicas se pretenden para que sean sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y todas las sales ácidas y básicas se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para propósitos de la invención.
Los compuestos de fórmulas I y II, y sales y solvatos de los mismos, pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, como una amida o imino éter). Todas esas formas tautoméricas se contemplan en la presente invención como parte de la presente invención. Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y los similares) de los presentes compuestos (incluyendo aquellos de las sales y solvatos de los compuestos), tales como aquellos que pueden existir debido a carbonos asimétricos en diversos sustituyentes, incluyendo formas enantioméricas (las cuales pueden existir en la ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropisómeros, y formas diaesteroméricas, se contemplan dentro del alcance de esta invención. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden, por ejemplo, estar sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden estar mezclados, por ejemplo, como racematos o con todos los otros, u otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R como se define por las IUPAC 1974 Recommendations. El uso de los términos "sal"," solvato", "profármaco" y los similares, se pretende que se apliquen igualmente a la sal, solvato y profármaco de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, racematos o profármacos de los compuestos de la invención. Los compuestos de fórmula I y II pueden tener potencia reducida en el receptor del Citocromo P450 2D6 y por lo tanto pueden tener potencial reducido para afectar el metabolismo de otros fármacos.
Los compuestos de fórmula I y II pueden ser antagonistas del receptor de D^Ds altamente selectivos, de alta afinidad, útiles para el tratamiento de la obesidad. Otro aspecto de esta invención es un método para tratar un paciente (por ejemplo, humano) que tiene una enfermedad o condición terapéutica tratada mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula I o II, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato, de dicho compuesto al paciente. Una dosis útil es de aproximadamente 0.001 a 100 mg/kg de peso corporal/día del compuesto de fórmula I o II. Una dosis preferida es de aproximadamente 0.01 a 25 mg/kg de peso corporal/día de un compuesto de fórmula I o II, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. Otro aspecto de esta invención se dirige a un método para tratar la obesidad que comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula I o II, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. Otro aspecto de esta invención se dirige a un método para tratar trastornos de la alimentación y trastornos metabólicos tales como bulimia o anorexia que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula I o II, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
Otro aspecto de esta invención se dirige a un método para tratar hiperlipidemia que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula I o II, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. Otro aspecto de esta invención se dirige a un método para tratar ceiulitis y acumulación de grasa que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula I o II, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. Otro aspecto de esta invención se dirige a un método para tratar diabetes tipo II que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula I o II, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto. Además del efecto "directo" de los compuestos de esta invención sobre el receptor D1/D5, existen enfermedades y condiciones que se pueden beneficiar a partir de la pérdida de peso tales como resistencia a insulina, tolerancia deteriorada a la glucosa, diabetes tipo II, hipertensión, hiperlipidemia, enfermedad cardiovascular, piedras en la bilis, ciertos cánceres, y apnea del sueño. Se espera que los compuestos de fórmulas I y II sean útiles en la terapia de un paciente que padece de un trastorno compulsivo obsesivo, un trastorno de somatoforma, un trastorno disociativo, un trastorno de la alimentación, un trastorno de control de impulso, o autismo mediante la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I o II o una sal o solvato del mismo. Más específicamente los compuestos de fórmulas I y II pueden ser útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos de la alimentación incluyendo (pero no limitados a) anorexia nerviosa, bulimia, y exceso de alimentación. Los compuestos de fórmulas I y II pueden ser útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos de control de impulso incluyendo (pero no limitados a) apuestas patológicas, tricotilomanía, compras compulsivas, y compulsión sexual. Los compuestos de la invención (por ejemplo, los compuestos de fórmula I y II) también se pueden utilizar en combinaciones de otros compuestos como se describe a continuación. Por consiguiente, otro aspecto de esta invención es un método para tratar obesidad que comprende administrar a un paciente (por ejemplo, un humano hembra o varón) a. una cantidad de un primer compuesto, dicho primer compuesto siendo un compuesto de la invención, un solvato del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho solvato; y b. una cantidad de un segundo compuesto, dicho segundo compuesto siendo un agente antiobesidad y/o anoréctico tales como un agonista ß3, un agente tiromimético, un agente anoréctico, o un antagonista de NPY en donde las cantidades del primer y segundo compuestos producen un efecto terapéutico. Esta invención también se dirige a una composición de combinación farmacéutica que comprende: una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que comprende a. un primer compuesto, dicho primer compuesto siendo un compuesto de la invención, un solvato del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho solvato; y b. un segundo compuesto, dicho segundo compuesto siendo un agente anti-obesidad y/o anoréctico tales como un agonista ß3, un agente tiromimético, un anoréctico, o un antagonista de NPY; y/o opcionalmente un portador, vehículo o diluyente farmacéutico. Otro aspecto de esta invención es un equipo que comprende: a. una cantidad de un compuesto de la invención, un solvato del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho solvato y un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosis; b. una cantidad de un agente anti-obesidad y/o anoréctico tales como un agonista ß3, un agente tiromimético, un agente anoréctico, o un antagonista de NPY y un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en una segunda forma de dosis unitaria; y c. significa que contiene a dichas primera y segunda formas de dosis en donde las cantidades del primer y segundo compuestos producen un efecto terapéutico. Los agentes preferidos anti-obesidad y/o anoréctico (tomados particularmente o en cualquier combinación de los mismos) en los métodos de combinación anteriormente mencionados, composiciones de combinación y equipos de combinación incluyen: feniipropanolamina, efedrina, pseudoefedrina, fentermina, un agonista a colecistoquinina-A (en adelante referido como CCK-A), un inhibidor de la retoma de monoamina (tal como sibutramina), un agente simpatomimético, un agente serotonérgico (tal como dexfenfluramina o fenfluramina), un agonista de dopamina (tal como bromocriptina), un agonista o mimético del receptor de la hormona estimulante del melanocito, un análogo de la hormona estimulante del melanocito, un antagonista del receptor canabinoide, un antagonista de la hormona que concentra la melanina, la proteína OB (en adelante referida como "Ieptina"), un análogo de Ieptina, un agonista del receptor de Ieptina, un antagonista de galanina o un inhibidor o reductor de la Gl lipasa (tal como orlistat). Otros agentes anoréctico incluyen agonistas de bombesina, dehidroepiandrosterona o análogos de los mismos, agonistas y antagonistas del receptor glucocorticoide, antagonistas del receptor de orexina, antagonistas de la proteína de unión a urocortina, agonistas del receptor del péptido 1 semejante a glucagon tales como exendina y factores neurotróficos ciliares tales como axoquina. Otro aspecto de esta invención es un método para tratar diabetes que comprende administrar a un paciente (por ejemplo, un humano hembra o varón) a. una cantidad de un primer compuesto, dicho primer compuesto siendo un compuesto de la invención, un solvato del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho solvato; y b. una cantidad de un segundo compuesto, dicho segundo compuesto siendo un inhibidor de la aldosa reductasa, un inhibidor de la glucógeno fosforilasa, un inhibidor de la sorbitol deshidrogenasa, un inhibidor de la proteína tirosina fosfatasa 1 B, un inhibidor de la dipéptido proteasa, insulina (incluyendo preparaciones de insulina oralmente biodisponibles), un mimético de insulina, metformina, acarbosa, un ligando PPAR-gamma tales como troglitazona, rosaglitazona, pioglitazona o GW-1929, una sulfonilurea, glipazida, gliburida, o clorpropamida en donde las cantidades del primer y segundo compuestos producen un efecto terapéutico. Esta invención también se dirige a una composición de combinación farmacéutica que comprende: una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que comprende un primer compuesto, dicho primer compuesto siendo un compuesto de la invención, un solvato del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto o de dicho solvato; un segundo compuesto, dicho segundo compuesto siendo un inhibidor de la aldosa reductasa, un inhibidor de la glucógeno fosforilasa, un inhibidor de la sorbitol deshidrogenasa, un inhibidor de la proteína tirosina fosfatasa 1 B, un inhibidor de la dipéptido proteasa, insulina (incluyendo preparaciones de insulina oralmente biodisponibles), un mimético de insulina, metformina, acarbosa, un ligando PPAR-gamma tales como troglitazona, rosaglitazona, pioglitazona, o GW-1929, una sulfonilurea, glipazida, gliburida, o clorpropamida; y opcionalmente un portador, vehículo o diluyente farmacéutico. Otro aspecto de esta invención es un equipo que comprende: a. una cantidad de un compuesto de la invención, un solvato del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o de dicho solvato y un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una primera forma de dosis unitaria; b. una cantidad de un inhibidor de la aldosa reductasa, un inhibidor de la glucógeno fosforilasa, un inhibidor de la sorbitol deshidrogenasa, un inhibidor de la proteína tirosina fosfatasa 1 B, un inhibidor de la dipéptido proteasa, insulina (incluyendo preparaciones de insulina oralmente biodisponibles), un mimético de insulina, metformina, acarbosa, un ligando PPAR-gamma tales como troglitazona, rosaglitazona, pioglitazona, o GW-1929, una sulfonilurea, glipazida, gliburida, o clorpropamida y un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una segunda forma de dosis unitaria; y c. significa que contiene dichas primera y segunda formas de dosis en donde las cantidades del primer y segundo compuestos producen un efecto terapéutico. Para el tratamiento de combinación con más de un agente activo, en donde los agentes activos están en formulaciones de dosis separadas, los agentes activos se pueden administrar separadamente o en conjunción. Además, la administración de un elemento puede ser antes de, concurrente a, o subsecuente a la administración del otro agente.
Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como tabletas, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos que se pueden dispersar, emulsiones, cápsulas duras o suaves, o jarabes o elíxires. Las composiciones que se pretenden para uso oral se pueden preparar de conformidad con cualesquiera métodos conocidos en la técnica para la elaboración de composiciones farmacéuticas. Dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados a partir del grupo que consiste de agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservadores con el objeto de proveer composiciones farmacéuticas elegantes y sabrosas. Las tabletas contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables, no tóxicos, los cuales son adecuados para la elaboración de tabletas. Estos excipientes incluyen sin limitación, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; los agentes para granulación y para desintegración tales como almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglutinantes tales como almidón, gelatina, o acacia, y agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden no estar revestidas o se pueden revestir mediante técnicas conocidas para retrasar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal, y por lo tanto proveen una acción sostenida durante un periodo más largo. Por ejemplo, se puede emplear un material para retraso de tiempo tales como monostearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Estos también se pueden revestir mediante la técnica descrita en las Patentes de E.U.A. Nos. 4,256,108; 4,166,452 y 4,265,874 para formar tabletas osmóticas terapéuticas para liberación controlada. Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolina; o como cápsulas de gelatina suave en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso tales como aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de oliva. Las suspensiones acuosas contienen el material activo en mezcla con excipientes adecuados para la elaboración de dichas suspensiones. Dichos excipientes agentes para suspensión tales como carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma acacia. Los agentes para dispersión o para humectación pueden ser un fosfatido que se presenta de manera natural tales como lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, estearato de polioxietíleno , o productos de condensación de óxido de etíleno con alcoholes alifáticos de cadena larga tal como heptadecaetileno-oxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados a partir de ácidos grasos y un hexitol tales como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados a partir de ácidos grasos y anhídridos de hexitol tal como monooleato de polietilensorbitano. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservadores, por ejemplo, etilo o n-propilo p-hidroxibenzoato; uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, y uno o más agentes edulcorantes tales como sacarosa, sacarina, aspartame o los similares. Las suspensiones oleosas se pueden formular mediante la suspensión del ingrediente activo en un aceite vegetal tales como aceite de araquis, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de coco, o en aceite mineral tales como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abeja, parafina dura o cetil alcohol. Los agentes edulcorantes tales como aquellos establecidos anteriormente, y los agentes saborizantes se pueden añadir para proveer una preparación oral sabrosa. Estas composiciones se pueden conservar mediante la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Los polvos y gránulos adecuados que se pueden dispersar para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proveen el ingrediente activo en mezcla con un agente para dispersión o humectación, agente para suspensión y uno o más conservadores. Los agentes adecuados para dispersión o para humectación y agentes para suspensión se ejemplifican por aquellos mencionados anteriormente. También pueden estar presentes los excipientes adicionales tales como agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en la forma de emulsiones aceite-en-agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de araquis, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida o mezclas de estos. Los agentes adecuados para emulsificación pueden ser fosfatidos que se presentan de manera natural, por ejemplo frijoles de soya, lecitina, y ésteres o ásteres parciales derivados a partir de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitano, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietilensorbitano. Las emulsiones también pueden contener edulcorantes y agentes saborizantes. Los jarabes y elíxires se pueden formular con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones también pueden contener un emoliente, un conservador y agentes saborizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una suspensión acuosa u oleosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de conformidad con la técnica conocida utilizando aquellos agentes adecuados para dispersión o para humectación y agentes para suspensión, los cuales se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable, no tóxico, por ejemplo como una solución en 1 ,3-butanediol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear están el agua, solución de Ringer y solución ¡sotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijados, estériles se emplean convencionalmente como un solvente o para medio de suspensión. Para este propósito se puede emplear cualquier mezcla de aceite fijado incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oléico encuentran uso en la preparación de inyectables. Los compuestos de fórmulas I y II o sus composiciones farmacéuticas también se pueden administrar en la forma de supositorios para administración rectal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar mediante la mezcla del fármaco con un excipiente no irritante adecuado, el cual es sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales son mantequilla de cocoa y polietilenglicoles. Para uso tópico, se emplean cremas, ungüentos, jaleas, soluciones o suspensiones, etc., que contienen el compuesto de las fórmulas I y II o sus composiciones farmacéuticas. (Para propósitos de esta solicitud, la aplicación tópica debe incluir lavados bucales y gárgaras.) Los compuestos de fórmulas I y II o sus composiciones farmacéuticas se pueden administrar en forma intranasal vía el uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o vía rutas transdermales, utilizando aquellas formas de parches transdermales para la piel bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Para ser administrada en la forma de un sistema de administración transdermal, la dosis de administración será, por supuesto, continua más que intermitente a lo largo del régimen de dosis. Los compuestos o las composiciones farmacéuticas de la presente invención también se pueden administrar como un supositorio empleando bases tales como mantequilla de cocoa, gelatina glicerinada, aceites vegetales hidrogenados, mezclas de polietilenglicoles de diversos pesos moleculares y ésteres de ácido graso de polietilenglicol. El régimen de dosis que utiliza los compuestos de fórmulas I y II o sus composiciones farmacéuticas de la presente invención, se selecciona de conformidad con una variedad de factores incluyendo tipo, especies, edad, peso, sexo y condición médica del paciente; la severidad de la condición a ser tratada; la ruta de administración; la función renal y hepática del paciente; y el compuesto particular empleado de los mismos. Un médico o veterinario de capacidad ordinaria puede determinar fácilmente y prescribir la cantidad efectiva del fármaco requerido para prevenir, contrarrestar, detener o revertir el progreso de la condición. La precisión óptima para lograr la concentración del fármaco dentro del intervalo que produce eficiencia sin toxicidad requiere un régimen basado en las cinéticas de la disponibilidad del fármaco a los sitios blanco. Esto implica una consideración de la distribución, equilibrio, y eliminación de un fármaco. Preferiblemente, las dosis de los compuestos de fórmulas estructurales I y II útiles en el método de la presente invención tienen un intervalo de 0.01 a 1000 mg por adulto humano por día. Más preferiblemente, las dosis tienen un intervalo de 0.1 a 500 mg/día. Para administración oral, preferiblemente las composiciones se proveen en la forma de tabletas que contienen de 0.01 a 1000 miligramos del ingrediente activo, particularmente 0.01 , 0.05, 0.1 , 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100 y 500 miligramos del ingrediente para el ajuste sintomático de la dosis al paciente a ser tratado. Una cantidad efectiva del fármaco se abastece ordinariamente a un nivel de dosis de aproximadamente 0.01 mg/kg a 500 mg/kg de peso corporal. El intervalo es más particularmente de aproximadamente 0.01 mg/kg a 150 mg/kg de peso corporal por día o más particularmente de 0.01 mg/kg a 10 mg/kg. De manera ventajosa, el agente activo de la presente invención se puede administrar en una dosis diaria particular, o la dosis diaria total se puede administrar en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. La cantidad del ingrediente activo que se puede combinar con los materiales vehículo para producir una forma de dosis particular variará dependiendo del hospedero tratado y del modo de administración particular. No obstante, se entenderá, que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores incluyendo la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, ruta de administración, velocidad de excreción, combinación del fármaco y la severidad de la enfermedad particular para la que se lleva a cabo la terapia. Un grupo preferido de compuestos son aquellos listados a continuación en el cuadro 1.
CUADRO 1
Los compuestos tales como 1 , 2, 3, 4 y 5 se pueden preparar mediante los procedimientos A, B, C y D como se muestra a continuación (esquema 1 ) a partir de un compuesto de fórmula III
fórmula III.
Los compuestos representados por las fórmulas 6, 7 y 8 i pueden preparar a partir de los procedimientos E, F y G como se muestra continuación (esquema 2).
ESQUEMA 2
8 Los compuestos representados por las fórmulas 9A, 10A, 11 A, 12A, 13A, 14A, 15A, 16A, 17A y 18A se pueden preparar mediante los procedimientos H, I, J, K, L, M, N, O, P y Q de conformidad con el esquema 3, descrito a continuación.
ESQUEMA 3
15A Los compuestos de fórmulas 9B, 10B, 11 B, 12B, 14B, 16B, 17B, y 18B se pueden sintetizar mediante los procedimientos H, I, J, K, M, O, P y Q como se describe a continuación en el esquema 4.
ESQUEMA 4
11B 128 148
16B 1BB 17B
La ruta sintética hacia los compuestos tales como 19A, 20A, 21 A, 22A, 23A, 24A, 25A y 26A se describe en el esquema 5 utilizando los procedimientos R, S, T, U, V, W, X e Y.
ESQUEMA 5
26?
La ruta sintética hacia los compuestos tales como 19B, 20B, 21 B, 22B, 23B, 24B, 25B y 26B se describe en el esquema 6 utilizando los procedimientos R, S, T, U, V, W, X e Y.
ESQUEMA 6
2<5?
La ruta sintética hacia los compuestos tales como 9C, 10C, 12C, 14C, 16C, 18C y 27 se describe en el esquema 7 utilizando los procedimientos H, I, J, K, LO, Q y Z.
ESQUEMA 7
Los siguientes solventes y reactivos se pueden referir por sus abreviaturas: dicarbonato de di-ter-butilo: (Boc)20 eterato de dietiltrifluoro de boro: BF3.OEt2 2,2'-B¡s(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo: BINAP t-butiloxicarbonilo: -Boc acetato de etilo: AcOEt o EtOAc cromatografía en capa fina: CCF cromatografía preparativa en capa fina: CPCF 4-dimetilaminopiridina: DMAP mililitros: mL milimoles: milimoles miligramos: mg gramos: g horas: h minutos: min centígrados: C temperatura ambiente (ambiente) aproximadamente 25°C (ta).
Procedimientos Experimentales Procedimiento A: Una mezcla de 2.88 g (10 milimoles) de un compuesto de fórmula III, 1 .4g (10 milimoles) de hexametilentetramina en 60 mL de TFA se calentaron bajo reflujo por 42 horas. El solvente se evaporó; el residuo se detuvo con 200 mL de NaHCO3 saturado. Se extrajo con tres porciones de 150 mL de EtOac. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (80 mL) y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0.5 a 3% de MeOH en CH2CI2 para producir 1.02g del compuesto 1. m/z calculado para ??8??8????2·?+ = 316.1 ; m/z encontrado = 316.1.
Procedimiento B: A una solución en agitación de 1 .0 g (3.2 milimoles) del compuesto 1 , 0.63g (6.3 milimoles) de trietilamina (Et3N) y 0.01 g de DMAP en 20 mL de CH2CI2 se le añadieron 0.44g (3.8 milimoles) de cloruro de metansulfonilo a 0°C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 18 horas. Se diluyó con 200 mL de acetato de etilo, se lavó con 80 mL de NaHC03 saturado y 50 mL de salmuera. La capa orgánica se concentró para producir 1.26g del producto sin purificar 2. m/z calculado para C19H20CINO4S»H+ = 394. ; m/z encontrado = 394.1.
Procedimiento C: Una mezcla de 0.8g (2 milimoles) del compuesto 2, 0.19 g (4 milimoles) de metilhidrazina y 0.39g (5 milimoles) de acetato de amonio en 60 mL de m-xileno se agitó a 135°C por 15 minutos, luego se agitó a 150°C por 3 días con remoción azeotrópica de agua utilizando un instrumento Dean-Starker. El solvente se evaporó; el residuo se diluyó con 150 mL de NaHC03 saturado. Se extrajo con tres porciones de 100 mL de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 80 mL de salmuera y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 1 a 2% de MeOH en CH2CI2 para producir 0.53g del compuesto 3. m/z calculado para C19H2oCIN3«H+ = 326.1 ; m/z encontrado = 326.1.
Procedimiento D: Una mezcla de 8.5g de piridina y 10 mL de HCI concentrado se destiló a 225°C. A esta solución se le añadieron 0.33g (1 milimol) del compuesto 3. La mezcla se agitó a 225°C por 2 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente. El sólido se disolvió en NH4OH diluido. La solución acuosa se extrajo con tres porciones de 100 mL de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 50 mL de salmuera y se concentraron. El residuo se purificó mediante CCF preparativa eluyendo con 10% de MeOH en CH2CI2 para producir 0.083 g del compuesto 4 y 0.067g de 5. Compuesto 4: m/z calculado para CiaH1sCIN3«H+ = 312.1 ; m/z encontrado = 312.1. Compuesto 5: m/z calculado para C17Hi6CIN3»H+ = 298.1 ; m/z encontrado = 298.1
Procedimiento E: A una suspensión en agitación de 2.2 g (7 milimoles) de ecopipam en 40 mL de CH2CI2 se le añadieron 2.19 (20 milimoles) de Et3N y 3 g (10.5 milimoles) de anhídrido tríflico a -20°C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente con agitación durante un periodo de 3 horas. Esta se detuvo con 60 mL de NaHC03 saturado, se extrajo con dos porciones de 60 mL de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 30 mL de salmuera, concentrada. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 1 a 2% de MeOH en CH2CI2 para producir 1.86g del compuesto 6. m/z calculado para C20Hi9CIF3 O3S«H+ = 446.1 ; m/z encontrado = 446. 1 Procedimiento F: Una mezcla de 0.89g (2 milimoles) del compuesto 6, 0.04g (0.18 milimoles) de Pd(OAc)2, 0.17g (0.27milimoles) de BINAP, 0.22g (3.8 milimoles) de alil amina y 0.919 de CS2CO3 en 5 mL de tolueno se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. La reacción se agitó a 100°C por 10 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante CCF preparativa eluyendo con 10% de MeOH en CH2CI2 para producir 0.09g del compuesto 7. m/z calculado para C22H25CIN2«H+ = 353.18; m/z encontrado = 353.1.
Procedimiento G: Una mezcla de 0.05g (0.14 milimoles) del compuesto 7A, 0.1 mL de BF3.OEt2 en 2 mL de sulfolano se agitó a 215°C por 6 horas. Esta se enfrió a temperatura ambiente, se detuvo con 25 mL de NaHC03 saturado. La solución acuosa se extrajo con dos porciones de 20 mL de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 10 mL de salmuera y se concentraron. El residuo se purificó mediante CCF preparativa eluyendo con 10% de MeOH en CH2CI2 para producir 0.01g del compuesto 8. m/z calculado para C22H23CIN2»H+ = 351.16; m/z encontrado =351.16.
Procedimiento H: A una solución en agitación de 3.14g (10 milimoles) de ecopipam en 25 mL de ácido fórmico se le añadieron 1.3 mL (19.5 milimoles) de ácido nítrico concentrado a 0°C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente durante un periodo de 3 horas y se agitó por 18 horas. El solvente se evaporó, el residuo se añadió lentamente a 300 mL de NaHC03 saturado; el precipitado amarillo se recolectó mediante filtración para producir el compuesto 9A. m/z calculado para ??9??9???203·?- = 359.1 ; m/z encontrado = 359.1. Los compuestos 9B y 9C se pueden preparar de manera análoga. 9B: m/z calculado para C-|7Hi7CIN203»H+ = 333.1 ; m/z encontrado = 333.1. 9C: m/z calculado para C19H18BrCIN203*H+ = 437.03; m/z encontrado = 437.1
Procedimiento I: Una mezcla de 5.38g (15 milimoles) del compuesto 9A, 2.28g (16.5 milimoles) de bromoacetamida y 5 g (36 milimoles) de K2C03 en 150 mL de acetona se calentaron bajo reflujo por 70 horas. El solvente se evaporó. El residuo se diluyó con 150 mL de H20, y se extrajo con cuatro porciones de 150 mL de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 100 mL de salmuera y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 1 a 4% de MeOH en CH2CI2 para producir 5.66 g del compuesto 10A. m/z calculado para C2-|H22CIN304»H+ = 416.1 ; m/z encontrado = 416.1 . Los compuestos 10B y 10C se pueden preparar de manera análoga. 10B: m/z calculado para C19H20CIN3O4»H+= 390.1 ; m/z encontrado = 390.1. 10C: m/z calculado para C21H2 BrCIN304«H+ = 494.05; m/z encontrado = 494.1.
Procedimiento J: Una mezcla de 0.42 g (1 milimol) del compuesto 10A, 0.2g (5 milimoles) de NaOH en 5 mL de D F se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno por 2 horas. Esta se detuvo con 50 mL de NaHC03 saturado, y se extrajo con tres porciones de 50 mL de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 30 mL de salmuera y se concentraron para producir 0.41 g del compuesto 1 1 A. m/z calculado para C2iH22CIN304«H+ = 416.1 ; m/z encontrado = 416.1. El compuesto 1 1 B se puede preparar de manera análoga. 11 B: m/z calculado para Ci9H2oCIN304»H+ = 390.1 ; m/z encontrado = 390.1 .
Procedimiento K: Una solución de 0.41g (1 milimoles) del compuesto 1 1A en 3 mL de HCI concentrado y 3 mL de 1 ,4-dioxano se calentaron bajo reflujo por 2 hora. Después de enfriar, ésta se detuvo con 50 mL de NaHC03 saturado y se extrajo con dos porciones de 50 mL de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 30 mL de salmuera y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 1 a 3% de MeOH en CH2CI2 para producir 0.32 g del compuesto 2A. m/z calculado para C19H2oCIN302«H+ = 358.1 ; m/z encontrado = 358.1. Los compuestos 12B y 2C se pueden preparar de manera análoga. 12B: m/z calculado para 332.1 ; m/z encontrado = 332.1. 12C: m/z calculado para C19Hi9BrCIN302»H+ = 436.04; m/z encontrado = 436.1.
Procedimiento L: A una mezcla de 0.18g (0.5 milimoles) del compuesto 12A, 0.5g de polvo de hierro en 2 mL de HCOOH y 2 mL de H20 se le añadieron 2 mL de HCI concentrado. La mezcla se sometió a reflujo por 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, ésta se detuvo con 80 mL de NaHC03 saturado y se extrajo con 60 mL de acetato de etilo tres veces. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 30 mL de salmuera, concentrada. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 1 a 3% de eOH en CH2CI2 para producir 0.16g del compuesto 13A. m/z calculado para C2oH2oCIN3»H+ = 338.1 ; m/z encontrado = 338.1.
Procedimiento : A una mezcla de 0.6g (1 .68 milimoles) del compuesto 12A y 1g de polvo de hierro en 10 mL de H20 se le añadieron 10 mL de HCI concentrado. La mezcla se calentó bajo reflujo por 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, ésta se detuvo con NaHC03 saturado y se extrajo con tres porciones de 100 mL de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 30 mL de salmuera y se concentraron para producir 0.56 g del compuesto 14A. m/z calculado para Ci9H22CIN3«H4 = 328.1 ; m/z encontrado = 328.1. Los compuestos 14B y 14C se pueden preparar de manera análoga. 14B: m/z calculado para Ci7H2oCIN3«H+ = 302.1 ; m/z encontrado = 302.1. 14C: m/z calculado para Ci9H2iBrCIN4»H+ = 406.07; m/z encontrado = 406.1.
Procedimiento N: A una solución en agitación de 0.055 g (0.17milimoles) del compuesto 14A en 2 mL de HCI concentrado se le añadió lentamente una solución de 0.014g (0.2 milimoles) de NaN02 en 1.2 mL de H20 a temperatura ambiente. Después de agitar por 3 horas, ésta se detuvo con 30 mL de NaHCC saturado y se extrajo con dos porciones de 40 mL de acetato de ©tilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 20 mL de salmuera y se concentraron. El residuo se purificó mediante CCF preparativa eluyendo con 10% de MeOH en CH2CI2 para producir 0.048g del compuesto 15A. m/z calculado para C 9H-|9CIN4»H+ = 339.1 ; m/z encontrado = 339.1.
Procedimiento O: A una solución de 0.064 g (0.2 milimoles) del compuesto 14A y 0.025 g (0.2 milimoles) de DMAP en 2 mL de acetonitrilo (CH3CN) se le añadió una solución de 0.048 g (0.22 milimoles) de (Boc)20 en 1 mL de acetonitrilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora, luego se concentró. El residuo se purificó mediante CCF preparativa eluyendo con 10% de MeOH en CH2CI2 para producir 0.048 g del compuesto 16A. m/z calculado para ?20?20???3?·?+= 354.1 ; m/z encontrado = 354.1. Los compuestos 16B y 16C se pueden preparar de manera análoga. 16B: m/z calculado para C18H-|8CIN3O»H+ = 328.1 ; m/z encontrado = 328.1 . 16C: m/z calculado para C20H19BrCIN3O»H+ = 432.05; m/z encontrado = 432.1.
Procedimiento P: A una solución de 0.05 g (0.15 milimoles) del compuesto 14A y 0.02g (0.16 milimoles) de DMAP en 3 mL de acetonitrilo se le añadió una solución de 0.081 g (0.46 milimoles) de tiocarbonildiimidazol en 2 mL de acetonitrilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 5 horas, luego se concentró. El residuo se purificó mediante CCF preparativa eluyendo con 10% de MeOH en CH2CI2 para producir 0.04 g del compuesto 17A. m/z calculado para C20H20CIN3S»H+ = 370.1 ; m/z encontrado = 370.1. El compuesto 17B se puede preparar de manera análoga. 17B: m/z calculado para Ci8H18CIN2S«H+ = 344.1 ; m/z encontrado = 344.1.
Procedimiento Q: Una mezcla de 8.5 g de piridina y 10 mL de HCI concentrado se destiló a 225°C. A esta solución se le añadieron 0.14 g (0.39 milimoles) del compuesto 16A-sal de HCI. La mezcla se agitó a 225°C por 6 horas, se enfrió a temperatura ambiente. El sólido se disolvió en NH4OH diluido. La solución acuosa se extrajo con tres porciones de 100 mL de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 80 mL de salmuera y se concentraron. El residuo se purificó mediante CCF preparativa eluyendo con 10% de MeOH en CH2CI2 para producir 0.082 g del compuesto 18A. m/z calculado para Ci9Hi8CIN30«H+ = 340.1 ; m/z encontrado = 340.1. Los compuestos 18B y 18C se pueden preparar de manera análoga. 18B: m/z calculado para Ci7H16CIN30»H+ = 314.1 ; m/z encontrado = 314.1. 18C: m/z calculado para C19H17BrCIN30»H+ = 418.03; m/z encontrado = 418.1 .
Procedimiento R: A una solución en agitación de 3.14g (10 milimoles) de ecopipam en 50 mL de dioxano se le añadieron 0.6 g (60%, 15 milimoles) de hidruro de sodio. Después de agitar a temperatura ambiente por 1 hora, se introdujo lentamente 2-bromo-2-metilpropanamida (1.66 g, 10 milimoles) a 0°C. La reacción resultante se agitó a reflujo durante toda la noche. Esta se enfrió, se particionó entre 50 mL de CH2CI2 y 50 mL de H20. La capa acuosa se extrajo con cuatro porciones de 25 mL de CH2CI2. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 100 mL de salmuera, y se concentraron para producir una mezcla del compuesto deseado 19A y ecopipam con una relación de 60:40. m/z calculado para C23H27CIN202«H+ = 399.18; m/z encontrado = 399.1. El compuesto 19B se puede preparar de manera análoga. 19B: m/z calculado para 021?250??2?2·?- = 373.17; m/z encontrado
Procedimiento S: A una solución en agitación de 3.58 g de la mezcla anteriormente mencionada del compuesto 19A y ecopipam en 60 mL de DMF se le añadieron 1.08g (60%, 27 milimoles) de hidruro de sodio a 0°C. La mezcla se agitó a 50°C durante toda la noche. Esta se enfrió a temperatura ambiente, se particionó entre 100 mL de agua y 100 mL de éter. La capa acuosa se extrajo con 50 mL de éter y cinco porciones de 50 mL de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 2 a 3% de MeOH en CH2CI2 para producir 1.91 g del compuesto 20A. m/z calculado para C23H2 CIN202«H+= 399.18; m/z encontrado = 399.1. El compuesto 20B se puede preparar de manera análoga. 20B: m/z calculado para C21H25CIN202«H+ = 373.17; m/z encontrado = 373.1.
Procedimiento T: A una solución en agitación de 2.07 g (5.2 milimoles) del compuesto 20A en 25 mL de dioxano se le añadieron 25 mL de HCI 6N. La solución se calentó bajo reflujo durante toda la noche. Esta se enfrió a temperatura ambiente, se basificó con NaHCC»3 saturado, y se extrajo con cuatro porciones de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 50 mL de salmuera, luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 10% de MeOH en CH2CI2 para producir 1.66 g del compuesto 21 A. m/z calculado para Cic,H2 CIN2«H+ = 313. 15; m/z encontrado = 313.1. El compuesto 21 B se puede preparar de manera análoga. 21 B: m/z calculado para C17H19CIN2«H+ = 287.1 ; m/z encontrado = 287.1.
Procedimiento U: A una solución en agitación del compuesto 20A en 40 mL de HCOOH se le añadieron 13 mL de Br2 1 M en HCOOH gota a gota a 0°C. La mezcla se agitó a 0-5°C por 1 .5 horas, luego se concentró. El residuo se diluyó con 100 mL de NaHC03 saturado, se extrajo con cuatro porciones de 120 mL de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía eluyendo con 1 a 2% de MeOH en CH2CI2 para producir 3.23 g del compuesto 22A. m/z calculado para Ci9H 0BrCIN2«H+ = 391.1 ; m/z encontrado = 391.1. El compuesto 22B se puede preparar de manera análoga. 22B: m/z calculado para C-i7H18BrCIN2«H+ = 365.04; m/z encontrado = 365.1.
Procedimiento V: Una mezcla de 0.098 g (0.25 milimoles) del compuesto 22A y
0.08 g (0.5 milimoles) etilxantato de potasio en 2 mL de DMF se calentó a 160°C por 16 horas. Esta se enfrió, se detuvo con 60 mL de NaHC03 saturado, y se extrajo con tres porciones de 50 mL de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron salmuera y se concentraron para producir el compuesto sin purificar 23A. m/z calculado para C20H19C1N2S2«H+ = 387.1 ; m/z encontrado = 387.1. El compuesto 23B se puede preparar de manera análoga. 23B: m/z calculado para Ci8Hi7CIN2S2»H+ = 361.1 ; m/z encontrado = 361.1.
Procedimiento W: Una mezcla de 0.079g (0.2 milimoles) del compuesto 23A, 0.05g (0.3 milimoles) de clorofosfato de dietilo y 0.07g (0.5 milimoles) de K2C03 en acetona se calentó bajo reflujo por 15 horas. Esta se concentró, el residuo se diluyó con 30 mL de agua y se extrajo con cuatro porciones de 40 mL de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se concentraron. El residuo se purificó mediante CCF preparativa eluyendo con 8% de MeOH en CH2CI2 más 1 % de NH4OH para producir 0.074g del compuesto 24A. m/z calculado para C22H23CIN2S2»H+ = 415.1 ; m/z encontrado = 415.1. El compuesto 24B se puede preparar de manera análoga. 24B: m/z calculado para C20H2-iCIN2S2»H+ = 389.1 ; m/z encontrado = 389.1.
Procedimiento X: Una mezcla de 0.017g (0.04 milimoles) del compuesto 24A y 0.02g (0.4 milimoles) de metóxido de sodio en 1 mL de DMF se agitó a temperatura ambiente por 64 horas. Esta se detuvo con 25 mL de agua, se extrajo con tres porciones de 25 ml_ de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se concentraron. El residuo se purificó mediante CCF preparativa eluyendo con 8% de MeOH en CH2CI2 más 1 % de NH4OH para producir 0.01 Og del compuesto 25A. m/z calculado para C2oHi9CIN2OS»H+ = 371 .1 ; m/z encontrado = 371.1. El compuesto 25B se puede preparar de manera análoga. 25B: m/z calculado para Ci8H17CIN2OS»H+ = 345.1 ; m/z encontrado = 345.1.
Procedimiento Y: Una mezcla de 0.037g (0.1 milimoles) del compuesto 25A y 3g de piridina-sal de HCI se calentó a 225°C por 16 horas. Esta se enfrió a temperatura ambiente, se detuvo con 30 ml_ de H20 y se basificó con NaOH. La solución acuosa se extrajo con tres porciones de 30 mL de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se concentraron. El residuo se purificó mediante CCF preparativa eluyendo con 10% de MeOH en CH2CI2 para producir 0.017g del compuesto 26A. m/z calculado para Ci9H17CIN2OS»H+ = 357.1 ; m/z encontrado = 357.1. El compuesto 26B se puede preparar de manera análoga. 26B: m/z calculado para Ci7Hi5CIN2OS»H+ = 331.1 ; m/z encontrado = 331.1.
Procedimiento Z: A una mezcla de 0.05 g del compuesto 16C (0.115 milimoles) y 0.02 g de ácido fenilborónico (0.164 moles) en 2 mL de metanol/tolueno (1 :1 ) se le añadieron 0.5 ml_ de solución acuosa de carbonato de sodio y 0.001 g de tetrakistrifenilfosfeno. La mezcla de reacción se calentó a 90°C por 4 horas. Los contenidos se pasaron a través de una almohadilla pequeña de celite y se lavaron con acetato de etilo. El solvente se removió in vacuo y el producto se aisló mediante CCF preparativa utilizando 5% de metanol en diclorometano como eluyente para producir 0.03 g del compuesto 27. m/z calculado para C26H24CIN3O.H+ = 430. 7; m/z encontrado = 430.1 . Los compuestos de la presente invención exhiben actividad antagonista del receptor de Di/D5, la cual se ha correlacionado con la actividad farmacéutica para tratar trastornos del SNC tales como OCD, tricotilomanía, trastornos metabolicos tales como obesidad, trastornos de la alimentación tales como hiperfagia, y diabetes. Esta utilidad se manifiesta mediante la actividad en el siguiente ensayo.
Ensayo Los valores de afinidad (Ki) de los compuestos en los receptores Di y D2 de humano se evaluaron utilizando ensayos de competencia para unión al radioligando. Las células Ltk que expresan a los receptores D-i y D2 (variante larga) se lisaron en regulador de pH hipotónico para la preparación de la membrana. Las membranas se incubaron en diversas concentraciones del compuesto prueba y 1 n [3H] de un compuesto de fórmula III y 0.2 nM [3H] de Metilspiperona para los ensayos de D1 y D2, respectivamente. La unión no específica se definió como la unión en la presencia de 10 micromolar de un compuesto de fórmula III para los ensayos de D-i y butaclamol 10 micromolar para los ensayos D-|. Después de la incubación hasta el equilibrio (1 hora a temperatura ambiente), se separó el radioligando unido a partir del radioligando libre mediante filtración rápida. La radioactividad unida sobre los filtro secos se cuantificó mediante conteo por centelleo líquido. Los valores Ki para los ensayos Di y D2 para los presentes compuestos se muestra en el cuadro 1. Para los compuestos de esta invención, se observó un intervalo de actividad de unión del receptor Di (valores Ki) a partir de aproximadamente 5 nM a aproximadamente 2000 n . Se observó un intervalo de actividad de unión del receptor D2 (valores Ki) a partir de aproximadamente 200 nM a aproximadamente 10000 nM. Los compuestos de esta invención preferiblemente tienen una actividad de unión de D1 en un intervalo a partir de aproximadamente 5 nM a aproximadamente 100 nM, más preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 nM, y más preferiblemente a partir de aproximadamente 5 a aproximadamente 20 nM. Aunque la presente invención se ha descrito en conjunción con las modalidades específicas anteriormente establecidas, muchas alternativas, modificaciones y otras variaciones de las mismas serán evidentes a aquellos expertos en la técnica. Todas esas alternativas, modificaciones y variaciones se pretende que caigan dentro del espíritu y alcance de la presente invención.
Claims (1)
- NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto representado por la fórmula estructural fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde p es 0, 1 ó 2 y cuando p es 0, los carbonos a los cuales (V)p se muestra conectado no están asociados entre sí pero están asociados a hidrógeno; G es hidrógeno, halo, alquilo, alquiltio, nitro, nitrilo, hidroxi, alcoxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, trifluorometilo o trifluorometoxi; V es -CH2-; X se selecciona a partir del grupo que consiste de CH, C(alquilo), CCF3 y N; Y se selecciona a partir del grupo que consiste de CH, C(alquilo) y N; R1 es hidrógeno, alquilo, alilo, cicloalquilo o cicloalquil(alquilo); R2 es hidrógeno o 1 a 4 sustituyentes los cuales pueden ser los mismos o diferentes, cada R2 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquiltio, alquilsulfonilo, hidroxi, alcoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, arilo, -CH=0, -N02, -NR11R12, CN, R10-arilo sustituido, heteroarilo, -C(0)OR8, -C(0)NR3R4, -S(0)2NR3R4, -C(R7R8)NR5R6, -C(R7)=NOR4 y -C(R7R8)OR6; R3 es arilo, R10-arilo sustituido, arilalquilo, heteroarilo, alquilo o hidrógeno; R4 es arilo, R10-arilo sustituido, heteroarilo, alquilo o hidrógeno, o R3, R4 y N de -NR3R4 juntos se pueden unir para formar un anillo seleccionado a partir del grupo que consiste de azetidina, R8-azetidina sustituida, pirrolidina, R8-pirrolidina sustituida, piperidina, R8-piperidina sustituida, piperazina, R8-piperazina sustituida, morfolina y R8-morfolina sustituida; R5 es alquilo, arilalquilo, -C(0)NR3R4, -S(0)2NR3R4, -S(0)2R8, -C(0)R8, -C(0)OR8 o -Realquilo; R6 es hidrógeno, alquilo, arilo, R10-arilo sustituido, heteroarilo o arilalquilo, o R5, R6 y N en -NR5R6 juntos se pueden unir para formar un anillo seleccionado a partir del grupo que consiste de azetidina, R8-azetidina sustituida, pirrolidina, R8-pirrolidina sustituida, piperidina, R8-piperidina sustituida, piperazina, R8-piperazina sustituida, morfolina y R8-morfolina sustituida; R7 es hidrógeno, alquilo, arilo o arilalquilo; R8 es hidrógeno, arilo, alquilo, arilalquilo o heteroarilo; R9 es hidrógeno, alquilo, arilo, R10-arilo sustituido, heteroarilo o arilalquilo; R10 se selecciona a partir del grupo que consiste de aralquilo, heteroaralquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, Y1Y2N-, Y^N-alquilo-, Y^NCÍO)- y YiY2NS02-, en donde Y† e Y2 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo, y aralquilo; R 1 es hidrógeno, alquilo o arilalquilo; R12 es -C(0)R13, - S(0)2R13, -C(0)NR3R4 o -C(0)OR13; y R13 es alquilo, arilo, R10-arilo sustituido, heteroarilo o arilalquilo. 2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque G es halo; R1 es hidrógeno, alquilo, ciciopropilo o ciclopropilmetilo; y R2 es hidrógeno. 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque G es cloro. 4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es hidrógeno o metilo. 5.- Un compuesto representado por la fórmula estructural fórmula II 0 una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 0, 1 ó 2 y cuando p es 0, los carbonos a los cuales (V)p se muestra conectado no están asociados entre sí pero están asociados a hidrógeno; G es hidrógeno, halo, alquilo, alquiltio, nitro, nitrito, hidroxi, alcoxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, trifluorometilo o trifluorometoxi; V es -CH2-; W se selecciona a partir del grupo que consiste de O, S NH y N(alquilo); Z se selecciona a partir del grupo que consiste de NH, N(alquilo), S y O; R1 es hidrógeno, alquilo, alilo, cicloalquilo o cicloalquil(alquilo); R2 es hidrógeno o 1 a 4 sustituyentes los cuales pueden ser los mismos o diferentes, cada R2 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquiltio, alquilsulfonilo, hidroxi, alcoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, arilo, -CH=0, -NO2, -NR1 R12, CN, R 0-arilo sustituido, heteroarilo, -C(0)OR8, -C(0)NR3R4, -S(0)2NR3R4, -C(R7 R8)NR5R5, -C(R7)=NOR4 y -C(R7R8)OR6; R3 es arilo, R 0-arilo sustituido, arilalquilo, heteroarilo, alquilo o hidrógeno; R4 es arilo, R10-arilo sustituido, heteroarilo, alquilo o hidrógeno, o R3, R4 y N de -NR3R4 juntos se pueden unir para formar un anillo seleccionado a partir del grupo que consiste de azetidina, R8-azetidina sustituida, pirrolidina, R8-pirrolidina sustituida, piperidina, R8-piperidina sustituida, piperazina, R8-piperazina sustituida, morfolina y R8-morfolina sustituida; R5 es alquilo, arilalquilo, -C(0)NR3R4, -S(0)2NR3R4, -S(0)2R8, C(0)R8, -C(0)OR8 o -R90-alquilo; R6 es hidrógeno, alquilo, arilo, R10-arilo sustituido, heteroarilo o arilalquilo, o R5, R6 y N en -NR5R6 juntos se pueden unir para formar un anillo seleccionado a partir del grupo que consiste de azetidina, R8-azetidina sustituida, pirrolidina, R8-pirrolidina sustituida, piperidina, R8-piperidina sustituida, piperazina, R8-piperazina sustituida, morfolina y R8-morfolina sustituida; R7 es hidrógeno, alquilo, arilo o arilalquilo; R8 es hidrógeno, arilo, alquilo, arilalquilo o heteroarilo; R9 es hidrógeno, alquilo, arilo, R10-arilo sustituido, heteroarilo o arilalquilo; R10 se selecciona a partir del grupo que consiste de aralquilo, heteroaralquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, Y1Y2N-, YiY2N-alquilo, Y1Y2NC(0)- e Y1Y2NSO2-, en donde Y1 e Y2 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo, y aralquilo; R 1 es hidrógeno, alquilo o arilalquilo; R12 es -C(0)R13, -S(0)2R13, -C(0)NR3R4 o -C(0)OR13 y R13 es alquilo, arilo, R10-arilo sustituido, heteroarilo o arilalquilo. 6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque G es halo; R es hidrógeno, alquilo, ciclopropilo o ciclopropilmetilo; R2 es hidrógeno; y W es S ú O. 7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque G es cloro. 8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque R' es hidrógeno o metilo. 9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona a partir del grupo que consiste de o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. 10 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque se selecciona a partir del grupo que consiste de o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. 11. - El uso de al menos un compuesto de la reivindicación 1 para preparar un medicamento para tratar un trastorno metabólico, un trastorno de la alimentación o diabetes en un paciente. 12. - El uso de al menos un compuesto de la reivindicación 5 para preparar un medicamento para tratar un trastorno metabólico, un trastorno de la alimentación o diabetes en un paciente. 13. - El uso de al menos un compuesto de la reivindicación 9 para preparar un medicamento para tratar un trastorno metabólico, un trastorno de la alimentación o diabetes en un paciente. 14.- El uso de al menos un compuesto de la reivindicación 10 para preparar un medicamento para tratar un trastorno metabólico, un trastorno de la alimentación o diabetes en un paciente. 15.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho trastorno de la alimentación es hiperfagia. 16. - El uso como se reclama en la reivindicación 11 , en donde dicho trastorno metabólico es obesidad. 17. - El uso como se reclama en la reivindicación 12, en donde dicho trastorno de la alimentación es hiperfagia. 18. - El uso como se reclama en la reivindicación 12, en donde dicho trastorno metabólico es obesidad. 19. - El uso como se reclama en la reivindicación 13, en donde dicho trastorno metabólico es hiperfagia. 20.- El uso como se reclama en la reivindicación 13, en donde dicho trastorno metabólico es obesidad. 21. - El uso de al menos un compuesto de la reivindicación 1 , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto para preparar un medicamento para tratar un trastorno de la alimentación asociado con la obesidad en un paciente. 22. - El uso como se reclama en la reivindicación 21 , en donde dicho trastorno asociado con la obesidad es al menos una de diabetes tipo II, resistencia a insulina, hiperlipidemia o hipertensión. 23. - El uso del compuesto de la reivindicación 1 para preparar un medicamento para tratar a un humano que padece de un trastorno seleccionado a partir del grupo que consiste de trastorno obsesivo compulsivo, trastornos de somatoforma, trastornos disociativos, trastornos de la alimentación, trastornos de control de impulso, tricotilomanía y autismo. 24. - El uso del compuesto de la reivindicación 5 para preparar un medicamento para tratar a un humano que padece de un trastorno seleccionado a partir del grupo que consiste de trastorno obsesivo compulsivo, trastornos de somatoforma, trastornos disociativos, trastornos de la alimentación, trastornos de control de impulso, tricotilomanía y autismo. 25. - El uso como se reclama en la reivindicación 23, en donde los trastornos de la alimentación se seleccionan a partir del grupo que consiste de anorexia nerviosa, bulimia, y exceso de alimentación. 26. - El uso como se reclama en la reivindicación 24, en donde los trastornos de la alimentación se seleccionan a partir del grupo que consiste de anorexia nerviosa, bulimia, y exceso de alimentación. 27. - El uso como se reclama en la reivindicación 23, en donde el trastorno es un trastorno de control de impulso a partir del grupo que consiste de apuestas patológicas, compras compulsivas, y compulsión sexual. 28.- El uso como se reclama en la reivindicación 24, en donde el trastorno es un trastorno de control de impulso a partir del grupo que consiste de apuestas patológicas, compras compulsivas, y compulsión sexual. 29.- El uso de un primer compuesto, dicho primer compuesto siendo un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; y un segundo compuesto, dicho segundo compuesto siendo un agente anti-obesidad y/o anoréctico seleccionado a partir del grupo que consiste de un agonista ß3, un agente triomimético, un agente anoréctico y un antagonista de NPY, para preparar un medicamento para tratar un trastorno de la alimentación en un paciente. 30. - Una composición farmacéutica, la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de: un primer compuesto, dicho primer compuesto siendo un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; un segundo compuesto, dicho segundo compuesto siendo un agente antiobesidad y/o anoréctico seleccionado a partir del grupo que consiste de un agonista ß3, un agente triomimético, un agente anoréctico y un antagonista de NPY; y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 31. - Una composición farmacéutica, la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de: un primer compuesto, dicho primer compuesto siendo un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; un segundo compuesto, dicho segundo compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste de un inhibidor de la aldosa reductasa, un inhibidor de la glicógeno fosforilasa, un inhibidor de la sorbitol deshidrogenasa, un inhibidor de la proteína tirosina fosfatasa 1 B, un inhibidor de la dipéptido proteasa, insulina, un mimético de insulina, metformina, acarbosa, troglitazona, rosaglitazona, piogütazona, GW-1929, una sulfonilurea, glipazida, gliburida y clorpropamida; y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 32. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la reivindicación 1 en combinación con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. 33. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la reivindicación 5 en combinación con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. 34.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la reivindicación 9 en combinación con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. 35. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la reivindicación 10 en combinación con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. 36. - Un procedimiento para elaborar una composición farmacéutica que comprende combinar al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. 37.- Un procedimiento para elaborar una composición farmacéutica que comprende combinar al menos un compuesto de la reivindicación 5, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. 38.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la estequiometría absoluta como se muestra en la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable o soivato del mismo. 39.- El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque tiene la estequiometría absoluta como muestra en la fórmula o una sal o soivato farmacéuticamente aceptable del mismo.
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