JP2008500324A - 3−アミノ−2−フェニルピロリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
NK−1拮抗薬として有用な3−アミノ−2−フェニルピロリジン化合物、及び該化合物を含む医薬組成物及び治療方法が開示される。
Description
本発明は、NK−1拮抗薬として有用な3−アミノ−2−フェニルピロリジン化合物、それを含む医薬組成物、及びそれを使用する障害を治療する方法に関する。本発明は、又、NK−1拮抗作用に関する。
哺乳類ペプチドのニューロキニンB(NKB)は、P物質(SP)及びニューロキニンA(NKA)をも包含するタキキニン(TK)ペプチドファミリーに属する。薬理学的及び分子生物学的証拠は、TK受容体(NK−1、NK−2及びNK−3)の三つのサブタイプの存在を示している。P物質(NK−1としても知られている)は、平滑筋組織に対する急速な刺激作用の故にそのように命名された、天然に存在するウンデカペプチドである。より具体的には、P物質は、哺乳類において産生される薬理学的に活性な神経ペプチドであり、米国特許第4,680,283号に説明されているような、特徴的なアミノ酸配列を有している。選択的ペプチド性NK−3受容体拮抗薬も又知られている(Drapeau, 1990, Regul. Pept., 31, 125-135)。
NK−1の一般的に知られた関与を前提として、その拮抗薬開発のための努力が進められている。こられの内、米国特許第5232929号において、式:
ここで、とりわけ、R4及びR7は、Hであり;R2は、場合によりハロ又はアルキル基で置換されたフェニル基であり;そして、R3は、場合により、ハロ、ニトロ、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、トリフルオロメチル、フェニル、アミノ、(C1-6)アルキルアミノ、−(C=O)−NH−(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキル−C(=O)−NH−(C1-6)アルキル、−NHC(=O)H及び−NHC(=O)−(C1-6)アルキルにより置換されたフェニル又はナフチルである;
の化合物、具体的には、cis−3−(2−メトキシベンジルアミノ)−2−フェニル−ピロリジンが開示されている。
の化合物、具体的には、cis−3−(2−メトキシベンジルアミノ)−2−フェニル−ピロリジンが開示されている。
更に、米国特許公開第2003/0008892A1において、3−(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシベンジル)アミノ−2−フェニルピロリジンが開示されている。
それにもかかわらず、改良された活性、及び/又は、安定性を有するNK−1拮抗薬の開発が継続している。
それにもかかわらず、改良された活性、及び/又は、安定性を有するNK−1拮抗薬の開発が継続している。
1つの態様において、本発明は、式(I)又は(II):
ここで:
R1及びR2は、互いに独立に、H、C1-6アルキル又はハロであり;
R3は、フェニル、ビ−フェニル、6−メトキシ−3−メチル−1,1a,3,7b−テトラヒドロ−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−2−オン、6−メトキシ−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−[1,5]ナフチリジン−2−オン−7−イル、ジベンゾフラニル、6−メトキシ−3−メチル−1,1a,3,7b−テトラヒドロ−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−2−オン−5−イル又はナフチルであり、それらのうち全てが、ヒドロキシ、C3-6シクロアルコキシ、ベンゾ(C3-6)シクロアルコキシ、C1-6アルキルチオ、テトラゾール又はC6-10アリールオキシから独立に選択された1つから3つの置換基で置換され、該アリールオキシ又はテトラゾールは、ハロ、C1-4アルコキシ、シアノ、C1-4ハロアルキル又はC1-4アルキルから独立に選択された1つから3つの置換基で場合により置換され;又は、
R3は、C3-6シクロアルキル、C4-5ラクタム、チアゾール、ピリドン、ピラン、ジオキソラン又はベンゾフランを縮合したフェニルであり、ここで、*で印を付けたC原子でのC−N結合及びC−フェニル結合は、互いにcis又はtrans位であり;
R4は、H又はハロであり;
R5は、H又はC1-6アルキルであり;そして
R6は、フェニル、インダニル、ピリジニル、ベンゾチアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、イソクロマニル、クロマニル又はナフチルから選択され、そして、R6は、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、ピペリジニル又はフェニルから独立に選択された1つから3つの置換基で場合により置換され;ここで、*で印を付けたC原子でのC−N結合及びC−フェニル結合は、互いにcis又はtrans位であり;
但し、該化合物は、cis−3−(2−メトキシベンジルアミノ)−2−フェニル−ピロリジン、又は3−(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシベンジル)アミノ−2−フェニルピロリジンではない;
を有する化合物、又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物に関する。
R1及びR2は、互いに独立に、H、C1-6アルキル又はハロであり;
R3は、フェニル、ビ−フェニル、6−メトキシ−3−メチル−1,1a,3,7b−テトラヒドロ−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−2−オン、6−メトキシ−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−[1,5]ナフチリジン−2−オン−7−イル、ジベンゾフラニル、6−メトキシ−3−メチル−1,1a,3,7b−テトラヒドロ−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−2−オン−5−イル又はナフチルであり、それらのうち全てが、ヒドロキシ、C3-6シクロアルコキシ、ベンゾ(C3-6)シクロアルコキシ、C1-6アルキルチオ、テトラゾール又はC6-10アリールオキシから独立に選択された1つから3つの置換基で置換され、該アリールオキシ又はテトラゾールは、ハロ、C1-4アルコキシ、シアノ、C1-4ハロアルキル又はC1-4アルキルから独立に選択された1つから3つの置換基で場合により置換され;又は、
R3は、C3-6シクロアルキル、C4-5ラクタム、チアゾール、ピリドン、ピラン、ジオキソラン又はベンゾフランを縮合したフェニルであり、ここで、*で印を付けたC原子でのC−N結合及びC−フェニル結合は、互いにcis又はtrans位であり;
R4は、H又はハロであり;
R5は、H又はC1-6アルキルであり;そして
R6は、フェニル、インダニル、ピリジニル、ベンゾチアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、イソクロマニル、クロマニル又はナフチルから選択され、そして、R6は、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、ピペリジニル又はフェニルから独立に選択された1つから3つの置換基で場合により置換され;ここで、*で印を付けたC原子でのC−N結合及びC−フェニル結合は、互いにcis又はtrans位であり;
但し、該化合物は、cis−3−(2−メトキシベンジルアミノ)−2−フェニル−ピロリジン、又は3−(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシベンジル)アミノ−2−フェニルピロリジンではない;
を有する化合物、又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物に関する。
別の態様において、本発明は、哺乳類において、P物質の作用に拮抗する医薬組成物であって、P物質拮抗量の式I若しくはIIに記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物、及び医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物に関する。
別の態様において、本発明は、哺乳類において、P物質の受容体部位での過剰なP物質の作用に関連する疾患を治療するための医薬組成物であって、P物質の受容体部位においてその効果と拮抗する際に効果的である、或る量の式I若しくはIIに記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物、及び医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物に関する。
別の態様において、本発明は、哺乳類において、P物質の受容体部位での過剰なP物質の作用に関連する疾患を治療するための医薬組成物であって、そのような疾患を治療する際に効果的である、或る量の式I若しくはIIに記載の化合物又は医薬的に許容されるその
塩若しくは溶媒和物、及び医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物に関する。
塩若しくは溶媒和物、及び医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物に関する。
別の態様において、本発明は、哺乳類において、睡眠障害、自閉症、広汎性発達障害、関節リウマチ、変形性関節症、線維筋痛、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染、解離型障害、食欲不振、過食症、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群、機能性腹痛、慢性疲労症候群、乳幼児突然死症候群(SIDS)、過活動膀胱、慢性膀胱炎、化学療法誘発性膀胱炎、咳嗽、アンジオテンシン変換酵素(ACE)誘発咳嗽、そう痒、しゃっくり、月経前症候群、月経前不快気分障害、統合失調症、統合失調性感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、短期精神病性障害、感応精神病性障害、一般的病状に起因する精神病性障害、統合失調症様障害、月経困難症のような無月経性障害、肥満症、てんかん、一次性運動障害、痙縮、スコット症候群、トゥレット症候群、麻痺、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、無運動性硬直障害、運動不能症、運動障害、下肢静止不能症候群、パーキンソン病又はハンチントン病に付随する運動障害、乳房痛症候群、乗り物酔い、免疫機能障害、全般性不安障害、恐慌性障害、対人恐怖症、広場恐怖症、特異性恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、嘔吐、抑うつ性障害、単一エピソードうつ病、反復性うつ病、幼児虐待誘発性うつ病、産後抑うつ症、循環気質、双極性障害、神経心臓性失神、神経原性失神、過敏性頚動脈洞、神経血管症候群、不整脈、習慣への耽溺を包含する耽溺障害、HIV−1関連痴呆、エイズ痴呆複合症、HIV脳炎、HIV関連神経痛、エイズ関連神経痛、てんかん、注意欠陥多動性障害、及び身体化障害、心気症、身体型疼痛障害及び不分化身体化障害から成る群から選択される身体表現性障害、及び食欲不振、不眠症、睡眠中断、早朝覚醒、疲労覚醒、性欲減弱、情動不安、疲労、便秘、消化不良、心臓動悸、頭痛、頸痛、背痛、下肢痛、関節痛、腹痛、目まい、悪心、胸やけ、神経質、振戦、灼熱感及びひりひり感、朝のこわばり、腹痛、腹部膨満、腹鳴、下痢、及び全般性不安障害に関連する症状、好ましくは嘔吐及び、大うつ病、気分変調性障害又は他に特定されない抑うつ障害のような抑うつ障害から成る群から選択される身体症状、から成る群から選択される疾患を治療するための医薬組成物であって、P物質の受容体部位においてその効果と拮抗する際に効果的である、或る量の式I又はIIに記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物、及び医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物に関する。
別の態様において、本発明は、哺乳類において、睡眠障害、自閉症、広汎性発達障害、関節リウマチ、変形性関節症、線維筋痛、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染、解離型障害、食欲不振、過食症、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群、機能性腹痛、慢性疲労症候群、乳幼児突然死症候群(SIDS)、過活動膀胱、慢性膀胱炎、化学療法誘発性膀胱炎、咳嗽、アンジオテンシン変換酵素(ACE)誘発咳嗽、そう痒、しゃっくり、月経前症候群、月経前不快気分障害、統合失調症、統合失調性感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、短期精神病性障害、感応精神病性障害、一般的病状に起因する精神病性障害、統合失調症様障害、月経困難症のような無月経性障害、肥満症、てんかん、一次性運動障害、痙縮、スコット症候群、トゥレット症候群、麻痺、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、無運動性硬直障害、運動不能症、運動障害、下肢静止不能症候群、パーキンソン病又はハンチントン病に付随する運動障害、乳房痛症候群、乗り物酔い、免疫機能障害、全般性不安障害、恐慌性障害、対人恐怖症、広場恐怖症、特異性恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、嘔吐、抑うつ性障害、単一エピソードうつ病、反復性うつ病、幼児虐待誘発性うつ病、産後抑うつ症、循環気質、双極性障害、神経心臓性失神、神経原性失神、過敏性頚動脈洞、神経血管症候群、不整脈、習慣への耽溺を包含する耽溺障害、HIV−1関連痴呆、エイズ痴呆複合症、HIV脳炎、HIV関連神経痛、エイズ関連神経痛、てんかん、注意欠陥多動性障害、及び身体化障害、心気症、身体型疼痛障害及び不分化身体化障害から成る群から選択される身体表現性障害、及び食欲不振、不眠症、睡眠中断、早朝覚醒、疲労覚醒、性欲減弱、情動不安、疲労、便秘、消化不良、心臓動悸、頭痛、頸痛、背痛、下肢痛、関節痛、腹痛、目まい、悪心、胸やけ、神経質、振戦、灼熱感及びひりひり感、朝のこわばり、腹痛、腹部膨満、腹鳴、下痢、及び全般性不安障害に関連する症状、好ましくは嘔吐及び、大うつ病、気分変調性障害又は他に特定されない抑うつ障害のような抑うつ障害から成る群から選択される身体症状、から成る群から選択される疾患を治療するための医薬組成物であって、そのような疾患を治療する際に効果的である、或る量の式I若しくはIIに記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物、及び医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物に関する。
別の態様において、本発明は、疾患の治療又は予防がP物質仲介神経伝達の減少によって成し遂げられるか又は促進される、哺乳類における疾患を治療するための医薬組成物であって、P物質の受容体部位においてその効果と拮抗する際に効果的である、或る量の式I若しくはIIに記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物、及び医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物に関する。
別の態様において、本発明は、疾患の治療又は予防がP物質仲介神経伝達の減少によって成し遂げられるか又は促進される、哺乳類における疾患を治療するための医薬組成物であって、その疾患を治療する際に効果的である、或る量の式I若しくはIIに記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物、及び医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物に関する。
別の態様において、本発明は、哺乳類においてP物質の作用と拮抗させる方法であって、P物質拮抗量の式I若しくはIIに記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を、その哺乳類に投与することを含む方法に関する。
別の態様において、本発明は、哺乳類においてP物質の受容体部位での過剰なP物質の作用に関連する疾患を治療する方法であって、その哺乳類がそのような治療を必要とする場合に、P物質の受容体部位においてその効果と拮抗する際に効果的である、或る量の式I若しくはIIに記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を、その哺乳類に投与することを含む方法に関する。
別の態様において、本発明は、哺乳類においてP物質の受容体部位での過剰なP物質の作用に関連する疾患を治療する方法であって、その哺乳類がそのような治療を必要とする場合に、そのような疾患を治療する際に効果的である、或る量の式I若しくはIIに記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を、その哺乳類に投与することを含む方法に関する。
別の態様において、本発明は、哺乳類において、睡眠障害、自閉症、広汎性発達障害、関節リウマチ、変形性関節症、線維筋痛、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染、解離型障害、食欲不振、過食症、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群、機能性腹痛、慢性疲労症候群、乳幼児突然死症候群(SIDS)、過活動膀胱、慢性膀胱炎、化学療法誘発性膀胱炎、咳嗽、アンジオテンシン変換酵素(ACE)誘発咳嗽、そう痒、しゃっくり、月経前症候群、月経前不快気分障害、統合失調症、統合失調性感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、短期精神病性障害、感応精神病性障害、一般的病状に起因する精神病性障害、統合失調症様障害、月経困難症のような無月経性障害、肥満症、てんかん、一次性運動障害、痙縮、スコット症候群、トゥレット症候群、麻痺、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、無運動性硬直障害、運動不能症、運動障害、下肢静止不能症候群、パーキンソン病又はハンチントン病に付随する運動障害、乳房痛症候群、乗り物酔い、免疫機能障害、全般性不安障害、恐慌性障害、対人恐怖症、広場恐怖症、特異性恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、嘔吐、抑うつ性障害、単一エピソードうつ病、反復性うつ病、幼児虐待誘発性うつ病、産後抑うつ症、気分変調症、循環気質、双極性障害、神経心臓性失神、神経原性失神、過敏性頚動脈洞、神経血管症候群、不整脈、習慣への耽溺を包含する耽溺障害、HIV−1関連痴呆、エイズ痴呆複合症、HIV脳炎、HIV関連神経痛、エイズ関連神経痛、てんかん、注意欠陥多動性障害、及び身体化障害、心気症、身体型疼痛障害及び不分化身体化障害から成る群から選択される身体表現性障害、及び食欲不振、不眠症、睡眠中断、早朝覚醒、疲労覚醒、性欲減弱、情動不安、疲労、便秘、消化不良、心臓動悸、頭痛、頸痛、背痛、下肢痛、関節痛、腹痛、目まい、悪心、胸やけ、神経質、振戦、灼熱感及びひりひり感、朝のこわばり、腹痛、腹部膨満、腹鳴、下痢、及び全般性不安障害に関連する症状、好ましくは嘔吐及び、大うつ病、気分変調性障害又は他に特定されない抑うつ障害のような抑うつ障害から成る群から選択される身体症状、から成る群から選択される疾患を治療する方法であって、その哺乳類がそのような治療を必要とする場合に、P物質の受容体部位におけるその効果と拮抗する際に効果的である、或る量の式I若しくはIIに記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を、その哺乳類に投与することを含む方法に関する。
別の態様において、本発明は、哺乳類において、睡眠障害、自閉症、広汎性発達障害、関節リウマチ、変形性関節症、線維筋痛、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染、解離型障害、食欲不振、過食症、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群、機能性腹痛、慢性疲労症候群、乳幼児突然死症候群(SIDS)、過活動膀胱、慢性膀胱炎、化学療法誘発性膀胱炎、咳嗽、アンジオテンシン変換酵素(ACE)誘発咳嗽、そう痒、しゃっくり、月経前症候群、月経前不快気分障害、統合失調症、統合失調性感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、短期精神病性障害、感応精神病性障害、一般的病状に起因する精神病性障害、統合失調症様障害、月経困難症のような無月経性障害、肥満症、てんかん、一次性運動障害、痙縮、スコット症候群、トゥレット症候群、麻痺、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、無運動性硬直障害、運動不能症、運動障害、下肢静止不能症候群、パーキンソン病又はハンチントン病に付随する運動障害、乳房痛症候群、乗り物酔い、免疫機能障害、全般性不安障害、恐慌性障害、対人恐怖症、広場恐怖症、特異性恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、嘔吐、抑うつ性障害、単一エピソードうつ病、反復性うつ病、幼児虐待誘発性うつ病、産後抑うつ症、気分変調症、循環気質、双極性障害、神経心臓性失神、神経原性失神、過敏性頚動脈洞、神経血管症候群、不整脈、習慣への耽溺を包含する耽溺障害、HIV−1関連痴呆、エイズ痴呆複合症、HIV脳炎、HIV関連神経痛、エイズ関連神経痛、てんかん、注意欠陥多動性障害、及び身体化障害、心気症、身体型疼痛障害及び不分化身体化障害から成る群から選択される身体表現性障害、及び食欲不振、不眠症、睡眠中断、早朝覚醒、疲労覚醒、性欲減弱、情動不安、疲労、便秘、消化不良、心臓動悸、頭痛、頸痛、背痛、下肢痛、関節痛、腹痛、目まい、悪心、胸やけ、神経質、振戦、灼熱感及びひりひり感、朝のこわばり、腹痛、腹部膨満、腹鳴、下痢、及び全般性不安障害に関連する症状から成る群から選択される身体症状、から成る群から選択される疾患を治療する方法であって、その哺乳類がそのような治療を必要とする場合に、そのような疾患を治療する際に効果的である、或る量の式I若しくはIIに記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を、その哺乳類に投与することを含む方法に関する。
別の態様において、本発明は、疾患の治療又は予防がP物質仲介神経伝達の減少によって成し遂げられるか又は促進される、哺乳類における疾患を治療する方法であって、その哺乳類がそのような治療を必要とする場合に、P物質の受容体部位においてその効果と拮抗する際に効果的である、或る量の式I若しくはIIに記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を、その哺乳類に投与することを含む方法に関する。
別の態様において、本発明は、疾患の治療又は予防がP物質仲介神経伝達の減少によって成し遂げられるか又は促進される、哺乳類における疾患を治療する方法であって、その哺乳類がそのような治療を必要とする場合に、その疾患を治療する際に効果的である、或る量の式I若しくはIIに記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を、その哺乳類に投与することを含む方法に関する。
別の態様において、本発明の化合物は、該化合物が、Ki約5nM以下、好ましくは2nM以下、より好ましくは約0.1nM以下を示す場合における、NK−1結合のアッセイにおいて使用される。
本発明は、P物質を包含するタキキニンの拮抗薬である化合物(種々の態様において、ピペリジン、ピロリジン及びジアゼパン誘導体を含む)に関し、それ故に、特に、ニューロキニンによって仲介される疾患の治療に有用である。
好ましい実施態様において、本発明の化合物は、上述の式I若しくはII、又は、医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物、例えば、酸付加塩、塩基付加塩、並びにそのプロドラッグ及び溶媒和物を有する。式I又はIIの化合物の医薬的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、p−トルエンスルホン酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、サリチル酸、シュウ酸、臭化水素酸、リン酸、メタンスルホン酸、酒石酸、リンゴ酸、ジ−p−トルイル酒石酸、乳酸、酢酸、トリフルオロ酢酸及びマンデル酸の塩が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は光学中心を有することができ、それ故、異なったエナンチオ配位で存在する。本発明は、全てのエナンチオマー、ジアステレオマー及びその他の立体異性体並びに光学異性体のみならず、ラセミ体及びその他の混合物を含む。例えば、本発明の化合物は、(R)及び(S)エナンチオマー及びcis及びtrans異性体を包含する。本発明は、更に、式I又はIIの化合物の全ての放射性標識化形態を含む。好ましい放射性標識化化合物としては、放射性標識元素が、3H、11C、14C、18F、123I及び125Iから選択される化合物である。その様な放射性標識化化合物は、代謝薬物動力学研究、並びに動物及びヒトにおける結合アッセイの研究及び診断ツールとして有用である。
当業者によって理解されている様に、本発明の化合物に対して式を用いることは便利である。本発明は、以下に表される各々のそして全ての化学種が、あたかも本明細書で個別に同定され定義されるように、想像され、包含されるものと理解される。それ故、本発明は、個々の化学種を個別に、そして、式I又はIIの範囲内にある化学種の全ての組合せ及び置換を、個別に意図している。
式(I)の化合物の好ましい実施態様において、R1及びR2は、互いに独立に、H、メチル、Cl又はBrであり;そして、R3は、フェニル又はナフチルであり、その内のいずれの1つも、ヒドロキシ、C5-6シクロアルコキシ、ベンゾ(C5-6)シクロアルコキシ、C1-2アルキルチオ、テトラゾール又はフェノキシから独立に選択される1つから3つの置換基で場合により置換されても良く、ここで、該フェノキシ基は、Cl、Br、F、メトキシ、エトキシ、シアノ、メチル又はエチルから独立に選択される1つから3つの置換基で場合により置換される。
本発明により意図される式(I)の代表的化合物として、以下の化合物:
6−メトキシ−3−メチル−5−[(2−フェニル−ピロリジン−3−イルアミノ)−メチル]−1,1a,3,7b−テトラヒドロ−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−2−オン;
5−{[2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−6−メトキシ−3−メチル−1,1a,3,7b−テトラヒドロ−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−2−オン;
[2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(6−メトキシ−3−トリフルオロメチル−インダン−5−イルメチル)−アミン;
(6−メトキシ−3−トリフルオロメチル−インダン−5−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
6−メトキシ−3−メチル−3−トリフルオロメチル−インダン−5−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
2−[(2−フェニル−ピロリジン−3−イルアミノ)−メチル]−フェノール;
ジベンゾフラン−2−イルメチル−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
(6−メトキシ−2−メチル−ベンゾチアゾール−5−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
(6−メトキシ−2−フェニル−ベンゾチアゾール−7−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
[2−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ベンジル]−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
[2−メトキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンジル]−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
2−[(2−フェニル−ピロリジン−3−イルアミノ)−メチル]−4−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−フェノール;
(4−フェノキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
[3−(4−メトキシ−フェノキシ)−ベンジル]−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
(6−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチル−イソクロマン−7−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
2−クロロ−6−{3−[(2−フェニル−ピロリジン−3−イルアミノ)−メチル]−フェノキシ}−ベンゾニトリル;
cis−5−{[2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−6−メトキシ−3−メチル−1,1a,3,7b−テトラヒドロ−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−2−オン;
cis−6−メトキシ−1−メチル−7−[(2−フェニル−ピロリジン−3−イルアミノ)−メチル]−3,4−ジヒドロ−1H−[1,5]ナフチリジン−2−オン;
trans−5−{[2−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−6−メトキシ−3−メチル−1,1a,3,7b−テトラヒドロ−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−2−オン;
(2,2−ジメチル−クロマン−6−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
[3−(4−エチル−フェノキシ)−ベンジル]−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
及び医薬的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物が挙げられるが、これらに限定されない。
6−メトキシ−3−メチル−5−[(2−フェニル−ピロリジン−3−イルアミノ)−メチル]−1,1a,3,7b−テトラヒドロ−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−2−オン;
5−{[2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−6−メトキシ−3−メチル−1,1a,3,7b−テトラヒドロ−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−2−オン;
[2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(6−メトキシ−3−トリフルオロメチル−インダン−5−イルメチル)−アミン;
(6−メトキシ−3−トリフルオロメチル−インダン−5−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
6−メトキシ−3−メチル−3−トリフルオロメチル−インダン−5−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
2−[(2−フェニル−ピロリジン−3−イルアミノ)−メチル]−フェノール;
ジベンゾフラン−2−イルメチル−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
(6−メトキシ−2−メチル−ベンゾチアゾール−5−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
(6−メトキシ−2−フェニル−ベンゾチアゾール−7−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
[2−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ベンジル]−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
[2−メトキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンジル]−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
2−[(2−フェニル−ピロリジン−3−イルアミノ)−メチル]−4−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−フェノール;
(4−フェノキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
[3−(4−メトキシ−フェノキシ)−ベンジル]−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
(6−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチル−イソクロマン−7−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
2−クロロ−6−{3−[(2−フェニル−ピロリジン−3−イルアミノ)−メチル]−フェノキシ}−ベンゾニトリル;
cis−5−{[2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−6−メトキシ−3−メチル−1,1a,3,7b−テトラヒドロ−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−2−オン;
cis−6−メトキシ−1−メチル−7−[(2−フェニル−ピロリジン−3−イルアミノ)−メチル]−3,4−ジヒドロ−1H−[1,5]ナフチリジン−2−オン;
trans−5−{[2−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−6−メトキシ−3−メチル−1,1a,3,7b−テトラヒドロ−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−2−オン;
(2,2−ジメチル−クロマン−6−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
[3−(4−エチル−フェノキシ)−ベンジル]−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
及び医薬的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物が挙げられるが、これらに限定されない。
式(II)の化合物の好ましい実施態様において、R1はH又はFであり;R2はH又はCH3であり;R3はフェニル又はナフチルであり、それらの内のいずれの1つも、以下のグループ:Cl、F、Br、C1-4アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ又はフェニル、の1つから3つの基で、場合により置換されても良い。式(II)の化合物の、より好ましい実施態様においては、該C1-4アルキルは、メチル、エチル、プロピル又はt−ブチルであり;該C1-3フルオロアルキルは、トリフルオロメチルであり;該C1-3アルコキシは、メトキシ、エトキシ又はプロポキシであり;そして、該C1-3フルオロアルコキシは、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシである。
本発明により意図される代表的な式(II)の化合物として、以下の化合物:
cis−(2−メトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(3−クロロ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(6'−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3’]ビピリジニル−5'−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン・二塩酸塩;
cis−(5−クロロ−2−エトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−(4−プロポキシ−ベンジル)−アミン;
cis−(2−ブロモ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(5−メチル−フラン−2−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(3−メチル−チオフェン−2−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(5−エチル−フラン−2−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−クロロ−キノリン−3−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−メトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(3−クロロ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(6'−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3’]ビピリジニル−5'−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン・二塩酸塩;
cis−(5−クロロ−2−エトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−(4−プロポキシ−ベンジル)−アミン;
cis−(2−ブロモ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(5−メチル−フラン−2−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(3−メチル−チオフェン−2−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(5−エチル−フラン−2−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−クロロ−キノリン−3−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(3−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−ベンゾフラン−2−イルメチル−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
trans−(2−メトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
trans−(3−クロロ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
trans−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−ベンジル−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
tran−ベンジル−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−ベンジル−[2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−アミン;
cis−[2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(2−メトキシ−ベンジル)−アミン;
cis−ベンゾフラン−2−イルメチル−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
trans−(2−メトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
trans−(3−クロロ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
trans−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−ベンジル−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
tran−ベンジル−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−ベンジル−[2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−アミン;
cis−[2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(2−メトキシ−ベンジル)−アミン;
cis−[2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−アミン;
cis−(5−tert−ブチル−2−メトキシ−ベンジル)−[2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−アミン;
cis−[2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−アミン;
cis−[5−(2,2−ジフルオロ−プロピル)−2−メトキシ−ベンジル]−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−[2−メトキシ−5−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチ
ル)−ベンジル]−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(5−tert−ブチル−2−メトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(5−tert−ブチル−2−メトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(5−tert−ブチル−2−メトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−イソプロポキシ−5−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(5−tert−ブチル−2−メトキシ−ベンジル)−[2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−アミン;
cis−[2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−アミン;
cis−[5−(2,2−ジフルオロ−プロピル)−2−メトキシ−ベンジル]−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−[2−メトキシ−5−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチ
ル)−ベンジル]−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(5−tert−ブチル−2−メトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(5−tert−ブチル−2−メトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(5−tert−ブチル−2−メトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−イソプロポキシ−5−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2,6−ジクロロ−4−メトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−(2,3,5−トリクロロ−ベンジル)−アミン;
cis−(5−クロロ−2−メトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2,3−ジフルオロ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2,5−ジフルオロ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−エトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−(4−プロポキシ−ベンジル)−アミン;
cis−(4−エチル−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−(2,3,5−トリクロロ−ベンジル)−アミン;
cis−(5−クロロ−2−メトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2,3−ジフルオロ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2,5−ジフルオロ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−エトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−(4−プロポキシ−ベンジル)−アミン;
cis−(4−エチル−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−(2,3,6−トリフルオロ−ベンジル)−アミン;
cis−(3−フルオロ−2−メチル−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−クロロ−3,4−ジメトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−チオフェン−2−イルメチル−アミン;
cis−5−ブロモ−2−メトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−ブロモ−4,5−ジメトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2,3−ジクロロ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−クロロ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミ
ン;
cis−(6−ブロモ−2,3−ジメトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;及び
cis−(2−ブロモ−3,6−ジメトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
及び医薬的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物が挙げられるが、これらに限定されない。
cis−(3−フルオロ−2−メチル−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−クロロ−3,4−ジメトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−チオフェン−2−イルメチル−アミン;
cis−5−ブロモ−2−メトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−ブロモ−4,5−ジメトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2,3−ジクロロ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−クロロ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミ
ン;
cis−(6−ブロモ−2,3−ジメトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;及び
cis−(2−ブロモ−3,6−ジメトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
及び医薬的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明は、又、哺乳類における、睡眠障害(例えば、睡眠無呼吸、不眠症、夢遊症、断眠、REM睡眠障害、過睡眠、錯睡眠、睡眠覚醒循環障害、発作睡眠、交替勤務又は不規則労働スケジュールに関連する睡眠障害、及びその他の睡眠障害);広汎性発達障害;関節リウマチ;変形性関節症;線維筋痛;ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染;体型異形態障害のような解離型障害;食欲不振及び過食症のような摂食障害;潰瘍性大腸炎;クローン病;過敏性腸症候群;機能性腹痛;慢性疲労症候群;乳幼児突然死症候群(SIDS);過活動膀胱;慢性膀胱炎;化学療法誘発性膀胱炎;咳嗽;アンジオテンシン変換酵素(ACE)誘発咳嗽;そう痒;しゃっくり;月経前症候群;月経前不快気分障害;統合失調症;統合失調性感情障害;妄想性障害;物質誘発性精神病性障害;短期精神病性障害;感応精神病性障害;一般的病状に起因する精神病性障害;統合失調症様障害;月経困難症のような無月経性障害;肥満症;てんかん;一次性運動障害、痙縮、スコット症候群、トゥレット症候群、麻痺(例えば、ベル麻痺、脳性麻痺、分娩麻痺、上腕神経麻痺、進行性筋萎縮症、虚血性麻痺、進行性球麻痺及びその他の麻痺)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、無運動性硬直障害、運動不能症、運動障害(例えば、家族性発作性運動障害、遅発性異常運動症、振戦、舞踏病、ミオクローヌス、チック症およびその他の運動障害)、下肢静止不能症候群及びパーキンソン病又はハンチントン病に付随する運動障害、のような運動障害;乳房痛症候群;乗り物酔い;免疫機能障害(例えば、特発性免疫機能不全、感染後免疫機能不全、乳腺腫瘤摘出後免疫機能不全、ブタストレス症候群、ウシ輸送熱、ウマ発作性細動、ニワトリにおける拘束性機能不全、ヒツジにおける剪毛ストレス、及びイヌにおけるヒト・動物相互作用ストレスのようなストレス誘発免疫機能不全);全般性不安障害;恐慌性障害;対人恐怖症、広場恐怖症及び特異性恐怖症を包含する恐怖症;強迫性障害;嘔吐;心的外傷後ストレス障害;大うつ病性障害、単一エピソードうつ病、反復性うつ病、幼児虐待誘発性うつ病、産後抑うつ症及び気分変調症を包含する抑うつ性障害;循環気質;双極性障害;神経心臓性失神、神経原性失神、過敏性頚動脈洞、神経血管症候群、及び胃腸障害に次ぐ不整脈を包含する不整脈のような神経心臓障害;習慣(例えばギャンブルへの耽溺及びその他の耽溺性習慣)への耽溺を包含する耽溺障害;HIV−1関連痴呆;HIV脳炎;エイズ痴呆複合症(ADC);HIV関連神経痛;エイズ関連神経痛;てんかん;並びに注意欠陥多動性障害のような、1つ又はそれ以上の障害又は疾患を治療する方法であって、その哺乳類がそのような治療を必要とする場合に、P物質の受容体部位におけるその効果と拮抗する際に効果的である、或る量の式I又はIIの化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を、その哺乳類に投与することを含む方法に関する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、一次性運動障害、痙縮、スコット症候群、トゥレット症候群、麻痺(例えば、ベル麻痺、脳性麻痺、分娩麻痺、上腕神経麻痺、進行性筋萎縮症、虚血性麻痺、進行性球麻痺及びその他の麻痺)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、無運動性硬直障害、運動不能症、運動障害(例えば、家族性発作性運動障害、遅発性異常運動症、振戦、舞踏病、ミオクローヌス、チック症及びその他の運動障害)、下肢静止不能症候群及びパーキンソン病又はハンチントン病に付随する運動障害のような運動障害から選択される、上記の方法のいずれかを包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、大抑うつ障害であ
る障害又は疾患である、上記の方法を包含する。
る障害又は疾患である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が大抑うつ障害であり、そして治療されている哺乳類が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)を用いた同じ障害又は疾患の治療の後で適切な治療応答を示さないヒトである、上記の方法を包含する。本明細書で使用される語句、SSRIに対する「適切な治療応答」とは、ヒト患者が、患者が治療を受けている障害又は疾患を治療する当業者によって認められた治療プロトコールに従って治療される際に用いられたSSRIが、当業者がそのような治療が成功であると見なせるような、障害又は疾患の症状の一定の緩和をもたらさなかったことを意味する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、身体性大抑うつ障害である障害又は疾患である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、身体性大抑うつ障害であり、そして治療されている哺乳類が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)を用いた同じ障害又は疾患の治療の後で適切な治療応答を示さないヒトである、上記の方法を包含する。本明細書で使用される用語、SSRIに対する「適切な治療応答」とは、ヒト患者が、患者が治療を受けている障害又は疾患を治療する当業者によって認められた治療プロトコールに従って治療される際に用いられたSSRIが、当業者がそのような治療が成功であると見なせるような、障害又は疾患の症状の一定の緩和をもたらさなかったことを意味する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、過敏性腸症候群である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、HIV感染である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、HIV−1関連痴呆、エイズ痴呆複合症(ADC)、HIV脳炎及びHIV関連神経痛である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、免疫機能障害(例えば、特発性免疫機能不全、感染後免疫機能不全、乳腺腫瘤摘出後免疫機能不全、ブタストレス症候群、ウシ輸送熱、ウマ発作性細動、ニワトリにおける拘束性機能不全、ヒツジにおける剪毛ストレス、又はイヌにおけるヒト・動物相互作用ストレスのようなストレス誘発免疫機能不全)である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、神経心臓性失神、神経原性失神、過敏性頚動脈洞、神経血管症候群、又は胃腸障害に次ぐ不整脈を包含する不整脈のような神経心臓障害である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、大うつ病、単一エピソードうつ病、反復性うつ病、幼児虐待誘発性うつ病、産後抑うつ症、気分変調症、循環気質又は双極性障害である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、大うつ病、単一エピソードうつ病、反復性うつ病、幼児虐待誘発性うつ病、産後抑うつ症、気分変調症、循環気質又は双極性障害であり、治療されている哺乳類が、選択的セロトニン再取り込み阻
害剤(SSRI)を用いた同じ障害又は疾患の治療の後で、適切な治療応答を示さないヒトである、上記の方法を包含する。本明細書で使用される用語、SSRIに対する「適切な治療応答」とは、ヒト患者が、患者が治療を受けている障害又は疾患を治療する当業者によって認められた治療プロトコールに従って治療される際に用いられたSSRIが、当業者がそのような治療が成功であると見なせるような、障害又は疾患の症状の一定の緩和をもたらさなかったことを意味する。
害剤(SSRI)を用いた同じ障害又は疾患の治療の後で、適切な治療応答を示さないヒトである、上記の方法を包含する。本明細書で使用される用語、SSRIに対する「適切な治療応答」とは、ヒト患者が、患者が治療を受けている障害又は疾患を治療する当業者によって認められた治療プロトコールに従って治療される際に用いられたSSRIが、当業者がそのような治療が成功であると見なせるような、障害又は疾患の症状の一定の緩和をもたらさなかったことを意味する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、体型異形態障害及び食欲不振及び過食症のような摂食障害である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、統合失調症、統合失調性感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、短期精神病性障害、感応精神病性障害、一般的病状に起因する精神病性障害、又は統合失調症様障害である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、月経前症候群、月経前不快気分障害及び月経困難症のような無月経性障害である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、月経前症候群、月経前不快気分障害又は月経困難症のような無月経性障害であり、治療されている哺乳類が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)を用いた同じ障害又は疾患の治療の後で、適切な治療応答を示さないヒトである、上記の方法を包含する。本明細書で使用される用語、SSRIに対する「適切な治療応答」とは、ヒト患者が、患者が治療を受けている障害又は疾患を治療する当業者によって認められた治療プロトコールに従って治療される際に用いられたSSRIが、当業者がそのような治療が成功であると見なせるような、障害又は疾患の症状の一定の緩和をもたらさなかったことを意味する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、クローン病、過敏性腸症候群又は機能性腹痛である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、自閉症、広汎性発達障害又は注意欠陥多動性障害である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、慢性疲労症候群、乳幼児突然死症候群(SIDS)、肥満症又はてんかんである、上記の方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、全般性不安障害、恐慌性障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、又は対人恐怖症、広場恐怖症及び特異性恐怖症を包含する恐怖症である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、全般性不安障害、恐慌性障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、及び対人恐怖症、広場恐怖症又は特異性恐怖症を包含する恐怖症であり、治療されている哺乳類が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)を用いた同じ障害又は疾患の治療の後で、適切な治療応答を示さないヒトである、上記の方法を包含する。本明細書で使用される用語、SSRIに対する「適切な治療応答」とは、ヒト患者が、患者が治療を受けている障害又は疾患を治療する当業者によって認められた治療プロトコールに従って治療される際に用いられたSSRIが、当業者がそのような治療が成功であると見なせるような、障害又は疾患の症状の一定の緩和をもたらさなかったことを意味する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、咳嗽、アンジオテンシン変換酵素(ACE)誘発咳嗽、そう痒又はしゃっくりである、上記の方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、過活動膀胱、慢性膀胱炎又は化学療法誘発性膀胱炎である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、注意欠陥多動性障害である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、睡眠障害(例えば、睡眠無呼吸、不眠症、夢遊症、断眠、REM睡眠障害、過睡眠、錯睡眠、睡眠覚醒循環障害、発作睡眠、交替勤務又は不規則労働スケジュールに関連する睡眠障害、及びその他の睡眠障害)である、上記の方法を包含する。
本発明は、又、哺乳類における、急性外傷のような軟部組織及び周辺の損傷に起因する疼痛;治療後神経痛、三叉神経痛、脊髄節神経痛又は肋間神経痛及びその他の神経痛;変形性関節症及び関節リウマチに関連する疼痛;外傷後に経験する疼痛のような筋骨格痛;脊髄痛、歯痛、筋膜疼痛性症候群、会陰切開痛、及び火傷に起因する疼痛;心臓痛、筋肉痛、眼痛、口顔痛、例えば歯痛、腹痛、婦人科領域の疼痛、例えば月経困難、陣痛及び子宮内膜症に関連する疼痛のような深部痛及び内臓痛;末梢神経に関連する疼痛、例えば、神経絞扼及び上腕神経剥離、切断、末梢神経障害、三叉神経痛、非定型性顔面痛、神経根痛、神経障害性腰痛、HIV関連神経障害性疼痛、糖尿病性神経障害性疼痛、及びくも膜下炎のような神経及び神経根損傷に関連する疼痛;しばしば癌性疼痛として表される癌に関連した神経障害及び非神経障害痛;脊髄又は脳幹損傷による疼痛のような中枢神経系疼痛;腰痛;坐骨神経痛;幻想肢痛、偏頭痛及びその他の血管性頭痛を包含する頭痛、急性又は慢性緊張性頭痛、群発頭痛、顎関節痛及び上顎洞痛;剛直性脊椎炎及び痛風に起因する疼痛;膀胱収縮の増加に原因する疼痛;術後痛;瘢痕痛;並びに繊維筋痛症、HIV、リウマチ及び変形性関節炎、関節痛及び筋肉痛、捻挫、挫傷及び骨折のような外傷に関連する疼痛のような慢性非神経障害性疼痛;並びに術後疼痛から成る群から選択される障害又は疾患を治療する方法であって、そのような障害又は疾患を治療する際に効果的である、或る量の上記に定義したような式Iの化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を、その哺乳類に投与することを含む方法に関する。
本発明は、又、哺乳類における、急性外傷のような軟部組織及び周辺の損傷に起因する疼痛;治療後神経痛、三叉神経痛、脊髄節神経痛又は肋間神経痛及びその他の神経痛;変形性関節症及び関節リウマチに関連する疼痛;外傷後に経験する疼痛のような筋骨格痛;脊髄痛、歯痛、筋膜疼痛性症候群、会陰切開痛、及び火傷に起因する疼痛;心臓痛、筋肉痛、眼痛、口顔痛、例えば歯痛、腹痛、婦人科領域の疼痛、例えば月経困難、陣痛及び子宮内膜症に関連する疼痛のような深部痛及び内臓痛;末梢神経に関連する疼痛、例えば、神経絞扼及び上腕神経剥離、切断、末梢神経障害、三叉神経痛、非定型性顔面痛、神経根痛、神経障害性腰痛、HIV関連神経障害性疼痛、糖尿病性神経障害性疼痛、及びくも膜下炎のような神経及び神経根損傷に関連する疼痛;しばしば癌性疼痛として表される癌に関連した神経障害及び非神経障害痛;脊髄又は脳幹損傷による疼痛のような中枢神経系疼痛;腰痛;坐骨神経痛;幻想肢痛、偏頭痛及びその他の血管性頭痛を包含する頭痛、急性又は慢性緊張性頭痛、群発頭痛、顎関節痛及び上顎洞痛;剛直性脊椎炎及び痛風に起因する疼痛;膀胱収縮の増加に原因する疼痛;術後痛;瘢痕痛;並びに繊維筋痛症、HIV、リウマチ及び変形性関節炎、関節痛及び筋肉痛、捻挫、挫傷及び骨折のような外傷に関連する疼痛のような慢性非神経障害性疼痛;並びに術後疼痛から成る群から選択される障害又は疾患を治療する方法であって、P物質の受容体部位におけるその効果と拮抗する際に
効果的である、或る量の上記に定義したような式Iの化合物又は医薬的に許容されるその塩を、その哺乳類に投与することを含む方法に関する。
効果的である、或る量の上記に定義したような式Iの化合物又は医薬的に許容されるその塩を、その哺乳類に投与することを含む方法に関する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、神経障害性疼痛である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、HIV関連神経痛である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、繊維筋痛症に関連する疼痛である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、HIV関連神経痛である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、繊維筋痛症に関連する疼痛である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、神経障害性腰痛、HIV関連神経障害性疼痛、糖尿病性神経障害性疼痛、くも膜下炎又は癌に関連した神経障害及び非神経障害痛である、上記の方法を包含する。
特に指示のない限り、本明細書で典型的に用いられているような以下の用語及びそれに関連するその変形語は、以下の意味を有する。
「ハロゲン」及び「ハロ」等は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを包含する。
「アルコキシ」は、−O−C(1-6)アルキルである。
「アルコキシ」、「ハロアルキル」及び「アルコキシカルボニル」の様な用語のいずれかに、又は−O−(C1−C6)アルキル、−O−(C1−C6)アルキル若しくは−(C1−C6)アルキル−C(O)−R6の様な置換基のいずれかに見られる「アルキル」としては、直鎖状又は分枝鎖状の部分構造の飽和の一価の炭化水素基が挙げられる。アルキル基の例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル及びt−ブチルが挙げられるが、それらに限定されない。
「ハロアルキル」としては、上記で定義した「アルキル」を含み、ここで、少なくとも1つの水素基が、上記で定義した「ハロゲン」で置換される。
「ハロアルコキシ」としては、上記で定義した「アルコキシ」を含み、ここで、少なくとも1つの水素が、上記で定義した「ハロゲン」で置換される。
「ハロゲン」及び「ハロ」等は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを包含する。
「アルコキシ」は、−O−C(1-6)アルキルである。
「アルコキシ」、「ハロアルキル」及び「アルコキシカルボニル」の様な用語のいずれかに、又は−O−(C1−C6)アルキル、−O−(C1−C6)アルキル若しくは−(C1−C6)アルキル−C(O)−R6の様な置換基のいずれかに見られる「アルキル」としては、直鎖状又は分枝鎖状の部分構造の飽和の一価の炭化水素基が挙げられる。アルキル基の例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル及びt−ブチルが挙げられるが、それらに限定されない。
「ハロアルキル」としては、上記で定義した「アルキル」を含み、ここで、少なくとも1つの水素基が、上記で定義した「ハロゲン」で置換される。
「ハロアルコキシ」としては、上記で定義した「アルコキシ」を含み、ここで、少なくとも1つの水素が、上記で定義した「ハロゲン」で置換される。
「シクロアルキル」としては、非芳香族系の飽和環状アルキル部分構造であり、ここで、アルキルは上記で定義した通りである。シクロアルキルは、場合により1つ又はそれ以上の「環系置換基」で置換されても良く、それらは同一でも、異なっても良く、そして、上記で定義したものである。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロへプチル;そして、それぞれ2つ又は3つの環から成る非芳香族系の飽和炭素環基であるビシクロアルキル及びトリシクロアルキル基、ここで、該環は、少なくとも1つの炭素原子を共有する;が挙げられるが、それらに限定されない。本発明の目的のために、そして、特に指示のない限り、ビシクロアルキル基には、スピロ基及び縮合環基が含まれる。ビシクロアルキル基の例としては、ビシクロ−[3.1.0]−ヘキシル、ビシクロ−[2.2.1]−ヘプタ−1−イル、ノルボルニル、スピロ[4.5]デシル、スピロ[4.4]ノニル、スピロ[4.3]オクチル及びスピロ[4.2]ヘプチルが挙げられるが、それらに限定されない。トリシクロアルキル基の例としては、アダマンチルがある。シクロアルキル基は、又、1つ又はそれ以上のオキソ部分構造で置換された基を含む。その様なオキソ部分構造を有する基の例としては、オキソシクロペンチル及びオキソシクロヘキシルがある。
「アリール」は単環及び多環基を意味し、それらは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル及びフルオレニルの様な水素原子が1つ除去された芳香族炭化水素から誘導された有機基;そして、少なくとも1つの環が芳香族である縮合環を包含する。アリール基は、場合により、1つ又はそれ以上の「環系置換基」で置換され、それらは、同一でも異なっても良く、そして、上記で定義したものである。本発明の
アリール基としては、又、1つ又はそれ以上のオキソ部分構造で置換された環系を挙げることができる。
「アリールオキシ」は、−O−アリール基、ここで、「アリール」は、上記で定義した通りである、を意味する。
アリール基としては、又、1つ又はそれ以上のオキソ部分構造で置換された環系を挙げることができる。
「アリールオキシ」は、−O−アリール基、ここで、「アリール」は、上記で定義した通りである、を意味する。
上記でリストアップされた化合物から誘導される前述の基は、C−結合、又は、もし可能なら、N−結合があり得る。例えば、ピロールから誘導される基としては、ピロール−1−イル(N−結合)又はピロール−3−イル(C−結合)が可能である。基に関連する用語には、又、可能性のあるあらゆる互変異性体が含まれる。
本発明の化合物の「溶媒和物」も、又、本明細書で意図している。「溶媒和物」は、本発明の化合物と1つ又はそれ以上の溶媒分子との物理的会合を意味し、この物理的会合には、水素結合を含むさまざまな度合のイオン及び共有結合が包含される。ある例においては、溶媒和物は単離が可能であり、例えば、1つ又はそれ以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子内に組込まれた場合がそうである。「溶媒和物」は、溶液相及び分離可能な溶媒和物の両者を含む。非限定的な好適な溶媒和物の例としては、エタノレート、メタノレート等が挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がH2Oである溶媒和物である。
「治療」及び「治療する」は、そのような用語が適用される障害若しくは疾患、又はそのような障害若しくは疾患の1つ又はそれ以上の症状の進行を、逆転すること、緩和すること、阻害すること、又はを予防することを表す。本明細書で使用されるように、この用語は、患者の疾患によって、障害又はそれに関連するいずれかの症状の発症を予防すること、同様に障害又はその発症前の症状のいずれかの重症度を減じることを包含する、障害を予防することも包含している。本明細書で使用される「治療する」は、又、障害の再発を予防することも表している。本明細書で使用される用語「治療」は、直ぐ上で「治療する」が定義されているように、治療する行為を表す。
「哺乳類」は、ヒト、イヌ及びネコを包含する「哺乳動物」綱のいずれかの構成員を表すが、これらに限定されない。
「哺乳類」は、ヒト、イヌ及びネコを包含する「哺乳動物」綱のいずれかの構成員を表すが、これらに限定されない。
NK仲介疾患
本発明は、又、哺乳類における、睡眠障害(例えば、睡眠無呼吸、不眠症、夢遊症、断眠、REM睡眠障害、過睡眠、錯睡眠、睡眠覚醒循環障害、発作睡眠、交替勤務又は不規則労働スケジュールに関連する睡眠障害、及びその他の睡眠障害);広汎性発達障害;関節リウマチ;変形性関節症;線維筋痛;ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染;体型異形態障害のような解離型障害;食欲不振及び過食症のような摂食障害;潰瘍性大腸炎;クローン病;過敏性腸症候群;機能性腹痛;慢性疲労症候群;乳幼児突然死症候群(SIDS);過活動膀胱;慢性膀胱炎;化学療法誘発性膀胱炎;咳嗽;アンジオテンシン変換酵素(ACE)誘発咳嗽;そう痒;しゃっくり;月経前症候群;月経前不快気分障害;統合失調症;統合失調性感情障害;妄想性障害;物質誘発性精神病性障害;短期精神病性障害;感応精神病性障害;一般的病状に起因する精神病性障害;統合失調症様障害;月経困難症のような無月経性障害;肥満症;てんかん;一次性運動障害、痙縮、スコット症候群、トゥレット症候群、麻痺(例えば、ベル麻痺、脳性麻痺、分娩麻痺、上腕神経麻痺、進行性筋萎縮症、虚血性麻痺、進行性球麻痺及びその他の麻痺)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、無運動性硬直障害、運動不能症、運動障害(例えば、家族性発作性運動障害、遅発性異常運動症、振戦、舞踏病、ミオクローヌス、チック症およびその他の運動障害)、下肢静止不能症候群及びパーキンソン病又はハンチントン病に付随する運動障害、のような運動障害;乳房痛症候群;乗り物酔い;免疫機能障害(例えば、特発性免疫機能不全、感染後免疫機能不全、乳腺腫瘤摘出後免疫機能不全、ブタストレス症候群、ウシ輸送熱、ウマ発作性細動、ニワトリにおける拘束性機能不全、ヒツジにおける剪毛ストレス、及びイヌにおけるヒト・動物相互作用ストレスのようなストレス誘発免疫機能不全);全般性不安障害;恐慌性障害;対人恐怖症、広場恐怖症及び特異性恐怖症を包含する恐怖症;強迫性障害;心的外傷後ストレス障害;大うつ病性障害、単一エピソードうつ病、反復性うつ病、幼児虐待誘発性うつ病、産後抑うつ症及び気分変調症を包含するうつ病;循環気質;双極性障害;神経心臓性失神、神経原性失神、過敏性頚動脈洞、神経血管症候群、及び胃腸障害に次ぐ不整脈を包含する不整脈のような神経心臓障害;習慣(例えばギャンブルへの耽溺及びその他の耽溺性習慣)への耽溺を包含する耽溺障害;HIV−1関連痴呆;HIV脳炎;エイズ痴呆複合症(ADC);HIV関連神経痛;エイズ関連神経痛;てんかん;及び注意欠陥多動性障害のような1つ又はそれ以上の障害又は疾患を治療する方法であって、P物質の受容体部位におけるその効果と拮抗する際に効果的である、或る量の上に定義した式I若しくはIIの化合物又は医薬的に許容されるその塩を、その哺乳類に投与することを含む方法に関する。
本発明は、又、哺乳類における、睡眠障害(例えば、睡眠無呼吸、不眠症、夢遊症、断眠、REM睡眠障害、過睡眠、錯睡眠、睡眠覚醒循環障害、発作睡眠、交替勤務又は不規則労働スケジュールに関連する睡眠障害、及びその他の睡眠障害);広汎性発達障害;関節リウマチ;変形性関節症;線維筋痛;ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染;体型異形態障害のような解離型障害;食欲不振及び過食症のような摂食障害;潰瘍性大腸炎;クローン病;過敏性腸症候群;機能性腹痛;慢性疲労症候群;乳幼児突然死症候群(SIDS);過活動膀胱;慢性膀胱炎;化学療法誘発性膀胱炎;咳嗽;アンジオテンシン変換酵素(ACE)誘発咳嗽;そう痒;しゃっくり;月経前症候群;月経前不快気分障害;統合失調症;統合失調性感情障害;妄想性障害;物質誘発性精神病性障害;短期精神病性障害;感応精神病性障害;一般的病状に起因する精神病性障害;統合失調症様障害;月経困難症のような無月経性障害;肥満症;てんかん;一次性運動障害、痙縮、スコット症候群、トゥレット症候群、麻痺(例えば、ベル麻痺、脳性麻痺、分娩麻痺、上腕神経麻痺、進行性筋萎縮症、虚血性麻痺、進行性球麻痺及びその他の麻痺)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、無運動性硬直障害、運動不能症、運動障害(例えば、家族性発作性運動障害、遅発性異常運動症、振戦、舞踏病、ミオクローヌス、チック症およびその他の運動障害)、下肢静止不能症候群及びパーキンソン病又はハンチントン病に付随する運動障害、のような運動障害;乳房痛症候群;乗り物酔い;免疫機能障害(例えば、特発性免疫機能不全、感染後免疫機能不全、乳腺腫瘤摘出後免疫機能不全、ブタストレス症候群、ウシ輸送熱、ウマ発作性細動、ニワトリにおける拘束性機能不全、ヒツジにおける剪毛ストレス、及びイヌにおけるヒト・動物相互作用ストレスのようなストレス誘発免疫機能不全);全般性不安障害;恐慌性障害;対人恐怖症、広場恐怖症及び特異性恐怖症を包含する恐怖症;強迫性障害;心的外傷後ストレス障害;大うつ病性障害、単一エピソードうつ病、反復性うつ病、幼児虐待誘発性うつ病、産後抑うつ症及び気分変調症を包含するうつ病;循環気質;双極性障害;神経心臓性失神、神経原性失神、過敏性頚動脈洞、神経血管症候群、及び胃腸障害に次ぐ不整脈を包含する不整脈のような神経心臓障害;習慣(例えばギャンブルへの耽溺及びその他の耽溺性習慣)への耽溺を包含する耽溺障害;HIV−1関連痴呆;HIV脳炎;エイズ痴呆複合症(ADC);HIV関連神経痛;エイズ関連神経痛;てんかん;及び注意欠陥多動性障害のような1つ又はそれ以上の障害又は疾患を治療する方法であって、P物質の受容体部位におけるその効果と拮抗する際に効果的である、或る量の上に定義した式I若しくはIIの化合物又は医薬的に許容されるその塩を、その哺乳類に投与することを含む方法に関する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、一次性運動障害、痙縮、スコット症候群、トゥレット症候群、麻痺(例えば、ベル麻痺、脳性麻痺、分娩麻痺、上腕神経麻痺、進行性筋萎縮症、虚血性麻痺、進行性球麻痺及びその他の麻痺)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、無運動性硬直障害、運動不能症、運動障害(例えば、家族性発作性運動障害、遅発性異常運動症、振戦、舞踏病、ミオクローヌス、チック症及びその他の運動障害)、下肢静止不能症候群及びパーキンソン病又はハンチントン病に付随する運動障害のような運動障害から選択される、上記の方法のいずれかを包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、大抑うつ障害である障害又は疾患である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が大抑うつ障害であり、そして治療されている哺乳類が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)を用いた同じ障害又は疾患の治療の後で適切な治療応答を示さないヒトである、上記の方法を包含する。本明細書で使用される語句、SSRIに対する「適切な治療応答」とは、ヒト患者が、患者が治療を受けている障害又は疾患を治療する当業者によって認められた治療プロトコールに従って治療される際に用いられたSSRIが、当業者がそのような治療が成功であると見なせるような、障害又は疾患の症状の一定の緩和をもたらさなかったことを意味する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、身体性大抑うつ障害である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、身体性大抑うつ障害であり、そして治療されている哺乳類が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)を用いた同じ障害又は疾患の治療の後で適切な治療応答を示さないヒトである、上記の方法を包含する。本明細書で使用される用語、SSRIに対する「適切な治療応答」とは、ヒト患者が、患者が治療を受けている障害又は疾患を治療する当業者によって認められた治療プロトコールに従って治療される際に用いられたSSRIが、当業者がそのような治療が成功であると見なせるような、障害又は疾患の症状の一定の緩和をもたらさなかったことを意味する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、過敏性腸症候群である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、HIV感染である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、HIV−1関連痴呆、エイズ痴呆複合症(ADC)、HIV脳炎及びHIV関連神経痛から選択される、上
記の方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、HIV感染である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、HIV−1関連痴呆、エイズ痴呆複合症(ADC)、HIV脳炎及びHIV関連神経痛から選択される、上
記の方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、免疫機能障害(例えば、特発性免疫機能不全、感染後免疫機能不全、乳腺腫瘤摘出後免疫機能不全、ブタストレス症候群、ウシ輸送熱、ウマ発作性細動、ニワトリにおける拘束性機能不全、ヒツジにおける剪毛ストレス、又はイヌにおけるヒト・動物相互作用ストレスのようなストレス誘発免疫機能不全)である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、神経心臓性失神、神経原性失神、過敏性頚動脈洞、神経血管症候群、及び胃腸障害に次ぐ不整脈を包含する不整脈のような神経心臓障害である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、大うつ病、単一エピソードうつ病、反復性うつ病、幼児虐待誘発性うつ病、産後抑うつ症、気分変調症、循環気質又は双極性障害である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、大うつ病、単一エピソードうつ病、反復性うつ病、幼児虐待誘発性うつ病、産後抑うつ症、気分変調症、循環気質又は双極性障害であり、治療されている哺乳類が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)を用いた同じ障害又は疾患の治療の後で、適切な治療応答を示さないヒトである、上記の方法を包含する。本明細書で使用される用語、SSRIに対する「適切な治療応答」とは、ヒト患者が、患者が治療を受けている障害又は疾患を治療する当業者によって認められた治療プロトコールに従って治療される際に用いられたSSRIが、当業者がそのような治療が成功であると見なせるような、障害又は疾患の症状の一定の緩和をもたらさなかったことを意味する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、体型異形態障害及び食欲不振及び過食症のような摂食障害である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、統合失調症、統合失調性感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、短期精神病性障害、感応精神病性障害、一般的病状に起因する精神病性障害、又は統合失調症様障害である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、月経前症候群、月経前不快気分障害及び月経困難症のような無月経性障害である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、月経前症候群、月経前不快気分障害及び月経困難症のような無月経性障害である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、月経前症候群、月経前不快気分障害又は月経困難症のような無月経性障害であり、治療されている哺乳類が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)を用いた同じ障害又は疾患の治療の後で、適切な治療応答を示さないヒトである、上記の方法を包含する。本明細書で使用される用語、SSRIに対する「適切な治療応答」とは、ヒト患者が、患者が治療を受けている障害又は疾患を治療する当業者によって認められた治療プロトコールに従って治療される際に用いられたSSRIが、当業者がそのような治療が成功であると見なせるような、障害又は疾患の症状の一定の緩和をもたらさなかったことを意味する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、クローン病、過敏性腸症候群又は機能性腹痛である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、自閉症、広汎性発達障害又は注意欠陥多動性障害である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、慢性疲労症候群、
乳幼児突然死症候群(SIDS)、肥満症又はてんかんである、上記の方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、全般性不安障害、恐慌性障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、又は対人恐怖症、広場恐怖症及び特異性恐怖症を包含する恐怖症である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、自閉症、広汎性発達障害又は注意欠陥多動性障害である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、慢性疲労症候群、
乳幼児突然死症候群(SIDS)、肥満症又はてんかんである、上記の方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、全般性不安障害、恐慌性障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、又は対人恐怖症、広場恐怖症及び特異性恐怖症を包含する恐怖症である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、全般性不安障害、恐慌性障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、及び対人恐怖症、広場恐怖症又は特異性恐怖症を包含する恐怖症であり、治療されている哺乳類が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)を用いた同じ障害又は疾患の治療の後で、適切な治療応答を示さないヒトである、上記の方法を包含する。本明細書で使用される用語、SSRIに対する「適切な治療応答」とは、ヒト患者が、患者が治療を受けている障害又は疾患を治療する当業者によって認められた治療プロトコールに従って治療される際に用いられたSSRIが、当業者がそのような治療が成功であると見なせるような、障害又は疾患の症状の一定の緩和をもたらさなかったことを意味する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、咳嗽、アンジオテンシン変換酵素(ACE)誘発咳嗽、そう痒又はしゃっくりである、上記の方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、過活動膀胱、慢性膀胱炎又は化学療法誘発性膀胱炎である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、注意欠陥多動性障害である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、注意欠陥多動性障害である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、睡眠障害(例えば、睡眠無呼吸、不眠症、夢遊症、断眠、REM睡眠障害、過睡眠、錯睡眠、睡眠覚醒循環障害、発作睡眠、交替勤務又は不規則労働スケジュールに関連する睡眠障害、及びその他の睡眠障害)である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、神経障害性疼痛である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、HIV関連神経痛である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、繊維筋痛症に関連する疼痛である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、HIV関連神経痛である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、繊維筋痛症に関連する疼痛である、上記の方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、治療されている障害又は疾患が、神経障害性腰痛、HIV関連神経障害性疼痛、糖尿病性神経障害性疼痛、くも膜下炎又は癌に関連した神経障害痛及び非神経障害痛である、上記の方法を包含する。
本発明の具体的な好ましい方法としては、その方法で採用される式I又はIIの化合物が、1つ又はそれ以上の以下のNK−1拮抗薬:
cis−(2−メトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン・二塩酸塩;
cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン・二塩酸塩;
cis−ベンジル−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン・二臭化水素酸塩;
cis−(3−クロロ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン・二臭化水素酸塩;
cis−6−メトキシ−3−メチル−5−[(2−フェニル−ピロリジン−3−イルアミノ)−メチル]−1,1a,3,7b−テトラヒドロ−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−2−オン・二塩酸塩;
cis−ベンジル−[2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−アミン・二臭化水素酸塩;
cis−[2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(2−メトキシ−ベンジル)−アミン・二臭化水素酸塩;
cis−[2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−アミン・二塩酸塩;
cis−5−{[2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−6−メトキシ−3−メチル−1,1a,3,7b−テトラヒドロ−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−2−オン・二臭化水素酸塩;
cis−(5−tert−ブチル−2−メトキシ−ベンジル)−[2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−アミン・二塩酸塩;
cis−[2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−アミン・二塩酸塩;
cis−[2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(6−メトキシ−3−トリフルオロメチル−インダン−5−イルメチル)−アミン・二塩酸塩;
cis−(2−メトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン・二塩酸塩;
cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン・二塩酸塩;
cis−ベンジル−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン・二臭化水素酸塩;
cis−(3−クロロ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン・二臭化水素酸塩;
cis−6−メトキシ−3−メチル−5−[(2−フェニル−ピロリジン−3−イルアミノ)−メチル]−1,1a,3,7b−テトラヒドロ−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−2−オン・二塩酸塩;
cis−ベンジル−[2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−アミン・二臭化水素酸塩;
cis−[2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(2−メトキシ−ベンジル)−アミン・二臭化水素酸塩;
cis−[2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−アミン・二塩酸塩;
cis−5−{[2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−6−メトキシ−3−メチル−1,1a,3,7b−テトラヒドロ−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−2−オン・二臭化水素酸塩;
cis−(5−tert−ブチル−2−メトキシ−ベンジル)−[2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−アミン・二塩酸塩;
cis−[2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−アミン・二塩酸塩;
cis−[2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(6−メトキシ−3−トリフルオロメチル−インダン−5−イルメチル)−アミン・二塩酸塩;
cis−(6−メトキシ−3−トリフルオロメチル−インダン−5−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン・二塩酸塩;
cis−[5−(2,2−ジフルオロ−プロピル)−2−メトキシ−ベンジル]−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン・二塩酸塩;
cis−[2−メトキシ−5−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンジル]−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン・二塩酸塩;
cis−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン・二塩酸塩;
cis−(5−tert−ブチル−2−メトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン・二塩酸塩;
cis−(6−メトキシ−3−メチル−3−トリフルオロメチル−インダン−5−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン・二塩酸塩;
cis−(5−tert−ブチル−2−メトキシ−ベンジル)−([2R,3R]−2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン・二塩酸塩;
cis−(5−tert−ブチル−2−メトキシ−ベンジル)−([2S,3S]−2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン・二塩酸塩;
cis−2−[(2−フェニル−ピロリジン−3−イルアミノ)−メチル]−フェノール・二塩酸塩;
cis−3−アミノ−2−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩;
cis−(2−イソプロポキシ−5−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン・二塩酸塩;
cis−[5−(2,2−ジフルオロ−プロピル)−2−メトキシ−ベンジル]−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン・二塩酸塩;
cis−[2−メトキシ−5−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンジル]−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン・二塩酸塩;
cis−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン・二塩酸塩;
cis−(5−tert−ブチル−2−メトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン・二塩酸塩;
cis−(6−メトキシ−3−メチル−3−トリフルオロメチル−インダン−5−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン・二塩酸塩;
cis−(5−tert−ブチル−2−メトキシ−ベンジル)−([2R,3R]−2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン・二塩酸塩;
cis−(5−tert−ブチル−2−メトキシ−ベンジル)−([2S,3S]−2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン・二塩酸塩;
cis−2−[(2−フェニル−ピロリジン−3−イルアミノ)−メチル]−フェノール・二塩酸塩;
cis−3−アミノ−2−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩;
cis−(2−イソプロポキシ−5−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン・二塩酸塩;
cis−6−メトキシ−1−メチル−7−[(2−フェニル−ピロリジン−3−イルアミノ)−メチル]−3,4−ジヒドロ−1H−[1,5]ナフチリジン−2−オン・二塩酸塩;
cis−(6’−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3’]ビピリジニル−5’−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン・二塩酸塩;
cis−(5−クロロ−2−エトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−ジベンゾフラン−2−イルメチル−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2,6−ジクロロ−4−メトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(6−メトキシ−2−メチル−ベンゾチアゾール−5−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(6−メトキシ−2−フェニル−ベンゾチアゾール−7−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−(2,3,5−トリクロロ−ベンジル)−アミン;
cis−[2−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ベンジル]−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(6’−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3’]ビピリジニル−5’−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン・二塩酸塩;
cis−(5−クロロ−2−エトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−ジベンゾフラン−2−イルメチル−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2,6−ジクロロ−4−メトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(6−メトキシ−2−メチル−ベンゾチアゾール−5−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(6−メトキシ−2−フェニル−ベンゾチアゾール−7−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−(2,3,5−トリクロロ−ベンジル)−アミン;
cis−[2−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ベンジル]−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−[2−メトキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンジル]−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−2−[(2−フェニル−ピロリジン−3−イルアミノ)−メチル]−4−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−フェノール;
cis−(5−クロロ−2−メトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2,3−ジフルオロ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2,5−ジフルオロ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−エトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−(4−プロポキシ−ベンジル)−アミン;
cis−(4−エチル−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−(2,3,6−トリフルオロ−ベンジル)−アミン;
cis−(3−フルオロ−2−メチル−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−2−[(2−フェニル−ピロリジン−3−イルアミノ)−メチル]−4−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−フェノール;
cis−(5−クロロ−2−メトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2,3−ジフルオロ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2,5−ジフルオロ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−エトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−(4−プロポキシ−ベンジル)−アミン;
cis−(4−エチル−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−(2,3,6−トリフルオロ−ベンジル)−アミン;
cis−(3−フルオロ−2−メチル−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−クロロ−3,4−ジメトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−チオフェン−2−イルメチル−アミン;
cis−(2−ブロモ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(5−ブロモ−2−メトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(5−メチル−フラン−2−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(3−メチル−チオフェン−2−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(4−フェノキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−ブロモ−4,5−ジメトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2,3−ジクロロ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−[3−(4−メトキシ−フェノキシ)−ベンジル]−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(5−エチル−フラン−2−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−クロロ−キノリン−3−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(3−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−ベンゾフラン−2−イルメチル−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−クロロ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−チオフェン−2−イルメチル−アミン;
cis−(2−ブロモ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(5−ブロモ−2−メトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(5−メチル−フラン−2−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(3−メチル−チオフェン−2−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(4−フェノキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−ブロモ−4,5−ジメトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2,3−ジクロロ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−[3−(4−メトキシ−フェノキシ)−ベンジル]−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(5−エチル−フラン−2−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−クロロ−キノリン−3−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(3−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−ベンゾフラン−2−イルメチル−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−クロロ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(6−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチル−イソクロマン−7−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−2−クロロ−6−{3−[(2−フェニル−ピロリジン−3−イルアミノ)−メチル]−フェノキシ}−ベンゾニトリル;
cis−(6−ブロモ−2,3−ジメトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−ブロモ−3,6−ジメトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2,2−ジメチル−クロマン−6−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−[3−(4−エチル−フェノキシ)−ベンジル]−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
trans−(2−メトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
trans−ベンジル−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
trans−(3−クロロ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
trans−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
trans−5−{[2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−6−メトキシ−3−メチル−1,1a,3,7b−テトラヒドロ−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−2−オン;
trans−5−{[2−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−6−メトキシ−3−メチル−1,1a,3,7b−テトラヒドロ−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−2−オン;
又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物の1つ又はそれ以上である、上記の方法が挙げられる。
cis−2−クロロ−6−{3−[(2−フェニル−ピロリジン−3−イルアミノ)−メチル]−フェノキシ}−ベンゾニトリル;
cis−(6−ブロモ−2,3−ジメトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−ブロモ−3,6−ジメトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2,2−ジメチル−クロマン−6−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−[3−(4−エチル−フェノキシ)−ベンジル]−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
trans−(2−メトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
trans−ベンジル−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
trans−(3−クロロ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
trans−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
trans−5−{[2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−6−メトキシ−3−メチル−1,1a,3,7b−テトラヒドロ−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−2−オン;
trans−5−{[2−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−6−メトキシ−3−メチル−1,1a,3,7b−テトラヒドロ−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−2−オン;
又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物の1つ又はそれ以上である、上記の方法が挙げられる。
本発明の別のより具体的な方法は、式I又はIIの化合物が、大抑うつ障害及び随伴する
全般性不安障害の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、式I又はIIの化合物が、大抑うつ障害及び随伴する過敏性腸症候群の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、式I又はIIの化合物が、大抑うつ障害及び随伴する機能性腹痛の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。
全般性不安障害の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、式I又はIIの化合物が、大抑うつ障害及び随伴する過敏性腸症候群の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、式I又はIIの化合物が、大抑うつ障害及び随伴する機能性腹痛の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、式I又はIIの化合物が、大抑うつ障害及び随伴する神経因性疼痛の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、式I又はIIの化合物が、大抑うつ障害及び随伴する月経前不快気分障害の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、式I又はIIの化合物が、大抑うつ障害及び随伴する気分変調症の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、式I又はIIの化合物が、大抑うつ障害及び随伴する月経前不快気分障害の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、式I又はIIの化合物が、大抑うつ障害及び随伴する気分変調症の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、式I又はIIの化合物が、大抑うつ障害及び随伴する線維筋痛の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、式I又はIIの化合物が、大抑うつ障害及び随伴する身体化障害、転換性障害、身体形成異常障害、心気症、身体型疼痛障害又は不分化身体化障害のような身体表現性障害の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、式I又はIIの化合物が、全般性不安障害及び随伴する過敏性腸症候群の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、式I又はIIの化合物が、大抑うつ障害及び随伴する身体化障害、転換性障害、身体形成異常障害、心気症、身体型疼痛障害又は不分化身体化障害のような身体表現性障害の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、式I又はIIの化合物が、全般性不安障害及び随伴する過敏性腸症候群の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、式I又はIIの化合物が、全般性不安障害及び随伴する機能性腹痛の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、式I又はIIの化合物が、全般性不安障害及び随伴する神経因性疼痛の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、式I又はIIの化合物が、全般性不安障害及び随伴する月経前不快気分障害の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、式I又はIIの化合物が、全般性不安障害及び随伴する神経因性疼痛の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、式I又はIIの化合物が、全般性不安障害及び随伴する月経前不快気分障害の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、式I又はIIの化合物が、全般性不安障害及び随伴する気分変調症の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、式I又はIIの化合物が、全般性不安障害及び随伴する線維筋痛の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、式I又はIIの化合物が、全般性不安障害及び随伴する線維筋痛の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、式I又はIIの化合物が、全般性不安障害及び身体化障害、転換性障害、心気症、身体表現性疼痛障害(又は単に「疼痛障害」)、身体形成異常障害、不分化身体化障害及び他に特定されない身体表現性障害より成るグループから選択される随伴する身体表現性障害の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition (DSM-IV), American Psychiatric Association, Washington, D.C., Can 1194, pp.435-436を参照。
本発明の別のより具体的な方法は、式I又はIIの化合物が、食欲不振、睡眠障害(例えば、不眠症、睡眠中断、早朝覚醒、疲労覚醒)、性欲減弱、情動不安、疲労、便秘、消化不良、心臓動悸、痛みと疼痛(例えば、頭痛、頸痛、背痛、下肢痛、関節痛、腹痛)、目まい、悪心、胸やけ、神経質、振戦、灼熱感及びひりひり感、朝のこわばり、腹部症状(例えば、腹痛、腹部膨満、腹鳴、下痢)、又は全般性不安障害に関連する症状(例えば、事象及び行動の数、心配ごとを制御する困難さ等について、少なくとも6ヵ月を超えない日数に起こった過度の心配及び憂慮(懸念される期待))、のような1つ又はそれ以上の身体症状を伴った大抑うつ障害の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition (DSM-IV), American Psychiatric Association, Washington, D.C., Can 1194, pp.435-436 and 445-469を参照。この文献は、参照することによってその全文が本明細書に取り入れられている。
本発明の別のより具体的な方法は、式I又はIIの化合物が、疲労、頭痛、頸痛、背痛、下肢痛、関節痛、腹痛、腹部膨満、腹鳴、神経性下痢、又は全般性不安障害に関連する症状(例えば、事象及び行動の数、心配ごとを制御する困難さ等について、少なくとも6ヵ月を超えない日数に起こった過度の心配及び憂慮(懸念される期待))、のような1つ又はそれ以上の身体症状を伴った大抑うつ障害の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition (DSM-IV), American Psychiatric Association, Washington, D.C., Can 1194, pp.435-436 and 445-469を参照。
本発明の別のより具体的な方法は、式I又はIIの化合物が、食欲不振、睡眠障害(例えば、不眠症、睡眠中断、早朝覚醒、疲労覚醒)、性欲減弱、情動不安、疲労、便秘、消化不良、心臓動悸、痛みと疼痛(例えば、頭痛、頸痛、背痛、下肢痛、関節痛、腹痛)、目まい、悪心、胸やけ、神経質、振戦、灼熱感及びひりひり感、朝のこわばり、腹部症状(例えば、腹痛、腹部膨満、腹鳴、下痢)、又は大抑うつ障害に関連する症状(例えば、悲しみ、涙もろい、無関心、恐怖、無力、絶望、倦怠感、低い自己評価、強迫的反芻、自殺思考、記憶障害と集中、動機喪失、意志制止、食欲減少、食欲増加)、のような1つ又はそれ以上の身体症状を伴った全般性不安障害の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。
本発明の別のより具体的な方法は、式I又はIIの化合物が、疲労、頭痛、頸痛、背痛、下肢痛、関節痛、腹痛、腹部膨満、腹鳴、神経性下痢、又は大抑うつ障害に関連する症状(例えば、悲しみ、涙もろい、無関心、恐怖、無力、絶望、倦怠感、低い自己評価、強迫的反芻、自殺思考、倦怠感、記憶障害と集中、動機喪失、意志制止、食欲減少、食欲増加)、のような1つ又はそれ以上の身体症状を伴った全般性不安障害の治療のためにヒトに投与される、上記方法を包含する。
本発明は、又、1つ又はそれ以上の原子が、天然に通常見出される原子量又は質量数とは異なった原子量又は質量数を有する原子によって置換されていることを別にすれば、式I又はIIの化合物に列挙されたものと同じである、同位体標識化合物も包含している。本発明の化合物に取り込まれることができる同位体の例としては、2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及び36Clのそれぞれのような、水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素、塩素の同位体を包含する。上記の同位体及び/又は他の原子の同位体を含有する本発明の化合物、そのプロドラッグ、及び該化合物又は該プロドラッグの医薬的に許容される塩は、本発明の範囲内である。本発明のある種の同位体標識化合物、例えば3H及び14Cのような放射性同位体が取り込まれた化合物は、薬物及び/又は基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化された、即ち、3H、及び炭素−14、即ち、14C同位体は、それらの製造の容易さ及び検出性能のために特に好ましい。更に、重水素、即ち、2Hのような重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボでの半減期の増加又は投与必要量の減少がもたらすある種の治療的な利点を提供することができ、それ故、ある種の環境において好ましい。本発明の同位体標識した式I又はIIの化合物及びそのプロドラッグは、非同位体標識試薬に対して、容易に入手できる同位体標識試薬で置換することにより、以下に記載されるスキーム及び/又は実施例及び製造例に開示される手順を実行することによって、一般的に製造することができる。
別の態様において、式I又はIIの化合物は、1つ又はそれ以上の治療薬、例えば、三環
系抗うつ薬(例えば、アミトリプチリン、ドチエピン、ドキセピン、トリミプラミン、ブトリピリン、クロミプラミン、デシプラミン、イミプラミン、イプリンドール、イオフェプラミン、ノルトリプチリン又はプロトリプチリン)、モノアミンオキシダーゼ阻害剤(例えば、イソカルボキサジド、フェネルジン又はトラニルシクロプラミン)、又は5−HT再取り込み阻害剤(例えば、フルボキサミン、セルトラリン、フルオキセチン又はパロキセチン)のような異なった抗うつ薬、及び/又は、ドーパミン作動性抗パーキンソン病薬(例えば、レボドパ、好ましくは末梢デカルボキシラーゼ阻害剤、例えば、ベンゼラジド又はカルビドパとの組合せ、又はドパミン拮抗薬、例えば、ブロモクリプチン、リスリド又はペルゴリドとの組合せ)のような抗パーキンソン病薬と併用して使用することができる。
系抗うつ薬(例えば、アミトリプチリン、ドチエピン、ドキセピン、トリミプラミン、ブトリピリン、クロミプラミン、デシプラミン、イミプラミン、イプリンドール、イオフェプラミン、ノルトリプチリン又はプロトリプチリン)、モノアミンオキシダーゼ阻害剤(例えば、イソカルボキサジド、フェネルジン又はトラニルシクロプラミン)、又は5−HT再取り込み阻害剤(例えば、フルボキサミン、セルトラリン、フルオキセチン又はパロキセチン)のような異なった抗うつ薬、及び/又は、ドーパミン作動性抗パーキンソン病薬(例えば、レボドパ、好ましくは末梢デカルボキシラーゼ阻害剤、例えば、ベンゼラジド又はカルビドパとの組合せ、又はドパミン拮抗薬、例えば、ブロモクリプチン、リスリド又はペルゴリドとの組合せ)のような抗パーキンソン病薬と併用して使用することができる。
好ましい態様において、式I又はIIの化合物は、精神治療薬として、5−HT再取り込み阻害剤(例えば、フルボキサミン、セルトラリン、フルオキセチン又はパロキセチン)、好ましくは、セルトラリン(又は当業者によって理解されているであろうように、医薬的に許容されるその塩又は多形体)と併用して使用され、そして、高血圧症、うつ病(例えば、癌患者における抑うつ症、パーキンソン病患者における抑うつ症、心筋梗塞後の抑うつ症、亜症候群性症候性抑うつ症、不妊女性における抑うつ症、小児抑うつ症、大抑うつ症、単エピソード抑うつ症、反復性うつ病、乳幼児虐待誘発うつ病、及び産後抑うつ症)、全般性不安障害、恐怖症(例えば、広場恐怖症、対人恐怖症及び単純恐怖症)、心的外傷後ストレス障害、回避的人格障害、早漏、摂食障害(例えば、拒食症及び多食症)、肥満、薬物依存(例えば、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、ニコチン及びベンゾジアゼピンに対する依存症)、群発性頭痛、片頭痛、疼痛、アルツハイマー病、強迫性障害、恐慌性障害、記憶障害(例えば、痴呆、健忘障害、及び加齢性認知減退(ARCD))、パーキンソン病(例えば、パーキンソン病における痴呆、神経安定剤誘発パーキンソン病様症状及び遅発性ジスキネジア)、内分泌障害(例えば、過プロラクチン血症)、血管攣縮(特に脳血管における)、小脳性運動失調、消化管障害(運動及び分泌の変動を含む)、統合失調症の陰性症状、月経前症候群、線維筋痛症候群、緊張性尿失禁、トゥレット症候群、抜毛癖、病的盗癖、男性の性的不能症、癌(例えば、小細胞性肺癌)、慢性発作性偏頭痛及び頭痛(血管障害に関連する)のような障害の治療又は予防、ここで、それらの治療又は予防は、セロトニン作動性神経伝達を調節することにより促進される、において、使用することができる。
セルトラリン、(1S−シス)−4−(3,4−ジクロロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−N−メチル−1−ナフタレンアミンは化学式C17H17NCl2を有し、その合成は米国特許第4,536,518に記載されており、この特許は、参照することによって本明細書に取り入れられている。セルトラリン塩酸塩は、抗うつ薬及び食欲抑制薬として有用であり、うつ病、薬物依存症、不安強迫性障害、恐怖症、恐慌性障害、心的外傷後ストレス障害及び早漏の治療においても有用である。
投与
本発明の化合物は、単独で、又は医薬的に許容される担体と組み合わせて、単回又は多回投与することができる。好適な医薬担体としては、不活性固体希釈剤又は充填剤、滅菌水性溶液及び種々の有機溶媒が挙げられる。それらによって形成される医薬組成物は、錠剤、粉剤、薬用ドロップ、液剤、シロップ、注射剤、その他のような種々の剤形で容易に投与することができる。これらの医薬組成物は、場合により、着香料、結合剤、増量剤、その他のような追加成分を含有することができる。
本発明の化合物は、単独で、又は医薬的に許容される担体と組み合わせて、単回又は多回投与することができる。好適な医薬担体としては、不活性固体希釈剤又は充填剤、滅菌水性溶液及び種々の有機溶媒が挙げられる。それらによって形成される医薬組成物は、錠剤、粉剤、薬用ドロップ、液剤、シロップ、注射剤、その他のような種々の剤形で容易に投与することができる。これらの医薬組成物は、場合により、着香料、結合剤、増量剤、その他のような追加成分を含有することができる。
従って、本発明の化合物は、経口、舌下、経鼻、非経口(例えば、静脈内、筋肉内又は皮下)、経皮(例えば、パッチ)又は経直腸投与に、又は、吸入又は吹入による投与に適した形態に製剤化することができる。例えば、経口投与用には、医薬組成物は、結合剤(
例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース);充填剤(例えば、乳糖、微結晶セルロース又はリン酸カルシウム);滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ);崩壊剤(例えば、ジャガイモデンプン又はデンプングリコール酸ナトリウム);又は湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)のような医薬的に許容される賦形剤を用いて、常法により製造される錠剤又はカプセルの形態をとることができる。錠剤は、技術的に公知の方法によって被覆することができる。経口投与用の液剤は、例えば、溶液、シロップ又は懸濁液の形態をとることができ、又は、使用前に水若しくはその他の好適な媒体で構成するための乾燥製品として提示することができる。そのような液剤は、懸濁剤(例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース又は硬化食用油脂);乳化剤(例えば、レシチン又はアラビアゴム);非水性賦形剤(例えば、アーモンドオイル、油性エステル又はエチルアルコール);及び保存料(例えば、メチル又はプロピルp−ヒドロキシ安息香酸又はソルビン酸)のような医薬的に許容される添加物を用いて、常法により製造することができる。舌下投与用としては、組成物は、常法で処方された錠剤又は薬用ドロップの形態をとることができる。
例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース);充填剤(例えば、乳糖、微結晶セルロース又はリン酸カルシウム);滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ);崩壊剤(例えば、ジャガイモデンプン又はデンプングリコール酸ナトリウム);又は湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)のような医薬的に許容される賦形剤を用いて、常法により製造される錠剤又はカプセルの形態をとることができる。錠剤は、技術的に公知の方法によって被覆することができる。経口投与用の液剤は、例えば、溶液、シロップ又は懸濁液の形態をとることができ、又は、使用前に水若しくはその他の好適な媒体で構成するための乾燥製品として提示することができる。そのような液剤は、懸濁剤(例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース又は硬化食用油脂);乳化剤(例えば、レシチン又はアラビアゴム);非水性賦形剤(例えば、アーモンドオイル、油性エステル又はエチルアルコール);及び保存料(例えば、メチル又はプロピルp−ヒドロキシ安息香酸又はソルビン酸)のような医薬的に許容される添加物を用いて、常法により製造することができる。舌下投与用としては、組成物は、常法で処方された錠剤又は薬用ドロップの形態をとることができる。
本発明の化合物は、常法のカテーテル技術又は注入の使用を包含する、注射による非経口投与用に製剤化することができる。注射用の処方は、例えば、添加した保存料と共に、アンプルの又は多回投与の単位剤形として提示することができる。それらは懸濁液、溶液又は油性若しくは水性媒体のエマルジョンのような形態をとることができ、懸濁剤、安定剤及び/又は分散剤のような処方剤を含有することができる。代わりに、有効成分は、好適な媒体、例えば、無菌の発熱物質のない水で使用前再構成するための、粉末形態であり得る。
本発明の化合物は、例えば、カカオバター又はその他のグリセリドのような、常法の座薬基材を含有する座薬、又は停留浣腸のような直腸用組成物の処方とすることもできる。
経鼻投与又は吸入による投与用としては、本発明の化合物は、患者によって圧搾又は押し出すポンプ噴霧容器からの溶液又は懸濁液の形態、又は、好適な推進剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、炭酸ガス又はその他の好適なガスの使用と共に、加圧容器又はネブライザーからのエーロゾル噴霧提供として、都合よく送達される。加圧エーロゾルの場合、投与単位は定量を送達するバルブを提供することによって決定することができる。加圧容器又はネブライザーは、活性化合物の溶液又は懸濁液を含有することができる。吸入器又は吹入器に使用するためのカプセル及びカートリッジ(例えばゼラチン製)は、本発明の化合物及び乳糖又はデンプンのような好適な粉末基材との粉末混合物を含有して、処方することができる。
上記の疾患の治療のための、平均的成人への経口、非経口又は舌下投与用の本発明の活性化合物の提案される投与量は、投与単位当たり約0.1から約200mgの活性成分であり、この単位投与量で、例えば1日当たり1から4回投与することができる。
上記の疾患の治療のための、平均的成人におけるエーロゾル処方は、好ましくは、エーロゾルの各定量投与量又は「ひと吹き」が、約20mgから約1000mgの本発明の化合物を含有するように準備されている。エーロゾルを用いた1日投与量の全量は、約100mgから約10mgの範囲内であろう。投与は、1日当たり1回又は数回、例えば2、3、4又は8回で、各回1、2又は3投与量であり得る。
上記の疾患のいずれかを有している対象の治療用として、本発明の化合物と5HT再取り込み阻害剤、好ましくはセルトラリンの使用に関しては、これらは前に示唆した経路のいずれかによって、単独で、又は医薬的に許容される担体と組み合わせて投与することが
でき、そしてそのような投与は、単回又は多回投与の両者で実施することができることに注意する必要がある。より詳細には、活性成分の組合せは、いろいろな組合せの異なった剤形で投与することができる。即ち、それらは、錠剤、カプセル、薬用ドロップ、トローチ剤、ハードキャンディ、粉剤、噴霧剤、水性懸濁液、注射溶液、エリキシル、シロップ、その他の形態で種々の医薬的に許容される不活性担体との組み合わせであり得る。そのような担体は、固形希釈剤又は充填剤、滅菌水性媒体及び種々の非毒性有機溶媒等を包含する。更に、そのような経口医薬処方は、そのような目的に普通に採用されている型の種々の薬剤によって好適に甘味付け及び/又は香り付けすることができる。一般的に、式I又はIIの化合物は、総組成物の約0.5質量%から約90質量%の範囲の濃度レベルでの剤形中に、即ち、所望の単位投与量を提供するのに十分な量で存在し、そして5−HT再取り込み阻害剤、好ましくはセルトラリンは、総組成物の約0.5質量%から約90質量%の範囲の濃度レベルでの剤形中に、即ち、所望の単位投与量を提供するのに十分な量で存在する。
でき、そしてそのような投与は、単回又は多回投与の両者で実施することができることに注意する必要がある。より詳細には、活性成分の組合せは、いろいろな組合せの異なった剤形で投与することができる。即ち、それらは、錠剤、カプセル、薬用ドロップ、トローチ剤、ハードキャンディ、粉剤、噴霧剤、水性懸濁液、注射溶液、エリキシル、シロップ、その他の形態で種々の医薬的に許容される不活性担体との組み合わせであり得る。そのような担体は、固形希釈剤又は充填剤、滅菌水性媒体及び種々の非毒性有機溶媒等を包含する。更に、そのような経口医薬処方は、そのような目的に普通に採用されている型の種々の薬剤によって好適に甘味付け及び/又は香り付けすることができる。一般的に、式I又はIIの化合物は、総組成物の約0.5質量%から約90質量%の範囲の濃度レベルでの剤形中に、即ち、所望の単位投与量を提供するのに十分な量で存在し、そして5−HT再取り込み阻害剤、好ましくはセルトラリンは、総組成物の約0.5質量%から約90質量%の範囲の濃度レベルでの剤形中に、即ち、所望の単位投与量を提供するのに十分な量で存在する。
上記の疾患の治療のための、平均的成人への経口、非経口、直腸又は舌下投与用の組合せ処方(本発明の化合物及び5−HT再取り込み阻害剤を含有する処方)における、本発明の化合物の提案される1日投与量は、単位投与量当たり約0.01mgから約2000mg、好ましくは約0.1mgから約200mgの式I又はIIの化合物の活性成分であり、この単位投与量で、例えば、1日当たり1から4回投与することができる。
上記の疾患の治療のための、平均的成人への経口、非経口又は舌下投与用の組合せ処方における5−HT再取り込み阻害剤、好ましくはセルトラリンの提案される1日投与量は、単位投与量当たり約0.1mgから約2000mg、好ましくは約1mgから約200mgの5−HT再取り込み阻害剤であり、この単位投与量で、例えば、1日当たり1から4回投与することができる。
上記の疾患の治療のための、平均的成人への経口、非経口又は舌下投与用の組合せ処方における、本発明の活性化合物に対するセルトラリンの好ましい投与量比は、約0.00005から約20000、好ましくは約0.25から約2000である。
上記の疾患の治療のための、平均的成人におけるエーロゾル組合せ処方は、好ましくは、エーロゾルの各定量投与量又は「ひと吹き」が、約0.01mgから約100mgの本発明の活性化合物、好ましくは約1mgから約10mgのそのような化合物を含有するように準備されている。投与は、1日当たり1回又は数回、例えば2、3、4又は8回で、例えば、各回1、2又は3投与量を与えることができる。
上記の疾患の治療のための、平均的成人におけるエーロゾル処方は、好ましくは、エーロゾルの各定量投与量又は「ひと吹き」が、約0.01mgから約2000mgの5−HT再取り込み阻害剤、好ましくはセルトラリン、好ましくは約1mgから約200mgのセルトラリンを含有するように準備されている。投与は、1日当たり1回又は数回、例えば2、3、4又は8回で、例えば、各回1、2又は3投与量を与えることができる。
前記で示唆したように、式I又はIIの化合物と5−HT再取り込み阻害剤、好ましくはセルトラリンの組合せは、抗うつ薬としての治療的使用に容易に適用される。一般的に、5−HT再取り込み阻害剤、好ましくはセルトラリン、と式I又はIIの化合物を含有する抗うつ薬組成物は、通常、1日当たり体重kg当たり約0.01mgから約100mgの範囲の5−HT再取り込み阻害剤、好ましくはセルトラリン、好ましくは1日当たり体重kg当たり約0.1mgから約10mgの範囲のセルトラリンと、1日当たり体重kg当たり約0.001mgから約100mgの範囲の式I又はIIの化合物、好ましくは1日当たり体重kg当たり約0.01mgから約10mgの範囲の式I又はIIの化合物との投与
量において投与される。しかしながら、治療される対象の疾患及び選択される特定の投与経路によっては、必然的に変形が起こり得る。
量において投与される。しかしながら、治療される対象の疾患及び選択される特定の投与経路によっては、必然的に変形が起こり得る。
更に、式I又はIIの化合物又は医薬的に許容されるそれらの塩若しくは溶媒和物を局所的に投与することもでき、これは、好ましくは、標準的医薬実務に従って、クリーム、ジェリー、ゲル、ペースト、軟膏、その他によって実施することができる。
NK1アッセイ
P物質拮抗薬(NK1)としての式I又はIIの化合物、又は医薬的に許容される塩又は溶媒和物の活性は、オートラジオグラフィーによってタキキニン受容体を可視化する放射性リガンドを使って、ウシの尾組織のP物質受容体部位でのP物質の結合阻害能によって定量することができる。本明細書に記載した化合物のP物質拮抗活性は、Journal of Biological Chemistry, Vol.258, p.5158 (1983)に報告されたように、M.A.Cascieriらによって記載された標準アッセイ手順を使用することによって評価することができる。この方法は、当該単離されたウシ組織での受容体部位における放射能標識されたP物質リガンドの量を50%まで減少するのに要する個々の化合物の濃度を定量し、それによって試験された各化合物についての特徴的IC50値を得ることを含む。
P物質拮抗薬(NK1)としての式I又はIIの化合物、又は医薬的に許容される塩又は溶媒和物の活性は、オートラジオグラフィーによってタキキニン受容体を可視化する放射性リガンドを使って、ウシの尾組織のP物質受容体部位でのP物質の結合阻害能によって定量することができる。本明細書に記載した化合物のP物質拮抗活性は、Journal of Biological Chemistry, Vol.258, p.5158 (1983)に報告されたように、M.A.Cascieriらによって記載された標準アッセイ手順を使用することによって評価することができる。この方法は、当該単離されたウシ組織での受容体部位における放射能標識されたP物質リガンドの量を50%まで減少するのに要する個々の化合物の濃度を定量し、それによって試験された各化合物についての特徴的IC50値を得ることを含む。
この手順において、ウシ尾組織は、−70℃のフリーザーで分離し、pH7.7の氷冷50mMトリス(即ち、2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジオールであるトリメタミン)塩酸バッファ(50容量(w/v))にてホモジナイズする。ホモジネートを20分間、30,000×Gで遠心分離する。ペレットを50容量のトリスバッファに再懸濁し、再ホモジナイズし、更に20分間、30,000×Gで再度遠心分離する。ペレットを、2mM塩化カルシウム、2mM塩化マグネシウム、40g/mlのバシトラシン、4μg/mlのロイペプチン、2μg/mlのキモスタチン及び200mg/mlのウシ血清アルブミンを含有する氷冷50mMトリスバッファ(pH7.7)(40容量)に再懸濁する。この工程により、組織調製品の製造が完了する。
放射性リガンド結合手順は以下の方法で実施される。即ち、試験化合物(100μl)を添加して濃度を1μMにし、反応を開始する。次いで、放射性リガンド(100μl)を最終濃度0.5mMになるように加え、かくして最後に上記のようにして製造された組織調製物(800μl)を添加することによって実施される。従って、最終容量は1.0mlであり、次に、反応混合物をボルテックスし、室温(約20℃)で、20分間インキュベートする。次いで、チューブをセル・ハーベスターを使用して濾過し、ガラス繊維フィルター(Whatman GF/B)を50mMトリスバッファ(pH7.7)で4回洗滌する(フィルターを濾過処理の前に2時間あらかじめ浸しておく)。次いで、放射活性を、計数効率53%でベータカウンターで定量し、IC50値を標準統計的手法を使って計算する。
塩基性の性質を有する式I又はIIの化合物は、種々の無機酸及び有機酸と多くの種類の異なった塩を形成することができる。そのような塩は、動物に投与するために医薬的に許容されるものでなくてはならないが、実際においては、式I又はIIの化合物を最初に反応混合物から、医薬的に許容されない塩として単離し、次いで後者をアルカリ性試薬での処理によって遊離塩基化合物へと単に変換し、次いで後者の遊離塩基を医薬的に許容される酸付加塩に変換することがしばしば望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒媒体中で、又はメタノール又はエタノールのような好適な有機溶媒中で、実質的等量の選択された鉱酸又は有機酸を用いて塩基化合物を処理することによって、容易に製造することができる。注意深く溶媒を蒸発することにより、所望の固体塩が容易に得られる。
事実上酸性の性質でもある式I又はIIの化合物は、種々の医薬的に許容される陽イオンと塩基塩を形成することができる。そのような塩の例としては、アルカリ金属塩又はアル
カリ土金属塩、特に、ナトリウム塩及びカリウム塩が挙げられる。これらの塩は、全て、常法技術によって製造される。本発明の医薬的に許容される塩基塩を製造するために試薬として使用される化学塩基は、式I又はIIの酸性化合物と非毒性の塩基塩を形成するものである。そのような非毒性塩基塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム等のような医薬的に許容される陽イオンから誘導されたものを包含する。これらの塩は、相当する酸性化合物を、所望の医薬的に許容される陽イオンを含有する水性溶液で処理し、次いで得られた溶液を、好ましくは減圧下で蒸発乾固することによって容易に製造することができる。もう一つの方法として、酸性化合物の低級アルカノール溶液を所望のアルカリ金属アルコキシドと共に混合し、次いで、上記と同じ方法で、得られた溶液を蒸発乾固することによって製造することもできる。どちらの場合にも、反応の完全性及び所望する最終生成物の最大収量を確実にするために、好ましくは試薬の化学量論的量が採用される。
カリ土金属塩、特に、ナトリウム塩及びカリウム塩が挙げられる。これらの塩は、全て、常法技術によって製造される。本発明の医薬的に許容される塩基塩を製造するために試薬として使用される化学塩基は、式I又はIIの酸性化合物と非毒性の塩基塩を形成するものである。そのような非毒性塩基塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム等のような医薬的に許容される陽イオンから誘導されたものを包含する。これらの塩は、相当する酸性化合物を、所望の医薬的に許容される陽イオンを含有する水性溶液で処理し、次いで得られた溶液を、好ましくは減圧下で蒸発乾固することによって容易に製造することができる。もう一つの方法として、酸性化合物の低級アルカノール溶液を所望のアルカリ金属アルコキシドと共に混合し、次いで、上記と同じ方法で、得られた溶液を蒸発乾固することによって製造することもできる。どちらの場合にも、反応の完全性及び所望する最終生成物の最大収量を確実にするために、好ましくは試薬の化学量論的量が採用される。
下記のスキーム及び実施例において、以下の用語は、以下の一般的意味を有することを意図している:
℃:摂氏
d:ダブレット(スペクトル上の)
g:グラム
mg:ミリグラム
h:時間
HRMS:高分解能質量分析法
Hz:ヘルツ
J:カップリング定数(NMR)
KHMDS:カリウムヘキサメチルジシラザン
L:リットル
LAH:水素化アルミニウムリチウム
LiHMDS:リチウムヘキサメチルジシラザン
M/Z:質量電荷比(マススペクトロメトリー)
NaHMDS:ナトリウムヘキサメチルジシラザン
NMR:核磁気共鳴
rt又はRT:室温
s:シングレット(NMR)
t:トリプレット(NMR)
℃:摂氏
d:ダブレット(スペクトル上の)
g:グラム
mg:ミリグラム
h:時間
HRMS:高分解能質量分析法
Hz:ヘルツ
J:カップリング定数(NMR)
KHMDS:カリウムヘキサメチルジシラザン
L:リットル
LAH:水素化アルミニウムリチウム
LiHMDS:リチウムヘキサメチルジシラザン
M/Z:質量電荷比(マススペクトロメトリー)
NaHMDS:ナトリウムヘキサメチルジシラザン
NMR:核磁気共鳴
rt又はRT:室温
s:シングレット(NMR)
t:トリプレット(NMR)
一般的合成スキーム
以下のスキームは、本発明の化合物の合成における有用な方法の代表例であり、それらは、決して本発明の範囲を制約するものではない。
式(I)又は(II)を有する本発明の化合物には、医薬的に許容されるそれらの塩、例えば、酸付加塩、塩基付加塩、並びにそれらのプロドラッグ及び溶媒和物が含まれる。式(I)又は(II)を有する本発明の化合物は、光学中心を有することもあり、そのため異なったエナンチオ配位で存在することもあり得る。本発明は、あらゆるエナンチオマー、ジアステレオマー、並びにその他の立体異性体及び光学異性体のみならず、それらのラセミ体混合物をも包含する。例えば、式(I)又は(II)を有する本発明の化合物は、(R)及び(S)エナンチオマー並びにcis及びtrans異性体を含み、「*」印を付けた原子で表される異性体を含むが、それらに限定されない。式(I)又は(II)を有する本発明の化合物は、又、該式の全ての放射性標識化物をも含む。
以下のスキームは、本発明の化合物の合成における有用な方法の代表例であり、それらは、決して本発明の範囲を制約するものではない。
式(I)又は(II)を有する本発明の化合物には、医薬的に許容されるそれらの塩、例えば、酸付加塩、塩基付加塩、並びにそれらのプロドラッグ及び溶媒和物が含まれる。式(I)又は(II)を有する本発明の化合物は、光学中心を有することもあり、そのため異なったエナンチオ配位で存在することもあり得る。本発明は、あらゆるエナンチオマー、ジアステレオマー、並びにその他の立体異性体及び光学異性体のみならず、それらのラセミ体混合物をも包含する。例えば、式(I)又は(II)を有する本発明の化合物は、(R)及び(S)エナンチオマー並びにcis及びtrans異性体を含み、「*」印を付けた原子で表される異性体を含むが、それらに限定されない。式(I)又は(II)を有する本発明の化合物は、又、該式の全ての放射性標識化物をも含む。
当業者に知られている様に、式(I)及び(II)の使用は好都合であり、そして、本発明は、あたかも本明細書で個別に定義されるように、それらの式で表される個々の全ての
化学種を包含するものと理解される。それ故、本発明は、個々の化学種を個別に、そしてそのような化学種の個々のそして全ての組み合わせを個別に意図している。
化学種を包含するものと理解される。それ故、本発明は、個々の化学種を個別に、そしてそのような化学種の個々のそして全ての組み合わせを個別に意図している。
スキーム1に、cis−2−フェニル−3−アミノピロリジンの合成方法を示す。
工程1:
N−トシル−ジヒドロピロール誘導体(I)は、THF中のTBAFの様な塩基で処理し、トルエンスルホニル基を開裂してピロール(II)を生成することができる。[1]使用可能なその他の塩基の非限定的な例としては、カリウムtert−ブトキシド、又は、KHMDS、NaHMDS又はLiHMDSの様なヒンダード強塩基が挙げられる。好ましい方法としては、ジメチルホルムアミド中のカリウムtert−ブトキシドの使用が包含される。
工程1:
N−トシル−ジヒドロピロール誘導体(I)は、THF中のTBAFの様な塩基で処理し、トルエンスルホニル基を開裂してピロール(II)を生成することができる。[1]使用可能なその他の塩基の非限定的な例としては、カリウムtert−ブトキシド、又は、KHMDS、NaHMDS又はLiHMDSの様なヒンダード強塩基が挙げられる。好ましい方法としては、ジメチルホルムアミド中のカリウムtert−ブトキシドの使用が包含される。
工程2:
工程1で得られたピロール(II)は、窒素原子においてBoc基で保護され、そして、Par装置内でのPtO2の様なパラジウム触媒及び水素ガスの処理によって、2,3−cis−ピロリジンに還元され、化合物(III)を生成する。
工程1で得られたピロール(II)は、窒素原子においてBoc基で保護され、そして、Par装置内でのPtO2の様なパラジウム触媒及び水素ガスの処理によって、2,3−cis−ピロリジンに還元され、化合物(III)を生成する。
工程3:
化合物(III)のアルキルエステルは、塩酸又は硫酸水溶液を用いた酸加水分解を経て開裂され、又、Boc基も開裂される。次いで、Cbz基が標準条件で付加され、化合物(IV)を生成する。これは、アミンのTHF/水混合物の、Cbz−クロリド及び重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム又は水酸化ナトリウムの様な炭酸塩又は水酸化塩基を用いた処理を含む。この反応は、種々のその他の溶媒が使用可能であるので、THFの使用に限
定されない。これらの溶媒としては、エーテル、ジオキサン、塩化メチレン及びDMFの様な不活性な溶媒が挙げられるが、それらに限定されない。
化合物(III)のアルキルエステルは、塩酸又は硫酸水溶液を用いた酸加水分解を経て開裂され、又、Boc基も開裂される。次いで、Cbz基が標準条件で付加され、化合物(IV)を生成する。これは、アミンのTHF/水混合物の、Cbz−クロリド及び重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム又は水酸化ナトリウムの様な炭酸塩又は水酸化塩基を用いた処理を含む。この反応は、種々のその他の溶媒が使用可能であるので、THFの使用に限
定されない。これらの溶媒としては、エーテル、ジオキサン、塩化メチレン及びDMFの様な不活性な溶媒が挙げられるが、それらに限定されない。
工程4:
化合物(IV)のカルボン酸官能基を、Curtius転移[2,3]を経て、Boc−保護アミン基に転換し、化合物(V)を生成する。この反応は、tert−ブチルアルコール中、カルボン酸をジフェニルホスホリルアジドで処理して、アシルアジドを得ることを含む。加熱でアジドの転移を起こしてイソシアネートを得、それをtert−ブタノール溶媒で補足して、Boc−アミンを生成する。
化合物(IV)のカルボン酸官能基を、Curtius転移[2,3]を経て、Boc−保護アミン基に転換し、化合物(V)を生成する。この反応は、tert−ブチルアルコール中、カルボン酸をジフェニルホスホリルアジドで処理して、アシルアジドを得ることを含む。加熱でアジドの転移を起こしてイソシアネートを得、それをtert−ブタノール溶媒で補足して、Boc−アミンを生成する。
工程5:
化合物(V)のBoc基は、公知の方法[4,5]を用いて、Cbz基に優先して選択的に開裂され、化合物(VI)を生成する。他の強酸及び異なる溶媒もこの転換のために使うことができる。代替できる酸の例としては、HCl、H2SO4及びp−トルエンスルホン酸が挙げられる。代替溶媒の例としては、エーテル、クロロホルム、ジオキサン、グライム、及びメタノール又はエタノールの様なアルコールが挙げられるが、それらに限定されない。
好ましい方法としては、溶媒を用いるか又は用いないで、トリフルオロ酢酸による処理が挙げられる。
化合物(V)のBoc基は、公知の方法[4,5]を用いて、Cbz基に優先して選択的に開裂され、化合物(VI)を生成する。他の強酸及び異なる溶媒もこの転換のために使うことができる。代替できる酸の例としては、HCl、H2SO4及びp−トルエンスルホン酸が挙げられる。代替溶媒の例としては、エーテル、クロロホルム、ジオキサン、グライム、及びメタノール又はエタノールの様なアルコールが挙げられるが、それらに限定されない。
好ましい方法としては、溶媒を用いるか又は用いないで、トリフルオロ酢酸による処理が挙げられる。
工程6:
化合物(VI)の遊離のアミン基は、好適な溶媒中で還元的アルキル化反応を経てアルキル化され、化合物(VII)を生成する。この反応において、このアミンは、好適な溶媒中、アルデヒド又はケトンで、及び還元剤を用いて処理される。2つの共通の還元剤は、ナトリウム・シアノボロヒドリド及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリドである。或いは、接触水素化も又使用できる。好適な溶媒の非限定的な例としては、種々のアルコールのみならず、塩化メチレン、THF、エーテル、トルエン、ベンゼン、グライム又はクロロホルムの様な不活性溶媒が挙げられる。好ましくは、アルコール溶媒は、ナトリウム・シアノボロヒドリド及び接触水素化としばしば一緒に用いられ、一方、不活性溶媒は、ナトリウム・トリアセトキシボロヒドリドと一緒に使われる。還元的アミノ化に続いて、Cbz基は、酢酸中のHBr触媒での加水分解、又は多様な条件で媒介される触媒水素化分解のような、公知の方法で開裂される。好ましい条件の組合せは、ギ酸アンモニウムの存在下で、基剤のアルコール溶液とパラジウム炭素とを加熱することにより誘導される転移水素化である。別の好ましい条件の組合せは、水素ガス雰囲気下で、エタノール溶液中、5%パラジウム炭素の様なパラジウム触媒による水素添加である。これらの多くの方法は文献[4,5]に記載されている。
化合物(VI)の遊離のアミン基は、好適な溶媒中で還元的アルキル化反応を経てアルキル化され、化合物(VII)を生成する。この反応において、このアミンは、好適な溶媒中、アルデヒド又はケトンで、及び還元剤を用いて処理される。2つの共通の還元剤は、ナトリウム・シアノボロヒドリド及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリドである。或いは、接触水素化も又使用できる。好適な溶媒の非限定的な例としては、種々のアルコールのみならず、塩化メチレン、THF、エーテル、トルエン、ベンゼン、グライム又はクロロホルムの様な不活性溶媒が挙げられる。好ましくは、アルコール溶媒は、ナトリウム・シアノボロヒドリド及び接触水素化としばしば一緒に用いられ、一方、不活性溶媒は、ナトリウム・トリアセトキシボロヒドリドと一緒に使われる。還元的アミノ化に続いて、Cbz基は、酢酸中のHBr触媒での加水分解、又は多様な条件で媒介される触媒水素化分解のような、公知の方法で開裂される。好ましい条件の組合せは、ギ酸アンモニウムの存在下で、基剤のアルコール溶液とパラジウム炭素とを加熱することにより誘導される転移水素化である。別の好ましい条件の組合せは、水素ガス雰囲気下で、エタノール溶液中、5%パラジウム炭素の様なパラジウム触媒による水素添加である。これらの多くの方法は文献[4,5]に記載されている。
スキーム2に、N−保護−cis−2−フェニルピロリジン−3−カルボキシ−化合物からの、trans−2−フェニル−3−アミノピロリジン化合物の合成方法を示す。
工程1:
2,3−cis−ピロリジン化合物(VIII)は、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム又は水酸化カリウム水溶液の様な塩基を用いた処理によってエピマー化され、2,3−trans−ピロリジンを生成する。Boc基のCbz基による置換は、標準条件を用いて達成され、化合物(IX)を生成する。代替可能な溶媒の実例としては、エーテル、クロロホルム、ジオキサン、グライム及びメタノール又はエタノールの様なアルコール類が挙げられるが、それらに限定されない。次いで、Cbz基は、アミンのTHF/水混合物を、Cbz−クロリド、及び重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム又は水酸化ナトリウムの様な炭酸塩又は水酸化物塩基を用いた処理を経由して付加される。この反応は、種々のその他の溶媒が使用可能であるので、THFの使用に限定されない。これらの溶媒としては、エーテル、ジオキサン、塩化メチレン及びDMFのような不活性溶媒が挙げられるが、それらに限定されない。
工程1:
2,3−cis−ピロリジン化合物(VIII)は、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム又は水酸化カリウム水溶液の様な塩基を用いた処理によってエピマー化され、2,3−trans−ピロリジンを生成する。Boc基のCbz基による置換は、標準条件を用いて達成され、化合物(IX)を生成する。代替可能な溶媒の実例としては、エーテル、クロロホルム、ジオキサン、グライム及びメタノール又はエタノールの様なアルコール類が挙げられるが、それらに限定されない。次いで、Cbz基は、アミンのTHF/水混合物を、Cbz−クロリド、及び重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム又は水酸化ナトリウムの様な炭酸塩又は水酸化物塩基を用いた処理を経由して付加される。この反応は、種々のその他の溶媒が使用可能であるので、THFの使用に限定されない。これらの溶媒としては、エーテル、ジオキサン、塩化メチレン及びDMFのような不活性溶媒が挙げられるが、それらに限定されない。
工程2:
化合物(IX)に、t−ブタノール中のホスホルアジド酸ジフェニルエステルを用いた処理により誘導されるCurtius転移を行う。この反応の生成物(X)は、Boc−アミノ置換基を3位に有するピロリジンである。
化合物(IX)に、t−ブタノール中のホスホルアジド酸ジフェニルエステルを用いた処理により誘導されるCurtius転移を行う。この反応の生成物(X)は、Boc−アミノ置換基を3位に有するピロリジンである。
工程3:
化合物(X)のBoc基は、公知の方法[4,5]を用いて、Cbz基に優先して選択的に開裂され、化合物(XI)を生成する。代替可能な酸の例としては、HCl、H2SO4及びp−トルエンスルホン酸が挙げられる。代替可能な溶媒の例としては、エーテル、ク
ロロホルム、ジオキサン、グライム、及びメタノール又はエタノールの様なアルコール類が挙げられるが、それらに限定されない。好ましい方法としては、溶媒を用いるか又は用いないで、トリフルオロ酢酸による処理が挙げられる。
化合物(X)のBoc基は、公知の方法[4,5]を用いて、Cbz基に優先して選択的に開裂され、化合物(XI)を生成する。代替可能な酸の例としては、HCl、H2SO4及びp−トルエンスルホン酸が挙げられる。代替可能な溶媒の例としては、エーテル、ク
ロロホルム、ジオキサン、グライム、及びメタノール又はエタノールの様なアルコール類が挙げられるが、それらに限定されない。好ましい方法としては、溶媒を用いるか又は用いないで、トリフルオロ酢酸による処理が挙げられる。
工程4:
化合物(XI)の遊離のアミン基は、好適な溶媒中で還元的アルキル化反応を経て、アルキル化され、化合物(XII)を生成する。この反応において、このアミンは、好適な溶媒中、アルデヒド又はケトン及び還元剤を用いて処理される。2つの共通の還元剤は、ナトリウム・シアノボロヒドリド及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリドである。或いは、接触水素化も又使用できる。好適な溶媒の非限定的な例としては、種々のアルコールのみならず、塩化メチレン、THF、エーテル、トルエン、ベンゼン、グライム又はクロロホルムの様な不活性溶媒が挙げられる。好ましくは、アルコール溶媒は、ナトリウム・シアノボロヒドリド及び接触水素化と一緒に用いられ、一方、不活性溶媒は、ナトリウム・トリアセトキシボロヒドリドとしばしば一緒に使われる。
化合物(XI)の遊離のアミン基は、好適な溶媒中で還元的アルキル化反応を経て、アルキル化され、化合物(XII)を生成する。この反応において、このアミンは、好適な溶媒中、アルデヒド又はケトン及び還元剤を用いて処理される。2つの共通の還元剤は、ナトリウム・シアノボロヒドリド及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリドである。或いは、接触水素化も又使用できる。好適な溶媒の非限定的な例としては、種々のアルコールのみならず、塩化メチレン、THF、エーテル、トルエン、ベンゼン、グライム又はクロロホルムの様な不活性溶媒が挙げられる。好ましくは、アルコール溶媒は、ナトリウム・シアノボロヒドリド及び接触水素化と一緒に用いられ、一方、不活性溶媒は、ナトリウム・トリアセトキシボロヒドリドとしばしば一緒に使われる。
工程5:
Cbz基は、次いで、酢酸中のHBr触媒での加水分解、又は多様な条件で媒介される接触水素化分解のような、公知の方法によって開裂される。好ましい条件の組合せは、ギ酸アンモニウムの存在下で、基剤のアルコール溶液とパラジウム炭素とを加熱することにより誘導される転移水素化である。別の好ましい条件の組合せは、水素ガス雰囲気下で、エタノール溶液中、5%パラジウム炭素の様なパラジウム触媒による水素添加である。これらの多くの方法は文献[4,5]に記載されている。
Cbz基は、次いで、酢酸中のHBr触媒での加水分解、又は多様な条件で媒介される接触水素化分解のような、公知の方法によって開裂される。好ましい条件の組合せは、ギ酸アンモニウムの存在下で、基剤のアルコール溶液とパラジウム炭素とを加熱することにより誘導される転移水素化である。別の好ましい条件の組合せは、水素ガス雰囲気下で、エタノール溶液中、5%パラジウム炭素の様なパラジウム触媒による水素添加である。これらの多くの方法は文献[4,5]に記載されている。
以下の手順のために必要なアルデヒドは、市販品を入手するか、又は国際公開特許第2001/077100号に記載されているものを含む、公表されている手順に基づいて製造された。
2−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチルエステル
THF中の2−フェニル−1−(トルエン−4−スルホニル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−カルボン酸エチルエステル(0.42g、1.13mmol)(参考文献1に開示された方法に従って製造された)及び1.0Mのカリウムtert−ブトキシド(1.42mL、1.42mmol)を、0℃で30分間、THF中で撹拌し、次いで、30分間室温に温めた。反応溶液をジエチルエーテルで希釈し、NH4Cl飽和水溶液で1回洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして、濃縮した。ヘキサン/酢酸エチル=9/1を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで、標題の化合物(0.195g、収率80%)を得た。
1H NMR (CDCl3)δ 9.14 (bs, 1H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 3H), 6.68-6.66 (t, J = 2.90 Hz, 1H), 6.56-6.55 (t, J = 2.90 Hz, 1H), 4.12-4.06 (q, J = 7.25 Hz,
2H), 1.20-1.16 (t, J = 7.25 Hz, 3H). 13C NMR (CDCl3) ( 165.8, 137.4, 132.4, 129.3, 128.8, 128.3, 128.2, 118.3, 112.1, 60.0, 14.4; MS APCI : [M+H]+ = 216.1.
2−フェニル−ピロール−1,3−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル3−エチルエステル
製造例1で得られた、2−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチルエステル(0.391g、1.82mmol)、トリエチルアミン(0.279mL、2.00mmol)、4−N,N−ジメチルアミノピリジン(触媒量;〜0.05mol%)及び二炭酸ジ−tert−ブチル(0.437g、2.00mmol)の混合物を、アセトニトリル中、室温で3日間撹拌した。混合物を濃縮し、エーテルに溶解し、NH4Cl飽和水溶液で1回洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をヘキサン中に懸濁し、濾過して固体を取り除いた。濾液を濃縮し、標題の化合物(0.49g、86%)を得た。
1H NMR (CDCl3)δ 7.35-7.23 (m, 6H), 6.65-6.64 (d, J = 3.73 Hz, 1H), 4.06-4.01 (q, J = 7.05 Hz, 2H), 1.20 (s, 9H), 1.05-1.02 (t, J = 7.05 Hz, 3H). 13C NMR (CDCl3)δ 164.2, 149.0, 138.3, 133.6, 130.2, 128.1, 127.5, 121.4, 118.6, 111.6, 84.6, 60.0, 27.5, 14.1; MS APCI : [M+H]+ = 316.1
cis−2−フェニル−ピロリジン−1,3−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル3−エチルエステル
製造例2で得られた、2−フェニル−ピロール−1,3−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル3−エチルエステル(24.75g、78.6mmol)及び酸化白金(IV)(5g)をエタノール(350ml)中、室温で、45psiの水素雰囲気下で16時間振盪した。混合物を注意深くCeliteを通して濾過し、濾液を濃縮した。濃縮物を小シリカゲルプラグを通し、ヘキサン/酢酸エチルの勾配溶出液(100/0〜85/15)を用いて、標題の化合物(21.9g、87%)を得た。
HRMS:計算値;320.1870、分析値;320.1862.
cis−2−フェニル−ピロリジン−1,3−ジカルボン酸1−ベンジルエステル
製造例3で得られた、cis−2−フェニル−ピロリジン−1,3−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル3−エチルエステル(23.2g、72.7mmol)を1,4−ジオキサン(250mL)及び6MのHCl(250mL)中で、70℃で20時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、固体の重炭酸ナトリウムを注意深く飽和させた。クロロギ酸ベンジル(104mL、72.7mmol)を加え、得られた混合物を0℃で1時間、室温で20時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、6MのHClを注意深く加え、pH〜1にした。混合物を酢酸エチルで3回抽出し、集めた抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、褐色の油状物質(17.5g)を得た。この油状物質をヘキサン/酢酸エチル(10/1:150ml)から結晶化し、標題の化合物(10.0g、42%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ 7.32-7.08 (m, 9H), 6.80-6.78 (d, J = 7.05 Hz, 1H), 5.21-5.17 (m, 1H), 5.09-4.83 (m, 2H), 3.91-3.83 (m, 1H), 3.63-3.40 (m, 2H), 2.41-2.30 (m, 1H), 2.08-2.03 (m, 1H). MS APCI : [M+H]+ = 326.2.
cis−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル
製造例4で得られた、cis−2−フェニル−ピロリジン−1,3−ジカルボン酸1−ベンジルエステル(9.40g、28.9mmol)、トリエチルアミン(9.1mL、65.1mmol)及びジフェニルホスホリルアジド(6.41mL、31.8mmol)をtert−ブチルアルコール(250mL)中で、3時間還流下で撹拌した。混合物を濃縮し、CH2Cl2に溶解し、1MのNaOHで1回、0.5MのHClで1回洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題の化合物(10.5g、収率92%)を得た。MS:APCI:[M+H]+=397.2。
cis−3−アミノ−2−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩
製造例5で得られた、cis−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(10.5g、26.5mmol)を塩化メチレン(100ml)及びトリフルオロ酢酸(75ml)中、室温で、1.5時間撹拌した。次いで、混合物を3MのNaOHで塩基性にし、有機物を分離し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、遊離の塩基(8.5g)を得た。遊離の塩基を熱酢酸エチルに溶解し、p−トルエンスルホン酸一水和物(1.0当量)を熱酢酸エチル溶液として加え、得られた混合物を室温で、16時間撹拌した。懸濁液を濾過し、減圧下で乾燥し、標題の化合物(6.9g、56%)を得た。
1H NMR (CD3OD) δ 7.68-7.66 (d, J = 7.88 Hz, 2H), 7.42-7.10 (m, 11H), 6.81-6.79 (bs, 1H), 5.16-5.15 (d, J = 7.47 Hz, 1H), 5.10-4.95 (m, 2H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.95-3.82 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H), 2.33 (s, 4H), 2.15-2.05 (m, 1H). MS APCI: [M+H]+ = 297.2.
〔製造例7〕
cis−3−アミノ−2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩
製造例1における2−フェニル−1−(トルエン−4−スルホニル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−カルボン酸のエチルエステルを、2−(3−クロロ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−カルボン酸のエチルエステルに置き換え、製造例1〜6と同様にして製造した。
cis−3−アミノ−2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩
製造例1における2−フェニル−1−(トルエン−4−スルホニル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−カルボン酸のエチルエステルを、2−(3−クロロ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−カルボン酸のエチルエステルに置き換え、製造例1〜6と同様にして製造した。
cis−(2−メトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン・二塩酸塩
製造例6で得られた、cis−3−アミノ−2−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩(0.289g、0.62mmol)、o−アニスアルデヒド(0.084g、0.62mmol)及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド(0.167g、0.77mmol)を、塩化メチレン(6mL)中で、室温で4時間撹拌した。有機溶液を1MのNaOHで1回洗浄し、脱脂綿を通して乾燥し、濃縮して油状物質を得た。この油状物質をメタノール(6mL)に溶解し、ギ酸アンモニウム(0.379g、6mmol)及びパラジウム炭素(約20質量%)を注意深く加えた。反応溶液を1時間還流下で加熱し、次いで室温に冷却し、Celiteを通して注意深く濾過し、濃縮した。残留物を1MのHClに溶解し、CH2Cl2で2回洗浄し、過剰量の3MのNaOHで塩基性にした。水溶液をCH2Cl2で5回抽出し、そして、集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物(0.144g、85%)を得た。イソプロパノール中の遊離の塩基の溶液に濃HClを加え、濃縮して、二塩酸塩を製造した。残留物をイソプロパノール/メタノール(約2/1)から結晶化した。
1H NMR (2HCl, CD3OD) δ 7.70-7.67 (m, 2H), 7.63-7.59 (m, 3H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.28-7.26 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 7.04-7.01 (d, J = 8.29 Hz, 1H), 6.99-6.95 (t, J = 7.46 Hz, 1H), 5.21-5.20 (d, J = 7.05 Hz, 1H), 4.36-4.30 (q, J = 7.46 Hz, 1H), 4.23-4.20 (d, J = 12.85 Hz, 1H), 4.05-4.02 (d, J = 12.85 Hz, 1H), 3.92-3.86 (ddd, J = 12.04, 9.33, 3.52 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.56-3.52 (m, 1H), 2.80-2.75 (m, 1H), 2.69-2.63 (m, 1H). 13C NMR (free base, CDCl3) δ 157.9, 139.8, 130.0, 128.5, 128.3, 128.2, 127.6, 127.1, 120.4, 110.1, 67.0, 60.1 55.1, 47.5, 45.3, 32.1; MS APCI : [M+H]+ = 283.1.
cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン・二塩酸塩
製造例6で得られた、cis−3−アミノ−2−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩(0.289g、0.62mmol)、3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド(0.62mmol)及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド(0.167g、0.77mmol)を塩化メチレン(6ml)中、室温で、4時間撹拌した。有機溶液を1MのNaOHで1回洗浄し、脱脂綿を通して乾燥し、濃縮して、油状物質を得た。この油状物質をメタノール(6mL)中に溶解した。ギ酸アンモニウム(0.379g、6mmol)及びパラジウム炭素(10%、約20質量%)を注意深く加えた。反応溶液を還流下で1時間加熱し、次いで室温に冷却し、Celiteを通して注意深く濾過し、濃縮した。残留物を1MのHClに溶解し、CH2Cl2で2回洗浄し、そして、過剰量の3MのNaOHで塩基性にした。水溶液をCH2Cl2で5回抽出し、集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物(0.144g、85%)を得た。二塩酸塩を熱イソプロパノールで粉砕し、濾過して集め、標題の化合物(収率32%)を得た。
1H NMR (2HCl, CD3OD) δ 8.01-8.00 (m, 3H), 7.69-67 (m, 2H), 7.58-7.55 (m, 3H), 5.17-5.15 (d, J = 6.63 Hz, 1H), 4.42-4.38 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.35-4.28 (m, 1H), 4.03-4.00 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.93-3.87 (m, 1H), 3.59-3.51 (m, 1H), 2.90-2.79 (m, 1H), 2.73-2.65 (m, 1H). MS APCI : [M+H]+ = 389.1.
cis−ベンジル−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン・二臭化水素酸塩
製造例6で得られた、cis−3−アミノ−2−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩(0.15g、0.32mmol)、ベンズアルデヒド (0.034g、0.34mmol)及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド(0.082g、0.38mmol)の混合物を塩化メチレン(3mL)中、室温で、16時間撹拌した。反応溶液を1MのNaOHで1回洗浄し、脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、油状物質を得た。この油状物質を酢酸(1mL)中に溶解し、酢酸中の30%臭化水素(0.302g、1.12mmol)溶液を加えた。溶液を16時間撹拌し、得られた固体を集め、エーテルで洗浄し、そして、減圧下で濃縮し、標題の化合物(0.117g、88%)を得た。
1H NMR (2HBr, CD3OD) δ 7.69-7.67 (m, 2H), 7.62-7.60 (m, 3H), 7.43-7.38 (m, 3H), 7.37-7.32 (m, 2H), 5.29-5.27 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 4.41-4.35 (dd, J = 8.30, 7.88 Hz, 1H), 4.28-4.24 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.04-4.01 (d, J = 13.0, 1H), 3.96-3.90 (ddd, J = 12.23, 9.33, 2.9 Hz, 1H), 3.61-3.58 (m, 1H), 2.87-2.80 (m, 1H), 2.64-2.55 (m, 1H). MS APCI : [M+H]+ = 253.2.
cis−(3−クロロ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン二臭化水素酸塩
製造例6で得られたcis−3−アミノ−2−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩(0.15g、0.32mmol)、3−クロロベンズアルデヒド(0.34mmol)及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド(0.082g、0.38mmol)の混合物を塩化メチレン(3mL)中、室温で、16時間撹拌した。反応溶液を1MのNaOHで1回洗浄し、脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、油状物質を得た。この油状物質を酢酸(1mL)中に溶解し、酢酸中の30%臭化水素(0.302g、1.12mmol)溶液を加えた。溶液を16時間撹拌し、得られた固体を集め、エーテルで洗浄し、そして、減圧下で濃縮し、標題の化合物(0.114g、79%)を得た。
1H NMR (2HBr, CD3OD) δ 7.72-7.68 (m, 2H), 7.64-7.57 (m, 3H), 7.45-7.31 (m, 4H), 5.31-5.29 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 4.45-4.41 (q, J = 7.88 Hz, 1H), 4.31-4.28 (d, J = 12.85 Hz, 1H), 4.04-4.01 (d, J = 12.85 Hz, 1H), 3.97-3.91 (ddd, J = 12.13, 9.33, 2.90 Hz, 1H), 3.62-3.54 (m, 1H), 2.89-2.81 (m, 1H), 2.66-2.56 (m, 1H). MS APCI : [M+H]+ = 287.2.
cis−6−メトキシ−3−メチル−5−[(2−フェニル−ピロリジン−3−イルアミノ)−メチル]−1,1a,3,7b−テトラヒドロ−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−2−オン・二塩酸塩
製造例6で得られた、cis−3−アミノ−2−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩(0.15g、0.32mmol)、6−メトキシ−3−メチル−2−オキソ−1a,2,3,7b−テトラヒドロ−1H−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−5−カルボアルデヒド(0.078g、0.34mmol)及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド(0.082g、0.38mmol)の混合物を、塩化メチレン(3mL)中、室温で、16時間撹拌した。混合物を1MのNaOHで1回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸(1mL)中に溶解し、酢酸中の30%臭化水素(0.302g、1.12mmol)溶液を加えた。混合物を16時間撹拌した後、1MのHClで希釈し、ジエチルエーテルで2回洗浄し、6MのNaOHで塩基性にし、CH2Cl2で3回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物(0.131g)を得た。イソプロパノール中の遊離の塩基に濃HClを加え、減圧下で濃縮して、二塩酸塩を製造した。酢酸エチル/イソプロパノールから結晶化して、標題の化合物(0.08g)を得た。
1H NMR (2HCl, CD3OD) δ 7.71-7.69 (m, 2H), 7.63-7.58 (m, 3H), 7.14 (s, 1H), 7.09-7.08, (d, J = 3.73 Hz, 1H), 5.21-5.20 (d, J = 7.05 Hz, 1H), 4.38-4.32 (q, J = 7.05, 1H), 4.25-4.22 (d, J = 12.85 Hz, 1H), 4.06-4.03 (d, J = 12.85 Hz, 1H), 3.93-3.87 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.57-3.49 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.85-2.76 (m, 1H), 2.72-2.61 (m, 1H), 2.27-2.21 (m,1H), 1.69-1.64 (m, 1H), 0.53-0.49 (m, 1H). MS APCI : [M+H]+ = 378.2
cis−ベンジル−[2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−アミン・二臭化水素酸塩
製造例7で得られた、cis−3−アミノ−2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩(0.32mmol)、ベンズアルデヒド(0.034g、0.34mmol)及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド(0.082g、0.38mmol)の混合物を、塩化メチレン(3mL)中、室温で、16時間撹拌した。反応溶液を1MのNaOHで1回洗浄し、脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、油状物質を得た。この油状物質を酢酸(1mL)中に溶解し、酢酸中の30%臭化水素(0.302g、1.12mmol)溶液を加えた。溶液を16時間撹拌し、得られた固体を集め、エーテルで洗浄し、減圧下で濃縮し、標題の化合物(0.082g、50%)を得た。
1H NMR (2HBr, CD3OD) δ 7.72 (s, 1H), 7.63-7.54 (m, 3H), 7.41 (s, 5H), 5.27-5.25 (d, J = 7.47 Hz, 1H), 4.39-4.34 (q, J = 7.89 Hz, 1H), 4.32-4.29 (d, J = 12.86 Hz, 1H), 4.11-4.07 (d, J = 12.86 Hz, 1H), 3.97-3.90 (ddd, J = 12.0, 9.55, 3.32 Hz, 1H), 3.60-3.53 (m, 1H), 2.83-2.77(m, 1H), 2.62-2.54 (m, 1H). MS APCI : [M+H]+ = 287.3.
〔実施例7〕
cis−[2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(2−メトキシ−ベンジル)−アミン・二臭化水素酸塩
製造例7で得られた、cis−3−アミノ−2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩(0.32mmol)、2−メトキシ−ベンズアルデヒド(0.034g、0.34mmol)及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド(0.082g、0.38mmol)の混合物を、塩化メチレン(3mL)中、室温で、16時間撹拌した。反応溶液を1MのNaOHで1回洗浄し、脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、油状物質を得た。この油状物質を酢酸(1mL)中に溶解し、酢酸中の30%臭化水素(0.302g、1.12mmol)溶液を加えた。溶液を16時間撹拌し、得られた固体を集め、エーテルで洗浄し、減圧下で濃縮した。熱イソプロパノールで粉砕し、標題の化合物(0.082g、50%)を得た。
1H NMR (2HBr, CD3OD) δ 7.72 (s, 1H), 7.63-7.59 (m, 3H), 7.44-7.40 (t, J = 7.89 Hz, 1H), 7.31-7.29 (d, J = 7.48 Hz, 1H), 7.04-7.02 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 6.99-6.96 (t, J = 7.48 Hz, 1H), 5.25-5.23 (d, J = 7.47 Hz, 1H), 4.39-4.33 (q, J = 7.47 Hz, 1H), 4.26-4.23 (d, J = 12.86 Hz, 1H), 4.13-4.10 (d, J = 12.86 Hz, 1H), 3.93-3.87 (ddd, J = 12.0, 9.55, 3.74 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.59-3.51 (m, 1H), 2.81-2.74(m, 1H), 2.66-2.58 (m, 1H). MS APCI : [M+H]+ = 317.3
cis−[2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(2−メトキシ−ベンジル)−アミン・二臭化水素酸塩
製造例7で得られた、cis−3−アミノ−2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩(0.32mmol)、2−メトキシ−ベンズアルデヒド(0.034g、0.34mmol)及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド(0.082g、0.38mmol)の混合物を、塩化メチレン(3mL)中、室温で、16時間撹拌した。反応溶液を1MのNaOHで1回洗浄し、脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、油状物質を得た。この油状物質を酢酸(1mL)中に溶解し、酢酸中の30%臭化水素(0.302g、1.12mmol)溶液を加えた。溶液を16時間撹拌し、得られた固体を集め、エーテルで洗浄し、減圧下で濃縮した。熱イソプロパノールで粉砕し、標題の化合物(0.082g、50%)を得た。
1H NMR (2HBr, CD3OD) δ 7.72 (s, 1H), 7.63-7.59 (m, 3H), 7.44-7.40 (t, J = 7.89 Hz, 1H), 7.31-7.29 (d, J = 7.48 Hz, 1H), 7.04-7.02 (d, J = 8.31 Hz, 1H), 6.99-6.96 (t, J = 7.48 Hz, 1H), 5.25-5.23 (d, J = 7.47 Hz, 1H), 4.39-4.33 (q, J = 7.47 Hz, 1H), 4.26-4.23 (d, J = 12.86 Hz, 1H), 4.13-4.10 (d, J = 12.86 Hz, 1H), 3.93-3.87 (ddd, J = 12.0, 9.55, 3.74 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.59-3.51 (m, 1H), 2.81-2.74(m, 1H), 2.66-2.58 (m, 1H). MS APCI : [M+H]+ = 317.3
cis−[2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−アミン・二塩酸塩
製造例7で得られた、cis−3−アミノ−2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩(0.32mmol)、2−ジフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド(0.34mmol)及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド(0.082g、0.38mmol)の混合物を、塩化メチレン(3mL)中、室温で、16時間撹拌した。混合物を1MのNaOHで1回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸(1mL)中に溶解し、酢酸中の30%臭化水素(0.302g、1.12mmol)溶液を加えた。16時間撹拌した後、混合物を1MのHClで希釈し、ジエチルエーテルで2回洗浄し、6MのNaOHで塩基性にし、CH2Cl2で3回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物(0.131g)を黄色の油状物質として得た。濃HClをイソプロパノール中の遊離の塩基に加え、減圧下で濃縮して、二塩酸塩を製造した。CH2Cl2/メタノール=9/1を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより黄色の油状物質として得られた標題の化合物(0.066g、51%)を、酢酸エチル/イソプロパノールより結晶化した。イソプロパノール中の遊離の塩基に濃HClを添加して、二塩酸塩を生成し、白色の粉末(0.078g)を得た。
1H NMR (2HCl, CD3OD) δ 7.73 (s, 1H), 7.64-7.47 (m, 5H), 7.28-7.23 (m, 2H), 7.14-6.78, (t, J = 73.0 Hz, 1H), 5.17-5.15 (d, J = 7.05 Hz, 1H), 4.32-4.29 (m, 3H), 4.12-4.08 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.93-3.88 (m, 1H), 3.58-3.50 (m, 1H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.70-2.62 (m, 1H). MS APCI : [M+H]+ = 353.1
cis−5−{[2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−6−メトキシ−3−メチル−1,1a,3,7b−テトラヒドロ−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−2−オン・二臭化水素酸塩
製造例7で得られた、cis−3−アミノ−2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩(0.15g、0.32mmol)、6−メトキシ−3−メチル−2−オキソ−1a,2,3,7b−テトラヒドロ−1H−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−5−カルボアルデヒド(0.078g、0.34mmol)及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド(0.082g、0.38mmol)の混合物を、塩化メチレン(3mL)中、室温で、16時間撹拌した。混合物を1MのNaOHで1回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸(1mL)中に溶解し、酢酸中の30%臭化水素(0.302g、1.12mmol)溶液を加えた。16時間撹拌した後、混合物を1MのHClで希釈し、ジエチルエーテルで2回洗浄し、6MのNaOHで塩基性にし、CH2Cl2で3回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。熱イソプロパノールで粉砕し、白色固体(0.253g、73%)を得た。
1H NMR (2HCl, CD3OD) δ 7.75-7.74 (d, J = 2.07 Hz, 1H), 7.66-7.57 (m, 3H), 7.16-7.15 (m, 2H), 5.28-5.26 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 4.46-4.39 (m, 1H), 4.32-4.29 (d, J = 12.85 Hz, 1H), 4.18-4.14 (d, J = 12.85 Hz, 1H), 3.95-3.89 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.60-3.53 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.85-2.82 (m, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.27-2.22 (m,1H), 1.70-1.64 (m, 1H), 0.55-0.50 (m, 1H). MS APCI : [M+H]+ = 412.1
cis−(5−tert−ブチル−2−メトキシ−ベンジル)−[2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−アミン・二塩酸塩
製造例7で得られた、cis−3−アミノ−2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩(0.15g、0.32mmol)、5−tert−ブチル−2−メトキシ−ベンズアルデヒド(0.34mmol)及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド(0.082g、0.38mmol)の混合物を、塩化メチレン(3mL)中、室温で、16時間撹拌した。混合物を1MのNaOHで1回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸(1mL)中に溶解し、酢酸中の30%臭化水素(0.302g、1.12mmol)溶液を加えた。16時間撹拌した後、混合物を1MのHClで希釈し、ジエチルエーテルで2回洗浄し、6MのNaOHで塩基性にし、CH2Cl2で3回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。イソプロパノール中の遊離の塩基に濃HClを添加して、二塩酸塩を製造し、白色の粉末(0.142g)を得た。
1H NMR (2HCl, CD3OD) δ 7.80 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.44-7.42, (d, J = 8.31 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.95-6.93 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 5.22-5.21 (d, J = 7.05 Hz, 1H), 4.39-4.33 (m, 1H), 4.25-4.22 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.05-4.02 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.55-3.47 (m, 1H), 2.81-2.62 (m, 2H), 1.27 (s, 9H). MS APCI : [M+H]+ = 373.4
cis−[2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−アミン・二塩酸塩
製造例7で得られた、cis−3−アミノ−2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩(0.15g、0.32mmol)、2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド(0.34mmol)及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド(0.082g、0.38mmol)の混合物を、塩化メチレン(3mL)中、室温で16時間撹拌した。混合物を1MのNaOHで1回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸(1mL)中に溶解し、酢酸中の30%臭化水素(0.302g、1.12mmol)溶液を加えた。16時間撹拌した後、混合物を1MのHClで希釈し、ジエチルエーテルで2回洗浄し、6MのNaOHで塩基性にし、CH2Cl2で3回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。イソプロパノール中の遊離の塩基に濃HClを添加して、二塩酸塩を製造し、白色の粉末(0.099g)を得た。
1H NMR (2HCl, CD3OD) δ 7.78 (s, 1H), 7.66-7.56 (m, 3H), 7.37-7.29 (m, 2H), 7.13-7.11 (d, J = 9.40 Hz, 1H), 5.19-5.17 (d, J = 6.64 Hz, 1H), 4.36-4.33 (m, 1H), 4.27-4.23 (d, J = 13.27 Hz, 1H), 4.06-4.03 (d, J = 13.27 Hz, 1H), 3.93-3.88 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.56-3.48 (m, 1H), 2.83-2.74 (m, 1H), 2.70-2.61 (m, 1H). MS APCI : [M+H]+ = 401.1
cis−[2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(6−メトキシ−3−トリフルオロメチル−インダン−5−イルメチル)−アミン・二塩酸塩
製造例7で得られた、cis−3−アミノ−2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩(0.15g、0.32mmol)、6−メトキシ−3−トリフルオロメチル−インダン−5−メチルアルデヒド(0.34mmol)、及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド(0.082g、0.38mmol)の混合物を、塩化メチレン(3mL)中、室温で、16時間撹拌した。混合物を1MのNaOHで1回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸(1mL)中に溶解し、酢酸中の30%臭化水素(0.302g、1.12mmol)溶液を加えた。16時間撹拌した後、混合物を1MのHClで希釈し、ジエチルエーテルで2回洗浄し、6MのNaOHで塩基性にし、CH2Cl2で3回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。イソプロパノール中の遊離の塩基に濃HClを添加して、二塩酸塩を製造し、白色の粉末(0.092g)を得た。
1H NMR (2HCl, CD3OD) δ 7.77 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.30-7.26 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.19-5.16 (m, 1H), 4.35-4.31 (m, 1H), 4.23-4.20 (d, J = 12.87 Hz, 1H), 4.09-3.98 (m, 1H), 3.90-3.82 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.54-3.46 (dd, J = 11.2, 9.55 Hz, 1H), 3.07-3.01 (m, 1H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.77-2.71 (m, 1H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.41-2.36 (m, 1H), 2.26-2.19 (m, 1H). MS APCI : [M+H]+ = 425.3
cis−(6−メトキシ−3−トリフルオロメチル−インダン−5−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン・二塩酸塩
製造例6で得られた、cis−3−アミノ−2−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸 ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩(0.15g、0.32mmol)、6−メトキシ−3−トリフルオロメチル−インダン−5−メチルアルデヒド(0.34mmol)及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド(0.082g、0.38mmol)の混合物を、塩化メチレン(3mL)中、室温で、16時間撹拌した。混合物を1MのNaOHで1回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸(1mL)中に溶解し、酢酸中の30%臭化水素(0.302g、1.12mmol)溶液を加えた。16時間撹拌した後、混合物を1MのHClで希釈し、ジエチルエーテルで2回洗浄し、6MのNaOHで塩基性にし、CH2Cl2で3回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。イソプロパノール中の遊離の塩基に濃HClを添加して、二塩酸塩を製造した。酢酸エチル/メタノールから結晶化し、白色粉末(0.040g)を得た。
1H NMR (2HCl, CD3OD) δ 7.68-7.56 (m, 5H), 7.27-7.24 (d, J = 13.27 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.20-5.18 (d, J = 7.05 Hz, 1H), 4.3-4.31 (m, 1H), 4.22-4.16 (dd, J = 12.85, 9.70 Hz, 1H), 4.04-3.97 (dd, J = 16.1, 12.85, 1H), 3.91-3.86 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.56-3.49 (dd, J = 19.2, 9.55 Hz, 1H), 3.10-3.02 (m, 1H), 2.98-2.91 (m, 1H), 2.78-2.70 (m, 1H), 2.68-2.61 (m, 1H), 2.44-2.34 (m, 1H), 2.27-2.19 (m, 1H). MS APCI : [M+H]+ = 391.2
cis−[5−(2,2−ジフルオロ−プロピル)−2−メトキシ−ベンジル]−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン・二塩酸塩
製造例6で得られた、cis−3−アミノ−2−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩(0.15g、0.32mmol)、5−(2,2−ジフルオロ−プロピル)−2−メトキシ−ベンズアルデヒド(0.34mmol)及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド(0.082g、0.38mmol)の混合物を、塩化メチレン(3mL)中、室温で、16時間撹拌した。混合物を1MのNaOHで1回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸(1mL)中に溶解し、酢酸中の30%臭化水素(0.302g、1.12mmol)溶液を加えた。16時間撹拌した後、混合物を1MのHClで希釈し、ジエチルエーテルで2回洗浄し、6MのNaOHで塩基性にし、CH2Cl2で3回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。イソプロパノール中の遊離の塩基に濃HClを添加して、二塩酸塩を製造した。酢酸エチル/メタノールから
結晶化し、白色粉末(0.040g)を得た。
1H NMR (2HCl, CD3OD) δ 7.70-7.68 (m, 2H), 7.64-7.56 (m, 3H), 7.35-7.32 (d, J = 8.29 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.00-6.98 (d, J = 8.71 Hz, 1H), 5.22-5.20 (d, J = 7.05 Hz, 1H), 4.36-4.31 (q, J = 13.89, 7.26 Hz, 1H), 4.22-4.19 (d, J = 13.27 Hz, 1H), 4.03-4.00 (d, J = 13.27 Hz, 1H), 3.92-3.86 (ddd, J = 12.23, 9.12, 3.32 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.56-3.49, (m, 1H), 3.14-3.06 (t, J = 15.97 Hz, 2H), 2.81-2.74 (m, 1H), 2.71-2.63 (m, 1H), 1.56-1.46 (t, J = 18.25 Hz, 3H). MS APCI : [M+H]+ = 361.2
cis−[2−メトキシ−5−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンジル]−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン・二塩酸塩
製造例6で得られた、cis−3−アミノ−2−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩(0.15g、0.32mmol)、2−メトキシ−5−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンズアルデヒド(0.34mmol)及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド(0.082g、0.38mmol)の混合物を、塩化メチレン(3mL)中、室温で、16時間撹拌した。混合物を1MのNaOHで1回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸(1mL)中に溶解し、酢酸中の30%臭化水素(0.302g、1.12mmol)溶液を加えた。16時間撹拌した後、混合物を1MのHClで希釈し、ジエチルエーテルで2回洗浄し、6MのNaOHで塩基性にし、CH2Cl2で3回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。イソプロパノール中の遊離の塩基に濃HClを添加して、二塩酸塩を製造し、標題の化合物(0.15g)を桃色の粉末として得た。
1H NMR (2HCl, CD3OD) δ 7.71-7.68 (m, 2H), 7.64-7.58 (m, 4H), 7.46 (s, 1H), 7.04-7.02 (d, J = 8.71 Hz, 1H), 5.22-5.20 (d, J = 7.05 Hz, 1H). 4.37-4.31 (dd, J = 13.89, 7.20 Hz, 1H), 4.25-4.22 (d, J = 12.87 Hz, 1H), 4.06-4.03 (d, J = 12.87 Hz, 1H), 3.92-3.82 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.56-3.49 (m, 1H), 2.82-2.73 (m, 1H), 2.71-2.64 (m, 1H), 1.55 (s, 6H). MS APCI : [M+H]+ = 393.2
cis−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン・二塩酸塩
製造例6で得られた、cis−3−アミノ−2−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩(0.15g、0.32mmol)、2−ジフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド(0.34mmol)及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド(0.082g、0.38mmol)の混合物を、塩化メチレン(3mL)中、室温で、16時間撹拌した。混合物を1MのNaOHで1回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸(1mL)中に溶解し、酢酸中の30%臭化水素(0.302g、1.12mmol)溶液を加えた。溶液を16時間撹拌した後、混合物を1MのHClで希釈し、ジエチルエーテルで2回洗浄し、6MのNaOHで塩基性にし、CH2Cl2で3回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮した。イソプロパノール中の遊離の塩基に濃HClを添加して、二塩酸塩を製造した。イソプロパノールで粉砕し、標題の化合物(0.041g)を得た。
1H NMR (2HCl, CD3OD) δ 7.69-7.67 (m, 1H), 7.61-7.54 (m, 2H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.27-23 (m, 1H) 7.13-6.76, (t, J = 73.2 Hz, 1H), 5.20-5.19 (d, J = 6.64 Hz, 1H), 4.37-4.33 (m, 1H), 4.29-4.26 (d, J = 13.45 Hz, 1H), 4.07-4.04 (d, J = 13.45 Hz, 1H), 3.93-3.87 (m, 1H), 3.58-3.50 (m, 1H), 2.83-2.81 (m, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H). MS APCI : [M+H]+ = 319.2
cis−(5−tert−ブチル−2−メトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン・二塩酸塩
製造例6で得られた、cis−3−アミノ−2−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩(0.15g、0.32mmol)、5−tert−ブチル−2−メトキシ−ベンジルアルデヒド(0.34mmol)及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド(0.082g、0.38mmol)の混合物を、塩化メチレン(3mL)中、室温で、16時間撹拌した。混合物を1MのNaOHで1回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸(1mL)中に溶解し、酢酸中の30%臭化水素(0.302g、1.12mmol)溶液を加えた。16時間撹拌した後、混合物を1MのHClで希釈し、ジエチルエーテルで2回洗浄し、6MのNaOHで塩基性にし、CH2Cl2で3回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮した。イソプロパノール中の遊離の塩基に濃HClを添加して、二塩酸塩を製造した。ジエチルエーテル/イソプロパノールで粉砕し、標題の化合物(0.049g)を白色粉末として得た。
1H NMR (2HCl, CD3OD) δ 7.68-7.56 (m, 5H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.95-6.93 (d, J = 8.71 Hz, 1H), 5.20-5.18 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 4.33-4.28 (m, 1H), 4.23-4.19 (d, J = 13.27 Hz, 1H), 4.05-4.02 (d, J = 13.27 Hz, 1H), 3.92-3.86 (ddd, J = 12.13, 9.08, 3.42 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.56-3.46 (m, 1H), 2.83-2.72 (m, 1H), 2.69-2.59 (m, 1H), 1.28 (s, 9H). MS APCI : [M+H]+ = 339.3
cis−(6−メトキシ−3−メチル−3−トリフルオロメチル−インダン−5−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン・二塩酸塩
製造例6で得られた、cis−3−アミノ−2−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩(0.15g、0.32mmol)、6−メトキシ−3−メチル−3−トリフルオロメチル−インダン−5−メチルアルデヒド(0.34mmol)及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド(0.082g、0.38mmol)の混合物を塩化メチレン(3mL)中、室温で、16時間撹拌した。混合物を1MのNaOHで1回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸(1mL)中に溶解し、酢酸中の30%臭化水素(0.302g、1.12mmol)溶液を加えた。16時間撹拌した後、混合物を1MのHClで希釈し、ジエチルエーテルで2回洗浄し、6MのNaOHで塩基性にし、CH2Cl2で3回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮した。イソプロパノール中の遊離の塩基に濃HClを添加して、二塩酸塩を製造した。酢酸エチル/メタノールから結晶化し、標題の化合物(0.079g)を得た。
1H NMR (2HCl, CD3OD) δ 7.66-7.58 (m, 5H), 7.22-7.18 (d, J = 12.44 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.20-5.18 (d, J = 5.39 Hz, 1H), 4.33-4.30 (m, 1H), 4.22-4.16 (t, J = 12.23 Hz, 1H), 4.04-3.97 (t, J = 13.06 Hz, 1H), 3.91-3.86 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.56-3.49 (m, 1H), 3.03-2.95 (m, 2H), 2.75-2.71 (m, 1H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.53-2.46 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.45 (s, 3H).
cis−(5−tert−ブチル−2−メトキシ−ベンジル)−([2R,3R]−2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン・二塩酸塩
製造例6で得られた、cis−3−アミノ−2−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩(0.15g、0.32mmol)、5−tert−ブチル−2−メトキシ−ベンズアルデヒド(0.34mmol)及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド(0.082g、0.38mmol)の混合物を、塩化メチレン(3mL)中、室温で、16時間撹拌した。混合物を1MのNaOHで1回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸(1mL)中に溶解し、酢酸中の30%臭化水素(0.302g、1.12mmol)溶液を加えた。16時間撹拌した後、混合物を1MのHClで希釈し、ジエチルエーテルで2回洗浄し、6MのNaOHで塩基性にし、CH2Cl2で3回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮した。イソプロパノール中の遊離の塩基に濃HClを添加して、二塩酸塩を製造し、標題の化合物(0.045g)を得た。
1H NMR (2HCl, CD3OD) δ 7.67-7.64 (m, 2H), 7.60-7.55 (m, 3H), 7.42-7.40 (dd, J = 8.71, 2.49 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.92-6.90 (d, J = 8.71 Hz, 1H), 5.18-5.16 (d, J = 7.05 Hz, 1H), 4.32-4.27 (q, J = 7.05 Hz, 1H), 4.20-4.17 (d, J = 13.06 Hz, 1H), 4.01-3.98 (d, J = 13.06 Hz, 1H), 3.89-3.83 (ddd, J = 12.13, 9.02, 3.32 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.53-3.46 (m, 1H), 2.78-2.70 (m, 1H), 2.67-2.58 (m, 1H), 1.25 (s, 9H). MS APCI : [M+H]+ = 339.2
cis−(5−tert−ブチル−2−メトキシ−ベンジル)−([2S,3S]−2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン・二塩酸塩
製造例6で得られた、cis−3−アミノ−2−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩(0.15g、0.32mmol)、5−tert−ブチル−2−メトキシ−ベンズアルデヒド(0.34mmol)及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド(0.082g、0.38mmol)の混合物を、塩化メチレン(3mL)中、室温で、16時間撹拌した。混合物を1MのNaOHで1回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸(1mL)中に溶解し、酢酸中の30%臭化水素(0.302g、1.12mmol)溶液を加えた。16時間撹拌した後、混合物を1MのHClで希釈し、ジエチルエーテルで2回洗浄し、6MのNaOHで塩基性にし、CH2Cl2で3回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮した。イソプロパノール中の遊離の塩基に濃HClを添加して、二塩酸塩を製造し、標題の化合物(0.062g)を得た。
1H NMR (2HCl, CD3OD) δ 7.67-7.64 (m, 2H), 7.61-7.54 (m, 3H), 7.42-7.40 (dd, J = 8.71, 2.49Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.92-6.90 (d, J = 8.71 Hz, 1H), 5.18-5.16 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 4.31-4.26 (q, J = 7.05 Hz, 1H), 4.20-4.16 (d, J = 12.86 Hz, 1H), 4.00-3.97 (d, J = 12.86 Hz, 1H), 3.90-3.83 (ddd, J = 12.13, 9.02, 3.32 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.53-3.46 (m, 1H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.69-2.59 (m, 1H), 1.25 (s, 9H). MS APCI : [M+H]+ = 339.3
cis−2−[(2−フェニル−ピロリジン−3−イルアミノ)−メチル]−フェノール・二塩酸塩
製造例6で得られた、cis−3−アミノ−2−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩(0.15g、0.32mmol)、2−ヒドロキシベンズアルデヒド(0.34mmol)及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド(0.082g、0.38mmol)の混合物を、塩化メチレン(3mL)中、室温で、16時間撹拌した。混合物を1MのNaOHで1回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸(1mL)中に溶解し、酢酸中の30%臭化水素(0.302g、1.12mmol)溶液を加えた。16時間撹拌した後、混合物を1MのHClで希釈し、ジエチルエーテルで2回洗浄し、6MのNaOHで塩基性にし、CH2Cl2で3回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮した。イソプロパノール中の遊離の塩基に濃HClを添加して、二塩酸塩を製造した。酢酸エチル/メタノールから結晶化して、標題の化合物(0.042g)を得た。
1H NMR (2HCl, CD3OD) δ 7.60-7.53 (m, 5H), 7.25-7.21 (m, 3H), 7.18-7.16 (dd, J = 7.88, 1.66Hz, 1H), 6.85-6.79 (m, 1H), 5.20-5.18 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 4.31-4.26 (q, J = 7.46 Hz, 1H), 4.22-4.19 (d, J = 13.27 Hz, 1H), 4.09-4.06 (d, J = 13.27 Hz, 1H), 3.89-3.83 (ddd, J = 12.13, 9.02, 3.32 Hz, 1H), 3.54-3.47 (m, 1H), 3.31 (s, 1H), 2.80-2.72 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 1H). MS APCI : [M+H]+ = 269.2
cis−3−アミノ−2−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩
製造例6で得られた、cis−3−アミノ−2−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩(0.15g、0.32mmol)、5−メトキシ−1−メチル−3,3−スピロシクロプロピル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−カルボアルデヒド(0.34mmol)及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド(0.082g、0.38mmol)の混合物を、塩化メチレン(3mL)中、室温で、16時間撹拌した。混合物を1MのNaOHで1回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸(1mL)中に溶解し、酢酸中の30%臭化水素(0.302g、1.12mmol)溶液を加えた。16時間撹拌した後、混合物を1MのHClで希釈し、ジエチルエーテルで2回洗浄し、6MのNaOHで塩基性にし、CH2Cl2で3回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮した。イソプロパノール中の遊離の塩基に濃HClを添加して、二塩酸塩を製造した。酢酸エチル/メタノールから結晶化して、標題の化合物(0.047g)を得た。
1H NMR (2HCl, CD3OD) δ 7.66-7.53 (m, 5H), 6.96 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.18-5.16 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 4.34-4.29 (m, 1H), 4.26-4.22 (d, J = 13.06 Hz, 1H), 4.07-4.04 (d, J = 13.06 Hz, 1H), 3.90-3.84 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.54-3.46 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 1H), 1.64 (s, 4H). MS APCI : [M+H]+ = 378.3
cis−(2−イソプロポキシ−5−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン・二塩酸塩
製造例6で得られた、cis−3−アミノ−2−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩(0.15g、0.32mmol)、2−イソプロポキシ−5−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド(0.34mmol)及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド(0.082g、0.38mmol)の混合物を、塩化メチレン(3mL)中、室温で、16時間撹拌した。混合物を1MのNaOHで1回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸(1mL)中に溶解し、酢酸中の30%臭化水素(0.302g、1.12mmol)溶液を加えた。16時間撹拌した後、混合物を1MのHClで希釈し、ジエチルエーテルで2回洗浄し、6MのNaOHで塩基性にし、CH2Cl2で3回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮した。イソプロパノール中の遊離の塩基に濃HClを添加して、二塩酸塩を製造した。酢酸エチル/メタノールから結晶化して、標題の化合物(0.030g)を得た。
1H NMR (2HCl, CD3OD) δ 7.67-7.65 (m, 2H), 7.58-7.53 (m, 3H), 7.30-7.28 (m, 2H), 7.11-7.08 (d, J = 8.71 Hz, 1H), 5.17-5.15 (d, J = 7.05 Hz, 1H), 4.67-4.64 (m, 1H), 4.34-4.30 (m, 1H), 4.24-4.21 (d, J = 13.27 Hz, 1H), 4.05-4.02 (d, J = 13.27 Hz, 1H), 3.89-3.85 (ddd, J = 12.13, 9.02, 3.32 Hz, 1H), 3.53-3.46 (m, 1H), 2.85-2.75 (m, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 1.30-1.27 (t, J = 6.0 Hz, 6H). MS APCI : [M+H]+ = 395.3
cis−6−メトキシ−1−メチル−7−[(2−フェニル−ピロリジン−3−イルアミノ)−メチル]−3,4−ジヒドロ−1H−[1,5]ナフチリジン−2−オン・二塩酸塩
製造例6で得られた、cis−3−アミノ−2−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩(0.15g、0.32mmol)、2−メトキシ−5−メチル−6−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,5]ナフチリジン−3−カルボアルデヒド(0.34mmol)、 及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド(0.082g、0.38mmol)の混合物を、塩化メチレン(3mL)中、室温で、16時間撹拌した。混合物を1MのNaOHで1回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸(1mL)中に溶解し、酢酸中の30%臭化水素(0.302g、1.12mmol)溶液を加えた。16時間撹拌した後、混合物を1MのHClで希釈し、ジエチルエーテルで2回洗浄し、6MのN
aOHで塩基性にし、CH2Cl2で3回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮した。イソプロパノール中の遊離の塩基に濃HClを添加して、二塩酸塩を製造した。酢酸エチル/メタノールから結晶化して、標題の化合物(0.051g)を得た。
1H NMR (2HCl, CD3OD) δ 7.70-7.68 (m, 2H), 7.61-7.54 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 5.19-5.17 (d, J = 7.05 Hz, 1H), 4.36-4.32 (m, 1H), 4.22-4.18 (d, J = 13.27 Hz, 1H), 4.01-3.97 (d, J = 13.27 Hz, 1H), 3.91-3.86 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.55-3.48 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.99-2.96 (t, J = 7.68 Hz, 2H), 2.81-2.77 (m, 1H), 2.71-2.64 (m, 3H). MS APCI : [M+H]+ = 367.3
cis−(6’−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3’]ビピリジニル−5’−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン・二塩酸塩
製造例6で得られた、cis−3−アミノ−2−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩(0.15g、0.32mmol)、6’−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3’]ビピリジニル−5’−イルメチルアルデヒド(0.34mmol)及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド(0.082g、0.38mmol)の混合物を塩化メチレン(3mL)中、室温で、16時間撹拌した。混合物を1MのNaOHで1回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸(1mL)中に溶解し、酢酸中の30%臭化水素(0.302g、1.12mmol)溶液を加えた。16時間撹拌した後、混合物を1MのHClで希釈し、ジエチルエーテルで2回洗浄し、6MのNaOHで塩基性にし、CH2Cl2で3回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮した。イソプロパノール中の遊離の塩基に濃HClを添加して、二塩酸塩を製造した。酢酸エチル/メタノールから結晶化して、標題の化合物(0.022g)を得た。
MS:APCI:[M+H]+ =367.2。
cis−(5−クロロ−2−エトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン
製造例6で得られた、cis−3−アミノ−2−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩(0.15g、0.32mmol)、5−クロロ−2−エトキシ−ピリジン−3−イルメチルアルデヒド(0.34mmol)及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド(0.082g、0.38mmol)の混合物を塩化メチレン(3mL)中、室温で、16時間撹拌した。混合物を1MのNaOHで1回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を
酢酸(1mL)中に溶解し、酢酸中の30%臭化水素(0.302g、1.12mmol)溶液を加えた。16時間撹拌した後、混合物を1MのHClで希釈し、ジエチルエーテルで2回洗浄し、6MのNaOHで塩基性にし、CH2Cl2で3回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。
M/Z:331.145。
cis−ジベンゾフラン−2−イルメチル−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン
製造例6で得られた、cis−3−アミノ−2−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩(0.15g、0.32mmol)、ジベンゾフラン−2−イルメチルアルデヒド(0.34mmol)及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド(0.082g、0.38mmol)の混合物を、塩化メチレン(3mL)中、室温で、16時間撹拌した。混合物を1MのNaOHで1回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸(1mL)中に溶解し、酢酸中の30%臭化水素(0.302g、1.12mmol)溶液を加えた。16時間撹拌した後、混合物を1MのHClで希釈し、ジエチルエーテルで2回洗浄し、6MのNaOHで塩基性にし、CH2Cl2で3回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。
M/Z:342.173。
cis−(2,6−ジクロロ−4−メトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン
製造例6で得られた、cis−3−アミノ−2−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩(0.15g、0.32mmol)、2,6−ジクロロ−4−メトキシ−ベンズアルデヒド(0.34mmol)及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド(0.082g、0.38mmol)の混合物を、塩化メチレン(3mL)中、室温で、16時間撹拌した。混合物を1MのNaOHで1回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸(1mL)中に溶解し、酢酸中の30%臭化水素(0.302g、1.12mmol)溶液を加えた。16時間撹拌した後、混合物を1MのHClで希釈し、ジエチルエーテルで2回洗浄し、6MのNaOHで塩基性にし、CH2Cl2で3回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。
M/Z:350.095。
cis−(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン
製造例6で得られた、cis−3−アミノ−2−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩(0.15g、0.32mmol)、2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド(0.34mmol)及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド(0.082g、0.38mmol)の混合物を、塩化メチレン(3mL)中、室温で、16時間撹拌した。混合物を1MのNaOHで1回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸(1mL)中に溶解し、酢酸中の30%臭化水素(0.302g、1.12mmol)溶液を加えた。16時間撹拌した後、混合物を1MのHClで希釈し、ジエチルエーテルで2回洗浄し、6MのNaOHで塩基性にし、CH2Cl2で3回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。
M/Z:366.155。
cis−(6−メトキシ−2−メチル−ベンゾチアゾール−5−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン
製造例6で得られた、cis−3−アミノ−2−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩(0.15g、0.32mmol)、6−メトキシ−2−メチル−ベンゾチアゾール−5−イルメチルアルデヒド(0.34mmol)及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド(0.082g、0.38mmol)の混合物を塩化メチレン(3mL)中、室温で、16時間撹拌した。混合物を1MのNaOHで1回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸(1mL)中に溶解し、酢酸中の30%臭化水素(0.302g、1.12mmol)溶液を加えた。16時間撹拌した後、混合物を1MのHClで希釈し、ジエチルエーテルで2回洗浄し、6MのNaOHで塩基性にし、CH2Cl2で3回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。
M/Z:353.156。
cis−(6−メトキシ−2−フェニル−ベンゾチアゾール−7−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン
製造例6で得られた、cis−3−アミノ−2−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩(0.15g、0.32mmol)、6−メトキシ−2−フェニル−ベンゾチアゾール−7−イルメチルアルデヒド(0.34mmol)及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド(0.082g、0.38mmol)の混合物を、塩化メチレン(3mL)中、室温で、16時間撹拌した。混合物を1MのNaOHで1回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸(1mL)中に溶解し、酢酸中の30%臭化水素(0.302g、1.12mmol)溶液を加えた。16時間撹拌した後、混合物を1MのHClで希釈し、ジエチルエーテルで2回洗浄し、6MのNaOHで塩基性にし、CH2Cl2で3回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。
M/Z:415.171。
cis−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−(2,3,5−トリクロロ−ベンジル)−アミン
製造例6で得られた、cis−3−アミノ−2−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩(0.15g、0.32mmol)、2,3,5−トリクロロ−ベンズアルデヒド(0.34mmol)及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド(0.082g、0.38mmol)の混合物を、塩化メチレン(3mL)中、室温で、16時間撹拌した。混合物を1MのNaOHで1回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸(1mL)中に溶解し、酢酸中の30%臭化水素(0.302g、1.12mmol)溶液を加えた。16時間撹拌した後、混合物を1MのHClで希釈し、ジエチルエーテルで2回洗浄し、6MのNaOHで塩基性にし、CH2Cl2で3回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。
M/Z:354.045。
cis−[2−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ベンジル]−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン
製造例6で得られた、cis−3−アミノ−2−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩(0.15g、0.32mmol)、2−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ベンズアルデヒド(0.34mmol)及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド(0.082g、0.38mmol)の混合物を、塩化メチレン(3mL)中、室温で、16時間撹拌した。混合物を1MのNaOHで1回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸(1mL)中に溶解し、酢酸中の30%臭化水素(0.302g、1.12mmol)溶液を加えた。16時間撹拌した後、混合物を1MのHClで希釈し、ジエチルエーテルで2回洗浄し、6MのNaOHで塩基性にし、CH2Cl2で3回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。
M/Z:430.101。
cis−[2−メトキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンジル]−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン
製造例6で得られた、cis−3−アミノ−2−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩(0.15g、0.32mmol)、2−メトキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンズアルデヒド(0.34mmol)及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド(0.082g、0.38mmol)の混合物を、塩化メチレン(3mL)中、室温で、16時間撹拌した。混合物を1MのNaOHで1回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸(1mL)中に溶解し、酢酸中の30%臭化水素(0.302g、1.12mmol)溶液を加えた。16時間撹拌した後、混合物を1MのHClで希釈し、ジエチルエーテルで2回洗浄し、6MのNaOHで塩基性にし、CH2Cl2で3回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。M/Z:418.172。
cis−2−[(2−フェニル−ピロリジン−3−イルアミノ)−メチル]−4−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−フェノール
製造例6で得られた、cis−3−アミノ−2−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩(0.15g、0.32mmol)、(2−フェニル−ピロリジン−3−イルアミノ)−メチルアルデヒド(0.34mmol)及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド(0.082g、0.38mmol)の混合物を、塩化メチレン(3mL)中、室温で、16時間撹拌した。混合物を1MのNaOHで1回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸(1mL)中に溶解し、酢酸中の30%臭化水素(0.302g、1.12mmol)溶液を加えた。16時間撹拌した後、混合物を1MのHClで希釈し、ジエチルエーテルで2回洗浄し、6MのNaOHで塩基性にし、CH2Cl2で3回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。
M/Z:418.172.
cis−(5−クロロ−2−メトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン
製造例6で得られた、cis−3−アミノ−2−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩(0.15g、0.32mmol)、5−クロロ−2−メトキシ−ベンズアルデヒド(0.34mmol)及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド(0.082g、0.38mmol)の混合物を、塩化メチレン(3mL)中、室温で、16時間撹拌した。混合物を1MのNaOHで1回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸(1mL)中に溶解し、酢酸中の30%臭化水素(0.302g、1.12mmol)溶液を加えた。16時間撹拌した後、混合物を1MのHClで希釈し、ジエチルエーテルで2回洗浄し、6MのNaOHで塩基性にし、CH2Cl2で3回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。
M/Z:316.134。
cis−(2,3−ジフルオロ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン
製造例6で得られた、cis−3−アミノ−2−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩(0.15g、0.32mmol)、2,3−ジフルオロ−ベンズアルデヒド(0.34mmol)及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド(0.082g、0.38mmol)の混合物を、塩化メチレン(3mL)中、室温で、16時間撹拌した。混合物を1MのNaOHで1回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸(1mL)中に溶解し、酢酸中の30%臭化水素(0.302g、1.12mmol)溶液を加えた。16時間撹拌した後、混合物を1MのHClで希釈し、ジエチルエーテルで2回洗浄し、6MのNaOHで塩基性にし、CH2Cl2で3回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。
M/Z:288.143。
cis−(2,5−ジフルオロ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン
製造例6で得られた、cis−3−アミノ−2−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩(0.15g、0.32mmol)、2,5−ジフルオロ−ベンズアルデヒド(0.34mmol)及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド(0.082g、0.38mmol)の混合物を、塩化メチレン(3mL)中、室温で、16時間撹拌した。混合物を1MのNaOHで1回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸(1mL)中に溶解し、酢酸中の30%臭化水素(0.302g、1.12mmol)溶液を加えた。16時間撹拌した後、混合物を1MのHClで希釈し、ジエチルエーテルで2回洗浄し、6MのNaOHで塩基性にし、CH2Cl2で3回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。
M/Z:288.143。
cis−(2−エトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン
製造例6で得られた、cis−3−アミノ−2−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩(0.15g、0.32mmol)、2−エトキシ−ナフタレン−1−メチルアルデヒド(0.34mmol)及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド(0.082g、0.38mmol)の混合物を、塩化メチレン(3mL)中、室温で、16時間撹拌した。混合物を1MのNaOHで1回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸(1mL)中に溶解し、酢酸中の30%臭化水素(0.302g、1.12mmol)溶液を加えた。16時間撹拌した後、混合物を1MのHClで希釈し、ジエチルエーテルで2回洗浄し、6MのNaOHで塩基性にし、CH2Cl2で3回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。
M/Z:346.204。
cis−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−(4−プロポキシ−ベンジル)−アミン
製造例6で得られた、cis−3−アミノ−2−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩(0.15g、0.32mmol)、4−プロポキシ−ベンズアルデヒド(0.34mmol)及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド(0.082g、0.38mmol)の混合物を、塩化メチレン(3mL)中、室温で、16時間撹拌した。混合物を1MのNaOHで1回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸(1mL)中に溶解し、酢酸中の30%臭化水素(0.302g、1.12mmol)溶液を加えた。16時間撹拌した後、混合物を1MのHClで希釈し、ジエチルエーテルで2回洗浄し、6MのNaOHで塩基性にし、CH2Cl2で3回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。
M/Z:310.204。
cis−(4−エチル−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン
製造例6で得られた、cis−3−アミノ−2−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩(0.15g、0.32mmol)、4−エチル−ベンズアルデヒド(0.34mmol)及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド(0.082g、0.38mmol)の混合物を、塩化メチレン(3mL)中、室温で、16時間撹拌した。混合物を1MのNaOHで1回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸(1mL)中に溶解し、酢酸中の30%臭化水素(0.302g、1.12mmol)溶液を加えた。16時間撹拌した後、混合物を1MのHClで希釈し、ジエチルエーテルで2回洗浄し、6MのNaOHで塩基性にし、CH2Cl2で3回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。
M/Z:280.193。
cis−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン
製造例6で得られた、cis−3−アミノ−2−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩(0.15g、0.32mmol)、3−エトキシ−4−メトキシ−ベンズアルデヒド(0.34mmol)及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド(0.082g、0.38mmol)の混合物を、塩化メチレン(3mL)中、室温で、16時間撹拌した。混合物を1MのNaOHで1回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸(1mL)中に溶解し、酢酸中の30%臭化水素(0.302g、1.12mmol)溶液を加えた。16時間撹拌した後、混合物を1MのHClで希釈し、ジエチルエーテルで2回洗浄し、6MのNaOHで塩基性にし、CH2Cl2で3回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。
M/Z:326.199。
cis−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−(2,3,6−トリフルオロ−ベンジル)−アミン
製造例6で得られた、cis−3−アミノ−2−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩(0.15g、0.32mmol)、2,3,6−トリフルオロ−ベンズアルデヒド(0.34mmol)及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド(0.082g、0.38mmol)の混合物を、塩化メチレン(3mL)中、室温で、16時間撹拌した。混合物を1MのNaOHで1回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸(1mL)中に溶解し、酢酸中の30%臭化水素(0.302g、1.12mmol)溶液を加えた。16時間撹拌した後、混合物を1MのHClで希釈し、ジエチルエーテルで2回洗浄し、6MのNaOHで塩基性にし、CH2Cl2で3回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。
M/Z:306.134。
cis−(3−フルオロ−2−メチル−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン
製造例6で得られた、cis−3−アミノ−2−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩(0.15g、0.32mmol)、3−フルオロ−2−メチル−ベンズアルデヒド(0.34mmol)及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド(0.082g、0.38mmol)の混合物を、塩化メチレン(3mL)中、室温で、16時間撹拌した。混合物を1MのNaOHで1回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸(1mL)中に溶解し、酢酸中の30%臭化水素(0.302g、1.12mmol)溶液を加えた。16時間撹拌した後、混合物を1MのHClで希釈し、ジエチルエーテルで2回洗浄し、6MのNaOHで塩基性にし、CH2Cl2で3回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。
M/Z:284.168。
cis−(2−クロロ−3,4−ジメトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン
製造例6で得られた、cis−3−アミノ−2−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩(0.15g、0.32mmol)、2−クロロ−3,4−ジメトキシ−ベンズアルデヒド(0.34mmol)及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド(0.082g、0.38mmol)の混合物を、塩化メチレン(3mL)中、室温で、16時間撹拌した。混合物を1MのNaOHで1回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸(1mL)中に溶解し、酢酸中の30%臭化水素(0.302g、1.12mmol)溶液を加えた。16時間撹拌した後、混合物を1MのHClで希釈し、ジエチルエーテルで2回洗浄し、6MのNaOHで塩基性にし、CH2Cl2で3回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。
M/Z:346.144。
cis−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−チオフェン−2−イルメチル−アミン
製造例6で得られた、cis−3−アミノ−2−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩(0.15g、0.32mmol)、チオフェン−2−カルボアルデヒド(0.34mmol)及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド(0.082g、0.38mmol)の混合物を、塩化メチレン(3mL)中、室温で、16時間撹拌した。混合物を1MのNaOHで1回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸(1mL)中に溶解し、酢酸中の30%臭化水素(0.302g、1.12mmol)溶液を加えた。16時間撹拌した後、混合物を1MのHClで希釈し、ジエチルエーテルで2回洗浄し、6MのNaOHで塩基性にし、CH2Cl2で3回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。
M/Z:258.119。
cis−(2−ブロモ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン
製造例6で得られた、cis−3−アミノ−2−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩(0.15g、0.32mmol)、2−ブロモ−ベンズアルデヒド(0.34mmol)及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド(0.082g、0.38mmol)の混合物を、塩化メチレン(3mL)中、室温で、16時間撹拌した。混合物を1MのNaOHで1回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸(1mL)中に溶解し、酢酸中の30%臭化水素(0.302g、1.12mmol)溶液を加えた。16時間撹拌した後、混合物を1MのHClで希釈し、ジエチルエーテルで2回洗浄し、6MのNaOHで塩基性にし、CH2Cl2で3回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。
M/Z:330.073。
cis−(5−ブロモ−2−メトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン
製造例6で得られた、cis−3−アミノ−2−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩(0.15g、0.32mmol)、5−ブロモ−2−メトキシ−ベンジルアルデヒド(0.34mmol)及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド(0.082g、0.38mmol)の混合物を、塩化メチレン(3mL)中、室温で、16時間撹拌した。混合物を1MのNaOHで1回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸(1mL)中に溶解し、酢酸中の30%臭化水素(0.302g、1.12mmol)溶液を加えた。16時間撹拌した後、混合物を1MのHClで希釈し、ジエチルエーテルで2回洗浄し、6MのNaOHで塩基性にし、CH2Cl2で3回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。
M/Z:360.083。
cis−(5−メチル−フラン−2−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン
製造例6で得られた、cis−3−アミノ−2−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩(0.15g、0.32mmol)、5−メチル−フラン−2−メチルアルデヒド(0.34mmol)及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド(0.082g、0.38mmol)の混合物を、塩化メチレン(3mL)中、室温で、16時間撹拌した。混合物を1MのNaOHで1回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸(1mL)中に溶解し、酢酸中の30%臭化水素(0.302g、1.12mmol)溶液を加えた。16時間撹拌した後、混合物を1MのHClで希釈し、ジエチルエーテルで2回洗浄し、6MのNaOHで塩基性にし、CH2Cl2で3回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。
M/Z:256.157。
cis−(3−メチル−チオフェン−2−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン
製造例6で得られた、cis−3−アミノ−2−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩(0.15g、0.32mmol)、3−メチル−チオフェン−2−メチルアルデヒド(0.34mmol)及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド(0.082g、0.38mmol)の混合物を、塩化メチレン(3mL)中、室温で、16時間撹拌した。混合物を1MのNaOHで1回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸(1mL)中に溶解し、酢酸中の30%臭化水素(0.302g、1.12mmol)溶液を加えた。16時間撹拌した後、混合物を1MのHClで希釈し、ジエチルエーテルで2回洗浄し、6MのNaOHで塩基性にし、CH2Cl2で3回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。
M/Z:272.134。
cis−(4−フェノキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン
製造例6で得られた、cis−3−アミノ−2−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩(0.15g、0.32mmol)、4−フェノキシ−ベンズアルデヒド(0.34mmol)及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド(0.082g、0.38mmol)の混合物を、塩化メチレン(3mL)中、室温で、16時間撹拌した。混合物を1MのNaOHで1回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸(1mL)中に溶解し、酢酸中の30%臭化水素(0.302g、1.12mmol)溶液を加えた。16時間撹拌した後、混合物を1MのHClで希釈し、ジエチルエーテルで2回洗浄し、6MのNaOHで塩基性にし、CH2Cl2で3回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。
M/Z:344.188。
cis−(2−ブロモ−4,5−ジメトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン
製造例6で得られた、cis−3−アミノ−2−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩(0.15g、0.32mmol)、2−ブロモ−4,5−ジメトキシ−ベンズアルデヒド(0.34mmol)及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド(0.082g、0.38mmol)の混合物を、塩化メチレン(3mL)中、室温で、16時間撹拌した。混合物を1MのNaOHで1回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸(1mL)中に溶解し、酢酸中の30%臭化水素(0.302g、1.12mmol)溶液を加えた。16時間撹拌した後、混合物を1MのHClで希釈し、ジエチルエーテルで2回洗浄し、6MのNaOHで塩基性にし、CH2Cl2で3回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。
M/Z:392.101。
cis−(2,3−ジクロロ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン
製造例6で得られた、cis−3−アミノ−2−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩(0.15g、0.32mmol)、2,3−ジクロロ−ベンズアルデヒド(0.34mmol)及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド(0.082g、0.38mmol)の混合物を、塩化メチレン(3mL)中、室温で、16時間撹拌した。混合物を1MのNaOHで1回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸(1mL)中に溶解し、酢酸中の30%臭化水素(0.302g、1.12mmol)溶液を加えた。16時間撹拌した後、混合物を1MのHClで希釈し、ジエチルエーテルで2回洗浄し、6MのNaOHで塩基性にし、CH2Cl2で3回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。
M/Z:320.084。
cis−[3−(4−メトキシ−フェノキシ)−ベンジル]−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン
製造例6で得られた、cis−3−アミノ−2−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩(0.15g、0.32mmol)、3−(4−メトキシ−フェノキシ)−ベンズアルデヒド(0.34mmol)及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド(0.082g、0.38mmol)の混合物を、塩化メチレン(3mL)中、室温で、16時間撹拌した。混合物を1MのNaOHで1回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸(1mL)中に溶解し、酢酸中の30%臭化水素(0.302g、1.12mmol)溶液を加えた。16時間撹拌した後、混合物を1MのHClで希釈し、ジエチルエーテルで2回洗浄し、6MのNaOHで塩基性にし、CH2Cl2で3回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。
M/Z:374.199。
cis−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン
製造例6で得られた、cis−3−アミノ−2−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩(0.15g、0.32mmol)、2−クロロ−4−フルオロ−ベンズアルデヒド(0.34mmol)及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド(0.082g、0.38mmol)の混合物を、塩化メチレン(3mL)中、室温で、16時間撹拌した。混合物を1MのNaOHで1回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸(1mL)中に溶解し、酢酸中の30%臭化水素(0.302g、1.12mmol)溶液を加えた。16時間撹拌した後、混合物を1MのHClで希釈し、ジエチルエーテルで2回洗浄し、6MのNaOHで塩基性にし、CH2Cl2で3回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。
M/Z:304.114。
cis−(5−エチル−フラン−2−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン
製造例6で得られた、cis−3−アミノ−2−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩(0.15g、0.32mmol)、5−エチル−フラン−2−メチルアルデヒド(0.34mmol)及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド(0.082g、0.38mmol)の混合物を、塩化メチレン(3mL)中、室温で、16時間撹拌した。混合物を1MのNaOHで1回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸(1mL)中に溶解し、酢酸中の30%臭化水素(0.302g、1.12mmol)溶液を加えた。16時間撹拌した後、混合物を1MのHClで希釈し、ジエチルエーテルで2回洗浄し、6MのNaOHで塩基性にし、CH2Cl2で3回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。
M/Z:270.173。
cis−(2−クロロ−キノリン−3−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン
製造例6で得られた、cis−3−アミノ−2−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩(0.15g、0.32mmol)、2−クロロ−キノリン−3−メチルアルデヒド(0.34mmol)及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド(0.082g、0.38mmol)の混合物を、塩化メチレン(3mL)中、室温で、16時間撹拌した。混合物を1MのNaOHで1回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸(1mL)中に溶解し、酢酸中の30%臭化水素(0.302g、1.12mmol)溶液を加えた。16時間撹拌した後、混合物を1MのHClで希釈し、ジエチルエーテルで2回洗浄し、6MのNaOHで塩基性にし、CH2Cl2で3回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。
M/Z:337.134。
cis−(3−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン
製造例6で得られた、cis−3−アミノ−2−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩(0.15g、0.32mmol)、3−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−2−メチルアルデヒド(0.34mmol)及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド(0.082g、0.38mmol)の混合物を、塩化メチレン(3mL)中、室温で、16時間撹拌した。混合物を1MのNaOHで1回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸(1mL)中に溶解し、酢酸中の30%臭化水素(0.302g、1.12mmol)溶液を加えた。16時間撹拌した後、混合物を1MのHClで希釈し、ジエチルエーテルで2回洗浄し、6MのNaOHで塩基性にし、CH2Cl2で3回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。
M/Z:322.150。
cis−ベンゾフラン−2−イルメチル−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン
製造例6で得られた、cis−3−アミノ−2−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩(0.15g、0.32mmol)、ベンゾフラン−2−メチルアルデヒド(0.34mmol)及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド(0.082g、0.38mmol)の混合物を、塩化メチレン(3mL)中、室温で、16時間撹拌した。混合物を1MのNaOHで1回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸(1mL)中に溶解し、酢酸中の30%臭化水素(0.302g、1.12mmol)溶液を加えた。16時間撹拌した後、混合物を1MのHClで希釈し、ジエチルエーテルで2回洗浄し、6MのNaOHで塩基性にし、CH2Cl2で3回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。
M/Z:292.157。
cis−(2−クロロ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン
製造例6で得られた、cis−3−アミノ−2−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩(0.15g、0.32mmol)、2−クロロ−ベンズアルデヒド(0.34mmol)及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド(0.082g、0.38mmol)の混合物を、塩化メチレン(3mL)中、室温で、16時間撹拌した。混合物を1MのNaOHで1回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸(1mL)中に溶解し、酢酸中の30%臭化水素(0.302g、1.12mmol)溶液を加えた。16時間撹拌した後、混合物を1MのHClで希釈し、ジエチルエーテルで2回洗浄し、6MのNaOHで塩基性にし、CH2Cl2で3回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。
M/Z:286.123。
cis−(6−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチル−イソクロマン−7−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン
製造例6で得られた、cis−3−アミノ−2−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩(0.15g、0.32mmol)、6−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチル−イソクロマン−7−メチルアルデヒド(0.34mmol)及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド(0.082g、0.38mmol)の混合物を、塩化メチレン(3mL)中、室温で、16時間撹拌した。混合物を1MのNaOHで1回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸(1mL)中に溶解し、酢酸中の30%臭化水素(0.302g、1.12mmol)溶液を加えた。16時間撹拌した後、混合物を1MのHClで希釈し、ジエチルエーテルで2回洗浄し、6MのNaOHで塩基性にし、CH2Cl2で3回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。M/Z:420.202。
cis−2−クロロ−6−{3−[(2−フェニル−ピロリジン−3−イルアミノ)−メチル]−フェノキシ}−ベンゾニトリル
製造例6で得られた、cis−3−アミノ−2−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩(0.15g、0.32mmol)、2−クロロ−6−(3−ホルミル−フェノキシ)−ベンゾニトリル(0.34mmol)及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド(0.082g、0.38mmol)の混合物を、塩化メチレン(3mL)中、室温で、16時間撹拌した。混合物を1MのNaOHで1回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸(1mL)中に溶解し、酢酸中の30%臭化水素(0.302g、1.12mmol)溶液を加えた。16時間撹拌した後、混合物を1MのHClで希釈し、ジエチルエーテルで2回洗浄し、6MのNaOHで塩基性にし、CH2Cl2で3回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。
M/Z:403.145。
cis−(6−ブロモ−2,3−ジメトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン
製造例6で得られた、cis−3−アミノ−2−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩(0.15g、0.32mmol)、6−ブロモ−2,3−ジメトキシ−ベンズアルデヒド(0.34mmol)及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド(0.082g、0.38mmol)の混合物を、塩化メチレン(3mL)中、室温で、16時間撹拌した。混合物を1MのNaOHで1回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸(1mL)中に溶解し、酢酸中の30%臭化水素(0.302g、1.12mmol)溶液を加えた。16時間撹拌した後、混合物を1MのHClで希釈し、ジエチルエーテルで2回洗浄し、6MのNaOHで塩基性にし、CH2Cl2で3回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。
M/Z:392.101。
cis−(2−ブロモ−3,6−ジメトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン
製造例6で得られた、cis−3−アミノ−2−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩(0.15g、0.32mmol)、2−ブロモ−3,6−ジメトキシ−ベンズアルデヒド(0.34mmol)、ナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド(0.082g、0.38mmol)の混合物を、塩化メチレン(3mL)中、室温で、16時間撹拌した。混合物を1MのNaOHで1回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸(1mL)中に溶解し、酢酸中の30%臭化水素(0.302g、1.12mmol)溶液を加えた。16時間撹拌した後、混合物を1MのHClで希釈し、ジエチルエーテルで2回洗浄し、6MのNaOHで塩基性にし、CH2Cl2で3回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。
M/Z:392.101。
cis−(2,2−ジメチル−クロマン−6−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン
製造例6で得られた、cis−3−アミノ−2−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸 ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩(0.15g、0.32mmol)、2,2−ジメチル−クロマン−6−メチルアルデヒド(0.34mmol)及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド(0.082g、0.38mmol)の混合物を、塩化メチレン(3mL)中、室温で、16時間撹拌した。混合物を1MのNaOHで1回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸(1mL)中に溶解し、酢酸中の30%臭化水素(0.302g、1.12mmol)溶液を加えた。16時間撹拌した後、混合物を1MのHClで希釈し、ジエチルエーテルで2回洗浄し、6MのNaOHで塩基性にし、CH2Cl2で3回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。
M/Z:336.220。
cis−[3−(4−エチル−フェノキシ)−ベンジル]−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン
製造例6で得られた、cis−3−アミノ−2−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩(0.15g、0.32mmol)、3−(4−エチル−フェノキシ)−ベンズアルデヒド(0.34mmol)及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド(0.082g、0.38mmol)の混合物を、塩化メチレン(3mL)中、室温で、16時間撹拌した。混合物を1MのNaOHで1回洗浄し、有機溶液を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、灰色の泡状体を得た。この泡状体を酢酸(1mL)中に溶解し、酢酸中の30%臭化水素(0.302g、1.12mmol)溶液を加えた。16時間撹拌した後、混合物を1MのHClで希釈し、ジエチルエーテルで2回洗浄し、6MのNaOHで塩基性にし、CH2Cl2で3回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を得た。
M/Z:372.220。
trans−2−フェニル−ピロリジン−1,3−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル
trans−2−フェニル−ピロリジン−1,3−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル3−エチルエステル(製造例3で得られた)(0.68g、2.13mmol)を、1MのNaOH(10.5mL)及びメタノール(10.5mL)の溶液中、室温で、2日間撹拌した。混合物を濃縮し、6MのHCl水溶液でpHを〜2の酸性にし、CH2Cl2で3回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮した。ヘキサン/酢酸エチル(1/1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで無色の油状物質(0.58g)を得た。石油エーテル/エーテル(約10/1:25mL)から結晶化し、標題の化合物(0.427g、69%)を得た。
MS:APCI:[M+H]+=292.1。
trans−2−フェニル−ピロリジン−1,3−ジカルボン酸1−ベンジルエステルナトリウム塩
製造例8で得られた、trans−2−フェニル−ピロリジン−1,3−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル(10.1g、34.8mmol)を、1,4−ジオキサン(145mL)中、0℃で撹拌した。6MのHCl(29mL、174mmol)を加え、混合物を徐々に室温まで温め、そして16時間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却し、固体のNaHCO3を、水層が飽和するまで注意深く加えた。クロロギ酸ベンジルを加え、混合物を、0℃で1時間、そして室温で20時間、激しく撹拌した。懸濁液を濾過し、固体を減圧下で乾燥し、標題の化合物(6.54g、55%)を得た。
MS:APCI:[M+H]+=326.1。
trans−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル
製造例9で得られた、trans−2−フェニル−ピロリジン−1,3−ジカルボン酸
1−ベンジルエステルナトリウム塩(6.28g、18.1mmol)及びジフェニルホスホリルアジド(4.29mL、19.9mmol)の混合物を、tert−ブチルアルコール(55mL)中、還流下で2日間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、残留物を、CH2Cl2と1MのNaOHの間で分配した。有機部分をMgSO4で乾燥し、濃縮した。ヘキサン/酢酸エチル(3/1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで標題の化合物(2.1g、29%)を得た。
trans−3−アミノ−2−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸
製造例10で得られた、trans−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(1.9g、4.8mmol)を、塩化メチレン(45mL)及びトリフルオロ酢酸(5mL)中、室温で3日間撹拌した。溶液を3MのNaOHで洗浄し、脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物を無色の油状物質として得た。この油状物質を熱酢酸エチルに溶解し、p−トルエンスルホン酸(1.0当量)を加えた。室温で2日間撹拌した後、得られた固体を集め、減圧下で乾燥し、標題の化合物(2.07g、92%)を得た。
〔製造例12〕
trans−3−アミノ−2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸
製造例8におけるtrans−2−フェニル−ピロリジン−1,3−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル3−エチルエステルを、trans−2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−1,3−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル3−エチルエステルに置き換えて、製造例8〜11と同様にして製造した。
trans−3−アミノ−2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸
製造例8におけるtrans−2−フェニル−ピロリジン−1,3−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル3−エチルエステルを、trans−2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−1,3−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル3−エチルエステルに置き換えて、製造例8〜11と同様にして製造した。
〔製造例13〕
trans−3−アミノ−2−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩
製造例8におけるtrans−2−フェニル−ピロリジン−1,3−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル3−エチルエステルを、trans−2−(2−メチル−4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−1,3−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル3−エチルエステルに置き換えて、製造例8〜11と同様に製造した。
trans−3−アミノ−2−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩
製造例8におけるtrans−2−フェニル−ピロリジン−1,3−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル3−エチルエステルを、trans−2−(2−メチル−4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−1,3−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル3−エチルエステルに置き換えて、製造例8〜11と同様に製造した。
trans−(2−メトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−
アミン
製造例11で得られた、trans−3−アミノ−2−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩(0.253g、0.54mmol)、o−アニスアルデヒド(0.074g、0.54mmol)及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド(0.143g、0.68mmol)を、塩化メチレン(6mL)中、室温で2時間撹拌した。有機溶液を1MのNaOHで1回洗浄し、脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、油状物質を得た。この油状物質をメタノール(10mL)に溶解した。ギ酸アンモニウム(0.143g、2.27mmol)及び10%のパラジウム炭素(約20質量%)を注意深く加えた。反応液を1時間、還流下で加熱し、次いで室温に冷却し、Celiteを通して注意深く濾過し、濃縮した。残留物を1MのHClに溶解し、CH2Cl2で2回洗浄し、過剰量の3MのNaOHで塩基性にした。水溶液をCH2Cl2で5回抽出し、集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、標題の化合物(0.089g、70%)を得た。イソプロパノール中の遊離の塩基の溶液に濃HClを加え、減圧下で蒸発させて、二塩酸塩を製造した。残留物をイソプロパノール/メタノール(約1/1)から結晶化した。
MS:APCI:[M+H]+=283.1。
trans−ベンジル−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン
製造例11で得られた、trans−3−アミノ−2−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩(0.15g、0.32mmol)、ベンズアルデヒド(0.036g、0.34mmol)及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド(0.082g、0.38mmol)の混合物を、塩化メチレン(3mL)中、室温で16時間撹拌した。溶液を1MのNaOHで1回洗浄し、脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、油状物質を得た。この油状物質を酢酸(1mL)に溶解し、酢酸中の30%臭化水素(0.346g、1.28mmol)溶液を滴下しながら加えた。溶液を16時間撹拌し、得られた固体を集めエーテルで洗浄し、イソプロパノールで粉砕し、減圧下で濃縮し、標題の化合物(0.067g、50%)を白色粉末として得た。
MS:APCI:[M+H]+=253.2。
trans−(3−クロロ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン
製造例11で得られた、trans−3−アミノ−2−フェニル−ピロリジン−1−カ
ルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩(0.15g、0.32mmol)、3−クロロベンズアルデヒド(0.047g、0.34mmol)及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド(0.082g、0.38mmol)の混合物を、塩化メチレン(3mL)中、室温で、16時間撹拌した。溶液を1MのNaOHで1回洗浄し、脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、油状物質を得た。この油状物質を酢酸(1mL)に溶解し、酢酸中の30%臭化水素(0.341g、1.27mmol)溶液を加えた。溶液を16時間撹拌し、得られた固体を集め、エーテルで洗浄し、イソプロパノールで粉砕し、減圧下で濃縮し、標題の化合物(0.065g、46%)を白色粉末として得た。
MS:APCI:[M+H]+=287.1。
trans−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン
製造例11で得られた、trans−3−アミノ−2−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩(0.15g、0.32mmol)、3,5−ビストリフルオロメチルベンズアルデヒド(0.081g、0.34mmol)及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド(0.082g、0.38mmol)の混合物を、塩化メチレン(3mL)中、室温で、16時間撹拌した。溶液を1MのNaOHで1回洗浄し、脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、油状物質を得た。この油状物質を酢酸(1mL)に溶解し、酢酸中の30%臭化水素(0.341g、1.27mmol)溶液を加えた。溶液を16時間撹拌し、得られた固体を集め、エーテルで洗浄し、イソプロパノールで粉砕し、減圧下で濃縮し、標題の化合物(0.087g、50%)を得た。
MS:APCI:[M+H]+=388.1。
trans−5−{[2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−6−メトキシ−3−メチル−1,1a,3,7b−テトラヒドロ−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−2−オン
製造例12で得られた、trans−3−アミノ−2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩(0.281g
、0.559mmol)、6−メトキシ−3−メチル−2−オキソ−1a,2,3,7b−テトラヒドロ−1H−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−5−カルボアルデヒド(0.132g、0.57mmol)及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド(0.142g、0.67mmol)の混合物を、塩化メチレン(11mL)中、室温で、16時間撹拌した。溶液を1MのNaOHで1回洗浄し、脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、油状物質を得た。この油状物質を酢酸(1.5mL)に溶解し、酢酸中の30%臭化水素(0.603g、2.24mmol)溶液を加えた。6時間撹拌した後、溶液を1MのHClで希釈し、CH2Cl2で3回洗浄した。水相部分を6MのNaOHで塩基性にし、CH2Cl2で3回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮した。CH2Cl2/MeOH(9/1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、標題の化合物(0.156g)を油状物質として得た。この油状物質をイソプロパノールに溶解し、濃HCl(2.0当量)を加えた。溶液をイソプロパノールから2回濃縮し、二塩酸塩(0.10g)を得た。
MS:APCI:[M+H]+=412.2。
trans−5−{[2−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−6−メトキシ−3−メチル−1,1a,3,7b−テトラヒドロ−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−2−オン
製造例13で得られた、trans−3−アミノ−2−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩(0.105g、0.21mmol)、6−メトキシ−3−メチル−2−オキソ−1a,2,3,7b−テトラヒドロ−1H−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−5−カルボアルデヒド(0.0485g、0.21mmol)及びナトリウム・トリアセトキシボロヒドリド(0.0.67g、0.315mmol)の混合物を、塩化メチレン(4mL)中、室温で、16時間撹拌した。溶液を1MのNaOHで1回洗浄し、脱脂綿を通して乾燥し、濃縮し、油状物質を得た。この油状物質を酢酸(1mL)に溶解し、酢酸中の30%臭化水素(0.603g、2.24mmol)溶液を加えた。6時間撹拌した後、溶液を1MのHClで希釈し、エーテルで3回洗浄し、6MのNaOHで塩基性にし、CH2Cl2で3回抽出した。集めた抽出物を脱脂綿を通して乾燥し、濃縮した。得られた油状物質をイソプロパノールに溶解し、濃塩酸(2.0当量)を加えた。混合物をイソプロパノールから2回濃縮し、残留物を酢酸エチル/メタノールから再結晶して、二塩酸塩(0.014g)を白色粉末として得た。
MS:APCI:[M+H]+=410.1。
参考文献
1. Xu, Z. and X. Lu, A Novel [3+2] Cycloaddition Approach to Nitrogen Heterocycles via Phosphine-Catalyzed Reactions of 2,3-Butadienoates or 2-Butynoates and Dimethyl Acetylenedicarboxylate with Imines: A Convenient Synthesis of Pentabromopseudilin. J. Org. Chem., 1998. 63: p. 5031-5041.
2. Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations. 2nd ed. 1999, New York: John Wiley & Sons.
3. Smith, M.B. and J. March, March's Advanced Organic Chemistry. 5th ed. 2001,
New York: John Wiley & Sons.
4. Greene, T.W. and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. 1999,
New York: John Wiley & Sons.
5. Kocienski, P.J., Protecting Groups. 1994, New York: Georg Thieme Verlag Stuttgart.
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New York: John Wiley & Sons.
5. Kocienski, P.J., Protecting Groups. 1994, New York: Georg Thieme Verlag Stuttgart.
Claims (15)
- 式(I)又は(II):
R1及びR2は、互いに独立に、H、C1-6アルキル又はハロであり;
R3は、フェニル、ビ−フェニル、6−メトキシ−3−メチル−1,1a,3,7b−テトラヒドロ−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−2−オン、6−メトキシ−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−[1,5]ナフチリジン−2−オン−7−イル、ジベンゾフラニル、6−メトキシ−3−メチル−1,1a,3,7b−テトラヒドロ−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−2−オン−5−イル又はナフチルであり、これらの全ては、ヒドロキシ、C3-6シクロアルコキシ、ベンゾ(C3-6)シクロアルコキシ、C1-6アルキルチオ、テトラゾール又はC6-10アリールオキシから独立に選択される1つから3つの置換基で置換され、該アリールオキシ又はテトラゾールは、ハロ、C1-4アルコキシ、シアノ、C1-4ハロアルキル又はC1-4アルキルから独立に選択される1つから3つの置換基で場合により置換され;又は、
R3は、C3-6シクロアルキル、C4-5ラクタム、チアゾール、ピリドン、ピラン、ジオキソラン又はベンゾフランが縮合したフェニルであり、ここで、*印で表示したC原子におけるC−N及びC−フェニル結合は、互いにcis又はtrans位にあり;
R4は、H又はハロであり;
R5は、H又はC1-6アルキルであり;そして
R6は、フェニル、インダニル、ピリジニル、ベンゾチアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、イソクロマニル、クロマニル又はナフチルから選択され、そして、R6は、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、ピペリジニル又はフェニルから独立に選択される1つから3つの置換基で場合により置換されることができ、ここで、*印で表示したC原子におけるC−N及びC−フェニル結合は、互いにcis又はtrans位にあり、
但し、該化合物は、cis−3−(2−メトキシベンジルアミノ)−2−フェニル−ピロリジンでも3−(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシベンジル)アミノ−2−フェニルピロリジンでもない]
を有する化合物、又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。 - R1及びR2が、互いに独立に、H、メチル、Cl又はBrであり;そして
R3が、(i)フェニル又はナフチルであり、その内のいずれかの1つは、C5-6シクロアルコキシ、ベンゾ(C5-6)シクロアルコキシ、C1-2アルキルチオ、テトラゾール、フェノキシから独立に選択される1つから3つの置換基で場合により置換されても良く、該フェノキシは、Cl、Br、F、メトキシ、エトキシ、シアノ、メチル又はエチルから独立に選択される1つから3つの置換基で場合により置換される;
請求項1に記載の化合物。 - R4が、H又はFであり;
R5が、H又はCH3であり;
R6が、フェニル又はナフチルであり、その内のいずれかの1つは、以下の基:Cl、F、Br、C1-4アルキル、C1-3フルオロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3フルオロアルコキシ、フェニル;からの1つから3つで場合により置換されても良い;
請求項1に記載の化合物。 - 該C1-4アルキルが、メチル、エチル、プロピル又はt−ブチルであり;該C1-3フルオロアルキルが、トリフルオロメチルであり;該C1-3アルコキシが、メトキシ、エトキシ又はプロポキシであり;そして該C1-3フルオロアルコキシが、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシである;請求項3に記載の化合物。
- 以下の化合物:
cis−(2−メトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−ベンジル−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(3−クロロ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−6−メトキシ−3−メチル−5−[(2−フェニル−ピロリジン−3−イルアミノ)−メチル]−1,1a,3,7b−テトラヒドロ−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−2−オン;
cis−ベンジル−[2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−アミン;
cis−[2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(2−メトキシ−ベンジル)−アミン;
cis−[2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−アミン;
cis−5−{[2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−6−メトキシ−3−メチル−1,1a,3,7b−テトラヒドロ−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−2−オン;
cis−(5−tert−ブチル−2−メトキシ−ベンジル)−[2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−アミン;
cis−[2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−アミン;
cis−[2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(6−メトキシ−3−トリフルオロメチル−インダン−5−イルメチル)−アミン;
cis−(6−メトキシ−3−トリフルオロメチル−インダン−5−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−[5−(2,2−ジフルオロ−プロピル)−2−メトキシ−ベンジル]−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−[2−メトキシ−5−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンジル]−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(5−tert−ブチル−2−メトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(6−メトキシ−3−メチル−3−トリフルオロメチル−インダン−5−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(5−tert−ブチル−2−メトキシ−ベンジル)−([2R,3R]−2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(5−tert−ブチル−2−メトキシ−ベンジル)−([2S,3S]−2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−2−[(2−フェニル−ピロリジン−3−イルアミノ)−メチル]−フェノール;
cis−3−アミノ−2−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩;
cis−(2−イソプロポキシ−5−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−6−メトキシ−1−メチル−7−[(2−フェニル−ピロリジン−3−イルアミノ)−メチル]−3,4−ジヒドロ−1H−[1,5]ナフチリジン−2−オン;
cis−(6'−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3']ビピリジニル−5'−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(5−クロロ−2−エトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−ジベンゾフラン−2−イルメチル−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2,6−ジクロロ−4−メトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(6−メトキシ−2−メチル−ベンゾチアゾール−5−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(6−メトキシ−2−フェニル−ベンゾチアゾール−7−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−(2,3,5−トリクロロ−ベンジル)−アミン;
cis−[2−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ベンジル]−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−[2−メトキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンジル]−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−2−[(2−フェニル−ピロリジン−3−イルアミノ)−メチル]−4−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−フェノール;
cis−(5−クロロ−2−メトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2,3−ジフルオロ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2,5−ジフルオロ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−エトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−(4−プロポキシ−ベンジル)−アミン;
cis−(4−エチル−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−(2,3,6−トリフルオロ−ベンジル)−アミン;
cis−(3−フルオロ−2−メチル−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−クロロ−3,4−ジメトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−チオフェン−2−イルメチル−アミン;
cis−(2−ブロモ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(5−ブロモ−2−メトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(5−メチル−フラン−2−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(3−メチル−チオフェン−2−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(4−フェノキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−ブロモ−4,5−ジメトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2,3−ジクロロ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−[3−(4−メトキシ−フェノキシ)−ベンジル]−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(5−エチル−フラン−2−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−クロロ−キノリン−3−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(3−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−ベンゾフラン−2−イルメチル−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−クロロ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(6−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチル−イソクロマン−7−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−2−クロロ−6−{3−[(2−フェニル−ピロリジン−3−イルアミノ)−メチル]−フェノキシ}−ベンゾニトリル;
cis−(6−ブロモ−2,3−ジメトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−ブロモ−3,6−ジメトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2,2−ジメチル−クロマン−6−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−[3−(4−エチル−フェノキシ)−ベンジル]−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
trans−(2−メトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
trans−ベンジル−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
trans−(3−クロロ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
trans−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(2−フェニル−ピ
ロリジン−3−イル)−アミン;
trans−5−{[2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−6−メトキシ−3−メチル−1,1a,3,7b−テトラヒドロ−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−2−オン;及び
trans−5−{[2−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−6−メトキシ−3−メチル−1,1a,3,7b−テトラヒド
ロ−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−2−オン;
から成る群から選択される、請求項1に記載の化合物、又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。 - 以下の化合物:
6−メトキシ−3−メチル−5−[(2−フェニル−ピロリジン−3−イルアミノ)−メチル]−1,1a,3,7b−テトラヒドロ−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−2−オン;
5−{[2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−6−メトキシ−3−メチル−1,1a,3,7b−テトラヒドロ−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−2−オン;
[2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(6−メトキシ−3−トリフルオロメチル−インダン−5−イルメチル)−アミン;
(6−メトキシ−3−トリフルオロメチル−インダン−5−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
6−メトキシ−3−メチル−3−トリフルオロメチル−インダン−5−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
2−[(2−フェニル−ピロリジン−3−イルアミノ)−メチル]−フェノール;
ジベンゾフラン−2−イルメチル−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
(6−メトキシ−2−メチル−ベンゾチアゾール−5−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
(6−メトキシ−2−フェニル−ベンゾチアゾール−7−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
[2−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ベンジル]−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
[2−メトキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンジル]−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
2−[(2−フェニル−ピロリジン−3−イルアミノ)−メチル]−4−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−フェノール;
(4−フェノキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
[3−(4−メトキシ−フェノキシ)−ベンジル]−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
(6−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチル−イソクロマン−7−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
2−クロロ−6−{3−[(2−フェニル−ピロリジン−3−イルアミノ)−メチル]−フェノキシ}−ベンゾニトリル;
cis−5−{[2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−6−メトキシ−3−メチル−1,1a,3,7b−テトラヒドロ−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−2−オン;
cis−6−メトキシ−1−メチル−7−[(2−フェニル−ピロリジン−3−イルアミノ)−メチル]−3,4−ジヒドロ−1H−[1,5]ナフチリジン−2−オン;
trans−5−{[2−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−6−メトキシ−3−メチル−1,1a,3,7b−テトラヒド
ロ−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−2−オン;
(2,2−ジメチル−クロマン−6−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;及び
[3−(4−エチル−フェノキシ)−ベンジル]−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
から成る群から選択される、請求項5に記載の化合物、又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物。 - 以下の化合物:
cis−(2−メトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(3−クロロ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(6'−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3']ビピリジニル−5’−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン・二塩酸塩;
cis−(5−クロロ−2−エトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−(4−プロポキシ−ベンジル)−アミン;
cis−(2−ブロモ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(5−メチル−フラン−2−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(3−メチル−チオフェン−2−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(5−エチル−フラン−2−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−クロロ−キノリン−3−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(3−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−ベンゾフラン−2−イルメチル−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
trans−(2−メトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
trans−(3−クロロ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
trans−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−ベンジル−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
tran−ベンジル−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−ベンジル−[2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−アミン;
cis−[2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(2−メトキシ−ベンジル)−アミン;
cis−[2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−アミン;
cis−(5−tert−ブチル−2−メトキシ−ベンジル)−[2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−アミン;
cis−[2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−アミン;
cis−[5−(2,2−ジフルオロ−プロピル)−2−メトキシ−ベンジル]−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−[2−メトキシ−5−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンジル]−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(5−tert−ブチル−2−メトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(5−tert−ブチル−2−メトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(5−tert−ブチル−2−メトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−イソプロポキシ−5−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2,6−ジクロロ−4−メトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−(2,3,5−トリクロロ−ベンジル)−アミン;
cis−(5−クロロ−2−メトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2,3−ジフルオロ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2,5−ジフルオロ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−エトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−(4−プロポキシ−ベンジル)−アミン;
cis−(4−エチル−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−(2,3,6−トリフルオロ−ベンジル)−アミン;
cis−(3−フルオロ−2−メチル−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−クロロ−3,4−ジメトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−チオフェン−2−イルメチル−アミン;
cis−5−ブロモ−2−メトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−ブロモ−4,5−ジメトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2,3−ジクロロ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−クロロ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(6−ブロモ−2,3−ジメトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;及び、
cis−(2−ブロモ−3,6−ジメトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
から成る群から選択される、請求項5に記載の化合物、又は医薬的に許容されるその塩及び溶媒和物。 - 請求項1に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物のP物質拮抗量、及び医薬的に許容される担体を含む、哺乳動物におけるP物質の影響を緩和させるための医薬組成物。
- 哺乳類において、睡眠障害、自閉症、広汎性発達障害、関節リウマチ、変形性関節症、線維筋痛、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染、解離型障害、食欲不振、過食症、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群、機能性腹痛、慢性疲労症候群、乳幼児突然死症候群(SIDS)、過活動膀胱、慢性膀胱炎、化学療法誘発性膀胱炎、咳嗽、アンジオテンシン変換酵素(ACE)誘発咳嗽、そう痒、しゃっくり、月経前症候群、月経前不快気分障害、統合失調症、統合失調性感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、短期精神病性障害、感応精神病性障害、一般的病状に起因する精神病性障害、統合失調症様障害、月経困難症のような無月経性障害、肥満症、てんかん、一次性運動障害、痙縮、スコット症候群、トゥレット症候群、麻痺、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、無運動性硬直障害、運動不能症、運動障害、下肢静止不能症候群、パーキンソン病又はハンチントン病に付随する運動障害、乳房痛症候群、乗り物酔い、免疫機能障害、全般性不安障害、恐慌性障害、対人恐怖症、広場恐怖症、特異性恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、抑うつ性障害、単一エピソードうつ病、反復性うつ病、幼児虐待誘発性うつ病、産後抑うつ症、循環気質、双極性障害、神経心臓性失神、神経原性失神、過敏性頚動脈洞、神経血管症候群、不整脈、習慣への耽溺を包含する耽溺障害、HIV−1関連痴呆、エイズ痴呆複合症、HIV脳炎、HIV関連神経痛、エイズ関連神経痛、てんかん、注意欠陥多動性障害、また身体化障害、心気症、身体型疼痛障害及び不分化身体化障害から成る群から選択される身体表現性障害、また食欲不振、不眠症、睡眠中断、早朝覚醒、疲労覚醒、性欲減弱、情動不安、疲労、便秘、消化不良、心臓動悸、頭痛、頸痛、背痛、下肢痛、関節痛、腹痛、目まい、悪心、胸やけ、神経質、振戦、灼熱感及びひりひり感、朝のこわばり、腹痛、腹部膨満、腹鳴、下痢、及び全般性不安障害に関連する症状から成る群から選択される身体症状から成る群から選択される状態を治療するための医薬組成物であって、P物質の受容体部位においてその効果と拮抗する際に効果的である、或る量の請求項1に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物、及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
- 哺乳類において、P物質の受容体部位での過剰なP物質の作用に関連する状態を治療する方法であって、その哺乳類がそのような治療を必要とする場合に、P物質の受容体部位においてその効果と拮抗する際に効果的である、或る量の請求項1に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を、その哺乳類に投与することを含む方法。
- 哺乳類において、睡眠障害、自閉症、広汎性発達障害、関節リウマチ、変形性関節症、線維筋痛、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染、解離型障害、食欲不振、過食症、潰瘍
性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群、機能性腹痛、慢性疲労症候群、乳幼児突然死症候群(SIDS)、過活動膀胱、慢性膀胱炎、化学療法誘発性膀胱炎、咳嗽、アンジオテンシン変換酵素(ACE)誘発咳嗽、そう痒、しゃっくり、月経前症候群、月経前不快気分障害、統合失調症、統合失調性感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、短期精神病性障害、感応精神病性障害、一般的病状に起因する精神病性障害、統合失調症様障害、月経困難症のような無月経性障害、肥満症、てんかん、一次性運動障害、痙縮、スコット症候群、トゥレット症候群、麻痺、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、無運動性硬直障害、運動不能症、運動障害、下肢静止不能症候群、パーキンソン病又はハンチントン病に付随する運動障害、乳房痛症候群、乗り物酔い、免疫機能障害、全般性不安障害、恐慌性障害、対人恐怖症、広場恐怖症、特異性恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、抑うつ性障害、単一エピソードうつ病、反復性うつ病、幼児虐待誘発性うつ病、産後抑うつ症、循環気質、双極性障害、神経心臓性失神、神経原性失神、過敏性頚動脈洞、神経血管症候群、不整脈、習慣への耽溺を包含する耽溺障害、HIV−1関連痴呆、エイズ痴呆複合症、HIV脳炎、HIV関連神経痛、エイズ関連神経痛、てんかん、注意欠陥多動性障害、また身体化障害、心気症、身体型疼痛障害及び不分化身体化障害から成る群から選択される身体表現性障害、また食欲不振、不眠症、睡眠中断、早朝覚醒、疲労覚醒、性欲減弱、情動不安、疲労、便秘、消化不良、心臓動悸、頭痛、頸痛、背痛、下肢痛、関節痛、腹痛、目まい、悪心、胸やけ、神経質、振戦、灼熱感及びひりひり感、朝のこわばり、腹痛、腹部膨満、腹鳴、下痢、及び全般性不安障害に関連する症状から成る群から選択される身体症状、から成る群から選択される状態を治療する方法であって、その哺乳類がそのような治療を必要とする場合に、そのような状態を治療する際に効果的である、或る量の請求項1に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物を、その哺乳類に投与することを含む方法。 - 治療される障害又は状態が大うつ病性障害である、請求項11に記載の方法。
- 治療される障害又は状態が、大うつ病、単回症状発現性うつ病、反復性うつ病、幼児虐待誘発性うつ病、産後抑うつ症、気分変調症、循環気質及び双極性障害から選択される、請求項11に記載の方法。
- 式I又はIIの化合物が、以下の化合物:
cis−(2−メトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−ベンジル−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(3−クロロ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−6−メトキシ−3−メチル−5−[(2−フェニル−ピロリジン−3−イルアミノ)−メチル]−1,1a,3,7b−テトラヒドロ−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−2−オン;
cis−ベンジル−[2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−アミン;
cis−[2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(2−メトキシ−ベンジル)−アミン;
cis−[2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−アミン;
cis−5−{[2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−6−メトキシ−3−メチル−1,1a,3,7b−テトラヒドロ−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−2−オン;
cis−(5−tert−ブチル−2−メトキシ−ベンジル)−[2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−アミン;
cis−[2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−アミン;
cis−[2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(6−メトキシ−3−トリフルオロメチル−インダン−5−イルメチル)−アミン;
cis−(6−メトキシ−3−トリフルオロメチル−インダン−5−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−[5−(2,2−ジフルオロ−プロピル)−2−メトキシ−ベンジル]−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−[2−メトキシ−5−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンジル]−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(5−tert−ブチル−2−メトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(6−メトキシ−3−メチル−3−トリフルオロメチル−インダン−5−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(5−tert−ブチル−2−メトキシ−ベンジル)−([2R,3R]−2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(5−tert−ブチル−2−メトキシ−ベンジル)−([2S,3S]−2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−2−[(2−フェニル−ピロリジン−3−イルアミノ)−メチル]−フェノール;
cis−3−アミノ−2−フェニル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル・p−トルエンスルホン酸塩
cis−(2−イソプロポキシ−5−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−6−メトキシ−1−メチル−7−[(2−フェニル−ピロリジン−3−イルアミノ)−メチル]−3,4−ジヒドロ−1H−[1,5]ナフチリジン−2−オン;
cis−(6'−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,3']ビピリジニル−5'−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(5−クロロ−2−エトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−ジベンゾフラン−2−イルメチル−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2,6−ジクロロ−4−メトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(6−メトキシ−2−メチル−ベンゾチアゾール−5−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(6−メトキシ−2−フェニル−ベンゾチアゾール−7−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−(2,3,5−トリクロロ−ベンジル)−アミン;
cis−[2−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ベンジル]−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−[2−メトキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンジル]−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−2−[(2−フェニル−ピロリジン−3−イルアミノ)−メチル]−4−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−フェノール;
cis−(5−クロロ−2−メトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2,3−ジフルオロ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2,5−ジフルオロ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−エトキシ−ナフタレン−1−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−(4−プロポキシ−ベンジル)−アミン;
cis−(4−エチル−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−(2,3,6−トリフルオロ−ベンジル)−アミン;
cis−(3−フルオロ−2−メチル−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−クロロ−3,4−ジメトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−チオフェン−2−イルメチル−アミン;
cis−(2−ブロモ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(5−ブロモ−2−メトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(5−メチル−フラン−2−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(3−メチル−チオフェン−2−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(4−フェノキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−ブロモ−4,5−ジメトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2,3−ジクロロ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−[3−(4−メトキシ−フェノキシ)−ベンジル]−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(5−エチル−フラン−2−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−クロロ−キノリン−3−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(3−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−2−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−ベンゾフラン−2−イルメチル−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−クロロ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(6−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチル−イソクロマン−7−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−2−クロロ−6−{3−[(2−フェニル−ピロリジン−3−イルアミノ)−メチル]−フェノキシ}−ベンゾニトリル;
cis−(6−ブロモ−2,3−ジメトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2−ブロモ−3,6−ジメトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−(2,2−ジメチル−クロマン−6−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
cis−[3−(4−エチル−フェノキシ)−ベンジル]−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
trans−(2−メトキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
trans−ベンジル−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
trans−(3−クロロ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
trans−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
trans−5−{[2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−6−メトキシ−3−メチル−1,1a,3,7b−テトラヒドロ−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−2−オン;及び
trans−5−{[2−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−6−メトキシ−3−メチル−1,1a,3,7b−テトラヒドロ−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−2−オン;又は、
医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物;
から成る群から選択される、請求項11に記載の方法。 - 式Iの化合物が、以下の化合物:
6−メトキシ−3−メチル−5−[(2−フェニル−ピロリジン−3−イルアミノ)−メチル]−1,1a,3,7b−テトラヒドロ−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−2−オン;
5−{[2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−6−メトキシ−3−メチル−1,1a,3,7b−テトラヒドロ−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−2−オン;
[2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(6−メトキシ−3−トリフルオロメチル−インダン−5−イルメチル)−アミン;
(6−メトキシ−3−トリフルオロメチル−インダン−5−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
6−メトキシ−3−メチル−3−トリフルオロメチル−インダン−5−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
2−[(2−フェニル−ピロリジン−3−イルアミノ)−メチル]−フェノール;
ジベンゾフラン−2−イルメチル−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
(6−メトキシ−2−メチル−ベンゾチアゾール−5−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
(6−メトキシ−2−フェニル−ベンゾチアゾール−7−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
[2−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−5−フルオロ−ベンジル]−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
[2−メトキシ−5−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−ベンジル]−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
2−[(2−フェニル−ピロリジン−3−イルアミノ)−メチル]−4−(5−トリフルオロメチル−テトラゾール−1−イル)−フェノール;
(4−フェノキシ−ベンジル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
[3−(4−メトキシ−フェノキシ)−ベンジル]−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
(6−メトキシ−1−メチル−1−トリフルオロメチル−イソクロマン−7−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;
2−クロロ−6−{3−[(2−フェニル−ピロリジン−3−イルアミノ)−メチル]−フェノキシ}−ベンゾニトリル;
cis−5−{[2−(3−クロロ−フェニル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−6−メトキシ−3−メチル−1,1a,3,7b−テトラヒドロ−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−2−オン;
cis−6−メトキシ−1−メチル−7−[(2−フェニル−ピロリジン−3−イルアミノ)−メチル]−3,4−ジヒドロ−1H−[1,5]ナフチリジン−2−オン;
trans−5−{[2−(4−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピロリジン−3−イルアミノ]−メチル}−6−メトキシ−3−メチル−1,1a,3,7b−テトラヒドロ−3−アザ−シクロプロパ[a]ナフタレン−2−オン;
(2,2−ジメチル−クロマン−6−イルメチル)−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;及び
[3−(4−エチル−フェノキシ)−ベンジル]−(2−フェニル−ピロリジン−3−イル)−アミン;又は、
医薬的に許容されるその塩若しくは溶媒和物;
から成る群から選択される、請求項11に記載の方法。
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