MXPA05005111A - Derivados de quinolina. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se relaciona a compuestos de la Formula 1 (ver formula 1) en donde R1, R2, R3, R4, y n son como de definio, y a las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos. Los compuestos de la Formula I tienen actividad en los receptores 5HT7 agonicos y son utiles en el tratamiento, por ejemplo, de trastornos que pueden tratarse por modulacion de ritmos circadianos.

Description

DERIVADOS DE QUINOLINA Antecedentes de la Invención La presente invención se relaciona a derivados de quinolina novedosos, a intermedios útiles en su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso médico. Los compuestos de la presente invención son agonistas de los receptores de serotonina 7 (5HT7). Son útiles en tratar trastornos del SNC, incluyendo depresión y trastornos que pueden tratarse por ritmos circadianos de modulación. Ejemplos de tales trastornos y condiciones son el trastorno afectivo estacional, trastorno bipolar, desadaptación de horario, trastornos de sueño tales como trastorno de ritmo de sueño circadiano, privación del sueño, trastornos de fase REM, hipersomnia, parasomnias, trastornos del ciclo para despertar del sueño, narcolepsHa, trastornos del sueño asociados con ceguedad, trastornos de sueño asociados con obesidad, y trastornos de sueño asociados con cambio de trabajo u horario de cambio irregular; enuresis nocturna, y síndrome de piernas inquietas. Los receptores de serotonina 7 están presentes en el núcleo supraquiasmático (SCN), la región del cerebro que contiene los relojes biológicos, y su activación que conduce a un restablecimiento de los relojes como una función de la dosis y el tiempo de tratamiento. Tal enlace mecanístico es evidente en paradigmas numerosos - en los estudios electrof ¡siológicos in vitro de la actividad neuronal SCN, y en los cambios inducidos por la luz en el comportamiento de funcionamiento impulsor y la supresión de melatonina nocturna - en cada caso la activación de los receptores 5HT7 tienen el potencial para modular la función del reloj y la capacidad de restablecimiento del reloj de la luz. Los agonistas totales y agonistas parciales del receptor 5HT7 por lo tanto ofrece un amplio rango de terapéuticos clínicamente útiles. artículo de Glennon "Serotonin Receptors: Clinical Implications", Neurocience and Behavioral Reviews. 14, 35-47 (1990), se refiere a los efectos farmacológicos asociados con los receptores de serotonina que incluyen la supresión del apetito, termoregulación, efectos cardiovasculares/hipotensivos, sueño, psicosis, ansiedad, depresión, náuseas, émesis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington.

Arte Previo La presente invención se relaciona a compuestos de la Fórmula en donde R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, alquilo de Ci-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halo (es decir, cloro, fluoro, bromo o yodo); y el alcoxi de C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres átomos halo; R4 es hidrógeno o alquilo de C-i-Cs; y n es uno o dos; y las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. Los compuestos de la Fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables (también referidas colectivamente en la presente como "los compuestos activos de esta invención") son agonistas potentes de los receptores 5HT7. Como se utiliza en la presente, el anillo sin quinolina se refiere al anillo que contiene nitrógeno en el cual R4 se une, es decir, R4 En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula I en donde n es 1. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula I, en donde cualquiera de R1 y R2 ambos son hidrógeno o uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro se une a la posición 5. En otra modalidad, n es 1, y cualquiera de R1 y R2 ambos son hidrógeno o uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro se une a la posición 5. En otra modalidad, la invención proporciona compuestos de la Fórmula I en donde el anillo sin quinolina se une a la posición 7 u 8. En otra modalidad, los compuestos de la Fórmula I se proporcionan, en donde n es 1 , y cualquiera de R y R2 ambos son hidrógeno o uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro se une a la posición 5, y el anillo sin quinolina se une en la posición 7. En otra modalidad, la presente proporciona compuestos de la Fórmula I que tiene la Fórmula en donde R4, R1 y R3 se definen como en lo anterior. Ejemplos de los compuestos preferidos de la Fórmula I de la invención son: R. y S-(3-Etil-7-metil-8-piperidin-3-il-quinolina); R., S.-(3-Etil-7-metil-8-piperid i n - 3 - i l-quino lina); R. y S.-(3,6-Dimetil-8-piperidin-3-il-quinolina); R, S.-(3,6-Dimetil-8-piperid¡n-3-il-quinolina); R. y S--(3,7-D¡metil-8-piperid¡n-3-il-quinolina); R, S-(3,7-D¡metil-8-p¡per¡din-3-il-quinolina); Jü Y S.-(3,5-Dimetil-8-p¡peridin-3-il-qu¡nolina); R. y S.-(3,5-D¡metil-8-piperidin-3-il-quinolina); R y S_-(6-Cloro-3-metil-8-piper¡d¡n-3-il-quinolina); R_, S.-(6-Cloro-3-metiI-8-piperidin-3-il-quinolina); R y S.-(3-Etil-8-p¡peridin-3-¡l-qu¡nolina); R_, S.-(3-Etil-8-piperidin-3-il-quinol¡na); JR y S-(4-Met¡l-8-piperidin-3-M-quinolina); R_, S.-(4-Met¡l-8-piperidin-3-il-qu¡nol¡na); R y S.-(3-Met¡l-8-piperidin-3-¡l-quinolina) ; B_. S.-(3-Metil-8-piperid¡n-3-¡l-quinolina); R_ y S^-(3-Etil-8-piperidin-3-il-qu¡noI¡na); R., S.-(3-Etil-8-piperid¡n-3-il-quinolina); R_ y S_-(Etil-7-piperidin-3-il-qu¡nolina); R., S-(Etil-7-p¡peridin-3-il-qu¡nolina); R. y S.-[3-Metii-8-(1 -metil-piperidin-3-il)-quinolina]; y iR, S.-[3-Metil-8-(1-metil-piperid¡n-3-il)-quinolina]; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otros ejemplos de los compuestos específicos de la Fórmula I de la invención son: 3-Etil-7-metil-8-(1-metil-piperidin-3-il)-quinolina; 3-Etil-8-metil-8-(1-etil-piperidin-3-il)-7-metil-quinolina; 3,6-Dimetil-8-(1-metil-piperid¡n-3-il)-quinol¡na; 8-(1-Etil-piperidin-3-il)-3,6-dimetil-quinolina; 3,7-Dimetií-8-C1-metil-piperidin-3-il)-quinolma; 8-(1-Etil-piperidin-3-il)-3,7-dimetil-quinolina; 3,5-Dimetil-8-(1 -metil-piperidin-3-il)-quinolina; 8-(1-Etil-7-piperidin-3-il)-3,5-dimetil-quinolina; 6-Cloro-3-metil-8-(1-metil-p¡perid¡n-3-¡l)-quinolina; 6-Cloro-8-(1-et¡l-piperidin-3-il)-3-metil-quinolina; 3-Etil-8-(1 - metil-piperidin-3-il)-quinolina; 3- Etil-8-(1 -etiI-piperidin-3-il)-quinolina; 4- Meíil-8-(1 -metil-piperid¡n-3-il)-quinolina; 8-(1 -Etil-piperidin-3-il)-4-metil-quinolina; 3-Metil-8-(1 -metil-p¡peridin-3-il)-quinolina; 8-(1-Et ¡l-p¡pe ridin-3-il)-3-met i l-qu¡nolina; 3-Etil-8-(1 -metil-pirrolidin-3-il)-qu¡nolina; 3-Etil-8-(1 -etil-pirrolidin-3-¡l)-quinolina; 3-Etil-7-(1 - metil-piperidin-3-il)-quinolina; 3-Etil-7-(1-etil-piperidin-3-il)-quinoIina; 3-Etil-7-pirrol¡dln-3-il)-quinolina; 3-Etil-7-(1 - metil-pirrolidin-3-il)-quinoiina; y 3-Etil-7-(1 -etil-pirrolidin-3-il)-quinolina; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un portador farmacéuticamente aceptable.

La presente invención también proporciona un método para tratar un trastorno o condición que puede tratarse modulando la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que requiere de tal tratamiento una cantidad efectiva que es agonista del receptor de serotonina 7 del compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de el mismo. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica para tratar una condición o trastorno que puede tratarse modulando la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero que comprende: a) un portador farmacéuticamente aceptable; b) una cantidad de un primer compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; c) una cantidad de un segundo compuesto seleccionado del grupo que consiste de un inhibidor de reincorporación 5HT, un antagonista del receptor de 5HT7 o un antagonista del receptor NK1 o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; en donde las cantidades de (b) y (c) juntas son efectivas en el tratamiento de tal trastorno o condición. La presente invención también proporciona un método para tratar un trastorno o condición que puede tratarse modulando la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que requiere de tal tratamiento: a) una cantidad de un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y b) una cantidad de un segundo compuesto seleccionado del grupo que consiste de inhibidor de reincorporación 5HT, un antagonista del receptor 5HT7 y un antagonista del receptor NK1 o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; en donde las cantidades de (a) y (b) juntas son efectivas en tratar tal trastorno o condición. La presente invención también proporciona un método para tratar un trastorno o condición seleccionada de la depresión, ansiedad, trastorno de personalidad eludible, eyaculación prematura, trastornos alimenticios, migraña, síndrome premenstrual, trastorno dispórico premenstrual, trastorno afectivo estacional, trastorno bipolar, despertar del sueño, trastorno del sueño, enuresis nocturna y síndrome de piernas inquietas en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero con necesidad de tal tratamiento una cantidad de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cuya cantidad es (a) efectiva para tratar tal trastorno o condición, o (b) efectiva en los receptores 5HT7 agonistas. En diferentes modalidades de los métodos descritos en los párrafos precedentes, el trastorno del sueño es el trastorno de ritmo de sueño circadiano, privación del sueño, trastorno de fase REM, hipersomnia, parasomnia, trastorno del ciclo para despertar del sueño, trastorno del sueño asociado con la ceguera, trastorno del sueño asociado con la obesidad, narcolepsia o trastorno del sueño asociado con el cambio de trabajo u horarios de trabajo irregulares. La presente invención también proporciona un método para tratar un trastorno o condición seleccionada de la depresión, ansiedad, trastorno de personalidad eludible, eyeculación prematura, trastornos alimenticios, migraña, síndrome premenstrual, trastorno dispórico premenstrual, trastorno afectivo estacional, trastorno bipolar, despertar del sueño, trastorno del sueño, enuresis nocturna y síndrome de piernas inquietas en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que requiere de tal tratamiento: (a) y una cantidad de un primer compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) una cantidad de un segundo compuesto seleccionado del grupo que consiste de un antagonista del receptor 5HT7, un antagonista del receptor NK1 y un antagonista del receptor 5HT7 o sales farmacéuticamente aceptables del segundo compuesto, en donde las cantidades de (a) y (b) son efectivas juntas para tratar tal trastorno o condición. En diferentes modalidades del método descrito en el párrafo precedente, el trastorno del sueño es el trastorno de ritmo de sueño circadiano, privación del sueño, trastorno fase REM, hipersomnia, parasomnia, trastorno del ciclo para despertar del sueño, trastorno del sueño asociado con la ceguera, trastorno del sueño asociado con la obesidad, narcolepsia o trastorno del sueño asociado con el cambio de trabajo u horarios de trabajo irregulares. La presente invención también proporciona compuestos de la Fórmula y compuestos de la Fórmula en donde para que cada una de las dos Fórmulas R1, R2 y R3 anteriores se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, alquilo de C-i-Ce opcionalmente sustituido con uno a tres átomos halo; y alcoxi de C<\-C6 opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos halo. Los compuestos de estas dos Fórmulas son útiles como intermediarios para sintetizar los compuestos de la Fórmula 1. La presente invención también proporciona un método para sintetizar un compuesto de la Fórmula XII en donde R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, alquilo de C<i-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres átomos halo; y alcoxi de Ci-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres átomos halo; cuyo método comprende hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula X en donde R1 y R2 son como se citó en lo anterior, con un compuesto de la Fórmula en donde R3 es como se citó en lo anterior, o con un compuesto R— OH en donde R3 es como se citó en lo anterior, en donde la reacción está en presencia de un ácido acuoso y ácido 3-nitrobencensulfónico o una sal del mismo, y en donde la reacción es a una temperatura desde aproximadamente 100°C a aproximadamente 140°C. La presente invención también proporciona un método para sintetizar un compuesto de la Fórmula en donde R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, alquilo de C-|-C6 opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos halo; y alcoxi de C-1-C6 opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos halo; cuyo método comprende hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula en donde R1 y R2 son como se citó en lo anterior, con un compuesto de la Fórmula en donde R3 es como se citó en lo anterior, o, preferiblemente, con un compuesto R3— OH en donde R3 es como se citó en lo anterior, en donde la reacción está en presencia de un ácido acuoso y un ácido 3-nitrobencensulfónico o una sal del mismo, y en donde la reacción es a una temperatura de aproximadamente 100°C a aproximadamente 140°C. En cualquiera de los métodos sintéticos descritos en lo anterior, el ácido acuoso está en una modalidad de ácido sulfúrico. Los compuestos de la Fórmula I pueden contener centros quirales y por lo tanto pueden existir en formas enantioméricas y diastereoméricas diferentes. Esta invención se relaciona a todos los isómeros ópticos y todos los estereoisómeros de los compuestos de la Fórmula I, tanto como mezclas racémicas y como enantiómeros individuales y diastereoisómeros de tales compuestos, y mezclas de los mismos, y para todas las composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento definidos en lo anterior que contienen o los emplean, respectivamente. Los isómeros individuales pueden obtenerse por métodos conocidos, tales como resolución óptica, reacción selectivamente óptica, o separación cromatográfica en la preparación del producto final o su intermediario. Los enantiómeros individuales de los compuestos de la Fórmula I pueden tener ventajas, cuando se comparan con las mezclas racémicas de estos compuestos, en el tratamiento de varios trastornos o condiciones.

En cuanto a los compuestos de la Fórmula I de esta invención son compuestos básicos, son capaces de formar una amplia variedad de sales diferentes con varios ácidos inorgánicos y orgánicos los cuales se utilizan para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos base antes mencionados de esta invención son aquéllos que forman las sales de adición de ácido no tóxico, es decir, sales que contienen aniones farmacéuticamente aceptables, tales como clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bi-tartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metansulfonato, etansulfonato, bencensulfonato, p-toluensulfonato y pamoato (es decir, sales de 1,1'- metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). La presente invención también incluye compuestos isotópicamente etiquetados, los cuales se identifican por aquellos citados en la Fórmula I, pero para el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número atómico diferente de la masa atómica o número de masa usualmente encontrada en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la presente invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, tal como 2H, 3H, 3C, 11C, 1 C, 5N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F, y 36CI, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, profármacos de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos o de profármacos que contiene los isótopos y/u otros isótopos antes mencionados de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos isotópicamente etiquetados de la presente invención, por ejemplo aquellos cuyos isótopos radiactivos tales como 3H y 14C se incorporan, son útiles en el fármaco y/o ensayos de distribución de tejido de substrato. Triatado, es decir, 3H, y carbono-14, es decir 14C, los isótopos particularmente son preferidos por su fácil preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con los isótopos más pesados tal como el deuterio, es decir, 2H, que puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de la estabilidad metabólica mayor, por ejemplo, media vida ¡n vivo incrementada o requerimientos de dosificación reducida y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos isotópicamente etiquetados de la Fórmula I de esta invención y los profármacos de los mismos generalmente pueden prepararse llevando a cabo los procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos siguientes, sustituyendo un reactivo isotópicamente etiquetado, disponible fácilmente por un reactivo no isotópicamente etiquetado. "Serotonina" y "5HT7" se utilizan intercambiablemente en la presente, a menos que se indique de otra manera. Los agonistas de la serotonina 7 son útiles para el tratamiento de depresión . Como se utiliza en la presente, el término "depresión" incluye el trastorno depresivo principal; episodio sencillo o episodios depresivos principales periódicos; depresión periódica; distimia; ciclotimia; trastornos depresivos sin que se especifique de otro modo; trastorno afectivo estacionario; y trastornos bipolares, por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno bipolar sin especificarse de otro modo. Otros trastornos de humor abarcados dentro del término "depresión", como se utiliza en la presente, incluyen el trastorno distímico con síntoma inicial tardío o temprano y con o sin características atípicas; demencia del tipo Alzheimer, con síntoma inicial temprano o tardío, con estado de ánimo decaído; demencia vascular con estado de ánimo decaído; trastornos de estado de ánimo inducido por el alcohol, anfetaminas, cocaína, alucinógenos, inhalantes, opioides, fenciclidina, sedativos, hipnóticos, ansiolíticos u otras sustancias; trastorno esquizoafectivo del tipo depresivo; y trastorno de ajuste con el estado de ánimo decaído. Abarcado dentro del término "depresión", como se utiliza en la presente, están: la depresión en pacientes con cáncer, depresión en pacientes con Parkinson, depresión de infarto al pos-miocardio, depresión sintomática subsindromal, depresión en mujeres infértiles, depresión pediátrica, depresión inducida por abuso infantil, y depresión pos-parto.

La depresión principal se caracteriza por sentimientos de tristeza y desesperación intensa, desaceleración mental y pérdida de la concentración, preocupación pesimista, agitación, y auto-desaprobación. Los cambios físicos también ocurren, especialmente en depresión severa o "melancólica". Éstos incluyen insomnio o hipersomnia, anorexia y pérdida de peso (o algunas veces sobre alimentación), energía y libido disminuido, y alteración de ritmos circadianos normales de la actividad, temperatura corporal y muchas funciones endocrinas. Los agonistas de serotonina 7 de la Fórmula I de la invención también son útiles para el tratamiento de ansiedad. Como se utiliza en la presente, el término "ansiedad" incluye trastornos de ansiedad, tales como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobias específicas, por ejemplo, fobias animales específicas, fobias sociales, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de estrés incluyendo trastorno de estrés pos-traumático y trastorno de estrés agudo, y trastornos de ansiedad generalizados. "Ansiedad generalizada" típicamente se define como un período extendido (por ejemplo, de al menos seis meses) de la ansiedad excesiva o preocupación excesiva de síntomas en más días de ese período. La ansiedad y la preocupación son difíciles de controlar y puede estar acompañadas por inquietud, estar fácilmente fatigado, dificultad de concentración, irritabilidad, tensión muscular, y sueño trastornado.

"Trastorno de pánico" se define como la presencia de ataques de pánico periódicos seguido por al menos un mes de preocupación persistente acerca de que tienen otro ataque de pánico. Un "ataque de pánico" es un período discreto en el cual existe un síntoma inicial sorprendente de la aprensión intensa, el horror o el terror. Durante un ataque de pánico, el individuo puede experimentar una variedad de síntomas que incluyen palpitaciones, transpiración, temblor, falta de respiración, dolor de pecho, náuseas y vértigo. El trastorno de pánico puede ocurrir con o sin agorafobia. Las "fobias" incluyen agorafobia, fobias específicas y fobias sociales. La "agorafobia" se caracteriza por una ansiedad aproximadamente estando en lugares o situaciones de los cuales puede ser difícil escapar o embarazoso, o en el cual la ayuda puede no estar disponible en el caso de un ataque de pánico. La agorafobia puede ocurrir sin historia de un ataque de pánico. Una "fobia específica" se caracteriza por ansiedad clínicamente significativa provocada por un objeto o situación que causa miedo. Las fobias específicas incluyen los siguientes subtipos: tipo animal, indicadas por animales o insectos; tipo ambiente natural, indicadas por objetos en el ambiente natural, por ejemplo tormentas, alturas o agua; tipo de inyección-lesión sanguínea, indicada por la presencia de sangre o una herida o viendo o recibiendo una inyección u otro procedimiento médico invasor; tipo situacional, indicado por una situación específica tal como el transporte público, túneles, puentes, elevadores, volar, manejar o espacios cerrados; y otro tipo, dónde el horror se indica por otro estímulo. Las fobias específicas también pueden referirse a fobias simples. Una "fobia social" se caracteriza por ansiedad clínicamente significativa provocada por la exposición a ciertos tipos de circunstancias sociales o de desempeño. Las fobias sociales también pueden referirse a un trastorno de ansiedad social. Otros trastornos de ansiedad abarcados dentro del término "ansiedad" incluyen trastornos de ansiedad inducidos por alcohol, anfetaminas, cafeína, marihuana, cocaína, alucinógenos, inhalantes, fenciclidina, sedativos, hipnóticos, ansiolíticos y otras substancias, y los trastornos de ajuste con ansiedad o con ansiedad y depresión mezcladas. La ansiedad puede presentarse con o sin otros trastornos, tal como depresión en trastornos depresivos y de ansiedad mezclados. Las composiciones de la presente invención por lo tanto son útiles en el tratamiento de ansiedad con o sin depresión acompañante. El termino "alquilo" como se utiliza en la presente, a menos que se indique de otra manera, incluye radicales de hidrocarburo monovalentes saturados que tienen porciones lineales, ramificadas o cíclicas o combinaciones de las mismas. Ejemplos de grupos "alquilo" incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-, sec- y ter-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, 3-etilbutilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, norbornilo, y similares. El término "aicoxi", como se utiliza en la presente, a menos que se indique de otra manera, significa "alquilo-O-", en donde el "alquilo" es como se definió en lo anterior. Los ejemplos de los grupos "aicoxi" incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y pentoxi. El término "alquenilo", como se utiliza en la presente, a menos que se indique de otra manera, incluye radicales de hidrocarburo insaturados que tienen uno o más enlaces dobles que se conectan a dos átomos de carbono, en donde el radical de hidrocarburo puede tener porciones lineal, ramificada o cíclica o combinaciones de las mismas. Los ejemplos de los grupos "alquenilo" incluyen, pero no se limitan a, etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, y dimetilpentilo, e incluye formas E y Z dónde sea aplicable. El término "arilo", como se utiliza en la presente, a menos que se indique de otra manera, incluye un sistema de anillo aromático sin heteroátomos, que pueden ser ya sea sustituidos o no sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, alquilo de Ci-C4 opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor y aicoxi de Ci-C4 opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor. El término "heteroarilo", como se utiliza en la presente, a menos que se indique de otra manera, incluye un heterociclo aromático que contiene cinco o seis miembros de anillo, del cual de 1 a 4 pueden ser heteroátomos seleccionados, independientemente, de N, S y O, y cuyos anillos pueden no sustituirse, monosustituirse o disustituirse con sustituyentes seleccionados, independientemente, del grupo que consiste de halo, alquilo de C-i-C4, y alcoxi de C-i-C4, opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor; El término "uno o más sustituyentes", como se utiliza en la presente, se refiere a un número de sustituyentes que iguala desde uno al número máximo de sustituyentes posibles basados en el número de sitios de enlace disponibles. Los términos "halo" y "halógeno", como se utiliza en la presente, a menos que se indique de otra manera, incluyen, flúor, cloro, bromo y yodo. El término "tratar", como se utiliza en la presente, se refiere a intercambio, alivio, inhibición del progreso de, o prevención del trastorno o condición al cual el término se aplica, o prevención de uno o más síntomas de tal condición o trastorno. El término "tratamiento", como se utiliza en la presente, se refiere al acto de tratar, como se define "tratar" inmediatamente en lo anterior. "Neurotransmisión serotonérgica de modulación", como se utiliza en la presente, se refiere a incrementar o mejorar, o disminuir o retardar el proceso neuronai por lo que la serotonina se libera por una célula pre-sináptica en la excitación y agobiada la sinapsis para estimular o inhibir la célula pos-sináptica A menos que se indique lo contrario, cuando se utiliza en la presente el término "compuestos activos" y "agentes activos" son sinónimos y por lo tanto son intercambiables. Este término se refiere a los compuestos de la Fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables de los mismos ya sea solos o en combinación con uno o más de los compuestos seleccionados del grupo que consiste de los antagonistas del receptor 5HTID, antagonistas del receptor NK1, antagonistas del receptor 5HT7 o sales farmacéuticamente aceptables de cualesquiera de los compuestos identificados en la presente.

Descripción Detallado de la Invención Los compuestos de la Fórmula I pueden prepararse de acuerdo con los siguientes esquemas de reacción y discusión. A menos que se indique de otra manera, R , R2, R3 R4 y n, y las Fórmulas I a IX estructurales en los esquemas de reacción y la discusión que sigue son como se definen en lo anterior.

XI XIII dicarbonato de N(E¾ di-t-butilo CH2CI2 enantiomeros separados de XV XV (racémico) enantiomeros separados de IA ES UEMA 2 Pd(PPh3)2CI2 Na2C03,calor IB (racémico) IB (racémico) xx (racémico) Cromatografía preparativa de columna quiral enantiomeros separados de enantiomeros separadc IB XX ?? enantiomeros separad IC 1) H2S04 2) tratamiento básico ID (racémíco) XXIV El esquema 1 ilustra la síntesis de los compuestos de la Fórmula I en donde R4 es hidrógeno, n es dos, y el anillo que contiene nitrógeno saturado es piperidin-3-ilo y se une en la posición "7" del núcleo de quinolina. Con referencia al Esquema 1, un compuesto de la Fórmula X se hace reaccionar con un compuesto de la Fórmula XI y ácido 3-nitrobencensulfónico o sal del mismo, tal como la sal del Grupo IA, por ejemplo, la sal de sodio del mismo en el ácido acuoso, por ejemplo, ácido sulfúrico, en una temperatura de aproximadamente 100°C, a aproximadamente 140°C, preferiblemente a 110°C, para formar el derivado de quinolina correspondiente de la Fórmula XII. Un alcohol, R -OH, puede utilizarse en lugar del reactivo XI. La reacción del compuesto resultante de la Fórmula XII con bicloruro de trifenilfosfina de paladio y dietil (3-piridil) borano en presencia de carbonato de sodio u otra base inorgánica tal como carbonato de potasio, carbonato de calcio, o carbonato de cesio en un solvente orgánico tal como, tetrahidrofurano (THF), 1,4-dioxano o 1 ,2-dicloroetano, y similares, preferiblemente THF, en una temperatura que varía de aproximadamente 80°C a aproximadamente 120°C, de preferencia a aproximadamente 90°C, produciendo el compuesto correspondiente de la Fórmula XIII. La reducción del derivado de piridina de la Fórmula XIII utilizando trietilborohidruro de litio en tetrahidrofurano (THF) produce el derivado de piperidina correspondiente de la Fórmula XIV. Esta reacción típicamente se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 70°C, preferiblemente en aproximadamente la temperatura ambiente. Los agentes de reducción alternativos y los solventes pueden utilizarse. Éstos se conocen bien por aquellos expertos ordinarios en la técnica (por ejemplo, tri-isobutilborohidruro de litio, trifenil borohidruro de litio, y similares). El trifenil borohidruro de litio en THF se prefiere. El derivado de piperidina de la Fórmula XIV entonces se convierte en el éster correspondiente de la Fórmula XV haciéndolo reaccionar con di-t-butildicarbonato en presencia de una base de amina terciaria tal como trietilamina, 4-metiI morfolina, o DBU ( ,8-diazabiciclo[5.4.0.]indec-7-eno preferiblemente trietilamina. Los solventes adecuados para esta reacción incluyen alcanos de cloro (por ejemplo, cloruro de metileno), 1,4 dioxano, THF y 1 ,2-dicloroetano. Se prefiere cloruro de meíileno. La temperatura de reacción puede variar de aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C, y se prefiere aproximadamente 25°C. La cromatografía de columna quiral puede utilizarse para separar los enantiómeros que comprenden el compuesto racémico de la Fórmula XV. Cada éster de enantiómero puede entonces desprotegerse utilizando métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, por hidrólisis, con un ácido fuerte tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético o ácido trifluoracético, en un solvente tal como metanol, cloruro de metileno, dioxano, etiléter, o acetato de etilo para formar la sal de ácido enantiomérico correspondiente del compuesto de la Fórmula IA. Preferiblemente, se utiliza ácido clorhídrico. Esta reacción se lleva a cabo típicamente a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 70°C, y se lleva a cabo de preferencia a aproximadamente a la temperatura ambiente. El esquema 1 también puede utilizarse para preparar los compuestos idénticos por aquellos de la Fórmula IA pero por el anillo de piperidina que se une al núcleo de quinolina en la posición "8". Esto puede lograrse reemplazando el material inicial de la Fórmula X con el compuesto análogo en donde los grupos bromo y amino son orto entre sí. En síntesis, los análogos intermediarios en el intermediario XII tienen el bromo en la posición "8" de acuerdo al Esquema 1, el uso de un alcohol R3-OH en lugar de un compuesto de la fórmula XI se prefiere. El Esquema 2 ilustra la síntesis de los compuestos de la Fórmula I en donde n es 2, R4 es hidrógeno, R3 se une a la posición "4" del núcleo de quinolina, y el anillo que contiene el nitrógeno saturado de la Fórmula I es un anillo piperidin-3-ilo que se une a la posición "8" del núcleo. Con referencia al Esquema 2, un compuesto de la Fórmula XVI se hace reaccionar con bicloruro de paladio-trifenilfosfina y [diet¡l(3-piridil)borano] en presencia de una base inorgánica, por ejemplo, carbonatos de metal tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio o carbonato de cesio, y similares, preferiblemente el carbonato de sodio, en un solvente orgánicos tal como THF, 1 ,4-dioxano o 1,2-dicloroetano, preferiblemente THF, en una temperatura de aproximadamente 80°C a aproximadamente 120°C, de preferencia a aproximadamente 90°C, para formar el compuesto correspondiente de la Fórmula XVII. La reducción del derivado de nitrobenceno de la Fórmula XVII produce el derivado de anilina correspondiente de la Fórmula XVIII. Esta reducción puede lograrse utilizando métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, la reacción con le gas de hidrógeno a una presión de 3.515 kgf/cm2 (50 psi), en un solvente de metanol, en presencia de un catalizador de óxido de platino. Esta reacción se conduce típicamente a una temperatura de aproximadamente cero a aproximadamente 40°C, y se conduce de preferencia a aproximadamente la temperatura ambiente.

El derivado de piridina resultante de la Fórmula XVIII entonces se reduce para formar el derivado de piperidina correspondiente de la Fórmula XIX utilizando los métodos descritos en lo anterior, en la descripción de las reacciones en el Esquema I, para reducir los compuestos de la Fórmula XIII. El compuesto deseado de la Fórmula IB puede prepararse haciendo reaccionar los compuestos de la Fórmula XIX con un compuesto de la Fórmula R3(C = CH)CHO y la sal de sodio del ácido 3-nitrobencensulfónico o hexahidrato de cloruro férrico y cloruro de zinc en un solvente orgánico tal como etanol, n-propanol, isopropanol y un ácido, por ejemplo, ácido inorgánico, tal como ácido sulfúrico o ácido clorhídrico o en un ácido inorgánico acuoso, tal como, o ácido sulfúrico acuoso, y más preferiblemente ácido clorhídrico acuoso, a una temperatura de aproximadamente 60°C, a aproximadamente 100°C, de preferencia a aproximadamente 60°C. El compuesto racémico de la Fórmula IB puede separarse en sus enantiómeros como se ilustra en el Esquema 2 y se describe en lo anterior para la preparación de los enantiómeros de los compuestos de la Fórmula IA. El Esquema 3 ¡lustra la preparación de los compuestos de la Fórmula I en donde n es 2, R4 es hidrógeno, R3 se une a la posición "3" del núcleo de quinolina, y el anillo que contiene el nitrógeno saturado de la Fórmula I es un anillo de piperidin-3-ilo que se une a la posición "8" de tal núcleo. Con referencia al Esquema 3, el compuesto de la Fórmula XXI se hace reaccionar con dicloruro de paladio-trifenilfosfina y [dietil(3-piridil)borano] en presencia de carbonato de sodio y otra base inorgánica tal como carbonato de potasio, carbonato de calcio o carbonato de cesio en un solvente orgánico tal como tetrahidrofurano (THF), 1,4- dioxano o 1 ,2-dicloroetano, preferiblemente THF, a una temperatura de aproximadamente 80°C a aproximadamente 120°C, de preferencia a aproximadamente 90°C, para formar el compuesto correspondiente de la Fórmula XVIII. El compuesto de la Fórmula XVIII entonces se hace reaccionar con un compuesto de la Fórmula R3(C = CH)CHO y sodio [ácido 3-nitrobencensulfónico o sal del mismo, especialmente sales de metal de los mismos, tales como sal de sodio o hexahidrato de cloruro férrico y cloruro de zinc] en un solvente orgánico tal como un alcohol de 1-6 átomos de carbono, por ejemplo, etanol, n-propanol, _isopropanol, y un ácido, por ejemplo, ácido inorgánico, por ejemplo, ácido inorgánico acuoso, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, preferiblemente ácido clorhídrico acuoso y más preferiblemente ácido sulfúrico acuoso, en una temperatura de aproximadamente 100°C, a aproximadamente 140°C, de preferencia a aproximadamente 110°C, para formar el derivado de quinolina sustituido de piridina racémica derivado de la Fórmula XXII. La reducción del derivado de quinolina sustituido de piridina de la Fórmula XXII que utiliza trietilborohidruro de litio en tetrahidrofurano (THF) produce el derivado de quinolina sustituido de piridina correspondiente de la Fórmula IC. Esta reacción se lleva a cabo típicamente a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 70°C, de preferencia a aproximadamente 25°C. Los agentes de reducción alternativos y los solventes pueden utilizarse. Estos se conocen bien por aquellos con experiencia ordinaria en la técnica. El compuesto racémico de la Fórmula IC puede separarse en sus enantiómeros como se ilustra en los Esquemas 1 , 2 y 3 y se describe en lo anterior para la preparación de los enantiómeros de los compuestos de la Fórmula IA. El esquema 4 ¡lustra las síntesis de los compuestos de la Fórmula I en donde n es 1, R4 y R2 son hidrógeno, y R1 se une en la posición "5" del núcleo de quinolina. Con referencia al Esquema 4, el compuesto de la Fórmula IVA se hace reaccionar con [ter-butiléster del ácido 3-oxo-pirrolidin-1 -carboxílico] y n-butil litio en un solvente orgánico tal como tetrahidrofurano (THF), dietiléter o 1,4-dioxano, preferiblemente THF, a una temperatura de aproximadamente -77°C a aproximadamente -100°C, de preferencia a aproximadamente -77°C, para formar el compuesto correspondiente de la Fórmula XXIII. La adición de ácido del mismo seguido por un tratamiento básico hidrolizado de la amina para formar la pirrolena XXIV. El compuesto resultante de la Fórmula XXIV puede reducirse para formar el compuesto racémico correspondiente de la Fórmula ID. Esta reducción puede lograrse utilizando métodos bien conocidos por aquellos expertos ordinarios en la técnica, por ejemplo, la reacción con gas de hidrógeno, en una presión de 3.515 kgf/cm2 (50 psi), en un solvente tal como ácido acético, metanol o etanol, en presencia de un catalizador óxido de platino. El ácido acético se prefiere por la reducción de la pirrolena de base libre en la pirrolidina de base libre, mientras que el metanol o etanol se prefieren para reducir la sal clorhídrica de la pirrolena en la sal clorhídrica de la pirrolidina. Esta reacción se conduce típicamente a una temperatura de aproximadamente cero a aproximadamente 40°C, y se conduce de preferencia a aproximadamente la temperatura ambiente. El esquema 4 también puede utilizarse para preparar compuestos idénticos a aquellos de la Fórmula ID aunque para el hecho de que el anillo de pirrolidina se une al núcleo de quinolina en la posición "7". Esto puede lograrse reemplazando el material inicial de la Fórmula IVA con el compuesto análogo en donde el grupo de bromo se une al anillo de quinolina en la posición "7". El Esquema 5 ilustra la formación de los compuestos de la Fórmula I en donde R4 es diferente al hidrógeno de los compuestos correspondientes de la Fórmula I en donde R4 es hidrógeno. Con referencia al Esquema 5, el compuesto de la Fórmula IE o IF se hace reaccionar con un compuesto de la Fórmula HC( = 0)R4 y un agente de alquilación tal como triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio y similares en un solvente orgánico especialmente un alcohol tal como etanol, o metanol, preferiblemente metanol, a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 30°C, de preferencia a aproximadamente 25°C, para formar el compuesto correspondiente de la Fórmula IE' o IF\ respectivamente. El procedimiento ¡lustrado en el Esquema 5 puede utilizarse generalmente para convertir los compuestos de la Fórmula I en donde R4 es diferente a hidrógeno en los compuestos correspondientes en donde R4 es hidrógeno. Los compuestos racémicos de la Fórmula ID, ID', IE e IE" pueden separarse en sus enantiómeros como se ilustra en los Esquemas 1 , 2 y 3 y se describe en lo anterior para la preparación de los enantiómeros de los compuestos de la Fórmula IA. A menos que se indique de otra manera, la presión de cada uno de las reacciones anteriores no es crítica. Generalmente, las reacciones se conducen a una presión de aproximadamente uno a aproximadamente tres atmósferas, preferiblemente a la presión ambiental (aproximadamente una atmósfera). Los compuestos de la Fórmula I que son básicos en naturaleza son capaces de formar una amplia variedad de sales diferentes con varios ácidos orgánicos e inorgánicos. Aunque tales sales deben ser farmacéuticamente aceptables para la administración a animales, algunas veces es deseable en la práctica inicialmente aislar un compuesto de la Fórmula I de la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente inaceptable y luego simplemente convertir el último respaldo en el compuesto de base libre por el tratamiento con un reactivo alcalino, y subsecuentemente convertir la base libre a una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de los compuestos de base de esta invención se preparan fácilmente tratando el compuesto base con una cantidad sustancialmente equivalente del mineral seleccionado o ácido orgánico en un medio de solvente acuoso o en un solvente orgánico adecuado tal como metanol o etanol. En la evaporación cuidadosa del solvente, se obtiene la sal sólida deseada. Los ácidos que se utilizan para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los compuestos base de esta invención son aquellos que forman las sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como clorhidrato, bromohidrato, yodohidrato, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metansulfonato y sales de pamoato [es decir, 1,1'-met¡Ien-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)]. Se apreciará que cuando se utiliza cualquiera de los métodos de combinación de la presente invención, se refieren a lo anterior, cualquiera de los componentes (a) y (b) que se utilizan, es decir, cualesquier combinación de un compuesto de la Formula I o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el antagonista del receptor 5HTID o sal, el antagonista del receptor NK1 o sal o inhibidor de reincorporación de serotonina o sal, la combinación se administrará a una paciente dentro de un período de tiempo razonable. Los compuestos pueden ser el mismo portador farmacéuticamente aceptable y por lo tanto se administran simultáneamente. Pueden estar en portadores farmacéuticos separados tales como formas de dosificación oral convencionales que se toman simultáneamente. El término combinación, como se utiliza en lo anterior, también se refiere al caso donde los compuestos farmacéuticamente activos se proporcionan en formas de dosificación separadas y se administran secuencialmente. Por lo tanto, a modo de ejemplo, el antagonista de receptor NK1 puede administrarse como una tableta y luego, dentro de un periodo razonable de tiempo, el compuesto de la Fórmula I puede administrarse ya sea como una forma de dosificación oral tal como una tableta o una forma de dosificación oral rápida de disolverse. Por una "formulación oral rápida de disolverse" se entiende, una forma de suministro oral que cuando se coloca en la lengua de un paciente, se disuelve dentro de aproximadamente segundos. Los ejemplos de los inhibidores de reincorporación de serotonina que pueden utilizarse en los métodos y composiciones de esta invención son sertralina, fluoxetina y paroxetina. La sertralina, (1 S-cis)-4-(3,4-diclorofenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-N-metil- 1 -naftalenamina, tiene la fórmula química Ci7Hi7NCI2 y la siguiente fórmula estructural Su síntesis se describe en la Patente Norteamericana 4,536,518, asignada a Pfizer Inc., los contenidos de los cuales se incorporan para referencia. El clorhidrato de sertralina es útil como un antidepresivo y agente anoréxico, y también es útil en el tratamiento de depresión, dependencia química, trastornos obsesivos compulsivos de ansiedad, fobias, trastorno de pánico, trastorno de estrés pos-traumático, y eyaculación prematura. Ejemplos de los antagonistas del receptor NK-1 que pueden utilizarse en los métodos y composiciones farmacéuticas de esta invención son compuestos de la Fórmula IX en donde X1 es hidrógeno, aicoxi de C-i-C-io opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor o alquilo de C†-C-\0 opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor; X2 y X3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, nitro, alquilo de C^C-io sustituido con uno a tres átomos de flúor, aicoxi de d-C 0, opcionalmente sustituidos con uno a tres átomos de flúor, trif luorometilo, hidroxi, fenilo, ciano, amino, alquilamino de CrC5, di-alquilamino de C-|-C6, -C( = 0)-NH-alquilo de Ci-C6, alquilo . de C1-C6-C( = 0)-NH-alquilo de Ci-C6, hidroxialquilo de C1-C4, aicoxi de Ci-C4-alquilo de C1-C4, -NHC( = 0)H y -NHC( = 0)-alquilo de d-C6; y Q es un grupo de la Fórmula 43 en donde R1 es un radical seleccionado de fu rila , tienilo, piridilo, indolilo, bifenilo y fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo de C-1-C10 opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi de Ci-C10 opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, carboxi, benciloxicarbonilo y alcoxi-carbonilo de Cx-C?; R13 es seleccionado de alquilo de C3-C4 ramificado, alquenilo de C5-C6 ramificado, cicloalquilo de C5-C7, y los radicales mencionados en la definición de R1; R2 es hidrógeno o alquilo de Ci-C6; R3 es fenilo, bifenilo, naftilo, piridilo, benzhidrilo, tienilo o furilo, y R3 puede opcionalmente sustituirse con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo de C1-C10, opcionalmente sustituidos con de uno a tres átomos de flúor y alcoxi de C1-C10 opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor; Y es (CH2)i en donde I es un número entero de uno a tres, o Y es un grupo de la Fórmula Z es oxígeno, azufre, amino, alquilamino de C1-C3 o (CH2)n en donde n es cero, uno o dos; o es dos o tres; p es cero o uno; x es un número entero de cero a cuatro; y es un número entero de cero a cuatro; z es un número entero de uno a seis, y el anillo de la Fórmula VIII que contiene (CH2)Z puede contener de cero a tres enlaces dobles, y uno de los carbonos de (CH2)Z puede opcionalmente reemplazarse por oxígeno, azufre o nitrógeno; R4 es furilo, tienilo, piridilo, indolilo, bifenilo, o fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyeníes independientemente seleccionados de halo, alquilo de C1-C-10 opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, alcoxi de d-Cio opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, carboxi, alcoxi-carbonilo de C1-C3 y benciloxicarbonilo; R5 es tienilo, bifenilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo de Ci-C10 opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor y alcoxi de C-1-C10 opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor; X es (CH2)q en donde q es un número entero de 1 a 6, y en donde cualquiera de uno de los enlaces sencillos de carbono-carbono en (CH2)q puede opcionalmente reemplazarse por un enlace doble carbono-carbono, y en donde cualquiera de uno de los átomos de carbono de (CH2)q puede opcionalmente sustituirse con R8, y en donde cualquiera de uno de los átomos de carbono de (CH2)q puede opcionalmente sustituirse con Rs; m es un número entero de 0 a 8, y cualquiera de uno de los enlaces sencillos de carbono-carbono de (CH2)m puede opcionalmente reemplazarse por un enlace doble de carbono- carbono o un enlace triple de carbono-carbono, y cualquiera de uno de los átomos de carbono, de (CH2)m puede opcionalmente sustituirse con R11 ; R6 es un radical seleccionado de hidrógeno, alquilo de C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo de C3-C7 en donde uno de los átomos de carbono puede opcionalmente remplazarse por nitrógeno, oxígeno o azufre; el arilo seleccionado de bifenilo, fenilo, indanilo y naftilo; heteroarilo seleccionado de tienilo, furilo, piridilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo y quinolilo; fenilalquilo de C2-C5, benzhidrilo y bencilo, en donde cada uno de los grupos arilo y heteroarilo y las porciones de fenilo del bencilo, fenilalquilo de C2-C6 y benzhidrilo pueden opcionalmente sustituirse con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halo, nitro, alquilo de C1-C10 opcionalmente sustituidos con uno a tres átomos de flúor, alcoxi de C1-C10 opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, amino, hidroxi-alquilo de Ci-C6, alcoxi de d-C6-alquilo de C1-C6, alquilamino de Ci-C6, alquilo de C-i-C6-0-C(=0)-, alquilo de Ci-C6-0-C(=0)-alquilo de Ci-C6, alquilo de Ci-C6-C( = 0)-0-, alquilo de C1 -C6-C-( = 0)-alquilo de d-Ce-O-, alquilo de C1-C6-C( = 0)-, alquilo de Ci-C6-C( = 0)-alquilo de C^-C6-, di-alquilamino de Ci-Ce, -C ( = 0) N H-alq u ¡lo de C^-C6, alquilo de C^- C6-C(=0)-NH-alquilo de d-C6, -NHC( = 0)-H y -NHC( = 0)-alqu¡lo de Ci-C6; y en donde una de las porciones de fenilo del benzhidrilo puede opcionalmente remplazarse por naftilo, tienilo, furilo o piridilo; R7 es hidrógeno, fenilo o alquilo de Ci-Ce," o R6 y R7, junto con el carbono al cual están unidos, forman un anillo carbocíclico saturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono en donde uno de los átomos de carbono puede opcionalmente reemplazarse por oxígeno, nitrógeno o azufre; R8 y R9 cada uno se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, halo, amino, oxo( = 0), nitrilo, hidroxi-alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6-aíquilo de Ci-C6, alquílamino de Ci-Ce, di-alquilamino de C-i-C6, alcoxi de Ci-C6l alquilo de Ci-C3-0-C( = 0)-, alquilo de Ci-C6-C( = 0)-alquiio de Ct-Ce, alquilo de C( = 0)-0-, alquilo de Ci-C6-C( = 0)-alquilo de d-Ce-O-, alquilo de C1-C6-C( = 0)-, alquilo de C1-C6-C(=0)-alquilo de Ci-C6-, y los radicales establecidos en la definición de R6; R10 es NHCR12, NHCH2R12, NHS02R12 o uno de los radicales establecidos en cualquiera de las definiciones R6, R8 y R9; R11 es oximino ( = NOH) o uno de los radicales establecidos en cualquiera de las definiciones de R6, R8 y R9; y R12 es alquilo de Ci-C6, hidrógeno, fenilalquilo de C^-C6 o fenilo opcionalmente sustituido con alquilo de Ci-C6; y con la condición de que (a) cuando m es 0, R11 está ausente, (b) Ni R8, R9, R10 ni R11 pueden formar, junto con el carbono al cual están unidos, un anillo con R7, (c) cuando Q es un grupo de la Fórmula VIII, R8 y R9 no pueden unirse al mismo átomo de carbono, (d) cuando R8 y R9 se unen al mismo átomo de carbono, entonces ya sea cada uno de R8 y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, flúor, alquilo de CrC6, hidroxi- alquilo de C-i-C6 y alcoxi de Ci-Ce-alquilo de C -C6, o R8 y R9, junto con el carbono al cual están unidos, forman un anillo carbocíclico saturado de C3-C6 que forma un compuesto spiro con el anillo que contiene el nitrógeno al cual están unidos, (e) cuando ni X1, X2 ni X3 es un grupo alcoxi fluorinado, al menos uno de R1, R3, R4, R5, R6, R7 y R13 es un grupo arilo sustituido con un grupo alcoxi fluorinado; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los ejemplos adicionales incluyen los compuestos siguientes (de aquí en adelante referidos a, colectivamente, como " compuestos del Grupo A"): (2S,3S)-3-(6-metoxi-3-trifluorometil-1 ,3-dihidro¡sobenzofuran-5-il)metilamino-2-fenilpiperidina; (2S,3S)-3-(6-metoxi-1-metil-1-trifluoromet¡lisocroman-7-il)metilamino-2-fenilpiperidina¡ (2S,3S)-3-(6-metoxi-3-metil-3-trifluorometil-1 ,3-dihidroisobenzofuran-5-il)metilamino-2-fenilpiperidina; (2S,3S)-3-(6-metoxi-3-fenil-3-trifluorometil-1 ,3- dihidroisobenzofuran-5-il)metilamino-2-fenilpiperidina; (2S,3S)-3-[1-(6-metoxi-3-metil-3-írifluoromet¡]-1 ,3- d¡hidroisobenzofuran-5-¡l)etilam¡no]-2-fenilpiperidina; (2S,3S)-3-[(1 R)-6-metoxi-1-metil-1- trifluorometilisocroman-7-il]metilamino-2-fenilpiperid¡na; (2S,3S)-3-[(3R)-6-metoxi-3-metil-3-trifluorometil-1 ,3- dihidroisobenzof uran-5-¡l)metilam¡no-2-fenilp¡per¡dina; (2S,3S)-N-(5-etil-2-metoxi en¡l)metil-2-difenilmetil-1- azab¡-ciclo[2.2.2]-octan-3-amina; (2S,3S)-N-(5-isopropil-2-metoxifenil)metil-2-di-fenilmetil-1-azabic¡clo[2.2.2]-octan-3-amina; (2S,3S)-N-(5-sec-butil-2-metoxifenil)-metil-2-difenilmetil-1 - azabiciclo[2.2.2]-octan-3-amina; (2S,3S)-N-(5-ter-butilo-2-metoxifenil)-metil-2-difenilmetil-1 - azabic¡clo[2.2.2]-octan-3-amina; y (2S,3S)-N-(5-metil-2-metoxifenil)-metil-2-difenilmetil-1-azabic¡clo[2.2.2]-octan-3-amina; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los métodos preferidos de esta invención incluyen los métodos de combinación anteriores en donde un antagonista del receptor NK1 que se emplea en tal método es un compuesto de la Fórmula IX en donde R1, R4, R5 y R7 son fenilo, R2 es hidrógeno, R3 es un fenilo opcionalmente sustituido con cloro, flúor, alquilo de C-i-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor o alcoxi de C:-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, m es O y n es 3 ó 4. Los métodos preferidos más específicos de esta invención incluyen los métodos de combinación anteriores, en donde el antagonista del receptor NK1 es un compuesto de la Fórmula IX seleccionado de: (2S,3S)-3-(5-ter-butil-2-metoxibencil)amino-2-(3-trifluorometoxifenil)piperidina; (2S,3S)-3-(2-isopropoxi-5-trifluorometoxibenc¡l)am¡no-2-fenil-piperidina; (2S, 3S)-3-(2-etoxi-5-trifluorometoxibencil)amino-2-fenil-piperidina; (2S, 3S)-3-(2-metoxi-5-trifluorometoxibencil)-amino-2-fenilpiperidina; (2S,3S)-3-(5-ter-butil-2-trifluorometoxibencil)amino-2-fenilpiperidina; 2-(difenilmetil)-N-(2-metoxi-5-trifluorometoxi-fenil)metil- 1- azabicicio[2.2.2]octan-3-amina; (2S,3S)-3-[5-cloro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-bencil]amino- 2- fenilpiperidina; (2S,3S)-3-(5-ter-butil-2-trifluorometoxibencil)amino-2-fenilpiperidina; (2S,3S)-3-(2-isopropoxi-5-trifluorometoxibencil)amino-2-fenilpiperidina; (2S,3S)-3-(2-difluorometoxi-5-trifluorometoxibencil)-amino-2-fenilpiperidina; (2S,3S)-2-fenil-3-[2-(2,2,2-trifluoroetoxibencil)- aminopiperidina; o (2S,3S)-2-fenil-3-(2-trifluorometoxibencil)]- aminopiperidina; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otros antagonistas del receptor NK1 útiles en I presente invención se seleccionan de: 3-[N-(2-metoxi-5-trifluorometoxibencil)-amino]-5 ,5-dimetil-2-fenilpirrolidina; 3-[N-(2-metoxi-5-trifluorometoxibencil)amino]-4,5-dimetil-2-fenilpirrolidina; 3-(2-ciclopropiloxi-5-trifluorometoxibencil)amino-2-fenilpiperidina; 3-(2-ciclopro pilme toxi-5-t rifluorometo xibencil)amino-2-fenilpiperidina; 3-(2-difluorometoxi-5-fenilbencil)amino-2-fenilpiperidina; 3-(5-ciclo ropilmetoxi-2-difluorometoxibencil)amino-2-fenilpiperidina; 3-(2-metoxibencil)am¡no-2-(3-trif luorometexifenil)-piperidina; 3-(2-metoxi-5-trifluorometoxibencil)amino-2-(3-tri-fluorometoxifenil)piper¡dina; 2-fenil-3-(5-n-propil-2-trifluorometoxibencil)amino-piperidina; 3-(5-¡sopropil-2-trifluorometoxibencil)amino-2- fenilpiperidina; 3-(5-etil-2-tr¡fluorometoxibencil)amino-2-fenil- piperidina; 3-(5-sec-butil-2-trifluorometoxibencil)amino-2-fenil- piperidina; 3-(5-difluorometoxi-2-metox¡bencil)am¡no-2-fenil- piperidina; 3-(2-metoxi-5-tr¡f luorometox¡bencil)amino-2-fenilpirrolidina; 3-(2-metox¡-5-trifluorometoxibencil)am¡no-2-fenilhomopiperidina; 2-benzh¡driI-3-(2-metoxi-5-trifluorometox¡-benc¡l)aminopirrolidina; 2- benzhidril-3-(2-metoxi-5-trifluorometox¡-bencil)aminohomop¡peridina; 3- [2,5-bis-(2,2,2-trifluoroetox¡)benciI]am¡no-2-fenilpiperidina; 2-fen¡l-3-(3-trifluorometoxibencil)aminopiperidina; 2-benzh¡dr¡l-3-(2-metoxi-5-tr¡fluorometox¡bencíl)-aminopiperidina; 1 -(5,6-difluorohexil)-3-(2-metoxi-5-tr¡fluorometoxi-benc¡l)amino~2-fen¡lpipendina; 1-(6-hidroxihexil)-3-(2-metox¡-5-tr¡fluoromeíoxi-bencil)amino-2-feniIpiperidina; 3- feniI-4-(2-metoxi-5-trifluorometoxibenc¡l)amino-2- azabic¡clo[3.3.0]octano; 4- benzhidril-5-(2-metoxi-5-trifluorometoxibencil)-amino- 3-azabiciclo[4.1.0]heptano; 4-(2-metoxi-5-trifluorometox¡bencil)amino-3-fenii-2- azab i cid o [4.4.0] decano; 2-fenil-3-(2-metoxi-5-trifluorometoxibencil)- aminoquinuclidina; 8- benzhidril-N-(2-metoxi-5-trif luorometoxibenciI)-9- azatric¡clo[4.3.1-.04,9ldecan-7-amina; 9- benzh¡dril-N-(2-metoxi-5-ín'fluorometox¡bencil)-10-azatr¡ciclo[4.4.1.05, 0]undecan-8-am¡na; 9-benzhidril-N-(2-metoxi-5-trifluorometoxibencil)-3-tia-10-azatriciclo-[4.4.1-05,10lundecan-8-am¡na; 8- benzhidril-N-(2-metoxi-5-trifluorometoxibencil)-9-azatriciclo[4.3.1.04,9]decan-7-am¡na; 5,6-pentametilen-2-benzh¡dr¡l-3-(2-metoxi-5-tr¡fluorometoxibencil)amino-quinuclidina; 5,6-trimet¡len-2-benzhídríl-3-(2-metoxi-5-trifluorometoxibencil)amino-quinuclid¡na; 9- benzhidril-N-((2-metoxi-5-trifluorometoxifenil)-met¡l)-3-oxa-10-azatric¡clo-[4.4.1-.05,10]undecan-3-amina; 8-benzhid ri!-N-((2-metoxi-5-trifluorometoxifenil)-met¡l)-7 -aza triciclo [4.4.1.05,10]-undecan-9-amina; y 2-benzhidril-N-((2-metoxi-5-trifiuorometoxifenil)-metil)- 1 -azabiciclo-[3.2.2]nonan-3-amina; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otras modalidades más específicas de la presente invención se relacionan a los métodos de combinación anteriores en donde el antagonista del receptor NK1 que se emplea en tales métodos es un compuesto de la Fórmula IX en donde es dos o tres y cada uno de R y R 3 es fenilo o fenilo sustituido. Otras modalidades más específicas de la presente invención se relacionan a los métodos de combinación anteriores en donde el antagonista del receptor NK1 que se emplea en tales métodos es un compuesto de la Fórmula IX en donde Q es un grupo de la Fórmula III, R2 es hidrógeno y R3 es fenilo o fenilo sustituido. Otras modalidades más específicas de la presente invención se relacionan a los métodos de combinación anteriores en donde el antagonista del receptor NK1 que se emplea en tales métodos es un compuesto de la Fórmula IX en donde Q es un grupo de la Fórmula IV, en donde I es uno o dos y cada uno de R4 y R5 es fenilo o fenilo sustituido. Otras modalidades más específicas de la presente invención se relacionan a los métodos de combinación anteriores en donde el antagonista del receptor NK1 que se emplea en tales métodos es un compuesto de la Fórmula IX en donde Q es un grupo de la Fórmula V en donde n es cero o uno y cada uno de R4 y R5 es fenilo o fenilo sustituido.

Otras modalidades más específicas de la presente invención se relacionan a los métodos de combinación anteriores en donde el antagonista del receptor NK1 que se emplea en tales métodos es un compuesto de la Fórmula IX en donde Q es un grupo de la Fórmula VI en donde p es uno y cada uno de R4 y R5 es fenilo o fenilo sustituido. Otras modalidades más específicas de la presente invención se relacionan a los métodos de combinación anteriores en donde el antagonista del receptor NK1 que se emplea en tales métodos es un compuesto de la Fórmula IX en donde Q es un grupo de la Fórmula VII en donde q es dos, tres o cuatro, m es cero y R5 es fenilo o fenilo sustituido. Otras modalidades más específicas de la presente invención se relacionan a los métodos de combinación anteriores en donde el antagonista del receptor NK1 que se emplea en tales métodos se selecciona de: (2S,3S)-3-(6-metox¡-1 -metil-1 -trifluorometilisocroman-7-il)met¡lamino-2- fen¡lpiperid¡na; (2S,3S)-3~[(1 R)-6-metoxi-1 -metil-1 -trifluorometilisocroman-7-iI]metilamino-2 fenilpiperidina; (2S,3S)-N-(5-isopropil-2-metoxifenil)metil-2-di-fenilmetil-1 -azabiciclo[2.2.2]-octan-3-amina; y (2S,3S)-N-(5-ter-butil-2-metoxifenil)-metil-2-difeniImetil-1-azabiciclo[2.2.2]-octan-3-amina; y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Ejemplos de los antagonistas 5HT1D que pueden utilizarse en las composiciones farmacéuticas y métodos de la invención son los siguientes: 3-(4-clorofenil)-5-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)-benciliden]- imidazolidine-2,4-diona; 3-(4-clorobencil)-5-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)- benciliden]-imidazolidine-2,4-d¡ona; 3- (4 ciorobencil)-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]- tiazolidine-2,4-diona; 4- bencil-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona; 4-(3,4-diclorobencil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona; 3-(4-clorofenil)-5-[2-(4-metilpiperazin-1 - il)-benciliden]tiazolidine-2,4-diona; 3- (4-trifluorometilfenil)-5-[2-(4-metilp¡perazin-1 -il)-benciliden]-tiazolidine-2,4-diona; 2-[2-(4-metilpiperazin-1 - il)-benciliden]-4-(4-trifluorometilfenil)-tiomorfolin-3-ona; 2-[2-(4-metilpiperazin-1 - il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona; 4- (3,4-diclorofenil)-2-[2-fluoro-6-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona; 4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-met¡lpiperazin-1 - il)-benciliden]-morfolin-3-ona; 4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)- benciliden]-tiomorfolin-3-ona; 4-(3,4-diclorofenil-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencil]- tiomorfolin-3-ona; 4-metil-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]- tiomorfolin-3-ona; y 4- (3,4-diclorofenil)-2-(2-piperazin-1 - ilbencilideno)tiomorfolin-3-ona. y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otros antagonistas del receptor NK1 específicos útiles en la presente invención incluyen: 5- [2(4-metilpiperazin-1 - il)-benciliden]-tiazolidine-2,4-diona; 2-[2,4-dibromo-6-(4-metilpiperaz¡n-1-il)-bencil¡den]-4-(3,4-diclorofeniI)-tiomorfolin-3-ona; 4-(4-clorofen¡l-2-[2-(4-meti!piperazin-1 -il)-benciliden]-[1 ,4]oxazepan-3-ona; 4-(4-clorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1 - il)-benciliden]-[1,4,5]oxadiazepan-3-ona; 4-(4-clorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1 - il)-benciliden]-[1 ,4]tiazepan-3-ona; 4-(3,4-diclorofenil)-2-{2-[(2-dimetiIaminoetil)-metil-amino]-benciliden}-tiomorfolin-3-ona; 4-(3 ,4-diclorofen il)-2-[2-( 1 -metilpiperidin-4-ii)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona; 4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(1 ,4-dimetil iperidirt-4-il)- benciliden]-tiomorfolin-3-ona; 4-(3,4-diclorofen¡l)-2-[2-(4-met¡lpiperazin-1 -il)- benciliden]-tiomorfolin-3,5-diona; 4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(2-dimetilaminoetoxi)- benciliden]-tiomorfolin-3-ona; 4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-isopropilpiperazin-1 - il)- benciliden]-tiomorfolin-3-ona; 4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(1 -metilpirrolidin-3-ilmetil)- benciliden]-tiomorfolin-3-ona; 4-(3,4-diclorofenil)-2-{2-[metil-(1-metilpirrolidin-2- ilmetil)-amino]-benciliden}-tiomorfoiin-3-ona; 4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(1 -metil pirro lid in-2-ilm etoxi)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona; 4-(3,4-diclorofenil)-2-{2-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)-etil]-benciliden}-tiomorfolin-3-ona; 1 - (3,4-diclorofenil)-4-metil-3-[2-(4-metiipiperazin-1 -il)-benciliden]-piperazin-2-ona; 4-metil-3-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-1-(4-trifluorometilfenil)-piperazin-2-ona; 1 -(4-c!orofenil)-4-metil-3-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)benciliden]-piperazin-2-ona; 2-[2-(4-metil iperazin-1 -il)-benciliden]-4-(4-trifluorometilfenil)-morfolin-3-ona; 2-[4-fluoro-2-(4-metilpiperazin-1 -il)-benciliden]-4-(4- trifluorometilfenil)-tiomorfolin-3-ona; 2-[5-fluoro-2-(4-metilpiperazin-1 -y)benciliden]-4-(4- trifluorometilfenil)-tiomorfolin-3-ona; 2-{1 -[2-(4-metilpiperazin-1 -il)-fenil]-etiliden}-4-(4- trifluorometilfenil)-tiomorfolin-3-ona; 2- [2-(4-metilpiperazin-1 -il)-bencil]-4-(4-trifluorometilfenil)-tiomorfolin-3-ona; 4-(4-clorofenil)-6-metil-2-[2-(4-metilpiperazin-1 - il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona; 3- (4-clorofenil)-2-[2-dimetil-5-[2-(4-metiIpiperazin-1 - il)-benciliden]-tiazolidin-4-ona; 4- (4-clorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)-benciliden]-[1 ,4]oxazepan-3-ona; 4-(4-clorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1 - il)-benciliden]-4H-[ ,4]tiazin-3-ona; 1 - (4-clorofenil)-4,6,6-trimetil-3-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)-benciliden]-piperazin-2-ona; 1 - (4-clorofenil)-4-metil-3-[2-(4-metiIpiperazin-1 -il)-benciliden]-piperazi'n-2-ona; 4-(4-clorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1 - il)-benciiiden]-morfolin-3-ona; 3-(4-clorofenil)-5-[2-(4-metilpiperazin-1 - il)-benciliden]-oxazolidin-4-ona; 3-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-imidazolidin-4-ona; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las siguientes referencias se refieren a quinuclidina, piperidina, etilen diamina, pirrolidina y derivados de azanorbornano y compuestos relacionados que muestran actividad como los antagonista del receptor NK1 y que pueden utilizarse en combinación con los antagonistas parciales del receptor 5HT7 de la Fórmula I, en las composiciones farmacéuticas y los métodos de esta invención, y a los métodos para preparar los mismos: Patente de los Estados Unidos 5,162,339, que se emite el 11 de noviembre de 1992; Patente de los Estados Unidos 5,232,929 que se emite el 3 de agosto de 1993; la Solicitud de Patente Mundial WO 92/20676, publicada el 26 de noviembre de 1992; la Solicitud de Patente Mundial WO 93/00331, publicada el 7 de enero de 1993; la Solicitud de Patente Mundial WO 92/21677, publicada el 10 de diciembre de 1992; la Solicitud de Patente Mundial WO 93/00330, publicada el 7 de enero de 1993; la Solicitud de Patente Mundial WO 93/06099, publicado el 1 de abril de 1993; la Solicitud de Patente Mundial WO 93/10073, publicada el 27 de mayo de 1993; la Solicitud de Patente Mundial WO 92/06079, publicada el 16 de abril de 1992; la Solicitud de Patente Mundial WO 92/12151, publicada el 23 de julio de 1992; la Solicitud de Patente Mundial WO 92/15585, publicada el 17 de septiembre de 1992; la Solicitud de Patente Mundial WO 93/10073, publicada el 27 de mayo de 1993; la Solicitud de Patente Mundial WO 93/19064, publicada el 30 de septiembre de 1993; la Solicitud de Patente Mundial WO 94/08997, publicada el 28 de abril de 1994; La Solicitud de Patente Mundial WO 94/04496, publicada el 3 de marzo de 1994; la Solicitud de Patente Mundial WO95/07908, publicada el 3 de marzo de 1995; la Solicitud de Patente Mundial WO94/20500, publicada el 15 de septiembre de 1994; la Solicitud de Patente Mundial WO 94/13663, publicada el 23 de junio de 1994; La Solicitud de Patente Mundial WO 95/16679, publicada el 22 de junio de 1995; la Solicitud de Patente Mundial WO 97/08144, publicada el 6 de marzo de 1997; la Solicitud de Patente Mundial WO97/03066, publicada el 30 de enero de 1997; la Solicitud de Patente Mundial WO 99/25714, publicada el 27 de mayo de 1999; Solicitud de Patente de los Estados Unidos 988,653, presentada el 10 de diciembre de1992; la Solicitud de Patente de los Estados Unidos 026,382, presentada el 4 de marzo de 1993; la Solicitud de Patente de los Estados Unidos 123,306, presentada el 17 de septiembre de 1993, y la Solicitud de Patente de los Estados Unidos 072,629, presentada el 4 de junio de 1993. Todas de las Solicitudes de Patente Mundiales anteriores designan los Estados Unidos. Las patentes anteriores y las solicitudes de patente se incorporan en la presente para referencia en su totalidad. Los antagonistas del receptor NK1 de la Fórmula IX pueden prepararse como se describe en las siguientes patentes y las solicitudes de patente, todas de las cuales se refieren en lo anterior y se incorporan aquí para referencia en su totalidad: WO 93/00331, WO 92/21677, WO 92/15585, WO 92/01688, WO 93/06099, WO 91/18899, Patente de los Estados Unidos 5,162,339, y Patente de los Estados Unidos 5,232,929. Otros antagonista del receptor NK1 que pueden utilizarse, junto con los agonistas 5HT7 de la Fórmula I, para el tratamiento de ansiedad o depresión de acuerdo con los métodos y composiciones farmacéuticas de la presente invención son aquellos compuestos y sales farmacéuticamente aceptables descritas en las referencias siguientes: Solicitud de Patente Europea EP 499,313, publicada el 19 de agosto de 1992; la Solicitud de Patente Europea EP 520,555, publicada el 30 de diciembre de 1992; la Solicitud de Patente Europea EP 522,808, publicada el 13 de enero de 1993, la Solicitud de Patente Europea EP 528,495, publicada el 24 de febrero de 1993, la Solicitud de Patente PCT WO 93/14084, publicada el 22 de julio de 1993, la Solicitud de Patente PCT WO 93/01169, publicada el 21 de enero de 1993, la Solicitud de Patente PCT WO 93/01165, publicada el 21 de enero de 1993, la Solicitud de Patente PCT WO 93/01159, publicada el 21 de enero de 1993, la Solicitud de Patente PCT WO 92/20661, publicada el 26 de noviembre de 1992, la Solicitud de Patente Europea EP 517,589, publicada el 12 de diciembre de 1992, la Solicitud de Patente Europea EP 428,434, publicada el 22 de mayo de 1991, y la Solicitud de Patente Europea EP 360,390, publicada el 28 de marzo de 1990. Todas las Solicitudes de Patente del Mundo anteriores designadas a los Estados Unidos. Las patentes anteriores y las solicitudes de patente se incorporan en la presente para referencia en su totalidad. Para cualquiera de los métodos terapéuticos o composiciones farmacéuticas de la presente invención, el régimen de dosis apropiado, la cantidad de cada dosis de un agente activo administrado, y los intervalos específicos entre las dosis de cada agente activo dependerán del sujeto a ser tratado, el agente activo específico a ser administrado y la naturaleza y severidad del trastorno o condición específicos a ser tratados. En general, los compuestos activos de esta invención, cuando se utilizan como un agente activo sencillo o en combinación con otro agente activo, se administrará a un humano adulto en una cantidad de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 1500 mg por día, en una dosis sencilla o dividida, preferiblemente aproximadamente 5 a aproximadamente 200 mg/día. Tales compuestos pueden administrarse en un régimen de hasta 6 veces por día, preferiblemente 1 a 4 veces por día, especialmente 2 veces por día y más especialmente una vez al día. Variaciones pueden no obstante ocurrir, dependiendo de las especies de animal a ser tratado y su respuesta individual al medicamento, así como en el tipo de formulación farmacéutica seleccionada y el periodo de tiempo e intervalo en el cual se lleva a cabo la administración. En algunos ejemplos, los niveles de dosificación debajo de un límite inferior del rango antes mencionado pueden ser más que el adecuado, mientras que en otros casos aún las dosis más grandes pueden emplearse sin provocar ningún efecto secundario dañino, siempre que tal dosis más grande primera se divida en varias dosis pequeñas para administración durante el día. Una dosis diaria propuesta de un inhibidor de reincorporación 5HT, preferiblemente sertralina, en los métodos y composiciones de combinación de esta invención, para administración oral, parenteral o bucal en el humano adulto promedio para el tratamiento de las condiciones referidas en lo anterior, es de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 2000 mg, de preferencia de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg del inhibidor de reincorporación 5HT por unidad de dosis, que puede administrarse, por ejemplo 1 a 4 veces por día. Una dosis diaria propuesta en un antagonista del receptor 5HT1D en los métodos de combinación y composiciones de esta invención, para la administración oral, parenteral, rectal o bucal en el humano adulto promedio para el tratamiento de las condiciones referidas en lo anterior, es de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 2000 mg, de preferencia de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 200 mg del antagonista del receptor 5HT1D por unidad de dosis que puede administrarse por ejemplo, 1 a 4 veces por día. Una dosis diaria propuesta de un antagonista del receptor NK1 en los métodos de combinación y las composiciones, para administración oral, parenteral o bucal en el humano adulto promedio para el tratamiento de las condiciones se refieren en lo anterior, es de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 2000 mg, de preferencia de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg del antagonista del receptor NK1 por unidad de dosis la cual puede administrarse, por ejemplo, 1 a 4 veces por día. Los agonistas del receptor 5HT7, antagonista del receptor NK1, los inhibidores de reincorporación de serotonina y los antagonistas del receptor 5HT1D, y sus sales farmacéuticamente aceptables, que se emplean en las composiciones y métodos farmacéuticos de esta invención también se refieren de aquí en adelante como "agentes terapéuticos". Los agentes terapéuticos pueden administrarse mediante ya sea ruta oral, bucal, nasal o parenteral. Las Composiciones que contienen un antagonista del receptor 5HT7 y un antagonista del receptor NK1, un antagonista del receptor 5HT1D o un inhibidor de reincorporación de serotonina, generalmente se administrará oral o parenteralmente en forma diaria, en una dosis dividida o sencilla de modo que la cantidad total de cada agente activo administrado cae dentro de los lineamientos anteriores. Los agentes terapéuticos pueden administrarse solos o en combinación con los portadores farmacéuticamente aceptables o diluyentes por cualquiera de las rutas previamente indicadas, y tal administración puede llevarse a cabo en dosis sencilla o múltiple. Más particularmente, los agentes terapéuticos de esta invención pueden administrarse en una amplia variedad de formas de dosificación diferentes, es decir, pueden combinarse con varios portadores inertes farmacéuticamente aceptables en la forma de tabletas, cápsulas, grageas, trociscos, dulces duros, supositorios, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes, y similares. Tales portadores incluyen diluyentes sólidos o rellenadores, medios estériles acuosos y varios solventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, las composiciones farmacéuticas orales pueden ser adecuadamente endulzadas y/o saborizadas. En general, los agentes terapéuticos de esta invención, cuando se administran separadamente (es decir, no en la misma composición farmacéutica) están presentes en tales formas de dosificación en niveles de concentración que varían de aproximadamente 5.0% a aproximadamente 70% en peso. Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, tabletas o cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil metilcelulosa); rellenadores (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); desintegrantes (por ejemplo, almidón de patata o glicolato de almidón de sodio); o agentes humectantes (por ejemplo, laurilsulfato de sodio). Las tabletas pueden recubrirse por métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para la administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden estar presentes como un producto seco para la constitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Las preparaciones líquidas pueden prepararse por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, metiicelu losa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsificantes (por ejemplo, lecitina o acacia); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendra, ésteres oleosos o alcoholes de etilo); y conservadores (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico). Para preparar las composiciones de sólido tales como tabletas, el ingrediente principal se mezcla con un portador farmacéutico, por ejemplo, ingredientes para tableta convencionales tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato de dicalcio o gomas, y otro diluyentes farmacéuticos, por ejemplo, agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un agente terapéutico, o una sal farmacéuticamente aceptable no tóxica de los mismos. Cuando se refiere a aquellas composiciones de preformulación como homogéneas, se entiende que el agente terapéutico se dispersa uniformemente a través de la composición de modo que la composición puede fácilmente subdividirse en formas de dosificación de unidad efectiva iguales tales como tabletas, pildoras y cápsulas. Esta composición de preformulación sólida entonces se subdivide en formas de dosis de unidad del tipo descrito en lo anterior que contiene típicamente, de 0.05 a aproximadamente 500 mg de cada uno de los agentes terapéuticos contenidos en la composición. Las tabletas o pildoras de la composición pueden recubrirse o de otra manera componerse para proporcionar la forma de dosificación ofreciendo la ventaja de acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o pildora puede comprender una dosis inerte y un componente de dosificación externo, y por último estar en la forma de una cubierta sobre el formador. Los dos componentes pueden separarse por una capa entérica que sirve a la desintegración resistente al estómago y permite que el componente inerte pase intacto en el duodeno o se demore en liberarse. Una variedad de materiales puede utilizarse para las capas entéricas o recubrimientos, tales materiales que incluyen un número de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con los materiales como alcohol de acetilo de goma laca y acetato de celulosa. Para la administración bucal, la composición puede tomar la forma de tabletas o grageas formuladas en forma convencional.

Los agentes terapéuticos pueden formularse para la administración parenteral por inyección, incluyendo utilizar técnicas o infusión de cateterización convencionales. Las formulaciones para la inyección pueden presentarse en forma de unidad de dosis, por ejemplo, en ámpulas o contenedores de dosis múltiple, con un conservador agregado. Las composiciones pueden tomar tales formas como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación, tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Las soluciones de un agente terapéutico en cualesquier aceite de ajonjolí o cacahuete o en el propilenglicol acuoso pueden emplearse. Las soluciones acuosas deben adecuadamente regularse si es necesario y el diluyente líquido primero se vuelve isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas para propósitos de inyección intravenosa. Las soluciones oleosas son adecuadas para propósitos de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones bajo condiciones estériles se logran fácilmente por técnicas farmacéuticas normales bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para la reconstitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua libre de pirogeno estéril, antes del uso. Para la administración intranasal o administración por inhalación, los compuestos activos de la invención se suministran convenientemente en forma de una solución o suspensión de un contenedor de aspersión de bomba que se comprime o bombea por el paciente o como una presentación de aspersión en aerosol de un contenedor presurizado o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosis puede determinarse proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. El contenedor presurizado o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo. Las cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para el uso en un inhalador o insuflador pueden formularse conteniendo una mezcla de polvo de un compuesto de la invención y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Las formulaciones en aerosol de los compuestos activos de esta invención para el tratamiento de las condiciones referidas en lo anterior en el humano adulto promedio preferiblemente preparadas de modo que cada dosis medida o "soplo" de aerosol contiene 20 µg a 1000 µg del compuesto activo. La dosis diaria total con un aerosol estará dentro del rango de 100 µg a 10 mg. La administración puede ser varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 u 8 veces, dando por ejemplo 1, 2 ó 3 dosis cada ocasión. Los compuestos de la Fórmula I pueden utilizarse ventajosamente junto con uno o más agentes terapéuticos, por ejemplo, agentes antidepresivos diferentes tales como antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, amitriptilina, dotiepina, doxepina, trimipramina, butripilina, clomipramina, desipramina, imipramina, iprindol, lofepramina, nortriptilina o protriptilina), o inhibidores de oxidasa de monoamina (por ejemplo, isocarboxazid, fenelzina o tranilciclopramina), y/o con agentes antiparkinsonianos tales como agentes antiparkinsonianos dopaminérgicos (por ejemplo, levodopa, preferiblemente en combinación con un inhibidor decarboxilasa periferal, por ejemplo benserazida o carbidopa, o con un agonista de dopamina por ejemplo, bromocriptina, lisurida o pergolida). Se entiende que la presente invención cubre el uso de un compuesto de la Fórmula I general o una sal fisiológicamente aceptable o solvato del mismo en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos. La afinidad de los compuestos activos para los receptores 5HT7 pueden administrarse utilizando ensayos aglutinantes de radioligando normales como se describe en la literatura. La afinidad de 5HT7 puede medirse utilizando los siguientes procedimientos. 3H-5-CARBOXAMIDOTRIPTAMINA (3H-5-CT) UNIDO A LOS RECEPTORES 5HT7 DE RATA EXPRESADOS EN LAS CÉLULAS HEK 293: Materiales: Células HEK 293 que expresan el receptor 5-HT7 de rata Homogenizador de Tejido Brinkman Polytron Solución salina Regulada de Fosfato (GIBCO) Tubos Centrífugos Tapados Centrífugo 50mMTrisHCITampón, pH7.7 (SigmaT-4378) EDTA (Sigma E-4884) MgSC (Sigma -7506) CaCI2 (MCBCX156) pargilina (SigmaP-8013) Ácido ascórbico (Calbiocheml 831 ) Complejo de sulfato de creatinina 5-HT (Sigma H-7752) 3H-5CT (Amersham TRK.1038) Tubos de vidrio de borosilicato 12 x 75 mm Placas de polipropileno de base UV de 96 pozos (NUNC-442587) Cosechador de 96 Pozos Skatron Filtros de Fibra de Vidrio Whatman GF/B (Brandel FP-105) sumergidos previamente en 0.3% de polietilenimina (Sigma -P-3143) Contador de cintilación Betaplate (Wallac/LKB) Preparación de tejido: Las células HEK-293 que expresan los receptores 5HT7 se hacen crecer de acuerdo a las técnicas de cultivo de célula normal. Las células se cosechan removiendo el medio, enjuagando los frascos con solución salina regulada de fosfato (PBS) y luego se dejan situar durante 2-3 minutos con PBS que contiene 2.5 mm EDTA. Las células se descargan y vierten en un tubo centrífugo RcappableS. Los frascos se enjuagan con PBS y se agregan a un tubo centrífugo. Las células se centrifugan durante diez minutos a 40,000 x g (20,000 rpm en un rotor Sorvall SS34). El sobrenadante se desecha y en este punto el granulo restante se pesa y puede almacenarse congelado (-20 grados C) hasta que se utiliza en el ensayo de aglutinante. Los gránulos (frescos o helados) se homogeneizan en un tampón 50 mm Tris HCI (pH 7.4 a 4 grados C) utilizando un homogenizador de Polytron (estableciendo 15,000 rpm) durante diez segundos en una cubierta protectora certificada para el uso con tejidos humanos. El homogenato se centrifuga durante diez minutos a 40,000 x g. El sobrenadante se descarga en el gránulo resuspendido con el Polytron en un tampón 50. mm Tris HCI (pH 7.4 en 4 grados) de hielo frío fresco y se centrifuga nuevamente. El gránulo final se resuspende en un tampón de ensayo (50 mm Tris HCI (pH 7.7 a 25 grados) que contiene 0.5 mm EDTA, 10 mm gS04, 2 mm CaC ) para una concentración de tejido final de 5-15 mg de peso húmedo del gránulo original por tampón mL (concentración final 2X).

Aglutinante Receptor La incubación se inicia por la adición del tejido en placa de polipropileno de fondo en V (por triplicado). La incubación es a 25 grados C durante 2 horas. Cada tubo recibe: 100 uL de suspensión de tejido (5-15mg/mL de peso húmedo original), 50 uL 3H 5-CT** (0.4 nM de concentración final), y 50 uL del fármaco o tampón. **3H 5-CT se hace en tampón de ensayo que contienen 40 uM de pargilina & 0.4% de ácido ascórbico (para las concentraciones finales de 10 uM pargilina & 0.1% de ácido ascórbico). El aglutinante no específico se determina utilizando sulfato de creatinina 1 uM 5 HT. La incubación se termina filtrando rápidamente bajo vacío a través de los filtros de fibra de vidrio Whatman GF/B tratados al fuego (preimpregnados en 0.3% PEI durante dos horas y se secan) utilizando un cosechador Skatron de 96 pozos (3 seg. prehumedecidos, 20 segundo de lavado; 15 segundos de secado). Los filtros se colocan en unas bolsas de muestra LKB con 10 mL BetaScint. La radioactividad se cuantifica por conteo de cintilación líquida utilizando un contador de BetaPlate (LKB). La inhibición de por ciento de aglutinante específico se calcula para cada especificación del compuesto de prueba. Un valor IC50 (la concentración que inhibe 50% del aglutinante específico) se determina por regresión lineal de la respuesta de los datos de respuesta de concentración (concentración log vs. los valores de porcentaje logit). Los valores Ki se calculan de acuerdo a Cheng & Prusoff: Ki = I C50/( 1 + (L/Kd)), dónde L es la concentración del radioligando utilizado en el experimento y el valor Kd es la constante de disociación para radioligando determinado en los experimentos de saturación separados. Las actividades del aglutinante en los receptores 5HT7 de los compuestos de aproximadamente 40 de la invención que se someten a ensayo como se describe en lo anterior varían de aproximadamente 3.5 nM a aproximadamente 5 µ?. Por ejemplo el compuesto del título del Ejemplo 8, siguiente, mostró un Ki de aproximadamente 7.6 nM, y el compuesto del título compuesto del Ejemplo 10, siguiente, mostró un Ki de aproximadamente 500 NM. El ensayo siguiente puede utilizarse para evaluar la actividad funcional de los compuestos en los receptores 5HT7: RECEPTOR 5-HT7 MEDIADO POR LA ACTIVIDAD DE ADENILATO-CICLASA: Materiales: 1.5 mL de tubos de microfuga de polipropileno siliconizado (Costar 3207) 12 x 75 mm de tubos de ensayo de boroscilicato Calentado a baño María Homogenizador de Vidrio-Tef lón Centrífugo Células HEK 293 que expresan los receptores 5-HT7 32P-ATP (30-Ci/mmol: NEG 003- New England Nuclear) 3H cAMP (30-Ci/mmol: NEG 003- New England Nuclear Métodos: Las células crecen de acuerdo a las técnicas de cultivo de célula normal. Las células se cosechan reemplazando el medio con la solución salina de fosfato que contienen 2.5 mM EDTA. Las células se homogenizan utilizando el tiomogenizador de vidrio-teflón manual. El homogenato se centrifuga a 35,000 x g durante 10 minutos a 4 grados C. Los gránulos se resuspenden en tampón 100 mM HEPES que contiene 1 mm EGTA (pH 7.5) en una concentración de proteína final de 40 microgramos de proteína por tubo. La "Mezcla de reacción" se prepara de modo que los agentes siguientes estarán en estas concentraciones finales en el tubo: 4.0mM MgCI2, 0.5m MATP, 1.0m McAMP, 0.5mM IBMX, 10mM, fosfocreatina, fosfocinasa de creatina 0.31 mg/mL, y 100uM GTPO.5-1 microcuries a-[32P] ATP por el tubo. La incubación se i n i c i a I i z a por la adición del tejido a los tubos de microfuga siliconizados (por triplicado). La incubación es 37°C durante 15 minutos. Cada tubo recibe: uL de tejido, fármaco o tampón 20 uL (en una concentración final de 5X), agonista de 20uL 100 o tampón (en una concentración final de 5X), y 40 uL "Mezcla de Reacción". La incubación se termina por la adición de 100 uL 2% SDS, solución ATP 45mM que contiene 40,000 dpm [3H] en un monitor la recuperación de cAMP de las columnas. La separación de [32P]-ATP y [32P]-cAMP se logra utilizando el método de Salomón et al., Analytical Biochemistry 58: 541-548, 1974, el cual se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. La radioactividad se cuantifica por conteo de cintilación líquida. El efecto máximo de los agonistas se define en términos del efecto máximo de serotonina (5-HT). Los antagonistas se evalúan por su capacidad para inhibir la actividad adenilato ciclasa estimulada por 5HT-. Los valores IC5o se convierten a valores Ki aparentes por la siguiente ecuación I C5o/( 1 +([agonista]/EC5o de agonista)). La actividad de una combinación de los compuestos activos para producir un efecto antidepresivo y propiedades farmacológicas relacionadas pueden determinarse por métodos (1)-(4) siguientes, que se describen en Koe, B, et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 226(3), 686-700 (1983), que se incorporaran en la presente para referencia en su totalidad. Específicamente, la actividad puede determinarse estudiando (1) su capacidad para afectar los esfuerzos del ratón para escapar del tanque de emersión (prueba de "frustación de comportamiento" del ratón Porsolt), (2) su capacidad para potenciaíizar los síntomas de comportamiento inducido por 5HT-potencial en el ratón in vivo, (3) su capacidad para antagonizar la actividad de reducción de serotonina del clorhidrato de p-cloroanfetamina en el cerebro del ratón in vivo, y (4) su capacidad para bloquear al incorporación de serotonina, norepinfrina y dopamina por células de cerebro de rata sinaptosomal in vitro. La capacidad de la combinación activa para contra-actuar la hipotermia de reserpina en ratón in vivo puede determinarse de acuerdo con los métodos descritos en la Patente Norteamericana No., 4,029,731, la cual se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención. Se entiende, sin embargo, que la invención como se describió completamente en la presente y como se citó en las reivindicaciones, no pretende limitarse por los detalles de los siguientes ejemplos. Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. Los puntos de fusión están sin corregir. Los datos NMR se reportan en partes por millón y se hace referencia a la señal de trabado de deuterio del solvente muestra (deuteriocloroformo a menos de que especifique de otra manera). Las rotaciones específicas se miden a temperatura ambiente utilizando la línea D sodio (589 nm). Los reactivos comerciales se utilizan sin purificación adicional. El THF se refiere a tetrahidrofurano. DMF se refiere a N,N-d¡metilformamina. La cromatografía se refiere a la cromatografía en columna realizada utilizando gel de sílice de malla de 47-61 micrones y ejecutada bajo condiciones de presión atmosférica (cromatografía instantánea). La temperatura ambiente o de cuarto se refiere a 20-25°C. Todas reacciones no acuosas se corren bajo una atmósfera de nitrógeno para conveniencia y para maximizar los rendimientos. La concentración en la presión reducida significa que un evaporador giratorio se utiliza.

Ejemplos EJEMPLO 1 Etapa 1 8- Bromo-3-et¡ l-quino lina 3-ETIL-8-PIPERIDIN-3-IL-QUINOLINA ENANTIOMERICA Y RACÉMICA (AMBAS ENANTIÓMEROS) A una mezcla bien agitada que consiste de 2-bromo-anilina (5.4 g, 31.4 mmoles), 3-nitrobenceno sulfonato de sodio (4.25 g, 18.9 mmoles), ácido sulfúrico concentrado (8.5 g, 177 mmoles), y agua (3.20 mi) calentada a 100°C, se agregó 2-etil acroleína (5.0 mi, 51.06 mmoles). Después de mantener la temperatura de reacción a 100°C durante 1 hora, la temperatura se incrementó a 110°C. Se agregó una parte de 2-etil acroleína (1.0 mi, 10.2 mmoles) adicional, y la reacción se agitó a 110°C durante 1 hora. La temperatura de reacción entonces se elevó a 120°C previo a la adición de otra parte de 1.0 mi (10.2 mmoles) de 2-etil acroleína. Después de calentar la reacción a 120 durante 1 hora, la temperatura se elevó a 130 previo a la adición de 1.0 mi (10.2 mmoles) de 2-etil acroleína. Finalmente, la temperatura de reacción se elevó a 140°C y se mantuvo a esa temperatura durante 2 horas siguiendo la adición de una parte final (1.3 mi, 13.3 mmoles) de 2-etil acroleína. La reacción enfriada se extinguió bruscamente con hielo (60 g), y el pH de la mezcla resultante se ajustó a 14 por la adición de 6 N de hidróxido de sodio acuoso. La mezcla de reacción entonces se extrajo con tres partes de 100 mi de cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de sodio anhidro) y se concentró in vacuo produciendo un aceite ámbar. La cromatografía instantánea de la muestra completa (gel de sílice, malla de 47-61 mieras; la elusión con cloruro de metileno) proporcionó el compuesto del título (3.70 g, 50% de rendimiento) como un aceite ámbar. MS m/z 236, 237, 238, 239 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.9 (1H, m), 7.97 (1H, m), 7.91 (1H, m), 7.74 (1H, m), 7.36 (1H, m), 2.86 (2H, q, J = 7.5 Hz), .34 (3H, t, J = 7.5 Hz) ppm.

Etapa 2 3-Etil-8-piridin-3-il-quínolina A una mezcla bien agitada que consiste del compuesto del título de la etapa previa (2.36 g, 10.0 mmoles), dietil (3-piridil) borano (1.67 g, 11.0 mmoles), y cloruro bis (trifenilfosfina) de paladio (II) (913 mg, 1.3 mmoles) en tetrahidrofurano (40 mi), se agregó una solución acuosa de carbonato de sodio (4.24 g, 40 mmoles en 20 mi de agua), y la mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 4 horas. Se agregó agua (50 mi) a la mezcla bien agitada. La fase acuosa de la mezcla de reacción bifásica se separó y se extrajo con tres partes de 50 mi de acetato etílico. El solvente de la fase orgánica de la mezcla de reacción se removió in vacuo, y el residuo se extrajo con dos partes de 50 mi de acetato etílico. Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de sodio anhidro) y se concentraron in vacuo, produciendo un jarabe viscoso. La cromatografía instantánea de la muestra completa (gel de sílice, malla de 47-61 mieras; la elusión con acetato etílico) proporcionó una parte pura del compuesto del título (830 mg, 35.4% de rendimiento) como un jarabe ámbar viscoso y una segunda parte menos pura (considerada para ser aproximadamente 75% pura por la inspección de NMR) del compuesto del título (700 mg), también un jarabe ámbar. MS m/z 234 (M + 1) 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.93 (1H, m), 8.80 (1H, m), 8.63 (1H, m), 8.10 (1H, m), 7.96 (1 H, m), 7.81 (1H, m), 7.66 (1H, m), 7.60 (1H, m), 7.42 (1H, m), 2.84 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.5 Hz) ppm.

Etapa 3 3-Etil-8-Piridin-3-il-quinolina A una solución del compuesto del título de la etapa previa (830 mg, 3.53 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (5.0 mi), se agregaron 28.4 mi (28.4 mmoles) de 1.0 M de trietilborohidruro de litio en tetrahidrofurano, y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se extinguió bruscamente por adición por goteo discreta de agua (50 mi). Los solventes se removieron in vacuo, proporcionando un aceite viscoso que se extrajo con tres partes de 25 mi de cloruro de metileno. El extracto orgánico se secó (sulfato de sodio anhidro) y se concentró in vacuo para proporcionar un jarabe amarillo viscoso. El procedimiento exactamente descrito se repitió utilizando, respectivamente, 817 mg (3.49 mmoles) y 27.9 mi (27.9 mmoles) del compuesto del título de la etapa previa y 1.0 N de trietilborohidruro en tetrahidrofurano. Los productos de reacción sin purificar se combinaron después de tratar ambas reacciones (es decir, los jarabes amarillos viscosos). La cromatografía instantánea de la muestra completa (gel de sílice, malla de 47-61 mieras; la elusión con cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio acuoso concentrado = 90:9:1 en volumen) proporcionó el compuesto del título (480 mg) como un aceite amarillo viscoso. MS m/z 240 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.78 (1H, m), 7.87 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.42 7.50 (2H, multipletes traslapados), 4.07 (1H, m), 3.32 (1H, m), 3.16 (1H, m), 2.80 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.73 2.64 (2H, m), 2.2 2.0 (1H, m), 1.66 1.87 (3H, m), 1.32 (3H, t, J = 7.5 Hz) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCI3) d 150.9, 145.1, 143.3, 136.7, 134.1, 128.7, 126.6, 125.7, 125.3, 54.0, 47.1, 38.1, 31.6, 28.0, 26.4, 15.5 ppm.

Separación de los enantiómeros del compuesto del título racémico Etapa 4 Ter-butil-éster del ácido 3-(3-etil-quinolin-8-¡0-piperidina-1- carboxílico racémico A una solución bien agitada del compuesto del título racémico de la etapa previa (5.40 g, 23.9 mmoles) en cloruro de metileno (50 mi) que contiene trietilamina (6.7 mi, 47.8 mmoles), se agregó dicarbonato de di-ter-butilo (7.80 g, 35.8 mmoles), y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se agregó bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 mi) con agitación eficiente. La mezcla entonces se extrajo con dos partes de 20 mi de cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con un volumen igual de salmuera, se secaron (sulfato de sodio anhidro), y finalmente, se concentraron in vacuo, proporcionando un jarabe viscoso. La cromatografía instantánea de la muestra completa que utiliza el módulo de cromatografía instantánea de gel de sílice Biotage Flash 401 ¡™ (cartuchos empacados de malla de 32-63 mieras de gel de sílice proporcionados por el fabricante: Biotage División de la Dyax Corporation, Charlottesville , VA), eluyendo con cloruro de metileno/metanol = 99.5:0.5 en volumen proporcionando el compuesto del título (4.24 g, 52% de rendimiento) como un sólido incoloro. MS m/z 340 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.80 (1H, m), 7.88 (1H, m), 7.62 (1H, m), 7.50 7.43 (2H, multipletes traslapados), 4.32 (1H, m), 4.18 (1H, m), 4.10 (1H, m), 2.92 (1H, m), 2.85 2.76 (traslapado 1H, m y 2H, q centrado a 2.80, J = 7.5 Hz), 2.12 (1H, m), 1.82 1.71 (3H, m), 1.44(s,9H), 1.33 (3H, t, J =7.5Hz)ppm.

Etapa 5 ter-butil-éster del ácido 3-(3-Etil-quinol¡n-8-il)-p¡peridina-1- carboxílico enantiomérico (ambos enantiómeros) Separación de los enantiómeros del compuesto del título de la Etapa 4: Utilizando un Sistema de Cromatografía Preparativa Waters Prep LC 2000™ (Waters Chiracel™ OD 10 cmx 50 cm) columna preparativa; fase móvil: heptano/etanol = 98:2 en volumen con modificador de dietilamina al 0.025%; a una velocidad de flujo de 225 ml/minuto; 4.08 g del compuesto del título de la etapa previa disuelto en 10 mi de cloruro de metileno/metanol = 4:1 en volumen; inyección de 204 mg del compuesto en la solución de cloruro de metileno/metanol cada vez; con tiempos de retención aproximados para los enantiómeros de 20 y 28 minutos los enantiómeros del compuesto del título de la Etapa 4 anterior se aislaron como aceites amarillos. El espectro de masa y el espectro 1H NMR de ambos enantiómeros fueron idénticos en todos los aspectos a aquéllos del compuesto racémico de la Etapa 4. La muestra completa de 1.5 g del enantiómero de la elusión más rápida además se purificó por cromatografía instantánea utilizando el módulo de cromatografía de gel de sílice Biotage Flash 401 ¡™ anteriormente descrito (cartuchos empacados industriales de malla de 32-63 mieras; eluyendo con hexanos/acetato etílico = 8:2 en volumen proporcionando 1.34 g de enantiómero purificado como un jarabe incoloro. MS m/z 340 (M + 1). 1NMR (400 MHz, CDCI3) d Etapa 6 3-Etil-8-piperidin-3-il-quinolina enantiomérica (ambos enantiómeros) La disolución de cualquier compuesto purificado de la etapa previa con una solución saturada de cloruro ácido/acetato etílico (0.25 mi del acetato etílico saturado de cloruro ácido por 10 mg del substrato funcionalizado ter butiloxicarbonilo; 4 horas del tiempo de reacción a temperatura ambiente) produciendo el compuesto del título del enantiómero desprotegido correspondientes de la Etapa 5 como una sal de ácido mono-clorhídrico en el rendimiento cuantitativo. Se obtuvo la base libre de cualquier sal del ácido clorhídrico del compuesto del título enantiomérico en el rendimiento cuantitativo como un sólido amorfo incoloro por disolución de la forma de la sal en una mezcla bifásica de hidróxido de sodio/acetato etílico acuosa (pH 10) vigorosamente agitada, la separación y (sulfato de sodio anhidro seco) del extracto orgánico, seguido por la remoción del solvente in vacuo. El espectro de masa y el espectro H NMR de los compuestos de base libre enantioméricos son idénticos en todos los aspectos a aquéllos de la contraparte racémica descrita previamente (compuesto del título Etapa 3).

EJEMPLO 2 3-ETIL-7-METIL-8-PIPERIDIN-3-IL-QUINOLINA ENANTIOMÉRICA Y RACÉMICA (AMBOS ENANTIÓMEROS) Etapa 1 3-(2-Metil-6-nitro-fenil)-piridina A una solución de 2-bromo-3-nitrotolueno 5.0 g (23 mmoles) en tetrahidrofurano (180 mi); se agregaron secuencialmente dietil-3-piridil borano (3.89 g, 26 mmoles), cloruro de bis-trlfenilfosfina de paladio (II) (2.42 g, 3.45 mmoles), y una solución de carbonato de sodio (12.19 g, 115 mmoles) en agua (60 mi). La mezcla de reacción bien agitada resultante entonces se calentó a 75°C durante 18 horas. La capa orgánica separada se diluyó con acetato etílico (200 mi) y se extrajo con un volumen igual de agua. El extracto orgánico entonces se secó (sulfato de sodio anhidro) y se concentró in vacuo para proporcionar un aceite café (9.4 g). La cromatografía instantánea de la muestra completa (gel de sílice, malla de 47-61 mieras; la elusión con acetato etílico/hexanos = 1:1 en volumen) proporcionó el compuesto del título (2.40 g, 48% de rendimiento) como un aceite ámbar. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.66 (m, 1H), 8.47 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 2.11 (5, 3H) ppm. Etapa 2 3-metil-2-pir¡din-3-¡l-Fenilamina El compuesto del título de la etapa previa (2.40 g, 12 mmoles) disuelto en etanol (50 mi) se hidrogenó (2.812 kgf/cm2 (40 psi); 275 mg del catalizador de óxido de platino) durante 3 horas. El catalizador se filtró y el solvente se removió ¡n vacuo produciendo un aceite ámbar (1.4 g). La cromatografía instantánea de la muestra completa (gel de sílice, malla de 41-67 mieras; la elusión con cloruro de metileno/metanol = 96:4 en volumen) proporcionó el compuesto del título (1.40 g, 69% de rendimiento) como un aceite ámbar. La LA TLCRf (placas de gel de sílice; la elusión con cloruro de metileno^metanol = 96:4 en volumen; detección UV): 0.35. 1H N R (450 MHz, CDCI3) d 8.62 (m, 1H), 8.50 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 3.25 (br s, 2H), 2.00 (s, 3H) ppm.

Etapa 3 3-Etil-7-metil-8-piridin-3-il-quinolina Una mezcla de reacción se prepara combinando el compuesto del título de la etapa previa (800mg, 4.3 mmoles), ácido sulfúrico concentrado (660 µ?, 12 mmoles), y meta-nitrobencen suifonato de sodio (544 mg, 24 mmoles) en agua (450 µ?) se agitó bien y se calentó a 100°C mientras se agregó por goteo durante 4 minutos 2-etil acroleína (1.26 mi, 13 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 100°C; luego a 120°C durante dos horas. La reacción entonces se enfrió a 100°C, y se agregó por goteo una adición de 1.26 mi (13 mmoles) de 2-etil-acroIeína durante varios minutos. Después de calentar adicionalmente a 120°C durante 2 horas, se agregó agua (10 mi) y la solución se hizo básica (pH 12) con hidróxido de sodio. La solución entonces se extrajo con tres partes de 25 mi de cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de sodio anhidro), y se concentraron in vacuo para proporcionar un aceite (2.36 g). La cromatografía instantánea de la muestra completa (gel de sílice, malla de 41-67 mieras; la elusión con cloruro de metileno/metanol = 97:3 en volumen) proporcionó el compuesto del título como un aceite incoloro (567 mg, 53% de rendimiento). La LA TLCRf (placas de gel de sílice, la elusión con cloruro de metileno/metanol = 97:3 en volumen; detección UV): 0.31. MS m/z 249 (M + 1). 3C NMR (125 MHz, CDCI3) d 152.0, 151.2, 148.1, 145.8, 138.4, 136.9, 135.7, 135.1, 133.4, 129.6, 127.4, 126.8, 123.2, 26.3, 21.2, 15.4 ppm.

Etapa 4 3-etil-7-metil-8-piperidin-3-¡l-quinolina racé mica A una solución del compuesto del título de la etapa previa (567 mg, 2.3 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (20 mi), se agregó por goteo durante varios minutos una solución de trietilborohidruro de litio (1.0 M en tetrahidrofurano anhidro; 8.1 mi, 8.1 mmoles; Aldrich Chemical Company). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, se agregó por goteo una adición de 4.05 mi (4.05 mmoles) de 1.0 M de trietilborohidruro en tetrahidrofurano anhidro. Después de 3 horas adicionales de agitación a temperatura ambiente, la reacción se extinguió bruscamente mediante adición por goteo de metanol. Se agregó carbonato de sodio acuoso saturado, y la mezcla resultante se extrajo con tres partes de 25 mi de cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de sodio anhidro) y se concentraron in vacuo, produciendo un aceite (670 mg). La cromatografía instantánea de la muestra completa (gel de sílice, malla de 47-61 mieras; la elusión con cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio acuoso concentrado = 79:20:1 en volumen) proporcionó el compuesto del título (87 mg, 15% de rendimiento) como un aceite incoloro. La LA TLCRf, (placas de gel de sílice; la elusión con cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio acuoso concentrado = 58.75:40:1.25 en volumen; detección UV): 0.14. MS m/z 255 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.71 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 4.2 (m, 1H), 3.5 (m, 2H), 2.9 (m, 2H), 2.75 (q, 2H, J = 7), 2.52 (s, 3H), 1.70 (m, 4H), 1.30 (t, 3H, J = 7) ppm. Etapa 5 Enantiomérico (Ambos Enantiómeros) Utilizando análogamente el procedimiento de la Etapa 4/Ejemplo 1, el compuesto del título racémico de la etapa previa de este ejemplo se convirtió al compuesto de ter-butoxicarbonilo sustituido por nitrógeno racémico correspondiente, los enantiómeros separados/purificados de los cuales entonces se aislaron por la metodología de la Etapa 5/Ejemplo 1. Finalmente, mediante el procedimiento de la Etapa 6/Ejemplo 1, se prepararon los enantiómeros del compuesto del título de la etapa previa de este ejemplo en ambos del mono-clorhidrato y la forma de base libre.

EJEMPLO 3 3.6-DIMETIL-8-PIPERIDIN-3-IL-QUINOLINA ENANTIOMÉRICA Y RACÉMICA (AMBOS ENANTIÓMEROS) Etapa 1 4-metil-2-piridin-3-il-fen ¡lamina A una mezcla que consiste de una solución de tetrahidrofurano (125 mi) de 2-bromo-4-metilanilina (2.67 mi, 21 mmoles), dietil-3-piridil borano (3.08 g, 24 mmoles), y cloruro bis (trifenilfosfina) de paladio (II) (2.21 g, 0.32 mmol), se agregó carbonato de sodio en solución acuosa (11.13 g 10.5 mmoles en 44 mi de agua). La mezcla de reacción bien agitada se calentó a 75°C durante 18 horas. La capa superior de la mezcla bifásica enfriada se separó, se secó (sulfato de sodio anhidro), y luego se filtró a través de celite. La remoción de solvente in vacuo produjo un aceite (6.5 g). La cromatografía instantánea de la muestra completa (gel de sílice; la elusión con cloruro de metileno/metanol = 95:5 en volumen) proporcionó el compuesto del título (1.85 g, 48% de rendimiento) como un sólido amorfo Incoloro. La LA TLCRf (placas de gel de sílice; la elusión con cloruro de metileno/metanol = 95:5; detección UV): 0.53. MS m/z 185 (M + 1). 13C NMR (125 MHz, CDCI3) d 150.2, 148.5, 141.5, 136.8, 135.6, 131.2, 130.1, 128.4, 124.0, 123.7, 116.3, 20.6 ppm.

Etapa 2 3,6-dimetil-8-piridin-3-il-quinolina A una muestra sólida del compuesto del título de la etapa previa (1.85 g, 10 mmoles) se agregó lentamente ácido sulfúrico concentrado (18 M, 27.5 mmoles 1.52 mi), seguido por la adición de meta-nitrobencen sulfonato de sodio (1.26 g, 56 mmoles) y agua (1.05 mi). La mezcla bien agitada se calentó a 100°C mientras se agregó por goteo durante 5 minutos 2-metil acroleína (4.97 mi, 60 mmoles). Después de agitar a 100°C durante 1/2 hora, la temperatura de reacción se elevó a 140°C con agitación continua durante 3 horas. Después de extinguir bruscamente con hielo, la mezcla de reacción se hizo básica (pH 12) mediante la adición de hidróxido de sodio acuoso al 50%. La mezcla entonces se extrajo con tres partes de 30 mi de cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de sodio anhidro) y el solvente se removió in vacuo para proporcionar un aceite ámbar. La cromatografía instantánea de la muestra completa (gel de sílice; malla de 41-67 mieras; la elusión con cloruro de metileno/metanol = 96:4 en volumen) proporcionó el compuesto del título (650 mg, 28% de rendimiento) como un sólido amorfo. La LA TLCRf (placas de gel de sílice; la elusión con cloruro de metileno/metanol = 96:4 en volumen; detección UV): 0.24. MS m/z 235 (M + 1). 13C NMR (125 MHz, CDCI3) d 151.8, 151.0, 148.4, 138.4, 136.7, 136.3, 135.5, 134.5, 131.7, 130.9, 130.1, 128.9, 126.9, 123.0, 21.8, 18.8 ppm.

Etapa 3 3,6-Dimetil-8-piperidin-3-il-quinolina A una solución del compuesto del título de la etapa previa (650 mg, 28 mmoles) en tetrahidrof urano anhidro (20 mi), se agregó durante varios minutos una solución de 1.0 M de trietilborohidruro de litio (9.70 mi, 9.7 mmoles); (Aldrich Chemical Co.). Después de agitar la mezcla de reacción durante 2 horas a temperatura ambiente, se agregó una adición de 2.8 mi (2.8 mmoles) de 1.0 M de trietilborohidruro de litio en tetrahidrofurano; y la agitación a temperatura ambiente se continuó durante 1 hora adicional. La reacción se extinguió bruscamente por la adición lenta, discreta de metanol. Se agregaron carbonato de sodio acuoso saturado (15 mi) y cloruro de metileno, y la mezcla resultante se extrajo con tres partes de 25 mi de cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de sodio anhidro) y se concentraron in vacuo para proporcionar un aceite (600 mg). La cromatografía instantánea de la muestra completa (gel de sílice, malla de 41-67 mieras; la elusión inicial con cloruro de metileno/metanol/amonio acuoso concentrado = 84:15:1 en volumen, seguido por la elusión con cloruro de metileno/metanol/amonio acuoso concentrado = 73.75:25:1.25 en volumen) proporcionó el compuesto del título (100 mg, 15% de rendimiento) como un aceite incoloro. La LA TLCRf (placas de gel de sílice; la elusión con cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio acuoso concentrado = 82:15:1 en volumen; detección UV): 0.25. MS m/z 241 (M + 1). 13C NMR (125 MHz, CDCI3) d 150.6, 143.3, 142.6, 136.2, 134.7, 130.4, 128.6, 127.7, 124.5, 53.6, 46.9, 37.8, 31.5, 27.7, 22.0, 18.8 ppm.

Etapa 4 Enantiomérico (Ambos Enantiómeros) Utilizando análogamente el procedimiento de la Etapa 4/Ejemplo 1, el compuesto del título racémico de la etapa previa de este ejemplo se convirtió al compuesto de ter-butoxicarbonilo sustituido por nitrógeno racémico correspondiente, los enantiómeros separados/purificados de los cuales entonces se aislaron por la metodología de la Etapa 5/Ejemplo 1. Finalmente, mediante el procedimiento de la Etapa 6/Ejemplo 1, se prepararon los enantiómeros del compuesto del título de la etapa previa de este ejemplo en mono-clorhidrato y la forma de base libre.

EJEMPLO 4 3.7-DIMETIL-8-PIPERIDIN-3-IL-QU1NOLINA ENANTIOM ERICA Y RACÉMICO (AMBOS ENANTIÓMEROS) Etapa 1 3-(2-Metil-6-nitro-fenil)-piridina A una mezcla que consiste de 2-bromo-3 nitrotolueno (5.0 g, 23 mmoles) en tetrahidrofurano (180 mi), dietil-3-piridil borano (3.89 g, 26 mmoles), y cloruro bis (trifenilfosfina) de paladio (II) (2.42 g, 3.45 mmoles), se agregó una solución de carbonato de sodio (12.19 g, 115 mmoles) en agua. La mezcla de reacción bien agitada se calentó a 75°C durante 18 horas. Las capas orgánicas y acuosas se separaron, y la fase acuosa se extrajo con acetato etílico (100 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de sodio anhidro) y se concentraron in vacuo para proporcionar un aceite (9.6 g). La cromatografía instantánea de la muestra completa (gel de sílice, malla de 41-67 mieras; la elusión con acetato etílico/hexanos = 1:1 en volumen) proporcionó el compuesto del título como un aceite amarillo claro (1.87 g, 38% de rendimiento). La LA TLCRf (placas de gel de sílice; la elusión con acetato etílico/hexanos = 1:1 en volumen; detección UV): 0.50. MS m/z 215 ( + 1). 13C NMR (125 MHz, CDCI3) d 171.4, 148.1, 148.0, 139.6, 137.2, 134.7, 133.0, 131.7, 129.2, 123.9, 122.0, 21.0 ppm, Etapa 2 3-metil-2- iridin-3-il-fenilamina El compuesto del título de la etapa previa (1.87 g, 8.7 mmoles) disuelto en etanol (40 mi) se hidrogenó (2.812 kgf/cm2 (40 psi); 200 mg de catalizador de óxido de platino) durante 4 horas. El catalizador se removió por filtración a través de celite. El filtrado se concentró in vacuo para proporcionar un aceite ámbar (1.2 g). La cromatografía instantánea de la muestra completa (gel de sílice, malla de 41-67 mieras; la elusión con cloruro de metileno/metanol = 96:4 en volumen) proporcionó el compuesto del título (1.17 g, 74% de rendimiento) como un sólido pegajoso. La LA TLCRf (placas de gel de sílice; la elusión con cloruro de metileno/metanol = 96:4 en volumen; detección UV): 0.38. MS m/z 185 (M + 1). 13C NMR (125 MHz, CDCI3) d 151.1, 148.8, 144.4, 138.2, 137.4, 134.3, 129.1, 124.2, 123.8, 120.4, 113.3, 20.9 ppm.

Etapa 3 3,7-Dimetil-8-pir¡din-3-il-quinolina A una muestra sólida del compuesto del título de la etapa previa (1.17 g, 6.4 mmoles), se agregó lentamente ácido sulfúrico concentrado (18 M, 17.6 mmoles 980 µ?), seguido por la adición de meta-nitrobencen sulfonato de sodio (800 mg, 3.6 mmoles) y agua (680 µ?). La mezcla bien agitada se calentó a 100°C mientras se agregó por goteo durante 5 minutos 2-metil acroleína (1.59 mi, 19.2 mmoles). Después de agitar a 100°C durante 1/2 hora, se agregó por goteo una parte de 1.59 mi (19.2 mmoles) adicional de 2-metil acroleína; y la mezcla de reacción bien agitada entonces se calentó a 140°C durante 3 horas. La inspección de cromatografía de capa delgada (TLC) de una reacción alícuota reveló la reacción incompleta. La temperatura de la mezcla de reacción se redujo a 100°C, y se agregó una parte de 1.59 (19.2 mmoles) final de 2-metil acroleína, con calentamiento subsecuente a 140°C durante 2 horas más para completar la reacción. La mezcla de reacción se vertió en hielo (50 g) hecha básica (pH 10) por la adición de hidróxido de sodio acuoso al 50%, y luego se extrajo con tres partes de 50 mi de cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de sodio anhidro) y se concentraron in vacuo para proporcionar un aceite (3.2 g). La cromatografía instantánea de la muestra completa (gel de sílice, malla de 47-61 mieras; la elusión con cloruro de metileno/metanol = 96:4 en volumen) proporcionó el compuesto del título (328 mg, 22% de rendimiento) como un aceite ámbar. La LA TLCRf (placas de gel de sílice; la elusión con cloruro de metileno/metanol = 96:4 en volumen, detección de UV): 0.34. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.6 (m, 3H), 7.88 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.38 (s, 3H) ppm.

Etapa 4 3,7-Dimetil-8-piperid¡n-3-il-quinolina racé mica A una solución del compuesto del título de la etapa previa (328 mg, 1.4 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (10 mi), se agregó por goteo una solución de 1.0 M de trietilborohidruro de litio en tetrahidrofurano (4.90 mi, 4.9 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de la adición por goteo de una segunda parte de 1.0 M de trietilborohidruro de litio en tetrahidrofurano (1.40 mi, 1.4 mmoles), la agitación a temperatura ambiente se continuó durante 1.5 horas adicionales. La reacción se extinguió bruscamente mediante la adición por goteo discreta de metanol (1 mi). Se agregaron carbonato de sodio acuoso saturado y cloruro de metileno a la mezcla bien agitada, la cual entonces se extrajo con tres partes de 30 mi de cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de sodio anhidro) y se concentraron in vacuo para proporcionar un aceite amarillo (470 mg). La cromatografía instantánea de la muestra completa (gel de sílice, malla de 47-61 mieras; la elusión inicial con cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio acuoso concentrado = 84:15:1 en volumen, seguido por la elusión con cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio acuoso concentrado = 59:40:1 en volumen) proporcionó el compuesto del título (45 mg, 13% de rendimiento) como una espuma amorfa. La LA TLCRf (placas de gel de sílice; la elusión con cloruro de metileno/metanol/ hidróxido de amonio acuoso concentrado = 84:15:1 en volumen, detección UV): 0.28. MS m/z 241 (M + 1 ) 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.65 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 4:32 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.42 (m, 4H), 1.80 (m, 3H) ppm.

Etapa 5 Enantiomérico (Ambos Enantiómeros) Utilizando análogamente el procedimiento de la Etapa 4/Ejemplo 1, el compuesto del título racémico de la etapa previa de este ejemplo se convirtió al compuesto de ter-butoxicarbonilo sustituido por nitrógeno racémico correspondiente, los enantiómeros separados/purificados de los cuales entonces se aislaron por la metodología de la Etapa 5/Ejemplo 1. Finalmente, mediante el procedimiento de la Etapa 6/Ejemplo 1, se prepararon los enantiómeros del compuesto del título de la etapa previa de este ejemplo en mono-clorhidrato y la forma de base libre.

EJEMPLO 5 3,5-DI ETIL-8-PIPERIDIN-3-IL-QUINOLINA ENANTIOMERICA Y RACÉMICA (AMBOS ENANTIÓMEROS) Etapa 1 3-(4-Metil-2-nitro-fenil)-piridina A una mezcla bien agitada que consiste de 4-bromo-3-nitrotolueno (4.0 g, 18.5 mmoles) en tetrahidrofurano (145 mi), dietil-3-piridilborano (3.12 g, 21 mmoles), y cloruro bis (trifenilfosfina) de paladio (II) (1.94 g, 2.8 mmoles), se agregó una solución de carbonato de sodio (9.8 g, 92.5 mmoles) en agua (50 mi). La mezcla de reacción se calentó a 75°C durante 18 horas. La capa orgánica de la mezcla bifásica se secó (sulfato de sodio anhidro), y el solvente se removió ¡n vacuo para proporcionar un aceite (7.0 g). La cromatografía instantánea de la muestra completa (gel de sílice, malla de 47-61 mieras; la elusión con acetato etílico/hexanos = 1:1 en volumen) proporcionó el compuesto del título (2.58 g, 65% de rendimiento) como una espuma amarilla clara. La LA TLCRf (placas de gel de sílice; la elusión con acetato etílico/hexanos = 1:1 en volumen, detección UV): 0.51. MS m/z 215 (M + 1). 13C NMR (125 MHz, CDCI3) d 148.4, 147.9, 140.3, 136.4, 134.3, 133.9, 132.1, 130.1, 125.2, 123.6, 21.1 ppm.

Etapa 2 5-Metil-2-piridin-3-il-fen ¡lamina El compuesto del título de la etapa previa (2.58 g, 12 mmoles) disuelto en etanol (65 mi) se hidrogenó (2.812 kgf/cm2 (40 psi); 275 mg de catalizador de óxido de platino) durante 3 horas. El catalizador se removió por filtración a través de celite, y el filtrado se concentró in vacuo para proporcionar un aceite ámbar (2.27 g). La cromatografía instantánea de la muestra completa (gel de sílice, malla de 47-61 mieras; la elusión con cloruro de metileno/metanol = 95:5 en volumen) proporcionó el compuesto del título (1.6 g, 73% de rendimiento) como un aceite amarillo. La LA TLCRf (placas de gel de sílice; la elusión con cloruro de metileno/metanol = 95:5 en volumen, detección UV): 0.59. S m/z 185 (M + 1). 13C NMR (125 MHz, CDCI3) d 150.2, 148.2, 143.8, 139.7, 135.6, 130.7, 123.8, 121.2, 120.2, 116.7, 21.4 ppm, Etapa 3 3,5-Dimetil-8-piridin-3-il-quinolina A una muestra sólida del compuesto del título de la etapa previa (1.60 g, 8.7 mmoles), se agregó lentamente ácido sulfúrico concentrado (18 M, 1.32 mi, 23.9 mmoles), seguido por la adición de meta-nitrobencen sulfonato de sodio (1.10 g, 4.9 mmoles) y agua (1.0 mi). La mezcla bien agitada se calentó a 100°C mientras se agregó por goteo durante un período de minutos 2-metil acroleína (4.31 mi, 52 mmoles). Después de 1/2 hora de calentar a 100°C, la reacción se calentó durante 6 horas a 140°C. La mezcla se diluyó con agua (50 mi) y el pH se ajustó a 10 con hidróxido de sodio acuoso al 50%. Se hicieron tres extracciones sucesivas con partes de 40 mi de cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de sodio anhidro) y se concentraron in vacuo para proporcionar un aceite de 1.06 g. La cromatografía instantánea de la muestra completa (gel de sílice, malla de 47-61 mieras; la elusión con cloruro de metileno/metanol = 97:3 en volumen) proporcionó el compuesto del título como un aceite incoloro (220 mg, 10.8% de rendimiento). LA TLCRf (placas de gel de sílice; la elusión con cloruro de metileno/metanol = 97:3 en volumen, detección UV): 0.20. MS m/z 235 ( + 1).

Etapa 4 3,5-Dimetil-8-piperidin-3-il-quinolina racé mica A una solución bien agitada del compuesto del título de la etapa previa (220 mg, 0.94 mmol) en tetrahidrofurano (7.5 mi), se agregó por goteo durante varios minutos una solución de 1.0 de trietilborohidruro de litio en tetrahidrofurano (3.30 mi, 3.3 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, y se extinguió bruscamente mediante la adición por goteo discreta de metanol. Se agregaron cloruro de metileno (25 mi) y carbonato de sodio acuoso (25 mi) a la mezcla bien agitada que luego se extrajo con dos partes de 30 mi de cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de sodio anhidro) y se concentraron in vacuo para proporcionar un aceite anaranjado (440 mg). La cromatografía instantánea de la muestra completa (gel de sílice, la elusión inicial con cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio acuoso concentrado = 84:15:1 en volumen seguido por la elusión con cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio acuoso concentrado = 73.75:25:1.25 en volumen) proporcionó el compuesto del título (17 mg, 7.5% de rendimiento) como un aceite incoloro. La LA TLCRf (placas de gel de sílice; la elusión con cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio acuoso concentrado = 73.75:25:1.25 en volumen, detección UV): 0.33. MS m/z 241 (M + 1 ). 13C NMR (125 MHz, CDCI3) d 150.9, 144.8, 140.8, 132.1, 131.8, 130.0, 127.7, 127.0, 125.0, 53.4, 46.7, 37.7, 31.3, 27.4, 19.1, 18.8 ppm, Etapa 5 Enantiomérico (Ambos Enantiómeros) Utilizando análogamente el procedimiento de la Etapa 4/Ejemplo 1, el compuesto del título racémico de la etapa previa de este ejemplo se convirtió al compuesto de ter-butoxicarbonilo sustituido por nitrógeno racémico correspondiente, los enantiómeros separados/purificados de los cuales entonces se aislaron por la metodología de la Etapa 5/Ejemplo 1. Finalmente, mediante el procedimiento de la Etapa 6/Ejemplo 1, se prepararon los enantiómeros del compuesto del título de la etapa previa de este ejemplo en mono-clorhidrato y la forma de base libre.

EJEMPLO 6 6-CLORO-3-MET1L-8-PIPERIDIN-3-IL-QUINOLINA ENANTIOMERICA Y RACÉMICA (AMBOS ENANTIQMEROS) Etapa 1 6-C lo ro-3-metil-8-pirid i ?-3-? l-quino lina A una mezcla bien agitada que consiste de 2-bromo-4 cloroanilina (5.0 g, 24 mmoles) en tetrahidrofurano (180 mi), dietil-3-piridil borano (4.07 g, 28 mmoles), y cloruro bis (trifenilfosfina) de paladio (II) (2.53 g, 3.6 mmoles), se agregó una solución de carbonato de sodio (12.72 g, 120 mmoles) en agua (60 mi). La reacción entonces se calentó a 75°C durante 18 horas. Las capas de la mezcla bifásica se separaron, y la fase acuosa se extrajo con un volumen igual de acetato etílico. La fase orgánica de reacción original combinada y el extracto del acetato etílico se secaron y se concentraron in vacuo para proporcionar un aceite (9.4 g). La cromatografía instantánea de la muestra completa (gel de sílice; la elusión inicial con acetato etílico/hexanos = 8:2 en volumen seguido por la elusión con hexano puro) proporcionó el compuesto del título como un aceite incoloro (3.64 g, 74% de rendimiento). La LA TLCRf (placas de gel de sílice; la elusión con acetato etílico, detección UV): 0.46.

Etapa 2 6-Cloro-3-metil-8-piridin-3-il-quinolina A una mezcla bien agitada que consiste del compuesto del título de la etapa previa (3.64 g, 17.8 mmoles), 3-nitrobencen sulfonato de sodio (2.33 g, 10 mmoles), y agua (1.79 mi), se agregaron discretamente 2.72 mi (49 mmoles) de ácido sulfúrico concentrado (18 M). La mezcla de reacción se calentó a 100°C, y se agregó 2-metil acroleína (4.39 mi, 53 mmoles). La reacción se agitó a 100°C durante 20 minutos, y luego se agitó a 140°C durante 2 horas. Después de reducir la temperatura de reacción posterior a 100°C, se agregó por goteo otra parte de 4.39 mi (53 mmoles) de 2-metil acroleína. La temperatura de reacción se elevó nuevamente a 140°C y se mantuvo a esa temperatura durante 1.5 horas. Un volumen igual de hielo se utilizó para extinguir bruscamente la reacción; y la mezcla resultante se hizo básica (pH = 12) por la adición de hidróxido de sodio acuoso al 50%. La mezcla entonces se extrajo con 75 mi de cloruro de metileno. El extracto orgánico se secó (sulfato de sodio anhidro) y se concentró ¡n vacuo, produciendo un aceite oscuro. La cromatografía instantánea de la muestra completa (gel de sílice, malla de 47-61 mieras; la elusión inicialmente con acetato etílico/hexanos = 8:2 en volumen, incrementando constantemente la polaridad del solvente de la elusión, finalmente al acetato etílico puro) proporcionando el compuesto del título como un aceite incoloro (343 mg, 7.6% de rendimiento). La LA TLCRf (placas de gel de sílice; la elusión con acetato etílico/hexanos = 8:2 en volumen, detección UV): 0.35. MS m/z 255 ( + ).

Etapa 3 6-Cloro-3-metil-8-piperidin-3-il-quinolina ra cómica A una solución bien agitada del compuesto del título de la etapa previa (150 mg, 0.59 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (5 mi), se agregó una solución de 1.0 M de trietilborohidruro de litio en tetrahidrofurano (2.1 mi, 2.1 mmoles), y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, previo a extinguir bruscamente mediante la adición discreta de 200 µ? de metanol. Se agregaron carbonato de sodio acuoso saturado (10 mi) y cloruro de metileno, con agitación vigorosa. La mezcla entonces se extrajo con tres partes de 15 mi de cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de sodio anhidro) y se concentraron in vacuo, produciendo un aceite amarillo (230 mg). La cromatografía instantánea de la muestra completa (gel de sílice, malla de 47-61 mieras; la elusión con inicialmente cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio acuoso concentrado = 97.25:2.50:0.25 en volumen, constantemente incrementando la polaridad del sistema de la elusión a un cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio acuoso concentrado final = 89:10:1 en volumen) proporcionó el compuesto del título (17 mg, 11% de rendimiento) como un aceite incoloro. La TLC Rf (placas de gel de sílice; la elusión con cloruro de metileno/metanol/ hidróxido de amonio concentrado acuoso = 89:10:1 en volumen, detección UV): 0.39. S m/z 261 (M + 1). 13C NMR (175 MHz, CDCI3) d 151.6, 145.4, 143.2, 134.4, 132.4, 131.6, 129.2, 126.4, 124.1, 53.5, 46.8, 37.9, 31.3, 27.5, 18.8 ppm, Etapa 4 Enantiomérico (Ambos Enantiómeros) Utilizando análogamente el procedimiento de la Etapa 4/Ejemplo 1, el compuesto del título racémico de la etapa previa de este ejemplo se convirtió al compuesto de ter-butoxicarbonilo sustituido por nitrógeno racémico correspondiente, los enantiómeros separados/purificados de los cuales entonces se aislaron por la metodología de la Etapa 5/Ejemplo 1. Finalmente, mediante el procedimiento de la Etapa 6/Ejemplo 1, se prepararon los enantiómeros del compuesto del título de la etapa previa de este ejemplo en mono-clorhidrato y la forma de base libre.

EJEMPLO 7 4-METIL-8-PIPERIDIN-3-IL-QUINQLINA ENANTIOM ERICA Y RACÉMICA (AMBOS ENANTIÓMEROS) Etapa 1 3-(2-Nitro-fenil)- iridina A una mezcla que consiste de 1 -bromo-2-nitrobenceno (2.12 g, 8.7 mmoles), dietil (3-piridil) borano (1.47 g, 10.0 mmoles), y cloruro bis (trifenilfosfina) de paladio (II) (913 mg, 1.3 mmoles) en tetrahidrofurano (40 mi), se agregó carbonato de sodio (4.24 g, 40.0 mmoles), y la mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 4 horas. Se agregó agua (40 mi) a la mezcla de reacción enfriada que entonces se extrajo con tres partes de 25 mi de acetato etílico. Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de sodio anhidro) y se concentraron in vacuo para proporcionar un residuo pegajoso. La cromatografía instantánea de la muestra completa (gel de sílice, malla de 47-61 mieras; la elusión inicialmente con cloruro de metileno y finalmente con cloruro de metileno/metanol = 98:2 en volumen) proporcionó el compuesto del título como un aceite ámbar viscoso (713 mg, 41% de rendimiento). El eluyente subsecuente contuvo menos producto puro que además se purificó por una cromatografía instantánea similar, eluyendo con cloruro de metileno/metanol = 99:1 en volumen, de este modo proporcionando una adición de 488 mg (28% de rendimiento) del compuesto del título purificado, nuevamente como un aceite ámbar viscoso. MS m/z 200 (M + 1). H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.65 (1H, M), 8.58 (1H, m), 7.99 (1H, m), 7.60 7.73 (2H, multipletes traslapados), 7.56 (1H, m), 7.43 (1H, m), 7.36 (1H, m) ppm.

Etapa 2 2-Pirid i ?-3-il-fen ¡lamina Una solución del compuesto del título de la etapa previa (16.3 g, 81 mmoles) en metanol (300 mi) se hidrogenó (3.515 kgf/cm2 (50 psi); 1.65 g de catalizador de óxido de platino) durante 3.5 horas. El catalizador se filtró, y el filtrado se concentró in vacuo para proporcionar un aceite ámbar viscoso. La cromatografía instantánea de la muestra completa (gel de sílice, malla de 47-61 mieras; la elusión con acetato etílico) proporcionó el título del compuesto 13.5 g, (94.6% de rendimiento) como un aceite ámbar. MS m/z 171 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.71 (1H, m), 8.58 (1H, m), 7.80 (1H, m), 7.37 (1H, m), 7.19 (1H, m), 7.10 (1H, m), 6.84 (1H, m), 6.78 (1H, m), 3.70 (2H, s amplio) ppm.

Etapa 3 2-Pi eridin-3-il-fenilamina ra cómica A una solución bien agitada del compuesto del título de la etapa previa (1.83 g, 10.8 mmoles) en tetrahidrofurano (5.0 mi), se agregaron por goteo durante un período de 15 minutos 37.8 mi (37.8 mmoles) de 1 de trietilborohidruro de litio en tetrahidrofurano. La mezcla de reacción entonces se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción entonces se extinguió bruscamente mediante la adición por goteo discreta de agua (100 mi). Los solventes se removieron in vacuo, produciendo un aceite viscoso. La cromatografía instantánea de la muestra completa (gel de sílice, malla de 47-61 mieras; la elusión con cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio acuoso concentrado = 90:9:1 en volumen) proporcionó (después de la combinación apropiada de las fracciones de columna de la cromatografía de pureza similar como por la inspección de cromatografía de capa delgada) una muestra de jarabe viscoso de 470 mg (que solidificó en permanencia, mostrando ser el producto compuesto del título predominantemente por la inspección de NMR) y una muestra pura menos considerable del producto deseado (600 mg, un aceite viscoso). La trituración de la muestra de 470 mg con cloruro de metileno (2 mi) proporcionó una muestra de 100 mg del compuesto del título (un sólido amorfo incoloro, aislado por filtración de succión; sin impurezas detectables por la inspección de NMR). Una segunda cromatografía instantánea del entero antes descrito de 600 mg de muestra impura (mismas condiciones de cromatografía) produjo una adición de 160 mg del producto del compuesto del título purificado (sólido amorfo incoloro; 260 mg, 14% de rendimiento). MS m/z 177 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 9.40 (1H, m), 9.33 (1H, m), 9.10 (1H, m), 9.05 (1H, M), 5.60 (2H, m), 5.0 5.34 (3H, multipletes traslapados), 4.30 (2H, m), 4.12 (2H, m) ppm.

Etapa 4 4-Metil-8-piperidin-3-il-quinolina racémica A una suspensión bien agitada del compuesto del título de la etapa previa (254 mg, 1.49 mmoles) en etanol, se agregaron 0.12 mi de 12 N de ácido clorhídrico, proporcionando una solución clara. Se agregaron hexahidrato de cloruro férrico (557 mg, 2.06 mmoles) y cloruro de zinc (24 mg, 10.18 mmoles), y la mezcla de reacción se calentó a 60°C. Se agregó metil vinil cetona (0.016 mi, 0.19 mmoles), y la temperatura de reacción se mantuvo a 60°C durante 1 hora, durante cuyo tiempo, se agregaron partes de 0.016 mi adicionales de metil vinil cetona a intervalos de 10 minutos. La reacción entonces se llevó a reflujo durante 2 horas. Los Volátiles se removieron ¡n vacuo, produciendo un jarabe viscoso. El jarabe residual se hizo básico mediante trituración con 10 mi de 3 N de hidróxido de sodio acuoso. La mezcla resultante se extrajo con tres partes de 10 mi de cloruro de metileno. Se extrajeron los extractos orgánicos combinados, a su vez, se extrajeron con un volumen igual de salmuera, se secaron (sulfato de sodio anhidro), y se concentraron in vacuo, produciendo un aceite viscoso. Varios procedimientos de cromatografía instantánea repetitivos que utilizan la muestra del producto sin purificar entera (gel de sílice, malla de 47-61 mieras; la elusión en el procedimiento inicial con cloruro de metileno/metanol = 98:2 en volumen, y en la cromatografía repetida con cloruro de metileno al 100%) producen el producto purificado como un aceite incoloro (131 mg, 39% de rendimiento) . MS m/z 227 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.76 (1H, m), 7.85 (1H, m), 7.58 7.48 (2H, multipletes traslapados), 7.22 (1H, m), 4.14 (1H, m), 3.34 (1H, m), 3.19 (1H, m), 2.68 (3H, s), 2.60 2.80 (2H, m), 2.1 (1H, m), 1.90 1.6 (3H, m) ppm.

Separación de Enantiómeros del Compuesto del Título Etapa 5 ter-butil-éster del ácido 3-(4- etil-quinol¡n- 8-il-piperidina-1- carboxílico racémico Utilizando el método del Ejemplo 1, la Etapa 6, el entero de 131 mg (0.58 mmoles) compuesto del título de base libre racémico de la etapa previa se convirtió en el compuesto del título N-ter-butiloxicarbonilo funcionalizado correspondiente de esta etapa (produciendo 120 mg, 63.4% de rendimiento, como un aceite incoloro). MS m/z (M + 1). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.78 (1H, m), 7.87 (1H, m), 7.46 7.60 (2H, multipletes traslapados), 7.23 (1H, m), 4.34 (1H, m), 4.20 (1H, m), 4.15 (1H, m), 2.91 (1H, m), 2.81 (1H, m), 2.67 (3H, s), 2.12 (1H, m), 1.76 (3H, m), 1.44 (9H, s) ppm.

Ter-butil-éster del ácido 3-(4-Metil-quinolin-8-il)-piperidin-1 - carboxílico enantiomérico (ambos-enantiómeros) Etapa 6 Separación de los enantiómeros del compuesto del título de la Etapa 5 Utilizando el Sistema de Cromatografía Preparativa Waters Prep LC 2000™ descrito en el Ejemplo 1 (Chiracal™ OD 2.1 cm x 25 cm columna preparativa; fase móvil: heptano/etanol = 98:2 en volumen con dietil amina al 0.025% como modificador; una velocidad de flujo de 10 ml/minuto; 34 mg del compuesto del título de la etapa previa disuelto en cloruro de metileno/metanol/ solución de fase móvil = 1:1:1 en volumen; inyección de 10 mg del compuesto disuelto cada vez; con tiempos de retención aproximados de 25 y 35 minutos) los enantiómeros del compuesto del título de la Etapa 5 anterior se aislaron como aceites incoloros (se obtuvieron 31 mg del enantiómero de elusión rápido y 17 mg del enantiómero de elusión lento). El espectro de 1H NMR de ambos enantiómeros de este ejemplo fue idéntico en todos los aspectos a aquel del compuesto de título racémico de la Etapa 5.

Etapa 7 4-Metil-8-piperidin-3-il-quinolina enantiomérica (ambos enantiómeros) Las muestras completas de 31 mg y 17 mg respectivamente de los compuestos del título enantioméricos de elusión rápido y lento preparados en etapa previa se disolvieron en 0.5 mi de cloroformo. Una solución de dietil éter saturada con cloruro ácido (1 mi) se agregó a cada uno. Se agitaron ambas mezclas de reacción durante 18 horas a temperatura ambiente. La remoción del solvente ¡n vacuo proporcionó 15 mg y 9.5 mg respectivamente de los enantiómeros del compuesto del título derivados de los compuestos enantioméricos de la Etapa 6 de elusión rápido y lento como sólidos amorfos incoloros. La NMR obtenida con la sal de mono-clorhidrato del enantiómero más rápidamente eluído: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 9.09 (1H, m), 8.46 (1H, m), 8.18 (1H, m), 7.96 8.09 (2H, multipletes traslapados), 4.21 (1H, m), 3.65 (1H, m), 3.57 (1H, m), 3.46 (1H, m), 3.18 (1H, m), 3.07 (3H, s), 2.082.33 (3H, m), 1.93 2.05 (1H, m) ppm.

EJEMPLO 8 3-METIL-8-PIPERIDIN-3-IL-QUINOLINA ENANTIOMÉRICA Y RACÉMICA (AMBOS ENANTIÓMEROS) Etapa 1 3-Metil-8-piridin-3-il-quinolina Una mezcla bien agitada que consiste del Ejemplo 7, Etapa 2 (3.20 g, 18.8 mmoles), 2.51 g (11.1 mmoles) de 3-nitrobencen sulfonato de sodio, 5.1 g (51.9 mmoles) de ácido sulfúrico concentrado, y agua (1.89 mi) se calentó a 100°C. Se agregó 2-metil acroleína (1.0 mi, 12.1 mmoles), y la temperatura de reacción se mantuvo a 100°C durante 1 hora. La temperatura de reacción entonces se elevó a 110°C, se agregó una parte de 1 mi adicional (12.1 mmoles) de 2-metil acroleína, y se mantuvo la temperatura de reacción a 110°C durante 1 hora. Subsecuentemente, la secuencia descrita en lo anterior de la elevación de la temperatura de reacción por incrementos de 10°C, seguido por una adición de 1.0 mi de 2-metil acroleína y una hora de calentamiento a la temperatura recientemente establecida se repitió tres veces más (con las temperaturas de reacción de 120°C, 130°C, y finalmente, 140°C). La temperatura de reacción entonces se redujo a y se mantuvo a 90°C, proporcionando una fase acuosa acídica y una goma pegajosa flexible. La capa acídica se extrajo por sifón cuidadosamente, y la goma residual se trituró/se hizo pulpa completamente con varias partes de 25 mi de 1 N de ácido clorhídrico. Los extractos acuosos acídicos combinados se hicieron básicos (pH = 14) por la adición de hidróxido de sodio acuoso al 50% y, a su vez, se extrajeron con dos partes de 50 mi de cloruro de metileno. El extracto orgánico se secó (sulfato de sodio anhidro) y se concentró in vacuo para proporcionar un jarabe ámbar. La cromatografía instantánea de la muestra completa (gel de sílice, malla de 47-61 mieras; la elusión con acetato etílico) produjo el compuesto del título (790 mg, 19.1% de rendimiento) como un jarabe incoloro viscoso. MS m/z 221 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.91 (1H, m), 8.77 (1H, m), 8.63 (1H, m), 8.07 (1H, m), 7.97 (1H, m), 7.66 (1H, m), 7.60 (1H, m), 7.40 (1H, m), 2.52 (3H, s) ppm Etapa 2 3-Metil-8- iperidin-3-il-qu¡nolina racémica A una solución del compuesto del título de la etapa previa (590 mg, 2.68 mmoles) en tetrahidrofurano (8.0 mi), se agregó una solución de 1 M de trietilborohidruro de litio en tetrahidrofurano (10.72 mi, 10.72 mmoles), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. Se agregó una parte adicional de 5.36 mi (5.36 mmoles) de 1 M de trietilborohidruro de litio en tetrahidrofurano, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas previo a extinguir bruscamente mediante la adición por goteo discreta de agua (50 mi). Los solventes entonces se removieron in vacuo, y el residuo se extrajo con tres partes de 20 mi de cloruro de metileno. El extracto orgánico se secó (sulfato de sodio anhidro) y se concentró in vacuo, proporcionando un aceite ámbar. La cromatografía instantánea de la muestra completa (gel de sílice, malla de 47-61 mieras; la elusión con cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio acuoso concentrado = 90:9:1 en volumen) produjo el compuesto del título (302 = mg, 49.8% de rendimiento) como una espuma anaranjada clara. MS m/z 227 (M + 1). 1H N R (400 MHz, CDCI3) d 8.76 (1H, m), 7.88 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.40 7.54 (2H, multipletes traslapados), 4.09 (1H, m), 3.33 (1H, m), 3.17 (1H, M), 2.60 2.80 (2H, m), 2.50 (3H, s), 2.09 (1H, m), 1.56 1.93 (3H, m) ppm.

Separación de los enantiómeros del compuesto del título racémicos Etapa 3 ter-butil-éster del ácido 3-(3- Metil- quinolin -8-il-piperidina-1 - carboxílico enantiomérico A una solución bien agitada del compuesto de título racémico de la etapa previa (302 mg, 1.33 mmoles) en cloruro de metileno (20 mi) conteniendo 0.56 mi (4.0 mmoles) de trietilamina, se agregaron 436 mg (2.0 mmoles) de dicarbonato de di-ter-butilo, y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente. Se agregó bicarbonato de sodio saturado acuoso (20 mi) con agitación eficiente. La mezcla entonces se extrajo con dos partes de 20 mi de cloruro de metileno. Se extrajeron los extractos orgánicos combinados, a su vez, se extrajeron con un volumen igual de salmuera, se secaron (sulfato de sodio anhidro), y finalmente, se concentraron in vacuo, proporcionando un jarabe viscoso. La cromatografía instantánea de la muestra completa (gel de sílice, malla de 47-61 mieras; la elusión con cloruro de metileno/metanol = 99:1 en volumen) proporcionó el compuesto del título como un aceite incoloro. MS m/z 326 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.77 (1H, m), 7.87 (1H, m), 7.40 750 (2H, multipletes traslapados), 7.60 (1H, m), 4.34 (1H, m), 4.21 (1H, m), 4.09 (1H, m), 2.92 (1H, m), 2.80 (1H, m), 2.50 (3H, s), 2.20 (1H, m), 1.78 (3H, m), 1.44 (9H, s) ppm Etapa 4 Separación de los enantiómeros del compuesto del título de la Etapa 2 Utilizando el Sistema de Cromatografía Preparativa Waters Prep LC 2000™ descrito en el Ejemplo 1 (Chiracal™ OD columna preparativa de 10 cm x 50 cm); fase móvil: hexanos/etanol = 98:2 en volumen con dietil amina al 0.025% como modificador; una velocidad de flujo de 225 ml/minuto; 247 mg del compuesto del título racémico de la etapa previa disuelto en cloruro de metileno/metanol = 1:1 en volumen; inyectando la muestra de 247 mg completa del compuesto disuelto como una carga sencilla; con tiempos de retención aproximados de 25 y 40 minutos) se separaron los enantiómeros. El proceso produjo 119 mg del enantiómero de la elusión rápido. El espectro de 1N HMR para los enantiómeros es idéntico a aquéllos obtenidos anteriormente con el compuesto del título racémico de la Etapa 3.

Etapa 5 3-Metil-8-piperidin-3-il-quinolina enantiomérica (ambos enantiómeros) Una muestra de 90 mg del enantiómero del compuesto del título de la elusión rápido aislado en la etapa previa se disolvió en 1 mi de metanol. Se agregó una solución de cloruro ácido saturada en dietiléter, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Los solventes y el ácido clorhídrico de exceso se removieron in vacuo, proporcionando un cristal incoloro. La trituración con acetato etílico (10 mi) produjo el compuesto del título enantiomérico como una sal de mono-clorhidrato sólida amorfa (61 mg). Sal de mono-clorhidrato: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 9.15 (1H, m), 9.09 (1H, m), 8.21 (1H, m), 8.12 (1H, m), 7.96 (1H, m), 4.24 (1H, m), 3.66 (1H, m), 3.57 (1H, m), 3.46 (1H, m), 3.20 (1H, m), 2.75 (3H, s), 2.08 2.34 (3H, m), 1.90 2.08 (1H, m) ppm. La base libre de los compuestos del título enantioméricos de esta etapa se preparó por el método del Ejemplo 1, Etapa 6. El espectro de masa y el espectro de 1H NMR de las bases libres del compuesto del título enantiomérico de este Ejemplo son idénticos en todos los aspectos a la base libre del compuesto del título racémico de la Etapa 2.

EJEMPLO 9 3-ETIL-8-PIRROLIDIN-3-IL-QUINOLINA ENANTIOMÉRICA Y RACÉ ICA (AMBOS ENANTIÓMERQS) Etapa 1 ter-butil-éster del ácido 3-(3-Et¡l-quinolin-8-il)-3-hidroxi- pirrolidina-1-carboxílico A una solución bien agitada del compuesto del título del Ejemplo 1, Etapa 1 (2.10 g, 8.9 mmoles) en 30 mi de tetrahidrofurano anhidro enfriados a y mantenido a -77°C, se agrega por goteo durante un período de 10 minutos una solución de 2.5 M de n-butil litio en hexanos (3.60 mi, 8.9 mmoles; Aldrich Chemical Co.). La reacción se agitó a -77°C durante 15 minutos antes de agregar una solución de ter-butil-éster del ácido 3-oxo-pirrolidin carboxílico (1.65 g, 8.9 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (10 mi). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a esa temperatura durante 3 horas antes de extinguir bruscamente mediante la adición por goteo discreta (con enfriamiento) de bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 mi total). La mezcla resultante se extrajo completamente con tres partes de 20 mi de acetato etílico. Se extrajeron los extractos orgánicos combinados, a su vez, se extrajo con una parte de volumen igual de salmuera, se secaron (sulfato de sodio anhidro) y, finalmente, se concentró in vacuo, produciendo un jarabe viscoso. La cromatografía instantánea de la muestra completa (gel de sílice, malla de 47-61 mieras; la elusión con cloruro de metileno/metanol = 98:2 en volumen) proporcionó el compuesto del título (352 mg, 11.5% de rendimiento) como un aceite amarillo viscoso. MS m/z 343 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.70 (1H, m), 7.96 (1H, m), 7.70 (1H, m), 7.53 (1H, m), 7.44 (1 H, m), 4.14 (1H, m), 3.93 (1H, m), 3.60 3.76 (2H, m), 3.48 3.60 (1H, m), 2.83 (2H, m), 2.42 (2H, m), 1.45 y 1.43 (9H, doble singlete), 1.34 (3H, m) ppm.

Etapa 2 8-(2,5-Dihidro-1 H-pirrol-3-il)-3-etil-quinolina El compuesto del título de la etapa previa (350 mg, 1.02 mmoles) se disolvió en ácido sulfúrico concentrado. La solución se calentó a 100°C durante 6 horas, y luego se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura de baño con hielo, discretamente se diluyó con agua (adición por goteo, 25 mi), y se hizo básica (pH = 14) mediante la adición de hidróxido de sodio acuoso al 50%. La mezcla entonces se extrajo con dos partes de 20 mi de cloruro de metileno. Se extrajeron los orgánicos combinados, a su vez, se extrajeron con unas partes de volumen igual de agua y luego salmuera, se secaron (sulfato de sodio anhidro), y se concentró in vacuo, produciendo un jarabe viscoso. La cromatografía instantánea de la muestra completa (gel de sílice, malla de 47-61 mieras; la elusión con cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio acuoso concentrado = 90:9:1 en volumen) proporcionó el compuesto del título (67 mg, 29.4% de rendimiento) como jarabe amarillo claro viscoso. MS m/z 225 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.79 (1H, m), 7.88 (1H, m), 7.66 (1H, M), 7.53 (1H, m), 7.44 (1H, m), 6.85 (1H, MO, 4.46 (1H, m), 4.10 (1H, m), 2.82 (2H, q, J = 7.5Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.5 Hz) ppm. La muestra de 67 mg completa se convirtió a la sal de mono-clorhidrato por disolución en 3 mi de acetato etílico, seguido por la adición de 0.5 mi de ácido clorhídrico saturado en acetato etílico. La sal del clorhidrato inmediatamente se precipitó como un sólido amorfo amarillo pálido, que se aisló en rendimiento cuantitativo por la remoción de solvente y el ácido clorhídrico de exceso ¡n vacuo. La sal del clorhidrato se utilizó en el siguiente procedimiento preparativo (Etapa 3).

Etapa 3 3-Etil-8-pirrolidin-3-il-quinolina racémica (semi-purifícada: purificación: Etapas 4/5 siguientes) El compuesto del título de la etapa previa (en forma de sal de clorhidrato, 75 mg, 0.29 mmol) se disolvió en metanol (5.0 mi), y se hidrogenó 3.515 kgf/cm2 (50 psi), 10 mg de catalizador de óxido de platino). El catalizador se filtró y el filtrado se concentró in vacuo produciendo un residuo ámbar claro. El residuo se disolvió en 5 mi de agua. La solución se extrajo con 10 mi de acetato etílico, el extracto orgánico entonces se desechó. La solución acuosa se hizo básica (pH 14) mediante la adición de hidróxido de sodio acuoso al 50%, y luego se extrajo dos veces con partes de 10 mi de cloruro de metileno. Los extractos de cloruro de metileno combinados, a su vez, se extrajeron con una parte de volumen igual de salmuera, se secaron (sulfato de sodio anhidro), y finalmente se concentraron in vacuo para proporcionar un jarabe incoloro. La cromatografía instantánea de la muestra completa (gel de sílice, malla de 47-61 mieras; la elusión con cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio concentrado acuoso = 90:9:1 en volumen) proporcionó el compuesto del título (30 mg, 46.1% de rendimiento) como una espuma amorfa amarilla pálida. Purificación final del producto del compuesto del título La purificación final de la muestra de 30 mg sólo descrita del compuesto del título se logró por acilación de ter-butiloxicarbonilo al nitrógeno de pirrolidina (para facilitar una purificación cromatográfica adicional) seguido por la remoción catalizada del ácido del sustituyente de ter-butiloxicarbonilo. Este procedimiento proporcionó el compuesto del título purificado final (después del tratamiento básico) en la forma de base libre.

Etapa 4 ter-butil-éster del ácido 3-(3-Etil-quinolin-8-il)-pirrolidin-1 - carboxílico racémico A una solución bien agitada de la muestra de 15 mg (0.07 mmol) del producto del compuesto del título semí-purificado de la etapa previa y trietilamina (0.02 mi, 0.14 mmol) en cloruro de metileno, se agregó carbonato de di-ter-butilo (21.8 mg, 0.10 mmol). La reacción entonces se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Se agregó bicarbonato de sodio saturado acuoso (5 mi) con agitación eficiente. La mezcla entonces se extrajo con dos partes de 3 mi de cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se combinaron y, a su vez, se extrajeron con un volumen igual de salmuera, se secaron (sulfato de sodio anhidro). La concentración in vacuo proporcionó un jarabe viscoso. La cromatografía instantánea de la muestra completa (gel de sílice, malla de 47-61 mieras; elusión inicialmente con cloruro de metileno/metanol = 99.75:0.25 en volumen) incrementando firmemente la polaridad del sistema de la elusión finalmente en cloruro de metileno/metanol = 99:1 en volumen) proporcionó el compuesto del título (15 mg, 69.7% de rendimiento) como un aceite incoloro. MS m/z 327 (M + 1). H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.78 (1H, m), 7.88 (1H, m), 7.63 (1H, m), 7.40 7.54 (2H, multipletes traslapados), 4.63 (1H, m), 3.96 (1H, m), 3.50 (2H, m), 3.33 (1H, m), 2.82 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.34 (1H, m), 2.12 (1H, m), 1.44 y 1.47 (9H, doble singlete), 1.33 (3H, t, J = 7.5 Hz) ppm.

Etapa 5 3-Etil-8-pirrolidin-3-il-quinolina racé mica A una solución de 15 mg (0.05 mmol) del compuesto del título de la etapa previa en cloruro de metileno/metanol = 9:2 en volumen, se agregó una solución de 1.0 mi de cloruro ácido anhidro saturado/dietil éter, y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Los solventes se removieron in vacuo, y el residuo se extrajo en agua. El extracto acuoso, a su vez, se extrajo con un volumen igual de acetato etílico. Finalmente, la fase acuosa separada se hizo básica (pH = 14) mediante la adición de hidróxido de sodio acuoso al 50%, y luego se extrajo con tres partes de 5 mi de acetato etílico. Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de sodio anhidro) y se concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto del título purificado (forma de base libre, 10 mg, 96% de rendimiento) como un sólido amorfo incoloro. MS m/z 227 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.76 (1H, m), 7.89 (1H, m), 7.60 (1H, m), 7.53 (1H, m), 7.44 (1H, m), 4.38 (1H, m), 3.46 (1H, m), 3.27 (1H, m), 3.12 (1H, m), 2.97 (1H, m), 2.82 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.32 (1H, m), 2.01 (1H, m), 1.33 (3H, t, J = 7.5 Hz) ppm.

Etapa 6 3-Etil-8-pir¡din-3-il-qu¡nolina enantiomérica (Ambos Enantiomeros) Utilizando análogamente el procedimiento de la Etapa 4/Ejemplo 1, el compuesto del título racémico de la etapa previa de este ejemplo se convirtió al compuesto de ter-butoxicarbonilo sustituido con nitrógeno racémico correspondiente, los enantiomeros separados/purificados de los cuales entonces se aislaron por la metodología de la Etapa 5/Ejemplo 1. Finalmente, mediante el procedimiento de la Etapa 6/Ejemplo 1, se prepararon los enantiomeros del compuesto del título de la etapa previa de este ejemplo en mono-clorhidrato y la forma de base libre.

EJEMPLO 10 3-ETIL-7-PIPERIDIN-3-IL-QUINOL1NA ENANTIOMÉRICA Y RACÉMICA (AMBOS ENANTIOMEROS) Etapa 1 7-Bromo-3-etil-quinolina A una mezcla bien agitada que consiste de 3-bromo-anilina (5.40g, 31.4 mmoles), 3-nitrobencen sulfonato de sodio (4.25g, 18.9 mmoles), 8.5 g (177 mmoles) de ácido sulfúrico concentrado, y 3.2 mi de agua calentada a 100°C, se agregó 2-etil acroleína (5.0 mi, 51 mmoles). Después de mantener la temperatura de la reacción a 100°C durante 1 hora, la temperatura se elevó a 110°C. Se agregó una parte adicional de 2-etil acroleína (1.0 mi, 10.2 mmoles), y la reacción se agitó a 110°C durante 1 hora. La temperatura de la reacción entonces se elevó a 120°C previo a la adición de otra parte de 1.0 mi (10.2 mmoles) de 2-etil acroleína. Después de calentar la reacción a 120°C durante 1 hora, la temperatura se incrementó a 130°C previo a la adición de 1.0 mi (10.2 mmoles) de 2-etil acroleína. Finalmente, la temperatura de la reacción se elevó a 140°C y se mantuvo a esa temperatura durante 2 horas después de la adición de una parte final (1.3 mi, 13.2 mmoles) de 2-etil acroleína. La reacción enfriada se extinguió bruscamente con hielo (50 g), y el pH de la mezcla resultante se ajustó mediante la adición de 6 N de hidróxido de sodio acuoso. La mezcla entonces se extrajo con dos partes de 30 mi de cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de sodio anhidro) y se concentraron in vacuo, proporcionando un aceite ámbar. La cromatografía instantánea de la muestra completa que utiliza el módulo de cromatografía instantánea de gel de sílice Biotage Flash 401¡™ y los cartuchos de gel de sílice preempacados por fabricante descritos en el Ejemplo 1, Etapa 4, y eluyendo con cloruro de metileno, proporcionó el compuesto del título (1.46 g, 19.7% de rendimiento) como un jarabe ámbar claro viscoso cuyo sólido se reposó. MS m/z 236, 237, 238, 239 (M + 1) 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.77 (1H, m), 8.23 (1H, m), 7.87 (1H, m), 7.54 7.63 (2H, multipletes traslapados), 2.80 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.5 Hz) ppm.

Etapa 2 3-Etil-7-piridin-3-il-quinolina A una mezcla bien agitada que consiste de compuesto del título de la Etapa 1, de este Ejemplo (1.40 g, 5.93 mmoles), dietiI(3-piridil)borano (0.96 g, 6.53 mmoles) y cloruro bis (trifenilfosfina) de paladio (II) (458 mg, 0.65 mmol) en tetrahidrofurano (15 mi), se agregó una solución acuosa de 7.5 mi de carbonato de sodio (2.51 g, 23.7 mmoles). La mezcla de reacción entonces se agitó a 90°C durante 5 horas, y luego a temperatura ambiente durante 18 horas. La fase acuosa de la mezcla de reacción bifásica se separó y se extrajo con un volumen igual de acetato etílico. El solvente de la fase orgánica de la mezcla de reacción se removió in vacuo y el residuo se extrajo con acetato etílico (25 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de sodio anhidro) y se concentraron in vacuo, produciendo un aceite viscoso oscuro. La cromatografía instantánea de la muestra completa (gel de sílice, malla de 47-61 mieras; la elusión con acetato etílico) proporcionó el compuesto del título (807 mg, 58% de rendimiento) como un jarabe amarillo viscoso. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.93 (1H, m), 8.82 (1H, m), 8.62 (1H, m), 8.27 (1H, m), 8.01 (1H, m), 7.94 (1H, m), 7.86 (1H, m), 7.74 (1H, m), 7.36 - 7.49 (2H, multipletes traslapados), 2.84 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.35 (3H, t, J = 7.5 Hz) ppm Etapa 3 3-Etil-7-piperidin-3-il-quinolina racé mica A una solución bien agitada del compuesto del título de la etapa previa (780 mg, 3.33 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (8 mi), se agregaron 27.0 mi de una solución de 1 M de trietil borohidruro de litio (27 mmoles) en tetrahidrofurano, y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se extinguió bruscamente mediante la adición por goteo discreta de agua (50 mi). Los solventes se removieron in vacuo, proporcionando un aceite viscoso que se extrajo con tres partes de 20 mi de cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de sodio anhidro) y se concentraron in vacuo, produciendo un jarabe viscoso. La cromatografía instantánea de la muestra completa (gel de sílice, malla de 47-61 mieras; la elusión con cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio acuoso concentrado = 90:9:1 en volumen) proporcionó el compuesto del título (390 mg, 48.8% de rendimiento) como una goma amarilla. MS m/z 241 (M + 1) H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.73 (1H, m), 7.86 (2H, multipletes traslapados), 7.66 (1H, m), 7.37 (1H, m), 3.27 (1H, m), 3.15 (1H, m), 2.88 (1H, m), 2.7-2.9 (2H, multipletes traslapados), 2.66 (1H, m), 2.78 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.83 (1H, m), 1.60 1.82 (2H, multipletes traslapados), 1.31 (3H, t, J = 7.5 Hz) ppm.

Separación de los enantiómeros del compuesto del título racémico Etapa 4 ter-butil-éster del ácido 3-(3-Etil-quinolin-7-il)-piperidin-1 - carboxílico racémico Una mezcla de reacción que consiste del compuesto del título de base libre de la etapa previa (390 mg, 1.63 mmoles), trietilamina (0.45 mi, 3.25 mmoles), y dicarbonato de di-ter-butilo (530 mg, 2.44 mmoles) en cloruro de metileno (15 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agregó bicarbonato de sodio acuoso saturado (20 mi) con agitación eficiente. La mezcla entonces se extrajo con dos partes de 10 mi de cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados, a su vez, se extrajeron con una parte de volumen igual de salmuera, se secaron (sulfato de sodio anhidro), y se concentraron in vacuo, produciendo un jarabe viscoso. La cromatografía instantánea de la muestra completa (gel de sílice, malla de 47-61 mieras; la elusión con hexanos/acetato de etilo = 75:25 en volumen) proporcionó el compuesto del título (180 mg, 32% de rendimiento) como un aceite incoloro. MS m/z 341 (M + 1).

Etapa 5 ter-butil-éster del ácido 3-(3-Etil-qu¡nolin-7-il)-piperidina-1- carboxílico enantiomérico (ambos enantiómeros) Utilizando el método del Ejemplo 1, Etapa 5, los enantiómeros del compuesto del título racémico de la Etapa 4 de este Ejemplo se separaron.

Etapa 6 3-Etil-7-piperidin-3-il-quinolina enantiomérica (ambos enantiómeros) Utilizando el método del Ejemplo 1, Etapa 6, los enantiómeros de la Etapa previa de este Ejemplo se utilizaron para preparar los enantiómeros del compuesto del título de esta etapa en mono-clorhidrato y las formas de base libre.

EJEMPLO 11 3-METIL-8-(1 -METI L-PIPERIDIN-3-ID-QUl NOLI NA ENANTIOMÉRICA Y RACÉMICA (AMBOS ENANTIÓMEROS) Etapa 1 3-Metil-8-(1-metil-piperidin-3-il)-quinolina racé mica A una solución bien agitada del compuesto del título del Ejemplo 8, Etapa 2 (30 mg, 0.133 mmol) en 1.0 mi de metanol, se agregaron secuencialmente 0.10 mi de formaldehído en metanol al 37% (1.2 mmoles de formaldehído) y 100 mg (0.47 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio, y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. El solvente se removió in vacuo, y el residuo resultante se extrajo en 10 mi de cloruro de metileno. El extracto orgánico, a su vez, se extrajo con una parte de volumen igual de bicarbonato de sodio saturado acuoso, y luego con una parte de volumen igual de salmuera. Después de secar (sulfato de magnesio anhidro), el cloruro de metileno se removió in vacuo, produciendo un sólido ámbar claro (40 mg). La cromatografía instantánea de la muestra completa (gel de sílice, malla de 47-61 mieras; la elusión con cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio acuoso concentrado = 90:9:1 en volumen) proporcionó el compuesto del título (19 mg, 60% de rendimiento) como un sólido amorfo incoloro. MS m/z 241 (M + ). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 8.76 (1H, m), 7.86 (1H, m), 7.56 (1H, m), 7.48 (1H, m), 7.43 (1H, m), 4.29 (1H, m), 3.12 (1H, m), 2.97 (1H, m), 2.49 (3H, s), 2.33 (3H, s), 1.80 2.13 (5H, multipletes traslapados), 1.64 (1H, m) ppm.

Etapa 2 3-Metil-8-(1 -metil-piperidin-3-il)-quinolina enantiomérica (Ambos Enantiómeros) Utilizando la metodología general para la separación del enantiómero descrito en la Etapa 5/Ejemplo 1, los enantiómeros del compuesto del título racémico de la etapa previa se aislaron en forma de base libre. Las sales de mono-clorhidrato de los enantiomeros se prepararon mediante el procedimiento de la Etapa 2/Ejemplo 9.

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de quinolina con un anillo sin quinolina unido al mismo de la Fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, alquilo de opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halo; y alcoxi de Ci-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halo; R4 es hidrógeno o alquilo de C1-C3; y n es uno o dos.
2. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque ya sea R1 y R2 son ambos hidrógeno o uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro se une en la posición 5.
3. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque n es 1 y ya sea R1 y R2 ambos son hidrógeno o uno de R y R2 es hidrógeno y el otro se une en la posición 5, y el anillo sin quinolina se une en la posición 7.
4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: R y S. - (3-Etil-7-metil-8-piperidin-3-il-quinolina); R, S. - (3-Etil-7-metil-8-piperidin-3-il-quinolina); R y S. - (3,6-Dimetil-8-piperidin-3-il-quinolina); > S_ - (3,6-Dimetil-8-piperidin-3-il-quinolina); R y S - (3,7-Dimetil-8-piperidin-3-il-quinolina); R, S. - (3,7-Dimetil-8-piperidin-3-il-quinolina); R y S - (3,5-Dimetil-8-piperidin-3-il-quinolina); R, S - (3,5-Dimetil-8-piperidin-3-il-quinolina); R y S. - (6-Cloro-3-metil-8-piperidin-3-il-quinolina); R., S. - (6-Cloro-3-metil-8-piperidin-3-il-quinolina); R y S - (4-Metil-8-piperidin-3-il-quinolina); R., S. - (4-Metil-8-piperidin-3-il-quinolina); R y S - (3-Metil-8-piperidin-3-il-quinolina); R> S. - (3-Metil-8-piperidin-3-il-quinolina); R y S - (3-Etil-8-piperidin-3-il-quinolina); R_, S. - (3-Etil-8-piperidin-3-il-quinolina); R y S - (Etil-7-piperidin-3-il-quinoi¡na); R, S. - (Etil-7-piperidin-3-il-quinolina); R. y S - [3-Metil-8-(1 -metil-piperidin-3-il)-quinolina]; y B_, S.- [3-Metil-8-( -metil-piperidin-3-il)-quinolina]; 3-Etil-7-metil-8-(1-metil-piperidin-3-il)-quinolina; 3-Etil-8-metil-8-(1 -etil-pi pe rid i n-3-il)-7-meti l-quino lina 3,6-Dimetil-8-(1-metil-piperidin-3-il)-quinolina; 8-(1 -Etil-piperidin-3-il)-3,6-dimetil-quinolina; 3,7-Dimetil-8-(1-metil-piperidin-3-il)-quinolina; 8-(1 -Etil-piperidin-3-il)-3,7-dimetil-quinolina; 3,5-Dimetil-8-(1 -metil-piperidin-3-il)-quinolina; 8-(1-Etil-7-piperidin-3-il)-3,5-dimetil-quinolina; 6-Cloro-3-metil-8-(1 -metil-piperidin-3-il)-quinolina; 6-Cloro-8-(1 -etil-piperidin-3-il)-3-metil-quinolina; 3-Etil-8-(1-metil-piperidin-3-il)-quinolina; 3- Etil-8-(1 -etil-piperidin-3-¡l)-quinolina; 4- Metil-8-(1 - metí l-pipe r¡din-3-il)-quinolina; 8-(1-Etil-piperidin-3-il)-4-metil-quinolina; 3-Metil-8-(1-metil-piperidin-3-il)-quinolina; 8-(1-Et¡l-piperidin-3-il)-3-metil-quinolina; 3- Etil- -8- -(1 -metil-pirrolidin-3-il)-quinolina; 3- Etil- -8- -(1-etil-pirrolidin-3-il)-quinolina; 3- Etil- -7- -(1 -metil-piperidin-3-il)-quinolina; 3- Etil- -7- -( 1 -etil-piperid in-3-il)-quinolina; 3- •Etil -7- -pirrolidin-3-il)-quinolina; 3- Etil- -7- -(1 -metil-pirrolidin-3-il)-qu¡nolina; 3- Etil -7- -(1 -eti l-pirro lid i n-3-il)-quinolina; 3- Etil- -7- -pirrolidin-3-il)-quinolina; 3- Etil- -7- -(1-metil-pirrolidin-3-il)-quinolina; 3- Etil -7- -(1 -etil-pirrolidin-3-il)-quinolina; farmacéuticamente aceptables de los mismos.
5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la Fórmula: de hidrógeno, halo, alquilo de C^Ce opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halo; y alcoxi de CrC6 opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halo; y R4 es hidrógeno o alquilo de C1-C3.
6. 6. La composición farmacéutica está caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.
7. 7. El método para tratar un trastorno o condición que puede tratarse modulando la neurotransmision serotonérgica en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero que requiere tal tratamiento una cantidad efectiva de agónicos del receptor de serotonina 7 de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. 8. La composición farmacéutica para tratar una condición o trastorno que puede tratarse modulando la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, caracterizado porque comprende: a) un portador farmacéuticamente aceptable; b) una cantidad de un primer compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y c) una cantidad de un segundo compuesto seleccionado del grupo que consiste de un inhibidor de reincorporación 5HT, antagonista del receptor 5HT7 o un Antagonista del receptor NK1 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; en donde las cantidades de (b) y (c) juntas son efectivas en el tratamiento de tal trastorno o condición.
9. 9. El método para tratar un trastorno o condición que puede tratarse modulando la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero que requiere de tal tratamiento: a) una cantidad de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; V b) una cantidad de un segundo compuesto seleccionado del grupo que consiste de inhibidor de reincorporación 5HT, antagonista del receptor 5HT7 y un antagonista del receptor NK1 o la sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; en donde las cantidades de (a) y (b) juntas son efectivas en el tratamiento de tal trastorno o condición.
10. 10. El método para tratar un trastorno o condición seleccionado de depresión, ansiedad, trastorno de personalidad eludible, eyaculación prematura, trastornos alimenticios, migraña, síndrome premenstrual, trastorno distrófico premenstrual, trastorno afectivo estacional, trastorno bipolar, desadaptación de horario, trastorno del sueño, enuresis nocturna, y síndrome de piernas inquietas en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero con la necesidad de tal tratamiento una cantidad de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cuya cantidad es efectiva en el tratamiento de tal trastorno o condición.
11. 11. El método para tratar un trastorno o condición seleccionado de depresión, ansiedad, trastorno de personalidad eludible, eyaculación prematura, trastornos alimenticios, migraña, síndrome premenstrual, trastorno distrófico premenstrual, trastorno afectivo estacional, trastorno bipolar, desadaptación de horario, trastorno del sueño, enuresis nocturna, y síndrome de piernas inquietas en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero con la necesidad de tal tratamiento una cantidad de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cuya cantidad es efectiva en receptores 5HT7 agónicos.
12. 12. El método para tratar un trastorno o condición seleccionado de depresión, ansiedad, trastorno de personalidad eludible, eyeculación prematura, trastornos alimenticios, migraña, síndrome premenstrual, trastorno distrófico premenstrual, trastorno afectivo estacional, trastorno bipolar, desadaptación de horario, trastorno del sueño, enuresis nocturna, y síndrome de piernas inquietas en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero que requiere de tal tratamiento: (a) y cantidad de un primer compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) una cantidad de un segundo compuesto seleccionado del grupo que consiste de un antagonista del receptor 5HT7, antagonista del receptor NK1 y un antagonista del receptor 5HT7 o las sales farmacéuticamente aceptables del segundo compuesto; en donde las cantidades de (a) y (b) juntas son efectivas en el tratamiento de tal trastorno o condición.
13. 13. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de un compuesto de la Fórmula en donde R1, R2 y R3 en XII se seleccionan independientemente de hidróg eno, halo, alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halo; y alcoxi de C!-Ce opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halo, y un compuesto de la fórmula en donde R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, alquilo de C^Ce opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halo; y alcoxi de C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halo.
14. 14. Un método para sintetizar un compuesto de la Fórmula en donde R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, alquilo de ?^?T opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halo; y alcoxi de Ci-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halo; cuyo método comprende hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula en donde R1 y R2 son como se citan en lo anterior, con un compuesto de la Fórmula en donde R es como se cita en lo anterior, o con un compuesto R— OH en donde R3 es como se cita en lo anterior, en donde la reacción está en presencia de un ácido acuoso y ácido 3-nitrobencensulfónico o una sal del mismo, y en donde la reacción está a una temperatura de aproximadamente 100°C a aproximadamente 140°C.
15. 15. Un método está caracterizado para sintetizar un compuesto de la Fórmula en donde R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, alquilo de Ci-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halo; y alcoxi de ?^?T opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halo; cuyo método comprende hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula en donde R1 y R2 son como se citan en lo anterior, con un compuesto de la Fórmula e enn ddoonnddee anterior, o con un compuesto R— OH en donde R3 es como se cita en lo anterior, en donde la reacción está en presencia de un ácido acuoso y ácido 3-nitrobencensulfónico o una sal del mismo, y en donde la reacción está a una temperatura de aproximadamente 100°C a aproximadamente 140°C.