MX2007000030A - Derivados de piperidina como antagonistas de neuroquinina-1. - Google Patents

Derivados de piperidina como antagonistas de neuroquinina-1.

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Sunil Paliwal
Dong Xiao
Neng-Yang Shih
Michelle Laci Wrobleski
Cheng Wang
Hon-Chung Tsui
Xianhai Huang
Ashwin U Rao
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Abstract

Un compuesto que tiene la estructura general mostrada en la formula 1:o sales y/o solvatos farmaceuticamente aceptables del mismo son utiles en el tratamiento de enfermedades o condiciones mediadas por receptores NK1, por ejemplo, trastornos, sintomas o enfermedades fisiologicas diversas, incluyendo emesis, depresion, ansiedad y tos.

Description

DERIVADOS DE PIPERIDINA COMO ANTAGONISTAS DE NEUROQUININA-1 Esta solicitud reclama como prioridad la Solicitud Provisional de E.U.A. No. 60/584,502, presentada el 1o de julio de 2004.
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos antagonistas del receptor neuroquinina-1 (NKT O NK-1 ), composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y métodos para el tratamiento utilizando dichos compuestos, para tratar enfermedades y condiciones mediadas por el receptor NK^ incluyendo, por ejemplo, emesis, depresión, ansiedad y tos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las taquiquininas son ligandos peptídicos para los receptores de neuroquininas. Los receptores de neuroquininas, tales como NKi, NK2 y NK3, tienen relación con una variedad de procesos biológicos. Pueden hallarse en los sistemas circulatorio y nervioso de un mamífero, así como en tejidos periféricos. En consecuencia, la modulación de estas clases de receptores ha sido estudiada para tratar o prevenir potencialmente diversos estados de enfermedad en mamíferos. Por ejemplo, se sabe que los receptores NKT están involucrados en el derrame microvascular y en la secreción de moco. Tipos representativos de antagonistas del receptor de neuroquinina y de los trastornos que pueden ser tratados con ellos incluyen, por ejemplo, sueño, dolor, migraña, emesis, nocicepción e inflamación; véase, por ejemplo, las Patenles de E.U.A. 6,329,401 , 5,760,018, y 5,620,989, WO 95/19344, WO 94/13639, WO 94/10165, Wu et al., Tetrahedron, 56, 6279-6290 (2000), Rombouts el al., Telrahedron, 59, 4721 -4731 (2003), y Rogiers et al., Tetrahedron. 57, 8971-8981 (2001 ). Sería muy beneficioso contar con un antagonista de NKi que fuera potente, selectivo, y que poseyera propiedades terapéuticas y farmacológicas benéficas, y buena estabilidad metabólica. Sería también beneficioso contar con un antagonista de NKT que fuera efectivo en el tratamiento de una variedad de trastornos, síntomas y enfermedades fisiológicas, al mismo tiempo que redujera los efectos colaterales. Esta invención proporciona tales antagonistas de NK^ BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En una modalidad, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I (I) o sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: R1 y R2 son seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, haloalquilo, alquilo sustituido con uno o más grupos hidroxilo, -CN, alquinilo, -N(R6)2, -N(R6)-S(02)-alquilo, -N(R6)-C(0)-N(R9)2, -alquileno-CN, -cicloalquileno-CN, -alquileno-O-alquilo, -C(0)-alquilo, -C(=N-OR5)-alquilo, -C(0)-N(R9)2, -C(0)-0-alquilo, -alquileno-C(0)-alquilo, -alquileno-C(0)-0-alquilo, -alquileno-C(0)-N(R9)2l con la condición de que por lo menos uno de R y R es -CN, W es =C(R8)- o =N-; X es -C(O)- o -S(02)-; Y es seleccionado del grupo que consiste en -CH2-, -O-, y -N(R6)-C(0)-, con la condición de que: (a) el átomo de nitrógeno de -N(R6)-C(0)- está ligado a X, y (b) si R1 y/o R2 es X «> m N k W e Y es -O-, X no es -S(02)-; Z es -C(R7)2-, -N(R6)-, u -O-; R3 es seleccionado del grupo que consiste en H, -CH2OR5, y alquilo; R4 es seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, arilo, acilo, aroilo, alquilsulfonilo, y arilsulfonilo; R5 es H o alquilo; R6 es seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, y arilo; cada R7 es independientemente H o alquilo; o cada R7, junto con el anillo de carbono al cual están ligados, forma un anillo cicloalquileno; R8 es seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo, alquilo sustituido con uno o más grupos hidroxilo, -N(R6)2, -N(R6)-S(02)-alquilo, -N(R6)-S(02)-arilo, -N(R6)-C(0)-alquilo, -N(R6)-C(0)-arilo, alquileno-O-alquilo, y -CN; R9 es seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo, y arilo, o cada R9, junto con el nitrógeno al cual están ligados, forma un anillo helerocicloalquilo; Ar1 y Ar2 son seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en arilo no sustituido y arilo sustituido con 0 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alcoxilo, haloalquilo, haloalcoxilo, -CN, -OH, y -N02; n es 0, 1 , o 2; y m es 1 , 2, o 3. En otra modalidad, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de Fórmula I, o a una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, y por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un equipo que comprende dos o más contenedores en un empaque único, en donde cada contenedor en el empaque comprende una composición farmacéutica.
Por lo menos un contenedor del empaque comprende una cantidad efectiva del compuesto de fórmula I, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo en un vehículo farmacéuticamente aceptable y por lo menos otro contenedor en el empaque comprende otro agente terapéutico en un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas del equipo pueden usarse en combinación. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para afectar un receptor NKi en un paciente. El método comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula I o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de condiciones o enfermedades causadas por un receptor N^ (por ejemplo, una enfermedad asociada con un receptor NKi, o una enfermedad que involucra un receplor NK-¡ en alguna parte del proceso de la enfermedad) en un paciente que necesita dicho tratamiento. El método comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula I o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Otros aspectos y ventajas de la invención surgirán de la siguiente descripción en detalle y de las reivindicaciones.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En una primera modalidad, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I o a un solvato y/o sal del mismo, según se describe en la presente invención. En incluso otra modalidad, los compueslos de fórmula I tienen la siguiente estructura IA: (IA) En incluso otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R3 es alquilo de d.6; R4 es H; Ar1 es fenilo; Ar2 es un fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo de C?-6, alcoxilo de C?.6, haloalquilo de C?.6, haloalcoxilo de C -6, -CN, y -NO2; y n es 1. En incluso otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R3 es alquilo; R4 es H; Ar1 es fenilo; Ar2 es fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo de C-?-6, alcoxilo de C?.6l haloalquilo de C-?-6, haloalcoxilo de C?-6, -CN, y -NO2; y n es 1. En incluso otra modalidad, los compueslos de fórmula I tienen la siguiente estructura IA: (IA); R es alquilo de C?-6; R4 es H; Ar1 es fenilo; Ar2 es fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo de C1-6, alcoxilo de C1.6, haloalquilo de haloalcoxilo de C?.6, -CN, y -NO2; y n es 1. En incluso otra modalidad, los compuestos de fórmula I tienen la siguiente estructura IA: (IA) en donde R1 y R2 son seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en H, -CH3, -CH2CH2CH3, -CH2CI, -CH2F, -CHCI2, -CHF2, -CF3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH(OH)CH3, -CH2C(OH)(CH3)2, -CN, -CH2CN, -NH2, -NH-S(O2)-CH3, -NH-C(O)-NH2, -CH2OCH3, -C(O)-CH3, -C(O)-CH2CH3, -C(=N-OH)-CH3, -C(=N-OH)-CH2CH3, -C(=N-OCH3)-CH3, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(CH3), -C(O)-O-CH3 o -C(O)-O-CH2CH3, -CH2-C(O)-CH3, -CH2-C(O)O-CH3, -CH2-C(O)O-CH2CH3, -CH2C(O)-NH(CH2CH3), -CH2C(O)-NH2, R3 es -CH3; R4 es H; Ar1 es fenilo; Ar2 es fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo de C?-6, alcoxilo de C?.6, haloalquilo de C?_6, haloalcoxilo de d-6, -CN, y -NO2; y n es 1. En incluso otra modalidad de los compuestos de fórmula I, Ar1 es fenilo no sustituido o fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en Cl, F, Br, -OH, alquilo de C?.6, alcoxilo de C?.6, haloalquilo de C?.6l haloalcoxilo de C?-6, -CN, y -N02. En incluso otra modalidad de los compuestos de fórmula I, Ar1 es fenilo no sustituido. En incluso otra modalidad de los compueslos de fórmula I, Ar2 es fenilo no suslituído o fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en Cl, F, Br, -OH, alquilo de C1.6, alcoxilo de haloalquilo de d.6, haloalcoxilo de C1.6, -CN, y -NO2. En incluso otra modalidad de los compuestos de fórmula I, Ar2 es fenilo sustituido. En incluso otra modalidad de los compuestos de fórmula I, Ar2 es 3,5-bis(trifluormetil)fenilo. En incluso otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R1 es H.
En incluso otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R1 es un alquilo de C?-6, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, t-buíilo, n-peníilo, o n-hexilo. En incluso otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R1 es un haloalquilo de C?.6, por ejemplo -CH2CI, -CH2F, -CHCI2, -CHF2, -CF3. En incluso otra modalidad de los compuestos de Fórmula I, R1 es un alquinilo de C2-6, por ejemplo -C=C-H, -C=C-CH3, -C=C-CH2CH3, etc. En incluso otra modalidad de los compuesíos de fórmula I, R1 es un alquilo de d.6 sustituido con uno o más grupos hidroxilo, por ejemplo -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH(OH)CH3, o -CH2C(OH)(CH3)2. En incluso otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R1 es -CN o alquileno de C?_6-CN, por ejemplo -CH2CN. En incluso otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R1 es -NH2. En incluso otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R1 es -NH-S(O2)-alquilo de C1-6, por ejemplo -NH-S(O2)-CH3. En incluso otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R1 es -NH-C(O)-NH2. En incluso otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R1 es alquileno de C1-6-O-alquilo de C?.6, por ejemplo -CH2OCH3. En incluso otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R es -C(O)-alquilo de d.6, por ejemplo -C(O)-CH3 o -C(O)-CH2CH3.
En incluso otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R1 es -C(=N-OH)-alquilo de d-6 o -C(=N-0-alquilo de C?-6)-alquilo de d.6, por ejemplo -C(=N-OH)-CH3, -C(=N-OH)-CH2CH3, o -C(=N-OCH3)-CH3. En incluso otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R1 es -C(0)-NH(alquilo de d-6), -C(0)-N(alquilo de C?.6)2, -C(0)-NH(arilo de C6.?o), -C(0)-N(arilo de C6-1o)2, -C(0)-N(alquilo de C1-6)(arilo de C6.10), o -C(0)-NH2, por ejemplo -C(0)-NH2 o -C(0)-NH(CH3). En incluso otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R1 es -C(0)-0-alquilo de C1-6, por ejemplo -C(0)-0-CH3 o -C(0)-0-CH2CH3. En incluso otra modalidad de los compueslos de fórmula I, R1 es alquileno de d.6-C(0)-alquilo de C1.6, por ejemplo -CH2-C(0)-CH3. En incluso olra modalidad de los compuestos de fórmula I, R1 es alquileno de d-6-C(0)-0-alqu¡lo de C1-6, por ejemplo -CH2-C(0)0-CH3 o -CH2-C(0)0-CH2CH3. En incluso otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R1 es -alquileno de C?.6-C(0)-NH2, -alquileno de C1-6-C(0)-NH(alquilo de d.6), -alquileno de C?-6-C(O)-N(alquilo de C1-6)2, -alquileno de C .6-C(O)-NH(arilo de C6-?o), -alquileno de C?.6-C(O)-N(arilo de C6-?o)2, o -alquileno de C1-6-C(O)-N(alquilo de d_6)(arilo de C6-?o), por ejemplo CH2C(O)-NH(CH2CH3) o -CH2C(0)-NH2. En incluso otra modalidad de los compuesíos de fórmula I, R1 es uno de: En incluso olra modalidad de los compueslos de fórmula I, R2 es H. En incluso otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R2 es un alquilo de d-6, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, o n-hexilo. En incluso olra modalidad de los compuestos de fórmula I, R2 es un haloalquilo de C?.ß, por ejemplo -CH2CI, -CH2F, -CHCI2, -CHF2, -CF3. En incluso otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R2 es un alquinilo de C2-6, por ejemplo -C=C-H, -C=C-CH3, -C=C-CH2CH3, etc.
En incluso otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R2 es un alquilo de C1.6 sustituido con uno o más grupos hidroxilo, por ejemplo -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH(OH)CH3, o -CH2C(OH)(CH3)2. En incluso otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R2 es -CN o -alquileno de C1-6-CN, por ejemplo -CH2CN o -C(CH3)2CN. En incluso olra modalidad de los compueslos de fórmula I, R2 es -cicloalquileno de C3-6-CN, por ejemplo En incluso olra modalidad de los compuestos de fórmula I, R2 es -NH2. En incluso otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R2 es NH-S(02)-alquilo de C1-6, -N(alquilo de d.6)-S(02)-alquilo de d.6 o -N(arilo de C6-10)-S(O2)-alquilo de C?.ß por ejemplo -NH-S(02)-CH3. En incluso otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R2 es -NH-C(0)-NH2. En incluso otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R2 es -alquileno de C?.6-0-alquilo de d.6, por ejemplo -CH2OCH3. En incluso otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R2 es -C(0)-alquilo de d.6l por ejemplo -C(0)-CH3 o -C(0)-CH2CH3. En incluso otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R2 es -C(=N-OH)-alquilo de d-6 o -C(=N-0-alquilo de d.6)-alquilo de C?-6, por ejemplo -C(=N-OH)-CH3, -C(=N-OH)-CH2CH3, o -C(=N-OCH3)-CH3.
En incluso otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R2 es -C(O)-NH(alquilo de C1-6), -C(O)-N(alquilo de d.6)2, -C(O)-NH(arilo de C6-?o), -C(O)-N(arilo de C6-?o)2, -C(O)-N(alquilo de d.6)(arilo de C6-?o), o -C(O)-NH2, por ejemplo -C(O)-NH2 o -C(O)-NH(CH3). En incluso otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R2 es -C(O)-O-alquilo de d.6, por ejemplo -C(O)-O-CH3 o -C(O)-O-CH2CH3. En incluso otra modalidad de los compueslos de fórmula I, R2 es -alquileno de d.6-C(O)-alquilo de C1.6, por ejemplo -CH2-C(O)-CH3. En incluso otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R2 es -alquileno de C?-6-C(0)-0-alquilo de C?-6, por ejemplo -CH2-C(O)O-CH3 o -CH2-C(O)O-CH2CH3. En incluso otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R2 es -alquileno de C1.6-C(O)-NH2, -alquileno de d-6-C(O)-NH(alquilo de C?.ß), -alquileno de d.6-C(O)-N(alquilo de C1-6)2, -alquileno de C?-6-C(O)-NH(arilo de C6.10), -alquileno de C?-6-C(O)-N(arilo de C6-?o)2- o -alquileno de C1. 6-C(O)-N(alquilo de d-eXarilo de C6.10), por ejemplo -CH2C(O)-NH(CH2CH3) o -CH2C(O)-NH2. En incluso otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R2 es uno de: N - X=N X= N rt^ 0=:N A o H A 0 CHH3 , N o , A o\ A o En incluso olra modalidad de los compuestos de fórmula I, R3 es un alquilo de C-?.6, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, o n-hexilo. En incluso otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R4 es H. En incluso olra modalidad de los compuestos de fórmula I, R4 es alquilo de d.6, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, o n-hexilo.
En incluso otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R4 es cicloalquilo de C3.6, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciciohexilo. En incluso otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R4 es heterocicloalquilo de C3.6, por ejemplo pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroliofenilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo, morfolinilo, piperazinilo, o piperidinilo. En incluso otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R4 es heteroarilo de Cs-?2, por ejemplo benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, furanilo, indolilo, isoquinolilo, pirazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, tiofenilo, isoxazolilo, triazolilo, tiazolilo, o tiadiazolilo. En incluso otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R4 es arilo de C6-?o, por ejemplo fenilo o naftilo. En incluso otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R4 es acilo de C1-6, por ejemplo -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3, -C(0)CH2CH2CH3, -C(0)CH(CH3)2, -C(0)C(CH3)3, o -C(0)CH2CH(CH3)2. En incluso otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R4 es aroilo de Cß-io, por ejemplo benzoilo o naftoilo. En incluso otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R4 es alquilsulfonilo de C?.6, por ejemplo -S(02)CH3 o -S(02)CH2CH3. En incluso otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R4 es arilsulfonilo de C6-?o, por ejemplo -S(Q2)-fenilo o -S(02)-naftilo.
En incluso otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R5 es H. En incluso otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R5 es alquilo de C?.6, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, o n-hexilo. En incluso otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R6 es H. En incluso otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R6 es alquilo de d-6, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, o n-hexilo. En incluso otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R6 es cicloalquilo de C3.6, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciciohexilo. En incluso otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R6 es arilo de C6-?o, por ejemplo fenilo o naftilo. En incluso otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R7 es H. En incluso otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R7 es alquilo de d.6, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, y n-hexilo. En incluso otra modalidad de los compuestos de fórmula I, cada R7, junto con el átomo de carbono al cual están ligados, forma un anillo cicloalquilo de C3.6, por ejemplo En incluso otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R8 es H. En incluso otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R8 es alquilo de d.6, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, t-buíilo, n-pentilo, y n-hexilo. En incluso otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R8 es -NH-S(02)-alquilo de C?.6, -N(alquilo de d.6)-S(02)-alqu¡lo de d.6 o -N(arilo de C6.10)-S(O2)-alquilo de C1-6 por ejemplo -NH-S(02)-CH3. En incluso otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R8 es -NH-S(02)-arilo de C6-?o, -N(alquilo de C?.6)-S(02)-arilo de C6.?0 o -N(arilo de C6.10)-S(O2)-arilo de C6-?o. por ejemplo -NH-S(02)-fenilo o -NH-S(02)-4-metilfenilo. En incluso otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R8 es -NH-C(0)-alquilo de C1.6, -N(alquilo de d.6)-C(0)-alquilo de d.6 o -N(arilo de C6.10)-C(O)-alquilo de C?-6, por ejemplo -NH-S(02)-CH3. En incluso oíra modalidad de los compuestos de fórmula I, R8 es -NH-C(0)-arilo de C6-?0, -N(alquilo de d.6)-C(0)-arilo de C6-10 o -N(arilo de C6. ?o)-C(0)-arilo de C6.10, por ejemplo -NH-C(0)-fenilo o -NH-C(0)-4-metilfenilo. En incluso otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R8 es -alquileno de C?.6-0-alquilo de C1-6, por ejemplo -CH2OCH3.
En incluso otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R8 es un alquilo de d.6 sustiluído con uno o más grupos hidroxilo, por ejemplo -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH(OH)CH3, o -CH2C(OH)(CH3)2. En incluso oíra modalidad de los compuestos de fórmula I, R8 es -CN. En incluso otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R8 es -NH2, -N(alquilo de d-6)2, -NH(alquilo de d-6), -N(arilo de C6-?o)2, -NH(arilo de C6-?o)> -N(cicloalquilo de C3.6)2, -NH(cicloalquilo de C3-6), -N(alquilo de . 6)(arilo de C6-?o), -N(cicloalquilo de C?.6)(arilo de C6-?o), o -N(cicloalquilo de Ci-6)(alquilo de C?-6). En incluso olra modalidad de los compuesíos de fórmula I, R9 es H. En incluso otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R9 es alquilo de C?-6, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, o n-hexilo. En incluso otra modalidad de los compuestos de fórmula I, R9 es arilo de C6-?o, por ejemplo fenilo o naftilo. En incluso otra modalidad de los compuestos de fórmula I, cada R9 junto con el átomo de nitrógeno al cual están ligados, forma un añilo heterocicloalquilo de d-6. Por ejemplo -N(R9)2 forma uno de En incluso otra modalidad de los compuestos de fórmula I, X es -C(O)-. En incluso otra modalidad de los compuestos de fórmula I, X es -S(02)-. En incluso otra modalidad de los compuestos de fórmula I, Y es -CH2-. En incluso oíra modalidad de los compueslos de fórmula I, Y es -O-. En incluso olra modalidad de los compuestos de fórmula I, Y es -N(H)-C(0)-, -N(alquilo de C1-6)-C(0)-, o -N(arilo de C6-?o)-C(0)-, por ejemplo -N(H)-C(0)-, -N(CH3)-C(0)-, o -N(fenilo)-C(0)-. En incluso otra modalidad de los compuestos de fórmula I, Z es -CH2-. En incluso otra modalidad de los compuestos de fórmula I, Z es -C(alquilo de d.6)2 o -CH(alquilo de C1-6), por ejemplo -C(CH3)2- o -CH(CH3)-. En incluso otra modalidad de los compuestos de fórmula I, Z es -NH-. En incluso otra modalidad de los compuestos de fórmula I, Z es -N(alquilo de d.6)-, por ejemplo -N(CH3)- o -N(CH2CH3)-. En incluso otra modalidad de los compuestos de fórmula I, Z es -N(arilo de C6.10)-, por ejemplo -N(fenilo)- o -N(naftilo)-.
En incluso otra modalidad de los compuestos de fórmula I, Z es -o-. En incluso otra modalidad de los compuestos de fórmula I, n es 0. En incluso otra modalidad de los compuestos de fórmula I, n es 1 . En incluso otra modalidad de los compuestos de fórmula I, n es 2. En incluso otra modalidad más, los compuestos de fórmula I tienen la siguiente estructura IB: (IB); en donde cada R1 y R2 son como se ilustra en el siguiente cuadro CUADRO I 15 20 10 15 20 En incluso una modalidad adicional, la presente invención se refiere a un método para el Iratamienlo de una enfermedad (o desorden o condición) en un paciente que necesita lal tratamiento, en donde la enfermedad es una de las siguientes: (1 ) enfermedades respiratorias (por ejemplo, enfermedad pulmonar crónica, bronquitis, pneumonía, asma, alergia, tos y broncoespasmo), (2) enfermedades inflamatorias (por ejemplo artritis y psoriasis), (3) trastornos de la piel (por ejemplo, dermatitis atópica y dematitis por contacto), (4) trastornos oftalmológicos (por ejemplo, retiniíis, hipertensión ocular y cataratas), (5) condiciones del sistema nervioso central, tales como depresiones (por ejemplo, depresión neurótica), ansiedad (por ejemplo, trastornos de la ansiedad general, ansiedad social y ansiedad por pánico), fobias (por ejemplo, fobia social) y desorden bipolar, (6) adicciones (por ejemplo, dependencia al alcohol y abuso de sustancias psicoactivas), (7) epilepsia, (8) nocicepción, (9) psicosis, (10) esquizofrenia, (11 ) Enfermedad de Alzheimer, (12) demencia relacionada con el SIDA, (13) enfermedad de Towne, (14) trastornos relacionados con el estrés (por ejemplo, desorden por estrés postraumático), (15) trastornos obsesivo-compulsivos, (16) traslornos de la alimentación (por ejemplo, bulimia, anorexia nerviosa y exceso en la alimentación), (17) traslornos del sueño, (18) manía, (19) síndrome premenslrual, (20) trastornos gastrointestinales (por ejemplo, síndrome de colon irritable, enfermedad de Crohn, colitis y emesis), (21 ) ateroesclerosis, (22) trastornos fibrosantes (por ejemplo fibrosis pulmonar), (23) obesidad, (24) Diabetes Tipo II, (25) traslornos relacionados con el dolor (por ejemplo, dolores de cabeza, tales como migrañas, dolor neuropálico, dolor post-quirúrgico y síndromes de dolor crónico), (26) trastornos genitourinarios y de la vesícula (por ejemplo, cistitis intersticial e incontinencia urinaria), (27) emesis (por ejemplo inducida por quimioterapia (por ejemplo, inducida por cisplatin, doxorubicin y taxane), inducida por radiación, enfermedades de la movilidad, inducida por etanol y náusea postquirúrgica y vómitos), y (28) náusea, y que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de por lo menos un (por ejemplo, un) compueslo de fórmula I o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En incluso otra modalidad adicional, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de una enfermedad (o desorden o condición) en un paciente que necesita tal tralamienío, en donde la enfermedad es una de las siguientes: enfermedades respiratorias (por ejemplo tos), depresión, ansiedad, fobia, desorden bipolar, dependencia al alcohol, abuso de sustancias psicoactivas, nocicepción, psicosis, esquizofrenia, traslornos relacionados con el estrés, desorden obsesivo-compulsivo, bulimia, anorexia nerviosa, alimentación excesiva, traslornos del sueño, mania, síndrome premenstrual, trastornos gastrointestinales, obesidad, trasíornos relacionados con el dolor (por ejemplo, dolores de cabeza, lales como migrañas, dolor neuropáfico, dolor post-quirúrgico y síndromes de dolor crónico), traslornos de la vesícula, írastomos genitourinarios, emesis y náusea, y que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula I o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En incluso otra modalidad adicional, la presente invención también se refiere a un método para tratar una enfermedad (o desorden o condición) en donde hay derrame microvascular y secreción de moco en un paciente que necesita tal tralamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula I o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En incluso otra modalidad adicional, la presente invención también se refiere a un método para tratar trastornos relacionados con el asma, emesis, náusea, depresiones, ansiedades, tos y dolor en un paciente que necesita tal tratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula I o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En incluso otra modalidad adicional, la presente invención lambién se refiere a un método para tratar emesis, depresión, ansiedad y tos en un paciente que necesita tal tratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula I o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En incluso otra modalidad adicional, la presente invención también se refiere a un método para antagonizar el efecto de una Sustancia P en un sitio receptor neuroquinina-1 en un paciente que necesita tal tratamiento, que comprende administrar al paciente por lo menos un compuesto de fórmula I o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En incluso olra modalidad adicional, la presente invención también se refiere a un método para bloquear receptores Nl^ en un paciente que necesita tal tratamiento, que comprende administrar al paciente por lo menos un compuesto de fórmula I o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En incluso otra modalidad adicional, la presente invención también se refiere a un método para íralar la depresión y/o ansiedad en un paciente que necesita tal traíamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de uno o más compuestos de fórmula I o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con una cantidad efectiva de uno o más agenles antidepresivos y/o uno o más agentes ansiolíticos. En incluso otra modalidad adicional, la presente invención también se refiere a un método para tratar una enfermedad (o desorden o J condición) mediada por un receptor NK1 en un paciente que necesita tal tratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de uno o más compuestos de fórmula I o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con una cantidad efectiva de uno o más inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina ("SSRIs"). En incluso otra modalidad adicional, la presente invención también se refiere a un método para tratar la depresión y/o ansiedad en un paciente que necesita tal tralamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de uno o más compuestos de fórmula I o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos en combinación con una cantidad efectiva de uno o más inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina. En incluso otra modalidad adicional, la presente invención también se refiere a un método para tratar una enfermedad (o desorden o condición) mediada por el receptor NK1 en un paciente que necesita tal tratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula I o una sal y/o solvalo farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con por lo menos un agente terapéulico seleccionado del grupo que consiste de: otros tipos de antagonistas del receptor NKi (por ejemplo antagonistas del receptor NKT distintos de aquellos correspondientes a la fórmula I de la presente invención), prostanoides, antagonistas del receptor Hi agonislas del receptor a-adrenérgico, agonistas del receptor de dopamina, agonistas del receptor melanocortina, anlagonistas del receplor endolelina, inhibidores de la enzima conversora de endotelina, antagonistas del receptor angiotensina II, inhibidores de la enzima conversora de angiotensina, inhibidores de metaloendopeptidasa neutral, antagonistas ETA, inhibidores de renín, antagonistas del receptor serotonina 5-HT3 (por ejemplo, ondansetron), agonistas del receptor serotonina 5-HT2c, agonistas del receptor nocipentín, glucocorticoides (por ejemplo, dexametasona), inhibidores de rho cinasa, moduladores del canal de potasio e inhibidores de proteína 5 resistente a fármacos múltiples. En incluso otra modalidad adicional, la presente invención también se refiere a un método para tratar una enfermedad (o desorden o condición) mediada por NKT en un paciente que necesita lal Iratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con por lo menos un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste de: prostanoides, tales como prostaglandina E1 ; agonistas a-adrenérgicos, tales como mesilato de fentolamina; agonistas del receptor dopamina, tales como apomorfina; antagonisías de angiolensina II, tales como losarían, irbesartan, valsarían y candesartan; antagonistas ETA tales como bosenlan y ABT-627; antagonistas del receptor serotonina 5-HT3 tales como ondansetron; y glucocorticoides, tales como dexameíasona. En incluso otra modalidad adicional, la presente invención también se refiere a un método para tratar una enfermedad (o desorden o condición) mediada por NKi en un paciente que necesite tal Iratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de por lo menos un compueslo de fórmula I o una sal y/o solvalo farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con una cantidad efectiva de por lo menos un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste de: otros tipos de antagonistas del receptor NIO SSRIs, agonislas del receptor dopamina, antagonislas del receplor serolonina 5-HT3; agonistas del receptor serotonina 5-HT2c, agonistas del receptor nocipentín, glucocorticoides e inhibidores de la proteína 5 resistente a múltiples fármacos. En incluso otra modalidad adicional, la presente invención también se refiere a un método para tratar emesis, náusea y/o vómitos en un paciente que necesita tal tratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula I o una sal y/o solvalo farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con una cantidad efectiva de por lo menos un antagonista del receptor serotonina 5-HT3 (por ejemplo, ondansetron) y/o por lo menos un glucocorticoide (por ejemplo, dexametasona). En incluso otra modalidad adicional, la presente invención también se refiere a un equipo que comprende, en contenedores separados en un empaque único, composiciones farmacéuticas para su uso en combinación para tratar una enfermedad (o desorden o condición) mediada por el receptor Nl^ en donde un contenedor comprende una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en un vehículo farmacéuticamente aceptable, y en donde, uno de los contenedores comprende una composición farmacéutica que comprende otro agente terapéutico en un vehículo farmacéuticamente aceptable, siendo el agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste de: SSRIs, otros tipos de antagonistas del receptor NK1 , prostanoides, antagonistas del receptor H agonistas del receptor a-adrenérgico, agonislas del receptor dopamina, agonistas del receptor melanocortina, antagonistas del receptor endotelina, inhibidores de la enzima conversora de endotelina, antagonistas del receptor angiotensina II, inhibidores de la enzima conversora de angiotensina, inhibidores de metaloendopeptidasa neutral, antagonistas ETA, inhibidores de reniña, antagonislas del receptor serotonina 5-HT3, agonistas del receptor serotonina 5-HT2c, agonislas del receplor nociceptín, glucocorticoides, inhibidores de rho cinasa, moduladores del canal de potasio e inhibidores de proteína 5 resistente a fármacos múltiples. En incluso otra modalidad adicional, la presente invención también se refiere a un equipo que comprende, en contenedores separados en un empaque único, composiciones farmacéuticas para ser usadas en combinación para tralar la depresión y/o ansiedad, en donde un contenedor comprende una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en un vehículo farmacéuticamente aceptable y en donde uno de los contenedores comprende una composición farmacéutica que comprende un agente antidepresivo en un vehículo farmacéuticamente aceptable, y/o en donde, otro de los contenedores comprende una composición farmacéutica que comprende un agente ansiolítico en un vehículo farmacéuticamente aceptable. En incluso otra modalidad adicional, la presente invención también se refiere a un equipo que comprende, en contenedores separados en un empaque único, composiciones farmacéuticas para ser usadas en combinación para tralar una enfermedad mediada por el receptor NKi, en donde un contenedor comprende una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal y/o solvalo farmacéuticamente aceptable del mismo, en un vehículo farmacéuticamente aceptable y en donde otro contenedor comprende una composición farmacéutica que comprende un SSRI en un vehículo farmacéuticamente aceptable. En incluso otra modalidad adicional, la presente invención también se refiere a un equipo que comprende, en contenedores separados en un empaque único, composiciones farmacéuticas para ser usadas en combinación para traíar la depresión y/o ansiedad, en donde un contenedor comprende una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en un vehículo farmacéuticamente aceptable y en donde otro contenedor comprende una composición farmacéutica que comprende un SSRI en un vehículo farmacéuticamente aceptable. En incluso otra modalidad adicional, la presente invención también se refiere a un equipo que comprende, en contenedores separados en un empaque único, composiciones farmacéuticas para ser usadas en combinación para tratar la emesis y/o náusea, en donde un contenedor comprende una composición farmacéutica que comprende una canlidad efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en un vehículo farmacéuticamente aceptable y en donde otro contenedor comprende una composición farmacéutica que comprende un antagonista del receptor serotonina 5-HT3 en un vehículo farmacéuticamente aceptable, y/o en donde, otro contenedor comprende una composición farmacéutica que comprende un glucocorticoide en un vehículo farmacéuticamente aceptable. En incluso otra modalidad adicional, la presente invención también se refiere a un equipo que comprende, en contenedores separados en un empaque único, composiciones farmacéuticas para ser usadas en combinación para tralar la emesis y/o náusea, en donde un contenedor comprende una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en un vehículo farmacéuticamente aceptable y en donde otro contenedor comprende ondansetron y/o en donde otro contenedor comprende dexametasona.
Otro aspecto de la invención provee un equipo que comprende, en contenedores separados en un empaque único, composiciones farmacéuticas para ser usadas en combinación en el tratamiento de un enfermedad mediada por el receptor NK|, en donde un contenedor comprende una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I en un vehículo farmacéuticamente aceptable y en donde, otro contenedor comprende una composición farmacéutica que comprende un agente terapéutico en un vehículo farmacéuticamente aceptable, siendo el agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste de: otros tipos de antagonistas del receptor NK-i, SSRIs, agonistas del receptor de dopamina, antagonislas del receplor serolonina 5-HT3, agonistas del receptor serotonina 5-HT2c, agonistas del receptor nociceptín, glucocorticoides e inhibidores de la proteína 5 resistente a múltiples fármacos. Excepto en donde se establezca lo conlrario, las siguientes definiciones se aplican en toda la especificación y reivindicaciones. Cuando una variable aparece más de una vez en cualquier porción, su definición en cada caso es independiente de su definición en cualquier otro caso. Los nombres químicos, nombres comunes y estrucluras químicas pueden usarse indistintamente para describir la misma estructura. Estas definiciones se aplican independientemente de que un término sea usado en forma aislada o en combinación con otros términos, a menos que se indique lo contrario. En consecuencia, la definición de "alquilo" se aplica a "alquilo" tanto como a las porciones "alquilo" de "hidroxialquilo," "haloalquilo," "alcoxilo," etc.
Ac significa acetilo. AcOH (o HOAc) significa ácido acético. Boc significa t-butoxicarbonilo. Bu significa butilo. t-Bu o Bu' significa ter-butilo. Bn significa bencilo. Cbz significa carbobenzoxilo (por ejemplo, Ph-CH2-0-C(0)-). DCM significa diclorometano. DIEA significa diisopropiletilamina. DMF significa dimetilformamida. DMAP significa dimetilaminpiridina. DMPU significa N,N H -dimetilpropilen urea. DMSO significa dimetiisulfóxido. DPPA significa difenilfosforazida. Et significa etilo.
EDC significa clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminpropil)-3-etilcarbodiimida. FAB significa bombardeo atómico rápido. HOTs significa ácido p-toluen sulfónico. HATU significa 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametiluroniohexafluorfosfato. CLAR significa Cromatografía Líquida de Alia Resolución. HRMS significa espectroscopia de masa de alta resolución.
LCMS significa cromatografía líquida/espectroscopia de masa. LiHMDS significa hexametildisilazida de litio. Me significa metilo. MeOH significa metanol. MS significa espectroscopia de masa. Ms o mesilo significa metansulfonilo. Ni (Ra) significa Ni Raney. OD significa densidad óptica. Ph significa fenilo i-PA (o IPA o iPA) significa ¡so-propilo. PPTS significa ácido p-toluensulfónico de piridinio. PTSA significa ácido p-toluensulfónico.
PYBOP significa hexafluorfosfato de benzotriazol-1 -iloxi)tripirrolidino fosfonio. TA o ta significa temperatura ambiente. TBAF significa fluoruro de tetrabutilamonio. TBAI significa yoduro de teírabutilamonio. TFA significa ácido trifluoracético. THF significa telrah id rotura no. TLC significa Cromatografía de Capa Fina. TMS significa trimetilsilílo. TMSCI significa cloruro de trimetilsililo. "Tosilo" significa toluensulfonilo.
"Paciente" indica tanto humanos como animales.
"Mamífero" indica tanto humanos como otros animales mamíferos.
Las porciones de fórmulas químicas encerradas entre paréntesis y/o corchetes indican grupos pendientes. Por ejemplo, -C(O)- se refiere a un grupo carbonilo (por ejemplo, O ), _c_ -N(alquil)- se refiere a un grupo aminodivalente con un grupo alquilo pendiente (por ejemplo, j..q, ., i ~hl ~ y -C(=NOCH3)-CH3 se refiere a OCH3 N I I . -OCH3 "Alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático, que puede ser de cadena recta o ramificada y que comprende alrededor de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen alrededor de 1 a alrededor de 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferibles contienen alrededor de 1 a alrededor de 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado(s) significa que uno o más grupos alquilo inferiores tales como metilo, etilo o propilo, están ligados a una cadena lineal alquilo. "Alquilo inferior" significa un grupo que tiene aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser recia o ramificada. El término "alquilo sustituido" significa que el grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, cada sustituyente es seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxilo, alcoxilo, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquílo)2, carboxilo y -C(0)0-alquilo. Ejemplos no limitantes de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y t-butilo. 'Alquileno" significa grupo hidrocarburo alifático divalente, que puede ser de cadena recta o ramificada y que comprende alrededor de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquileno preferidos contienen alrededor de 1 a alrededor de 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferibles contienen alrededor de 1 a alrededor de 6 átomos de carbono en la cadena. Los ejemplos no limitantes de un grupo alquileno incluyen metileno (por ejemplo, -CH2-) y etilideno (-CH2CH2- o -CH(CH3)-). "Alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene por lo menos un enlace doble carbono-carbono y que puede ser de cadena recta o ramificada y que comprende aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen alrededor de 2 a alrededor de 12 átomos de carbono en la cadena y más preferiblemente alrededor de 2 a alrededor de 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado(s) significa que uno o más grupos alquilo inferiores tales como metilo, etilo o propilo, esíán ligados a una cadena alquenilo lineal.
"Alquenilo inferior" significa alrededor de 2 a alrededor de 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser recta o ramificada. El término "alquenilo" incluye alquenilo sustiíuído lo cual significa que el grupo alquenilo puede estar sustituido con uno o más sustituyenles que pueden ser iguales o diferentes, cada sustituyente es seleccionado del grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, alcoxilo y -S(alquilo). Los ejemplos no limitantes de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo (por ejemplo, vinilo), propenilo, n-bulenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-peníenílo, ocíenilo y decenilo. "Alquinilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene por lo menos un enlace íriple carbono-carbono y que puede ser de cadena recia o ramificada y que comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena y más preferiblemente alrededor de 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado(s) significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo están ligados a una cadena alquinilo lineal. "Alquinilo interior" significa alrededor de 2 a alrededor de 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. Los ejemplos no limitantes de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo y 3-metilbutinilo. El término "alquinilo sustituido" significa que el grupo alquinilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, cada sustituyente es seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo, arilo y cicloalquilo. "Arilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico aromático que comprende aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferiblemente alrededor de 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustiluído con uno o más "susliluyenles en el sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes y son tal como se los define en la presente. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo. "Heteroarilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico aromático que comprende aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos en el anillo, preferiblemente alrededor de 5 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, en el que uno o más de los átomos en el anillo son un elemento disíinío de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solos o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El "heteroarilo" puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes en el sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes y son tal como se los define en la presente. El prefijo aza, oxa o tia precediendo el nombre radical heteroarilo significa que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, está presente como átomo del anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede ser opcionalmente oxidado para dar el correspondiente N-óxido. Los ejemplos no limitantes de heteroarilos adecuados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, piridona (incluyendo piridonas N-sustiíuídas), isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, oxindolilo, imidazo[1 ,2-ajpiridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienpiridilo, quinazolinilo, lienpirimidilo, pirrolpiridilo, imidazopiridilo, isoquinolínilo, benzoazaindolilo, 1 ,2,4-lriazinilo, benzotiazolilo, tetrazolilo y otros. El término "heteroarilo" también hace referencia a porciones heteroarilo parcialmente saturadas tales como, por ejemplo, teírahidroisoquinolilo, letrahidroquinolilo y otros. "Aralquilo" o "arilalquilo" significa un grupo arilo-alquilo- en el que arilo y alquilo son tal como se han descrito anteriormente. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace con la porción principal se produce a través del alquilo. "Alquilarilo" significa un grupo alquilo-arilo- en el que alquilo y arilo son como ya se describió en la presente invención. Los alquilarilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Un ejemplo no limitante de un grupo alquilarilo adecuado es tolilo. El enlace con la porción principal se produce a íravés del arilo. "Cicloalquilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico no aromático que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente alrededor de 5 a alrededor de 10 átomos de carbono. Los anillos cicloalquilo preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos del anillo. El cicloalquilo puede estar opcionalmeníe sustiíuído con uno o más "susliluyeníes en el sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes y son como ya se definió en la presente invención. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo y otros. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen 1-decalinilo, norbornilo, adamantilo y oíros, así como especies parcialmente saturadas tales como, por ejemplo, indanilo, letrahidronaftilo y otros. "Cicloalquileno" significa un sistema de anillo cicloalquilo divalente, que comprende aproximadameníe 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente alrededor de 5 a alrededor de 10 átomos de carbono. Los anillos cicloalquileno preferidos contienen alrededor de 5 a alrededor de 7 átomos del anillo. El cicloalquileno puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes en el sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes y que son lal como ya se los definió en la presente invención anteriormente. Un ejemplo no limitante de cicloalquileno monocíclico adecuado es el ciclopropileno (por ejemplo, "Halógeno" significa flúor, cloro, bromo, o yodo. Los halógenos preferidos son flúor, cloro y bromo. "Halógeno" o grupos sustituidos con "halo" (por ejemplo grupos haloalquilo) se refiere a grupos susíituídos con uno o más átomos de flúor, cloro, bromo, y/o yodo. "Sustituyente en el sistema de anillo" significa un sustituyente ligado a un sistema de anillo aromático o no aromático que, por ejemplo, reemplaza a un hidrógeno disponible en el sistema de anillo. Los sustituyentes en el sistema de anillo pueden ser iguales o diferentes, siendo cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heleroarilo, aralquilo, alquilarilo, heleroaralquilo, heíeroarilalquenilo, heleroarilalquinilo, alquilheíeroarilo, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxilo, ariloxilo, aralcoxilo, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroarilíio, aralquilíio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, helerocicloalquilo, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(alquilo), Y1Y2N-, Y?Y2N-alquilo-, Y?Y2NC(0)-, Y?Y2NS02- y -SO2NY1Y2, en donde Yi e Y2 pueden ser iguales o diferentes y son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, y aralquilo. "Sustituyente en el sistema de anillo" también puede significar una porción única que simulláneamente reemplaza dos hidrógenos disponibles en dos átomos de carbono adyacentes (un H en cada carbono) en un sistema de anillo. Ejemplos de tales porciones son etilendioxilo, etilendioxilo, -C(CH3)2- y oíros que forman porciones tales como, por ejemplo: "Heterocicloalquilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico no aromático que comprende alrededor de 3 a alrededor de 10 átomos del anillo, preferiblemente alrededor de 5 a alrededor de 10 átomos del anillo, en donde uno o más de los átomos en el sistema de anillo es un elemento distinto al carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación No hay ningún átomo de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillo Heterocicloalquilos preferidos contienen alrededor de 5 a alrededor de 6 átomos del anillo El prefijo aza, oxa o tía precediendo el nombre radical del heterocicloalquilo significa que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente está presente como átomo del anillo Cualquier -NH en un anillo heterocicloalquilo puede estar presente en forma protegida tal como, por ejemplo, un grupo -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) y otros, tales grupos funcionales protegidos son también considerados parte de esta invención El heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyeníes en el sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes y que son como ya se los definió anteriormente El átomo de nitrógeno o azufre del heterocicloalquilo puede estar opcionalmente oxidado para dar el correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-d?óx?do Los ejemplos no limitantes de anillos heterocicloalquilo monocíclicos adecuados incluyen pipendilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1 ,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, lactam, lactona, y otros. Debe entenderse que en los sistemas del anillo que contienen hetera-átomos de esta invención, no hay grupos hidroxilo en átomos de carbono adyacentes a un N, O o S, así como tampoco hay grupos N o S en carbonos adyacentes a olro heteroátomo. Así, por ejemplo, en el anillo: no hay ningún -OH ligado directamente a los carbonos marcados 2 y 5. También debe entenderse que las formas tautoméricas tales como, por ejemplo, las porciones: son consideradas equivalentes en ciertas modalidades de esta invención. "Alquinilalquilo" significa un grupo alquinilo-alquilo- en donde alquinilo y alquilo son como ya se describió anteriormente. Los alquinilalquilos preferidos contienen un grupo alquinilo inferior y un grupo alquilo inferior. El enlace con la porción principal se produce a través del alquilo. Los ejemplos no limitantes de grupos alquinilalquilo adecuados incluyen propargilmetilo. "Heteroaralquilo" significa un grupo heteroarilo-alquilo- en donde heteroarilo y alquilo son como ya se definieron anteriormente. Los heteroaralquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen piridilmelilo y quinolin-3-ilmelilo. El enlace con la porción principal se produce a íravés del alquilo. "Hidroxialquilo" significa un grupo HO-alquilo- en donde alquilo es como ya se definió en la presente invención. La porción "alquilo" del hidroxialquilo es preferiblemente un alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos hidroxialquilo adecuados incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo. "Acilo" significa un grupo H-C(O)-, alquilo-C(O)- o cicloalquilo- C(O)-, en donde dichos grupos son como ya se describió anteriormente. El enlace con la porción principal se produce a través del carbonilo. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos acilo adecuados incluyen formilo, acetilo y propanoilo. "Aroilo" significa un grupo arilo-C(O)- en donde el grupo arilo es como ya se describió en la presente invención. El enlace con la porción principal se produce a trvés del carbonilo. Los ejemplos no limitantes de grupos adecuados incluyen benzoilo y 1 -naftoilo. "Alcoxilo" significa un grupo alquilo-O- en donde el grupo alquilo es como se describió previamente. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxilo adecuados incluyen meíoxilo, eloxilo, n-propoxilo, isopropoxilo y n-butoxilo. El enlace con la porción principal se realiza a íravés del éter oxígeno. "Ariloxilo" significa un grupo arilo-O- en donde el grupo arilo es como se describió previamente. Los ejemplos no limilantes de grupos ariloxilo adecuados incluyen fenoxilo y naftoxilo. El enlace con la porción principal se realiza a través del éter oxígeno. "Aralquiloxilo" significa un grupo aralquílo-O- en donde el grupo aralquilo es como se describió previamente. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquiloxilo adecuados incluyen benciloxilo y 1 - o 2-naftalenmetoxilo. El enlace con la porción principal se realiza a través del éter oxígeno. "Alquiltio" significa un grupo alquilo-S- en donde el grupo alquilo es como se describió previamente. Los ejemplos no limitantes de grupos alquiltio adecuados incluyen metillio y eliltio. El enlace con la porción principal se realiza a través del azufre. "Ariltio" significa un grupo arilo-S- en donde el grupo arilo es como se describió previamente. Los ejemplos no limiíantes de grupos ariltio adecuados incluyen feniltio y naftiltio. El enlace con la porción principal se realiza a íravés del azufre. "Aralquiltio" significa un grupo aralquilo-S- en donde el grupo aralquilo es como se describió previamente. Un ejemplo no limitante de un grupo aralquiltio adecuado es el benciltio. El enlace con la porción principal se realiza a través del azufre. "Alcoxicarbonilo" significa un grupo alquilo-O-CO-. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxicarbonilo adecuados incluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. El enlace con la porción principal se realiza a través del carbonilo.
"Ariloxicarbonilo" significa un grupo arilo-O-C(O)-. Los ejemplos no limitantes de grupos ariloxicarbonilo adecuados incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. El enlace con la porción principal se produce a través del carbonilo. "Aralcoxicarbonilo" significa un grupo aralquilo-O-C(O)-. Un ejemplo no limitante de grupo aralcoxicarbonilo adecuado es el benciloxicarbonilo. El enlace con la porción principal se produce a través del carbonilo "Alquilsulfonilo" significa un grupo alquilo-S(02)-. Grupos preferidos son aquellos en donde el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace con la porción principal se realiza a través del sulfonilo. "Arilsulfonilo" significa un grupo arilo-S(02)-. El enlace con la porción principal se realiza a través del sulfonilo. El término "sustituído(s)" significa que uno o más hidrógenos en el átomo designado está reemplazado con una selección del grupo indicado, siempre y cuando la valencia normal del átomo designado en las circunsíancias del caso no esté excedida y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Se admiten combinaciones de sustituyentes y/o variables sólo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables. Por "compuesto estable" o "estructura estable" se entiende un compuesto lo suficientemente fuerte como para resistir el aislamiento a un grado conveniente de pureza, a partir de una mezcla de reacción y su formulación en un agente terapéutico eficaz.
El término "opcionalmente sustituído(s)" significa una sustilución opcional con los grupos, radicales o porciones especificados. El término "aislado(s)" o "en forma aislada" aplicado a un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto luego de haber sido aislado a partir de un proceso sintético o una fuente natural o una combinación de ambos. El término "purificado(s)" o "en forma purificada" aplicado a un compueslo se refiere al estado físico de dicho compuesto luego de haber sido obtenido de un proceso o procesos de purificación descritos en la presente o bien conocidos por el experto en la técnica, con pureza suficiente como para ser caracterizado mediante técnicas analíticas estándar descritas en la presente invención o bien conocidas por el experto en la técnica. También debe entenderse que cualquier heíeroátomo con valencias insatisfechas que aparece en el texto, esquemas, ejemplos y cuadro I en la presente invención tiene uno o más átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias. Cuando un sistema de anillo (por ejemplo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo) está sustiíuído con una canlidad de sustituyentes que varían dentro de un rango definido expresamente, se sobreentiende que el número total de sustituyentes no excede las valencias disponibles normales en las condiciones del caso. Así, por ejemplo, un anillo fenilo sustituido con "n" sustituyentes (donde "n" varía entre 0 y 5) puede tener 0 a 5 sustituyentes mientras que se sobreentiende que un anillo piridinilo sustiluido con "n" sustituyentes tiene un número de sustituyentes que varía de 0 a 4. Cuando un grupo funcional en un compuesto lleva el término "protegido", esto significa que el grupo está en forma modificada para evitar reacciones colaterales no deseadas en el sitio protegido cuando el compuesto es sometido a una reacción. Los grupos de protección adecuados son conocidos por aquéllos entendidos en la técnica así como por referencia a textos estándar lales como, por ejemplo, T. W. Greene et al., Protective Groups ¡n Organic Synthesis (1991 ), Wiley, Nueva York, incorporados a la presente a título de referencia. Cuando cualquier variable (por ejemplo, arilo, heterocicloalquilo, R2, etc.) aparece más de una vez en cualquier constituyente o en la fórmula I, su definición en cada caso es independiente de su definición en cualquier otro caso. Como se utiliza en la presente invención, el término "composición" pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes específicos en las cantidades establecidas, así como cualquier producto que sea el resultado, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades establecidas. "Alquilheteroarilo" significa un grupo alquilo ligado a una porción principal a través de un grupo heteroarilo.
"Alquilsulfinilo" significa un grupo alquilo-S(O)-. Grupos preferidos son aquéllos en los que el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace con la porción principal se realiza a través del sulfinilo. "Aralquenilo" significa un grupo arilo-alquenilo- en donde el arilo y el alquenilo son como ya se describió en la presente invención previamente. Los aralquenilos preferidos contienen un grupo alquenilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquenilo adecuados incluyen 2-fenetenilo y 2-naftilelenilo. El enlace con la porción principal se produce a través del alquenilo. "Aralquiltio" significa un grupo aralquilo-S- en donde el grupo aralquilo es tal como se lo describió en la presente. Un ejemplo no limitante de un grupo aralquiltio adecuado es benciltio. El enlace con la porción principal se produce a través del azufre. "Ariloxicarbonilo" significa un grupo arilo-O-C(O)-. Los ejemplos no limitantes de grupos ariloxicarbonilo adecuados incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. El enlace con la porción principal se produce a través del carbonilo. "Arilsulfinilo" significa un grupo arilo-S(O)-. Los ejemplos no limitantes de grupos arilsulfinilo adecuados incluyen fenilsulfinilo y naftiisulfinilo. El enlace con ia porción principal se produce a través del sulfinilo. Un grupo carbamato significa un grupo -0-C(0)-N(alquilo o arilo)- y un grupo urea significa un grupo -N(alquilo o arilo)-C(O)-N(alquilo o arilo)-. Los grupos carbamato y urea representaíivos pueden incluir los siguientes: "Cicloalquenilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico no aromático que comprende alrededor de 3 a alrededor de 10 átomos de carbono, preferiblemente alrededor de 5 a alrededor de 10 átomos de carbono, que contiene por lo menos un enlace doble carbono-carbono. Los anillos cicloalquenilo preferidos contienen alrededor de 5 a alrededor de 7 átomos del anillo. El cicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes en el sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes y son íal como se los ha definido en la presente invención. Ejemplos no limitantes de cicloalquenilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopenlenilo, ciciohexenilo, cicloheptenilo, y oíros. El ejemplo no limiíaníe de un cicloalquenilo multicíclico adecuado es norbomilenilo. "Cicloalquilamino" significa un grupo cicloalquilo lal como se define en la presente invención ligado a la porción principal a través de un átomo de nitrógeno.
"Cicloalquilaminocarbonilo" significa un grupo alquilo cíclico ligado a un átomo de nitrógeno, que está ligado a un grupo carbonilo; conjunto al que se puede llamar amida sustituida. "Heteroalquilo" significa un alquilo como se define en la presente invención, en el que por lo menos uno de los átomos es un elemento distinto de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. "Heteroaralquenilo" significa un grupo heteroarilo-alquenilo- en donde el heteroarilo y el alquenilo son como se han descrito previamente en la presente invención. Los heleroaralquenilos preferidos contienen un grupo alquenilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos heteroaralquenilos adecuados incluyen 2-(pirid-3-il)etenilo y 2-(quinolin-3-il)etenilo. El enlace con la porción principal se realiza a través del alquenilo. "Heteroaralquilo" significa un grupo heteroarilo-alquilo- en donde el heteroarilo y el alquilo son como se han descrito previamente en la presente invención. Los heteroaralquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen piridilmetilo, 2-(furan-3-il)eíilo y quinolin-3-il-metilo. El enlace con la porción principal se realiza a través del alquilo. "Heteroaralquiltio" significa un grupo heleroarilo-alquilo-S- en donde el grupo está ligado a una porción principal a través del azufre. "Heteroarilsulfinilo" significa un grupo heteroarilo-S(O)- en donde el heteroarilo es como ya se ha definido en la presente invención y el grupo heteroarilsulfinilo está ligado a una porción principal a través del sulfinilo.
"Heteroarilsulfonilo" significa un grupo heteroarilo-S(?2)- en donde el heteroarilo es lal como ya se ha definido en la presente invención y el grupo heteroarilsulfonilo está ligado a una porción principal a través del sulfonilo. "Heteroariltio" significa un grupo heteroarilo-S- en donde el heteroarilo es tal como se ha definido en la presente invención y el grupo heteroarilsulfinilo está ligado a la porción principal a través del azufre. "Heterocicloalquenilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclio no aromático que comprende alrededor de 3 a alrededor de 10 atemos del anillo, preferiblemente alrededor de 5 a alrededor de 10 átomos del anillo, en el que uno o más de los átomos en el sistema del anillo es un elemento que no es carbono, por ejemplo un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, solos o en combinación, y que contiene por lo menos un enlace doble carbono-carbono o un enlace doble carbono-nitrógeno. No hay ningún átomo de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillo. Los anillos heterocicloalquenilo preferidos contienen alrededor de 5 a alrededor de 6 átomos del anillo. El prefijo aza, oxa o tia precediendo el nombre radical del heterocicloalquenilo significa que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, está presente como átomo del anillo. El heterocicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes en el sistema de anillo, en donde "sustituyente(s) en el sistema de anillo" es como se ha definido en la presente invención. El átomo de nitrógeno o azufre del heterocicloalquenilo puede estar opcionalmente oxidado para dar el correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Los ejemplos no limitantes de grupos azaheterocicloalquenilo monocíclicos adecuados incluyen 1 ,2,3,4-tetrahidropiridina, 1 ,2-dihidropiridilo, 1 ,4-dihidropiridilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridina, 1 ,4,5,6-lelrahidropirimidina, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, y oíros. Los ejemplos no limitantes de grupos oxaheterocicloalquenilo adecuados incluyen 3,4-dihidro-2H-pirano, dihidrofuranilo, fluordihidrofuranilo, y otros. Un ejemplo no limitante de un grupo oxaheterocicloalquenilo multicíclico adecuado es 7-oxabiciclo[2.2.1]heptenilo. Los ejemplos no limitantes de anillos tiahelerocicloalquenilo monocíclicos adecuados incluyen dihidrotiofenilo, dihidrotiopíranilo, y los similares. "Heíerocíclico(s)" significa, en adición a los grupos heteroarilo que se definen más adelante, grupos orgánicos cíclicos saturados e insaturados que tienen por lo menos un átomo de O, S y/o N que interrumpe una estructura de anillo carbocíclico que consiste en un anillo o dos anillos fusionados, en donde cada anillo tiene 5, 6 ó 7 miembros y pueden o no tener enlaces dobles que carecen de electrones pi deslocalizados, teniendo dicha estructura de anillo de 2 a 8, preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, 2- o 3-piperidinilo, 2- o 3-piperazinilo, 2- o 3-morfolinilo, o 2- o 3-tiomorfolinilo. "Sulfonamida" significa un grupo sulfonilo ligado a una porción principal a través de una amida.
Como se conoce bien en la técnica, un enlace dibujado desde un átomo en particular en el que no se ilustra ninguna porción en el exlremo lerminal del enlace indica que un grupo metilo está vinculado al átomo a través de ese enlace. Por ejemplo: representa O También debe entenderse que a lo largo de toda la descripción y reivindicaciones de la presente, cualquier fórmula, compuesto, porción o ilustración química con valencias insatisfechas tiene obviamente el átomo de hidrógeno que satisface las valencias a menos que el contexto indique un enlace. Con respecto al número de porciones (por ejemplo, sustiíuyentes, grupos o anillos) en un compuesto, a menos que se especifique lo contrario, las frases "uno o más" y "por lo menos uno" significan que puede haber tantas porciones como se permita químicamente y la determinación del número máximo de tales porciones es parte del conocimiento común de aquellos expertos en la técnica. La línea ondulada v wo como enlace generalmente indica una mezcla de posibles isómeros o a uno de ellos, por ejemplo, con estereoquímica (R)- y (S)-. Por ejemplo, Cuando la estereoquímica en una estructura no está expresamente indicada, la estruclura puede tener una mezcla de los posibles estereoisómeros individuales o de cada uno de ellos. Así, cuando la estereoquímica no esté explícitamente indicada en una estructura, la estructura incluye todas las configuraciones estereoquímicas que tienen la conecíividad indicada (por ejemplo, iodos los posibles enantiómeros o diastereómeros), así como mezclas de tales estereoisómeros (por ejemplo, mezclas racémicas). Por ejemplo, ;ignifica Las líneas dibujadas en los sistemas del anillo, tales como, por ejemplo: señalan que la línea indicada (enlace) puede estar ligada a cualquiera de los átomos de carbonos de anillo sustituibles.
Los profármacos y solvalos de los compueslos de la invención lambién están contemplados en la presente invención. El término "profármaco", como se emplea en la presente invención, indica un compuesto que es un precursor de fármaco que, al ser administrado a un paciente, sufre una conversión química mediante procesos metabólicos o químicos para proporcionar un compuesto de fórmula I o una sal y/o solvato del mismo. Se provee una discusión sobre los profármacos en T. Higuchi y V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems (1987) Volumen 14 del A. C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, que se incorporan a la presente a título de referencia. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de solvente. Esta asociación física implica diversos grados de enlace iónico y covalente, incluyendo enlace de hidrógeno. En ciertos casos el solvato es capaz de aislarse, por ejemplo cuando una o más moléculas de solvente están incorporadas en la retícula cristalina del sólido cristalino. "Solvato" abarca tanto solvatos en fase de solución como aislables. Los ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos, y otros. Un "hidrato" es un solvato en donde la molécula de solvente es H2O. "Cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la descripción de una cantidad de compuesto o de una composición de la presente invención eficaz para antagonizar el receptor neuroquinina-1 y así producir el efecto terapéutico deseado en un paciente adecuado. Los compuestos de fórmula I forman sales que también están comprendidas dentro del alcance de esta invención. Se entiende que la referencia a un compuesto de fórmula I en la presente invención implica la referencia a las sales del mismo, a menos que se exprese lo contrario. El término "sal(es)", como se emplea en la presente invención, denota sales acidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de fórmula I contiene tanto una porción básica, tal como piridina o imídazol, aunque no limitada a ellas, como una porción acida, tal como ácido carboxiloico, aunque no limiíada a él, se pueden formar zwilleriones ("sales internas") y eslán incluidas dentro del término "sal(es)" tal como se utiliza en la presente invención. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque también son útiles otras sales. Las sales de los compuestos de fórmula I pueden formarse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compueslo de fórmula I con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que la sal precipita o en un medio acuoso seguido de liofilización. Las sales de adición de ácido típicas incluyen acetatos, adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencensulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, ciclopentanpropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etansulfonatos, fumaratos, glucoheptanoaíos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos, bromhidraíos, yodhidratos, 2-hidroxietansulfonatos, láclalos, maleatos, metansulfonatos, metilsulfatos, 2-naftalensulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pamoatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionaíos, salicilatos, succinatos, sulfatos, sulfonatos (tales como los mencionados en la presente invención), tartaratos, tiocianatos, loluensulfonatos (también conocidos como tosilatos), undecanatos, y los similares. Las sales básicas típicas incluyen sales de amonio, sales de metal alcalino lales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metal alcalino terreo tales como sales de calcio y magnesio, sales de aluminio, sales de zinc, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como benzatinas, dietilamina, diciclohexilaminas, hidrabaminas (formadas con N,N-bis(dehidroabietil)etilendiamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-D-glucamidas, t-butilaminas, piperazina, fenilciclohexilamina, colina, tromelamina, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y otros. Los grupos básicos con contenido de nitrógeno pueden ser cuaternizados con ageníes tales como alquilhaluros inferiores (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo), dialquilsulfatos (por ejemplo sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo), aralquilhaluros (por ejemplo bromuros de bencilo y fenetilo), y otros. Ácidos (y bases) que se consideran en general adecuadas para la formación de sales farmacéuticamente útiles de compuestos farmacéuticos básicos (o ácidos) son analizados, por ejemplo, por S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66 (1 ) 1 -19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al., The Practice of Medicinal Chemestry (1996), Academic Press, New York; in The Orange Book (Food & Drug Administralion, Washington, D.C. en su sitio web); y P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Seleclion, and Use, (2002) Iní'l. Union of Puré and Applied Chemistry, pp. 330-331 , que se incorporan a la presente a modo de referencia. Todas las sales acidas y sales básicas mencionadas son sales farmacéuticamente aceptables comprendidas dentro del alcance de la invención y todas las sales acidas y básicas antedichas son equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para propósitos de la invención. Los compuestos de fórmula I y las sales, solvatos y profármacos de los mismos, pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, como amina o iminoéter). Todas estas formas tautoméricas están comprendidas como parte de la presente invención. Las formas polimórficas de los compuestos de fórmula I, y de las sales, solvatos, y/o profármacos de los mismos, están comprendidas en la presente invención. Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y otros) de los compuestos de la presente (incluyendo aquéllos de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos así como también las sales y los solvaíos de las profármacos), tales como los que pueden existir debido a carbonos asimétricos en diversos sustiluyenles, incluyendo formas enaníioméricas (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, alropisómeros y formas diasteroméricas, están comprendidas dentro del alcance de esta invención. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden, por ejemplo, estar sustancialmeníe libres de oíros isómeros, o pueden mezclarse, por ejemplo, como racematos o con todos los otros, o algunos seleccionados, estereoisómeros. Los centros quirales de la presente invención pueden tener configuración S o R según lo define IUPAC 1974 Recommendaíions. El uso de los términos "sal", "solvato" "profármaco" y otros, también se aplican igualmente a la sal, solvato y profármaco de los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, racematos o profármacos de los compuestos de la invención. Los ejemplos que indican "por lo menos uno" incluyen 1 -3, 1 -2 o 1. Los compuestos de fórmula I son antagonistas efectivos del receptor NKi y producen un efecto en su agonista endógeno, la Sustancia P, en el sitio del receptor NK-i, y por lo íanto, pueden resultar útiles en el tratamiento de enfermedades, trastornos o condiciones causados o agravados por la actividad del receptor. Las actividades de NIO NK2 y NK3 in vivo e in vitro de los compuestos de fórmula I pueden determinarse mediante diversos procedimientos conocidos en la íécnica, lales como una prueba para comprobar su eficacia para inhibir la actividad de la Sustancia P del agonista NKT . El porcentaje de inhibición de la acfividad del agonista neuroquinin es la diferencia entre el porcentaje de fijación específica máxima ("MSB") y el 100%. El porcenlaje de MSB queda definido por la siguiente ecuación, en donde "dpm" representa "desintegraciones por minuto": (dprn de desconocido) - (dprn de fijación no es ecifica) % M SB = :'. 100 (dprn de fijación total) - (dprn de fijaci n no específica) La concentración a la cual el compuesto produce el 50% de inhibición de la fijación se usa entonces para determinar una conslaníe de inhibición ("K¡") usando la ecuación de Chang-Prusoff. La aclividad in vivo puede medirse efecluando la inhibición de un temblor de pie inducida por un agonista en un jerbo, según se describe en Science, 281_, 1640-1695 (1998), que se incorpora a la presente a título de referencia en su totalidad. Se observará que los compuestos de Fórmula I pueden demostrar actividad antagonista de NKT de diversos grados. Por ejemplo, ciertos compuestos pueden exhibir actividades antagonistas de Nl^ más fuertes que otros. Los compuestos de la presente invención demuestran tener gran afinidad con el receptor NKT medida en valores K¡ (en nM). La actividad (potencia) de los compuestos de la invención es determinada mediante la medición de los valores K¡. Cuanto menor es el valor K¡ más activo es el compuesto como antagonisla del receptor NIO Los compuestos de la invención exhiben una amplia gama de actividades Los valores promedio K, de NKi de los compuestos de Fórmula I oscilan en general de 0 01 nM a aproximadamente 1000 nM, preferiblemente desde alrededor de 0 1 nM a alrededor de 100 nM, siendo los valores preferidos los que van desde aproximadamente 0 1 nM a aproximadamente 10 nM Todavía mas preferidos son los compuestos que poseen valores promedio K, desde 0 1 nM a aproximadamente 5 nM para el receptor NKT Todavía mucho más preferidos son los compuestos que tienen valores promedio K, de NKT que van desde 0 1 nM a aproximadamente 1 nM Todavía mucho más preferibles son los compuestos cuyos valores promedio K, de NKi van desde aproximadamente 0 1 nM a aproximadamente 0 3 nM Los compuestos 2, 9, 10, 12, 14, 16, 19, 20, 23, 29, 30, 42 y 54 (ver cuadro I más arriba) tienen valores de Ki de 0 12, 0 18, 0 1 , 0 05, 0 1 , 0 05, 0 1 , 0 11 , 0 12, 0 11 , 0 54, 0 28 y 0 12 nM, respectivamente Los compuestos de fórmula I tienen una serie de ventajas Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden resultar útiles como antagonistas de receptores neuroquinin, particularmente, receptores NKi en un mamífero, tal como un ser humano En este sentido, pueden resultar útiles en el tratamiento y la prevención de uno o más de uno de una variedad de estados de enfermedad (como trastornos, síntomas y enfermedades fisiológicas) de mamíferos (humanos y animales) en un paciente que necesita tal tratamiento, en donde dichos estados de enfermedad están comprendidos en el grupo que consiste de (1 ) enfermedades respiratorias (por ejemplo, enfermedad pulmonar crónica, bronquitis, pneumonía, asma, alergia, tos y broncoespasmo), (2) enfermedades inflamatorias (por ejemplo artritis y psoriasis), (3) trastornos de la piel (por ejemplo, dermatitis atópica y demafitis por contacto), (4) trastornos oftalmológicos (por ejemplo, retinilis, hipertensión ocular y cataratas), (5) condiciones del sistema nervioso cenlral, tales como depresiones (por ejemplo, depresión neurótica), ansiedad (por ejemplo, írastomos de la ansiedad general, ansiedad social y ansiedad por pánico), fobias (por ejemplo, fobia social) y desorden bipolar, (6) adicciones (por ejemplo, dependencia al alcohol y abuso de sustancias psicoactivas), (7) epilepsia, (8) nocicepción, (9) psicosis, (10) esquizofrenia, (11 ) Enfermedad de Alzheimer, (12) demencia relacionada con el SIDA, (13) enfermedad de Towne, (14) trastornos relacionados con el estrés (por ejemplo, desorden por estrés postraumático), (15) traslornos obsesivo-compulsivos, (16) traslornos de la alimentación (por ejemplo, bulimia, anorexia nerviosa y alimentación excesiva), (17) trastornos del sueño, (18) manía, (19) síndrome premenstrual, (20) trastornos gastrointestinales (por ejemplo, síndrome de colon irritable, enfermedad de Crohn, colitis y emesis), (21 ) ateroesclerosis, (22) fibrosis (por ejemplo fibrosis pulmonar), (23) obesidad, (24) Diabetes Tipo II, (25) trastornos relacionados con el dolor (por ejemplo, dolores de cabeza, tales como migrañas, dolor neuropático, dolor post-quirúrgico y síndromes de dolor crónico), (26) trastornos genitourinarios y de la vesícula (por ejemplo, cistitis intersticial e incontinencia urinaria), (27) emesis (por ejemplo inducida por quimioterapia (por ejemplo, inducida por cisplatin, doxorubicin y taxane), inducida por radiación, enfermedades de la movilidad, inducida por etanol y náusea y vómitos postquirúrgicos), y (28) náusea. Preferiblemente, los compuesíos de la invención pueden resulíar útiles en el tratamiento y la prevención de uno de los siguientes estados de enfermedad en mamíferos (por ejemplo, humanos) en un paciente que necesita dicho íratamiento: enfermedades respiratorias (por ejemplo tos), depresión, ansiedad, fobia y desorden bipolar, dependencia al alcohol, abuso de sustancias psicoactivas, nocicepción, psicosis, esquizofrenia, trastornos relacionados con el estrés, desorden obsesivo-compulsivo, bulimia, anorexia nerviosa y alimentación excesiva, traslornos del sueño, mania, síndrome premenstrual, traslornos gastrointestinales, obesidad, trastornos relacionados con el dolor, trastornos de la vesícula, trastornos genitourinarios, emesis y náusea. En particular, los compuestos de acuerdo con la fórmula I son útiles para el tratamiento de estados de enfermedad relacionados con derrame microvascular y secreción de moco. En consecuencia, los compuestos de la invención son especialmente útiles en el tratamiento y la prevención de trastornos relacionados con asma, emesis, náusea, depresión, ansiedad, tos y dolor, más especialmente emesis, depresión, ansiedad y tos. En otro aspecto, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos un compuesto (por ejemplo, uno a tres compuestos, preferiblemente un compuesto) representado por la fórmula I y por lo menos un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención también se refiere al uso de dichas composiciones farmacéuticas en el tratamiento de estados de enfermedad en mamíferos (por ejemplo, humanos), tales como los mencionados en la lista anterior. En incluso otro aspecto de la invención, se proporciona un método para antagonizar los efectos de una Substancia P en un sitio receplor neuroquinina-1 o para bloquear uno o más receptores neuroquínina-1 en un mamífero (es decir, un paciente, por ejemplo, un humano) que necesita tal tratamiento y que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de por lo menos un (por ejemplo, un) compuesto de acuerdo con la fórmula I. En incluso otro aspecto de la invención, se puede combinar una cantidad efectiva de uno o más de los anlagonisías del receptor Nl^ presentados en la invención, con una cantidad efectiva de uno o más agentes anti-depresivos y/o uno o más agentes ansiolíticos (por ejemplo, gepirona, clorhidrato de gepirona, nefazodona, y clorhidrato de nefazodona (por ejemplo, Serzone®)) para tratar depresión y/o ansiedad. La Patente de E.U.A. 6.1 17.855 (2000), que se menciona en la presente a título de referencia, desarrolla un método para el tratamiento o la prevención de la depresión o la ansiedad con una terapia que combina un antagonisla específico del receplor NKi con un agente anti-depresivo y/o ansiolítico. Así, los agentes anti-depresivos y/o ansiolíticos, tales como los descritos en la Patente de E.U.A. 6.117.855 (2000), pueden combinarse con uno o más (por ejemplo, uno) compuestos de fórmula I para tratar estados de depresión y/o ansiedad en un mamífero, preferiblemente, un humano.
En otro aspecto de la invención, se puede combinar una cantidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) de los anlagonistas del receptor NKi de la invención con una canlidad efectiva de uno o más (por ejemplo, uno) inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina ("SSRIs") para tratar una diversidad de estados de enfermedad en mamíferos, tales como los descritos más arriba. Los SSRIs alteran la capacidad sináptica de la serotonina mediante la inhibición de la reacumulación presináptica de la serolonina liberada neuronalmenle. La Patente de E.U.A. 6.162.805 (2000), que se incorpora a la presente a título de referencia, presenta un método para tratar la obesidad mediante una terapia que combina un antagonista del receptor NKi con un SSRI. Se puede combinar uno o más de los compuestos de fórmula I comprendidos en esta invención con un SSRI(s) en una única composición farmacéutica o puede administrarse simultáneamente, concurrentemente o secuencialmente con un SSRI. Esta combinación puede ser útil en el tratamiento y la prevención de la obesidad o de algún otro de los estados de enfermedad en humanos y animales enumerados anteriormente. En particular, puede resultar útil una cantidad efectiva de por lo menos uno (por ejemplo, uno) compuestos de fórmula I, solo o junto con una cantidad efectiva de por lo menos un (por ejemplo, uno) inhibidor selectivo de la reabsorción de la serotonina para el tratamiento y la prevención de la depresión y/o ansiedad. Se conocen numerosas sustancias químicas que alteran la capacidad sinápíica de la serotonina mediante la inhibición de la reacumulación presináplica de la serolonina liberada neuronalmente. Los SSRIs representativos incluyen, sin restricción, las siguientes: fluoxetina, clorhidrato de fluoxetina (por ejemplo, Prozac®), fluvoxamina, maleato de fluvoxamina (por ejemplo Luvox®), paroxetina, clorhidrato de paroxetina (por ejemplo, Paxil®), sertralina, clorhidrato de sertralina (por ejemplo, Zoloft®), citalopram, bromhidrato de ciíalopram (por ejemplo, Celexa™), duloxetina, clorhidrato de duloxetina, venlafaxina, y clorhidrato de venlafaxina (por ejemplo, Effexor®). Otros SSRIs incluyen aquéllos descritos en la Patente de E.U.A. 6.162.805 (2000). Otros compuestos pueden evaluarse fácilmente para determinar su capacidad para inhibir selectivameníe la reabsorción de serotonina. Así, un aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéulica que comprende por lo menos un (por ejemplo, uno) antagonista del receptor NKi que tiene la fórmula I, por lo menos un (por ejemplo, uno) SSRI, y por lo menos un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de la invención se refiere a un método para el tratamiento de los estados de enfermedad en mamíferos (por ejemplo, humanos) mencionados anteriormente, y que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad efectiva de una composición farmacéutica que comprende por lo menos un (por ejemplo, uno) antagonista del receptor NKi que tiene la fórmula I en combinación con por lo menos un (por ejemplo, uno) SSRI, tal como alguno cualquiera de los mencionados anteriormente, y por lo menos un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto preferido, la invención se refiere a un método para traíar la depresión y la ansiedad, y que comprende adminisírar a un paciente que necesite dicho tratamiento una cantidad efecíiva de por lo menos un (por ejemplo, uno) antagonisía del receptor NKi que tiene la fórmula I, en combinación con por lo menos un (por ejemplo, uno) SSRI, tal como uno cualquiera de los nombrados anteriormente. Cuando se combina un antagonisía del receptor NKi de la invención con un SSRI para administrarlo a un paciente que necesita dicho tratamiento, los dos ingredientes activos pueden administrarse simultáneamente, consecutivamente (uno después del otro dentro de un periodo de tiempo relativamente breve), o secuencialmente (primero uno y luego el otro durante un cierto periodo de tiempo). En general, cuando los dos ingredientes activos se administran consecutiva o secuencialmenle, el antagonista del receptor NKi presentado en esta invención es administrado, preferiblemente, antes del SSRI. Oíra modalidad de la invención es tratar a un paciente que sufre de múltiples dolencias, con una terapia de combinación, que comprende administrar a un paciente (por ejemplo, un mamífero, preferiblemente un humano) que necesite dicho tratamiento por lo menos un compuesto de fórmula I y por lo menos otro ingrediente activo (por ejemplo, fármaco) usado para tralar una o más de las dolencias que sufre el paciente. Los compuestos de fórmula I y los otros ingredientes activos pueden administrarse secuencial, concurrente y/o simultáneamente. Los compuestos de fórmula I y los otros ingredientes activos pueden administrarse por separado en cualquier forma de dosificación adecuada. Preferiblemente, la administración se lleva a cabo usando formas de dosificación oral o parches transdérmicos. Los compuestos de fórmula I y los otros ingredientes activos pueden formularse juntos y administrarse en una única forma de dosificación combinada. Así, los compuestos de la invención pueden emplearse solos o en combinación con otros agenles activos. La terapia de combinación incluye la administración de dos o más ingredientes activos a un paciente que necesita tal tratamiento. Además de la terapia ya descrita que combina un antagonista del receptor NKT y un SSRI, los compuestos que tienen la fórmula I pueden combinarse con uno o más de otros agentes activos, tales como los siguientes: otros tipos de antagonistas del receptor NKi (por ejemplo, aquéllos que están contemplados en las patentes de antagonistas del receptor neuroquinin anteriormente citadas), prostanoides, antagonistas del receptor HL agonistas del receptor a-adrenérgico, agonistas del receptor dopamina, agonislas del receplor melanocortina, antagonistas del receptor endotelina, inhibidores de la enzima conversora de endotelina, antagonistas del receptor angiotensina II, inhibidores de la enzima conversora de angiotensina, inhibidores de metaloendopeplidasa neutral, antagonistas ETA, inhibidores de renín, antagonistas del receptor serotonina 5-HT3 (por ejemplo, ondansetron), clorhidrato de ondansetron (por ejemplo, Zolfran®), palonosetron, granisetron, y clorhidrato de granisetron (por ejemplo, Kytril®), agonistas del receptor serotonina 5-HT2c, agonistas del receptor nociceptina, glucocorticoides (por ejemplo, dexametasona), inhibidores de rho cinasa, moduladores del canal de potasio y/o inhibidores de proteína 5 resistente a múltiples fármacos. Los agentes terapéuticos particularmente útiles para la terapia de combinación con compuestos de la invención son los siguientes: prostanoides, tales como prostaglandina Ey, agonistas a-adrenérgicos, tales como mesilato de fentolamina; agonistas del receptor dopamina, tales como apomorfina; antagonistas de angiotensina II, tales como losarían, irbesartan, valsarían y candesartan; antagonistas ETA tales como bosentan y ABT-627; antagonistas del receptor serotonina 5-HT3 tales como ondansetron; y glucocorticoides, tales como dexametasona. En modalidades preferidas de la invención, los compuestos de la presente pueden combinarse con: oíros tipos de antagonistas del receptor NKi, SSRIs, agonistas del receptor dopamina, antagonistas del receptor serotonina 5-HT3, agonistas del receptor serotonina 5-HT2c, agonistas del receptor nociceptina, glucocorticoides y/o inhibidores de la proteína 5 resistente a múltiples fármacos. Otra modalidad de esta invención se refiere a un método para el tratamiento de un desorden, síntoma o enfermedad fisiológica en un paciente que necesita dicho tratamiento y que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de fórmula I, y una cantidad efectiva de por lo menos un ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste de: otros antagonistas del receptor NK1 t inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina, agonistas del receptor dopamina, antagonistas del receptor serotonina 5-HT3, agonistas del receptor serotonina 5-HT2c, agonistas del receptor nociceptina, glucocorticoides e inhibidores de la proteína 5 resistente a múltiples fármacos, en donde el desorden, síntoma o enfermedad fisiológicos es uno de los siguientes: enfermedad respiratoria, depresión, ansiedad, fobia, desorden bipolar, dependencia al alcohol, abuso de sustancias psicoactivas, nocicepción, psicosis, esquizofrenia, desorden relacionado con el estrés, desorden obsesivo/compulsivo, bulimia, anorexia nerviosa, exceso en las comidas, desorden del sueño, mania, síndrome premenstrual, desorden gastrointestinal, obesidad, dolor de cabeza, dolor neuropático, dolor post-quirúrgico, síndrome de dolor crónico, desorden de la vesícula, desorden genitourinario, tos, emesis y náusea. Las composiciones farmacéuticas pueden contener desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 99.9 por ciento en peso, o desde aproximadamente 5 a aproximadamente 95 por ciento en peso, o desde aproximadamente 20 a aproximadamente 80 por ciento en peso de ingrediente activo (compuesto de fórmula I). Para preparar las composiciones farmacéuticas a partir de los compuesíos descriíos en esía invención, los vehículos farmacéuticamente aceptables, inertes, pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, granulos dispersibles, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y tabletas pueden contener desde aproximadamente 5 a aproximadamente 95 por ciento de ingrediente activo. En la técnica se conocen vehículos sólidos adecuados, por ejemplo carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Como formas sólidas de dosificación adecuadas para la administración oral se pueden usar tabletas, polvos, sellos y cápsulas. Los ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables y métodos de fabricación de diversas composiciones pueden encontrarse en A. Gennaro (ed.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a. Edición, (2000), Lippincotí Williams & Wiikins, Baltimore, MD, incorporada en la presente invención a modo de referencia. Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, soluciones en agua o agua-propilenglicol para inyección parenteral o el agregado de edulcorantes y opacadores para soluciones orales, suspensiones y emulsiones. Las preparaciones en forma líquida pueden también incluir soluciones para administración intranasal. Las preparaciones en aerosol adecuadas para la inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en polvo, que pueden combinarse con un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un gas comprimido inerte, por ejemplo nitrógeno. También están comprendidas las preparaciones en forma sólida que se utilizan para su conversión, poco antes de su uso, en preparaciones líquidas ya sea para la administración oral o parenleral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Los compuestos de la invención también pueden aplicarse íransdérmicamente. Las composiciones íransdérmicas pueden ser cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y pueden estar incluidas en un parche íransdérmico del tipo matriz o depósito tal como los que se conocen comúnmente en la técnica para estos fines. De preferencia, el compuesto se administra oralmente. Preferiblemente, la preparación farmacéutica se dosifica en formas unitarias. En tal sentido, las preparaciones se subdividen en dosis unitarias de tamaño adecuado que contengan cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad efectiva para lograr el propósito deseado. El término "composición farmacéutica" también pretende referirse tanto a la composición a granel como a las unidades de dosificación individual, en cualquiera de las formas descritas en la presente, y que comprenden más de uno (por ejemplo, dos) agentes farmacéuticamente activos tales como, por ejemplo, un compuesto de la presente invención y un agente adicional seleccionado de las listas de agentes adicionales descritos en la presente invención, junto con cualquier excipiente farmacéuticamente inactivo. La composición a granel y cada unidad de dosificación individual pueden contener cantidades establecidas de los antedichos "más de un agente farmacéuticamente activo". El término "composición a granel" significa material que todavía no ha sido elaborado en unidades de dosificación individual. Una unidad de dosificación ilustrativa es una unidad de dosificación oral tales como tablelas, pildoras y otras. De manera similar, el método en la presente invención descriío para tralar un paciente mediante la administración de una composición farmacéutica de la presente invención también pretende abarcar la administración de las composiciones a granel anteriormente dichas y unidades de dosificación individual. La cantidad de compueslo activo en una dosis unitaria de preparación puede variar o ajustarse desde aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 4000 mg, preferiblemente desde aproximadamente 0.02 mg a aproximadamente 1000 mg, más preferiblemeníe desde aproximadamente 0.3 mg a aproximadamente 500 mg, y todavía más preferiblemente desde aproximadamente 0.04 mg a aproximadamente 250 mg de acuerdo con la aplicación en particular. La dosificación a ser empleada en cada caso puede variar según los requerimientos del paciente y la gravedad de la condición a ser tratada. La determinación del régimen de dosificación adecuado en cada caso en particular queda dentro de la práctica habitual en la técnica. Si se prefiere, la dosis diaria toíal puede dividirse y administrarse en porciones durante el día, según la necesidad. La cantidad y frecuencia de la administración de los compuestos de la invención y/o de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos será regulada por el criterio del médico a cargo, teniendo en cuenta factores tales como la edad, condición y tamaño del pacienle así como la severidad de los síntomas a tratar. Un régimen de dosificación diaria típicamente recomendado para la administración oral puede variar desde aproximadamente 0.02 mg/día a aproximadamente 2000 mg/día, en dos a cuatro dosis individuales.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse desde aproximadamente 1 a aproximadamente 5 veces por día, o alternativamente, como infusión continua. Tal forma de administración puede usarse como terapia crónica o aguda. La cantidad de antagonisía del receptor NKT en combinación con un inhibidor selectivo de reabsorción de serotonina ("SSRI") en una dosis unitaria de preparación puede ir desde aproximadamente 50 a aproximadamente 300 mg de antagonisía del receptor NKi combinado con desde aproximadamente 10 a aproximadamente 100 mg de SSRI. En oíra combinación la caníidad de anlagonisla del receptor NK-, en combinación con el SSRI en una dosis unitaria de preparación puede ser desde aproximadamente 50 a aproximadamente 300 mg de anlagonista del receptor NK-i combinado con desde aproximadamente 20 a aproximadamente 50 mg de SSRI. La dosificación a ser empleada en cada caso puede variar según los requerimientos del paciente y la gravedad de la condición a ser tratada. La determinación del régimen de dosificación adecuado en cada caso en particular queda dentro de la práctica habitual en la técnica. Si se prefiere, la dosis diaria tolal puede dividirse y adminisírarse en porciones durante el día, según la necesidad. A medida que mejora la condición del paciente, se puede administrar una dosis de mantenimienlo del compuesto, composición o combinación, presentados en la invención, si es necesario. En consecuencia, la dosificación o frecuencia de la administración, o ambas, puede reducirse, en función de los síntomas, a un nivel en el que la condición de mejoría se mantenga. Cuando los sínlomas han llegado al nivel de alivio deseado, se debe suspender el tratamiento. Los pacientes, sin embargo, pueden requerir traíamiento intermitente a largo plazo si se produjera la recurrencia de los síntomas de la enfermedad. La dosificación específica y los regímenes de tralamiento para un paciente en particular pueden variar, lo cual dependerá de una serie de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo y la dieta del pacienle, el liempo de administración, el promedio de excreción, la combinación específica de fármacos, la severidad y la evolución de los síntomas a ser tratados, la disposición del paciente con respecto a la condición a ser tratada y el criterio del profesional a cargo. La determinación del régimen de dosificación adecuado en cada caso en particular es propia de las técnicas conocidas en la técnica.
EJEMPLOS La invención dada a conocer en la presente invención se ejemplificará con las siguientes preparaciones y ejemplos, que no deben interpretarse como restricciones del alcance de la presente. Aquéllos experimentados en la técnica, encontrarán inmediatamente mecanismos alternativos y estructuras análogas.
EJEMPLO PREPARATIVO 1 Paso 1 : En un matraz de cuerpo redondo de 25 mL, se tomó Compuesto 42b (0.253 g, 0.42 milimoles, 1.0 equivalente) en 5 mL de CH2CI2, y la mezcla de reacción resullante se enfrió a 0°C en un baño helado. Luego se agregó Et3N (0.088 mL, 0.63 milimoles, 1.5 equivalentes) seguido de cloruro de 4-clorobutirilo (0.065 mL, 0.5 milimoles, 1.2 equivalentes) a la mezcla de reacción, que fue a continuación llevada lentamente a temperalura ambiente y agitada durante 14 horas. El progreso de la reacción fue monitoreado por TLC (60:40 EtOAc/hexano) y MS. Al completarse, la mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2, se la apagó con NaHCO3 acuoso saturado, seguido de salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO y se la concentró para dar el Compuesto 1 a (0.3 g) en bruto, que se usó en el próximo paso sin purificación adicional. MS por electropulverización [M+1] 724.4.
Paso 2: En un matraz de cuerpo redondo de 25 mL, secado a llama, se tomó Compuesto 1 a (0.3 g, 0.4 milimoles, 1.0 equivalente) en THF seco. A esta mezcla de reacción se agregó NaH al 60 % (0.025 g, 0.62 milimoles, 1.5 equivalentes) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El progreso de la reacción se monitoreó por TLC (60:40 EtOAc/hexano) y MS. Al completarse, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se la apagó con NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre Na2SO y se la concentró para dar el Compuesto 1 b (0.25 g), que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 3: Se disolvió Compuesto 1b (0.25 g, 0.37 milimoles, 1.0 equivalentes) en MeOH seco (2.0 mL) y se lo trató con Pd(OH)2 al 20 % (60 % en peso) en atmósfera inerte. La mezcla de reacción se hidrogenó a presión atmosférica y se monitoreó con TLC (60:40 EtOAc/hexano). La reacción se completó en 45 minutos y la mezcla de reacción se filtró entonces por CELITE (tierra de diatomeas), se lavó con EtOAc y se la concentró para dar un producto en bruto. La purificación se llevó a cabo usando cromatografía preparativa de placa (60/40 EtOAc/hexano) para dar Compuesto 1 (0.10 g, 49 %). MS por electropulverización [M+1] 554.3. HRMS (FAB) calculada para C28H29F6N3O2 (M+1 ) 554.2242, se encontró 554.2249.
EJEMPLO PREPARATIVO 2 Ejemplo 2 Paso 1 : 2a En un malraz de cuerpo redondo de 25 mL se tomó Compuesto 42b (0.3264 g, 0.44 milimoles, 1.0 equivalente) en 5 mL de THF, y la mezcla de reacción se enfrió a 0°C en un baño helado. Entonces se agregó Et3N (0.073 mL, 0.44 milimoles, 1.2 equivalentes) seguido de cloroformiato de 2-cloroetilo (0.054 mL, 0.44 milimoles, 1.2 equivalenles) que fue templado lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 14 horas. El progreso de la reacción fue monitoreado con TLC (40:60 EtOAc/hexano) y MS. La reacción no alcanzó a complelarse y, por lo tanto, se la diluyó con EtOAc y se la apagó con NaHCO3 salurado seguido de salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO y se concentró para dar el producto en bruto (0.3 g), que fue sometido a cromatografía BIOTAGE (40:60 EtOAc/hexano) para dar Compuesto 2a (0.125 g). MS por eleclropulverización [M+1] 712.4.
Paso 2: En un matraz de cuerpo redondo de 25 mL secado a llama, se tomó Compuesto 2a (0.125 g, 0.175 milimoles, 1.0 equivalente) en THF seco.
A esta mezcla de reacción se agregó NaH al 60 % (0.10 g, 0.26 milimoles, 1.5 equivalentes) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El progreso de la reacción fue monitoreado por TLC (40:60 EtOAc/hexano) y MS. Al completarse la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se apagó con NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre Na2SO y se concentró para dar Compuesto 2b (0.1 1 g), que se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. MS por electropulverización [M+1] 676.2.
Paso 3: Se disolvió Compuesto 2b (0.11 g, 0.16 milimoles, 1.0 equivalente) en MeOH seco (2.0 mL) y fue tratado con Pd(OH)2 al 20 % (60 % en peso) en atmósfera inerte. La mezcla de reacción se hidrogenó a presión aímosférica y el progreso de la reacción se moniloreó con TLC (40:60 EtOAc/hexano). La reacción se completó en 45 m, se la filtró por CELITE, se lavó con EtOAc y se la concentró para dar un producto en bruto. El producto en bruto se purificó usando cromatografía preparativa de placa (45/55 EíOAc/hexano) para dar Compueslo 2 (0.04 g, 45 %). MS por electropulverización [M+1] 542.3. HRMS (FAB) calculada para C26H26F6N3O3 (M+1 ) 542.1897, se encontró 542.1878.
EJEMPLOS PREPARATIVOS 3 Y 4 Ejemplo 3 Ejemplo 4 Se agregó NaBH4 (60 mg, 1.53 milimoles, 8 equivalentes) en porciones a una solución de Compuesto 30 (109 mg, -0.19 milimoles, 1 equivalente) en etanol absoluto (2 mL) a 0°C. Luego de agitar a 0°C durante 30 minulos, el análisis TLC (MeOH/CH2CI2 =10 %) de la mezcla de reacción mostró sólo producto. El producto se purificó por cromatografía BIOTAGE (MeOH 2-10 % en CH2CI2), para proporcionar una mezcla pura de dos diastereómeros. Los dos diastereómeros se separaron usando CLAR quiral (OD ChialCel, IPA/Hexano = 10%) para dar Ejemplo 3, MS [M+1 ]+ 573.1 ; y Ejemplo 4, MS [M+1 ]+ 573.1.
EJEMPLO PREPARATIVO 5 Compuesto 5 Paso A: Compuesto 26a Compuesto 5b Se agregó MsCI (0.102 mL, 1.32 milimoles) a una solución de Compuesto 26a (0.375 g, 0.528 milimoles) y Et3N (0.368 mL, 2.64 milimoles) en CH2CI2 (5.0 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se apagó con agua (15.0 mL) después de 30 minutos y luego se diluyó con CH2CI2 (50 mL). Se extrajo la fase acuosa resultante con CH2CI2 (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 mL), salmuera (10 mL), y se secaron sobre MgSO4. Después de la filtración y concentración, se tomó el mesilato en bruto en DMF (3.0 mL) y se lo trató con KCN (0.344 g, 5.28 milimoles). Se calentó la mezcla resultante a 100°C durante 12 horas antes de enfriarla a lemperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 mL) y se lavó con agua (3 x 15 mL). La capa orgánica se lavó entonces con salmuera (25 mL), y se la secó sobre MgS0 . Después de la filtración y conceníración, el producto en bruto se purificó por cromaíografía BIOTAGE (hexano/ElOAc, v/v = 7/1 ) para dar Compuesto 5b (0.14 g, 37% para 2 pasos).
Paso B: Compuesto 5b Compuesto 5c Se agitó una solución de Compuesto 5b (0.14 g, 0.195 milimoles) en TFA (2.5 mL) a temperatura ambiente durante 20 minutos antes de eliminar el solvente a presión reducida. Se tomó el residuo en ElOAc (50 mL) y se lo lavó con una solución de NaOH (4.0 N, 15 mL). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (15 mL), salmuera (15 mL), y luego se secaron sobre MgS04. Después de la filtración y concentración, el produelo en bruto se pasó a través de una almohadilla de gel de sílice con EtOAc/MeOH (v/v = 10/1 ) como eluyente, para proporcionar una amina 90 mg) después de eliminar el solvente. La amina se tomó en piridina (1.0 mL) y se la trató con HC(0)NHNHC(0)H (38.3 mg, 0.435 milimoles), TMSCI (0.276 mL, 2.175 milimoles) y Et3N (0.152 mL, 1.088 milimoles) a íemperatura ambiente en un tubo sellado. La mezcla de reacción se calentó entonces a 100°C duranle 2.5 horas antes de enfriarla a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó entonces con EtOAc (40 mL) y se lavó con HCl (10 mL, 2.0 N). Se extrajo la fase acuosa resultante con EtOAc (3 x 15 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (15 mL), salmuera (25 mL), y se secaron sobre MgS0 . Después de la filtración y la concentración, se purificó el producto en bruto usando cromatografía BIOTAGE (EtOAc/MeOH, v/v = 10/1 ) para dar compuesto 5c (40 mg, 31 % para 2 pasos).
Paso C: Compuesto 5d Se trató Compuesto 5c (40 mg, 0.0595 milimoles) en EtOH (2.0 mL) a temperatura ambiente con Pd(OH)2/C (8 mg, 10 % en peso) y se hidrogenó usando un balón de H2 durante 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de CELITE y el residuo se lavó con EtOH (15 mL). Se eliminó el solvente a presión reducida y el producto en bruto se purificó usando TLC preparativa (EtOAc/MeOH, v/v = 40/1 ) para dar Compuesto 5 (18 mg, 56 %, MS por electropulverización [M+1 ]+ 538.1 ) y Compuesto 5d (6 mg, 19 %, MS por electropulverización [M+1 ]+ 538.1 ).
EJEMPLO PREPARATIVO 6 Compuesto 6 Paso A: Compuesto 23d Compuesto 6a Se agregó MsCI (75 mL, 0.969 milimoles) a una solución de Compuesto 23d (0.248 g, 0.388 milimoles) y Et3N (0.27 mL, 1.94 milimoles) en CH2CI2 (3.0 mL) a temperatura ambiente. La reacción se apagó con agua (10.0 mL) después de 30 minutos y se diluyó con CH2CI (30 mL). Se extrajo la fase acuosa con CH2CI2 (3 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 mL), salmuera (10 mL), y se secaron sobre MgSO . Después de la filtración y la concentración, se tomó el mesilaío en bruto en DMSO anhidro (3.0 mL) y se trató con NaBH4 (59.0 mg, 1 ,552 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a 85°C durante 48 horas antes de enfriarla a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó entonces con EtOAc (50 mL) y se lavó con HCl acuoso (10 mL, 1.0 M). Se extrajo la fase acuosa resultante con EtOAc (3 x 15 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 15 mL), salmuera (15 mL), y se secaron sobre MgSO . Después de la filtración y la concentración, se purificó el producto en bruto usando cromatografía BIOTAGE (hexano/EtOAc, v/v = 5/1 ) para dar Compuesto 6a (0.1 1 g, 45 % para 2 Pasos).
Paso B: Compuesto 6a Compuesto 6b Se calentó una mezcla de Compuesto 6a (0.1 1 g, 0.176 milimoles) y polvo de Zn (0.114 g, 1.76 milimoles) en HOAc (1.5 mL) a 60°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró a través de una almohadilla de CELITE y se lavó el residuo con EtOH (15 mL). Se eliminó el solvente a presión reducida y se tomó el residuo en ElOAc (25 mL) y se lavó con una solución de NaOH (4.0 N, 10 mL). Se extrajo la fase acuosa resultante con EtOAc (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (15 mL), salmuera (15 mL), y se secaron sobre MgSO .
Después de la filtración y la concentración, se tomó la amina en bruto (67.1 mg, 0.113 milimoles) en piridina (1.0 mL) y se la trató con HC(O)NHNHC(O)H (29.8 mg, 0.339 milimoles), TMSCI (0.214 mL, 1.69 milimoles) y Et3N (0.118 mL, 0.847 milimoles) a temperatura ambiente en un tubo sellado. La mezcla se calentó entonces a 100°C durante 2.5 horas antes de enfriarla a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó entonces con EtOAc (40 mL) y se lavó con HCl (10 mL, 2.0 N). Se extrajo la fase acuosa resultante con EtOAc (3 x 15 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (15 mL), salmuera (15 mL), y se secaron sobre MgS04. Después de la filtración y la concentración, el producto en bruto se purificó usando cromatografía BIOTAGE (EtOAc/MeOH, v/v = 20/1 ) para dar Compuesío 6b (37 mg, 33 % para 2 Pasos).
Paso C: Compuesto 6b Compuesto 6 Se trató Compuesto 6b (36.5 mg, 0.0565 milimoles) en EtOH (2.0 mL) a temperatura ambiente con Pd(OH)2/C (7.3 mg, 10 % en peso) y se hidrogenó usando un balón de H2 durante 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de CELITE y se lavó el residuo con EtOH (15 mL). Se eliminó el solvente a presión reducida y se purificó el producto en bruto usando TLC preparativa (EtOAc/MeOH/Et3N, v/v/v = 40/1/0.1 ) para dar Compuesto 6 (20 mg, 69 %). MS por electropulverización [M+1]+ 513.1.
EJEMPLO PREPARATIVO 7 Compuesto 7 Paso A: Compuesto 12a Compuesto 7a Se agregó Periodinano Dess-Martin (0.114 g, 0.268 milimoles) a una mezcla de Compuesto 12a (70.5 mg, 0.107 milimoles) y NaHC03 (0.1 12 g, 1.34 milimoles) en CH2CI2 (3.0 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora antes de ser diluida con la adición de EtOAc (30 mL) y agua (10 mL). La fase orgánica se lavó con una solución saturada de Na2S203 (3 x 10 mL). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución de NaOH (10 mL, 1.0 N), agua (10 mL), salmuera (15 mL), y se secaron sobre MgS04. Después de la filtración y la concentración, el aldehido en brufo (70.5 mg, 0.107 milimoles) se disolvió en EtOH (3.0 mL) y se trató con HONH2-HCI (74.4 mg, 1.07 milimoles) y NaOAc (43.9 mg, 0.535 milimoles) a temperalura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas antes de ser diluida con ElOAc (20 mL) y se lavó con NaHC03 acuoso (10 mL). Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 mL), salmuera (10 mL), y se secaron sobre MgS04. Después de la filtración y la concentración, se obtuvo la oxima en bruto (63 mg, 0.093 milímoles) que se tomó en benzeno (2.0 mL) y se trató con 1 ,1 '-oxalildiimidazol (35.4 mg, 0.186 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 3 horas antes de ser enfriada a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (20 mL) y se lavó con HCl acuoso (0.5 N, 5 mL). Se exlrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 mL), salmuera (10 mL), y se secaron sobre MgS04. Después de la filtración y la concentración, el produelo en brulo se purificó usando cromatografía BIOTAGE (EtOAc) para dar Compuesto 7a (39 mg, 55 % para 3 Pasos).
Paso B: Compuesto 7a Compuesto 7 Se trató Compuesto 7a (39 mg, 0.059 milimoles) en EtOH (2.5 mL) a temperatura ambiente con Pd(OH)2/C (7.8 mg, 10 % en peso) y se hidrogenó usando un balón de H2 durante 30 minutos. La solución de reacción se filtró a través de una almohadilla de CELITE y el residuo se lavó con EtOH (15 mL). Se eliminó el solvente a presión reducida y el producto en bruto se purificó usando TLC preparativa (EtOAc/Et3N, v/v = 100/0.1 ) para dar Compuesto 7 (12.2 mg, 40 %). MS por electropulverización [M+1j+ 524.3.
EJEMPLO PREPARATIVO 8 Compuesto 8 Paso A: Compuesto 12a Compuesto 8a Se agregó Periodinano Dess-Martin (0.325 g, 0.767 milimoles) a una mezcla de Compuesto 12a (0.202 g, 0.306 milimoles) y NaHCO3 (0.322 g, 3.83 milimoles) en CH2CI2 (5.0 mL) a temperatura ambiente. Se agitó la reacción durante 1 hora antes de ser diluida con EtOAc (50 mL) y agua (10 mL). La fase orgánica se lavó con una solución saturada de Na2S2O3 (3 x 15 mL). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (3 x 15 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución de NaOH (15 mL, 1.0 N), agua (10 mL), salmuera (15 mL), y se secaron sobre MgS04. Después de la filtración y la concentración, se tomó el aldehido en bruto (0.202 g) en ter-butanol (4.0 mL) y agua (1.0 mL) y se trató con NaH2P0 *H20 (84.4 mg, 0.612 milimoles), NaCI02 (96.8 mg, 1.07 milimoles) y 2-metil-2-buteno (0.227 mL, 2.14 milimoles) sucesivamente. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas y luego se diluyó con EtOAc (30 mL) y se lavó con NH4CI acuoso. Se extrajo la fase acuosa resultante con EtOAc (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 mL), salmuera (10 mL), y se secaron sobre MgS0 . Después de la filtración y la concentración, se disolvió el ácido en bruto en benceno (4.0 mL) y MeOH (1.0 mL). La solución resultante se trató con TMSCHN2 (0.306 mL, 0.612 milimoles) a temperatura ambiente y se agitó durante 20 minutos. Se eliminó el solvente a presión reducida y el producto en bruto se purificó usando cromatografía BIOTAGE (hexano/EtOAc, v/v = 5/1 a 1/3) para dar Compuesto 8a (62 mg, 29 % para 3 Pasos).
Paso B: Compuesto 8a Compuesto 8 Se íraíó Compuesto 8a (62 mg, 0.090 milimoles) en EtOH (3.0 mL) a temperatura ambiente con Pd(OH)2/C (12.4 mg, 10 % en peso) y se hidrogenó usando un balón de H2 durante 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró a íravés de una almohadilla de CELITE y se lavó el residuo con EtOH (15 mL). Se eliminó el solvente a presión reducida y el producto en bruto se purificó usando cromatografía BIOTAGE (EtOAc/MeOH, v/v = 6/1 ) para dar Compuesto 8 (42 mg, 84 %). MS por electropulverización [M+1]+ 557.3.
EJEMPLO PREPARATIVO 9 Paso 1 : 9a En un matraz de cuerpo redondo de 25 mL, se tomó Compuesto 42b (0.21 g, 0.35 milimoles, 1.0 equivalente) en 2 mL de tolueno. Entonces se agregó cloruro de 3-cloropropionilo (0.037 mL, 0.38 milimoles, 1.1 equivalentes) a la mezcla de reacción, que se agitó a temperatura ambiente durante cinco horas. El progreso de la reacción se monitoreó con TLC (60:40 EtOAc/hexano) y MS, lo cual mostró que todavía quedaba algo de material inicial presente. La mezcla de reacción se calentó, en consecuencia, a 80°C. Al completarse la reacción después de una hora adicional de calentamiento, se conceníró la mezcla para dar el produelo en brulo de Compuesto 9a (0.2 g), que se usó en el siguiente Paso sin purificación adicional.
Paso 2: 9a 9b En un matraz de cuerpo redondo de 25 mL secado a llama, se tomó Compuesto 9a (0.2 g, 0.287 milimoles, 1.0 equivalente) en una solución 0.5 M de CH2CI2/DMF seco (relación 4/1 ) (4.59 mL/1.15 mL). A este mezcla se agregó muy lentamente una solución 0.5 M de NaH al 60 % (0.012 g, 0.316 milimoles, 1.1 equivalentes) en CH2CI2/DMF seco (relación 4/1 ; 5.06 mL/1.26 mL) usando una bomba a jeringa durante un periodo de 3.5 horas y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. El progreso de la reacción se monitoreó con TLC (40:60 EtOAc/hexano) y MS. La reacción se completó en un 60 % y se diluyó entonces con CH2CI2 y se la apagó con NH4CI acuoso saíurado. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar producto en bruto (0.18 g), que se purificó mediante cromatografía BIOTAGE (30/70 EtOAc/ hexano) para dar Compuesto 9b (0.125 g). MS por electropulverización [M+1] 660.2.
Paso 3: Se disolvió Compueslo 9b (0.125 g, 0.189 milimoles, 1.0 equivalente) en MeOH seco (1.0 mL) y se trató con Pd(OH)2 al 20 % (60 % en peso) en una atomósfera inerte. La mezcla de reacción se hidrogenó a presión atmosférica y el progreso de la reacción se monitoreó con TLC (60:40 EtOAc/hexano). La reacción se completó en 20 minutos y la mezcla de reacción se filtró a través de CELITE, se lavó usando EtOAc y se concentró para dar producto en bruto. La purificación se llevó a cabo usando cromatografía preparativa de placa (45/55 EtOAc/ hexano) para dar Compuesto 9 (0.071 g, 71 %). MS por electropulverización [M+1] 526.3. HRMS (FAB) calculada para C26H26F6N302 (M+1 ) 526.1932, se encontró 526.1929.
EJEMPLO PREPARATIVO 10 Compuesto 10 Paso A: Compuesto 8 Compuesto 10 En una bomba de Parr se calentó a 80° C durante 5 días una solución de Compuesto 8 (35 mg, 0.063 milimoles) en una solución de metanol de amoníaco (3.0 mL, 7.0 M). El sistema se enfrió a temperatura ambiente y se eliminó el solvente a presión reducida. El producto en bruto se purificó usando cromatografía BIOTAGE (EtOAc/MeOH, v/v = 10/1 ) para dar Compuesto 10 (26.8 mg, 79 %). MS por electropulverización [M+1]+ 542.1.
EJEMPLO PREPARATIVO 11 Ejemplo 11 Paso 1 30b 11 a Una solución de bromuro de metilmagnesio en ter-butileter (0 42 mL, 1 0 M, 0 42 milimoles, 6 2 equivalentes) se introdujo mediante jeringa en una solución de Compuesto 30b (48 mg, 0.068 milimoles, 1 0 equivalente) en THF anhidro (1 mL) a 0°C La mezcla de reacción se calentó entonces hasta temperatura ambiente Luego de que la TLC (eluyente EtOAc) demostró que la reacción estaba completa, se diluyó la mezcla de reacción con éter y se lavó con una solución de NH4CI acuoso saturado Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS0 , se filtraron y se concentraron para dar producto en bruto, Compuesto 1 1 a, que se usó en el siguiente Paso sin purificación.
Paso 2: Usando el mismo procedimiento que el del Ejemplo 31 , Paso 6, se hidrogenó el Compuesto 1 1 a en brulo para dar Ejemplo 30b puro (rendimiento 52.6 % a partir de Compuesto 11 ). MS [M+1 ]+ 587.1 .
EJEMPLO PREPARATIVO 12 Paso A: Compuesto 23d Compuesto 12a HC(O)NHNHC(O)H (0.28 g, 3.18 milimoles), TMSCI (2.0 mL, 15.9 milimoles) y Et3N (1.1 mL, 7.95 milimoles) se agregaron sucesivamente a una solución de Compuesto 23d (0.647 g, 1.06 milimoles) en piridina (5.0 mL) a temperalura ambiente en un tubo sellado. La mezcla se calentó entonces a 100°C durante 2.5 horas antes de ser enfriada a temperatura ambiente. Se diluyó entonces la mezcla con EtOAc (100 mL) y se lavó con HCl (35 mL, 2.0 N). Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 25 mL), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (15 mL), salmuera (25 mL), y se secaron sobre MgS04. Después de la filtración y la concentración, el producto en bruto se purificó usando cromatografía BIOTAGE (EtOAc/MeOH, v/v = 5/1 ) para dar Compuesto 12a (0.48 g, 68 %).
Paso b: Se trató Compuesto 12a (32.6 mg, 0.049 milimoles) en EtOH (2.0 mL) a temperatura ambiente con Pd(OH)2/C (6.5 mg, 10% en peso) y se hidrogenó usando un balón de H2 durante 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró entonces a través de una almohadilla de CELITE y el residuo se lavó con EtOH (15 mL). Se eliminó el solvente a presión reducida y el produelo en bruío se purificó usando cromatografía BIOTAGE (eluyente EtOAc/MeOH, v/v = 6/1 ) para dar Compuesto 12 (17.2 mg, 66%). MS por electropulverización [M+1]+ 529.1.
EJEMPLOS PREPARATIVOS 13 y 14 Compuesto 13 Compuesto 14 Paso A: Compuesto 26a Compuesto 14a HC(0)NHNHC(0)H (67.1 mg, 0.762 milimoles), TMSCI (0.484 mL, 3.81 milimoles) y Eí3N (0.266 mL, 1.905 milimoles) se agregaron sucesivamente a una solución de Compuesto 26a (0.155 g, 0.254 milimoles) en piridina (2.0 mL) a temperatura ambiente en un lubo sellado. La mezcla se calentó entonces a 100°C durante 2.5 horas antes de ser enfriada a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con EtOAc (40 mL) y se lavó con HCl (15 mL, 2.0 N). Se extrajo la fase acuosa con ElOAc (3 x 15 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (15 mL), salmuera (25 mL), y se secaron sobre MgS04. Después de la filtración y la concentración, el producto en bruto se purificó usando cromatografía BIOTAGE eluyente (EtOAc/MeOH, v/v = 10/1 ) para dar Compuesto 14a (0.129 g, 75%).
Paso B Se trató Compuesto 14a (129 mg, 0.19 milimoles) en EtOH (4.0 mL) a temperatura ambiente con Pd(OH)2/C (25.8 mg, 10% en peso) y se hidrogenó usando un balón de H2 durante 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de CELITE y se lavó el residuo con EtOH (15 mL). Se eliminó el solvente a presión reducida y el producto en bruto se purificó usando TLC preparativa (EtOAc/Et3N, v/v = 100/0.1 ) para dar el Compuesto 13 (36 mg, 35%, MS por electropulverización [M+1]+ 543,1 ) y el Compuesto 14 (30 mg, 29%, MS por electropulverización [M+1]+ 543.1 ).
EJEMPLO PREPARATIVO 15 Compuesto 15 Paso A Compuesto 23g Compuesto 15a Se agregó Penodinano Dess-Martin (57 7 mg, 0 136 mihmoles) a una mezcla de Compuesto 23g (46 mg, 0 0678 mi moles) y NaHCO3 (57 mg, 0 678 milimoles) en CH2CI2 (2 5 mL) a temperaíura ambiente La mezcla de reacción se agitó duraníe 1 hora antes de ser diluida con EtOAc (20 mL) y agua (10 mL) La fase orgánica se lavó con una solución saíurada de Na2S2O (3x10 mL) Las fases acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (3 x 10 mL) Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de NaOH (10 mL, 1 0 N), agua (10 mL), salmuera (15 mL), y se secaron sobre MgS0 Después de la filtración y la concentración, se tomó el aldehido en bruto (46 mg, 0 0679 mihmoles) en CICH2CH2CI (1 0 mL) y se trató con tamices moleculares 4Á (15 mg) y para-metoxibencilamina (26 7 µl, 0 204 milimoles), seguido de la adición de NaBH(OAc)3 (86 4 mg, 0 408 milimoles) La mezcla de reacción resultante se agitó a temperaíura ambiente durante 12 horas El sistema se diluyó entonces con EtOAc (20 mL) y se lavó con NaHC03 acuoso (10 mL) Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 10 mL) Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 mL), salmuera (10 mL), y se secaron sobre MgS04 Después de la filtración y la concentración, el producto en bruto se purificó usando cromatografía BIOTAGE (hexano/EtOAc, v/v 2/3) para dar Compuesto 15a (38 mg, 70% para 2 Pasos).
Paso B: Compuesto 15a Compuesto 15b Una mezcla de Compuesto 15a (46.6 mg, 0.0584 milimoles), Pd/C (46.6 mg, 10% en peso), y NH4C02H (36.8 mg, 0.584 milimoles) en MeOH (2.0 mL) se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de CELITE, y el residuo se lavó con EtOH (15 mL). Se eliminó el solvente a presión reducida para dar un producto en bruto, que fue tomado con EtOAc (20 mL) y se lavó con NaHC03 acuoso (10 mL). Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 mL), salmuera (10 mL), y se secaron sobre MgS04. Después de la filtración y la concentración, el producto en bruto se purificó usando TLC preparativa (MeOH/EtOAc, v/v = 1/10) para dar Compuesto 15b (18 mg, 57%).
Paso C: Compuesto 15 Compuesto 15b Se agregó MsCI (2.5 µL, 0.0324 milimoles) a una solución de Compuesto 15b (8.8 mg, 0.0162 milimoles) y Et3N (5.4 µL, 0.0388 milimoles) en CH2CI2 (1.0 mL) a 0°C. La reacción se apagó con agua (5.0 mL) en 30 minutos y se diluyó con EtOAc (15 mL). Se extrajo la fase acuosa con EíOAc (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 mL), salmuera (10 mL), y se secaron sobre MgS0 . Después de la filtración y la concentración, el producto en bruto se purificó usando TLC preparativa (hexano/EtOAc, v/v = 1/5) para dar Compuesto 15 (7.2 mg, 72%). MS por electropulverización [M+1]+ 622.3.
EJEMPLO PREPARATIVO 16 Compuesto 16 Paso 1 : 31 h 16a Usando el mismo procedimiento que para el Ejemplo 30, Paso 1 , se preparó entonces el Compuesto 16a usando etilamina en lugar de sal de clorhidrato de N, N-dimetilamina y diisopropiletilamina sin usar. El produelo en bruto se usó en el siguiente paso sin purificación.
Paso 2: Usando el mismo procedimiento que para el Ejemplo 31 , Paso 6, se hidrogenó el Compuesto 16a en bruto para dar el Ejemplo 16 puro (rendimiento 70.5% a partir de Compuesto 16). MS [M+1]+ 600.1.
EJEMPLO PREPARATIVO 17 Ejemplo 17 Paso 1 : 31 17a Una solución de Compuesto 31 h (46.3 mg, 0.066 milimoles, 1.0 equivalente) en diclorometano anhidro (1 mL) se enfrió a 0°C. A esta solución se le agregaron secuencialmente DMAP (8 mg, 0.066 milimoles, 1.0 equivalente), y etanol (36 µL). La mezcla de reacción se dejó alcanzar la temperatura ambiente y luego se la concentró hasta secar. Se tomó el residuo en EtOAc y se lavó con una solución de NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar el producto en bruto, Compuesto 17a, que se usó en el siguiente Paso sin purificación.
Paso 2: Usando el mismo procedimiento que para el Ejemplo 31 , Paso 6, hidrogenó el Compuesto 17a en bruto para dar el 17 puro (rendimiento % a partir del Compueslo 31 h). MS [M+1 ]+ 601.1.
EJEMPLO PREPARATIVO 18 Paso A: Compuesto 19 Compuesto 18 Se trató el Compuesto 19 (10 mg, 0.0175 milimoles) en EtOH (1.5 mL) con HONH2-HCI (12.2 mg, 0.175 milimoles) y NaOAc (7.2 mg, 0.0876 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó entonces a 60°C durante 12 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (20 mL) y se lavó con NaHC03 acuoso. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 mL), salmuera (10 mL), y se secaron sobre MgS0 . Después de la filtración y la concentración, el producto en bruto se purificó con TLC preparativa (hexano/EtOAc, v/v = 2/3) para dar el Compuesto 18 (10 mg, 98%). MS por electropulverización [M+1]+ 586.1.
EJEMPLO PREPARATIVO 19 Compuesto 19 Compuesto 23h Compuesto 19a Se agregó Periodinano Dess-Martin (0.252 g, 0.595 milimoles) a una mezcla del Compueslo 23h (0.202 g, 0.297 milimoles) y NaHC03 (0.25 g, 2.97 milimoles) en CH2CI2 (4.0 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora antes de ser diluida con EtOAc (50 mL) y agua (10 mL). La fase orgánica se lavó con una solución de Na2S2O3 saturada (3x15 mL). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con ElOAc (3 x 15 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de NaOH (15 mL, 1.0 N), agua (10 mL), salmuera (15 mL), y se secaron sobre MgS0 . Después de la filtración y la concentración, se tomó el aldehido en brulo (0.202 g) en THF anhidro (4.0 mL) y se trató con CH3MgBr (1.19 mL, 1.19 milimoles, 1.0 M en THF) a -78°C. La temperatura de reacción se aumentó lentamente hasta temperatura ambiente y se apagó la reacción en 2 horas mediante la adición lenta de solución de NH CI acuosa saturada (10 mL). La mezcla de reacción se diluyó entonces con EtOAc (50 mL) y se neutralizó con HCl 0.5 N hasta que la fase acuosa se acidificó ligeramente. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 15 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 mL), salmuera (10 mL), y se secaron sobre MgS0 . Después de la filtración y la concentración, se tomó el alcohol secundario en bruto (0.21 g) en CH2CI2 (5.0 mL) y se trató con Periodinano Dess-Martin (0.379 g, 0.894 milimoles) y NaHC03 (0.375 g, 4.47 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora antes de ser diluida con EtOAc (50 mL) y agua (10 mL). La fase orgánica se lavó con solución de Na2S2O3 saturada (3x15 mL). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (3 x 15 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa de NaOH (15 mL, 1.0 N), agua (10 mL), salmuera (15 mL), y se secaron sobre MgSO . Después de la filtración y la concentración, el producto en bruto se purificó usando cromatografía BIOTAGE (hexano/EtOAc, v/v = 1/1 ) para dar el Compuesto 19a (90 mg, 43% para 3 Pasos).
Paso B: Compuesto 19a Compuesto 19 Se trató el compuesto 19a (57.4 mg, 0.0816 milimoles) en EtOH (3.0 mL) a temperatura ambiente con Pd(OH)2/C (11.5 mg, 10% en peso) y se hidrogenó usando un balón de H2 durante 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de CELITE y se lavó el residuo con EtOH (15 mL). Se eliminó el solvente a presión reducida y el producto en bruto se purificó usando cromatografía BIOTAGE (hexano/EtOAc, v/v = 2/3) para dar el Compuesto 19 (41 mg, 88%). MS por electropulverización [M+1]+ 571.1.
EJEMPLO PREPARATIVO 20 Compound 20 Compuesto 20 Paso A: D 26b Compuesto 20a Compuesto 20b Se agregó NaBH(OAc)3 (81.4 mg, 0.384 milimoles) a temperatura ambiente a una solución del Compuesto 26b (79.9 mg, 0.128 milimoles), CHOC02Et (37.8 µl, 0.192 milimoles, 45-50% en tolueno), y tamices moleculares 4Á (30 mg) en CICH2CH2CI (1.0 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas antes de ser diluida con EtOAc (20 mL) y se lavó con NaHC03 acuoso (10 mL). Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 mL), salmuera (10 mL), y se secaron sobre MgS04. Después de la filtración y la concentración, se tomó el producto en bruto (91 mg, 0.128 milimoles) en CICH2CH2CI (0.5 mL) y se trató con TMSN=C=0 (2.5 mL). La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 72 horas antes de eliminar el solvente a presión reducida. El producto en bruto se purificó usando cromatografía BIOTAGE (hexano/EtOAc, v/v = 1/1 ) para dar una mezcla del Compuesto 20a y 20b, que fue purificada adicionalmente mediante CLAR quiral OD para dar el Compuesto 20a puro (30 mg, 33%) y el Compuesto 20b (25 mg, 28%).
Paso B: Compuesto 20a Compuesto 20 Se trató el compuesto 20a (23 mg, 0.0325 milimoles) en EtOH (2.0 mL) a temperatura ambiente con Pd(OH)2/C (4.6 mg, 10% en peso) y se hidrogenó usando un balón de H2 durante 30 minutos. La solución de reacción se filtró a través de una almohadilla de CELITE y el residuo se lavó con EtOH (15 mL). Se eliminó el solvente a presión reducida y el producto en bruto se purificó usando cromatografía BIOTAGE (hexano/EtOAc, v/v = 1/3 a 1/9) para dar el Compuesío 20 (14.3 mg, 77%). MS por electropulverización [M+1]+ 574.3 EJEMPLOS PREPARATIVOS 21 y 22 Se disolvió el Compuesío 21 a (1 .0 g, 1 .4 milimoles, 1 .0 equivalente) en CH2CI2 (16 mL) y la solución se enfrió a 0°C. Se agregó diisopropilamina (0.54 g, 4.2 milimoles, 3.0 equivalentes) a la mezcla de reacción, seguido de PYBOP (0.88 g, 1 .7 milimoles, 1 .2 equivalentes), y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 5 minutos, luego se llevó a temperatura ambiente. Después de 20 minutos, se agregó metilamina en exceso (7.0 mL, 14 milimoles, 10.0 equivalenles) como solución 2.0 M en THF. El matraz se calentó ligeramente y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El progreso de la reacción se monitoreó con TLC (eluyente EtOAc/MeOH 95/5). Al completarse la reacción, se diluyó la mezcla de reacción con H2O y EtOAc, se separaron las capas orgánica y acuosa y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4, y se concentró para dar un producto en bruto (1.9 g) en forma de un sólido blanco. La purificación se llevó a cabo usando cromatografía BIOTAGE (1 :1 a 2:1 EtOAc/hexano) para dar el Compuesto 21 b en forma de un sólido blanco (0.72 g, 72%). MS por electropulverización [M+1] 738.2.
Se disolvió el Compuesto 21 c (0.7 g, 0.95 milimoles, 1.0 equivalente) en CH2CI2 (10 mL) en una atmósfera N2. A la reacción se le agregó TFA en exceso (2.0 g, 19.4 milimoles, 20.0 equivalentes), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El progreso de la reacción se monitoreó con TLC (eluyente EtOAc/MeOH 1/1 ), que indicó que todavía se hallaba presente algo de material inicial. En consecuencia, se agregaron 10.0 equivalentes de TFA y la mezcla de reacción se dejó agitar durante 3 horas. Al completarse la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se apagó con NaHC03 saturado y se diluyó con ElOAc. Se separaron las capas orgánica y acuosa, y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2S0 , y se concentró para dar el Compuesto 21 d (0.6 g, 99%) en forma de una espuma blanca.
Se disolvió el Compuesto 21 c (0.24 g, 0.38 milimoles, 1.0 equivalente) en 5 mL de THF anhidro en una atmósfera de nitrógeno. La solución se enfrió a 0°C. En otro matraz de cuerpo redondo se combinaron carbonildiimidazol (0.15 g, 0.90 milimoles, 2.4 equivalentes) y carbazato de ter-butilo (0.1 g, 0.76 milimoles, 2.0 equivalentes) en THF anhidro (2 mL). Se dejó agitar la solución durante 30 minutos y se la agregó mediante cánula a la solución del Compuesto 21c durante 1 minuto. La cánula se enjuagó con THF anhidro (1 x 0.8 mL). La mezcla de reacción se calentó a reflujo hasta que se consumió el material inicial. La mezcla de reacción se enfrió entonces a temperatura ambiente y se concentró al vacío para producir una espuma incolora. La mezcla en bruto se purificó usando cromatografía BIOTAGE (2%- 5% de MeOH/CH2CI2) para dar el Compuesto 21d (0.22 g, 74%) en forma de un sólido blanco.
Se disolvió el Compueslo 21d (0.22 g, 0.28 milimoles, 1 equivalente) en 15 mL de CH2CI2 anhidro en una atmósfera de nitrógeno. La solución se enfrió a 0°C. Se agregó HCl (1.4 mL, 5.6 milimoles, 20 equivalentes, solución 4 M en dioxano) y se dejó que la solución alcanzara la temperatura ambiente y se la agitó durante una noche. La solución se enfrió a 0°C y se apagó con solución de NaHC03 saturada (5 mL) y se diluyó con EtOAc. Se separaron las capas orgánica y acuosa y la capa orgánica se lavó con salmuera (10 mL), y se secó sobre Na2S0 . La capa orgánica se filtró y se concentró en vacío para dar un sólido blanco. La mezcla en bruto se purificó usando cromatografía BIOTAGE (5%-8% de MeOH/CH2CI2) para dar el Compuesto 21 e (0.15 g, 79%) en forma de un sólido blanco.
Se disolvió el Compuesto 21 e (0.15 g, 0.22 milimoles, 1.0 equivalente) en DMF anhidro (1 mL). Se agregó acetato de foramidina (0.126 g, 1.2 milimoles, 5.5 equivalentes) seguido de ácido acético (0.69 mL, 1.2 milimoles, 5.5 equivalentes) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 30 minutos. Se encontró material inicial residual mediante análisis TLC y, en consecuencia, se llevó la mezcla de reacción a reflujo durante otras 6 horas. El progreso de la reacción se monitoreó con TLC (eluyente CH2Cl2/MeOH 9/1 ). Al completarse la reacción, se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se apagó con H20, y se diluyó con EtOAc. Se separaron las capas orgánica y acuosa y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con Na2S04, y se concentró para dar un producto en bruto (0.131 g) en forma de espuma blanca. Se llevó a cabo la purificación usando cromatografía BIOTAGE (gradiente de CH2CI2 al 100% a MeOH (95:5)) para dar el Compuesto 21f en forma de un sólido blanco (0.11 g, 72%). MS por eleclropulverización [M+1 ] 706.4.
Se disolvió el Compuesío 21f (0.02 g, 0.028 milimoles, 1.0 equivalente) en MeOH seco (1.0 mL) y se trató con Pd/C al 10% (40% en peso) seguido de formiato de amonio (0.09 g, 0.14 milimoles, 5.0 equivalentes) en una aímósfera inerte. La mezcla de reacción se calentó a reflujo y se monitoreó mediante TLC (eluyeníe CH2CI2/MeOH 9/1 ). La reacción se completó en 1 hora. La mezcla de reacción se filtró a través de CELITE, se lavó usando EtOAc, y se concentró en vacío. Se tomó el residuo resultante en EtOAc, y se lavó con NaHC03 saturado, seguido de salmuera y H20 para dar un producto en bruto (0.019 g) en forma de una película sólida. La purificación se llevó a cabo por cromatografía BIOTAGE (gradiente de 2% a 6% de MeOH/CH2CI2). El producto desgasificado fue convertido a la sal de HCl para dar una mezcla de los Compuestos 21 y 22 (0.014 g) en forma de un sólido blanco.
HRMS (FAB) calculada para C26H28F6N302 (M+1 ) 572.2096, se enconíró 572.2103.
EJEMPLO PREPARATIVO 23 Compuesto 23 Paso A: Compuesto 23a Compuesto 23b Se agregó NaBH4 (2.42 g, 64.1 milimoles) en 4 porciones a una solución del Compuesto 23a en MeOH (160 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas y se dejó aumentar la temperalura de la reacción hasla TA. La reacción se apagó agregando lentamente solución de NH4CI acuosa saturada (50 mL). La mezcla de reacción se diluyó entonces con EtOAc (400 mL) y se neutralizó con HCl 0.5 N hasta que la fase acuosa se acidificó ligeramente Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 100 mL) Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 mL), salmuera (100 mL), y se secaron sobre MgS0 Después de la filtración y la concentración, el produelo en brulo se pasó a través de una almohadilla de gel de sílice (hexano/EtOAc, v/v = 7/1 ) Se eliminó el solvente a presión reducida para dar el Compuesto 23b, 17 4 g (89%) en forma de un jarabe amarillo claro Paso B Compuesto 23b Compuesto 23c Compuesto 23d Se agregó por goteo TBAF (2 23 mL, 2 23 mihmoles, 1 0 M en THF) a una mezcla del Compuesto 23b (9 1 g, 14 89 mihmoles) y paraformaldehido (3 85 g) en THF (100 mL) a 0°C La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 8 horas antes de apagarla con la adición de solución acuosa saturada de NH CI (50 mL) La mezcla de reacción se diluyo entonces con EtOAc (250 mL) y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 50 mL) Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 mL), salmuera (100 mL), y se secaron sobre MgS04 Después de la filtración y la concentración, el producto en bruto se purificó mediante BIOTAGE (CH2CI2/EtOAc, v/v = 100/0.5) para dar el Compueslo 23c (6.0 g, 63%) y 23d (2.34 g, 24%).
Paso C: Compuesto 23c Compuesto 23e Una mezcla del Compuesto 23c (7.54 g, 11.76 milimoles) y polvo de Zn (7.68 g, 117.6 milimoles) en HOAc (120 mL) se calentó a 60°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar y se filtró a través de una almohadilla de CELITE y el residuo se lavó con EtOH (50 mL). Se eliminó el solvente a presión reducida y se tomó el residuo en EtOAc (250 mL) y se lavó con solución de NaOH (50 mL, 4.0 N). Se exlrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 mL), salmuera (100 mL), y se secaron sobre MgS0 . Después de la filtración y la concentración, el producto en bruto se purificó usando cromatografía BIOTAGE (hexano/EtOAc, v/v = 1/3 y EtOAc/MeOH, v/v = 10/1 ) para dar el Compuesto 23e (6.4 g, 89%).
Paso D: Compuesto 23f Compuesto 23e Se agregó BnBr (0.668 mL, 5.58 milimoles) a TA a una mezcla en agitación enérgica del Compuesto 23e (3.1 g, 5.07 milimoles) y Bu4NHS0 (0.334 g, 1.014 milimoles) en THF (20 mL) y solución acuosa de NaOH (20 mL, 50% en peso). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas antes de diluirla con EtOAc (250 mL) y de lavarla con agua (100 mL). Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 mL), salmuera (100 mL), y se secaron sobre MgS04. Después de la filtración y la concentración, el producto en bruto se purificó usando cromatografía BIOTAGE (hexano/EtOAc, v/v = 1/3 a 1/7) para dar el Compuesto 23f (2.8 g, 79%).
Paso E: Se calentó una solución del Compuesto 23f (2.72 g, 3.88 milimoles) y reactivo 31c (por ejemplo, metiléster de ácido N-etoximetilén-hidrazin carboxílico) (2.83 g, 19.4 milimoles) en EíOH (15 mL) a 60°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH (15 mL) y luego se trató con NaOCH3 (7.0 mL, 38.8 milimoles, 30% en MeOH). La mezcla de reacción resultante se calentó a 80°C durante 4 horas antes de enfriarla a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con ElOAc (200 mL) y solución acuosa de NH4CI (75 mL). Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 mL), salmuera (100 mL), y se secaron sobre MgS0 . Después de la filtración y la concentración, el producto en bruto se purificó usando cromatografía BIOTAGE (hexano/EtOAc, v/v = 2.5/1 a 1/1 ) para dar el Compuesto 23 g (2.54 g, 85%).
Paso F: Compuesto 23g Compuesto 23h Se agregó por goteo BCI3 (3.26 mL, 3.26 milimoles, 1.0 M en hexano) a una solución en agitación de Compuesto 23g (0.502 g, 0.653 milimoles) en CH2CI2 (45 mL) a -78°C. La reacción se apagó en 1 hora mediante la adición se solución acuosa de NaHC03 (50 mL) a -78°C. La mezcla se diluyó con EtOAc (100 mL) y se agitó enérgicamente a temperatura ambiente durante 2 horas. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 mL), salmuera (50 mL), y se secaron sobre MgS04. Después de la filtración y la concentración, el producto en bruto se purificó usando cromatografía BIOTAGE (hexano/EtOAc, v/v = 1/3 a 1/9) para dar el Compuesto 23h (0.39 g, 91 %).
Paso G: Compuesto 23 Se trató el Compuesto 23h (100 mg, 0.152 milimoles) en EtOH (5.0 mL) a temperatura ambiente con Pd(OH)2/C (20 mg, 10% en peso) y se hidrogenó usando un balón de H2 durante 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de CELITE y se lavó el residuo con EtOH (15 mL). Se eliminó el solvente a presión reducida y el producto en bruto se purificó usando cromatografía BIOTAGE (hexano/EtOAc, v/v = 1/7) para dar el Compuesto 23 (68 mg, 82%). MS por electropulverización [M+1]+ 545.1.
EJEMPLO PREPARATIVO 24 Ejemplo 24 Una solución del Compuesto 31 g (83.3 mg, 0.12 milimoles, 1.0 equivalente) en diclorometano anhidro (4 mL) se enfrió a -78°C. Luego se insufló O3 a través de la solución hasta que la misma se tornó azul. Entonces se purgó la solución con N2 para eliminar el exceso de O3, y la mezcla de reacción se concentró hasta secarse. Se tomó entonces en etanol el residuo resultante (2 mL) y se lo trató con borohidruro de sodio (46 mg, 1.2 milimoles, 10 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a temperalura ambiente hasta que la TLC (50% EtOAc/hexano) mostró que el material inicial se había consumido totalmente. La mezcla de reacción se concentró entonces hasta secarse. El residuo se disolvió en etanol absoluto (4 mL) y se trató con Pd(OH)2/C (80 mg, 20% en peso, 0.11 milimoles, 0.88 equivalentes) antes de hidrogenarlo con un balón de hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperalura ambiente hasta que la TLC (5% MeOH/CH2CI2) mostró que el material inicial se había consumido totalmente. La mezcla de reacción se concentró nuevamente hasta secarse. El residuo se tomó en etilacetato, se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se separaron las capas orgánica y acuosa. La capa acuosa se extrajo nuevamente con etilacelaío. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron, se concentraron para dar el producto en bruto, que fue purificado mediante TLC preparativa (MeOH/CH2CI2 = 5%) para dar el Compuesto 24 puro (42 mg, rendimiento del 63%). MS [M+1]+ 559.1.
EJEMPLO PREPARATIVO 25 Compuesto 25 Compuesto 25 A una solución del Compuesto 31 g (83.3 mg, 0.12 milimoles, 1.0 equivalente) en etanol absoluto (3 mL) se agregó Pd(OH)2/C (20 mg, 20% en peso, 0.028 milimoles, 0.88 equivalentes) antes de hidrogenarla con un balón de hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó a lemperaíura ambiente hasta que la TLC (50% de EtOAc/hexano) mostró que el material inicial se había consumido totalmente. La mezcla de reacción se concentró entonces hasta secarse. El residuo resultante se tomó en etilacelalo, se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y las capas orgánica y acuosa se separaron. La capa acuosa se volvió a extraer con etilacetato. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S0 anhidro, se filtraron, y se concentraron para dar el producto en brulo, que se purificó usando TLC preparativa (50% de EtOAc/hexano) para dar el Compuesto 25 puro (15 mg, rendimiento del 84%). MS [M+1]+ 557.1.
EJEMPLO PREPARATIVO 26 Compuesto 26 Paso A: Compuesto 26a Compuesto 26b Se agregó Et3N (0.129 mL, 0.93 milimoles) a una solución del Compuesto 26a (0.472 g, 0.77 milimoles) y Boc20 (0.168 g, 0.77 milimoles) en dioxano (3.0 mL) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante 8 horas antes de diluirla con EtOAc (50 mL). La fase orgánica se lavó con HCl 0.5 N (10 mL). Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 15 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (15 mL), salmuera (15 mL), y se secaron sobre MgS0 . Después de la filtración y la concentración, el producto en bruto se purificó usando cromatografía BIOTAGE (hexano/EtOAc, v/v = 1/1 ) para dar el Compuesto 26b (0.465 g, 85%).
Paso B: Compuesto 26b Compuesto 26c Se agregó CH3I (0.372 mL, 5.98 milimoles) a TA a una mezcla en agitación enérgica del Compuesto 26b (0.425 g, 0.598 milimoles) y Bu NHSO (40.6 mg, 0.12 milimoles) en THF (5.0 mL) y solución acuosa de NaOH (5.0 mL, 50% en peso). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas antes de diluirla con EtOAc (50 mL) y se lavó con agua (15 mL). Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 15 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (15 mL), salmuera (15 mL), y se secaron sobre MgSO4. Después de la filtración y la concentración, el producto en bruto se purificó usando cromatografía BIOTAGE (hexano/EtOAc, v/v = 5/1 ) para dar el Compuesto 26c (0.345 g, 80%).
Paso C: Compuesto 26c Compuesto 26d i Compuesto 26e Se agitó una solución del Compuesto 26c (0.345 g, 0.476 milimoles) en TFA (3.0 mL) a temperatura ambiente durante 20 minutos antes de eliminar el solvente a presión reducida. El residuo se tomó en EtOAc (50 mL) y se lavó con solución de NaOH (4.0 N, 15 mL). Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (15 mL), salmuera (15 mL), y se secaron sobre MgSO4. Después de la filtración y la concentración, la amina cruda (0.29 g, 0.464 milimoles) se disolvió en EtOH (3.0 mL) y se trató con el reactivo 31 c (0.46 g, 2.78 milimoles). La solución resultante se calentó a 60°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH (3.0 mL) y luego se írató con NaOCH3 (0.672 mL, 3.712 milimoles, 30% en MeOH). La mezcla de reacción resultante se calentó a 80°C durante 4 horas antes de enfriarla a temperatura ambiente. El sistema se diluyó con la adición de EtOAc (50 mL) y solución acuosa de NH CI (15 mL). Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 15 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (15 mL), salmuera (15 mL), y se secaron sobre MgS04. Después de la filtración y la concentración, el producto en bruto se purificó usando cromatografía BIOTAGE (hexano/EtOAc, v/v = 1/3) para dar una mezcla de los Compuestos 26d y 26e (0.275 g, 83% para 3 Pasos) que se separaron con CLAR quiral OD (hexano/isopropanol v/v = 95/5) para dar los Compuestos puros 26d y 26e.
Paso D: Compuesto 26 Se trató el Compuesto 26d (38 mg, 0.0548 milimoles) en EtOH (3.0 mL) a temperatura ambiente con Pd(OH)2/C (7.6 mg, 10% en peso) y se hidrogenó usando un balón de H2 duranle 30 minulos. La solución de reacción se filtró a través de una almohadilla de CELITE y el residuo se lavó con EtOH (15 mL). Se eliminó el solvente a presión reducida y el producto en bruto se purificó usando cromatografía BIOTAGE (hexano/ElOAc, v/v = 1/4) para dar el Compuesto 26 (25 mg, 82%). MS por electropulverización [M+1 ]+ 559.1.
EJEMPLO PREPARATIVO 27 Compuesto 27 Paso A: Compuesto 26e Compuesto 27 Se trató el Compuesto 26e (41 mg, 0.0592 milimoles) en EtOH (3.0 mL) a temperatura ambiente con Pd(OH)2/C (8.2 mg, 10% en peso) y se hidrogenó usando un balón de H2 durante 30 minutos. La solución de reacción se filtró a través de una almohadilla de CELITE y el residuo se lavó con EtOH (15 mL). Se eliminó el solvente a presión reducida y el producto en bruto se purificó usando cromatografía BIOTAGE (hexano/EtOAc, v/v = 1/4) para dar el Compuesto 27 (26 mg, 79%). MS por electropulverización [M+1 ]+ 559.1.
EJEMPLO PREPARATIVO 28 Compuesto 28 Paso A: Compuesto 44b Compuesto 28a En un matraz de cuerpo redondo de 25 mL, se disolvió el Compuesto 44b (0.2 g, 0.45 milimoles, 1.0 equivalente) en DMF (5.0 mL). Se agregaron HATU (0.342 g, 0.90 milimoles, 2.0 equivalentes), EDC (0.172 g, 0.90 milimoles, 2.0 equivalentes), y DIEA (0.118 mL, 0.68 milimoles, 1.5 equivalentes). La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agregó Boc-a-metilalanina (0.109 g, 0.54 milimoles, 1.2 equivalentes). La mezcla de reacción se dejó agitar durante una noche. La mezcla de reacción se apagó entonces con NaHCO3 saturado (5 mL), se diluyó con EtOAc (10 mL), y se extrajo con EtOAc (2 x 5 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 mL), se secó sobre MgSO , y se concentró. El residuo resultante se purificó con TLC preparativa (9/1 hexano/ElOAc) para dar 0.12 g (43%) del Compuesto 28a.
Paso B: Compuesto 28a Compuesto 28b Se preparó el Compuesto 28b mediante un método similar al del Compuesto 45c, descrito a continuación, en el que se hizo reaccionar una solución DCM del Compuesto 28a con TFA para eliminar el grupo protector Boc.
Paso C: Compuesto 28b En un matraz de fondo redondo de 10 mL, se disolvió el Compuesto 28b (0.050 g, 0.094 milimoles, 1.0 equivalente) en tolueno (1 mL), y luego se agregaron trimetilortoformiato (0.012 mL, 0.113 milimoles, 1.2 equivalentes) y 1 gota de ácido acético. La solución se calentó a 60°C. La mezcla de reacción se dejó agitar durante 48 horas. La mezcla de reacción se tomó entonces en EtOAc (5 mL) y se lavó con NaHCO3 saturado (5 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (5 mL), se secó sobre MgS04, y se concenfró. El produelo en bruto se purificó con TLC preparativa (EtOAc) para obtener 0.010 g del Compuesto 28. HRMS calculada para C27H29F6N302 (M+H) 542.2242, se encontró 542.2222.
EJEMPLO PREPARATIVO 29 Se enfrió una solución del Compuesto 31 h (39 mg, 0.055 milimoles, 1.0 equivalente) en diclorometano anhidro (1 mL) a -20°C. Luego se agregaron trietilamina (10 mL, 0.069 milimoles, 1.25 equivalentes) y etilcloroformiato (6.5 mL, 0.066 milimoles, 1.2 equivalentes). La solución resultante, de color verde pálido, se agitó a -15°C durante 30 minutos. Se insufló gas de amoníaco a través de la solución durante 20 minutos. La TLC (EtOAc) indicó que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se diluyó con etilacelato, se lavó sucesivamente con HCl 1 N (1 mL), solución acuosa de carbonato de sodio salurado, y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO , se filtró, y se concentró. El residuo resultante se disolvió en etanol absoluto (6 mL), al cual se agregó Pd(OH)2/C (17 mg, 20% en peso, 0.024 milimoles, 0.43 equivalenles) antes de adosar un balón de hidrógeno al matraz de reacción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que la TLC (5% de MeOH/EtOAc) mostró que el material inicial se había consumido totalmente. La mezcla de reacción se concentró hasla secarse y el residuo se tomó en etilacetato, se lavó con solución acuosa de bicarbonato de sodio saturado y se separaron las capas orgánica y acuosa. La capa acuosa se volvió a extraer con etilacetato. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, y se concentraron para dar el producto en bruto, que se purificó usando TLC preparativa (5% de MeOH/EtOAc) para dar el Ejemplo 29 puro (18 mg, rendimiento del 57%). MS [M+1]+ 572.1.
EJEMPLO PREPARATIVO 30 Compuesto 30 Paso 1 : A una solución de Compuesto 31 h (450 mg, 0.64 milimoles, 1.0 equivalente) en DMF anhidro (3.5 mL), se agregaron sucesivamente HATU (290.5 mg, 0.764 milimoles, 1.2 equivalentes), sal de clorhidrato de N,N-dimetilamina (99 mg, 1.01 milimoles, 1.6 equivalentes) y diisopropiletilamina (0.50 µL, 2.87 milimoles, 4.5 equivalentes). La solución resultante, de color naranja, se agitó a íemperatura ambiente hasta que la TLC (5% de MeOH/EtOAc) mostró que el material inicial se había consumido totalmente. La mezcla de reacción se vertió en diclorometano (200 mL), se lavó sucesivamente con solución acuosa de ácido cítrico medio saturado, NaHCO3 salurado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía BIOTAGE (ElOAc/Hexano = 3:1 ) para dar el Compuesto 30a en forma de un sólido marrón (208 mg, rendimiento del 43.6%).
Paso 2: 30a 30b Se agregó por goteo bromuro de metilmagnesio (1 65 mL, 1.0 M en t-butiléter, 1 65 mihmoles, 6.0 equivalentes) a una solución del Compuesto 30a (206 mg, 0.275 milimoles, 1.0 equivalente) en THF anhidro (3 mL) La TLC (EtOAc) mostró que el material inicial se había consumido totalmente después de que la mezcla de reacción estuvo en agilación a temperatura ambiente duranle 30 minuuíos. La mezcla de reacción se diluyó entonces con etilacetato, se apagó con una solución acuosa saturada de NH4CI, y se extrajo con EtOAc Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron para dar el producto en bruto, Compuesto 30b El Compuesto 30b se usó en el siguiente paso sin purificación Paso 3: Usando el mismo procedimiento que el del Ejemplo 31 , Paso 6, se hidrogenó el Compuesto en bruto 30b para dar el Ejemplo 30 puro (150 mg, rendimiento del 95.6% a partir del Compuesto 30a). MS [M+1]+ 571.1.
EJEMPLO PREPARATIVO 31 Paso 1 : 88°C EtO H2NNHC(O)OCH3 (EtO)3CH :N-NH C(0)OCH3 (>55% ) 31a 31 b 31 c Se agregó el Compuesto 31 b (32 mL) a una solución del Compuesto 31 a (1.0 g, 11.1 milimoles, 1.0 equivalente) en trietilortoformiato.
La solución se calentó a 88°C duranle 36 horas, y se concentró entonces hasta secarse en vacío. El residuo resultante se recristalizó del EtOAc, para dar el Compuesto 31c (0.94 g, rendimiento del 58%).
Paso 2: 23b 31d 31e A una solución del Compuesto 23b (2.5 g, 4.1 milimoles) en THF (20 mL) se le agregó alilmetilcarbonato (0.465 ml, 8.2 milimoles), y Pd(PPh3)4 (236 mg, 0.205 milimoles). El recipiente de reacción se purgó tres veces con nilrógeno y entonces se dejó agitar la solución durante 16 horas. Entonces se eliminó el solvente y el residuo se filtró a través de un columna corta de sílice usando EtOAC al 20%/hexano como eluyente. El filtrado se concentró y se separaron los Compuestos 31 d y 31 e usando CLAR preparativa. MS [M+1]+ 651 .1 para ambos Compuestos.
Paso 3: Se cargó un matraz de cuerpo redondo con el Compuesto 31 d (3.84 g, 5.90 milimoles, 1 .0 equivalente) y ácido acético glacial (20 mL). A la solución amarillenta resultante a 0°C se le agregaron varias porciones pequeñas de polvo de Zinc (3.86 g, 59.0 milimoles, 10 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente duranle 6 horas hasta que la TLC (EtOAc 30%/hexano) mostró que el material inicial del Compuesto 31 d se había consumido totalmente. La mezcla de reacción se diluyó entonces con etilacetato, y se pasó a través de una almohadilla de CELITE en un embudo. La almohadilla de CELITE se lavó acabadamente con etilacetato y se combinó con el filtrado. El filtrado se concentró para proporcionar un producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía BIOTAGE (EtOAc 30%/hexano) para dar un producto aceitoso incoloro puro, Compuesto 31 f (3 g, rendimiento 81.9%).
Una solución del Compuesto 31f (33.4 mg, 0.054 milimoles, 1.0 equivalente) en etanol (0.4 mL) se trató con el reactivo 31 c (67.5 mg, 0.46 milimoles, 5 equivalentes) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se diluyó entonces con metanol anhidro (1 mL) y se trató con metóxido de sodio, luego se la calentó a 88°C hasta que la TLC (EtOAc) mostró sólo producto. Se la concentró hasía secarse y entonces se la tomó en etilacetato, se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio y se separaron las capas. La capa acuosa se volvió a extraer con etilacetato. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró para obtener el producto en bruto, que fue purificado mediante cromatografía BIOTAGE (25-40% de EtOAc/hexano) para obtener el Compuesto 31 g puro (22.4 mg, rendimiento >60%).
Paso 4: Se disolvió el Compuesto 31g (306 mg, 0.44 milimoles, 1.0 equivalente) en diclorometano anhidro (5 mL). La solución resultante incolora se enfrió a -78°C, luego se insufló 03 a través de la solución hasta que se tornó violeta. Entonces se purgó la solución con N2 para eliminar el exceso de 03. La solución se concentró entonces hasta secarse. La espuma blanca resultante se disolvió en ácido fórmico (1.5 mL) y se trató con peróxido de hidrógeno (1.5 mL, solución acuosa al 30%) para formar una suspensión blanca, que se calentó a 80°C durante una noche. Los análisis de LCMS sólo mostraron el pico del producto. Se eliminó el solvente en vacío y el residuo se disolvió en etilacetato y se lavó con una solución acuosa medio saturada de Na2S203. Las dos capas resultantes se separaron y la capa acuosa se extrajo nuevamente con etilacetato. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concenlraron para dar el Compuesto 31 h (284.2 mg, rendimiento del 90.6%). El Compuesto 31 h se usó en el siguiente paso sin purificación.
Paso 5: A una solución del Compuesto 31 h (104 mg, 0.147 mílimoles, 1.0 equivalente) en benceno (4 mL) y metanol (1 mL), se le agregó por goteo una solución 2.0 M de trimelilsilildíazometano en hexanos (88 µL, 0.177 mílimoles, 1 .2 equivalentes). La TLC (10% de MeOH/CH2CI2) mostró que el material inicial había desaparecido totalmente después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se eliminó el solvente para dar el producto en bruío, que se usó en el siguiente paso sin purificación.
Paso 6 Compuesto 31 El producto en bruto obtenido en el Paso 5, Compuesto 311, se disolvió en etanol absoluto (4 5 mL) A esta solución se agregó Pd(OH)2/C (46 7 mg, 20% en peso, 0 067 milimoles, 0 45 equivalentes), y entonces se hidrogenó la mezcla de reacción con un balón de hidrógeno La reacción de hidrogenación se detuvo cuando la TLC (10% de MeOH/CH2CI2) mosíró que el material inicial se había consumido La mezcla de reacción diluida se paso cuidadosamente a través de un embudo de CELITE y la almohadilla de CELITE se lavó acabadamente con metanol El filtrado se concentro hasta secarse El residuo resultante se purificó con TLC preparativa (10% de MeOH/CH2CI2) para dar el Compuesto 31 puro (56 2 mg, rendimiento 65% a partir del Compuesto 31 g), MS [M+1]+ 587 1 EJEMPLO PREPARATIVO 32 En un matraz de cuerpo redondo de 25 mL, se tomó el Compuesto 42b (0.142 g, 0.23 milimoles, 1.0 equivalente) en 3 mL de dicloroelano en una aímósfera de N2 y la mezcla de reacción se trató con Et3N (0.048 ml, 0.34 milimoles, 1.5 equivalentes) seguido de cloruro de 3-clorosulfonilpropilo (0.037 ml, 0.3 milimoles, 1.2 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a lemperalura ambiente durante una noche. El progreso de la reacción se monitoreó con TLC (60:40 EtOAc/hexano) y MS, que indicaron que no se había formado ningún producto deseado. Por lo tanto, se calentó la mezcla de reacción a reflujo. Después de una hora, de calentamiento, la reacción estuvo completa. La mezcla de reacción entonces se enfrió y se diluyó con CH2CI2, y se apagó con HCl 1 N. La capa orgánica se secó sobre Na2S0 y se concentró para dar el Compuesto 32a en bruto (0.1 1 g), que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 2: En un matraz de cuerpo redondo de 15 ml secado a llama, se tomó el Compuesto 32a (0.11 g, 0.23 milimoles, 1.0 equivalente) en DMF seco. A esta mezcla de reacción se le agregó 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0lundec-7eno (0.044 g, 0.29 milimoles, 1.2 equivalentes) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El progreso de la reacción se monitoreó con TLC (30:70 EtOAc/hexano) y MS. Al completarse la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se apagó con H20. La capa orgánica se secó sobre Na2S0 y se concentró para dar el Compuesto 32b en bruto (0.1 g). Se llevó a cabo la purificación usando cromatografía BIOTAGE (30/70 EtOAc/hexano) para dar el Compuesto 32b purificado (0.072 g). MS por electropulverización [M+1] 710.2.
Paso 3: Se disolvió el Compuesto 32b (0.072 g, 0.1 milimoles, 1.0 equivalente) en MeOH seco (1.5 ml) y se trató con Pd(OH)2 al 20% (60% en peso) en una atmósfera inerte. La reacción se hidrogenó a presión alomosférica y el progreso de la reacción se monitoreó con TLC (40:60 EtOAc/hexano). La reacción se completó en 45 minutos y se filtró a través de CELITE, se lavó con EtOAc, y se concentró para dar un producto en bruto. El producto en bruto se purificó usando cromatografía preparaíiva (60/40 EtOAc/hexano) para dar el Compuesto 32 (0.04 g, 70%). MS por electropulverización [M+1] 576.2. HRMS (FAB) calculada para C26H28F6N302 (M+1 ) 576.1756, se encontró 576.1764.
EJEMPLO PREPARATIVO 33 Paso 1 : 33a En un matraz de cuerpo redondo de 25 mL, se tomó el Compuesto 42b (0.322 g, 0.53 milimoles, 1.0 equivalente) en 5 ml de CH2CI2 y la mezcla de reacción se enfrió a 0°C en un baño helado. Se agregó entonces Et3N (0.111 mL, 0.79 milimoles, 1.5 equivalentes) seguido de cloruro de 4- clorobutirilo (0.072 ml, 0.64 milimoles, 1.2 equivalentes) a la mezcla de reacción, que se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 14 horas. El progreso de la reacción se monitoreó con TLC (eluyente ElOAc/hexano 60:40) y MS. Al complelarse la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 y se apagó con NaHCO3 saíurado seguido de salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concenlró para dar el Compuesto 33a en bruto (0.32 g), que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 2: En un matraz de cuerpo redondo de 25 ml, secado a llama, se tomó el Compuesto 33a (0.32 g, 0.45 milimoles, 1.0 equivalente) en THF seco. A esta solución se le agregó NaH al 60% (0.025 g, 0.68 milimoles, 1.5 equivalentes) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El progreso de la reacción se moniíoreó con TLC (60:40 EíOAc/hexano) y MS. Al completarse la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se apagó con NaHCO3 saturado. La capa orgánica se secó sobre Na2SO y se concentró para dar Compuesto 33b (0.4 g), en forma de un aceite amarillo, que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 3: Compuesto 33 Se disolvió el Compuesto 33b (0.4 g, 0.59 milimoles, 1.0 equivalente) en MeOH seco (4.0 mL) y se trató con Pd(OH)2 al 20% (60% en peso) en una atmósfera inerte. La reacción se hidrogenó a presión atmosférica y el progreso de la reacción se monitoreó con TLC (eluyente EtOAc/hexano 40:60). La reacción se completó en 45 minutos, se filtró a través de CELITE y se lavó usando EtOAc y se concentró para dar un producto en bruto. La purificación del producto en bruto se llevó a cabo usando cromatografía BIOTAGE (60/40 EtOAc/hexano) para dar el Compuesto 33 (0.18 g, 59%). HRMS (FAB) calculada para C26H28F6N302 (M+1 ) 540.2086, se encontró 540.2078.
EJEMPLO PREPARATIVO 34 Paso 1 : 34a En un matraz de cuerpo redondo de 25 mL, se tomó el Compuesío 42c (0.23 g, 0.38 milimoles, 1.0 equivalente) en 3 mL de CH2CI2, y la mezcla de reacción se enfrió a 0°C en un baño helado. Se agregó entonces Eí3N (0.079 ml, 0.57 milimoles, 1.5 equivalentes) seguido de cloruro de 4-clorobuíirilo (0.051 ml, 0.45 milimoles, 1.2 equivalentes) a la mezcla de reacción, que se caleníó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 14 horas. El progreso de la reacción se monitoreó con TLC (eluyente ElOAc/hexano 60:40) y MS. Al completarse la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 y se apagó con NaHCO3 saturado seguido de salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el Compuesto 34a en bruto (0.23 g), que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 2: En un matraz de cuerpo redondo de 25 ml, secado a llama, se lomó el Compuesto 34a (0.23 g, 0.38 milimoles, 1.0 equivalente) en THF seco (1 mL). A esta mezcla de reacción, se le agregó NaH al 60% (0.022 g, 0.57 milimoles, 1.5 equivalentes) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente duraníe 2 horas. El progreso de la reacción se monitoreó con TLC (eluyente EtOAc/hexano 60:40) y MS. Al completarse la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se apagó con NaHCO3 saturado. La capa orgánica se secó sobre Na2SO y se concentró para dar el Compuesto 34b (0.21 g) en forma de un aceite amarillo, que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS por electropulverización [M+1] 674.2.
Paso 3: Se disolvió el Compuesto 34b (0.21 g, 0.31 milimoles, 1.0 equivalente) en MeOH seco (2.0 mL) y se trató con Pd(OH)2 al 20% (40% en peso) en una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se hidrogenó a presión atmosférica y el progreso de la hidrogenación se monitoreó con TLC (eluyenle EtOAc/hexano 40:60). Después de 45 minutos, la mezcla de reacción se filtró a través de CELITE, se lavó con EtOAc, y se concentró para dar un producto en bruto. El produelo en bruto se purificó usando cromatografía BIOTAGE (60/40 EtOAc/ hexano), para dar el Compuesto 34 (0.10 g, 59%). HRMS (FAB) calculada para C26H28F6N3O2 (M+1 ) 540.2086, se encontró 540.2078.
EJEMPLO PREPARATIVO 35 Compuesto 35 Compuesto 23d Compuesto 35a Se preparó el Compuesto 35 usando un procedimiento similar al empleado para preparar el Compuesto 23e en el Ejemplo 23.
Compuesto 35b Compuesto 35a Del mismo modo, se preparó el Compuesto 35b usando un procedimiento similar al empleado para preparar el Compuesto 23f en el Ejemplo 23. c Se preparó el Compuesto 35c usando un procedimiento similar al empleado para preparar el Compuesto 23g en el Ejemplo 23.
Compuesto 35c Compuesto 35d Se preparó el Compuesto 35d usando un procedimiento similar al empleado para preparar el Compuesto 23 en el Ejemplo 23.
Compuesto 35d Compuesto 35e Se preparó el Compuesto 35e usando un procedimiento similar al empleado para preparar el Compuesto 23h en el Ejemplo 23.
Se preparó el Compuesto 35f usando un procedimiento similar al empleado para preparar el Compuesto 42e en el Ejemplo 42.
Compuesto 35f Compuesto 35g Se preparó el Compuesto 35g usando un procedimiento similar al empleado para preparar el Compuesto 42g en el Ejemplo 42.
Compuesto 35 Se preparó el Compuesto 35 usando un procedimiento similar al empleado para preparar el Compuesto 42 en el Ejemplo 42. HRMS calculada para C25H23F6N5O2 (M+H) 540.1834, se encontró 540.1822.
EJEMPLO PREPARATIVO 36 Compuesto 36 Paso A: Compuesto 42b Compuesto 36a Se preparó el Compuesto 36a usando un procedimiento similar l empleado para preparar el Compuesto 47 en el Ejemplo 47.
Paso B: Compuesto 36a Compuesto 36 Se preparó el Compuesto 36 usando un procedimiento similar al empleado para preparar el Compuesto 23 en el Ejemplo 23. HRMS calculada para C24H25F6N303S (M+H) 550.1599, se encontró 550.1603.
EJEMPLO PREPARATIVO 37 Compuesto 37 Paso A: Compuesto 42b Compuesto 37a Se preparó el Compuesto 37a usando un procedimiento similar al empleado para preparar el Compuesto 47 en el Ejemplo 47.
Paso B: Compuesto 37a Compuesto 37 Se preparó el Compuesto 37 usando un procedimiento similar al empleado para preparar el Compuesto 23 en el Ejemplo 23. HRMS calculada para C24H25F6N3O3S (M+H) 550.1599, se encontró 550.1603.
EJEMPLO PREPARATIVO 38 31g 38a Paso 1 : A una solución del Compuesto 31 g (640 mg, 0.93 milimoles) en 10 L de CH2CI2 mantenida a -78° C se le insufló gas O3 hasta que la mezcla de reacción se tornó azul. La mezcla de reacción se purgó entonces con nitrógeno hasta que se tornó incolora. Entonces se agregó TBAl (412 mg, 1.11 milimoles) y la mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con dietiléter, se lavó con Na2S2O3 acuoso saturado, agua y salmuera, y entonces se secó y se concentro El residuo resultante se disolvió en EtOH (22 mL) y se agregaron NaOAc (262 7 mg, 3 2 milimoles) y sal de clorhidrato de hidroxilamina (222 mg, 3 2 milimoles) y la mezcla se agito durante una noche La mezcla de reacción se concentro entonces y el residuo se dividió entre 20 mL de EtOAc y agua La capa orgánica se seco y se concentró El intermediario en bruto se disolvió en tolueno (6 8 mL) seguido de la adición de 1 ,1'-oxal?ld??m?dazol (165 mg, 1 8 mihmoles) y la mezcla se calentó a 80°C durante 2 horas Después de enfriarse la mezcla de reacción a 23°C, la solución de tolueno se cargo en una columna de gel de sílice y se eluyó con 20-100% de EtOAc/hexano para dar el produelo Compuesto 38a MS [M+1]+ 688 1 38a Compuesto 38 Paso 2 Usando un procedimiento similar al empleado en el Ejemplo 31 , Paso 6, se hidrogenó el Compuesto 38a para dar el Compuesto 38 MS [M+1]+ 554 1 EJEMPLOS PREPARATIVOS 39 y 40 Compuesto 39 Compuesto 40 Paso A: Compuesto 42c Compuesto 39 Se prepararon los Compuestos 39 y 40 usando un procedimiento similar al empleado para preparar el Compuesto 38. HRMS calculada para C23H23F6N3O (M+H) 472.1824, se encontró 472.1820.
EJEMPLO PREPARATIVO 41 Compuesto 41 Paso A: Compuesto 42b Compuesto 41 a En un malraz de cuerpo redondo de 25 mL, se disolvió Compuesto 42b (0.15 g, 0.248 milimoles, 1.0 equivalente) en 6 mL de DCE. Se agregó isocianato de trimetilsililo (0.51 mL, 3.72 milimoles, 15.0 equivalentes) y la mezcla de reacción se mantuvo a reflujo a 80°C durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió y se apagó con NaHCO3 saturado (10 mL). Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2 x 10 mL). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera (5 mL), se secaron sobre MgSO4, y se concentraron. El producto en bruto se purificó con TLC preparativa (1 :1 EtOAc:hexano) para obtener 0.060 g (37%) del Compuesto 41 a.
Paso B: Compuesto 41 a Compuesto 41 Se preparó el Compuesto 41 usando un procedimiento similar al empleado para preparar el Compuesto 23 en el Ejemplo 23. HRMS calculada para C2 H24F6N4O2 (M+H) 515.1882, se encontró 515.1874.
EJEMPLO PREPARATIVO 42 Paso A: ompuesto 41a 2b Se agregó el Compuesto 41 a (6.87 g, 11.86 milimoles) en EtOH (7 mL) a una solución de NaCN (0.767 g), NH4CI (0.889 g) y NH3-H2O (3.84 mL) en EtOH (7.0 mL) y agua (7.0 mL) a temperatura ambiente en un tubo sellado. Entonces se calentó el lubo sellado a 60°C durante 12 horas antes de enfriarlo hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (200 mL) y se lavó con agua (50 mL). Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mL), y se secaron sobre MgSO . Después de la filtración y la concentración, el producto en bruto se purificó usando cromatografía BIOTAGE (hexano/EtOAc, v/v = 7/2 a 5/2) para dar el Compuesto 42b (2.6 g, 36%) y el Compuesto 42c (1.8 g, 25%).
Paso B: Se agregó por goteo fosgeno (6.67 mL, 12.4 milimoles, 20% en tolueno) a una mezcla en agitación enérgica del Compuesto 42b (1.5 g, 2.48 milimoles) en CH2CI2 (30 mL) y solución de NaHCO3 saturado (30 mL) a 0°C.
La mezcla se agitó a 0°C durante 3 horas antes de diluirse con CH2CI2 (50 mL) y se separó la fase acuosa de la fase orgánica. La fase orgánica se lavó con una solución fría de NH CI acuoso, salmuera, y se secó sobre MgS04. El solvente se redujo a un volumen de aproximadamente 5 mL a presión reducida, a temperatura ambiente, para eliminar el exceso de fosgeno. El residuo se disolvió en CH2CI2 (15 mL) y se trató con NH2NHC(0)H (0.446 g, 7.44 milimoles) y piridina (1.2 mL, 14.88 milimoles) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó entonces con EtOAc (200 mL) y se lavó con HCl (50 mL, 0.5 N). Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mL), y se secaron sobre MgS04. Después de la filtración y la concentración, el producto en bruto se purificó usando cromatografía BIOTAGE eluída con hexano/EtOAc (v/v = 1/2 a 1/7) para dar el Compuesto 42d (1.1 g, 64%).
Paso C: Comouesto 42d Se agregó TMSCI (50 µL) a una mezcla en agitación del Compuesto 42d (15 mg, 0.0217 milimoles) y Lil (2.9 mg, 0.0217 milimoles) en HMDS (0.5 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se calentó a 140°C (temperatura de baño) durante 30 horas antes de ser enfriada a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (25 mL) y se lavó con HCl (5 mL, 1.0 N). Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mL), y se secaron sobre MgS04. Después de la filtración y la concentración, el producto en bruto se purificó usando TLC preparativa (hexano/EtOAc, v/v = 6/4) para dar el Compuesto 42 (4 mg, 34%).
PROCEDIMIENTO ALTERNATIVO PARA EL EJEMPLO 42 Alternativamente se puede preparar el Compuesto 42 también a partir del Compuesto 23g en la forma que sigue Paso A: En un malraz de cuerpo redondo de 10 mL, se disolvió el Compuesto 23g (0.02 g, 0.037 milimoles, 1.0 equivalente) en DCM (3 mL) y la mezcla de reacción se enfrió a 0°C. Se agregó Periodinano Dess-Martin (0.02 g, 0.048 milimoles, 1.3 equivalentes) y la mezcla de reacción se agitó en nitrógeno a temperatura ambiente durante 45 minutos. El progreso de la reacción se monitoreó con TLC (eluyente EtOAC/MeOH 9/1 ), y la reacción se apagó después de 1.5 horas, vertiendo la mezcla de reacción en un embudo de separación con contenido de solución de Na2S2O3 saturado/NaHCO3 (1 :1 ) (5 mL). La mezcla en el embudo separador fue agitada enérgicamente, y la capa acuosa se extrajo con Et2O (2 x 5) y se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar el Compuesto 42e en bruto (0.02 g), que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso B: Compuesto 42g | En un matraz de cuerpo redondo de 25 mL, se disolvieron el Compuesto 42f (0.09 g, 0.13 milimoles, 1.0 equivalente) y acetato de sodio (0.032 g, 0.39 milimoles, 3.0 equivalentes) en EtOH (6 mL), a los que se agregó clorhidrato de hidroxilamina (0.056 g, 0.080 milimoles, 6.0 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó en nitrógeno a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó entonces con EtOAc (15 mL), se apagó con NaHCO3 saturado (5 mL), y la capa orgánica se lavó usando salmuera (5 mL) y se secó sobre MgSO para dar el Compuesto 42g en bruto (0.95 g), que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso C: Compuesto 42g Compuesto 42h En un matraz de cuerpo redondo de 50 mL, se disolvió el Compuesto 42g (1.1 g, 0.59 milimoles, 1.0 equivalente) en benceno (25 mL). Se agregó 1 ,1 '-oxalildiimidazol (0.302 g, 1.89 milimoles, 1.5 equivalentes) a la solución y la mezcla de reacción se calentó a 75°C en nitrógeno durante 4 horas. La mezcla de reacción se apagó entonces con agua (20 mL), se diluyó con EtOAc (30 mL), se secó sobre MgSO y se concentró para dar un producto en bruto. El producto en bruto se purificó usando cromatografía BIOTAGE (1/1 EtOAc/hexano) para dar el Compuesto 42h (0.7 g, 66% en Ires Pasos).
Paso D: Compuesto 42¡ Compuesto 42 En un matraz de cuerpo redondo de 50 mL, se tomó el Compuesto 42i (0.5 g, 0.742 milimoles, 1.0 equivalente) en acetonitrilo (9 mL). La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, y se agregó TMSI (0.742 mL, 5.19 milimoles, 7.0 equivalentes) por goteo mediante jeringa. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El progreso de la reacción se monitoreó con MS, lo que indicó que todavía se hallaba presente algo de material inicial. La mezcla de reacción se apagó usando Na2S203 saturado/NaHC03 (1 :1 ) (10 mL) y se diluyó con EtOAc (20 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 mL), se secó sobre MgS0 , y se concentró para producir un produelo en brulo. El producto en bruto se purificó usando cromatografía BIOTAGE (60/40 EtOAc/hexano) para dar el Compuesto 42 (0,4 g). HRMS calculada para C25H23F6N502 (M+H) 540.1834, se encontró 540.1813.
EJEMPLO PREPARATIVO 43 Compuesto 43 Paso A: Compuesto 44b Compuesto 43a Se preparó el Compuesto 43a usando un procedimiento similar al empleado para preparar el Compuesto 28a.
Paso B: Compuesto 43a Compuesto 43b Se preparó el Compuesto 43b usando un procedimiento similar al empleado para preparar el Compuesto 45c.
Paso C: Compuesto 43 Compuesto 43c Se preparó el Compuesto 43 usando un procedimiento similar al empleado para preparar el Compuesto 28 (Paso C).
EJEMPLO PREPARATIVO 44 Compuesto 44 Paso A: Compuesto 44a Compuesto 44b En un matraz de cuerpo redondo de 50 mL, se disolvió el Compuesto 44a (1.1 g, 2.31 milimoles, 1.0 equivalente) en ácido acético (20 mL), y la mezcla de reacción resultante se enfrió a 0°C. Se agregó polvo de Zn (1.51 g, 23.1 milimoles, 10.0 equivalentes) y la mezcla se mantuvo a reflujo durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se filtró entonces a través de CELITE, se concentró, se diluyó con EtOAc (30 mL), y se neutralizó con NaHCO3 saturado (30 mL). Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2 x 10 mL), se lavó con salmuera (20 mL), se secó sobre MgS04 y se concentró. El producto en bruto se purificó usando una columna filtro para producir 1.0 g (99%) del Compuesto 44b.
Paso B: Compuesto 44b Compuesto 44c Se preparó el Compuesto 44c usando un procedimiento similar al empleado para preparar el Compuesto 45b.
Paso C: Se preparó el Compuesto 44d usando un procedimiento similar al empleado para preparar el Compuesto 45c.
Paso D: Compuesto 44d Compuesto 44e Se preparó el Compuesto 44e usando un procedimiento similar al empleado para preparar el Compuesto 45d.
Paso E: Compuesto 44e Compuesto 44 En un matraz de cuerpo redondo de 10 mL, se tomó el Compuesto 44e (0.34 g, 0.54 milimoles, 1.0 equivalente) en 5.5 mL de MeOH/H20 (10:1 ). El matraz se desgasificó y se agregó Pd/C (10% en peso, 0.18 g) seguido de HC02NH (0.174 g, 2.68 milimoles, 5.0 equivalentes). La mezcla heterogénea resultante se mantuvo a reflujo durante una noche, se enfrió, se filtró a través de CELITE, se concentró, se diluyó con EtOAc (10 mL), se lavó con NaHC03 saturado (10 mL), y se secó sobre Na2S04. El producto en bruto se purificó por cromatografía BIOTAGE (9:1 EtOAc:MeOH) para producir 0.11 g (38%) de Compuesto 44. HRMS calculada para C25H26F6N403 (M+H) 545.1987, se encontró 545.1988.
EJEMPLOS PREPARATIVOS 45 Y 46 Paso A: Compuesto 41a _ . . „ r Compuesto 45a Se tomó el Compuesto 41 a (2.8 g, 4.59 milimoles, 1.0 equivalente) en etanol (15 mL). Se agregó níquel Raney a la solución, y la mezcla de reacción se hidrogenó en un batidor Parr a 42186 kg/m2. El progreso de la hidrogenación se monitoreó con TLC (4/1 EtOAc/hexano). Entonces, después de 3 horas, la mezcla de reacción se filtró a través de CELITE, se lavó con etanol (30 mL) y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía BIOTAGE (4/1 EtOAc/hexano), para dar el Compuesto 45a (1.75 g, 65%).
Paso B: Compuesto 45a Compuesto 45b En un matraz de cuerpo redondo de 50 mL, se disolvió el Compuesto 45a (1 .0 g, 1 .72 milimoles, 1 .0 equivalente) en THF seco (20 mL) y se enfrió a 0°C. Una solución de ter-butil carbazato (0.228 g, 1 .72 milimoles, 1 .0 equivalente) y carbonildiimidazol (0.335 g, 2.06 milimoles, 1.2 equivalentes), previamente agitada en THF seco (10 mL), se agregó a la solución anterior fría a través de una cánula. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se concentró entonces y purificó por cromatografía BIOTAGE (1/1 EtOAc/hexano) para dar el Compuesto 45b (0.85 g, 67%).
Paso C: Compuesto 45b Compuesto 45c En un matraz de cuerpo redondo de 50 mL, se disolvió el Compuesto 45b (0.39 g, 0.53 milimoles, 1.0 equivalente) en CH2CI2 (10.0 mL) y se enfrió a 0°C. Se agregó ácido trifluoracético (1.02 mL, 13.2 milimoles, 25.0 equivalentes) a la solución y se dejó agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente. El progreso de la reacción se monitoreó con MS (por ejemplo, desaparición del material inicial). La mezcla de reacción se concentró después de 7 horas, y se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. El intermediario en bruto se disolvió en THF (5 mL) y se enfrió a 0°C. Se agregó una solución acuosa al 20% de NaOH (5.0 mL), seguida de cloruro de metoxiacetilo (0.096 mL, 1.06 milimoles, 2.0 equivalentes). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante una noche, y se diluyó entonces con H2O (10 mL), se extrajo con Et2O (2 x 10 mL), se lavó con salmuera (10 mL), se secó sobre MgSO y se concentró para producir el Compuesto 45c en bruto (0.35 g, 95%), que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso D: Compuesto 45d En un matraz de cuerpo redondo de 25 mL, se disolvió el Compuesto 45c (0.35 g, 0.49 milimoles, 1.0 equivalente) en EtOH (3.0 mL). Se agregaron 3.0 mL de una solución 6 M de NaOH y la mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se concentró entonces y se purificó mediante TLC preparativa (EtOAc) para dar 0.145 g (42%) del Compuesto 45d.
Paso E: En un matraz de cuerpo redondo de 10 mL, se disolvió el Compueslo 45d (0.125 g, 0.18 milimoles, 1.0 equivalente) en 3 mL de MeOH. Se agregó Pd(OH)2 (0.010 g, 0.072 milimoles, 40% en peso) y la mezcla heterogénea se hidrogenó a temperatura ambiente. El progreso de la hidrogenación fue monitoreado mediante MS. La mezcla de reacción se filtró a través de CELITE, se concentró y se purificó mediante TLC preparativa (EtOAc) produciendo una mezcla de los Compuestos 45 y 46 (0.008 g, 8%). HRMS calculada para C26H28F6N403 (M+H) 559.2144, se encontró 559.2146.
EJEMPLOS PREPARATIVOS 47 Y 48 Compuesto 47 Paso A: Compuesto 49 Compuesto 47 MsCI, TEA En un matraz de cuerpo redondo de 10 mL, se disolvió una mezcla de los Compuestos 49 y 50 (0.025 g, 0.047 milimoles, 1.0 equivalente) en 2 mL de DCM y se enfrió a 0°C. Se agregó trietilamina (0.0073 mL, 0.052 milimoles, 1.1 equivalentes), seguida de MeSO2CI (0.004 mL, 0.052 milimoles, 1.1 equivalentes). La mezcla de reacción se dejó agitar durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó entonces con EtOAc (10 mL) y se apagó con NaHCO3 saturado (5 mL). Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2 x 5 mL), se secó sobre Na2SO4, y se concentró. El producto en bruto se purificó con TLC preparativa (4:1 EtOAc/hexano) para dar 0.028 g (100%) de una mezcla de los Compuestos 47 y 48. HRMS calculada para C25H27F6N5O4S (M+H) 608.1766, se encontró 608.1785.
EJEMPLOS PREPARATIVOS 49 Y 50 Compuesto 49 Compuesto 50 Paso A: Compuesto 49a Compuesto 49b Se agregó el Compuesto 49a (0.50 g, 0.77 milimoles, 1.0 equivalente) a un matraz de cuerpo redondo de 50 mL. Entonces se agregó al matraz HNO3 humeante (3 mL) y la mezcla de reacción resultante se dejó reposar durante 1 hora. Después de que se completó la reacción, se agregó hielo (10 g). La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (25 mL) y se neutralizó con NaOH saturado (3 mL). Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2 x 10 mL). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera (10 mL), se secaron sobre MgSO4, y se concentraron. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía BIOTAGE (7:3 EtOA hexano) para dar 0.45 g (79%) del Compuesto 49b.
Paso B: Se prepararon los Compuestos 49 y 50 mediante un procedimiento similar al empleado para preparar el Compuesto 44b. HRMS calculada para C2 H25F6N5O2 (M+H) 530.1991 , se encontró 530.1977.
EJEMPLO PREPARATIVO 51 Se disolvió el Compuesto 55 (0.078 g, 0.11 milimoles, 1.0 equivalente) en amoníaco 7 M en MeOH (3.0 mL) y se agregó a una bomba de Parr pequeña, que se calentó a 80°C durante 2 días. El progreso de la reacción se monitoreó con TLC (9/1 CH2CI2/MeOH). Al completarse la reacción, la mezcla de reacción se concentró para dar un producto en bruto en forma de un sólido blanco. El producto en bruto se purificó usando cromatografía BIOTAGE (2:1 a 4:1 EtOAc/Hexano) para dar el Compuesto 51 a en forma de un sólido blanco (0.48 g). MS por electropulverización [M+1] 692.2. 51 a Compuesto 51 Se disolvió el Compuesto 51 a (0.045 g, 0.065 milimoles, 1.0 equivalente) en MeOH seco (2.0 mL) y se trató con Pd/C al 10% (40% en peso) seguido de formiato de amonio (0.02 g, 0.03 milimoles, 5.0 equivalentes) en una afmósfera inerte. La mezcla de reacción se calentó a reflujo y el progreso de la reacción se monitoreó con TLC (100% de EtOAc). La reacción se completó en 1 hora. La mezcla de reacción se filtró a través de CELITE, se lavó con EtOAc y se concentró en vacío. El residuo resultante se tomó en EtOAc, se lavó con NaHC03 saturado, seguido de salmuera y H20 para dar el producto deseado, Compuesto 51 , en forma de un sólido blanco, que fue convertido a su sal de HCl (0.034g, 94%). HRMS (FAB) calculada para C26H28F6N3?2 (M+1 ) 558.19242, se encontró 558.19398.
EJEMPLO PREPARATIVO 52 Compuesto 52 Paso A: Compuesto 53 Compuesto 52 Se trató el Compuesto 53 (18.1 mg, 0.0325 milimoles) en EtOH (2.5 mL) con MeONH2.HCI (24.4 mg, 0.292 milimoles) y NaOAc (12.0 mg, 0.146 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 12 horas, se diluyó entonces con EtOAc (20 mL) y se lavó con NaHCO3 acuoso. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 mL), salmuera (10 mL), y se secaron sobre MgSO4. Después de la filtración y la concentración, el producto en bruto se purificó usando TLC preparativa (hexano/EtOAc, v/v = 1/1 a 1/9) para dar Compuesto 52 (16 mg, 84%). MS por electropulverización [M+1]+ 586.1.
EJEMPLO PREPARATIVO 53 Compuesto 53 Paso A: Compuesto 23h Compuesto 53a Se agregó Periodinano Dess-Martin (0.234 g, 0.553 milimoles) a una mezcla del Compuesto 23h (0.25 g, 0.369 milimoles) y NaHC03 (0.232 g, 2.76 milimoles) en CH2CI2 (5.0 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora antes de diluirse con EtOAc (50 mL) y agua (10 mL). La fase orgánica se lavó con solución de Na2S203 saturado (3x15 mL). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con ElOAc (3 x 15 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de NaOH (15 mL, 1.0 N), agua (10 mL), salmuera (15 mL), y se secaron sobre MgS0 . Después de la filtración y la concentración, se tomó el aldehido en bruto (0.25 g) en THF anhidro (4.0 mL) y se trató con MeMgBr (0.49 mL, 1.48 milimoles, 3.0 M en Et20) a -78°C. La temperatura de reacción se dejó llegar lentamente a temperatura ambiente y la reacción se apagó en 2 horas con la adición lenta de solución de NH CI acuosa saturada (10 mL). La mezcla de reacción se diluyó entonces con EtOAc (50 mL) y se neutralizó con HCl 0.5 N hasta que la fase acuosa se acidificó ligeramente. Se exírajo la fase acuosa con ElOAc (3 x 15 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 mL), salmuera (10 mL), y se secaron sobre MgS0 . Después de la filíración y la concentración, el alcohol en bruto secundario (0.26 g) se tomó en CH2CI2 (5.0 mL) y se trató con Periodinano Dess-Martin (0.468 g, 1.11 milimoles) y NaHC03 (0.466 g, 5.55 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora antes de diluirse con EtOAc (50 mL) y agua (10 mL). La fase orgánica se lavó con solución de Na2S203 saturada (3 x 15 mL). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con ElOAc (3 x 15 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de NaOH (15 mL, 1.0 N), agua (10 mL), salmuera (15 mL), y se secaron sobre MgS04. Después de la filtración y la concentración, el producto en bruto se purificó usando cromatografía BIOTAGE (hexano/EíOAc, v/v = 1/1 ) para dar el Compuesío 53a (0.11g, 43% para 3 Pasos).
Paso B: Compuesto 53a Se íraló el Compuesto 53a (107 mg, 0.155 milimoles) en EtOH (5.0 mL) a temperatura ambiente con Pd(OH)2/C (21.5 mg, 10% en peso) y se hidrogenó con un balón de H2 duranle 30 minulos. La solución de reacción se filtró a través de una almohadilla de CELITE y el residuo se lavó con EtOH (15 mL). Se eliminó el solvente a presión reducida y el producto en bruto se purificó usando cromatografía BIOTAGE (hexano/EtOAc, v/v = 1/3 a 1/9) para dar el Compuesto 53 (66 mg, 76%). MS por electropulverización [M+1 ]+ 557.3.
EJEMPLO PREPARATIVO 54 Compuesto 53 Compuesto 54 Se trató el Compuesto 53 (14.3 mg, 0.0257 milimoles) en EtOH (2.5 mL) con HONH2 HCI (10.7 mg, 0,154 milimoles) y NaOAc (6.3 mg, 0.077 milimoles) a temperalura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 12 horas, se diluyó entonces con EtOAc (20 mL) y se lavó con NaHCO3 acuoso. Se exlrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 mL), salmuera (10 mL), y se secaron sobre MgS0 . Después de la filtración y la concentración, el producto en bruto se purificó usando TLC preparativa (hexano/EtOAc, v/v = 1/2) para dar el Compuesto 54 (11 mg, 75%). MS por electropulverización [M+1 ]+ 572.1.
EJEMPLO PREPARATIVO 55 Paso A: Compuesto 23h Compuesto 55a Se agregó Periodinano Dess-Martin (0.12 g, 0.284 milimoles) a una mezcla del Compuesto 23h (96.3 mg, 0.142 milimoles) y NaHCO3 (0.12 g, 1.42 milimoles) en CH2CI2 (3.0 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora antes de diluirse con la adición de EtOAc (50 mL) y agua (10 mL). La fase orgánica se lavó con solución de Na2S2O3 saturada (3 x 15 mL). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (3 x 15 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de NaOH (15 mL, 1.0 N), agua (10 mL), salmuera (15 mL), y se secaron sobre MgS0 . Después de la filtración y la concentración, se tomó el aldehido en bruto (96.3 mg) en ter-butanol (2.0 mL) y agua (0.5 mL) y se lo trató con NaH2P04«H20 (39.2 mg, 0.284 milimoles), NaCI02 (44.9 mg, 0.497 milimoles) y 2-metil-2-buteno (0.105 mL, 0.994 milimoles) sucesivamente. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas y se diluyó entonces con EtOAc (20 L) y se lavó con NH CI acuoso. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 mL), salmuera (10 mL), y se secaron sobre MgS0 . Después de la filtración y la concentración, se disolvió el ácido en bruto (95 mg) en benceno (2.8 mL) y MeOH (0.7 mL). La solución resultante se trató con TMSCHN2 (82.2 µL, 0.164 milimoles) a temperatura ambiente y se agitó durante 20 minutos. Se eliminó el solvente a presión reducida y el producto en bruto se purificó usando cromatografía BIOTAGE (hexano/EtOAc, v/v = 2/3) para dar el Compuesto 55a (70 mg, 35% para 3 Pasos).
Paso B: Se trató el Compuesto 55a (38 mg, 0.0537 milimoles) en ElOH (3.0 mL) a temperatura ambiente con Pd(OH)2/C (7.6 mg, 10% en peso) y se hidrogenó con un balón de H2 duranle 30 minulos. La solución de reacción se filtró a través de una almohadilla de CELITE y el residuo se lavó con EtOH (15 mL). Se eliminó el solvente a presión reducida y el producto en bruto se purificó usando TLC preparativa (hexano/EtOAc, v/v = 2/3) para dar Compuesto 55 (24 mg, 78%). MS por electropulverización [M+1]+ 573.1.
EJEMPLO PREPARATIVO 56 Compuesto 56 Paso A: Compuesto 56a Compuesto 56 Se trató el Compuesto 56a (15 mg, 0.0227 milimoles) en EtOH (2.0 mL) a temperatura ambiente con Pd(OH)2/C (3.6 mg, 10% en peso) y se hidrogenó con un balón de H2 durante 30 minutos. La solución de reacción se filtró a través de una almohadilla de CELITE y el residuo se lavó con EtOH (15 mL). Se eliminó el solvente a presión reducida y se tomó el producto en bruto en Et2O (0.5 mL) y se trató con HCl en éter (0.23 mL, 0.23 milimoles, 1.0 M en éter). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se diluyó entonces con EtOAc (20 mL) y se lavó con NaOH acuoso (5 mL, 0.5 N). Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 mL), salmuera (10 mL), y se secaron sobre MgS04. Después de la filíración y la concentración, el producto en bruto se purificó usando TLC preparativa (hexano/EtOAc, v/v = 1/1 ) para dar el Compuesto 56 (8.5 mg, 67%). MS por electropulverización [M+1]+ 563.1.
EJEMPLO PREPARATIVO 57 Paso A: Compuesto 57a Compuesto 56a Se agregó MsCI (1 1.7 µL, 0.151 milimoles) a una solución del Compuesto 23h (42.8 mg, 0.063 milimoles) y Et3N (26.4 µL, 0.189 milimoles) en CH2CI2 (1.0 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se apagó con agua (5.0 mL) después de 30 minutos y se diluyó con CH2CI2 (15 mL). Se extrajo la fase acuosa con CH2CI2 (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 mL), salmuera (10 mL), y se secaron sobre MgSO . Después de la filtración y la concentración, el mesilato en bruto (44 mg, 0.0582 milimoles) se tomó en DMF anhidro (2.0 mL) y se trató con NaBH (11.0 mg, 0.291 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 1 hora antes de ser enfriada a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó entonces con EtOAc (20 mL) y se lavó con HCl acuoso (5 mL, 1.0 M). Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 10 mL), salmuera (10 mL), y se secaron sobre MgSO4. Después de la filtración y la concentración, el producto en bruto se purificó usando TLC preparativa (hexano/EtOAc, v/v = 3/2) para dar el Compuesto 57a (18 mg, 43%) y el Compuesto 56a (15 mg, 36%).
Paso B: Compuesto 57a Compuesto 57 Se trató el Compuesto 57a (18 mg, 0.027 milimoles) en EtOH (3.0 mL) a temperaíura ambiente con Pd(OH)2/C (3.6 mg, 10% en peso) y se hidrogenó con un balón de H2 durante 30 minutos. La solución de reacción se filtró a través de una almohadilla de CELITE y el residuo se lavó con EtOH (15 mL). Se eliminó el solvente a presión reducida y el producto en bruto se purificó usando TLC preparativa (hexano/EtOAc, v/v = 1/1 ) para dar el Compuesto 57 (10 mg, 70%). MS por electropulverización [M+1 ]+ 529.1.
EJEMPLO PREPARATIVO 58 Compuesto 58 Compuesto 19 Compuesto 58 Se trató el Compuesto 19 (10.0 mg, 0.0175 milimoles) en EtOH (1.5 mL) con MeONH2»HCI (14.6 mg, 0.175 milimoles) y NaOAc (7.2 mg, 0.0876 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 12 horas, y se diluyó entonces con ElOAc (20 mL) y se lavó con NaHC03 acuoso. Se exlrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 mL), salmuera (10 mL), y se secaron sobre MgS0 . Después de la filtración y la concentración, el producto en bruto se purificó usando TLC preparativa (hexano/EtOAc, v/v = 2/3) para dar el Compuesto 58 (10.5 mg, 100%). MS por electropulverización [M+1 ]+ 600.1.
EJEMPLO PREPARATIVO 59 Compuesto 59 Paso A: AcCI, Et,N, CHjCI Compuesto 59a A una solución del Compuesto 59a (0.53 g, 0.76 milimoles) en CH2CI2 (4 mL) se le agregó Et3N (0.14 mL, 0.98 milimoles). La mezcla de reacción se enfrió a -78°C y se agregó cloruro de acetilo (0.065 mL, 0.91 milimoles). La mezcla de reacción se calentó lenlamenle hasla temperatura ambiente y se agitó durante 72 horas. Se agregó Et3N extra (0.068 mL) y cloruro de acetilo (0.033 mL) a la mezcla de reacción, que entonces se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró y se purificó con cromatografía BIOTAGE (hexano/EtOAc, v/v = 3/2) para dar el Compuesto 59b (0.5 g).
Paso B: Compuesto 59b Compuesto 59c Se agregó por goteo BCI3 (3.7 mL, 3.7 milimoles, 1.0 M en hexano) a una solución en agitación del Compuesto 59b (0.55 g, 0.74 milimoles) en CH2CI2 (9 mL) a -78°C. La reacción se apagó en 1 hora mediante la adición de solución de NaHCO3 acuosa (50 mL) a -78°C. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (200 mL) y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (100 mL), y se secó sobre Na2SO . La mezcla se filtró y se concentró para dar el Compuesío 59c en bruto (0.4 g), que se usó en la reacción siguiente sin purificación adicional.
Compuesto 59c Compuesto 59d Se agregó Periodinano Dess-Martin (0.12 g, 0.28 milimoles) a una mezcla del Compuesto 59c (0.12 g, 0.18 milimoles) y NaHCO3 (0.17 g, 2.0 milimoles) en CH2CI2 (5.0 mL) a temperatura ambiente y se agitó durante 45 minutos. Se agregó Periodinano Dess-Martin extra (50 mg) a la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró entonces y se purificó con cromatografía BIOTAGE (hexano/EtOAc, v/v = 1/1 ) para dar Compuesto 59d (0.1 g).
Paso D: Compuesto 59d Compuesto 59e Una mezcla de Compuesto 59d (0.11 g, 0.17 milimoles), bicarbonato de potasio (26 mg, 0.19 milimoles), isocianuro de tosilmetilo (36 mg, 0.19 milimoles) y metanol (3 mL) se calentó a 80°C durante 48 horas. La mezcla de reacción se concentró entonces y se diluyó con EtOAc (200 mL) y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (2 x 100 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO , se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó con cromatografía BIOTAGE (hexano/EtOAc, v/v = 2/3 a 0/100) para dar el Compuesto 59e (50 mg).
Compuesto 59 Compuesto 59d Se trató el Compuesto 59d (0.31 mg, 0.45 milimoles) en MeOH (10.0 mL) a temperatura ambiente con Pd(OH)2/C (0.2 g, 20% en peso) y se hidrogenó con un balón de H2 durante 2 horas. La solución de reacción se filtró a través de una almohadilla de CELITE y el residuo se lavó con MeOH (30 mL). Se eliminó el solvente a presión reducida y el producto en bruto se purificó con cromatografía BIOTAGE (EtOAc/MeOH, v/v = 9/1 ) para dar una mezcla de dos isómeros (190 mg), que se volvió a purificar mediante CLAR (columna de OD quiral) con hexano/IPA (v/v = 9/1 ) para dar Compuesto 59 (90 mg).
EJEMPLO PREPARATIVO 60 Compuesto 60 Paso A: Compuesto 60a Compuesto 60b A una solución de Compuesto 60a (0.26 g, 0.43 milimoles) en CH2CI2 (4 mL) a 0°C se agregó Et3N (0.071 mL, 0.51 milimoles) seguido de etilcloroformiato (0.052 mL, 0.56 milimoles), y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. A la mezcla de reacción entonces se le agregó azuro de sodio (64 mg, 0.98 milimoles) y tetrabutilamonio hidrogen sulfato (43 mg, 0.13 milimoles) y se continuó la agitación durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó entonces con CH2CI2 (100 ml) y se lavó con agua (1 x 100 mL) y salmuera (1 x 100 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en tolueno seco (4 ml) y se calentó a 80°C durante 2 horas y entonces se enfrió a temperalura ambiente. Se agregó TMSN3 (0.13 mL, 0.94 milimoles) y la mezcla de reacción se calentó a -1 10°C durante 18 horas. La mezcla de reacción entonces se enfrió a temperatura ambiente, se concentró y se purificó mediante cromatografía BIOTAGE (hexano/EtOAc, v/v = 2/1 , seguido de MeOH/EtOAc, v/v = 1/99) para dar Compuesto 60b (0.17 g).
Paso B: Compuesto 60b Se trató el Compuesto 60b (0.17 mg, 0.26 milimoles) en MeOH (10.0 mL) a temperatura ambiente con Pd(OH)2/C (15 mg, 20% en peso) y se hidrogenó con un balón de H2 durante 2 horas. La solución de reacción se filtró a través de una almohadilla de CELITE y el residuo se lavó con MeOH (30 mL). Se eliminó el solvente a presión reducida y el producto en bruto se purificó mediante cromatografía BIOTAGE (EtOAc/MeOH, v/v = 98/2) para dar el Compuesto 60 (20 mg). A pesar de que la presente invención ha sido descrita en concordancia con las modalidades específicas anteriormente establecidas, aquellos expertos en la técnica observarán inmediatamente que existen muchas alternativas, modificaciones y variantes del mismo. Todas esas alternativas, modificaciones y variantes esíán también comprendidas dentro del espíritu y alcance de la presente invención.

Claims (36)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compueslo de fórmula (I) o sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R1 y R2 son seleccionados cada uno independientemente de un grupo que consiste en H, alquilo, haloalquilo, alquilo sustituido con uno o más grupos hidroxilo, -CN, alquinilo, -N(R6)2, -N(R6)-S(02)-alquilo, -N(R6)-C(0)-N(R9)2, -alquileno-CN, -cicloalquileno-CN, -alquileno-O-alquilo, -C(0)-alqu?lo, -C(=N-OR5)-alquilo, -C(0)-N(R9)2, -C(0)-0-alquilo, -alqu?leno-C(0)-alqu?lo, -alqu?leno-C(0)-0-alquilo, -alquileno-C(0)-N(R9)2, o W - r j p X ( > ) HN v. f" p . N n V N \ v*\?, , j y J-^ con la condición de que por lo menos uno de R1 y R2 es -CN, W es =C(R8)- o =N-; X es -C(O)- o -S(02)-; Y es seleccionado del grupo que consiste en -CH2-, -O-, y -N(R6)-C(0)-, con la condición de que: (a) el átomo de nitrógeno de -N(R6)-C(0)- eslá ligado a X, y (b) si R1 y/o R2 es N I ^ e Y es -O-, X no es -S(02)-; Z es -C(R7)2-, -N(R6)-, u -O-; R3 es seleccionado del grupo que consiste en H, -CH2OR5, y alquilo; R4 es seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, arilo, acilo, aroilo, alquilsulfonilo, y arilsulfonilo; R5 es H o alquilo; R6 es seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, y arilo; cada R7 es independientemente H o alquilo; o cada R7, junto con el anillo de carbono al cual están ligados, forma un anillo cicloalquileno; R8 es seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo, alquilo susliluído con uno o más grupos hidroxilo, -N(R6)2, -N(R6)-S(02)-alquilo, -N(R6)-S(02)-arilo, -N(R6)-C(0)-alquilo, -N(R6)-C(0)-arilo, alquileno-O-alquilo, y -CN; R9 es seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo, y arilo, o cada R9, junto con el nitrógeno al cual están ligados, forma un anillo heterocicloalquilo; Ar1 y Ar2 son seleccionados cada uno independienlemente del grupo que consiste en arilo no sustituido y arilo sustiluído con 0 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo, alcoxilo, haloalquilo, haloalcoxilo, -CN, -OH, y -NO2; n es 0, 1 , o 2; y m es 1 , 2, o 3.
2.- El compueslo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto de fórmula I tiene la siguiente estructura:
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: R3 es alquilo; R4 es H; Ar1 es fenilo sustituido o no sustiluído; Ar2 es fenilo sustituido o no sustituido; y n es 1.
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque: R3 es alquilo; R4 es H; Ar1 es fenilo no sustituido; Ar2 es fenilo sustituido; y n es 1.
5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: R3 es alquilo; R4 es H; Ar1 es fenilo monosustituído; Ar2 es fenilo sustituido; y n es 1.
6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque: Ar2 es 3,5-bis(trifluormetil)fenilo, 3,5-bis(fluoro)fenilo, 3,5-bis(cloro)fenilo, 3,5-bis(metil)fenilo, o 3,5-bis(metoxi)fenilo.
7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque: R3 es -CH3.
8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque: uno de R o R2 es ? h l > rn N /W
9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque: uno de R1 o R2 es
10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque: uno de R1 o R2 es
11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque: uno de R1 o R2 es -CN.
12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque: X es -S(O2)-; Y es -CH2-; y m es 2.
13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque: X es -C(O)-; Y es -CH2-; y m es 2.
14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque: X es -C(O)-; Y es -CH2-; y m es 3.
15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque: X es -C(O)-; Y es -O-; y m es 2.
16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque: X es -C(O)-; Y es -CH2-; y m es 1.
17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque: X es -C(O)-; Y es -NH-C(O)-; y m es 1 .
18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque: Z es -NH-; y R8 es H.
19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque: Z es -NH-; y R8 es -NH-S(O2)-CH3.
20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque: Z es -NH-; y R8 es -CH2-OH.
21.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque: Z es -NH-; y R8 es -CH2-O-CH3.
22.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque: Z es -NH-; y R8 es -NH2.
23.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado ademas porque: Z es A ; y R es H.
24.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque: Z es -C(CH3)2-; y R8 es H.
25.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque tiene la fórmula IB (IB); en donde R1 y R2 son seleccionados del grupo que consiste de: 15 20 10 15
26.- Un compuesto representado por la siguiente fórmula:
27.- Un compuesto representado por la siguiente fórmula:
28.- Un compuesto representado por la siguiente fórmula:
29.- Un compuesto representado por la siguiente fórmula:
30.- Un compuesto representado por la siguiente fórmula:
31.- Un compuesto representado por la siguiente fórmula:
32.- Un compuesto representado por la siguiente fórmula:
33.- Un compuesto represenlado por la siguiente fórmula:
34 - Un compuesto representado por la siguiente fórmula
35 - Un compuesto representado por la siguiente fórmula
36 - Una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable 37 - Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable, por lo menos un inhibidor de la reabsorción de serotonina y por lo menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 38 - El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento útil para tratar un desorden, síntoma o enfermedad fisiológicos, seleccionado del grupo que consiste en enfermedades respiratorias, enfermedades inflamatorias, trastornos de la piel, trastornos oftalmológicos, condiciones del sistema nervioso central, depresión, ansiedad, fobia, desorden bipolar, adicciones, dependencia al alcohol, abuso de sustancias psicoactivas, epilepsia, nocicepción, psicosis, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con el SIDA, enfermedad de Towne, traslornos relacionados con el estrés, írastomos obsesivo/compulsivos, trastornos de la alimentación, bulimia, anorexia nerviosa, alimentación excesiva, trastornos del sueño, manía, síndrome premenstrual, trastornos gastrointestinales, ateroesclerosis, fibrosis, obesidad, diabetes Tipo II, trastornos relacionados con el dolor, dolor de cabeza, dolor neuropático, dolor post-quirúrgico, síndrome de dolor crónico, trastornos de la vesícula, trastornos genitourinarios, tos, emesis y náusea. 39.- El uso como se reclama en la reivindicación 38, en donde el desorden, síntoma o enfermedad fisiológicos es emesis, depresión, ansiedad o tos. 40.- El uso como se reclama en la reivindicación 39, en donde el desorden, síntoma o enfermedad fisiológicos es depresión o ansiedad. 41.- El uso como se reclama en la reivindicación 39, en donde el desorden, síntoma o enfermedad fisiológicos es emesis y/o náusea. 42.- El uso como se reclama en la reivindicación 39, en donde el desorden, síntoma o enfermedad fisiológicos es tos. 43 - El uso como se reclama en la reivindicación 40, en donde el medicamento se adapta para administrarlo con por lo menos un agente antidepresivo y/o por lo menos un agente ansiolílico. 44.- El uso como se reclama en la reivindicación 40, en donde el medicamento se adapta para adminislrarlo con por lo menos un inhibidor selectivo de la reabsorción de serotonina, y en donde el desorden, síntoma o enfermedad fisiológicos es depresión. 45.- El uso de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en la fabricación de un medicamento útil para antagonizar el efecto de una Sustancia P en un sitio receplor neuroqu?nina-1 o para bloquear por lo menos un receplor neuroquin?na-1 en un paciente. 46.- El uso como se reclama en la reivindicación 38, en donde el medicamento se adapta para administrarlo con por lo menos un ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste en otros antagonistas del receptor NKi, inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina, agonistas del receptor dopamina, antagonistas del receptor 5-HT3 serotonina, agonistas del receptor 5-HT2c, agonistas del receptor nociceptina, glucocorticoides e inhibidores de la proteína 5 resistente a fármacos múltiples: y en donde el desorden, síntoma o enfermedad fisiológicos está comprendido en el grupo que consiste de- enfermedades respiratorias, depresión, ansiedad, fobia, desorden bipolar, dependencia al alcohol, abuso de sustancias psicoactivas, nocicepción, psicosis, esquizofrenia, írasíomos relacionados con el estrés, trastornos obsesivo/compulsivos, bulimia, anorexia nerviosa, alimentación excesiva, trastornos del sueño, manía, síndrome premenstrual, trastornos gastrointestinales, obsesidad, dolor de cabeza, dolor neuropático, dolor post-quirúrgico, síndrome de dolor crónico, trastornos de la vesícula, trastornos genitourinarios, tos, emesis y náusea. 47.- El uso de por lo menos un compueslo de conformidad con la reivindicación 1 o una sal y/o solvalo farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con por lo menos un antagonista del receptor 5-HT3 serotonina y/o por lo menos un glucocorticoide, en la fabricación de un medicamento útil para tratar emesis y/o náusea en un paciente. 48.- El uso como se reclama en la reivindicación 47, en donde el antagonista del receptor 5-HT3 serotonina es ondansetron y el glucocorticoide es dexametasona. 49.- Un equipo, que comprende: dos o más contenedores separados en un empaque único, en donde cada contenedor comprende una composición farmacéutica; en donde un primer contenedor en dicho empaque comprende una primera composición farmacéutica que conliene una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 y/o una sal y/o solvalo farmacéuticamente aceptable del mismo en un vehículo farmacéuticamente aceptable, un segundo contenedor en dicho empaque comprende una segunda composición farmacéutica que contiene otro agente terapéutico en un vehículo farmacéuticamente aceptable, y el otro agente terapéutico es seleccionado del grupo que consiste en SSRIs, oíros tipos de antagonistas del receptor NK^ prostanoides, antagonistas del receptor Hi, agonistas del receptor, a-adrenérgico, agonistas del receptor dopamina, agonistas del receptor melanocortina, antagonistas del receptor endotelina, inhibidores de la enzima conversora de endotelina, antagonistas del receptor angiotensina II, inhibidores de la enzima conversora de angiotensina, inhibidores de metaloendopeptidasa neutral, antagonistas ETA, inhibidores de renina, antagonistas del receptor 5-HT3 serolonina, agonistas del receptor 5-HT2c serotonina, agonistas del receptor nociceptina, glucocorticoides, inhibidores de rho cinasa, moduladores del canal de potasio e inhibidores de la proteína 5 resistente a múltiples fármacos. 50.- Un compuesto purificado de conformidad con la reivindicación 1.
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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20030762A1 (es) 2001-12-18 2003-09-05 Schering Corp Compuestos heterociclicos como antagonistas nk1
MY142804A (en) 2004-07-01 2011-01-14 Opko Health Inc Nk1 antagonists
EP2004646B1 (en) * 2006-04-05 2016-06-08 OPKO Health, Inc. Hydrochloride salt of 8-[{1-(3,5-bis-(trifluoromethyl) phenyl) -ethoxy}-methyl]-8-phenyl-1,7-diaza-spiro[4.5]decan-2-one and preparation process therefor
CN103751186B (zh) 2006-04-05 2016-08-24 欧科生医股份有限公司 药物制剂：8-[{1-(3,5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1,7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮的盐及用其治疗的方法
AR066191A1 (es) * 2007-03-22 2009-08-05 Schering Corp Proceso e intermediarios para la sintesis de compuestos 8- [ ( 1- (3,5- bis- ( trifluorometil) fenil) - etoxi ) - metil]- 8 fenil - 1,7- diaza - espiro (4, 5) decan -2 ona
WO2009000038A1 (en) * 2007-06-28 2008-12-31 Cnsbio Pty Ltd Combination methods and compositions for treatment of neuropathic pain
US8138168B1 (en) 2007-09-26 2012-03-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Renin inhibitors
KR101719004B1 (ko) 2008-09-05 2017-03-22 옵코 헬스, 인크. 8-［｛1-（3,5-비스-（트리플루오로메틸）페닐）-에톡시｝-메틸］-8-페닐-1,7-디아자-스피로［4.5］데칸-2-온 화합물의 합성 방법 및 중간체
EP3143996A1 (en) * 2009-08-14 2017-03-22 OPKO Health, Inc. Intravenous formulations of neurokinin 1-antagonists
JP2013510145A (ja) * 2009-11-09 2013-03-21 メディヴィル・アクチエボラーグ １，３−オキサゾリジン化合物およびレニン阻害剤としてのそれらの使用方法
AU2011254656B2 (en) 2010-05-19 2015-04-16 Sandoz Ag Process for the preparation of chiral hydrazides
EP2571868B1 (en) 2010-05-19 2016-05-04 Sandoz AG Preparation of posaconazole intermediates
MX342850B (es) 2010-05-19 2016-10-14 Sandoz Ag Proceso para la preparacion de triazolonas quirales.
BR112012029228A2 (pt) 2010-05-19 2021-08-03 Sandoz Ag processo para a preparação de um sal de cloreto de hidrogênio, sal de cloreto de hidrogênio, sal de cloreto de hidrogênio cristalino, uso de um sal e uso do processo
CN103635465A (zh) 2011-06-16 2014-03-12 桑多斯股份公司 制备手性化合物的方法
US9358228B2 (en) * 2011-10-18 2016-06-07 Helsinn Healthcare Sa Therapeutic combinations of netupitant and palonosetron
CA2991898A1 (en) * 2015-07-15 2017-01-19 Opko Health, Inc. Heteroaryl carbonitriles for the treatment of disease
CN108148060B (zh) * 2016-12-05 2020-06-19 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 取代的杂环化合物及其衍生物，其药物组合物、制备方法及用途
WO2020048827A1 (en) 2018-09-03 2020-03-12 Bayer Aktiengesellschaft 1, 3, 9-triazaspiro[5.5] undecan-2-one compounds
WO2020048828A1 (en) 2018-09-03 2020-03-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 5-heteroaryl-3,9-diazaspiro[5.5]undecane compounds
CN114958325B (zh) * 2021-02-24 2023-06-27 中国石油化工股份有限公司 一种耐高温缓蚀剂、制备方法及其在井筒防腐中的应用
WO2024084363A1 (en) 2022-10-18 2024-04-25 Pfizer Inc. Use of patatin-like phospholipase domain-containing protein 3 compounds
WO2024084360A1 (en) 2022-10-18 2024-04-25 Pfizer Inc. Patatin-like phospholipase domain-containing protein 3 (pnpla3) modifiers

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE188472T1 (de) 1992-10-28 2000-01-15 Merck Sharp & Dohme 4-arylmethyloxymethyl piperidine als tachykinin antagonisten
JPH08504435A (ja) * 1992-12-14 1996-05-14 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド タキキニン受容体拮抗剤としての４−アミノメチル／チオメチル／スルホニルメチル−４−フェニルピペリジン
LT3300B (en) * 1992-12-23 1995-06-26 Schering Corp Combination of a cholesterol biosynhtesis inhibitor and a beta- lactam cholesterol absorbtion inhibitor
AU685212B2 (en) 1994-01-13 1998-01-15 Merck Sharp & Dohme Limited Gem-disubstituted azacyclic tachykinin antagonists
DE69728883T2 (de) 1996-07-17 2005-04-07 Merck & Co., Inc. Änderung des zirkadischen rhythmus mit nicht-peptidischen neurokinin-1 rezeptor antagonisten
US6117855A (en) 1996-10-07 2000-09-12 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of a NK-1 receptor antagonist and an antidepressant and/or an anti-anxiety agent
JP2001523245A (ja) 1997-04-24 2001-11-20 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド 肥満を治療するためのｎｋ−１受容体拮抗薬およびｓｓｒｉの使用
US6436928B1 (en) 1999-12-17 2002-08-20 Schering Corporation Selective neurokinin antagonists
EP1451153B1 (en) * 2001-11-13 2007-09-26 Schering Corporation Nk1 antagonists
PE20030762A1 (es) * 2001-12-18 2003-09-05 Schering Corp Compuestos heterociclicos como antagonistas nk1
MY142804A (en) 2004-07-01 2011-01-14 Opko Health Inc Nk1 antagonists

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Publication number Publication date
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