NO340368B1 - NK1-antagonister eller farmasøytisk akseptable salter og/eller solvater derav, samt deres anvendelse ved behandling av sykdommer eller tilstander formidlet av NK1-reseptorer, farmasøytisk preparat derav og farmasøytisk preparat derav med minst én serotonin-reopptaksinhibitor, samt et sett som omfatter et farmasøytisk preparat av forbindelsen og et annet terapeutisk middel. - Google Patents

NK1-antagonister eller farmasøytisk akseptable salter og/eller solvater derav, samt deres anvendelse ved behandling av sykdommer eller tilstander formidlet av NK1-reseptorer, farmasøytisk preparat derav og farmasøytisk preparat derav med minst én serotonin-reopptaksinhibitor, samt et sett som omfatter et farmasøytisk preparat av forbindelsen og et annet terapeutisk middel. Download PDF

Info

Publication number
NO340368B1
NO340368B1 NO20070588A NO20070588A NO340368B1 NO 340368 B1 NO340368 B1 NO 340368B1 NO 20070588 A NO20070588 A NO 20070588A NO 20070588 A NO20070588 A NO 20070588A NO 340368 B1 NO340368 B1 NO 340368B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
mmol
etoac
group
alkyl
Prior art date
Application number
NO20070588A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20070588L (no
Inventor
Anandan Palani
Dong Xiao
Hon-Chung Tsui
Michelle Laci Wrobleski
Neng-Yang Shih
Xianhai Huang
Sunil Paliwal
Ashwin U Rao
Cheng Wang
Spana S Shah
Original Assignee
Opko Health Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35453353&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO340368(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Opko Health Inc filed Critical Opko Health Inc
Publication of NO20070588L publication Critical patent/NO20070588L/no
Publication of NO340368B1 publication Critical patent/NO340368B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/20—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)

Description

Område for oppfinnelsen
Den foreliggende oppfinnelse angår nye neurokinin-l(NKieller NK-1) reseptorantagonister, farmasøytiske preparater omfattende slike forbindelser og anvendelse av slike forbindelser ved behandling av NKi-reseptorformidlede sykdommer og tilstander, innbefattende for eksempel brekninger, depresjon, angst og hoste.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Takykininer er peptidligander for neurokininreseptorer. Neurokininreseptorer, slik som NKi, NK2og NK3, er involvert i en rekke biologiske prosesser. De kan finnes i pattedyrets nerve- og sirkulasjonssystem, samt i perifert vev. Følgelig er modulasjonen av disse reseptortyper blitt undersøkt for om mulig å behandle eller forhindre forskjellige sykdomstilstander hos pattedyr. For eksempel er det blitt rapportert at NKi-reseptorer er involvert i mikrovaskulær lekkasje og mukussekresjon. Representative typer av neurokininreseptorantagonister og lidelsene som kan behandles med dem, innbefatter for eksempel søvn, smerte, migrene, kvalme, nocisepsjon og inflammasjon; se for eksempel US 6 329 401, US 5 760 018, US 5 620 989, WO 95/19344, WO 94/13639, WO 94/10165, Wu et al., Tetrahedron, 56, 6279-6290 (2000), Rombouts et al., Tetrahedron, 59, 4721-4731 (2003), og Rogiers et al., Tetrahedron, 57, 8971-8981 (2001). WO03/051840 omhandler pyrrolidin og piperidin derivater som NKI antagonister.
Det vil være gunstig å kunne tilveiebringe en NKi-antagonist som er potent, selektiv og som har gunstige terapeutiske og farmakologiske egenskaper og god metabolsk stabilitet. Det vil videre være gunstig å kunne tilveiebringe en NKi-antagonist som er effektiv for behandling av forskjellige fysiologiske lidelser, symptomer og sykdommer, samtidig som bivirkningene blir minimert. Med denne oppfinnelsen tilveiebringes slike NKi-antagonister.
Sammenfatning av oppfinnelsen
I henhold til den foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt en forbindelse som definert i de vedlagte krav. Det tilveiebringes også farmasøytiske preparater, forbindelser for anvendelse i fremgangsmåter for behandling, og sett som er definert i de etterfølgende krav.
Mer generelt angår den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse som har formel I:
eller farmasøytisk akseptable salter og/eller solvater av denne, hvor:
R<1>og R2 er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H, alkyl, halogenalkyl, alkyl substituert med én eller flere hydroksylgrupper, -CN, alkynyl, -N(R<6>)2, -N(R<6>)-S(02)-alkyl, -N(R<6>)-C(0)-N(R<9>)2, -alkylen-CN, -sykloalkylen-CN, -alkylen-O-alkyl, -C(0)-alkyl, -C(=N-OR<5>)-alkyl, -C(0)-N(R<9>)2, -C(0)-0-alkyl, -alkylen-C(0)-alkyl,
-alkylen-C(0)-0-alkyl, -alkylen-C(0)-N(R<9>)2,
forutsatt at minst én av R<1>og R2 er -CN,
W er =C(R<8>)- eller =N-;
X er -C(O)- eller -S(02)-;
Y er valgt fra gruppen bestående av -CH2-, -O- og -N(R<6>)-C(0)-, forutsatt at:
(a) nitrogenatomet i -N(R<6>)-C(0)- er bundet til X, og
(b) dersomR<1>og/ellerR<2>er
og Y er -O-, er X ikke -S(02)-;
Z er -C(R<7>)2_, -N(R<6>)- eller -0-;
R<3>er valgt fra gruppen bestående av H, -CH2OR<5>og alkyl;
R<4>er valgt fra gruppen bestående av H, alkyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, heteroaryl, aryl, acyl, aroyl, alkylsulfonyl og arylsulfonyl;
R<5>er H eller alkyl;
R<6>er valgt fra gruppen bestående av H, alkyl, sykloalkyl og aryl;
hver R<7>er uavhengig H eller alkyl; eller
hver R<7>danner sammen med ringkarbonet som den er vist knyttet til, en sykloalkylenring;
R<8>er valgt fra gruppen bestående av H, alkyl, alkyl substituert med én eller flere hydroksylgrupper, -N(R<6>)2, -N(R<6>)-S(02)-alkyl, -N(R<6>)-S(02)-aryl, -N(R<6>)-C(0)-alkyl, -N(R<6>)-C(0)-aryl, a I kyle n-O-a I kyl og -CN;
R<9>er valgt fra gruppen bestående av H, alkyl og aryl, eller hver R<9>danner sammen med nitrogenet som den er vist knyttet til, en heterosykloalkylring;
Ar<1>og Ar<2>er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av usubstituert aryl og aryl substituert med 0-3 substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, alkyl, alkoksy, halogenalkyl, halogenalkoksy, -CN, -OH og -N02;
n er 0, 1 eller 2; og
m er 1, 2 eller 3.
I et annet tilfelle er den foreliggende beskrivelse et farmasøytisk preparat som omfatter en terapeutisk effektiv mengde av minst én forbindelse som har formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt og/eller solvat av denne, og minst én farmasøytisk akseptabel bærer.
I et annet tilfelle er den foreliggende beskrivelse relatert til et sett som omfatter to eller flere beholdere i en enkelt pakke, hvor hver beholder i pakken omfatter et farmasøytisk preparat. Minst én beholder i pakken omfatter en effektiv mengde av forbindelsen som har formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt og/eller solvat av denne i en farmasøytisk akseptabel bærer, og minst én beholder i pakken omfatter et annet terapeutisk middel i en farmasøytisk akseptabel bærer. De farmasøytiske preparater i settet kan anvendes i kombinasjon.
I et annet tilfelle er den foreliggende beskrivelse relatert til en fremgangsmåte for å påvirke en NKi-reseptor i en pasient. Fremgangsmåten omfatter å administrere til pasienten en effektiv mengde av minst én forbindelse som har formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt og/eller solvat av denne.
I et annet tilfelle er den foreliggende beskrivelse relatert til en fremgangsmåte for behandling av en NKi-reseptormediert tilstand eller sykdom (det vil si en sykdom forbundet med en NKi-reseptor eller en sykdom som involverer en NKi-reseptor i en del av sykdomsprosessen) hos en pasient med behov for slik behandling. Fremgangsmåten omfatter å administrere til pasienten en effektiv mengde av minst én forbindelse som har formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt og/eller solvat av denne.
Andre trekk og fordeler ved oppfinnelsen vil bli åpenbare ut fra den følgende detaljerte beskrivelse, og fra kravene.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
I et første tilfelle er den foreliggende beskrivelse relatert til en forbindelse som har formel I, eller et solvat og/eller et salt av denne, som beskrevet her. Noen av forbindelsene med formel I er forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse. Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er definert i de etterfølgende krav hvor forbindelsen kjennetegnes ved at den har formel I:
eller farmasøytisk akseptable salter og/eller solvater av denne,
hvor:
R<1>og R<2>er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av -CN,
forutsatt at minst én av R<1>og R2 er -CN;
W er =C(R<8>)- eller =N-;
X er -C(O)- eller -S(02)-;
Y er valgt fra gruppen bestående av -CH2-, -O- og -N(R<6>)-C(0)-, forutsatt at:
(a) nitrogenatomet i -N(R<6>)-C(0)- er bundet til X, og
(b) dersomR<1>ellerR<2>er
og Y er -O-, er X ikke -S(02)-;
Z er -C(R<7>)2-, -N(R<6>)- eller -0-;
R3 er valgt fra gruppen bestående av H og alkyl;
R4 er H;
R6 er H;
hver R<7>er uavhengig H eller alkyl; eller
hver R<7>danner sammen med ringkarbonet som den er vist knyttet til, en usubstituert sykloalkylenring;
R<8>er H;
Ar<1>og Ar<2>er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av usubstituert aryl og aryl substituert med 0-3 substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, alkyl, alkoksy, halogenalkyl, halogenalkoksy, -CN, -OH og -N02;
n er 0, 1 eller 2; og
m er 1, 2 eller 3.
I andre tilfeller har forbindelsene med formel I følgende struktur IA:
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er R<3>Ci_6-alkyl;
R<4>er H;
Ar<1>er fenyl;
Ar<2>er et fenyl substituert med 1-3 substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, Ci-6-alkyl, Ci_6-alkoksy, Ci-6-halogenalkyl, Ci_6-halogenalkoksy, -CN og -N02; og n er 1.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er R<3>alkyl;
R<4>er H;
Ar<1>er fenyl;
Ar<2>er fenyl substituert med 1-3 substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, Ci_6-alkyl, Ci_6-alkoksy, Ci_6-halogenalkyl, Ci_6-halogenalkoksy, -CN og -N02; og
n er 1.
I enda et annet tilfelle har forbindelsene med formel I følgende struktur IA:
R3 er Ci-e-alkyl;
R<4>er H;
Ar<1>er fenyl;
Ar<2>er fenyl substituert med 1-3 substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, Ci^-alkyl, Ci^-alkoksy, C!.6-halogenalkyl, Ci^-halogenalkoksy, -CN og -N02; og n er 1.
I enda et annet tilfelle har forbindelsene med formel I følgende struktur IA:
hvor
R<1>og R2 uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av H, -CH3,
-CH2CH2CH3, -CH2CI, -CH2F, -CHCI2, -CHF2, -CF3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH(OH)CH3, -CH2C(OH)(CH3)2, -CN,-CH2CN, -NH2, -NH-S(02)-CH3, -NH-C(0)-NH2, -CH2OCH3, -C(0)-CH3, -C(0)-CH2CH3, -C(=N-OH)-CH3, -C(=N-OH)-CH2CH3, -C(=N-OCH3)-CH3, -C(0)-NH2, -C(0)-NH(CH3), -C(0)-0-CH3eller -C(0)-0-CH2CH3, -CH2-C(0)-CH3, -CH2-C(0)0-CH3,
-CH2-C(0)0-CH2CH3, -CH2C(0)-NH(CH2CH3), -CH2C(0)-NH2,
R3 er -CH3;
R4 er H;
Ar<1>er fenyl;
Ar<2>er fenyl substituert med 1-3 substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, Ci^-alkyl, Ci^-alkoksy, C!.6-halogenalkyl, Ci^-halogenalkoksy, -CN og -N02; og
n er 1.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er Ar<1>usubstituert fenyl eller fenyl substituert med 1-3 substituenter valgt fra gruppen bestående av Cl, F, Br, -OH, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkoksy, C!.6-halogenalkyl, Ci^-halogenalkoksy, -CN og -N02.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er Ar<1>usubstituert fenyl.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er Ar<2>usubstituert fenyl eller fenyl substituert med 1-3 substituenter valgt fra gruppen bestående av Cl, F, Br, -OH, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkoksy, C!.6-halogenalkyl, Ci^-halogenalkoksy, -CN og -N02.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er Ar<2>substituert fenyl.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er Ar<2>3,5-bis(trifluor-metyl)fenyl.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er R<1>H.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er R<1>et Ci_6-alkyl, for eksempel metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl, t-butyl, n-pentyl eller n-heksyl.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er R<1>et C^-halogenalkyl, for eksempel -CH2CI, -CH2F, -CHCI2, -CHF2, -CF3.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er R<1>et C2.6-alkynyl, for eksempel -C=C-H, -C=C-CH3, -C=C-CH2CH3etc.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er R<1>et C^-alkyl substituert med én eller flere hydroksygrupper, for eksempel-CH2OH, -CH2CH2OH, - CH2CH(OH)CH3eller -CH2C(OH)(CH3)2.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er R<1>-CN eller -Ci_6-alkylen-CN, f.eks. -CH2CN.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er R<1>-NH2.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er R<1>-NH-S(02)-C!_6-alkyl, for eksempel -NH-S(02)-CH3.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er R<1>-NH-C(0)-NH2.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er R<1>-Ci.6-alkylen-0-Ci.6-alkyl, f.eks. -CH2OCH3.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er R<1>-C(0)-C!.6-alkyl, f.eks. -C(0)-CH3eller -C(0)-CH2CH3.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er R<1>-C(=N-OH)-Ci_6-alkyl eller -C(=N-0-C1.6-alkyl)-C1.6-alkyl, f.eks. -C(=N-OH)-CH3, -C(=N-OH)-CH2CH3eller - C(=N-OCH3)-CH3.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er R<1>-C(0)-NH(Ci_6-alkyl), -CCO-NCd-e-alkylfc, -C(O)-NH(C6.10-aryl), -C(O)-N(C6.10-aryl)2, -C(0)-N(C!.6-alkyl)( C6.10-aryl) eller -C(0)-NH2, f.eks. -C(0)-NH2eller -C(0)-NH(CH3).
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er R<1>-C(0)-0-Ci_6-alkyl, for eksempel -C(0)-0-CH3eller -C(0)-0-CH2CH3.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er R<1>-C!.6-alkylen-C(0)-Ci-6-alkyl, for eksempel -CH2-C(0)-CH3.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er R<1>-Ci_6-alkylen-C(0)-0-Ci-6-alkyl, for eksempel -CH2-C(0)0-CH3eller -CH2-C(0)0-CH2CH3.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er R<1>-C!.6-alkylen-C(0)-NH2, -C1.6-alkylen-C(0)-NH(C1.6-alkyl), -Ci.e-alkylen-C^-NfCi.e-alkyl)^ -C^-alkylen-C(O)-NH(C6.10-aryl), -C1.6-alkylen-C(O)-N(C6.10-aryl)2eller -Ci.e-alkylen-C^-NfCi.e-alkyl)-(C6.10-aryl), for eksempel -CH2C(0)-NH(CH2CH3) eller -CH2C(0)-NH2.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er R<1>én av:
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er R<2>H.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er R<2>et C^-alkyl, for eksempel metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl, t-butyl, n-pentyl eller n-heksyl.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er R<2>et C^-halogenalkyl, for eksempel -CH2CI, -CH2F, -CHCI2, -CHF2, -CF3.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er R<2>et C2-6-alkynyl, for eksempel -C=C-H, -C=C-CH3, -C=C-CH2CH3etc.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er R<2>et Ci_6-alkyl substituert med én eller flere hydroksygrupper, for eksempel-CH2OH, -CH2CH2OH,
-CH2CH(OH)CH3eller -CH2C(OH)(CH3)2.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er R<2>-CN eller -d_6-alkylen-CN, for eksempel -CH2CN eller -C(CH3)2-CN.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er R<2>-C3.6-sykloalkylen-
CN, for eksempel
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er R<2>-NH2.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er R<2>NH-S(02)-d_6-alkyl, -N(Ci_6-alkyl)-S(02)-Ci_6-alkyl eller -N(C6_i0-aryl)-S(O2)-Ci_6-alkyl, for eksempel
-NH-S(02)-CH3.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er R<2>-NH-C(0)-NH2.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er R<2>-Ci.6-alkylen-0-Ci.6-alkyl, for eksempel -CH2OCH3.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er R<2>-C(0)-C1.6-alkyl, for eksempel -C(0)-CH3eller -C(0)-CH2CH3.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er R<2>-C(=N-OH)-Ci_6-alkyl eller -C(=N-0-C1.6-alkyl)-C1.6-alkyl, foreksempel -C(=N-OH)-CH3, -C(=N-OH)-CH2CH3eller -C(=N-OCH3)-CH3.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er R<2>-C(0)-NH(Ci_6-alkyl), -C(0)-N(d.6-alkyl)2, -C(O)-NH(C6.10-aryl), -C(O)-N(C6.10-aryl)2, -C(0)-N(d.6-alkyl)-(C6.10-aryl) eller -C(0)-NH2, for eksempel -C(0)-NH2eller -C(0)-NH(CH3).
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er R<2>-C(0)-0-Ci_6-alkyl, for eksempel -C(0)-0-CH3eller -C(0)-0-CH2CH3.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er R<2>-d_6-alkylen-C(0)-d-e-alkyl, for eksempel -CH2-C(0)-CH3.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er R<2>-Ci_6-alkylen-C(0)-O-d.e-alkyl, for eksempel -CH2-C(0)0-CH3eller -CH2-C(0)0-CH2CH3.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er R<2>-Ci_6-alkylen-C(0)-NH2, -C1.6-alkylen-C(0)-NH(C1.6-alkyl), -d-e-alkylen-dCO-NCd-e-alkyl);,, -d_6-alkylen-C(O)-NH(C6.10-aryl), -d.6-alkylen-C(O)-N(C6.10-aryl)2 eller -d-e-alkylen-C^-Nfd-e-alkyl)-(C6.10-aryl), for eksempel -CH2C(0)-NH(CH2CH3) eller -CH2C(0)-NH2.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er R<2>én av:
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er R<3>et Ci_6-alkyl, for eksempel metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl, t-butyl, n-pentyl eller n-heksyl.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er R<4>H.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er R<4>Ci_6-alkyl, for eksempel metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl, t-butyl, n-pentyl eller n-heksyl.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er R<4>C3.6-sykloalkyl, for eksempel syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl eller sykloheksyl.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er R<4>C3_6-heterosykloalkyl, for eksempel pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotiofenyl, tetrahydropyranyl, azetidinyl, morfolinyl, piperazinyl eller piperidinyl.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er R<4>C5.i2-heteroaryl, for eksempel benzimidazolyl, benzofuranyl, benzotiofenyl, furanyl, indolyl, isokinolyl, pyrazinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, kinolinyl, kinoksalinyl, kinazolinyl, tiofenyl, isoksazolyl, triazolyl, tiazolyl eller tiadiazolyl.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er R<4>C6-i0-aryl, for eksempel fenyl eller naftyl.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er R<4>Ci^-acyl, for eksempel -C(0)CH3, -C(0)CH2CH3, -C(0)CH2CH2CH3, -C(0)CH(CH3)2, -C(0)C(CH3)3eller
-C(0)CH2CH(CH3)2.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er R<4>C6.10-aroyl, for eksempel benzoyl eller naftoyl.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er R<4>Ci_6-alkylsulfonyl, for eksempel -S(02)CH3eller -S(02)CH2CH3.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er R<4>C6.10-arylsulfonyl, for eksempel -S(02)-fenyl eller -S(02)-naftyl.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er R<5>H.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er R<5>Ci_6-alkyl, for eksempel metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl, t-butyl, n-pentyl eller n-heksyl.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er R<6>H.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er R<6>C^-alkyl, for eksempel metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl, t-butyl, n-pentyl eller n-heksyl.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er R<6>C3.6-sykloalkyl, for eksempel syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl eller sykloheksyl.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er R<6>C6.10-aryl, for eksempel fenyl eller naftyl.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er R<7>H.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er R<7>C^-alkyl, for eksempel metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl, t-butyl, n-pentyl og n-heksyl.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I vil hver R<7>sammen med karbonatomet som den er vist knyttet til, danne en C3.6-sykloalkylring, for eksempel
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er R<8>H.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er R<8>C^-alkyl, for eksempel metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl, t-butyl, n-pentyl og n-heksyl.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er R<8>-NH-S(02)-Ci_6-alkyl, -N(Ci-6-alkyl)-S(02)-Ci-6-alkyl eller -N(C6-io-aryl)-S(02)-Ci-6-alkyl, for eksempel
-NH-S(02)-CH3.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er R<8>-NH-S(O2)-C6.i0-aryl, -NfCi.e-alkyO-SfO^-Ce^o-aryl eller -NCCe-io-aryO-SfO^-Ce-uraryl, foreksempel
-NH-S(02)-fenyl eller -NH-S(02)-4-metylfenyl.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er R<8>-NH-C(0)-Ci_6-alkyl, -NtCi-e-alkyO-CtCO-C^e-alkyl eller -NfCe.^-aryO-QOJ-Q.s-alkyl, for eksempel
-NH-S(02)-CH3.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er R<8>-NH-C(O)-C6.i0-aryl, -N(Ci_6-alkyl)-C(0)-C6_io-aryl eller -N-(C6_i0-aryl)-C(O)-C6_i0-aryl, for eksempel
-NH-C(0)-fenyl eller -NH-C(0)-4-metylfenyl.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er R<8>-Ci.6-alkylen-0-Ci.6-alkyl, for eksempel -CH2OCH3.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er R<8>et Ci_6-alkyl substituert med én eller flere hydroksygrupper, for eksempel -CH2OH, -CH2CH2OH,
-CH2CH(OH)CH3eller -CH2C(OH)(CH3)2.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er R<8>-CN.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er R<8>-NH2, -N(C!_6-alkyl)2, -NH(C!.6-alkyl), -N(C6.10-aryl)2, -NH-(C6.10-aryl), -N(C3.6-sykloalkyl)2, -NH(C3.6-sykloalkyl), -N(Ci.6-alkyl)(C6-io-aryl), -N(Ci_6sykloalkyl)(C6-i0-aryl) eller -N(Ci_6-syklo-alkylXd.e-alkyl).
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er R<9>H.
I enda en utførelsesform av forbindelsene med formel I er R<9>C^-alkyl, for eksempel metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl, t-butyl, n-pentyl eller n-heksyl.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er R<9>C6.10-aryl, for eksempel fenyl eller naftyl.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I vil hver R<9>sammen med nitrogenatomet som den er vist knyttet til, danne en C!.6-heterosykloalkylring. For eksempel vil -N(R<9>)2danne én av
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er X -C(O)-.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er X -S(02)-.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er Y -CH2-.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er Y -0-.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er Y -N(H)-C(0)-, -N(Ci-6-alkyl)-C(0)- eller -N(C6.10-aryl)-C(O)-, for eksempel -N(H)-C(0)-, -N(CH3)-C(0)-eller -N(fenyl)-C(0)-.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er Z -CH2-.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er Z -C(C!.6-alkyl)2eller - CHfd-e-alkyl), foreksempel -C(CH3)2- eller -CH(CH3)-.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er Z -NH-.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er Z -N(C!.6-alkyl)-, for eksempel -N(CH3)- eller -N(CH2CH3)-.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er Z -N(C6-io-aryl)-, for eksempel -N-(fenyl)- eller -N-(naftyl)-.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er Z -0-. I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er n 0.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er n 1.
I enda et annet tilfelle av forbindelsene med formel I er n 2.
I enda et annet tilfelle har forbindelsene med formel I følgende struktur IB:
hvor hver av R<1>og R<2>er som vist i følgende tabell I:
Av de ovennevnte forbindelser 1-61 er forbindelser 1, 2, 7, 9, 32-37 og 39-42 forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse. De gjenværende forbindelsene er referanse-forbindelser.
I et ytterligere tilfelle er den foreliggende beskrivelse relatert til en fremgangsmåte for behandling av en sykdom (eller lidelse eller tilstand) hos en pasient med behov for slik behandling, hvor sykdommen er valgt fra gruppen bestående av: (1) respirasjonssykdommer (f.eks. kronisk lungesykdom, bronkitt, pneumoni, astma, allergi, hoste og bronkospasme), (2) inflammasjonssykdommer (f.eks. artritt og psoriasis), (3) hudlidelser (f.eks. atopisk dermatitt og kontaktdermatitt), (4) oftalmologiske lidelser (f.eks. retinitt, okular hypertensjon og katarakter), (5) sentralnervesystemtilstander, slik som depresjoner (f.eks. neurotisk depresjon), angst (f.eks. generell angstlidelse, sosial angstlidelse og panikkangstlidelse), fobier (f.eks. sosial fobi) og bipolar forstyrrelse, (6) avhengighet (f.eks. alkoholavhengighet og misbruk av psykoaktive substanser), (7) epilepsi, (8) nocisepsjon, (9) psykoser, (10) schizofreni, (11) Alzheimers sykdom, (12) AIDS-relatert demens, (13) Townes sykdom, (14) stressrelaterte lidelser (f.eks. posttraumatisk stresslidelse), (15) obsessiv-kompulsiv lidelse, (16) spiseforstyrrelser (f.eks. bulimi, anorexia nervosa og overspising), (17) søvnlidelser, (18) mani, (19) premenstruelt syndrom, (20) gastrointestinale lidelser (f.eks. irritabel tarm-syndrom, Crohns sykdom, kolitt og kvalme), (21) aterosklerose, (22) fibroselidelser (f.eks. pulmonal fibrose), (23) fedme, (24) diabetes type II, (25) smerterelaterte lidelser (f.eks. hodepiner, slik som migrene, neuropatisk smerte, postoperativ smerte og kroniske smertesyndromer), (26) blærelidelser og urogenitale lidelser (f.eks. interstitiell cystitt og urininkontinens), (27) brekninger (f.eks. kjemoterapiindusert (f.eks. indusert av cisplatin, doksorubicin og taxan), bestrålings-indusert, reisesyke, etanolindusert og postoperativ kvalme og oppkast) og (28) kvalme, omfattende å administrere til pasienten en effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt og/eller solvat av denne.
I nok et ytterligere tilfelle er den foreliggende beskrivelse relatert til en fremgangsmåte for behandling av en sykdom (eller lidelse eller tilstand) hos en pasient med behov for slik behandling, hvor sykdommen er valgt fra gruppen bestående av: respirasjonssykdommer (f.eks. hoste), depresjon, angst, fobi, bipolar forstyrrelse, alkoholavhengighet, misbruk av psykoaktive substanser, nocisepsjon, psykoser, schizofreni, stressrelaterte lidelser, obsessiv-kompulsiv lidelse, bulimi, anorexia nervosa, overspising, søvnforstyrrelser, mani, premenstruelt syndrom, gastrointestinale lidelser, fedme, smerterelaterte lidelser (f.eks. hodepiner, slik som migrene, nevropatisk smerte, postoperativ smerte og kroniske smertesyndromer), blærelidelser, urogenitale lidelser, brekninger og kvalme, omfattende å administrere til pasienten en effektiv mengde av minst én forbindelse som har formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt og/eller solvat av denne.
I nok et ytterligere tilfelle er den foreliggende beskrivelse relatert til en fremgangsmåte for behandling av en sykdom (eller lidelse eller tilstand) hvor det er mikrovaskulær lekkasje og mukussekresjon hos en pasient med behov for slik behandling, omfattende å administrere til pasienten en effektiv mengde av minst én forbindelse som har formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt og/eller solvat av denne.
I nok et ytterligere tilfelle er den foreliggende beskrivelse relatert til en fremgangsmåte for behandling av astma, brekninger, kvalme, depresjoner, angst, hoste og smerterelaterte lidelser hos en pasient med behov for slik behandling, omfattende å administrere til pasienten en effektiv mengde av minst én forbindelse som har formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt og/eller solvat av denne.
I nok et ytterligere tilfelle er den foreliggende beskrivelse relatert til en fremgangsmåte for behandling av brekninger, depresjon, angst og hoste hos en pasient med behov for slik behandling, omfattende å administrere til pasienten en effektiv mengde av minst én forbindelse som har formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt og/eller solvat av denne.
I nok et ytterligere tilfelle er den foreliggende beskrivelse relatert til en fremgangsmåte for å antagonisere en virkning av en substans P på et neurokinin-1-reseptorsted hos en pasient med behov for slik behandling, omfattende å administrere til pasienten minst én forbindelse som har formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt og/eller solvat av denne.
I nok et ytterligere tilfelle er den foreliggende beskrivelse relatert til en fremgangsmåte for å blokkere NKt-reseptorer hos en pasient med behov for slik behandling, omfattende å administrere til pasienten minst én forbindelse som har formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt og/eller solvat av denne.
I nok et ytterligere tilfelle er den foreliggende beskrivelse relatert til en fremgangsmåte for behandling av depresjon og/eller angst hos en pasient med behov for slik behandling, omfattende å administrere til pasienten en effektiv mengde av én eller flere forbindelser med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt og/eller solvat av denne, i kombinasjon med en effektiv mengde av ett eller flere antidepressive midler og/eller ett eller flere antiangstmidler.
I nok et ytterligere tilfelle er den foreliggende beskrivelse relatert til en fremgangsmåte for behandling av en NKi-reseptormediert sykdom (eller lidelse eller tilstand) hos en pasient med behov for slik behandling, omfattende å administrere til pasienten en effektiv mengde av én eller flere forbindelser med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt og/eller solvat av denne, i kombinasjon med en effektiv mengde av én eller flere selektive serotonin-reopptaksinhibitorer ("SSRI").
I nok et ytterligere tilfelle er den foreliggende beskrivelse relatert til en fremgangsmåte for behandling av depresjon og/eller angst hos en pasient med behov for slik behandling, omfattende å administrere til pasienten en effektiv mengde av én eller flere forbindelser med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt og/eller solvat av denne, i kombinasjon med en effektiv mengde av én eller flere selektive serotonin-reopptaksinhibitorer.
I nok et ytterligere tilfelle er den foreliggende beskrivelse relatert til en fremgangsmåte for behandling av en NKi-reseptormediert sykdom (eller lidelse eller tilstand) hos en pasient med behov for slik behandling, omfattende å administrere til pasienten en effektiv mengde av minst én forbindelse som har formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt og/eller solvat av denne, i kombinasjon med minst ett terapeutisk middel valgt fra gruppen bestående av: andre typer NKi-reseptorantagonister (f.eks. andre NKi-reseptorantagonister enn dem i henhold til formel I), prostanoider, Hi-reseptorantagonister, a-adrenerge reseptoragonister, dopaminreseptoragonister, melanokortinreseptoragonister, endotelinreseptorantagonister, endotelinomdannende enzyminhibitorer, angiotensin II-reseptorantagonister, angiotensinomdannende enzyminhibitorer, nøytrale metall-endopeptidaseinhibitorer, ETA-antagonister, renininhibitorer, serotonin-5-HT3-reseptorantagonister (f.eks. ondansetron), serotonin-5-HT2c-reseptoragonister, nociceptinreseptoragonister, glukokortikoider (f.eks. deksametason), rho-kinaseinhibitorer, kaliumkanalmodulatorer og inhibitorer av multilegemiddelresistent protein 5.
I nok et ytterligere tilfelle er beskrivelsen relatert til en fremgangsmåte for behandling av en NKi-mediert sykdom (eller lidelse eller tilstand) hos en pasient med behov for slik behandling, omfattende å administrere til pasienten en effektiv mengde av en forbindelse som har formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt og/eller solvat av denne,
i kombinasjon med minst ett terapeutisk middel valgt fra gruppen bestående av: prostanoider, slik som prostaglandin-E!.; a-adrenerge agonister, slik som fentolaminmesylat; dopaminreseptoragonister, slik som apomorfin; angiotensin II-antagonister, slik som losartan, irbesartan, valsartan og kandesartan; ETA-antagonister, slik som bosentan og ABT-627; serotonin-5-HT3-reseptorantagonister, slik som ondansetron; og glukokortikoider, slik som deksametason.
I nok et ytterligere tilfelle er beskrivelsen relatert til en fremgangsmåte for behandling av en NKi-mediert sykdom (eller lidelse eller tilstand) hos en pasient med behov for slik behandling, omfattende å administrere til pasienten en effektiv mengde av minst én forbindelse som har formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt og/eller solvat av denne,
i kombinasjon med en effektiv mengde av minst ett terapeutisk middel valgt fra gruppen
bestående av: andre typer NKi-reseptorantagonister, SSRI, dopaminreseptoragonister, serotonin-5-HT3-reseptorantagonister, serotonin-5-HT2c-reseptoragonister, nociceptinreseptoragonister, glukokortikoider og inhibitorer av multilegemiddelresistent protein 5.
I nok et ytterligere tilfelle er beskrivelsen relatert til en fremgangsmåte for behandling av brekninger, kvalme og/eller oppkast hos en pasient med behov for slik behandling, omfattende å administrere til pasienten en effektiv mengde av minst én forbindelse som har formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt og/eller solvat av denne,
i kombinasjon med en effektiv mengde av minst én serotonin-5-HT3-reseptorantagonist (f.eks. ondansetron) og/eller minst ett glukokortikoid (f.eks. deksametason).
I enda et ytterligere tilfelle er den foreliggende beskrivelse også relatert til et sett som omfatter i separate beholdere i en enkelt pakke: farmasøytiske preparater for anvendelse i kombinasjon for behandling av en NKi-reseptormediert sykdom (eller lidelse eller tilstand), hvor én beholder omfatter et farmasøytisk preparat som omfatter en effektiv mengde av en forbindelse som har formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt og/eller solvat av denne, i en farmasøytisk akseptabel bærer, og hvor en separat beholder omfatter et farmasøytisk preparat som omfatter et annet terapeutisk middel i en farmasøytisk akseptabel bærer, hvor det terapeutiske middel er valgt fra gruppen bestående av: SSRI, andre typer NKi-reseptorantagonister, prostanoider, Hi-reseptorantagonister, a-adrenerge reseptoragonister, dopaminreseptoragonister, melanokortinreseptoragonister, endotelinreseptorantagonister, endotelinomdannende enzyminhibitorer, angiotensin II-reseptorantagonister, angiotensinomdannende enzyminhibitorer, nøytrale metallendopeptidase-inhibitorer, ETA-antagonister, renininhibitorer, serotonin-5-HT3-reseptorantagonister, serotonin-5-HT2c-reseptoragonister, nociceptinreseptoragonister, glukokortikoider,
rho kinase-inhibitorer, kaliumkanalmodulatorer og inhibitorer av multilegemiddelresistent protein 5.
I enda et ytterligere tilfelle er den foreliggende beskrivelse også relatert til et sett som omfatter i separate beholdere i en enkelt pakke: farmasøytiske preparater for anvendelse i kombinasjon for behandling av depresjon og/eller angst, hvor én beholder omfatter et farmasøytisk preparat som omfatter en effektiv mengde av en forbindelse som har formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt og/eller solvat av denne, i en farmasøytisk akseptabel bærer, og hvor en separat beholder omfatter et farmasøytisk preparat som omfatter et antidepressivt middel i en farmasøytisk akseptabel bærer, og/eller hvor en separat beholder omfatter et farmasøytisk preparat som omfatter et antiangstmiddel i en farmasøytisk akseptabel bærer.
I enda et ytterligere tilfelle er den foreliggende beskrivelse også relatert til et sett som omfatter i separate beholdere i en enkelt pakke: farmasøytiske preparater for anvendelse i kombinasjon for behandling av en NKi-reseptormediert sykdom, hvor én beholder omfatter et farmasøytisk preparat som omfatter en effektiv mengde av en forbindelse som har formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt og/eller solvat av denne, i en farmasøytisk akseptabel bærer, og hvor en separat beholder omfatter et farmasøytisk preparat som omfatter en SSRI i en farmasøytisk akseptabel bærer.
I enda et ytterligere tilfelle er den foreliggende beskrivelsen også relatert til et sett som omfatter i separate beholdere i en enkelt pakke: farmasøytiske preparater for anvendelse i kombinasjon for behandling av depresjon og/eller angst, hvor én beholder omfatter et farmasøytisk preparat som omfatter en effektiv mengde av en forbindelse som har formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt og/eller solvat av denne, i en farmasøytisk akseptabel bærer, og hvor en separat beholder omfatter et farmasøytisk preparat som omfatter an SSRI i en farmasøytisk akseptabel bærer.
I enda et ytterligere tilfelle er den foreliggende beskrivelsen også relatert til et sett som omfatter i separate beholdere i en enkelt pakke: farmasøytiske preparater for anvendelse i kombinasjon for behandling av brekninger og/eller kvalme, hvor én beholder omfatter et farmasøytisk preparat som omfatter en effektiv mengde av en forbindelse som har formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt og/eller solvat av denne, i en farmasøytisk akseptabel bærer, og hvor en separat beholder omfatter et farmasøytisk preparat som omfatter en serotonin-5-HT3-reseptor antagonist i en farmasøytisk akseptabel bærer, og/eller hvor en separat beholder omfatter et farmasøytisk preparat som omfatter et glukokortikoid i en farmasøytisk akseptabel bærer.
I enda et ytterligere tilfelle er den foreliggende beskrivelsen også relatert til et sett som omfatter i separate beholdere i en enkelt pakke: farmasøytiske preparater for anvendelse i kombinasjon for behandling av brekninger og/eller kvalme, hvor én beholder omfatter et farmasøytisk preparat som omfatter en effektiv mengde av en forbindelse som har formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt og/eller solvat av denne, i en farmasøytisk akseptabel bærer, og hvor en separat beholder omfatter ondansetron, og/eller hvor en separat beholder omfatter deksametason.
Også beskrevet her er et sett som omfatter i separate beholdere i en enkelt pakke: farmasøytiske preparater for anvendelse i kombinasjon for behandling av en NKi-reseptormediert sykdom, hvor én beholder omfatter et farmasøytisk preparat som omfatter en effektiv mengde av en forbindelse som har formel I i en farmasøytisk akseptabel bærer, og hvor en separat beholder omfatter et farmasøytisk preparat som omfatter et terapeutisk middel i en farmasøytisk akseptabel bærer, hvor det terapeutiske middel er valgt fra gruppen bestående av: andre typer NKi-reseptorantagonister, SSRI, dopaminreseptor-agonister, serotonin-5-HT3-reseptorantagonister, serotonin-5-HT2c-reseptoragonister, nociceptinreseptoragonister, glukokortikoider og inhibitorer av multilegemiddelresistent protein 5.
Unntatt der hvor annet er angitt, gjelder de følgende definisjoner i hele beskrivelsen og i kravene. Når enhver variabel forekommer mer enn én gang i en gruppe, er definisjonen ved hver forekomst uavhengig av definisjonen ved enhver annen forekomst. Kjemiske navn, vanlige navn og kjemiske strukturer kan anvendes om hverandre for å beskrive den samme struktur. Disse definisjoner gjelder uansett om begrepet er anvendt alene eller i kombinasjon med andre begreper, så sant annet ikke er angitt. Følgelig vil definisjonen "alkyl" gjelde "alkyl" samt "alkyl"-delene av "hydroksyalkyl", "halogenalkyl", "alkoksy" etc.
Ac betyr acetyl.
AcOH (eller HOAc) betyr eddiksyre.
Boe betyr t-butoksykarbonyl.
Bu betyr butyl.
t-Bu eller Bu<1>betyr tertiær butyl.
Bn betyr benzyl.
Cbz betyr karbobenzoksy (det vil si Ph-CH2-0-C(0)-).
DCM betyr diklormetan.
DIEA betyr diisopropyletylamin.
DMF betyr dimetylformamid.
DMAP betyr dimetylaminopyridin.
DMPU betyr N,N-H-dimetylpropylenurea.
DMSO betyr dimetylsulfoksid.
DPPA betyr difenylfosforazid.
Et betyr etyl.
EDC betyr l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid. FAB betyr hurtigatombombardement.
HOT betyr p-toluensulfonsyre.
HATU betyr 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetrametyluroniumheksa-fluorfosfat.
HPLC betyr "High Performance Liquid Chromatography". HRMS betyr høyoppløselig massespektroskopi.
LCMS betyr væskekromatografi/massespektroskopi.
LiHMDS betyr litiumheksametyldisilazid.
Me betyr metyl.
MeOH betyr metanol.
MS betyr massespektroskopi.
Ms eller mesyl betyr metansulfonyl.
Ni (Ra) betyr Raney-Ni.
OD betyr optisk tetthet.
Ph betyr fenyl.
i-PA (eller IPA eller iPA) betyr isopropyl.
PPTS betyr pyridin-p-toluensulfonsyre.
PTSA betyr p-toluensulfonsyre.
PYBOP betyr (benzotriazol-l-yloksy)tripyrrolidinfosfoniumheksafluorfosfat.
RT eller rt betyr romtemperatur.
TBAF betyr tetrabutylammoniumfluorid.
TBAI betyr tetrabutylammoniumjodid.
TFA betyr trifluoreddiksyre.
TH F betyr tetra hyd rof uran.
TLC betyr tynnsjiktkromatografi.
TMS betyr trimetylsilyl.
TMSCI betyr trimetylsilylklorid.
"Tosyl" betyr toluensulfonyl.
"Pasient" innbefatter både mennesker og dyr.
"Pattedyr" betyr mennesker og andre pattedyr.
Deler av kjemiske formler angitt i parenteser og/eller hakeparenteser, angir sidegrupper. For eksempel betyr -C(O)- en karbonylgruppe (det vil si
betyr en toverdig amingruppe med en alkyl sidegruppe
"Alkyl" betyr en alifatisk hydrokarbongruppe som kan være rett eller forgrenet, og som omfatter rundt 1 til rundt 20 karbonatomer i kjeden. Foretrukne alkylgrupper inneholder rundt 1 til rundt 12 karbonatomer i kjeden. Mer foretrukne alkylgrupper inneholder rundt 1 til rundt 6 karbonatomer i kjeden. Forgrenet betyr at én eller flere lavere alkylgrupper, slik som metyl, etyl eller propyl, er bundet til en lineær alkylkjede. "Lavere alkyl"
betyr en gruppe som har rundt 1 til rundt 6 karbonatomer i kjeden, som kan være rett eller forgrenet. Betegnelsen "substituert alkyl" betyr at alkylgruppen kan være substituert med én eller flere substituenter som kan være like eller forskjellige, hvor hver substituent uavhengig av de andre er valgt blant halogen, alkyl, aryl, sykloalkyl, cyano, hydroksy, alkoksy, alkyltio, amino, -NH(alkyl), -NH(sykloalkyl), -N(alkyl)2, karboksy og -C(0)0-alkyl. Eksempler på
egnede alkylgrupper innbefatter metyl, etyl, n-propyl, isopropyl og t-butyl.
"Alkylen" betyr en toverdig, alifatisk hydrokarbongruppe som kan være rett eller forgrenet, og som omfatter rundt 1 til rundt 20 karbonatomer i kjeden. Foretrukne alkylengrupper inneholder rundt 1 til rundt 12 karbonatomer i kjeden. Mer foretrukne alkylengrupper inneholder rundt 1 til rundt 6 karbonatomer i kjeden. Eksempler på en alkylengruppe innbefatter metylen (det vil si -CH2-) og etyliden (-CH2CH2- eller -CH(CH3)-).
"Alkenyl" betyr en alifatisk hydrokarbongruppe som inneholder minst én karbon-karbondobbeltbinding, og som kan være rett eller forgrenet, og som omfatter rundt 2 til rundt 15 karbonatomer i kjeden. Foretrukne alkenylgrupper har rundt 2 til rundt 12 karbonatomer i kjeden, og mer foretrukket rundt 2 til rundt 6 karbonatomer i kjeden.
Forgrenet betyr at én eller flere lavere alkylgrupper, slik som metyl, etyl eller propyl, er bundet til en lineær alkenylkjede. "Lavere alkenyl" betyr rundt 2 til rundt 6 karbonatomer i kjeden, som kan være rett eller forgrenet. Betegnelsen "alkenyl" innbefatter substituert alkenyl, som betyr at alkenylgruppen kan være substituert med én eller flere substituenter som kan være like eller forskjellige, hvor hver substituent uavhengig av de andre er valgt blant halogen, alkyl, aryl, sykloalkyl, cyano, alkoksy og -S-(alkyl). Eksempler på egnede alkenylgrupper innbefatter etenyl (det vil si vinyl), propenyl, n-butenyl, 3-metylbut-2-enyl, n-pentenyl, oktenyl og dekenyl.
"Alkynyl" betyr en alifatisk hydrokarbongruppe som inneholder minst én karbon-karbontrippelbinding, og som kan være rett eller forgrenet, og som omfatter rundt 2 til rundt 15 karbonatomer i kjeden. Foretrukne alkynylgrupper har rundt 2 til rundt 12 karbonatomer i kjeden, og mer foretrukket rundt 2 til rundt 4 karbonatomer i kjeden. Forgrenet betyr at én eller flere lavere alkylgrupper, slik som metyl, etyl eller propyl, er bundet til en lineær alkynylkjede. "Lavere alkynyl" betyr rundt 2 til rundt 6 karbonatomer i kjeden, som kan være rett eller forgrenet. Eksempler på egnede alkynylgrupper innbefatter etynyl, propynyl, 2-butynyl og 3-metylbutynyl. Betegnelsen "substituert alkynyl" betyr at alkynylgruppen kan være substituert med én eller flere substituenter som kan være like eller forskjellige, hvor hver substituent uavhengig av de andre er valgt blant alkyl, aryl og sykloalkyl.
"Aryl" betyr et aromatisk, monosyklisk eller multisyklisk ringsystem omfattende rundt 6 til rundt 14 karbonatomer, fortrinnsvis rundt 6 til rundt 10 karbonatomer. Arylgruppen kan eventuelt være substituert med én eller flere "ringsystemsubstituenter" som kan være like eller forskjellige, og som er som definert her. Eksempler på egnede arylgrupper innbefatter fenyl og naftyl.
"Hete roa ry I" betyr et aromatisk, monosyklisk eller multisyklisk ringsystem omfattende rundt 5 til rundt 14 ringatomer, fortrinnsvis rundt 5 til rundt 10 ringatomer, hvor ett eller flere av ringatomene er et annet grunnstoff enn karbon, for eksempel nitrogen, oksygen eller svovel, alene eller i kombinasjon. Foretrukne heteroaryler inneholder rundt 5 til rundt 6 ringatomer. "Heteroaryl" kan eventuelt være substituert med én eller flere "ringsystemsubstituenter" som kan være like eller forskjellige, og som er som definert her. Prefikset aza, oksa eller tia før roten av heteroaryl-navnet betyr at minst ett av henholdsvis nitrogenatom, oksygenatom og svovelatom er til stede som et ringatom. Et nitrogenatom i et heteroaryl kan eventuelt være oksidert til det korresponderende N-oksid. Eksempler på egnede heteroaryler innbefatter pyridyl, pyrazinyl, furanyl, tienyl, pyrimidinyl, pyridon (innbefattet N-substituerte pyridoner), isoksazolyl, isotiazolyl, oksazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, furazanyl, pyrrolyl, pyrazolyl, triazolyl, 1,2,4-tiadiazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, kinoksalinyl, ftalazinyl, oksindolyl, imidazo[l,2-a]pyridinyl, imidazo[2,l-b]tiazolyl, benzofurazanyl, indolyl, azaindolyl, benzimidazolyl, benzotienyl, kinolinyl, imidazolyl, tienopyridyl, kinazolinyl, tienopyrimidyl, pyrrolopyridyl, imidazopyridyl, isokinolinyl, benzoazaindolyl,
1,2,4-triazinyl, benzotiazolyl, tetrazolyl og lignende. Betegnelsen "heteroaryl" henviser også til delvis mettede heteroarylgrupper, slik som foreksempel tetrahydroisokinolyl, tetrahydrokinolyl og lignende.
"Aralkyl" eller "arylalkyl" betyr en arylalkylgruppe hvor aryl og alkyl er som beskrevet tidligere. Foretrukne aralkyler omfatter en lavere alkylgruppe. Eksempler på egnede aralkylgrupper innbefatter benzyl, 2-fenetyl og naftalenylmetyl. Bindingen til hovedgruppen er gjennom alkylet.
"Alkylaryl" betyr en alkylarylgruppe hvor alkyl og aryl er som beskrevet tidligere. Foretrukne alkylaryler omfatter en lavere alkylgruppe. Et eksempel på en egnet alkylarylgruppe ertolyl. Bindingen til hovedgruppen er gjennom aryl.
"Sykloalkyl" betyr et ikke-aromatisk, mono- eller multisyklisk ringsystem omfattende rundt 3 til rundt 10 karbonatomer, fortrinnsvis rundt 5 til rundt 10 karbonatomer. Foretrukne sykloalkylringer inneholder rundt 5 til rundt 7 ringatomer. Sykloalkyl kan eventuelt være substituert med én eller flere "ringsystemsubstituenter" som kan være like eller forskjellige, og som er som definert ovenfor. Eksempler på egnede monosykliske sykloalkyler innbefatter syklopropyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl og lignende. Eksempler på egnede multisykliske sykloalkyler innbefatter 1-dekalinyl, norbornyl, adamantyl og lignende, samt de delvis mettede forbindelser, slik som for eksempel indanyl, tetrahydronaftyl og lignende.
"Sykloalkylen" betyr et toverdig sykloalkylringsystem omfattende rundt 3 til rundt 10 karbonatomer, fortrinnsvis rundt 5 til rundt 10 karbonatomer. Foretrukne syklo-alkylenringer inneholder rundt 5 til rundt 7 ringatomer. Sykloalkylenet kan eventuelt være substituert med én eller flere "ringsystemsubstituenter" som kan være like eller forskjellige, og som er som definert ovenfor. Eksempler på egnede monosykliske sykloalkylener innbefatter syklopropylen (det vil si
"Halogen" betyr fluor, klor, brom eller jod. Foretrukne halogener er fluor, klor og brom. "Halogen"-substituerte grupper (f.eks. halogenalkylgrupper) betegner grupper som er substituert med ett eller flere fluor-, klor-, brom- og/eller jodatomer.
"Ringsystemsubstituent" betyr en substituent som er knyttet til et aromatisk eller ikke-aromatisk ringsystem, og som for eksempel erstatter et tilgjengelig hydrogen på ringsystemet. Ringsystemsubstituenter kan være like eller forskjellige, og hver er uavhengig valgt blant alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, alkylaryl, heteroaralkyl, hetero-arylalkenyl, heteroarylalkynyl, alkylheteroaryl, hydroksy, hydroksyalkyl, alkoksy, aryloksy, aralkoksy, acyl, aroyl, halogen, nitro, cyano, karboksy, alkoksykarbonyl, aryloksykarbonyl,
aralkoksykarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, alkyltio, aryltio, heteroaryltio, aralkyltio, heteroaralkyltio, sykloalkyl, heterosykloalkyl, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(alkyl), Y^N-, Y^N-alkyl-, YiY2NC(0)-, Y^NSO;,- og -S02NYiY2, hvor Yi og Y2kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt blant hydrogen, alkyl, aryl, sykloalkyl og aralkyl. "Ringsystemsubstituent" kan også bety en enkelt gruppe som samtidig erstatter to tilgjengelige hydrogener på to nabokarbonatomer (ett H på hvert karbon) i et ringsystem. Eksempler på en slik gruppe er metylendioksy, etylendioksy,
-C(CH3)2- og lignende, som kan danne slike grupper slik som for eksempel:
"Heterosykloalkyl" betyr et ikke-aromatisk, mettet, monosyklisk eller multisyklisk ringsystem omfattende rundt 3 til rundt 10 ringatomer, fortrinnsvis rundt 5 til rundt 10 ringatomer, hvor ett eller flere av atomene i ringsystemet er et annet grunnstoff enn karbon, f.eks. nitrogen, oksygen eller svovel, alene eller i kombinasjon. Det er ingen inntilliggende oksygenatomer og/eller svovelatomer til stede i ringsystemet. Foretrukne heterosykloalkyler inneholder rundt 5 til rundt 6 ringatomer. Prefikset aza, oksa eller tia før rotnavnet heterosykloalkyl betyr at minst ett av henholdsvis nitrogen-, oksygen- eller svovelatom er til stede som et ringatom. Ethvert -NH i en heterosykloalkylring kan være til stede i beskyttet form, slik som for eksempel en gruppe -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) og lignende. Slike beskyttede funksjonelle grupper er også ansett å være en del av denne beskrivelsen. Heterosykloalkylet kan eventuelt være substituert med én eller flere "ringsystemsubstituenter" som kan være like eller forskjellige, og er som definert her. Nitrogenatomet eller svovelatomet i heterosykloalkylet kan eventuelt være oksidert til det korresponderende N-oksid, S-oksid eller S,S-dioksid. Eksempler på egnede monosykliske heterosykloalkylringer innbefatter piperidyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidinyl, 1,4-dioksanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotiofenyl, laktam, lakton og lignende.
Det skal bemerkes at i heteroatomholdige ringsystemer ifølge denne beskrivelsen er det ingen hydroksylgrupper på karbonatomer i naboposisjon til et N, O eller S, samt at det ikke er noen N- eller S-grupper på karbonet i naboposisjon til et annet heteroatom. Foreksempel i ringen:
er det således ikke noe -OH bundet direkte til karbonatomene merket 2 og 5.
Det skal også bemerkes at slike tautomere former slik som for eksempel gruppene:
er ansett å være ekvivalente i bestemte tilfeller i denne beskrivelsen.
"Alkynylalkyl" betyr en alkynylalkylgruppe hvor alkynyl og alkyl er som beskrevet tidligere. Foretrukne alkynylalkyler inneholder en lavere alkynylgruppe og en lavere alkylgruppe. Bindingen til hovedgruppen er gjennom alkylet. Eksempler på egnede alkynylalkylgrupper innbefatter propargylmetyl.
"Heteroaralkyl" betyr en heteroarylalkylgruppe, hvor heteroaryl og alkyl er som beskrevet tidligere. Foretrukne heteroaralkyler inneholder en lavere alkylgruppe. Eksempler på egnede aralkylgrupper innbefatter pyridylmetyl og kinolin-3-ylmetyl. Bindingen til hovedgruppen er gjennom alkylet.
"Hydroksyalkyl" betyr en HO-alkylgruppe, hvor alkyl er som definert tidligere. "Alkyl"-delen i hydroksyalkyl er fortrinnsvis et lavere alkyl. Eksempler på egnede hydroksy-alkylgrupper innbefatter hydroksymetyl og 2-hydroksyetyl.
"Acyl" betyr en gruppe H-C(O)-, alkyl-C(O)- eller sykloalkyl-C(O)-, hvor de forskjellige grupper er som beskrevet tidligere. Bindingen til hovedgruppen er gjennom karbonylet. Foretrukne acyler inneholder et lavere alkyl. Eksempler på egnede acylgrupper innbefatter formyl, acetyl og propanoyl.
"Aroyl" betyr en aryl-C(0)-gruppe, hvor arylgruppen er som beskrevet tidligere. Bindingen til hovedgruppen er gjennom karbonylet. Eksempler på egnede grupper innbefatter benzoyl og 1-naftoyl.
"Alkoksy" betyr en alkyl-O-gruppe, hvor alkylgruppen er som beskrevet tidligere. Eksempler på egnede alkoksygrupper innbefatter metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy og n-butoksy. Bindingen til hovedgruppen er gjennom eteroksygenet.
"Aryloksy" betyr en aryl-O-gruppe, hvor arylgruppen er som beskrevet tidligere. Eksempler på egnede aryloksygrupper innbefatter fenoksy og naftoksy. Bindingen til hovedgruppen er gjennom eteroksygenet.
"Aralkyloksy" betyr en aralkyl-O-gruppe, hvor aralkylgruppen er som beskrevet tidligere. Eksempler på egnede aralkyloksygrupper innbefatter benzyloksy og 1- eller 2-nafta len metoksy. Bindingen til hovedgruppen er gjennom eteroksygenet.
"Alkyltio" betyr en alkyl-S-gruppe, hvor alkylgruppen er som beskrevet tidligere. Eksempler på egnede alkyltiogrupper innbefatter metyltio og etyltio. Bindingen til hovedgruppen er gjennom svovelet.
"Aryltio" betyr en a ryi-S-gruppe, hvor arylgruppen er som beskrevet tidligere. Eksempler på egnede aryltiogrupper innbefatter fenyltio og naftyltio. Bindingen til hovedgruppen er gjennom svovelet.
"Aralkyltio" betyr en a ra I kyl-S-gruppe, hvor aralkylgruppen er som beskrevet tidligere. Et eksempel på en egnet aralkyltiogruppe er benzyltio. Bindingen til hovedgruppen er gjennom svovelet.
"Alkoksykarbonyl" betyr en alkyl-O-CO-gruppe. Eksempler på egnede alkoksy-karbonylgrupper innbefatter metoksykarbonyl og etoksykarbonyl. Bindingen til hovedgruppen er gjennom karbonylet.
"Aryloksykarbonyl" betyr en aryl-0-C(0)-gruppe. Eksempler på egnede aryloksykarbonylgrupper innbefatter fenoksykarbonyl og naftoksykarbonyl. Bindingen til hovedgruppen er gjennom karbonylet.
"Aralkoksykarbonyl" betyr en aralkyl-0-C(0)-gruppe. Et eksempel på en egnet aralkoksykarbonylgruppe er benzyloksykarbonyl. Bindingen til hovedgruppen er gjennom karbonylet.
"Alkylsulfonyl" betyr en alkyl-S(02)-gruppe. Foretrukne grupper er slike hvor alkylgruppen er lavere alkyl. Bindingen til hovedgruppen er gjennom sulfonylet.
"Arylsulfonyl" betyr en aryl-S(02)-gruppe. Bindingen til hovedgruppen er gjennom sulfonylet.
Betegnelsen "substituert" betyr at ett eller flere hydrogener på det angitte atom er erstattet med en forbindelse valgt fra den angitte gruppe, forutsatt at det angitte atoms normale valens ikke overskrides under de eksisterende omstendigheter, og at substitusjonen resulterer i en stabil forbindelse. Kombinasjoner av substituenter og/eller variabler er tillatt bare dersom slike kombinasjoner resulterer i stabile forbindelser. Med "stabil forbindelse" eller "stabil struktur" menes en forbindelse som er tilstrekkelig robust til å overleve isolasjon i en anvendelig renhetsgrad fra en reaksjonsblanding, og formulering til et effektivt terapeutisk middel.
Betegnelsen "eventuelt substituert" betyr eventuell substitusjon med de spesifiserte grupper, radikaler eller deler.
Betegnelsen "isolert" eller "i isolert form" for en forbindelse angir forbindelsens fysiske tilstand etter at den er isolert fra en synteseprosess eller en naturlig kilde, eller kombinasjoner av disse. Betegnelsen "renset" eller "i renset form" for en forbindelse henviser til forbindelsens fysiske tilstand etter at den er oppnådd ved en renseprosess eller -prosesser beskrevet her eller som er vel kjent for en fagperson, i tilstrekkelig renhet til å kunne blikarakterisertmed standard analyseteknikker beskrevet her, eller som er vel kjent for en fagperson.
Det skal også bemerkes at ethvert heteroatom med umettede valenser i teksten, skjemaene, eksemplene og tabellene her er antatt å ha ett eller flere hydrogenatomer for å tilfredsstille valensene.
Når et ringsystem (f.eks. sykloalkyl, heterosykloalkyl, aryl eller heteroaryl) er substituert med et antall substituenter som varierer innenfor et uttrykt definert område, er det underforstått at det totale antall substituenter ikke overskrider de normalt tilgjengelige valenser under de eksisterende betingelser. For eksempel vil en fenylring som er substituert med "n" substituenter (hvor "n" er i området fra 0 til 5) kunne ha 0-5 substituenter, mens det er underforstått at en pyridinylring substituert med "n" substituenter har et antall substituenter i området 0 til 4.
Når en gruppe i en forbindelse er betegnet "beskyttet", betyr dette at gruppen er i modifisert form for å utelukke uønskede sidereaksjoner på det beskyttede sted når forbindelsen blir underkastet en reaksjon. Egnede beskyttende grupper vil være kjent av dem med vanlige kunnskaper i faget, samt med henvisning til standardlærebøker, slik som for eksempel T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis (1991), Wiley, New York.
Når en variabel (f.eks. aryl, heterosykloalkyl, R2 etc.) forekommer mer enn én gang i en bestanddel eller i formel I, er definisjonen ved hver forekomst uavhengig av definisjonen ved hver øvrige forekomst.
Slik betegnelsen "preparat" anvendes her, er den ment å innbefatte et produkt omfattende de spesifiserte ingredienser i de spesifiserte mengder, samt ethvert produkt som direkte eller indirekte er et resultat av kombinasjonen av de spesifiserte ingredienser i de spesifiserte mengder.
"Alkylheteroaryl" betyr en alkylgruppe som er bundet til en hoveddel via en hete roa rylgruppe.
"Alkylsulfinyl" betyr en alkyl-S(0)-gruppe. Foretrukne grupper er slike hvor alkylgruppen er lavere alkyl. Bindingen til hovedgruppen er gjennom sulfinylet.
"Aralkenyl" betyr en arylalkenylgruppe, hvor aryl og alkenyl er som beskrevet tidligere. Foretrukne aralkenylgrupper inneholder en lavere alkenylgruppe. Eksempler på egnede aralkenylgrupper innbefatter 2-fenetenyl og 2-naftyletenyl. Bindingen til hovedgruppen er gjennom alkenylet.
"Aralkyltio" betyr en a ra I kyl-S-gruppe, hvor aralkylgruppen er som beskrevet tidligere. Et eksempel på en egnet aralkyltiogruppe er benzyltio. Bindingen til hovedgruppen er gjennom svovelet.
"Aryloksykarbonyl" betyr en aryl-0-C(0)-gruppe. Eksempler på egnede aryloksykarbonylgrupper innbefatter fenoksykarbonyl og naftoksykarbonyl. Bindingen til hovedgruppen er gjennom karbonylet.
"Arylsulfinyl" betyr en aryl-S(0)-gruppe. Eksempler på egnede arylsulfinyl-grupper innbefatter fenylsulfinyl og naftylsulfinyl. Bindingen til hovedgruppen er gjennom sulfinylet.
En karbamatgruppe betyr en gruppe -0-C(0)-N(alkyl eller aryl), og en ureagruppe betyr en gruppe -N(alkyl eller aryl)-C(0)-N(alkyl eller aryl). Representative karbamat- og ureagrupper kan innbefatte de følgende:
"Sykloalkenyl" betyr et ikke-aromatisk, mono- eller multisyklisk ringsystem omfattende rundt 3 til rundt 10 karbonatomer, fortrinnsvis rundt 5 til rundt 10 karbonatomer, som inneholder minst én karbon-karbondobbeltbinding. Foretrukne sykloalkenyl-ringer inneholder rundt 5 til rundt 7 ringatomer. Sykloalkenyl kan eventuelt være substituert med én eller flere "ringsystemsubstituenter" som kan være like eller forskjellige, og som er som definert ovenfor. Eksempler på egnede monosyklisk sykloalkenyl innbefatter syklo-pentenyl, sykloheksenyl, sykloheptenyl og lignende. Et eksempel på et egnet multisyklisk sykloalkenyl er norbornylenyl.
"Sykloalkylamino" betyr en sykloalkylgruppe, som definert her, bundet til hovedgruppen gjennom et nitrogenatom.
"Sykloalkylaminokarbonyl" betyr en syklisk alkylgruppe knyttet til et nitrogenatom som er bundet til en karbonylgruppe, hvor det hele kan henvises til som et substituert amid.
"Heteroalkyl" betyr et alkyl, som definert her, hvor minst ett av atomene er et annet grunnstoff enn karbon, f.eks. nitrogen, oksygen eller svovel, alene eller i kombinasjon.
"Heteroaralkenyl" betyr en heteroarylalkenylgruppe, hvor heteroaryl og alkenyl er som beskrevet tidligere. Foretrukne heteroaralkenyler inneholder en lavere alkenylgruppe. Eksempler på egnede heteroaralkenylgrupper innbefatter 2-(pyrid-3-yl)etenyl og 2-(kinolin-3-yl)etenyl. Bindingen til hovedgruppen er gjennom alkenylet.
"Heteroaralkyl" betyr en heteroarylalkylgruppe, hvor heteroaryl og alkyl er som beskrevet tidligere. Foretrukne heteroaralkyler inneholder en lavere alkylgruppe. Eksempler på egnede aralkylgrupper innbefatter pyridylmetyl, 2-(furan-3-yl)etyl og kinolin-3-ylmetyl. Bindingen til hovedgruppen er gjennom alkylet.
"Heteroaralkyltio" betyr en heteroarylalkyl-S-gruppe, hvor gruppen er bundet til hovedgruppen gjennom svovelet.
"Heteroarylsulfinyl" betyr en heteroaryl-S(0)-gruppe, hvor heteroarylet er som definert her, og heteroarylsulfinylgruppen er bundet til hovedgruppen gjennom sulfinylet.
"Heteroarylsulfonyl" betyr en heteroaryl-S(02)-gruppe, hvor heteroarylet er som definert her, og heteroarylsulfonylgruppen er bundet til hovedgruppen gjennom sulfonylet.
"Heteroaryltio" betyr en heteroaryl-S-gruppe, hvor heteroarylet er som definert her, og heteroarylsulfinylgruppen er bundet til hovedgruppen gjennom svovelet.
"Heterosykloalkenyl" betyr et ikke-aromatisk, monosyklisk eller multisyklisk ringsystem omfattende rundt 3 til rundt 10 ringatomer, fortrinnsvis rundt 5 til rundt 10 ringatomer, hvor ett eller flere av atomene i ringsystemet er et annet grunnstoff enn karbon, f.eks. nitrogen-, oksygen- eller svovelatom, alene eller i kombinasjon, og som inneholder minst én karbon-karbondobbeltbinding eller karbon-nitrogendobbeltbinding. Det er ingen inntilliggende oksygen- og/eller svovelatomer til stede i ringsystemet. Foretrukne hetero-sykloalkenylringer inneholder rundt 5 til rundt 6 ringatomer. Prefikset aza, oksa eller tia før rotnavnet heterosykloalkenyl betyr at minst ett av henholdsvis nitrogen-, oksygen- eller svovelatom er til stede som et ringatom. Heterosykloalkenylet kan eventuelt være substituert med én eller flere ringsystemsubstituenter, hvor "ringsystemsubstituent" er som definert ovenfor. Nitrogen- eller svovelatomet i heterosykloalkenylet kan eventuelt være oksidert til det korresponderende N-oksid, S-oksid eller S,S-dioksid. Eksempler på egnede monosykliske azaheterosykloalkenylgrupper innbefatter 1,2,3,4- tetrahydropyridin, 1,2-dihydropyridyl, 1,4-dihydropyridyl, 1,2,3,6-tetrahydropyridin, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, 2-imidazolinyl, 2-pyrazolinyl og lignende. Eksempler på egnede oksaheterosykloalkenylgrupper innbefatter 3,4-dihydro-2H-pyran, dihydrofuranyl, fluor-dihydrofuranyl og lignende. Et eksempel på en egnet multisyklisk oksaheterosykloalkenyl-gruppe er 7-oksabisyklo[2,2,l]heptenyl. Eksempler på egnede monosykliske tiaheterosyklo-alkenylringer innbefatter dihydrotiofenyl, dihydrotiopyranyl og lignende.
"Heterosyklisk" betyr i tillegg til heteroarylgruppene definert nedenfor mettede og umettede, sykliske, organiske grupper som har minst ett O-, S- og/eller N-atom som avbryter en karbosyklisk ringstruktur som består av én ring eller to kondenserte ringer, hvor hver ring er 5-, 6- eller 7-leddet og kan, eller behøver ikke, ha dobbeltbindinger som mangler delokaliserte pi-elektroner, hvor ringstrukturen har fra 2 til 8, fortrinnsvis fra 3 til 6, karbonatomer, f.eks. 2- eller 3-piperidinyl, 2- eller 3-piperazinyl, 2- eller 3-morfolinyl, eller 2- eller 3-tiomorfolinyl.
"Sulfonamid" betyr en sulfonylgruppe som er knyttet til en hovedgruppe gjennom et amid.
Slik det er vel kjent i faget, vil en binding tegnet opp fra et bestemt atom og uten noen gruppe angitt i enden av bindingen, bety at en metylgruppe er bundet gjennom denne bindingen til atomet. For eksempel:
Det skal også bemerkes at gjennom hele beskrivelsen og i de vedføyde krav vil enhver formel, forbindelse, gruppe eller kjemisk illustrasjon med umettede valenser være forutsatt å ha hydrogenatomer som tilfredsstiller valensene, unntatt når sammenhengen angir en binding.
Med henvisning til antall grupper (f.eks. substituenter, grupper eller ringer) i en forbindelse vil, så sant annet ikke er definert, uttrykkene "én eller flere" og "minst én" bety at det kan være så mange grupper som kjemisk tillatt, og bestemmelsen av det maksimale antall slike grupper ligger godt innen kunnskapene hos en fagperson på området.
Den bølgete linje, som en binding, angir vanligvis en blanding av, eller hvilken som helst av, de mulige isomerer, f.eks. inneholdende (R)- og (S)-stereokjemi. For eksempel:
Når stereokjemien i en struktur ikke er klart angitt, kan strukturen være en blanding av, eller hvilken som helst av, individuelle mulige stereoisomerer. Når stereokjemien ikke er eksplisitt angitt i en struktur, innbefatter strukturen således alle stereokjemiske konfigurasjoner som har den angitte bindingsmulighet (f.eks. alle mulige enantiomerer eller diastereomerer), samt blandinger av slike stereoisomerer (f.eks. racemiske blandinger). Foreksempel:
Linjer trukket inn i ringsystemene, slik som for eksempel:
indikerer at den viste linje (binding) kan være knyttet til ethvert egnet karbonatom i ringen.
Prolegemidler og solvater av forbindelsene ifølge beskrivelsen er også tatt i betraktning her. Betegnelsen "prolegemiddel", som benyttet her, angir at en forbindelse er en legemiddelforløper som ved administrasjon til en pasient gjennomgår kjemisk omdannelse ved metabolske eller kjemiske prosesser og gir en forbindelse som har formel I eller et salt og/eller solvat av denne. En diskusjon om prolegemidler er gitt av T. Higuchi og V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987), bind 14 i serien A.C.S. Symposium Series, og i Bioreversible Carriers in Drug Design (1987), Edward B. Roche, red., American Pharmaceutical Association og Pergamon Press.
"Solvat" betyr en fysisk assosiasjon av en forbindelse ifølge denne beskrivelsen med ett eller flere løsemiddelmolekyler. Denne fysiske assosiasjon involverer varierende grader av ionisk og kovalent binding, innbefattende hydrogenbinding. I visse tilfeller kan solvatet isoleres, for eksempel når ett eller flere løsemiddelmolekyler er inkorporert i krystallgitteret i et krystallinsk stoff. "Solvat" innbefatter både løsningsfase og isolerbare solvater. Eksempler på egnede solvater innbefatter etanolater, metanolater og lignende. Et "hydrat" er et solvat hvor løsemiddelmolekylet er H20.
"Effektiv mengde" eller "terapeutisk effektiv mengde" er ment å beskrive en mengde av en forbindelse eller et preparat ifølge den foreliggende oppfinnelse som er effektiv ved antagonisering av neurokinin-l-reseptoren, og således frembringer den ønskede terapeutiske virkning hos en aktuell pasient.
Forbindelsene med formel I danner salter som også ligger innen rammen for denne beskrivelsen. Henvisning til en forbindelse med formel I er her underforstått å innbefatte henvisning til saltene av denne, så sant annet ikke er angitt. Betegnelsen "salt(er)", som benyttet her, angir sure salter dannet med uorganiske og/eller organiske syrer, samt basiske salter dannet med uorganiske og/eller organiske baser. Når en forbindelse med formel I i tillegg inneholder både en basisk gruppe, slik som et pyridin eller en imidazol, og en sur gruppe, slik som en karboksylsyre, kan det bli dannet zwitterioner ("innersalter"), og dette er inkludert i begrepet "salt(er)" slik det er anvendt her. Farmasøytisk akseptable (det vil si ikke-toksiske, fysiologisk akseptable) salter er foretrukket, selv om andre salter også er anvendelige. Salter av forbindelsene med formel I kan for eksempel dannes ved å omsette en forbindelse som har formel I med en mengde syre eller base, slik som en ekvivalent mengde, i et medium, slik som et medium hvor saltene presipiterer, eller i et vandig medium, fulgt av lyofilisering.
Eksempler på syreaddisjonssalter innbefatter acetater, adipater, alginater, askorbater, aspartater, benzoater, benzensulfonater, bisulfater, borater, butyrater, sitrater, kamferater, kamfersulfonater, syklopentanpropionater, diglukonater, dodekylsulfater, etansulfonater, fumarater, glukoheptanoater, glyserofosfater, hemisulfater, heptanoater, heksanoater, hydrogenklorider, hydrogenbromider, hydrogenjodider, 2-hydroksyetan-sulfonater, laktater, maleater, metansulfonater, metylsulfater, 2-naftalensulfonater, nikotinater, nitrater, oksalater, pamoater, pektinater, persulfater, 3-fenylpropionater, fosfater, pikrater, pivalater, propionater, salisylater, suksinater, sulfater, sulfonater (som dem nevnt her), tartrater, tiocyanater, toluensulfonater (også kjent som tosylater), undekanoater og lignende.
Eksempler på basiske salter innbefatter ammoniumsalter, alkalimetallsalter, slik som natrium-, litium- og kaliumsalter, jordalkalimetallsalter, slik som kalsium- og magnesiumsalter, aluminiumsalter, sinksalter, salter dannet med organiske baser (f.eks. organiske aminer), slik som benzatiner, dietylamin, disykloheksylaminer, hydrabaminer (dannet med N,N-bis(dehydroabietyl)etylendiamin), N-metyl-D-glukaminer, N-metyl-D- glukamider, t-butylaminer, piperazin, fenylsykloheksylamin, kolin, trometamin og salter dannet med aminosyrer, slik som arginin, lysin og lignende. Basiske nitrogenholdige grupper kan bli kvaternisert med slike midler som lavere alkylhalogenider (f.eks. metyl-, etyl-, propyl- og butylklorider, -bromider og -jodider), dialkylsulfater (f.eks. dimetyl-, dietyl-, dibutyl- og diamylsulfater), langkjedede halogenider (f.eks. dekyl-, lauryl-, myristyl- og stearylklorider, -bromider og -jodider), aralkylhalogenider (f.eks. benzyl- og fenetyl-bromider) og andre. Syrer (og baser) som generelt er ansett å være egnet for dannelse av farmasøytisk anvendelige salter av basiske (eller sure) farmasøytiske forbindelser er diskutert for eksempel av S. Berge et al., Journal of Pharmaceutics Sciences (1977), 66(1): 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986), 33:201-217; Anderson et al., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; i The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C., på deres hjemmeside); og P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (red.), Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (2002), Int'1. Union of Pure and Applied Chemistry, s. 330-331.
Alle slike salter dannet med syre eller base er ment å være farmasøytisk akseptable salter innen rammen av beskrivelsen, og alle slike salter dannet med syre eller base er ansett å være ekvivalente med de frie former av de korresponderende forbindelser for formålene med beskrivelsen.
Forbindelser med formel I og salter, solvater og prolegemidler av disse kan eksistere i sine tautomere former (for eksempel som et amid eller en imineter). Alle slike tautomere former er tatt i betraktning her.
Polymorfe former av forbindelsene med formel I og saltene, solvatene og/eller prolegemidlene av disse er tatt i betraktning her.
Alle stereoisomerer (f.eks. geometriske isomerer, optiske isomerer og lignende) av de foreliggende forbindelser (innbefattende stereoisomerene, som er salter, solvater og prolegemidler av forbindelsene, samt saltene og solvatene av prolegemidlene), slik som slike som kan eksistere på grunn av asymmetriske karbonatomer på forskjellige substituenter, innbefattende enantiomere former (som kan eksistere selv i fravær av asymmetriske karbonatomer), rotamere former, atropisomerer og diastereomere former, er tatt i betraktning her. Individuelle stereoisomerer av forbindelsene ifølge beskrivelsen kan for eksempel være hovedsakelig fri for andre isomerer, eller de kan være blandet for eksempel som racemater, eller med alle andre eller andre valgte stereoisomerer. For eksempel i den foreliggende oppfinnelse kan kirale sentre ha S- eller R-konfigurasjon, som definert i IUPAC 1974 Recommendations. Anvendelse av betegnelsene "salt", "solvat", "prolegemiddel" og lignende er ment å gjelde likt for saltet, solvatet og prolegemidlet av enantiomerer, stereoisomerer, rotamerer, tautomerer, racemater og prolegemidler av de beskrevne forbindelsene. "Minst én" innbefatter eksempelvis 1-3, 1-2 eller 1.
Forbindelser med formel I er effektive antagonister for NKi-reseptoren og har en effekt på sin endogene agonist, substans P, på NKi-reseptorstedet, og kan derfor være anvendelige til behandling av sykdommer, lidelser eller tilstander forårsaket eller forverret av reseptorens aktivitet.
NKi-, NK2- og NK3-aktivitetene in vitro og in vivo til forbindelsene med formel I kan bestemmes med forskjellige prosedyrer som er kjent i faget, slik som en test for deres evne til å inhibere aktiviteten til NKi-agonisten substans P. Prosent inhibering av neurokinin-agonistaktivitet er forskjellen mellom prosent maksimum spesifikk binding ("MSB") og 100 %. Prosent MSB er definert med følgende ligning, hvor "dpm" representer "desintegreringer pr. minutt":
Konsentrasjonen hvor forbindelsen produserer 50 % inhibering av binding, anvendes så til å bestemme en inhiberingskonstant ('%") ved å benytte Chang-Prusoffs ligning.
Aktivitet in vivo kan måles ved å inhibere en agonistindusert dunkende fot hos en ørkenrotte, som beskrevet i Science, 281, 1640-1695 (1998). Det vil forstås at forbindelser med formel I kan utøve NKi-antagonistaktiviteter av varierende grad. For eksempel kan bestemte forbindelser utøve sterkere NKi-antagonistaktiviteter enn andre.
Forbindelsene ifølge den foreliggende beskrivelse viser kraftige affiniteter for NKi-reseptoren målt med Krverdier (i nM). Aktivitetene (styrkene) av forbindelsene ifølge beskrivelsen bestemmes ved å måle deres Krverdier. Jo mindre Krverdi, jo mer aktiv er en forbindelse for å antagonisere NKi-reseptoren. Forbindelser ifølge beskrivelsen viser en lang rekke aktiviteter. De midlere Krverdier for NKihos forbindelser med formel I er generelt i området fra 0,01 nM til rundt 1000 nM, fortrinnsvis fra rundt 0,1 nM til rundt 100 nM, med verdier fra rundt 0,1 nM til rundt 10 nM som mer foretrukket. Enda mer foretrukket er forbindelser som har midlere Krverdier fra 0,1 nM til rundt 5 nM for NKi-reseptoren. Særlig foretrukne forbindelser har midlere Krverdier for NKifra 0,1 nM til rundt 1 nM. Enda mer spesielt foretrukne forbindelser har midlere Krverdier for NKifra 0,1 nM til rundt 0,3 nM. Forbindelser 2, 9, 10, 12, 14, 16, 19, 20, 23, 29, 30, 42 og 54 (se tabell I ovenfor) har Kr verdier på henholdsvis 0,12, 0,18, 0,1, 0,05, 0,1, 0,13, 0,1, 0,11, 0,12 0,11, 0,54, 0,28 og 0,12 nM.
Forbindelser med formel I har en rekke anvendelser. For eksempel kan forbindelsene være anvendelige som antagonister av neurokininreseptorer, spesielt NKi-reseptorer hos et pattedyr, slik som et menneske. Som sådanne kan de være anvendelige ved behandling og forhindring av én eller flere av en rekke sykdomstilstander (fysiologiske lidelser, symptomer og sykdommer) hos pattedyr (mennesker og dyr), som er en pasient med behov for slik behandling, hvor sykdomstilstanden er valgt fra gruppen bestående av: (1) respirasjonssykdommer (f.eks. kronisk lungesykdom, bronkitt, pneumoni, astma, allergi, hoste og bronkospasme), (2) inflammasjonssykdommer (f.eks. artritt og psoriasis), (3) hudlidelser (f.eks. atopisk dermatitt og kontaktdermatitt), (4) oftalmologiske lidelser (f.eks. retinitt, okular hypertensjon og katarakter), (5) sentralnervesystemtilstander, slik som depresjoner (f.eks. neurotisk depresjon), angst (f.eks. generell angstlidelse, sosial angstlidelse og panikkangstlidelse), fobier (f.eks. sosial fobi) og bipolar forstyrrelse, (6) avhengighet (f.eks. alkoholavhengighet og misbruk av psykoaktive substanser), (7) epilepsi, (8) nocisepsjon, (9) psykoser, (10) schizofreni, (11) Alzheimers sykdom, (12) AIDs-relatert demens, (13) Townes sykdom, (14) stressrelaterte lidelser (f.eks. posttraumatisk stresslidelse), (15) obsessiv-kompulsiv lidelse, (16) spiseforstyrrelser (f.eks. bulimi, anorexia nervosa og overspising), (17) søvnforstyrrelser, (18) mani, (19) premenstruelt syndrom, (20) gastrointestinale lidelser (f.eks. irritabel tarm-syndrom, Crohns sykdom, kolitt og kvalme), (21) aterosklerose, (22) fibroselidelser (f.eks. pulmonal fibrose), (23) fedme, (24) diabetes type II, (25) smerterelaterte lidelser (f.eks. hodepiner, slik som migrene, nevropatisk smerte, postoperativ smerte og kroniske smertesyndromer), (26) blærelidelser og urogenitale lidelser (f.eks. interstitiell cystitt og urininkontinens), (27) brekninger (f.eks. kjemoterapiindusert (f.eks. indusert av cisplatin, doksorubicin og taxan), bestrålings-indusert, reisesyke, etanolindusert og postoperativ kvalme og oppkast) og (28) kvalme. Fortrinnsvis kan forbindelsene være nyttige ved behandling og forhindring av én av de følgende sykdomstilstander hos pattedyr (f.eks. mennesker), som er en pasient med behov for slik behandling: respirasjonssykdommer (f.eks. hoste), depresjon, angst, fobi og bipolar forstyrrelse, alkoholavhengighet, misbruk av psykoaktive substanser, nocisepsjon, psykoser, schizofreni, stressrelaterte lidelser, obsessiv-kompulsiv lidelse, bulimi, anorexia nervosa og overspising, søvnforstyrrelser, mani, premenstruelt syndrom, gastrointestinale lidelser, fedme, smerterelaterte lidelser, blærelidelser, urogenitale lidelser, brekninger og kvalme. Nærmere bestemt kan forbindelsene ifølge formel I være anvendelige for behandling av sykdomstilstander relatert til mikrovaskulær lekkasje og mukussekresjon. Følgelig er forbindelsene ifølge beskrivelsen særlig anvendelige ved behandling og forhindring av astma, brekninger, kvalme, depresjoner, angst, hoste og smerterelaterte lidelser, mer spesielt brekninger, depresjon, angst og hoste.
Farmasøytiske preparater er også omtalt som omfatter minst én forbindelse (f.eks. en til tre forbindelser, fortrinnsvis én forbindelse), representert ved formel I, og minst én farmasøytisk akseptabel eksipiens eller bærer. Beskrivelsen vedrører også anvendelse av slike farmasøytiske preparater ved behandling av sykdomstilstander hos pattedyr (f.eks. mennesker), slik som dem listet opp ovenfor.
Også beskrevet her er en fremgangsmåte for å antagonisere virkningene av en substans P på et neurokinin-l-reseptorsted eller for å blokkere én eller flere neurokinin-1-reseptorer hos et pattedyr (det vil si en pasient, f.eks. et menneske) med behov for slik behandling, omfattende å administrere til pattedyret en effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse ifølge formel I.
Også beskrevet her er en kombinasjon av en effektiv mengde av én eller flere av de beskrevne NKi-reseptorantagonister med en effektiv mengde av ett eller flere antidepressive midler og/eller ett eller flere antiangstmidler (f.eks. gepiron, gepironhydroklorid, nefazodon og nefazodonhydroklorid (f.eks. "Serzone")) for behandling av depresjon og/eller angst. I US 6 117 855 (2000) beskrives en fremgangsmåte for behandling eller forhindring av depresjon eller angst med en kombinasjonsterapi av en spesifikk NKi-reseptorantagonist sammen med et antidepressivt middel og/eller antiangstmiddel. Således kan antidepressive midler og/eller antiangstmidler, som dem beskrevet i US 6 117 855 (2000), kombineres med én eller flere (f.eks. én) forbindelser med formel I for behandling av depresjon og/eller angstsykdomstilstander hos et pattedyr, fortrinnsvis et menneske.
Enda ytterligere beskrevet er en kombinasjon av en effektiv mengde av én eller flere (f.eks. én) av de beskrevne NKi-reseptorantagonister med en effektiv mengde av én eller flere (f.eks. én) selektive serotoninreopptaksinhibitorer ("SSRI") for behandling av forskjellige sykdomstilstander hos pattedyr, slik som dem beskrevet ovenfor. SSRI endrer den synaptiske tilgjengelighet av serotonin ved at SSRI inhiberer presynaptisk reakkumulering av neuronalt frigjort serotonin. I US 6 162 805 (2000) beskrives en fremgangsmåte for behandling av fedme med en kombinasjonsterapi av en NKi-reseptor-antagonist og en SSRI. Én eller flere av forbindelsene med formel I kan kombineres med en SSRI i ett enkelt farmasøytisk preparat, eller forbindelsen kan administreres sammen, samtidig eller sekvensielt med en SSRI. Denne kombinasjonen kan være nyttig ved behandling og forhindring av fedme eller en annen av de ovenfor identifiserte sykdomstilstander hos mennesker og dyr. Spesielt kan en effektiv mengde av minst én (f.eks. én) forbindelse som har formel I, alene eller sammen med en effektiv mengde av minst én (f.eks. én) selektiv serotoninreopptaksinhibitor, være anvendelig ved behandling og forhindring av depresjon og/eller angst.
Det er kjent at et stort antall kjemiske substanser endrer den synaptiske tilgjengelighet av serotonin gjennom deres inhibering av presynaptisk reakkumulering av neuronalt frigjort serotonin. Representative SSRI innbefatter de følgende: fluoksetin, fluoksetinhydroklorid (f.eks. "Prozac"), fluvoksamin, fluvoksaminmaleat (f.eks. "Luvoks"), paroksetin, paroksetinhydroklorid (f.eks. "Paxil"), sertralin, sertralinhydroklorid (f.eks. "Zoloft"), citalopram, citalopramhydrobromid (f.eks. "Celexa"), duloksetin, duloksetin-hydroklorid, venlafaxin og venlafaxinhydroklorid (f.eks. "Effexor"). Ytterligere SSRI innbefatter dem beskrevet i US 6 162 805 (2000). Andre forbindelser kan enkelt bli evaluert for å bestemme deres evne til selektivt å inhibere serotoninreopptak. Således relaterer beskrivelsen delvis til et farmasøytisk preparat som omfatter minst én (f.eks. én) NKi-reseptorantagonist som har formel I, minst én (f.eks. én) SSRI og minst én farmasøytisk akseptabel eksipiens eller bærer. En fremgangsmåte er også beskrevet for behandling av de ovenfor identifiserte sykdomstilstander hos pattedyr (f.eks. mennesker), hvor fremgangsmåten omfatter å administrere til en pasient med behov for slik behandling en effektiv mengde av et farmasøytisk preparat som omfatter minst én (f.eks. én) NKi-reseptorantagonist som har formel I, i kombinasjon med minst én (f.eks. én) SSRI, slik som en av dem angitt ovenfor, og minst én farmasøytisk akseptabel eksipiens eller bærer.
Et foretrukket tilfelle vedrører beskrivelsen en fremgangsmåte for behandling av depresjon og angst, hvor fremgangsmåten omfatter å administrere til en pasient med behov for slik behandling en effektiv mengde av minst én (f.eks. én) NKi-reseptorantagonist som har formel I, i kombinasjon med minst én (f.eks. én) SSRI, slik som en av dem beskrevet ovenfor. Når en NKi-reseptorantagonist ifølge beskrivelsen kombineres med en SSRI for administrasjon til en pasient med behov for slik behandling, kan de to aktive ingredienser administreres samtidig, etter hverandre (den ene etter den andre innen en forholdsvis kort tidsperiode) eller sekvensielt (først én og deretter den andre i løpet av en tidsperiode). Når de to aktive ingredienser administreres samtidig eller sekvensielt, blir vanligvis en NKi-reseptorantagonist fortrinnsvis administrert før administrasjonen av SSRI.
Også beskrevet her er å behandle en pasient som har mange lidelser med en kombinasjonsterapi, hvor terapien omfatter å administrere til en pasient (f.eks. et pattedyr, fortrinnsvis et menneske) med behov for slik behandling minst én forbindelse med formel I og minst én annen aktiv ingrediens (det vil si et legemiddel) anvendt til behandling av én eller flere av pasientens lidelser. Forbindelsene med formel I og de andre aktive ingredienser kan administreres sekvensielt, samtidig og/eller sammen. Forbindelsene med formel I og de andre aktive ingredienser kan administreres separat i enhver egnet doseringsform. Fortrinnsvis utføres administrasjonen ved å anvende en oral doseringsform eller ved å anvende transdermale plastre. Forbindelsene med formel I og de andre aktive ingredienser kan formuleres sammen og administreres i en kombinert doseringsform.
Forbindelsene ifølge beskrivelsen kan således benyttes alene eller i kombinasjon med andre aktive midler. Kombinasjonsterapi innbefatter å administrere to eller flere aktive ingredienser til en pasient med behov for behandling. I tillegg til den ovenfor beskrevne kombinasjonsterapi med NKi-reseptorantagonist/SSRI kan forbindelsene med formel I kombineres med ett eller flere andre aktive midler, slik som de følgende: andre typer NKi-reseptorantagonister (f.eks. dem som er beskrevet i patentskriftene henvist til ovenfor angående neurokininreseptorantagonister), prostanoider, Hi-reseptorantagonister, a-adrenerge reseptoragonister, dopaminreseptoragonister, melanokortinreseptoragonister, endotelinreseptorantagonister, endotelinomdannende enzyminhibitorer, angiotensin II-reseptorantagonister, angiotensinomdannende enzyminhibitorer, nøytrale metallendo-peptidaseinhibitorer, ETA-antagonister, renininhibitorer, serotonin-5-HT3-reseptorantagonister (f.eks. ondansetron, ondansetronhydroklorid (f.eks. "Zolfran"), palonosetron, granisetron og granisetronhydroklorid (f.eks. "Kytril"), serotonin-5-HT2c-reseptoragonister, nociceptinreseptoragonister, glukokortikoider (f.eks. deksametason), rho-kinaseinhibitorer, kaliumkanalmodulatorer og/eller inhibitorer av multilegemiddelresistent protein 5.
Særlig nyttige terapeutiske midler for kombinasjonsterapi med forbindelser ifølge beskrivelsen er de følgende: prostanoider, slik som prostaglandin-Ei; a-adrenerge agonister, slik som fentolaminmesylat; dopaminreseptoragonister, slik som apomorfin; angiotensin II-antagonister, slik som losartan, irbesartan, valsartan og kandesartan; ETA-antagonister, slik som bosentan og ABT-627; serotonin-5-HT3-reseptorantagonister, slik som ondansetron; og glukokortikoider, slik som deksametason. I foretrukne tilfeller kan de beskrevne forbindelsene kombineres med: andre typer NKi-reseptorantagonister, SSRI, dopaminreseptoragonister, serotonin-5-HT3-reseptorantagonister, serotonin-5-HT2c-reseptoragonister, nociceptinreseptoragonister, glukokortikoider og/eller inhibitorer av multilegemiddelresistent protein 5.
Et annet tilfelle i denne beskrivelsen vedrører en fremgangsmåte for behandling av en fysiologisk lidelse, symptom eller sykdom hos en pasient med behov for slik behandling, omfattende å administrere til pasienten en effektiv mengde av minst én forbindelse som har formel I og en effektiv mengde av minst én aktiv ingrediens valgt blant: andre NKi-reseptorantagonister, selektive serotoninreopptaksinhibitorer, dopaminreseptor-agonister, serotonin-5-HT3-reseptorantagonister, serotonin-5-HT2c-reseptoragonister, nociceptinreseptoragonister, glukokortikoider og inhibitorer av multilegemiddelresistent protein 5, hvor den fysiologiske lidelse, symptom eller sykdom er valgt blant: respirasjonssykdom, depresjon, angst, fobi, bipolar forstyrrelse, alkoholavhengighet, misbruk av psykoaktiv substans, nocisepsjon, psykose, schizofreni, stressrelatert lidelse, obsessiv-kompulsiv lidelse, bulimi, anorexia nervosa, overspising, søvnforstyrrelser, mani, premenstruelt syndrom, gastrointestinal lidelse, fedme, hodepine, neuropatisk smerte, postoperativ smerte, kronisk smertesyndrom, blærelidelse, urogenital lidelse, hoste, brekninger og kvalme.
Farmasøytiske preparater kan inneholde fra rundt 0,1 til rundt 99,9 vekt%, eller fra rundt 5 til rundt 95 vekt%, eller fra rundt 20 til rundt 80 vekt% aktiv ingrediens (forbindelse med formel I). For fremstilling av farmasøytiske preparater av forbindelsene beskrevet i denne beskrivelsen, kan inerte, farmasøytisk akseptable bærere enten være faste eller flytende. Preparater i fast form innbefatter pulvere, tabletter, dispergerbare granuler, kapsler, puter og stikkpiller. Pulverne og tablettene kan inneholde fra rundt 5 til rundt 95 % aktiv ingrediens. Egnede faste bærere er kjent i faget, f.eks. magnesium-karbonat, magnesium-stearat, talkum, sukker eller laktose. Tabletter, pulvere, puter og kapsler kan anvendes som en fast doseringsform egnet for oral administrasjon. Eksempler på farmasøytisk akseptable bærere og fremgangsmåter for fremstilling av forskjellige preparater kan finnes i A. Gennaro (red.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20. utg. (2000), Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, USA.
Preparater i flytende form innbefatter løsninger, suspensjoner og emulsjoner, foreksempel vann- eller vann-propylenglykol-løsninger for parenteral injeksjon eller tilsetning av søtningsstoffer og blakkningsmidler for orale løsninger, suspensjoner og emulsjoner. Preparater i flytende form kan også innbefatte løsninger for intranasal administrasjon.
Aerosolpreparater som er egnet for inhalering, kan innbefatte løsninger og faste stoffer i pulverform, som kan være i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer, slik som en inert komprimert gass, f.eks. nitrogen.
Også innbefattet er preparater i fast form, som umiddelbart før bruk er ment å bli omdannet til preparater i flytende form for enten oral eller parenteral administrasjon. Slike flytende former innbefatter løsninger, suspensjoner og emulsjoner.
Forbindelsene ifølge beskrivelsen kan også avleveres transdermalt. De transdermale preparater kan være i form av kremer, lotions, aerosoler og/eller emulsjoner og kan være innlemmet i et transdermalt plaster av matriks- eller reservoartypen, som konvensjonelt i faget for dette formål.
Fortrinnsvis blir forbindelsen administrert oralt.
Fortrinnsvis er det farmasøytiske preparat i form av en doseringsenhet. I en slik form kan preparatene oppdeles i hensiktsmessig store doseringsenheter som inneholder passende mengder av den aktive komponent, f.eks. en effektiv mengde for å oppnå det ønskede mål.
Betegnelsen "farmasøytiske preparat" er også ment å innbefatte både bulkpreparatet og de individuelle doseringsenheter i hvilken som helst av formene beskrevet her, omfattende mer enn ett (f.eks. to) farmasøytisk aktive midler, slik som for eksempel en forbindelse ifølge den foreliggende beskrivelse og et ekstra middel valgt fra listen over ytterligere midler beskrevet her, sammen med hvilke som helst farmasøytisk inaktive eksipienser. Bulkpreparatet og hver individuell doseringsenhet kan inneholde fikserte mengder av det forannevnte "mer enn ett farmasøytisk aktivt middel". Betegnelsen "bulkpreparat" betyr materiale som ennå ikke er blitt formet til individuelle doseringsenheter. En illustrerende doseringsenhet er en oral doseringsenhet, slik som tabletter, piller og lignende. Likeledes er den her beskrevne fremgangsmåte for behandling av en pasient ved å administrere et farmasøytisk preparat ifølge den foreliggende beskrivelse, også ment å innbefatte administrasjon av det forannevnte bulkpreparat og de individuelle doseringsenheter.
Mengden av den aktive forbindelse i en doseringsenhet av preparatet kan varieres eller justeres fra rundt 0,01 mg til rundt 4000 mg, fortrinnsvis fra rundt 0,02 mg til rundt 1000 mg, mer foretrukket fra rundt 0,3 mg til rundt 500 mg, og mest foretrukket fra rundt 0,04 mg til rundt 250 mg, avhengig av den bestemte anvendelse.
Den benyttede aktuelle dose kan varieres, avhengig av behovene hos pasienten og hvor alvorlig tilstanden som blir behandlet er. Bestemmelse av et passende doseringsregime for en bestemt situasjon ligger innen kunnskapene i faget. Om det er hensiktsmessig, kan den totale daglige dose deles opp og administreres i porsjoner i løpet av døgnet, slik det er nødvendig.
Mengden og frekvensen ved administrasjon av forbindelsene ifølge beskrivelsen og/eller farmasøytisk akseptable salter av disse vil bli regulert i henhold til bedømmelse gjort av behandlende lege ved å ta i betraktning slike faktorer som pasientens alder, tilstand og størrelse, samt hvor alvorlige symptomene som skal behandles er. Et typisk anbefalt daglig doseringsregime for oral administrasjon kan være i området fra rundt 0,02 mg/dag til rundt 2000 mg/dag, i to eller fire oppdelte doser.
De farmasøytiske preparater som beskrevet her kan administreres fra rundt 1 til rundt 5 ganger pr. dag, eller alternativt som en kontinuerlig infusjon. Slik administrasjon kan anvendes som en kronisk eller akutt terapi.
Mengden av NKi-reseptorantagonist i kombinasjon med en selektiv serotoninreopptaksinhibitor ("SSRI") i en enhetsdose av preparatet kan være fra rundt 10 til rundt 300 mg av NKi-reseptorantagonisten kombinert med fra rundt 10 til rundt 100 mg SSRI. I en annen kombinasjon kan mengden av NKi-reseptorantagonist i kombinasjon med en SSRI i en enhetsdose av preparatet være fra rundt 50 til rundt 300 mg NKi-reseptor-antagonist kombinert med fra rundt 10 til rundt 100 mg SSRI. I en annen kombinasjon kan mengden av NKi-reseptorantagonist i kombinasjon med SSRI i en enhetsdose av preparatet være fra rundt 50 til rundt 300 mg NKi-reseptorantagonist kombinert med fra rundt 20 til rundt 50 mg SSRI.
Den benyttede aktuelle dose kan varieres avhengig av behovene hos pasienten og hvor alvorlig tilstanden som blir behandlet er. Bestemmelse av et passende doseringsregime for en bestemt situasjon ligger innen kunnskapene i faget. Om det er hensiktsmessig, kan den totale daglige dose deles opp og administreres i porsjoner i løpet av døgnet, slik det er nødvendig. Når pasientens tilstand forbedrer seg, kan det om nødvendig administreres en vedlikeholdsdose av en forbindelse, et preparat eller en kombinasjon ifølge oppfinnelsen. Deretter kan den administrerte dose eller frekvens, eller begge, reduseres som en funksjon av symptomene til et nivå hvor den forbedrede tilstand blir opprettholdt. Når symptomene er blitt lindret til det ønskede nivå, bør behandlingen stoppe. Pasienter kan imidlertid behøve intermitterende behandling på langtidsbasis dersom symptomer på sykdommen kommer tilbake.
Spesifikke dose- og behandlingsregimer for en bestemt pasient kan varieres og vil avhenge av forskjellige faktorer, innbefattende aktiviteten til den spesifikke forbindelse som benyttes, alderen, kroppsvekten, den generelle helsetilstand, kjønnet og dietten til pasienten, administrasjonstiden, utskillingshastigheten, den spesielle legemiddel-kombinasjon, alvorligheten og forløpet av symptomene som blir behandlet, pasientens disposisjon for tilstanden som blir behandlet og bedømmelsen gjort av behandlende lege. Bestemmelse av et passende doseringsregime for en bestemt situasjon ligger innen kunnskapene i faget.
Eksempler
Den foreliggende beskrivelse blir eksemplifisert med de følgende fremstillinger og eksempler. Alternative mekanistiske reaksjonsveier og analoge strukturer kan bli åpenbare for fagfolk på området. Av forbindelsene beskrevet i de følgende preparater og eksempler er forbindelser 1, 2, 7, 9, 32-37 og 39-42 forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse. De gjenværende forbindelsene er referanse-forbindelser.
Fremstillinqseksempel 1
Trinn 1
I en 25 ml rundbunnet kolbe ble forbindelse 42b (0,253 g, 0,42 mmol, 1,0 ekv.) tatt opp i 5 ml CH2CI2, og Den resulterende reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 °C i et isbad. Et3N (0,088 ml, 0,63 mmol, 1,5 ekv.) fulgt av 4-klorbutyrylklorid (0,065 ml, 0,5 mmol, 1,2 ekv.) ble så tilsatt til reaksjonsblandingen, som deretter ble varmet sakte til romtemperatur og omrørt i 14 timer. Reaksjonsforløpet ble overvåket med TLC (60:40 EtOAc/heksan) og MS. Da reaksjonen var fullstendig, ble reaksjonsblandingen fortynnet med CH2CI2, reaksjonen ble stanset med mettet vann løsning av NaHC03, fulgt av saltlake. Det organiske lag ble tørket over Na2S04og konsentrert, hvilket ga uren forbindelse la (0,3 g), som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.
Elektrospray MS [M + 1] 724,4.
Trinn 2
I en flammetørket 25 ml rundbunnet kolbe ble forbindelse la (0,3 g, 0,4 mmol, 1,0 ekv.) tatt opp i tørt THF. Til denne reaksjonsblandingen ble det tilsatt 60 % NaH (0,025 g, 0,62 mmol, 1,5 ekv.), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsforløpet ble overvåket med TLC (60:40 EtOAc/heksan) og MS. Da reaksjonen var fullstendig, ble reaksjonsblandingen fortynnet med EtOAc, og reaksjonen ble stanset med mettet vannløsning av NaHC03. Det organiske lag ble tørket over Na2S04og konsentrert, hvilket ga forbindelse lb (0,25 g), som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.
Trinn 3
Forbindelse lb (0,25 g, 0,37 mmol, 1,0 ekv.) ble løst i tørr MeOH (2,0 ml) og ble behandlet med 20 % Pd(OH)2(60 vekt%) under inert atmosfære. Reaksjons-blandingen ble hydrogenert ved atmosfæretrykk og ble overvåket med TLC (60:40 EtOAc/heksan). Reaksjonen var fullstendig i løpet av 45 minutter, og reaksjonsblandingen ble deretter filtrert gjennom "CELITE" (diatoméjord), vasket med EtOAc og konsentrert, hvilket ga et urent produkt. Rensing ble utført ved å anvende preparativ platekromatografi (60/40 EtOAc/heksan), som ga forbindelse 1 (0,10 g, 49 %).
Elektrospray MS [M + 1] 554,3.
HRMS (FAB) beregnet for C28H29F6N302(M + 1) 554,2242, funnet 554,2249.
Fremstillinqseksempel 2
Trinn 1
I en 25 ml rundbunnet kolbe ble forbindelse 42b (0,3264 g, 0,44 mmol, 1,0 ekv.) tatt opp i 5 ml THF, og reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 °C i et isbad. Et3N (0,073 ml, 0,44 mmol, 1,2 ekv.) fulgt av 2-kloretylklorformiat (0,054 ml, 0,44 mmol, 1,2 ekv.) ble så tilsatt til reaksjonsblandingen, som ble varmet sakte til romtemperatur og omrørt i 14 timer. Reaksjonsforløpet ble overvåket med TLC (40:60 EtOAc/heksan) og MS. Reaksjonen gikk ikke fullstendig, og reaksjonsblandingen ble følgelig fortynnet med EtOAc, og reaksjonen ble stanset med mettet NaHC03, fulgt av saltlake. Det organiske lag ble tørket over Na2S04og konsentrert, hvilket ga (0,3 g) urent produkt, som ble underkastet "BIOTAGE"-kromatografi (40:60 EtOAc/heksan), som ga forbindelse 2a (0,125 g).
Elektrospray MS [M + 1] 712,4.
Trinn 2
I en flammetørket 25 ml rundbunnet kolbe ble forbindelse 2a (0,125 g, 0,175 mmol, 1,0 ekv.) tatt opp i tørt THF. Til denne reaksjonsblandingen ble det tilsatt 60 % NaH (0,10 g, 0,26 mmol, 1,5 ekv.), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsforløpet ble overvåket med TLC (40:60 EtOAc/heksan) og MS. Da reaksjonen var fullstendig, ble reaksjonsblandingen fortynnet med EtOAc, og reaksjonen ble stanset med mettet vannløsning av NaHC03. Det organiske lag ble tørket over Na2S04og konsentrert, hvilket ga forbindelse 2b (0,11 g), som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.
Elektrospray MS [M + 1] 676,2.
Trinn 3
Forbindelse 2b (0,11 g, 0,16 mmol, 1,0 ekv.) ble løst i tørr MeOH (2,0 ml) og ble behandlet med 20 % Pd(OH)2(60 vekt%) under inert atmosfære. Reaksjonsblandingen ble hydrogenert ved atmosfæretrykk, og reaksjonsforløpet ble overvåket med TLC (40:60 EtOAc/heksan). Reaksjonen var fullstendig i løpet av 45 minutter, reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom "CELITE", vasket med EtOAc og konsentrert, hvilket ga et urent produkt. Det urene produkt ble renset ved å anvende preparativ platekromatografi (45/55 EtOAc/heksan), som ga forbindelse 2 (0,04 g, 45 %).
Elektrospray MS [M + 1] 542,3.
HRMS (FAB) beregnet for C26H26F6N303(M + 1) 542,1897, funnet 542,1878.
Fremstillinqseksempler 3 og 4 ( for referanse)
NaBH4(60 mg, 1,53 mmol, 8 ekv.) ble tilsatt i porsjoner til en løsning av forbindelse 30 (109 mg, rundt 0,19 mmol, 1 ekv.) i absolutt etanol (2 ml) ved 0 °C. Etter omrøring ved 0 °C i 30 minutter viste TLC-analyse (MeOH/CH2CI2= 10 %) av reaksjons-blandingen bare ett produkt. Produktet ble renset med "BIOTAGE"-kromatografi (2-10 % MeOH i CH2CI2), som ga en ren blanding av to diastereomerer. De to diastereomerer ble separert ved å anvende kiral HPLC (ChiralCel OD, IPA/heksan = 10 %), som ga eksempel 3, MS [M + 1]<+>573,1; og eksempel 4, MS [M + 1]<+>573,1.
Fremstillinqseksempel 5 ( for referanse)
Trinn A
MsCI (0,102 ml, 1,32 mmol) ble tilsatt til en løsning av forbindelse 26a (0,375 g, 0,528 mmol) og Et3N (0,368 ml, 2,64 mmol) i CH2CI2(5,0 ml) ved 0 °C. Reaksjonen ble stanset med vann (15,0 ml) etter 30 minutter, og reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med CH2CI2(50 ml). Den resulterende vannfase ble ekstrahert med CH2CI2(3 x 10 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med vann (10 ml), saltlake (10 ml) og tørket over MgS04. Etter filtrering og konsentrering ble det urene mesylat tatt opp i DMF (3,0 ml) og behandlet med KCN (0,344 g, 5,28 mmol). Den resulterende blanding ble varmet ved 100 °C i 12 timer før den ble avkjølt til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc (100 ml) og vasket med vann (3 x 15 ml). Det organiske lag ble deretter vasket med saltlake (25 ml) og så tørket over MgS04. Etter filtrering og konsentrering ble det urene produkt renset med "BIOTAGE"-kromatografi (heksan/EtOAc, volumforhold = 7/1), som ga forbindelse 5b (0,14 g, 37 % for to trinn).
Trinn B
En løsning av forbindelse 5b (0,14 g, 0,195 mmol) i TFA (2,5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter før løsemidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble tatt opp i EtOAc (50 ml) og vasket med en NaOH-løsning (4,0 N, 15 ml). Vannfasen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 10 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med vann (15 ml), saltlake (15 ml) og deretter tørket over MgS04. Etter filtrering og konsentrering ble det urene produkt passert gjennom en kort pute av silikagel med EtOAc/MeOH (volumforhold = 10/1) som eluent, hvilket ga et amin (90 mg) etter fjerning av løsemidlet. Aminet ble tatt opp i pyridin (1,0 ml) og behandlet med HC(0)NHNHC(0)H (38,3 mg, 0,435 mmol), TMSCI (0,276 ml, 2,175 mmol) og Et3N (0,152 ml, 1,088 mmol) ved romtemperatur i et forseglet reaksjonsrør. Reaksjonsblandingen ble deretter varmet ved 100 °C i 2,5 timer før den ble avkjølt til romtemperatur. Blandingen ble deretter fortynnet med EtOAc (40 ml) og vasket med HCI (10 ml, 2,0 N). Den resulterende vannfase ble ekstrahert med EtOAc (3 x 15 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med vann (15 ml), saltlake (25 ml) og tørket over MgS04. Etter filtrering og konsentrering ble det urene produkt renset ved å anvende "BIOTAGE"-kromatografi (EtOAc/MeOH, volumforhold = 10/1), som ga forbindelse 5c (40 mg, 31 % for to trinn).
Trinn C
Forbindelse 5c (40 mg, 0,0595 mmol) i EtOH (2,0 ml) ble behandlet ved romtemperatur med Pd(OH)2/C (8 mg, 10 vekt%) og ble hydrogenert ved å anvende en H2-ballong i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en kort pute av "CELITE", og residuet ble vasket med EtOH (15 ml). Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk, og det urene produkt ble renset ved å anvende preparativ TLC (EtOAc/MeOH, volumforhold = 40/1), som ga forbindelse 5 (18 mg, 56 %, elektrospray MS [M + 1]<+>538,1), og forbindelse 5d (6 mg, 19 %, elektrospray MS [M + 1]<+>538,1).
Fremstillinqseksempel 6 ( for referanse)
Trinn A
MsCI (75 ml, 0,969 mmol) ble tilsatt til en løsning av forbindelse 23d (0,248 g, 0,388 mmol) og Et3N (0,27 ml, 1,94 mmol) i CH2CI2(3,0 ml) ved romtemperatur. Reaksjonen ble stanset med vann (10,0 ml) etter 30 minutter, og reaksjonsblandingen ble fortynnet med CH2CI2(30 ml). Vannfasen ble ekstrahert med CH2CI2(3 x 10 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med vann (10 ml), saltlake (10 ml) og tørket
over MgS04. Etter filtrering og konsentrering ble det urene mesylat tatt opp i vannfritt DMSO (3,0 ml) og behandlet med NaBH4(59,0 mg, 1,552 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet ved 85 °C i 48 timer før den ble avkjølt til romtemperatur. Blandingen ble deretter fortynnet med EtOAc (50 ml) og vasket med vandig HCI (10 ml, 1,0 M). Den resulterende vannfase ble ekstrahert med EtOAc (3 x 15 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med vann (3 x 15 ml), saltlake (15 ml) og tørket over MgS04. Etter filtrering og konsentrering ble det urene produkt renset ved å anvende "BIOTAGE"-kromatografi (heksan/EtOAc, volumforhold = 5/1), som ga forbindelse 6a (0,11 g, 45 % for to trinn).
Trinn B
En blanding av forbindelse 6a (0,11 g, 0,176 mmol) og Zn-støv (0,114 g, 1,76 mmol) i HOAc (1,5 ml) ble varmet ved 60 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og filtrert gjennom en kort pute av "CELITE", og residuet ble vasket med EtOH (15 ml). Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet tatt opp i EtOAc (25 ml) og vasket med en NaOH-løsning (4,0 N, 10 ml). Den resulterende vannfase ble ekstrahert med EtOAc (3 x 10 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med vann (15 ml), saltlake (15 ml) og tørket over MgS04. Etter filtrering og konsentrering ble det urene amin (67,1 mg, 0,113 mmol) tatt opp i pyridin (1,0 ml) og behandlet med HC(0)NHNHC(0)H (29,8 mg, 0,339 mmol), TMSCI (0,214 ml, 1,69 mmol) og Et3N (0,118 ml, 0,847 mmol) ved romtemperatur i et forseglet reaksjonsrør. Blandingen ble deretter varmet ved 100 °C i 2,5 timer før den ble avkjølt til romtemperatur. Blandingen ble deretter fortynnet med EtOAc (40 ml) og vasket med HCI (10 ml, 2,0 N). Den resulterende vannfase ble ekstrahert med EtOAc (3 x 15 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med vann (15 ml), saltlake (15 ml) og tørket
over MgS04. Etter filtrering og konsentrering ble det urene produkt renset ved å anvende "BIOTAGE"-kromatografi (EtOAc/MeOH, volumforhold = 20/1), som ga forbindelse 6b (37 mg, 33 % for to trinn).
Trinn C
Forbindelse 6b (36,5 mg, 0,0565 mmol) i EtOH (2,0 ml) ble behandlet ved romtemperatur med Pd(OH)2/C (7,3 mg, 10 vekt%) og ble hydrogenert ved å anvende en H2-ballong i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en kort pute av "CELITE", og residuet ble vasket med EtOH (15 ml). Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk, og det urene produkt ble renset ved å anvende preparativ TLC (EtOAc/MeOH/Et3N, volumforhold = 40/1/0,1), som ga forbindelse 6 (20 mg, 69 %). Elektrospray MS [M + 1] + 513,1.
Fremstillinqseksempel 7
Trinn A Dess-Martin-perjodinan (0,114 g, 0,268 mmol) ble tilsatt til en blanding av forbindelse 12a (70,5 mg, 0,107 mmol) og NaHC03(0,112 g, 1,34 mmol) i CH2CI2(3,0 ml) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time før den ble fortynnet ved tilsetning av EtOAc (30 ml) og vann (10 ml). Den organiske fasen ble vasket med mettet Na2S203-løsning (3 x 10 ml). De kombinerte vannfaser ble ekstrahert med EtOAc (3 x 10 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med en NaOH-løsning (10 ml, 1,0 N), vann (10 ml), saltlake (15 ml) og tørket over MgS04. Etter filtrering og konsentrering ble det urene aldehyd (70,5 mg, 0,107 mmol) løst i EtOH (3,0 ml) og behandlet med HONH2HCI (74,4 mg, 1,07 mmol) og NaOAc (43,9 mg, 0,535 mmol) ved romtemperatur. Reaksjons-blandingen ble omrørt i 12 timer før den ble fortynnet med EtOAc (20 ml) og vasket med vandig NaHC03(10 ml). Vannfasen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 10 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med vann (10 ml), saltlake (10 ml) og tørket over MgS04. Etter filtrering og konsentrering ble det oppnådd urent oksim (63 mg, 0,093 mmol), som ble tatt opp i benzen (2,0 ml) og behandlet med l,l'-oksalyldiimidazol (35,4 mg, 0,186 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet ved 80 °C i 3 timer før den ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med EtOAc (20 ml) og vasket med vandig HCI (0,5 N, 5 ml). Vannfasen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 10 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med vann (10 ml), saltlake (10 ml) og tørket over MgS04. Etter filtrering og konsentrering ble det urene produkt renset ved å anvende "BIOTAGE"-kromatografi (EtOAc), som ga forbindelse 7a (39 mg, 55 % i tre trinn).
Trinn B
Forbindelse 7a (39 mg, 0,059 mmol) i EtOH (2,5 ml) ble behandlet ved romtemperatur med PdfOH^C (7,8 mg, 10 vekt%) og ble hydrogenert ved å anvende en H2-ballong i 30 minutter. Reaksjonsløsningen ble filtrert gjennom en kort pute av "CELITE", og residuet ble vasket med EtOH (15 ml). Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk, og det urene produkt ble renset ved å anvende preparativ TLC (EtOAc/Et3N, volumforhold = 100/0,1), som ga forbindelse 7 (12,2 mg, 40 %).
Elektrospray MS [M + 1]<+>524,3.
Fremstillinqseksempel 8 ( for referanse)
Trinn A
Dess-Martin-perjodinan (0,325 g, 0,767 mmol) ble tilsatt til en blanding av forbindelse 12a (0,202 g, 0,306 mmol) og NaHC03(0,322 g, 3,83 mmol) i CH2CI2(5,0 ml) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time før den ble fortynnet med EtOAc (50 ml) og vann (10 ml). Den organiske fasen ble vasket med mettet Na2S203-løsning (3 x 15 ml). De kombinerte vannfaser ble ekstrahert med EtOAc (3 x 15 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med NaOH-løsning (15 ml, 1,0 N), vann (10 ml), saltlake (15 ml) og tørket over MgS04. Etter filtrering og konsentrering ble det urene aldehyd (0,202 g) tatt opp i tert.-butanol (4,0 ml) og vann (1,0 ml) og i rekkefølge behandlet med NaH2P04H20 (84,4 mg, 0,612 mmol), NaCI02(96,8 mg, 1,07 mmol) og 2-metyl-2-buten (0,227 ml, 2,14 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer og deretter fortynnet med EtOAc (30 ml) og vasket med vandig NH4CI. Den resulterende vannfase ble ekstrahert med EtOAc (3 x 10 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med vann (10 ml), saltlake (10 ml) og tørket over MgS04. Etter filtrering og konsentrering ble den urene syre løst i benzen (4,0 ml) og MeOH (1,0 ml). Den resulterende løsningen ble behandlet med TMSCHN2(0,306 ml, 0,612 mmol) ved romtemperatur og omrørt i 20 minutter. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk, og det urene produkt ble renset ved å anvende "BIOTAGE"-kromatografi (heksan/EtOAc, volumforhold = 5/1-1/3), som ga forbindelse 8a (62 mg, 29 % i tre trinn).
Trinn B
Forbindelse 8a (62 mg, 0,090 mmol) i EtOH (3,0 ml) ble behandlet ved romtemperatur med Pd(OH)2/C (12,4 mg, 10 vekt%) og ble hydrogenert ved å anvende en H2-ballong i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en kort pute av "CELITE", og residuet ble vasket med EtOH (15 ml). Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk, og det urene produkt ble renset ved å anvende "BIOTAGE"-kromatografi (EtOAc/MeOH, volumforhold = 6/1), som ga forbindelse 8 (42 mg, 84 %).
Elektrospray MS [M + 1]<+>557,3.
Fremstillinqseksempel 9
Trinn 1
I en 25 ml rundbunnet kolbe ble forbindelse 42b (0,21 g, 0,35 mmol, 1,0 ekv.) tatt opp i 2 ml toluen. 3-klorpropionylklorid (0,037 ml, 0,38 mmol, 1,1 ekv.) ble så tilsatt til reaksjonsblandingen, som ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Reaksjonsforløpet ble overvåket med TLC (60:40 EtOAc/heksan) og MS, som viste at noe utgangsmateriale fortsatt var til stede. Reaksjonsblandingen ble således oppvarmet til 80 °C. Etter at reaksjonen var gått fullstendig, etter en ytterligere time med oppvarming, ble blandingen konsentrert, hvilket ga et urent produkt, forbindelse 9a (0,2 g), som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.
Trinn 2
I en flammetørket 25 ml rundbunnet kolbe ble forbindelse 9a (0,2 g, 0,287 mmol, 1,0 ekv.) tatt opp i en 0,5 M løsning av tørt CH2Cl2/DMF (forhold 4/1)
(4,59 ml/1,15 ml). Til denne blandingen ble en 0,5 M løsning av 60 % NaH (0,012 g, 0,316 mmol, 1,1 ekv.) i tørt CH2CI2/DMF (forhold 4/1; 5,06 ml/1,26 ml) tilsatt svært sakte ved å anvende en sprøytepumpe i løpet av en periode på 3,5 timer, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsforløpet ble overvåket med TLC (40:60 EtOAc/heksan) og MS. Reaksjonen gikk til 60 % fullstendighet, og reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med CH2CI2, og reaksjonen ble stanset med en mettet vannløsning av NH4CI. Det organiske lag ble tørket over Na2S04og konsentrert, hvilket ga et urent produkt (0,18 g), som ble renset ved å anvende "BIOTAGE"-kromatografi (30/70 EtOAc/ heksan), som ga forbindelse 9b (0,125 g).
Elektrospray MS [M + 1] 660,2.
Trinn 3
Forbindelse 9b (0,125 g, 0,189 mmol, 1,0 ekv.) ble løst i tørr MeOH (1,0 ml) og behandlet med 20 % Pd(OH)2(60 vekt%) under inert atmosfære. Reaksjonsblandingen ble hydrogenert ved atmosfæretrykk, og reaksjonsforløpet ble overvåket med TLC (60:40 EtOAc/heksan). Reaksjonen var fullstendig i løpet av 20 minutter, og reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom "CELITE", vasket ved å anvende EtOAc og konsentrert, hvilket ga et urent produkt. Rensing ble utført ved å anvende preparativ platekromatografi (45/55 EtOAc/ heksan), som ga forbindelse 9 (0,071 g, 71 %).
Elektrospray MS [M + 1] 526,3.
HRMS (FAB) beregnet for C26H26F6N302(M + 1) 526,1932, funnet 526,1929.
Fremstillinqseksempel 10 ( for referanse)
Trinn A
En løsning av forbindelse 8 (35 mg, 0,063 mmol) i ammoniakkholdig metanol-løsning (3,0 ml, 7,0 M) i en Parr-bombe ble oppvarmet ved 80 °C i 5 dager. Systemet ble avkjølt til romtemperatur, og løsemidlet ble fjernet under redusert trykk. Det urene produkt ble renset ved å anvende "BIOTAGE"-kromatografi (EtOAc/MeOH, volumforhold = 10/1), som ga forbindelse 10 (26,8 mg, 79 %).
Elektrospray MS [M + 1]<+>542,1.
Fremstillinqseksempel 11 ( for referanse)
Trinn 1
En løsning av metylmagnesiumbromid i tert.-butyleter (0,42 ml, 1,0 M, 0,42 mmol, 6,2 ekv.) ble ved hjelp av sprøyte tilsatt til en løsning av forbindelse 30b (48 mg, 0,068 mmol, 1,0 ekv.) i vannfritt THF (1 ml) ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til romtemperatur. Etter at TLC (EtOAc som eluent) viste at reaksjonen var fullstendig, ble reaksjonsblandingen fortynnet med eter og vasket med en mettet vannløsning av NH4CI. De kombinerte organiske lag ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert, hvilket ga et urent produkt, forbindelse lia, som ble anvendt i neste trinn uten rensing.
Trinn 2
Ved å anvende samme fremgangsmåte som i eksempel 31, trinn 6, ble uren forbindelse lia hydrogenert, hvilket ga ren forbindelse, eksempel 30b (utbytte 52,6 % fra forbindelse 11).
MS [M + 1]<+>587,1.
Fremstillinqseksempel 12 ( for referanse)
Trinn A
HC(0)NHNHC(0)H (0,28 g, 3,18 mmol), TMSCI (2,0 ml, 15,9 mmol) og Et3N (1,1 ml, 7,95 mmol) ble tilsatt i rekkefølge til en løsning av forbindelse 23d (0,647 g, 1,06 mmol) i pyridin (5,0 ml) ved romtemperatur i et forseglet reaksjonsrør. Blandingen ble deretter varmet ved 100 °C i 2,5 timer før den ble avkjølt til romtemperatur. Blandingen ble deretter fortynnet med EtOAc (100 ml) og vasket med HCI (35 ml, 2,0 N). Vannfasen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 25 ml), og de kombinerte organiske lag ble vasket med vann (15 ml), saltlake (25 ml) og tørket over MgS04. Etter filtrering og konsentrering ble det urene produkt renset ved å anvende "BIOTAGE"-kromatografi (EtOAc/MeOH, volumforhold = 5/1), som ga forbindelse 12a (0,48 g, 68 %).
Trinn B
Forbindelse 12a (32,6 mg, 0,049 mmol) i EtOH (2,0 ml) ble behandlet ved romtemperatur med Pd(OH)2/C (6,5 mg, 10 vekt%) og ble hydrogenert ved å anvende en H2-ballong i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert gjennom en kort pute av "CELITE", og residuet ble vasket med EtOH (15 ml). Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk, og det urene produkt ble renset ved å anvende "BIOTAGE"-kromatografi (EtOAc/MeOH eluent, volumforhold = 6/1), som ga forbindelse 12 (17,2 mg, 66 %).
Elektrospray MS [M + 1]<+>529,1.
Fremstillinqseksempler 13 og 14 ( for referanse)
Trinn A
HC(0)NHNHC(0)H (67,1 mg, 0,762 mmol), TMSCI (0,484 ml, 3,81 mmol) og
Et3N (0,266 ml, 1,905 mmol) ble tilsatt i rekkefølge til en løsning av forbindelse 26a (0,155 g, 0,254 mmol) i pyridin (2,0 ml) ved romtemperatur i et forseglet reaksjonsrør. Blandingen ble deretter varmet ved 100 °C i 2,5 timer før den ble avkjølt til romtemperatur. Blandingen ble fortynnet med EtOAc (40 ml) og vasket med HCI (15 ml, 2,0 N). Vannfasen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 15 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med vann (15 ml), saltlake (25 ml) og tørket over MgS04. Etter filtrering og konsentrering ble det urene produkt renset ved å anvende "BIOTAGE"-kromatografi (EtOAc/MeOH, volumforhold = 10/1) som eluent, hvilket ga forbindelse 14a (0,129 g, 75 %).
Trinn B
Forbindelse 14a (129 mg, 0,19 mmol) i EtOH (4,0 ml) ble behandlet ved romtemperatur med Pd(OH)2/C (25,8 mg, 10 vekt%) og ble hydrogenert ved å anvende en H2-ballong i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en kort pute av "CELITE", og residuet ble vasket med EtOH (15 ml). Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk, og det urene produkt ble renset ved å anvende preparativ TLC (EtOAc/Et3N, volumforhold = 100/0,1), som ga forbindelse 13 (36 mg, 35 %, elektrospray MS [M + 1]<+>543,1); og forbindelse 14 (30 mg, 29 %, elektrospray MS [M + 1]<+>543,1).
Fremstillinqseksempel 15 ( for referanse)
Trinn A
Dess-Martin-perjodinan (57,7 mg, 0,136 mmol) ble tilsatt til en blanding av forbindelse 23g (46 mg, 0,0678 mmol) og NaHC03(57 mg, 0,678 mmol) i CH2CI2(2,5 ml) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time før den ble fortynnet med EtOAc (20 ml) og vann (10 ml). Den organiske fasen ble vasket med mettet Na2S203-løsning (3 x 10 ml). De kombinerte vannfaser ble ekstrahert med EtOAc (3 x 10 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med NaOH-løsning (10 ml, 1,0 N), vann (10 ml), saltlake (15 ml) og tørket over MgS04. Etter filtrering og konsentrering ble det urene aldehyd (46 mg, 0,0679 mmol) tatt opp i CICH2CH2CI (1,0 ml) og behandlet med 4 Å molekylsikter (15 mg) og parametoksybenzylamin (26,7 ul, 0,204 mmol), fulgt av tilsetning av NaBH(OAc)3
(86,4 mg, 0,408 mmol). Den resulterende reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Systemet ble deretter fortynnet med EtOAc (20 ml) og vasket med vandig NaHC03(10 ml). Vannfasen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 10 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med vann (10 ml), saltlake (10 ml) og tørket over MgS04. Etter filtrering og konsentrering ble det urene produkt renset ved å anvende "BIOTAGE"-kromatografi (heksan/EtOAc, volumforhold = 2/3), som ga forbindelse 15a (38 mg, 70 % for to trinn).
Trinn B
En blanding av forbindelse 15a (46,6 mg, 0,0584 mmol), Pd/C (46,6 mg, 10 vekt%) og NH4C02H (36,8 mg, 0,584 mmol) i MeOH (2,0 ml) ble varmet under tilbakeløp i 5 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og filtrert gjennom en kort pute av "CELITE", og residuet ble vasket med EtOH (15 ml). Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga et urent produkt, som ble tatt opp i EtOAc (20 ml) og vasket med vannløsning av NaHC03(10 ml). Vannfasen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 10 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med vann (10 ml), saltlake (10 ml) og tørket over MgS04. Etter filtrering og konsentrering ble det urene produkt renset ved å anvende preparativ TLC (MeOH/EtOAc, volumforhold = 1/10), som ga forbindelse 15b (18 mg, 57 %).
Trinn C
MsCI (2,5 0,0324 mmol) ble tilsatt til en løsning av forbindelse 15b
(8,8 mg, 0,0162 mmol) og Et3N (5,4 ul, 0,0388 mmol) i CH2CI2(1,0 ml) ved 0 °C. Reaksjonen ble stanset med vann (5,0 ml) etter 30 minutter, og reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc (15 ml). Vannfasen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 10 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med vann (10 ml), saltlake (10 ml) og tørket over MgS04. Etter filtrering og konsentrering ble det urene produkt renset ved å anvende preparativ TLC (heksan/EtOAc, volumforhold = 1/5), som ga forbindelse 15 (7,2 mg, 72 %).
Elektrospray MS [M + 1]<+>622,3.
Fremstillinqseksempel 16 ( for referanse)
Trinn 1
Ved å anvende samme fremgangsmåte som i eksempel 30, trinn 1, ble forbindelse 16a fremstilt ved å anvende etylamin i stedet for N,N-dimetylaminhydrogen-kloridsalt, og uten å anvende diisopropyletylamin. Det urene produkt ble anvendt i neste trinn uten rensing.
Trinn 2
Ved å anvende samme fremgangsmåte som i eksempel 31, trinn 6, ble uren forbindelse 16a hydrogenert, hvilket ga ren forbindelse, eksempel 16 (utbytte 70,5 % fra forbindelse 16).
MS [M + 1]<+>600,1.
Fremstillinqseksempel 17 ( for referanse)
Trinn 1
En løsning av forbindelse 31h (46,3 mg, 0,066 mmol, 1,0 ekv.) i vannfritt diklormetan (1 ml) ble avkjølt til 0 °C. Til denne løsningen ble det tilsatt sekvensielt DMAP (8 mg, 0,066 mmol, 1,0 ekv.) og etanol (36^1). Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble deretter konsentrert til tørrhet. Residuet ble tatt opp i EtOAc og vasket med mettet vannløsning av NaHC03. Det organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert, hvilket ga det urene produkt, forbindelse 17a, som ble anvendt i neste trinn uten rensing.
Trinn 2
Ved å anvende samme fremgangsmåte som i eksempel 31, trinn 6, ble uren forbindelse 17a hydrogenert, hvilket ga ren forbindelse 17 (utbytte 46 % fra forbindelse 31h).
MS [M + 1]<+>601,1.
Fremstillinqseksempel 18 ( for referanse)
Trinn A
Forbindelse 19 (10 mg, 0,0175 mmol) i EtOH (1,5 ml) ble behandlet med HONH2HCI (12,2 mg, 0,175 mmol) og NaOAc (7,2 mg, 0,0876 mmol) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved 60 °C i 12 timer. Blandingen ble fortynnet med EtOAc (20 ml) og vasket med vannløsning av NaHC03. Vannfasen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 10 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med vann (10 ml), saltlake (10 ml) og tørket over MgS04. Etter filtrering og konsentrering ble det urene produkt renset med preparativ TLC (heksan/EtOAc, volumforhold = 2/3), som ga forbindelse 18 (10 mg, 98 %).
Elektrospray MS [M + 1]<+>586,1.
Fremstillinqseksempel 19 ( for referanse)
Trinn A
Dess-Martin-perjodinan (0,252 g, 0,595 mmol) ble tilsatt til en blanding av forbindelse 23h (0,202 g, 0,297 mmol) og NaHC03(0,25 g, 2,97 mmol) i CH2CI2(4,0 ml) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time før den ble fortynnet med EtOAc (50 ml) og vann (10 ml). Den organiske fasen ble vasket med en mettet Na2S203-løsning (3 x 15 ml). De kombinerte vannfaser ble ekstrahert med EtOAc (3 x 15 ml). Det kombinerte organiske lag ble vasket med NaOH-løsning (15 ml, 1,0 N), vann (10 ml), saltlake (15 ml) og tørket over MgS04. Etter filtrering og konsentrering ble det urene aldehyd (0,202 g) tatt opp i vannfritt THF (4,0 ml) og behandlet med CH3MgBr (1,19 ml, 1,19 mmol, 1,0 M i THF) ved -78 °C. Reaksjonstemperaturen ble økt sakte til romtemperatur, og reaksjonen ble stanset i 2 timer ved sakte tilsetning av en mettet vannløsning av NH4CI
(10 ml). Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med EtOAc (50 ml) og nøytralisert med 0,5 N HCI inntil vannfasen var svakt sur. Vannfasen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 15 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med vann (10 ml), saltlake (10 ml) og tørket
over MgS04. Etter filtrering og konsentrering ble den urene sekundære alkohol (0,21 g) tatt opp i CH2CI2(5,0 ml) og behandlet med Dess-Martin-perjodinan (0,379 g, 0,894 mmol) og NaHC03(0,375 g, 4,47 mmol) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time før den ble fortynnet med EtOAc (50 ml) og vann (10 ml). Den organiske fasen ble vasket med mettet Na2S203-løsning (3 x 15 ml). De kombinerte vannfaser ble ekstrahert med EtOAc (3 x 15 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med en vannløsning av NaOH (15 ml, 1,0 N), vann (10 ml), saltlake (15 ml) og tørket over MgS04. Etter filtrering og konsentrering ble det urene produkt renset ved å anvende "BIOTAGE"-kromatografi (heksan/EtOAc, volumforhold = 1/1), som ga forbindelse 19a (90 mg, 43 % i tre trinn).
Trinn B
Forbindelse 19a (57,4 mg, 0,0816 mmol) i EtOH (3,0 ml) ble behandlet ved romtemperatur med PdfOH^C (11,5 mg, 10 vekt%) og ble hydrogenert ved å anvende en H2-ballong i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en kort pute av "CELITE", og residuet ble vasket med EtOH (15 ml). Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk, og det urene produkt ble renset ved å anvende "BIOTAGE"-kromatografi (heksan/EtOAc, volumforhold = 2/3), som ga forbindelse 19 (41 mg, 88 %).
Elektrospray MS [M + 1]<+>571,1.
Fremstillinqseksempel 20 ( for referanse)
Trinn A
NaBH(OAc)3(81,4 mg, 0,384 mmol) ble ved romtemperatur tilsatt til en løsning av forbindelse 26b (79,9 mg, 0,128 mmol), CHOC02Et (37,8 ul, 0,192 mmol, 45-50 % i toluen) og 4 Å molekylsikter (30 mg) i CICH2CH2CI (1,0 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 12 timer før den ble fortynnet med EtOAc (20 ml) og vasket med en vannløsning av NaHC03(10 ml). Vannfasen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 10 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med vann (10 ml), saltlake (10 ml) og tørket over MgS04. Etter filtrering og konsentrering ble det urene produkt (91 mg, 0,128 mmol) tatt opp i CICH2CH2CI (0,5 ml) og behandlet med TMSN=C=0 (2,5 ml). Reaksjonsblandingen ble varmet ved 70 °C i 72 timer før løsemidlet ble fjernet under redusert trykk. Det urene produkt ble renset ved å anvende "BIOTAGE"-kromatografi (heksan/EtOAc, volumforhold = 1/1), som ga en blanding av forbindelser 20a og 20b, som ble renset videre med OD-kiral-HPLC, hvilket ga ren forbindelse 20a (30 mg, 33 %) og forbindelse 20b (25 mg, 28 %).
Trinn B
Forbindelse 20a (23 mg, 0,0325 mmol) i EtOH (2,0 ml) ble behandlet ved romtemperatur med PdfOH^C (4,6 mg, 10 vekt%) og ble hydrogenert ved å anvende en
H2-ballong i 30 minutter. Reaksjonsløsningen ble filtrert gjennom en kort pute av "CELITE", og residuet ble vasket med EtOH (15 ml). Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk, og det urene produkt ble renset ved å anvende "BIOTAGE"-kromatografi (heksan/EtOAc, volumforhold = 1/3-1/9), som ga forbindelse 20 (14,3 mg, 77 %).
Elektrospray MS [M + 1]<+>574,3.
Fremstillinqseksempler 21 og 22 ( for referanse)
Forbindelse 21a (1,0 g, 1,4 mmol, 1,0 ekv.) ble løst i CH2CI2(16 ml), og løsningen ble avkjølt til 0 °C. Diisopropylamin (0,54 g, 4,2 mmol, 3,0 ekv.) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, fulgt av PYBOP (0,88 g, 1,7 mmol, 1,2 ekv.), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 5 minutter, deretter oppvarmet til romtemperatur. Etter 20 minutter ble det tilsatt et overskudd av metylamin (7,0 ml, 14 mmol, 10,0 ekv.) som en 2,0 M løsning i THF. Kolben ble svakt varm, og det ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsforløpet ble overvåket med TLC (95/5 EtOAc/MeOH som eluent). Da reaksjonen var fullstendig, ble reaksjonsblandingen fortynnet med H20 og EtOAc, de organiske og vandige lag ble separert, og det organiske lag ble vasket med saltlake, tørket med Na2S04og konsentrert, hvilket ga et urent produkt (1,9 g) som et hvitt, fast stoff. Rensing ble utført ved å anvende "BIOTAGE"-kromatografi (1:1-2:1 EtOAc/heksan), som ga forbindelse 21b som et hvitt, fast stoff (0,72 g, 72 %).
Elektrospray MS [M + 1] 738,2.
Forbindelse 21c (0,7 g, 0,95 mmol, 1,0 ekv.) ble løst i CH2CI2(10 ml) under N2-atmosfære. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt overskudd av TFA (2,0 g, 19,4 mmol, 20,0 ekv.), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsforløpet ble overvåket med TLC (1/1 EtOAc/MeOH som eluent), og dette viste at noe av utgangsmaterialet fortsatt var til stede. Følgelig ble det tilsatt 10,0 ekv. TFA, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer. Da reaksjonen var fullstendig, ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0 °C, reaksjonen ble stanset med mettet NaHC03, og reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc. Det organiske lag og vannlaget ble separert, og det organiske lag ble vasket med saltlake, tørket med Na2S04og konsentrert, hvilket ga forbindelse 2ld (0,6 g, 99 %) som et hvitt skum.
Forbindelse 21c (0,24 g, 0,38 mmol, 1,0 ekv.) ble løst i 5 ml vannfritt THF under nitrogenatmosfære. Løsningen ble avkjølt til 0 °C. I en separat rundbunnet kolbe ble det kombinert karbonyldiimidazol (0,15 g, 0,90 mmol, 2,4 ekv.) og tert.-butylkarbazat (0,1 g, 0,76 mmol, 2,0 ekv.) i vannfritt THF (2 ml). Løsningen ble omrørt i 30 minutter og ved hjelp av en sprøyte tilsatt til løsningen av forbindelse 21c i løpet av 1 minutt. Sprøyten ble skylt med vannfritt THF (1 x 0,8 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til refluks inntil utgangsmaterialet var forbrukt. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og konsentrert under vakuum, hvilket ga et fargeløst skum. Den urene blanding ble renset ved å anvende "BIOTAGE"-kromatografi (2 %-5 % MeOH/CH2CI2), som ga forbindelse 21d (0,22 g, 74 %) som et hvitt, fast stoff.
Forbindelse 21d (0,22 g, 0,28 mmol, 1 ekv.) ble løst i 15 ml vannfritt CH2CI2under nitrogenatmosfære. Løsningen ble avkjølt til 0 °C. HCI (1,4 ml, 5,6 mmol, 20 ekv., 4 M løsning i dioksan) ble tilsatt, og løsningen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt over natten. Løsningen ble avkjølt til 0 °C, og reaksjonen ble stanset med mettet løsning av NaHC03(5 ml), og reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc. Det organiske lag og vannlaget ble separert, og det organiske lag ble vasket med saltlake (10 ml) og tørket over Na2S04. Det organiske lag ble filtrert og konsentrert under vakuum, hvilket ga et hvitt, fast stoff. Den urene blanding ble renset ved å anvende "BIOTAGE"-kromatografi (5 %-8 % MeOH/CH2CI2), som ga forbindelse 21e (0,15 g, 79 %) som et hvitt, fast stoff.
Forbindelse 21e (0,15 g, 0,22 mmol, 1,0 ekv.) ble løst i vannfritt DMF (1 ml). Det ble tilsatt formamidacetat (0,126 g, 1,2 mmol, 5,5 ekv.), fulgt av eddiksyre (0,69 ml, 1,2 mmol, 5,5 ekv.), og reaksjonsblandingen ble varmet til 80 °C i 30 minutter. Rester av utgangsmateriale ble funnet ved TLC-analyse, og følgelig ble reaksjonsblandingen refluksert i ytterligere 6 timer. Reaksjonsforløpet ble overvåket med TLC (9/1 CH2Cl2/MeOH som eluent). Da reaksjonen var fullstendig, ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, reaksjonen ble stanset med H20, og reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc. Det organiske lag og vannlaget ble separert, og det organiske lag ble vasket med saltlake, tørket med Na2S04og konsentrert, hvilket ga et urent produkt (0,131 g) som et hvitt skum. Rensing ble utført ved å anvende "BIOTAGE"-kromatografi (gradient av 100 % CH2CI2til (95:5) MeOH), som ga forbindelse 21f som et hvitt, fast stoff (0,11 g, 72 %).
Elektrospray MS [M + 1] 706,4.
Forbindelse 21f (0,02 g, 0,028 mmol, 1,0 ekv.) ble løst i tørr MeOH (1,0 ml) og ble behandlet med 10 % Pd/C (40 vekt%), fulgt av ammoniumformiat (0,09 g, 0,14 mmol, 5,0 ekv.) under inert atmosfære. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til refluks, og reaksjonsblandingen ble overvåket med TLC (9/1 CH^I^MeOH som eluent). Reaksjonen var fullstendig i løpet av 1 time. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom "CELITE", vasket ved å anvende EtOAc og konsentrert under vakuum. Det resulterende residu ble tatt opp i EtOAc og vasket med mettet NaHC03, fulgt av saltlake og H20, hvilket ga et urent produkt (0,019
g) som en fast film. Rensing ble utført med "BIOTAGE"-kromatografi (gradient av 2 % til 6 % MeOH/CH2CI2). Det avluftede produkt ble omdannet til HCI-saltet, hvilket ga en blanding
av forbindelser 21 og 22 (0,014 g) som et hvitt, fast stoff.
HRMS (FAB) beregnet for C26H28F6N302(M + 1) 572,2096, funnet 572,2103.
Fremstillinqseksempel 23 ( for referanse)
Trinn A
NaBH4(2,42 g, 64,1 mmol) ble tilsatt i fire porsjoner til en løsning av forbindelse 23a i MeOH (160 ml) ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 timer, og reaksjonstemperaturen ble sakte hevet til romtemperatur. Reaksjonen ble stanset ved sakte tilsetning av en mettet vannløsning av NH4CI (50 ml). Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med EtOAc (400 ml) og nøytralisert med 0,5 N HCI inntil vannfasen var svakt sur. Vannfasen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 100 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med vann (100 ml), saltlake (100 ml) og tørket over MgS04. Etter filtrering og konsentrering ble det urene produkt passert gjennom en kort pute av silikagel (heksan/EtOAc, volumforhold = 7/1). Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga forbindelse 23b (17,4 g, 89 %) som en lysegul sirup.
Trinn B
TBAF (2,23 ml, 2,23 mmol, 1,0 M i THF) ble tilsatt dråpevis til en blanding av forbindelse 23b (9,1 g, 14,89 mmol) og paraformaldehyd (3,85 g) i THF (100 ml) ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 8 timer før reaksjonen ble stanset med tilsetning av mettet vannløsning av NH4CI (50 ml). Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med EtOAc (250 ml), og vannfasen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 50 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med vann (50 ml), saltlake (100 ml) og tørket over MgS04. Etter filtrering og konsentrering ble det urene produkt renset ved å anvende "BIOTAGE"
(CH2Cl2/EtOAc, volumforhold = 100/0,5), som ga forbindelse 23c (6,0 g, 63 %) og 23d (2,34 g, 24 %).
Trinn C
En blanding av forbindelse 23c (7,54 g, 11,76 mmol) og Zn-støv (7,68 g, 117,6 mmol) i HOAc (120 ml) ble varmet ved 60 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og filtrert gjennom en kort pute av "CELITE", og residuet ble vasket med EtOH
(50 ml). Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble tatt opp i EtOAc (250 ml) og vasket med NaOH-løsning (50 ml, 4,0 N). Vannfasen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 50 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med vann (50 ml), saltlake (100 ml) og tørket over MgS04. Etter filtrering og konsentrering ble det urene produkt renset ved å anvende "BIOTAGE"-kromatografi (heksan/EtOAc, volumforhold = 1/3 og EtOAc/MeOH, volumforhold = 10/1), som ga forbindelse 23e (6,4 g, 89 %).
Trinn D
BnBr (0,668 ml, 5,58 mmol) ble ved romtemperatur tilsatt til en kraftig omrørt blanding av forbindelse 23e (3,1 g, 5,07 mmol), Bu4NHS04(0,334 g, 1,014 mmol) i THF (20 ml) og vannløsning av NaOH (20 ml, 50 vekt%). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer før den ble fortynnet med EtOAc (250 ml) og vasket med vann (100 ml). Vannfasen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 50 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med vann (50 ml), saltlake (100 ml) og tørket over MgS04. Etter filtrering og konsentrering ble det urene produkt renset ved å anvende "BIOTAGE"-kromatografi (heksan/EtOAc, volumforhold = 1/3-1/7), som ga forbindelse 23f (2,8 g, 79 %).
Trinn E
En løsning av forbindelse 23f (2,72 g, 3,88 mmol) og reagens 31c (det vil si N-etoksymetylenhydrazinkarboksylsyremetylester) (2,83 g, 19,4 mmol) i EtOH (15 ml) ble varmet ved 60 °C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med MeOH (15 ml) og deretter behandlet med NaOCH3(7,0 ml, 38,8 mmol, 30 % i MeOH). Den resulterende reaksjonsblandingen ble varmet ved 80 °C i 4 timer før den ble avkjølt til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc (200 ml) og vannløsning av NH4CI (75 ml). Vannfasen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 50 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med vann (50 ml), saltlake (100 ml) og tørket over MgS04. Etter filtrering og konsentrering ble det urene produkt renset ved å anvende "BIOTAGE"-kromatografi (heksan/EtOAc, volumforhold = 2,5/1-1/1), som ga forbindelse 23g (2,54 g, 85 %).
Trinn F
BCI3(3,26 ml, 3,26 mmol, 1,0 M i heksan) ble tilsatt dråpevis til en omrørt løsning av forbindelse 23g (0,502 g, 0,653 mmol) i CH2CI2(45 ml) ved -78 °C. Reaksjonen ble stanset i løpet av 1 time ved å tilsette en vannløsning av NaHC03(50 ml) ved -78 °C. Blandingen ble fortynnet med EtOAc (100 ml) og omrørt kraftig ved romtemperatur i 2 timer. Vannfasen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 30 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med vann (50 ml), saltlake (50 ml) og tørket over MgS04. Etter filtrering og konsentrering ble det urene produkt renset ved å anvende "BIOTAGE"-kromatografi (heksan/EtOAc, volumforhold = 1/3-1/9), som ga forbindelse 23h (0,39 g, 91 %).
Trinn G
Forbindelse 23h (100 mg, 0,152 mmol) i EtOH (5,0 ml) ble ved romtemperatur behandlet med Pd(OH)2/C (20 mg, 10 vekt%) og ble hydrogenert ved å anvende en H2-ballong i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en kort pute av "CELITE", og residuet ble vasket med EtOH (15 ml). Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk, og det urene produkt ble renset ved å anvende "BIOTAGE"-kromatografi (heksan/EtOAc, volumforhold = 1/7), som ga forbindelse 23 (68 mg, 82 %).
Elektrospray MS [M + 1]<+>545,1.
Fremstillinqseksempel 24 ( for referanse)
En løsning av forbindelse 3lg (83,3 mg, 0,12 mmol, 1,0 ekv.) i vannfritt diklormetan (4 ml) ble avkjølt til -78 °C. Deretter ble 03boblet gjennom løsningen inntil den ble blå. Løsningen ble deretter spylt med N2for å fjerne overskudd av 03, og reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet. Det resulterende residu ble deretter tatt opp i etanol (2 ml) og behandlet med natriumborhydrid (46 mg, 1,2 mmol, 10 ekv.). Reaksjons-blandingen ble omrørt ved romtemperatur inntil TLC (50 % EtOAc/heksa ne r) viste at utgangsmaterialet var fullstendig forbrukt. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert til tørrhet. Residuet ble løst i absolutt etanol (4 ml) og behandlet med PdfOH^C (80 mg, 20 vekt%, 0,11 mmol, 0,88 ekv.) før hydrogenering med en hydrogen ba Hong. Reaksjons-blandingen ble omrørt ved romtemperatur inntil TLC (5 % MeOH/CH2CI2) viste at utgangsmaterialet var fullstendig forbrukt. Reaksjonsblandingen ble igjen konsentrert til tørrhet. Residuet ble tatt opp i etylacetat, vasket med en mettet vannløsning av natriumbikarbonat, og vannlaget og det organiske lag ble separert. Vannlaget ble ekstrahert videre med etylacetat. De kombinerte organiske lag ble tørket over vannfritt Na2S04, filtrert og konsentrert, hvilket ga et urent produkt som ble renset ved å anvende preparativ TLC (MeOH/CH2CI2= 5 %), som ga ren forbindelse 24 (42 mg, utbytte 63 %).
MS [M + 1]<+>559,1.
Fremstillinqseksempel 25 ( for referanse)
Til en løsning av forbindelse 3 lg (83,3 mg, 0,12 mmol, 1,0 ekv.) i absolutt etanol (3 ml) ble det tilsatt Pd(OH)2/C (20 mg, 20 vekt%, 0,028 mmol, 0,88 ekv.) før hydrogenering med en hydrogenballong. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur inntil TLC (50 % EtOAc/heksaner) viste at utgangsmaterialet var fullstendig forbrukt. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert til tørrhet. Det resulterende residu ble tatt opp i etylacetat, vasket med en mettet vannløsning av natriumbikarbonat, og vannlaget og det organiske lag ble separert. Vannlaget ble ekstrahert videre med etylacetat. De kombinerte organiske lag ble tørket over vannfritt Na2S04, filtrert og konsentrert, hvilket ga et urent produkt som ble renset ved å anvende preparativ TLC (50 % EtOAc/heksa ne r), som ga ren forbindelse 25 (15 mg, utbytte 84 %).
MS [M + 1]<+>557,1.
Fremstillinqseksempel 26 ( for referanse)
Trinn A
Et3N (0,129 ml, 0,93 mmol) ble tilsatt til en løsning av forbindelse 26a (0,472 g, 0,77 mmol) og Boc20 (0,168 g, 0,77 mmol) i dioksan (3,0 ml) ved romtemperatur. Den resulterende løsningen ble omrørt i 8 timer før den ble fortynnet med EtOAc (50 ml). Den organiske fasen ble vasket med 0,5 N HCI (10 ml). Vannfasen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 15 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med vann (15 ml), saltlake (15 ml) og tørket over MgS04. Etter filtrering og konsentrering ble det urene produkt renset ved å anvende "BIOTAGE"-kromatografi (heksan/EtOAc, volumforhold = 1/1), som ga forbindelse 26b (0,465 g, 85 %).
Trinn B
CH3I (0,372 ml, 5,98 mmol) ble ved romtemperatur tilsatt til en kraftig omrørt blanding av forbindelse 26b (0,425 g, 0,598 mmol) og Bu4NHS04(40,6 mg, 0,12 mmol) i THF (5,0 ml) og en vannløsning av NaOH (5,0 ml, 50 vekt%). Reaksjonsblandingen ble om-rørt ved romtemperatur i 12 timer før den ble fortynnet med EtOAc (50 ml) og vasket med vann (15 ml). Vannfasen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 15 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med vann (15 ml), saltlake (15 ml) og tørket over MgS04. Etter filtrering og konsentrering ble det urene produkt renset ved å anvende "BIOTAGE"-kromatografi (heksan/EtOAc, volumforhold = 5/1), som ga forbindelse 26c (0,345 g, 80 %).
Trinn C
En løsning av forbindelse 26c (0,345 g, 0,476 mmol) i TFA (3,0 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter før løsemidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble tatt opp i EtOAc (50 ml) og vasket med NaOH-løsning (4,0 N, 15 ml). Vannfasen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 10 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med vann (15 ml), saltlake (15 ml) og tørket over MgS04. Etter filtrering og konsentrering ble det urene amin (0,29 g, 0,464 mmol) løst i EtOH (3,0 ml) og behandlet med reagens 31c (0,46 g, 2,78 mmol). Den resulterende løsningen ble varmet ved 60 °C i 18 timer. Reaksjons-blandingen ble fortynnet med MeOH (3,0 ml) og deretter behandlet med NaOCH3(0,672 ml, 3,712 mmol, 30 % i MeOH). Den resulterende reaksjonsblandingen ble varmet ved 80 °C i 4 timer før den ble avkjølt til romtemperatur. Systemet ble fortynnet ved tilsetning av EtOAc (50 ml) og vannløsning av NH4CI (15 ml). Vannfasen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 15 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med vann (15 ml), saltlake (15 ml) og tørket
over MgS04. Etter filtrering og konsentrering ble det urene produkt renset ved å anvende "BIOTAGE"-kromatografi (heksan/EtOAc, volumforhold = 1/3), som ga en blanding av forbindelser 26d og 26e (0,275 g, 83 % for tre trinn), som ble separert med OD-kiral-HPLC (heksan/isopropanol volumforhold = 95/5), som ga rene forbindelser 26d og 26e.
Trinn D
Forbindelse 26d (38 mg, 0,0548 mmol) i EtOH (3,0 ml) ble ved romtemperatur behandlet med Pd(OH)2/C (7,6 mg, 10 vekt%) og ble hydrogenert ved å anvende en H2-ballong i 30 minutter. Reaksjonsløsningen ble filtrert gjennom en kort pute av "CELITE", og residuet ble vasket med EtOH (15 ml). Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk, og det urene produkt ble renset ved å anvende "BIOTAGE"-kromatografi (heksan/EtOAc, volumforhold = 1/4), som ga forbindelse 26 (25 mg, 82 %).
Elektrospray MS [M + 1]<+>559,1.
Fremstillinqseksempel 27 ( for referanse)
Trinn A
Forbindelse 26e (41 mg, 0,0592 mmol) i EtOH (3,0 ml) ble behandlet ved romtemperatur med Pd(OH)2/C (8,2 mg, 10 vekt%) og ble hydrogenert ved å anvende en H2-ballong i 30 minutter. Reaksjonsløsningen ble filtrert gjennom en kort pute av "CELITE", og residuet ble vasket med EtOH (15 ml). Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk, og det urene produkt ble renset ved å anvende "BIOTAGE"-kromatografi (heksan/EtOAc, volumforhold = 1/4), som ga forbindelse 27 (26 mg, 79 %).
Elektrospray MS [M + 1]<+>559,1.
Fremstillinqseksempel 28 (for referanse)
Trinn A
I en 25 ml rundbunnet kolbe ble forbindelse 44b (0,2 g, 0,45 mmol, 1,0 ekv.) løst i DMF (5,0 ml). HATU (0,342 g, 0,90 mmol, 2,0 ekv.), EDC (0,172 g, 0,90 mmol, 2,0 ekv.) og DIEA (0,118 ml, 0,68 mmol, 1,5 ekv.) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 °C, og Boc-a-metylalanin (0,109 g, 0,54 mmol, 1,2 ekv.) ble tilsatt. Reaksjons-blandingen ble omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble deretter stanset med mettet NaHC03(5 ml), fortynnet med EtOAc (10 ml) og ekstrahert med EtOAc (2x5 ml). Det organiske lag ble vasket med saltlake (10 ml), tørket over MgS04og konsentrert. Det resulterende residu ble renset med preparativ TLC (9/1 heksa ne r/EtOAc), som ga 0,12 g (43 %) av forbindelse 28a.
Trinn B
Forbindelse 28b ble fremstilt ved en fremgangsmåte tilsvarende den som ble benyttet for forbindelse 45c, beskrevet nedenfor, hvor en DCM-løsning av forbindelse 28a ble omsatt med TFA for å fjerne den beskyttende Boc-gruppe.
Trinn C
I en 10 ml rundbunnet kolbe ble forbindelse 28b (0,050 g, 0,094 mmol, 1,0 ekv.) løst i toluen (1 ml), og deretter ble trimetylortoformiat (0,012 ml, 0,113 mmol,
1,2 ekv.) og én dråpe eddiksyre tilsatt. Løsningen ble varmet ved 60 °C. Reaksjons-blandingen ble omrørt i over 48 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter tatt opp i EtOAc (5 ml) og vasket med mettet NaHC03(5 ml). Det organiske lag ble vasket med saltlake (5 ml), tørket over MgS04og konsentrert. Det urene produkt ble renset med preparativ TLC (EtOAc), som ga 0,010 g av forbindelse 28.
HRMS beregnet for C27H29F6N302(M + H) 542,2242, funnet 542,2222.
Fremstillinqseksempel 29 ( for referanse)
En løsning av forbindelse 31h (39 mg, 0,055 mmol, 1,0 ekv.) i vannfritt diklormetan (1 ml) ble avkjølt til -20 °C. Trietylamin (10 ml, 0,069 mmol, 1,25 ekv.) og etylklorformiat (6,5 ml, 0,066 mmol, 1,2 ekv.) ble deretter tilsatt. Den resulterende blekgrønne løsning ble omrørt ved -15 °C i 30 minutter. Ammoniakkgass ble boblet gjennom løsningen i 20 minutter. TLC (EtOAc) viste at reaksjonen var fullstendig. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket sekvensielt med 1 N HCI (1 ml), mettet vannløsning av natriumkarbonat og saltlake. Det organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Det resulterende residu ble løst i absolutt etanol (6 ml), hvor det var tilsatt Pd(OH)2/C (17 mg, 20 vekt%, 0,024 mmol, 0,43 ekv.) før reaksjonskolben ble forbundet med en hydrogenballong. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur inntil TLC (5 % MeOH/EtOAc) viste at utgangsmaterialet var fullstendig forbrukt. Reaksjons-blandingen ble konsentrert til tørrhet, og residuet ble tatt opp i etylacetat, vasket med en mettet vannløsning av natriumbikarbonat, og det organiske lag og vannlaget ble separert. Vannlaget ble ekstrahert videre med etylacetat. De kombinerte organiske lag ble tørket over vannfritt Na2S04, filtrert og konsentrert, hvilket ga det urene produkt som ble renset ved å anvende preparativ TLC (5 % MeOH/EtOAc), som ga ren forbindelse, eksempel 29 (18 mg, utbytte 57 %).
MS [M + 1]<+>572,1.
Fremstillinqseksempel 30 ( for referanse)
Trinn 1
Til en løsning av forbindelse 31h (450 mg, 0,64 mmol, 1,0 ekv.) i vannfritt DMF (3,5 ml) ble det i rekkefølge tilsatt HATU (290,5 mg, 0,764 mmol, 1,2 ekv.), N,N-di-metylaminhydrogenkloridsalt (99 mg, 1,01 mmol, 1,6 ekv.) og diisopropyletylamin (0,50 ul, 2,87 mmol, 4,5 ekv.). Den resulterende oransje løsning ble omrørt ved romtemperatur inntil TLC (5 % MeOH/EtOAc) viste at utgangsmaterialet var fullstendig forbrukt. Reaksjons-blandingen ble helt i diklormetan (200 ml), vasket sekvensielt med en halvmettet vann-løsning av sitronsyre, mettet NaHC03og saltlake. Det organiske lag ble tørket over vannfritt Na2S04, filtrert og konsentrert, hvilket ga det urene produkt som ble renset ved å anvende "BIOTAGE"-kromatografi (EtOAc/heksan = 3:1), som ga forbindelse 30a som et brunt, fast stoff (208 mg, utbytte 43,6 %).
Trinn 2
Metylmagnesiumbromid (1,65 ml, 1,0 M i t-butyleter, 1,65 mmol, 6,0 ekv.) ble tilsatt dråpevis til en løsning av forbindelse 30a (206 mg, 0,275 mmol, 1,0 ekv.) i vannfritt THF (3 ml). TLC (EtOAc) viste at utgangsmaterialet var fullstendig gått etter at reaksjons-blandingen var omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med etylacetat, reaksjonen ble stanset med en mettet vannløsning av NH4CI, og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med EtOAc. De kombinerte organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert, hvilket ga det urene produkt, forbindelse 30b. Forbindelse 30b ble anvendt i neste trinn uten rensing.
Trinn 3
Ved å anvende samme fremgangsmåte som i eksempel 31, trinn 6, ble den urene forbindelse 30b hydrogenert, hvilket ga ren forbindelse, eksempel 30 (150 mg, utbytte 95,6 % fra forbindelse 30a).
MS [M + 1]<+>571,1.
Fremstillinqseksempel 31 ( for referanse)
Trinn 1
Forbindelse 31b (32 ml) ble tilsatt til en løsning av forbindelse 31a (1,0 g, 11,1 mmol, 1,0 ekv.) i trietylortoformiat. Løsningen ble varmet ved 88 °C i 36 timer og deretter konsentrert til tørrhet under vakuum. Det resulterende residu ble rekrystallisert fra EtOAc,, hvilket ga forbindelse 31c (0,94 g, utbytte 58 %).
Trinn 2
Til en løsning av forbindelse 23b (2,5 g, 4,1 mmol) i THF (20 ml) ble det tilsatt allylmetylkarbonat (0,465 ml, 8,2 mmol) og Pd(PPh3)4(236 mg, 0,205 mmol). Reaksjons-karet ble spylt tre ganger med nitrogen, og deretter ble løsningen omrørt i 16 timer. Løsemidlet ble deretter fjernet, og residuet ble filtrert gjennom en kort silikakolonne ved å anvende 20 % EtOAC/heksaner som eluent. Filtratet ble konsentrert, og forbindelser 31d og 3le ble separert ved å anvende preparativ HPLC.
MS [M + 1]<+>651,1 for begge forbindelser.
Trinn 3
En rundbunnet kolbe ble fylt med forbindelse 3ld (3,84 g, 5,90 mmol, 1,0 ekv.) og iseddik (20 ml). Til den resulterende gulaktige løsning ble det ved 0 °C tilsatt mange små porsjoner av sink-støv (3,86 g, 59,0 mmol, 10 ekv.). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer inntil TLC (30 % EtOAc/heksan) viste at utgangsmaterialet, forbindelse 31d, var fullstendig forbrukt. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med etylacetat og passert gjennom en "CELITE"-pute i en trakt. "CELITE"-puten ble grundig vasket med etylacetat og kombinert med filtratet. Filtratet ble konsentrert, og det ble oppnådd et urent produkt som ble renset ved å anvende "BIOTAGE"-kromatografi (30 % EtOAc/heksaner), som ga et rent, fargeløst oljeprodukt, forbindelse 31f (3 g, utbytte 81,9<%>)<.>
En løsning av forbindelse 31f (33,4 mg, 0,054 mmol, 1,0 ekv.) i etanol
(0,4 ml) ble behandlet med reagens 31c (67,5 mg, 0,46 mmol, 5 ekv.) og omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med vannfri metanol (1 ml) og behandlet med natriummetoksid, deretter oppvarmet ved 88 °C inntil TLC (EtOAc) viste bare ett produkt. Dette ble konsentrert til tørrhet og deretter tatt opp i etylacetat, vasket med mettet løsning av natriumbikarbonat, og lagene ble separert. Vannlaget ble ekstrahert videre med etylacetat. Det kombinerte organiske lag ble tørket over vannfritt Na2S04, filtrert og konsentrert for å oppnå et urent produkt som ble renset via "BIOTAGE"-kromatografi (25-40 % EtOAc/heksaner), som ga ren forbindelse 3lg (22,4 mg, utbytte > 60 %).
Trinn 4
Forbindelse 3lg (306 mg, 0,44 mmol, 1,0 ekv.) ble løst i vannfritt diklormetan (5 ml). Den resulterende fargeløse løsning ble avkjølt til -78 °C, og deretter ble 03boblet igjennom inntil løsningen ble purpurfarget. Løsningen ble deretter spylt med N2forå fjerne overskudd av 03. Løsningen ble deretter konsentrert til tørrhet. Det resulterende hvite skum ble løst i maursyre (1,5 ml) og behandlet med hydrogenperoksid (1,5 ml, 30 % vandig løsning), hvorved det ble dannet en hvit suspensjon som ble varmet til 80 °C over natten. LCMS-analyse viste bare produkttoppen. Løsemidlet ble fjernet under vakuum, og residuet ble løst i etylacetat og vasket med halvmettet vannløsning av Na2S203. De resulterende to lag ble separert, og vannlaget ble ekstrahert videre med etylacetat. De kombinerte organiske lag ble tørket over vannfritt Na2S04, filtrert og konsentrert, hvilket ga forbindelse 31h (284,2 mg, utbytte 90,6 %). Forbindelse 31h ble anvendt i neste trinn uten rensing.
Trinn 5
Til en løsning av forbindelse 31h (104 mg, 0,147 mmol, 1,0 ekv.) i benzen
(4 ml) og metanol (1 ml) ble det tilsatt dråpevis en 2,0 M løsning av trimetylsilyldiazometan i heksaner (88 ul, 0,177 mmol, 1,2 ekv.). TLC (10 % MeOH/CH2CI2) viste at utgangsmaterialet var forsvunnet fullstendig etter omrøring av reaksjonsblandingen ved romtemperatur i 30 minutter. Løsemidlet ble fjernet, hvilket ga et urent produkt som ble anvendt i neste trinn uten rensing.
Trinn 6
Det urene produkt fra trinn 5, Forbindelse 31i, ble løst i absolutt etanol
(4,5 ml). Til denne løsningen ble det tilsatt Pd(OH)2/C (46,7 mg, 20 vekt%, 0,067 mmol, 0,45 ekv.), og deretter ble reaksjonsblandingen hydrogenert med en hydrogenballong. Hydrogeneringsreaksjonen ble stanset da TLC (10 % MeOH/CH2CI2) viste at utgangsmaterialet var forbrukt. Den fortynnede reaksjonsblanding ble forsiktig passert gjennom en "CELITE"-pakket trakt, og "CELITE"-puten ble vasket grundig med metanol. Filtratet ble konsentrert til tørrhet. Det resulterende residu ble renset med preparativ TLC (10 % MeOH/CH2CI2), som ga ren forbindelse 31 (56,2 mg, utbytte 65 % fra forbindelse 31g).
MS [M + 1]<+>587,1.
Fremstillinqseksempel 32
Trinn 1
I en 25 ml rundbunnet kolbe ble forbindelse 42b (0,142 g, 0,23 mmol, 1,0 ekv.) tatt opp i 3 ml dikloretan under N2-atmosfære, og reaksjonsblandingen ble behandlet med Et3N (0,048 ml, 0,34 mmol, 1,5 ekv.) fulgt av 3-klorsulfonylpropylklorid (0,037 ml, 0,3 mmol, 1,2 ekv.). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsforløpet ble overvåket med TLC (60:40 EtOAc/heksan) og MS, som viste at det ikke var dannet noe ønsket produkt. Følgelig ble reaksjonsblandingen oppvarmet til refluks. Etter 1 times opparming var reaksjonen fullstendig. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt og fortynnet med CH2CI2, og reaksjonen ble stanset med 1 N HCI. Det organiske lag ble tørket over Na2S04og konsentrert, hvilket ga uren forbindelse 32a (0,11 g), som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.
Trinn 2
I en flammetørket 15 ml rundbunnet kolbe ble forbindelse 32a (0,11Qr0,23 mmol, 1,0 ekv.) tatt opp i tørt DMF. Til denne reaksjonsblandingen ble det tilsatt 1,8-diazabisyklo[5,4,0]undek-7-en (0,044 g, 0,29 mmol, 1,2 ekv.), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsforløpet ble overvåket med TLC (30:70 EtOAc/heksan) og MS. Da reaksjonen var fullstendig, ble reaksjonsblandingen fortynnet med EtOAc, og reaksjonen ble stanset med H20. Det organiske lag ble tørket over Na2S04og konsentrert, hvilket ga uren forbindelse 32b (0,1 g). Rensing ble utført ved å anvende "BIOTAGE"-kromatografi (30/70 EtOAc/heksan), som ga renset forbindelse 32b (0,072 g).
Elektrospray MS [M + 1] 710,2.
Trinn 3
Forbindelse 32b (0,072 g, 0,1 mmol, 1,0 ekv.) ble løst i tørr MeOH (1,5 ml) og ble behandlet med 20 % Pd(OH)2(60 vekt%) under inert atmosfære. Reaksjonsblandingen ble hydrogenert ved atmosfæretrykk, og reaksjonsforløpet ble overvåket med TLC (40:60 EtOAc/heksan). Reaksjonen var fullstendig i løpet av 45 minutter, og reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom "CELITE", vasket med EtOAc og konsentrert, hvilket ga et urent produkt. Det urene produkt ble renset ved å anvende preparativ kromatografi (60/40 EtOAc/heksan), som ga forbindelse 32 (0,04 g, 70 %).
Elektrospray MS [M + 1] 576,2.
HRMS (FAB) beregnet for C26H28F6N302(M + 1) 576,1756, funnet 576,1764.
Fremstillinqseksempel 33
Trinn 1
I en 25 ml rundbunnet kolbe ble forbindelse 42b (0,322 g, 0,53 mmol, 1,0 ekv.) tatt opp i 5 ml CH2CI2, og reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 °C i et isbad. Et3N (0,111 ml, 0,79 mmol, 1,5 ekv.) fulgt av 4-klorbutyrylklorid (0,072 ml, 0,64 mmol, 1,2 ekv.) ble så tilsatt til reaksjonsblandingen, som ble oppvarmet sakte til romtemperatur og omrørt i 14 timer. Reaksjonsforløpet ble overvåket med TLC (60:40 EtOAc/heksan som eluent) og MS. Da reaksjonen var fullstendig, ble reaksjonsblandingen fortynnet med CH2CI2, og reaksjonen ble stanset med mettet NaHC03, fulgt av saltlake. Det organiske lag ble tørket over Na2S04og konsentrert, hvilket ga uren forbindelse 33a (0,32 g), som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.
Trinn 2
I en flammetørket 25 ml rundbunnet kolbe ble forbindelse 33a (0,32 g, 0,45 mmol, 1,0 ekv.) tatt opp i tørt THF. Til denne løsningen ble det tilsatt 60 % NaH (0,025 g, 0,68 mmol, 1,5 ekv.), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsforløpet ble overvåket med TLC (60:40 EtOAc/heksan) og MS. Da reaksjonen var fullstendig, ble reaksjonsblandingen fortynnet med EtOAc, og reaksjonen ble stanset med mettet NaHC03. Det organiske lag ble tørket over Na2S04og konsentrert, hvilket ga forbindelse 33b (0,4 g) i form av en gul olje, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.
Trinn 3
Forbindelse 33b (0,4 g, 0,59 mmol, 1,0 ekv.) ble løst i tørr MeOH (4,0 ml) og ble behandlet med 20 % Pd(OH)2(60 vekt%) under inert atmosfære. Reaksjonsblandingen ble hydrogenert ved atmosfæretrykk, og reaksjonsforløpet ble overvåket med TLC (40:60 EtOAc/heksan som eluent). Reaksjonen var fullstendig i løpet av 45 minutter, og reaksjons-blandingen ble filtrert gjennom "CELITE" og vasket ved å anvende EtOAc, og ble konsentrert for å oppnå et urent produkt. Rensing av det urene produkt ble utført ved å anvende "BIOTAGE"-kromatografi (60/40 EtOAc/heksan), som ga forbindelse 33 (0,18 g, 59 %).
HRMS (FAB) beregnet for C26H28F6N302(M + 1) 540,2086, funnet 540,2078.
Fremstillinqseksempel 34
Trinn 1
I en 25 ml rundbunnet kolbe ble forbindelse 42c (0,23 g, 0,38 mmol, 1,0 ekv.) tatt opp i 3 ml CH2CI2, og reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 °C i et isbad. Et3N (0,079 ml, 0,57 mmol, 1,5 ekv.) fulgt av 4-klorbutyrylklorid (0,051 ml, 0,45 mmol, 1,2 ekv.) ble deretter tilsatt til reaksjonsblandingen, som ble varmet sakte til romtemperatur og omrørt i 14 timer. Reaksjonsforløpet ble overvåket med TLC (60:40 EtOAc/heksan som eluent) og MS. Da reaksjonen var fullstendig, ble reaksjonsblandingen fortynnet med CH2CI2, og reaksjonen ble stanset med mettet NaHC03, fulgt av saltlake. Det organiske lag ble tørket over Na2S04og konsentrert, hvilket ga uren forbindelse 34a (0,23 g), som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.
Trinn 2
I en flammetørket 25 ml rundbunnet kolbe ble forbindelse 34a (0,23 g, 0,38 mmol, 1,0 ekv.) tatt opp i tørt THF (1 ml). Til denne reaksjonsblandingen ble det tilsatt 60 % NaH (0,022 g, 0,57 mmol, 1,5 ekv.), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsforløpet ble overvåket med TLC (60:40 EtOAc/heksan som eluent) og MS. Da reaksjonen var fullstendig, ble reaksjonsblandingen fortynnet med EtOAc, og reaksjonen ble stanset med mettet NaHC03. Det organiske lag ble tørket over Na2S04og konsentrert, hvilket ga forbindelse 34b (0,21 g) i form av en gul olje, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.
Elektrospray MS [M + 1] 674,2.
Trinn 3
Forbindelse 34b (0,21 g, 0,31 mmol, 1,0 ekv.) ble løst i tørr MeOH (2,0 ml) og ble behandlet med 20 % Pd(OH)2(40 vekt%) under inert atmosfære. Reaksjonsblandingen ble hydrogenert ved atmosfæretrykk, og reaksjonsforløpet ble overvåket med TLC (40:60 EtOAc/heksan som eluent). Etter 45 minutter ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom "CELITE", vasket med EtOAc og konsentrert, hvilket ga et urent produkt. Det urene produkt ble renset ved å anvende "BIOTAGE"-kromatografi (60/40 EtOAc/heksan), hvilket ga forbindelse 34 (0,10 g, 59 %).
HRMS (FAB) beregnet for C26H28F6N302(M + 1) 540,2086, funnet 540,2078.
Fremstillinqseksempel 35
Forbindelse 35 ble fremstilt ved å anvende en fremgangsmåte som tilsvarte fremgangsmåten for fremstilling av forbindelse 23e i eksempel 23.
Likeledes ble forbindelse 35b fremstilt ved en fremgangsmåte lik fremgangsmåten anvendt til å fremstille forbindelse 23f i eksempel 23.
Forbindelse 35c ble fremstilt ved en fremgangsmåte lik fremgangsmåten anvendt til å fremstille forbindelse 23g i eksempel 23.
Forbindelse 35d ble fremstilt ved en fremgangsmåte lik fremgangsmåten for fremstilling av forbindelse 23 i eksempel 23.
Forbindelse 35e ble fremstilt ved en fremgangsmåte lik fremgangsmåten for fremstilling av forbindelse 23h i eksempel 23.
Forbindelse 35f ble fremstilling av ved en fremgangsmåte lik fremgangsmåten for fremstilling av forbindelse 42e i eksempel 42.
Forbindelse 35g ble fremstilt ved en fremgangsmåte lik fremgangsmåten for fremstilling av forbindelse 42g i eksempel 42.
Forbindelse 35 ble fremstilt ved en fremgangsmåte lik fremgangsmåten for fremstilling av forbindelse 42 i eksempel 42.
HRMS beregnet for C25H23F6N502(M + H) 540,1834, funnet 540,1822.
Fremstillinqseksempel 36
Trinn A
Forbindelse 36a ble fremstilt ved en fremgangsmåte lik fremgangsmåten for fremstilling av forbindelse 47 i eksempel 47.
Trinn B
Forbindelse 36 ble fremstilt ved en fremgangsmåte lik fremgangsmåten for fremstilling av forbindelse 23 i eksempel 23.
HRMS beregnet for C24H25F6N3O3S (M + H) 550,1599, funnet 550,1603.
Fremstillinqseksempel 37
Trinn A
Forbindelse 37a ble fremstilt ved en fremgangsmåte lik fremgangsmåten for fremstilling av forbindelse 47 i eksempel 47.
Trinn B
Forbindelse 37 ble fremstilt ved å anvende en fremgangsmåte lik fremgangsmåten for fremstilling av forbindelse 23 i eksempel 23.
HRMS beregnet for C24H25F6N303S (M + H) 550,1599, funnet 550,1603.
Fremstillinqseksempel 38 ( for referanse)
Trinn 1
I en løsning av forbindelse 3lg (640 mg, 0,93 mmol) i 10 ml CH2CI2holdt ved -78 °C ble det boblet 03-gass inntil reaksjonsblandingen ble blå. Reaksjonsblandingen ble deretter spylt med nitrogen inntil den ble fargeløs. TBAI (412 mg, 1,11 mmol) ble deretter tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 20 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med dietyleter, vasket med mettet vannløsning av Na2S203, vann og saltlake og så tørket og konsentrert. Det resulterende residu ble løst i EtOH (22 ml) og NaOAc (262,7 mg, 3,2 mmol) og hydroksylaminhydrogenkloridsalt (222 mg, 3,2 mmol), og blandingen ble omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert, og residuet ble fordelt mellom 20 ml EtOAc og vann. Det organiske lag ble tørket og konsentrert. Det urene mellomprodukt ble løst i toluen (6,8 ml), fulgt av tilsetning av l,l'-oksalyldiimidazol (165 mg, 1,8 mmol), og blandingen ble varmet ved 80 °C i 2 timer. Etter at reaksjons-blandingen var avkjølt til 23 °C, ble toluenløsningen fylt i en silikagelkolonne og eluert med 20-100 % EtOAc/heksaner, og som produkt ble det oppnådd forbindelse 38a.
MS [M + 1]<+>688,1.
Trinn 2
Ved å anvende en tilsvarende fremgangsmåte som i eksempel 31, trinn 6, ble forbindelse 38a hydrogenert, hvilket ga forbindelse 38.
MS [M + 1]<+>554,1.
Fremstillinqseksempler 39 og 40
Trinn A
Forbindelser 39 og 40 ble fremstilt ved å anvende en fremgangsmåte lik fremgangsmåten for fremstilling av forbindelse 38.
HRMS beregnet for C23H23F6N30 (M + H) 472,1824, funnet 472,1820.
Fremstillin<g>seksem<p>el 41
Trinn A
I en 25 ml rundbunnet kolbe ble forbindelse 42b (0,15 g, 0,248 mmol, 1,0 ekv.) løst i 6 ml DCE. Trimetylsilylisocyanat (0,51 ml, 3,72 mmol, 15,0 ekv.) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble refluksert ved 80 °C over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og reaksjonen ble stanset med mettet NaHC03(10 ml). Vannfasen ble ekstrahert med EtOAc (2 x 10 ml). De organiske lag ble vasket med saltlake (5 ml), tørket over MgS04og konsentrert. Det urene produkt ble renset med preparativ TLC (1:1 EtOAc: heksa ner), som ga 0,060 g (37 %) av forbindelse 41a.
Trinn B
Forbindelse 41 ble fremstilt ved en fremgangsmåte lik fremgangsmåten for fremstilling av forbindelse 23 i eksempel 23.
HRMS beregnet for C24H24F6N402(M + H) 515,1882, funnet 515,1874.
Fremstillinqseksempel 42
Trinn A
Forbindelse 41a (6,87 g, 11,86 mmol) i EtOH (7 ml) ble tilsatt til en løsning av NaCN (0,767 g), NH4CI (0,889 g) og NH3H20 (3,84 ml) i EtOH (7,0 ml) og vann (7,0 ml) ved romtemperatur i et forseglet reaksjonsrør. Det forseglede reaksjonsrør ble deretter varmet ved 60 °C i 12 timer før det ble avkjølt til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc (200 ml) og vasket med vann (50 ml). Vannfasen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 30 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med saltlake (30 ml) og tørket over MgS04. Etter filtrering og konsentrering ble det urene produkt renset ved å anvende "BIOTAGE"-kromatografi (heksan/EtOAc, volumforhold = 7/2-5/2), som ga forbindelse 42b (2,6 g, 36 %) og forbindelse 42c (1,8 g, 25 %).
Trinn B
Fosgen (6,67 ml, 12,4 mmol, 20 % i toluen) ble tilsatt dråpevis til en kraftig omrørt blanding av forbindelse 42b (1,5 g, 2,48 mmol) i CH2CI2(30 ml) og en mettet NaHC03-løsning (30 ml) ved 0 °C. Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 3 timer før den ble fortynnet med CH2CI2(50 ml), og vannfasen ble skilt fra den organiske fase. Den organiske fasen ble vasket med kald vannløsning av NH4CI, saltlake og så tørket over MgS04. Løsemidlet ble redusert til et volum på rundt 5 ml under redusert trykk ved romtemperatur for å fjerne overskudd av fosgen. Residuet ble løst i CH2CI2(15 ml) og behandlet med NH2NHC(0)H (0,446 g, 7,44 mmol) og pyridin (1,2 ml, 14,88 mmol) ved romtemperatur. Den resulterende løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med EtOAc (200 ml) og vasket med HCI (50 ml, 0,5 N). Vannfasen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 30 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med saltlake (30 ml) og tørket over MgS04. Etter filtrering og konsentrering ble det urene produkt renset ved å anvende "BIOTAGE"-kromatografi eluert med heksan/EtOAc (volumforhold = 1/2-1/7), som ga forbindelse 42d (1,1 g, 64 %).
Trinn C
TMSCI (50^1) ble tilsatt til en omrørt blanding av forbindelse 42d (15 mg, 0,0217 mmol) og Lii (2,9 mg, 0,0217 mmol) i HMDS (0,5 ml) ved romtemperatur. Den resulterende reaksjonsblandingen ble varmet ved 140 °C (badtemperatur) i 30 timer før den ble avkjølt til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc (25 ml) og vasket med HCI (5 ml, 1,0 N). Vannfasen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 10 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med saltlake (10 ml) og tørket over MgS04. Etter filtrering og konsentrering ble det urene produkt renset ved å anvende preparativ TLC (heksan/EtOAc, volumforhold = 6/4), som ga forbindelse 42 (4 mg, 34 %).
Alternativ fremgangsmåte for eksempel 42
Alternativt kan forbindelse 42 også fremstilles fra forbindelse 23g som følger.
Trinn A
I en 10 ml rundbunnet kolbe ble forbindelse 23g (0,02 g, 0,037 mmol, 1,0 ekv.) løst i DCM (3 ml), og reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 °C. Dess-Martin-perjodinan (0,02 g, 0,048 mmol, 1,3 ekv.) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt under nitrogen ved romtemperatur i 45 minutter. Reaksjonsforløpet ble overvåket med TLC (9/1 EtOAC/MeOH som eluent), og reaksjonen ble stanset etter 1,5 timer ved å helle reaksjonsblandingen i en skilletrakt som inneholdt mettet Na2S203/NaHC03-løsning (1:1)
(5 ml). Blandingen i skilletrakten ble ristet kraftig, og vannlaget ble ekstrahert med Et20 (2 x 5 ml) og tørket over MgS04og konsentrert, hvilket ga uren forbindelse 42e (0,02 g), som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.
Trinn B
I en 25 ml rundbunnet kolbe ble forbindelse 42f (0,09 g, 0,13 mmol, 1,0 ekv.) og natriumacetat (0,032 g, 0,39 mmol, 3,0 ekv.) løst i EtOH (6 ml) som var tilsatt hydroksylaminhydrogenklorid (0,056 g, 0,080 mmol, 6,0 ekv.). Reaksjonsblandingen ble omrørt under nitrogen ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med EtOAc (15 ml), reaksjonen ble stanset med mettet NaHC03(5 ml), og det organiske lag ble vasket ved å anvende saltlake (5 ml) og ble tørket over MgS04, hvilket ga uren forbindelse 42g (0,95 g), som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.
Trinn C
I en 50 ml rundbunnet kolbe ble forbindelse 42g (1,1 g, 0,59 mmol, 1,0 ekv.) løst i benzen (25 ml). l,l'-oksalyldiimidazol (0,302 g, 1,89 mmol, 1,5 ekv.) ble tilsatt til løsningen, og reaksjonsblandingen ble varmet ved 75 °C under nitrogen i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt vann (20 ml), fortynnet med EtOAc (30 ml), tørket over MgS04og konsentrert, hvilket ga et urent produkt. Det urene produkt ble renset ved å anvende "BIOTAGE"-kromatografi (1/1 EtOAc/heksaner), som ga forbindelse 42h (0,7 g, 66 % over tre trinn).
Trinn D
I en 50 ml rundbunnet kolbe ble forbindelse 42i (0,5 g, 0,742 mmol, 1,0 ekv.) tatt opp i acetonitril (9 ml). Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 °C, og TMSI (0,742 ml, 5,19 mmol, 7,0 ekv.) ble tilsatt dråpevis via sprøyte. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsforløpet ble overvåket med MS, som indikerte at noe utgangsmateriale fortsatt var til stede. Reaksjonen ble stanset ved å anvende mettet Na2S203/NaHC03(1:1) (10 ml), og reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc (20 ml). Det organiske lag ble vasket med saltlake (10 ml), tørket over MgS04og konsentrert, hvilket ga et urent produkt. Det urene produkt ble renset ved å anvende "BIOTAGE"-kromatografi (60/40 EtOAc/heksaner), som ga forbindelse 42 (0,4 g). HRMS beregnet for C25H23F6N502(M + H) 540,1834, funnet 540,1813.
Fremstillinqseksempel 43 ( for referanse)
Trinn A
Forbindelse 43a ble fremstilt ved en fremgangsmåte lik fremgangsmåten for fremstilling av forbindelse 28a.
Trinn B
Forbindelse 43b ble fremstilt ved en fremgangsmåte lik fremgangsmåten for fremstilling av forbindelse 45c.
Trinn C
Forbindelse 43 ble fremstilt ved en fremgangsmåte lik fremgangsmåten for fremstilling av forbindelse 28 (trinn c).
Fremstillinqseksempel 44 ( for referanse)
Trinn A
I en 50 ml rundbunnet kolbe ble forbindelse 44a (1,1 g, 2,31 mmol, 1,0 ekv.) løst i eddiksyre (20 ml), og Den resulterende reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 °C. Zn-pulver (1,51 g, 23,1 mmol, 10,0 ekv.) ble tilsatt, og blandingen ble refluksert i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert gjennom "CELITE", konsentrert, fortynnet med EtOAc (30 ml) og nøytralisert med mettet NaHC03(30 ml). Vannfasen ble ekstrahert med EtOAc (2 x 10 ml), vasket med saltlake (20 ml), tørket over MgS04og konsentrert. Det urene produkt ble renset ved å anvende en filterkolonne, som ga 1,0 g (99 %) av forbindelse 44b.
Trinn B
Forbindelse 44c ble fremstilt ved en fremgangsmåte lik fremgangsmåten for fremstilling av forbindelse 45b.
Trinn C
Forbindelse 44d ble fremstilt ved en fremgangsmåte lik fremgangsmåten for fremstilling av forbindelse 45c.
Trinn D
Forbindelse 44e ble fremstilt ved en fremgangsmåte lik fremgangsmåten for fremstilling av forbindelse 45d.
Trinn E
I en 10 ml rundbunnet kolbe ble forbindelse 44e (0,34 g, 0,54 mmol, 1,0 ekv.) tatt opp i 5,5 ml MeOH/H20 (10:1). Den rundbunnede kolbe ble avgasset, og Pd/C (10 vekt%, 0,18 g) ble tilsatt, fulgt av HC02NH4(0,174 g, 2,68 mmol, 5,0 ekv.). Den resulterende heterogene blanding ble refluksert over natten, avkjølt, filtrert gjennom "CELITE", konsentrert, fortynnet med EtOAc (10 ml), vasket med mettet NaHC03(10 ml) og tørket over Na2S04. Det urene produkt ble renset med "BIOTAGE"-kromatografi (9:1 EtOAc:MeOH), som ga 0,11 g (38 %) av forbindelse 44.
HRMS beregnet for C25H26F6N403(M + H) 545,1987, funnet 545,1988.
Fremstillinqseksempler 45 og 46 ( for referanse)
Trinn A
Forbindelse 41a (2,8 g, 4,59 mmol, 1,0 ekv.) ble tatt opp i etanol (15 ml). Raney-nikkel ble tilsatt til løsningen, og reaksjonsblandingen ble hydrogenert i en Parr-rister ved 413,7 kPa. Forløpet av hydrogeneringen ble overvåket med TLC (4/1 EtOAc/heksaner). Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen så filtrert gjennom "CELITE", vasket med etanol
(30 ml) og konsentrert. Det urene produkt ble renset med "BIOTAGE"-kromatografi (4/1 EtOAc/heksaner), hvilket ga forbindelse 45a (1,75 g, 65 %).
Trinn B
I en 50 ml rundbunnet kolbe ble forbindelse 45a (1,0 g, 1,72 mmol, 1,0 ekv.) løst i tørt THF (20 ml) og avkjølt til 0 °C. En løsning av tert.-butylkarbazat (0,228 g, 1,72 mmol, 1,0 ekv.) og karbonyldiimidazol (0,335 g, 2,06 mmol, 1,2 ekv.), som på forhånd var rørt ut i tørt THF (10 ml), ble tilsatt til den ovennevnte avkjølte løsning via kanyle. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert og renset med "BIOTAGE"-kromatografi (1/1 EtOAc/heksaner), som ga forbindelse 45b (0,85 g, 67 %).
Trinn C
I en 50 ml rundbunnet kolbe ble forbindelse 45b (0,39 g, 0,53 mmol, 1,0 ekv.) løst i CH2CI2(10,0 ml) og avkjølt til 0 °C. Trifluoreddiksyre (1,02 ml, 13,2 mmol, 25,0 ekv.) ble tilsatt til løsningen, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur. Reaksjonsforløpet ble overvåket med MS (det vil si at utgangsmaterialet forsvant). Reaksjonsblandingen ble konsentrert etter 7 timer og ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing. Det urene mellomprodukt ble løst i THF (5 ml) og avkjølt til 0 °C. En 20 % vandig løsning av NaOH (5,0 ml) ble tilsatt, fulgt av metoksyacetylklorid (0,096 ml, 1,06 mmol, 2,0 ekv.). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten og ble deretter fortynnet med H20 (10 ml), ekstrahert med Et20 (2 x 10 ml), vasket med saltlake (10 ml), tørket over MgS04og konsentrert, hvilke ga uren forbindelse 45c (0,35 g, 95 %), som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.
Trinn D
I en 25 ml rundbunnet kolbe ble forbindelse 45c (0,35 g, 0,49 mmol, 1,0 ekv.) løst i EtOH (3,0 ml). 3,0 ml 6 M løsning av NaOH ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble refluksert over natten. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert og renset med preparativ TLC (EtOAc), som ga 0,145 g (42 %) av forbindelse 45d.
Trinn E
I en 10 ml rundbunnet kolbe ble forbindelse 45d (0,125 g, 0,18 mmol, 1,0 ekv.) løst i 3 ml MeOH. Pd(OH)2(0,010 g, 0,072 mmol, 40 vekt%) ble tilsatt, og den heterogene blanding ble hydrogenert ved romtemperatur. Forløpet av hydrogeneringen ble overvåket med MS. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom "CELITE", konsentrert og renset med preparativ TLC (EtOAc), som ga en blanding av forbindelser 45 og 46 (0,008 g, 8 %).
HRMS beregnet for C26H28F6N403(M + H) 559,2144, funnet 559,2146.
Fremstillinqseksempler 47 og 48 ( for referanse)
Trinn A
I en 10 ml rundbunnet kolbe ble en blanding av forbindelser 49 og 50 (0,025 g, 0,047 mmol, 1,0 ekv.) løst i 2 ml DCM og avkjølt til 0 °C. Trietylamin (0,0073 ml, 0,052 mmol, 1,1 ekv.) ble tilsatt, fulgt av MeS02CI (0,004 ml, 0,052 mmol, 1,1 ekv.). Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med EtOAc (10 ml), og reaksjonen ble stanset med mettet NaHC03(5 ml). Vannfasen ble ekstrahert med EtOAc (2x5 ml), tørket over Na2S04og konsentrert. Det urene produkt ble renset med preparativ TLC (4:1 EtOAc/heksaner), som ga 0,028 g (100 %) av en blanding av forbindelser 47 og 48.
HRMS beregnet for C25H27F6N504S (M + H) 608,1766, funnet 608,1785.
Fremstillinqseksempler 49 og 50 ( for referanse)
Trinn A Forbindelse 49a (0,50 g, 0,77 mmol, 1,0 ekv.) ble tilsatt til en 50 ml rundbunnet kolbe. Rykende HN03(3 ml) ble så tilsatt til kolben, og Den resulterende reaksjons-blandingen fikk henstå i 1 time. Etter at reaksjonen var fullstendig, ble det tilsatt is (10 g). Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc (25 ml) og nøytralisert med mettet NaOH (3 ml). Vannfasen ble ekstrahert med EtOAc (2 x 10 ml). De organiske lag ble vasket med saltlake (10 ml), tørket over MgS04og konsentrert. Det urene produkt ble renset med "BIOTAGE"-kromatografi (7:3 EtOAc:heksaner), som ga 0,45 g (79 %) av forbindelse 49b. Trinn B
Forbindelser 49 og 50 ble fremstilt ved en fremgangsmåte lik fremgangsmåten for fremstilling av forbindelse 44b.
HRMS beregnet for C24H25F6N502(M + H) 530,1991, funnet 530,1977.
Fremstillinqseksempel 51 ( for referanse)
Forbindelse 55 (0,078 g, 0,11 mmol, 1,0 ekv.) ble løst i 7 M ammoniakk i MeOH
(3,0 ml) og ble tilsatt til en liten Parr-bombe som ble varmet ved 80 °C i 2 dager. Reaksjonsforløpet ble overvåket med TLC (9/1 CH^I^MeOH). Da reaksjonen var fullstendig, ble reaksjonsblandingen konsentrert, hvilket ga et urent produkt i form av et hvitt, fast stoff. Det urene produkt ble renset ved å anvende "BIOTAGE"-kromatografi (2:1-4:1 EtOAc/heksan), som ga forbindelse 51a som et hvitt, fast stoff (0,48 g).
Elektrospray MS [M + 1] 692,2.
Forbindelse 51a (0,045 g, 0,065 mmol, 1,0 ekv.) ble løst i tørr MeOH (2,0 ml) og ble behandlet med 10 % Pd/C (40 vekt%), fulgt av ammoniumformiat (0,02 g, 0,03 mmol, 5,0 ekv.) under inert atmosfære. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til refluks, og reaksjonsforløpet ble overvåket med TLC (100 % EtOAc). Reaksjonen var fullstendig i løpet av 1 time. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom "CELITE", vasket med EtOAc og konsentrert under vakuum. Det resulterende residu ble tatt opp i EtOAc, vasket med mettet NaHC03, fulgt av saltlake og H20, hvilket ga det ønskede produkt, forbindelse 51, i form av et hvitt, fast stoff som ble omdannet til HCI-saltet (0,034g, 94 %).
HRMS (FAB) beregnet for C26H28F6N302(M + 1) 558,19242, funnet 558,19398.
Fremstillinqseksempel 52 ( for referanse)
Trinn A
Forbindelse 53 (18,1 mg, 0,0325 mmol) i EtOH (2,5 ml) ble behandlet med MeONH2.HCI (24,4 mg, 0,292 mmol) og NaOAc (12,0 mg, 0,146 mmol) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 60 °C i 12 timer, deretter fortynnet med EtOAc (20 ml) og vasket med vannløsning av NaHC03. Vannfasen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 10 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med vann (10 ml), saltlake (10 ml) og tørket
over MgS04. Etter filtrering og konsentrering ble det urene produkt renset ved å anvende preparativ TLC (heksan/EtOAc, volumforhold = 1/1-1/9), som ga forbindelse 52 (16 mg, 84<%>)<.>
Elektrospray MS [M + 1]<+>586,1.
Fremstillinqseksempel 53 ( for referanse)
Trinn A
Dess-Martin-perjodinan (0,234 g, 0,553 mmol) ble tilsatt til en blanding av forbindelse 23h (0,25 g, 0,369 mmol) og NaHC03(0,232 g, 2,76 mmol) i CH2CI2(5,0 ml) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time før den ble fortynnet med EtOAc (50 ml) og vann (10 ml). Den organiske fasen ble vasket med mettet Na2S203-løsning (3 x 15 ml). De kombinerte vannfaser ble ekstrahert med EtOAc (3 x 15 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med NaOH-løsning (15 ml, 1,0 N), vann (10 ml), saltlake (15 ml) og tørket over MgS04. Etter filtrering og konsentrering ble det urene aldehyd (0,25 g) tatt opp i vannfritt THF (4,0 ml) og behandlet med MeMgBr (0,49 ml, 1,48 mmol, 3,0 M i Et20) ved -78 °C. Rea ksj o n ste mpe rat uren ble økt sakte til romtemperatur, og reaksjonen ble stanset i løpet av 2 timer med sakte tilsetning av mettet vannløsning av NH4CI (10 ml). Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med EtOAc (50 ml) og nøytralisert med 0,5 N HCI inntil vannfasen var svakt sur. Vannfasen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 15 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med vann (10 ml), saltlake (10 ml) og tørket over MgS04. Etter filtrering og konsentrering ble den urene sekundære alkohol (0,26 g) tatt opp i CH2CI2(5,0 ml) og behandlet med Dess-Martin-perjodinan (0,468 g, 1,11 mmol) og NaHC03(0,466 g, 5,55 mmol) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time før den ble fortynnet med EtOAc (50 ml) og vann (10 ml). Den organiske fasen ble vasket med mettet Na2S203-løsning (3 x 15 ml). De kombinerte vannfaser ble ekstrahert med EtOAc (3 x 15 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med NaOH-løsning (15 ml,
1,0 N), vann (10 ml), saltlake (15 ml) og tørket over MgS04. Etter filtrering og konsentrering ble det urene produkt renset ved å anvende "BIOTAGE"-kromatografi (heksan/EtOAc, volumforhold = 1/1), som ga forbindelse 53a (0,11 g, 43 % i tre trinn).
Trinn B
Forbindelse 53a (107 mg, 0,155 mmol) i EtOH (5,0 ml) ble behandlet ved romtemperatur med Pd(OH)2/C (21,5 mg, 10 vekt%) og ble hydrogenert med en H2-ballong i 30 minutter. Reaksjonsløsningen ble filtrert gjennom en kort pute av "CELITE", og residuet ble vasket med EtOH (15 ml). Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk, og det urene produkt ble renset ved å anvende "BIOTAGE"-kromatografi (heksan/EtOAc, volumforhold = 1/3-1/9), som ga forbindelse 53 (66 mg, 76 %).
Elektrospray MS [M + 1]<+>557,3.
Fremstillinqseksempel 54 ( for referanse)
Forbindelse 53 (14,3 mg, 0,0257 mmol) i EtOH (2,5 ml) ble behandlet med HONH2.HCI (10,7 mg, 0,154 mmol) og NaOAc (6,3 mg, 0,077 mmol) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 60 °C i 12 timer, deretter fortynnet med EtOAc (20 ml) og vasket med vannløsning av NaHC03. Vannfasen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 10 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med vann (10 ml), saltlake (10 ml) og tørket over MgS04. Etter filtrering og konsentrering ble det urene produkt renset ved å anvende preparativ TLC (heksan/EtOAc, volumforhold = 1/2), som ga forbindelse 54 (11 mg, 75 %).
Elektrospray MS [M + 1]<+>572,1.
Fremstillinqseksempel 55 ( for referanse)
Trinn A Dess-Martin-perjodinan (0,12 g, 0,284 mmol) ble tilsatt til en blanding av forbindelse 23h (96,3 mg, 0,142 mmol) og NaHC03(0,12 g, 1,42 mmol) i CH2CI2(3,0 ml) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time før den ble fortynnet ved tilsetning av EtOAc (50 ml) og vann (10 ml). Den organiske fasen ble vasket med mettet Na2S203-løsning (3 x 15 ml). De kombinerte vannfaser ble ekstrahert med EtOAc (3 x 15 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med NaOH-løsning (15 ml, 1,0 N), vann (10 ml), saltlake (15 ml) og tørket over MgS04. Etter filtrering og konsentrering ble det urene aldehyd (96,3 mg) tatt opp i tert.-butanol (2,0 ml) og vann (0,5 ml) og behandlet med NaH2P04H20 (39,2 mg, 0,284 mmol), NaCI02(44,9 mg, 0,497 mmol) og 2-metyl-2-buten (0,105 ml, 0,994 mmol) i rekkefølge. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer og deretter fortynnet med EtOAc (20 ml) og vasket med vannløsning av NH4CI. Vannfasen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 10 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med vann (10 ml), saltlake (10 ml) og tørket over MgS04. Etter filtrering og konsentrering ble den urene syre (95 mg) løst i benzen (2,8 ml) og MeOH (0,7 ml). Den resulterende løsningen ble behandlet med TMSCHN2(82,2 ml, 0,164 mmol) ved romtemperatur og omrørt i 20 minutter. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk, og det urene produkt ble renset ved å anvende "BIOTAGE"-kromatografi (heksan/EtOAc, volumforhold = 2/3), som ga forbindelse 55a (70 mg, 35 % for tre trinn).
Trinn B
Forbindelse 55a (38 mg, 0,0537 mmol) i EtOH (3,0 ml) ble behandlet ved romtemperatur med PdfOHJ^C (7,6 mg, 10 vekt%) og ble hydrogenert med en H2-ballong i 30 minutter. Reaksjonsløsningen ble filtrert gjennom en kort pute av "CELITE", og residuet ble vasket med EtOH (15 ml). Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk, og det urene produkt ble renset ved å anvende preparativ TLC (heksan/EtOAc, volumforhold = 2/3), som ga forbindelse 55 (24 mg, 78 %).
Elektrospray MS [M + 1]<+>573,1.
Fremstillinqseksempel 56 ( for referanse)
Trinn A
Forbindelse 56a (15 mg, 0,0227 mmol) i EtOH (2,0 ml) ble behandlet ved romtemperatur med Pd(OH)2/C (3,6 mg, 10 vekt%) og ble hydrogenert med en H2-ballong i 30 minutter. Reaksjonsløsningen ble filtrert gjennom en kort pute av "CELITE", og residuet ble vasket med EtOH (15 ml). Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk, og det urene produkt ble tatt opp i Et20 (0,5 ml) og behandlet med HCI i eter (0,23 ml, 0,23 mmol, 1,0 M i eter). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Blandingen ble deretter fortynnet med EtOAc (20 ml) og vasket med vandig NaOH (5 ml, 0,5 N). Vannfasen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 10 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med vann (10 ml), saltlake (10 ml) og tørket over MgS04. Etter filtrering og konsentrering ble det urene produkt renset ved å anvende preparativ TLC (heksan/EtOAc, volumforhold = 1/1), som ga forbindelse 56 (8,5 mg, 67 %).
Elektrospray MS [M + 1]<+>563,1.
Fremstillinqseksempel 57 ( for referanse)
Trinn A
MsCI (11,7 0,151 mmol) ble tilsatt til en løsning av forbindelse 23h
(42,8 mg, 0,063 mmol) og Et3N (26,4 ml, 0,189 mmol) i CH2CI2(1,0 ml) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble tilsatt vann (5,0 ml) etter 30 minutter og fortynnet med CH2CI2(15 ml). Vannfasen ble ekstrahert med CH2CI2(3 x 10 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med vann (10 ml), saltlake (10 ml) og tørket over MgS04. Etter filtrering og konsentrering ble det urene mesylat (44 mg, 0,0582 mmol) tatt opp i vannfritt DMF (2,0 ml) og behandlet med NaBH4(11,0 mg, 0,291 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet ved 90 °C i 1 time før den ble avkjølt til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med EtOAc (20 ml) og vasket med vandig HCI (5 ml, 1,0 M). Vannfasen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 10 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med vann (3 x 10 ml), saltlake (10 ml) og tørket over MgS04. Etter filtrering og konsentrering ble det urene produkt renset ved å anvende preparativ TLC (heksan/EtOAc, volumforhold = 3/2), som ga forbindelse 57a (18 mg, 43 %) og forbindelse 56a (15 mg, 36 %).
Trinn B
Forbindelse 57a (18 mg, 0,027 mmol) i EtOH (3,0 ml) ble behandlet ved romtemperatur med Pd(0H)2/C (3,6 mg, 10 vekt%) og hydrogenert med en H2-ballong i 30 minutter. Reaksjonsløsningen ble filtrert gjennom en kort pute av "CELITE", og residuet ble vasket med EtOH (15 ml). Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk, og det urene produkt ble renset ved å anvende preparativ TLC (heksan/EtOAc, volumforhold = 1/1), som ga forbindelse 57 (10 mg, 70 %).
Elektrospray MS [M + 1]<+>529,1.
Fremstillinqseksempel 58 ( for referanse)
Forbindelse 19 (10,0 mg, 0,0175 mmol) i EtOH (1,5 ml) ble behandlet med MeONH2 HCI (14,6 mg, 0,175 mmol) og NaOAc (7,2 mg, 0,0876 mmol) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 60 °C i 12 timer og ble deretter fortynnet med EtOAc (20 ml) og vasket med vannløsning av NaHC03. Vannfasen ble ekstrahert med EtOAc (3 x 10 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med vann (10 ml), saltlake (10 ml) og tørket over MgS04. Etter filtrering og konsentrering ble det urene produkt renset ved å anvende preparativ TLC (heksan/EtOAc, volumforhold = 2/3), som ga forbindelse 58 (10,5 mg, 100 %).
Elektrospray MS [M + 1]<+>600,1.
Fremstillinqseksempel 59 ( for referanse)
Trinn A
Forbindelse 59b
Til en løsning av forbindelse 59a (0,53 g, 0,76 mmol) i CH2CI2(4 ml) ble det tilsatt Et3N (0,14 ml, 0,98 mmol). Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -78 °C, og acetylklorid (0,065 ml, 0,91 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet sakte til romtemperatur og omrørt i 72 timer. Ytterligere Et3N (0,068 ml) og acetylklorid (0,033 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen, som deretter ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og renset med "BIOTAGE"-kromatografi (heksan/EtOAc, volumforhold = 3/2), som ga forbindelse 59b (0,5 g).
Trinn B
BCI3(3,7 ml, 3,7 mmol, 1,0 M i heksan) ble tilsatt dråpevis til en omrørt løsning av forbindelse 59b (0,55 g, 0,74 mmol) i CH2CI2(9 ml) ved -78 °C. Reaksjonen ble stanset etter 1 time ved å tilsette en vannløsning av NaHC03(50 ml) ved -78 °C. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc (200 ml) og vasket med mettet vannløsning av NaHC03(100 ml) og tørket over Na2S04. Blandingen ble filtrert og konsentrert, hvilket ga uren forbindelse 59c (0,4 g), som ble anvendt i neste reaksjon uten ytterligere rensing.
Trinn C
Dess-Martin-perjodinan (0,12 g, 0,28 mmol) ble tilsatt til en blanding av forbindelse 59c (0,12 g, 0,18 mmol) og NaHC03(0,17 g, 2,0 mmol) i CH2CI2(5,0 ml) ved romtemperatur og omrørt i 45 minutter. Ytterligere Dess-Martin-perjodinan (50 mg) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert og renset med "BIOTAGE"-kromatografi (heksan/EtOAc, volumforhold = 1/1), som ga forbindelse 59d (0,1 g).
Trinn D
En blanding av forbindelse 59d (0,11 g, 0,17 mmol), kaliumbikarbonat
(26 mg, 0,19 mmol), tosylmetylisocyanid (36 mg, 0,19 mmol) og metanol (3 ml) ble varmet ved 80 °C i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert og fortynnet med EtOAc (200 ml) og vasket med en mettet vannløsning av NaHC03(2 x 100 ml). Det organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Det urene produkt ble renset med "BIOTAGE"-kromatografi (heksan/EtOAc, volumforhold = 2/3 to 0/100), som ga forbindelse 59e (50 mg).
Trinn E
Forbindelse 59d (0,31 mg, 0,45 mmol) i MeOH (10,0 ml) ble behandlet ved romtemperatur med Pd(OH)2/C (0,2 g, 20 vekt%) og ble hydrogenert med en H2-ballong i 2 timer. Reaksjonsløsningen ble filtrert gjennom en kort pute av "CELITE", og residuet ble vasket med MeOH (30 ml). Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk, og det urene produkt ble renset med "BIOTAGE"-kromatografi (EtOAc/MeOH, volumforhold = 9/1), hvilket ga en blanding av to isomerer (190 mg), som ble renset videre med HPLC (kiral OD-kolonne) med heksan/IPA (volumforhold = 9/1), som ga forbindelse 59 (90 mg).
Fremstillinqseksempel 60 ( for referanse)
Trinn A
Til en løsning av forbindelse 60a (0,26 g, 0,43 mmol) i CH2CI2(4 ml) ved 0 °C ble det tilsatt Et3N (0,071 ml, 0,51 mmol), fulgt av etylklorformiat (0,052 ml, 0,56 mmol), og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. Til reaksjonsblandingen ble det deretter tilsatt natriumazid (64 mg, 0,98 mmol) og tetrabutylammoniumhydrogensulfat (43 mg,
0,13 mmol), og omrøringen ble fortsatt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med CH2CI2(100 ml) og vasket med vann (1 x 100 ml) og saltlake (1 x 100 ml). Det organiske lag ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Residuet ble løst i tørt toluen (4 ml) og varmet ved 80 °C i 2 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. TMSN3(0,13 ml, 0,94 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble varmet til 110 °C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, konsentrert og renset med "BIOTAGE"-kromatografi (heksan/EtOAc, volumforhold = 2/1, fulgt av MeOH/EtOAc, volumforhold = 1/99), som ga forbindelse 60b (0,17 g).
Trinn B
Forbindelse 60b (0,17 mg, 0,26 mmol) i MeOH (10,0 ml) ble behandlet ved romtemperatur med PdfOH^C (15 mg, 20 vekt%) og ble hydrogenert med en H2-ballong i 2 timer. Reaksjonsløsningen ble filtrert gjennom en kort pute av "CELITE", og residuet ble vasket med MeOH (30 ml). Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk, og det urene produkt ble renset med "BIOTAGE"-kromatografi (EtOAc/MeOH, volumforhold = 98/2), som ga forbindelse 60 (20 mg).

Claims (39)

1. Forbindelse, karakterisert vedat den har formel I:
eller farmasøytisk akseptable salter og/eller solvater av denne, hvor: R<1>og R<2>er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av -CN, forutsatt at minst én av R<1>og R2 er -CN; W er =C(R<8>)- eller =N-; X er -C(O)- eller -S(02)-; Y er valgt fra gruppen bestående av -CH2-, -O- og -N(R<6>)-C(0)-, forutsatt at: (a) nitrogenatomet i -N(R<6>)-C(0)- er bundet til X, og (b) dersom R<1>eller R<2>er
og Y er -O-, er X ikke -S(02)-; Z er -C(R<7>)2-, -N(R<6>)- eller -0-; R3 er valgt fra gruppen bestående av H og alkyl; R<4>er H; R6 er H; hver R<7>er uavhengig H eller alkyl; eller hver R<7>danner sammen med ringkarbonet som den er vist knyttet til, en usubstituert sykloalkylenring; R<8>er H; Ar<1>og Ar<2>er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av usubstituert aryl og aryl substituert med 0-3 substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, alkyl, alkoksy, halogenalkyl, halogenalkoksy, -CN, -OH og -N02; n er 0, 1 eller 2; og m er 1, 2 eller 3.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor forbindelsen med formel I har følgende struktur:
3. Forbindelse ifølge krav 1, hvor: R<3>alkyl; R<4>er H; Ar<1>er substituert eller usubstituert fenyl; Ar<2>er substituert eller usubstituert fenyl; og n er 1.
4. Forbindelse ifølge krav 2, hvor: R<3>alkyl; R<4>er H; Ar<1>er usubstituert fenyl; Ar<2>er substituert fenyl; og n er 1.
5. Forbindelse ifølge krav 1, hvor: R<3>alkyl; R<4>er H; Ar<1>er monosubstituert fenyl; Ar<2>er substituert fenyl; og n er 1.
6. Forbindelse ifølge krav 4, hvor Ar<2>er 3,5-bis(trifluormetyl)fenyl, 3,5-bis(fluor)-fenyl, 3,5-bis(klor)fenyl, 3,5-bis(metyl)fenyl eller 3,5-bis(metoksy)fenyl.
7. Forbindelse ifølge krav 6, hvor R<3>er -CH3.
8. Forbindelse ifølge krav 7, hvor én av R<1>eller R2 er
9. Forbindelse ifølge krav 7, hvor én av R<1>og R<2>er
10. Forbindelse ifølge krav 7, hvor én av R<1>ogR<2>er
11. Forbindelse ifølge krav 8, hvor: X er -S(02)-; Y er -CH2-; og m er 2.
12. Forbindelse ifølge krav 8, hvor: X er -C(O)-; Y er -CH2-; og m er 2.
13. Forbindelse ifølge krav 8, hvor: X er -C(O)-; Y er -CH2-; og m er 3.
14. Forbindelse ifølge krav 8, hvor: X er -C(O)-; Y er -0-; og m er 2.
15. Forbindelse ifølge krav 8, hvor: X er -C(O)-; Y er -CH2-; og m er 1.
16. Forbindelse ifølge krav 8, hvor: X er -C(O)-; Y er -NH-C(O)-; og m er 1.
17. Forbindelse ifølge krav 9, hvor: Z er -NH-.
18. Forbindelse ifølge krav 9, hvor: Z er R<8>er H.
19. Forbindelse ifølge krav 9, hvor: Z er -C(CH3)2-; og R<8>er H.
20. Forbindelse ifølge krav 1, hvor den har formel IB:
hvor R<1>og R<2>er valgt fra gruppen bestående av:
21. Forbindelse ifølge krav 1, hvor den er representert ved følgende formel:
22. Forbindelse ifølge krav 1, hvor den er representert ved følgende formel:
23. Forbindelse ifølge krav 1, hvor den er representert ved følgende formel:
24. Farmasøytisk preparat, karakterisert vedat det omfatter minst én forbindelse ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt og/eller solvat derav, og minst én farmasøytisk akseptabel bærer.
25. Farmasøytisk preparat, karakterisert vedat det omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer, minst én serotonin-reopptaksinhibitor og minst én forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt og/eller solvat derav.
26. Forbindelse ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt og/eller solvat derav, for anvendelse ved behandling av en fysiologisk lidelse, symptom eller sykdom valgt fra gruppen bestående av respirasjonssykdommer, inflammatoriske sykdommer, hudlidelser oftalmologiske lidelser, sentralnervesystemtilstander, depresjon, angst, fobi, bipolar forstyrrelse, avhengighet, alkoholavhengighet, misbruk av psykoaktive substanser, epilepsi, nocisepsjon, psykoser, schizofreni, Alzheimers sykdom, AIDS-relatert demens, Townes sykdom, stressrelaterte lidelser, obsessive/kompulsive lidelser, spiseforstyrrelser, bulimi, anorexia nervosa, overspising, søvnforstyrrelser, mani, premenstruelt syndrom, gastrointestinale lidelser, aterosklerose, fibroselidelser, fedme, diabetes type II, smerterelaterte lidelser, hodepine, neuropatisk smerte, postoperativ smerte, kronisk smertesyndrom, blærelidelser, urogenitale lidelser, hoste, brekninger og kvalme.
27. Forbindelse for anvendelse ifølge krav 26, hvor den fysiologiske lidelse, symptom eller sykdom er brekninger, depresjon, angst eller hoste.
28. Forbindelse for anvendelse ifølge krav 27, hvor den fysiologiske lidelse, symptom eller sykdom er depresjon eller angst.
29. Forbindelse for anvendelse ifølge krav 27, hvor den fysiologiske lidelse, symptom eller sykdom er brekninger og/eller kvalme.
30. Forbindelse for anvendelse ifølge krav 27, hvor den fysiologiske lidelse, symptom eller sykdom er hoste.
31. Forbindelse for anvendelse ifølge krav 28, hvor den også omfatter å administrere til pasienten en effektiv mengde av minst ett antidepressivt middel og/eller minst ett antiangstmiddel.
32. Forbindelse for anvendelse ifølge krav 28, hvor den også omfatter å administrere til pasienten en effektiv mengde av minst én selektiv serotonin-reopptaksinhibitor, og hvor den fysiologiske lidelse, symptom eller sykdom er depresjon.
33. Forbindelse for anvendelse ifølge krav 26, hvor behandlingen omfatter: å administrere forbindelsen og av minst én aktiv ingrediens valgt fra gruppen bestående av andre NKi-reseptorantagonister, selektive serotonin-reopptaksinhibitorer, dopaminreseptor-agonister, serotonin-5-HT3-reseptorantagonister, serotonin-5-HT2c-reseptoragonister, nociceptinreseptoragonister, glukokortikoider og inhibitorer av multilegemiddelresistent protein 5, og hvor den fysiologiske lidelse, symptom eller sykdom er valgt fra gruppen bestående av respirasjonssykdom, depresjon, angst, fobi, bipolar lidelse, alkoholavhengighet, misbruk av psykoaktive substanser, nocisepsjon, psykoser, schizofreni, stressrelaterte lidelser, obsessiv/kompulsiv lidelse, bulimi, anorexia nervosa, overspising, søvnforstyrrelser, mani, premenstruelt syndrom, gastrointestinal lidelse, fedme, hodepine, neuropatisk smerte, postoperativ smerte, kronisk smerte syndrom, blærelidelse, urogenital lidelse, hoste, brekninger og kvalme.
34. Forbindelse ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt og/eller solvat av denne, for anvendelse ved behandling av brekninger og/eller kvalme, i kombinasjon med en effektiv mengde av minst én serotonin-5-HT3-reseptorantagonist og/eller minst ett glukokortikoid.
35. Forbindelse for anvendelse ifølge krav 34, hvor serotonin-5-HT3-reseptor-antagonisten er ondansetron, og hvor glukokortikoidet er deksametason.
36. Sett, karakterisert vedat det omfatter: to eller flere separate beholdere i en enkelt pakke, hvor hver beholder omfatte et farmasøytisk preparat; hvor en første beholder i pakken omfatter et første farmasøytisk preparat omfattende en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1, og/eller et farmasøytisk akseptabelt salt og/eller solvat av denne, i en farmasøytisk akseptabel bærer, en andre beholder i pakken omfatter et andre farmasøytisk preparat omfattende et annet terapeutisk middel i en farmasøytisk akseptabel bærer, og det andre terapeutiske middel er valgt fra gruppen bestående av SSRIer, andn typer av NKi-reseptorantagonister, prostanoider, Hi-reseptorantagonister, a-adrenerge reseptoragonister, dopaminreseptoragonister, melanokortinreseptoragonister, endotelinreseptorantagonister, endotelinomdannende enzyminhibitorer, angiotensin II-reseptorantagonister, angiotensin-omdannende enzyminhibitorer, nøytrale metallendopeptidase-inhibitorer, ETA-antagonister, renininhibitorer, serotonin-5-HT3-reseptorantagonister, serotonin-5-HT2c-reseptoragonister, nociceptinreseptoragonister, glukokortikoider, rho-kinase-inhibitorer, kaliumkanalmodulatorer og inhibitorer av multilegemiddelresistent protein 5.
37. Forbindelse for anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 26-35, hvor forbindelsen har formel IB:
hvorR<1>og R<2>er valgt blant:
38. Forbindelse for anvendelse ifølge krav 37, hvor forbindelsen er valgt fra
39. Forbindelse for anvendelse ifølge krav 38, hvor forbindelse er
NO20070588A 2004-07-01 2007-01-31 NK1-antagonister eller farmasøytisk akseptable salter og/eller solvater derav, samt deres anvendelse ved behandling av sykdommer eller tilstander formidlet av NK1-reseptorer, farmasøytisk preparat derav og farmasøytisk preparat derav med minst én serotonin-reopptaksinhibitor, samt et sett som omfatter et farmasøytisk preparat av forbindelsen og et annet terapeutisk middel. NO340368B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US58450204P 2004-07-01 2004-07-01
PCT/US2005/023427 WO2006007540A2 (en) 2004-07-01 2005-06-29 Piperidine derivatives as nk1 antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20070588L NO20070588L (no) 2007-03-23
NO340368B1 true NO340368B1 (no) 2017-04-10

Family

ID=35453353

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20070588A NO340368B1 (no) 2004-07-01 2007-01-31 NK1-antagonister eller farmasøytisk akseptable salter og/eller solvater derav, samt deres anvendelse ved behandling av sykdommer eller tilstander formidlet av NK1-reseptorer, farmasøytisk preparat derav og farmasøytisk preparat derav med minst én serotonin-reopptaksinhibitor, samt et sett som omfatter et farmasøytisk preparat av forbindelsen og et annet terapeutisk middel.

Country Status (26)

Country Link
US (6) US7709641B2 (no)
EP (3) EP2522664B1 (no)
JP (1) JP2008505107A (no)
KR (1) KR101228282B1 (no)
CN (1) CN101006074B (no)
AR (2) AR049655A1 (no)
AU (1) AU2005262330B2 (no)
BR (1) BRPI0512958A (no)
CA (1) CA2570197C (no)
EC (1) ECSP067123A (no)
ES (2) ES2576555T3 (no)
HK (2) HK1102962A1 (no)
HU (1) HUE027791T2 (no)
IL (1) IL180329A0 (no)
MX (1) MX2007000030A (no)
MY (1) MY142804A (no)
NO (1) NO340368B1 (no)
NZ (1) NZ552059A (no)
PE (1) PE20060483A1 (no)
PL (1) PL1799666T3 (no)
PT (1) PT1799666E (no)
RU (1) RU2408591C9 (no)
SG (2) SG154443A1 (no)
TW (1) TWI348467B (no)
WO (1) WO2006007540A2 (no)
ZA (1) ZA200610666B (no)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20030762A1 (es) * 2001-12-18 2003-09-05 Schering Corp Compuestos heterociclicos como antagonistas nk1
PT1799666E (pt) 2004-07-01 2016-06-17 Opko Health Inc Derivados de piperidina como antagonistas de nk1
MX2008012936A (es) 2006-04-05 2008-10-15 Schering Corp Formulaciones farmaceuticas: sales de 8-[{1-(3,5-bis-(trifluoromet il)fenil)-etoxi} metil]-8-fenil-1,7-diaza-espiro[4,5]decan-2-ona y metodos de tratamiento usando las mismas.
AR060353A1 (es) * 2006-04-05 2008-06-11 Schering Corp Sales de hidrocloruro de 8 - [( 1- (3,5 -bis- (trifluorometil) fenil) -etoxi) -metil] -8-fenil-1,7 -diaza- spiro [4.5] decan -2-ona. composiciones farmaceuticas
AR066191A1 (es) 2007-03-22 2009-08-05 Schering Corp Proceso e intermediarios para la sintesis de compuestos 8- [ ( 1- (3,5- bis- ( trifluorometil) fenil) - etoxi ) - metil]- 8 fenil - 1,7- diaza - espiro (4, 5) decan -2 ona
EP2175886A1 (en) * 2007-06-28 2010-04-21 CNSBio Pty Ltd Combination methods and compositions for treatment of neuropathic pain
US8138168B1 (en) 2007-09-26 2012-03-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Renin inhibitors
AU2009289598B2 (en) 2008-09-05 2014-09-11 Opko Health, Inc. Process and intermediates for the synthesis of 8-[{1-(3,5-Bis-(trifluoromethyl)phenyl) -ethoxy}-methyl]-8-phenyl-1,7-diaza-spiro[4.5]decan-2-one compounds
ES2609640T3 (es) * 2009-08-14 2017-04-21 Opko Health, Inc Formulaciones intravenosas de rolapitant
CA2777455A1 (en) * 2009-11-09 2011-05-12 Novadex Pharmaceuticals Ab Novel 1,3-oxazolidine compounds and their use as renin inhibitors
WO2011144657A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Sandoz Ag Purification of posaconazole and posaconazole intermediates
RU2580318C2 (ru) 2010-05-19 2016-04-10 Сандоз Аг Получение промежуточных продуктов для синтеза позаконазола
EP2571847B1 (en) 2010-05-19 2016-09-21 Sandoz AG Process for the preparation of chiral hydrazides
CN102906087B (zh) * 2010-05-19 2016-03-23 桑多斯股份公司 制备手性三唑酮的方法
CN103635465A (zh) 2011-06-16 2014-03-12 桑多斯股份公司 制备手性化合物的方法
CN106974912A (zh) * 2011-10-18 2017-07-25 赫尔辛医疗股份公司 奈妥匹坦和帕洛诺司琼的治疗性组合
EP3322422A1 (en) * 2015-07-15 2018-05-23 OPKO Health, Inc. Heteroaryl carbonitriles for the treatment of disease
CN108148060B (zh) * 2016-12-05 2020-06-19 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 取代的杂环化合物及其衍生物，其药物组合物、制备方法及用途
WO2020048827A1 (en) 2018-09-03 2020-03-12 Bayer Aktiengesellschaft 1, 3, 9-triazaspiro[5.5] undecan-2-one compounds
WO2020048828A1 (en) 2018-09-03 2020-03-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 5-heteroaryl-3,9-diazaspiro[5.5]undecane compounds
CN114958325B (zh) * 2021-02-24 2023-06-27 中国石油化工股份有限公司 一种耐高温缓蚀剂、制备方法及其在井筒防腐中的应用
WO2024084360A1 (en) 2022-10-18 2024-04-25 Pfizer Inc. Patatin-like phospholipase domain-containing protein 3 (pnpla3) modifiers
WO2024084363A1 (en) 2022-10-18 2024-04-25 Pfizer Inc. Use of patatin-like phospholipase domain-containing protein 3 compounds

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003051840A1 (en) * 2001-12-18 2003-06-26 Schering Corporation Pyrrolidine and piperidine derivates as nk1 antagonists

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5620989A (en) 1992-10-28 1997-04-15 Merck Sharp & Dohme Limited 4-Arylmethyloxymethyl piperidines as tachykinin antagonsits
CA2150951A1 (en) 1992-12-14 1994-06-23 Angus Murray Macleod 4-aminomethyl/thiomethyl/sulfonylmethyl-4-phenylpiperidines as tachykinin receptor antagonists
LT3300B (en) * 1992-12-23 1995-06-26 Schering Corp Combination of a cholesterol biosynhtesis inhibitor and a beta- lactam cholesterol absorbtion inhibitor
WO1995019344A1 (en) 1994-01-13 1995-07-20 Merck Sharp & Dohme Limited Gem-disubstituted azacyclic tachykinin antagonists
JP2000514455A (ja) 1996-07-17 2000-10-31 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド タキキニンアンタゴニストによるサーカディアンリズムの改変
US6117855A (en) 1996-10-07 2000-09-12 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of a NK-1 receptor antagonist and an antidepressant and/or an anti-anxiety agent
US6162805A (en) 1997-04-24 2000-12-19 Merck Sharp & Dohme Limited Use of an NK-1 receptor antagonist and an SSRI for treating obesity
US6436928B1 (en) 1999-12-17 2002-08-20 Schering Corporation Selective neurokinin antagonists
MXPA04004477A (es) * 2001-11-13 2004-08-11 Schering Corp Antagonistas del neuropeptido neuroquinina-1(nk1).
PT1799666E (pt) 2004-07-01 2016-06-17 Opko Health Inc Derivados de piperidina como antagonistas de nk1

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003051840A1 (en) * 2001-12-18 2003-06-26 Schering Corporation Pyrrolidine and piperidine derivates as nk1 antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
EP2522664B1 (en) 2017-04-12
US20060223804A1 (en) 2006-10-05
NZ552059A (en) 2010-12-24
MY142804A (en) 2011-01-14
US20170029403A1 (en) 2017-02-02
WO2006007540A2 (en) 2006-01-19
PE20060483A1 (es) 2006-06-23
AR049655A1 (es) 2006-08-23
TW200613302A (en) 2006-05-01
AR103812A2 (es) 2017-06-07
CA2570197A1 (en) 2006-01-19
US8026364B2 (en) 2011-09-27
KR101228282B1 (ko) 2013-01-31
US20180215729A1 (en) 2018-08-02
US7709641B2 (en) 2010-05-04
US9969711B2 (en) 2018-05-15
EP2522664A1 (en) 2012-11-14
HUE027791T2 (en) 2016-11-28
SG154443A1 (en) 2009-08-28
HK1102962A1 (zh) 2007-12-07
US9469629B2 (en) 2016-10-18
WO2006007540A3 (en) 2006-04-13
CA2570197C (en) 2013-09-10
CN101006074A (zh) 2007-07-25
RU2408591C9 (ru) 2011-04-27
US20140296196A1 (en) 2014-10-02
TWI348467B (en) 2011-09-11
EP3269713A1 (en) 2018-01-17
ZA200610666B (en) 2008-06-25
HK1247610A1 (zh) 2018-09-28
ES2576555T3 (es) 2016-07-08
US20100190759A1 (en) 2010-07-29
US20120295879A1 (en) 2012-11-22
AU2005262330B2 (en) 2012-05-24
NO20070588L (no) 2007-03-23
CN101006074B (zh) 2012-02-15
EP1799666A2 (en) 2007-06-27
RU2007103611A (ru) 2008-08-10
PL1799666T3 (pl) 2016-09-30
ES2632413T3 (es) 2017-09-13
MX2007000030A (es) 2007-03-07
AU2005262330A1 (en) 2006-01-19
EP1799666B1 (en) 2016-03-16
PT1799666E (pt) 2016-06-17
ECSP067123A (es) 2007-01-26
IL180329A0 (en) 2007-07-04
BRPI0512958A (pt) 2008-04-22
RU2408591C2 (ru) 2011-01-10
US8754216B2 (en) 2014-06-17
JP2008505107A (ja) 2008-02-21
KR20070031963A (ko) 2007-03-20
SG187416A1 (en) 2013-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO340368B1 (no) NK1-antagonister eller farmasøytisk akseptable salter og/eller solvater derav, samt deres anvendelse ved behandling av sykdommer eller tilstander formidlet av NK1-reseptorer, farmasøytisk preparat derav og farmasøytisk preparat derav med minst én serotonin-reopptaksinhibitor, samt et sett som omfatter et farmasøytisk preparat av forbindelsen og et annet terapeutisk middel.
WO2006065654A1 (en) Bridged ring nk1 antagonists
EP1747221B1 (en) Fused ring nk1 antagonists
AU2018271297A1 (en) Piperidine derivatives as nk1 antagonists
AU2012216435B8 (en) Piperidine derivatives as NK1 antagonists
Shah et al. NK 1 antagonists
Xiao et al. Bridged ring NK 1 antagonists
MXPA06011715A (en) Fused ring nk1 antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees