MX2008012936A - Formulaciones farmaceuticas: sales de 8-[{1-(3,5-bis-(trifluoromet il)fenil)-etoxi} metil]-8-fenil-1,7-diaza-espiro[4,5]decan-2-ona y metodos de tratamiento usando las mismas. - Google Patents

Abstract

Se describen formulaciones farmacéuticas conteniendo sales de (5S,8S)-8-[{(1R)-1-(3,5-Bis-trifluorometil)fenil]-etoxi}metil]-8- fenil-1,7-diazaespiro[4,5]decan-2-ona, representada por la Fórmula I; también se describen los métodos para el tratamiento utilizando tales formas de dosis.

Description

FORMULACIONES FARMACEUTICAS: SALES DE S-íll-O^-BIS-fTRIFLUOROMETlDFENID-ETOX^METILl-S-FENIL-U- DIAZA-ESPIROr4.51DECAN-2-ONA Y METODOS DE TRATAMIENTO USANDO LAS MISMAS CAMPO DE LA INVENCION Esta solicitud se refiere en general a las formulaciones farmacéuticamente útiles compuestas por las sales de la 8-[{1 -(3,5-Bis-(thfluorometil)fenil)-etoxi}metil]-8-fenil-1 ,7-diaza-espiro[4.5]decan-2-ona y métodos de tratamiento empleando las mismas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La preparación de las diazaespirodecan-2-onas nombradas (según la nomenclatura Bielstein) 8-[{1 -(3,5-Bis-(trifluorometil)fenil)-etoxi}metil]-8-fenil-1 ,7-diaza-espiro[4.5]decan-2-ona, por ejemplo, (5S,8S)-8-[{(1 R)-1 -(3,5-Bis-trifluorometil)fenil]-etoxi}metil]-8-fenil-1 ,7-diaza-espiro[4.5]decan-2-ona (el compuesto de la Fórmula I) se describe en la solicitud de patente de los E.U.A. publicada No 7,049,320 otorgada el 23 de mayo de 2006 (la patente '320), la cual se incorpora al presente en su totalidad como referencia.

Fórmula I Los compuestos descritos en la publicación '320 se clasifican como compuestos de taquiquinina, y son antagonistas de los receptores neuropéptidos de la neuroquinina-1 (los antagonistas del receptor "NK-1 "). Los antagonistas del receptor "NK-1 " han demostrado ser agentes terapéuticos útiles. Por ejemplo la Patente de los E.U.A. No 5,760,018 (1998) describe varios antagonistas del receptor "NK-1 " como útiles para el tratamiento de dolor, inflamación, migraña y vómito (vomitar), y cada una de las Patentes de las E.U.A. Nos 5,620,989 (1997), WO 95/19344 (1995), WO 94/13639 (1994), y WO 94/10165 (1994) han descrito antagonistas de los receptores "NK-1 " adicionales que son útiles para el tratamiento del tratamiento de dolor, nocicepción e inflamación. Se describen antagonistas del receptor KN1 adicionales en Wu et al, Tetrahedron 56, 3043-3051 (2000); Rombouts et al, Tetrahedron Letters 42, 7397-7399 (2001 ); y Rogiers et al, Tetrahedron 57, 8971 -8981 (2001 ). Entre los muchos compuestos descritos en la patente '320 antes mencionada se encuentran algunas diazaespirodecan-2-onas novedosas, incluyendo el compuesto de la Fórmula I, el cual se considera útil para el tratamiento de la náusea y vómito vinculadas a los tratamientos de quimioterapia (Chemotherapy-induced nausea and emesis, CINE). El vómito ha representado un problema en la quimioterapia. Los agentes quimioterapéuticos, por ejemplo, cisplatina, carboplatina y temozolomida han sido asociados con náusea y vómito iniciados tanto agudos como retardados. Se sabe que se debe administrar agentes quimioterapéuticos con un antiemético, por ejemplo como se describe en la Patente de los E.U.A. No. 5,939,098, la cual describe una co-administración de temozolomida y con ondansetrón, no obstante tal terapia resulta ineficaz en la prevención de náusea y vómito iniciados retardados. Se deben proveer compuestos identificados como poseedores de actividad terapéutica en una formulación adecuada para la administración al paciente que necesita de las propiedades terapéuticas del compuesto. En general, se prefieren las formas de dosis adecuadas para la administración oral debido a su facilidad de administración, invasividad mínima del procedimiento de administración y la comodidad para proveer el medicamento en una variedad de tamaños de dosis discretos. En general se prefiere proveer una forma de dosis sólida oral la cual administra el agente terapéutico al receptor a través del tracto gastrointestinal.

Objetivos En vista de lo anterior, lo que se desea es una forma de dosis administrable de manera oral que contenga una sal del compuesto de la Fórmula I. Lo que se desea adicionalmente es una forma de dosis que proporcione niveles de suero del agente terapéutico eficaces terapéuticamente la cual sea resistente ante la degradación bajo condiciones medioambientales en las cuales se manipula y almacena.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención proporciona estos y otros objetivos, el cual en un aspecto proporciona una formulación farmacéutica granular compuesta de una sal cristalina de clorhidrato del compuesto de la Fórmula I mezclada con uno o más excipientes, y opcionalmente, uno o más antagonistas del receptor 5HT-3, y opcionalmente un corticosteroide. Al emplearse, preferiblemente se selecciona el antagonista del receptor 5HT-3 a partir de Zofran (ondansetrón), Kytril (granisetrón), Aloxi (palonosetrón), Anzemet (dolasetrón), Navoban (tropisetrón), y al emplearse, el corticosteroide seleccionado preferiblemente será dexametasona. En algunas modalidades preferidas, la composición granular consta de una sal cristalina de monohidrato de clorhidrato de (5S,8S)-8-[{(1 R)-1 -(3,5-Bis-trifluorometil)fenil]-etoxi}metil]-8-fenil-1 ,7-diaza-espiro[4.5]decan-2-ona, monohidrato de lactosa, celulosa microcristalina, sodio croscarmelosa, almidón pregelatinizado y estearato de magnesio. En algunas modalidades, la composición granular está contenida en una cápsula de gelatina. En algunas modalidades la composición farmacéutica consta de una sal cristalina de (5S,8S)-8-[{(1 R)-1 -(3,5-Bis-trifluorometil)fenil]-etoxi}metil]-8-fenil- ,7-diaza-espiro[4.5]decan-2-ona, seleccionada de una sal de clorhidrato y una sal de tosilato. En algunas modalidades preferidas, la sal es una sal cristalina de clorhidrato de monohidrato que posee las características de picos de difracción de rayos X de muestras en polvo presentes a un ángulo de difracción igual a aquellos mostrados en el cuadro I, expresado en términos de 2T (todos los valores reflejan una exactitud de ± 0.2), con el espaciado reticular "d" (en ángstroms) e intensidades relativas de los picos (Rl): CUADRO I Ángulo de difracción (2?± 0.2 Rl Espaciado reticular (A ± 0.04) 16.1 Medias 5.49 18.4 Medias 4.83 21 .6 Fuertes 4.1 1 23.5 Débiles 3.78 Otro aspecto de la presente invención es la provisión de una dosis oral sólida en forma de cápsula compuesta por una dosis de 2.5 mg de una forma de sal cristalina de monohidrato de hidrocloruro de (5S,8S)-8-[{(1 R)-1 -(3,5-Bis-trifluorometil)fenil]-etoxi}metil]-8-fenil-1 ,7-diaza-espiro[4.5]decan-2-ona (el compuesto de monohidrato de clorhidrato de la Fórmula II), • H20 CF3 Fórmula II con los picos de difracción de rayos X de muestras en polvo característicos a un ángulo igual a aquellos mostrados en el cuadro II, expresados en términos de 2T (todos los valores reflejan una exactitud de ± 0.2), con el espaciado reticular "d" (en ángstroms) e intensidades relativas de los picos (Rl): CUADRO II Ángulo de difracción (2?± 0.2 Rl Espaciado reticular (Á ± 0.04) 16.1 Medias 5.49 18.4 Medias 4.83 21 .6 Fuertes 4.1 1 23.5 Débiles 3.78; y teniendo un perfil de disolución en 12 muestras característico en 900 mi de medio de disolución compuesto de 0.25% de solución de sulfato de lauril de sodio amortiguada con 0.05 M de acetato de sodio a un pH de 4.5 determinado utilizando un Dispositivo agitador con palas USP 2 operado a 75 RPM de lo mostrado en el cuadro III.

CUADRO III Otro aspecto de la presente invención es la provisión de una dosis oral sólida en forma de cápsula compuesta por una dosis de 10.0 mg de una forma de sal cristalina de monohidrato de clorhidrato de (5S,8S)-8-[{(1 R)- 1 -(3,5-B¡s-trifluorometil)fenil]-etoxi}metil]-8-fenil-1 ,7-diaza-espiro[4.5]decan-2- ona (el compuesto de monohidrato de clorhidrato de la Fórmula II), Fórmula II con los picos de difracción de rayos X de muestras en polvo característicos a un ángulo igual a aquellos mostrados en el cuadro IV, expresados en términos de 2T (todos los valores reflejan una exactitud de ± 0.2), con el espaciado reticular "d" (en ángstroms) e intensidades relativas de los picos (Rl): CUADRO IV Ángulo de d ¡fracción. (2T± 0.2 Rl Espaciado reticular (Á ± 0.04) 16.1 Medias 5.49 18.4 Medias 4.83 21 .6 Fuertes 4.1 1 23.5 Débiles 3.78 y teniendo un perfil de disolución promedio en 900 mi de medio de disolución compuesto de 0.25% de solución de sulfato de lauril de sodio amortiguada con 0.05 M de acetato de sodio a un pH de 4.5 determinado utilizando un Dispositivo agitador con palas USP 2 operado a 75 RPM de lo mostrado en el cuadro V.

CUADRO V Otro aspecto de la presente invención es la provisión de una dosis oral sólida en forma de cápsula compuesta por una dosis de 50.0 mg de una forma de sal cristalina de monohidrato de clorhidrato de (5S,8S)-8-[{(1 R)- 1 -(3,5-Bis-trifluorometil)fenil]-etoxi}metil]-8-fenil-1 ,7-diaza-espiro[4.5]decan-2- ona (el compuesto de monohidrato de clorhidrato de la Fórmula II), Fórmula II con los picos de difracción de rayos X de muestras en polvo característicos a un ángulo igual a aquellos mostrados en el cuadro VI, expresados en términos de 2T (todos los valores reflejan una exactitud de ± 0.2), con el espaciado reticular "d" (en ángstroms) e intensidades relativas de los picos ("Rl"): CUADRO VI Ángulo de difracción (2?± 0.2 Rl Espaciado reticular (A ± 0.04) 16.1 Medias 5.49 18.4 Medias 4.83 21 .6 Fuertes 4.1 1 23.5 Débiles 3.78 y teniendo un perfil de disolución promedio en 900 mi de medio de disolución compuesta por 0.25% de solución de sulfato de lauril de sodio amortiguada con 0.05 M de acetato de sodio a un pH de 4.5 determinado utilizando un Dispositivo agitador con palas USP 2 operado a 75 RPM de lo mostrado en el cuadro VII.

CUADRO VII Otro aspecto de la presente invención es la provisión de una formulación farmacéutica compuesta por una sal de monohidrato de clorhidrato de la Fórmula II en una forma de dosis en cápsula oral la cual posee un perfil farmacocinético (PK) obtenido bajo condiciones de estudio con una tasa en aumento de dosis sencilla según el cuadro VIII (promedio de ocho pacientes de estudio).

CUADRO VIII *Máxima concentración promedio en plasma posterior a la administración de dosis sencilla.

**Tiempo promedio (horas) de máxima concentración en plasma a partir de la administración. *** Área bajo la curva de tiempo de concentración en plasma en ng.hr/ml correspondiente a 0 a 72 horas posteriores a la administración. La invención proporciona además un método para tratar la náusea y/o vómito. Se considera que el medicamento de la invención está compuesto por sales del compuesto de la Fórmula I que podrían ser útiles para la provisión de tratamientos contra la náusea y contra la vómito para la náusea y vómito que surjan por cualquier causa, por ejemplo, causados por quimioterapia, por terapia de radiación, que surjan durante un período de recuperación postoperatorio, enfermedad del movimiento y de cualquier perturbación e infecciones del oído interno. No obstante, se considera que el compuesto de la Fórmula I será más eficaz en la provisión de tratamiento para la náusea y/o vómito en el caso de náusea y/o vómito iniciadas retardadas asociadas a los tratamientos de quimioterapia, radiación, y que surjan de un período postoperatorio. En varias modalidades se prefiere administrar una combinación de una dosis de una forma de NK- de la invención junto con otros agentes terapéuticos, por ejemplo, un agente quimioterapéutico, por ejemplo, temozolomida y cisplatina, preferiblemente temozolomida. En varias modalidades, se selecciona la administración de agentes terapéuticos adicionales de la administración contemporánea de agentes terapéuticos adicionales contenidos en una forma de dosis separada y la administración simultánea de una forma de dosis compuesta del granulado de la presente invención junto con uno o más agentes terapéuticos. Un ejemplo de la administración contemporánea es administrar antes, durante o después de la administración de un medicamento compuesto del granulado de la presente invención, uno o más agentes terapéuticos adicionales contenidos en una o más formas de dosis adicionales. Un ejemplo de la administración simultánea es una cápsula que contenga un medicamento compuesto de agentes terapéuticos múltiples, contenidos en una forma de dosis sencilla. Un ejemplo del último esquema de administración es una dosis en forma de cápsula compuesta del agente terapéutico NK-1 junto con uno o más agentes terapéuticos adicionales, por ejemplo, un agente quimioterapéutico, por ejemplo, temozolomida. En algunas formas de dosis compuestas de más de uno solo agente terapéutico es preferible preparar la formulación contenida en la forma de dosis introduciendo una mezcla de todos los agentes terapéuticos en la formulación presente de una sustancia de fármaco sencillo, por ejemplo la sal NK-1 de la esta formulación. En una forma, la terapia comprende la administración de una forma particulada de un medicamento compuesto de la sal de monohidrato de clorhidrato de (5S,8S)-8-[{(1 R)-1 -(3,5-Bis-trifluorometil)fenil]-etoxi}metil]-8-fenil- ,7-diaza-espiro[4.5]decan-2-ona (la sal de monohidrato de la Fórmula II), monohidrato de lactosa, celulosa microcristalina, sodio croscarmelosa, almidón pregelatinizado y estearato de magnesio en una cantidad que proporcione un nivel de suero eficaz terapéuticamente de la sal de monohidrato de clorhidrato de la Fórmula II para el tratamiento y/o prevención de la náusea y vómito. En la administración de tal medicamento particulado, preferiblemente el particulado se encuentra contenido en una cápsula.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La Figura 1 presenta u patrón de difracción de rayos X de muestras en polvo característico de la forma de sal cristalina de monohidrato de clorhidrato del compuesto de la Fórmula I [Eje vertical: Intensidad CPS, conteo (raíz cuadrada)); Eje horizontal: Dos theta (grados)]. La Figura 2 presenta una concentración en plasma versus un perfil temporal posterior a una administración de dosis simple de un medicamento compuesto de una sal de clorhidrato de un compuesto de la administración de la Fórmula I a voluntarios humanos saludables. Las Figuras 3A-3B presentan un perfil farmacocinético mostrando la concentración en plasma versus tiempo posterior a la administración de un solo día (Día 1 ) y días múltiples (Día 10) del medicamento compuesto de una sal de clorhidrato del compuesto de la Fórmula I a voluntarios humanos saludables, el eje horizontal representa el tiempo (horas) de postadministración, el eje vertical es la concentración en plasma (ng/ml). La Figura 4 presenta los valores AUC promedio e individuales (área bajo la curva de 0 a 72 horas posteriores a la administración de la dosis sencilla) eje vertical: AUC en ng hora/ml plasma, eje horizontal: dosis sencilla administrada en mg de sal de monohidrato de clorhidrato del compuesto de la Fórmula I.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La preparación de los compuestos de la taquiquinina útiles como antagonistas del receptor NK-1 se ha descrito en la Patente de los E.U.A. No 7,049,320, presentada el 17 de diciembre de 2002 (en este documento, la patente '320 la cual se incorpora al presente como referencia en su totalidad), incluyendo (5S,8S)-8-[{(1 R)-1 -(3,5-Bis-trifluorometil)fenil]-etoxi}metil]-8-fenil-1 ,7-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (el compuesto de la Fórmula I).

Fórmula I La preparación de las sales de la (5S,8S)-8-[{(1 R)-1-(3,5-Bis-trifluorometil)fenil]-etoxi}metil]-8-fenil-1 ,7-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (el compuesto de la Fórmula I), incluyendo la sal de clorhidrato de monohidrato de la Fórmula II (indicada más arriba) y varias sales de tosilato, conteniendo propiedades físicas y químicas útiles para la provisión de medicamentos se describe en la solicitud de patente de los E.U.A. No 60/789,280 y 60/789,5 3, cada una de las cuales se incorpora al presente en su totalidad como referencia. Dos de los efectos secundarios más debilitantes de la quimioterapia citotóxica son náusea y vómito (vómito). Se produce tanto náusea y vómito causada por quimioterapia de fase aguda (CINE) como CINE de fase retardada. La CINE de fase aguda se produce durante las primeras 24 horas de la administración de quimioterapia mientras que la CINE de fase retardada se manifiesta a partir de los 2 a los 5 días posteriores a la administración de la quimioterapia. La CINE de fase aguda se ha controlado mediante la administración de antagonistas del receptor 5HT3, con frecuencia combinados con un corticosteroide, por ejemplo, dexametasona, este tratamiento ha sido ineficaz para controlar la CINE de fase retardada. Se considera que la CINE de fase aguda y la CINE de fase retardada surgen a partir de distintos fenómenos fisiológicos. Se considera que la administración de un antagonista del receptor NK- , por ejemplo sales de la (5S,8S)-8-[{(1 R)-1 -(3,5-Bis-trifluorometil)fenil]-etoxi}metil]-8-fenil-1 ,7-diazaespiro[4.5]decan--2-ona, tanto por sí solas o en combinación con uno o más corticosteroides, por ejemplo, dexametasona y/o un antagonista del receptor 5HT3, por ejemplo ondansetrón, granisetrón, palonosetrón, dolasetrón o tropisetrón, proporcionarán una terapia eficaz en el tratamiento de la CINE en humanos. En general, las formas de dosis orales que administran el agente terapéutico a un paciente a través del tracto gastrointestinal son adecuadas ya que tales formas de dosis ofrecen facilidad de administración con invasión mínima en el paciente receptor de la terapia. Los medicamentos orales de forma sólida, por ejemplo, tabletas y cápsulas que contienen un medicamento particulado, ofrecen una forma de dosis discreta del medicamento y proporcionan el medicamento en una forma generalmente más resistente al medioambiente en el cual se manipula y almacena el medicamento en comparación con las formas de dosis líquidas. Por consiguiente, es deseable proporcionar medicamentos que contengan estos antagonistas del receptor NK-1 en una forma de dosis sólida dispuesta a la administración oral. Los inventores han descubierto que se puede preparar un particulado compuesto de una sal de la (5S,8S)-8-[{(1 R)-1 -(3,5-Bis-trifluorometil)fenil]-etoxi}metil]-8-fenil-1 ,7-diazaespiro[4.5]decan-2-ona que posea una farmacocinética (PK) útil y propiedades de disolución para la provisión de la terapia para tratar la CINE y otras condiciones dispuestas a tratamiento mediante la administración de un inhibidor NK-1 , por ejemplo, náusea y/o vómito debido a otros factores causales, por ejemplo, enfermedad del movimiento y enfermedad de vómito durante el embarazo. Sorprendentemente, se puede preparar este particulado combinando una cantidad de la sal activa con monohidrato de lactosa, sodio croscarmeloso y almidón pregelatinizado y granulando la mezcla con agua purificada, secando el granulado, mezclando el granulado con estearato de magnesio y una cantidad adicional de celulosa microcristalina y sodio croscarmelosa, y llenando la mezcla granulada resultante en un cápsula de gelatina a un peso de llenado que proporcione la forma de dosis con la cantidad deseada de la sal activa. Sorprendentemente, el medicamento de esta formulación proporciona un nivel terapéutico de suero adecuado de la sal activa cuando se administra en forma oral. Se considera que esta formulación, cuando es administrada en una cantidad de dosis eficaz, y opcionalmente, administrada en combinación con un medicamento separado compuesto de antagonistas del receptor 5HT3, por ejemplo, ondansetron, granisetrón, palonosetrón, dolasetrón o tropisetrón y/o uno o más corticosteroides, por ejemplo, dexametasona, sería útil para controlar la CINE. Opcionalmente, la formulación de la invención puede adicionalmente incluir uno o más antagonistas del receptor 5HT3, por ejemplo ondansetron, granisetrón, palonosetrón, dolasetrón o tropisetrón, y/o uno o más corticosteroides, por ejemplo dexametasona para la provisión de terapia en el tratamiento tanto de CINE de fase aguda como retardada. Tanto administrado como un medicamento separado, como incluido en la formulación de la presente invención, cuando se utilice, es preferible seleccionar el antagonista receptor de 5HT3 a partir del ondansetron, granisetrón, palonosetrón, dolasetrón y tropisetrón y cuando se utilice, bien como un medicamento separado como incluido en la formulación de la presente invención, es preferible seleccionar el corticosteroide a partir de la dexametasona. Esta formulación también puede constar de agentes terapéuticos adicionales, por ejemplo, agentes quimioterapéuticos, por ejemplo, temozolomida, proporcionando un medicamento sencillo para la provisión del tratamiento quimioterapéutico y alivio y/o prevención de la náusea y/o vómito vinculados con tal administración del agente terapéutico. Ejemplos de niveles de dosis de la temozolomida se describen en la Patente de los E.U.A. No 5,939,098 (la patente ?98), otorgada el 17 de agosto de 1999, Patente europea 0858341 B1 (la patente '341 ), otorgada el 24 de octubre de 2001 , y publicada en la solicitud de patente de los E.U.A. No 2006/0100188, publicada el 1 1 de mayo de 2006 (la publicación ? 88). Tanto la patente ?98 como la patente '341 describen la administración combinada de temozolomida con un inhibidor 5HT3 para la provisión de la terapia para náusea y vómito iniciados inmediatamente, asociados con la quimioterapia. La publicación '188 en los cuadros 1 y 2 (páginas 2 a la 3 de la misma) describe los regímenes de dosis detallada para la temozolomida. En algunas modalidades se prefiere proveer una combinación de una sal del compuesto de fórmula I preparada de acuerdo con la presente invención, o una composición farmacéutica que contiene la sal, y otros agentes terapéuticos, por ejemplo, un agente quimioterapéutico, por ejemplo, temozolomida y cisplatina, preferiblemente temozolomida. Como usa aquí una combinación incluye: agentes terapéuticos combinados físicamente en una composición farmacéutica para la administración en una forma de dosificación sencilla; un medicamento o equipo que contiene múltiples agentes terapéuticos en uno o más contenedores; y proporcionando terapia que incluya proveer un nivel terapéuticamente efectivo del compuesto de fórmula I y otros agentes terapéuticos, por ejemplo, por administración contemporánea o simultánea, como se describe aquí, de más de un agente terapéutico. Cuando una combinación de equipo se provee, generalmente múltiples medicamentos se suministran en una forma que proporcionará, durante la administración a un paciente en necesidad de dicha terapia, una cantidad terapéuticamente efectiva del o los ingredientes farmacéuticos activos contenidos en ésta. Como se usa aquí, la administración contemporánea de agentes terapéuticos se administra un segundo medicamento antes, durante o después de la administración de un medicamento que comprende uno o más de las formas de sal de la presente invención, donde el segundo medicamento contiene uno o más agentes terapéuticos adicionales en una o más formas de dosificación adicionales. La co-administración de agentes terapéuticos adicionales también se puede realizar mediante administración simultánea de múltiples agentes terapéuticos contenidos en una forma de dosificación sencilla. Se considera también que este medicamento podría ser útil para el tratamiento de otras enfermedades dispuestas a tratamiento mediante la administración de un inhibidor NK-1 , incluyendo, pero sin limitarse a la tos, vómito durante el embarazo, y náusea y/o vómito que se presenten como causa de enfermedad del movimiento. Preferentemente la sal activa utilizada en las formulaciones de la presente invención es la sal cristalina de monohidrato de clorhidrato de la (5S,8S)-8-[{(1 R)-1 -(3,5-Bis-trifluorometil)feníl]-etoxi}metil]-8-fenil-1 ,7-diazaespiro[4.5]decan-2-ona, y de una sal cristalina de tosilato de la (5S.8S)-8-[{(1 R)-1 -(3,5-Bis-trifluorometíl)feníl]-etoxi}met¡l]-8-fenil- ,7-diazaespiro[4.5]decan-2-ona, cuya sal posee el patrón de difracción de rayos X de muestras en polvo mostrado en la Figura 1 . Esta sal posee cuatro picos de difracción de rayos X de muestras en polvo muy característicos a un ángulo igual a aquellos mostrados en el cuadro IX, expresados en términos de 2T (todos los valores reflejan una exactitud de ± 0.2), con el espaciado reticular "d" (en ángstroms) e intensidades relativas de los picos ("Rl"): CUADRO IX Ángulo de difracción (2?± 0.2 Rl Espaciado reticular (A ± 0.04) 16.1 Medias 5.49 18.4 Medias 4.83 21.6 Fuertes 4.1 1 23.5 Débiles 3.7 En general, las sales adecuadas para el uso en la formulación de esta solicitud pueden prepararse de acuerdo a los procedimientos descritos en la solicitud provisional de los E.U.A. No 10/789,280 titulada "SALES DE CLORHIDRATO DE 8-[1 -(3,5-Bis-(trifluorometil)fenil)-etoximetil]-8-fenil-1 ,7-diaza-espiro[4.5]decan-2-ona Y PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN DE LAS MISMAS", presentada al mismo tiempo el 5 de abril de 2006, y en la solicitud co-presentada con la presente bajo el No. de caso del apoderado No. CD06453US01 , la cual se adjunta al presente como referencia. Otras sales adecuadas podrían prepararse según los procedimientos descritos en la solicitud provisional de los E.U.A. No 60/789,513 titulada "SALES DE 8-[1 -(3,5-Bis-(trifluorometil)fenil)-etoximetil]-8-fenil-1 ,7-diaza-espiro[4.5]decan-2- ona Y PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN DE LAS MISMAS", presentada el 5 de abril de 2006, la cual se adjunta al presente como referencia. Es de preferencia particular la sal de clorhidrato de monohidrato de la (5S,8S)-8-[{(1 R)-1 -(3,5-Bis-trifluorometil)fenil]-etoxi}metil]-8-fenil-1 ,7-diazaespiro[4.5]decan-2-ona, identificada en el presente como la forma 1 de la sal de clorhidrato de monohidrato del compuesto de la Fórmula I, y representada gráficamente más arriba como la sal de la Fórmula II.

EJEMPLOS Se utilizan procedimientos de fabricación farmacéutica estándar en la preparación de formulaciones de la presente invención, incluyendo tamizado, granulación, molienda, secado en cama de fluido y mezcla de polvo. Para la preparación de una fórmula granulada de la presente invención, se llevan a cabo estas operaciones según los siguientes procedimientos generales. Las operaciones de mezcla se llevan a cabo en un granulador de alto corte fabricado por Dionsa. La granulación se lleva a cabo en el granulador Dionsa luego que se han mezclado los materiales secos tornándolos en una mezcla homogénea. La molienda se lleva a cabo en un Quadro Cornil 197 equipado con un tamiz de malla N° 5. Las operaciones de secado se llevan a cabo en una secadora de cama de fluido Strea Aeromatic T2. Las operaciones de molienda en seco se llevan a cabo en un Quadro Cornil 197 equipado con un tamiz de malla N° 16. Las operaciones se llevan a cabo en una mezcladora de doble cono Pharmatech. A menos que se indique lo contrario, todos los materiales utilizados en las formulaciones fueron artículos comerciales que cumplen con los requisitos actuales del Formulario Nacional de Farmacopea de los E.U.A. (USP/NF), y se obtuvieron las sales utilizando los procedimientos descritos en las solicitudes de patentes indicadas más arriba Nos 60/789,280 y 60/789,513 presentadas al mismo tiempo el 5 de abril, las cuales se adjuntan al presente en su totalidad como referencia, y la solicitud presentada junto con el presente bajo el Expediente No CD06628L01 US el 22 de marzo de 2007. En análisis espectroscópico de difracción con rayos X de muestras en polvo de las sales de clorhidrato se llevó a cabo utilizando un espectrómetro Rigaku Miniflex, empleando el siguiente procedimiento. Especímenes para análisis se colocaron holgadamente en una placa de fondo bajo. Se expusieron los especímenes al ambiente de la habitación con temperatura y humedad ambiente. Se equipó el espectrómetro Rigaku con un carrusel de seis placas que rotó el espécimen a 54 rpm, minimizando orientaciones preferidas de los cristales en la muestra estudiada. Asimismo se equipó el espectrómetro Rigaku con una fuente de radiación de cobre K utilizada sin un filtro Ka2. Adicionalmente se equipó el espectrómetro con una rejilla de divergencia y una rejilla receptora de 0.3 mm. El intervalo de exploración se llevó a cabo desde 2.0 a 40 °2T. Se verificó la calibración del instrumento utilizando el pico Cu K1 para el plano 1 1 1 . Durante la exploración, el tamaño de paso fue 0.02 grados sobre las duraciones de paso de 0.6 seg.

Se realizó el análisis de datos utilizando software de análisis Jade Plus (versión 5.0.26). Se homogenizaron los datos utilizando un filtro parabólico Savitzky-Golay a 1 1 puntos. Generalmente los valores de espaciado "d" reportados son exactos dentro del intervalo de ± 0.4 A. Se sometió el análisis de preparación de las muestras según el procedimiento descrito más arriba a preparación mínima para prevenir cualquier tipo de cambios. Se colocaron holgadamente las partículas de muestra en el portamuestras para asegurar que formaron una superficie homogénea y no se agruparon juntas. No se utilizaron solventes, secado u otros pasos de preparación a excepción de las muestras de solvato preparadas según el procedimiento descrito arriba.

EJEMPLO I Formulación granulada La sustancia de fármaco utilizada en el siguiente procedimiento fue la sal de monohidrato de clorhidrato de (5S,8S)-8-[{( R)-1 -(3,5-Bis-trifluorometil)fenil]-etoxi}metil]-8-fenil-1 ,7-diaza-espiro[4.5]decan-2-ona (en la presente invención, la sal de monohidrato de clorhidrato) posee el patrón de rayos X en muestra de polvo mostrado en la Figura 1. El patrón de polvo de la Figura 1 tiene cuatro picos muy característicos observados a 2T = 16.1 (m), 1 8.4(m), 21 .6(s) y 23.5 (w), producidos según los procedimientos antes mencionados. Un formulación granular para llenar las cápsulas de gelatina conteniendo la sal de monohidrato de clorhidrato para la provisión de las formas de dosis conteniendo la sal en una cantidad de 2.5 mg/dosis o 10 mg/dosis y 50 mg/dosis se preparó según el siguiente procedimiento. El peso de cada uno de los constituyentes granulares se reportó más abajo en el cuadro XIII, el cual varia levemente en la cantidad de relleno empleado para cada concentración de dosis en cada cápsula producida con el granulado. Se produjo el granulado de modo que 300 mg de polvo suministró la cantidad de sustancia de fármaco indicada. El granulado para todas las concentraciones de dosis se preparó según el siguiente procedimiento. Se tamizó a mano la sustancia del fármaco por un tamiz de malla de 600 mieras, y los excipientes restantes se filtraron por un tamiz de malla de 1000 mieras antes de utilizarse. La cantidad de sustancia de fármaco indicada en el cuadro XIII y la cantidad de monohidrato de lactosa (grado impalpable) indicado en el cuadro XIII como "premezcla" se colocaron en el granulador y se mezclaron por 2 minutos a una velocidad de 133 RPM para crear una mezcla uniforme. La cantidad de monohidrato de lactosa (grado impalpable) indicado en el cuadro XIII como "mezcla principal", la cantidad de sodio croscarmelosa (NF Phr. Europa) indicado en el cuadro XIII como intergranular, y la cantidad de almidón indicado en el cuadro XIII se añadieron al granulador y mezclaron durante 2 minutos a una velocidad de 133 RPM. Con el granulador funcionando, se bombeó el agua purificada en los materiales mezclados en seco (hasta 3600 mi a una tasa de adición de 75 g/mín.) para aglomerar los materiales mezclados hasta formar así un granulado con un contenido de agua equivalente a un porcentaje en peso de 32% en peso. Se molió húmedo el granulado y se midió cortó utilizando un molino de tamiz cónico equipado con un tamiz de malla N° 5 para proporcionar el granulado húmedo clasificado. El granulado húmedo clasificado se transfirió a la secadora de cama de fluido y se secó a un peso objetivo inferior a agua libre a un porcentaje en peso de 3% en peso (determinado por pérdida en secado). Se molió el granulado en el molino cónico utilizando un tamiz de malla N° 16. Se transfirió el granulado molido en seco a la mezcladora junto con el peso de sodio croscarmelosa indicado en el cuadro XIII como "extragranular", y el peso de celulosa microcristalina (Avicel PH102) indicada en el cuadro XIII. Se mezclaron los constituyentes durante 20 minutos a 15 RPM. El peso del estearato de magnesio (no-bovino, NF) indicado en el cuadro XIII se tamizó utilizando un tamiz de 425 mieras y se añadió a la mezcladora. Se mezclaron los constituyentes durante 10 minutos a 15 RPM, y se descargó la formulación mezclada para encapsulación. Como mencionado más arriba, el cuadro XIII, la cual se indica a continuación, muestra los pesos de cada uno de los constituyentes para preparar el granulado que se utilizó para llenar las cápsulas en el intervalo de dosis indicado.

CUADRO xm Muestras de las cápsulas llenas con 300 mg de las formulaciones granulares preparadas más arriba para proporcionar 2.5 mg, 10 mg o 50 mg de la sal activa, según la formulación con la que se llenó la cápsula. Muestras representativas de las cápsulas llenadas se sometieron a pruebas de disolución. El dispositivo de comprobación de disolución fue un Agitador de palas USP 2 rellenado con 900 mi del medio de disolución consistiendo de 0.25% de solución de sulfato de lauril de sodio amortiguada con 0.05 M de acetato de socio a un pH de 4.5. Se llevaron a cabo las pruebas a temperatura ambiente. Se llevó a cabo la prueba estabilizando el medio de disolución a la temperatura de prueba con las palas fijadas a 75 RPM. Se dejaron caer tres cápsulas en el medio de disolución con las palas operando. Periódicamente, se retiraron la muestras de alícuota del medio de disolución y se analizan por el método de Columnas cromatográficas líquidas de alto rendimiento (HPLC) para verificar el contenido activo. La cantidad total de activo presente en el medio de disolución se calcula a base de la determinación según el análisis HPLC, y reportado como un porcentaje de la cantidad total de activo contenido en la cápsula introducida al medio de disolución. Los resultados para cada muestra se indican en el cuadro X más abajo. Se descubrirá que las cápsulas preparadas según el procedimiento descrito más arriba, al comprobarse bajo condiciones S-1 como un promedio de 6 comprimidos tendrán un Q-45 no inferior al 75% sin que ningún comprimido haya excedido el 80%.

CUADRO X Dosis sencillas de la formulación encapsulada variando de 5 mg de la sal activa (2 X cápsulas de 2.5 mg) a 200 mg de sal activa (4 X cápsulas de 50 mg) se administraron a 6 grupos de población cada uno consistiendo de 10 voluntarios humanos saludables, ocho de los cuales se seleccionaron al azar para recibir el fármaco activo y dos de los cuales se seleccionaron al azar para recibir placebo. Se extrajeron muestras de sangre de cada voluntario en la predosis (hora 0) y a las 0.25, 0.5, 0.75, 1 , 1 .5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 36, 48 y 72 horas. Los niveles de fármaco del suero de los voluntarios que recibieron el fármaco activo se presentan gráficamente en la Figura 2. Los datos farmacocinéticos (PK) de este estudio se resumen en el cuadro XI más abajo.

CUADRO XI *Máxima concentración promedio en plasma posterior a la administración de dosis sencilla. **Tiempo promedio (horas) de máximo concentración en plasma a partir de la administración. *** Área bajo la curva de tiempo de concentración en plasma en ng.hr/ml correspondiente a 0 a 72 horas posterior a la administración. La Figura 4 presenta los datos de AUC gráficamente, tanto con respecto a lo puntos de datos individuales (círculos negros) y promedio estadístico del grupo de prueba (línea). Estos datos indican que la formulación proporciona la sal activa en una forma de rápida absorción y proporciona exposición aumentada del activo en una manera relativa a la dosis. En un segundo estudio, se administraron 10, 25 ó 50 mg por día a grupos de población de 8 voluntarios saludables durante 10 días. La administración en cada caso fue posterior a un ayuno de 10 horas. Se extrajeron muestras de sangre de cada voluntario en la predosis (hora 0) y a las 0.25, 0.5, 0.75, 1 , 1 .5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 36, 48 y 72 horas en cada uno de los días 1 y 10. Los resultados de este estudio se presentan gráficamente en la Figura 3A (día 1 ) y figura 3B (día 10), y se resumen en el cuadro XII indicada más abajo.

CUADRO XII *Máxima concentración promedio en plasma posterior a la administración de dosis sencilla. **Tiempo promedio (horas) de máxima concentración en plasma a partir de la administración. *** Área bajo curva de tiempo de concentración en plasma en ng.hr/ml correspondiente a 0 a 72 horas posterior a la administración. Estos datos muestran que el activo se absorbe con rapidez y que la exposición aumenta con la dosis en incremento. La semivida es independiente de la dosis y consistente con lo observado en el estudio de dosis sencilla. La acumulación es consistente con la semivida larga del activo y es aproximadamente 5 veces mayor al de la dosis sencilla.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1 . - Una formulación farmacéutica compuesta de una sal cristalina de monohidrato de clorhidrato de la (5S,8S)-8-[{(1 R)-1 -(3,5-Bis-trifluorometil)fenil]-etoxi}metil]-8-fenil- ,7-diaza-espiro[4.5]decan-2-ona, lactosa, celulosa microcristalina, sodio croscarmelosa, almidón pregelatinizado y estearato de magnesio. 2. - La formulación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque tiene el siguiente perfil PK *Máxima concentración promedio en plasma posterior a la administración de dosis sencilla. **Tiempo promedio de concentración máxima en plasma a partir de la administración. *** Concentración integrada durante un período de 0 a 72 horas posteriores a la administración. 3.- La formulación de conformidad con cualquier reivindicación 1 ó 2, caracterizada además porque la sal de monohidrato de clorhidrato posee un patrón de difracción de rayos X de muestras en polvo conteniendo los siguientes picos característicos expresados en términos de ángulo de difracción (en 2 T, todos los valores reflejan una exactitud de ± 0.2): 16.1 ; 18.4; 21 .6; 23.5. 4.- Una cápsula conteniendo una cantidad de la formulación de cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 proporcionando una dosis de 2.5 mg del monohidrato de clorhidrato la cual proporciona un perfil de disolución en 900 mi de medio de disolución conteniendo 0.25% de solución de sulfato de lauril de sodio amortiguada con 0.05 M de acetato de sodio a un pH de 4.5 determinado utilizando un Agitador de palas aparato USP 2 con plomadas funcionando a 75 RPM. 5.- Una cápsula conteniendo una cantidad de la formulación de cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 proporcionando una dosis de 10.0 mg del monohidrato de clorhidrato la cual proporciona un perfil de disolución en 900 mi de medio de disolución conteniendo 0.25% de solución de sulfato de lauril de sodio amortiguada con 0.05 M de acetato de sodio a un pH de 4.5 determinado utilizando un Agitador de palas aparato USP 2 con plomadas funcionando a 75 RPM. Tiempo Promedio % de activo Intervalo de % activo (mín.) inicialmente presente liberado liberado 5 87% 82% - 91 % 15 95% 91 % - 98% 30 98% 94% - 00% 45 98% 95% - 101 % 60 99% 96% - 100% 6.- Una cápsula conteniendo una cantidad de la formulación de cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 proporcionando una dosis de 50.0 mg del monohidrato de clorhidrato la cual proporciona un perfil de disolución en 900 mi de medio de disolución conteniendo 0.25% de solución de sulfato de lauril de sodio amortiguada con 0.05 M de acetato de sodio a un pH de 4.5 determinado utilizando un Agitador de palas aparato USP 2 con plomadas funcionando a 75 RPM. 7. - El uso de la formulación de cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento y/o prevención de náusea y/o vómito en un mamífero. 8. - El uso de la formulación de la reivindicación 3, para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento y/o prevención de náusea y/o vómito en un mamífero. 9. - La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizada además porque dicha lactosa es monohidrato de lactosa. 10. - Una cápsula llenada con un granulado de la Fórmula I la cual se caracteriza por poseer un Q-45 no inferior a 75% cuando se prueba como un promedio de seis tabletas bajo condiciones S-1 . 1 1 . - La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada además porque se prepara por el procedimiento que incluye: (a) preparar un granulado mediante el procedimiento que incluye: mezclar en seco la sal cristalina de monohidrato de clorhidrato de la Fórmula I, monohidrato de lactosa, sodio croscarmelosa y almidón pregelatinizado para proporcionar una mezcla de polvo homogénea; granular la mezcla de polvo homogénea indicada en el Paso "a" con agua purificada hasta obtener un granulado con un porcentaje menor a aproximadamente 32% de peso en agua; moler en húmedo el granulado provisto en el Paso "b" por un tamiz de malla N° 8 a N° 10; y secar el granulado húmedo, molido producido en el Paso "c" en una secadora de cama de fluido; (b) mezclar en seco el granulado preparado en el Paso "a" con celulosa microcristalina, sodio croscarmelosa y estearato de magnesio para formar una formulación en polvo homogénea. 12. - Una cápsula conteniendo una cantidad de la formulación de la reivindicación 11 proporcionando una dosis de 2.5 mg del monohidrato de clorhidrato la cual proporciona un perfil de disolución en 900 mi de medio de disolución conteniendo 0.25% de solución de sulfato de lauril de sodio amortiguada con 0.05 M de acetato de sodio a un pH de 4.5 determinado utilizando un Agitador de palas aparato USP 2 con plomadas funcionando a 75 RPM. 13.- Una cápsula conteniendo una cantidad de la formulación de la reivindicación 11 proporcionando una dosis de 10.0 mg del monohidrato de clorhidrato la cual proporciona un perfil de disolución en 900 mi de medio de disolución conteniendo 0.25% de solución de sulfato de lauril de sodio amortiguada con 0.05 M de acetato de sodio a un pH de 4.5 determinado utilizando un Agitador de palas aparato USP 2 con plomadas funcionando a 75 RPM. Tiempo Promedio % de activo Intervalo de % activo (mín.) inicialmente presente liberado liberado 5 87% 82% - 91 % 15 95% 91 % - 98% 30 98% 94% - 100% 45 98% 95% - 101 % 60 99% 96% - 100% 14.- Una cápsula conteniendo una cantidad de la formulación de la reivindicación 1 1 proporcionando una dosis de 50.0 mg del monohidrato de clorhidrato la cual proporciona un perfil de disolución en 900 mi de medio de disolución conteniendo 0.25% de solución de sulfato de lauril de sodio amortiguada con 0.05 M de acetato de sodio a un pH de 4.5 determinado utilizando un Agitador de palas aparato USP 2 con plomadas funcionando a 75 RPM. 15. - El uso de una o más cápsulas de cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, para la elaboración de un medicamento útil para proporcionar un tratamiento contra el vómito y/o contra la náusea a un mamífero. 16. - La formulación de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizada además porque tiene el siguiente perfil PK cuando se administra a un humano. *Máx¡ma concentración promedio en plasma posterior a la administración de dosis sencilla. **Tiempo promedio de máxima concentración en plasma a partir de la administración. *** Concentración integrada durante un período de 0 a 72 horas posteriores a la administración 17.- La formulación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque adicionalmente comprende un agente quimioterapéutico. 18.- La formulación de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque el agente terapéutico es temozolomida. 19.- El uso de la formulación de cualquiera de las reivindicaciones 1 7 ó 18 para la elaboración de un medicamento útil para proporcionar terapia para el vómito iniciado retardado y/o náusea iniciada retardada, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable con quimioterapia. 20.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 5, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable con un agente quimioterapéutico. 21 .- El uso como se reclama en la reivindicación 20, en donde el agente quimioterapéutico es temozolomida. 22.- El uso de la formulación de la reivindicación 4, para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento y/o prevención de náusea y/o vómito en un mamífero. 23.- El uso de la formulación de la reivindicación 5, para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento y/o prevención de náusea y/o vómito en un mamífero. 24. - El uso de la formulación de la reivindicación 6, para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento y/o prevención de náusea y/o vómito en un mamífero. 25. - Un procedimiento de la reivindicación 1 1 , en donde la sal monohidrato de clorhidrato cristalina usada en el paso "a" tiene un espectro de difracción de polvo de rayos X que contiene los siguientes picos característicos expresados en términos de ángulo de difracción (en 2 T, todos los valores reflejan una exactitud de ± 0.2) separación reticular "d" (en ángstroms) e intensidades de pico relativas ("Rl") mostradas en el cuadro la; y CUADRO la Ángulo de difracción (2T± 0.2) Rl Espaciado reticular (A ± 0.04) 16.1 Medias 5.49 18.4 Medias 4.83 21 .6 Fuertes 4.1 1 23.5 Débiles 3.78 26.- La combinación de la formulación de la reivindicación 1 y otros agentes terapéuticos.