CN101006074B - 作为nk1拮抗剂的哌啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

具有通式I结构的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物可用于治疗由NK1受体介导的疾病或病症，例如各种生理性障碍、症状或疾病，包括呕吐、抑郁症、焦虑症和咳嗽。

Description

作为NK1拮抗剂的哌啶衍生物
本申请要求2004年7月1日申请的美国临时申请60/584,502的优先权。
发明领域
本发明涉及新的神经激肽-1(NK1或NK-1)受体拮抗剂、包含这类化合物的药物组合物以及用这类化合物治疗NK1受体介导的疾病和病症的治疗方法，所述疾病和病症包括例如呕吐、抑郁症、焦虑症和咳嗽。
发明背景
速激肽为神经激肽受体的肽配体。诸如NK1、NK2及NK3的神经激肽受体参与多种生物过程，可以在哺乳动物神经系统、循环系以及周围组织见到它们的存在。因此，已对于通过调节这些类型的受体来治疗或预防各种哺乳动物病状的可能性进行了研究。例如，NK1受体据报道涉及微血管渗漏及粘液分泌。神经激肽受体拮抗剂的代表性类型以及可使用它们治疗的病症包括例如睡眠障碍、疼痛、偏头痛、呕吐、伤害感受及炎症；参见例如U.S.6,329,401、U.S.5,760,018、U.S.5,620,989、WO 95/19344、WO 94/13639、WO94/10165；Wu等，            Tetrahedron，56，6279-6290(2000)；Rombouts等，            Tetrahedron，59，4721-4731(2003)；Rogiers等，            Tetrahedron，57，8971-8981(2001)。
人们将受益于有效的、选择性的并且具有有益的治疗性质、药理性质及良好代谢稳定性的NK1拮抗剂。人们也将受益于可有效治疗各种生理性障碍、症状和疾病并且副作用最小的NK1拮抗剂。本发明提供了这类NK1拮抗剂。
发明概述
在一个实施方案中，本发明涉及下式I化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物：
Figure A20058002859600201
其中：
R1和R2各自独立选自H、烷基、卤代烷基、被一个或多个羟基取代的烷基、-CN、炔基、-N(R6)2、-N(R6)-S(O2)-烷基、-N(R6)-C(O)-N(R9)2、-亚烷基-CN、-亚环烷基-CN、-亚烷基-O-烷基、-C(O)-烷基、-C(＝N-OR5)-烷基、-C(O)-N(R9)2、-C(O)-O-烷基、-亚烷基-C(O)-烷基、-亚烷基-C(O)-O-烷基、-亚烷基-C(O)-N(R9)2、
Figure A20058002859600202
和
Figure A20058002859600203
前提条件是至少R1和R2之一为-CN、
Figure A20058002859600204
或
Figure A20058002859600205
W为＝C(R8)-或＝N-；
X为-C(O)-或-S(O2)-；
Y选自-CH2-、-O-和-N(R6)-C(O)-，前提条件是：
(a)-N(R6)-C(O)-中的氮原子连接X，
(b)当R1和/或R2为
Figure A20058002859600211
且Y为-O-时，则X不为-S(O2)-；
Z为-C(R7)2-、-N(R6)-或-O-；
R3选自H、-CH2OR5和烷基；
R4选自H、烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基、酰基、芳酰基、烷基磺酰基和芳基磺酰基；
R5为H或烷基；
R6选自H、烷基、环烷基和芳基；
各个R7独立地为H或烷基；或
各个R7与它们所连接的环碳原子一起构成亚环烷基环；
R8选自H、烷基、被一个或多个羟基取代的烷基、-N(R6)2、-N(R6)-S(O2)-烷基、-N(R6)-S(O2)-芳基、-N(R6)-C(O)-烷基、-N(R6)-C(O)-芳基、亚烷基-O-烷基和-CN；
R9选自H、烷基和芳基，或者各个R9与它们所连接的氮原子一起构成杂环烷基环；
Ar1和Ar2各自独立选自未取代的芳基和被0-3个以下取代基取代的芳基：卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-CN、-OH和-NO2；
n为0、1或2；
m为1、2或3。
在另一实施方案中，本发明涉及药物组合物，该组合物包含治疗有效量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物以及至少一种药学上可接受的载体。
在另一实施方案中，本发明涉及药盒，该药盒包括在单一包装中的两个以上的容器，其中所述包装中的每个容器都装有药物组合物。所述包装中的至少一个容器装有有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物和药学上可接受的载体，所述包装中的至少一个其它容器装有另一治疗药物和药学上可接受的载体。药盒内的药物组合物可以联合使用。
在另一实施方案中，本发明涉及影响患者的NK1受体的方法。该方法包括给予患者有效量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物。
在另一实施方案中，本发明涉及对所需患者治疗NK1受体介导的病症或疾病(即与NK1受体相关的疾病，或者在部分疾病过程中涉及NK1受体的疾病)的方法。该方法包括给予患者有效量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物。
根据下面的发明详述和所附的权利要求书，本发明的其它特征和优点将会是显而易见的。
发明详述
在第一个实施方案中，本发明涉及如本文所述的式I化合物或其溶剂合物和/或盐。
在另一实施方案中，式I化合物具有下列结构IA：
Figure A20058002859600221
在式I化合物的另一实施方案中，R3为C1-6烷基；
R4为H；
Ar1为苯基；
Ar2为被1-3个以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、-CN和-NO2；
n为1。
在式I化合物的另一实施方案中，R3为烷基；
R4为H；
Ar1为苯基；
Ar2为被1-3个以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、-CN和-NO2；
n为1。
在另一实施方案中，式I化合物具有下列结构IA：
Figure A20058002859600231
R3为C1-6烷基；
R4为H；
Ar1为苯基；
Ar2为被1-3个以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、-CN和-NO2；
n为1。
在另一实施方案中，式I化合物具有下列结构IA：
Figure A20058002859600232
其中R1和R2各自独立选自H、-CH3、-CH2CH2CH3、-CH2Cl、-CH2F、-CHCl2、-CHF2、-CF3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH(OH)CH3、-CH2C(OH)(CH3)2、-CN、-CH2CN、-NH2、-NH-S(O2)-CH3、-NH-C(O)-NH2、-CH2OCH3、-C(O)-CH3、-C(O)-CH2CH3、-C(＝N-OH)-CH3、-C(＝N-OH)-CH2CH3、-C(＝N-OCH3)-CH3、-C(O)-NH2、-C(O)-NH(CH3)、-C(O)-O-CH3或-C(O)-O-CH2CH3、-CH2-C(O)-CH3、-CH2-C(O)O-CH3、-CH2-C(O)O-CH2CH3、-CH2C(O)-NH(CH2CH3)、-CH2C(O)-NH2、
Figure A20058002859600241
R3为-CH3；
R4为H；
Ar1为苯基；
Ar2为被1-3个以下的取代基取代的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、-CN和-NO2；
n为1。
在式I化合物的另一实施方案中，Ar1为未取代的苯基或被1-3个以下的取代基取代的苯基：Cl、F、Br、-OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、-CN和-NO2。
在式I化合物的另一实施方案中，Ar1为未取代的苯基。
在式I化合物的另一实施方案中，Ar2为未取代的苯基或被1-3个以下的取代基取代的苯基：Cl、F、Br、-OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、-CN和-NO2。
在式I化合物的另一实施方案中，Ar2为取代的苯基。
在式I化合物的另一实施方案中，Ar2为3，5-双(三氟甲基)苯基。
在式I化合物的另一实施方案中，R1为H。
在式I化合物的另一实施方案中，R1为C1-6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或正己基。
在式I化合物的另一实施方案中，R1为C1-6卤代烷基，例如-CH2Cl、-CH2F、-CHCl2、-CHF2、-CF3。
在式I化合物的另一实施方案中，R1为C2-6炔基，例如-C≡C-H、-C≡C-CH3、-C≡C-CH2CH3等。
在式I化合物的另一实施方案中，R1为被一个或多个羟基取代的C1-6烷基，例如-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH(OH)CH3或-CH2C(OH)(CH3)2。
在式I化合物的另一实施方案中，R1为-CN或-C1-6亚烷基-CN，例如-CH2CN。
在式I化合物的另一实施方案中，R1为-NH2。
在式I化合物的另一实施方案中，R1为-NH-S(O2)-C1-6烷基，例如-NH-S(O2)-CH3。
在式I化合物的另一实施方案中，R1为-NH-C(O)-NH2。
在式I化合物的另一实施方案中，R1为-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基，例如-CH2OCH3。
在式I化合物的另一实施方案中，R1为-C(O)-C1-6烷基，例如-C(O)-CH3或-C(O)-CH2CH3。
在式I化合物的另一实施方案中，R1为-C(＝N-OH)-C1-6烷基或-C(＝N-O-C1-6烷基)-C1-6烷基，例如-C(＝N-OH)-CH3、-C(＝N-OH)-CH2CH3或-C(＝N-OCH3)-CH3。
在式I化合物的另一实施方案中，R1为-C(O)-NH(C1-6烷基)、-C(O)-N(C1-6烷基)2、-C(O)-NH(C6-10芳基)、-C(O)-N(C6-10芳基)2、-C(O)-N(C1-6烷基)(C6-10芳基)或-C(O)-NH2，例如-C(O)-NH2或-C(O)-NH(CH3)。
在式I化合物的另一实施方案中，R1为-C(O)-O-C1-6烷基，例如-C(O)-O-CH3或-C(O)-O-CH2CH3。
在式I化合物的另一实施方案中，R1为-C1-6亚烷基-C(O)-C1-6烷基，例如-CH2-C(O)-CH3。
在式I化合物的另一实施方案中，R1为-C1-6亚烷基-C(O)-O-C1-6烷基，例如-CH2-C(O)O-CH3或-CH2-C(O)O-CH2CH3。
在式I化合物的另一实施方案中，R1为-C1-6亚烷基-C(O)-NH2、-C1-6亚烷基-C(O)-NH(C1-6烷基)、-C1-6亚烷基-C(O)-N(C1-6烷基)2、-C1-6亚烷基-C(O)-NH(C6-10芳基)、-C1-6亚烷基-C(O)-N(C6-10芳基)2或-C1-6亚烷基-C(O)-N(C1-6烷基)(C6-10芳基)，例如-CH2C(O)-NH(CH2CH3)或-CH2C(O)-NH2。
在式I化合物的另一实施方案中，R1为下列基团之一：
Figure A20058002859600261
Figure A20058002859600272
或
Figure A20058002859600273
在式I化合物的另一实施方案中，R2为H。
在式I化合物的另一实施方案中，R2为C1-6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或正己基。
在式I化合物的另一实施方案中，R2为C1-6卤代烷基，例如-CH2Cl、-CH2F、-CHCl2、-CHF2、-CF3。
在式I化合物的另一实施方案中，R2为C2-6炔基，例如-C≡C-H、-C≡C-CH3、-C≡C-CH2CH3等。
在式I化合物的另一实施方案中，R2为被一个或多个羟基取代的C1-6烷基，例如-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH(OH)CH3或-CH2C(OH)(CH3)2。
在式I化合物的另一实施方案中，R2为-CN或-C1-6亚烷基-CN，例如-CH2CN或-C(CH3)2CN。
在式I化合物的另一实施方案中，R2为-C3-6亚环烷基-CN，例如
Figure A20058002859600274
在式I化合物的另一实施方案中，R2为-NH2。
在式I化合物的另一实施方案中，R2为NH-S(O2)-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)-S(O2)-C1-6烷基或-N(C6-10芳基)-S(O2)-C1-6烷基，例如-NH-S(O2)-CH3。
在式I化合物的另一实施方案中，R2为-NH-C(O)-NH2。
在式I化合物的另一实施方案中，R2为-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基，例如-CH2OCH3。
在式I化合物的另一实施方案中，R2为-C(O)-C1-6烷基，例如-C(O)-CH3或-C(O)-CH2CH3。
在式I化合物的另一实施方案中，R2为-C(＝N-OH)-C1-6烷基或-C(＝N-O-C1-6烷基)-C1-6烷基，例如-C(＝N-OH)-CH3、-C(＝N-OH)-CH2CH3或-C(＝N-OCH3)-CH3。
在式I化合物的另一实施方案中，R2为-C(O)-NH(C1-6烷基)、-C(O)-N(C1-6烷基)2、-C(O)-NH(C6-10芳基)、-C(O)-N(C6-10芳基)2、-C(O)-N(C1-6烷基)(C6-10芳基)或-C(O)-NH2，例如-C(O)-NH2或-C(O)-NH(CH3)。
在式I化合物的另一实施方案中，R2为-C(O)-O-C1-6烷基，例如-C(O)-O-CH3或-C(O)-O-CH2CH3。
在式I化合物的另一实施方案中，R2为-C1-6亚烷基-C(O)-C1-6烷基，例如-CH2-C(O)-CH3。
在式I化合物的另一实施方案中，R2为-C1-6亚烷基-C(O)-O-C1-6烷基，例如-CH2-C(O)O-CH3或-CH2-C(O)O-CH2CH3。
在式I化合物的另一实施方案中，R2为-C1-6亚烷基-C(O)-NH2、-C1-6亚烷基-C(O)-NH(C1-6烷基)、-C1-6亚烷基-C(O)-N(C1-6烷基)2、-C1-6亚烷基-C(O)-NH(C6-10芳基)、-C1-6亚烷基-C(O)-N(C6-10芳基)2或-C1-6亚烷基-C(O)-N(C1-6烷基)(C6-10芳基)，例如-CH2C(O)-NH(CH2CH3)或-CH2C(O)-NH2。
在式I化合物的另一实施方案中，R2为下列基团之一：
Figure A20058002859600291
在式I化合物的另一实施方案中，R3为C1-6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或正己基。
在式I化合物的另一实施方案中，R4为H。
在式I化合物的另一实施方案中，R4为C1-6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或正己基。
在式I化合物的另一实施方案中，R4为C3-6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在式I化合物的另一实施方案中，R4为C3-6杂环烷基，例如吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、吗啉基、哌嗪基或哌啶基。
在式I化合物的另一实施方案中，R4为C5-12杂芳基，例如苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、呋喃基、吲哚基、异喹啉基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噻吩基、异_唑基、三唑基、噻唑基或噻二唑基。
在式I化合物的另一实施方案中，R4为C6-10芳基，例如苯基或萘基。
在式I化合物的另一实施方案中，R4为C1-6酰基，例如-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH2CH2CH3、-C(O)CH(CH3)2、-C(O)C(CH3)3或-C(O)CH2CH(CH3)2。
在式I化合物的另一实施方案中，R4为C6-10芳酰基，例如苯甲酰基或萘甲酰基。
在式I化合物的另一实施方案中，R4为C1-6烷基磺酰基，例如-S(O2)CH3或-S(O2)CH2CH3。
在式I化合物的另一实施方案中，R4为C6-10芳基磺酰基，例如-S(O2)-苯基或-S(O2)-萘基。
在式I化合物的另一实施方案中，R5为H。
在式I化合物的另一实施方案中，R5为C1-6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或正己基。
在式I化合物的另一实施方案中，R6为H。
在式I化合物的另一实施方案中，R6为C1-6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或正己基。
在式I化合物的另一实施方案中，R6为C3-6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在式I化合物的另一实施方案中，R6为C6-10芳基，例如苯基或萘基。
在式I化合物的另一实施方案中，R7为H。
在式I化合物的另一实施方案中，R7为C1-6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。
在式I化合物的另一实施方案中，各个R7与它们所连接的碳原子一起构成C3-6环烷基环，例如
Figure A20058002859600311
或
在式I化合物的另一实施方案中，R8为H。
在式I化合物的另一实施方案中，R8为C1-6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。
在式I化合物的另一实施方案中，R8为-NH-S(O2)-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)-S(O2)-C1-6烷基或-N(C6-10芳基)-S(O2)-C1-6烷基，例如-NH-S(O2)-CH3。
在式I化合物的另一实施方案中，R8为-NH-S(O2)-C6-10芳基、-N(C1-6烷基)-S(O2)-C6-10芳基或-N(C6-10芳基)-S(O2)-C6-10芳基，例如-NH-S(O2)-苯基或-NH-S(O2)-4-甲基苯基。
在式I化合物的另一实施方案中，R8为-NH-C(O)-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)-C(O)-C1-6烷基或-N(C6-10芳基)-C(O)-C1-6烷基，例如-NH-S(O2)-CH3。
在式I化合物的另一实施方案中，R8为-NH-C(O)-C6-10芳基、-N(C1-6烷基)-C(O)-C6-10芳基或-N(C6-10芳基)-C(O)-C6-10芳基，例如-NH-C(O)-苯基或-NH-C(O)-4-甲基苯基。
在式I化合物的另一实施方案中，R8为-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基，例如-CH2OCH3。
在式I化合物的另一实施方案中，R8为被一个或多个羟基取代的C1-6烷基，例如-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH(OH)CH3或-CH2C(OH)(CH3)2。
在式I化合物的另一实施方案中，R8为-CN。
在式I化合物的另一实施方案中，R8为-NH2、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、-N(C6-10芳基)2、-NH(C6-10芳基)、-N(C3-6环烷基)2、-NH(C3-6环烷基)、-N(C1-6烷基)(C6-10芳基)、-N(C1-6环烷基)(C6-10芳基)、或-N(C1-6环烷基)(C1-6烷基)。
在式I化合物的另一实施方案中，R9为H。
在式I化合物的另一实施方案中，R9为C1-6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或正己基。
在式I化合物的另一实施方案中，R9为C6-10芳基，例如苯基或萘基。
在式I化合物的另一实施方案中，各个R9与它们所连接的氮原子一起构成C1-6杂环烷基环。例如-N(R9)2构成下列基团之一：
Figure A20058002859600321
在式I化合物的另一实施方案中，X为-C(O)-。
在式I化合物的另一实施方案中，X为-S(O2)-。
在式I化合物的另一实施方案中，Y为-CH2-。
在式I化合物的另一实施方案中，Y为-O-。
在式I化合物的另一实施方案中，Y为-N(H)-C(O)-、-N(C1-6烷基)-C(O)-或-N(C6-10芳基)-C(O)-，例如-N(H)-C(O)-、-N(CH3)-C(O)-或-N(苯基)-C(O)-。
在式I化合物的另一实施方案中，Z为-CH2-。
在式I化合物的另一实施方案中，Z为-C(C1-6烷基)2或-CH(C1-6烷基)，例如-C(CH3)2-或-CH(CH3)-。
在式I化合物的另一实施方案中，Z为-NH-。
在式I化合物的另一实施方案中，Z为-N(C1-6烷基)-，例如-N(CH3)-或-N(CH2CH3)-。
在式I化合物的另一实施方案中，Z为-N(C6-10芳基)-，例如-N(苯基)-或-N(萘基)-。
在式I化合物的另一实施方案中，Z为-O-。
在式I化合物的另一实施方案中，n为0。
在式I化合物的另一实施方案中，n为1。
在式I化合物的另一实施方案中，n为2。
在另一实施方案中，式I化合物具有下列结构IB：
其中，R1和R2各自如下表I所示：
Figure A20058002859600341
Figure A20058002859600351
Figure A20058002859600361
Figure A20058002859600371
Figure A20058002859600391
在另一实施方案中，本发明涉及治疗所需患者的疾病(或障碍或病症)的方法，其中所述疾病选自以下类型疾病：(1)呼吸道疾病(例如慢性肺病、支气管炎、肺炎、哮喘、过敏、咳嗽和支气管痉挛)，(2)炎性疾病(例如关节炎和银屑病)，(3)皮肤病(例如特应性皮炎和接触性皮炎)，(4)眼病(例如视网膜炎、眼压过高和白内障)，(5)中枢神经系统疾病，例如抑郁症(例如神经官能性抑郁症)、焦虑症(例如广泛性焦虑症、社交焦虑症和恐慌性焦虑症)、恐惧症(例如社交恐惧症)和双相性精神障碍，(6)成瘾(例如酒精依赖和精神活性物质滥用)，(7)癫痫，(8)伤害感受，(9)精神病，(10)精神分裂症，(11)阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease)，(12)爱滋病(AIDS)相关性痴呆，(13)汤斯病(Towne′s disease)，(14)应激相关障碍(例如创伤后应激障碍)，(15)强迫症，(16)进食障碍(例如贪食症、神经性厌食症和过食症)，(17)睡眠障碍，(18)躁狂症，(19)经前期综合征，(20)胃肠道功能障碍(例如肠易激综合征、节段性回肠炎(Crohn′s diease)、结肠炎和呕吐)，(21)动脉粥样硬化，(22)纤维化病(例如肺纤维化)，(23)肥胖症，(24)II型糖尿病，(25)疼痛相关疾病(例如头痛(如偏头痛)、神经病性疼痛、术后疼痛和慢性疼痛综合征)，(26)膀胱和泌尿生殖器疾病(例如间质性膀胱炎和尿失禁)，(27)呕吐(例如由化疗(例如由顺铂、多柔比星和紫杉烷)、辐射、晕动病、乙醇引起的恶心和呕吐以及术后的恶心和呕吐)，(28)恶心，所述方法包括给予患者有效量的至少一种(例如一种)式I化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物。
在另一实施方案中，本发明涉及对所需患者治疗疾病(或障碍或病症)的方法，其中所述疾病选自下列疾病：呼吸道疾病(例如咳嗽)、抑郁症、焦虑症、恐惧症、双相性精神障碍、酒精依赖、精神活性物质滥用、伤害感受、精神病、精神分裂症、应激相关障碍、强迫症、贪食症、神经性厌食症、过食症、睡眠障碍、躁狂症、经前期综合征、胃肠道功能障碍、肥胖症、疼痛相关疾病(例如头痛(例如偏头痛)、神经病性疼痛、术后疼痛和慢性疼痛综合征)、膀胱疾病、泌尿生殖系统疾病、呕吐和恶心，所述方法包括给予患者有效量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物。
在另一实施方案中，本发明还涉及对所需患者治疗疾病(或障碍或病症)(其中患者存在微血管渗漏和粘液分泌)的方法，该方法包括给予患者有效量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物。
在另一实施方案中，本发明还涉及对所需患者治疗哮喘、呕吐、恶心、抑郁症、焦虑症、咳嗽和疼痛相关疾病的方法，该方法包括给予患者有效量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物。
在另一实施方案中，本发明还涉及对所需患者治疗呕吐、抑郁症、焦虑症和咳嗽的方法，该方法包括给予患者有效量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物。
在另一实施方案中，本发明还涉及对所需患者拮抗神经激肽-1受体部位处P物质的作用的方法，该方法包括给予患者至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物。
在另一实施方案中，本发明还涉及对所需患者阻断NK1受体的方法，该方法包括给予患者至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物。
在另一实施方案中，本发明还涉及对所需患者治疗抑郁症和/或焦虑症的方法，该方法包括给予患者有效量的一种或多种式I化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物以及有效量的一种或多种抗抑郁药和/或一种或多种抗焦虑药。
在另一实施方案中，本发明还涉及对所需患者治疗NK1受体介导的疾病(或障碍或病症)的方法，该方法包括给予患者有效量的一种或多种式I化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物以及有效量的一种或多种选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(“SSRI”)。
在另一实施方案中，本发明还涉及对所需患者治疗抑郁症和/或焦虑症的方法，该方法包括给予患者有效量的一种或多种式I化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物以及有效量的一种或多种选择性5-羟色胺重摄取抑制剂。
在另一实施方案中，本发明还涉及对所需患者治疗NK1受体介导的疾病(或障碍或病症)的方法，该方法包括给予患者有效量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物以及至少一种选自以下的治疗药物：其它类型的NK1受体拮抗剂(例如除本发明式I的NK1受体拮抗剂以外的NK1受体拮抗剂)、前列腺素类化合物、H1受体拮抗剂、α-肾上腺素能受体激动剂、多巴胺受体激动剂、黑皮质素受体激动剂、内皮素受体拮抗剂、内皮素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、中性金属内肽酶抑制剂、ETA拮抗剂、肾素抑制剂、5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂(例如昂丹司琼)、5-羟色胺5-HT2c受体激动剂、伤害感受肽受体激动剂、糖皮质激素(例如地塞米松)、ρ激酶抑制剂、钾通道调节剂和多药耐药性蛋白5抑制剂。
在另一实施方案中，本发明还涉及对所需患者治疗NK1介导的疾病(或障碍或病症)的方法，该方法包括给予患者有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物以及至少一种选自以下的治疗药物：前列腺素类化合物，例如前列腺素E1；α-肾上腺素能激动剂，例如甲磺酸酚妥拉明；多巴胺受体激动剂，例如阿扑吗啡；血管紧张素II拮抗剂，例如氯沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦和坎地沙坦；ETA拮抗剂，例如波生坦和ABT-627；5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂，例如昂丹司琼；糖皮质激素类，例如地塞米松。
在另一实施方案中，本发明还涉及对所需患者治疗NK1介导的疾病(或障碍或病症)的方法，该方法包括给予患者有效量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物以及有效量的至少一种选自以下的治疗药物：其它类型的NK1受体拮抗剂、SSRI、多巴胺受体激动剂、5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂、5-羟色胺5-HT2c受体激动剂、伤害感受肽受体激动剂、糖皮质激素类和多药耐药性蛋白5抑制剂。
在另一实施方案中，本发明还涉及对所需患者治疗呕吐、恶心和/或催吐，该方法包括给予患者有效量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物以及有效量的至少一种5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂(例如昂丹司琼)和/或至少一种糖皮质激素(例如地塞米松)。
在另一实施方案中，本发明还涉及一种药盒，其中包含联合用于治疗NK1受体介导的疾病(或障碍或病症)的多种药物组合物，这些组合物分别装于单一包装中的多个独立容器中，其中一个容器中装有包含有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物以及药学上可接受的载体的药物组合物，并且在另一独立容器中装有包含另一种治疗药物和药学上可接受的载体的药物组合物，所述治疗药物选自以下药物：SSRI、其它类型的NK1受体拮抗剂、前列腺素类化合物、H1受体拮抗剂、α-肾上腺素能受体激动剂、多巴胺受体激动剂、黑皮质素受体激动剂、内皮素受体拮抗剂、内皮素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、中性金属内肽酶抑制剂、ETA拮抗剂、肾素抑制剂、5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂、5-羟色胺5-HT2c受体激动剂、伤害感受肽受体激动剂、糖皮质激素类、ρ激酶抑制剂、钾通道调节剂和多药耐药性蛋白5抑制剂。
在另一实施方案中，本发明也涉及一种药盒，其中包含联合用于治疗抑郁症和/或焦虑症的多种药物组合物，这些组合物分别装于单一包装中的多个独立容器中，其中一个容器中装有包含有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物以及药学上可接受的载体的药物组合物，并且在另一独立容器中装有包含抗抑郁药和药学上可接受的载体的药物组合物，和/或在另一独立容器中装有包含抗焦急药和药学上可接受的载体的药物组合物。
在另一实施方案中，本发明也涉及一种药盒，其中包含联合用于治疗NK1受体介导的疾病的多种药物组合物，这些组合物分别装于单一包装中的多个独立容器中，其中一个容器中装有包含有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物以及药学上可接受的载体的药物组合物，并且在另一独立容器中装有包含SSRI和药学上可接受的载体的药物组合物。
在另一实施方案中，本发明也涉及一种药盒，其中包含联合用于治疗抑郁症和/或焦虑症的多种药物组合物，这些组合物分别装于单一包装中的多个独立容器中，其中一个容器中装有包含有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物以及药学上可接受的载体的药物组合物，并且在另一独立容器中装有包含SSRI和药学上可接受的载体的药物组合物。
在另一实施方案中，本发明也涉及一种药盒，其中包含联合用于治疗呕吐和/或恶心的多种药物组合物，这些组合物分别装于单一包装中的多个独立容器中，其中一个容器中装有包含有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物以及药学上可接受的载体的药物组合物，并且在另一独立容器中装有包含5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂和药学上可接受的载体的药物组合物，和/或在另一独立容器中装有包含糖皮质激素和药学上可接受的载体的药物组合物。
在另一实施方案中，本发明也涉及一种药盒，其中包含联合用于治疗呕吐和/或恶心的多种药物组合物，这些组合物分别装于单一包装中的多个独立容器中，其中一个容器中装有包含有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物以及药学上可接受的载体的药物组合物，并且在另一独立容器中装有昂丹司琼，和/或在另一独立容器中装有地塞米松。
本发明的另一方面也提供一种药盒，其中包含联合用于治疗NK1受体介导性疾病的多种药物组合物，这些组合物分别装于单一包装中的多个独立容器中，其中一个容器中装有包含有效量的式I化合物和药学上可接受的载体的药物组合物，并且在另一独立容器中装有包含治疗药物和药学上可接受的载体的药物组合物，所述治疗药物选自以下药物：其它类型的NK1受体拮抗剂、SSRI、多巴胺受体激动剂、5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂、5-羟色胺5-HT2c受体激动剂、伤害感受肽受体激动剂、糖皮质激素类和多药耐药性蛋白5抑制剂。
除非另有说明，否则下述定义适用于整个说明书和权利要求书。当任何变量在任一部分出现不止一次时，在各个出现位置处的定义独立于任何其它出现位置处的定义。可互换使用化学名称、通用名称和化学结构来描述同一结构。除非另有说明，否则这些术语无论是本身单独使用还是与其它术语组合使用，均适应以下的定义。因此，“烷基”的定义适用于“烷基”以及“羟烷基”、“卤代烷基”、“烷氧基”等的“烷基”部分。
Ac是指乙酰基。
AcOH(或HOAc)是指乙酸。
Boc是指叔丁氧基羰基。
Bu是指丁基。
t-Bu或But是指叔丁基。
Bn是指苄基。
Cbz是指苄氧羰基(即Ph-CH2-O-C(O)-)。
DCM是指二氯甲烷。
DIEA是指二异丙基乙胺。
DMF是指二甲基甲酰胺。
DMAP是指二甲氨基吡啶。
DMPU是指N，N-二甲基丙烯基脲。
DMSO是指二甲亚砜。
DPPA是指二苯氧基磷酰叠氮。
Et是指乙基。
EDC是指1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
FAB是指快速原子轰击。
HOTs是指对甲苯磺酸。
HATU是指六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲_。
HPLC是指高效液相色谱。
HRMS是指高分辨质谱。
LCMS是指液相色谱/质谱。
LiHMDS是指六甲基二硅基胺基锂。
Me是指甲基。
MeOH是指甲醇。
MS是指质谱分析。
Ms或甲磺酰基是指甲烷磺酰基。
Ni(Ra)是指阮内镍。
OD是指光密度。
Ph是指苯基。
i-PA(或IPA或iPA)是指异丙基。
PPTS是指对甲苯磺酸吡啶_。
PTSA是指对甲苯磺酸。
PYBOP是指六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基_。
RT或rt是指室温。
TBAF是指四丁基氟化铵。
TBAI是指四丁基碘化铵。
TFA是指三氟乙酸。
THF是指四氢呋喃。
TLC是指薄层色谱。
TMS是指三甲基硅烷基。
TMSCl是指三甲基氯硅烷。
“患者”包括人和动物。
“哺乳动物”是指人和其它哺乳动物。
圆括号和/或方括号内的化学式部分是指侧基。例如-C(O)-是指羰基(即
Figure A20058002859600471
-N(烷基)-是指具有侧烷基的二价氨基
Figure A20058002859600472
C(＝NOCH3)-CH3是指
Figure A20058002859600473
“烷基”是指链中含有约1至约20个碳原子的直链或支链脂族烃基。优选的烷基链中含有约1至约12个碳原子。更优选的烷基链中含有约1至约6个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)连接至直链烷基。“低级烷基”是指含有约1至约6个碳原子的直链或支链烷基。术语“取代的烷基”是指烷基可被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述各取代基独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。合适的烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。
“亚烷基”是指含有约1至约20个碳原子的直链或支链的二价脂族烃基。优选的亚烷基链中含有约1至约12个碳原子。更优选的烷基链中含有约1至约6个碳原子。亚烷基的非限制性实例包括亚甲基(即-CH2-)和亚乙基(-CH2CH2-或-CH(CH3)-)。
“烯基”是指含有至少一个碳碳双键并且含有约2至约15个碳原子的直链或支链脂族烃基。优选的烯基链中含有约2至约12个碳原子；更优选在链中含有约2至约6个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)连接于直链烯基。“低级烯基”是指含有约2至约6个碳原子的直链或支链。术语“烯基”包括取代的烯基，取代的烯基是指烯基可被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述各取代基独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)。合适的烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
“炔基”是指含有至少一个碳碳三键并且含有约2至约15个碳原子的直链或支链脂族烃基。优选的炔基链中含有约2至约12个碳原子；更优选在链中含有约2至约4个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)连接于直链炔基。“低级炔基”是指含有约2至约6个碳原子的直链或支链炔基。合适的炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。术语“取代的炔基”是指炔基可被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述各取代基独立选自烷基、芳基和环烷基。
“芳基”是指含有约6至约14个碳原子(优选约6至约10个碳原子)的芳族单环或多环环系。芳基任选被本文所定义的一个或多个相同或不同的“环系取代基”取代。合适的芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。
“杂芳基”是指含有约5至约14个环原子(优选约5至约10个环原子)的芳族单环或多环环系，并且一个或多个环原子为非碳元素，例如单独的氮、氧或硫或者它们的组合。优选的杂芳基含有约5至约6个环原子。“杂芳基”任选被本文所定义的一个或多个相同或不同的“环系取代基”取代。杂芳基词根的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指至少存在一个氮、氧或硫的环原子。杂芳基的氮原子任选被氧化成相应的N-氧化物。合适的杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、异_唑基、异噻唑基、_唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、羟吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基、四唑基等。术语“杂芳基”也是指部分饱和的杂芳基部分，例如四氢异喹啉基、四氢喹啉基等。
“芳烷基”或“芳基烷基”是指芳基-烷基-，其中芳基和烷基如上文中定义。优选的芳烷基中包含低级烷基。合适的芳烷基的非限制性实例包括苄基、2-苯乙基和萘基甲基。经由烷基连接至母体部分。
“烷基芳基”是指烷基-芳基-，其中烷基和芳基如上文中定义。优选的烷基芳基中包含低级烷基。合适的烷基芳基的非限制性实例为甲苯基。经由芳基连接至母体部分。
“环烷基”是指含有约3至约10个碳原子(优选约5至约10个碳原子)的非芳族单环或多环环系。优选的环烷基环含有约5至约7个环原子。环烷基任选被本文所定义的一个或多个相同或不同的“环系取代基”取代。合适的单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。合适的多环环烷基的非限制性实例包括1-十氢萘基、降冰片烷基、金刚烷基等，以及部分饱和的基团，例如茚满基、四氢萘基等。
“亚环烷基”是指含有约3至约10个碳原子(优选约5至约10个碳原子)的二价环烷基环系。优选的亚环烷基环含有约5至约7个环原子。亚环烷基任选被本文所定义的一个或多个相同或不同的“环系取代基”取代。适合的单环亚环烷基的非限制性实例包括亚环丙基(即
Figure A20058002859600491
或
Figure A20058002859600492
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选的卤素为氟、氯和溴。“卤素”取代的基团(例如卤代烷基)是指被一个或多个氟、氯、溴和/或碘原子取代的基团。
“环系取代基”是指连接于芳族或非芳族环系的取代基，例如它置换环系上的有效氢。环系取代基可以是相同或不同的，各自独立选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷基杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤素、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基烷氧羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳基烷硫基、杂芳基烷硫基、环烷基、杂环烷基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-和-SO2NY1Y2，其中Y1和Y2可以是相同或不同的，并且独立选自氢、烷基、芳基、环烷基和芳烷基。“环系取代基”也是指同时置换环系上两个相邻碳原子上的两个有效氢(每个碳上一个H)的单一部分。这种单一部分的实例有亚甲二氧基、亚乙二氧基、-C(CH3)2-等，构成例如下列基团：
Figure A20058002859600501
和
“杂环烷基”是指含有约3至约10个环原子(优选约5至约10个环原子)的非芳族饱和单环或多环环系，并且环系中的一个或多个原子为非碳元素，例如单独的氮、氧或硫或者它们的组合。环系中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环烷基含有约5至约6个环原子。杂环烷基词根前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指至少存在一个氮、氧或硫的环原子。杂环烷基环中的任何-NH可以为保护形式，例如-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)等；这类被保护的官能团也被认为是本发明的组成部分。杂环烷基任选被本文所定义的一个或多个相同或不同的“环系取代基”取代。杂环烷基的氮或硫原子任选被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适的单环杂环烷基环的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，4-二_烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、内酰胺、内酯等。
应当注意的是，在本发明的含杂原子环系中，与N、O或S相邻的碳原子上没有羟基，并且与另一杂原子相邻的碳原子上没有N或S基团。因此，例如在以下环中：
Figure A20058002859600511
没有-OH直接连接在编号为2和5的碳上。
还应当注意的是，互变异构体在本发明某些实施方案中被认为是等同的，例如下列两部分：
Figure A20058002859600512
和
Figure A20058002859600513
“炔基烷基”是指炔基-烷基-，其中炔基和烷基如上文中定义。优选的炔基烷基包含低级炔基和低级烷基。经由烷基连接至母体部分。合适的炔基烷基的非限制性实例包括炔丙基甲基。
“杂芳烷基”是指杂芳基-烷基-，其中杂芳基和烷基如上文中定义。优选的杂芳烷基含有低级烷基。合适的芳烷基的非限制性实例包括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。经由烷基连接至母体部分。
“羟烷基”是指HO-烷基-，其中烷基如上文中定义。羟烷基的“烷基”部分优选为低级烷基。合适的羟烷基的非限制性实例包括羟甲基和2-羟基乙基。
“酰基”是指H-C(O)-、烷基-C(O)-或环烷基-C(O)-，其中的各种基团如上文中定义。经由羰基连接至母体部分。优选的酰基含有低级烷基。合适的酰基的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基和丙酰基。
“芳酰基”是指芳基-C(O)-，其中芳基如上文中定义。经由羰基连接至母体部分。合适的基团的非限制性实例包括苯甲酰基和1-萘甲酰基。
“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基如上文中定义。合适的烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。经由醚氧连接至母体部分。
“芳氧基”是指芳基-O-，其中芳基如上文中定义。合适的芳氧基的非限制性实例包括苯氧基和萘氧基。经由醚氧连接至母体部分。
“芳烷氧基”是指芳烷基-O-，其中芳烷基如上文中定义。合适的芳烷氧基的非限制性实例包括苯甲氧基和1-萘甲氧基或2-萘甲氧基。经由醚氧连接至母体部分。
“烷硫基”是指烷基-S-，其中烷基如上文中定义。合适的烷硫基的非限制性实例包括甲硫基和乙硫基。经由硫连接至母体部分。
“芳硫基”是指芳基-S-，其中芳基如上文中定义。合适的芳硫基的非限制性实例包括苯硫基和萘硫基。经由硫连接至母体部分。
“芳基烷硫基”是指芳烷基-S-，其中芳烷基如上文中定义。合适的芳基烷硫基的非限制性实例为苯甲硫基。经由硫连接至母体部分。
“烷氧羰基”是指烷基-O-C(O)-。合适的烷氧羰基的非限制性实例包括甲氧羰基和乙氧羰基。经由羰基连接至母体部分。
“芳氧基羰基”是指芳基-O-C(O)-。合适的芳氧基羰基的非限制性实例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。经由羰基连接至母体部分。
“芳烷氧基羰基”是指芳烷基-O-C(O)-。合适的芳烷氧基羰基的非限制性实例为苯甲氧基羰基。经由羰基连接至母体部分。
“烷基磺酰基”是指烷基-S(O)2-。优选的烷基磺酰基中的烷基为低级烷基。经由磺酰基连接至母体部分。
“芳基磺酰基”是指芳基-S(O2)-。经由磺酰基连接至母体部分。
术语“取代的”是指在指定原子上的一个或多个氢被选自指定范围内的基团置换，前提条件是不超过指定原子既有状况下的正常化合价，并且这种置换得到稳定的化合物。只有在取代基和/或取值的组合得到稳定的化合物时，这种组合才是被允许的。“稳定化合物”或“稳定结构”是指足够稳固的化合物，能够从反应混合物分离至适用纯度形式，并且可配制到有效治疗药物中。
术语“任选取代的”是指可以任选被指定的基团或部分取代。
用于某个化合物的术语“分离的”或“分离形式”是指所述化合物从合成过程、天然来源或者这两种途径分离后的物理状态。用于某个化合物的术语“纯化的”或“纯化形式”是指所述化合物在经过本文所述的或本领域技术人员熟知的一种或多种纯化过程后的物理状态，它具有足够通过本文所述或本领域技术人员熟知的标准分析技术表征的纯度。
还应当注意的是，在本说明书的文本、流程、实施例和表格中，任何不满足化合价的杂原子应被认为是具有足够数量的氢原子来满足化合价。
应当理解的是，当环系(例如环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基)被多个取代基(在明确定义的范围内选取)取代时，取代基的总数量不应超过既有条件下的正常有效化合价。因此，例如，被“n”个取代基(其中“n”为0-5)取代的苯基环可以具有0至5个取代基，而被“n”个取代基取代的吡啶基环应当理解为具有0-4个取代基。
当某个化合物中一个官能团称为“被保护的”官能团时，是指该基团为修饰形式，从而在所述化合物在进行反应时，避免被保护位置发生不需要的副反应。本领域普通技术人员能够找到合适的保护基团，也可参考标准教科书，例如T.W.Greene等，Protective Groupsin Organic Synthesis(1991)，Wiley，New York，通过引用结合到本文中。
当任何变量(例如芳基、杂环烷基、R2等)在任何成分或式I中出现不止一次时，每次出现时的定义独立于在所有其它位置出现时的定义。
本文所用术语“组合物”包括含有规定量规定成分的产品以及由规定量规定成分组合而直接或间接获得的的任何产品。
“烷基杂芳基”是指经由杂芳基连接至母体部分的烷基。
“烷基亚磺酰基”是指烷基-S(O)-。优选的烷基亚磺酰基中的烷基为低级烷基。经由亚磺酰基连接至母体部分。
“芳烯基”是指芳基-烯基-，其中芳基和烯基如上文中定义。优选的芳烯基含有低级烯基。合适的芳烯基的非限制性实例包括2-苯乙烯基和2-萘基乙烯基。经由烯基连接至母体部分。
“芳基烷硫基”是指芳烷基-S-，其中芳烷基如上文中定义。合适的芳基烷硫基的非限制性实例为苯甲硫基。经由硫连接至母体部分。
“芳氧基羰基”是指芳基-O-C(O)-。合适的芳氧基羰基的非限制性实例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。经由羰基连接至母体部分。
“芳基亚磺酰基”是指芳基-S(O)-。合适的芳基亚磺酰基的非限制性实例包括苯基亚磺酰基和萘基亚磺酰基。经由亚磺酰基连接至母体部分。
氨基甲酸酯基是指-O-C(O)-N(烷基或芳基)-，脲基是指-N(烷基或芳基)-C(O)-N(烷基或芳基)-。代表性氨基甲酸酯基和脲基包括下列基团：
Figure A20058002859600541
“环烯基”是指含有约3至约10个碳原子(优选约5至约10个碳原子)并且含至少一个碳碳双键的非芳族单环或多环环系。优选的环烯基环含有约5至约7个环原子。环烯基任选被上文中定义的一个或多个相同或不同的“环系取代基”取代。合适的单环环烯基的非限制性实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等。合适的多环环烯基的非限制性实例为降冰片烯基。
“环烷基氨基”是指经氮原子连接至母体部分的上文中定义的环烷基。
“环烷基氨基羰基”是指连接至氮原子(氮原子连接羰基)的环烷基；整体可归为取代的酰胺。
“杂烷基”是指如本文所定义的烷基，并且至少一个原子为非碳元素，例如单独的氮、氧或硫或者它们的组合。
“杂芳烯基”是指杂芳基-烯基-，其中杂芳基和烯基如上文中定义。优选的杂芳烯基含有低级烯基。合适的杂芳烯基的非限制性实例包括2-(吡啶-3-基)乙烯基和2-(喹啉-3-基)乙烯基。经由烯基连接至母体部分。
“杂芳烷基”是指杂芳基-烷基-，其中杂芳基和烷基如上文中定义。优选的杂芳烷基含有低级烷基。合适的芳烷基的非限制性实例包括吡啶基甲基、2-(呋喃-3-基)乙基和喹啉-3-基甲基。经由烷基连接至母体部分。
“杂芳基烷硫基”是指杂芳基-烷基-S，该基团经由硫连接至母体部分。
“杂芳基亚磺酰基”是指杂芳基-S(O)-，其中杂芳基如本文中的定义，并且杂芳基亚磺酰基是经由亚磺酰基连接至母体部分。
“杂芳基磺酰基”是指杂芳基-S(O2)-，其中杂芳基如本文中的定义，并且杂芳基磺酰基是经由磺酰基连接至母体部分。
“杂芳硫基”是指杂芳基-S-，其中杂芳基如本文中的定义，并且杂芳基亚磺酰基中是经由硫连接至母体部分。
“杂环烯基”是指含有约3至约10个环原子(优选约5至约10个环原子)的非芳族单环或多环环系，其中环系的一个或多个原子为非碳元素，例如单独的氮、氧或硫原子或者它们的组合，并且含有至少一个碳碳双键或碳氮双键。在环系中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环烯基环含有约5至约6个环原子。杂环烯基词根前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指至少存在一个氮、氧或硫的环原子。杂环烯基任选被一个或多个上文中定义的“环系取代基”取代。杂环烯基的氮或硫原子任选被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适的单环氮杂杂环烯基的非限制性实例包括1，2，3，4-四氢吡啶、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶、1，4，5，6-四氢嘧啶、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基等。合适的氧杂杂环烯基的非限制性实例包括3，4-二氢-2H-吡喃、二氢呋喃基、氟二氢呋喃基等。合适的多环氧杂杂环烯基的非限制性实例为7-氧杂二环[2.2.1]庚烯基。合适的单环硫杂杂环烯基环的非限制性实例包括二氢噻吩基、二氢噻喃基等。
除下文所定义的杂芳基外，“杂环"还指具有至少一个插入碳环结构(由1个环或者2个稠环组成，其中各个环为5元、6元或7元环且可含有或者不含缺乏离域π电子的双键)的O、S和/或N原子的饱和及不饱和环状有机基团，其环结构具有2-8个、优选3-6个碳原子，例如2-哌啶基或3-哌啶基、2-哌嗪基或3-哌嗪基、2-吗啉基或3-吗啉基、或者2-硫代吗啉基或3-硫代吗啉基。
“磺酰胺”是指经由氨基连接至母体部分的磺酰基。
正如本领域公知的那样，当一个键从特定原子引出的并且在键的末端没有描绘任何基团时，是指一个甲基通过该键连接到所述原子。例如：
Figure A20058002859600561
表示
Figure A20058002859600562
还应当注意的是，在整个说明书和权利要求书中，任何未满足化合价的结构式、化合物、部分或化学插图用氢原子来满足化合价，上下文中指明是化学键的除外。
关于化合物中部分(例如取代基、基团或环)的数量，除非另有定义，否则短语“一个或多个”和“至少一个”是指可具有化学上允许数量的部分，本领域技术人员很容易确定这类部分的最大数量。
波浪线
Figure A20058002859600563
表示的键通常是指可能存在的异构体(例如包含(R)-和(S)-立体化学结构)的混合物或其中任意一种。例如
Figure A20058002859600571
是指包含
Figure A20058002859600572
和
Figure A20058002859600573
在未明确指出结构中的立体化学构型时，该结构可以为各个可能立体异构体的混合物或者任何一种可能的立体异构体。因此，当未明确指出结构中立体化学构型时，该结构包括具有所示连接关系的所有立体化学构型(例如所有可能的对映异构体或非对映异构体)以及这类立体异构体的混合物(例如外消旋混合物)。例如
Figure A20058002859600581
是指
Figure A20058002859600582
Figure A20058002859600583
和/或
Figure A20058002859600584
插入环系中的线，例如：
Figure A20058002859600591
是指标示的线(键)可连接任何可取代的环碳原子。
本发明化合物的前药和溶剂合物也包括在本发明范围内。本文所用术语“前药”是指为药物前体的化合物，在给予患者后，经过代谢过程或化学过程发生化学转化，得到式I化合物或其盐和/或溶剂合物。前药的阐述参见T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as NovelDelivery Systems(1987)，A.C.S.Symposium Series，第14卷；Bioreversible Carriers in Drug Design，(1987)Edward B.Roche编辑，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，两篇文献都通过引用结合到本文中。
“溶剂合物”是指与一个或多个溶剂分子物理缔合的本发明化合物。这种物理缔合涉及不同程度的离子键结合和共价键结合，包括氢键结合。在某些情况下，溶剂合物能够被分离，例如当一个或多个溶剂分子结合到结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”包括溶液相和可分离的溶剂合物。合适溶剂合物的非限制性实例包括乙醇合物、甲醇合物等。“水合物”是溶剂分子为H2O的溶剂合物。
“有效量”或“治疗有效量”是指本发明的化合物或组合物可有效拮抗神经激肽-1受体并因此对合适患者产生所需治疗效果的用量。
式I化合物可形成也属于本发明范围内的盐。除非另有说明，否则提及本发明式I化合物时应当理解为包括其盐。本文所用术语“盐”是指与无机酸和/或有机酸形成的酸式盐以及与无机碱和/或有机碱形成的碱式盐。此外，当式I化合物既包含碱性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)又包含酸性部分(例如但不限于羧酸)时，可以形成两性离子(“内盐”)，两性离子也包括在本文所用术语“盐”内。尽管其它盐也是有用的，但是优选药学上可接受的(即无毒、生理上可接受的)盐。式I化合物的盐可以通过例如以下方式生成：使式I化合物与一定量的酸或碱(例如1当量)反应，介质使用例如所述盐在其中沉淀的介质，或者使用水溶液介质并在随后冷冻干燥。
示例性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、延胡索酸盐、葡萄庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲硫酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、磺酸盐(例如上述的磺酸盐)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐等。
示例性碱式盐包括铵盐、碱金属盐(例如钠盐、锂盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)、铝盐、锌盐、与有机碱(例如有机胺)例如苄星青霉素类、二乙胺、二环己胺类、海巴明类(用N，N-双(脱氢松香基)乙二胺生成)、N-甲基-D-葡糖胺类、N-甲基-D-葡糖酰胺类、叔丁胺类、哌嗪、苯基环己胺、胆碱、氨基丁三醇形成的盐；以及与氨基酸(例如精氨酸、赖氨酸等)形成的盐。碱性含氮基团可以用例如以下试剂季铵化：低级烷基卤(例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙脂、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯)、长链卤化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤(例如苄基溴和苯乙基溴)以及其它试剂。此外，通常考虑的适合与碱性(或酸性)药用化合物生成药用盐的酸(或碱)在例如以下的文献中阐述：S.Berge等，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等，ThePractice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；The Orange Book(Food & Drug Administration，Washington，D.C.，在其网站上)；P.Heinrich Stahl，Camille G.Wermuth(Eds.)，Handbookof Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use，(2002)Int′l.Union of Pure and Applied Chemistry，第330-331页，上述文献的公开内容通过引用结合到本文中。
所有这样的酸式盐和碱式盐都是本发明范围内的药学上可接受的盐，并且对于本发明目的而言，所有酸式盐和碱式盐等同于相应化合物的游离形式。
式I化合物及其盐、溶剂合物和前药可能存在互变异构体形式(例如为酰胺或亚氨醚)。所有这样的互变异构体形式都是本发明的组成部分。
本发明包括式I化合物的多晶型物以及式I化合物的盐、溶剂合物和/或前药的多晶型物。
本发明化合物(包括化合物的盐、溶剂合物和前药以及前药的盐和溶剂合物)的所有立体异构体(例如几何异构体、旋光异构体等)，例如由于不同取代基上的不对称碳而存在的立体异构体，包括对映异构体形式(甚至没有不对称碳也可能存在)、旋转异构体形式、阻转异构体和非对映异构体形式，均包括在本发明范围内。本发明化合物的各立体异构体可以是例如基本没有其它异构体的形式，或者可以混合为例如外消旋物，或者与所有其它立体异构体或所选的其它立体异构体混合。本发明的手性中心可具有IUPAC 1974Recommendations定义的S和R构型。在使用“盐”、“溶剂合物”、“前药”等术语时，同样适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、外消旋体或前药的盐、溶剂合物和前药。“至少一个”包括例如1-3个、1-2个或1个。
式I化合物是NK1受体的有效拮抗剂，并且在NK1受体部位处对其内源性激动剂P物质作用，因此，可用于治疗由于NK1受体活性引起或恶化的疾病、障碍或病症。
式I化合物的活体内和活体外NK1、NK2和NK3活性可通过本领域已知的各种方法来确定，例如测试它们对NK1激动剂P物质活性的抑制能力。对神经激肽激动剂活性的抑制百分数是最大特异结合(“MSB”)百分数与100％的差。通过以下方程定义MSB百分数，其中“dpm”表示“每分钟衰变数”：
Figure A20058002859600621
然后将化合物产生50％结合抑制时的浓度代入Chang-Prusoff方程求出抑制常数(“Ki”)。
体内活性通过抑制激动剂诱发的沙鼠足敲打来测量，参见Science，            281，1640-1695(1998)，全部内容通过引用结合到本文中。应当理解的是，各种式I化合物具有不同程度的NK1拮抗剂活性。例如，某些化合物具有比其它化合物更强的NK1拮抗剂活性。
本发明化合物对NK1受体具有有效的亲和力，表示为Ki值(nM)。本发明化合物的活性(功效)通过测量其Ki值(功效)来确定。Ki值越小，化合物拮抗NK1受体的活性越大。本发明化合物呈现的活性范围很宽。式I化合物的NK1平均Ki值通常为0.01nM至约1000nM(优选约0.1nM至约100nM，更优选约0.1nM至约10nM)。更优选NK1受体的平均Ki值为0.1nM至约5nM的化合物。更优选NK1平均Ki值为0.1nM至约1nM的化合物。尤其优选NK1平均Ki值为0.1nM至约0.3nM的化合物。化合物2、9、10、12、14、16、19、20、23、29、30、42和54(参见上表I)的Ki值分别为0.12nM、0.18nM、0.1nM、0.05nM、0.1nM、0.13nM、0.1nM、0.11nM、0.12nM、0.11nM、0.54nM、0.28nM和0.12nM。
式I化合物具有多种用途。例如，本发明化合物可用作神经激肽受体(尤其哺乳动物例如人的NK1受体)的拮抗剂。因而，它们可用于对所需患者治疗和预防一种或多种哺乳动物(人和动物)病状(生理性障碍、症状和疾病)，所述病状选自以下类型：(1)呼吸道疾病(例如慢性肺病、支气管炎、肺炎、哮喘、过敏、咳嗽和支气管痉挛)，(2)炎性疾病(例如关节炎和银屑病)，(3)皮肤病(例如特应性皮炎和接触性皮炎)，(4)眼病(例如视网膜炎、眼压过高和白内障)，(5)中枢神经系统疾病，例如抑郁症(例如神经官能性抑郁症)、焦虑症(例如广泛性焦虑症、社交焦虑症和恐慌性焦虑症)、恐惧症(例如社交恐惧症)和双相性精神障碍，(6)成瘾(例如酒精依赖和精神活性物质滥用)，(7)癫痫，(8)伤害感受，(9)精神病，(10)精神分裂症，(11)阿尔茨海默病，(12)爱滋病相关性痴呆，(13)汤斯病，(14)应激相关障碍(例如创伤后应激障碍)，(15)强迫症，(16)进食障碍(例如贪食症、神经性厌食症和过食症)，(17)睡眠障碍，(18)躁狂症，(19)经前期综合征，(20)胃肠道功能障碍(例如肠易激综合征、节段性回肠炎、结肠炎和呕吐)，(21)动脉粥样硬化，(22)纤维化病(例如肺纤维化)，(23)肥胖症，(24)II型糖尿病，(25)疼痛相关疾病(例如头痛(例如偏头痛)、神经病性疼痛、术后疼痛和慢性疼痛综合征)，(26)膀胱和泌尿生殖器疾病(例如间质性膀胱炎和尿失禁)，(27)呕吐(例如由化疗(例如由顺铂、多柔比星和紫杉烷)、辐射、晕动病、乙醇引起的恶心和呕吐以及术后的恶心和呕吐)，(28)恶心。本发明化合物优选用于对所需患者治疗和预防哺乳动物(例如人)的一种下述病状：呼吸道疾病(例如咳嗽)、抑郁症、焦虑症、恐惧症、双相性精神障碍、酒精依赖、精神活性物质滥用、伤害感受、精神病、精神分裂症、应激相关障碍、强迫症、贪食症、神经性厌食症、过食症、睡眠障碍、躁狂症、经前期综合征、胃肠道功能障碍、肥胖症、疼痛相关疾病、膀胱疾病、泌尿生殖器疾病、呕吐和恶心。式I化合物特别可用于治疗与微血管渗漏和粘液分泌相关的病状。因此，本发明化合物特别可用于治疗和预防哮喘、呕吐、恶心、抑郁症、焦虑症、咳嗽和疼痛相关疾病，尤其可用于呕吐、抑郁症、焦虑症和咳嗽。
另一方面，本发明涉及药物组合物，该组合物包含至少一种式I化合物(例如1-3种化合物，优选1种化合物)以及至少一种药学上可接受的赋形剂或载体。本发明还涉及这类药物组合物在治疗例如上述哺乳动物(例如人)病状中的用途。
本发明另一方面提供对所需哺乳动物(即患者，例如人)拮抗神经激肽-1受体部位处的P物质作用以及阻断一种或多种神经激肽-1受体的方法，该方法包括给予哺乳动物有效量的至少一种(例如一种)式I化合物。
在本发明的另一方面中，有效量的一种或多种本发明NK1受体拮抗剂可以与有效量的一种或多种抗抑郁药和/或一种或多种抗焦虑药组合(例如吉哌隆、盐酸吉哌隆、奈法唑酮和盐酸奈法唑酮(例如Serzone_))，用于治疗抑郁症和/或焦虑症。U.S.6,117,855(2000)(其公开内容通过引用结合到本文中)公开了一种用于治疗或预防抑郁症或焦虑症的方法，该方法采用特异性NK1受体拮抗剂与抗抑郁药和/或抗焦虑药的联合治疗。因此，抗抑郁药和/或抗焦虑药(例如U.S.6,117,855(2000)公开的)可与一种或多种(例如一种)式I化合物联合，用于治疗哺乳动物(优选人)的抑郁症和/或焦虑症。
在本发明的另一方面中，有效量的一种或多种(例如一种)本发明NK1受体拮抗剂可以联合有效量的一种或多种(例如一种)选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(“SSRI”)，用于治疗例如上述的各种哺乳动物病状。SSRI通过抑制神经元释放的5-羟色胺的突触前再累积而改变5-羟色胺的突触有效性。U.S.6,162,805(2000)(其公开内容通过引用结合到本文中)公开了一种用NK1受体拮抗剂和SSRI的联合疗法来治疗肥胖症的方法。本发明的一种或多种式I化合物可以与一种或多种SSRI结合为单一药物组合物，或者可以与SSRI同时、连续或序贯给予。这种联合疗法可用于治疗和预防肥胖症或另一种上述的人和动物病状。特别地，有效量的至少一种(例如一种)式I化合物可单独或者与有效量的至少一种(例如一种)选择性5-羟色胺重摄取抑制剂一起用于治疗和预防抑郁症和/或焦虑症。
有许多已知化学物质通过抑制神经元释放的5-羟色胺的突触前再累积而改变5-羟色胺的突触的有效性。代表性SSRI包括但不限于下列药物：氟西汀、盐酸氟西汀(例如Prozac_)、氟伏沙明、马来酸氟伏沙明(例如Luvox_)、帕罗西汀、盐酸帕罗西汀(例如Paxil_)、舍曲林、盐酸舍曲林(例如Zoloft_)、西酞普兰、盐酸西酞普兰(例如CelexaTM)、度洛西汀、盐酸度洛西汀、文拉法辛和盐酸文拉法辛(例如Effexor_)。U.S.6,162,805(2000)公开了更多的SSRI。其它化合物很容易通过测定其选择性抑制5-羟色胺重摄取的能力来评价。因此，本发明的一个方面涉及药物组合物，该组合物包含至少一种(例如一种)式I的NK1受体拮抗剂、至少一种(例如一种)SSRI以及至少一种药学上可接受的赋形剂或载体。本发明的另一方面涉及治疗上述哺乳动物(例如人)病状的方法，该方法包括对所需患者给予有效量的药物组合物，所述组合物包含至少一种(例如一种)式I的NK1受体拮抗剂、至少一种(例如一种)SSRI(例如上述SSRI之一)以及至少一种药学上可接受的赋形剂或载体。
本发明的一个优选方面涉及治疗抑郁症和焦虑症的方法，该方法包括对所需患者给予有效量的至少一种(例如一种)式I的NK1受体拮抗剂和至少一种(例如一种)SSRI(例如上述SSRI之一)。当本发明NK1受体拮抗剂与SSRI联合给予所需患者时，这两种活性成分可以同时、连续(在相对短的时间内先后给予)或序贯(先给予一个，过一段时间后再给予另一个)给予。通常，在连续或序贯给予这两种活性成分时，优选先给予本发明NK1受体拮抗剂，然后给予SSRI。
本发明的另一实施方案是用联合疗法治疗患多种疾病的患者，该疗法包括对所需患者(例如哺乳动物，优选人)给予至少一种式I化合物以及至少一种用于治疗患者所患的一种或多种疾病的其它活性成分(即药物)。可序贯、连续和/或同时给予式I化合物和其它活性成分。式I化合物和其它活性成分可以任何合适剂型分别给予。优选以口服剂型或透皮贴剂形式给予。式I化合物和其它活性成分可配制在一起，以一种组合剂型来给予。
因此，本发明化合物可单独使用或与其它活性剂联合使用。联合疗法包括将两种以上活性成分给予需要治疗的患者。除上述NK1受体拮抗剂/SSRI联合疗法以外，还可将式I化合物与一种或多种其它活性药物联合，例如以下的活性药物：其它类型的NK1受体拮抗剂(例如以上引用的神经激肽受体拮抗剂专利中所公开的那些NK1受体拮抗剂)、前列腺素类化合物、H1受体拮抗剂、α-肾上腺素能受体激动剂、多巴胺受体激动剂、黑皮质素受体激动剂、内皮素受体拮抗剂、内皮素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、中性金属内肽酶抑制剂、ETA拮抗剂、肾素抑制剂、5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂(例如昂丹司琼、盐酸昂丹司琼(例如Zolfran_)、帕洛诺司琼、格拉司琼和盐酸格拉司琼(例如Kytril_)、5-羟色胺5-HT2c受体激动剂、伤害感受肽受体激动剂、糖皮质激素类(例如地塞米松)、ρ激酶抑制剂、钾通道调节剂和/或多药耐药性蛋白5抑制剂。
下面是用于与本发明化合物联合治疗的特别有用的治疗药物：前列腺素类化合物(例如前列腺素E1)；α-肾上腺素能激动剂(例如甲磺酸酚妥拉明)；多巴胺受体激动剂(例如阿扑吗啡)；血管紧张素II拮抗剂(例如氯沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦和坎地沙坦)；ETA拮抗剂(例如波生坦和ABT-627)；5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂(例如昂丹司琼)；糖皮质激素类(例如地塞米松)。在本发明的优选实施方案中，本发明化合物可与以下类型的药物联合使用：其它类型的NK1受体拮抗剂、SSRI、多巴胺受体激动剂、5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂、5-羟色胺5-HT2c受体激动剂、伤害感受肽受体激动剂、糖皮质激素类和/或多药耐药性蛋白5抑制剂。
本发明的另一实施方案涉及对所需患者治疗生理性障碍、症状或疾病的方法，该方法包括给予患者有效量的至少一种式I化合物和有效量的至少一种选自以下的活性成分：其它NK1受体拮抗剂、选择性5-羟色胺重摄取抑制剂、多巴胺受体激动剂、5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂、5-羟色胺5-HT2c受体激动剂、伤害感受肽受体激动剂、糖皮质激素类和多药耐药性蛋白5抑制剂，其中所述生理性障碍、症状或疾病选自呼吸道疾病、抑郁症、焦虑症、恐惧症、双相性精神障碍、酒精依赖、精神活性物质滥用、伤害感受、精神病、精神分裂症、应激相关障碍、强迫症、贪食症、神经性厌食症、过食症、睡眠障碍、躁狂症、经前期综合征、胃肠道功能障碍、肥胖症、头痛、神经病性疼痛、术后疼痛、慢性疼痛综合征、膀胱疾病、泌尿生殖器疾病、咳嗽、呕吐和恶心。
药物组合物可包含约0.1％至约99.9％(重量)(或约5％至约95％(重量)，或约20％至约80％(重量))的活性成分(式I化合物)。为了用本发明化合物制备药物组合物，惰性药学上可接受的载体可以为固体或液体。固体制剂包括散剂、片剂、分散性颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。散剂和片剂可包含约5％至约95％的活性成分。合适的固体载体是本领域已知的，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖或乳糖。片剂、散剂、扁囊剂和胶囊剂可用作适合口服的固体剂型。用于不同组合物的药学上可接受的载体和制造方法的实例可参见：A.Gennaro(编辑)，Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第20版，(2000)，Lippincott Williams & Wilkins，Baltimore，MD，通过引用结合到本文中。
液体制剂包括溶液剂、混悬液和乳剂，例如用于胃肠外注射的水或水-丙二醇的溶液剂，或者添加甜味剂和遮光剂用于口服的溶液剂、混悬剂和乳剂。液体制剂也包括用于鼻内给药的溶液剂。
适于吸入的气雾剂可包括溶液和粉末形式的固体，它们可结合药学上可接受的载体(例如惰性压缩气体，例如氮气)。
也包括这样的固体制剂：可在临用前转化为液体制剂，用于口服或胃肠外给药。所述液体剂型包括溶液剂、混悬剂和乳剂。
本发明化合物还可以透皮给药。透皮组合物可以采用乳膏剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂形式，可以包含在骨架型或贮库型透皮贴剂中，所述透皮贴剂是本领域用于此目的的常规剂型。
本发明化合物优选口服给药。
药物制剂优选为单位剂型。在这样的剂型中，制剂被分为适当大小的单位剂量，其中含有适当数量(例如实现所需目的的有效量)的活性成分。
术语“药物组合物”也包括本文所述的任何形式的散装组合物和剂量单位个体，它们包含不止一种(例如两种)的药物活性剂(例如本发明化合物和一种本文中列举的其它药物)以及任何药学惰性赋形剂。散装组合物和各个剂量单位个体可包含固定量的前述的“不止一种的药物活性剂”。术语“散装组合物”是指还未形成剂量单位个体的材料。示例性剂量单位为口服剂量单位，例如片剂、丸剂等。同样，本文所述的通过给予本发明药物组合物来治疗患者的方法也包括给予前述散装组合物和剂量单位个体。
根据具体的应用情况，单位剂量的制剂中的活性化合物含量可在约0.01mg至约4000mg、优选约0.02mg至约1000mg、更优选约0.3mg至约500mg、最优选约0.04mg至约250mg间变化或调整。
所用实际剂量可根据患者的需要和所治疗病症的严重程度而变化。本领域技术人员能确定用于特定情况的适当剂量方案。为方便起见，可将总日剂量分为小剂量，根据需要在一天内分次给予。
在考虑例如患者的年龄、健康状况和体型以及所治疗症状的严重程度等因素后，根据主治临床医生的判断来调整本发明的合物和/或其药学上可接受的盐的给药剂量和频率。用于口服的一般推荐日剂量方案为约0.02mg/天至约2000mg/天，分2-4次给予。
本发明的药物组合物可以每天给予约1次至约5次，或者连续滴注给药。这样的给药可用作慢性或急性治疗。
单位剂量的制剂中NK1受体拮抗剂与选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(“SSRI”)的剂量可以分别为约10mg至约300mg和约10mg至约100mg。在另一联合药物中，单位剂量的制剂中NK1受体拮抗剂与SSRI的剂量可以分别为约50mg至约300mg和约10mg至约100mg。在另一联合药物中，单位剂量的制剂中NK1受体拮抗剂与SSRI的剂量可以分别为约50mg至约300mg和约20mg至约50mg。
所用实际剂量可根据患者需要和所治疗病症的严重程度而变化。本领域技术人员能确定用于特定情况的适当剂量方案。为方便起见，可将总日剂量分为小剂量，根据需要在一天内分次给予。一旦患者的病症改善，必要时，可以给予维持剂量的本发明化合物、组合物或联合药物。随后，给药剂量或给药频率(或者这二者)作为症状的函数，可以减少至能维持改善病症的水平。当症状减轻至所需水平时，应当停止治疗。然而，当疾病症状出现任何复发时，患者可能需要长期间歇性治疗。
各个特定患者的具体剂量方案和治疗方案可能是不同的，将取决于各种因素，包括所用的具体化合物的活性、患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食、给药时间、排泄率、具体的药物组合、所治疗症状的严重程度和病程、患者对待所治疗病症的反应以及主治医师的判断。本领域技术人员能确定用于特定情况的适当剂量方案。
实施例
本发明通过下述制备方法和实施例来举例说明，并不得解释为对本发明公开范围的限制。其它机制的途径和类似结构对于本领域技术人员而言是显而易见的。
制备实施例1
Figure A20058002859600691
步骤1：
在25ml圆底烧瓶中，将化合物42b(0.253g，0.42mmol，1.0当量)溶解于5ml CH2Cl2中，在冰浴中冷却所得反应混合物至0℃。然后向反应混合物中加入Et3N(0.088ml，0.63mmol，1.5当量)，接着加入4-氯丁酰氯(0.065ml，0.5mmol，1.2当量)，随后将其缓慢升至室温，搅拌14小时。通过TLC(60∶40 EtOAc/己烷)和MS监测反应的进程。反应完成后，反应混合物用CH2Cl2稀释，依次用饱和NaHCO3水溶液、盐水猝灭。有机层经Na2SO4干燥，浓缩，得到粗制化合物1a(0.3g)，直接用于下一步无需再纯化。
电喷雾MS[M+1]724.4。
步骤2：
Figure A20058002859600702
在经火焰干燥的25ml圆底烧瓶中，将化合物1a(0.3g，0.4mmol，1.0当量)溶于无水THF中。将60％NaH(0.025g，0.62mmol，1.5当量)加入到反应混合物中，在室温下搅拌反应混合物2小时。通过TLC(60∶40 EtOAc/己烷)和MS监测反应的进程。反应完成后，反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液猝灭。有机层经Na2SO4干燥，浓缩，得到化合物1b(0.25g)，直接用于下一步无需再纯化。
步骤3：
Figure A20058002859600711
将化合物1b(0.25g，0.37mmol，1.0当量)溶于无水MeOH(2.0ml)中，在惰性气氛下用20％Pd(OH)2(60％(重量))处理。将反应混合物在大气压下氢化，通过TLC(60∶40 EtOAc/己烷)监测。反应在45分钟内完成，接着反应混合物经CELITE(硅藻土)过滤，用EtOAc洗涤，浓缩，得到粗产物。使用制备型板色谱进行纯化(60/40 EtOAc/己烷)，得到化合物1(0.10g，49％)。
电喷雾MS[M+1]554.3。
HRMS(FAB)：C28H29F6N3O2(M+1)的计算值554.2242，实测值554.2249。
制备实施例2
Figure A20058002859600712
实施例2
步骤1：
Figure A20058002859600713
在25ml圆底烧瓶中，将化合物42b(0.3264g，0.44mmol，1.0当量)溶于5ml THF中，在冰浴中冷却反应混合物至0℃。然后将Et3N(0.073ml，0.44mmol，1.2当量)、氯甲酸2-氯乙酯(0.054ml，0.44mmol，1.2当量)依次加入到反应混合物中，缓慢升至室温，搅拌14小时。通过TLC(40∶60 EtOAc/己烷)和MS监测反应的进程。该反应未完成，因此用EtOAc稀释，依次用饱和NaHCO3、盐水猝灭。有机层经Na2SO4干燥，浓缩，得到(0.3g)粗产物，用BIOTAGE色谱法进行处理(40∶60EtOAc/己烷)，得到化合物2a(0.125g)。
电喷雾MS[M+1]712.4。
步骤2：
Figure A20058002859600721
在经火焰干燥的25ml圆底烧瓶中，将化合物2a(0.125g，0.175mmol，1.0当量)溶于无水THF中。向反应混合物中加入60％NaH(0.10g，0.26mmol，1.5当量)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC(40∶60 EtOAc/己烷)和MS监测反应的进程。一旦反应完成，反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液猝灭。有机层经Na2SO4干燥，浓缩，得到化合物2b(0.11g)，直接用于下一步无需再纯化。
电喷雾MS[M+1]676.2。
步骤3：
Figure A20058002859600722
将化合物2b(0.11g，0.16mmol，1.0当量)溶于无水MeOH(2.0ml)中，在惰性气氛下用20％Pd(OH)2(60％(重量))处理。将反应混合物在大气压下氢化，通过TLC(40∶60 EtOAc/己烷)监测反应进程。反应在45分钟内完成，经CELITE过滤，用EtOAc洗涤，浓缩，得到粗产物。粗产物用制备型板色谱纯化(45/55 EtOAc/己烷)，得到化合物2(0.04g，45％)。
电喷雾MS[M+1]542.3。
HRMS(FAB)：C26H26F6N3O3(M+1)的计算值542.1897，实测值542.1878。
制备实施例3和实施例4
                   实施例3                实施例4
Figure A20058002859600732
在0℃下，将NaBH4(60mg，1.53mmol，8当量)分批加入到化合物30(109mg，～0.19mmol，1当量)的无水乙醇(2ml)溶液。在0℃下搅拌30分钟后，TLC(MeOH/CH2Cl2＝10％)分析反应混合物，显示仅存在产物。产物用BIOTAGE色谱法纯化(2-10％MeOH/CH2Cl2)，得到两个非对映异构体的纯净混合物。使用手性HPLC(ChialCelOD，IPA/己烷＝10％)分离两种非对映异构体，得到实施例3，MS[M+1]+573.1；实施例4，MS[M+1]+573.1。
  制备实施例5
Figure A20058002859600741
    化合物5
步骤A：
Figure A20058002859600742
     化合物26a                         化合物5b
在0℃下，将MsCl(0.102ml，1.32mmol)加入到化合物26a(0.375g，0.528mmol)和Et3N(0.368ml，2.64mmol)的CH2Cl2(5.0mL)溶液中。30分钟后，反应混合物用水(15.0ml)猝灭，接着用CH2Cl2(50ml)稀释。所得水相用CH2Cl2(3×10ml)萃取。合并的有机层用水(10ml)、盐水(10ml)洗涤，经MgSO4干燥。过滤并浓缩后，将粗制的甲磺酸酯溶于DMF(3.0ml)中，用KCN(0.344g，5.28mmol)处理。将所得混合物在100℃下加热12小时，然后冷却至室温。反应混合物用EtOAc(100ml)稀释，用水(3×15ml)洗涤。有机层用盐水(25ml)洗涤，经MgSO4干燥。过滤并浓缩后，粗产物用BIOTAGE色谱法纯化(己烷/EtOAc，v/v＝7/1)，得到化合物5b(0.14g，经2个步骤的收率37％)。
步骤B：
Figure A20058002859600743
      化合物5b                               化合物5c
在室温下，将化合物5b(0.14g，0.195mmol)的TFA(2.5ml)溶液搅拌20分钟，然后减压除去溶剂。将残余物溶于EtOAc(50ml)，用NaOH溶液(4.0N，15ml)洗涤。水相用EtOAc(3×10ml)萃取。合并的有机层用水(15ml)、盐水(15ml)洗涤，经MgSO4干燥。过滤并浓缩后，在除去溶剂后，使粗产物通过短硅胶垫(EtOAc/MeOH v/v＝10/1)作为洗脱剂)，得到胺(90mg)。将胺溶于吡啶(1.0ml)，在室温下于封闭管中用HC(O)NHNHC(O)H(38.3mg，0.435mmol)、TMSC1(0.276ml，2.175mmol)和Et3N(0.152ml，1.088mmol)处理。将反应混合物在100℃加热2.5小时，然后冷却至室温。将混合物用EtOAc(40ml)稀释，用HCl(10ml，2.0N)洗涤。所得水相用EtOAc(3×15ml)萃取。合并的有机层用水(15ml)、盐水(25ml)洗涤，经MgSO4干燥。过滤并浓缩后，粗产物用BIOTAGE色谱法纯化(EtOAc/MeOH，v/v＝10/1)，得到化合物5c(40mg，经2个步骤的收率31％)。
步骤C：
Figure A20058002859600751
          化合物5c                       化合物5                      化合物5d
将化合物5c(40mg，0.0595mmol)的EtOH(2.0ml)溶液在室温下用Pd(OH)2/C(8mg，10％(重量))处理，用氢气罐氢化30分钟。反应混合物经CELITE短垫过滤，残余物用EtOH(15ml)洗涤。减压除去溶剂，粗产物用制备型TLC纯化(EtOAc/MeOH，v/v＝40/1)，得到化合物5(18mg，56％，电喷雾MS[M+1]+538.1)和化合物5d(6mg，19％，电喷雾MS[M+1]+538.1)。
           制备实施例6
Figure A20058002859600761
              化合物6
步骤A：
Figure A20058002859600762
   化合物23d                    化合物6a
在室温下，将MsCl(75ml，0.969mmol)加入到化合物23d(0.248g，0.388mmol)和Et3N(0.27ml，1.94mmol)的CH2Cl2(3.0ml)溶液。30分钟后，将反应物用水(10.0ml)猝灭，用CH2Cl2(30ml)稀释。水相用CH2Cl2(3×10ml)萃取。合并的有机层用水(10ml)、盐水(10ml)洗涤，经MgSO4干燥。过滤并浓缩后，将粗制甲磺酸酯溶于无水DMSO(3.0ml)，用NaBH4(59.0mg，1.552mmol)处理。在85℃下加热反应混合物48小时，然后冷却至室温。将混合物用EtOAc(50ml)稀释，用HCl水溶液(10ml，l.0M)洗涤。所得水相用EtOAc(3×15ml)萃取。合并的有机层用水(3×15ml)、盐水(15ml)洗涤，经MgSO4干燥。过滤并浓缩后，粗产物用BIOTAGE色谱法纯化(己烷/EtOAc，v/v＝5/1)，得到化合物6a(0.11g，经2个步骤的收率45％)。
步骤B：
Figure A20058002859600763
     化合物6a                                化合物6b
将化合物6a(0.11g，0.176mmol)、Zn粉(0.114g，1.76mmol)和HOAc(1.5ml)的混合物在60℃下加热2小时。将反应混合物冷却，经CELITE短垫过滤，残余物用EtOH(15ml)洗涤。减压除去溶剂，将残余物溶于EtOAc(25ml)，用NaOH溶液(4.0N，10ml)洗涤。所得水相用EtOAc(3×10ml)萃取。合并的有机层用水(15ml)、盐水(15ml)洗涤，经MgSO4干燥。过滤并浓缩后，将粗制胺(67.1mg，0.113mmol)溶于吡啶(1.0ml)，在室温下于封闭管中用HC(O)NHNHC(O)H(29.8mg，0.339mmol)、TMSCl(0.214ml，1.69mmol)和Et3N(0.118ml，0.847mmol)处理。在100℃下加热混合物2.5小时，然后冷却至室温。将混合物用EtOAc(40ml)稀释，用HCl(10ml，2.0N)洗涤。所得水相用EtOAc(3×15ml)萃取。合并的有机层用水(15ml)、盐水(15ml)洗涤，经MgSO4干燥。过滤并浓缩后，粗产物用BIOTAGE色谱法纯化(EtOAc/MeOH，v/v＝20/1)，得到化合物6b(37mg，经2个步骤的收率33％)。
步骤C：
Figure A20058002859600771
      化合物6b                        化合物6
将化合物6b(36.5mg，0.0565mmol)的EtOH(2.0ml)溶液在室温下用Pd(OH)2/C(7.3mg，10％(重量))处理，用氢气罐氢化30分钟。反应混合物经CELITE短垫过滤，残余物用EtOH(15ml)洗涤。减压除去溶剂，粗产物用制备型TLC纯化(EtOAc/MeOH/Et3N，v/v/v＝40/1/0.1)，得到化合物6(20mg，69％)。电喷雾MS[M+1]+513.1。
  制备实施例7
Figure A20058002859600781
   化合物7
步骤A：
     化合物12a                           化合物7a
在室温下，将戴斯·马丁过碘烷(Dess-Martin Periodinane)(0.114g，0.268mmol)加入到化合物12a(70.5mg，0.107mmol)、NaHCO3(0.112g，1.34mmol)和CH2Cl2(3.0ml)的混合物中。搅拌反应物1小时，然后用EtOAc(30ml)和水(10ml)稀释。有机相用饱和Na2S2O3溶液(3×10ml)洗涤。合并的水相用EtOAc(3×10ml)萃取。合并的有机层用NaOH溶液(10ml，1.0N)、水(10ml)、盐水(15ml)洗涤，经MgSO4干燥。过滤并浓缩后，将粗制醛(70.5mg，0.107mmol)溶于EtOH(3.0ml)，在室温下用HONH2·HCl(74.4mg，1.07mmol)和NaOAc(43.9mg，0.535mmol)处理。搅拌反应混合物12小时，然后用EtOAc(20ml)稀释，用NaHCO3水溶液(10ml)洗涤。水相用EtOAc(3×10ml)萃取。合并的有机层用水(10ml)、盐水(10ml)洗涤，经MgSO4干燥。过滤并浓缩后，获得粗制肟(63mg，0.093mmol)，将其溶于苯(2.0ml)，用1，1′-乙二酰二咪唑(35.4mg，0.186mmol)处理。在80℃下加热反应混合物3小时，然后冷却至室温，用EtOAc(20ml)稀释，用HCl水溶液(0.5N，5ml)洗涤。水相用EtOAc(3×10ml)萃取。合并的有机层用水(10ml)、盐水(10ml)洗涤，经MgSO4干燥。过滤并浓缩后，粗产物用BIOTAGE色谱法纯化(EtOAc)，得到化合物7a(39mg，经3个步骤的收率55％)。
步骤B：
Figure A20058002859600791
         化合物7a                          化合物7
将化合物7a(39mg，0.059mmol)的EtOH(2.5ml)溶液在室温下用Pd(OH)2/C(7.8mg，10％(重量))处理，用氢气罐氢化30分钟。反应溶液经CELITE短垫过滤，残余物用EtOH(15ml)洗涤。减压除去溶剂，粗产物用制备型TLC纯化(EtOAc/Et3N，v/v＝100/0.1)，得到化合物7(12.2mg，40％)。电喷雾MS[M+1]+524.3。
   制备实施例8
Figure A20058002859600792
     化合物8
步骤A：
    化合物12a                              化合物8a
在室温下，将戴斯·马丁过碘烷(0.325g，0.767mmol)加入到化合物12a(0.202g，0.306mmol)、NaHCO3(0.322g，3.83mmol)和CH2Cl2(5.0ml)的混合物中。搅拌反应物1小时，然后用EtOAc(50ml)和水(10ml)稀释。有机相用饱和Na2S2O3溶液(3×15ml)洗涤。合并的水相用EtOAc(3×15ml)萃取。合并的有机层用NaOH溶液(15ml，1.0N)、水(10ml)、盐水(15ml)洗涤，经MgSO4干燥。过滤并浓缩后，将粗制醛(0.202g)溶于叔丁醇(4.0ml)和水(1.0ml)中，连续用NaH2PO4·H2O(84.4mg，0.612mmol)、NaClO2(96.8mg，1.07mmol)和2-甲基-2-丁烯(0.227ml，2.14mmol)处理。搅拌反应混合物2小时，然后用EtOAc(30ml)稀释，用NH4Cl水溶液洗涤。所得水相用EtOAc(3×10ml)萃取。合并的有机层用水(10ml)、盐水(10ml)洗涤，经MgSO4干燥。过滤并浓缩后，将粗制酸溶于苯(4.0ml)和MeOH(1.0ml)中。所得溶液在室温下用TMSCHN2(0.306ml，0.612mmol)处理，搅拌20分钟。减压除去溶剂，粗产物用BIOTAGE色谱法纯化(己烷/EtOAc，v/v＝5/1至1/3)，得到化合物8a(62mg，经3个步骤的收率29％)。
步骤B：
Figure A20058002859600801
             化合物8a                    化合物8
将化合物8a(62mg，0.090mmol)的EtOH(3.0ml)溶液在室温下用Pd(OH)2/C(12.4mg，10％(重量))处理，用氢气罐氢化30分钟。反应混合物经CELITE短垫过滤，残余物用EtOH(15ml)洗涤。减压除去溶剂，粗产物用BIOTAGE色谱法纯化(EtOAc/MeOH，v/v＝6/1)，得到化合物8(42mg，84％)。电喷雾MS[M+1]+557.3。
制备实施例9
Figure A20058002859600802
步骤1：
Figure A20058002859600811
在25ml圆底烧瓶中，将化合物42b(0.21g，0.35mmol，1.0当量)溶于2ml甲苯中。接着向反应混合物中加入3-氯丙酰氯(0.037ml，0.38mmol，1.1当量)，在室温下搅拌5小时。通过TLC(60∶40 EtOAc/己烷)和MS监测反应的进程，显示仍存在一些原料。因此将反应混合物加热至80℃。再加热1小时后完成反应，浓缩混合物，得到粗产物化合物9a(0.2g)，直接用于下一步无需再纯化。
步骤2：
Figure A20058002859600812
在经火焰干燥的25ml圆底烧瓶中，将化合物9a(0.2g，0.287mmol，1.0当量)溶于0.5M CH2Cl2/DMF的无水溶液(比率4/1，4.59ml/1.15ml)中。用注射泵经3.5小时，将0.5M 60％NaH(0.012g，0.316mmol，1.1当量)的无水CH2Cl2/DMF(比率4/1；5.06ml/1.26ml)溶液缓慢加入到混合物中，在室温下搅拌反应混合物过夜。通过TLC(40∶60 EtOAc/己烷)和MS监测反应的进程。反应完成60％，然后用CH2Cl2稀释，用饱和NH4Cl水溶液猝灭。有机层经Na2SO4干燥，浓缩，得到粗产物(0.18g)，用BIOTAGE色谱法纯化(30/70 EtOAc/己烷)，得到化合物9b(0.125g)。
电喷雾MS[M+1]660.2。
步骤3：
Figure A20058002859600821
将化合物9b(0.125g，0.189mmol，1.0当量)溶于无水MeOH(1.0ml)中，在惰性气氛下用20％Pd(OH)2(60％(重量))处理。在大气压下氢化反应混合物，通过TLC(60∶40 EtOAc/己烷)监测反应的进程。20分钟后完成反应，反应混合物经CELITE过滤，用EtOAc洗涤，浓缩，得到粗产物。使用制备型板色谱进行纯化(45/55 EtOAc/己烷)，得到化合物9(0.071g，71％)。
电喷雾MS[M+1]526.3。
HRMS(FAB)：C26H26F6N3O2(M+1)的计算值526.1932，实测值526.1929。
       制备实施例10
         化合物10
步骤A：
Figure A20058002859600823
              化合物8                            化合物10
在80℃下，将化合物8(35mg，0.063mmol)与甲醇铵溶液(3.0ml，7.0M)的溶液在Parr高压容器中加热5天。将体系冷却至室温，减压除去溶剂。粗产物用BIOTAGE色谱法纯化(EtOAc/MeOH，v/v＝10/1)，得到化合物10(26.8mg，79％)。电喷雾MS[M+1]+542.1。
  制备实施例11
Figure A20058002859600831
   实施例11
步骤1：
Figure A20058002859600832
在0℃下，将甲基溴化镁的叔丁基醚溶液(0.42ml，1.0M，0.42mmol，6.2当量)注射到化合物30b(48mg，0.068mmol，1.0当量)的无水THF(1ml)溶液中。然后将反应混合物升至室温。TLC(EtOAc洗脱剂)显示反应完成以后，反应混合物用乙醚稀释，用饱和NH4Cl水溶液洗涤。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤后浓缩，得到粗产物化合物11a，在下一步中直接使用无需再纯化。
步骤2：
使用按照实施例31步骤6的相同方法，氢化粗化合物11a，得到纯的实施例30b(自化合物11的收率52.6％)。MS[M+1]+587.1。
                  制备实施例12
                    化合物12
步骤A：
Figure A20058002859600842
       化合物23d                         化合物12a
在室温下于封闭管中，将HC(O)NHNHC(O)H(0.28g，3.18mmol)、TMSCl(2.0ml，15.9mmol)和Et3N(1.1ml，7.95mmol)连续加入到化合物23d(0.647g，1.06mmol)的吡啶(5.0ml)溶液中。在100℃下加热混合物2.5小时，然后冷却至室温。将混合物用EtOAc(100ml)稀释，用HCl(35ml，2.0N)洗涤。水相用EtOAc(3×25ml)萃取，合并的有机层用水(15ml)、盐水(25ml)洗涤，经MgSO4干燥。过滤并浓缩后，粗产物用BIOTAGE色谱法纯化(EtOAc/MeOH，v/v＝5/1)，得到化合物12a(0.48g，68％)。
步骤b：
Figure A20058002859600843
       化合物12a                         化合物12
将化合物12a(32.6mg，0.049mmol)的EtOH(2.0ml)溶液在室温下用Pd(OH)2/C(6.5mg，10％(重量))处理，用氢气罐氢化30分钟。反应混合物经CELITE短垫过滤，残余物用EtOH(15ml)洗涤。减压除去溶剂，粗产物用BIOTAGE色谱法纯化(EtOAc/MeOH洗脱剂，v/v＝6/1)，得到化合物12(17.2mg，66％)。电喷雾MS[M+1]+529.1。
制备实施例13和14
Figure A20058002859600851
   化合物13                化合物14
步骤A：
Figure A20058002859600852
   化合物26a                                 化合物14a
在室温下于封闭管中，将HC(O)NHNHC(O)H(67.1mg，0.762mmol)、TMSCl(0.484ml，3.81mmol)和Et3N(0.266ml，1.905mmol)连续加入到化合物26a(0.155g，0.254mmol)的吡啶(2.0ml)溶液中。在100℃下加热混合物2.5小时，然后冷却至室温。将混合物用EtOAc(40ml)稀释，用HCl(15ml，2.0N)洗涤。水相用EtOAc(3×15ml)萃取。合并的有机层用水(15ml)、盐水(25ml)洗涤，经MgSO4干燥。过滤并浓缩后，粗产物用BIOTAGE色谱法纯化(EtOAc/MeOH，v/v＝10/1)，得到化合物14a(0.129g，75％)。
步骤B：
Figure A20058002859600861
    化合物14a                      化合物13              化合物14
将化合物14a(129mg，0.19mmol)的EtOH(4.0ml)溶液在室温下用Pd(OH)2/C(25.8mg，10％(重量))处理，用氢气罐氢化30分钟。反应混合物经CELITE短垫过滤，残余物用EtOH(15ml)洗涤。减压除去溶剂，粗产物用制备型TLC纯化(EtOAc/Et3N，v/v＝100/0.1)，得到化合物13(36mg，35％，电喷雾MS[M+1]+543.1)和化合物14(30mg，29％，电喷雾MS[M+1]543.1)。
      制备实施例15
Figure A20058002859600862
       化合物15
步骤A：
     化合物23g                                   化合物15a
在室温下，将戴斯·马丁过碘烷(57.7mg，0.136mmol)加入到化合物23g(46mg，0.0678mmol)、NaHCO3(57mg，0.678mmol)和CH2Cl2(2.5ml)的混合物中。搅拌反应混合物1小时，然后用EtOAc(20ml)和水(10ml)稀释。有机相用饱和Na2S2O3溶液(3×10ml)洗涤。合并的水相用EtOAc(3×10ml)萃取。合并的有机层用NaOH溶液(10ml，1.0N)、水(10ml)、盐水(15ml)洗涤，经MgSO4干燥。过滤并浓缩后，将粗制醛(46mg，0.0679mmol)溶于ClCH2CH2Cl(1.0ml)中，用4_分子筛(15mg)和对甲氧基苄胺(26.7μl，0.204mmol)处理，接着加入NaBH(OAc)3(86.4mg，0.408mmol)。在室温下搅拌所得反应混合物12小时。将该体系用EtOAc(20ml)稀释，用NaHCO3水溶液(10ml)洗涤。水相用EtOAc(3×10ml)萃取，合并的有机层用水(10ml)、盐水(10ml)洗涤，经MgSO4干燥。过滤并浓缩后，粗产物用BIOTAGE色谱法纯化(己烷/EtOAc，v/v＝2/3)，得到化合物15a(38mg，经2个步骤的收率70％)。
步骤B：
Figure A20058002859600871
       化合物15a                              化合物15b
将化合物15a(46.6mg，0.0584mmol)、Pd/C(46.6mg，10％(重量))、NH4CO2H(36.8mg，0.584mmol)和MeOH(2.0ml)的混合物在回流下加热5小时。冷却混合物至室温，经CELITE短垫过滤，残余物用EtOH(15ml)洗涤。减压除去溶剂，得到粗产物，将其用EtOAc(20ml)处理，用NaHCO3水溶液(10ml)洗涤。水相用EtOAc(3×10ml)萃取。合并的有机层用水(10ml)、盐水(10ml)洗涤，经MgSO4干燥。过滤并浓缩后，粗产物用制备型TLC纯化(MeOH/EtOAc，v/v＝1/10)，得到化合物15b(18mg，57％)。
步骤C：
Figure A20058002859600881
    化合物15b                          化合物16
在0℃下，将MsCl(2.5μl，0.0324mmol)加入到化合物15b(8.8mg，0.0162mmol)、Et3N(5.4μl，0.0388mmol)和CH2Cl2(1.0ml)的溶液中。30分钟后，反应物用水(5.0ml)猝灭，用EtOAc(15ml)稀释。水相用EtOAc(3×10ml)萃取。合并的有机层用水(10ml)、盐水(10ml)洗涤，经MgSO4干燥。过滤并浓缩后，粗产物用制备型TLC纯化(己烷/EtOAc，v/v＝1/5)，得到化合物15(7.2mg，72％)。电喷雾MS[M+1]+622.3。
   制备实施例16
Figure A20058002859600882
    化合物16
步骤1：
Figure A20058002859600883
按照实施例30步骤1的相同方法，用乙胺替代N，N-二甲胺盐酸盐并且不使用二异丙基乙胺，制备出化合物16a。粗产物未经纯化而直接用于下一步骤。
步骤2：
                                    化合物16
按照实施例31步骤6的相同方法，氢化粗制化合物16a，得到纯的实施例16(自化合物16的收率70.5％)。MS[M+1]+600.1。
               制备实施例17
Figure A20058002859600892
                  实施例17
步骤1：
Figure A20058002859600893
将化合物31h(46.3mg，0.066mmol，1.0当量)的无水二氯甲烷(1ml)溶液冷却至0℃。将DMAP(8mg，0.066mmol，1.0当量)和乙醇(36μl)相继加入到溶液中。让反应混合物升至室温，接着浓缩至干。将残余物溶于EtOAc中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤后浓缩，得到粗产物化合物17a，在下一步中直接使用无需再纯化。
步骤2：
Figure A20058002859600901
按照实施例31步骤6的相同方法，氢化粗制化合物17a，得到纯净化合物17(自化合物31h的收率46％)。MS[M+1]+601.1。
                      制备实施例18
Figure A20058002859600902
                        化合物18
步骤A：
Figure A20058002859600903
       化合物19                         化合物18
将化合物19(10mg，0.0175mmol)的EtOH(1.5ml)溶液在室温下用HONH2·HCl(12.2mg，0.175mmol)和NaOAc(7.2mg，0.0876mmol)处理。然后在60℃下搅拌反应混合物12小时。混合物用EtOAc(20ml)稀释，用NaHCO3水溶液洗涤。水相用EtOAc(3×10ml)萃取。合并的有机层用水(10ml)、盐水(10ml)洗涤，经MgSO4干燥。过滤并浓缩后，粗产物通过制备型TLC纯化(己烷/EtOAc，v/v＝2/3)，得到化合物18(10mg，98％)。电喷雾MS[M+1]+586.1。
        制备实施例19
Figure A20058002859600911
          化合物19
步骤A：
Figure A20058002859600912
     化合物19a                           化合物19
在室温下，将戴斯·马丁过碘烷(0.252g，0.595mmol)加入到化合物23h(0.202g，0.297mmol)、NaHCO3(0.25g，2.97mmol)和CH2Cl2(4.0ml)的混合物中。搅拌反应混合物1小时，然后用EtOAc(50ml)和水(10ml)稀释。有机相用饱和Na2S2O3溶液(3×15ml)洗涤。合并的水相用EtOAc(3×15ml)萃取。合并的有机层用NaOH溶液(15ml，1.0N)、水(10ml)、盐水(15ml)洗涤，经MgSO4干燥。过滤并浓缩后，将粗制醛(0.202g)溶于无水THF(4.0ml)中，在-78℃下用CH3MgBr(1.19ml，1.19mmol，1.0M THF溶液)处理。将反应物温度缓慢升至室温，通过缓慢加入饱和NH4Cl水溶液(10ml)，在2小时内猝灭反应物。反应混合物用EtOAc(50ml)稀释，用0.5N HCl中和，直至水相被略微酸化。水相用EtOAc(3×15ml)萃取。合并的有机层用水(10ml)、盐水(10ml)洗涤，经MgSO4干燥。过滤并浓缩后，将粗制的仲醇(0.21g)溶于CH2Cl2(5.0ml)中，在室温下用戴斯·马丁过碘烷(0.379g，0.894mmol)和NaHCO3(0.375g，4.47mmol)处理。搅拌反应混合物1小时，然后用EtOAc(50ml)和水(10ml)稀释。有机相用饱和Na2S2O3溶液(3×15ml)洗涤。合并的水相用EtOAc(3×15ml)萃取。合并的有机层用NaOH水溶液(15ml，1.0N)、水(10ml)、盐水(15ml)洗涤，经MgSO4干燥。过滤并浓缩后，粗产物用BIOTAGE色谱法纯化(己烷/EtOAc，v/v＝1/1)，得到化合物19a(90mg，经3个步骤的收率43％)。
步骤B：
Figure A20058002859600921
     化合物19a                           化合物19
将化合物19a(57.4mg，0.0816mmol)的EtOH(3.0ml)溶液在室温下用Pd(OH)2/C(11.5mg，10％(重量))处理，用氢气罐氢化30分钟。反应混合物经CELITE短垫过滤，残余物用EtOH(15ml)洗涤。减压除去溶剂，粗产物用BIOTAGE色谱法纯化(己烷/EtOAc，v/v＝2/3)，得到化合物19(41mg，88％)。电喷雾MS[M+1]+571.1。
  制备实施例20
Figure A20058002859600922
    化合物20
步骤A：
     化合物26b                           化合物20a              化合物20b
在室温下，将NaBH(OAc)3(81.4mg，0.384mmol)加入到化合物26b(79.9mg，0.128mmol)、CHOCO2Et(37.8μl，0.192mmol，45-50％甲苯溶液)、4_分子筛(30mg)和ClCH2CH2Cl(1.0ml)的溶液中。搅拌反应混合物12小时，然后用EtOAc(20ml)稀释，用NaHCO3水溶液(10ml)洗涤。水相用EtOAc(3×10ml)萃取。合并的有机层用水(10ml)、盐水(10ml)洗涤，经MgSO4干燥。过滤并浓缩后，将粗产物(91mg，0.128mmol)溶于ClCH2CH2Cl(0.5ml)，用TMSN＝C＝O(2.5ml)处理。在70℃下加热反应混合物72小时，然后减压除去溶剂。粗产物用BIOTAGE色谱法纯化(己烷/EtOAc，v/v＝1/1)，得到化合物20a和20b的混合物，将其通过OD手性HPLC进一步纯化，得到纯净化合物20a(30mg，33％)和化合物20b(25mg，28％)。
步骤B：
Figure A20058002859600931
               化合物20a                      化合物20
将化合物20a(23mg，0.0325mmol)的EtOH(2.0ml)溶液在室温下用Pd(OH)2/C(4.6mg，10％(重量))处理，用氢气罐氢化30分钟。将反应溶液经CELITE短垫过滤，残余物用EtOH(15ml)洗涤。减压除去溶剂，粗产物用BIOTAGE色谱法纯化(己烷/EtOAc，v/v＝1/3-1/9)，得到化合物20(14.3mg，77％)。电喷雾MS[M+1]+574.3
                            制备实施例21和22
Figure A20058002859600941
将化合物21a(1.0g，1.4mmol，1.0当量)溶于CH2Cl2(16ml)中，冷却溶液至0℃。向反应混合物中加入二异丙胺(0.54g，4.2mmol，3.0当量)，接着加入PYBOP(0.88g，1.7mmol，1.2当量)，在0℃下搅拌反应混合物5分钟，然后升至室温。20分钟后，加入过量的2.0M甲胺的THF溶液(7.0ml，14mmol，10.0当量)。烧瓶略微加热，在室温下搅拌过夜。通过TLC(95/5 EtOAc/MeOH洗脱剂)监测反应的进程。一旦反应完成，反应混合物用H2O和EtOAc稀释，使有机层与水层分离，有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，得到粗产物(1.9g，白色固体)。使用BIOTAGE色谱进行纯化(1∶1至2∶1 EtOAc/己烷)，得到化合物21b(0.72g，72％，白色固体)。电喷雾MS[M+1]+738.2。
Figure A20058002859600942
在N2气氛下，将化合物21c(0.7g，0.95mmol，1.0当量)溶于CH2Cl2(10ml)中。向反应物中加入过量TFA(2.0g，19.4mmol，20.0当量)，在室温下搅拌反应混合物过夜。通过TLC(1/1 EtOAc/MeOH洗脱剂)监测反应的进程，显示仍存在一些原料。因此，加入10.0当量的TFA，搅拌反应混合物3小时。一旦反应完成，冷却反应混合物至0℃，用饱和NaHCO3猝灭，用EtOAc稀释。使有机层与水层分离，有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，得到白色泡沫状化合物21d(0.6g，99％)。
Figure A20058002859600951
在氮气氛下，将化合物21c(0.24g，0.38mmol，1.0当量)溶于5ml的无水THF中。冷却溶液至0℃。将羰基二咪唑(0.15g，0.90mmol，2.4当量)、肼基甲酸叔丁酯(0.1g，0.76mmol，2.0当量)和无水THF(2ml)在另一圆底烧瓶中混合。将该溶液搅拌30分钟，在1分钟内经套管加入到化合物21c的溶液中。用无水THF(1×0.8ml)冲洗套管。加热反应混合物至回流，直至原料耗尽。冷却反应混合物至室温，真空浓缩，得到无色泡沫状物。粗制混合物用BIOTAGE色谱法纯化(2％-5％MeOH/CH2Cl2)，得到化合物21d(0.22g，74％，白色固体)。
Figure A20058002859600952
在氮气氛下，将化合物21d(0.22g，0.28mmol，1当量)溶于15ml的无水CH2Cl2中。冷却溶液至0℃。加入HCl(1.4ml，5.6mmol，20当量，4M二_烷溶液)，让溶液升至室温，搅拌过夜。冷却溶液至0℃，用饱和NaHCO3溶液(5ml)猝灭，用EtOAc稀释。使有机层与水层分离，有机层用盐水(10ml)洗涤，经Na2SO4干燥。过滤有机层，真空浓缩，得到白色固体。粗制混合物用BIOTAGE色谱法纯化(5％-8％MeOH/CH2Cl2)，得到化合物21e(0.15g，79％，白色固体)。
Figure A20058002859600961
将化合物21e(0.15g，0.22mmol，1.0当量)溶于无水DMF(1ml)。依次加入乙酸甲脒(Foramidine)(0.126g，1.2mmol，5.5当量)、乙酸(0.69ml，1.2mmol，5.5当量)，将反应混合物加热至80℃30分钟。通过TLC分析发现残留原料，因此将反应混合物再回流6小时。通过TLC (9/1 CH2Cl2/MeOH洗脱剂)监测反应的进程。一旦反应完成，就冷却反应混合物至室温，用H2O猝灭，用EtOAc稀释。使有机层与水层分离，有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，得到白色泡沫状粗产物(0.131g)。使用BIOTAGE色谱进行纯化(100％CH2Cl2至(95∶5)MeOH的梯度)，得到化合物21f(0.11g，72％，白色固体)。
电喷雾MS[M+1]+706.4。
Figure A20058002859600962
将化合物21f(0.02g，0.028mmol，1.0当量)溶于无水MeOH(1.0ml)中，在惰性气氛下，依次用10％Pd/C(40％(重量))、甲酸铵(0.09g，0.14mmol，5.0当量)处理。将反应混合物加热至回流，通过TLC(9/1CH2Cl2/MeOH洗脱剂)监测。反应在1小时内完成。反应混合物经CELITE过滤，用EtOAc洗涤，真空浓缩。将所得残余物溶于EtOAc，依次用饱和NaHCO3、盐水和H2O洗涤，得到白色薄膜状粗产物(0.019g)。通过BIOTAGE色谱进行纯化(2％至6％MeOH/CH2Cl2的梯度)。将脱气产物转化成HCl盐，得到化合物21和22(0.014g，白色固体)的混合物。
HRMS(FAB)：C26H28F6N3O2(M+1)的计算值572.2096，实测值572.2103。
   制备实施例23
Figure A20058002859600971
   化合物23
步骤A：
  化合物23a                          化合物23b
在0℃下，将NaBH4(2.42g，64.1mmol)分4次加入到化合物23a的MeOH(160ml)溶液中。搅拌反应混合物4小时，将反应物温度缓慢升至室温。反应物通过缓慢加入饱和NH4Cl水溶液(50ml)猝灭。反应混合物用EtOAc(400ml)稀释，用0.5N HCl中和，直至水相被略微酸化。水相用EtOAc(3×100ml)萃取。合并的有机层用水(100ml)、盐水(100ml)洗涤，经MgSO4干燥。过滤并浓缩后，将粗产物通过硅胶短垫(己烷/EtOAc，v/v＝7/1)。减压除去溶剂，得到浅黄色糖浆状化合物23b，17.4g(89％)。
步骤B：
Figure A20058002859600973
   化合物23b                        化合物23c               化合物23d
在0℃下，将TBAF(2.23ml，2.23mmol，1.0M THF溶液)滴加到化合物23b(9.1g，14.89mmol)、低聚甲醛(3.85g)和THF(100ml)的混合物中。在0℃下搅拌反应混合物8小时，然后加入饱和NH4Cl水溶液(50ml)使其猝灭。反应混合物用EtOAc(250ml)稀释，水相用EtOAc(3×50ml)萃取。合并的有机层用水(50ml)、盐水(100ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩后，粗产物用BIOTAGE色谱法纯化(CH2Cl2/EtOAc，v/v＝100/0.5)，得到化合物23c(6.0g，63％)和23d(2.34g，24％)。
步骤C：
Figure A20058002859600981
  化合物23c                         化合物23e
将化合物23c(7.54g，11.76mmol)、Zn粉(7.68g，117.6mmol)和HOAc(120ml)的混合物在60℃下加热2小时。冷却反应混合物，经CELITE短垫过滤，用EtOH(50ml)洗涤残余物。减压除去溶剂，将残余物溶于EtOAc(250ml)，用NaOH溶液(50ml，4.0N)洗涤。水相用EtOAc(3×50ml)萃取。合并的有机层用水(50ml)、盐水(100ml)洗涤，经MgSO4干燥。过滤并浓缩后，粗产物用BIOTAGE色谱法纯化(己烷/EtOAc，v/v＝1/3和EtOAc/MeOH，v/v＝10/1)，得到化合物23e(6.4g，89％)。
步骤D：
Figure A20058002859600982
   化合物23e                               化合物23f
在室温、剧烈搅拌下，将BnBr(0.668ml，5.58mmol)加入到化合物23e(3.1g，5.07mmol)、Bu4NHSO4(0.334g，1.014mmol)、THF(20ml)和NaOH水溶液(20ml，50％(重量))的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌12小时，然后用EtOAc(250ml)稀释，用水(100ml)洗涤。水相用EtOAc(3×50ml)萃取。合并的有机层用水(50ml)、盐水(100ml)洗涤，经MgSO4干燥。过滤并浓缩后，粗产物用BIOTAGE色谱法纯化(己烷/EtOAc，v/v＝1/3至1/7)，得到化合物23f(2.8g，79％)。
步骤E：
Figure A20058002859600991
    化合物23f                                 化合物23g
在60℃下，将化合物23f(2.72g，3.88mmol)、试剂31c(即N-乙氧基亚甲基-肼甲酸甲酯)(2.83g，19.4mmol)和EtOH(15ml)的溶液加热18小时。反应混合物用MeOH(15ml)稀释，接着用NaOCH3(7.0ml，38.8mmol，30％MeOH溶液)处理。将所得反应混合物在80℃下加热4小时，然后冷却至室温。反应混合物用EtOAc(200ml)和NH4Cl水溶液(75ml)稀释。水相用EtOAc(3×50ml)萃取。合并的有机层用水(50ml)、盐水(100ml)洗涤，经MgSO4干燥。过滤并浓缩后，粗产物用BIOTAGE色谱法纯化(己烷/EtOAc，v/v＝2.5/1至1/1)，得到化合物23g(2.54g，85％)。
步骤F：
Figure A20058002859600992
  化合物23g                           化合物23h
在-78℃下，将BCl3(3.26ml，3.26mmol，1.0M己烷溶液)滴加到化合物23g(0.502g，0.653mmol)和CH2Cl2(45ml)的搅拌溶液中。1小时后，反应物通过在-78℃下加入NaHCO3水溶液(50ml)猝灭。将混合物用EtOAc(100mL)稀释，在室温下剧烈搅拌2小时。水相用EtOAc(3×30ml)萃取。合并的有机层用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩后，粗产物用BIOTAGE色谱法纯化(己烷/EtOAc，v/v＝1/3至1/9)，得到化合物23h(0.39g，91％)。
步骤G：
Figure A20058002859601001
     化合物23h                      化合物23
将化合物23h(100mg，0.152mmol)的EtOH(5.0ml)溶液在室温下用Pd(OH)2/C(20mg，10％(重量))处理，用氢气罐氢化30分钟。反应混合物经CELITE短垫过滤，残余物用EtOH(15ml)洗涤。减压除去溶剂，粗产物用BIOTAGE色谱法纯化(己烷/EtOAc，v/v＝1/7)，得到化合物23(68mg，82％)。电喷雾MS[M+1]+545.1。
    制备实施例24
Figure A20058002859601002
      实施例24
Figure A20058002859601011
将化合物31g(83.3mg，0.12mmol，1.0当量)的无水二氯甲烷(4ml)溶液冷却至-78℃。将O3通入溶液，直至溶液变为蓝色。接着用N2净化溶液，以除去过量的O3，将反应混合物浓缩至干。将所得残余物溶于乙醇(2ml)，用硼氢化钠(46mg，1.2mmol，10当量)处理。将反应混合物在室温下搅拌，直至TLC(50％EtOAc/己烷)显示原料已完全耗尽。然后将反应混合物浓缩至干。将残余物溶于无水乙醇(4ml)中，用Pd(OH)2/C(80mg，20％(重量)，0.11mmol，0.88当量)处理，然后用氢气罐氢化。将反应混合物在室温下搅拌，直至TLC(5％MeOH/CH2Cl2)显示原料已完全耗尽。再次将反应混合物浓缩至干。将残余物溶于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，分离出水层和有机层。水层用乙酸乙酯进一步萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤后浓缩，得到粗产物，粗产物用制备型TLC纯化(MeOH/CH2Cl2＝5％)，得到纯净化合物24(42mg，收率63％)。MS[M+1]+559.1。
    制备实施例25
      化合物25
                                    化合物25
将Pd(OH)2/C(20mg，20％(重量)，0.028mmol，0.88当量)加入到化合物31g(83.3mg，0.12mmol，1.0当量)的无水乙醇(3ml)溶液中，然后用氢气罐氢化。将反应混合物在室温下搅拌，直至TLC(50％EtOAc/己烷)显示原料已完全耗尽。然后将反应混合物浓缩至干。将所得残余物溶于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，分离出水层和有机层。水层用乙酸乙酯进一步萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤后浓缩，得到粗产物，粗产物用制备型TLC纯化(50％EtOAc/己烷)，得到纯净化合物25(15mg，收率84％)。MS[M+1]+557.1。
   制备实施例26
Figure A20058002859601021
    化合物26
步骤A：
Figure A20058002859601022
     化合物26a                            化合物26b
在室温下，将Et3N(0.129ml，0.93mmol)加入到化合物26a(0.472g，0.77mmol)和Boc2O(0.168g，0.77mmol)在二_烷(3.0ml)中的溶液中。搅拌所得溶液8小时，然后用EtOAc(50ml)稀释。用0.5NHCl(10ml)洗涤有机相。水相用EtOAc(3×15ml)萃取。合并的有机层用水(15ml)、盐水(15ml)洗涤，经MgSO4干燥。过滤并浓缩后，粗产物用BIOTAGE色谱法纯化(己烷/EtOAc，v/v＝1/1)，得到化合物26b(0.465g，85％)。
步骤B：
化合物26b                                 化合物26c
在室温、剧烈搅拌下，将CH3I(0.372ml，5.98mmol)加入化合物26b(0.425g，0.598mmol)、Bu4NHSO4(40.6mg，0.12mmol)、THF(5.0ml)和NaOH水溶液(5.0ml，50％(重量))的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌12小时，然后用EtOAc(50ml)稀释，用水(15ml)洗涤。水相用EtOAc(3×15ml)萃取。合并的有机层用水(15ml)、盐水(15ml)洗涤，经MgSO4干燥。过滤并浓缩后，粗产物用BIOTAGE色谱法纯化(己烷/EtOAc，v/v＝5/1)，得到化合物26c(0.345g，80％)。
步骤C：
Figure A20058002859601032
化合物26c                              化合物26d                  化合物26e
在室温下搅拌化合物26c(0.345g，0.476mmol)的TFA(3.0ml)溶液20分钟，减压除去溶剂。将残余物溶于EtOAc(50ml)中，用NaOH溶液(4.0N，15ml)洗涤。水相用EtOAc(3×10ml)萃取。合并的有机层用水(15ml)、盐水(15ml)洗涤，经MgSO4干燥。过滤并浓缩后，将粗制胺(0.29g，0.464mmol)溶于EtOH(3.0ml)，用试剂31c(0.46g，2.78mmol)处理。在60℃下加热所得溶液18小时。反应混合物用MeOH(3.0ml)稀释，接着用NaOCH3(0.672ml，3.712mmol，30％MeOH溶液)处理。在80℃下加热所得反应混合物4小时，然后冷却至室温。该体系用EtOAc(50ml)和NH4Cl水溶液(15ml)稀释。水相用EtOAc(3×15ml)萃取。合并的有机层用水(15ml)、盐水(15ml)洗涤，经MgSO4干燥。过滤并浓缩后，粗产物用BIOTAGE色谱法纯化(己烷/EtOAc，v/v＝1/3)，得到化合物26d和26e的混合物(0.275g，经3个步骤的收率83％)，将其用OD手性HPLC(己烷/异丙醇v/v＝95/5)分离，得到纯净化合物26d和26e。
步骤D：
Figure A20058002859601041
  化合物26d                             化合物26
将化合物26d(38mg，0.0548mmol)的EtOH(3.0ml)溶液用Pd(OH)2/C(7.6mg，10％(重量))在室温下处理，用氢气罐氢化30分钟。将反应溶液经CELITE短垫过滤，残余物用EtOH(15ml)洗涤。减压除去溶剂，粗产物用BIOTAGE色谱法纯化(己烷/EtOAc，v/v＝1/4)，得到化合物26(25mg，82％)。电喷雾MS[M+1]+559.1。
   制备实施例27
Figure A20058002859601042
    化合物27
步骤A：
 化合物26c                                化合物27
将化合物26e(41mg，0.0592mmol)的EtOH(3.0ml)溶液用Pd(OH)2/C(8.2mg，10％(重量))在室温下处理，用氢气罐氢化30分钟。将反应溶液经CELITE短垫过滤，残余物用EtOH(15ml)洗涤。减压除去溶剂，粗产物用BIOTAGE色谱法纯化(己烷/EtOAc，v/v＝1/4)，得到化合物27(26mg，79％)。电喷雾MS[M+1]+559.1。
    制备实施例28
Figure A20058002859601051
     化合物28
步骤A：
Figure A20058002859601052
              化合物44b                        化合物28a
在25ml圆底烧瓶中，将化合物44b(0.2g，0.45mmol，1.0当量)溶于DMF(5.0ml)中。加入HATU(0.342g，0.90mmol，2.0当量)、EDC(0.172g，0.90mmol，2.0当量)和DIEA(0.118ml，0.68mmol，1.5当量)。冷却反应混合物至0℃，加入Boc-α-甲基丙氨酸(0.109g，0.54mmol，1.2当量)。搅拌反应混合物过夜。反应混合物用饱和NaHCO3(5ml)猝灭，用EtOAc(10ml)稀释，用EtOAc(2×5ml)萃取。有机层用盐水(10ml)洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。所得残余物通过制备型TLC纯化(9/1己烷/EtOAc)，得到0.12g(43％)化合物28a。
步骤B：
Figure A20058002859601061
   化合物28a                  化合物28b
通过类似于制备下述化合物45c的方法制备化合物28b，其中将化合物28a的DCM溶液与TFA反应，以脱去Boc保护基。
步骤C：
Figure A20058002859601062
  化合物28b                   化合物28
在10ml圆底烧瓶中，将化合物28b(0.050g，0.094mmol，1.0当量)溶于甲苯(1ml)中，接着加入原甲酸三甲酯(0.012ml，0.113mmol，1.2当量)和1滴乙酸。在60℃下加热溶液。搅拌反应混合物超过48小时。然后将反应混合物溶于EtOAc(5ml)中，用饱和NaHCO3(5ml)洗涤。有机层用盐水(5ml)洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。粗产物通过制备型TLC纯化(EtOAc)，得到0.010g化合物28。HRMS：C27H29F6N3O2(M+H)的计算值542.2242，实测值542.2222。
    制备实施例29
     实施例29
Figure A20058002859601071
              (经2个步骤的收率57％)          实施例29
将化合物31h(39mg，0.055mmol，1.0当量)的无水二氯甲烷(1ml)溶液冷却至-20℃。然后加入三乙胺(10ml，0.069mmol，1.25当量)和氯甲酸乙酯(6.5ml，0.066mmol，1.2当量)。在-15℃下搅拌所得淡绿色溶液30分钟。将氨气通入溶液20分钟。TLC(EtOAc)显示反应完成。反应混合物用乙酸乙酯稀释，相继以1N HCl(1ml)、饱和碳酸钠水溶液和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤后浓缩。将所得残余物溶于无水乙醇(6ml)中，向其中加入Pd(OH)2/C(17mg，20％(重量)，0.024mmol，0.43当量)，然后将氢气罐与反应烧瓶连接。将反应混合物在室温下搅拌，直至TLC(5％MeOH/EtOAc)显示原料已完全耗尽。将反应混合物浓缩至干，残余物溶于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，使有机层与水层分离。水层用乙酸乙酯进一步萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到粗产物，粗产物用制备型TLC纯化(5％MeOH/EtOAc)，得到纯的实施例29(18mg，收率57％)。MS[M+1]+572.1。
                        制备实施例30
Figure A20058002859601072
                          化合物30
步骤1：
向化合物31h(450mg，0.64mmol，1.0当量)的无水DMF(3.5ml)溶液中，依次加入HATU(290.5mg，0.764mmol，1.2当量)、N，N-二甲胺盐酸盐(99mg，1.01mmol，1.6当量)和二异丙基乙胺(0.50μl，2.87mmol，4.5当量)。在室温下搅拌所得橙色溶液，直至TLC(5％MeOH/EtOAc)显示原料已完全耗尽。将反应混合物倒入二氯甲烷(200ml)中，依次用半饱和柠檬酸水溶液、饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到粗产物，粗产物用BIOTAGE色谱法纯化(EtOAc/己烷＝3∶1)，得到化合物30a(208mg，收率43.6％，褐色固体)。
步骤2：
Figure A20058002859601082
将甲基溴化镁(1.65ml，1.0M叔丁基醚溶液，1.65mmol，6.0当量)滴加到化合物30a(206mg，0.275mmol，1.0当量)的无水THF(3ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌30分钟后，TLC(EtOAc)显示原料完全耗尽。然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和NH4Cl水溶液猝灭，用EtOAc萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤后浓缩，得到粗产物化合物30b。化合物30b直接用于下一步无需再纯化。
步骤3：
按照实施例31步骤6的相同方法，氢化粗制化合物30b，得到纯的实施例30(150mg，自化合物30a的收率95.6％)。MS[M+1]+571.1。
制备实施例31
Figure A20058002859601092
步骤1：
Figure A20058002859601093
将化合物31b(32ml)加入到化合物31a(1.0g，11.1mmol，1.0当量)的原甲酸三乙酯溶液。在88℃下加热溶液36小时，然后真空浓缩至干。所得残余物用EtOAc重结晶，得到化合物31c(0.94g，收率58％)。
步骤2：
Figure A20058002859601101
向化合物23b(2.5g，4.1mmol)的THF(20ml)溶液中，加入烯丙基甲基碳酸酯(0.465ml，8.2mmol)和Pd(PPh3)4(236mg，0.205mmol)。反应容器用氮气净化三次，然后搅拌溶液16小时。除去溶剂，残余物经短硅柱(用20％EtOAC/己烷作为洗脱剂)过滤。浓缩滤液，用制备型HPLC分离出化合物31d和31e。对于两种化合物均为MS[M+1]+651.1。
步骤3：
Figure A20058002859601102
将化合物31d(3.84g，5.90mmol，1.0当量)和冰醋酸(20ml)装入圆底烧瓶。在0℃下，向所得淡黄色溶液中分批加入小份量的锌粉(3.86g，59.0mmol，10当量)。将反应混合物在室温下搅拌6个小时，直至TLC(30％EtOAc/己烷)显示原料化合物31d已完全耗尽。反应混合物用乙酸乙酯稀释，通过漏斗中的CELITE垫。用乙酸乙酯彻底洗涤CELITE垫，洗涤液与滤液混合。浓缩滤液，得到粗产物，粗产物用BIOTAGE色谱法纯化(30％EtOAc/己烷)，得到纯净无色油状产物化合物31f(3g，收率81.9％)。
Figure A20058002859601111
将化合物31f(33.4mg，0.054mmol，1.0当量)的乙醇(0.4ml)溶液用试剂31c(67.5mg，0.46mmol，5当量)处理，在室温下搅拌过夜。然后用无水甲醇(1ml)稀释，用甲醇钠处理，然后在88℃下加热，直至TLC(EtOAc)显示仅存在产物。将其浓缩至干，然后溶于乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分离各层。水层用乙酸乙酯进一步萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤后浓缩，得到粗产物，粗产物用BIOTAGE色谱法纯化(25-40％EtOAc/己烷)，得到纯净化合物31g(22.4mg，收率＞60％)。
步骤4：
将化合物31g(306mg，0.44mmol，1.0当量)溶于无水二氯甲烷(5ml)中。冷却所得无色溶液至-78℃，然后将O3通入溶液，直至变成紫色。将溶液用N2净化，以除去过量的O3。然后浓缩溶液至干。将所得白色泡沫状物溶于甲酸(1.5ml)中，用过氧化氢(1.5ml，30％水溶液)处理，形成白色悬浮液，在80℃下加热悬浮液过夜。LCMS分析显示仅有产物峰。真空除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯，用Na2S2O3半饱和水溶液洗涤。分离所得的两层，水层用乙酸乙酯进一步萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到化合物31h(284.2mg，收率90.6％)。将化合物31h直接用于下一步无需再纯化。
步骤5：
Figure A20058002859601121
向化合物31h(104mg，0.147mmol，1.0当量)、苯(4ml)和甲醇(1ml)的溶液中，加入2.0M三甲基硅烷基重氮甲烷的己烷溶液(88μl，0.177mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟后，TLC(10％MeOH/CH2Cl2)显示原料已完全耗尽。除去溶剂，得到粗产物，在下一步中直接使用无需再纯化。
步骤6：
Figure A20058002859601122
化合物31
将步骤5的粗产物化合物31i溶于无水乙醇(4.5ml)中。向溶液中加入Pd(OH)2/C(46.7mg，20％(重量)，0.067mmol，0.45当量)，然后用氢气罐氢化反应混合物。当TLC(10％MeOH/CH2Cl2)显示原料已耗尽时停止氢反应。使稀释的反应混合物小心通过填充CELITE的漏斗，用甲醇充分洗涤CELITE垫。将滤液浓缩至干。所得残余物通过制备型TLC纯化(10％MeOH/CH2Cl2)，得到纯净化合物31(56.2mg，自化合物31g的收率65％)，MS[M+1]+587.1。
制备实施例32
Figure A20058002859601131
步骤1：
Figure A20058002859601132
在25ml圆底烧瓶中，在N2气氛下，将化合物42b(0.142g，0.23mmol，1.0当量)溶于3ml二氯乙烷中，反应混合物依次用Et3N(0.48ml，0.34mmol，1.5当量)、3-氯磺酰基丙基氯(0.037ml，0.3mmol，1.2当量)处理。将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC(60∶40EtOAc/己烷)和MS监测反应的进程，表明没有所需产物形成。因此，将反应混合物加热至回流。加热1小时后反应完成。然后冷却反应混合物，用CH2Cl2稀释，用1N HCl猝灭。有机层经Na2SO4干燥，浓缩，得到粗制化合物32a(0.11g)，直接用于下一步无需再纯化。
步骤2：
Figure A20058002859601133
在经火焰干燥的15ml圆底烧瓶中，将化合物32a(0.11g，0.23mmol，1.0当量)溶于无水DMF中。将1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.044g，0.29mmol，1.2当量)加入反应混合物中，在室温下搅拌反应混合物过夜。通过TLC(30∶70 EtOAc/己烷)和MS监测反应的进程。反应完成后，反应混合物用EtOAc稀释，用H2O猝灭。有机层经Na2SO4干燥，浓缩，得到粗制化合物32b(0.1g)。使用BIOTAGE色谱进行纯化(30/70 EtOAc/己烷)，得到纯净化合物32b(0.072g)。
电喷雾MS[M+1]+710.2。
步骤3：
Figure A20058002859601141
将化合物32b(0.072g，0.1mmol，1.0当量)溶于无水MeOH(1.5ml)中，在惰性气氛下用20％Pd(OH)2(60％(重量))处理。在大气压下氢化反应物，通过TLC(40∶60 EtOAc/己烷)监测反应的进程。在45分钟内完成反应，经CELITE过滤，用EtOAc洗涤，浓缩，得到粗产物。粗产物用制备色谱纯化(60/40 EtOAc/己烷)，得到化合物32(0.04g，70％)。
电喷雾MS[M+1]576.2。
HRMS(FAB)：C26H28F6N3O2(M+1)的计算值576.1756，实测值576.1764。
制备实施例33
Figure A20058002859601142
实施例33
步骤1：
在25ml圆底烧瓶中，将化合物42b(0.322g，0.53mmol，1.0当量)溶于5ml CH2Cl2，在冰浴中冷却反应混合物至0℃。然后将Et3N(0.111ml，0.79mmol，1.5当量)、4-氯丁酰氯(0.072ml，0.64mmol，1.2当量)依次加入到反应混合物中，缓慢升至室温，搅拌14小时。通过TLC(60∶40 EtOAc/己烷洗脱剂)和MS监测反应的进程。一旦反应完成，反应混合物用CH2Cl2稀释，依次用饱和NaHCO3、盐水猝灭。有机层经Na2SO4干燥，浓缩，得到粗制化合物33a(0.32g)，直接用于下一步无需再纯化。
步骤2：
Figure A20058002859601152
在经火焰干燥的25ml圆底烧瓶中，将化合物33a(0.32g，0.45mmol，1.0当量)溶于无水THF中。向溶液中加入60％NaH(0.025g，0.68mmol，1.5当量)，在室温下搅拌反应混合物2小时。通过TLC(60∶40 EtOAc/己烷)和MS监测反应的进程。反应完成后，将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3猝灭。有机层经Na2SO4干燥，浓缩，得到黄色油状化合物33b(0.4g)，直接用于下一步无需再纯化。
步骤3：
Figure A20058002859601161
                                  化合物33
将化合物33b(0.4g，0.59mmol，1.0当量)溶于无水MeOH(4.0ml)中，在惰性气氛下用20％Pd(OH)2(60％(重量))处理。在大气压下氢化反应物，通过TLC(40∶60 EtOAc/己烷洗脱剂)监测反应的进程。在45分钟内完成反应，经CELITE过滤，用EtOAc洗涤，浓缩，得到粗产物。粗产物用BIOTAGE色谱法纯化(60/40 EtOAc/己烷)，得到化合物33(0.18g，59％)。
HRMS(FAB)：C26H28F6N3O2(M+1)的计算值540.2086，实测值540.2078。
制备实施例34
Figure A20058002859601162
实施例34
步骤1：
Figure A20058002859601163
在25ml圆底烧瓶中，将化合物42c(0.23g，0.38mmol，1.0当量)溶于3ml CH2Cl2中，在冰浴中冷却反应混合物至0℃。将Et3N(0.079ml，0.57mmol，1.5当量)、4-氯丁酰氯(0.051ml，0.45mmol，1.2当量)依次加入到反应混合物中，缓慢升至室温，搅拌14小时。通过TLC(60∶40 EtOAc/己烷洗脱剂)和MS监测反应的进程。一旦反应完成，用CH2Cl2稀释反应混合物，依次用饱和NaHCO3、盐水猝灭。有机层经Na2SO4干燥，浓缩，得到粗制化合物34a(0.23g)，直接用于下一步无需再纯化。
步骤2：
Figure A20058002859601171
在经火焰干燥的25ml圆底烧瓶中，将化合物34a(0.23g，0.38mmol，1.0当量)溶于无水THF(1ml)中。将60％NaH(0.022g，0.57mmol，1.5当量)加入到反应混合物中，在室温下搅拌反应混合物2小时。通过TLC(60∶40 EtOAc/己烷洗脱剂)和MS监测反应的进程。反应完成后，用EtOAc稀释反应混合物，用饱和NaHCO3猝灭。有机层经Na2SO4干燥，浓缩，得到黄色油状化合物34b(0.21g)，直接用于下一步无需再纯化。
电喷雾MS[M+1]674.2。
步骤3：
Figure A20058002859601172
将化合物34b(0.21g，0.31mmol，1.0当量)溶于无水MeOH(2.0ml)中，在惰性气氛下用20％Pd(OH)2(40％(重量))处理。在大气压下氢化反应混合物，通过TLC(40∶60 EtOAc/己烷洗脱剂)监测氢化进程。45分钟后，反应混合物经CELITE过滤，用EtOAc洗涤，浓缩，得到粗产物。粗产物用BIOTAGE色谱法纯化(60/40 EtOAc/己烷)，得到化合物34(0.10g，59％)。
HRMS(FAB)：C26H28F6N3O2(M+1)的计算值540.2086，实测值540.2078。
制备实施例35
Figure A20058002859601181
化合物35
  化合物23d                        化合物35a
按照类似于制备实施例23中化合物23e的方法来制备化合物35。
Figure A20058002859601183
   化合物35a                                       化合物35b
同样，按照类似于制备实施例23中化合物23f的方法来制备化合物35b。
  化合物35b                                   化合物35c
按照类似于制备实施例23中化合物23g的方法来制备化合物35c。
Figure A20058002859601192
                 化合物35c                           化合物35d
按照类似于制备实施例23中化合物23的方法来制备化合物35d。
Figure A20058002859601193
  化合物35d                               化合物35e
按照类似于制备实施例23中化合物23h的方法来制备化合物35e。
Figure A20058002859601194
    化合物35e                                    化合物35f
按照类似于制备实施例42中化合物42e的方法来制备化合物35f。
Figure A20058002859601201
  化合物35f                             化合物35g
按照类似于制备实施例42中化合物42g的方法来制备化合物35g。
Figure A20058002859601202
         化合物35g                               化合物35
按照类似于制备实施例42中化合物42的方法来制备化合物35。HRMS：C25H23F6N5O2(M+H)的计算值540.1834，实测值540.1822。
               制备实施例36
Figure A20058002859601203
                化合物36
步骤A：
Figure A20058002859601204
           化合物42b                         化合物36a
按照类似于制备实施例47中化合物47的方法来制备化合物36a。
步骤B：
Figure A20058002859601211
   化合物36a                      化合物36
按照类似于制备实施例23中化合物23的方法来制备化合物36。HRMS：C24H25F6N3O3S(M+H)的计算值550.1599，实测值550.1603。
           制备实施例37
Figure A20058002859601212
             化合物37
步骤A：
按照类似于制备实施例47中化合物47的方法来制备化合物37a。
步骤B：
Figure A20058002859601214
      化合物37a                            化合物37
按照类似于制备实施例23中化合物23的方法来制备化合物37。HRMS：C24H25F6N3O3S(M+H)的计算值550.1599，实测值550.1603。
制备实施例38
Figure A20058002859601221
步骤1：
将O3通入维持在-78℃下的化合物31g(640mg，0.93mmol)的10mlCH2Cl2溶液，直至反应混合物变为蓝色。然后用氮气净化反应混合物，直至其变为无色。接着加入TBAI(412mg，1.11mmol)，在20℃下搅拌反应混合物2小时。反应混合物用乙醚稀释，用饱和Na2S2O3水溶液、水和盐水洗涤，干燥后浓缩。将所得残余物溶于EtOH(22ml)中，加入NaOAc(262.7mg，3.2mmol)和羟胺盐酸盐(222mg，3.2mmol)，搅拌混合物过夜。然后浓缩反应混合物，残余物在20ml EtOAc与水间分配。将有机层干燥后浓缩。将粗制中间体溶于甲苯(6.8ml)中，然后加入1，1′-乙二酰二咪唑(165mg，1.8mmol)，在80℃下加热混合物2小时。冷却反应混合物至23℃后，将甲苯溶液加到硅胶柱上，用20-100％EtOAc/己烷洗脱，得到产物化合物38a。MS[M+1]+688.1。
                                       化合物38
步骤2：
按照类似于实施例31步骤6的方法，氢化化合物38a，得到化合物38。MS[M+1]+554.1。
          制备实施例39和40
Figure A20058002859601231
         化合物39               化合物40
步骤A：
Figure A20058002859601232
用类似于制备化合物38的方法来制备化合物39和40。HRMS：C23H23F6N3O(M+H)的计算值472.1824，实测值472.1820。
    制备实施例41
Figure A20058002859601233
   化合物41
步骤A：
   化合物42b                   化合物41a
在25ml圆底烧瓶中，将化合物42b(0.15g，0.248mmol，1.0当量)溶于6ml DCE中。加入异氰酸三甲基硅烷酯(0.51ml，3.72mmol，15.0当量)，将反应混合物在80℃下回流过夜。冷却反应混合物，用饱和NaHCO3(10ml)猝灭。水相用EtOAc(2×10ml)萃取。有机层用盐水(5ml)洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。粗产物通过制备型TLC纯化(1∶1 EtOAc∶己烷)，得到0.060g(37％)化合物41a。
步骤B：
                 化合物41a                            化合物41
按照类似于制备实施例23中化合物23的方法来制备化合物41。HRMS：C24H24F6N4O2(M+H)的计算值515.1882，实测值515.1874。
              制备实施例42
Figure A20058002859601242
               化合物42
步骤A：
    化合物41a                                        化合物42c
在室温下于封闭管中，将化合物41a(6.87g，11.86mmol)的EtOH(7ml)溶液加入到NaCN(0.767g)、NH4Cl(0.889g)、NH3·H2O(3.84ml)、EtOH(7.0ml)和水(7.0ml)的溶液中。在60℃下加热封闭管12小时，然后冷却至室温。反应混合物用EtOAc(200ml)稀释，用水(50ml)洗涤。水相用EtOAc(3×30ml)萃取。合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经MgSO4干燥。过滤并浓缩后，粗产物用BIOTAGE色谱法纯化(己烷/EtOAc，v/v＝7/2至5/2)，得到化合物42b(2.6g，36％)和化合物42c(1.8g，25％)。
步骤B：
Figure A20058002859601251
    化合物42b                        化合物42d
在0℃、剧烈搅拌下，将光气(6.67ml，12.4mmol，20％甲苯溶液)滴加到化合物42b(15g，248mmol)的CH2Cl2(30ml)溶液和饱和NaHCO3溶液(30ml)的混合物中。在0℃下搅拌混合物3小时，然后用CH2Cl2(50ml)稀释，将水相与有机相分离。有机相用冷的NH4Cl水溶液、盐水洗涤，经MgSO4干燥。在室温、减压下，将溶剂的体积减少至约5ml，从而除去过量光气。将残余物溶于CH2Cl2(15ml)中，在室温下用NH2NHC(O)H(0.446g，7.44mmol)和吡啶(1.2ml，14.88mmol)处理。在室温下搅拌所得溶液12小时。反应混合物用EtOAc(200ml)稀释，用HCl(50ml，0.5N)洗涤。水相用EtOAc(3×30ml)萃取。合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经MgSO4干燥。过滤并浓缩后，粗产物用BIOTAGE色谱法纯化(用己烷/EtOAc(v/v＝1/2至1/7)洗脱)，得到化合物42d(1.1g，64％)。
步骤C：
Figure A20058002859601261
    化合物42d                           化合物42
在室温下，将TMSCl(50μl)加入到化合物42d(15mg，0.0217mmol)、LiI(2.9mg，0.0217mmol)和HMDS(0.5ml)的搅拌混合物中。在140℃(浴温)下加热所得反应混合物30小时，然后冷却至室温。反应混合物用EtOAc(25ml)稀释，用HCl(5ml，1.0N)洗涤。水相用EtOAc(3×10ml)萃取。合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经MgSO4干燥。过滤并浓缩后，粗产物用制备型TLC纯化(己烷/EtOAc，v/v＝6/4)，得到化合物42(4mg，34％)。
实施例42的替代方法
或者，化合物42也可用化合物23g如下制备：
步骤A：
  化合物23g                                  化合物42e
在10ml圆底烧瓶中，将化合物23g(0.02g，0.037mmol，1.0当量)溶于DCM(3ml)中，冷却反应混合物至0℃。加入戴斯·马丁过碘烷(0.02g，0.048mmol，1.3当量)，在室温、氮气氛下搅拌反应混合物45分钟。通过TLC(9/1 EtOAC/MeOH洗脱剂)监测反应的进程，在1.5小时后，将反应混合物倒入含饱和Na2S2O3/NaHCO3溶液(1∶1)(5ml)的分液漏斗中，从而猝灭反应物。剧烈振荡分液漏斗中的混合物，水层用Et2O(2×5)萃取，经MgSO4干燥，浓缩，得到粗制化合物42e(0.02g)，直接用于下一步无需再纯化。
步骤B：
Figure A20058002859601271
   化合物42f                         化合物42g
在25ml圆底烧瓶中，将化合物42f(0.09g，0.13mmol，1.0当量)和乙酸钠(0.032g，0.39mmol，3.0当量)溶于EtOH(6ml)中，向其中加入羟胺盐酸盐(0.056g，0.080mmol，6.0当量)。在室温、氮气氛下搅拌反应混合物过夜。然后用EtOAc(15ml)稀释反应混合物，用饱和NaHCO3(5ml)猝灭，有机层用盐水(5ml)洗涤，经MgSO4干燥，得到粗制化合物42g(0.95g)，直接用于下一步无需再纯化。
步骤C：
Figure A20058002859601272
          化合物42g                            化合物42h
在50ml圆底烧瓶中，将化合物42g(1.1g，0.59mmol，1.0当量)溶于苯(25ml)中。将1，1′-乙二酰二咪唑(0.302g，1.89mmol，1.5当量)加入到溶液中，在氮气氛下，将反应混合物加热至75℃4小时。反应混合物用水(20ml)猝灭，用EtOAc(30ml)稀释，经MgSO4干燥，浓缩，得到粗产物。粗产物用BIOTAGE色谱法纯化(1/1 EtOAc/己烷)，得到化合物42h(0.7g，经3个步骤的收率66％)。
步骤D：
    化合物42i                       化合物42
在50ml圆底烧瓶中，将化合物42i(0.5g，0.742mmol，1.0当量)溶于乙腈(9ml)中。冷却反应混合物至0℃，经由注射器滴加TMSI(0.742ml，5.19mmol，7.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过MS监测反应的进程，显示仍存在一些原料。反应混合物用饱和Na2S2O3/NaHCO3(1∶1)(10ml)猝灭，用EtOAc(20ml)稀释。有机层用盐水(10ml)洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，得到粗产物。粗产物用BIOTAGE色谱法纯化(60/40 EtOAc/己烷)，得到化合物42(0.4g)。HRMS：C25H23F6N5O2(M+H)的计算值540.1834，实测值540.1813。
制备实施例43
化合物43
步骤A：
Figure A20058002859601283
  化合物44b                        化合物43a
按照类似于制备化合物28a的方法来制备化合物43a。
步骤B：
      化合物43a                      化合物43b
按照类似于制备化合物45c的方法来制备化合物43b。
步骤C：
Figure A20058002859601292
   化合物43c                    化合物43
按照类似于制备化合物28(步骤c)的方法来制备化合物43。
   制备实施例44
Figure A20058002859601293
     化合物44
步骤A：
Figure A20058002859601294
  化合物44a                       化合物44b
在50ml圆底烧瓶中，将化合物44a(1.1g，2.31mmol，1.0当量)溶于乙酸(20ml)中，将所得反应混合物冷却至0℃。加入Zn粉(1.51g，23.1mmol，10.0当量)，回流混合物2.5小时。将反应混合物经CELITE过滤，浓缩，用EtOAc(30ml)稀释，用饱和NaHCO3(30ml)中和。水相用EtOAc(2×10ml)萃取，用盐水(20ml)洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。粗产物用过滤柱纯化，得到1.0g(99％)的化合物44b。
步骤B：
Figure A20058002859601301
         化合物44b                         化合物44c
按照类似于制备化合物45b的方法来制备化合物44c。
步骤C：
Figure A20058002859601302
  化合物44c                        化合物44d
按照类似于制备化合物45c的方法来制备化合物44d。
步骤D：
Figure A20058002859601311
   化合物44d                        化合物44e
按照类似于制备化合物45d的方法来制备化合物44e。
步骤E：
Figure A20058002859601312
     化合物44e                           化合物44
在10ml圆底烧瓶中，将化合物44e(0.34g，0.54mmol，1.0当量)溶于5.5ml MeOH/H2O(10∶1)中。将圆底烧瓶脱气，依次加入Pd/C(10％(重量)，0.18g)、HCO2NH4(0.174g，2.68mmol，5.0当量)。将所得不均匀混合物回流过夜，冷却，经CELITE过滤，浓缩，用EtOAc(10ml)稀释，用饱和NaHCO3(10ml)洗涤，经Na2SO4干燥。粗产物用BIOTAGE色谱法纯化(9∶1 EtOAc∶MeOH)，得到0.11g(38％)化合物44。HRMS：C25H26F6N4O3(M+H)的计算值545.1987，实测值545.1988。
  制备实施例45和46
Figure A20058002859601313
     化合物45                  化合物46
步骤A：
Figure A20058002859601321
    化合物41a                          化合物45a
将化合物41a(2.8g，4.59mmol，1.0当量)溶于乙醇(15ml)中。将阮内镍加入到溶液中，在Parr振荡器中60psi下氢化反应混合物。通过TLC(4/1 EtOAc/己烷)监测氢化反应的进程。3小时后，反应混合物经CELITE过滤，用乙醇(30ml)洗涤，浓缩。粗产物用BIOTAGE色谱法纯化(4/1 EtOAc/己烷)，得到化合物45a(1.75g，65％)。
步骤B：
Figure A20058002859601322
     化合物45a                          化合物45b
在50ml圆底烧瓶中，将化合物45a(1.0g，1.72mmol，1.0当量)溶于无水THF(20ml)中，冷却至0℃。将肼基甲酸叔丁酯(0.228g，1.72mmol，1.0当量)和羰基二咪唑(0.335g，2.06mmol，1.2当量)的溶液(预先在无水THF(10ml)中搅拌)经由套管加入到上述冷溶液中。将反应混合物升至室温，搅拌过夜。然后浓缩反应混合物，用BIOTAGE色谱法纯化(1/1 EtOAc/己烷)，得到化合物45b(0.85g，67％)。
步骤C：
  化合物45b                         化合物45c
在50ml圆底烧瓶中，将化合物45b(0.39g，0.53mmol，1.0当量)溶于CH2Cl2(10.0ml)中，冷却至0℃。将三氟乙酸(1.02ml，13.2mmol，25.0当量)加入到溶液中，在室温下搅拌反应混合物。通过MS监测反应进程(即原料消失)。7小时后浓缩反应混合物，直接用于下一步无需再纯化。将粗制中间体溶于THF(5ml)中，冷却至0℃。加入20％的NaOH水溶液(5.0ml)，然后加入甲氧基乙酰氯(0.096ml，1.06mmol，2.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，接着用H2O(10ml)稀释，用Et2O(2×10ml)萃取，用盐水(10ml)洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，得到粗制化合物45c(0.35g，95％)，直接用于下一步无需再纯化。
步骤D：
Figure A20058002859601332
    化合物45c                       化合物45d
在25ml圆底烧瓶中，将化合物45c(0.35g，0.49mmol，1.0当量)溶于EtOH(3.0ml)中。加入3.0ml 6M NaOH溶液，将反应混合物回流过夜。然后将反应混合物浓缩，通过制备型TLC纯化(EtOAc)，得到0.145g(42％)化合物45d。
步骤E：
Figure A20058002859601341
  化合物45d                           化合物45              化合物46
在10ml圆底烧瓶中，将化合物45d(0.125g，0.18mmol，1.0当量)溶于3ml MeOH中。加入Pd(OH)2(0.010g，0.072mmol，40％(重量))，在室温下氢化不均匀混合物。通过MS监测氢化进程。反应混合物经CELITE过滤，浓缩，使用制备型TLC纯化(EtOAc)，得到化合物45和46的混合物(0.008g，8％)。HRMS：C26H28F6N4O3(M+H)的计算值559.2144，实测值559.2146。
              制备实施例47和48
Figure A20058002859601342
       化合物47                 化合物48
步骤A：
Figure A20058002859601343
在10ml圆底烧瓶中，将化合物49和50的混合物(0.025g，0.047mmol，1.0当量)溶于2ml DCM中，冷却至0℃。加入三乙胺(0.0073ml，0.052mmol，1.1当量)，接着加入MeSO2Cl(0.004ml，0.052mmol，1.1当量)。搅拌反应混合物过夜。然后用EtOAc(10ml)稀释反应混合物，用饱和NaHCO3(5ml)猝灭。水相用EtOAc(2×5ml)萃取，经Na2SO4干燥，浓缩。将粗产物经制备型TLC纯化(4∶1 EtOAc/己烷)，得到0.028g(100％)化合物47和48的混合物。HRMS：C25H27F6N5O4S(M+H)的计算值608.1766，实测值608.1785。
        制备实施例49和50
Figure A20058002859601351
   化合物49             化合物50
步骤A：
   化合物49a                          化合物49b
将化合物49a(0.50g，0.77mmol，1.0当量)加入到50ml圆底烧瓶中。然后将发烟HNO3(3ml)加入到烧瓶中，让所得反应混合物静置1小时。反应完成后，加入冰(10g)。反应混合物用EtOAc(25ml)稀释，用饱和NaOH(3ml)中和。水相用EtOAc(2×10ml)萃取。有机层用盐水(10ml)洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。粗产物用BIOTAGE色谱法纯化(7∶3 EtOAc∶己烷)，得到0.45g(79％)化合物49b。
步骤B：
Figure A20058002859601361
    化合物49b                   化合物49             化合物50
按照类似于制备化合物44b的方法来制备化合物49和50。HRMS：C24H25F6N5O2(M+H)的计算值530.1991，实测值530.1977。
                   制备实施例51
Figure A20058002859601362
将化合物55(0.078g，0.11mmol，1.0当量)溶于7M氨的MeOH溶液(3.0ml)，加入一小型parr高压容器中，将其加热至80℃2天。通过TLC(9/1 CH2Cl2/MeOH)监测反应的进程。反应完成后，浓缩反应混合物，得到粗产物(白色固体)。粗产物用BIOTAGE色谱法纯化(2∶1至4∶1 EtOAc/己烷)，得到化合物51a(0.48g，白色固体)。
电喷雾MS[M+1]692.2。
Figure A20058002859601363
                                                   化合物51
将化合物51a(0.045g，0.065mmol，1.0当量)溶于无水MeOH(2.0ml)中，在惰性气氛下，依次用10％Pd/C(40％(重量))、甲酸铵(0.02g，0.03mmol，5.0当量)处理。将反应混合物加热至回流，通过TLC(100％EtOAc)监测反应的进程。反应在1小时内完成。反应混合物经CELITE过滤，用EtOAc洗涤，真空浓缩。将所得残余物溶于EtOAc中，依次用饱和NaHCO3、盐水和H2O洗涤，得到所需产物，白色固体形式的化合物51，将其转化成HCl盐(0.034g，94％)。
HRMS(FAB)：C26H28F6N3O2(M+1)的计算值558.19242，实测值558.19398。
                    制备实施例52
Figure A20058002859601371
                      化合物52
步骤A：
Figure A20058002859601372
   化合物53                          化合物52
将化合物53(18.1mg，0.0325mmol)的EtOH(2.5ml)溶液用MeONH2·HCl(24.4mg，0.292mmol)和NaOAc(12.0mg，0.146mmol)在室温下处理。在60℃下搅拌反应混合物12小时，然后用EtOAc(20ml)稀释，用NaHCO3水溶液洗涤。水相用EtOAc(3×10ml)萃取。合并的有机层用水(10ml)、盐水(10ml)洗涤，经MgSO4干燥。过滤并浓缩后，粗产物用制备型TLC纯化(己烷/EtOAc，v/v＝1/1至1/9)，得到化合物52(16mg，84％)。
电喷雾MS[M+1]+586.1。
制备实施例53
Figure A20058002859601381
化合物53
步骤A：
Figure A20058002859601382
     化合物23h                                化合物53a
在室温下，将戴斯·马丁过碘烷(0.234g，0.553mmol)加入到化合物23h(0.25g，0.369mmol)、NaHCO3(0.232g，2.76mmol)和CH2Cl2(5.0ml)的混合物中。搅拌反应混合物1小时，然后用EtOAc(50ml)和水(10ml)稀释。有机相用饱和Na2S2O3溶液(3×15ml)洗涤。合并的水相用EtOAc(3×15ml)萃取。合并的有机层用NaOH溶液(15ml，1.0N)、水(10ml)、盐水(15ml)洗涤，经MgSO4干燥。过滤并浓缩后，将粗制醛(0.25g)溶于无水THF(4.0ml)中，在-78℃下用MeMgBr(0.49ml，1.48mmol，3.0M Et2O溶液)处理。将反应物温度缓慢升至室温，通过在2小时内缓慢加入饱和NH4Cl水溶液(10ml)，从而猝灭反应物。反应混合物用EtOAc(50ml)稀释，用0.5N HCl中和，直至水相被略微酸化。水相用EtOAc(3×15ml)萃取。合并的有机层用水(10ml)、盐水(10ml)洗涤，经MgSO4干燥。过滤并浓缩后，将粗制仲醇(0.26g)溶于CH2Cl2(5.0ml)中，在室温下用戴斯·马丁过碘烷(0.468g，1.11mmol)和NaHCO3(0.466g，5.55mmol)处理。搅拌反应混合物1小时，然后用EtOAc(50ml)和水(10ml)稀释。有机相用饱和Na2S2O3溶液(3×15ml)洗涤。合并的水相用EtOAc(3×15ml)萃取。合并的有机层用NaOH溶液(15ml，1.0N)、水(10ml)、盐水(15ml)洗涤，经MgSO4干燥。过滤并浓缩后，粗产物用BIOTAGE色谱法纯化(己烷/EtOAc，v/v＝1/1)，得到化合物53a(0.11g，经3个步骤的收率43％)。
步骤B：
Figure A20058002859601391
  化合物53a                                化合物53
在室温下，将化合物53a(107mg，0.155mmol)的EtOH(5.0ml)溶液用Pd(OH)2/C(21.5mg，10％(重量))处理，用氢气罐氢化30分钟。反应溶液经CELITE短垫过滤，残余物用EtOH(15ml)洗涤。减压除去溶剂，粗产物用BIOTAGE色谱法纯化(己烷/EtOAc，v/v＝1/3至1/9)，得到化合物53(66mg，76％)。电喷雾MS[M+1]+557.3。
    制备实施例54
Figure A20058002859601392
     化合物54
Figure A20058002859601393
   化合物53                                化合物54
将化合物53(14.3mg，0.0257mmol)的EtOH(2.5ml)溶液在室温下用HONH2·HCl(10.7mg，0.154mmol)和NaOAc(6.3mg，0.077mmol)处理。在60℃下搅拌反应混合物12小时，然后用EtOAc(20ml)稀释，用NaHCO3水溶液洗涤。水相用EtOAc(3×10ml)萃取。合并的有机层用水(10ml)、盐水(10ml)洗涤，经MgSO4干燥。过滤并浓缩后，粗产物用制备型TLC纯化(己烷/EtOAc，v/v＝1/2)，得到化合物54(11mg，75％)。
电喷雾MS[M+1]+572.1。
   制备实施例55
Figure A20058002859601401
    化合物55
步骤A：
Figure A20058002859601402
  化合物23h                            化合物55a
在室温下，将戴斯·马丁过碘烷(0.12g，0.284mmol)加入到化合物23h(96.3mg，0.142mmol)、NaHCO3(0.12g，1.42mmol)和CH2Cl2(3.0ml)的混合物中。搅拌反应混合物1小时，然后用EtOAc(50ml)和水(10ml)稀释。有机相用饱和Na2S2O3溶液(3×15ml)洗涤。合并的水相用EtOAc(3×15ml)萃取。合并的有机层用NaOH溶液(15ml，1.0N)、水(10ml)、盐水(15ml)洗涤，经MgSO4干燥。过滤并浓缩后，将粗制醛(96.3mg)溶于叔丁醇(2.0ml)和水(0.5ml)中，连续用NaH2PO4·H2O(39.2mg，0.284mmol)、NaClO2(44.9mg，0.497mmol)和2-甲基-2-丁烯(0.105ml，0.994mmol)处理。搅拌反应混合物2小时，然后用EtOAc(20ml)稀释，用NH4Cl水溶液洗涤。水相用EtOAc(3×10ml)萃取。合并的有机层用水(10ml)、盐水(10ml)洗涤，经MgSO4干燥。过滤并浓缩后，将粗制酸(95mg)溶于苯(2.8ml)和MeOH(0.7ml)中。所得溶液用TMSCHN2(82.2μl，0.164mmol)在室温下处理，搅拌20分钟。减压除去溶剂，粗产物用BIOTAGE色谱法纯化(己烷/EtOAc，v/v＝2/3)，得到化合物55a(70mg，经3个步骤的收率35％)。
步骤B：
   化合物55a                            化合物55
在室温下，将化合物55a(38mg，0.0537mmol)的EtOH(3.0ml)溶液用Pd(OH)2/C(7.6mg，10％(重量))处理，用氢气罐氢化30分钟。将反应溶液经CELITE短垫过滤，残余物用EtOH(15ml)洗涤。减压除去溶剂，粗产物用制备型TLC纯化(己烷/EtOAc，v/v＝2/3)，得到化合物55(24mg，78％)。电喷雾MS[M+1]+573.1。
制备实施例56
Figure A20058002859601412
化合物56
步骤A：
Figure A20058002859601413
  化合物55a                          化合物56
在室温下，将化合物56a(15mg，0.0227mmol)的EtOH(2.0ml)溶液用Pd(OH)2/C(3.6mg，10％(重量))处理，用氢气罐氢化30分钟。反应溶液经CELITE短垫过滤，残余物用EtOH(15ml)洗涤。减压除去溶剂，将粗产物溶于Et2O(0.5ml)中，用HCl的乙醚溶液(0.23ml，0.23mmol，1.0M乙醚溶液)处理。将混合物在室温下搅拌12小时。然后用EtOAc(20ml)稀释混合物，用NaOH水溶液(5ml，0.5N)洗涤。水相用EtOAc(3×10ml)萃取。合并的有机层用水(10ml)、盐水(10ml)洗涤，经MgSO4干燥。过滤并浓缩后，粗产物用制备型TLC纯化(己烷/EtOAc，v/v＝1/1)，得到化合物56(8.5mg，67％)。电喷雾MS[M+1]+563.1。
制备实施例57
Figure A20058002859601421
化合物57
步骤A：
Figure A20058002859601422
   化合物23h                       化合物57a             化合物56a
在室温下，将MsCl(11.7μl，0.151mmol)加入到化合物23h(42.8mg，0.063mmol)、Et3N(26.4μl，0.189mmol)和CH2Cl2(1.0ml)的溶液中。30分钟后，用水(5.0ml)猝灭反应混合物，用CH2Cl2(15ml)稀释。水相用CH2Cl2(3×10ml)萃取。合并的有机层用水(10ml)、盐水(10ml)洗涤，经MgSO4干燥。过滤并浓缩后，将粗制甲磺酸酯(44mg，0.0582mmol)溶于无水DMF(2.0ml)中，用NaBH4(11.0mg，0.291mmol)处理。在90℃下加热反应混合物1小时，然后冷却至室温。反应混合物用EtOAc(20ml)稀释，用HCl水溶液(5ml，1.0M)洗涤。水相用EtOAc(3×10ml)萃取。合并的有机层用水(3×10ml)、盐水(10ml)洗涤，经MgSO4干燥。过滤并浓缩后，粗产物用制备型TLC纯化(己烷/EtOAc，v/v＝3/2)，得到化合物57a(18mg，43％)和化合物56a(15mg，36％)。
步骤B：
Figure A20058002859601431
   化合物57a                         化合物57
在室温下，将化合物57a(18mg，0.027mmol)的EtOH(3.0ml)溶液用Pd(OH)2/C(3.6mg，10％(重量))处理，用氢气罐氢化30分钟。将反应溶液经CELITE短垫过滤，残余物用EtOH(15ml)洗涤。减压除去溶剂，粗产物用制备型TLC纯化(己烷/EtOAc，v/v＝1/1)，得到化合物57(10mg，70％)。电喷雾MS[M+1]+529.1。
   制备实施例58
Figure A20058002859601432
    化合物58
   化合物19                           化合物58
在室温下，将化合物19(10.0mg，0.0175mmol)的EtOH(1.5ml)溶液用MeONH2·HCl(14.6mg，0.175mmol)和NaOAc(7.2mg，0.0876mmol)处理。在60℃下搅拌反应混合物12小时，然后用EtOAc(20ml)稀释，用NaHCO3水溶液洗涤。水相用EtOAc(3×10ml)萃取。合并的有机层用水(10ml)、盐水(10ml)洗涤，经MgSO4干燥。过滤并浓缩后，粗产物用制备型TLC纯化(己烷/EtOAc，v/v＝2/3)，得到化合物58(10.5mg，100％)。电喷雾MS[M+1]+600.1。
  制备实施例59
Figure A20058002859601441
    化合物59
步骤A：
Figure A20058002859601442
   化合物59a                                  化合物59b
向化合物59a(0.53g，0.76mmol)的CH2Cl2(4ml)溶液中加入Et3N(0.14ml，0.98mmol)。冷却反应混合物至-78℃，加入乙酰氯(0.065ml，0.91mmol)。将反应混合物缓慢升至室温，搅拌72小时。向反应混合物中再加入部分Et3N(0.068ml)和乙酰氯(0.033ml)，在室温下搅拌4小时。将反应混合物浓缩，用BIOTAGE色谱法纯化(己烷/EtOAc，v/v＝3/2)，得到化合物59b(0.5g)。
步骤B：
Figure A20058002859601451
    化合物59b                        化合物59c
在-78℃下，将BCl3(3.7ml，3.7mmol，1.0M己烷溶液)滴加到化合物59b(0.55g，0.74mmol)的CH2Cl2(9ml)搅拌溶液中。通过在-78℃下加入NaHCO3水溶液(50ml)，在1小时内猝灭反应物。用EtOAc(200ml)稀释反应混合物，用饱和NaHCO3水溶液(100ml)洗涤，经Na2SO4干燥。将混合物过滤后浓缩，得到粗制化合物59c(0.4g)，直接用于下一反应无需再纯化。
步骤C：
Figure A20058002859601452
  化合物59c                                  化合物59d
在室温下，将戴斯·马丁过碘烷(0.12g，0.28mmol)加入到化合物59c(0.12g，0.18mmol)、NaHCO3(0.17g，2.0mmol)和CH2Cl2(5.0ml)的混合物中，搅拌45分钟。再向反应混合物中加入戴斯·马丁过碘烷(50mg)，在室温下搅拌2小时。然后浓缩反应混合物，用BIOTAGE色谱法纯化(己烷/EtOAc，v/v＝1/1)，得到化合物59d(0.1g)。
步骤D：
Figure A20058002859601461
  化合物59d                                  化合物59e
在80℃下，将化合物59d(0.11g，0.17mmol)、碳酸氢钾(26mg，0.19mmol)、对甲苯磺酰甲基胩(36mg，0.19mmol)和甲醇(3ml)的混合物加热48小时。然后浓缩反应混合物，用EtOAc(200ml)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(2×100ml)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物用BIOTAGE色谱法纯化(己烷/EtOAc，v/v＝2/3至0/100)，得到化合物59e(50mg)。
步骤E：
Figure A20058002859601462
  化合物59d                                  化合物59
在室温下，将化合物59d(0.31mg，0.45mmol)的MeOH(10.0ml)溶液用Pd(OH)2/C(0.2g，20％(重量))处理，用氢气罐氢化2小时。将反应溶液经CELITE短垫过滤，残余物用MeOH(30ml)洗涤。减压除去溶剂，粗产物用BIOTAGE色谱法纯化(EtOAc/MeOH，v/v＝9/1)，得到两种异构体的混合物(190mg)，通过HPLC(手性OD柱，己烷/IPAv/v＝9/1)进一步纯化，得到化合物59(90mg)。
  制备实施例60
Figure A20058002859601471
    化合物60
步骤A：
Figure A20058002859601472
 化合物60a                                    化合物60b
在0℃下，向化合物60a(0.26g，0.43mmol)的CH2Cl2(4ml)溶液中，依次加入Et3N(0.071ml，0.51mmol)、氯甲酸乙酯(0.052ml，0.56mmol)，搅拌反应混合物1小时。然后向反应混合物中加入叠氮化钠(64mg，0.98mmol)和四丁基硫酸氢铵(43mg，0.13mmol)，连续搅拌1小时。反应混合物用CH2Cl2(100ml)稀释，用水(1×100ml)和盐水(1×100ml)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤后浓缩。将残余物溶于无水甲苯(4ml)中，加热至80℃2小时，接着冷却至室温。加入TMSN3(0.13ml，0.94mmol)，将反应混合物加热至-110℃18小时。然后冷却反应混合物至室温，浓缩，通过BIOTAGE色谱法纯化(先用己烷/EtOAc，v/v＝2/1，再用MeOH/EtOAc，v/v＝1/99)，得到化合物60b(0.17g)。
步骤B：
Figure A20058002859601473
  化合物60b                              化合物60
将化合物60b(0.17mg，0.26mmol)的MeOH(10.0ml)溶液用Pd(OH)2/C(15mg，20％(重量))在室温下处理，用氢气罐氢化2小时。将反应溶液经CELITE短垫过滤，残余物用MeOH(30ml)洗涤。减压除去溶剂，粗产物用BIOTAGE色谱法纯化(EtOAc/MeOH，v/v＝98/2)，得到化合物60(20mg)。
尽管已结合上述的具体实施方案对本发明进行了描述，但是对于本领域普通技术人员而言，许多替代、改进和变化的实施方案是显而易见的。所有这样的替代、改进和变化的实施方案均落入本发明的实质范围内。

Claims (19)

1.一种下式I化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1和R2各自独立选自烷基、卤代烷基、被一个或多个羟基取代的烷基、-CN、炔基、-N(R6)2、-N(R6)-S(O2)-烷基、-N(R6)-C(O)-N(R9)2、-亚烷基-CN、-亚环烷基-CN、-亚烷基-O-烷基、-C(O)-烷基、-C(＝N-OR5)-烷基、-C(O)-N(R9)2、-C(O)-O-烷基、-亚烷基-C(O)-烷基、-亚烷基-C(O)-O-烷基、-亚烷基-C(O)-N(R9)2、
Figure DEST_PATH_FSB00000622528500012
前提条件是至少R1和R2之一为-CN、 
Figure DEST_PATH_FSB00000622528500013
Figure DEST_PATH_FSB00000622528500014
W为＝C(R8)-或＝N-；
X为-C(O)-或-S(O2)-；
Y选自-CH2-、-O-和-N(R6)-C(O)-，前提条件是： 
(a)-N(R6)-C(O)-中的氮原子连接X，和
(b)当R1和/或R2为 且Y为-O-时，则X不为-S(O2)-；
Z为-C(R7)2-、-N(R6)-或-O-；
R3选自H和未取代的烷基；
R4为H；
R5为H或烷基；
R6选自H、烷基、环烷基和芳基；
各个R7独立地为H或烷基；或
各个R7与它们所连接的环碳原子一起构成亚环烷基环；
R8选自H、烷基、被一个或多个羟基取代的烷基、-N(R6)2、-N(R6)-S(O2)-烷基、-N(R6)-S(O2)-芳基、-N(R6)-C(O)-烷基、-N(R6)-C(O)-芳基、亚烷基-O-烷基和-CN；
R9选自H、烷基和芳基，或者各个R9与它们所连接的氮原子一起构成杂环烷基环；
Ar1为苯基；
Ar2为被0-3个以下取代基取代的苯基：卤代烷基；
n为0、1或2；
m为1、2或3。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中式I化合物具有下列结构：
Figure DEST_PATH_FSB00000622528500022
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有下式IB的结构： 
Figure DEST_PATH_FSB00000622528500031
其中R1和R2选自下列基团：
Figure DEST_PATH_FSB00000622528500032
Figure DEST_PATH_FSB00000622528500051
Figure DEST_PATH_FSB00000622528500061
Figure DEST_PATH_FSB00000622528500071
Figure DEST_PATH_FSB00000622528500081
4.一种由下式表示的化合物或其药学上可接受的盐：
5.一种由下式表示的化合物或其药学上可接受的盐：
6.一种由下式表示的化合物：
Figure DEST_PATH_FSB00000622528500084
7.一种由下式表示的化合物：
8.一种药物组合物，该组合物包含至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体。
9.一种药物组合物，该组合物包含药学上可接受的载体、至少一种5-羟色胺重摄取抑制剂以及至少一种权利要求1的化合物。
10.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗受NK1拮抗剂调节的疾病或病症。
11.权利要求10的用途，其中还给予所述患者有效量的至少一种抗抑郁药和/或至少一种抗焦虑药。
12.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于拮抗需要这种治疗的患者的神经激肽-1受体部位处P物质的作用或者阻断至少一种神经激肽-1受体。
13.权利要求10的用途，其中还给予所述患者有效量的至少一种选自以下的活性成分：其它NK1受体拮抗剂、选择性5-羟色胺重摄取抑制剂、多巴胺受体激动剂、5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂、5-羟色胺5-HT2c受体激动剂、伤害感受肽受体激动剂、糖皮质激素和多药耐药性蛋白5抑制剂。
14.一种药盒，该药盒包括：
在单一包装中的两个以上的独立容器，其中每个容器都装有药物组合物；
其中所述包装中的第一个容器装有第一种药物组合物，该组合物包含有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可 接受的载体，
所述包装中的第二个容器装有第二种药物组合物，该组合物包含另一种治疗药物和药学上可接受的载体，
所述另一种治疗药物选自SSRI、其它类型的NK1受体拮抗剂、前列腺素类化合物、H1受体拮抗剂、α-肾上腺素能受体激动剂、多巴胺受体激动剂、黑皮质素受体激动剂、内皮素受体拮抗剂、内皮素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、中性金属内肽酶抑制剂、ETA拮抗剂、肾素抑制剂、5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂、5-羟色胺5-HT2c受体激动剂、伤害感受肽受体激动剂、糖皮质激素类、ρ激酶抑制剂、钾通道调节剂和多药耐药性蛋白5抑制剂。
15.权利要求10、11或13中任一项的用途，其中所述疾病或病症是呕吐。
16.权利要求10、11或13中任一项的用途，其中所述疾病或病症是恶心。
17.权利要求10、11或13中任一项的用途，其中所述疾病或病症是呕吐和恶心。
18.权利要求10、11或13中任一项的用途，其中所述疾病或病症是咳嗽。
19.权利要求10、11或13中任一项的用途，其中所述疾病或病症是术后疼痛。 
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